KR101131651B1 - 암 및 기타 질환의 치료 및 관리를 위한 면역조절 화합물의사용 방법 및 이를 사용하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는, 암 뿐만 아니라 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 질환 및 장애의 치료, 예방 및/또는 관리 방법이 개시된다. 특정 방법은 면역조절 화합물을 단독으로 또는 제2 활성 성분과 병용하여 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 면역조절 화합물의 투여를 포함하는, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 또는 면역요법과 관련된 부작용의 감소 또는 회피 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 방법에서의 사용에 적합한 제약 조성물, 단일 단위 투여형 및 키트가 개시된다.
면역조절 화합물, 암, 혈관신생, 탈리도마이드

Description

암 및 기타 질환의 치료 및 관리를 위한 면역조절 화합물의 사용 방법 및 이를 사용하는 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS USING IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS FOR TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES}
본 출원은 모두 본원에 참고문헌으로 인용된 2002년 11월 6일에 출원된 미국 가특허출원 제60/424,600호, 및 2002년 5월 17일에 출원된 미국 가특허출원 제60/380,842호 및 2002년 11월 6일에 출원된 제60/424,600호로 우선권을 주장하는 2003년 5월 15일에 출원된 미국 특허출원 제10/438,213호의 혜택을 주장한다.
1. 발명의 분야
본 발명은 하나 이상의 면역조절 화합물을 단독으로 또는 다른 치료법과 병용하여 투여함으로써, 특정 암, 및 이에 한정되지는 않지만, 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 질환을 포함하는 기타 질환의 치료, 예방 및/또는 관리 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 통상적인 치료법으로 치료할 수 없는 것을 포함하는 특정 암을 치료하기 위한, 약물의 특정 조합 또는 "칵테일(cocktail)" 및 방사선과 같은 기타 요법의 사용을 포함한다. 또한, 본 발명은 제약 조성물 및 복용 요법에 관한 것이다.
2. 발명의 배경
2.1 암 및 기타 질환의 병리 생물학
암은 채집한 정상 조직에서 얻은 비정상 세포수의 증가, 이들 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침입 또는 국부 림프절로 그리고 떨어져 있는 부위로 악성 세포의 림프성 또는 혈액 관련 전파(전이)로서 주로 특징지어 진다. 임상 데이터 및 분자생물학적 연구로 암은 작은 발암전 변화로부터 시작하여 특정 조건하에서 종양형성까지 진행할 수 있는 다단계 과정임을 알게 되었다. 종양 병변은 클론적으로 진행하여, 특히 종양세포가 숙주의 면역 감시를 피하는 조건 하에서 침입, 성장, 전이 및 이질화에 대해 능력이 점점 발달할 수 있다. 문헌 [Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)].
의학서적 중에 상세히 기술되어 있는 암의 종류는 매우 다양하다. 이들의 예로, 폐암, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 뇌암 및 장암을 포함한다. 일반 집단이 노화함에 따라, 새로운 암이 발달함에 따라 그리고 암에 걸릴 것 같은 집단(예를 들어, AIDS에 감염되거나 또는 일광에 지나치게 노출된 사람들)이 많아짐에 따라 암의 발생이 계속 높아진다. 따라서, 암에 걸린 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있는 신규 조성물 및 신규 방법에 대한 요구는 지대하다.
많은 유형의 암은 혈관신생(angiogenesis)이라 알려진 과정인 신혈관 생성과 관련이 있다. 종양 유도 혈관신생과 관련된 기전(mechanism)의 일부는 규명되었다. 이들 기전의 가장 직접적인 것은 혈관신생 성질을 갖는 종양세포에 의한 사이 토카인의 분비이다. 이들 사이토카인의 예로 산성 및 염기성 섬유모세포 성장 인자(a,b-FGF), 안지오제닌, 혈관내피 성장인자(VEGF) 및 TNF-α를 포함한다. 다르게는, 종양 세포는 프로테아제의 생성을 통하여 혈관신생 펩티드를 방출할 수 있고, 이어서 일부 사이토카인(예컨대, b-FGF)이 저장되는 세포외 매트릭스를 붕괴시킬 수 있다. 또한, 혈관신생은 염증 세포(특히, 대식세포)의 모집 및 이 다음의 혈관신생 사이토카인(예를 들어, TNF-α, b-FGF)의 방출을 통하여 간접적으로 유도될 수 있다.
또한, 다양한 다른 질환 및 장애도 원치 않는 혈관신생과 관련이 있거나 또는 이를 특징으로 한다. 예를 들어, 증대된 또는 비조절 혈관신생은 안구혈관신생 질환(ocular neovascular disease), 맥락막혈관신생 질환(choroidal neovascular disease), 망막혈관신생 질환(retina neovascular disease), 루베오시스(앵글의 신혈관 생성), 바이러스 질환, 유전 질환, 염증 질환, 알레르기 질환 및 자가면역 질환을 포함하는 비제한적인 다수의 질환 및 의학적 증상과 관련된다. 이러한 질환 및 증상의 예는, 이로 한정되지는 않지만, 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증; 각막이식 거부반응, 혈관신생 녹내장, 후수정체 섬유증식증 및 증식유리체 망막증을 포함한다.
따라서, 혈관신생을 제어하거나 또는 TNF-α를 비롯한 특정 사이토카인의 생성을 억제할 수 있는 화합물은 다양한 질환 및 증상의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
2.2 암의 치료 방법
근래의 암 치료법은 환자 내의 종양 세포를 근절하기 위하여 외과술, 화학요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 치료를 포함할 수 있다(참고로, 예를 들어 문헌 [Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV]). 또한, 최근에 암 치료법은 생물학적 요법 또는 면역요법을 포함할 수 있다. 이들 접근법 모두는 환자에 대한 현저한 결점을 지닌다. 예를 들어, 외과술은 환자의 건강 때문에 금기될 수 있거나, 또는 환자에게 맞지 않을 수 있다. 또한, 외과술은 종양 조직을 완전히 제거하지 못할 수 있다. 방사선 요법은 정상 세포보다 종양 세포가 방사선에 대하여 더 높은 민감도를 보여주는 경우에만 효과적이다. 방사선 요법도 심각한 부작용을 자주 드러낼 수 있다. 호르몬 요법은 단일 제제로서는 거의 주어지지 않는다. 호르몬 요법이 유효할 수 있더라도, 다른 치료가 대부분의 암세포를 제거한 후에 암의 재발을 예방하거나 지연하기 위하여 종종 사용된다. 생물학적 요법 및 면역요법은 그 횟수에서 제한되어 있고, 간지럼이나 붓기, 열, 오한 및 피로를 비롯한 독감 유사 질환, 소화관 장애 또는 알레르기 반응과 같은 부작용을 일으킬 수 있다.
화학 요법에 대해서는, 암 치료에 사용될 수 있는 다양한 화학치료제가 있다. 대다수의 암 화학치료제는 DNA 합성을 억제하거나 직접 또는 간접적으로 데옥시리보뉴클레오티드 트리포스페이트 전구체의 생합성을 억제하여 DNA 복제 및 수반되는 세포 분열을 막음으로써 작용한다. 문헌 [Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)].
다양한 화학 치료제의 사용가능성에도 불구하고, 화학 요법은 많은 결점을 갖고 있다. 문헌 [Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect]. 거의 모든 화학치료제가 독성이고, 화학 요법은 지독한 구토, 골수 기능저하 및 면역억제를 포함하는 현저하고 종종 위험한 부작용을 야기한다. 추가적으로, 화학치료제를 조합하여 투여한다 해도, 많은 종양세포는 화학치료제에 내성이거나 내성이 발전된다. 실제로, 치료 프로토콜에서 사용되는 특정 화학치료제에 내성인 이들 세포가 설령 이 화학치료제가 특정 치료에 사용되는 약물의 기전과 다른 기전에 의하여 작용하더라도, 다른 약물에 내성이 있다고 종종 밝혀지고 있다. 약물 내성 때문에, 많은 암이 표준 화학치료 프로토콜에 불응성임이 밝혀졌다.
원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 다른 질환 또는 증상도 치료하기 힘들다. 그러나, 프로타민, 헤파인 및 스테로이드와 같은 일부 화합물이 일부 특정 질환의 치료에 사용될 수 있다고 제안되고 있다. 문헌 [Taylor et al., Nature 297:307 (1982)]; [Folkman et al., Science 221:719 (1983)]; 및 미국 특허 제5,001,116호 및 제4,994,443호. 탈리도마이드 및 이들의 일부 유도체도 이러한 질환 및 증상의 치료를 위해 제안되고 있다. 다마토(D'Amato)에게 허여된 미국 특허 제5,593,990호, 제5,629,327호, 제5,712,291호, 제6,071,948호 및 제6,114,355호.
여전히, 통상의 치료법과 관련된 부작용 및/또는 독성을 감소하거나 또는 회피하면서 암 및 기타 질환 및 증상, 특히 외과술, 방사선 요법, 화학요법 및 호르 몬 요법과 같은 표준 치료에 불응성인 질환의 안전하고 효과적인 치료, 예방 및 관리 방법이 현저히 요구된다.
2.3 이미드 TM
TNF-α의 비정상적인 생성과 관련된 질환을 치료하는데 안전하고 효과적으로 사용될 수 있는 화합물을 제공할 목적으로 다수의 연구가 수행되었다. 예를 들어, 문헌 [Marriott, J. B., et al., Expert Opin. Biol. Ther. 1(4): 1-8 (2001)]; [G. W. Muller, et al., Journal of Medicinal Chemistry 39(17): 3238-3240 (1996)] 및 [G. W. Muller, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998)]를 참조한다. 일부 연구는 LPS 자극 PBMC에 의해 TNF-α 생성을 강력하게 억제할 수 있는 능력으로 선택된 화합물 군에 촛점을 두고 있다. 문헌 [L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999)]. 이미드TM(IMiDTM) (셀진 코포레이션 (Celgene Corporation)) 또는 면역조절 약물로 지칭되는 이들 화합물들은 TNF-α의 강력한 억제 뿐만 아니라 LPS 유도 단핵세포 IL1β 및 IL12 생성의 현저한 억제 또한 나타낸다. LPS 유도 IL6은 비록 부분적이기는 하지만 면역조절 화합물에 의해 또한 억제된다. 이들 화합물들은 LPS 유도 IL10의 강력한 자극제이다. [상기 문헌]. 이미드TM의 구체적인 예로는, 이에 한정되지는 않지만, G.W. 물러(Muller) 등의 미국 특허 제6,281,230호 및 제6,316,471호에 기재된 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌을 포함한다.
3. 발명의 요약
본 발명은 일차 암 및 전이 암을 포함하는 특정 유형의 암 및 통상의 화학요법에 내성이 있거나 또는 불응성인 암의 치료 및 예방 방법을 포함한다. 이 방법은 이러한 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 특정 암의 관리(예를 들어, 이들의 재발의 예방 또는 지연, 또는 진정 기간의 연장)가 필요한 환자에게 예방적으로 유효량의 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 특정 암의 관리 방법을 포함한다.
본 발명의 특정 방법에서, 면역조절 화합물은 암을 치료, 예방 또는 관리하기 위하여 통상 사용되는 치료법과 병용하여 투여된다. 이러한 통상의 치료법의 예로는, 이에 한정되지는 않지만, 외과술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함한다.
또한, 본원 발명은 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 암 이외의 질환 및 장애의 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 암 이외의 질환 및 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 방법에서는, 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하기 위하여 통상 사용되는 치료법과 병용하여 면역조절 화합물을 투여한다. 이러한 통상의 치료법의 예로는, 이에 한정되지는 않지만, 외과술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함한다.
본 발명은 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 제2 또는 추가 활성제를 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여형, 복용 요법 및 키트를 포함한다. 제2 활성제는 특정 조합, 즉 약물의 "칵테일"을 포함한다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 시험관 내 연구에서 다발성 골수종 (MM) 세포주의 증식 억제에 대한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레비미드TM) 및 탈리도마이드의 효과의 비교를 나타낸다.
5. 발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 실시태양은 암을 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 포함하며, 이는 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.
본 실시태양에 포함되는 특정 방법에서는, 면역조절 화합물을 다른 약물("제2 활성제")과 또는 암을 치료, 관리 또는 예방하는 방법과 병용하여 투여된다. 제2 활성제는 줄기세포 뿐만 아니라 작은 분자 및 큰 분자를 포함하며(예를 들면, 단백질 및 항체), 그의 예가 본원에서 제공된다. 면역조절 화합물의 투여와 병용하여 사용될 수 있는 방법 또는 요법은 외과술, 수혈, 면역요법, 생물학 요법, 방사선 요법 및 암을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 현재 사용되는 다른 비-약물 기초의 요법을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 다른 실시태양은 원치 않는 혈관신생을 특징으로 하는 암 이외의 장애 및 질환을 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 포함한다. 이 방법은 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구체를 투여하는 것을 포함한다.
원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 장애 및 질환의 예로는, 이에 한정되지는 않지만, 염증 질환, 자가면역 질환, 바이러스 질환, 유전 질환, 알레르기 질환, 박테리아 질환, 안구혈관신생 질환, 맥락막 혈관신생 질환, 망막혈관신생 질환 및 루베오시스(앵글의 신혈관 생성)를 포함한다. 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 질환 및 장애의 구체적인 예로는, 이에 한정되지는 않지만, 내독소혈증, 독소쇼크증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 소모병(wasting), 수막염, 실리카-유도 섬유증, 석면-유도 섬유증, 수의학적(veterinary) 장애, 악성종양 관련 고칼슘혈증, 뇌졸증, 순환성 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구 빈혈, 불응성 빈혈 및 5q-증후군을 포함한다.
본 실시태양에 포함되는 특정 방법에서는, 면역조절 화합물이 제2 활성제와 또는 질환 또는 증상을 치료, 관리 또는 예방하는 방법과 병용하여 투여된다. 제2 활성제는 줄기세포 뿐만 아니라 작은 분자 및 큰 분자를 포함하며(예를 들면, 단백질 및 항체), 그의 예가 본원에서 제공된다. 면역조절 화합물의 투여와 병용하여 사용될 수 있는 방법 또는 요법은 외과술, 수혈, 면역요법, 생물학 요법, 방사선 요법 및 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 질환 및 증상을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 현재 사용되는 다른 비약물 기초의 요법을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 또한 본원에서 개시된 방법에서 사용될 수 있는 제약 조성물(예를 들면, 단일 단위 투여형)을 포함한다. 특정 제약 조성물은 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구체, 및 제2 활성제를 포함한다.
5.1 면역조절 화합물
본 발명에서 사용된 화합물은 라세미의, 입체이성질체적으로 풍부한 또는 입체이성질체적으로 순수한 면역조절 화합물, 및 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 및 전구약물을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 바람직한 화합물은 약 1000 g/mol 미만의 분자량을 가지는 작은 유기 분자이며, 단백질, 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 올리고당류 또는 기타 거대분자가 아니다.
본원에는 사용되는 바와 같은 용어 "면역조절 화합물" 및 "IMiDTM" (셀진 코포레이션)은, 특별히 달리 나타내지 않으면, TNF-α, LPS 유도 단핵세포 IL1β 및 IL12을 현저하게 억제하고, IL6 생성을 부분적으로 억제하는 작은 유기 분자를 포함한다. 특정 면역조절 화합물은 이하에 상술된다.
TNF-α는 급성 염증 과정에서 매크로파지 및 단핵세포에 의해 생성되는 염증성 사이토카인이다. TNF-α는 세포 내에 다양한 범위의 경과 신호의 원인이 된다. TNF-α는 암에서 병리학적 역할을 수행할 수 있다. 이론에 국한됨 없이, 본 발명의 면역조절 화합물에 의해 작용되는 생물학적 효과 중 하나는 TNF-α의 합성의 감소이다. 본 발명의 면역조절 화합물은 TNF-α mRNA의 분해를 촉진시킨다.
또한, 이론에 국한됨 없이, 본 발명에서 사용된 면역조절 화합물은 강력한 T 세포의 공동-자극제 (co-stimulator)일 수도 있으며 투여량 의존적인 방식으로 극적으로 세포 증식을 증가시킬 수도 있다. 본 발명의 면역조절 화합물은 또한 CD4+ T 세포 서브셋 상에서보다 CD8+ T 세포 서브셋 상에 더 높은 공동-자극 효과를 가질 수도 있다. 또한, 상기 화합물은 바람직하게는 항염증 특성을 가지고 있으며, 효과적으로 T 세포를 공동-자극시킨다.
면역조절 화합물의 특정 예로는, 이에 한정되지는 않지만, 미국 특허 제5,929,117호에 개시된 것과 같은 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체; 미국 특허 제5,874,448호 및 미국 특허 제5,955,476호에 개시된 것과 같은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린; 미국 특허 제5,798,368호에 기재된 테트라 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린; 미국 특허 제5,635,517호 및 미국 특허 제6,403,613호에 기재된 것들을 포함하나, 에에 한정되지 않는 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린 (예컨대, EM-12 및 탈리도마이드의 4-메틸 유도체); 미국 특허 제6,380,239호에 기재된 인돌린 고리의 4- 또는 5- 위치가 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌린 (예컨대, 4-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산); 미국 특허 제6,458,810호에 기재된 2,6-디옥소-3-히드록시피페리딘-5-일로 2-위치가 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온 (예컨대, 2-(2,6-디옥소-3-히드록시-5-플루오로피페리딘-5-일)-4-아미노이소인돌린-1-온); 미국 특허 제5,698,579호 및 미국 특허 제5,877,200호에 개시된 비-폴리펩티드 시클릭 아미드류; 다마토의 미국 특허 제5,593,990호, 미국 특허 제5,629,327호, 및 미국 특허 제6,071,948호에 기재된 것과 같은, 탈리도마이드의 가수분해 생성물, 대사물질, 유도체 및 전구체를 포함하는 탈리도마이드의 유사체 및 유도체; 미국 특허 제6,281,230호 및 미국 특허 제6,316,471호에 기재된 것과 같은 아미노탈리도마이드, 그의 유사체, 가수분해 생성물, 대사물질, 유도체 및 전구체, 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌; 및 2001년 10월 5일에 출원된 미국 특허 출원 제09/972,487호, 2001년 12월 21일에 출원된 미국 특허 출원 제10/032,286호, 및 국제특허출원 PCT/US01/50401 (국제공개번호 WO 02/059106)에 기재된 것들과 같은 이소인돌-이미드 화합물이 포함된다. 본원에 나타낸 각 특허 및 특허 출원 전체가 본원에 참고문헌으로 인용된다. 면역조절 화합물은 탈리도마이드를 포함하지 않는다.
본 발명의 기타 특정 면역조절 화합물은, 이에 한정되지는 않지만, 본원에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 제5,635,517호에 기재된 벤조 고리에 아미노로 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린을 포함한다. 이들 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 가진다.
Figure 112005023919441-pct00001
상기 식에서, X 및 Y 중 하나는 C=O이고 나머지 하나는 C=O 또는 CH2이고, R2는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다. 특정 면역조절 화합물로는, 이에 한정되지는 않지만, 이하의 것을 포함한다.
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-아미노이소인돌린;
1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린; 및
1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린.
본 발명의 기타 특정 면역조절 화합물은 본원에 각각이 참고문헌으로 인용되 는 미국 특허 제6,281,230호, 미국 특허 제6,316,471호, 미국 특허 제6,335,349호 및 미국 특허 제6,476,052호, 및 국제특허출원 PCT/US97/13375 (국제공개번호 WO 98/03502)에 기재된 것과 같은 부류인 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌에 속한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112005023919441-pct00002
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고 나머지 하나는 C=O 또는 CH2이고;
(i) R1, R2, R3 및 R4 각각이 서로 독립적으로 할로, 1 내지 4의 탄소수를 가진 알킬, 또는 1 내지 4의 탄소수를 가진 알콕시이거나, 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 수소이고;
R5는 수소 또는 1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬이고;
R6은 수소, 1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬, 벤질, 또는 할로이며;
단, X 및 Y가 C=O이고, (i) R1, R2, R3 및 R4 각각이 플루오로이거나 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 아미노인 경우 R6는 수소가 아니다.
이 부류의 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112005023919441-pct00003
상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 별도의 실시태양에서, 본 발명은 이들 화합물의 거울상이성질체적으로 순수한 형태 (예컨대, 광학적으로 순수한 (R) 또는 (S) 거울상이성질체)의 사용을 포함한다.
본 발명의 또다른 특정 면역조절 화합물은 각각이 본원에 참고문헌으로 인용되는, 미국 특허 출원 제10/032,286호 및 미국 특허 출원 제09/972,487호, 및 국제출원 PCT/US01/50401 (국제공개번호 WO 02/059106)에 개시된 이소인돌-이미드 부류에 속한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식 II, 및 이들의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 및 입체이성질체의 혼합물이다.
Figure 112005023919441-pct00004
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고 나머지 하나는 C=O 또는 CH2이고;
R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R2은 H, F, 벤질,(C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고;
R3 및 R3'은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고;
R4은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
R5은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
각 경우의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나, 또는 R6기들이 결합하여 헤테로시클로알킬기를 형성할 수 있고;
n은 0 또는 1이고;
*은 키랄-탄소 중심을 나타낸다.
화학식 II의 특정 화합물에서, n은 0일 때 R1은 (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(S)NHR3 또는 (C1-C8)알킬-0(CO)R5이고;
R2은 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
R3은 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C5-C8)알킬-N(R6)2, (C0-C8)알킬-NH-C(O)O-R5, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고; 다른 변수는 동일한 정의를 가진다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R2는 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R1은 (C1-C8)알킬 또는 벤질이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R1은 H, (C1-C8)알킬, 벤질, CH2OCH3, CH2CH20CH3, 또는 하기 화학식이다.
Figure 112005023919441-pct00005
화학식 II의 화합물의 또다른 실시태양에서, R1은 하기의 화학식이다.
Figure 112005023919441-pct00006
상기 식에서, Q는 O 또는 S이고, 각 경우의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, 벤질, CH20CH3, 또는 CH2CH2OCH3이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R1은 C(O)R3이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R3은 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C1-C8)알킬, 아릴, 또는 (C0-C4)알킬-OR5이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴 또는 티에닐이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R1은 C(O)OR4이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, C(O)NHC(O)의 H는 (C1-C4)알킬, 아릴, 또는 벤질로 치환될 수 있다.
본 발명의 또다른 특정 면역조절 화합물은 각각이 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 출원 제09/781,179호, 국제공개번호 WO 98/54170, 및 미국 특허 제6,395,754호에 개시된 이소인돌-이미드 부류에 속한다. 대표적인 화학물은 하기 화학식 III의 화합물 및 이들의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 이들 입체이성질체의 혼합물이다.
Figure 112005023919441-pct00007
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고 나머지 하나는 C=O 또는 CH2이고;
R은 H 또는 CH20COR'이고;
(i) R1, R2, R3 및 R4의 각각이 서로 독립적으로 할로, 1 내지 4의 탄소수를 가진 알킬, 또는 1 내지 4의 탄소수를 가진 알콕시이거나, 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 니트로 또는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4 중 나머지는 수소이고;
R5는 수소 또는 1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬이고;
R6은 수소, 1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이고;
R'은 R7-CHR10-N(R8R9)이고;
R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-이며, 이때 n은 0 내지 4의 값을 가지고;
R8 및 R9 각각은 서로 독립적으로 수소 또는 1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬이거나, 또는 R8 및 R9가 함께 결합되어 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2[X]X1CH2CH2- (여기서, [X]X1는 -O-,-S-, 또는 -NH-임)이고;
R10은 수소, 1 내지 8의 탄소수를 갖는 알킬, 또는 페닐이고;
*는 키랄-탄소 중심을 나타낸다.
기타 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112005023919441-pct00008
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고 나머지 하나는 C=O 또는 CH2이고;
(i) R1, R2, R3 및 R4의 각각이 서로 독립적으로 할로, 1 내지 4의 탄소수를 가진 알킬, 또는 1 내지 4의 탄소수를 가진 알콕시이거나, 또는 (ii) R1, R2, R3, 및 R4 중 하나가 -NHR5이고, R1, R2, R3, 및 R4의 나머지는 수소이고;
R5는 수소 또는 1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬이고;
R6은 수소, 1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬, 벤조, 클로로, 또는 플루오로이 고;
R7은 m-페닐렌, p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-이며, 여기서 n은 0 내지 4의 값이고;
R8 및 R9의 각각은 서로 독립적으로 수소 또는 1 내지 8의 탄소수의 알킬이거나, 또는 R8 및 R9가 함께 결합되어 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH2CH2[X]X1CH2CH2-이며, 여기서 [X]X1는 -O-, -S-, 또는 -NH-이고;
R10은 수소, 1 내지 8의 탄소수의 알킬, 또는 페닐이다.
기타 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112005023919441-pct00009
상기 식에서,
X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고;
(i) R1, R2, R3, 및 R4의 각각이 서로 독립적으로 할로, 1 내지 4의 탄소수를 가진 알킬, 또는 1 내지 4의 탄소수를 가진 알콕시이거나, 또는 (ii) R1, R2, R3, 및 R4 중 하나가 니트로 또는 보호된 아미노이고, R1, R2, R3, 및 R4의 나머지는 수 소이고;
R6은 수소, 1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬, 벤조, 클로로, 또는 플루오로이다.
기타 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112005023919441-pct00010
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고 나머지 하나는 C=O 또는 CH2이고;
(i) R1, R2, R3, 및 R4의 각각이 서로 독립적으로 할로, 1 내지 4의 탄소수를 가진 알킬, 또는 1 내지 4의 탄소수를 가진 알콕시이거나, 또는 (ii) R1, R2, R3, 및 R4 중 하나가 -NHR5이고, R1, R2, R3, 및 R4의 나머지는 수소이고;
R5는 수소, 1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬, 또는 CO-R7-CH-(R10)NR8R9이며, 여기서 R7, R8, R9 및 R10 각각은 본원에 정의된 바와 같으며;
R6은 1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬, 벤조, 클로로, 또는 플루오로이다.
상기 화합물의 특정 예는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112005023919441-pct00011
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고 나머지 하나는 C=O 또는 CH2이고;
R6은 수소, 1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬, 벤질, 클로로, 또는 플루오로이고;
R7은 m-페닐렌, p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-이며, 여기서 n은 0 내지 4의 값이고;
R8 및 R9 각각은 서로 독립적으로 수소 또는 1 내지 8의 탄소수의 알킬이거나, 또는 R8 및 R9가 함께 결합되어 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-이며, 여기서 X1는 -O-, -S-, 또는 -NH-이고;
R10은 수소, 1 내지 8의 탄소수의 알킬, 또는 페닐이다.
본 발명의 가장 바람직한 면역조절 화합물은 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이다. 상기 화합물은 표준 합성 방법을 통해 수득될 수 있 다(본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제5,635,517호 참조). 상기 화합물은 셀진 코포레이션(미국 뉴저지주 워렌)으로부터 구입가능하다. 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 (ACTIMIDTM)은 하기 화학식을 가진다.
Figure 112005023919441-pct00012
화합물 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레비미드TM)은 하기 화학식을 가진다.
Figure 112005023919441-pct00013
본 발명의 기타 특정 면역조절 화합물로는, 이에 한정되지는 않지만, 각각이 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제5,874,448호 및 미국 특허 제5,955,476호에 기재된 것과 같은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린이 포함된다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112005023919441-pct00014
상기 식에서,
Y는 산소 또는 H2 이고,
R1, R2, R3, 및 R4의 각각이 서로 독립적으로 수소, 할로, 1 내지 4의 탄소수를 가진 알킬, 또는 1 내지 4의 탄소수를 가진 알콕시, 또는 아미노이다.
본 발명의 기타 특정 면역조절 화합물로는, 이에 한정되지는 않지만, 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제5,798,368호에 기재된 테트라 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린을 포함한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112005023919441-pct00015
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4의 각각이 서로 독립적으로 할로, 1 내지 4의 탄소수를 가진 알킬, 또는 1 내지 4의 탄소수를 가진 알콕시이다.
본 발명의 기타 특정 면역조절 화합물로는, 이에 한정되지는 않지만, 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제6,403,613호에 개시된 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린을 포함한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112005023919441-pct00016
상기 식에서,
Y는 산소 또는 H2이고,
R1 및 R2 중 제1의 것은 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 또는 카르바모일이고, R1 및 R2 중 제2의 것은 제1의 것과 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 또는 카르바모일이고,
R3는 수소, 알킬, 또는 벤질이다.
상기 화합물의 특정예는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112005023919441-pct00017
상기 식에서,
R1 및 R2 중 제1의 것은 할로, 1 내지 4의 탄소수를 가진 알킬, 1 내지 4의 탄소수를 가진 알콕시, 디알킬아미노 (각 알킬이 1 내지 4의 탄소수를 가짐), 시아노, 또는 카르바모일이고, R1 및 R2 중 제2의 것은 제1의 것과 독립적으로 수소, 할로, 1 내지 4의 탄소수를 가진 알킬, 1 내지 4의 탄소수를 가진 알콕시, 알킬아미노 (알킬이 1 내지 4의 탄소수를 가짐), 디알킬아미노 (각 알킬이 1 내지 4의 탄소수를 가짐), 시아노, 또는 카르바모일이고,
R3은 수소, 1 내지 4의 탄소수를 가진 알킬, 또는 벤질이다. 기타 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다,
Figure 112005023919441-pct00018
상기 식에서,
R1 및 R2 중 제1의 것은 할로, 1 내지 4의 탄소수를 가진 알킬, 1 내지 4의 탄소수를 가진 알콕시, 디알킬아미노 (각 알킬이 1 내지 4의 탄소수를 가짐), 시아노, 또는 카르바모일이고, R1 및 R2 중 제2의 것은 제1의 것과 독립적으로 수소, 할로, 1 내지 4의 탄소수를 가진 알킬, 1 내지 4의 탄소수를 가진 알콕시, 알킬아미노 (알킬이 1 내지 4의 탄소수를 가짐), 디알킬아미노 (각 알킬이 1 내지 4의 탄소수를 가짐), 시아노, 또는 카르바모일이고,
R3은 수소, 1 내지 4의 탄소수를 가진 알킬, 또는 벤질이다.
본 발명의 기타 특정 면역조절 화합물로는, 이에 한정되지는 않지만, 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제6,380,239호에 기재된 인돌린 고리의 4- 또는 5- 위치가 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌린을 포함한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 이의 염이다.
Figure 112005023919441-pct00019
상기 식에서, C*로 지정된 탄소 원자는 키랄성의 중심을 구성하고 (n이 0이 아니고, R1이 R2와 동일하지 않을 때); X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 1 내지 6의 탄소수의 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중 나머지 하나는 수소이고; R1 및 R2의 각각은 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고; R3는 수소, 1 내지 6의 탄소수를 가진 알킬, 할로, 또는 할로알킬이고; Z는 수소, 아릴, 1 내지 6의 탄소수를 가진 알킬, 포르밀, 또는 1 내지 6의 탄소수를 가진 아실이고; n은 0, 1 또는 2의 값을 가지며; 단, X1이 아미노이고 n이 1 또는 2인 경우, R1 및 R2 모두가 히드록시는 아니다. 기타 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 이들의 염이다.
Figure 112005023919441-pct00020
상기 식에서, C*로 지정된 탄소 원자는 키랄성의 중심을 구성하고 (n이 0이 아니고, R1이 R2와 동일하지 않을 때); X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 1 내지 6의 탄소수의 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중 나머지 하나는 수소이고; R1 및 R2의 각각은 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고; R3는 1 내지 6의 탄소수를 가진 알킬, 할로, 또는 수소이고; Z는 수소, 아릴, 또는 1 내지 6의 탄소수를 가진 알킬 또는 아실이고; n은 0, 1 또는 2의 값을 가진다. 화합물의 특정 예는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112005023919441-pct00021
상기 식에서,
X1 및 X2 중 하나가 니트로, 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중 나머지 하나가 수소이고;
R1 및 R2의 각각은 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고;
R3는 1 내지 6의 탄소수를 가진 알킬, 할로, 또는 수소이고;
Z는 수소, 페닐, 1 내지 6의 탄소수를 가진 아실, 또는 1 내지 6의 탄소수를 가진 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2의 값을 가지며;
단, X1 및 X2 중 하나가 니트로이고 n이 1 또는 2인 경우, R1 및 R2 모두가 히드록시는 아니며;
-COR1 및 -(CH2)nCOR2가 상이한 경우, C*로 지정된 탄소 원자는 키랄성의 중심을 구성한다. 기타 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112005023919441-pct00022
상기 식에서,
X1 및 X2 중 하나는 1 내지 6의 탄소수를 가진 알킬이고;
R1 및 R2 각각은 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고;
R3은 1 내지 6의 탄소수를 가진 알킬, 할로, 또는 수소이고;
Z는 수소, 페닐, 1 내지 6의 탄소수를 가진 아실, 또는 1 내지 6의 탄소수를 가진 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2의 값을 가지며;
-COR1 및 -(CH2)nCOR2가 상이한 경우, C*로 지정된 탄소 원자는 키랄성의 중심을 구성한다.
본 발명의 또다른 특정 면역조절 화합물로는, 이에 한정되지는 않지만, 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제6,458,810호에 기재된 2-위치가 2,6-디옥소-3-히드록시피페리딘-5-일로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온을 포함한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112005023919441-pct00023
상기 식에서,
*로 지정된 탄소 원자는 키랄성의 중심을 구성하고;
X는 -C(O)- 또는 -CH2-이고;
R1은 1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬 또는 -NHR3이고;
R2는 수소, 1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬, 또는 할로겐이고;
R3는 수소, 1 내지 8의 탄소수의 알킬 (1 내지 8의 탄소수를 가진 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4의 탄소수의 알킬아미노로 치환되거나 또는 비치환됨), 3 내지 18의 탄소수의 시클로알킬, 페닐 (1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬, 1 내지 8의 탄소수의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4의 탄소수의 알킬아미노로 치환되거나 또는 비치환됨), 벤질 (1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬, 1 내지 8의 탄소수의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4의 탄소수의 알킬아미노, 또는 -COR4로 치환되거나 또는 비치환됨)이고;
R4는 수소, 1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬 (1 내지 8의 탄소수의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4의 탄소수의 알킬아미노로 치환되거나 또는 비치환됨), 3 내지 18의 탄소수의 시클로알킬, 페닐 (1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬, 1 내지 8의 탄소수의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4의 탄소수의 알킬아미노로 치환되거나 또는 비치환됨), 또는 벤질 (1 내지 8의 탄소수를 가진 알킬, 1 내지 8의 탄소수의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4의 탄소수의 알킬아미노로 치환 되거나 또는 비치환됨)이다.
본 발명의 화합물은 시판되고 있거나, 본원에 개시된 특허 또는 특허 공보에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 화합물은 비대칭 합성되거나, 다른 표준 합성 유기 화학 기술 뿐만 아니라 공지된 분해제 또는 키랄 칼럼을 사용하여 분리될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되어 있지 않다면 용어 "제약적으로 허용가능한 염"은 용어가 의미하는 화합물의 무독성 산 및 염기의 부가염을 포함한다. 허용가능한 무독성 산 부가염으로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니틴산, 살리실산, 프탈산, 엠볼산 및 에난트산 등을 포함하는 당업계에 공지된 유기 및 무기 산 또는 염으로부터 유도된 것들이 포함된다.
본질적으로 산성인 화합물은 다양한 제약적으로 허용가능한 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 제약적으로 허용가능한 염기 부가염의 제조에 사용될 수 있는 염기는 무독성 염기 부가염, 즉 약리적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 염, 예를 들어 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 및 특히 칼슘염, 마그네슘염, 나트륨염 또는 칼륨염을 형성하는 것들이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 유기 염기로는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되어 있지 않다면 용어 "전구약물"은 생물학적 조건 (시험관 내 또는 생체 내) 하에 가수분해, 산화 또는 달리 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예로는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 포스페이트 동족체 등의 생가수분해성 잔기를 포함하는 면역조절 화합물의 유도체가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 전구약물의 다른 예로는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 잔기를 포함하는 면역조절 화합물의 유도체가 포함된다. 전구약물은 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)] 및 [Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되어 있지 않다면 용어 "생가수분해성 아미드", "생가수분해성 에스테르", "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이드", "생가수분해성 포스페이트"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 간섭하지 않고서 흡수, 작용의 지속 또는 작용의 개시 등의 생체 내 유리한 특성을 화합물에 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 불활성이나 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 각각 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (예컨대, 아세톡실메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예컨대, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예컨대, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예컨대, 아세트아미도메틸 에스테르)가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 생가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다양한 면역조절 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하며, 거울상이성질체의 라세미 혼합물로서 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 형태의 혼합물의 사용 뿐만 아니라 그러한 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용도 포함한다. 예컨대, 본 발명의 특정 면역조절 화합물의 거울상이성질체의 동일 또는 비동일 양을 포함하는 혼합물은 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성될 수 있거나, 또는 키랄 컬럼 또는 키랄 분해제와 같은 표준 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 문헌 [Jacques, J. et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)]; [Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)] 참조.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되어 있지 않다면 용어 "입체이성질체적으로 순수한"이란 화합물의 한 입체이성질체를 포함하나 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 1 개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 실질적으로 그 화합물의 상대 거울상이성질체가 없을 것이다. 2 개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 실질적으로 그 화합물의 다른 부분입체이성질체가 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 한 입체이성질체 약 80 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 20 중량% 미만, 보다 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체 약 90 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 10 중량% 미만, 보다 더 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체 약 95 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체 약 97 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 3 중량% 미만을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되어 있지 않다면 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"이란 화합물의 한 입체이성질체 약 60 중량% 초과, 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체 약 70 중량% 초과, 보다 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체 약 80 중량% 초과를 포함하는 조성물을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되어 있지 않다면 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"이란 1 개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 이와 유사하게, 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"이란 1 개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.
기술된 구조가 그 구조에 부여된 명칭과 불일치하는 경우에는 기술된 구조에 비중을 더 두어야 한다는 점을 유의해야 한다. 또한, 구조 또는 구조 일부의 입체화학이 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않은 경우에는 그 구조 또는 구조 일부가 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석해야 한다.
5.2 제2 활성제
본 발명의 방법 및 조성물에 다른 약리적으로 활성인 화합물 ("제2 활성제")과 면역조절 화합물을 병용할 수 있다. 특정 병용은 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 이를 특징으로 하는 특정 종류의 암 및 특정 질환 및 증상의 치료에 상승적으로 작용한다고 여겨진다. 면역조절 화합물은 특정 제2 활성제와 관련된 부작용을 경감시킬 수도 있고, 일부 제2 활성제는 면역조절 화합물과 관련된 부작용을 경감시키는데 사용될 수 있다.
하나 이상의 제2 활성 성분 또는 제제가 면역조절 화합물과 함께 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 제2 활성제는 큰 분자 (예를 들어, 단백질) 또는 작은 분자 (예를 들어, 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다.
큰 분자 활성제의 예로는, 이에 한정되지는 않지만, 조혈 성장인자, 사이토카인, 및 모노클로날 및 폴리클로날 항체를 포함한다. 전형적인 큰 분자 활성제는 생물 분자, 예컨대 자연적으로 발생하거나 인공적으로 제조된 단백질이다. 본 발명에 특히 유용한 단백질은 조혈 전구세포 및 면역적으로 활성인 조혈 세포의 시험관 내 또는 생체 내 생존 및/또는 증식을 자극하는 단백질을 포함한다. 다른 것들은 세포 중의 수임(committed) 에리트로이드 전구체의 시험관 내 또는 생체 내 분열 및 분화를 자극한다. 구체적인 단백질로는, 이에 한정되지는 않지만, 인터루킨, 예컨대 IL-2 (재조합 IL-II ("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2), IL-10, IL-12 및 IL-18; 인터페론, 예컨대 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia 및 인터페론 감마-Ib; GM-CF 및 GM-CSF; 및 EPO를 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 구체적인 단백질로는, 이에 한정되지는 않지만, 필그라스팀 (누포겐(Neupogen) (등록상표)의 상표명으로 미국에서 판매됨; 암젠, 미국 캘리포니아주 싸우전드 오크스), 사르그라모스팀 (루킨 (Leukine) (등록상표)의 상표명으로 미국에서 판매됨; 이뮤넥스, 미국 워싱톤주 시애틀), 및 재조합 EPO (에포겐 (Epogen) (등록상표)의 상표명으로 미국에서 판매됨; 암젠, 미국 캘리포니아주 싸우전드 오크스)를 포함한다.
GM-CSF의 재조합 및 돌연변이 형태는 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제5,391,485호, 제5,393,870호 및 제5,229,496호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. G-CSF의 재조합 및 돌연변이 형태는 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제4,810,643호, 제4,999,291호, 제5,528,823호 및 제5,580,755호에 기재된 바와 같 이 제조될 수 있다.
본 발명은 천연, 자연 발생, 및 재조합 단백질의 사용을 포함한다. 본 발명은 또한 생체 내에서 이들이 기초하는 단백질의 약리 활성의 적어도 일부를 나타내는, 자연 발생 단백질의 돌연변이 및 유도체(예컨대, 변형된 형태)를 포함한다. 돌연변이의 예로는, 자연 발생 형태의 단백질의 상응하는 잔기와 상이한 1 이상의 아미노산 잔기를 갖는 단백질을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, "돌연변이"라는 용어는 이들의 자연 발생 형태에 통상적으로 존재하는 탄수화물 부분이 결여된 단백질(예컨대, 비글리코실화 형태)을 포함한다. 유도체의 예로는 페길레이티드(pegylated) 및 융합 단백질, 예를 들면 IgG1 또는 IgG3를 단백질 또는 목적 단백질의 활성 부분에 융합하여 형성된 단백질을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 문헌 [Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)]을 참조.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항체는 모노클로날 및 폴리클로날 항체를 포함한다. 항체의 예로는 트라스투주맙[trastuzumab; 헤르셉틴(Herceptin, 등록상표)], 리툭시맙[rituximab; 리툭산(Rituxan, 등록상표)], 베바시주맙[bevacizumab; 아바스틴(Avastin, 상품명)], 페르투주맙[pertuzumab; 옴니타르그(Omnitarg, 상품명)], 토시투모맙[tositumomab; 벡사르(Bexxar, 등록상표)], 에드레코로맙[edrecolomab; 파노렉스(Panores, 등록상표)] 및 G250을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 항-TNF-α 항체와 함께 또는 조합하여 사용될 수 있다.
큰 분자 활성제는 항-암 백신 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, IL-2, G-CSF 및 GM-CSF와 같은 사이토카인을 분비하거나 분비를 유도하는 백신이 본 발명의 방법, 제약 조성물 및 키트에 사용될 수 있다. 문헌 [Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001)]을 참조.
본 발명의 한 실시태양에서, 큰 분자 활성제는 면역조절 화합물의 투여와 관련된 부작용을 감소, 제거 또는 예방한다. 특정 면역조절 화합물 및 치료 개시되는 질환 또는 장애에 따라서, 부작용으로는 졸음 및 졸림, 현기증 및 기립 고혈압, 호중성백혈구감소증, 호중성백혈구감소증에 의해 유발되는 감염, 증가된 HIV-바이러스 부하, 서맥, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson Syndrome) 및 독성 표피 괴사용해 및 발작(예컨대, 대발작 경련)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 구체적인 부작용은 호중성백혈구감소증이다.
작은 분자인 제2 활성제를 사용하여 또한 면역조절 화합물의 투여와 관련된 부작용을 경감시킬 수 있다. 그러나, 일부 큰 분자와 마찬가지로, 다수는 면역조절 화합물과 함께 (예를 들어, 전, 후 또는 동시에) 투여될 때 상승적 효과를 제공가능한 것으로 여겨진다. 작은 분자 제2 활성제의 예로는 항암제, 항생제, 면역억제제 및 스테로이드를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
항암제의 예는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비카루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비제레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 카크티노마이신; 카루스테론; 카라세미드; 카르베티메르; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 셀레콕시브 (cox-2 억제제); 클로람부실; 시로레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 사이타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드로록시펜; 드로록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르부로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 루프로리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토푸린; 메톡 트렉세이트; 메톡트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파크리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 필카마이신; 플로메스탄; 포르피메르 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테어; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토레린; 투부로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈루로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 히드로클로라이드.
다른 항암제에는 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 안티-돌사리징(anti-dorsalizing) 모르포제네틱 프로테인-1; 안티안드로겐, 전립선 암종; 안티에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 모듈레이터; 아폽토시스 레귤레이터; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 알지닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레씬; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비사지리디닐스페르민; 비스나피데; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 칼제레신; 카세인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로른스; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 동족체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 동족체; 코나제닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시마브; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지큐온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 디히드로탁솔; 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드로록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 엡세렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로마브; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 동족체; 에스트로겐 효현제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑셈스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리니움 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이마티니브(예컨대, 글리벡 (등록상표)); 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 효현제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀; 4-; 이로플락트; 일소글라딘; 이르소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 루프로리드+에스트로겐+프로제스테론; 루프로레린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 동족체; 친유성 디사카라이드 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 록소리빈; 루트로테칸; 루테티움 텍사피린; 리소필린; 세포용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노그라릴; 멤바론; 메트렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 동족체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스, 인간 융모막 성선 자극 호르몬; 모노포스포릴 리피드 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 미카페록시드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타미드; 니삼마이신; 산화질소 모듈레이터; 산화질소 항산화제; 니트룰린; 오블리머센(제나센스 (등록상표)); O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오납리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토킨 유도자; 오르마플라틴; 오사테론; 옥사리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 동족체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일르히족신; 파미드론산; 파낙시트리톨; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 소듐; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노젠 활성제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글라딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A에 기초한 면역 모듈레이터; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제; 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르루린; 피라졸로아크리딘; 피리독실레이티드 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨주게이트; raf 길항제; 랄티트렉스드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스페라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 디메틸레이티드; 레니움 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로이튜킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비지논 B1; 루복실; 사핀졸; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 세네센스 유도된 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 시조피란; 소뷰족산; 소듐 보로캅테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로뮤스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 초활성 혈관 작용 장 펩티드 억제제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리뮤스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴리움; 텔로메라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효현제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오푸르퓨린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 요생식동 유도된 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 억제제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라메르가 포함되지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.
2차 활성 물질의 구체적인 예에는 오블리머센(제나센스 (등록상표)), 레미카드, 도세탁셀, 셀레콕시브, 멜팔란, 덱사메타손(데카드론 (등록상표)), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라티늄, 테모졸로마이드, 에토포시드, 시클로포스파미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 아리사 (등록상표), 탁솔, 탁소테어, 플루오로우라실, 루코보린, 이리노테칸, 젤로다, CPT-11, 인터페론 알파, 페길레이티드 인터페론 알파(예컨대, PEG INTRON-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 코르보플라틴, 리포소말 다우노루비신, 시타라빈, 독세탁솔, 파실리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부술판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 아르세닉 트리옥시드, 빈크리스틴, 독소루비신(독실 (등록상표)), 파클리탁셀, 간시클로비어, 아드리아마이신, 에스트라뮤스틴 소듐 포스페이트(엠시트 (등록상표)), 술린닥 및 에톱시드가 포함되지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.
5.3 치료 및 예방 방법
본 발명은 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 다양한 유형의 암, 질환 및 장애의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함하는 것이다. 본 명세서에서 달리 표시하지 않으면 "치료"라는 용어는 특정 질환 또는 장애의 징후가 발병한 후 본 발명의 화합물 또는 다른 추가의 활성제를 투여하는 것을 뜻한다. 본 명세서에서 달리 표시하지 않으면 "예방"이라는 용어는 특히 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 다양한 암, 및 다른 질환 및 장애의 위험성이 있는 환자에게 징후가 발병하기 전에 투여하는 것을 뜻한다. "예방"이라는 용어는 특정 질환 또는 장애의 징후를 억제하는 것을 포함한다. 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 암, 질환 및 장애의 가족력이 있는 환자는 예방 치료의 바람직한 후보이다. 본 명세서에서 달리 표시하지 않으면 "관리"라는 용어는 특정 질환 또는 장애를 앓았던 환자에게서 특정 질환 또는 장애가 재발하는 것을 방지하고/하거나 특정 질환 또는 장애를 앓았던 환자의 완화된 상태를 유지하는 시간을 연장시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 "암"이라는 용어는 고형 종양 및 골 혈액 종양을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. "암"이라는 용어는 피부 조직, 기관, 혈액, 및 혈관의 질환을 뜻하고, 방광, 골 또는 혈액, 뇌, 유방, 자궁경부, 흉부, 대장, 자궁내막, 식도, 안구, 두부, 신장, 간, 림프절, 폐, 구강, 목, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 위, 고환, 인후, 및 자궁의 암을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 암의 구체적인 예에는 진행성 악성종양, 아밀로이드증, 신경모세포종, 수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌전이, 다형성교모세포종, 교모세포종, 뇌간신경아교종, 예후가 좋지 않은 악성뇌종양, 악성 신경아교종, 재발성 악성 신경아교종, 역형성 별세포종, 역형성 희소돌기아교세포종, 신경내분비종양, 직장 선암종, 듀크 C 및 D 직장결장암, 절제불가능한 직장결장암종, 전이성 간세포암종, 카포시육종, 핵형 급성 골수아세포성 백혈병, 호즈킨림프종, 비호즈킨림프종, 피부 T세포형 림프종, 피부 B세포형 림프종, 미만성 대형 B세포 림프종, 낮은 등급의 여포형 림프종, 전이성 흑색종(예를 들면 안구흑색종을 포함하는 국소흑색종), 악성 중피종, 악성 흉막 중피종 증후군, 복막 암종, 유두장액 암종, 부인과육종, 연조직육종, 피부경화증, 피부혈관염, 랑게르한스세포 조직구증, 자궁근육종, 진행성 골화섬유형성이상, 호르몬 불응성 전립선암, 절제된 고위험성 연조직육종, 절제불가능한 간세포암종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 스몰더형골수종, 비활동성골수종, 난관암, 안드로겐 비의존성 전립선암, 안드로겐 의존성 단계 IV 비전이성 전립선암, 호르몬 비감작성 전립선암, 항암화학치료 비감작성 전립선암, 유두 갑상선암종, 여포성 갑상선암종, 수질성 갑상선암종, 및 평활근종이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시태양에서, 암은 전이성이다. 다른 실시태양에서, 암은 항암화학치료 또는 항암방사선치료에 불응성이거나 저항성이고, 특히 탈리도마이드에 불응성이다.
본 명세서에서 암 이외의 질환 또는 증상을 언급하기 위해서 사용된 "원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 질환 또는 장애", "원치 않는 혈관신생과 관련된 질환 또는 장애", "원치 않는 혈관신생을 특징으로 하는 질환 또는 장애"라는 용어는 원치 않는, 요구되지 않는, 또는 제어되지 않는 혈관신생에 의해 야기되거나 매개되거나 수반되는 질환, 장애 및 증상을 뜻하고, 염증성 질환, 자가면역 질환, 유전 질환, 알레르기 질환, 바이러스 질환, 안구혈관신생 질환, 맥락막혈관신생 질환, 망막혈관신생 질환을 포함하고 여기에 한정되는 것은 아니다.
원치 않는 혈관신생과 관련된 질환 또는 장애의 예에는 당뇨병성망막병증, 미숙아망막병증, 각막이식거부증, 혈관신생녹내장, 후수정체섬유증식증, 증식성유리체망막병증, 트라코마, 근시, 시와, 유행성각결막염, 아토피성각막염, 상윤부각막염, 군날개건성각막염, 쇼그렌병, 장미여드름, 삼눈병, 매독, 지질변성증, 세균성궤양, 진균성궤양, 단순형헤르페스감염, 헤르페스조스터감염, 원충감염, 카폭시육종, 모렌궤양, 테리엔변연변성, 변연각질용해증, 류마티스성관절염, 전신성루푸스병, 다발성 동맥염, 외상, 웨게너유육종증, 공막염, 스티븐존슨병, 페리피고이드 방사상 각막절개, 낫적혈구빈혈, 사르코이드, 탄성섬유가황색종, 파제트병, 정맥폐색증, 동맥폐색증, 경동맥 폐쇄성 질환, 만성포도막염, 만성유리체염, 라임병, 일스씨병, 베세트병, 망막염, 포도막염, (추정)눈히스토플라스마증, 베스트병, 스타가르트병, 주변포도막염, 만성망막박리, 과다점성증후군, 톡소포자충증, 피부홍조, 유육종증, 경피증, 소리아티스(soriatis), 건선, 원발성경화성담관염, 직장염, 원발성담관경화증, 특발성폐섬유화증, 알콜성간염, 내독소혈증, 독소쇼크증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 소모병, 뇌막염, 실리카유발성섬유증, 석면유발성섬유증, 악성종양관련고칼슘혈증, 뇌졸증, 순환성 쇼크, 치주염, 치은염, 거대세포성빈혈, 불응성빈혈, 5q-증후군, 고양이면역결핍바이러스에 의해 유발되는 가축병, 말 전염성 빈혈바이러스, 염소 골관절염 바이러스, 비스나 바이러스, 매디 바이러 스, 렌티 바이러스가 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 원치 않는 혈관신생과 관련된 질환 또는 장애의 예에는 울형성심부전, 심근염, 페부종, 내독소매개패혈성쇼크, 급성바이러스성심근염, 심장이식거부증, 심근경색, 에이즈, 간염, 성인성호흡곤란증후군, 골재흡수질병, 만성폐쇄성폐질환, 만성폐염증질환, 피부염, 낭성섬유증, 폐혈성쇼크, 패혈증, 내독소성쇼크, 혈류성쇼크, 패혈증증후군, 허혈후재관류손상, 섬유병증, 악액질, 이식거부, 류마티스척추염, 골다공증, 궤양성대장염, 염증성장질환, 다발성경화증, 전신성홍반성루푸스, 나병결절홍반, 방사선손상, 천식, 과산소성폐포손상, 말라리아, 결핵감염, 및 에이즈로 인한 기회감염은 포함되지 않는다.
본 발명은 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 암 또는 질환 또는 장애로 예전에 치료를 받았지만 일반적인 요법에는 반응하지 않는 환자 및 예전에 치료를 받은 적이 없는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 일부 질환 또는 장애는 특정 그룹에서 더 일반적으로 발병하긴 하지만, 본 발명은 환자의 나이에 관계 없이 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 상기한 질환 또는 장애를 치료하기 위해 수술을 받은 환자 및 수술을 받지 않은 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 원치 않는 혈관신생을 특징으로 하는 암, 질환 및 장애를 갖고 있는 환자는 임상 발현이 상이하고 임상 결과가 다르기 때문에 환자의 예후에 따라 치료 방법은 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 암 및 다른 질환 또는 장애를 갖고 있는 개별 환자를 치료하기 위해 효과적으로 사용될 수 있는 특정 2차 물질, 수술 유형, 및 약물을 사용하지 않는 표준 요법의 유형을 과도한 실험 없이 도 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명에 의해 포괄되는 방법은 원치 않는 혈관신생이 관련된 암 또는 질병 또는 장애를 앓고 있는 또는 앓을 가능성이 있는 환자(예를 들어, 사람)에게 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 본 발명의 면역조절 화합물은 약 0.10 내지 약 150 mg/일의 양으로 단일 또는 분할된 1일 투여량으로 경구 투여될 수 있다. 특정 실시태양에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온(악티미드TM (ActimidTM)는 매일 약 0.1 내지 약 1 mg의 양으로, 또는 다르게는 격일로 약 0.1 내지 약 5 mg의 양으로 투여될 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일-피페리딘-2,6-디온(레비미드TM)은 매일 약 1 내지 약 25 mg의 양으로, 또는 다르게는 격일로 약 10 내지 약 50 mg의 양으로 투여될 수 있다.
특정 실시태양에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온(악티미드TM)은 재발된 다발성 골수종을 가진 환자에 매일 약 1, 2 또는 5 mg씩 투여될 수 있다. 특정 실시태양에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레비미드TM)은 초기에 1 mg/일의 양으로 투여될 수 있고, 투여량은 매주 10, 20, 25, 30 및 50 mg/일로 증가될 수 있다. 특정 실시태양에서, 레비미드TM는 고형 종양을 가진 환자에 약 30 mg/일 이하의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시태양에서, 레비미드TM는 신경아교종을 가진 환자에게 약 40 mg/일 이하의 양으로 투여될 수 있다.
특정 실시태양에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온(악티미드TM)은 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 질환 또는 장애를 가진 환자에게 매일 약 0.1 내지 약 1 mg의 양으로, 또는 다르게는 격일로 약 0.1 내지 약 5 mg의 양으로 투여될 수 있다. 그러한 질환 또는 장애로는, 이에 한정되지는 않지만, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 소모병, 수막염, 실리카-유도 섬유증, 석면-유도 섬유증, 수의학적 장애, 악성종양-관련 고칼슘혈증, 뇌졸증, 순환성 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈 및 5q-증후군이 포함된다.
또다른 특정 실시태양에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일-피페리딘-2,6-디온(레비미드TM)은 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 질환 또는 장애를 가진 환자에게 매일 약 1 내지 약 25 mg의 양으로, 또는 다르게는 격일로 약 10 내지 약 50 mg의 양으로 투여될 수 있다. 그러한 질환 또는 장애로는, 이에 한정되지는 않지만, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 소모병, 수막염, 실리카-유도 섬유증, 석면-유도 섬유증, 수의학적 장애, 악성종양-관련 고칼슘혈증, 뇌졸증, 순환성 쇼크, 치주염, 치 은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈 및 5q-증후군이 포함된다.
5.3.1 제2 활성제와의 병용 요법
본 발명의 특정 방법은 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 하나 이상의 제2 활성제와 병용하고/하거나 방사선 요법, 수혈 또는 수술과 병용하여 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 면역조절 화합물의 예는 본원에 개시되어 있다(예를 들어, 섹션 5.1 참조). 제2 활성제의 예도 또한 본원에 개시되어 있다(예를 들어, 섹션 5.2 참조).
면역조절 화합물 및 제2 활성제를 환자에게 투여하는 것은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 동시에 또는 연속적으로 수행될 수 있다. 특정 활성제에 대해 사용된 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체(예를 들어, 활성제가 혈류로 유입되기 전에 분해되지 않고 경구 투여될 수 있는지 여부) 및 치료될 질환에 좌우될 수 있다. 본 발명의 면역조절 화합물에 대한 바람직한 투여 경로는 경구이다. 본 발명의 제2 활성제 또는 성분에 대한 바람직한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002)]을 참조한다.
한 실시태양에서, 제2 활성제는 정맥내 또는 피하로, 1 일 1 회 또는 2 회, 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 투여된다. 제2 활성제의 구체적인 양은 사용된 특정 활성제, 치료되거나 관리될 통증의 종류, 통증의 중증도 및 단계, 및 본 발명의 면역조절 화합물 및 환자에게 함께 투여되는 임의의 추가적인 활성제의 양(들)에 좌우될 수 있다. 특정 실시태양에서, 제2 활성제는 오블리머센 (제나센스(Genasense) (등록상표)), GM-CSF, G-CSF, EPO, 탁소테어, 이리노테칸, 다카르바진, 트란스레틴산(transretinoic acid), 토포테칸, 펜톡시필린(pentoxifylline), 시프로플록사신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 독소루비신, COX-2 억제제, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, 비노렐빈, 또는 이들의 조합이다.
특정 실시태양에서, GM-CSF, G-CSF 또는 EPO는 4주 또는 6주 주기 중 약 4일 동안 약 1 내지 약 750 mg/㎡/일의 양으로, 바람직하게는 약 25 내지 약 500 mg/㎡/일의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 250 mg/㎡/일의 양으로, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 200 mg/㎡/일의 양으로 피하로 투여된다. 특정 실시태양에서는, GM-CSF는 정맥내로 2 시간에 걸쳐 약 60 내지 약 500 mcg/㎡의 양으로, 또는 피하로 약 5 내지 약 12 mcg/㎡/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시태양에서, G-CSF는 초기에 약 1 mcg/㎡/일의 양으로 피하로 투여될 수 있으며, 총 과립백혈구 수의 상승에 따라 조정될 수 있다. G-CSF의 유지 용량은 약 300 (작은 환자에게) 또는 480 mcg의 양으로 피하로 투여될 수 있다. 특정 실시태양에서는, EPO는 10,000 유닛의 양으로 일주일 당 3회 피하로 투여될 수 있다.
또다른 실시태양에서, 면역조절 화합물은 전이성 흑색종 (안구 흑색종을 포함하나 이제 한정되지 않는 국부성 흑색종)을 가진 환자에 단독으로 또는 제2 활성 제제와 병용하여 약 0.1 mg 내지 약 150 mg/d의 양으로 투여된다. 한 실시태양에 서, 약 1 내지 약 25 mg/d의 레비미드TM, 및 약 200 내지 1,000 mg/m2/d의 다카르바진이 전이성 또는 국부성 흑색종을 가진 환자에 투여된다. 또다른 실시태양에서, 약 1 내지 약 25 mg/d의 레비미드TM 및 테모졸로마이드는 전이성 또는 국부성 흑색종을 가진 환자에 투여된다. 또다른 실시태양에서, 약 1 내지 약 25 mg/d의 레비미드TM는 전이성 또는 국부성이고 다카르바진, IL-2 및/또는 IFN으로 치료되며 진행된 흑색종을 가진 환자에 투여된다. 특정 실시태양에서, 레비미드TM는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 가진 환자에 덱사메타손과 조합하여 하루에 2회 약 15 mg/d의 양으로 또는 하루에 4회 약 30 mg/d의 양으로 투여된다.
또다른 실시태양에서, 아밀로이드증을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 멜팔란 및 덱사메타손과 함께 투여한다. 특정 실시태양에서, 아밀로이드증을 갖고 있는 환자에게 본 발명의 면역조절 화합물 및 스테로이드를 투여할 수 있다.
또다른 실시태양에서, 국소진행 또는 전이이행 세포방광암을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 겜시타빈 및 시스플라티늄과 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 면역조절 화합물을 다음과 같이 2차 활성 물질과 함께 투여한다. 재발성 또는 진행성 뇌종양 또는 재발성 신경모세포종을 갖고 있는 소아과 환자에게는 테모졸로마이드를, 재발성 또는 진행성 CNS 암을 위해서는 셀레콕시브, 에토포시드, 및 시클로포스파미드를, 재발성 또는 진행성 수막종, 악성수막종, 혈관주위세포종, 다발성뇌전이, 재발성뇌종양, 또는 새롭게 진단된 다형성교모세포종을 갖고 있는 환자에게는 테모다르를, 재발성 교모세포종을 갖고 있는 환자에게는 이리노테칸을, 뇌간 신경아교종을 갖고 있는 소아과 환자에게는 카르보플라틴을, 진행성 악성 신경아교종을 갖고 있는 소아과 환자에게는 프로카르바진을, 예후가 좋지 않은 악성뇌종양, 새롭게 진단된 또는 재발성 다형성 교모세포종을 갖고 있는 환자에게는 시클로포스파미드를, 높은 등급의 재발성 악성 신경아교종을 갖고 있는 환자에게는 글리아델 (등록상표)을, 역형성 별세포종을 위해서는 테모졸로마이드 및 타목시펜을, 신경아교종, 교모세포종, 역형성 별세포종, 또는 역형성 희소돌기아교세포종을 위해서는 토포테칸을 투여한다.
또다른 실시태양에서, 전이성 유방암을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 메토트렉세이트 및 시클로포스파미드와 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 신경내분비종양을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 테모졸로마이드와 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 재발성 또는 전이성 두부 또는 목 암을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 겜시타빈과 함께 투여한다. 다른 실시태양에서, 췌장암을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 겜시타빈과 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 결장암을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 아리사 (등록상표), 탁솔 및/또는 탁소테어와 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 결장 또는 직장선암종을 치료하기 위한 1차 치료에서 실패하였거나 또는 차도가 좋지 않은 환자 또는 불응성 결장암을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 카페시타빈과 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 듀크 C 및 D 직장결장암을 갖고 있는 환자 또는 전이성 결장암 치료를 예전에 받은 환자에게 면역조절 화합물을 플루오로우라실, 루코보린, 및 이리노테칸과 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 불응성 결장암을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 카페시타빈, 젤로다, 및/또는 CPT-11과 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 불응성 결장암을 갖고 있는 환자 또는 절제불가능한 또는 전이성 직장결장암종을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 카페시타빈 및 이리노테칸과 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 절제불가능한 간세포암종 또는 전이성 간세포암종을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 단독으로 투여하거나 또는 인터페론 알파 카페시타빈과 함께 투여한다. 원발성 또는 전이성 간암을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 시스플라틴 및 티오테파와 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 카포시육종을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 페길레이티드 인터페론 알파와 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 불응성, 재발성, 또는 고위험성 급성 골수백혈병을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 플루다라빈, 카르보플라틴, 및/또는 토포테칸과 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 예후가 좋지 않은 핵형급성골수아세포성 백혈병을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 리포소말 다우노루비신, 토포테칸, 및/또는 시타라빈과 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 비소세포성폐암을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 겜시타빈 및 이리노테칸과 함께 투여한다. 한 실시태양에서, 비소세포성폐암을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 카르보플라틴 및 이리노테칸과 함께 투여한다. 한 실시태양에서, 예전에 카르보/VP 16 및 방사선치료를 받은 적이 있는 비소세포성폐암을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 독세탁솔과 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 비소세포성폐암을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 카르보플라틴 및/또는 탁소테어와 함께 또는 카르보플라틴, 파실리탁셀 및/또는 흉부방사선치료와 함께 투여한다. 특정 실시태양에서, IIIB 또는 IV기의 비소세포성(non-small cell) 폐암을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 탁소테어와 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 소세포성폐암을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 오블리머센(제나센스 (등록상표))과 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 호즈킨림프종, 비호즈킨림프종, 피부T세포형림프종, 피부B세포형림프종, 미만성대형B세포림프종, 또는 재발성 또는 불응성 낮은 등급의 여포형 림프종을 포함하지만 여기에 한정되지 않는 다양한 유형의 림프종을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 단독으로 또는 2차 활성 물질(예를 들어, 빈블라스틴 또는 플루다라빈)과 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 안구흑색종과 같은 국소흑색종 또는 전이성흑색종을 포함하지면 여기에 한정되지 않는 다양한 유형 또는 단계의 흑색종을 갖고 있는 환 자에게 면역조절 화합물을 탁소테어, IL-2, IFN, GM-CSF, 및/또는 다카르바진과 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 악성 중피종, 늑막을 침범한 단계 IIIB의 비소세포성 폐암, 또는 악성 흉막 중피종 증후군을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 단독으로 또는 비노렐빈과 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 다양한 유형 또는 단계의 다발성 골수종을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 덱사메타손, 졸레드론산, 팔미트로네이트, GM-CSF, 비악신, 빈블라스틴, 멜팔란, 부술판, 시클로포스파미드, IFN, 팔미드로네이트, 프레드니손, 비스포스포네이트, 셀레콕시브, 아르세닉 트리옥시드, PEG INTRON-A, 빈크리스틴, 독실, 데카드론 또는 이들의 조합과 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 독소루비신(독실 (등록상표)), 빈크리스틴 및/또는 덱사메타손(데카드론 (등록상표))과 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 다양한 유형 또는 단계의 난소암(예를 들어, 복막 암종, 유두장액 암종, 불응성 난소암 또는 재발성 난소암)을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 탁솔, 카르보플라틴, 독소루비신, 겜시타빈, 시스플라틴, 젤로다, 파클리탁셀, 덱사멘타손 또는 이들의 조합과 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서, 다양한 유형 또는 단계의 전립선암을 갖고 있는 환자에게 면역조절 화합물을 젤로다, 5 FU/LV, 겜시타빈, 이리노테칸과 겜시타빈, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 덱사메타손, GM-CSF, 셀레콕시브, 탁소테어, 간시클로 비르, 파클리탁셀, 아드리아마이신, 도세탁셀, 에스트라뮤스틴, 엠시트, 또는 이들의 조합과 함께 투여한다.
또다른 실시태양에서는, 면역조절 화합물을 카페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 셀레브렉스 (등록상표), 또는 이들의 조합과 함께, 신세포 암의 다양한 형태 또는 단계를 갖는 환자에게 투여한다.
또다른 실시태양에서는, 면역조절 화합물을 IFN, 셀레브렉스 (등록상표)와 같은 COX-2 억제제 및/또는 술린닥과 함께, 부인과의 자궁 또는 연조직 육종암의 다양한 형태 및 단계를 갖는 환자에게 투여된다.
또다른 실시태양에서는, 면역조절 화합물을 셀레브렉스, 에토포시드, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF 또는 이들의 조합과 함께, 고형암의 다양한 형태 및 단계를 갖는 환자들에게 투여된다.
또다른 실시태양에서는, 면역조절 화합물을 셀레브렉스, 에토포시드, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF 또는 이들의 조합과 함께, 경피증 또는 피부혈관염을 갖는 환자들에게 투여된다.
본 발명은 또한 환자(예를 들어, 인간)에게 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 유도체, 염, 용매화물, 포접화합물, 수화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에게 안전하고 효과적으로 투여될 수 있는 항암제 또는 약물의 용량을 개선하는 방법을 포함한다. 이러한 방법이 유익할 수 있는 환자는 피부, 피하 조직, 림프절, 뇌, 폐, 간, 뼈, 장, 결장, 심장, 췌장, 부신, 신장, 전립선, 유방, 직장 또는 이들의 조합의 특이성 암 치료를 위한 항암 약물과 관련한 부작용을 겪을 수 있는 자들이다. 본 발명의 면역조절 화합물의 투여는 달리 항암 약물의 양을 제한할 정도로 심한 부작용을 완화시키거나 감소시킨다.
한 실시태양에서는, 본 발명의 면역조절 화합물은 약 0.1 내지 약 150 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 25 mg의 양으로, 환자에게 항암 약물의 투여와 관련된 부작용의 발생 전, 도중, 또는 후에 매일 경구 투여될 수 있다. 특정 실시태양에서는, 본 발명의 면역조절 화합물은 헤파린, 아스피린, 코우마딘 또는 G-CSF와 같은 특정 제제와 함께 투여되어 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증 등의, 그러나 이에 한하지는 않는 항암 약물과 관련된 부작용을 피한다.
한 실시태양에서는, 본 발명의 면역조절 화합물은 항암 약물, 항염증제, 항히스타민제, 항생제 및 스테로이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는 추가 활성 성분과 함께, 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 질환 및 장애를 갖는 환자에게 투여될 수 있다.
또다른 실시태양에서는, 본 발명은 암 치료, 예방 또는 관리에 현재 사용되는 외과술, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법 또는 기타 비약물 기초 치료법을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 통상적인 치료법과 함께 (예를 들어, 전, 도중 또는 후에), 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다. 통상적 치료법과 본 발명의 면역조절 화합물의 병용은 특정 환자들에게 예상밖으로 효과적인 독보적인 치료법을 제공할 수 있다. 이론에 국한됨 없이, 본 발명의 면역조절 화합물은 통상적인 요법과 함께 제공될 경우 추가적 효과 또는 시너지 효과를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.
또다른 실시태양에서는, 본 발명은 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 질환 및 장애를 치료, 예방 또는 관리하는데 현재 사용되는 외과술, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법 또는 비약물 기초 치료법을 포함하지만 이에 한정되지 않는 통상적인 치료법과 함께 (예를 들어, 전, 도중 또는 후에), 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 질환 및 장애들을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다. 통상적인 치료법과 면역조절 화합물의 병용은 특정 환자에게 예상밖으로 효과적인 독보적인 치료법을 제공할 수 있다. 이론에 국한됨 없이, 상기 면역조절 화합물은 통상적인 치료법과 함께 제공될 경우 추가적 효과 또는 시너지 효과를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.
본 명세서의 다른 부분에서 논의되는 바와 같이, 본 발명은 외과술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 통상적인 치료법과 관련된 부작용 또는 원치 않는 효과를 감소, 치료 및/또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 하나 이상의 면역조절 화합물 및 기타 활성 성분은 통상적 치료법과 관련된 부작용의 발생 전, 도중 또는 후에 환자 에게 투여될 수 있다.
한 실시태양에서는, 본 발명의 면역조절 화합물은 통상적 치료법의 사용 전, 도중 또는 후에 약 0.1 내지 약 150 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 25 mg, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 10 mg의 양으로 매일 단독으로 경구 투여되거나, 또는 본 명세서에 개시된 제2 활성제(예를 들어, 섹션 5.2 참조)와 함께 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 특정 실시태양에서는, 본 발명의 면역조절 화합물 및 독세탁솔을 미리 카르보/VP 16 및 방사선 요법으로 치료받은 비소세포 폐암 환자에게 투여한다.
5.3.2 이식 요법과의 사용
본 발명의 화합물들은 이식편 숙주 반응 질환(GVHD)의 위험을 감소시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이식 요법과 함께, 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다.
당업계의 통상적인 숙련자는 알 수 있듯이, 암 치료는 종종 질병의 단계 및 작용기전에 기초한다. 예를 들어, 암의 특정 단계에서 불가피한 백혈병성 변형이 발현됨에 따라, 말초 혈액 줄기세포, 조혈 줄기세포 제제 또는 골수의 이식이 필요할 수 있다. 본 발명의 면역조절 화합물과 이식 요법의 병용은 유례 없는 기대하지 못한 상승작용을 제공한다. 특히, 본 발명의 면역조절 화합물은 암 환자에게 이식 요법과 함께 제공될 경우 추가적 효과 또는 시너지 효과를 제공할 수 있는 활성을 보인다.
본 발명의 면역조절 화합물은 GVHD 위험 및 이식의 침습 절차와 관련된 합병증을 감소시키면서 이식 요법과 함께 작용할 수 있다. 본 발명은 제대혈, 태반혈액, 말초 혈액 줄기세포, 조혈 줄기세포 제제 또는 골수의 이식 전, 도중 또는 후에, 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 환자(예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 줄기세포의 예들은 본 명세서에 그 전문이 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 출원 제10/411,655호 (2003.4.11. 출원; R. Hariri 등)에 개시되어 있다.
또다른 실시태양에서는, 본 발명은 제대혈, 태반혈액, 말초 혈액 줄기세포, 조혈 줄기세포 제제 또는 골수의 이식 전, 도중 또는 후에, 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 환자(예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 원치 않는 혈관신생과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다.
본 방법의 한 실시태양에서는, 본 발명의 면역조절 화합물은 자가 말초 혈액 전구세포의 이식 전, 도중 또는 후에 다발성 골수종 환자에게 투여된다.
또다른 실시태양에서는, 면역조절 화합물은 줄기세포 이식 후에 재발된 다발 성 골수종 환자에게 투여된다.
또다른 실시태양에서는, 면역조절 화합물과 프레드니손이 자가 줄기세포의 이식 후에 다발성 골수종 환자에게 유지 요법으로서 투여된다.
또다른 실시태양에서는, 면역조절 화합물과 덱사메타손이 다발성 골수종 환자에게 이식후 저위험을 위한 구제 요법으로서 투여된다.
또다른 실시태양에서는, 면역조절 화합물과 덱사메타손이 자가 골수 이식 후에 다발성 골수종 환자에게 유지 요법으로서 투여된다.
또다른 실시태양에서는, 면역조절 화합물이 화학요법 반응성 다발성 골수종 환자에게 자가 줄기세포 이식 및 고용량의 멜팔란 투여 후에 투여된다.
또다른 실시태양에서는, 면역조절 화합물과 PEG INTRO-A가 자가 CD34-선택 말초 줄기세포의 이식 후에 다발성 골수종 환자에게 유지 요법으로서 투여된다.
또다른 실시태양에서는, 항혈관신생을 평가하기 위하여 새로 진단된 다발성 골수종 환자에게 이식후 강화요법(post transplantation consolidation chemotherapy)과 함께 면역조절 화합물이 투여된다.
또다른 실시태양에서는, 면역조절 화합물 및 덱사메타손이 다발성 골수종을 갖는 65세 이상의 환자에게 말초 혈액 줄기세포 이식 및 고용량의 멜팔란으로의 치료에 이어서, DCEP 강화 후 유지요법으로서 투여된다.
5.3.3 주기요법
특정 실시태양에서는, 본 발명의 예방적 또는 치료적 제제가 주기적으로 환자에게 투여된다. 주기요법은 일정기간의 활성제 투여에 이은 일정기간의 휴지기, 및 이러한 투여 순서 반복을 포함한다. 주기요법은 하나 이상의 요법에 대한 내성 발현을 감소시킬 수 있고, 요법 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시킬 수 있고/있거나 치료의 효능을 개선시킨다.
결과적으로, 본 발명의 한 특정 실시태양에서는, 본 발명의 면역조절 화합물은 약 1주 또는 2주의 휴지기를 갖는 4 내지 6주 주기로 단일 또는 분할 투여로 매일 투여된다. 본 발명은 또한 투여 주기의 빈도, 수 및 길이의 증가를 허용한다. 따라서, 본 발명의 또다른 특정 실시태양은 단독 투여시 전형적인 것보다 더 많은 주기를 위한 본 발명의 면역조절 화합물의 투여를 포함한다. 본 발명의 또다른 특정 실시태양에서는, 본 발명의 면역조절 화합물이 제2 활성 성분이 투여되고 있지도 않은 환자에게 투여량-제한 독성을 일반적으로 유발하는 다수의 주기 동안 투여된다.
한 실시태양에서는, 본 발명의 면역조절 화합물을 약 0.1 내지 약 150 mg/일의 투여량으로 3 또는 4주 동안 연속적으로 매일 투여한 후, 1 또는 2 주 휴식한다. 바람직하게는, 악티미드TM를 치료법이 허용되는 한 초기 투여량 0.1 내지 5 mg/일에서 1 내지 10 mg/일씩 (매주) 최대 투여량 50mg/일까지 증가하는 투여량으로 연속적으로 매일 투여한다. 한 특정 실시태양에서는, 레비미드TM을 3 내지 4 주 동안 약 1, 5, 10 또는 25 mg/일의 양으로, 바람직하게는 약 10 mg/일의 양으로 투여한 후, 4 또는 6 주 주기 중 1 주 또는 2 주의 휴지기를 갖는다.
본 발명의 한 실시태양에서는, 본 발명의 면역조절 화합물과 제2 활성 성분 이 경구 투여되는데, 4 내지 6주의 주기 동안 제2 활성 성분에 대해 30 내지 60분 전에 본 발명의 면역조절 화합물을 투여한다. 본 발명의 또다른 실시태양에서는, 본 발명의 면역조절 화합물과 제2 활성 성분의 조합이 매 주기마다 약 90분에 걸쳐 정맥 주사에 의해 투여된다. 한 특정 실시태양에서는, 한 주기는 레비미드TM 약 1 내지 약 25 mg/일 및 제2 활성 성분 약 50 내지 약 200 mg/m2/일을 3 내지 4주간 매일 투여 및 이후의 1 내지 2주의 휴지기를 포함한다. 또다른 특정 실시태양에서는, 각 주기는 악티미드TM 약 5 내지 약 10 mg/일 및 제2 활성 성분 약 50 내지 약 200 mg/m2/일을 3 내지 4주간 투여 및 이후의 1 또는 2 주의 휴지기를 포함한다. 전형적으로는, 복합 치료가 환자에게 적용되는 주기의 횟수는 약 1 내지 약 24 주기, 더 전형적으로는 약 2 내지 약 16 주기, 더 전형적으로는 약 4 내지 약 3 주기이다.
5.4 제약 조성물 및 투여 형태
제약 조성물은 개별적, 단일 단위 투여형의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 또한 1 종 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 1 종 이상의 추가 활성 성분을 포함 할 수도 있다. 결과적으로, 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 본 명세서에 개시된 활성 성분 (예컨대, 면역조절 화합물 및 제2 활성제)을 포함한다. 임의의 제2 또는 추가 활성 성분의 예는 본 명세서에 개시되어 있다 (예를 들어, 섹션 5.2 참조).
본 발명의 단일 단위 투여형은 환자에게 경구, 점막 (예컨대, 비강, 설하, 질내, 협측 또는 직장), 비경구 (예컨대, 피하, 정맥, 볼루스 주사, 근내 또는 동맥내), 국부 (예컨대, 점안약 또는 기타 안약 제제), 피부통과 또는 피부경유 투여에 적합하다. 투여 형태의 예로는 정제, 카플렛제, 캡슐제 (예컨대, 연질 탄성 젤라틴 캡슐제), 카세제(cachet), 트로키제, 로젠지제, 분산제, 좌제, 분제, 에어로졸제 (예컨대, 비강 스프레이제 또는 흡입제), 젤제, 현탁액제 (예컨대, 수성 또는 비수성 액상 현탁액제, 수중유 에멀젼제 또는 유중수 액상 에멀젼제)를 포함하는 경구 또는 점막 투여에 적합한 액상 투여 형태, 용제 및 엘릭서제, 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여 형태, 국소 투여에 적합한 점안약 또는 기타 안약 제제 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 무균 고형제 (예, 결정질 또는 비정질 고형제)가 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 투여 형태의 조성, 형상 및 종류는 대체로 그 용도에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 질병의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 동일 질병의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다 그것이 포함하는 1 종 이상의 활성 성분을 더 다량으로 함유할 수 있다. 마찬가지로, 비경구 투여 형태는 동일 질병 치료에 사용되 는 경구 투여 형태보다 그것이 포함하는 1 종 이상의 활성 성분을 더 소량 함유할 수 있다. 본 발명에 포함되는 특정 투여 형태들이 서로 다를 수 있는 이러한 방식 및 기타 방식들은 당업자들에게는 쉽게 이해될 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)] 참조.
전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 1 종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 숙련자에게 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비제한적인 예를 본 명세서에 제공한다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태로 도입하기에 적합한지 여부는 환자에게 투여 형태가 투여되는 방식을 포함하나, 이러한 방식으로 한정되지 않는 당업계에 공지된 다양한 요인들에 따라 좌우된다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 투여 형태 중의 특정 활성 성분에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해는 락토오스와 같은 일부 부형제에 의해, 또는 물에 노출시 가속화될 수 있다. 일급 또는 이급 아민을 포함하는 활성 성분이 특히 그러한 가속 분해가 되기 쉽다. 결과적으로, 본 발명은 있더라도 매우 소량의 락토오스, 기타 단당 또는 이당류를 함유하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "락토오스-무함유"는 존재하는 락토오스량이 있더라도 활성 성분의 분해율을 실질적으로 증가시키기에는 불충분한 양으로 존재하는 것을 의미한다.
본 발명의 락토오스-무함유 조성물은 당업계에 공지된 부형제를 포함할 수 있고, 예를 들어 미국 약전(USP) 25-NF20 (2002)에 열거되어 있다. 일반적으로, 락토오스-무함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 제약적으로 상용성이고 제약적으로 허용가능한 양으로 포함한다. 바람직한 락토오스-무함유 투여 형태는 활성 성분, 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
본 발명은 또한, 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 예를 들어, 제제의 시간에 대한 저장 수명 또는 안정성과 같은 특성을 결정하기 위하여 장기간 저장을 자극하는 수단으로서 물의 첨가 (예, 5％)가 제약 분야에서는 널리 받아들여지고 있다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stablility: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80] 참조. 요컨대, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속시킨다. 따라서, 수분 및/또는 습도를 통상적으로 제조, 취급, 포장, 저장, 선적, 및 제제의 사용 과정에서 맞닥뜨리게 되므로, 제제에 대한 물의 효과는 매우 중요할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습도 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 수분 및/또는 습도와 실질적인 접촉이 제조, 포장 및/또는 저장 과정에서 예상된다면, 락토오스 및 일급 또는 이급 아민을 포함하는 1 종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 무수인 것이 바람직하다.
무수 제약 조성물은 그 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 방식의 키트에 포함될 수 있도록 물에의 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질들을 이용하여 포장되는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예로는 기밀하게 밀폐되는 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기(예, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 또한 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1 종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. "안정화제"로 지칭되는 이들 화합물들은 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
부형제의 양 및 형태처럼, 투여형에서의 활성 성분들의 양 및 특정 형태는 그것이 환자에게 투여되는 경로와 같은 요인들, 그러나 이에 한하지 않는 요인들에 따라 변할 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적 투여형들은 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 약 0.10 내지 약 150 mg의 양으로 포함한다. 전형적 투여형은 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 또는 200 mg의 양으로 포함한다. 한 특정 실시태양에서는, 바람직한 투여형은 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온(악티미드TM)을 약 1, 2, 5, 10, 25 또는 50 mg의 양으로 포함한다. 한 특정 실시태양에서는, 바람직한 투여형은 3-(3,4-아미노-1-옥소-1,3-디 히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(레비미드TM)을 약 5, 10, 25 또는 50 mg의 양으로 포함한다. 전형적 투여형은 제2 활성 성분을 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500mg, 약 10 내지 약 350mg, 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 포함한다. 물론, 항암 약물의 특정 양은 사용된 특정 제제, 치료되거나 관리될 암의 형태 및 본 발명의 면역조절 화합물과 환자들에게 같이 투여되는 임의의 선택적인 추가 활성제들의 양(들)에 따라 변할 것이다.
5.4.1 경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 정제(예, 씹는 정제), 카플렛제, 캡슐제 및 액제(예, 향미를 가한 시럽)와 같은, 그러나 이에 한정되지는 않는 별개의 투여 형태로서 존재할 수 있다. 그러한 투여 형태는 소정량의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 공지된 조제 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remigton's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조.
본 발명의 전형적인 경구 투여 형태는 통상적인 제약 배합 기술에 따라 1 종 이상의 부형제와의 잘 섞인 혼합물로 활성 성분을 조합하여 제조된다. 부형제는 투여를 위해 요망되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액상 또는 에어로졸 투여 형태에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 방부제 및 착색제를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 고형 경구 투여 형태(예, 분제, 정제, 캡슐제 및 카플렛제)로 사용하기에 적합한 부형제의 예로 는 전분, 당, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
정제 및 캡슐은 이들의 투여 용이성 때문에, 고형 부형제가 사용되는 경우에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표한다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 그러한 투여 형태는 임의의 조제 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분과 액상 담체, 미분된 고상 담체 또는 둘 다를 균일하게 잘 혼합한 다음, 필요하다면 목적하는 외양으로 제품을 형상화하여 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유유동 형태(임의로 부형제와 혼합됨)로 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시켜 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액상 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩하여 제조할 수 있다.
본 발명의 경구 투여 형태에서 사용할 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제가 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제로는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 검, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트류, 분말화된 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로오스 및 그의 유도체(예, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 전호화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예, 2208, 2906, 2910번), 미정질 셀룰로오스 및 그의 혼합물이 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
미정질 셀룰로오스의 적합한 형태로는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105로서 시판되는 물질들(FMC 코포레이션, 미국 펜실베니아주 마커스 훅 아비셀 세일즈 아메리칸 비스코스 디비전으로부터 입수 가능) 및 이들의 혼합물이 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 특정 결합제는 아비셀 RC-581로서 시판되는 미정질 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103TM 및 스타치(Starch) 1500 LM을 포함한다.
본 명세서에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예로는 활석, 탄산칼슘(예, 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물이 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전제는 통상적으로 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.
붕해제는 수성 환경에 노출시 붕해되는 정제를 제공하기 위해 본 발명의 조성물에 사용된다. 과도한 붕해제를 함유하는 정제는 저장 중 붕해될 수 있지만, 너무 소량을 함유하는 것은 원하는 조건하에 또는 원하는 속도로 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 불리하게 변경시키는 너무 다량도 소량도 아닌 충분한 양의 붕해제가 본 발명의 고형 경구 투여 형태를 형성하는데 사용되어야 한 다. 사용된 붕해제의 양은 제제의 종류에 따라 변하며, 당업자라면 쉽게 식별가능하다. 전형적 제약 조성물은 붕해제를 약 0.5 내지 약 15 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량％를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제로는 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분류, 전호화 전분, 기타 전분류, 점토, 기타 알긴류, 기타 셀룰로오스류, 검류 및 이들의 혼합물이 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광물유, 경광물유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜류, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 기름(예, 땅콩유, 면실유, 해바라기 기름, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름), 스테아르산아연, 에틸 올레이트, 에틸 라우레이트, 한천 및 이들의 혼합물이 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 추가의 윤활제로는, 예를 들어 실로이드 실리카겔(에어로질(AEROSIL)200 제품 (더블유. 알. 그레이스사 (W.R. Grace Co.; 미국 메릴랜드주 볼티모어 소재)), 합성 실리카의 응고된 에어로졸(데구사사(Degussa Co.; 미국 텍사스주 플라노 소재)에서 판매), CAB-O-SIL(캐보트사(Cabot Co.; 미국 매사추세츠주 보스턴 소재)가 판매하는 발열성 이산화규소) 및 이들의 혼합물이 있다. 사용되는 경우, 윤활제는 통상 그것이 포함되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 고형 경구 투여 형태는 본 발명의 면역조절 화합물, 무수 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.
5.4.2 서방성 투여 형태
본 발명의 활성 성분은 당업자들에게 공지된 전달 장치에 의하거나 제어된 방출 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는, 미국 특허 제3,845,770호, 동 제3,916,899호, 동 제3,536,809호, 동 제3,598,123호 및 동 제4,008,719호, 동 제5,674,533호, 동 제5,059,595호, 동 제5,591,767호, 동 제5,120,548호, 동 제5,073,543호, 동 제5,639,476호, 동 제5,354,556호 및 동 제5,733,566호(이들은 각각 본원에 참고문헌으로 인용됨)에 기술된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 상기 투여 형태들은 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로오스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포솜, 미소 구체, 또는 이들의 조합을 이용하여 1 종 이상의 활성 성분들의 지연되거나 제어된 방출을 제공함으로써 비율을 변화시키면서 목적하는 방출 프로파일을 제공하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 것들을 포함하는, 당업자들에게 공지된 적합한 제어-방출 제제는 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제어-방출에 적합한 정제, 캡슐제, 겔캡제 및 카플렛제와 같은, 그러나 이에 한정되지는 않는 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여형을 포함한다.
모든 제어-방출 제약 제품들은 그들의 비제어 대응물에 의해 성취되는 것보 다 약물 치료를 개선하는 공통의 목적을 가지고 있다. 이상적으로는, 의약 치료에 최적으로 고안된 제어-방출 제제의 사용은 최단 시간에 증상의 치료 또는 제어에 이용되는 최소량의 약물로 특징지워진다. 제어-방출 제제의 이점은 약물의 활성 연장, 투여 빈도의 감소 및 환자 순응성의 증가를 포함한다. 또한, 제어-방출 제제는 약물의 혈중 농도와 같은 기타 특성 또는 작용의 개시 시간에 영향을 주기 위해 사용될 수 있고, 따라서 부작용(예, 역효과)의 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 제어-방출 제제는 목적하는 치료 효과를 즉시 발생하는 약물(활성 성분)의 양을 초기에 방출하고, 연장된 기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위하여 점차적으로 그리고 지속적으로 나머지 양의 약물을 방출하도록 고안된다. 이러한 수준의 약물을 일정하게 체내에 유지하기 위하여, 체내로부터 대사되고 분비되는 약물의 양을 대체할 속도로 투여 형태로부터 약물이 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어-방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 기타 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는 다양한 조건들에 의해 자극될 수 있다.
5.4.3 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내(볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내 투여를 포함하나 이에 한정되지는 않는 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 이들 투여는 통상적으로 오염원에 대한 환자의 자연적 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 무균화되거나 환자에 투여하기 전에 무균화될 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 투여 형태의 예로는 주사용 액제, 제약상 허용가능한 주사용 비히클 에 용해되거나 현탁될 수 있는 건조 제품, 주사용 현탁제 및 유제가 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 공지되어 있다. 예로는 주사 USP용 물, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락테이트화 링거 주사액과 같은, 그러나 이에 한정되지는 않는 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 비수성 비히클이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 개시된 1 종 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물도 본 발명의 비경구 투여 형태에 포함시킬 수 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 선택적 시토킨 억제 약물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시키는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 제5,134,127호 참조.
5.4.4 국소 및 점막 투여 형태
본 발명의 국소 및 점막 투여 형태는 스프레이제, 에어로졸제, 액제, 유제, 현탁제, 점안약 또는 기타 안약 제제, 또는 당업자에게 공지된 기타 형태를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)] 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)] 참조. 구강 공동 내의 점막 조직 처리에 적합한 투여 형태는 구강 세척액 또는 경구 젤로서 제제화될 수 있다.
본 발명에 포함되는 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 부형제(예, 담체 또는 희석제) 및 기타 물질은 제약 업계의 숙련자들에게 공지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정 조직에 의존한다. 이러한 사실을 고려하면, 전형적인 부형제로는 무독성 및 제약상 허용되는 용제, 유제 또는 젤제를 형성하는, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 혼합물이 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 가습제 또는 습윤제도 원한다면 제약 조성물 및 투여 형태에 가할 수 있다. 그러한 추가 성분들의 예는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)] 참조.
제약 조성물 또는 투여 형태의 pH도 1 종 이상의 활성 성분의 전달을 개선하기 위해 조절될 수 있다. 마찬가지로, 전달을 개선하기 위해 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 등장성을 조절할 수 있다. 스테아르산염과 같은 화합물도 전달을 개선하기 위해 1 종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화하도록 제약 조성물 또는 투여 형태에 가할 수 있다. 이와 관련하여, 스테아르 산염은 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달향상 또는 침투향상제로서 작용할 수 있다. 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조절하기 위해 활성 성분들의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용할 수 있다.
5.4.5 키트
전형적으로, 본 발명의 활성 성분은 바람직하게는 환자에게 동시에 또는 동일한 투여 경로에 의해 투여되지 않는다. 따라서, 본 발명은 의사에 의해 사용되는 경우 환자에게 적합한 양의 활성 성분을 간단히 투여할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적 키트는 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 포접화합물의 투여형을 포함한다. 본 발명에 포함되는 키트는 또한 오블리머센(제나센스 (등록상표)), 멜팔란, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 다카르바진, 이리노테칸, 탁소테어, IFN, COX-2 억제제, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13 시스-레틴산, 또는 이들의 제약학적 활성 변이체 또는 유도체, 또는 이들의 조합과 같은 추가 활성 성분들을 포함할 수 있다. 추가 활성 성분들의 예로는 본 명세서에 개시된 것들(섹션 5.2 참조)이 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 키트는 또한 활성 성분들을 투여하는데 사용되는 장치를 포함할 수 있다. 상기 장치의 예로는 주사기, 드립 백, 패치 및 흡입기가 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 키트는 또한 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용될 수 있는 제약적으로 허용가능한 비히클 뿐만 아니라 이식을 위한 세포 또는 혈액을 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공된다면, 상기 키트는 비경구 투여에 적합한 무입자 무균액을 형성하도록 활성 성분이 용해될 수 있는 적합한 비히클의 밀폐 용기를 포함할 수 있다. 제약적으로 허용가능한 비히클의 예로는 주사용수(미국약전); 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 포도당 주사액, 포도당 및 염화나트륨 주사액 및 유산을 가한 링거 주사액 등의, 그러나 이에 한정되지는 않는 수성 비히클; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 등의, 그러나 이에 한정되지는 않는 수혼화성 비히클; 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트 등의, 그러나 이에 한정되지는 않는 비수성 비히클을 포함하지만, 이것으로 한정되지는 않는다.
6. 실시예
본 발명의 특정 실시태양은 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
6.1 사이토카인 생성 조절
일련의 비임상 약학 및 독성학 연구가 본 발명의 면역조절 화합물의 인간 대상자의 임상 평가를 뒷받침하기 위하여 수행되었다. 이들 연구는 달리 지적하지 않는다면, 연구 디자인을 위한 국제적으로 인정되는 가이드라인을 따라서 우수 실험실 실습(GLP) 조건에 따라 수행되었다.
4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온(악티미드), 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 탈리도마이드(레비미드TM)에 의하여, 인간 PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극에 따른 TNF-α 생성 억제에 대하여 시험관 내에서 조사하였다 (문헌 [Muller et al., Bioorg Med. Chem. Lett. 9: 1625-1630,1999] 참조). PBMC 및 인간 전혈의 LBS 자극에 따른 TNF-α 생성 억제에 대한 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소 (3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온의 IC50치는 각각 약 24 nM (6.55 ng/mL) 및 약 25 nM (6.83 ng/mL)였다. 시험관 내 연구는 탈리도마이드와 유사하나 적어도 200배 더 성능 좋은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온에 대한 약리적 활성 프로파일을 제시한다. 또한, 시험관 내 연구는 2.73 내지 27.3 ng/mL (0.01 내지 0.1 μM)의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 농도로 MM.IS 및 Hs 술탄 세포의 증식을 50 % 억제를 성취하였음을 보여주었다.
PBMC 및 인간 전혈의 LPS 자극에 따른 TNF-α 생성의 억제에 대한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 IC50치는 각각 약 100 nM (25.9 ng/mL) 및 약 480 nM (103.6 ng/mL)였다. 이와 대비하여, 탈리도마이드는 PBMC의 LPS-자극에 따른 TNF-α의 생성을 억제하기 위한 IC50치가 약 194 μM (50.2 μg/mL)이었다. 시험관 내 연구는 탈리도마이드와 유사하나 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온에 대한 약리적 활성 프로파일이 탈리도마이드보다 50 내지 2000배 더 효능이 높음을 보여준다. 이 화합물은 T-세포 수용체(TCR) 활성화에 의한 일차유도에 따른 T-세포의 증식을 자극하는 데에서 탈리도마이드보다 약 50 내지 100배 더 효능 높음을 보여주었다. 또한, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 PBMC(IL-2) 또는 T-세포(IFN-γ)의 TCR 활성화에 따른 IL-2 및 IFN-γ의 생성을 증대시키는 데에 탈리도마이드보다 약 50 내지 100배 효능좋다. 게다가, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 항 염증 사이토킨 IL-10의 생성을 증가하면서 PBMC에 의한 전-염증(pro-inflammatory) 사이토킨 TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 LPS-자극 생성을 투여량 의존적으로 억제함을 보여준다.
6.2 MM 세포 증식의 억제
비교를 위하여, MM 세포 라인의 증식을 이루는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레비미드TM) 및 탈리도마이드의 능력을 시험관 내 연구에서 조사하였다. 다른 MM 세포 라인(MM. 1S, Hs 술탄, U266 및 RPMI-8226)에 의한 흡수 [3H]-티미딘을 세포 증식의 억제자로서 측정하였다. 세포를 화합물의 존재하에서 48시간 동안 배양하고, 배양 기간의 마지막 8시간 동안 [3H]-티미딘이 포함되었다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 MM.1S 및 Hs 술탄 세포에 첨가하여 각각 0.4μm 및 1μm의 농도에서 50%의 세포 증식 억제가 얻어졌다. 대조적으로, 100μm 이하의 농도로 탈리도마이드를 첨가하여 MM.1S 및 Hs 술탄 세포에서 세포증식의 억제가 단지 각각 15% 및 20%에 그쳤다. 이들 데이터는 도 1에 요약되어 있다.
6.3 독성 연구
심장혈관 및 호흡 기능부에 대한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레비미드TM)의 효과를 마취시킨 개에서 조사하였다. 두개 군의 비글종 개(2/성별/군)을 사용하였다. 제1 군은 부형제만 3회 용량을 받았고, 다른 제2 군은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2, 6-디온의 3회 증가 용량을 받았다 (2, 10 및 20 mg/kg). 모든 경우에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 부형제의 투여량은 30분 이상의 간격으로 분리된 경정맥을 통한 정맥주입을 통하여 계속적으로 투여하였다.
부형제 대조군과 비교시 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온에 의해 유도되는 심장혈관 및 호흡기 변화는 최소였다. 부형제와 처리군간의 통계학적으로 매우 현저한 차이는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 소량 투여에 따른 동맥 혈액의 작은 증가이다 (94 mmHg 내지 101 mmHg). 이러한 효과는 약 15분 동안 지속되고 더 높은 투여에서는 나타나지 않는다. 대퇴부 혈류, 호흡 파라미터 및 Qtc 간격에서의 분산(deviation)은 대조군 및 처리군 모두가 공통이었으며 처리군에만 관련 있는 것으로 여겨지지 않는다.
6.4 환자에게서의 주기요법
한 특정 실시태양에서는, 본 발명의 면역조절 화합물을 암환자에게 주기적으 로 투여하였다. 주기요법은 일정 기간 동안 제1 제제의 투여에 이은 일정 기간의 휴지기 및 이러한 순서의 투여 반복을 포함한다. 주기요법은 하나 이상의 치료법들에 대한 내성 발현을 감소시킬 수 있거나, 치료법들 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시킬 수 있고/있거나 치료의 효능을 개선시킨다.
한 특정 실시태양에서는, 예방제 또는 치료제가 매일 약 1회 또는 2회, 약 4 내지 6주의 주기로 투여된다. 한 주기는 3 내지 4주 동안의 치료제 또는 예방제 투여 및 적어도 1주 또는 2주의 휴지기를 포함할 수 있다. 주기의 횟수는 약 1 내지 약 24 주기, 더 전형적으로는 약 2 내지 약 16 주기, 더 전형적으로는 약 4 내지 약 8 주기이다.
예를 들어, 4주의 한 주기는 1일에 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 25 mg/일의 투여로서 개시된다. 22일에, 상기 화합물의 투여를 1주의 휴지기 동안 중단한다. 29일에, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 25 mg/일의 투여를 시작한다.
6.5 환자의 임상연구
6.5.1 재발성 다발성 골수종의 치료
4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 (악티미드TM)을 재발성/불응성 다발성 골수종에 걸린 환자에게 투여하였다. 이 연구는 굳 클리니컬 프랙티스(Good Clinical Practice)에 따라 수행하였다. 환자들은 최소 18세였고, 다발성 골수종으로 진단받았고(혈청 및/또는 뇨액에서 파라프로테인이 있음), 두 사이클 이상의 치료 후에도 치료에 불응성이 있다고 여겨지거나 2 사이클 치료 후에 재발되었다.
사우쓰웨스트 온콜로지 그룹(Southwest Oncology Group) 기준에 따라 이전의처방상 진행성 질병을 갖는 환자는 치료 불응성이 있다고 간주된다. 진정 후 재발은 기준선으로부터 M 성분이 >25% 증가, 예전에 사라진 M 파라프로테인의 재확인, 또는 방사선 관련 분석기로 인지된 용해성(lytic) 골 병변의 크기 및 숫자에서 명백한 증가로서 정의된다. 환자들이 이 치료에 내성이 있을 수 있다면 환자들이 이전에 탈리도마이드로 치료를 받았을 지도 모른다. 0에서 2까지의 주브로드(zubrod) 수행 상태가 모든 환자에게 요구된다.
4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 최대 4주까지 1, 2, 5 또는 10 mg/일의 용량으로 환자에게 투여하며, 각 용량에서 세명의 환자가 처음으로 시행하였다. 투여는 매일 아침 거의 같은 시각에 하였고, 모든 투여는 금식 상태에서 투여하였다 (투여전 적어도 2시간 동안 투여후 2시간 동안 금식). 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 투여를 증가하는 방식으로 하여 제1 동일집단(cohort)의 환자가 최소량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 받도록 하고 (1 mg/일), 현재 투여시 안정성과 내성이 설정될 때에만 다음 더 높은 투여량으로 상승시켰다. 어떤 투여량에서 세 환자 중의 한명이 투여 한계 독성(DLT)을 경험한다면, 추가의 3명의 환자를 그 투여량에서 병적을 기록하였다. 세명의 추가 환자의 아무도 DLT를 경험하지 않았으면, 다음 투여량까지의 투여량 상승을 하였고, 이러한 투여량 상승은 MTD가 수립되거나, 최대 일일 투여량 (10 mg/일)이 다다를 때까지 계속하였다. 그러나, 병적이 기록된 세명의 추가 환자가 DLT를 경험하면, MTD가 도달된 것이다. 병적이 기록된 세명의 추가 환자의 2명 이상이 DLT를 경험하면, MTD가 초과되었다고 판단되고 세명의 추가 환자가 선행 투여량에서 병적이 기록되어 MTD를 확인하게 된다. MTD가 확인되면, 4명의 추가 환자가 그 투여량에서 병적이 기록되어 총 환자 10명이 MTD에서 치료된다.
약동학적 파라미터를 분석하기 위한 혈액 샘플 채취를 1일 및 28일에 다음의 샘플채취 스케쥴에 따라 수행하였다: 투여전, 투여후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 및 24 시간. 추가의 혈액 샘플을 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온의 양을 결정하기 위하여 매주 방문시 수집하였다. 또한 다음의 시간 간격 (투여 후 0 내지 4, 4 내지 8, 8 내지 12및 12 내지 24시간)에 따라 모은 뇨로써 총 뇨의 수집도 하였다. 연구 동안에 특정 시간에서 불리한 사건, 생명이 걸린 중대한 표시(vital sign), ECG, 임상 연구 평가치(혈액 화학, 혈액학, 림프구 표현화 및 소변검사) 및 물리적 검사를 모니터링함으로써 안전성 산정을 하였다.
4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온의 다발성 골수종 환자에게의 단일 및 다중 투여를 따른 그간의 약물동태적 분석의 결과를 아래의 표 1 및 2에 나타내었다. 이들 데이터는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 재발성 다발성 골수종 환자의 모든 투여량에서 지속적으로 흡수됨을 보여준다. 최대 혈장 농도는 첫번째날 투여후 2.5 내지 2.8시간 및 4주 째 투여후 3시간 내지 4시간의 중간값 Tmax에서 발생한다. 모든 투여량에서, Cmax에 다다르고 난 후 혈장 농도는 한가지 상 패턴으로 감소한다. 제거되는 상의 시작점은 첫번째 날과 4주째의 투여후 3시간 내지 10시간에서 모두 일어난다.
또한, 이들 데이터는 투여 4주 후에, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온이 소량 정도로 축적되어 있음(Cmax에 대하여 평균 축적비 약 1.02 내지 1.52 및 AUC(0-γ)에 대하여 약 0.94 내지 1.62)을 보여준다. 투여를 증가함에 따라 거의 투여 비례적으로 AUC(0-γ) 및 Cmax 값이 증가한다. 다섯배나 더높은 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 투여로 1일째 및 4주째에서의 Cmax에서 각각 3.2 및 2.2 배 증가되었다. 유사하게, 투여량을 5배 증가하면 1일째 및 4주째에서의 AUC(0-γ) 에서 각각 3.6배 및 2.3배 증가를 야기시켰다.
재발성 다발성 골수종 환자에서의 악티미드TM의 약동학적 파라미터
파라미터 1mg (N=6) 2mg (N=2) 5mg (N=3)
1일째
Cmax ng/mL 15.03 24.4* (12.1) 48.56 (14.03)
tmax h 3.3 (2.6) 2.7* (0.3) 2.3 (0.3)
AUC(0-∞) ng.h/mL 152.90 (36.62) 279.18 (51.10) 593.10 (335.23)
AUC(0-γ) 134.21 (27.14) 249.57 (29.26) 520.94 (267.32)
t1/2 h 7.3 (3.4) 6.3 (1.4) 6.5 (2.2)
CL/F mL/min 114.75 (29.20) 121.43 (22.22) 182.31 (117.06)
Vz/f L 69.55 (44.97) 65.31 (2.80) 87.24 (22.61)
t = 24시간, N/A = 이용가능하지 않음
재발성 다발성 골수종 환자에게서의 다중 경구 투여 (1, 2 및 5mg/일)에 따른 악티미드TM의 약동학적 파라미터
파라미터 1mg (N=5) 2mg (N=2) 5mg (N=3)
4주째
Cmax ng/mL 23.20 (7.48) 30.05* (15.64) 58.07 (38.08)
tmax h 3.6 (1.5) 2.8* (0.3) 5.0 (2.6)
AUC(0-∞) ng.h/mL N/A N/A N/A
AUC(0-γ) 239.31 (122.59) 269.36 (186.34) 597.24 (354.23)
t1/2 h 6.2* (0.6) 7.7 (2.8) 7.8 (4.0)
CL/F mL/min 87.85 (48.48) 162.68 (112.54) 207.50 (175.41)
Vz/f L 41.35* (8.84) 95.04 (35.39) 103.95 (27.25)
t=24시간, N/A 이용가능하지 않음, N* = 3 환자
6.5.2 재발성 다발성 골수종의 치료
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(레비미드TM)의 2상 1임상(2 phase 1 clinical) 연구를 수행하여 불응성 또는 재발성 다발성 골수종을 겪는 환자에서의 최대 내성 투여량(MTD)을 확인하였다. 이들 연구는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 투여량을 증가시킬 때 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 안전성 프로파일을 최대 4주까지 동안 경구로 하였다는 점을 특징으로 하고 있다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 5 mg/일에서 시작하여 이후에 10, 25 및 50 mg/일로 상승시켰다. 환자는 할당 투여량에서 28일 동안 병적이 기록되고, 투여 제한 독성(DLT) 또는 질환 진행을 보여주지 않는 환자에 대해서 임의적으로 치료를 확장하였다. 매 방문 마다 불리한 사건에 대하여 환자를 평가하였고, 이들 사건의 심각도를 미국 국립 암 연구소(National Cancer Institute, NCI)의 일반 독성 기준(Common Toxicity Criteria)에 따라 등급을 매겼다. 이들이 DLT를 경험하면 투여를 중단하였다(등급 3 이상의 비-혈액적 독성, 또는 등급 4 혈액적 독성).
이 연구에서, 27 환자의 병적을 기록하였다. 모든 환자가 재발성 다발성 골수종을 가졌고, 18명 (72%)이 구조 치료에 불응성이었다. 이들 환자 중에서, 15명이 이전의 자가조작 줄기세포 이식을 받았고 16 환자가 이전에 탈리도마이드 치료를 받았다. 이전 처방의 중간값이 3이었다(2 내지 6의 범위).
혈액 및 뇨 샘플을 1일째 및 28일째에 약동학적 파라미터의 분석을 위하여 수집하였다. 혈액 샘플을 다음의 샘플 채집 스케쥴: 투여전, 투여후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 및 24시간에 따라 수집하였다. 또한, 매주 임상 방문마다 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 결정을 위하여 혈액 샘플을 수집하였다. 모든 뇨를 다음의 투여후 다음의 시간 간격에 따라 수집하고 모았다: 0 내지 4, 4 내지 8, 8 내지 12, 및 12 내지 24. 치료에 대한 응답을 혈장으로부터 그리고 24시간 뇨 수집물로부터 M-단백질 정량법 (면역전기영동에 의하여)에 의하여 산정하였다 (크레아틴을 제거하고 스크리닝시, 기준선, 2주째 및 4주째 및 한달 뒤 (또는 조기 종결시에)에 24시간 단백질 계산을 수행함). 또한, 최적의 반응 표준에 기초하여 환자의 파라프로테인 혈장 농도 또는 24시간 뇨 단백질 분비가 다음의 더 낮은 수치로 떨어진다면, 골수 흡출(aspiration) 및/또는 조직 생체검사법(biopsy)을 3번째, 6번째 및 12번째 달에 수행하였다. 28일째 치료 기간 동안 기본 검사 결과는 아래와 같이 요약된다.
이들 두 연구에 기초한 기본 약물동태적 분석으로써, AUC 및 Cmax 값이 다발성 골수종 환자에서의 단일 및 다중 투여에 따라 비례하여 증가함(건강한 지원자에서 보여지는 바와 같이)을 알았다. 나아가, 단일 투여량 AUC0-∞가 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 동일 투여에 따른 다중 투여량 AUC0-γ와 필적할 때, 다중 투여시에 축적의 증거가 없다. 건강한 지원자 연구와 유사하게, 두개의 피크가 관찰되었다. 다발성 골수종 환자에서의 노출은 건강한 남성 지원자와 비교할 때 Cmax 및 AUC 값에 기초하여 약간 더 높게 보였고, 다발성 골수종 환자에서의 제거가 건강한 지원자에서 있었던 것보다 더 낮다. 이것은 이들의 더 좋지 않은 신장 기능과 상응한다 (두가지 모두 이들의 질병 및 이들의 나이의 결과이다). 결국, 환자의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 반감기는 건강한 지원자에서보다 더 짧다 (평균 8시간, 17시간까지 이름).
이 연구에서, 처음 3 환자의 제1 동일집단을 5 mg/일로 28일 동안 아무런 투여 제한 독성(DLT)없이 치료하였다. 이어서, 3 환자의 제2 동일집단을 10 mg/일로 치료를 개시하였다. 제2 10 mg/일의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 받은 제2 동일 집단의 환자는 치료에 대해 잘 견디었다.
6.5.3 고형 종양의 치료
전이 흑색종 (13), 이자 암종 (2), 발암물질 미확인 일차 종양(carcinoid-unknown primary) (1), 신장 암종(renal carcinoma) (1), 유방암종(breast carcinoma) (1) 및 NSCLC (2)을 포함하는 다양한 고형 종양을 겪는 환자에 대하여 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레비미드)로 연구를 수행하였다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 5mg/일로 7일 동안 환자에게 투여하고, 다음에 총 4주 치료 동안 매 7일에 10mg/일, 25mg/일, 및 50mg/일까지로 양을 높였다. 임상적인 혜택을 경험한 환자를 명명된 환자(Named Patient)로서 치료를 계속하게 두었다.
이 연구를 위하여 처음에 20환자를 병적 기록하고, 이어서 16명의 추가 환자 (신장부신 암종, NSCLC, 악성 중피종, 유방암, 전이 흑색종 (8), 신장 세포 암 (4))을 더 높은 투여량에서 병적기록하도록 보정하였다. 이 16명의 추가 환자에게 6주간에 걸쳐 매주 25mg/일, 50mg/일, 75mg/일, 100mg/일, 125mg/일 및 150mg/일로 양을 높여 투여하고, 추가 6주 기간동안 치료를 계속하였다.
불응성 고형 종양 및(또는) 림프종을 겪는 환자의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 최대 내성 투여량(MTD)을 결정하기 위하여 또한 이들 환자 집단에서의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 약물동태적 및 부작용 프로파일을 동정하기 위하여 이 1상(Phase 1) 연구를 계획하였다. 이 연구계획은 3명 이상의 환자가 어떤 투여량에 대하여 병적 기록해야 하고, 다음 더 높은 투여량에서 환자의 병적기록하기 이전에 28일간 치료해야 함을 지적하고 있다. 제1 동일집단에서의 환자는 5mg/일에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 투여를 시작하였다. 독성이 없다면 10, 20, 25, 및 20mg/일까지 양을 높일 것이다.
이 연구에서, MTD는 치료받은 6 환자 중 2명 미만이 등급 3이상의 비 혈액적 독성 또는 등급 4이상의 혈액적 독성을 경험하지 않았던 가장 높은 투여량으로 정의된다. 만일 이들 연구에서 어떤 주어진 투여량에서, 세명의 환자 중 한명이 독성을 경험했다면, 세명의 추가 환자가 이 특정 투여량에서 치료받아야 한다. 그러나, 만일 6 환자 중 2명이 DLT를 경험했다면, MTD는 초과된 것으로 판단된다. 어떠한 추가의 투여량의 상승이 발생되지 않고 추가의 환자가 이전의 투여량으로 병적 기록되어야 할 것이다. 투여된 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 투여량은 MTD가 얻어지거나 최대 일일 투여량이 다다를 때까지 상승한다.
이 연구의 병적기록된 처음 20명 환자의 군에서 DLT가 보고되지 않았다. 처음 20 치료 환자 중 13명이 2명의 비치료 환자와 함께 150mg/일까지의 투여량에서 명명된 환자로서 치료를 계속하였다.
6.5.4 신경아교종의 치료
재발성, 높은 등급의 신경아교종이 있는 환자에서 독성을 발견하기 위해 이 연구를 수행하였다. 이 연구는 최대 내성 투여량 (MTD)이 발견될 때까지 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 점차 증가되는 투요량을 환자에게 주도록 디자인하였다. 또한, 이 연구는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온에 대한 예비 독성 정보 및 약동학적 데이터를 얻고, 또한 기능 신경-이미징 연구를 사용하는 세포 내 혈관신생 작용의 대용 종말점, 및 혈청 혈관신생 펩티드의 시험관 내 분석에 관련한 진단 데이터를 발달시키는 것 또한 연구한다.
제1 코호트에서 병적 기록된 환자들은 4주 주기 동안 2.5 mg/㎡/일을 받았다. 치료의 각 4주 주기 동안, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 3주 동안 매일 1회 투여한 후, 1주의 휴지기를 가졌다. 치료 주기를 완료한 환자들은 2개의 기준에 부합하면, 또다른 주기의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 치료를 받을 수 있다. 첫째로, 환자가 안정적인 질환을 가지거나 또는 부분적인 반응성 또는 완전히 반응성임을 경험하여야 하며, 또는 환자가 신경학적인 결점과 같은 종양 관련 증상의 감소에 의해 증명되는 것과 같은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 치료로 혜택을 얻는 것이다. 둘째로, 환자가 42일째 또는 보다 빠른 날짜(28일 주기에 회복을 위한 2주의 제한을 더함)까지의 주기 이전에 발생되는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온에 관계된 독성으로부터 등급 ≤ 1 독성 수준으로 회복하는 것에 의해 증명되도록 회복되어야 한다. 이전 주기에서 DLT를 겪은 환자는 이들의 투여량을 변경하여야 한다. DLT는 본 연구의 약물치료와 관련하여 고려되는, 비혈액작용의 경우 등급 ≥ 3 독성 또는 혈액작용의 경우 등급 4의 독성으로서 정의된다. 제1 주기에서 DLT를 경험하고 치료에 대해 불응인 환자는 이 연구에서 제외하였다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 투여량은 40 mg의 최대 총 1일 투여량으로 5, 8, 11, 15 및 20 mg/㎡/일로 점차 단계적으로 증가시켰다. 환자들은 연구 기준 중 하나가 충족될 때까지 투여량 수준 당 4주 주기 상에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 계속해서 받았다.
3 환자들을 각각 코호트로 병적 기록하였다. 하나 이상의 DLT가 발생하면, 추가의 3 환자들을 특정 투여량 수준에서 코호트에 추가하였다. 2개의 DLT가 발생하면, 각 투여량 수준에서 환자들 중 1/3 보다 적은 수가 DLT를 겪을 때의 투여량으로 정의되는 MTD는 초과되고, 4 이상의 환자들은 이전 투여량에서 치료를 받는다.
제1 4주 주기 동안 DLT를 겪은 환자들은 이들이 치료에 반응을 나타낸 경우를 제외하고는, 이 연구에서 제외되었다. DLT 없이 제1 4주 주기를 완료하였지만, 계속하여 등급 3 또는 4의 혈액작용 및/또는 비혈액작용 독성을 경험한 환자들에 대해서는, 치료를 1주의 최소 기간 동안 중지시켰다. 독성이 3주 내에 등급 < 2로 변하면, 독성을 유발한 투여량 보다 더 낮은 2개의 투여량 수준에서 (또는 환자가 제1 또는 제2 투여량 수준에서 치료를 받은 경우 50% 감소하여) 그 환자를 치료하였다. 등급 3 또는 4의 독성이 3주 내에 등급 < 1로 변화되지 않거나 또는 감소된 투여량에서 또다시 등급 3의 독성을 갖는 환자들은 이 연구에서 제외되었다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (1일째)의 제1 투여 및 그 이후의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 및 48 시간째 이전에 약동학적 샘플링을 수행하였다. 또한, 샘플링은 7일째 및 21일째, 및 21일째에서 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 후의 투여의 예비 투여로 수행하여 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 수준의 정상상태를 평가하였다.
6.5.5 전이성 흑색종의 치료
7일 동안 5 mg/일에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레비미드TM)으로 전이성 흑색종이 있는 환자에 대해 개시하였다. 총 4주의 치료 동안 이후 매 7일마다 각각 10 mg/일, 25 mg/일 및 50 mg/일로 투여량을 증가시켰다. 이 처방으로 치료한 13 흑색종 환자 중 5명이 치료의 처음 4주 내에 질환 안정 상태 또는 부분 반응을 나타내었다. 피부 및 피하 병변 (5 환자), 림프절 (2 환자) 및 간 (1 환자)에서 종양 반응이 나타났다. 반응 기간은 대략 6개월이었다. 이 결과는 이 화합물이 유망한 새로운 항암제이며, 항혈관신생 및 면역조절 특성 모두를 갖는 것임을 시사한다.
6.6 재발되거나 또는 불응성인 다발성 골수종의 치료
적어도 3개의 사전 처방에 실패하였거나 빈약한 전신 상태(performance status), 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증이 생긴, 재발된 불응성 듄-새먼(dune-salmon) 단계 III 다발성 골수종 환자를 최대 4주기로 멜팔란(50mg 정맥 투여), 본 발명의 선택적 시토킨 억제 약물(약 1 내지 150mg 경구투여, 매일) 및 덱사메타손(40mg/일, 경구 투여, 1일에서 4일)의 조합으로 치료하였다. 본 발명의 면역조절 화합물(매일) 및 덱사메타손(매월)으로 이루어진 유지 치료를 질병 진전 때까지 지속하였다. 멜팔란 및 덱사메타손과 함께 본 발명의 면역조절 화합물을 사용하는 상기 치료법은 고도로 활성이었고, 그 예후가 달리 불량한, 과중하게 사전치료된 다발성 골수종 환자에게 일반적으로 허용되었다.
본 발명의 상기 실시태양은 단지 예시하기 위한 것이며, 당업계의 숙련자는 통상적인 실험만 이용하여 특정 화합물, 물질 및 절차의 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 모든 등가물은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주되며, 제공되는 청구범위에 포함된다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식을 갖는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하며, 상기 화합물은 매일 0.5 mg 내지 4 mg의 양으로 투여되는 것인, 다발성 골수종을 치료하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112011056577815-pct00027
  2. 제1항에 있어서, 다발성 골수종이 재발성 또는 불응성 다발성 골수종인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 다발성 골수종이 스몰더형 골수종, 비활동성 골수종, 화학요법 반응성 다발성 골수종, 불응성 골수종, 재발성 골수종 또는 재발된 불응성 듄-새먼(dune-salmon) 단계 III 다발성 골수종인 제약 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 매일 0.5 mg, 1.5 mg, 2 mg 또는 4mg의 양으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 매일 0.5 mg 내지 2 mg의 양으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 매일 2 mg의 양으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 치료적 유효량의 덱사메타손 투여를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 경구로 투여되는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물이 캡슐 또는 정제 형태인 제약 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 주기적으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 1 주기가 4주를 포함하는 제약 조성물.
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