KR100539030B1 - 면역치료제 및 이를 이용하여 사이토카인 농도를 감소시키는 방법 - Google Patents

면역치료제 및 이를 이용하여 사이토카인 농도를 감소시키는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포유동물에서 사이토카인과 그들의 전구체의 수준을 감소시키는 방법과 여기에 유용한 화합물과 구성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 포스포디에스테라아제 특히 PDE Ⅲ와 PDE Ⅳ의 작용과 TNFα와 NFκB의 형성을 매개하는 화합물류에 관한 것이다.
상기식(I)에서 Y는 -COZ, -C≡N 또는 1-5개 탄소원자의 저급 알킬이고 Z는 -OH, -NR6R6, -R7 또는 -OR7이고; X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 명세서에 기재된 것들로 이루어진 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체들은 종양괴저인자α(tumor necrosis factorα), 핵내인자κB(nuclear factorκB) 및 포스포디에스테라아제의 저해제이며 악태증(cachexia), 내독성 쇼크, 레트로바이러스 복제, 천식 및 염증성 질환들의 치료에 사용될 수 있다. 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴이 하나의 대표적인 화합물이다.

Description

면역치료제 및 이를 이용하여 사이토카인 농도를 감소시키는 방법 {NOVEL IMMUNOTHERAPEUTIC AGENTS AND THEIR USE IN THE REDUCTION OF CYTOKINE LEVELS}
본 발명은 포유동물에서 사이토카인과 그들의 전구체의 수준을 감소시키는 방법과 여기에 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 포스포디에스테라아제, 특히 PDE Ⅲ와 PDE Ⅳ의 작용과 TNFα 및 NFκB의 형성을 매개하는 화합물류에 관한 것이다.
종양괴사인자 알파(TNFα)는 면역자극제에 대한 반응에서 단핵 식세포에 의해서 주로 방출되는 사이토카인이다. TNFα는 동물이나 사람에게 투여될 때 염증, 발열, 심장혈관의 영향, 출혈, 응고, 및 급성 감염과 쇼크 상태 중에 나타나는 것과 유사한 급성 반응을 일으킬 수 있다.
핵내 인자 κB(NFκB)는 다양한 질병과 염증 질환에 관련된 다면발현성 전사활성인자이다(Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29). NFκB는 HIV 전사의 활성인자이며 TNFα를 포함하나 이것에만 한정하지 않는 사이토카인의 수준을 조절하는 것으로 생각된다(Dbaibo et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al. 1990, 171, 35-47; 및 Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). 따라서 NFκB 결합의 저해는 사이토카인 유전자(들)의 전사를 조절할 수 있으며 이러한 조절과 다른 메커니즘을 통하여 수많은 질병상태를 저해하는데 유용할 수 있다. TNFα와 NFκB 수준은 상호 피드백 루프에 의해서 영향을 받는다.
많은 세포내 기능들은 아데노신 3', 5'-사이클릭 모노포스페이트(cAMP)의 수준에 의해서 매개된다. 이러한 세포내 기능은 염증성 질환과 천식, 염증 및 다른 질환들을 포함하는 질병의 원인이 된다(Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). 염증성 백혈구에서 cAMP의 증가는 그들의 활성화 및 그에 따른 TNFα와 NFκB를 포함하는 염증성 매개체들의 방출을 저해하는 것으로 입증되었다. 또한 증가된 cAMP의 수준은 기도 평활근의 이완을 유도한다. cAMP의 불활성화에 대한 첫번째 세포내 메커니즘은 7가지가 알려진 사이클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라아제(PDE)로 불리는 이소효소(isoenzymes)족에 의한 cAMP의 분해이다. 예를 들어 PDE Ⅳ형의 저해는 특히 염증 매개체 방출의 저해와 기도 평활근 이완에 있어서 효과적인 것으로 알려졌다. 그러므로 PDE Ⅳ를 저해하는 화합물은 심장혈관 또는 항혈소판 영향과 같은 부작용을 최소로 하고 바람직한 염증의 저해와 기도 평활근의 이완을 나타낸다. 현재 PDE Ⅳ의 저해의 결과 TNFα의 생성이 저해된다는 것이 알려졌다{LJ. Lombardo, Current Pharmaceutical design, 1, 255-268 (1995)}.
과도하거나 조절되지 않은 TNFα의 생성은 다수의 질병상태와 연관되어 왔다. 이러한 질병에는 내독혈증(endotoxemia) 및/또는 중독성 쇼크증후군{Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) 및 Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; 악태증(cachexia){Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 622 (1990)};및 12,000pg/ml을 초과하는 TNFα농도가 ARDS환자들의 폐흡기에서 검출되는 성인호흡곤란증후군(ARDS)이 포함된다{Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. 재조합 TNFα의 전신적인 주입은 또한, ARDS에서 전형적으로 나타나는 변화들을 일으킨다{Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.
TNFα는 또한 관절염을 포함하는 골흡수성 질환들에 관련되는 것으로 나타난다. 백혈구는 활성화되었을 때 골흡수 활성을 일으킬 것으로 입증되었고, 데이터는 TNFα가 이 활성에 관여한다는 것을 암시하고 있다{Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) 및 Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1898)}. TNFα는 용골세포의 기능저해와 함께 활성화, 및 용골세포형성의 자극을 통해 시험관내 및 생체내 골형성을 저해하고 골흡수를 자극하는 것으로 나타났다. TNFα는 관절염을 포함하는 많은 골흡수성 질환들과 관련될 수 있지만, 그중 질병과 가장 밀접한 관련성은 종양이나 숙주조직에 의한 TNFα의 생산과 악성 관련 과칼슘혈증(hypercalcemia) 간의 관계이다{Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990)}. 이식편대숙주반응에 있어서, 혈청내 TNFα의 수준증가는 급성 이종 골수이식에 따른 주요한 합병증과 관련되어 있다{Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)}.
뇌말라리아는 TNFα의 고혈중 농도와 연관된 치명적인 초급성 신경성 증후군이며 말라리아환자들에게서 발생하는 가장 심각한 후유증상이다. 혈청내 TNFα의 농도는 질병의 심각성과 급성 말라리아에 감염된 환자의 예후와 직접적으로 관련되어 있다{Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591(1989)}.
대식세포(macrophage)에 의해 유도되는 혈관형성은 TNFα에 의하여 매개되는 것으로 알려져 있다. 라이보비크(Leibovich)등은 매우 낮은 양의 TNFα를 투여할 때 쥐의 각막(cornea)과 분화중인 닭의 융모요막(chorioallantoic membrane)에서 생체내 모세혈관형성이 유도됨을 밝혔고, 이는 TNFα가 염증, 상처재생 및 종양증식에서 혈관생성을 유도하는 것과 관련된 물질중 하나임을 나타낸다{Nature, 329, 630-632 (1987)}. 또한 TNFα의 생성은 암의 상태, 특히 유도된 종양과 관련되어 있다{Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343 및 Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)}.
또한 TNFα는 만성 폐렴성 질환 분야에서 역할을 하는 것 같다. 실리카입자들의 축적은 섬유성 반응에 의해 야기되는 침투성 호흡불능질환인 규분증(silicosis)을 일으킨다. TNFα에 대한 항체는 쥐에서 실리카에 의해 유도되는 폐섬유증(lung fibrosis)을 완전히 차단하였다{Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990)}. (단리된 대식세포와 혈청에서) 고농도의 TNFα 생산은 실리카와 석면에 의하여 유도된 섬유증의 동물모델들에서 제시되어 왔다{Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. 폐유육종증(pulmonary sarcoidosis) 환자들의 폐포에 있는 대식세포는 정상적인 공여자의 대식세포와 비교할 때 과량의 TNFα를 자발적으로 방출하는 것으로 밝혀졌다{Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.
또한 TNFα는 재주입 손상이라 불리는 재주입으로 인한 염증반응과 관련되어 있고 혈액흐름이 끊긴 후 발생하는 조직손상의 주된 원인이다{Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. 또한 TNFα는 내피세포의 특성을 변화시키고 트롬보모듈린(thrombomodulin)의 발현을 감소조절할 뿐만 아니라, 항응고성 단백질 C 경로를 억제시키고 조직인자의 응고전구체 활성을 증가시키는 것과 같은 다양한 응고전구체 활성을 가진다{Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFα는 (염증반응의 초기단계 동안) 초기 생산과 함께 심근경색, 졸중 및 순환성 쇼크를 포함하되 이에 한정되지 않는 여러 중요한 질병들에서 조직손상의 유사매개체로 만드는 전-염증활성을 가진다. 세포간 유착분자(ICM, intercellular adhesion molecule) 또는 내피세포 상의 내피백혈구유착분자(ELAM, endothelial leukocyte adhesion molecule)와 같은 TNFα에 의해 유도된 유착분자의 발현도 중요할 수 있다{Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.
단클론 항-TNFα 항체들로 TNFα를 차단하는 것이 류마티스성 관절염에 도움이 되는 것으로 나타났다{Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145}. 고농도의 TNFα는 크론병 {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135}과 관련되었고 TNFα 항체치료법으로 임상에 도움이 되어 왔으므로 이 질병에서 TNFα가 중요하다는 것이 확인된다.
더욱이 지금은 TNFα가 HIV-1의 활성화를 포함하는 레트로바이러스 복제의 강력한 활성인자임이 알려져 있다{Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS는 사람의 면역결핍바이러스(Human Immunodificiency Virus, HIV)가 T 림프구에 감염된 결과이다. HIV-1, HIV-2, HIV-3의 적어도 3 종류 또는 3개 균주의 HIV가 확인되었다. HIV감염의 결과로써 T 세포를 매개로 한 면역성이 손상되고 감염된 사람들은 심각한 기회성 감염 및/또는 특이적인 종양(neoplasm)을 나타낸다. T 림프구에 HIV가 감염되려면 T 림프구의 활성화가 필요하다. T 세포가 활성화된 후 T 림프구를 감염시키는 HIV-1, HIV-2와 같은 다른 바이러스들과 그러한 바이러스성 단백질의 발현 및/또는 복제는 그러한 T 세포 활성화에 의하여 매개되거나 유지된다. 일단 활성화된 T 림프구에 HIV가 감염되면, T 림프구는 HIV 유전자발현 및/또는 HIV 복제를 허용하기 위하여 활성화된 상태를 계속 유지해야만 한다. 사이토카인, 특히 TNFα는 T 림프구의 활성화를 유지하는 역할을 함으로써 활성화된 T 세포 매개성 HIV 단백질의 발현 및/또는 바이러스 복제와 관련되어 있다. 따라서 HIV로 감염된 환자에서 사이토카인의 생성, 특히 TNFα의 생성의 억제 또는 저해와 같은 사이토카인 활성의 방해는 HIV 감염에 의해 일어나는 T 림프구 활성화의 유지를 제한하는 데 도움이 된다.
단핵구, 대식세포 및 쿠퍼 세포(kupffer cell)와 글리얼 세포(glial cell)와 같은 관련세포들도 HIV 감염의 유지에 관련되어 있다. T 세포와 마찬가지로 이 세포들은 바이러스 복제의 표적이고 바이러스 복제의 수준은 그 세포들의 활성화상태에 의존한다{Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. TNFα와 같은 사이토카인은 단핵구 및/또는 대식세포에서 HIV 복제를 활성화시키는 것으로 나타났고{Poli et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}, 따라서 사이토카인의 생산 또는 활성의 억제나 저해는 T 세포들에 대해 이상에서 기재된 바와 같이 HIV 진행을 제한하는데 도움이 된다. 추가연구의 결과, TNFα가 시험관내 HIV의 활성화에서 공통인자임이 확인되었고 세포의 세포질에서 발견되는 핵내 조절단백질을 통한 명확한 작용메카니즘이 제공되었다(Osborn, et al., PNAS 86, 2336-2340). 이러한 증거는 TNFα 합성의 감소가 HIV 감염에서 전사와 그에 따른 바이러스 생산을 감소시킴으로써 항바이러스 효과를 가질 수 있음을 제시한다.
T 세포와 대식세포주에서 잠복성 HIV의 AIDS 바이러스 복제는 TNFα에 의해 유도될 수 있다{Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. 바이러스 유도 활성에 대한 분자메카니즘이 세포의 세포질에서 발견되는 유전자 조절 단백질(NFκB)을 활성화하는 TNFα의 능력에 의해 제시되었는데, 이는 바이러스성 조절 유전자 서열(LTR)에 결합하여 HIV 복제를 촉진한다{Osborn, et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. 환자의 말초혈액 단핵구에서 증가된 혈청 TNFα와 고농도의 자발적인 TNFα 생산에 의해 AIDS 관련 악태증에서 TNFα가 제시되었다{Wright et al., J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)}.
TNFα는 기재된 바와 비슷한 이유로 사이토메갈로 바이러스(CMV), 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스 및 헤르페스족(herpes family)과 같은 다른 바이러스 감염에 관련되어 왔다.
TNFα 영향의 억제는 다양한 질환들에 있어서 도움이 될 수 있으며 과거에는 다클론 및 단클론 항체 뿐만 아니라 덱사메타손(dexamethasone)과 프레드니손(prednisone)과 같은 스테로이드가 이러한 목적을 위해 사용되어 왔다{Beutler et al., Science 234, 470-474 (1895); WO 92/11383}. TNFα의 저해가 필요한 질환에는 패혈증 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 혈액투석쇼크 및 패혈증증후군, 후간헐성 재주입 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 뇌막염, 건선, 출혈성 심장마비, 섬유성 질환, 악태증, 이식거부반응, 암, 자기면역질환, AIDS의 기회성 감염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 다른 관절질환, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신홍반성 낭창, 나병의 ENL, 방사능증, 천식 및 과산소에 의한 폐포손상 등이 포함된다.
핵내에서 NFκB 작용의 억제는 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다른 관절질환, 패혈증 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 이식편대숙주질환, 수척, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 나병의 ENL, HIV, AIDS, AIDS의 기회감염 등을 포함하되 이에 한정되지 않는 다양한 질병들의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 포스포디에스테라아제, TNFα 및 NFκB의 농도에 영향을 미치며, 다음식의 화합물의 투여를 통하여 포스포디에스테라아제, TNFα 및 NFκB의 농도의 조절에 관련된 방법이다:
상기 식에서:
(a) X는 -O- 또는 n 이 0, 1, 2 또는 3의 값을 가지는 -(C n H 2n )- 이고, R1은 1-10개의 탄소원자의 알킬, 10개 이하의 탄소원자의 모노사이클로알킬, 10개 이하의 탄소원자의 폴리사이클로알킬, 또는 10개 이하의 탄소원자의 벤조사이클릭 알킬이거나, 또는
(b) X는 -CH= 이고, R1은 10개 이하의 탄소원자의 알킬리덴, 10개 이하의 탄소원자의 모노사이클로알킬리덴, 또는 10개 이하의 탄소원자의 비사이클로알킬리덴이고;
R2는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬리덴메틸, 저급 알콕시 또는 할로이고;
R3는 (i) 치환되지 않은, 또는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 1-3개 탄소원자의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 1-5개 탄소원자의 알킬로 치환된 아미노, 10개 이하의 탄소원자의 알킬, 10개 이하의 탄소원자의 사이클로알킬, 10개 이하의 탄소원자의 알콕시, 10개 이하의 탄소원자의 사이클로알콕시, 10개 이하의 탄소원자의 알킬리덴메틸, 10개 이하의 탄소원자의 사이클로알킬리덴메틸, 페닐 또는 메틸렌디옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐; (ii) 피리딘, 치환된 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌 또는 티오펜; (iii) 치환되지 않은, 또는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1-10개 탄소원자의 알킬, 1-10개 탄소원자의 알콕시, 페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환체로 치환된 4-10개 탄소원자의 사이클로알킬이고;
R4와 R5는 각각 개별적으로 수소이거나, R4와 R5가 함께 탄소-탄소 결합을 형성하고;
Y는 -COZ, -C≡N 또는 1-5개 탄소원자의 저급 알킬이고;
Z는 -OH, -NR6R6, -R7 또는 -OR7 이고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 알킬 또는 벤질이다.
바람직한 한 그룹은 R1이 알킬, 10개 이하 탄소원자의 모노사이클로알킬, 10개 이하 탄소원자의 폴리사이클로알킬, 또는 10개 이하 탄소원자의 벤조사이클릭 알킬이고; X는 n=0, 1, 2 또는 3인 -(CH 2 ) n - 또는 -O-이고; R2는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로이고; R4, R5, Y, Z, R6 와 R7 는 상기에 정의된 바와 같은 상기 화학식Ⅰ의 화합물들이다.
두 번째 바람직한 그룹의 화합물은 R3가 (i) 치환되지 않은, 또는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 또는 1-3개 탄소원자의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 1-5개 탄소원자의 알킬로 치환된 아미노, 1-10개 탄소원자의 알킬 또는 사이클로알킬, 1-10개 탄소원자의 알콕시 또는 사이클로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프탈렌이거나; 또는 (ii) 치환되지 않은, 또는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1-10개 탄소원자의 알킬, 1-10개 탄소원자의 알콕시, 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환체로 치환된 4-10개 탄소원자의 사이클로알킬인 상기 화학식Ⅰ의 화합물이다.
특히 바람직한 니트릴은 다음식:
또는 의 화합물이고,
상기 식에서:
(a) X는 -O- 또는 n 이 0, 1, 2 또는 3의 값을 가지는 -(C n H 2n )- 이고, R1은 10개 이하의 탄소원자의 알킬, 10개 이하의 탄소원자의 모노사이클로알킬, 10개 이하의 탄소원자의 폴리사이클로알킬, 또는 10개 이하의 탄소원자의 벤조사이클릭 알킬이거나, 또는
(b) X는 -CH= 이고, R1은 10개 이하 탄소원자의 알킬리덴 또는 10개 이하 탄소원자의 모노사이클로알킬리덴이고;
R2는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로이고;
R3는 (i) 치환되지 않은, 또는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 또는 1-3개 탄소원자의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 1-5개 탄소원자의 알킬로 치환된 아미노, 1-10개 탄소원자의 알콕시 또는 사이클로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이거나; 또는 (ii) 치환되지 않은, 또는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1-10개 탄소원자의 알킬, 1-10개 탄소원자의 알콕시, 또는 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환체로 치환된 4-10개 탄소원자의 사이클로알킬인 화합물이다.
특히 바람직한 알카노산 유도체들은 다음식:
또는 의 화합물이고,
상기식에서:
(a) X는 -O- 또는 n 이 0, 1, 2 또는 3의 값을 가지는 -(C n H 2n )- 이고, R1은 10개 이하의 탄소원자의 알킬, 10개 이하의 탄소원자의 모노사이클로알킬, 10개 이하의 탄소원자의 폴리사이클로알킬, 또는 10개 이하의 탄소원자의 벤조사이클릭 알킬이거나, 또는
(b) X는 -CH= 이고, R1은 10개 이하 탄소원자의 알킬리덴 또는 10개 이하 탄소원자의 모노사이클로알킬리덴이고;
R2는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로이고;
R3는 (i) 치환되지 않은, 또는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 또는 1-3개 탄소원자의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 1-5개 탄소원자의 알킬로 치환된 아미노, 1-10개의 탄소원자의 알킬 또는 사이클로알킬, 1-10개 탄소원자의 알콕시 또는 사이클로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이거나; 또는 (ii) 치환되지 않은, 또는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1-10개 탄소원자의 알킬, 1-10개 탄소원자의 알콕시, 또는 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환체로 치환된 4-10개 탄소원자의 사이클로알킬이고;
Z는 -OH, -NR6R6, -R7 또는 -OR7 이고, R6은 수소 또는 저급 알킬이고; R7은 알킬 또는 벤질인 화합물이다.
여기에서 사용되는 알킬이란 1가의 포화된 가지가 있거나 똑바른 탄화수소 사슬을 나타낸다. 다르게 한정되지 않는다면, 그러한 사슬은 1-18개의 탄소원자를 포함할 수 있다. 그러한 알킬그룹으로서 대표적인 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 등이다. "저급"이라고 한정될 때 알킬기는 1-6개의 탄소원자를 포함할 것이다. 이와 같은 탄소함량은 그 상위 개념 "알칸" 과 "알콕시"와 같은 파생 개념에도 적용된다.
여기서 사용되는 사이클로알킬은 1가의 포화된 환식의 탄화수소 사슬을 나타낸다. 다르게 한정되지 않는다면, 그러한 사슬은 18개 이하의 탄소원자를 포함할 수 있다. 모노사이클릭알킬은 하나의 고리기를 가지는 기를 말한다. 폴리사이클로알킬은 공통으로 2개 또는 그 이상의 고리 탄소원자를 가지는 2개 또는 그 이상의 고리 시스템을 포함하는 탄화수소 시스템을 나타낸다. 벤조사이클로알킬은 하나의 벤조 그룹과 융합된 하나의 모노사이클릭알킬기를 의미한다. 모노사이클로알킬기의 대표적인 것은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실, 사이클로트리데실, 사이클로테트라데실, 사이클로펜타데실, 사이클로헥사데실, 사이클로헵타데실 및 사이클로옥타데실이다. 폴리사이클로알킬의 대표적인 것은 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 벤조사이클로알킬은 테트라하이드로나프틸, 인다닐 및 1,2-벤조사이클로헵타닐이 대표적이다.
그 화합물들은 디아릴 알켄의 제조에 대해 일반적으로 알려진 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어 적절하게 치환된 비스(아릴)케톤은 디알킬 시아노메틸포스포네이트로 처리되어 대응하는 비스 아릴 아크릴로니트릴로 된다. 이것은 통상적으로 알려진 방법에 의하여 대응하는 카르복실산, 에스테르 및 아미드로 가수분해될 수 있다. 선택적으로 치환된 비스(아릴)케톤은 알킬 이중치환된 포스포노아세테이트 또는 이중치환된 카르바모일메틸포스포네이트와 리튬 헥사메틸디실라지드로 처리되어 각각, 직접적으로 에스테르 또는 아미드로 된다. 치환된 비스(아릴)케톤은 선택적으로 적절한 트리페닐포스피트로 처리될 수 있다.
또한 비스(아릴)케톤은 예를 들어 루이스산의 존재하에서 산 염화물과 프리에델-크래프트 아실화(Friedel-Crafts acylations)와 같은 통상적인 방법에 의해 얻을 수 있다.
이런 화합물들의 대표적인 예로는 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴, 3,3-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)아크릴로니트릴, 메틸 3,3-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-프로페노에이트, 메틸 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로페노에이트, 3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3,3-비스-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)아크릴로니트릴, 메틸 3-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로페노에이트, 3-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로펜, 1-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-1-페닐프로판, 3-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로판니트릴, 메틸 3-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로파노에이트, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로판니트릴, 메틸 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로파노에이트, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)프로판니트릴, 3,3-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-나프틸프로판니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐프로판니트릴, 및 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판니트릴이 포함된다.
바람직한 화합물들의 다른 그룹은 4,4-비스-(3,4-디메톡시페닐)-부트-3-엔-2-온; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-페닐부트-3-엔-2-온; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-인단2-일옥시-4-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온; 4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)부트-3-엔-2-온; 4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)부탄-2-온; 4-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)부트-3-엔-2-온; 4-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)부탄-2-온; 메틸 3-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)-프로프-2-에노에이트; 메틸 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로프-2-에노에이트; 메틸 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로파노에이트; 4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-(2-퓨릴)부트-3-엔-2-온; 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(2-퓨릴)프로프-2-엔니트릴; 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로프-2-엔니트릴; 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로판니트릴; 3-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로프-2-엔니트릴; 3-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로판니트릴; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3-프로프-1-에닐페닐)부트-3-엔-2-온; 4,4-비스-(3,4-디메톡시페닐)부탄-2-온; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)부탄-2-온; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)부탄-2-온; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3-프로프-1-에닐페닐)부탄-2-온; 4,4-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴; 3-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)-3-페닐-프로프-2-엔니트릴; 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)펜탄-3-온; 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)펜트-1-엔-3-온; 1,1-비스-(3,4-디메톡시페닐)펜탄-3-온; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴; 3-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)-3-페닐-프로판니트릴; 3,3-비스-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로판니트릴; 3,3-비스-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드; 3-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐-3-페닐)프로판아미드; 3,3-비스-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로판아미드; 3,3-비스-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-프로프-2-엔아미드; 3,3-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드; 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔아미드; 3,3-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판아미드; 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)프로판아미드; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3-엑소-노르보닐옥시페닐)부트-3-엔-2-온; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메톡시-3-엑소-노르보닐옥시페닐)프로프-2-엔니트릴; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로프-2-엔니트릴; 3-(4-아미노페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴; 및 3-(4-아미노페닐)-3-(3-에톡시-4-디메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴을 포함한다.
이러한 화합물들은 하나 또는 그 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며 따라서, 광학적 이성체로 존재할 수 있다. 두 개 또는 그 이상의 키랄 중심을 가지는 부분입체 이성체(diastereoisomer)뿐 아니라 이성체들의 라세메이트(racemate)들과 개별적인 이성체들 자체도 본 발명의 범위에 속한다. 라세메이트들은 그대로 사용되거나 키랄 흡착제를 사용한 크로마토그래피에 의하여 기계적으로 개별적인 이성체들로 분리될 수 있다. 선택적으로, 두 이성체 중 하나 또는 둘 다를 실질적으로 서로 다른 것이 없는 상태로, 즉 광학적 순도가 95% 이상인 형태로 얻기 위해서, 키랄산, 예를 들어 10-장뇌술폰산, 장뇌산, α-브로모장뇌산, 메톡시아세트산, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 사과산, 피롤리돈-5-카르복시산 등의 개별적인 거울상 이성체(enantiomer)와 염을 형성한 후, 분리된 염기들 중 하나 또는 둘 다를 제거하고 임의로 그 과정을 반복함으로써, 혼합물로부터 개별적 이성체를 키랄 형태로 제조하거나 화학적으로 분리할 수 있다. 부가적으로 R4와 R5가 탄소-탄소 결합을 형성하는 화합물들은 시스형(Z)과 트랜스형(E)의 이성체로 존재할 수 있다.
그 화합물들은 자격이 있는 전문가의 감독하에서 TNFα, NFκB 및 포스포디에스테라아제의 바람직하지 못한 효과들을 저해하기 위하여 사용될 수 있다. 그 화합물은 단독으로 또는 항생제, 스테로이드 등을 포함하는 다른 치료제와 함께 경구, 직장, 또는 비경구적으로 치료가 필요한 포유동물에 투여될 수 있다. 경구투약형태는 정제, 캡슐, 당의정 및 유사한 형태의 압축된 약제 형태들을 포함한다. 20-100 mg/ml을 포함하는 등장식염수는 근육내, 포막내(intrathecal), 정맥내 및 동맥내 투여경로를 포함하는 비경구 투여에 사용될 수 있다. 직장 투여는 코코아버터와 같은 종래의 담체로부터 제제화된 좌약의 사용을 통하여 효과를 낼 수 있다.
투약 요법은 환자 개인의 증상, 나이, 몸무게 및 신체적 조건에 따라 적정되고 그 반응이 바람직해야하나 일반적으로 투약량은 하루에 한 번 또는 여러번 투여하는데 필요한 양으로써 약 1-1000 mg/day가 될 것이다. 일반적으로 초기의 치료요법은 다른 TNFα 매개 질병상태에 대해 본 발명의 화합물들에 의한 TNFα 활성의 저해에 효과적인 것으로 알려진 요법에 따를 수 있다. 치료받는 환자는 T세포의 수와 T4/T8 비율 및/또는 역전사효소 또는 바이러스 단백질의 농도와 같은 비레미아(viremia)의 측정 및 /또는 악태증 또는 근육퇴화와 같은 사이토카인에 의해 매개되는 질병들과 관련된 문제점들의 진행상태에 대해서 정규적으로 검사할 것이다. 만약 일반 치료요법의 결과 아무런 효과가 관찰되지 않는다면, 투여되는 사이토카인 활성 저해제의 양을 예를 들어, 일주일에 50% 증가시킬 것이다.
또한 본 발명의 화합물은 예를 들어 헤르페스 바이러스에 의한 질병 또는 바이러스성 결막염, 건선, 다른 피부질환과 질병 등의 바이러스성 감염들과 같이 과도한 TNFα에 의해 매개되거나 악화되는 국소적인 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수도 있다.
또한 그 화합물은 TNFα생성의 방지 또는 저해를 필요로 하는 사람 이외의 포유동물의 수의학적 치료에도 사용될 수 있다. 동물에서 치료적 또는 예방적으로 치료하기 위한 TNFα에 의하여 매개된 질병에는 특정 바이러스 감염들만이 아니라 상기에 기재된 질병들과 같은 질병상태들도 포함된다. 예를 들면 다른 렌티바이러스(lentivirus)들 뿐만 아니라 고양이과 동물의 면역결핍바이러스, 말의 감염성 빈혈증 바이러스, 염소의 관절염 바이러스, 비스나 바이러스(visna virus) 및 매디 바이러스(maedi virus)가 포함된다.
이러한 화합물들에 의한 PDEⅢ, PDE Ⅳ, TNFα 및 NFκB의 저해는 예를 들어, 효소면역측정법, 방사성면역측정법, 면역전기영동법, 친화성 표지(affinity labeling) 등의 기술로 알려진, 대표적으로 다음의 방법을 이용하여 용이하게 분석할 수 있다.
TNFα에 대한 효소-결합 면역흡착 분석
PBMC 단리: 정상적인 공여자의 PBMC는 피콜-하이파끄(Ficoll-Hypaque)밀도 원심분리에 의해서 얻었다. 세포는 10% AB+혈청, 2mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린 및 100mg/mL 스트렙토마이신이 추가된 RPMI에서 배양하였다.
PBMC 현탁액: 약품을 디메틸술폭사이드에 용해한 다음(Sigma Chemical) 보충된 RPMI에 희석시켰다. 약품의 존재 또는 부존재하에 PBMC 현탁액 중에서 디메틸술폭사이드의 최종 농도는 0.25 wt%가 되게 하였다. 약품은 50mg/mL로부터 반-로그값으로 희석시킨 것으로 분석하였다. LPS를 첨가하기 한 시간 전에 약품을 96 웰 평판(well plate)안의 PBMC(106 세포/mL)에 첨가하였다.
세포 자극: 약품의 존재 또는 부존재하에서 PBMC(106 세포/mL)를 살모넬라 미네소타 R595(Salmonnella minnesota R595)의 LPS 1mg/mL로 처리하여 자극하였다(List Biological Labs, Campbell, CA). 그리고나서 세포를 18-20 시간동안 37℃에서 배양하였다. 그 뒤에 상등액을 취하여 TNFα의 농도를 즉시 분석하거나 또는 분석하기전까지 -70℃(4일 이상은 안됨)로 냉동보관하였다.
TNFα 측정: 상등액에서 TNFα의 농도는 제조자의 지시에 따라 인간 TNFα ELISA 키트(ENDOGEN, Boston, MA)로 측정하였다.
포스포디에스테라아제는 종래의 모델에서 측정할 수 있다. 예를 들어, 힐 및 미첼의 방법을 사용하여 사람의 전단핵구 세포주의 U937 세포를 1×106cells/ml로 배양하고 원심분리에 의하여 농축했다. 1×109 세포의 세포 펠렛을 인산염 완충 식염수로 세척하여 후에 정제하기 위해 -70℃에서 냉동시키거나 차가운 균질화 완충용액(20mM Tris-염산, pH 7.1, 3mM 2-메르캅토에탄올, 1mM 염화마그네슘, 0.1mM 에틸렌 글라이콜-비스-(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 1μM 페닐메틸술포닐플루오라이드(PMSF) 및 1μg/mL 류펩틴)에서 즉시 용해시켰다. 세포를 다운스(Dounce) 균질기에서 20회 스트로크하여 균질화시키고 세포질 분획을 포함하는 상등액을 원심분리하여 얻었다. 그 상등액을 균질화 완충용액에서 평형화한 세파크릴 S-200 컬럼 상에 로딩했다. 포스포디에스테라아제를 대략 0.5mL/min의 속도로 균질화 완충용액으로 용출시키고 분획을 포스포디에스테라아제의 활성 -/+ 롤리프람에 대하여 분석했다. 포스포디에스테라아제 활성(롤리프람에 민감한)을 포함하는 분획들을 모아서 이후에 사용하기 위하여 분취했다.
포스포디에스테라아제의 분석은 힐 및 미첼에 의해 설명된 방법에 기초하여 수행했다. 그 분석은 50mM Tris-염산, pH 7.5, 5mM 염화마그네슘, 1%가 3H cAMP인 1μM cAMP, 및 테스트 화합물들을 다양한 농도별로 포함하는 100μl의 총부피로 수행했다. 30℃에서 30분동안 반응시키고 2분동안 가열하여 종료시켰다. 이러한 실험에서 사용된 포스포디에스테라아제 Ⅳ 함유 추출물의 양은, 반응이 그 선형 범위내에서 일어나고 총 기질의 15% 미만으로 소비되도록 미리 결정했다. 반응을 종료시킨후 시료를 4℃로 냉각시킨 후 30℃에서 15분 동안 10mg/mL의 뱀의 독물 10μl로 처리했다. 그 후 사용되지 않은 기질은 15분 동안 200μl의 4차 암모늄 이온교환수지(AG1-X8, 바이오라드)를 첨가시킴으로써 제거시켰다. 그 다음 시료를 3000 rpm으로 5분동안 원심분리시키고 계수하기 위해 수성상 50μl을 취했다. 각각의 데이타는 중복하여 수행된 것이고 활성은 조절%로 나타냈다. 화합물의 IC50은 3회의 독립적인 실험들의 최소치에 의한 용량 반응 곡선으로부터 결정했다.
다음의 실시예는 본 발명의 특징을 더욱 상세하게 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니고, 그 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서 한정된다.
(실시예 1)
3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴
A. 3,4,3',4'-테트라메톡시벤조페논
질소하에서 30mL의 염화메틸렌에 용해된 베라트롤 용액(2.07g, 15.0mmol)을 교반하는 냉각얼음조에 염화암모늄(2.20g, 16.5mmol)을 첨가하였다. 약간의 발열이 일어났다. 그다음 반응혼합물에 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드(3.01g, 15.0mmol)와 20mL의 메틸렌 클로라이드를 첨가하였다. 그 반응을 실온까지 따뜻해지도록 방치해두었다가 3시간 반동안 환류시킨 다음 16시간동안 실온에서 교반하고, 그 반응혼합물을 50mL의 얼음물에 쏟아부어 16시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드(각각 2×25mL)로 추출하였다. 화합된 추출물을 황산나트륨으로 건조한 후 진공내에서 농축시켜 황갈색 고체상태의 조생성물을 얻었다. 그 조생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 4/96 에틸아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 2.97g(66%)의 흰분말의 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.4(m, 4H), 6.91(m, 2H), 3.97(s, 6H), 3.95(s, 6H); 13C NMR DMSO-d6) δ 194.4, 152.5, 148.8, 130.7, 124.7, 112.2, 109.7, 56.0. C17H18O5에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 67.54; H, 6.00. 실제분석: C,67.42; H, 6.03.
B. 3,3-비스-(3',4'-디메톡시페닐)아크릴로니트릴
20mL의 테트라하이드로퓨란에 용해된 소듐 하이드라이드의 현탁액(5.0mmol)을 교반하는 냉각얼음조에 0.8mL의 디에틸 시아노메틸포스포네이트를 주사기로 한방울씩 떨어뜨렸다. 그 혼합물을 실온까지 따뜻해지도록 방치하였다가 3,4,3',4'-테트라메톡시벤조페논(1.51g, 5.00mmol)과 10mL의 테트라하이드로퓨란을 첨가하였다. 그 혼합물을 5일동안 교반한 후 100mL의 물로 켄칭했다. 그 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50mL과 25mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 오일상태의 조생성물을 얻었다. 그 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 흰왁스상태의 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.95(br m, 6H), 5.57(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.84(s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 162.4, 151.0, 150.5, 148.8, 148.5, 131.8, 129.5, 123.2, 122.2., 118.6, 112.7, 111.4, 110.7, 110.7, 91.9, 56.0, 55.9, 55.9.
(실시예 2)
시스 및 트랜스 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)아크릴로니트릴
A. 3,4-디메톡시-3-에톡시-4-메톡시벤조페논
20mL의 메틸렌 클로라이드에 용해된 3-에톡시-4-메톡시벤조산(0.98g, 5.0mmol)의 현탁액을 교반하는 냉각얼음조에 옥살릴 클로라이드(0.44mL, 5.0mmol)와 2방울의 N,N 디메틸포름아미드(디메틸포름아미드)를 첨가하였다. 그결과 생성된 노란색의 혼합물을 용액이 형성되는 시간인 35분동안 실온에서 교반하였다. 그 용액을 얼음조에서 냉각시키고 베라트롤(0.64mL, 5.0mmol)을 첨가한 다음 염화암모늄(0.73g, 5.5mmol)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하고 그 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 반응을 HPLC(워터스 노바-팩/C, 8 칼럼, 3.9×150mm, 4 미크론, 1mL/min, 35/65 아크릴로니트릴/0.1% 인산수용액)로 모니터하였으며 37시간 후에 그 반응을 종료시켰다. 그 반응혼합물을 30ml의 얼음에 쏟아부어 30분동안 교반한 후 메틸렌 클로라이드(3×20mL)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 중탄산나트륨 수용액(30mL), 물(2×50mL) 및 소금물(50mL)로 연속적으로 세척하였다. 그 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 진공에서 농축하여 1.05g의 갈색고체를 얻었다. 그 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 5% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 그 결과 생성된 생성물을 진공에서(60℃, 1mmHg이하) 건조하면 0.8g (51%)의 생성물이 얻어진다: 융점 122-124.5℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.48-7.34(m, 4H), 6.98-6.86(m, 2H), 4.16 (q, j=7Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.94(s, 3H), 1.49 (t, j=7Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 194.4, 152.8, 152.5, 148.8, 148.0, 130.7, 130.6, 124.6, 124.5, 113.5, 112.2, 109.9, 109.7, 64.3, 55.9, 55.9, 14.6; HPLC(워터스 노바-팩/C, 8 칼럼, 3.9×150mm, 4 미크론, 1mL/min, 35/65 아크릴로니트릴/0.1% 인산수용액) 8분, 99%; C18H20O5에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 68.34; H, 6.37. 실제분석: C, 68.56; H, 6.51.
B. 시스 및 트랜스 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)아크릴로니트릴
15mL의 테트라하이드로퓨란에 용해된 디에틸시아노메틸포스포네이트(0.9mL, 5.5mmol)용액을 교반하는 냉각얼음조에 테트라하이드로퓨란에 용해된 1.3M의 리튬 헥사메틸디실라자이드(4.2ml, 5.5mmol)용액을 첨가하였다. 그 용액을 실온까지 따뜻해지도록 방치해두고 30분 동안 교반한 후 20mL의 테트라하이드로퓨란에 용해된 3,4-디메톡시-3-에톡시-4-메톡시벤조페논(1.58g, 5.00mmol)의 슬러리를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21시간동안 교반한후 100ml의 물로 냉각시켰다. 그 결과 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드(2×50mL)로 추출하였다. 화합된 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공에서 농축하면 오렌지색 오일상태의 조생성물이 얻어진다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 3% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제한 후 헥산/에틸로부터 재결정화하였다. 그 결과 생성된 생성물을 진공(40℃, 1mmHg)에서 건조시켜서 0.6g(35%)의 흰 고체물을 얻었다: 융점 103-106℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.10-6.75(m, 6H), 5.55(s, 1H), 4.17-3.76(m, 11H), 1.54-1.36(m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 162.5, 151.0, 150.8, 150.5, 148.8, 148.6, 148.1, 147.8, 131.9, 131.7, 129.6, 129.5, 123.2, 123.1, 122.1, 122.0, 118.6, 114.2, 112.9, 112.8, 111.4, 110.9, 110.9, 110.7, 110.7, 91.8, 64.5, 56.0, 55.9, 14.6; HPLC(워터스 노바-팩/C, 8 칼럼, 3.9×150mm, 4 미크론, 1mL/min, 45/55 아크릴로니트릴/0.1% 인산수용액) 7분, 100%; C20H21NO4에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 70.78; H, 6.24; N, 4.13. 실제분석: C, 70.62; H, 6.21; N, 4.07.
(실시예 3)
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐아세테이트
A. 3,4-디메톡시벤조페논
3,4-디메톡시벤조페논은 베라트롤(2mL, 15mmol), 염화알루미늄(2.2g, 16.5mmol) 및 벤조일 클로라이드(1.8mL, 15.5mmol)을 사용하여 3,4,3',4'-테트라메톡시벤조페논과 유사하게 제조하였다. 조혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 3% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 3.44g(93%)의 흰 고체상태의 생성물을 얻었다: 융점 99-100℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.82-7.30(m, 7H), 6.95-6.85(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.94(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 195.5, 153.0, 149.0, 138.2, 131.8, 130.2, 129.6, 128.1, 125.4, 112.1, 109.7, 56.0, 56.0; C15H14O3에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 74.36; H, 5.82. 실제분석: C, 74.21; H, 6.01.
B. 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐아세테이트 (E와 Z 이성체)
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐아세테이트는 3,4-디메톡시벤토페논(4.8g, 20mmol), 트리메틸포스포노아세테이트 (4.1g, 22mmol)및 리튬 헥사메틸디실라자이드(22mL, 22mmol, 1M)를 사용하여 환류하면서 138시간동안 반응시켜 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 1% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 14.39g(73%)의 오일상태의 E와 Z 이성체의 혼합물을 얻었다. 그 이성체를 추가적인 정제(실리카겔, 1% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 분리하여 이성체 각각의 순수시료를 얻었다.
이성체 1: 1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.36(m, 3H), 7.26-7.20(m, 2H), 6.88(s, 1H), 6.80(s, 2H), 6.30(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.60(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 166.5, 156.9, 150.4, 148.7, 138.9, 133.4, 129.1, 128.1, 128.0, 127.8, 122.1, 114.9, 110.8, 110.6, 55.9, 55.8, 51.1; C18H18O4에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 72.47; H, 6.08. 실제분석: C, 72.08; H, 6.11.
이성체 2: 1H NMR (CDCl3) δ 7.35-7.32(m, 5H), 6.90-6.83(m, 2H), 6.73(s, 1H), 6.30(s, 1H), 3.92(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.64(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 166.6, 156.7, 149.2, 148.3, 141.2, 131.1, 129.4, 128.5, 128.3, 122.4, 116.4, 112.7, 110.4, 55.8, 55.7, 51.2; C18H18O4에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 72.47; H, 6.08. 실제분석: C, 72.28; H, 5.94.
(실시예 4)
3-페닐-3-(3'-에톡시-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (E와 Z 이성체)
아크릴아미드를 3-에톡시-4-메톡시벤조페논 (0.3g, 1.2mmol), 디에틸카르바모일메틸포스포네이트 (0.25g, 1.3mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드(1mL, 1.3mmol, 1.3M) 를 이용하여 환류하면서 반응 시간을 54시간으로하여 3,3,-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 45% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 0.06g(17%)의 오일상태의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.54-7.19(m, 10H), 7.00-6.65(m, 6H), 6.34(s, 2H), 5.54(s, 1H), 5.55(s, 1H), 5.24(s, 1H), 5.04(s, 1H), 4.16(m, 4H), 3.92(s, 3H), 3.87(s, 3H), 1.60-1.33(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.7, 168.6, 150.8, 150.4, 149.7, 148.4, 148.0, 140.7, 138.2, 133.0, 130.2, 129.2, 129.1, 128.8, 128.3, 128.0, 121.9, 121.6, 120.0, 113.7, 111.9, 111.4, 110.8, 64.4, 64.3, 55.9, 14.6; C18H19NO3.0.35H2O에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 71.19; H, 6.54; N, 4.61. 실제분석: C, 71.19; H, 6.68; N, 4.45.
(실시예 5)
1-(3,4-디메톡시페닐)-1-페닐프로프-1-엔 (E와 Z 이성체)
1-(3,4-디메톡시페닐)-1-페닐프로프-1-엔을 3,4-디메톡시벤조페논(3g, 12.4mmol), (에틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(5.1g, 13.6mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드(13.6mL, 13.6mmol, 1M)를 이용하여 실온에서 4시간동안 반응시켜 3,3,-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 10% 헥산/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 1.3g(41%)의 흰고체상태의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 융점 72-73℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.40-6.80(m, 16H), 6.16-6.08(m, 2H), 3.90-3.80(m, 12H), 1.97-1.73(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 148.6, 148.5, 148.1, 147.8, 142.9, 142.3, 142.0, 140.0, 136.0, 132.5, 129.9, 128.0, 128.0, 127.1, 126.7, 126.6, 123.8, 122.6, 122.5, 119.8, 113.6, 110.8, 110.7, 110.4, 55.8, 55.8, 55.7, 15.7, 15.5; C17H18O2에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 80.28; H, 7.13. 실제분석: C, 79.94; H, 7.12.
(실시예 6)
1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로프-1-엔 (E와 Z 이성체)
1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로프-1-엔을 3,4-디메톡시-3'-에톡시-4'-메톡시벤조페논(1.6g, 5mmol), (에틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(2.04g, 5.5mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드(4.2mL, 5,5mmol, 1.3M)를 이용하여 실온에서 24시간동안 반응시켜 메틸 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 10% 헥산/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 0.8g(49%)의 흰고체의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 융점 65.5-68℃; 1H NMR (CDCl3) δ 6.95-6.65(m, 12H), 6.14-6.00(m, 2H), 4.11-3.78(m, 22H), 1.86-1.74(m, 6H), 1.50-1.36(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 148.5, 148.4, 148.1, 147.7, 141.8, 141.7, 136.1, 136.0, 132.6, 132.5, 122.5, 122.3, 119.7, 114.7, 113.1, 111.9, 111.0, 110.7, 110.4, 55.9, 55.8, 55.8, 55.7, 15.7, 14.7; C20H24O4에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 73.15; H, 7.37. 실제분석: C, 73.33; H, 7.39.
(실시예 7)
1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)부트-1-엔 (E와 Z 이성체)
1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)부트-1-엔을 3,4-디메톡시-3'-에톡시-4'-메톡시벤조페논(1g, 3.2mmol), 프로필트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.34g, 3.5mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드(2.7mL, 3.5mmol, 1.3M)를 이용하여 실온에서 2시간 반동안 반응시켜 메틸 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드)로 정제한 후 쿠겔로르 증류법으로 정제하여 0.77g(71%)의 오일상태의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 6.92-6.65(m, 12H), 6.02-5.89(m, 2H), 4.12-3.96(m, 4H), 3.92(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.81(s, 3H), 2.22-2.04(m, 4H), 1.51-1.38(m, 6H), 1.14-0.98(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 148.5, 148.1, 147.8, 147.7, 140.4, 140.4, 136.0, 135.9, 133.0, 132.9, 130.1, 130.0, 122.2, 119.8, 114.6, 113.1, 112.0, 111.0, 110.7, 110.4, 64.3, 64.2, 55.9, 23.2, 14.8, 14.7; C21H26O4에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 73.66; H, 7.65. 실제분석: C, 73.32; H, 7.26.
(실시예 8)
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴 (E와 Z 이성체)
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴을 3-에톡시-메톡시벤조페논(1.3g, 5mmol), 디에틸시아노메틸포스포네이트(0.9ml, 5.5mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드(4.2mL, 5,5mmol, 1.3M)를 이용하여 실온에서 24시간동안 반응시켜 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 1.35g(96%)의 흰고체의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 융점 74-77℃, 1H NMR (CDCl3) δ 7.50-7.24(m, 10H), 7.07-6.75(m, 6H), 5.67(s, 1H), 5.60(s, 1H), 4.15-3.95(m, 4H), 3.92(s, 3H), 3.89(s, 3H), 1.50-1.36(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 162.8, 162.7, 151.4, 150.9, 148.1, 147.1, 147.9, 139.3, 137.1, 131.3, 130.2, 129.9, 129.5, 129.3, 128.6, 128.5, 128.4, 123.1, 122.0, 118.3, 118.2, 113.9, 112.5, 110.9, 93.3, 92.9, 64.4, 55.9, 55.9, 14.6; C18H17NO2에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 77.40; H, 6.13; N, 5.01. 실제분석: C, 77.14; H, 6.06; N, 4.75.
(실시예 9)
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)3-페닐프로피오니트릴
에탄올과 에틸 아세테이트(20mL/30mL)의 혼합물에 용해된 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴(0.9g, 3.2mmol) 용액에 탄소촉매로 10%의 팔라듐 5g을 첨가하였다. 그 혼합물을 수소압 55-60 psi로 12일동안 파르-쉐이커 장치에서 수소화반응시켰다. 반응혼합물을 셀리트를 통하여 여과하고 그 여과액을 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 그 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 4% 헥산/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 0.15g(15%)의 오일상태의 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.16(m, 5H), 6.88-6.78(m, 3H), 4.32 (t, j=7.5Hz, 1H), 4.03(q, j=7Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.00(d, j=7.5 Hz, 2H), 1.42(t, j=7Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 148.7, 148.5, 141.5, 133.7, 128.8, 127.4, 127.3, 119.5, 118.5, 112.7, 111.6, 64.4, 55.9, 46.7, 24.5, 14.7; C18H17NO2에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 76.84; H, 6.81; N, 4.98. 실제분석: C, 76.53; H, 6.92; N, 4.95.
(실시예 10)
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3',5'-디메톡시페닐)-아크릴로니트릴 (E와 Z 이성체)
A. 3,4,3',5'-테트라메톡시벤조페논
3,4,3',5'-테트라메톡시벤조페논을 부틸 리튬(9ml, 22mmol, 2.5M), 4-브로모베라트롤(2.9mL, 20mmol) 및 3,5-디메톡시벤조니트릴(3.75g, 23mmol)을 이용하여 4-(3,4-디메톡시벤조일)피리딘과 유사하게 제조하였다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 1.54g(26%)의 생성물을 얻었다: 융점 107-110℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.53-7.39(m, 2H), 6.95-6.84(m, 3H), 6.70-6.60(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.83(s, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 195.0, 160.4, 153.0, 148.9, 140.1, 130.0, 125.4, 112.0, 109.7, 107.5, 104.1, 56.0, 55.5; C17H18O5에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 67.54; H, 6.00. 실제분석: C, 67.38; H, 5.96.
B. 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3',5'-디메톡시페닐)아크릴로니트릴
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3',5'-디메톡시페닐)아크릴로니트릴을 3,4,3',5'-테트라메톡시벤조페논(0.7g, 2.3mmol), 디에틸사아노메틸포스포네이트(0.42mL, 2.5mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드(1.9mL, 2,5mmol, 1.3M)를 이용하여 실온에서 60시간동안 반응시켜 메틸 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 1% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 0.66g(81%)의 흰고체의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 융점 88-90℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.10-6.80(m, 6H), 6.61-6.40(m, 6H), 5.66(s, 1H), 5.61(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.77(s, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 162.7, 162.5, 160.7, 160.6, 151.1, 150.6, 148.8, 148.5, 141.3, 138.9, 131.1, 129.2, 123.2, 122.1, 118.2, 118.0, 112.6, 110.9, 110.7, 110.7, 107.6, 107.0, 102.1, 102.0, 93.4, 93.1, 56.0, 55.9, 55.5, 55.4; C19H19NO4에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 70.14; H, 5.89; N, 4.30. 실제분석: C, 70.33; H, 5.89; N, 4.03.
(실시예 11)
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3'-니트로페닐)아크릴로니트릴
A. 3,4-디메톡시-3'-니트로벤조페논
질소하에서 메틸렌 클로라이드(30mL)에 용해된 베라트롤(2.55mL, 20mmol) 용액을 교반하는 냉각얼음조에 염화암모늄(2.93g, 22mmol)을 첨가하였다. 약간의 발열이 일어났다. 그결과 생성된 혼합물에 30mL의 메틸렌 클로라이드에 용해된 3-니트로벤조일 클로라이드(3.8g, 20mmol)를 첨가하였다. 그 반응은 실온까지 따뜻하게되도록 방치하였다가 가열하여 환류시켰다. 5시간동안 환류시킨 후 그 반응혼합물을 실온까지 냉각되도록 방치하고 72시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 100mL의 얼음물에 쏟아부어 20분동안 교반했다. 이 혼합물을 CH2Cl2(3×60mL)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축시켜 녹색 고체상태의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2)로 정제하여 2.21g(39%)의 노란고체의 생성물을 얻었다: 융점 133-135℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.64-8.56(m, 1H), 8.49-8.39(m, 1H), 8.10-8.05(m, 1H), 7.76-7.65(m, 1H), 7.55-7.47(m, 1H), 7.36-7.29(m, 1H), 7.00-6.87(m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.97(s, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ 192.8, 153.8, 149.4, 147.9, 139.7, 135.2, 129.5, 128.9, 126.2, 125.6, 124.4, 11.8, 110.0, 56.2, 56.1; C15H13NO5에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 62.72; H, 4.56; N, 4.88. 실제분석: C, 62.74; H, 4.59; N, 4.89.
B. 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3'-니트로페닐)아크릴로니트릴
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3'-니트로페닐)아크릴로니트릴을 3,4-디메톡시-3'니트로벤조페논(1.44g, 5mmol), 디에틸사아노메틸포스포네이트(0.91mL, 5.5mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드(4.2mL, 5,5mmol, 1.3M)를 이용하여 실온에서 24시간동안 반응시켜 메틸 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 3% 헥산/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 1.12g(72%)의 노란고체의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 융점 117.5-120℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.40-8.17(m, 4H), 7.90-7.55(m, 4H), 7.08-6.89(m, 6H), 5.84(s, 1H), 5.71(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.85(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 160.2, 160.1, 151.7, 151.1, 149.2, 148.3, 148.2, 141.0, 138.8, 135.4, 134.4, 129.9, 129.7, 129.7, 128.1, 124.8, 124.6, 124.4, 123.3, 123.1, 122.3, 117.4, 117.3, 112.3, 111.0, 110.4, 95.7, 94.8, 56.0, 55.9; C17H14N2O4에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 65.80; H, 4.55; N, 9.03. 실제분석: C, 65.57; H, 4.64; N, 8.92.
(실시예 12)
3-(3'-아미노페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴 (E와 Z 이성체)
40mL의 에틸 아세테이트에 용해된 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3'-니트로페닐)아크릴로니트릴(0.7g, 2.3mmol) 용액에 탄소촉매로 10%의 팔라듐 1.0g을 첨가하였다. 그 혼합물을 수소압 55-60 psi로 2시간 반동안 파르-쉐이커 장치에서 수소화반응시켰다. 반응혼합물을 셀리트를 통하여 여과하고 그 여과액을 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 그 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 15% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 0.25g(56%)의 노란고체상태의 E와 Z의 이성체 혼합물을 얻었다: 융점 100-101℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.30-6.59(m, 14H); 5.63(s, 1H), 5.59(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.84(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.1, 162.9, 151.1, 150.5, 148.8, 148.7, 146.5, 146.4, 140.4, 138.2, 131.5, 129.5, 129.5, 129.4, 123.2, 122.1, 119.9, 119.0, 118.4, 118.2, 116.8, 116.6, 115.9, 115.0, 112.7, 111.0, 110.7, 93.3, 92.7, 56.1, 56.0, 55.9; C17H16N2O3에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 72.84; H, 5.75; N, 9.99. 실제분석: C, 72.48; H, 6.05; N, 9.58.
(실시예 13)
3,4-디메톡시-3'-아미노벤조페논
40mL의 에틸 아세테이트에 용해된 3,4-디메톡시-3'-니트로벤조페논(0.5g, 1.7mmol) 용액에 탄소촉매로 10%의 팔라듐 0.05g을 첨가하였다. 혼합물을 수소압 55-60 psi로 1시간 반동안 파르-쉐이커 장치에서 수소화반응시켰다. 반응혼합물을 셀리트로 여과하고 그 여과액을 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 그 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 10% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 0.17g(38%)의 노란고체상태의 생성물을 얻었다: 융점 157-175 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.56-6.80(m, 7H); 3.95(s, 3H), 3.94(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 195.7, 152.9, 148.9, 146.4, 139.3, 130.3, 128.9, 125.4, 120.1, 118.4, 115.6, 112.1, 109.7, 56.0, 56.0; C15H15NO3에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 70.02; H, 5.88; N, 5.44. 실제분석: C, 70.00; H, 6.10; N, 5.13.
(실시예 14)
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-니트로페닐)아크릴로니트릴 (E와 Z 이성체)
A. 3,4-디메톡시-4'-니트로벤조페논
3,4-디메톡시-4'-니트로벤조페논을 베라트롤(3.8mL, 30mmol), 염화알루미늄 (4.4g, 33mmol) 및 4-니트로벤조일 클로라이드(5.7g, 30mmol)를 이용하여 환류하면서 48시간동안 반응시켜 3,4-디메톡시-3'-니트로벤조페논과 유사하게 제조하였다. 조혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 4% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 1.69g(78%)의 흰고체상태의 생성물을 얻었다: 융점 172-173℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.43-8.31(m, 2H), 7.97-7.86(m, 2H), 7.55-7.46(m, 1H), 7.40-7.30(m, 1H), 7.00-6.89(m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.96(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 193.4, 153.8, 149.4, 149.3, 143.8, 130.2, 130.0, 125.8, 123.4, 111.7, 109.9, 56.1, 56.0; C15H13NO5에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 62.72; H, 4.56; N, 4.88. 실제분석: C, 62.49; H, 4.68; N, 4.86.
B. 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4'-니트로페닐)아크릴로니트릴
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4'-니트로페닐)아크릴로니트릴을 3,4-디메톡시-4'니트로벤조페논(4g, 14mmol), 디에틸시아노메틸포스포네이트(2.5mL, 15.4mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드(11.8mL, 15.4mmol, 1.3M)를 이용하여 실온에서 17시간동안 반응시켜 메틸 3,3-비스-(3',4'-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 3% 헥산/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 2.38g(55%)의 노란고체상태의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 융점 117.5-120℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.40-8.20(m, 4H), 7.70-7.46(m, 4H), 7.06-6.75(m, 6H), 5.84(s, 1H), 5.70(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.85(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 160.3, 151.7, 151.1, 149.2, 148.9, 148.7, 148.5, 148.5, 143.5, 130.6, 129.9, 129.6, 128.2, 123.7, 123.1, 122.2, 117.4, 117.3, 112.3, 111.0, 110.5, 96.2, 94.9, 56.0, 56.0; C17H14N2O4에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 65.80; H, 4.55; N, 9.03. 실제분석: C, 65.45; H, 4.66; N, 8.82.
(실시예 15)
3-(4-아미노페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴
3-(4-아미노페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴을 100mL의 에틸 아세테이트에 용해된 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-니트로페닐)아크릴로니트릴(1.24g, 4mmol)과 탄소촉매로 10%의 팔라듐 0.15g을 이용하여 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-아미노페닐)아크릴로니트릴과 유사하게 제조하였다. 그 조혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 5% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 0.19g(17%)의 노란고체상태의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 융점 150-152℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.38-6.56(m, 14H); 5.51(s, 1H), 5.44(s, 1H), 3.97(br s, 4H), 3.93(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.82(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 162.8, 162.6, 150.8, 150.3, 148.8, 148.7, 148.5, 148.4, 132.4, 131.4, 130.1, 129.5, 129.9, 128.6, 126.7, 123.0, 122.1, 114.4, 114.3, 112.8, 111.6, 110.7, 90.3, 89.9, 56.0, 55.9; C17H16N2O3에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 72.84; H, 5.75; N, 9.99. 실제분석: C, 72.79; H, 5.83; N, 9.59.
(실시예 16)
3,4-디메톡시-4'-아미노벤조페논
3,4-디메톡시-4'-아미노벤조페논을 100mL의 에틸 아세테이트에 용해된 3,4-디메톡시-4'-니트로벤조페논(1g, 3.5mmol)과 탄소촉매로 10%의 팔라듐 0.1g을 이용하여 3,4-디메톡시-3'-아미노벤조페논과 유사하게 제조하였다. 그 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 12% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 0.32g(36%)의 노란고체상태의 생성물을 얻었다: 융점 189-191℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.80-7.62(m, 2H); 7.45-7.29(m, 2H), 6.96-6.80(m, 1H), 6.75-6.61(m, 2H), 4.14(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.93(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 194.2, 152.2, 150.5, 148.8, 132.6, 131.3, 128.0, 124.3, 113.6, 112.3, 109.7, 56.0,; C15H15NO3에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 70.02; H, 5.88; N, 5.44. 실제분석: C, 69.95; H, 6.18; N, 5.13.
(실시예 17)
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메틸페닐)아크릴로니트릴
A. 3,4-디메톡시-4'-메틸벤조페논
3,4-디메톡시-4'-메틸벤조페논을 베라트롤(3.9mL, 28mmol), 염화알루미늄 (4.1g, 31mmol) 및 4-메틸벤조일 클로라이드(4.6g, 29mmol)를 이용하여 실온에서 6시간동안 반응시켜 3,4,3',4'-테트라메톡시벤조페논과 유사하게 제조하였다. 조혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 2% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 4.22g(59%)의 흰고체상태의 생성물을 얻었다: 융점 121.5-122℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.70-7.67(d, j=8Hz, 2H), 7.48-7.26(m, 4H), 6.91-6.88(d, j=8.3Hz, 1H), 6.96(s, 3H), 3.94(s, 3H), 2.44(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 195.1, 152.6, 148.8, 142.4, 135.3, 130.3, 129.8, 128.7, 125.0, 112.0, 109.6, 55.9, 55.8, 21.4; C16H16O3에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 74.98; H, 6.29. 실제분석: C, 74.84; H, 6.43.
B. 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메틸페닐)아크릴로니트릴
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메틸페닐)아크릴로니트릴을 3,4-디메톡시-4'-메틸벤조페논(2.3g, 9mmol), 디에틸시아노메틸포스포네이트(1.8mL, 9.9mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드(10mL, 9.9mmol, 1M)를 이용하여 실온에서 22시간동안 반응시켜 메틸 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 1% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 1.83g(73%)의 흰고체상태의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 융점 83.5-86.5℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.35-7.20(m, 8H), 7.04-6.81(m, 6H), 5.62(s, 1H), 5.59(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.82(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.39(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 162.7, 162.6, 160.0, 150.4, 148.8, 148.5, 140.6, 140.1, 136.3, 134.1, 131.6, 129.5, 129.2, 129.0, 128.5, 123.0, 122.1, 118.4, 118.3, 112.6, 111.1, 110.7, 92.6, 92.4, 55.9, 55.9, 55.8, 21.3, 21.2; C18H17NO2에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 77.40; H, 6.13; N, 5.01. 실제분석: C, 77.64; H, 5.93; N, 5.01.
(실시예 18)
3-(4-비페닐릴)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴
A. 3,4-디메톡시-4'-페닐벤조페논
3,4-디메톡시-4'-페닐벤조페논을 베라트롤(2.4g, 17mmol), 염화알루미늄 (2.5g, 19mmol) 및 4-비페닐카르보닐 클로라이드(4g, 18mmol)를 이용하여 실온에서 24시간동안 반응시켜 3,4,3',4'-테트라메톡시벤조페논과 유사하게 제조하였다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 2% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 3.86g(70%)의 흰고체상태의 생성물을 얻었다: 융점 103-104℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.88-7.84(m, 2H), 7.73-7.64(m, 4H), 7.52-7.40(m, 5H), 6.93-6.90(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.96(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 194.9, 152.9, 148.9, 144.5, 139.8, 136.8, 130.2, 130.2, 128.8, 127.9, 127.1, 126.7, 125.2, 112.0, 109.7, 55.9, 55.9; C21H18O3에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 79.23; H, 5.70. 실제분석: C, 78.91; H, 5.87.
B. 3-(4-비페닐릴)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴
3-(4-비페닐릴)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴을 3,4-디메톡시-4'-페닐벤조페논(2.33g, 7.32mmol), 디에틸시아노메틸포스포네이트(1.5mL, 8.1mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드(8.1mL, 8.1mmol, 1M)를 이용하여 22시간동안 반응시켜 메틸 3,3-비스-(3',4'-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 1% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 1.76g(70%)의 흰고체상태의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 융점 132.0-134℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.70-7.39(m, 18H), 7.10-6.80(m, 6H), 5.69(s, 1H), 5.68(s, 1H), 3.95(s, 6H), 3.93(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.85(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 162.2, 151.1, 148.8, 148.6, 143.0, 142.6, 140.0, 137.9, 135.9, 131.4, 130.1, 129.3, 129.1, 128.8, 128.8, 127.9, 127.1, 127.0, 126.0, 126.9, 123.1, 122.2, 118.3, 118.2, 112.6, 111.1, 110.7, 93.2, 92.9, 56.0, 55.9, 55.8; C23H19NO2에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 80.92; H, 5.61; N, 4.10. 실제분석: C, 80.55; H, 5.80; N, 3.95.
(실시예 19)
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4'-플루오로페닐)아크릴로니트릴
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4'-플루오로페닐)아크릴로니트릴을 3,4-디메톡시-4'-플루오로벤조페논(1.3g, 5mmol), 디에틸시아노메틸포스포네이트(0.91mL, 5.5mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드(5.5mL, 5.5mmol, 1M)를 이용하여 실온에서 22시간동안 반응시켜 메틸 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 1% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 2.38g(55%)의 흰고체상태의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 융점 100-102℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.54-6.74(m, 14H), 5.67(s, 1H), 5.57(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.83(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 166.0, 165.6, 162.0, 161.6, 151.3, 150.7, 148.9, 148.7, 135.4, 135.4, 133.2, 133.1, 131.7, 131.6, 131.3, 130.7, 130.5, 129.2, 123.1, 122.1, 118.1, 118.0, 115.8, 115.8, 115.5, 115.4, 112.6, 111.0, 110.8, 93.4, 93.2, 56.0, 56.0, 55.9; C17H14FNO2에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 72.07; H, 4.98; N, 4.94. 실제분석: C, 71.91; H, 4.98; N, 4.79.
(실시예 20)
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-나프트-2-일아크릴로니트릴 (E와 Z 이성체)
A. 2-(3,4-디메톡시벤조일)나프탈렌
2-(3,4-디메톡시벤조일)나프탈렌을 베라트롤(2.6mL, 20mmol), 염화알루미늄 (2.9g, 22mmol) 및 2-나프토일 클로라이드(3.9g, 20mmol)를 이용하여 환류하면서 4시간동안 반응시켜 3,4,3',4'-테트라메톡시벤조페논과 유사하게 제조하였다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 2.5% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 4.52g(77%)의 흰고체상태의 생성물을 얻었다: 융점 120-121.5℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.24(s, 1H), 8.03-7.84(m, 4H), 7.68-7.40(m, 4H), 7.00-6.87(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.95(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 195.5, 153.0, 149.0, 135.5, 134.9, 132.2, 131.0, 130.4, 129.2, 128.1, 128.0, 127.8, 126.7, 125.9, 125.4, 112.2, 109.8, 56.1, 56.0; C19H16O3에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 78.06; H, 5.52. 실제분석: C, 77.73; H, 5.69.
B. 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-나프트-2-일아크릴로니트릴
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-나프트-2-일아크릴로니트릴을 2-(3,4-디메톡시벤조일)나프탈렌(2.9g, 10mmol), 디에틸시아노메틸포스포네이트(1.8mL, 11mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드(8.5mL, 11mmol, 1.3M)를 이용하여 환류하면서 1시간동안 반응시켜 메틸 3,3-비스-(3',4'-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 2.93g(93%)의 흰고체상태의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 융점 121-123℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.11-6.78(m, 20H), 5.76(s, 1H), 5.75(s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.80(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 162.7, 162.7, 151.2, 150.6, 148.9, 148.7, 136.6, 134.5, 134.0, 133.8, 132.8, 131.5, 129.7, 129.4, 129.0, 128.6, 128.6, 128.3, 128.1, 127.7, 127.7, 127.4, 127.2, 126.8, 126.6, 125.4, 123.2, 122.2, 118.4, 118.2, 112.7, 111.1, 110.8, 93.9, 93.4, 56.0, 56.0, 55.9; C21H17NO2에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 79.98; H, 5.43; N, 4.44. 실제분석: C, 79.90; H, 5.65; N, 4.46.
(실시예 21)
3-(3,4-디메톡시페닐)-3(3,4-메틸렌디옥시페닐)아크릴로니트릴 (E와 Z 이성체)
A. 1-(3,4-디메톡시벤조일)-3,4-메틸렌디옥시벤젠
1-(3,4-디메톡시벤조일)-3,4-메틸렌디옥시벤젠을 베라트롤(1.3mL, 10mmol), 염화알루미늄(1.5g, 11mmol) 및 피페로닐로일 클로라이드(1.9g, 10mmol)를 이용하여 실온에서 2시간 반동안 반응시켜 3,4,3',4'-테트라메톡시벤조페논과 유사하게 제조하였다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 5% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 1.99g(69%)의 흰고체상태의 생성물을 얻었다: 융점 164-165℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.46-7.26(m, 4H), 6.95-6.82(m, 2H), 6.06(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.94(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 193.9, 152.7, 151.0, 148.9, 147.8, 132.4, 130.6, 126.1, 124.8, 112.2, 109.9, 109.7, 107.6, 101.7, 56.0, 56.0; C16H14O5에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 67.13; H, 4.93. 실제분석: C, 66.86; H, 5.11.
B. 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아크릴로니트릴
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아크릴로니트릴을 1-(3,4-디메톡시벤조일)-3,4-메틸렌디옥시벤젠(1.43g, 5mmol), 디에틸시아노메틸포스포네이트(0.91mL, 5.5mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드(4.2mL, 5.5mmol, 1.3M) 를 이용하여 환류하면서 1시간동안 반응시키고 실온에서 24시간동안 반응하여 메틸 3,3-비스-(3',4'-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 2% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 0.79g(51%)의 회색을 띠는 흰고체상태의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 융점 121-123℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.10-6.73(m, 12H), 6.13-5.94(m, 4H), 5.57(s, 1H), 5.53(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.84(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 162.3, 151.0, 150.5, 149.6, 149.1, 148.8, 148.5, 147.9, 133.2, 131.6, 130.8, 129.4, 124.3, 123.5, 123.1, 122.1, 118.5, 118.3, 112.6, 111.1, 110.7, 109.9, 108.5, 108.2, 101.6, 101.5, 92.2, 92.2, 56.0, 55.9, 55.9; C18H15NO4에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 69.89; H, 4.89; N, 4.53. 실제분석: C, 69.61; H, 5.01; N, 4.37.
(실시예 22)
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-피리딘-4-일아크릴로니트릴 (E와 Z 이성체)
A. 4-(3,4-디메톡시벤조일)피리딘
부틸 리튬의 헥산 용액(9mL, 22mmol, 2.5M)을 -70℃의 질소하에서 40mL의 테트라하이드로퓨란에 용해된 4-브로모베라트롤(2.9mL, 20mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 15분 후에 12mL의 테트라하이드로퓨란에 용해된 4-시아노피리딘 용액을 그 반응 혼합물에 첨가하고 45분동안 계속 교반하였다. 그 반응물을 -10℃가 되도록 방치하고 염화수소산(45mL, 1N)으로 주의하여 켄칭했다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 50mL의 10% 수산화나트륨 수용액으로 혼합물의 pH를 12로 조절하였다. 그 혼합물을 에테르(3×50mL)로 추출하였다. 화합된 에테르 추출물을 소금물(100mL)로 세척하고나서 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축하여 갈색 고체로 얻었다. 그 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 진공건조(60℃, 1mm)한 후 1.9g(39%)의 생성물을 얻었다: 융점 117-118℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.85-8.76(m, 2H), 7.60-7.50(m, 3H), 7.40-7.30(m, 1H), 6.97-6.88(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.96(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 193.7, 153.9, 150.1, 149.3, 145.2, 128.7, 125.9, 122.6, 111.5, 109.9, 56.1, 56.0; C14H13NO3에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 69.12; H, 5.39; N, 5.76. 실제분석: C, 69.05; H, 5.39; N, 5.85.
B. 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-피리딘-4-일아크릴로니트릴
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-피리딘-4-일아크릴로니트릴을 4-(3,4-디메톡시벤조일)피리딘(1g, 4mmol), 디에틸시아노메틸포스포네이트(0.73mL, 4.4mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드 (3.4mL, 4.4mmol, 1.3M)를 이용하여 실온에서 24시간동안 반응시켜 메틸 3,3-비스-(3',4'-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조생성물을 10mL의 헥산과 슬러리로 만들었다. 그 혼합물을 여과하여 그 고체를 헥산으로 세척하고 공기중에 건조시킨 후 진공건조시켜 0.91g(85%)의 회색을 띠는 흰고체상태의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 융점 116-125℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.80-8.63(m, 4H), 7.40-7.20(m, 4H), 7.04-6.74(m, 6H), 5.81(s, 1H), 5.70(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.84(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 160.1, 157.0, 151.6, 151.1, 150.3, 149.2, 148.9, 146.7, 144.9, 129.6, 127.8, 123.7, 123.1, 122.7, 122.1, 117.4, 117.1, 112.3, 111.0, 110.5, 96.1, 94.8, 56.0, 56.0; C16H14N2O2에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 72.17; H, 5.30; N, 10.52. 실제분석: C, 72.35; H, 5.43; N, 10.47.
(실시예 23)
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-피리딘-2-일아크릴로니트릴
A. 2-(3,4-디메톡시벤조일)피리딘
2-(3,4-디메톡시벤조일)피리딘을 2-시아노피리딘을 사용하여 4-(3,4-디메톡시벤조일)피리딘과 유사하게 제조하였다. 그 조혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 1% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 진공건조(60℃, 1mm)한 후 1.67g(34%)의 생성물을 얻었다: 융점 91.5-93℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.76-8.70(m, 1H), 8.05-7.71(m, 4H), 7.55-7.45(m, 1H), 7.00-6.89(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.96(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 192.1, 155.7, 153.3, 148.7, 148.2, 136.9, 128.9, 126.7, 125.7, 124.4, 112.6, 109.8, 56.0, 55.9; C14H13NO3에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 69.12; H, 5.39; N, 5.76. 실제분석: C, 68.96; H, 5.47; N, 5.66.
B. 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-피리딘-2-일아크릴로니트릴
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-피리딘-2-일아크릴로니트릴을 2-(3,4-디메톡시벤조일)피리딘(1g, 4mmol), 디에틸시아노메틸포스포네이트(0.73mL, 4.4mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드(3.4mL, 4.4mmol, 1.3M)를 이용하여 실온에서 17시간동안 반응시켜 메틸 3,3-비스-(3',4'-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 1% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 0.8g(75%)의 갈색 고체상태의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다. 그 이성체들을 추가적인 정제(실리카겔, 10% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 분리하여 이성체 각각에 대한 순수시료를 얻었다.
이성체 1: 융점 125-126℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.75-8.65(m, 1H), 7.75-7.60(m, 1H), 7.41-7.16(m, 2H), 7.10-6.90(m, 3H), 6.52(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.89(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.9, 154.9, 150.4, 149.9, 148.9, 136.7, 128.0, 124.6, 124.1, 122.6, 118.1, 112.4, 111.1, 97.8, 56.1, 56.0; C16H14N2O2에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 72.17; H, 5.30; N, 10.52. 실제분석: C, 71.90; H, 5.28; N, 10.33.
이성체 2: 융점 134.5-135.5℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.82-8.70(m, 1H), 7.88-7.76(m, 1H), 7.60-7.34(m, 2H), 6.94-6.80(m, 3H), 5.82(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.83(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 160.8, 155.3, 151.2, 149.9, 149.0, 136.6, 130.2, 124.9, 124.3, 122.1, 117.6, 110.9, 95.4, 56.0; C16H14N2O2에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 72.17; H, 5.30; N, 10.52. 실제분석: C, 72.13; H, 5.23; N, 10.40.
(실시예 24)
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2-퓨릴)아크릴로니트릴 (E와 Z 이성체)
A. 2-(3,4-디메톡시벤조일)퓨란
2-(3,4-디메톡시벤조일)퓨란을 베라트롤(1.3mL, 10mmol), 염화알루미늄(1.5g, 10mmol) 및 2-퓨로일 클로라이드(1.1g, 10mmol)를 이용하여 환류하면서 2시간 동안 반응시켜 3,4,3',4'-테트라메톡시벤조페논과 유사하게 제조하였다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 4% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 1.69g(78%)의 흰고체상태의 생성물을 얻었다: 융점 112-114℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.78-7.66(m, 2H), 7.59-7.52(m, 1H), 7.26-7.17(m, 1H), 6.96-6.90(m, 1H), 6.63-6.55(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.96(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 180.9, 153.0, 152.5, 148.9, 146.5, 129.8, 124.0, 119.6, 112.0, 111.7, 110.0, 56.0, 55.9; C13H12O4에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 67.23; H, 5.21. 실제분석: C, 67.09; H, 5.21.
B. 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2-퓨릴)아크릴로니트릴
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2-퓨릴)아크릴로니트릴을 2-(3,4-디메톡시벤조일)-퓨란(0.87g, 4mmol), 디에틸시아노메틸포스포네이트(0.73mL, 4.4mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드(3.4mL, 4.4mmol, 1.3M)를 이용하여 실온에서 3시간동안 반응시켜 메틸 3,3-비스-(3',4'-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 2% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 0.78g(76%)의 회색을 띠는 흰고체상태의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 융점 78-82℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.68-7.73(m, 2H), 7.16-6.75(m, 7H), 6.54-6.39(m, 3H), 5.87(s, 1H), 5.30(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.88(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 152.0, 150.7, 150.5, 150.4, 149.3, 148.8, 148.7, 148.7, 145.2, 145.0, 129.6, 126.7, 122.1, 121.6, 118.1, 118.0, 116.5, 115.6, 112.5, 112.1, 112.0, 111.5, 110.9, 110.8, 90.5, 90.2, 55.9, 55.9, 55.9, 55.8; C15H13NO3에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 70.58; H, 5.13; N, 5.49. 실제분석: C, 70.61; H, 5.09; N, 5.18.
(실시예 25)
3-(3,4-디에틸페닐)-3-페닐아크릴로니트릴 (E와 Z 이성체)
A. 3,4-디에틸벤조페논
질소하에서 메틸렌 클로라이드(30mL)에 용해된 디에틸벤젠(1.7mL, 10mmol)용액을 교반하는 냉각얼음조에 염화암모늄(2.93g, 22mmol)을 첨가하였다. 약간의 발열이 일어났다. 그결과 생성된 반응혼합물에 벤조일 클로라이드(1.2mL, 10mmol)를 첨가하였다. 그 반응혼합물을 실온까지 되도록 방치하였다가 1시간 반동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 60mL의 얼음물에 쏟아부어 20분동안 교반했다. 그 결과 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드(2×40mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일상태의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 2.5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 1.22g(51%)의 노란오일상태의 생성물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.85-7.41(m, 7H), 7.30-7.20(m, 1H), 2.83-2.61(m, 4H), 1.35-1.17(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 196.8, 147.0, 141.9, 138.1, 135.3, 132.1, 132.1, 130.1, 130.0, 128.1, 128.1, 25.6, 25.4, 15.1, 15.0; C17H18O에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 85.67; H, 7.61. 실제분석: C, 85.38; H, 7.42.
B. 3-(3,4-디에틸페닐)-3-페닐아크릴로니트릴
3-(3,4-디에틸페닐)-3-페닐아크릴로니트릴을 3,4-디에틸벤조페논(0.95g, 4mmol), 디에틸시아노메틸포스포네이트(0.73mL, 4.4mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드(3.4mL, 4,4mmol, 1.3M)를 이용하여 실온에서 2시간동안 반응시켜 메틸 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 8% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 오일로 얻어 응고할 때까지 헥산에서 교반하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 여과하고 그 고체를 헥산으로 세척하여 공기중에 건조시킨 후 진공건조하여 0.6g(57%)의 흰고체의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 융점 63-64℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.51-6.99(m, 16H), 5.72(s, 2H), 2.76-2.55(m, 8H), 1.32-1.14(m, 12H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.3, 144.7, 142.2, 137.3, 136.5, 130.2, 129.8, 129.6, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 127.2, 126.2, 118.2, 93.9, 93.7, 25.5, 25.3, 15.2, 15.0.
(실시예 26)
3-(3,4-디에틸페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴
A. 3',4'-디에틸-3,4-디메톡시벤조페논
3',4'-디에틸-3,4-디메톡시벤조페논을 디에틸벤젠(2.5mL, 15mmol), 염화알루미늄(2.2g, 16.5mmol) 및 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드(3g, 15mmol)를 이용하여 환류하면서 3시간 동안 반응시켜 3,4-디에틸벤조페논과 유사하게 제조하였다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 1.5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.84g(20%)의 오렌지색 고체상태의 생성물을 얻었다: 융점 60-61℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.74-7.15(m, 5H), 7.00-6.80(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.94(s, 3H), 2.93-2.60(m, 4H), 1.43-1.15(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 195.5, 152.7, 148.8, 146.3, 141.7, 135.9, 130.6, 129.8, 128.0, 127.7, 125.1, 112.2, 109.7, 56.0, 25.6, 25.4, 15.1, 15.0; C19H22O3에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 76.48; H, 7.43. 실제분석: C, 76.53; H, 7.34.
B. 3-(3,4-디에틸페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴
3-(3,4-디에틸페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴을 3',4'-디에틸-3,4-디메톡시벤조페논(0.51g, 1.7mmol), 디에틸시아노메틸포스포네이트(0.31mL, 1.9mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드(1.4mL, 1.9mmol, 1.3M)를 이용하여 실온에서 60시간동안 반응시켜 메틸 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴레이트와 유사하게 제조하였다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 1% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 얻은 오일을 응고될 때까지 헥산에서 교반하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 여과하여 그 고체를 헥산으로 세척하고 공기중 건조시킨 후 진공건조하여 0.31g(57%)의 회색을 띠는 흰고체상태의 E와 Z 이성체 혼합물을 얻었다: 융점 78-82℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.30-6.75(m, 12H), 5.61(s, 1H), 5.60(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.83(s, 3H), 2.80-2.59(m, 8H), 1.35-1.14(m, 12H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.0, 163.0, 151.0, 150.5, 148.8, 148.6, 144.6, 143.9, 142.1, 141.8, 136.8, 134.5, 131.9, 129.7, 128.6, 128.5, 128.2, 127.3, 126.3, 123.2, 122.2, 118.7, 118.6, 112.8, 111.3, 110.7, 92.5, 92.2, 56.1, 56.0, 25.5, 25.4, 25.4, 25.3, 15.3, 15.2, 15.0, 14.9; C21H23NO2에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 78.47; H, 7.21; N, 4.36. 실제분석: C, 77.80; H, 7.25; N, 4.68.
(실시예 27)
4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-페닐-3-부탄-2-온
-70℃의 질소하에서 테트라하이드로퓨란(8mL)에 용해된 시안화 제1구리(0.21g, 2.3mmol)의 현탁액에 페닐 리튬의 사이클로헥실/에테르 용액(2.6mL, 4.6mmol, 1.8M)을 첨가하였다. 45분후에 10mL의 테트라하이드로퓨란에 용해된 4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-부텐-2-온(0.51g, 2.3mmol) 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. -78℃에서 1시간 방치한 후에 혼합물을 실온이 되도록 방치하였다. 그 반응 혼합물을 10mL의 염화암모늄 수용액으로 주의하여 켄칭했다. 그 결과 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3×10mL)로 추출하였다. 화합한 유기추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축하여 0.7g의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 2% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 0.41g(60%)의 응고된 오일상태의 생성물을 얻었다: 융점 57-58℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.31-7.13(m, 5H), 6.83-6.69(m, 3H), 4.48(t, j=7.5Hz, 1H), 4.03(q, j=7Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 3.13(d, j=7.5Hz, 2H), 2.07(s, 3H), 1.41 (t, j=7Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 207.0, 148.2, 148.0, 144.2, 136.4, 128.6, 127.6, 126.4, 119.4, 113.0, 111.5, 64.3, 55.9, 49.9, 45.6, 30.6, 14.8; C19H22O3에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 76.48; H, 7.43. 실제분석: C, 76.81; H, 7.44.
(실시예 28)
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(나프트-1-일)아크릴로니트릴
1-(3,4-디메톡시벤조일)나프탈렌을 베라트롤(1.3mL, 10mmol), 염화알루미늄 (1.5g, 11mmol) 및 1-나프토일 클로라이드(1.5g, 10mmol)를 이용하여 실온에서 24시간 동안 반응시켜 3,4,3',4'-테트라메톡시벤조페논과 유사하게 제조하였다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 2.5% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 1.85g(63%)의 흰고체상태의 생성물을 얻었다: 융점 92.5-94.5℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.06-7.84(m, 3H), 7.80-7.36(m, 5H), 7.31-7.21(m, 1H), 6.84-6.74(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.91(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 196.6, 153.5, 149.0, 136.8, 133.6, 131.1, 130.9, 130.5, 128.2, 126.9, 126.7, 126.3, 126.3, 125.6, 124.3, 111.3, 109.7, 56.0, 55.9; C19H16O3에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 78.06; H, 5.52. 실제분석: C, 77.97; H, 5.66.
실시예 20에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(나프트-1-일)아크릴로니트릴을 제조했다.
(실시예 29)
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2,5-디클로로페닐)아크릴로니트릴
2',5'-디클로로-3,4-디메톡시벤조페논을 베라트롤(2.15mL, 15mmol), 염화알루미늄(2.2g, 16.5mmol) 및 2,5-디클로로벤조일 클로라이드(1.9 mL, 15 mmol)를 이용하여 환류하면서 3시간 동안 반응시켜 3,4,3',4'-테트라메톡시벤조페논과 유사하게 제조하였다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 2.5% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 3.88g(83%)의 흰고체상태의 생성물을 얻었다: 융점 129-130℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.65-7.56(m, 1H), 7.41-7.12(m, 4H), 6.89-6.81(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.94(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 191.1, 154.4, 149.6, 137.9, 132.0, 130.5, 128.7, 128.0, 125.7, 110.2, 56.1, 56.0; C15H12Cl2O3에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 57.90; H, 3.89. 실제분석: C, 57.58; H, 3.87.
실시예 26에 기재된 것과 유사한 방식으로 5'-디클로로-3,4-디메톡시벤조페논으로부터 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2,5-디클로로페닐)아크릴로니트릴을 제조했다.
(실시예 30)
2',6',3,4-테트라메톡시벤조페논
2',6',3,4-테트라메톡시벤조페논을 베라트롤(1.3mL, 10mmol), 염화알루미늄 (1.47g, 11mmol) 및 2,6-디메톡시벤조일 클로라이드(2.0g, 10mmol)를 이용하여 실온에서 24시간 동안 반응시켜 3,4,3',4'-테트라메톡시벤조페논과 유사하게 제조하였다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 4% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 2.11g(70%)의 흰고체상태의 생성물을 얻었다: 융점 128-129℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.66-7.60(m, 1H), 7.40-7.20(m, 2H), 6.88-6.79(m, 1H), 6.67-6.65(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.71(s, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 193.8, 157.4, 153.4, 148.9, 130.9, 130.5, 125.3, 118.0, 110.2, 109.9, 104.0, 55.9, 55.8; C17H18O5에 대하여 계산된 분석. 이론상: C, 67.54; H, 6.00. 실제분석: C, 66.51; H, 5.91.
실시예 10에 기재된 것과 유사한 방식으로 2',6',3,4-테트라메톡시벤조페논으로부터 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2,6-디메톡시페닐)아크릴로니트릴을 제조했다.
(실시예 31)
각각 50mg의 활성성분을 포함하는 정제는 다음의 방법으로 제조될 수 있다.
성분(1000정에 대하여)
활성성분.................................50.0g
락토오즈.................................50.7g
밀 전분..................................7.5g
폴리에틸렌 글리콜 6000....................5.0g
활석......................................5.0g
스테아르산 마그네슘.......................1.8g
탈염수..................................충분량
먼저 고체성분들을 0.6mm 눈폭의 체로 거른다. 그 다음에 활성성분, 락토오즈, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 전분중 절반을 혼합한다. 나머지 반의 전분을 40mL의 물에 현탁시키고 이 현탁액을 100mL의 물에 용해된 폴리에틸렌 글리콜의 끓는 용액에 첨가한다. 그 결과 생성되는 페이스트를 분쇄된 물질에 첨가하고 필요하다면 물을 첨가하여 그 혼합물을 알갱이로 만든다. 알갱이를 35℃에서 밤새 건조시키고, 1.2mm 눈폭의 체로 거른 후 압착하여 양면이 오목하고 약 6mm의 직경을 가지는 정제로 만든다.
(실시예 32)
각각 100mg의 활성성분을 포함하는 정제는 다음의 방법으로 제조될 수 있다.
성분(1000정에 대하여)
활성성분................................100.0g
락토오즈................................100.0g
밀 전분..................................47.0g
스테아르산 마그네슘.......................3.0g
먼저 모든 고체성분들을 0.6mm 눈폭의 체로 거른다. 그 다음에 활성성분, 락토오즈, 마그네슘 스테아레이트 및 전분중 절반을 혼합한다. 나머지 반의 전분을 40mL의 물에 현탁시키고 이 현탁액을 100mL의 끓는 물에 첨가한다. 그 결과 생성되는 페이스트를 분쇄된 물질에 첨가하고 필요하다면 물을 첨가하여 그 혼합물을 알갱이로 만든다. 알갱이를 35℃에서 밤새 건조시키고, 1.2mm 눈폭의 체로 거른 후 압착하여 양면이 오목하고 약 6mm의 직경을 가지는 정제로 만든다.
(실시예 33)
각각 75mg의 활성성분을 포함하는 씹어먹는 정제는 다음의 방법으로 제조될 수 있다.
조성(1000정에 대하여)
활성성분...............................75.0g
만니톨................................230.0g
락토오즈..............................150.0g
활석...................................21.0g
글리신.................................12.5g
스테아르산.............................10.0g
사카린..................................1.5g
5% 젤라틴용액.........................충분량
먼저 모든 고체성분들을 0.25mm 눈폭의 체로 거른다. 만니톨과 락토오즈를 혼합하고 젤라틴 용액을 첨가하여 알갱이로 만들어 2mm 눈폭의 체로 거르고 50℃에서 건조시킨 후 다시 1.7mm 눈폭의 체로 거른다. 활성성분, 글리신과 사카린을 조심스럽게 혼합하고, 만니톨, 락토오즈알갱이, 스테아르산 및 활석을 첨가하여 전체를 완전히 혼합한 후 압착하여 양면이 오목하고 윗면에 홈이 파인 약 10mm의 직경을 가지는 정제로 만든다.
(실시예 34)
각각 10mg의 활성성분을 포함하는 정제는 다음의 방법으로 제조될 수 있다.
조성(1000정에 대하여)
활성성분................................10.0g
락토오즈...............................328.5g
옥수수 전분.............................17.5g
폴리에틸렌 글리콜 6000...................5.0g
활석....................................25.0g
스테아르산 마그네슘......................4.0g
탈염수.................................충분량
먼저 고체성분들을 0.6mm 눈폭의 체로 거른다. 그 다음에 활성성분, 락토오즈, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 전분중 절반을 혼합한다. 나머지 반의 전분을 65mL의 물에 현탁시키고 이 현탁액을 260mL의 물에 용해된 폴리에틸렌 글리콜의 끓는 용액에 첨가한다. 그 결과 생성되는 페이스트를 분쇄된 물질에 첨가하고 필요하다면 물을 첨가하여 그 혼합물을 알갱이로 만든다. 알갱이를 35℃에서 밤새 건조시키고, 1.2mm 눈폭의 체로 거른 후 압착하여 양면이 오목하고 윗면에 노치가 새겨진 약 10mm의 직경을 가지는 정제로 만든다.
(실시예 35)
각각 100mg의 활성성분을 포함하는 젤라틴 건조-충전 캡슐은 다음의 방법으로 제조될 수 있다.
조성(1000정에 대하여)
활성성분...............................100.0g
미세결정형 셀룰로오즈...................30.0g
라우릴 황산나트륨........................2.0g
스테아르산 마그네슘......................8.0g
라우릴 황산나트륨을 0.2mm 눈폭의 체로 걸러 활성성분과 10분동안 잘 혼합한다. 미세결정형 셀룰로오즈를 0.9mm 눈폭의 체로 걸러 첨가하고, 전체를 다시 10분동안 잘 혼합한다. 마지막으로 마그네슘 스테아레이트를 0.8mm 눈폭의 체로 걸러서 첨가하여 3분간 혼합한 후 혼합물을 크기가 0(늘어남)인 젤라틴 건조-충전 캡슐에 각각 140mg씩 넣는다.
(실시예 36)
0.2% 주사액 또는 주입액은 예를 들어 다음의 방법으로 제조될 수 있다.
활성성분...............................5.0g
염화나트륨............................22.5g
인산완충용액(pH 7.4)..................300.0g
탈염수..............................2500.0mL가 될 때까지
활성성분을 1000mL의 물에 용해시켜 미세필터로 여과하거나 1000mL의 물에서 슬러리로 만든다. 완충용액을 첨가하고 물을 넣어 전체가 2500mL가 되도록 만든다. 1회투약 단위형태를 만들기 위하여 각각 1.0 또는 2.5mL를 (각각 2.0 또는 5.0mg의 활성성분을 포함하는) 유리앰플에 넣는다.

Claims (10)

  1. 다음식의 화합물:
    상기 식에서
    (a) X는 -O- 또는 n 이 0, 1, 2 또는 3의 값을 가지는 -(C n H 2n )- 이고, R1은 1-10개의 탄소원자의 알킬, 10개 이하의 탄소원자의 모노사이클로알킬, 10개 이하의 탄소원자의 폴리사이클로알킬, 또는 10개 이하의 탄소원자의 벤조사이클릭 알킬이거나, 또는
    (b) X는 -CH= 이고, R1은 10개 이하의 탄소원자의 알킬리덴, 10개 이하의 탄소원자의 모노사이클로알킬리덴, 또는 10개 이하의 탄소원자의 비사이클로알킬리덴이고;
    R2는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알킬리덴메틸, C1-6 알콕시 또는 할로이고;
    R3는 (i) 치환되지 않은, 또는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 1-3개 탄소원자의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 1-5개 탄소원자의 알킬로 치환된 아미노, 10개 이하의 탄소원자의 알킬, 10개 이하의 탄소원자의 사이클로알킬, 10개 이하의 탄소원자의 알콕시, 10개 이하의 탄소원자의 사이클로알콕시, 10개 이하의 탄소원자의 알킬리덴메틸, 10개 이하의 탄소원자의 사이클로알킬리덴메틸, 페닐 또는 메틸렌디옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐; (ii) 피리딘, 치환된 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌 또는 티오펜; (iii) 치환되지 않은, 또는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1-10개 탄소원자의 알킬, 1-10개 탄소원자의 알콕시, 페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환체로 치환된 4-10개 탄소원자의 사이클로알킬이고;
    R4와 R5는 각각 개별적으로 수소이거나, R4와 R5가 함께 탄소-탄소 결합을 형성하고;
    Y는 -COZ 또는 -C≡N이고;
    Z는 -OH, -NR6R6, -R7 또는 -OR7 이고;
    R6은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R7은 알킬 또는 벤질이고; 단
    X가 -(C n H 2n )- (여기서, n은 0임)이고, R1이 알킬이며, R2가 알킬이고, R3가 사이클로알킬 또는 페닐이며, R4와 R5가 각각 개별적으로 수소이거나 R4와 R5가 함께 탄소-탄소 결합을 형성하는 경우, Y는 -COOR7 (여기서, R7은 알킬임)이 아니고;
    X가 -O-이고, R1이 알킬 또는 사이클로알킬이며, R2가 알콕시인 경우, Y는 -COZ (여기서, Z는 -NR6R6 또는 -OR7임)가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 알킬, 10개 이하 탄소원자의 모노사이클로알킬, 10개 이하 탄소원자의 폴리사이클로알킬, 또는 10개 이하 탄소원자의 벤조사이클릭 알킬이고; X는 n=0, 1, 2 또는 3인 -(CH 2 ) n -, 또는 -O-이고; R2는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로이고; R4, R5, Y, Z, R6 와 R7이 상기에 정의된 바와 같고; 단
    X가 -(C n H 2n )- (여기서, n은 0임)이고, R1이 알킬이며, R2가 알킬이고, R3가 사이클로알킬 또는 페닐이며, R4와 R5가 각각 개별적으로 수소이거나 R4와 R5가 함께 탄소-탄소 결합을 형성하는 경우, Y는 -COOR7 (여기서, R7은 알킬임)이 아니고,
    X가 -O-이고, R1이 알킬 또는 사이클로알킬이며, R2가 알콕시인 경우, Y는 -COZ (Z는 -NR6R6 또는 -OR7임)가 아닌 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3가 (i) 치환되지 않은, 또는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 또는 1-3개 탄소원자의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 1-5개 탄소원자의 알킬로 치환된 아미노, 1-10개 탄소원자의 알킬 또는 사이클로알킬, 1-10개 탄소원자의 알콕시 또는 사이클로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프탈렌이거나; 또는 (ii) 치환되지 않은, 또는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1-10개 탄소원자의 알킬, 1-10개 탄소원자의 알콕시, 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환체로 치환된 4-10개 탄소원자의 사이클로알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 니트릴 화합물.
    또는
    상기 식에서,
    (a) X는 -O- 또는 n 이 0, 1, 2 또는 3의 값을 가지는 -(C n H 2n )- 이고, R1은 10개 이하의 탄소원자의 알킬, 10개 이하의 탄소원자의 모노사이클로알킬, 10개 이하의 탄소원자의 폴리사이클로알킬, 또는 10개 이하의 탄소원자의 벤조사이클릭 알킬이거나, 또는
    (b) X는 -CH= 이고, R1은 10개 이하 탄소원자의 알킬리덴 또는 10개 이하 탄소원자의 모노사이클로알킬리덴이고;
    R2는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로이고;
    R3는 (i) 치환되지 않은, 또는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 또는 1-3개 탄소원자의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 1-5개 탄소원자의 알킬로 치환된 아미노, 1-10개 탄소원자의 알킬 또는 사이클로알킬, 1-10개 탄소원자의 알콕시 또는 사이클로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이거나; 또는 (ii) 치환되지 않은, 또는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1-10개 탄소원자의 알킬, 1-10개 탄소원자의 알콕시, 또는 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환체로 치환된 4-10개 탄소원자의 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 알카노산 유도체 화합물.
    또는
    상기 식에서,
    (a) X는 -O- 또는 n 이 0, 1, 2 또는 3의 값을 가지는 -(C n H 2n )- 이고, R1은 10개 이하의 탄소원자의 알킬, 10개 이하의 탄소원자의 모노사이클로알킬, 10개 이하의 탄소원자의 폴리사이클로알킬, 또는 10개 이하의 탄소원자의 벤조사이클릭 알킬이거나, 또는
    (b) X는 -CH= 이고, R1은 10개 이하 탄소원자의 알킬리덴 또는 10개 이하 탄소원자의 모노사이클로알킬리덴이고;
    R2는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로이고;
    R3는 (i) 치환되지 않은, 또는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 또는 1-3개 탄소원자의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 1-5개 탄소원자의 알킬로 치환된 아미노, 1-10개 탄소원자의 알킬 또는 사이클로알킬, 1-10개 탄소원자의 알콕시 또는 사이클로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이거나; 또는 (ii) 치환되지 않은, 또는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1-10개 탄소원자의 알킬, 1-10개 탄소원자의 알콕시, 또는 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환체로 치환된 4-10개 탄소원자의 사이클로알킬이고;
    Z는 -OH, -NR6R6, -R7 또는 -OR7 이고, R6은 수소 또는 C1-6 알킬이고; R7은 알킬 또는 벤질이고; 단
    X가 -(C n H 2n )- (여기서, n은 0임)이고, R1이 알킬이며, R2가 알킬이고, R3가 사이클로알킬 또는 페닐인 경우, Z는 -OR7 (여기서, R7은 알킬임)이 아니고;
    X가 -O-이고, R1이 알킬 또는 사이클로알킬이며, R2가 알콕시인 경우, Z는 -NR6R6 또는 -OR7이 아니다.
  6. 제1항에 있어서, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴, 3,3-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)아크릴로니트릴, 3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3,3-비스-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)아크릴로니트릴, 3-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로판니트릴, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로판니트릴, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)프로판니트릴, 3,3-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐아크릴로니트릴, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-나프틸프로판니트릴, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐프로판니트릴, 또는 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로판니트릴인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 4,4-비스-(3,4-디메톡시페닐)-부트-3-엔-2-온; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-페닐부트-3-엔-2-온; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-인단2-일옥시-4-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온; 4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)부트-3-엔-2-온; 4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)부탄-2-온; 4-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)부트-3-엔-2-온; 4-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)부탄-2-온; 4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-(2-퓨릴)부트-3-엔-2-온; 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(2-퓨릴)프로프-2-엔니트릴; 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로프-2-엔니트릴; 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로판니트릴; 3-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로프-2-엔니트릴; 3-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-피리딜)프로판니트릴; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3-프로프-1-에닐페닐)부트-3-엔-2-온; 4,4-비스-(3,4-디메톡시페닐)부탄-2-온; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)부탄-2-온; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)부탄-2-온; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3-프로프-1-에닐페닐)부탄-2-온; 4,4-비스-(3-에톡시-4-메톡시페닐)부트-3-엔-2-온; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴; 3-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)-3-페닐-프로프-2-엔니트릴; 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)펜탄-3-온; 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)펜트-1-엔-3-온; 1,1-비스-(3,4-디메톡시페닐)펜탄-3-온; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴; 3-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)-3-페닐-프로판니트릴; 3,3-비스-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로판니트릴; 3,3-비스-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴; 3-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐-3-페닐)프로판아미드; 3,3-비스-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로판아미드; 3,3-비스-(3-(사이클로펜틸리덴메틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드; 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3-엑소-노르보닐옥시페닐)부트-3-엔-2-온; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메톡시-3-엑소-노르보닐옥시페닐)프로프-2-엔니트릴; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로프-2-엔니트릴; 3-(4-아미노페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴; 3-(4-아미노페닐)-3-(3-에톡시-4-디메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)아크릴로니트릴; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐아세테이트; 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)3-페닐프로피오니트릴; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3'-니트로페닐)아크릴로니트릴; 3-(3'-아미노페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-니트로페닐)아크릴로니트릴; 3-(4-아미노페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메틸페닐)아크릴로니트릴; 3-(4-비페닐릴)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4'-플루오로페닐)아크릴로니트릴; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-나프트-2-일아크릴로니트릴; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3(3,4-메틸렌디옥시페닐)아크릴로니트릴; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-피리딘-4-일아크릴로니트릴; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-피리딘-2-일아크릴로니트릴; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2-퓨릴)아크릴로니트릴; 3-(3,4-디에틸페닐)-3-페닐아크릴로니트릴; 3-(3,4-디에틸페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴; 4-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4-페닐-3-부탄-2-온; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(나프트-1-일)아크릴로니트릴; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2,5-디클로로페닐)아크릴로니트릴; 또는 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2,6-디메톡시페닐)아크릴로니트릴인 화합물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3',5'-디메톡시페닐)-아크릴로니트릴인 화합물.
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