KR100790589B1

KR100790589B1 - 암 치료용 조성물 및 치료 방법

Info

Publication number: KR100790589B1
Application number: KR1020027015443A
Authority: KR
Inventors: 제롬 비. 젤디스; 앤드류 제이틀린; 솔 베리어
Original assignee: 셀겐코포레이션
Priority date: 2000-05-15
Filing date: 2001-05-10
Publication date: 2008-01-02
Also published as: HK1054502A1; EP1307197A2; JP5409981B2; US7435726B2; ES2258084T3; CA2408707C; MXPA02011218A; WO2001087307A2; DE60118571T2; ZA200209638B; AU2001261474B2; BR0110877A; TWI289449B; ATE322266T1; AR029084A1; NZ522767A; PT1307197E; EP1307197B1; US20050148524A1; WO2001087307A3

Abstract

본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 탈리도마이드 및 또 다른 항암 약물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 바람직한 항암 약물은 국소이성화효소 억제제이다. 특정 조성물은 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 포접 화합물, 및 이리노테칸을 포함한다. 본 발명은 또한 암의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 탈리도마이드 및 또 다른 항암 약물을 투여함을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학요법 또는 방사선 요법의 투여와 관련된 부작용의 감소 또는 면제가 필요한 환자에게 탈리도마이드를 투여함을 포함하는 상기와 같은 부작용의 감소 또는 면제 방법에 관한 것이다.

탈리도마이드, 항암제, 국소이성화효소 억제제

Description

암 치료용 조성물 및 치료 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER}

본 발명은 탈리도마이드 및 항암제, 특히 국소이성화효소 억제제를 포함하는 약학 조성물, 암의 치료 방법, 및 국소이성화효소 억제제와 같은 항암제와 관련된 부작용을 감소시키거나 면제시키는 방법에 관한 것이다.

암의 발병률은 일반적인 집단이 나이를 먹고, 새로운 암이 나타나고, 감염이 쉬운 집단(예를 들어 AIDS에 감염된 사람들)이 성장함에 따라 계속해서 상승한다. 따라서 암에 걸린 환자의 치료에 사용될 수 있는 신규의 방법과 조성물에 대한 막대한 요구가 존재한다.

1. 암의 병리 생물학

암은 주로 소정의 정상 조직으로부터 유래된 비 정상적인 세포수의 증가, 이들 비 정상 세포에 의한 주변 조직의 침습, 또는 국소적인 림프절과 떨어진 부위들로의 악성 세포의 림프선 또는 혈액 전달 확산(전이)을 특징으로 한다. 임상적 데이터 및 분자 생물학적 연구는 암이 작은 전암성 변화로 시작하여 특정 조건 하에서 종양으로 진행하는 다단계 과정임을 지적하였다.

전암 상태의 비 정상적인 세포 성장은 과형성, 화생, 또는 가장 특히는 이형성으로 나타난다(상기와 같은 비 정상적인 성장 상태의 고찰에 대해서 문헌[Robbins and Angell, 1976, Basic Pathology, 2d Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 68-79]을 참조하시오). 과형성은 구조나 기능상의 현저한 변경 없이 조직 또는 기관의 세포수 증가를 수반하는 통제된 세포 증식의 형태이다. 하나의 예로서, 자궁내막 과형성은 종종 자궁내막암에 선행한다. 화생은 성인 또는 완전히 분화된 세포의 한 유형이 성인 세포의 또 다른 유형을 대체하는 통제된 세포 성장의 형태이다. 화생은 상피 또는 결합 조직 세포에서 발생할 수 있다. 전형적인 화생은 다소 불규칙적인 화생성 상피를 수반한다. 이형성은 흔히 암의 전조로, 주로 상피에서 발견되며; 개별적인 세포 균일성과 세포의 건축상 배향의 상실을 수반하는, 비 종양성 세포 성장의 가장 불규칙적인 형태이다. 이형성성 세포는 종종 비 정상적으로 크고, 짙게 염색된 핵을 가지며, 다형태성을 나타낸다. 이형성은 만성적인 자극 또는 염증이 존재하는 곳에서 특징적으로 발생하며, 종종 자궁경부, 호흡기 통로, 구강 및 쓸개에서 발견된다.

종양성 병변은 클론에 의해 발달할 수 있으며 특히 종양 세포가 숙주의 면역 감시를 벗어나는 조건 하에서 침습, 성장, 전이 및 불균일 능력의 증가를 나타낸다(Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12(3rd ed., Mosby, St. Louis: 1993)).

단지 몇몇 유형의 암에 대한 설명을 하기에 제공한다. 다른 유형의 암들에 대한 특징은 의사들에게 널리 공지되어 있으며, 의학 문헌에 개시되어 있다.

2. AIDS-관련 비-호지킨 림프종

AIDS는 다양한 암과 밀접한 관련이 있다. 더욱이, 악성의 유형 및 그의 발병률은 유효한 레트로바이러스 억제 요법의 발달에 따라 증가하고 있으며, 기회주의적인 감염에 대한 예방으로 면역결핍성 상태의 AIDS 환자의 생존이 연장되고 있다(Karp and Broder, Cancer Res. 51:4747-4756(1991)). AIDS-관련 비-호지킨 림프종은 중추 신경계 관련문제가 매우 많이 발생하는 매우 공격적인 질병이다. 전하는 바에 의하면 1981년 그의 발견 이래로, AIDS-관련 비 호지킨 림프종의 발생이 증가하여 왔다. 이러한 관찰의 한가지 이유는 AIDS 바이러스에 감염된 환자가 현재 이전보다 더 오래 살고 있다는 것이다.

3. 1 차 및 전이성 CNS 종양

1 차 및 전이성 뇌 종양의 발병률이 또한 미국에서 증가하고 있다. 불행하게도, 이러한 유형의 암에 대한 화학요법의 축적은 최소인 반면, 상기와 같은 요법에 대한 필요성은 높다.

다형성 교모세포종과 다른 1 차 및 전이성 중추 신경계 종양들은 파괴적인 악성종양이다. 이들 종양의 치료로는 수술, 방사선 요법, 및 니트로소우레아 BCNU와 같은 약제에 의한 치료가 있다. 사용되는 다른 화학요법제로는 프로카르 바진, 빈크리스틴, 하이드록시우레아 및 시스플라틴이 있다. 그러나 상기 3 개의 양식(수술, 방사선 요법 및 화학요법)을 모두 사용하는 경우에 조차도 악성 중추 신경계 종양에 걸린 환자의 평균 생존은 단지 약 57 주이다. 분명히, 새로이 진단된 1 차 및 전이성 중추 신경계 종양이 있는 환자뿐만 아니라 상기와 같은 양식에 내성인 상기와 같은 종양이 있는 환자 모두에게 새로운 치료학적 접근법이 필요하다.

4. 유방, 폐, 방광 및 전립선 암

전하는 바에 의하면 미국에서 누적되는 유방암 발병 위험성은 약 10.2%이다(The Merck Manual 1815(16th ed. 1992)). 초기 유방암의 치료는 수술을 방사선 요법과 함께 또는 방사선요법 없이 수행하거나, 또는 수술을 화학요법 및/또는 호르몬 요법과 병행하여 방사선 요법과 함께 또는 방사선요법 없이 수행하는 것이다. 1 차 또는 전이성 유방암에 걸린 환자의 현행 화학요법으로는 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 빈블라스틴, 탁솔, 탁소테레, 미토마이신 C 및 때때로 다른 약제들에 의한 치료가 있다. 불행하게도, 이러한 약제들을 사용하더라도, 전이성 유방암이 발병한 거의 모든 여성들은 상기 질병으로 죽는다. 전이성 유방암이 전이되는 하나의 특정한 장소는 중추 신경계이다. 중추 신경계 전이가 일어나는 경우, 유용한 치료는 수술(분리된 전이의 경우) 또는 방사선, 또는 수술 + 방사선 요법이다.

폐암은 전하는 바에 의하면 남성과 여성에서 주된 암 사망 원인이다(The Merck Manual 731, 16th ed. 1992). 다양한 원인들이 있지만, 흡연이 남성에서 보고된 사례의 90% 이상, 여성에서 70% 이상을 차지한다.

폐암에 걸린 대부분의 환자는 이미 각종 기관들, 예를 들어 폐, 간, 부신 및 다른 기관에 전이된 종양이 존재한다. 전이성 폐암의 치료는 아직 표준화되지 않고 있다(Ihde, D.C., The New England Journal of Medicine 327:1434-1441(1992)). 그러나, 사용되는 화학요법 섭생으로는 시스플라틴 + 에토포시드, 사이클로포스파미드 + 독소루비신 + 시스플라틴의 조합, 및 단독적이거나 복합적인 단일 약제들, 예를 들어 이포스파미드, 테니포시드, 빈데신, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 탁솔, 질소 머스타드, 메토트렉세이트, 헥사메틸멜라민 및 기타의 것들에 의한 치료가 있다. 이러한 화학요법적 섭생에도 불구하고, 전이성 폐암에 걸린 평균적인 환자는 여전히 단지 7 개월에서 12 개월을 생존한다. 폐암 전이에 대한 하나의 특정한 까다로운 장소는 중추 신경계이다. 중추 신경계 전이의 치료로는 수술(분리된 병변을 제거하기 위해서), 방사선 요법 또는 이들의 조합이 있다.

매년 약 50,000 건의 새로운 방광암 사례들이 미국에서 보고되고 있다(The Merck Manual 1749, 16th ed. 1992). 표출 시 상기 질병은 대개 국소적이지만, 대부분의 환자들은 멀리 떨어진 전이성 질병을 나타낸다. 가장 최근의 진보는 상기와 같은 전이성 질병에 걸린 환자에 대한 화학요법 영역에서 나타났다. 하나의 효과적인 섭생을 MVAC 섭생이라 칭한다. 상기는 메토트렉세이트 + 빈블라스틴 + 아드리아마이신(독소루비신) + 시스플라틴에 의한 치료로 이루어진다. 반응속도는 상기 화학요법적 섭생에 대해 높지만, 의학적 종양학자들은 상기 환자들이 실패 하는 하나의 장소로 중추 신경계로의 전이가 있는 곳을 특별히 언급하고 있다.

120,000 명 이상의 남성들이 올해 전립선 암으로 진단될 것으로 추정된다(The Merck Manual 1750, 16th ed. 1992). 전립선 암에 걸린 환자에서 가장 통상적인 전이 부위는 뼈와 림프절이다. 골 전이는 상기가 환자에게 격렬한 통증을 유발시킬 수 있다는 점에서 특히 성가시다. 전이성 전립선 암에 대한 현행의 치료로는 플루타미드, 류프로리드, 디에틸스틸베스트롤 및 다른 호르몬 조작에 의한 치료뿐만 아니라, 화학요법(독소루비신, 에스트라무스틴 포스페이트, 빈블라스틴, 슈라민, 시스플라틴 및 기타의 약제들)이 있다. 불행하게도, 이들 약제 중 어느 것도 상기 질병에 일관되게 도움이 되지 못한다. 또한, 전립선 암에 걸린 환자들이 악성으로 보다 오래 생존함에 따라, 상기 환자들은 중추 신경계(척수 포함)로의 전이 발생률이 보다 높게 나타날 것이다.

5. 식도암

수년전에, 전하는 바에 의하면 식도의 암종은 모든 위장관 암의 단지 약 6%에서만 나타났지만; 비례적이지 않은 수의 암 사망을 야기시킴이 보고되었다(Boring, C.C., et al., CA Cancer J. Clin. 43:7(1993)). 이들 암은 대개 식도의 상피 층으로부터 발생하며 편평 세포 암종이거나 또는 선암종이다. 전반적으로, 5 년 생존율은 약 5%이다.

6. 백혈병

백혈병은 혈액 형성 조직의 악성 종양이라 지칭된다. 바이러스가 동물에서 여러 형태의 백혈병을 야기시키는 것으로 보고되었지만, 인간에서 백혈병의 원인은 대체로 알려지지 않고 있다(The Merck Manual 1233, 16th ed. 1992). 악성으로의 전환은 전형적으로 후속적인 증식과 클론성 확장을 갖는 2 개 이상의 단계를 통해 단일 세포에서 발생한다. 일부 백혈병에서, 특정한 염색체 전좌가 일관된 백혈병 세포 형태와 특정한 임상적 특징들(예를 들어 만성 골수세포성 백혈병에서 9 및 22의 전좌, 및 급성 전골수세포성 백혈병에서 15 및 17의 전좌)에 의해 확인되었다. 급성 백혈병은 우세하게는 분화되지 않은 세포 집단이며, 만성 백혈병은 보다 성숙한 세포 형태이다.

급성 백혈병은 림프모세포성(ALL)과 비-림프모세포성(ANLL) 유형으로 나뉜다. 이들은 프랑스-미국-영국(FAB) 분류에 따라 또는 분화 유형과 정도에 따라 이들의 형태학적 및 세포화학적 외관에 의해 다시 세분될 수 있다. 특이적인 B- 및 T-세포 및 골수양 항원 단클론성 항체의 사용이 분류에 가장 도움이 된다. ALL은 주로 실험실 발견과 골수 검사에 의해 확립된 유년기 질병이다. ANLL(또한 급성 골수모세포성 백혈병(AML)으로서 공지됨)은 모든 연령에서 발생하고, 성인에서 보다 흔한 급성 백혈병이며; 대개 원인인자로서 방사선 조사와 관련된 형태이다.

만성 백혈병은 림프구성(CLL) 또는 골수세포성(CML)으로서 개시된다. CLL은 혈액, 골수 및 림프양 기관에서 성숙한 림프구의 출현을 특징으로 한다. CLL의 확인 표시는 지속적인 절대 림프구 증가증(>5,000/㎕)과 골수에서의 림프구의 증가이다. 대부분의 CLL 환자들은 또한 B-세포 특징을 갖는 림프구의 클론성 확장을 갖는다. CLL은 나이든 사람들의 질병이다. CML에서, 특징적인 것은 혈액, 골수, 간, 비장 및 다른 기관에서 모든 분화 단계의 과립구 세포의 우세함이다. 진단 시 징후가 있는 환자에서 전체 WBC 수는 대개 약 200,000/㎕이나, 1,000,000/㎕에 달할 수도 있다. CML은 필라델피아 염색체의 존재로 인해 진단이 비교적 용이하다.

조혈성 암의 진정한 성질은 1 차 치료 양식으로서 전신적 화학요법을 사용할 것을 필요로 하며, 방사선 요법을 백혈병 세포의 국소 축적을 치료하기 위한 보조요법으로서 사용할 수 있다. 수술은 1 차 치료 양식으로서 좀처럼 지시되지 않지만, 일부 합병증의 관리에서 사용될 수도 있다. HLA-일치된 형제, 자매로부터의 골수 이식이 때때로 지시된다.

7. 결장직장암

1999년에, 미국에서 결장직장암의 발생 사례는 129,400 건이었다. 서방 국가들에서, 결장 및 직장 암은 폐를 제외한 임의의 다른 해부학상 부위의 암들보다 더 많은 새로운 사례의 암으로 간주된다(The Merck Manual 852, 16th ed. 1992). 대부분의 결장직장암은 선암종이다.

결장직장암에 기인한 막대한 수의 사망에도 불구하고, 그의 특이적인 기전은 여전히 밝혀지지 않고 있다. 그러나, 결장 및 직장 암은 5 가지 이상의 방식, 즉 장벽을 통한 직접적인 확장; 조혈성 전이; 국소적인 림프절 전이; 신경주변 확산; 및 관내 전이로 확산되는 것으로 공지되어 있다(상기 동일 문헌 참조).

결장직장암의 1 차적인 치료는 전형적으로 수술을 포함한다. 그러나, 많은 환자들이 또한 방사선과 화학요법을 병행하여 치료받아야 한다. 1992년 현재 가장 효과적인 화학요법적 섭생은 5-플루오로우라실(5FU)과 메틸-CCNU의 투여로 이루어졌다(상기 동일 문헌 참조).

8. 국소이성화효소 억제제

국소이성화효소는 반대로 다시꼬인 데옥시리보핵산(DNA)의 이완을 촉진시키는 효소이다. 상기 효소가 촉진시키는 과정은 3 개의 단계, 즉 다시꼬인 DNA의 하나 또는 두 개 스트랜드의 절단; 파괴에 의한 DNA 분절의 통과; 및 상기 파괴의 재봉함을 포함하는 것으로 여겨진다. I 형 국소이성화효소는 DNA의 하나의 스트랜드를 절단하고; II 형 국소이성화효소는 2 개의 스트랜드 모두를 절단한다(Stryer, L., Biochemistry 662-663, 3rd ed., 1988).

다시꼬인 이중 가닥 DNA를 복제, 재조합 및 전사와 같은 과정이 일어나기 전에 풀어야하기 때문에, 상기 풀림 과정의 억제는 극적인 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 국소이성화효소의 활성을 방지하거나 느려지게하는 화합물을 사용하여 세포 성장을 방지하고/하거나 세포 소멸을 일으킬 수 있다. 따라서 이러한 화합물("국소이성화효소 억제제"라 칭함)은 다양한 유형의 암의 치료에 유망한 것으로 나타났다. 캄토테신 및 그의 동족체가, DNA-국소이성화효소 I 복합체를 안정화시키고 이에 의해 이들을 결합시키는 이중-가닥 DNA를 비 가역적으로 파괴시킴으로써 그의 효과를 발휘하는 국소이성화효소 억제제의 예이다(Avgeropoulos, N.G., and Batchelor, T.T., The Oncologist 4:209-224, 1999).

특정한 캄토테신 동족체가 이리노테칸(또한 CPT-11이라고도 칭함)(이를 화학적으로는 (4S)-4,11-디에틸-4-하이드록시-9-[(4-피페리디노-피페리디노)카보닐옥시]1H-피라놀-[3',4':6,7]인돌리지놀[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)디온이라 명명한다)이며, 이는 미국 특허 제 4,604,463 호에 개시되어 있다. 상기 이리노테칸의 하이드로클로라이드 트리하이드레이트가 상표명 CAMPTOSAR(등록상표)로 시판되고 있으며 미국에서는 5-플루오로우라실 기본 요법에 이어 진행되거나 재발된 결장 또는 직장의 전이성 암종이 있는 환자의 치료에 그 사용이 지시된다(Physicians' Desk Reference, 2412-2418, 54th ed., 2000). 상기는 또한 최근 미국에서 전이성 결장직장암 환자를 치료하기 위해서 5-플루오로우라실 및 류코보린과 병행되는 제일선의 요법으로서 승인되었다. 이리노테칸이 또한 다른 암, 예를 들어 악성 신경교종 및 NSCLC의 치료에 사용되는 것으로 보고되었다(Avgeropoulos, N.G., and Batchelor, T.T., The Oncologist 4:209-224, 1999).

다른 국소이성화효소 억제제들처럼, 이리노테칸 및 그의 대사산물(예를 들어 SN-38)도 다수의 부작용들을 갖는다. 이러한 부작용의 예로는 비 제한적으로 조기 및 후발 성 설사, 오심, 구토, 식욕 감퇴, 변비, 고창, 백혈구 감소증, 빈혈, 호중구 감소증, 무력증, 복통, 발열, 통증, 체중 손실, 탈수, 탈모증, 호흡 곤란, 불면증 및 현기증이 있다(Physicians' Desk Reference, 2415, 54th ed., 2000). 이들 바람직하지 못한 부작용이 발생하는 기전은 잘 이해되고 있지 않지만, 상이한 것으로 여겨진다. 특히, 환자들이 전형적으로 경험하는 조기 및 후발 성 설사는 상이한 기전에 의해 매개되는 것으로 보고되었다(상기 동일 문헌 참조). 그러나, 이들의 원인이 무엇이든지 간에 이러한 부작용들 중 하나 이상의 중증도는 환자에게 투여될 수 있는 국소이성화효소 억제제의 양을 제한한다. 이리노테칸과 같은 국소이성화효소 억제제의 유효성은 결과적으로 국소이성화효소 활성을 억제하는 능력에 의해서뿐만 아니라 그의 부작용의 중증도 및 성질에 의해서도 제한된다.

이리노테칸과 관련된 부작용들을 경감시키기 위한 시도가 수행되었다. 예를 들어, 로페라미드 및 로페라미드와 아세토판의 조합을 지연된 설사의 징후를 감소시키려는 노력으로 환자에게 투여하였음이 보고되었다(Rothenberg, M.L., Annals of Oncology 8:837-855, 1997). 불행하게도, 이러한 시도는 제한된 성공으로 만족되었다(상기 동일 문헌 참조).

9. 탈리도마이드

탈리도마이드는 상표명 THALOMID(등록상표)로 시판되고 화학적으로 α-(N-프탈이미도)글루타르이미드 또는 2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온이라 명명되는 라셈 화합물이다. 탈리도마이드는 1950년대에 아침의 구토증을 치료하기 위해서 처음으로 개발되었으나, 그의 테트라제닉 효과로 인해 사용이 철회되었다. 탈리도마이드는 현재 미국에서 나성 결절 홍반의 피부 징후의 급성 치료에 사용이 지시된다(Physicians' Desk Reference, 911-916, 54th ed., 2000). 임신한 여성에게 투여하면 선천적 결손증을 야기시킬 수 있기 때문에, 탈리도마이 드의 판매는 엄격하게 통제된다.

나병의 증상을 치료하는 것 이외에, 탈리도마이드는 만성적인 이식편 대 숙주 병, 류마티스성 관절염, 유육종증, 다수의 염증성 피부병, 및 염증성 장 질환의 치료에 사용되는 것으로 보고되었다(Koch, H.P., Prog. Med. Chem. 22:165-242(1985); Moller, D.R., et al., J. Immunol. 159:5157-5161, 1997; Vasiliauskas, E.A., et al., Gastroenterology 117:1278-1287, 1999; 및 Ehrenpreis, E.D., et al., Gastroenterology 117:1271-1277, 1999). 또한 탈리도마이드를 다른 약물과 병용하여 관상 및 뇌동맥 폐쇄와 관련된 허혈/재관류를 치료할 수 있음이 강력히 주장되었다. 본 발명에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,643,915 호를 참조하시오.

전하는 바에 의하면 탈리도마이드는 또한 특정한 유형의 암 치료에 임상적으로 연구되었다. 상기 암에는 난치성 다발성 골수종, 뇌, 흑색종, 유방, 결장, 중피종 및 신장 세포 암종이 있다(Singhal, S., et al., New England J. Med. 341(21):1565-1571(1991); 및 Marx, G.M., et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18:454a(1999)). 또한 탈리도마이드를 사용하여 독소루비신에 의해 야기된 래트의 만성적인 심근증 발병을 예방할 수 있음이 보고되었다(Costa, P.T., et al., Blood 92(10:suppl. 1):235b(1998)). 특정 암의 치료에서 탈리도마이드의 용도에 관한 다른 보고들은 다형성 교모세포종의 치료에 카르보플라틴을 함께 사용할 것을 포함한다(McCann, J., Drug Topics 41-42(1999년 6월 21일)). 탈리도마이드를 또한 성상세포종의 치료 중에 구토억제제로서 사용하였음이 보고되었다(Zwart, D., Arzneim.-Forsch. 16(12):1688-1689(1966)).

탈리도마이드가 일부 암의 치료를 돕는 일반적인 기전이 존재하더라도, 그의 성질은 불명확하게 남아있다(Moreira, A.L., et al., J. Expr. Med. 177:1675-1680(1993); McHugh, S.M., et al., Clin. Exper. Immunol. 99:160-167(1995); 및 Moller, D.R., et al., J. Immunol. 159:5157-5161(1997)). 그러나, 탈리도마이드는 종양 괴사 인자 α(TNF-α)와 인터류킨 12(IL-12) 생성을 억제할 수 있는 혈관형성 억제제인 것으로 보고되었다(Moller, D.R., et al., J. Immunol. 159:5157-5161(1997); Moreira A.L., et al., J. Exp. Med. 177:1675-1680(1993); 미국 특허 제 5,593,990, 5,629,327 및 5,712,291 호(D'Amato) 및 미국 특허 제 5,385,901 호(Kaplan)). 또한, 생체 외 연구는 탈리도마이드가 다양한 다른 단백질의 생성에 영향을 미침을 제시한다(McHugh, S.M., et al., Clin. Exp. Immunol. 99:160-167(1995)). 탈리도마이드는 또한 상피 또는 내피 기능 또는 성장과 관련된 기전에 영향을 미칠 수도 있다(D'amato M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 91:4082-4085(1994)).

암의 유효하고 안전한 치료를 위한 요구가 존재하는 한, 신규 약물 또는 기존 요법의 개선 방식에 대한 광범위한 연구가 계속된다. 본 발명은 안전하고 유효한 암 치료의 필요성을 다룬다.

[발명의 요약]

본 발명은 약학 조성물, 약학적 투여형, 키트, 암의 치료 또는 예방법, 화학 요법 및 방사선 요법과 관련된 부작용의 감소 또는 면제 방법, 및 화학요법 및 방사선 요법에 대한 환자의 허용성을 개선시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 첫 번째 실시태양은 1 차 및/또는 전이성 암의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 국소이성화효소 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물, 및 치료 유효량의 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법을 포함한다.

상기 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 구체적인 예로는 비 제한적으로 머리, 목, 눈, 입, 목구멍, 식도, 가슴, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 유방, 난소, 신장, 간, 췌장 및 뇌의 암이 있다. 상기 방법에 의해 치료될 수 있는 특정 암은 전이성 결장직장암이다.

본 발명의 두 번째 실시태양은 국소이성화효소 억제제의 용량의 증가가 필요한 환자에게 상기 국소이성화효소 억제제와 관련된 용량-제한 부작용을 감소시키기에 충분한 양의 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에게 안전하고 유효하게 투여될 수 있는 국소이성화효소 억제제의 용량 증가 방법을 포함한다. 상기 실시태양의 바람직한 방법에서, 탈리도마이드를 약 1 내지 약 2000 ㎎, 바람직하게는 약 50 내지 약 1000 ㎎, 보다 바람직하게는 약 100 내지 750 ㎎, 가장 바람직하게는 약 200 내지 약 500 ㎎의 양으로 매일 경구 투여한다.

국소이성화효소 억제제와 관련된 용량 제한 부작용의 예로는 비 제한적으로 위장 독성, 예를 들어 비 제한적으로 조기 및 후발 성 설사 및 고창, 오심, 구토, 식욕 감퇴, 백혈구 감소증, 빈혈, 호중구 감소증, 무력증, 복통, 발열, 통증, 체중 손실, 탈수, 탈모증, 호흡 곤란, 불면증, 현기증, 점막염, 구강건조증 및 신부전이 있다. 특정한 용량 제한 부작용은 조기 및 후발 성 설사이다.

본 발명의 세 번째 실시태양은 화학요법 또는 방사선 요법과 관련된 부작용의 감소 또는 예방이 필요한 환자에게 화학요법 또는 방사선 요법과 관련된 부작용을 감소시키기에 충분한 양의 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 부작용의 감소 또는 예방 방법을 포함한다. 상기 실시태양은 화학요법 또는 방사선 요법의 사용과 관련된 부작용을 치료하거나 이를 보호하기 위한 탈리도마이드의 용도를 포함한다. 상기 실시태양에서 탈리도마이드의 용도는 화학요법 또는 방사선 요법에 대한 환자의 허용성을 상승시킴을 포함한다. 상기 실시태양의 바람직한 방법에서, 탈리도마이드를 약 1 내지 약 2000 ㎎, 바람직하게는 약 50 내지 약 1000 ㎎, 보다 바람직하게는 약 100 내지 750 ㎎, 가장 바람직하게는 약 200 내지 약 500 ㎎의 양으로 매일 경구 투여한다.

화학요법 및 방사선 요법과 관련된 부작용의 예로는 비 제한적으로 위장 독성, 예를 들어 비 제한적으로 조기 및 후발 성 설사 및 고창, 오심, 구토, 식욕 감퇴, 백혈구 감소증, 빈혈, 호중구 감소증, 무력증, 복통, 발열, 통증, 체중 손실, 탈수, 탈모증, 호흡 곤란, 불면증, 현기증, 점막염, 구강건조증 및 신부전이 있다.

본 발명의 네 번째 실시태양은 국소이성화효소 억제제의 치료 효능의 증가가 필요한 환자에게 상기 국소이성화효소 억제제의 치료 효능을 증가시키기에 충분한 양의 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 효능의 증가 방법을 포함한다.

본 발명의 다섯 번째 실시태양은 국소이성화효소 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물, 및 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

본 발명의 여섯 번째 실시태양은 국소이성화효소 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물, 및 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물을 포함하는 투여형을 포함한다.

본 발명의 일곱 번째 실시태양은 비 경구 투여형의 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물, 및 경구 투여형의 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물을 포함하는 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 키트를 포함한다.

본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 사용될 수 있는 국소이성화효소 억제제의 예로는 비 제한적으로 캄토테신, 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 9-아미노캄토테신, GG-211, DX-8951f, 사인토핀, UCE6, UCE1022, TAN-1518A, TAN-1518B, KT6006, KT6528, ED-110, NB-506, ED-110, NB-506, 레베카마이신, 불가레인, 훽스트 염료 33342, 훽스트 염료 33258, 니티딘, 파가로닌, 에피베르베린, 코랄린, 베타-라파콘, BC-4-1, IST-622, 루비테칸, 피라졸로아크리딘, XR-5000, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물 및 대사산물이 있다. 바람직한 국소이성화효소 억제제에는 비 제한적으로 이리노테칸, SN-38 및 그의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 및 포접 화합물이 포함된다. 특정한 실시태양에서, 국소이성화효소 억제제는 이리노테칸 이외의 것이다.

1. 정의

본 발명에 사용된 "암"이란 용어는 비 제한적으로 충실성 종양과 혈액 기재 종양을 포함한다. 암이란 용어는 피부 조직, 기관, 뼈, 연골조직, 혈액 및 혈관의 질병을 지칭한다. 본 발명은 다양한 유형의 암, 예를 들어 비 제한적으로 머리, 목, 눈, 입, 목구멍, 식도, 가슴, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 유방, 난소, 신장, 간, 췌장 및 뇌 암의 치료를 포함한다. "암"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한 1 차 및 전이성 암을 추가로 포함한다.

화합물 또는 화학적 잔기를 개시하기 위해 본 발명에 사용된 "유도체"란 용어는 하나 이상의 결합의 포화도가 변했거나(예를 들어 단일 결합이 이중 또는 삼중 결합으로 변했거나), 또는 하나 이상의 수소 원자가 상이한 원자 또는 화학적 잔기로 치환된 화합물 또는 화학적 잔기를 의미한다. 상이한 원자 및 화학적 잔기의 예로는 비 제한적으로 할로겐, 산소, 질소, 황, 하이드록시, 메톡시, 알킬, 아민, 아미드, 케톤 및 알데히드가 있다.

본 발명에 사용된 "전구약물"이란 용어는 생물학적 조건(생체 외 또는 생체 내) 하에서 가수분해, 산화 또는 달리 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예로는 비 제한적으로 생물학적으로 가수분해 가능한 잔기, 예를 들어 생물학적으로 가수분해 가능한 아미드, 생물학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 생물학적으로 가수분해 가능한 카바메이트, 생물학적으로 가수분해 가능한 카보네이트 및 생물학적으로 가수분해 가능한 우레이드를 포함하는 국소이성화효소 억제제 또는 탈리도마이드의 유도체가 있다.

본 발명에 사용된 "생물학적으로 가수분해 가능한 카바메이트", "생물학적으로 가수분해 가능한 카보네이트" 및 "생물학적으로 가수분해 가능한 우레이드"란 용어는 1) 생체 내에서 상기 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않고 상기 화합물에 이로운 성질, 예를 들어 흡수, 작용의 지속, 또는 작용의 개시를 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로는 불활성이나 생체 내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 각 카바메이트, 카보네이트 또는 우레이드를 의미한다. 생물학적으로 가수분해 가능한 카바메이트의 예로는 비 제한적으로 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 하이드록시알킬아민, 헤테로사이클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 있다.

본 발명에 사용된 "생물학적으로 가수분해 가능한 에스테르"란 용어는 1) 생체 내에서 상기 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않고 상기 화합물에 이로운 성질, 예를 들어 흡수, 작용의 지속, 또는 작용의 개시를 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로는 불활성이나 생체 내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 에스테르를 의미한다. 생물학적으로 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 비 제한적으로 저급 알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르 및 콜린 에스테르가 있다.

본 발명에 사용된 "생물학적으로 가수분해 가능한 아미드"란 용어는 1) 생체 내에서 상기 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않고 상기 화합물에 이로운 성질, 예를 들어 흡수, 작용의 지속, 또는 작용의 개시를 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로는 불활성이나 생체 내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 아미드를 의미한다. 생물학적으로 가수분해 가능한 아미드의 예로는 비 제한적으로 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카보닐 아미드가 있다.

본 발명에 사용된 "순수한 디아스테레오머"란 용어는 화합물의 하나의 디아스테레오머를 포함하고 상기 화합물의 다른 디아스테레오머는 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 전형적으로 순수한 디아스테레오머는 화합물의 하나의 디아스테레오머를 약 80 중량% 이상 포함하고, 상기 화합물의 다른 디아스테레오머는 약 20 중량% 미만으로 포함하는 화합물, 보다 바람직하게는 화합물의 하나의 디아스테레오머를 약 90 중량% 이상 포함하고, 상기 화합물의 다른 디아스테레오머는 약 10 중량% 미만으로 포함하는 화합물, 훨씬 더 바람직하게는 화합물의 하나의 디아스테레오머를 약 95 중량% 이상 포함하고, 상기 화합물의 다른 디아스테레오머는 약 5 중량% 미만으로 포함하는 화합물, 가장 바람직하게는 화합물의 하나의 디아스테레 오머를 약 99 중량% 이상 포함하고, 상기 화합물의 다른 디아스테레오머는 약 1 중량% 미만으로 포함하는 화합물이다.

본 발명에 사용된 "광학적으로 순수한", "순수한 에난티오머" 및 "광학적으로 순수한 에난티오머"란 용어들은 화합물의 하나의 에난티오머를 포함하고 상기 화합물의 상대 에난티오머는 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 전형적인 광학적으로 순수한 에난티오머는 화합물의 하나의 에난티오머를 약 80 중량% 이상 포함하고, 상기 화합물의 상대 에난티오머는 약 20 중량% 미만으로 포함하는 화합물, 보다 바람직하게는 화합물의 하나의 에난티오머를 약 90 중량% 이상 포함하고, 상기 화합물의 상대 에난티오머는 약 10 중량% 미만으로 포함하는 화합물, 훨씬 더 바람직하게는 화합물의 하나의 에난티오머를 약 95 중량% 이상 포함하고, 상기 화합물의 상대 에난티오머는 약 5 중량% 미만으로 포함하는 화합물, 가장 바람직하게는 화합물의 하나의 에난티오머를 약 99 중량% 이상 포함하고, 상기 화합물의 상대 에난티오머는 약 1 중량% 미만으로 포함하는 화합물이다.

본 발명은 약학 조성물, 약학적 투여형, 키트, 질병 또는 암과 같은 증상을 치료하는 방법, 전이를 예방하는 방법, 항암 약물의 치료 프로파일을 개선시키는 방법, 및 화학요법 및 방사선 요법과 관련된 부작용을 감소 또는 면제시키는 방법을 포함한다.

본 발명은 부분적으로 (1) 암을 치료하거나; (2) 암에 대한 다른 화학요법 또는 방사선 요법의 효능 또는 허용성을 개선시키거나; 또는 (3) 다른 항암 약물의 특정한 용량 제한 독성의 중증도를 줄이는 탈리도마이드의 능력을 기본으로 한다. 본 발명의 실시태양은 탈리도마이드 또는 그의 유도체, 동족체, 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물을 하나 이상의 다른 항암 약물과 함께 환자에게 투여함을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시태양은 탈리도마이드 또는 그의 유도체, 동족체, 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 항암 약물과 관련된 부작용을 감소 또는 면제시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 다른 항암 약물의 예로는 비 제한적으로 탁솔(패클리탁셀), 탁소테레(도세탁셀), 독소루비신, 시스플라틴, 국소이성화효소 억제제, 및 본 원에 개시된 다른 약물(예를 들어 하기 섹션 1.1.에 개시된 것들)이 있다. 하나의 실시태양에서, 가장 바람직한 항암 약물은 국소이성화효소 억제제이다. 본 발명의 다른 실시태양은 탈리도마이드 또는 그의 유도체, 동족체, 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물, 및 하나 이상의 다른 항암 약물을 포함하는 약학 조성물, 약학적 투여형 및 키트를 포함한다.

본 발명은 또한 1) 보다 많은 퍼센트의 환자에서 화학요법의 완료를 허용하고; 2) 위장 독성에 부수적인 환자의 영양 상태의 악화를 피하고; 3) 화학요법 중인 환자의 전반적인 삶의 질을 개선시키는 방법을 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시태양은 다양한 1 차 또는 전이성 암의 치료 또는 예 방에 사용 시 국소이성화효소 억제제의 전체 치료 프로파일을 개선시키는 탈리도마이드의 독특한 능력을 기본으로 한다. 예를 들어, 본 발명에 사용되는 탈리도마이드는 그의 통상적이거나 승인된 용량에서 국소이성화효소 억제제의 효능을 개선시킬 수 있다. 탈리도마이드를 또한 국소이성화효소 억제제의 효능은 유지시키면서 상기 억제제와 관련된 부작용을 감소 또는 면제시키기 위해서 보다 적은 용량의 상기 억제제와 함께 사용할 수 있다. 탈리도마이드를 또한 국소이성화효소 억제제의 투여와 관련된 부작용을 감소 또는 면제시키기 위해서 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 실제로, 탈리도마이드의 바람직한 용도는 국소이성화효소 억제제를 암의 치료에 보다 많은 양으로 사용할 수 있도록 상기 억제제의 불허용성을 감소 또는 면제시키는 것이다. 또한, 본 발명의 특정한 실시태양은 국소이성화효소 억제제에 의해 야기된 위장 독성을 감소 또는 면제시키기 위한 탈리도마이드의 용도를 포함한다. 간단히, 본 발명은 탈리도마이드와 국소이성화효소 억제제간의 예상치못한 독특한 상승작용으로부터 발생하는 치료 효과를 포함한다. 이러한 치료 효과들 중 하나는 국소이성화효소 억제제의 증가된 유효성 또는 효능이며; 또 다른 것은 국소이성화효소 억제제의 감소된 독성 또는 증가된 안전성이다.

본 발명의 조성물은 약학 조성물의 제조에 유용한 벌크 약물 조성물(예를 들어 불순물이 섞이거나 멸균되지 않은 조성물), 약학 조성물(즉, 환자에게 투여하기 적합한 조성물), 및 개별적인 투여형을 포함한다. 본 발명의 각 조성물 및 투여형들은 본 발명에서 "유효 성분"으로서 지칭된 것들 중 2 개 이상을 포함한다. 첫 번째 유효 성분은 국소이성화효소 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 전 구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물이다. 두 번째 유효 성분은 탈리도마이드, 그의 유도체 또는 동족체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물이다.

본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 국소이성화효소 억제제의 예로는 비 제한적으로 캄토테신, 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 9-아미노캄토테신, GG-211(GI 147211), DX-8951f, IST-622, 루비테칸, 피라졸로아크리딘, XR-5000, 사인토핀, UCE6, UCE1022, TAN-1518A, TAN-1518B, KT6006, KT6528, ED-110, NB-506, ED-110, NB-506, 레베카마이신, 불가레인, DNA 작은 홈 결합제, 예를 들면 제한적으로 훽스트 염료 33342 및 훽스트 염료 33258, 니티딘, 파가로닌, 에피베르베린, 코랄린, 베타-라파콘, BC-4-1, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물 및 포접 화합물이 있다(Rothenberg, M.L., Annals of Oncology 8:837-855(1997); 및 Moreau, P., et al., J. Med. Chem. 41:1631-1640(1998)). 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 캄토테신 유도체의 예들이 예를 들어 미국 특허 제 6,043,367; 6,040,313; 5,932,588; 5,916,896; 5,889,017; 5,801,167; 5,674,874; 5,658,920; 5,646,159; 5,633,260; 5,604,233; 5,597,829; 5,552,154; 5,541,327; 5,525,731; 5,468,754; 5,447,936; 5,446,047; 5,401,747; 5,391,745; 5,364,858; 5,340,817; 5,244,903; 5,227,380; 5,225,404; 5,180,722; 5,122,606; 5,122,526; 5,106,742; 5,061,800; 5,053,512; 5,049,668; 5,004,758; 4,981,968; 4,943,579; 4,939,255; 4,894,456; 및 4,604,463 호(이들은 각각 본 발명에 참고로 인용되어 있다)에 개시되어 있다. 바람직한 국소이성화효소 억제제에는 비 제한 적으로 이리노테칸, SN-38 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 및 포접 화합물이 포함된다.

다수의 국소이성화효소 억제제들이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는다. 본 발명의 방법 및 조성물은 상기와 같은 국소이성화효소 억제제의 라세미 혼합물뿐만 아니라 이들의 디아스테레오머 또는 에난티오머 풍부 혼합물(즉, 불균일), 및 상기와 같은 억제제의 순수한 디아스테레오머 또는 에난티오머의 사용을 포함한다. 국소이성화효소 억제제의 순수한 또는 실질적으로 순수한 디아스테레오머 또는 에난티오머들을 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 여기에는 비 제한적으로 키랄 염의 분해, 비대칭 합성, 또는 키랄 크로마토그래피가 포함된다(Beesley, T.E. and Scott, R.P.W., Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, New York: 1999; Principles of Asymmetric Synthesis, Gawley, R.E. and Aube, J., eds. Elsevier, Amsterdam: 1996; Advanced Asymmetric Synthesis, Stephenson, G.R., ed., Chapman & Hall, London: 1996; Asymmetric Synthetic Methodology, Ager, D.R. and East, M.B., eds. CRC, Boca Raton: 1996; Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley-Interscience, New York: 1981; Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725: 1977; Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, NY: 1962; and Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, 268, Eliel, E.L., ed. Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame: 1972). 국소이성화효소 억제제의 약학적으로 허용 가능한 전구약물을 본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 것이 또한 고 려된다. 본 원에 개시된 국소이성화효소 억제제의 생리학적으로 활성인 대사산물뿐만 아니라 당해 분야에 공지된 것들도 또한 본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 국소이성화효소 억제제의 생리학적으로 활성인 대사산물의 예가 SN-38이며, 이는 이리노테칸의 대사산물이다.

탈리도마이드는 키랄 중심을 함유하며 라세메이트로 시판된다. 따라서 본 발명의 방법 및 조성물은 라세미 탈리도마이드뿐만 아니라 탈리도마이드의 광학적으로 순수한 에난티오머의 사용을 포함한다. 탈리도마이드의 광학적으로 순수한 에난티오머를 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 여기에는 비 제한적으로 키랄 염의 분해, 비대칭 합성 또는 키랄 크로마토그래피가 포함된다. 탈리도마이드의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 포접 화합물 및 유도체를 본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 것이 또한 고려된다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 탈리도마이드의 유도체의 예로는 비 제한적으로 태글루티미드, 수피디미드, EM-12, 및 국제 출원 WO94/20085(본 발명에 참고로 인용되어 있음)에 개시된 것들이 있다. 본 발명에 포함되는 탈리도마이드의 다른 유도체들로는 비 제한적으로 6-알킬-2-[3'- 또는 4'-니트로프탈이미도]-글루타르이미드 및 6-알킬-3-페닐글루타르이미드가 있다(De, A.U., and Pal. D., J. Pharm. Sci. 64(2):262-266(1975)). 바람직한 탈리도마이드 유도체는 아미노탈리도마이드와 같은 탈리도마이드의 아미노 동족체이다.

1. 치료 및 예방 방법

본 발명은 포유동물 및 특히 인간에서 광범위하게 다양한 질병 및 증상들을 치료 및 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 투여형을 본 발명의 방법에 사용할 수 있지만, 본 원에 개시된 유효 성분들을 별도로, 임의의 적합한 형태로, 임의의 적합한 경로에 의해 투여할 수 있다.

이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 암으로 고통받는 환자에게 국소이성화효소 억제제와 탈리도마이드를 함께 사용하는 것은 뜻밖의 독특한 상승작용을 제공하는 것으로 여겨진다. 특히, 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 탈리도마이드는 국소이성화효소 억제제와 함께 암 세포를 보다 신속하게 죽이는 작용을 할 수 있으며, 동시에 위장(예를 들어 설사) 및 화학요법(예를 들어 국소이성화효소 억제제 사용) 및 방사선 요법과 관련된 다른 부작용을 감소시킬 수 있는 것으로 여겨진다.

결과적으로, 본 발명의 하나의 실시태양은 암의 치료 및/또는 예방 방법을 포함한다. 치료될 수 있는 암의 예들이 본 원에 개시되어 있으며, 여기에는 비 제한적으로 머리, 목, 눈, 입, 목구멍, 식도, 가슴, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 유방, 난소, 신장, 간, 췌장 및 뇌의 1 차 및 전이성 암이 포함된다. 치료될 수 있는 암의 구체적인 예로는 비 제한적으로 AIDS 관련 백혈병 및 성인 T-세포 백혈병성 림프종; 항문 암종; 성상세포종; 담관암; 방광 암종을 포함한 방광암; 교모세포종 및 수모세포종을 포함한 뇌암; 유방 암종을 포함한 유방암; 자궁경부암; 융모막암종; 결장직장 암종을 포함한 결장암; 자궁내막암; 식도암; 유잉 육종; 위암; 임신성 영양모아세포성 암종; 신경교종; 털세포 백혈병; 머리 및 목 암종; 급성 및 만성 림프구성 및 골수성 백혈병을 포함한 혈액암; 간세포암종; 카포시 육종; 신장 암; 다발성 골수종; 보웬병 및 파제씨병을 포함한 상피내종양; 간암; 소세포 암종을 포함한 폐암; 호지킨 병, 림프구성 림프종, 비 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 확산 대세포 림프종, 여포성 혼합 림프종 및 림프모세포성 림프종을 포함한 림프종; 림프구성 백혈병; 신경모세포종; 편평상피세포 암종을 포함한 구강암; 상피세포, 간질 세포, 생식 세포 및 간엽세포로부터 발생되는 암을 포함한 난소암; 췌장암; 전립선암; 직장암; 연조직 육종, 평활근육종, 횡문근육종, 지방육종, 섬유육종 및 골육종을 포함한 육종; 흑색종, 카포시 육종, 기저세포암 및 편평상피세포암을 포함한 피부암; 고환 암종 및 배아 종양(예를 들어 반혼수, 비-반혼수[기형종, 융모막암종]), 간질 종양 및 생식 세포 종양을 포함한 고환암; 갑상선 선암종 및 수질암종을 포함한 갑상선암; 및 선암종 및 윌름 종양을 포함한 신장암이 있다.

본 발명은 1 차 및 전이성 암이 있는 환자의 치료 방법을 포함한다. 이미 암 치료를 받았던 환자뿐만 아니라 그렇지 않은 환자의 치료 방법을 또한 포함한다. 실제로, 본 발명의 방법 및 조성물을 제일선 및 차선 암 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 특정한 실시태양에서, 암은 전이성이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, 암 환자는 앞서 항암 치료(예를 들어 화학요법 방사선 요법)를 받았다는 이유로 면역억제된다. 바람직한 실시태양에서, 탈리도마이드를 임의의 부작용 또는 불허용성이 발생하기 전의 국소이성화효소 치료를 받는 환자에게 투여한다.

본 발명의 다른 실시태양은 환자에게 안전하고 효과적으로 투여될 수 있는 국소이성화효소 억제제의 용량을 증가시키는 방법, 및 국소이성화효소 억제제를 용량 제한 독성을 피하면서 환자에게 투여하기 위해 사용되는 용량 주기를 변화시키 는 방법을 포함한다.

상세히 개시된 본 발명의 또 다른 실시태양은 화학요법 및/또는 방사선 요법과 관련된 부작용 또는 바람직하지 못한 효과를 감소, 치료 및/또는 예방하는 방법을 포함한다.

1.1. 암의 치료 및/또는 예방 방법

본 발명에 포함되는 암의 치료 및/또는 예방 방법은 암으로 고통받거나 고통받을 듯한 환자(예를 들어 인간)에게 2 개 이상의 약물(또한 본 발명에서 "유효 성분" 또는 "활성제"라고도 칭함), 즉 1) 항암 약물 및 2) 탈리도마이드, 탈리도마이드의 유도체 또는 동족체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물 또는 전구약물을 투여함을 포함한다. 바람직한 항암 약물은 국소이성화효소 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물 및 전구약물이다. 상기 2 개의 유효 성분들을 동시에, 연속적으로, 및 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여할 수 있다. 예를 들어, 하나의 유효 성분(예: 탈리도마이드)을 다른 유효 성분의 투여 전, 투여 도중 또는 투여 후에 환자에게 투여할 수 있다.

본 발명의 바람직한 방법은 1) 국소이성화효소 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물, 2) 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물; 및 3) 방사선 요법의 투여를 포함한다. 상기 각 약물들의 투여를 방사선 요법 전, 도중 또는 후에 수행할 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시태양은 3 개 이상의 유효 성분들, 즉 1) 국소이성화효소 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물, 2) 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물; 및 3) 추가적인 항암 약물을 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하는 암 치료 방법을 포함한다.

본 발명의 약학 조성물 및 투여형 및 키트를 포함하여, 본 발명의 다양한 실시태양들에 사용될 수 있는 항암 약물의 예로는 비 제한적으로 액시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비스안트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 듀라조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니 틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록스유리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-Ia; 인터페론 감마-Ib; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소잔트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 매이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메제스트롤 아세테이트; 멜렌제스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 패클리탁셀; 페가스파르가세; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피 라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 사핑골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로제르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설포페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴, 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드가 있다. 다른 항암 약물로는 비 제한적으로 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항물질; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관형성 억제제; 길항물질 D; 길항물질 G; 안타렐릭스; 항-척추 발생 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포소멸 유전자 조절제; 세포소멸 조절제; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타 틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항물질; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루트아미드; 비산트렌; 비사지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭스이민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카복스아미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골조직 유도된 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로를른스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 동족체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 동족체; 코나제닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜탄트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포분해 인자; 사이토스타틴; 대클릭시맵; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자시티딘; 디하이드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맵; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 동족체; 에스트로겐 작용물질; 에스트로겐 길항물질; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 요오독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린 형 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용물질; 인터페론; 인터류킨; 요오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키노리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드 + 에스트로겐 + 프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 동족체; 친치성 디사카라이드 펩티드; 친지성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 분해성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 잘못 짝지워진 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 동족체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스 팀; 단클론성 항체, 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A + 마이오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제인자 1-기재 요법; 머스타드 항암제; 마이카페록사이드 B; 마이코박테리움 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손 + 펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라시팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화 질소 조절제; 니트록사이드 산화방지제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 시토킨 유도인자; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사유노마이신; 패클리탁셀; 패클리탁셀 동족체; 패클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 페르플루브론; 페르포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성인자 억제제; 백금 착체; 백금 화합물; 백금-트리아민 착체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기재 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 공액물; raf 길항물질; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스 퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 유사물질; 세무스틴; 노화 유도된 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조절제; 단일쇄 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포식산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 간세포 억제제; 간-세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 과활성 혈관작용 장 펩티드 길항물질; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코스아미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로메라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 유사물질; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용물질; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 토티포텐트 간세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸유리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 트리포스틴; UBC 억제제; 유베니멕스; 비뇨생식기 강-유래된 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항물질; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레졸; 베라민; 베르딘스; 베르테포르핀; 비노렐 빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머가 있다. 바람직한 추가의 항암 약물은 5-플루오로우라실 및 류코보린이다. 이들 2 개의 약제는 탈리도마이드 및 국소이성화효소 억제제를 사용하는 방법에 사용 시 특히 유용하다.

급성 또는 만성적인 암의 관리에서 각 유효 성분들의 예방학적 또는 치료학적 용량의 크기는 전형적으로 특정한 유효 성분들, 암의 중증도 및 유형, 및 투여 경로에 따라 변할 것이다. 상기 용량, 및 추정상 투여 회수를 또한 환자의 연령, 체중, 반응 및 과거 병력에 따라 변화시킬 수 있다. 적합한 투여 섭생을 예를 들어 문헌[Physician's Desk Reference(등록상표), 54th ed., 2000]에 보고되고 권장된 용량에 따라 상기와 같은 인자를 적당히 고려하여 당해 분야의 숙련가들이 쉽게 선택할 수 있다.

달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 실시태양에 사용된 각 유효 성분의 예방학적 또는 치료학적 용량의 크기는 안전하고 유효한 것으로 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 것이거나 또는 규제 승인된 것일 것이다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, 국소이성화효소 억제제인 이리노테칸을 약 1 내지 약 1000 ㎎/㎡의 양으로, 바람직하게는 약 25 내지 약 750 ㎎/㎡의 양으로, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 500 ㎎/㎡의 양으로, 가장 바람직하게는 약 100 내지 약 350 ㎎/㎡의 양으로 대략 매 3 주마다 비 경구 투여한다. 또한, 본 발명의 하나의 실시태양에서, 탈리도마이드를 약 1 내지 약 2000 ㎎, 바람직하게는 약 50 내지 약 1000 ㎎, 보다 바람직하게는 약 100 내지 750 ㎎, 가장 바람직하게는 약 200 내지 약 500 ㎎의 양으로 매일 경구 투여한다.

본 원의 다른 부분에 나타내는 바와 같이, 본 발명은 항암 약물(예를 들어 국소이성화효소 억제제)의 치료학적 안전 용량과 유효 용량 사이의 기간을 감소시키는 방법을 포함한다. 결과적으로, 본 발명의 하나의 특정한 실시태양에서, 이리노테칸을 약 3 주 미만의 주기(예를 들어 대략 매 2 주에 한번, 대략 매 10 일에 한번, 또는 대략 매주 한번)로 투여한다. 본 발명은 또한 항암 약물 투여 주기의 회수, 수 및 길이를 증가시킨다. 따라서, 본 발명의 또 다른 특정한 실시태양은 이리노테칸을 단독으로 투여 시 전형적인 것보다 많은 주기로 투여함을 포함한다(Physicians' Desk Reference, 2412-2418, 54th ed., 2000). 본 발명의 더욱 또 다른 특정한 실시태양에서, 이리노테칸을 탈리도마이드가 또한 투여되지 않은 환자에게 전형적으로 용량 제한 독성을 야기시키는 보다 많은 수의 주기로 투여한다.

본 발명의 전형적인 실시태양에서, 국소이성화효소 억제제를 약 90 분의 매 주기에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여한다. 국소이성화효소 억제제가 이리노테칸인 특정한 실시태양에서, 하나의 주기는 약 125 ㎎/㎡의 이리노테칸을 1, 8, 15 및 22 일째에 투여하고, 이어서 나머지 2 주 후에 투여함을 포함한다. 또 다른 특정한 실시태양에서, 각 주기는 약 350 ㎎/㎡의 이리노테칸을 투여하고, 이어서 나머지 3 주 후에 투여함을 포함한다. 전형적으로는, 이리노테칸과 같은 국소이성화효소 억제제를 환자에게 투여하는 동안의 주기의 수는 약 1 내지 약 12 주기, 보다 전형적으로는 약 2 내지 약 10 주기, 휠씬 더 전형적으로는 약 2 내지 약 8 주기일 것이다.

상기 제공된 용량과 회수는 본 발명에 사용된 "치료학적으로 유효한", "예방학적으로 유효한" 및 "치료학적으로 또는 예방학적으로 유효한"이란 용어에 포함된다. 탈리도마이드 또는 탈리도마이드 유도체의 양과 관련하여 사용시 상기 용어는 또한 방사선 또는 항암 약물, 예를 들어 국소이성화효소 억제제의 투여와 관련된 부작용을 감소, 방지 또는 제거하는 탈리도마이드 또는 탈리도마이드 유도체의 양, 또는 암의 치료 또는 예방에서 방사선 요법 또는 항암 약물의 효능을 달리 개선시키는 양을 포함한다.

특정 유효 성분에 사용되는 특정한 투여 경로의 적합성은 유효 성분 자체(예를 들어 상기를, 혈류에 도입되기 전에 분해되지 않고 경구 투여할 수 있는가의 여부) 및 치료되는 질병에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 피부 또는 노출된 점막 조직 상의 종양의 치료는 하나 또는 2 개의 유효 성분 모두를 국소, 경피 또는 점막을 통해(예를 들어 코, 설하, 볼, 직장 또는 질에 의해) 투여하는 경우 보다 효과적일 수 있다. 체 내에서의 종양의 치료, 또는 몸의 한 부분에서 또 다른 부분으로 확산될 수 있는 암의 예방은 하나 또는 2 개의 유효 성분 모두를 경구 또는 비경구 투여하는 경우 보다 효과적일 수 있다. 유사하게, 비경구 투여는 질병의 급성 치료에 바람직할 수 있는 반면, 경피 또는 피하 투여 경로는 질병의 만성적인 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

1.2. 항암 약물 용량의 증가 방법

본 발명은 환자에게 안전하고 유효하게 투여될 수 있는 항암 약물, 예를 들어 국소이성화효소 억제제의 용량을 증가시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 환자(예를 들어 인간)에게 탈리도마이드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물 또는 전구약물을 투여함을 포함한다. 상기 방법이 이로울 수 있는 환자는, 탈리도마이드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물 또는 전구약물의 투여에 의해 경감되거나 또는 감소되고 상기 환자에게 안전하고 효과적으로 투여될 수 있는 국소이성화효소 억제제의 양을 달리 제한하는 중증도를 갖는, 항암 약물과 관련된 부작용으로 고통받을 듯한 환자이다. 상기와 같은 부작용을 본 발명에서는 "용량 제한"이라 칭한다.

예를 들어, 국소이성화효소 억제제와 관련되고 환자에게 안전하고 효과적으로 투여될 수 있는 국소이성화효소 억제제의 양을 제한할 수 있는 부작용으로는 비 제한적으로 위장 독성, 예를 들어 비 제한적으로 조기 및 후발 성 설사 및 고창, 오심, 구토, 식욕 감퇴, 백혈구 감소증, 빈혈, 호중구 감소증, 무력증, 복통, 발열, 통증, 체중 손실, 탈수, 탈모증, 호흡 곤란, 불면증, 현기증, 점막염, 구강건조증 및 신부전이 있다.

본 발명의 특정한 방법에 따라, 탈리도마이드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물 또는 전구약물을 국소이성화효소 억제제의 투여 전, 투여 도중 또는 투여 후에 투여한다. 하나의 실시태양에서, 탈리도마이드를 약 1 내지 약 2000 ㎎, 바람직하게는 약 50 내지 약 1000 ㎎, 보다 바람직하게는 약 100 내지 750 ㎎, 가장 바람직하게는 약 200 내지 약 500 ㎎의 양으로 매일 경구 투여한다.

1.3. 화학요법 및 방사선 요법과 관련된 부작용의 치료 및/또는 예방 방법

본 원의 다른 부분에서 논의된 바와 같이, 본 발명은 암에 걸린 환자에게 투여되는 것과 같은 화학요법 및/또는 방사선 요법과 관련된 부작용의 치료 및/또는 예방 방법을 포함한다. 상기 방법은 환자(예를 들어 인간)에게 상기 부작용의 발생 전, 발생 도중 또는 발생 후에 탈리도마이드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물 또는 전구약물을 투여함을 포함한다.

상기 방법에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 화학요법 및 방사선 요법과 관련된 부작용의 예로는 비 제한적으로 위장 독성, 예를 들어 비 제한적으로 조기 및 후발 성 설사 및 고창, 오심, 구토, 식욕 감퇴, 백혈구 감소증, 빈혈, 호중구 감소증, 무력증, 복통, 발열, 통증, 체중 손실, 탈수, 탈모증, 호흡 곤란, 불면증, 현기증, 점막염, 구강건조증 및 신부전이 있다.

상기 방법에 따라, 탈리도마이드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물 또는 전구약물을 화학요법 또는 방사선 요법 전, 도중 또는 후에 투여한다. 상기 방법의 하나의 실시태양에서, 탈리도마이드를 국소이성화효소 억제제 또는 방사선 요법의 투여 전에 투여한다. 또 다른 실시태양에서, 탈리도마이드를 국소이성화효소 억제제 또는 방사선 요법의 투여 도 중 또는 후에 투여한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, 탈리도마이드를 국소이성화효소 억제제 또는 방사선 요법과 함께 각 치료에 대해 2 회 이상 투여한다, 예를 들어 상기 치료 중에 1 회 및 상기 치료 후에 1 회 이상, 상기 치료 전에 1 회 및 상기 치료 중에 1 회, 상기 치료 전에 둘다 1 회, 및 상기 치료 후에 1 회 이상, 또는 이들의 조합으로 투여한다. 바람직하게는, 탈리도마이드를 임의의 부작용 또는 증상의 발생 전에 투여한다. 실제로, 탈리도마이드를 화학요법 및/또는 방사선 요법의 투여 전에 환자에게 투여할 수 있으며, 이 경우에 상기는 보호제로서 간주될 수 있다.

본 발명의 특정한 실시태양에서, 탈리도마이드를 항암 약물, 예를 들어 비 제한적으로 국소이성화효소 억제제의 투여 또는 방사선 요법에 이어서 약 1 내지 약 2000 ㎎, 바람직하게는 약 50 내지 약 1000 ㎎, 보다 바람직하게는 약 100 내지 750 ㎎, 가장 바람직하게는 약 200 내지 약 500 ㎎의 양으로 매일 경구 투여한다.

2. 약학 조성물 및 투여형

약학 조성물을 개별적인 투여형의 제조에 사용할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 약학 조성물 및 투여형은 본 원에 개시된 유효 성분들(예를 들어 국소이성화효소 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물 또는 전구약물, 및 탈리도마이드, 또는 그의 유도체 또는 동족체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물 또는 전구약물)을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물 및 투여형은 또한 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물 및 투여형은 또한 하나 이상의 추가적인 유효 성분들을 포함한다. 임의의 추가적인 유효 성분들의 예로는 비 제한적으로 류코보린, 5-플루오로우라실 및 이들의 혼합물이 있다.

본 발명의 단일 단위 투여형은 환자에게 경구, 점막(예를 들어 코, 설하, 질, 볼 또는 직장), 비경구(예를 들어 피하, 정맥내, 환괴 주입, 근육내, 동맥 주사), 또는 경피 투여하기 적합하다. 투여형의 예로는 비 제한적으로 정제; 캐플릿; 캡슐, 예를 들어 연질 젤라틴 캡슐; 교갑; 트로키제; 로젠지; 분산액; 좌제; 연고; 습포제(찜질약); 페이스트; 분말; 붕대; 크림; 고약; 용액; 패치; 에어로졸(예를 들어 코 스프레이 또는 흡입기); 젤; 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여형, 예를 들어 현탁액(예를 들어 수성 또는 비 수성 액체 현탁액, 수중 유적형 유화액 또는 유중 수적형 액체 유화액), 용액 및 엘릭서; 환자에게 비 경구 투여하기에 적합한 액체 투여형; 및 재 조성하여 환자에게 비 경구 투여하기 적합한 액체 투여형을 제공할 수 있는 멸균 고체(예를 들어 결정성 또는 비 결정성 고체)가 있다.

본 발명의 투여형의 조성, 모양 및 유형은 전형적으로는 그의 용도에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 질병의 급성 치료에 사용되는 투여형은 동일 질병의 만성적인 치료에 사용되는 투여형보다 보다 많은 양의 하나 이상의 유효 성분을 함유할 수 있다. 유사하게, 비 경구 투여형은 동일 질병의 치료에 사용되는 경구 투여형보다 더 적은 양의 하나 이상의 유효 성분을 함유할 수 있다. 본 발명에 포 함되는 특정한 투여형을 서로 변화시키는 상기 및 다른 방식들은 당해 분야의 숙련가들에게 쉽게 자명할 것이다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)).

전형적인 약학 조성물 및 투여형은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제들은 제약 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있으며, 적합한 부형제의 비 제한적인 예들이 본 원에 제공되어 있다. 특정 부형제가 약학 조성물 또는 투여형에 혼입시키기에 적합한지의 여부는 당해 분야에 널리 공지된 다양한 인자들, 예를 들어 비 제한적으로 상기 투여형을 환자에게 투여하는 방식에 따라 변한다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여형은 비 경구 투여형에 사용하기 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 상기 투여형 중의 특정 유효 성분들에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 일부 유효 성분들의 분해가 몇몇 부형제들, 예를 들어 락토오즈에 의해 가속화되거나 또는 물에 노출 시 가속화될 수 있다. 1 차 또는 2 차 아민을 포함하는 유효 성분들은 상기와 같은 가속화된 분해에 특히 민감하다. 결과적으로, 본 발명은 락토오즈, 다른 모노- 또는 디사카라이드(존재하는 경우)를 거의 함유하지 않는 약학 조성물 및 투여형을 포함한다. 본 발명에 사용된 "락토오즈 비 함유"란 용어는 존재하는 락토오즈(존재하는 경우)의 양이 유효 성분의 분해율을 실질적으로 증가시키기에 불충분함을 의미한다.

본 발명의 락토오즈 비 함유 조성물은 당해 분야에 널리 공지된 부형제들을 포함할 수 있으며, 예를 들어 문헌[U.S. Pharmocopia(USP) SP(XXI)/NF(XVI)]에 열 거되어 있다. 일반적으로, 락토오즈 비 함유 조성물은 유효 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 약학적으로 혼화성이고 약학적으로 허용 가능한 양으로 포함한다. 바람직한 락토오즈 비 함유 투여형은 유효 성분, 미정질 셀룰로즈, 예비 젤라틴화된 전분 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.

본 발명은 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에 유효 성분을 포함하는 무수 약학 조성물 및 투여형을 또한 포함한다. 예를 들어, 물(예를 들어 5%)의 첨가는 시간에 따른 제형의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특징들을 측정하기 위해서 장기 보관을 시뮬레이션하는 수단으로서 약제 분야에 널리 허용된다(Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principle & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80). 사실상, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제형에 대한 물의 영향은 수분 및/또는 습기를 제형의 제조, 취급, 포장, 보관, 선적 및 사용 중에 흔히 접하게되기 때문에 상당히 중요할 수 있다.

본 발명의 무수 약학 조성물 및 투여형을 무수 또는 저 수분 함유 성분을 사용하여 저 수분 또는 저습 조건 하에서 제조할 수 있다. 락토오즈 및 1 차 또는 2 차 아민을 포함하는 하나 이상의 유효 성분을 포함하는 약학 조성물 및 투여형은 제조, 포장 및/또는 보관 중에 수분 및/또는 습기와 상당히 접촉할 것이 예상되는 경우 무수물인 것이 바람직하다.

무수 약학 조성물을 그의 무수 성질이 유지되도록 제조하고 보관해야 한다. 따라서, 무수 조성물을 바람직하게는 상기 조성물이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 노출되는 것을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장한다. 적합한 포장의 예로는 비 제한적으로 밀봉적으로 밀폐된 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기(예를 들어 바이알), 발포팩 및 스트립팩이 있다.

본 발명은 유효 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 투여형을 또한 포함한다. 상기와 같은 화합물(본 발명에서는 "안정화제"로서 칭함)에는 비 제한적으로 산화방지제, 예를 들어 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제가 있다.

부형제의 양 및 유형과 같이, 투여 형 중의 유효 성분들의 양 및 특정 유형은 예를 들어 비 제한적으로 상기가 환자에게 투여되는 경로와 같은 인자에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투여형은 탈리도마이드, 그의 유도체 또는 동족체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물 또는 전구약물을 약 1 내지 약 2000 ㎎, 바람직하게는 약 50 내지 약 1000 ㎎, 보다 바람직하게는 약 100 내지 약 750 ㎎, 가장 바람직하게는 약 200 내지 약 500 ㎎의 양으로 포함한다. 유사하게, 본 발명의 전형적인 투여형은 국소이성화효소 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물, 전구약물 또는 유도체를 약 1 내지 약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 25 내지 약 750 ㎎, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 500 ㎎, 가장 바람직하게는 약 100 내지 약 350 ㎎의 양으로 포함한다.

2.1. 경구 투여형

경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물을 별도의 투여형들, 예를 들어 비 제한적으로 정제(예: 씹을 수 있는 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체(예: 맛이 첨가된 시럽)로서 제공할 수 있다. 상기와 같은 투여형들은 소정량의 유효 성분을 함유하며, 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 조제법에 의해 제조할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)).

본 발명의 전형적인 경구 투여형을 통상적인 제약 배합 기법에 따라 유효 성분들을 하나 이상의 부형제와 긴밀히 혼합함으로써 제조한다. 부형제는 투여하기 원하는 제제의 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여형에 사용하기 적합한 부형제로는 비 제한적으로 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 보존제 및 착색제가 있다. 고체 경구 투여형(예: 분말, 정제, 캡슐 및 캐플릿)에 사용하기 적합한 부형제의 예로는 비 제한적으로 전분, 당, 미정질 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 있다.

정제 및 캡슐이 투여 용이성으로 인해 가장 유리한 경구 단위 투여형을 대표하며, 이 경우 고체 부형제를 사용한다. 경우에 따라, 정제를 표준 수성 또는 비 수성 기법에 의해 코팅시킬 수 있다. 이러한 투여형을 임의의 조제법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 약학 조성물 및 투여형을 유효 성분들을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀하게 혼합하고 이어서 경우에 따라 생성물을 목적하는 외양으로 성형함으로써 제조한다.

예를 들어, 정제를 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착된 정제를 적합한 기계에 유효 성분들을 임의로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 흐름 형태로 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제를 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 경구 투여형에 사용될 수 있는 부형제의 예로는 비 제한적으로 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제가 있다. 약학 조성물 및 투여형에 사용하기 적합한 결합제에는 비 제한적으로 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아라비아 검, 알긴산 나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화된 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로즈 및 그의 유도체(예: 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로즈 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 예비 젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(예: Nos. 2208, 2906, 2910), 미정질 셀룰로즈 및 이들의 혼합물이 포함된다.

미정질 셀룰로즈의 적합한 형태로는 비 제한적으로 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105[FMC 코포레이션(American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA)으로부터 입수할 수 있음]으로 시판되는 물질들 또는 이들의 혼합물이 있다. 특정한 결합제는 AVICEL RC-581로서 시판되는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 미정질 셀룰로즈의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제는 AVICEL-PH-103^TM 및 Starch 1500 LM이다.

본 발명에 개시된 약학 조성물 및 투여형에 사용하기 적합한 충전제의 예로는 비 제한적으로 활석, 탄산 칼슘(예: 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로즈, 분말화된 셀룰로즈, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 솔비톨, 전분, 예비 젤라틴화된 전분 및 이들의 혼합물이 있다. 본 발명의 약학 조성물 중에 결합제 또는 충전제는 전형적으로 상기 약학 조성물 또는 투여형의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.

수성 환경에 노출 시 붕해되는 정제를 제공하기 위해서 본 발명의 조성물에 붕해제를 사용한다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 보관 시 붕해될 수 있는 반면, 너무 적게 함유하는 것은 목적하는 속도 또는 목적하는 조건 하에서 붕해되지 않을 수도 있다. 따라서, 너무 많지도 너무 적지도 않은, 유효 성분의 방출을 유해하게 변경시키지 않기에 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본 발명의 고체 경구 투여형을 제조하여야 한다. 상기 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 변하며, 당해 분야의 통상의 숙련가들이 쉽게 인식할 수 있다. 전형적인 약학 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.

본 발명의 약학 조성물 및 투여형에 사용될 수 있는 붕해제로는 비 제한적으로 아가-아가, 알긴산, 탄산 칼슘, 미정질 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 예비 젤라틴화된 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로즈, 검 및 이들의 혼합물이 있다.

본 발명의 약학 조성물 및 투여형에 사용될 수 있는 윤활제로는 비 제한적으로 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 광물성 오일, 경질 광물성 오일, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 활석, 수소화된 식물성 오일(예: 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 스테아르산 아연, 에틸 올리에이트, 에틸 라우리에이트, 아가 및 이들의 혼합물이 있다. 추가적인 윤활제의 예로는 실로이드 실리카겔(AEROSIL 200, W.R. Grace Co.(Baltimore, MD) 제품), 응고된 합성 실리카의 에어로졸(Degussa Co.(Plano, TX) 시판), CAB-O-SIL(Cabot Co.(Boston, MA)에서 시판하는 발열성 이산화 규소 생성물) 및 이들의 혼합물이 있다. 사용되어 봤자, 윤활제는 약학 조성물 또는 투여형의 약 1 중량% 미만의 양으로 상기 중에 혼입된다.

본 발명의 바람직한 고체 경구 투여형은 탈리도마이드, 무수 락토오즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.

2.2. 지연성 방출 투여형

본 발명의 유효 성분들을 당해 분야의 통상의 숙련가들에게 널리 공지된 조절된 방출 수단에 의해 또는 전달 장치에 의해 투여할 수 있다. 예를 들어 비 제한적으로 미국 특허 제 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 및 5,733,566 호(이들은 본 발명에 참고로 인용되어 있다)에 개시된 것들이 있다. 상기와 같은 투여형들을 사용하여 하나 이상의 유효 성분들을 서서히 또는 조절 방출시킬 수 있다, 예를 들어 하이드로프로필메틸 셀룰로즈, 다른 중합체 매트릭스, 젤, 투과성 멤브레인, 삼투압 시스템, 다층 코팅제, 미세입자, 리포솜, 미소구, 또는 이들의 조합을 사용하여 목적하는 방출 프로파일을 가변 비율로 제공할 수 있다. 본 원에 개시된 것들을 포함하여, 당해 분야의 통상의 숙련가들에게 공지된 적합한 조절된 방출 제형들을 본 발명의 유효 성분들과 함께 사용하기 위해서 쉽게 선택할 수 있다. 따라서 본 발명은 경구 투여에 적합한 단일의 단위 투여형, 예를 들어 비 제한적으로 조절된 방출에 적합한 정제, 캡슐, 젤캡 및 캐플릿을 포함한다.

모든 조절된 방출 약학 제품들은 약물 요법을 이들의 조절되지 않은 대응물에 의해 성취되는 것보다 개선시키려는 공통의 목적을 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료에서 최적으로 고안된 조절된 방출 제제의 사용은 최소량의 시간에 증상을 치유 또는 억제하기 위해 사용되는 최소의 약물 물질을 특징으로 한다. 조절된 방출 제형의 이점은 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 회수, 및 증가된 환자 순응성을 포함한다. 또한, 조절된 방출 제형을 사용하여 작용 개시 시간 또는 다른 특징들, 예를 들어 약물의 혈중 수준에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 부작용의 발생에 영향을 미칠 수 있다.

대부분의 조절된 방출 제형들은 처음에 목적하는 치료 효과를 즉시 나타내는 약물(유효 성분)의 양을 방출하고 점차적으로 및 연속적으로 연장된 기간에 걸쳐 상기 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지시키기 위한 다른 양의 약물을 방출하는 것으로 구상된다. 이러한 일정한 수준의 약물을 체내에서 유지시키기 위해서, 상기 약물은 몸으로부터 대사되고 분비되는 약물의 양을 대체하는 속도로 상기 투여형으로부터 방출되어야 한다. 유효 성분의 조절된 방출은 다양한 조건들, 예를 들어 비 제한적으로 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리 조건 또는 화합물들에 의해 촉진될 수 있다.

2.3. 비 경구 투여형

비 경구 투여형을 다양한 경로들, 예를 들어 비 제한적으로 피하, 정맥 내(환괴 주입 포함), 근육 내 및 동맥 주사에 의해 환자에게 투여할 수 있다. 상기 투여는 전형적으로는 환자의 오염물질에 대한 선천적인 방어를 우회하기 때문에 상기 비 경구 투여형은 바람직하게는 무균성이거나 또는 환자에게 투여 전에 멸균될 수 있다. 비 경구 투여형의 예로는 비 제한적으로 즉석 주입 용액, 주입을 위해 약학적으로 허용 가능한 비히클 중에 바로 용해되거나 현탁되는 건조 제품, 즉석 주입 현탁액, 및 유화액이 있다.

본 발명의 비 경구 투여형을 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클들은 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 예로서 비 제한적으로 주사용 수 USP; 수성 비히클, 예를 들어 비 제한적으로 염화 나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로즈 주사액, 덱스트로즈 및 염화 나트륨 주사액 및 젖산화된 링거 주사액; 수 혼화성 비히클, 예를 들어 비 제한적으로 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프 로필렌 글리콜; 및 비 수성 비히클, 예를 들어 비 제한적으로 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 호마유, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테레이트, 및 벤질 벤조에이트가 있다.

본 원에 개시된 하나 이상의 유효 성분들의 용해도를 증가시키는 화합물을 또한 본 발명의 비 경구 투여형에 혼입시킬 수 있다. 예를 들어 사이클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용하여 탈리도마이드 및 그의 유도체의 용해도를 증가시킬 수 있다(본 발명에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,134,127 호를 참조하시오).

본 발명의 바람직한 비 경구 조성물은 환자에게 투여하기 전에 5% 덱스트로즈 주사액, USP, 또는 0.9% 염화 나트륨 주사액, USP에 의해 희석하도록 되어 있으며, 이리노테칸, 솔비톨 NF 분말 및 젖산, USP를 포함하고 pH가 약 3.0 내지 약 3.8인 수용액이다.

2.4. 경피, 국소 및 점막 투여형

본 발명의 경피, 국소 및 점막 투여형에는 비 제한적으로 안 용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 젤, 용액, 유화액, 현탁액, 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 형태가 포함된다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1980 & 1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia(1985)). 구강 내 점막 조직의 치료에 적합한 투여형을 구강청정제 또는 경구 젤로서 제형화할 수 있다. 더욱이, 경피 투여형은 "수용조 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치를 포함하며, 이를 피부에 적용시키고 소정의 기간 동안 착용시켜 목적하는 양의 유효 성분들이 침투하게 할 수 있다.

본 발명에 포함되는 경피, 국소 및 점막 투여형을 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 부형제(예: 담체 및 희석제) 및 다른 물질들이 약제 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있으며, 이들은 소정의 약학 조성물 또는 투여형이 적용되는 특정 조직에 따라 변한다. 상기 사실을 염두에 두고, 전형적인 부형제로는 비 제한적으로 로션, 팅크, 크림, 유화액, 젤 또는 연고를 제조하기 위한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광물성 오일 및 이들의 혼합물이 있으며, 이들은 무독성이고 약학적으로 허용 가능하다. 보습제 또는 습윤제를 또한 경우에 따라 약학 조성물 및 투여형에 첨가할 수 있다. 상기와 같은 추가적인 성분들의 예는 당해 분야에 널리 공지되어 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1980 & 1990)).

치료하려는 특정 조직에 따라, 추가적인 성분들을 본 발명의 유효 성분들로 치료하기 전, 이와 동시에 또는 후속적으로 사용할 수 있다. 예를 들어 침투 촉진제를 사용하여 유효 성분들이 조직으로 전달되는 것을 도울 수 있다. 적합한 침투 촉진제로는 비 제한적으로 아세톤; 각종 알콜, 예를 들어 에탄올, 올레일 및 테트라하이드로푸릴; 알킬 설폭사이드, 예를 들어 디메틸 설폭사이드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈 등급(포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 다양한 수용성 또는 불용성 당 에스테르, 예를 들어 트윈 80(폴리소르베이트 80) 및 스판 60(솔비탄 모노스테아레이트)이 있다.

약학 조성물 또는 투여형, 또는 상기 약학 조성물 또는 투여형이 적용되는 조직의 pH를 또한 조절하여 하나 이상의 유효 성분들의 전달을 개선시킬 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 농도를 조절하여 전달을 개선시킬 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물을 또한 전달을 개선시키기 위해서 약학 조성물 또는 투여형에 가하여 하나 이상의 유효 성분들의 친수성 또는 친지성을 유리하게 변경시킬 수 있다. 이에 대해서, 스테아레이트는 제형의 액체 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달 촉진 또는 침투 촉진제로서 작용할 수 있다. 유효 성분들의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 생성된 조성물의 성질을 추가로 조절할 수 있다.

2.5. 키트

전형적으로는, 본 발명의 유효 성분들을 바람직하게는 환자에게 동시에 또는 동일한 투여 경로로 투여하지 않는다. 따라서 본 발명은 의사에 의해 사용 시 적합한 양의 유효 성분들을 환자에게 투여함을 간단히 할 수 있는 키트를 포함한다.

본 발명의 전형적인 키트는 항암 약물(예를 들어 국소이성화효소 억제제) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물의 투여형 및 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접 화합물의 투여형을 포함한다. 본 발명에 포 함되는 키트는 추가적인 유효 성분들을 또한 포함할 수 있다. 임의의 추가적인 유효 성분들의 예로는 비 제한적으로 류코보린, 5-플루오로우라실 및 이들의 혼합물이 있다.

본 발명의 키트는 유효 성분들을 투여하는데 사용되는 장치를 또한 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 비 제한적으로 주사기, 점적 백, 패치 및 흡입기가 있다.

본 발명의 키트는 하나 이상의 유효 성분들을 투여하는데 사용할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 비히클을 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 유효 성분을 비 경구 투여를 위해 재조성해야 하는 고체 형태로 제공하는 경우, 상기 키트는 상기 유효 성분을 용해시켜 비 경구 투여에 적합한 미립자-비 함유 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 비히클의 예로는 비 제한적으로 주사용 수 USP; 수성 비히클, 예를 들어 비 제한적으로 염화 나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로즈 주사액, 덱스트로즈 및 염화 나트륨 주사액 및 젖산화된 링거 주사액; 수 혼화성 비히클, 예를 들어 비 제한적으로 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비 수성 비히클, 예를 들어 비 제한적으로 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 호마유, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테레이트, 및 벤질 벤조에이트가 있다.

본 발명의 특정한 키트는 환자에게 경구 투여하기에 적합한 탈리도마이드의 고체 투여형, 및 희석 및 환자에게 비 경구 투여하기에 적합한 이리노테칸의 액체 투여형을 포함한다. 탈리도마이드의 바람직한 경구 투여형은 50 ㎎의 탈리도마이 드, 무수 락토오즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다. 이리노테칸의 바람직한 액체 투여형은 100 ㎎의 이리노테칸 하이드로클로라이드, 솔비톨 NF 분말, 및 젖산, USP을 포함하고 pH가 약 3.0 내지 약 3.8이다.

본 발명에 포함되는 다른 키트는 탈리도마이드, 이리노테칸 및 다른 치료 및 항암 약물들 또는 방사선 요법들이 널리 공지되어 있고/있거나 상업적으로 입수할 수 있으므로 당해 분야의 숙련가들에게 쉽게 자명할 것이다.

본 발명의 몇몇 실시태양뿐만 아니라 본 발명의 몇몇 신규하고 예상치 못한 이점들을 하기 비 제한적인 실시예에 의해 예시한다.

1. 실시예 1: 결장직장암의 치료

전이성 결장직장암에 걸린 환자에게 탈리도마이드(400 ㎎/일, 취침 시 투여) 및 이리노테칸(325 내지 350 ㎎/㎡, 매 21 일마다)을 투여하는 것에 대한 안전성과 효능을 조사하기 위해서 실험실 규모의 임상 실험을 수행하였다. 상기 프로토콜(2 내지 8 주기의 이리노테칸) 상에 처음 9 명의 환자를 등록시킨 후에 수행된 잠정 분석은 전형적으로 이리노테칸과 관련된 위장 독성이 현저하게 존재하지 않음을 밝혔다(표 1 참조). 모든 환자들은 처방된 화학요법 섭생을 마칠 수 있었으며; 단지 1 명의 환자만이 무력증으로 인해 이리노테칸 용량의 50% 감소를 요구하였고; 단지 1 명의 환자만이 졸림으로 인해 탈리도마이드 용량을 75%까지 감소시 킬 것을 요구하였다. 평가할 수 있었던 7 명의 환자들 중 1 명은 완벽히 감소되었고, 2 명은 부분적인 감소를 이루었으며, 1 명은 안정한 질병을 나타내었고, 3 명은 진행되었다.

이리노테칸 단독요법의 예상된 독성 프로파일과 비교된, 전이성 결장직장암 환자 9명에서 탈리도마이드 및 이리노테칸을 사용한 복합 요법에 대해 관찰된 독성 프로파일
증상	예상값(%)		관찰값(N)		p
	등급 1-4	등급 3-4	등급 1-4	등급 3-4
오심	86.2	16.8	0	1	<0.00001
구토	66.8	12.5	0	0	0.00005
설사(후발성)	87.8	30.6	1	0	<0.00001
복통	23.7	2.3	0	0	n.s
변비	29.9	2.0	4	0	n.s
무력증	75.7	12.2	6	0	n.s

표 1에 나타낸 p-값은 예상된 회수를 독성 등급 1 내지 4로 가정하여, 9 명의 환자 중 등급 1 내지 4의 증상을 나타내는 수가 관찰되는 확률을 나타낸다. 독성의 예상된 회수는 문헌[Rothenberg, M.L., et al., J. Clin. Oncology 14(4):1128-1135(1996); Pitot, H.C., et al., J. Clin. Oncology 15(8):2910-2919(1997); 및 Rothenberg, M.L., et al., Cancer 85(4):786-795(1999)]으로부터 얻었다.

상기 연구에 사용된 환자들의 심각한(등급 3 내지 4) 위장 독성의 완전한 부재는 두드러진 것이며, 통계학적으로 대단히 의미가 있고 임상적으로는 매우 중요하다.

2. 실시예 2: 결장직장암의 대안 치료

본 연구에서, 5FU, 류코보린, 이리노테칸 및 탈리도마이드를 전이성 결장직장암의 치료에 함께 사용한다. 조직학적으로 확인된 결장 또는 직장 암종이 있는 환자를 6 주 주기(90 분에 걸친 이리노테칸 125 ㎎/㎡의 정맥 내 투여, 이어서 류코보린 20 ㎎/㎡의 환괴 투여, 이어서 5FU 500 ㎎/㎡의 환괴 투여를 포함한다)를 사용하여 치료한다. 각각의 약물을 매주 x 4 회 투여한 다음 나머지 2 주 투여한다. 탈리도마이드를 취침 시에 400 ㎎의 용량으로 매일 경구 투여한다. 각 환자의 반응을 본 원에 개시되고 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법 및 기준을 사용하여 각 주기의 끝에서 평가한다.

3. 실시예 3: 골수형성이상 증후군의 치료

골수형성이상 증후군(MDS)이 있는 예후가 좋지 않은 환자, 골수(BM) 중에 모세포가 약 15% 이상 있는 모세포 과다 불응성 빈혈(RAEB) 환자, 변형 RAEB(RAEB-t) 및 만성 골수단구성 백혈병(CMMoL) 환자의 무력한 조혈을 개선시킴에 있어서 토포테칸과 탈리도마이드의 복합 사용의 효능을 하기 나타낸 바와 같이 측정한다.

치료는 토포테칸 하이드로클로라이드(Hycamtin)를 정맥 내 주입(30 분에 걸쳐 1.25 ㎎/㎡)에 의해 3 주기(각 주기는 21 일이다) 동안 매 21 일마다 5 일간 환자(RAEB > 5%)에게 투여함을 포함한다. 상기 주기의 끝에서, 각각의 환자를 평가한다. 모세포가 약 5% 미만으로 감소되었거나 또는 반으로 감소된 경우, 탈리도마이드를 투여하기 시작한다, 즉 처음에는 경구로 약 100 ㎎/일을 투여하고, 최대 약 1 년간 허용되는 대로 약 300 ㎎까지 증가시킨다.

토포테칸 치료의 처음 3 주기에 이어서 모세포가 여전히 5% 이상인 경우, 2 회의 추가 주기의 토포테칸을 투여하고, 그 후에 탈리도마이드 치료를 시작한다. 상기와 같이, 탈리도마이드를 처음에는 경구로 약 100 ㎎/일을 투여하고, 최대 약 1 년간 허용되는 대로 약 300 ㎎까지 증가시킨다.

말초 혈액 세포수의 빈번한 감시를 치료 중에 시작하는데, 그 이유는 하이캄틴을 오직 1,500 세포/㎣ 이상의 기준 호중구 수 및 100,000/㎣ 이상의 혈소판 수를 포함한, 적합한 골수 저축분을 갖는 환자에게만 투여해야 하기 때문이다. 상기 연구 중에 조심해야 할 다른 주의사항은 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다.

상기 요법 동안, 세포 소멸 연구를 유식세포측정(TUNNEL 기법) 또는 DNA 래더링(겔 전기영동 또는 파동 장 전기영동) 기법을 사용하여 모든 골수 샘플에 대해 수행한다. 증식 연구를 또한 상세한 세포 주기 동력학을 측정하기 위해서 수행한다. 시토킨 발현 연구를 또한 수행한다. 특히, TNF-α를 1 주일을 기준으로 표준 ELISA 기법에 의해 측정하는 반면, 골수 천자액을 IL1-β, TNF-α, IL6, flt3 리간드, hSCF 및 GM-CSF를 포함한 다양한 시토킨에 대한 복합 RT-PCR을 사용하여 mRNA 수준을 분류하고 측정함으로써 연구한다. TNF-α 및 IL1-β의 면역조직화학적 탐지를 또한 모든 생검에 대해서 수행한다.

4. 실시예 4: 전립선 암의 치료

전립선 암의 치료에서 도세탁셀 및 탈리도마이드의 복합 사용의 효능을 조직 학적으로 확인된 전립선 또는 췌장 암 환자에서 하기 개시된 바와 같이 측정한다. 상기 복합사용의 효능을 또한 췌장 암 환자에서 젬시타빈 치료 후에 또는 전이성 전립선 암 환자에서 안드로겐 억제 요법 후에 진행성 질병에 대해서 측정한다.

당해 분야의 숙련가들에게 공지된 기준을 만족하는 환자(예를 들어 임신하지 않았거나, HIV-양성이 아닌 환자, 또는 활성 뇌 전이를 갖는 환자)에게 총 24 주 간 33 ㎎/㎡의 용량으로 1 주일에 1 회(제 1 일) 도세탁셀을 정맥 내 투여한다. 도세탁셀 투여 12 시간 전에 출발하여 덱사메타손 8 ㎎을 PO Q6H x 3 용량으로 예비 약물 처리하여 급성 과민 반응을 감소 또는 예방하고 후발성 유체 보류 문제의 중증도를 감소시키거나 그의 개시를 지연시킨다.

탈리도마이드 처리 시작 3 일 전(제 5 일)에 환자에 대해 장 섭생을 시작하여 변비의 발생을 최소화시킨다. 2 주 째(제 8 일)에, 환자에게 먼저 탈리도마이드를 공급하는데, 상기를 매주 용량의 단계적 확대 디자인을 사용하여 4 회의 스케줄로 취침 시에 매일 투여한다(Gruber, M.L., et al., Cancer Investigation 2000; 18(suppl. 1): 41(abstract); Eisen T., Cancer Investigation 2000; 18(suppl. 1): 42(abstract); 및 Figg. W., et al., Cancer Investigation 2000: 18(suppl. 1):81(abstract)). 3 명의 환자를 상기 초기 스케줄로 치료한다. 어떠한 용량 제한 독성도 관찰되지 않는 경우, 3 명의 환자를 다음 스케줄로 치료한다. 일정 스케줄로 치료된 3 명의 환자들 중 1 명이 용량 제한 독성을 나타내는 경우, 3 명의 추가적인 환자를 상기 스케줄로 치료한다. 일정 스케줄로 치료된 2 명의 환자가 용량 제한 독성을 나타내는 경우, 탈리도마이드의 최대 허용 용량이 도달되었으 며, 이를 선행 스케줄로 정의한다(또는 2 명의 환자가 첫 번째 스케줄에 대해 용량 제한 독성을 나타내는 경우 초기 용량 이하의 용량으로 정의한다). 단지 3 명의 환자를 선행 스케줄로 처리한 경우, 3 명의 추가적인 환자들을 현재의 스케줄로 처리한다. 언제라도, 상기 데이터가 보다 많은 용량의 단계적 확대에 대해 상당한 위험을 시사하는 경우, 상기 데이터를 고찰하는 동안 용량의 단계적 확대를 멈춘다.

탈리도마이드를 진행되고 허용되지 않는 독성이 나타날 때까지, 또는 환자가 치료를 중단하기를 원할 때까지 매일 공급한다. 안정하고, 허용 가능하지 않은 독성 징후를 보이지 않는 환자에 대해서, 상기 섭생으로 제공되는 탈리도마이드의 최대 1 일 용량은 표 2에 나타낸 각 수준에 대해 200 ㎎, 400 ㎎, 600 ㎎ 또는 800 ㎎이다.

주 및 스케줄의 함수로서의 탈리도마이드 용량(㎎/일)
WK	1	2	3	4	5	6	7	8
I	50	100	150	200	200	2000	200	200
II	50	100	150	200	250	300	350	400
III	50	100	150	200	250	300	350	400
IV	50	100	150	200	250	300	350	400
WK	9	10	11	12	13	14	15	16
I	200	200	200	200	200	200	200	200
II	400	400	400	400	400	400	400	400
III	450	500	550	600	600	600	600	600
IV	450	500	550	600	650	700	750	800

기준선 방사선 사진 연구를 초기 종양 측정에 대해 수행한다. 가슴 X-선을 수행하여 폐 전이를 측정하고, 간 또는 복부의 CT 스캔을 사용하여 측정 가능한 다른 복부 전이가 있는 환자에 대해 상기 양식을 수행한다. 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 기준선 실험실 연구, 예를 들어 혈청 생화학, 혈액학, PSA( 전립선 환자의 경우에만), CA 19-9(췌장 환자의 경우에만), 임신 및 결합 단백질 연구를 또한 수행한다. 이러한 연구를 치료 중에 계속하여 그의 유효성을 측정하고 각 환자의 안전성을 보증한다.

상기 개시된 본 발명의 실시태양들은 단지 예시적인 것이며, 당해 분야의 숙련가들은 상기를 단지 통상적인 실험, 특정 화합물, 물질 및 과정에 대한 다수의 등가물을 사용하여 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 상기와 같은 모든 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며 첨부된 청구의 범위에 포함된다.

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국소이성화효소 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및

탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 암 치료용 약학 조성물.
제 45 항에 있어서, 상기 국소이성화효소 억제제가 캄토테신, 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 9-아미노캄토테신, GG-211, DX-8951f, 사인토핀, UCE6, UCE1022, TAN-1518A, TAN-1518B, KT6006, KT6528, ED-110, NB-506, ED-110, NB-506, 레베카마이신, 불가레인, 훽스트 염료 33342, 훽스트 염료 33258, 니티딘, 파가로닌, 에피베르베린, 코랄린, 베타-라파콘, BC-4-1, IST-622, 루비테칸, 피라졸로아크리딘, XR-5000, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
제 46 항에 있어서, 상기 국소이성화효소 억제제가 토포테칸인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
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제 46 항에 있어서, 경구 투여 제형인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
제 46 항에 있어서, 비 경구 투여 제형인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
제 46 항에 있어서, 경피, 국소 또는 점막 투여 제형인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
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국소이성화효소 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여제형을 포함하는, 암 치료에 사용하기 위한 키트.
제 57 항에 있어서, 상기 국소이성화효소 억제제가 캄토테신, 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 9-아미노캄토테신, GG-211, DX-8951f, 사인토핀, UCE6, UCE1022, TAN-1518A, TAN-1518B, KT6006, KT6528, ED-110, NB-506, ED-110, NB-506, 레베카마이신, 불가레인, 훽스트 염료 33342, 훽스트 염료 33258, 니티딘, 파가로닌, 에피베르베린, 코랄린, 베타-라파콘, BC-4-1, IST-622, 루비테칸, 피라졸로아크리딘, XR-5000, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 암 치료에 사용하기 위한 키트.
제 57 항에 있어서, 상기 국소이성화효소 억제제가 토포테칸인 것을 특징으로 하는 암 치료에 사용하기 위한 키트.
삭제
제 45 항에 있어서, 상기 암이 머리, 목, 눈, 입, 목구멍, 식도, 가슴, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 유방, 난소, 신장, 간, 췌장 및 뇌의 암인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
제 61 항에 있어서, 상기 암이 결장 또는 직장 암인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
제 45 항에 있어서, 상기 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여 용량은 1 내지 2000 ㎎인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
제 63 항에 있어서, 상기 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여 용량은 50 내지 1000 ㎎인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
제 64 항에 있어서, 상기 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여 용량은 100 내지 750 ㎎인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
제 65 항에 있어서, 상기 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여 용량은 200 내지 500 ㎎인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 화학요법 또는 방사선요법 치료를 받는 암 환자의 암 치료용 약학 조성물.
제 67 항에 있어서, 상기 화학요법은 국소이성화효소 억제제를 투여하는 것임을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
제 68 항에 있어서, 상기 국소이성화효소 억제제가 캄토테신, 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 9-아미노캄토테신, GG-211, DX-8951f, 사인토핀, UCE6, UCE1022, TAN-1518A, TAN-1518B, KT6006, KT6528, ED-110, NB-506, ED-110, NB-506, 레베카마이신, 불가레인, 훽스트 염료 33342, 훽스트 염료 33258, 니티딘, 파가로닌, 에피베르베린, 코랄린, 베타-라파콘, BC-4-1, IST-622, 루비테칸, 피라졸로아크리딘, XR-5000, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
제 69 항에 있어서, 상기 국소이성화효소 억제제가 토포테칸인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
제 68 항에 있어서, 상기 화학요법 또는 방사선요법으로 인한 부작용을 감소시키기 위한 것임을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
제 71 항에 있어서, 상기 부작용이 위장 독성, 오심, 구토, 식욕 감퇴, 백혈구 감소증, 빈혈, 호중구 감소증, 무력증, 복통, 발열, 통증, 체중 손실, 탈수, 탈모증, 호흡 곤란, 불면증, 현기증, 점막염, 구강건조증 및 신부전으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
제 72 항에 있어서, 상기 위장 독성이 조기 발생 설사 또는 후발 성 설사인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
제 73 항에 있어서, 상기 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여 용량은 1 내지 2000 ㎎인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
제 74 항에 있어서, 상기 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여 용량은 50 내지 1000 ㎎인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
제 75 항에 있어서, 상기 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여 용량은 100 내지 750 ㎎인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
제 76 항에 있어서, 상기 탈리도마이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여 용량은 200 내지 500 ㎎인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.