CZ299810B6 - Substituovaná aromatická sloucenina a její použití pro snížení hladiny cytokinu - Google Patents

Substituovaná aromatická sloucenina a její použití pro snížení hladiny cytokinu Download PDF

Info

Publication number
CZ299810B6
CZ299810B6 CZ0043999A CZ43999A CZ299810B6 CZ 299810 B6 CZ299810 B6 CZ 299810B6 CZ 0043999 A CZ0043999 A CZ 0043999A CZ 43999 A CZ43999 A CZ 43999A CZ 299810 B6 CZ299810 B6 CZ 299810B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxyphenyl
dimethoxyphenyl
alkyl
ethoxy
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ0043999A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ43999A3 (cs
Inventor
W. Muller@George
Shire@Mary
Original Assignee
Celgene Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corporation filed Critical Celgene Corporation
Publication of CZ43999A3 publication Critical patent/CZ43999A3/cs
Publication of CZ299810B6 publication Critical patent/CZ299810B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/243—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/08—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C62/10—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Substituovaná aromatická sloucenina obecného vzorce I, kde substituenty mají význam uvedený v nárocích, a její použití pro snížení hladiny cytokinu usavcu. Tato sloucenina je mediátorem pusobení fosfodiesteráz, zejména PDE III a PDE IV a tvorby TNFalfa a NFkappaB.

Description

Substituovaná aromatická sloučenina a její použití pro snížení hladiny cytokinu
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných aromatických sloučenin a jejich použití pro snížení hladiny cytokinu u savců. Tyto sloučeniny jsou mediátory působení fosfodiesteráz, zejména PDE III a PDE IV a tvorby TNFalfa a NFkappaB.
io
Dosavadní stav techniky
Faktor nekrotizující nádory alfa (kachektin, TNFa) je cytokin, který je uvolňován primárně mononukleámími fagocyty v odezvě na imunostimulátory. Pokud je podáván zvířatům nebo člověku, TNFa může způsobit zánět, horečku, kardiovaskulární účinky, krvácení, koagulaci a akutní fázové, odezvy podobné jako ty, které mohou být pozorovány v'průběhu akutních infekcí a šokových stavů.
Jaderný faktor kB (NFkB) je pleiotropní transkripční aktivátor (Lenardo a kol.. Cell 1989, 58,
227-29), který se spoluúčastní při řadě nemocí a zánětlivých stavů. NFkB je považován za regulátor cytokinové hladiny zahrnující, aniž by tím byl omezen, regulaci TNFa a za aktivátor HIV transkripce (Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh a kol.. Proč. Nati. Acad Sci. 1989, 86, 5974-78; Bacheterie a kol.. Nátuře 1991, 350, 709-12; Bošwas a kol., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki a kok, Biochem. and Biophys. Res.
Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki a kok, Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709— 15; Suzuki a kok, Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov a kok, 1990, 171, 3547; a Staal a kok, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943—47). Inhibice vazby NFkB tedy může regulovat transkripci cytokinového genu nebo genů a touto modulací a dalšími mechanismy být použitelný pro inhibici množství chorobných stavů. Hladiny TNFa a NFkB se navzájem ovlivňují v reciproční zpětnovazebně smyčce.
Mnoho buněčných funkcí je mediováno hladinou 3’,5'-cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP). Takové buněčné funkce mohou přispívat k zánětlivým stavům a onemocněním, zahrnujícím astma, zánět a další stavy (Lowe a Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 199-807, 1992). Bylo proká35 záno, že zvýšení hladiny cAMP v zánětlivých leukocytech inhibuje jejich aktivaci a následné uvolňování zánětlivých mediátoru, v to počítaje TNFa a NFkB. Zvýšená hladina cAMP také vede k uvolnění hladkého svalstva dýchacích cest. Primární buněčný mechanismus pro inaktivaci cAMP je rozklad cAMP třídou isoenzymů, označovaných jako cyklické nukléótidóvé fosfodiesterázy (PDE), kterých je známo sedm. Bylo například zjištěno, že inhibice PDE typu IV je obzvláště účinná jak pro inhibici uvolňování zánětlivých mediátorů, tak i pro uvolnění hladkého svalstva dýchacích cest.
Sloučeniny, které inhibují PDE IV, tedy vykazují žádoucí inhibici zánětů a uvolnění hladkého svalstva dýchacích cest s minimem nežádoucích vedlejších účinků, jako jsou kardiovaskulární nebo protidestičkové účinky. Nyní je známo, že inhibice vytváření TNFa je následkem inhibice PDE IV. L.J. Lombarde, Current Pharmaceutical design, 1,255-268 (1995),
Excesivní nebo neregulované vytváření TNFa se spoluúčastní u řady chorobných stavů. Tyto stavy zahrnují endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku (Tracey a kol., Nátuře 330, 662-664 (1987) a Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)); kachexii (Dezube a kol., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)); a „Adult Respirátory Distress Syndrome“ (ARDS), kde byly koncentrace TNFa převyšující 12000 pg/mililitr zjištěny v pulmonámích aspirátech ARDS pacientů (Millar a kol., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)). Systemická infuze rekombinantního TNFa také vedla ke změnám, typicky pozorovaným u ARDS (Ferrai-Baliviera a kol.. Arch. Surg. 124(12), 1400—
1 405 (1989)). .
-1 CZ 299810 B6
Zdá se také, že TNFa je účasten při chorobách kostní resorpce, v to počítaje arthritidu, kde bylo zjištěno, že pokud jsou aktivovány, leukocyty vytvářejí aktivitu, resorbující kosti a data naznačují, že TNFa přispívá k této aktivitě (Bertolini a kol., Nátuře 319, 516-518 (1986) a Johnson a kok, Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)),
Bylo zjištěno, že TNFa stimuluje kostní resorpci a inhibuje vytváření kosti in vitro a in vivo stimulací vytváření osteoblastů a aktivací v kombinaci s inhibici osteoblastové funkce. 1 když TNFa může být účasten pří mnoha onemocněních s kostní resorpci, v to počítaje arthritidu, nejprůkazío nější vazba s onemocněním je vazba mezi produkcí TNFa nádorovými nebo hostitelskými tkáněmi a hyperkalcemií spojenou se zhoubným bujením (Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppk), 53-10 (1990)). V případě reakce štěpu a hostitele (Craft versus Host Reaction), byly zvýšené sérové hladiny TNFa spojovány s hlavními komplikacemi, které akutně následují po alogenní transplantaci kostní dřeni (Holler a kok, Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)).
Mozková malárie je smrtelný hyperakutní neurologický syndrom, spojený s vysokou hladinou TNFa v krvi a jedná se o nejzávažnější komplikaci, která se vyskytuje u pacientů s malárií. Hladina sérového TNFa koreluje přímo se závažností nemoci a s prognózou u pacientů s akutním atakem malárie (Grau a kok, N Engl. 1 Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)).
Je známo, že makrofágově indukovaná angiogeneze je mediována prostřednictvím TNFa. Leibovich a kok, (Nátuře, 329, 630-632 (1987)) prokázali, že TNFa indukuje in vivo vytváření kapilárních krevních cév v krysí rohovce a vede k vývinu kuřecích choř i oalanto iekýeh membrán při velmi nízkých dávkách, což naznačuje, že TNFa je kandidát na látku indukující angiogenezi při zánětu, léčení zranění a růstu nádoru. Vytváření TNFa je také spojováno s rakovinovými stavy, obzvláště s indukovanými nádory (Ching a kok, Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343 a Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)).
Zdá se také, že TNFa hraje roli v oblasti chronických plicních zánětlivých onemocnění. Ukládání křemičitých částic vede k silikóze, nemoci, při které dochází k progresivnímu respiraěnímu selhání, způsobenému fibrotickou reakcí. Protilátky proti TNFa plně blokují křemičitými látkami indukovanou plicní fíbrózu u myši (Pignet a kok. Nátuře, 344:245-247 (1990)). Vysoké hladiny vytváření TNFa (v séru a u izolovaných makrofágů) byly prokázány u fibrózy indukované křemičitými látkami a asbesty (Bissonnette a kok, Inflammation 13(3), 329-339 (1989)). Bylo také zjištěno, že alveolámí makrofágy pacientů s plicní sarkoidózou spontánně uvolňují velká množství TNFa ve srovnání s makrofágy normálních dárců (Baughman a kok, .1 Lab. Clin. Med. 115 (1),36-42(1990)).
TNFa se také zúčastňuje zánětlivých odezev, které následují po reperfuzi, nazývaných reperfuzní poškození aje hlavní příčinou poškození tkáně po ztrátě průtoku krve (Vedder a kok, PNAS 87, 2643-2646 (1990)). TNFa také mění vlastnosti endotelových buněk a má různé pro-koagulační aktivity, jako je vytváření vzrůstu tkáňových faktorů pro-koagulační aktivity a potlačení dráhy C antikoagulačního proteinu stejně tak jako regulace exprese trombomodulinu směrem k nižším hodnotám (Sherry a kok, J. Cell. Biol. 107, 1269-1277 (1988)). TNFa má prozánětlivé aktivity, které spolu s jeho časnou produkcí (během počáteční fáze zánětlivé události) z něj vytvářejí pravděpodobného mediátora tkáňového poškození u několika důležitých poruch, které zahrnují, aniž by tím byly omezeny, infarkt myokardu, mrtvici a oběhový šok. Specifický význam může také mít TNFa indukovaná exprese adhezních molekul, jako jsou mezibuněčné adhezní molekuly (ICAM) nebo endotelové leukocytní adhezní molekuly (ELÁM) na endotelových buňkách (Munro a kok, Ant. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)).
Bylo prokázáno, že blokování TNFa monoklonálními protilátkami proti TNFa má příznivý účinek u revmatické artritidy (Elliot a kok, Int. J. Pharmac. 995 17(2), 141-145). Vysoké hladiny TNFa jsou asociovány s Crohnovou nemocí (von Dullemen a kok, Gastroenterology, 1995
-2CZ 299810 B6
109(1), 129-135) a bylo dosaženo příznivého klinického účinku léčením protilátkami proti TNFa, což potvrzuje význam TNFa u této nemoci.
Navíc je nyní známo, že TNFa je mocný aktivátor retrovirové replikace, v to počítaje aktivaci
HIV-1. (Duh a kol., Proč. Nat. Acad Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poli a kol., Proč. Nat. Acad Sci. 87, 782-785 (1990); Monto a kol., Blood 79, 2670 (1990); Clouse a kol.,Immunol. 142, 431438 (1989); Poli a kol., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)). AIDS povstává z infekce T lymfocytů virem lidské imunitní nedostatečnosti (Human Imunodefíciency Virus - HIV). Byla identifikovány alespoň tři typy nebo kmeny HIV, jmenovitě HIV-1, HIV-2 a H1V-3. Jako ío důsledek infekce virem HIV je T-buňkami mediovaná imunita poškozena a infektovaná individua manifestují závažné oportunní infekce a/nebo neobvyklé neoplasmy. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci T lymfocytů. Další viry, jako je HIV-1 a HIV-2, infikují T lymfocyty po aktivaci T buněk a taková exprese a/nebo replikace proteinu viru je mediovaná nebo udržována takovou aktivací T buněk. Jakmile je aktivovaný T lymfocyt infikován virem HIV, musí T lymfocyt setrvávat v aktivovaném stavu, aby dovolil expresi genu HIV a/nebo HIV replikaci. Cytokiny, specificky TNFa, jsou spoluúčastny při expresi HIV proteinu a/nebo virové replikaci mediované T-buňkami tím, že hrají roli při udržování aktivace T lymfocytů. Ovlivnění cytokinové aktivity, jako je například prevence nebo inhibice produkce cytokinu, jmenovitě TNFa, u individua infikovaného virem HIV tedy napomáhá omezovat udržování aktivace T lymfocytů způso20 bené HIV infekcí.
Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako jsou Kupfferovy a gliové buňky, se také podílí na udržování HIV infekce. Tyto buňky, podobně jako T buňky, jsou cílem virové replikace a úroveň virové replikace je závislá na aktivačním stavu těchto buněk (Rosenberg a kol., The Imuno25 pathogenesis of HIV Infection, Advanees in Imunology, 57 (1989)). Bylo ukázáno, že cytokiny, jako je TNFa, aktivují HIV replikaci monocytů a/nebo makrofágů (Poli a kol., Proč. Nati. Acad Sci., 87, 782-784 (1990)), a proto prevence nebo inhibice vytváření nebo aktivity cytokinu napomáhá při omezování vývoje HIV, jak již bylo uvedeno výše u T buněk. Další studie identifikovaly TNFa jako společný faktor aktivace HIV in vitro a poskytly jasný mechanismus působení prostřednictvím jaderného regulačního proteinu, nalezeného v cytoplasmě buněk (Osbom a kol., PNAS 86, 2336-2340). Tento fakt naznačuje, že omezení syntézy TNFa může mít antivirální účinek u HIV infekcí redukcí transkripce a tím i produkce viru.
AIDS virální replikace latentního HIV v liniích T buněk a makrofágů může být indukována pro35 střednictvím TNFa (Folks a kol., PNAS 86, 2365-2368 (1989)). Molekulární mechanismus aktivity indukující virus je naznačován schopností TNFa aktivovat genový regulační protein (NFkB) nalezený v cytoplasmě buněk, který podporuje replikaci HIV vazbou k regulační genové sekvenci viru (LTR) (Osborn a kol., PNAS 86, 2336-2340 (1989)); Význam TNFa u kachexie asociované s AIDS je naznačován zvýšením sérového TNFa a vysokými hladinami spontánní produkce
TNFa v periferních krevních monocytech pacientů (Wright a kol., J. Imunol. 141 (1), 99-104 (1988)).
TNFa se také účastní dalších virových infekcí, jako je cytomegalovirus (CMV), chřipkový virus, adenovirus a viry typu herpes, a to ze stejných důvodů, jaké byly uvedeny výše.
Považuje se za prokázané, že potlačení účinků TNFa může mít příznivý vliv na množství stavů a v minulosti byly proto k tomuto účelu používány steroidy, jako je dexamethason a prednison, stejně tak jako polyklonální a monoklonální protilátky (Beutler a kol., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11 383). Stavy, u kterých je inhibice TNFa žádoucí, zahrnují septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septické syndromy, postíschemické reperfuzní poškození, malárii, mykobakteriální infekce, meningitidu, psoriázu, městnavé srdeční selhání, fibrotické onemocnění, kachexii, odmítání štěpu, rakovinu, autoimunitní onemocnění, oportunní infekce při AIDS, revmatickou arthritidu, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu a další artritické stavy, Crohnovu nemoc, vředový zánět tlustého střeva, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythe55 matodes, ENL u lepry, poškození ozářením, astma a hyperoxické alveolámí poškození.
-3 CZ 299810 Bó
Potlačení působení NFxB v jádře je použitelné pří léčení řady onemocnění, které zahrnují, aniž by tím byly omezeny, revmatickou artritidu, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu, další artritické stavy, septický šok, sepsi, endotoxický šok, onemocnění „štěp versus hostitel“, kachexií,
Crohnova nemoc, vředový zánět tlustého střeva, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythematodes, ENL u lepry, HIV, AIDS a oportunní infekce při AIDS.
Podstata vynálezu 10
Předmětem vynálezu je substituovaná aromatická sloučenina obecného vzorce I
kde
R2 znamená atom vodíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, ethoxykarbonyl skupinu, methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, ácetyl skupinu, karbamoylskupinu, acetoxyskupinu, karboxyskuptnu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylidenmethylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylidenové části, alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
s tou podmínkou, že buď R1 je zvolen ze souboru sestávajícího z alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku a cyklopentylidenmethylskupiny a R2 před25 stavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R3 představuje fenylskupinu nezávisle substituovanou v poloze 3 a 4 alkoxyskupinou s až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkoxyskupinou s až 10 atomy uhlíku; a
R3 znamená (i) fenylskupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z nitroskupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, trifluormethylskupiny, ethoxykarbonyl skupiny, methoxykarbonylskupiny, propoxy karbony 1 skupiny, acetylskupiny, karbamoyl skupiny nebo karbamoylskupiny substituované alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, acétoxyskupiny, karboxy35 skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, aminoskupiny substituované alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylskupiny s až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny s až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny s až 10 atomy uhlíku, alkylidenmethylskupiny s až 10 atomy uhlíku, cykloalkylidenmethylskupiny s až 10 atomy uhlíku, fenylskupiny nebo methylendioxyskupiny;
(ii) pyridylskupinu, pyridylskupínu substituovanou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s až 10 atomy uhlíku nebo kyanoskupinou, pyrrolidin-2-ylskupinu, pyrrotidin-3-ylskupinu, imidazolylskupinu, naftylskupinu nebo thienylskupinu, (iii) cykloalkylskupinu s4až 10 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, acetyl skup i nu, karbamoylskupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substi-4CZ 299810 B6 tuovanou aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylskupinu;
každý ze substituentů
R4 a R5 sám o sobě znamená atom vodíku nebo
R4 a R5 společně představují vazbu uhlík—uhlík; přičemž
Y představuje kyanoskupinu;
R1 znamená R8, (CH2)„R8, OR8, CH=CHR8 nebo CH=C(Rl0)2 s tou podmínkou, že R3 nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu, když R1 představuje methylskupinu a R2 představuje hydroxy skupinu;
R8 znamená methylskupinu nebo R9;
R9 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, monocykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, polycykloatkylskupínu s až 10 atomy uhlíku nebo benzocykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku;
R10 společně s atomem uhlíku, k němuž je vázán, představuje monocykloaíkyl- nebo bicykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku;
n představuje číslo 1 až 3;
nebo alternativně, když každý z R4 a R5 brán jednotlivě, představuje atom vodíku,
Y představuje skupinu -CON(R6)2, -CO2H nebo -CO2R7;
R' představuje skupinu -R9, -CH2)nR8, -OR9, -CH=CHR8 nebo -CH=(R10)2;
30
R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R7 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu; nebo
Y představuje skupinu COR7;
_ R1 . představuje skupinu -Rs, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 nebo CH=C(Rl0)2 s tou podmínkou, že Rl a Ř2 nemohou znamenat skupiny -OMe, když R3 představuje hydroxysubstituovanou fenylskupinu.
Výhodná provedení těchto sloučenin mimo jiné zahrnují:
- sloučeninu podle základního provedení obecného vzorce f, kde Y představuje -CN nebo COR7, R1 je R8, (CH2)nR8, OR8; R2 znamená atom vodíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupínu, acetylsku45 pinu, karbamoylskupinu, acetoxy skup inu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
- sloučeninu podle základního provedení obecného vzorce I, kde Y je -CONR6R6, CO2H nebo CO2R7; R' je R9, (CH2)nR8, OR9 a R2 znamená atom vodíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethyl skupinu, ethoxy karbony lskupi nu, methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonyl50 skupinu, acetylskupinu, karbamoylskupinu, acetoxy skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
- sloučeninu podle základního provedení obecného vzorce 1, kde
-5CZ 299810 Bó
R3 představuje (i) fenylskupinu nebo naftylskupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z í nítroskupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, tri fluorm ethy lskup iny, ethoxykarbonyl- | skupiny, methoxykarbonylskupiny, propoxykarbonylskupiny, acetylskupiny, karba- | moylskupiny nebo karbamoyl skup iny substituované alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, acetoxyskupiny, karboxyskupiny, hydroxy skup iny, aminoskupiny, aminoskupiny substituované alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylskupiny s až 10 atomy i ío uhlíku, cykloalkylskupiny s až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny s až 10 atomy uhlíku, alkylidenmethylskupiny s až 10 atomy uhlíku, cykloalkylidenmethylskupiny s až 10 atomy uhlíku, fenylskupiny nebo methylendioxyskupiny; nebo (ii) cykloalkylskupinu s 4 až 10 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylskupinu, karbonylskupinu, methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, acetylskupinu, karbamoylskupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylskupinu.
- sloučeninu podle základního provedení, kterou je nitril nebo keton obecného vzorce
nebo
kde
Y 1 představuje-CN nebo-COR7;
R1 představuje skupinu RVCHjjnR8, OR8, CH=CHR8 nebo CH=C(R'°)2;
R2 znamená atom vodíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, ethoxy35 karbonylskupinu methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, acetylskupinu, karbamoylskupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
R8 představuje methylskupinu nebo R9;
R9 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, monocykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, polycykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku nebo benzocykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku;
R10 společně s atomem uhlíku, k němuž je vázán, představuje monocykloalkylskupinu s až atomy uhlíku.
- sloučeninu podle základního provedení, kterou je karboxylová kyselina, ester nebo amid obecného vzorce
kde
Y představuje skupinu -NOC(R6)2, -CO2H, -CO2R7 nebo -COR7;
Rl představuje skupinu R8,(CH2)„R8, OR8, CH=CHR8 nebo CH=C(R'°)2;
R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R7 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;
Rs představuje methylskupinu nebo R9;
R9 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, monocykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, polycykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku nebo benzocykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku;
R10 společně s atomem uhlíku, k němuž je vázán, představuje monocykloalkyl- nebo bicykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku a n představuje číslo 1 až 3.
*
- sloučeninu podle základního provedení, kterou je ...
3,3-bis(3,4-dimethoxyfenyl)akrylonÍtril,
3.3- bis(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)akrylonitril, 3-(3-propox)M-methoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylakrylonitrilí
3.3- bis(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)akrylonitril,
3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylakry1onitri1, 3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropannitril, methyl-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanoát, 3-(3-ethoxy-4“methoxyfenyl)-3-fenylpropannitril, methyl~3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanoát?
3,3-bis(3,4—dimethoxyfenyl)propannitril,
3,3 -bi s(3-eth oxy-4-rnethoxyfeny 1 )propann itri 1,
3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril,
3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-naftylpropannitril,
3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-fenylpropannitril nebo
3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-ethoxy“4-methoxyfenyl)propannitri].
-7CZ 299810 B6
- sloučeninu podle základního provedení, kterou je
4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-pyridyl)butan-2-on;
4-(3-cyklopentoxy-4~methoxyfenyl}-4-(4-pyridyl)butan-2-on; methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)propanoát;
3-(3-elhoxy-4-meí hoxy feny 1 )-3-(4-py r idy l)prop-2-enn itr i 1; 3-(3-ethox\M-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)propannitril;
3- (3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl}-3-(4_pyridyl)prop-2-ennitril; ío 3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-{4-pyridyl)propannitril;
4,4-bis(3,4-dimethoxyfenyl)butan-2-on;
4- (3,4-dimethoxyfenyl)-4_(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)butan-2-on; 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(3-(cyklopentylÍdenmethyl)-4-methoxyfenyl)butan~2-on; 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-(eykIopentylidenmethy])-4-methoxyfenyl)prop-2-ennitril;
3-(3^(cyklopentylidenmethyl)-4-melhoxyfenyl)-3-fenyl-prop-2-ennitri I;
-(3,4-dimethoxyfenyl)-1 -(3-ethoxyM-inethoxyfeny l)pentan-3-on:
1, l-bis(3,4-dimethoxyfenyl)pentan-3-on;
3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)prop-2-ennitril;
3-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropannitril;
3,3-bis(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)propannitrÍl; .
3.3- bis(3-(cyklopentylidenmethyl)~4-methoxyfenyl)prop-2“ennitril; 3-(3-(cyklopentylídenmethyl)-4-methoxyfěnyl-3-fenyl)propanamid; 3,3“bis(3~(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)propanamid;
3.3- bÍs(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanamid;
3,3-bis(3,4-dimethoxyfenyl)propanamid;
3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4“methoxy-3-exonorbomyloxyfenyl)prop-2-ennitril;
3-(3,4-dimethoxyfenyl}-3-(3,4-methylendÍoxyfenyl)prop-2-ennitril;
3-(4-aminofenv 1)-3-(3,4-dimethoxyfenyI)prop-2-ennitril; 3-(4-aminofenyl)-3-(3-ethoxy-4-dimethoxyfenyl)prop-2-ennitril nebo
3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3t,5’-dimethoxyfenyl)akiylonitril
Předmětem vynálezu jsou dále substituované aromatické sloučeniny definované výše pro použití jako imunoterapeutícká činidla pro snížení hladiny cytokinu.
Výraz alkyl, jak je zde používán, označuje jednovazný nasycený rozvětvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec.
Pokud není řečeno jinak, takové řetězce mohou obsahovat od 1 do 18 atomy uhlíku. Příklady takových alkyl skupin jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, terc-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecy 1, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, oktadecyl a podobně. Pokud je kvalifikována jako „nižší“, alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku. Stejný uhlíkový obsah se týká nadřazeného výrazu „alkan“ a odvozených výrazů, jako je „alkoxy“.
Výraz cykloalkyl, jak je zde používán, označuje jednovazný nasycený cyklický uhlovodíkový řetězec. Pokud není řečeno jinak, takové řetězce mohou obsahovat až 18 atomů uhlíku. Monocykloalkyl znamená skupinu, která má jedinou cyklickou skupinu. Póly cykloalkyl označuje uhlovodíkový systém obsahující dva nebo více kruhových systémů se dvěma nebo více společnými atomy uhlíku. Benzocykloalkyl znamená monocykloalkylovou skupinu, konden50 zovanou k benzenovému kruhu. Příklady monocykloalkylových skupin jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cyklonondecyl, cyklododecyl, cyklotridecyl, cyklotetradecyl, cyklopentadecyl, cyklohexadecyl, cykloheptadecyí a cyklooktadecyl. Příklady polycykloalkylů zahrnují bicyklo[2.2.1]heptyl, bicyklo[3.2.Ijoktyl a bicyklo[2.2.2]oktyl. Typickými benzocykloalkyly jsou tetrahydronaftyl, indanyl a
1,2-benzocykloheptanyl.
- R CZ 299810 B6
Sloučeniny mohou být získány způsoby, které jsou obecně známy pro přípravu diarylových alkenů. Například vhodně substituovaný bis(aryl)keton může reagovat s dialkylkyanomethylfosfonátem, čímž se získá odpovídající bis—aryl akrylonitril. Ten může být hydro lyžován na odpovídající karboxylovou kyselinu, její estery a amidy způsoby, které jsou samy o sobě známé. Alternativně může substituovaný bis(aryl)keton být zpracován alkylové disubstituovaným fosfonoacetátem nebo disubstituovaným karbamoylmethylfosfonátem a hexamethyldisilazidem lithným, čímž se vytvoří ester respektive amid přímo. Substituovaný bis(aryl)keton může být alternativně zpracován vhodným trirenylfosforitanem.
(álkoxy^PQ—CH2Y oř (fenyI)3P—CH2Y
Bís(aryl)ketony je také možno získat způsoby, které jsou samy o sobě známé, jako je například Friedel-Craftsova acylace kyselými chloridy v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
. 15
Substituované aromatické sloučeniny podle vynálezu definované výše mohou mít jedno nebo více center chirality a proto mohu existovat jako optické izomeiy. Jak racemáty těchto ízomerů, tak i individuální izomery samy o sobě, stejně tak jako diastereoizomery, pokud sloučenina obsahuje dvě nebo více chirálních center, spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Racemáty mohou být používány jako takové nebo mohou být separovány na jejich individuální izomery mechanicky, jako například chromatografií s použitím chirálního absorbentu. Alternativně mohou být individuální izomery připraveny v chirální formě nebo separovány chemicky ze směsi vytvářením solí s chirální kyselinou, jako jsou individuální enantiomery kyseliny 10kafrsulfonové, kyseliny kafrové, kyseliny alfa-bromkafrové, kyseliny methoxyoctové, kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny malonové, kyseliny pyrrolidon-karboxylové a podobně a následným uvolněním jedné nebo obou rozdělených bází, popřípadě s opakováním tohoto způsobu, takže se získá jeden nebo oba izomeiy v zásadě prosté druhého z nich; to jest ve formě, která má optickou čistotu větší než 95 %. Kromě toho sloučeniny, ve kteiých R4 a R5 spolu představují vazbu uhlík—uhlík, mohou existovat jako cis (Z) a trans (E) izomeiy.
Sloučeniny mohou být používány za dohledu kvalifikovaných odborníků pro inhibici nežádoucích účinků TNFa, NFkB a fosfodiesterázy. Sloučeniny mohou být podávány orálně, rektálně nebo parentérálně, samy nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly, které zahrnují antibiotika, steroidy, atd., savci, který má potřebu takového ošetření. Orální dávkové formy zahr35 nují tablety, kapsle, dražé a podobně tvarované lisované farmaceutické formy. Pro parenterální podávání mohou být použity isotonické fyziologické roztoky obsahující 20 až 100 miligramů/mililitr a cesty podávání zahrnují intramuskulámí, intratekální, intravenózní a intraarteriální podávání. Rektální podávání může být prováděno pomocí čípků, vytvořených z obvyklých nosičů, jako je kakaové máslo.
Dávkový režim musí být titrován v závislosti na konkrétní indikaci, věku, hmotnosti a obecném fyzickém stavu pacienta a požadované odezvě, ale obecně je dávka v rozmezí od asi 1 do asi 1000 miligramů/den podle potřeby jako jediná nebo vícenásobná denní dávka. Obecně může být počáteční léčebný režim kopírován podle režimu, který je znám jako účinný pro ovlivnění TNFa aktivity u jiných chorobných stavů mediovaných TNFa sloučeninami podle předloženého vynálezu. Ošetřovaná individua musí být pravidelně kontrolována na počty T buněk a poměr T4/T8 a/nebo míry viremie, jako jsou hladiny reverzní transkriptázy nebo virálntch proteinů a/nebo na vývoj problémů spojených s cytokiny mediovaných onemocnění jako je kachexie nebo svalová degenerace. Jestliže není po normálním dávkovém režimu pozorován pokrok, bude množství činidla, ovlivňujícího cytokinovou aktivitu zvýšeno, například o padesát procent týdně.
_ o.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být používány topicky při léčbě nebo profylaxi topických chorobných stavů, mediovaných nebo exacerbovaných excesivní produkcí TNFa, jako jsou virové infekce, například infekce způsobené viry herpes nebo virová konjunkti5 vitida, psoriáza, další kožní poruchy a onemocnění atd.
Sloučeniny také mohou být používány ve veterinární léčbě savců jiných než je člověk, kteří mají potřebu inhibice produkce TNFa. TNFa mediovaná onemocnění pro ošetření, léčbu a profylaxi u zvířat zahrnují chorobné stavy uvedené výše, ale obzvláště virální infekce. Příklady zahrnují virus kočičí imunitní nedostatečnosti, virus koňské infekční anémie, kozí artritidu, visna virus a maedi virus stejně tak jako další lentiviry.
Inhibice PDE III, PDE IV, TNFa a NFkB sloučeninami podle vynálezu může být výhodně testována použitím způsobů dobře známých odborníkům, například enzymovým imunotestem, radioimunotestem, imunoelektroforézou, afinitním označováním atd., za kterých lze uvést následující typické způsoby.
ELISA (Enzyme-linked Imunosorbent Assay) pro TNFa
Izolace PBMC: PBMC od normálních dárců byly získány, densitní centrifugaeí Ficoll-Hypaque. Buňky byty kultivovány v RPMI s přídavkem 10% AB+ séra, 2mM L-glutaminu, 100 U/ml penicilinu a 100 mg/ml streptomycinu.
Suspense PBMC: Sloučeniny byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (Sigma Chemical), další ředění bylo prováděno v RPMI s dodatečnými látkami. Konečná dimethylsulfoxidová koncentrace v přítomnosti nebo nepřítomnosti sloučenin v PBMC suspensích byla 0,25 % hmotn. Sloučeniny byly testovány se sem i logaritmickým ředěním, začínajícím na 50 mg/ml. Sloučeniny byly přidávány do PBMC (106 buněk/ml) v 96 jamkových destičkách jednu hodinu před přidáváním LPS.
Stimulace buněk: PBMC (106 buněk/ml) v přítomnosti nebo nepřítomnosti sloučenin byly stimulovány působením 1 mg/ml LPS ze Sahnonella minnesota R595 (List Biologícal Labs, Campbell, CA). Buňky byly potom inkubovány při teplotě 37 °C po dobu 18 až 20 hodin. Poté byly odebrány supematanty, které byly testovány na hladinu TNFa nebo uchovávány při teplotě 35 70 °C (po nejvýše 4 dny) před testy.
Určení TNFa: Koncentrace TNFa v supematantu byla určována ELISA soupravou pro lidský TNFa (ENDOGEN, Boston, MA) postupujíce podle instrukcí výrobce.
Fosfodiesteráza může být určena v konvenčních modelech, například použitím způsobu, který popsali Hill a Mitchell. U937 buňky lidské promonocytické buněčné linie byly pěstovány na hustotu lxlO6 buněk/ml a izolovány centrifugaeí. Buněčný pelet lxlO9 buněk byl promýván ve fosforečnanem pufrováném fyziologickém roztoku a potom zmražen na teplotu -70 °C pro další čištění nebo okamžitě lyžován ve studeném homogenizaěním pufru (20mM Tris-HCl, pH 7,1, 3 mM 2-merkaptoethanolu, 1 mM chloridu horečnatého, 0,1 mM ethylen-glycol-bisHjY-aminoethyl-ether)-N,N,N',N'“tetraoctové kyseliny (EGTA), 1 μΜ fenylmethylsulfonylfluoridu (PMSF) a 1 pg/ml leupeptinu). Buňky byly homogenizovány 20 rázy v Dounceově homogenizátoru a supernatant obsahující cytosolickou frakci byl získán centrifugaeí. Supematant byl potom vložen do kolony Sephakryl S-200 ekvilibrované homogenizaěním pufrem. Fosfodiesteráza byla vymývána homogenizaěním pufrem s průtokem přibližně 0,5 ml/minut a frakce byly analyzovány na fosfodiesterázovou aktivitu -/+ rolipram. Frakce obsahující fosfodiesterázovou aktivitu (rolipram senzitivní) byly odebírány pro další použití.
Fosfodiesterázová analýza byla prováděna způsobem, založeným na proceduře, kterou popsali
Hill a Mitchell. Analýza byla prováděna ve celkovém objemu 100 μΐ, obsahujícím různé . 10CZ 299810 B6 koncentrace testovaných sloučenin, 50mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM chlorid horečnatý a 1 μΜ cAMP, ze kterého 1% byl 3H cAMP. Reakční směsi byly Ínkubovány při teplotě 30 ŮC po dobu 30 minut a reakce byla ukončena varem po dobu 2 minut. Množství extraktu, obsahujícího fosfodiesterázu IV, použitého v těchto experimentech bylo předem určeno tak, aby reakce byly v lineárním rozsahu a spotřebovaly méně než 15 % celkového substrátu. Po ukončení reakce byly vzorky ochlazeny na teplotu 4 °C a potom zpracovány 10 μΐ 10 mg/ml hadího jedu po dobu 15 minut při teplotě 30 °C. Nepoužitý substrát byl potom odstraněn přidáním 200 μΐ kvartémí iontoměničové pryskyřice pro amoniové ionty (AG1-X8, BioRad) po dobu 15 minut. Vzorky byly potom odstřeďovány při 3000 otáčkách za minutu po dobu 5 minut a 50 μΐ vodné fáze bylo odebráno pro počítání. Každý bod dat byl určován dvakrát a aktivita byla vyjádřena v procentech vzhledem ke kontrolnímu vzorku. Potom byla určena hodnota IC50 sloučenin z křivky odezvy na dávce jako minimum ze tří nezávislých experimentů.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží k dalšímu popisu typických provedení vynálezu, ale nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu předmětu vynálezu, který je definován výhradně přiloženými patentovými nároky.
Příklad 1
3,3-bis-(3,4-Dimethoxyfenyl)akrylonitril
A. 3,4,3',4',-Tetramethoxybenzofenon
Do míchaného roztoku veratolu, chlazeného ledovou lázní, (2,07 g, 15,0 mmol) v 30 ml methylenchloridu pod dusíkovou atmosférou byl přidán chlorid hlinitý (2,20 g, 16,5 mmol). Došlo k mírné exotermii. Do reakční směsi byl potom přidán 3,4-dimethoxybenzoylchlorid (3,01 g,
15,0 mmol) a 20 ml methylenchloridu. Reakční směs byla potom ponechána zahřát se na teplotu okolí a potom byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3,5 hodin a potom ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs byla potom vlita do 50 ml ledové vody a míchána po dobu 15 minut. Tato směs byla extrahována methylenchloridem (2 x 25 ml). Sloučené extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt ve formě snědé pevné látky. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 4/96 ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 2,97 g (66 %) produktu ve formě bílého prášku:
'H NMR (CDCh) δ 7,4 (m, 4H), 6,91 (m, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,95 (s, 6H); nC NMR (DMSO-d6) δ 194,4, 152,5, 148,8, 130,7,124,7,112,2, 109,7, 56,0.
Elementární analýza pro C|7H18O5.
Teorie: C, 67,54; H, 6,00.
Nalezeno: C, 67,42; H, 6,03.
B. 3,3-bis-(3',4-Dimethoxyfenyl)akrylonitril
Do míchané suspense hydridu sodného, chlazené ledovou lázní, (5,0 mmolů) v 20 ml tetrahydrofuranu bylo po kapkách pomocí stříkačky přidáno 0,8 ml diethylkyanomethylfosfonátu. Směs byl ponechána zahřát se na teplotu okolí a potom byl přidán 3,4,3’,4'-tetramethoxybenzofenon (1,51 g, 5,00 mmol) a 10 ml tetrahydrofuranu. Směs byla míchána po dobu 5 dní a potom reakce byla zastavena 100 ml H2O. Reakční směs byla potom extrahována methylenchloridem (50 ml a
25 mí). Sloučené extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány, čímž se získal surový produkt ve formě oleje. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií,.čímž, se získal produkt ve formě bílého vosku:
.11CZ 299810 B6 'H NMR (CDCb) δ 7,95 (br m, 6H), 5,57 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s,
3H);
l3C NMR (DMSO-dí) δ 162,4, 151,0, 150,5, 148,8, 148,5, 131,8, 129,5, 123,2, 122,2, 118,6, j
112,7, 111,4,110,7,110,7,91,9,56,0,55,9,55,9. 1 'i
1
Příklad 2 cis a trans 3-(3,4_Dimethoxyfenyl)-3“(3-ethoxy-^L-methoxyfenyl)akrylonitril
A. 3,4-Diinethoxy-3-ethoxy-4-methoxybenzofenon
Do míchané suspense kyseliny 3-ethoxy-4-methoxybenzoové (0,98 g, 5,0 mmol) v 20 ml methylenchloridu, chlazené ledovou lázní, byl přidán oxalylchlorid (0,44 ml, 5,0 mmol) a 2 kapky Ν,Ν-dirnethylformamidu (dimethylformamid). Výsledná žlutá směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 35 minut a po této době se vytvořil roztok. Roztok byl chlazen v ledové lázni a byl přidán veratrol (0,64 ml, 5,0 mmol), následovaný chloridem hlinitým (0,73 g, 5,5 mmol). Ledová lázeň byl odstraněna a směs byla míchán při teplotě okolí. Reakce byla monitorována pomocí HPLC (Waters Nova-PaMC,8 kolona 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutu, 35/65 akrylonitril/0,1 % vodná kyselina fosforečná a po 37 hodinách byla reakce ukončena. Reakční směs byla vlita na 30 ml ledu, míchána po dobu 30 minut a byla potom extrahována methylenchloridem (3 x 20 ml). Methylenchloridové extrakty byly promývány postupně vodným hydrogenuhličitanem sodným (30 ml), vodou (2 x 50 ml) a solankou (50 ml). Organická vrstva byla potom sušena nad síranem horečnatým, filtrována a koncentrována za sníženého tlaku, čímž se získalo 1,05 g hnědé pevné látky. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 5% ethylacetát/methylenchlorid) a výsledný produkt byl potom sušen za sníženého tlaku (60 °C, < 1 mm Hg), čímž se získalo 0,8 g (51 %) produktu:
Teplota tání 122 až 124,5 °C;
'H NMR (CDCIj) δ 7,48-7,34 (m, 4H),6,98-6,86 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7 Hz, 2H),.3,96 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 1,49 (t, J = 7 Hz, 3H);
ISC NMR (CDCb) δ 194,4, 152,8, 152,5, 148,8, 148,0, 130,7, 130,6, 124,6, 124,5, 113,5, 112,2, 109,9,109,7,64,3,55,9,55,9,14,6;
HPLC (Waters Nova-PaMC,8 kolona, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minut, 35/65 akrylonitril/0,1 % vodná kyselina fosforečná 8 minut, 99%);
Elementární analýza pro Ci8H2o05.
Teorie: C, 68,34; H, 6,37.
Nalezeno: C, 68,56; H, 6,51
B. cis a trans 3-(3,4-DÍmethoxyfenyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)akrylonitril Do míchaného roztoku diethylkyanomethylfosfonátu (0,9 ml, 5,5 mmol) v 15 ml tetrahydro40 furanu, chlazeného ledovou lázní, byl přidán 1,3M roztok hexamethyldisilazidu lithného (4,2 ml, 5,5 mmol) v tetrahydrofuranu. Roztok byl ponechán zahrát se na teplotu okolí a byl míchán po dobu 30 minut a potom byla přidána suspense 3,4-dimethoxy-3-ethoxy-4-methoxybenzofenonu (1,58 g, 5,00 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchán při teplotě okolí po dobu 21 hodin a reakce byla potom zastavena I 00 ml vody. Výsledná směs byla extrahována methylenchloridem (2 x 50 ml). Sloučené extrakty byly promývány vodou, sušeny nad síranem horečnatým a koncentrovány za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt ve formě oranžového oleje. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 3% ethylacetát/methylenchlorid) a potom rekrystalizován ze směsi hexan/ethyl. Výsledný produkt byl potom sušen za sníženého tlaku (40 °C, < 1 mm Hg), čímž se získalo 0,6 g (35 %) bílé pevné látky:
Teplota tání 103 až 106 °C;
'H NMR (CDCb) δ 7,10-6,75 (m, 6H), 5,55 (s, IH), 4,17-3,76 (m, 11 H), 1,54-1,36 (m, 3H);
- 17CZ 299810 B6
122,0, 118,6, 114,2, 112,9, 112,8, 111,4, 110,9, 110,9, 110,7, 110,7, !3C NMR(CDCI3)8 162,5, 151,0, 150,8, 150,5, 148,8, 148,6, 148,1, 147,8, 131,9, 131,7, 129,6,
129,5, 123,2, 123,1, 122,1,
91,8, 64,5, 56,0, 5,5,9, 14,6;
HPLC (Waters Nova-PakC,8 kolona, 3,9x150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minut, 45/55 akrylo- j nitril/0,1 % vodná kyselina fosforečná 7 minut, 100%); i
Elementární analýza pro C20H21NO4.
Teorie: C, 70,78; H, 6,24; N, 4,13.
Nalezeno: C, 70,62; H, 6,2 1; N, 4,07.
j
Příklad 3
I
3-(3,4-Ďímethoxyfenyl)-3-fenylacetát 15 A. 3,4-Dimethoxybenzofenon
3,4-Dimethoxybenzofenon byl připraven podobně jako 3,4,3',4'-tetramethoxybenzofenon, používajíce veratrol (2 ml, 15 mmolů), chlorid hlinitý (2,2 g, 16,5 mmolů) a benzoylchlorid (1,8 ml,
15,5 mmolů). Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 3% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se.získalo 3,44 g (93%) produktu ve formě bílé.pevné látky:
Teplota tání 99 až 100 °C;
'H NMR (CDCI3) δ 7,82-7,30 (m, 7H), 6,95-6,85 (m, IH), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H);
,3C NMR (CDCh) δ 195,5, 153,0, 149,0, 138,2, 131,8, 130,2, 129,6, 128,1, 125,4, 112,1, 109,7,
56,0, 56,0;
Elementární analýza pro C15H14O3.
Teorie: C, 74,36; H, 5,82.
Nalezeno: C, 74,21; H, 6,01. j
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-fenylacetát (izomery E a Z)
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-fenylacetát byl připraven podobně jako 3,3-bÍs-(3,4-dimethoxy30 fenyl)akrylát, používajíce 3,4-dimethoxybenzo fenou (4,8 g, 20 mmol), trimethylfosfonoacetát (4,1 g, 22 mmol) a hexamethyldisilazid lithný (22 ml, 22 mmol, 1M), reakční doba činila 138 hodin při teplotě zpětného toku. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 1% ethylácetát/methylenchlorid), čímž se získalo 14,39 g (73 %) směsi E a Z izomerů ve formě oleje. Izomery byly separovány dodatečným čištěním (silikagel, 1% ethylacetát/35 . methylenchlorid),. čímž se získal čisté vzorky každého z izomerů. . T.
Izomer 1:
*H NMR (CDCh) δ 7,40-7,36 (m, 3H), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,88 (s, IH), 6,80 (s, 2H), 6,30 (s,
IH), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (s, 3H);
l3C NMR (CDCh) δ 166,5, 156,9, 150,4, 148,7, 138,9, 133,4, 129,1, 128,1, 128,0, 127,8, 122,1,
114,9, 110,8, 110,6,55,9,55,8,51,1;
Elementární analýza pro Ct8Hi8O4.
Teorie: C, 72,47; H, 6,08.
Nalezeno: C, 72,08; H, 6,11.
Izomer 2:
‘H NMR (CDCh) δ 7,35-7,32 (m, 5H), 6,90-6,83 (m, 2H), 6,73 (s, IH), 6,30 (s, IH), 3,92 (s, so 3H), 3,8 l(s,3H), 3,64 (s,3H);
. 13 .
CZ 299810 Bó
112,7, 110,4,55,8, 55,7,51,2; Elementární analýza pro CisHigCh. Teorie: C, 72,47; H, 6,08.
Nalezeno: C, 72,28; H, 5,94.
Příklad 4 ío 3-Fenyl-3-(3'-ethoxy-4-methoxyfenyl)akrylamid (izomery E a Z)
Akty lam id byl připraven podobně jako 3,3-bis-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 3ethoxy-4-methoxybenzófenon (0,3 g, 1,2 mmol), diethylkarbamoylmethylfosfonát (0,25 g, 1,3 mmol) a hexamethyldisilazid lithný (1 ml, 1,3 mmol), 1,3M), reakční doba činila 54 hodin při teplotě zpětného toku. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 45% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 0,06 g (17 %) směsi E a Z izomerů ve formě oleje:
'H NMR (CDCIj) δ 7,54-7,19 (m, 10H), 7,00-6,65 (m, 6H), 6,34 (s, 2H), 5,54 (s, IH), 5,55 (s, IH), 5,24 (s, IH), 5,04 (s, IH), 4,16 (m, 4H), 3,92 (s,.3H), 3,87 (s, 3H), 1,60-1,33 (m, 6H); l3C NMR (CDCI3) δ 168,7, 168,6, 150,8, 150,4,149,7, 148,4, 148,0, 140,7, 138,2, 133,0, 130,2,
Elementární analýza pro Cl8Hi9NO3.0,35H2O Teorie: C, 71,19; H, 6,54; N, 4,61.
Nalezeno: C, 71,19; H, 6,68; N, 4,45.
Příklad 5
1-(3,4-DimethoxyfenyI)-l-fenylprop-l-en (izomery E a Z) l-(3,4-Dimethoxyfenyl)-l-fenylprop-l-en byl připraven podobně jako methyl-3,3-bis-(3,4dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 3,4-dimethoxybenzofenon (3 g, 12,4 mmol), (ethyl)trifenylfosfoniumbromid (5,1 g, 13,6 mmol) a hexamethyldisilazid lithný (l3,óml, 13,6 mmol), IM), reakční doba činila 4 hodin při teplotě okolí. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 10% hexan/methylenchlorid), čímž se získalo 1,3 g (41 %) směsi E a Z izomerů ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 72 až 73 °C;
Elementární analýza pro C|7Hl8O2. Teorie: C, 80,28; H, 7,13 Nalezeno: C, 79,94; H, 7,12.
Příklad 6 l-(3,4-Dímethoxyfenyl)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)prop-l-en (izomery E a Z)
- 14CZ 299810 B6
-(3,4-Dimethoxyfenyt)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)prop-l-en byl připraven podobně jako methyl-3,3-bi$-(3,4-dimethoxyfenyl)akryIát, používajíce 3,4-dimethoxy-3'-ethoxy-4,-methoxybenzofenon (1. 6g, 5 mmol), (ethyl)trifenylfosfoniumbromid (2,04 g, 5,5 mmol) a hexamethyldisilazid lithný (4,2 ml, 5,5 mmol, 1,3M), reakční doba činila 24 hodin při teplotě okolí. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 10% hexan/methylenchlorid), čímž se získalo 0,8 g (49%) směsi E a Z izomerů ve formě bílé pevné látky:
ιί j
Teplota tání 65,5 až 68 °C;
]H NMR (CDC13) δ 6,95-6,65 (m, 12 H), 6,14-6,00 (m, 2H), 4,11-3,78 (m, 22H), 1,86 1,74 (m, 6H), 1,50-1,36 (m, 6H);
l3C NMR (CDCh) δ 148,5, 148,4, 148,1, 147,7, 141,8, 141,7, 136,1, 136,0, 132,6, 132,5, 122,5, 122,3, 119,7, 114,7, 113,1, 111,9, 111,0, 110,7, 110,4, 55,9, 55,8, 55,8, 55,7, 15,7, 14,7; Elementární analýza pro C20H24O4.
Teorie: C, 73,15; H, 7,37.
Nalezeno: C, 73,33; H, 7,39.
Příklad 7 l-(3,4-Dimethoxyfenyl)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyI)but-l-en (izomery E a Z) l-(3,4-Dimethoxyfenyl)-1-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)but-l-en byl připraven podobně jako methy 1-3,3-bis-(3,4-dimetlioxyfenyl)akiylát, používaj íce 3,4-dimethoxy-3’-ethoxy-4'-methoxybenzofenon (1 g, 3,2 mmol), propyltrifenylfosfoniumbromid (1,34 g, 3,5 mmol) a hexamethyldisilazid lithný (2,7 ml, 3,5 mmol, 1,3M), reakční doba činila 2,5 hodin při teplotě okolí. Surová směs byla čištěna chromatografií (silikagel, methylenchlorid), následovanou Kugelrohrovou destilací/ čímž se získalo 0,77 g (71 %) směsi E a Z izomerů ve formě oleje:
Ή NMR (CDCÍ3) δ 6,92-6,65 (m, 12H), 6,02-5,89 (m, 2H), 4,12-3,96 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,22-2,04 (m, 4H), 1,51-1,38 (m, 6H), 1,14-0,98 (m, 6H);
l3C NMR (CDCh) δ 148,5, 148,1, 147,8, 147,7, 140,4, 140,4, 136,0, 135,9, 133,0, 132,9, 130,1, 130,0, 122,2, 119,8, 114,6, 113,1, 112,0, 111,0, 110,7, 110,4,64,3,64,2, 55,9, 23,2, 14,8, 14,7; Elementární analýza pro C21H26O4.
Teorie: C, 73,66; H, 7,65.
Nalezeno: C, 73,32; H, 7,26.
Příklad 8
3-(3-Ethoxy-M-methoxyfenyl)-3-fenyIakrylonitril (izomery E a Z)
3-(3-Ethoxy—4—methoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril byl připraven podobně jako 3,3-bis-(3,4dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 3-ethoxy-4—methoxybenzofenon (1,3 g, 5 mmol), diethylkyauomethylfosfouát (0,9 ml, 5,5 mmol) a hexamethyldisilazid lithný (4,2 ml, 5,5 mmol, 1,3M), reakční doba činila 24 hodin pří teplotě okolí. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, methylenchlorid), čímž se získalo 1,35 g (96%) směsi E a Z izomerů ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 74 až 77 °C;
'H NMR (CDCl,) δ 7,50-7,24 (m, 10H), 7,07-6,75 (m, 6H), 5,67 (s, IH), 5,60 (s, IH), 4,15-3,95 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,50-1,36 (m, 6H);
l3C NMR (CDCh) δ 162,8, 162,7, 151,4, 150,9, 148,1, 147,1, 147,9, 139,3, 137,1, 131,3, 130,2,
129,9, 129,5, 129,3, 128,6, 128,5, 128,4, 123,1, 122,0, 118,3, 118,2, 113,9, 112,5, 110,9, 93,3, 92,9,64,4,55,9,55,9,14,6;
CZ 299810 Bó
Elementární analýza pro CigHpNOí. Teorie: C, 77,40; H, 6,13; N, 5,01. Nalezeno: C, 77,14; H, 6,06; N, 4,75.
Příklad 9
3-(3-Ethoxy-4-meth oxy feny l)-3-fenylpropion itril io
Do roztoku 3-(3-ethox\M-methoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril (0,9 g, 3,2 mmol) ve směsi ethanolu a ethylacetátu (20 ml/30 ml) bylo přidáno 0,5 g katalyzátoru, tvořeného 10% paládiem na uhlí, po částech. Směs byla hydrogenována v Parr-Shaker přístroji při tlaku 55 až 60 psi vodíku po dobu 12 dní. Reakční směs byl filtrován přes celit a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatograftí (silikagel, 4% hexan/methylenchlorid), čímž se získalo 0,15 g (15 %) produktu ve formě oleje:
'H NMR (CDCI,) δ 7,40-7,16 (m, 5H); 6,88-6,78 (m, 3H), 4,32 (t, J = 7,5 Hz, IH), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,00 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7 Hz, 3H);
l5C NMR (CDCIj) δ 148,7, 148,5, 141,5, 133,7, 128,8, 127,4, 127,3, 119,5, 118,5, 112,7, 111,6,
64,4,55,9,46,7,24,5, 14,7;
Elementární analýza pro C^H^NCL Teorie; C, 76,84; H, 6,81; N, 4,98.
Nalezeno: C, 76,53; H, 6,92; N, 4,95.
Příklad 10
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3',5'-dimethoxyfenyl)- akrylonitril (izomery E a Z)
A. 3,4,3',5'-Tetramethoxybenzofenon
3,4,3',5'-Tetramethoxybenzofenon byl připraven podobně jako 4-(3,4~dimethoxybenzoyl)pyridin, používajíce butyliithium (9 ml, 22 mmol, 2,5M), 4-bromveratrol (2,9 ml, 20 mmol) a
3,5-dimethoxybenzonitril (3,75 g, 23 mmolů). Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, methylenchloríd), čímž se získalo 1,54 g (26 %) produktu:
Teplota tání 107 až 110 °C;
'H NMR (CDCIj) δ 7,53-7,39 (m, 2H), 6,95-6,84 (m, 3H), 6,70-6,60 (m, lH), 3,96 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 6H);
l3C NMR (CDCIj) δ 195,0, 160,4, 153,0, 148,9, 140,1, 130,0, 125,4, 112,0, 109,7, 107,5, 104,1, 56,0, 55,5;
Elementární analýza pro Ct7Hi8O5.
Teorie: C, 67,54; H, 6,00.
Nalezeno: C, 67,38; H, 5,96.
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3',5'-dimethoxyfenyl)akrylonitril
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3’,5'-dimethoxyfenyl)akrylonitril byl připraven podobně jako methy 1-3,3-bis-(3,4-dimethoxy feny l)akry lát, používaj íce 3,4,3',5'-tetramethoxybenzofenon (0,7 g, 2,3 mmol), d i ethy lkyano methyl fosťonát (0,42 ml, 2,5 mmol) a hexamethyldisilazíd lithný (1,9 ml, 2,5 mmol, 1,3M), reakční doba činila 60 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 1% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo
0,66 g (81 %) směsi E a Z izomerů ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 88 až 90 °C;
Ή NMR (CDCb) δ 7,10-6,80 (m, 6H), 6,61-6,40 (m, 6H), 5,66 (s, IH), 5,61 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 6H);
13C NMR (CDCb) δ 162,7, 162,5, 160,7, 160,6, 151,1, 150,6, 148,8, 148,5, 141,3, 138,9, 131,1,
129,2, 123,2, 122,1, 118,2, 118,0, 112,6, 110,9, 110,7, 110,7, 107,6, 107,0, 102,1, 102,0, 93,4,
93,1, 56,0, 55,9, 55,5, 55,4;
Elementární analýza pro C19H19NO4. Teorie: C, 70,14; H, 5,89; N, 4,30. Nalezeno: C, 70,33; H, 5,89; N, 4,03.
Příklad 11
3—(3,4-Dimethoxyfeny 1)-3-(3 -nitrofenyl)akrylonitril
A. 3,4-Dimethoxy-3'-nitrobenzofenon
Do míchaného roztoku veratrolu (2,55 ml, 20 mmol) v methylenchloridu (30 ml), chlazeného ledovou lázní, pod dusíkovou atmosférou, byl přidán chlorid hlinitý (2,93 g, 22 mmol). Došlo ke slabé exotermii. Do výsledné směsi byl přidán 3-nitrobenzoylchlorid (3,8 g, 20 mmol) v 30 ml methylenchloridu, Reakční směs byla potom ponechána zahřát se na teplotu okolí a následovalo zahřívání na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 5 hodin při teplotě zpětného toku reakční směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a byla míchána po dobu 72 hodin. Reakční směs byla potom vlita do 100 ml ledové vody a míchána po dobu 20 minut. Tato směs byla extrahována CH2Cb (3 x 60 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem horečnatým a koncentrována za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt ve formě zelené pevné látky. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografii (silikagel, CH2C12), čímž se získalo 2,21 g (39%) produktu ve formě žluté pevné látky:
Teplota tání 133 až 135 °C;
'H NMR (CDCl,) δ 8,64-8,56 (m, IH), 8,49-8,39 (m, IH), 8,10-8,05 (m, IH), 7,76-7,65 (m, IH), 7,55-7,47 (m, IH), 7,36-7,29 (m, IH), 7,00-6,87 (m, IH), 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H);
l3C NMR (CDCh) δ 192,8, 153,8, 149,4, 147,9, 139,7, 135,2, 129,5, 128,9, 126,2, 125,6, 124,4, 11,8,110,0,56,2,56,1;
Elementární analýza pro Ci5Hi3NO5. Teorie: C, 62,72; H, 4,56; N, 4,88. Nalezeno: C, 62,74; H, 4,59; N, 4,89.
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3'-nitrofenyl)akry]onitril
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3'-nitrofenyl)akrylonitril byl připraven podobně jako methyl-3,3bis-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 3,4_dimethoxy-3'-nitrobenzofenon (1,44 g, 5 mmol), diethylkyanomethylfosfonát (0,91 ml, 5,5 mmol) a hexamethyldisilazid lithný (4,2 ml, 5,5 mmol, 1,3M), reakční doba činila 24 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografii (silikagel, 3% hexan/m ethy len chlorid), čímž se získalo 1,12 g (72 %) směsi E a Z izomerů ve formě žluté pevné látky:
Teplota tání 117,5 až 20 °C;
Ή NMR (CDCh) δ 8,40-8,17 (m, 4H), 7,90-7,55 (m, 4H), 7,08-6,89 (m, 6H), 5,84 (s, IH), 5,71 (s, 1H), 3,95 (s, 3 H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H);
l3C NMR (CDCh) δ 160,2, 160,1, 151,7, 151,1, 149,2, 148,3, 148,2, 141,0, 138,8, 135,4, 134,4, 129,9, 129,7, 129,7, 128,1, 124,8, 124,6, 124,4, 123,3, 123,1, 122,3, 117,4, 117,3, 112,3, 111,0, 110,4,95,7,94,8, 56,0,55,9;
Elementární analýza pro C17H14N2O4. Teorie: C, 65,80; H, 4,55; N, 9,03. Nalezeno: C, 65,57; H, 4,64; N, 8,92.
-17CZ 299810 B6
Příklad 12
3-(3'-Aminofenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylonitril (izomery EaZ)
Do roztoku 3-(3>4-dimethoxyfeny 1)-3-(3nitrofenyl)akrylonitriíu (0,7 g, 2,3 mmol) v 40 ml ethylaeetátu bylo přidáno 0,1 g katalyzátoru, tvořeného 10% palladiem na uhlí. Směs byla hydrogenována v Parr-Shaker přístroji při tlaku 385 až420 kPa (55 až 60 psi) vodíku po dobu 2,5 hodin. Reakční směs byla filtrována přes celit a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 15% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 0,25 g (56 %) směsi EaZ izomerů ve formě žluté pevné látky:
Teplota tání 100 až 101 °C;
‘H NMR (CDCb) δ 7,30-6,59 (m, 14H); 5,63 (s, IH), 5,59 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H);
13C NMR (CDCb) δ 163,1, 162,9, 151,1, 150,5, 148,8, 148,7,146,5, 146,4, 140,4, 138,2, 131,5,
129,5, 129,5, 129,4, 123,2, 122,1, 119,9, 119,0, 118,4, 118,2, 116,8, 116,6, 115,9, 115,0, 112,7, 111,0, 110,7,93,3, 92,7, 56,1,56,0, 55,9;
Elementární analýza pro C]7H|6N2O3.
Teorie:. C, 72,84; H, 5,75; N, 9,99. .
Nalezeno: C, 72,48; H, 6,05; N, 9,58.
Příklad 13
3,4-Dimethoxy-3'-aminobenzofenon
Do roztoku 3,4-dimethoxy-3'-nitrobenzofenonu (0,5 g, 1,7 mmol) v 40 ml ethylaeetátu bylo přidáno 0,05 g katalyzátoru, tvořeného 10% palladiem na uhlí. Směs byla hydrogenována v ParrShaker přístroji při tlaku 365 až 420 kPa (55 až 60 psi) vodíku po dobu 1,5 hodin. Reakční směs byla filtrována přes celit a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku, čímž.se získal surový produkt. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 10% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 0,17 g (38 %) produktu ve formě žluté pevné látky: Teplota tání 157 až 175 °C;
'HNMR (CDCb) δ 7,56-6,80 (m, 7H); 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H);
l3C NMR (CDCb) δ 195,7, 152,9, 148,9, 146,4, 139,3, 130,3, 128,9, 125,4,'120,1, 118,4, 115,6, 112,1,109,7,56,0,56,0;
Elementární analýza pro CisHi5NO3.
Teorie: C, 70,02; H, 5,88; N, 5,44.
Nalezeno: C, 70,00; H, 6,10; N, 5,13.
Příklad 14
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)akryIonitril (izomery EaZ)
A. 3,4-Dimethoxy-4’-nitrobenzofenon
3,4-Dimethoxy-4-nitrobenzofenon byl připraven podobně jako 3,4-dimethoxy-3'-nitrobenzofenon, používajíce veratrol (3,8 ml, 30 mmol), chlorid hlinitý (4,4 g, 33 mmol) a 4-nitrobenzoylchlorid (5,7 g, 30 mmol), reakční doba činila 48 hodin při teplotě zpětného toku. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 4% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 1,69 g (78 %) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 172 až 173 °C;
- 18CZ 299810 B6 ’Η NMR (CDCI3) δ 8,43-8,31 (m, 2H), 7,97-7,86 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, IH), 7,40-7,30 (m, IH), 7,00-6,89 (m, IH), 3,99 (s, 3H), 3,96(s, 3H);
l3C NMR (CDCh) δ 193,4, 153,8, 149,4, 149,3, 143,8, 130,2, 130,0, 125,8, 123,4, 111,7, 109,91 56,1,56,0;
Elementární analýza pro C15H13NO5.
Teorie: C, 62,72; H, 4,56; N, 4,88.
Nalezeno: C, 62,49; H, 4,68; Nl.4,86.
B, 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(4’-nitrofenyl)akrylonitri]
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3“(4'-nitrofenyl)akiyIonitril byl připraven podobně jako methy 1-3,3bis-(3',4'-dimethoxyfeny1)akrylát, používajíce 3,4-dimethoxy-4'-nitrobenzofenon (4g, 14 mmol), diethylkyanomethylfosfonát (2,5 ml, 15,4 mmol) a hexamethyldisilazid lithný (11,8 ml, ,15,4 mmol, 1,3M), reakční doba činila 17 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn chromatografíí (silikagel, 3% hexan/methylenchloríd), čímž se získalo 2,38 g (55 %) směsi E a Z izomerů ve formě žluté pevné látky:
Teplota tání 117,5 až 120 °C;
'H NMR (CDCh) δ 8,40-8,20 (m, 4H), 7,70-7,46 (m, 4H), 7,06-6,75 (m, 6H), 5,84 (s, IH), 5,70 (s, IH), 3,95 (s, 3 H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H);
13C NMR (CDCh) δ 160,3, 151,71 151,1, 149,2, 148,9, 148,7, 148,51 148,5, 143,5, 130,6, 129,9,
129,6, 128,2, 123,7,123,1, 122,2, 117,4, 117,3, 112,3,111,0,110,5,96,2,94,9, 56,0,56,0;
Elementární analýza pro C17H14N2O4. Teorie: C, 65,80; H, 4,55; N, 9,03.
Nalezeno: C, 65,45; H, 4,66; N, 8,82.
Příklad 15
3-{4-Aminofenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylonÍtril
3-(4-Aminofeny 1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akryIonitril byl připraven podobně jako 3-(3,4dimethoxyfenyl)-3-(3-aminofenyl)akrylonitrÍ], používajíce 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)akrylonitríl (1,24 g, 4 mmol) a 0,15 g katalyzátoru, tvořeného 10% palladiem na uhlí v 100 ml ethylacetátu. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografíí (silikagel, 5% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 0,19 g (17%) směsi E a Z izomerů ve formě
35_ žluté pevné látky: ,
Teplota tání 150 az 1,52 °C;
'H NMR (CDCIj) δ 7,38-6,56 (m, 14H); 5,51 (s, IH), 5,44 (s, IH), 3,97 (br s, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H);
l3C NMR (CDCh) δ 162,8, 162,6, 150,8, 150,3, 148,8, 148,7, 148,5, 148,4, 132,4, 131,4, 130,1,
129,5, 129,9, 128,6, 126,7, 123,0, 122,1, 114,4, 114,3, 112,8, 111,6, 110,7,90,3,89,9,56,0,55,9;
Elementární analýza pro CnHigNiOs.
Teorie: C, 72,84; H, 5,75; N, 9,99.
Nalezeno: C, 72,79; H, 5,83; N, 9,59.
Příklad 16
3,4-Dimethoxy-A-aminobenzofenon
3,4-Dimethoxy-4'-aminobenzofenon byl připraven podobně jako 3,4-dimethoxy-3'-aminobenzofenon, používajíce 3,4-dimethoxy-4'-nítrobenzofenon (1 g, 3,5 mmol) a 0,1 g katalyzáto-19CZ 299810 B6 ru, tvořeného 10% palladiem na uhlí v 110 ml ethylacetátu. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 12% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 0,32 g (36 %) produktu ve formě žluté pevné látky:
Teplota tání 189 až 191 °C;
'H NMR (CDCh) δ 7,80-7,62 (m, 2H); 7,45-7,29 (m, 2H), 6,96-6,80 (m, IH), 6,75-6,61 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H);
13C NMR (CDCh) δ 194,2, 152,2, 150,5, 148,8, 132,6, 131,3, 128,0, 124,3, 113,6, 112,3, 109,7, 56,0;
Elementární analýza pro C15H15NO3.
Teorie: C, 70,02; H, 5,88; N, 5,44.
Nalezeno: C, 69,95; H, 6,18; N, 5,13.
Příklad 17 15
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-{4-methyIfenyl)akrylonÍtril A. 3,4-Dimethoxy-4'-methyIbenzofenon
Sloučenina z názvu byla připraven podobně jako 3,4,3’,4-tetramethoxybenzofenon, používajíce 20 veratrol (3,9 ml, 28 mmol), chlorid hlinitý (4,1 g, 31 mmol) a 4-methylbenzoyIchlorid (4,6 ml, mmol), reakční doba činila 6 hodin při teplotě okolí. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 2% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 4,22 g (59 %) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 121,5 až 122 °C;
'H NMR (CDCh) δ 7,70-7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,48-7,26 (m, 4H), 6,91-6,88 (d, J = 8,3 Hz, IH), 6,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,44 (s, 3H);
13C NMR (CDCh) δ 195,1, 152,6, 148,8, 142,4, 135,3,130,3, 129,8, 128,7, 125,0, 112,0, 109,6, 55,9,55,8,21,4;
Elementární analýza pro Ci6Hi6O3.e 30 Teorie: C, 74,98; H, 6,29.
Nalezeno: C, 74,84; H, 6,43.
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(4-methylfenyl)akrylonitril
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(4-methylfenyl)akrylonitril byl připraven podobně jako methyl-3,3bis-(3,4-dimethoxyfenyl)akíylát, používajíce 3;4-dimethoxy-4'~methylbenzofenon (2,3 g, 9 mmol), diethylkyanomethylfosfonát (1,8 ml, 9,9 mmol) a hexamethyldisilazid lithný (10 ml, 9,9 mmol, IM), reakční doba činila 22 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn chromatografií (silikagel, 1% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 1,83 g (73 %) směsi E a Z izomerů ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 83,5 až 86,5 °C;
*H NMR (CDCb) δ 7,35-7,20 (m, 8H), 7,04-6,81 (m, 6H), 5,62 (s, IH), 5,59 (s, IH), 3,90 (s, 3H), 3,90,(s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3 H), 2,39 (s, 3H);
I3C NMR (CDCb) δ 162,7, 162,6, 160,0, 150,4, 148,8, 148,5, 140,6, 140,1, 136,3, 134,1, 131,6, 129,5, 129,2, 129,0, 128,5, 123,0, 122,1, 118,4, 118,3, 112,6, 111,1, 1 10,7,92,6,92,4,55,9,55,9, 55,8,21,3,21,2;
Elementární analýza pro CiSH17NO2. Teorie: C, 77,40; H, 6,13; N, 5,01. Nalezeno: C, 77,64; H, 5,93; N, 5,01.
-20CZ 299810 B6
Příklad 18
3-(4-Bifenylyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylonÍtril
A. 3,4-Dimethoxy-4'-fenylbenzofenon
3,4-Dimethoxy-4'-fenylbenzofenon byl připraven podobně jako 3,4,3',4'-tetramethoxybenzo- d fenon, používajíce veratrol (2,4 g, 17 mmol), chlorid hlinitý (2,5 g, 19 mmol) a 4-bifenyl- ] karbonylchlorid (4 g, 18 mmol), reakční doba činila 24 hodin při teplotě okolí. Surový produkt !
byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 2% ethylacetát/methylenchlorid), čímž 1 se získalo 3,86 g (70 %) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 103 až 104 °C;
*H NMR (CDC13) δ 7,88-7,84 (m, 2H), 7,73-7,64 (m, 4 H), 7,52-7,40 (m, 5H), 6,93-6,90 (m,
IH), 3,97 (s, 3H), 3,96 (s, 3H);
13C NMR (CDC13) δ 194,9, 152,9, 148,9, 144,5, 139,8, 136,8, 130,2, 130,2, 128,8, 127,9, 127,1,
126,7, 125,2, 112,0, 109,7, 55,9, 55,9;
Elementární analýza pro CsiHtsCb.
Teorie: C, 79,23; H, 5,70.
Nalezeno: C, 78,91; H, 5,87.
B. 3-(4-Bifenylyl)-3“(3,4-dimethoxyfenyl)akrylonitril
3-(4-Bifenylyl)-3-(3?4-dimethoxyfenyl)akrylonitrÍl byl připraven podobně jako methyl-3,3bi$-(3'?4,-dÍmethoxyfenyl)akrylát, používajíce 3,4-Hdimethoxy-4'-fenylbenzofenon (2,33 g, 7,32 mmol), diethylkyanomethylfosfonát (1,5 ml, 8,1 mmol) a hexamethyldisilazid lithný (8,1 ml, 8,1 mmol, IM), reakční doba činila 22 hodin. Surový produkt byl čištěn chromatografií (silikagel, 1% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 1,76 g (70 %) směsi E a Z izomerů ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 132,0 až 134 °C;
'H NMR (CDCb) δ 7,70-7,39 (m, 18H), 7,10-6,80 (m, 6H), 5,69 (s, IH), 5,68 (s, 1H), 3,95 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H);
13C NMR (CDCb) δ 162,2, 151,1, 148,8, 148,6, 143,0, 142,6, 140,0, 137,9, 135,9, 131,4, 130,1,
129,3, 129,1, 128,8, 128,8, 127,9, 127,1, 127,0, 126,0, 126,9, 123,1, 122,2, 118,3, 118,2, 112,6,
111,1, 110,7, 93,2, 92,9, 56,0, 55,9, 55,8;
Elementární analýza pro C23H19NO2.
Teorie: C, 80,92; H, 5,61; N, 4,10.
- Nalezeno: C, 80,55; H, 5,80; N, 3,95.
Příklad 19
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(4'-fluorfenyl)akrylonitril
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(4'-fluorfenyl)akrylonitril byl připraven podobně jako methyl-3,3bis-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 3,4-dimethoxy-4,-fluorbenzofenon (1,3 g, 5 mmol), diethylkyanomethylfosfonát (0,91 ml, 5,5 mmol) a hexamethyldisilazid lithný (5,5 ml, 5,5 mmol, IM), reakční doba činila 22 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn chromatografií (silikagel, 1% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 2,38 g (55 %) směsi
E a Z izomerů ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 100 až 102 °C;
'HNMR (CDCIj) δ 7,54-6,74 (m, I4H), 5,67 (s, IH), 5,57 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s,3H), 3,83 (s,3H);
-21 CZ 299810 B6 l3C NMR (CDCb) δ 166,0, 165,6, 162,0, 161,6, 151,3, 150,7, 148,9, 148,7, 135,4, 135,4, 133,2,
133,1, 131,7, 131,6, 131,3, 130,7, 130,5, 129,2, 123,1, 122,1, 118,1, 118,0, 115,8, 115,8, 115,5, 115,4,112,6,111,0,110,8,93,4,93,2,56,0,56,0,55,9;
Elementární analýza pro C17H14FNO2. Teorie: C, 72,07; H, 4,98; N, 4,94.
Nalezeno: C, 71,91; H, 4,98; N, 4,79.
. Příklad 20 10
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-naft-2-ylakrylonitril (izomery E a Z)
A. 2-(3,4- Di meth oxybenzoyl)nafta len
2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)naftalen byl připraven podobně jako 3,4,3',4'-tetramethoxybenzo15 fenon, používajíce veratrol (2,6 ml, 20 mmol), chlorid hlinitý (2,9 g, 22 mmol) a 2-naftoyl chlorid (3,9 g, 20 mmol), reakční doba činila 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 2,5% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 4,52 g (77 %) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 120 až 121,5 °C;
'HNMR(CDCb)8 8,24(s, IH), 8,03-7,84(m, 4H), 7,68-7,40(m, 4H), 7,00-6,87(m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,95 (s, 3H);
l3C NMR (CDCb) 8 195,5, 153,0, 149,0,135,5, 134,9, 132,2, 131,0, 130,4, 129,2, 128,1, 128,0, 127,8, 126,7, 125,9, 125,4, 112,2, 109,8, 56,1, 56,0;
Elementární analýza pro C19H16O3.
Teorie: C, 78,06; H, 5,52.
Nalezeno: C, 77,73; H, 5,69.
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-naft-2-ylakrylonitril
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-naft-2-ylakrylonitril byl připraven podobně jako methyl-3,3-bis(3’,4'-dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)naftalen (2,9 g, 10 mmol), diethylkyanomethylfosfonát (1,8 ml, 11 mmol) a hexamethyldisilazid lithný (8,5 ml, 11 mmol, 1,3M), reakční doba činila 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Surový produkt byl čištěn chromatografií (silikagel, methylenchlorid), čímž se získalo 2,93 g (93 %) směsi E a Z izomerů ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 121 až 123 °C;
'H NMR (CDCb) 8 8,11-6,78 (m, 20H), 5,76 (s, IH), 5,75 (s, IH), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s,3H), 3,80 (s,3H);
13C NMR (CDCb) 8 162,7, 162,7, 151,2, 150,6, 148,9, 148,7, 136,6, 134,5, 134,0, 133,8, 132,8, 131,5, 129,7, 129,4, 129,0, 128,6, 128,6, 128,3, 128,1, 127,7, 127,7, 127,4, 127,2, 126,8, 126,6, 125,4,123,2,122,2,118,4,118,2,112,7,111,1,110,8,93,9,93,4,56,0,56,0,55,9;
Elementární analýza pro C21H17NO2. Teorie: C, 79,98; H, 5,43; N, 4,44.
Nalezeno: C, 79,90; H, 5,65; N, 4,46.
Příklad 21
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-akrylonitril (izomery E a Z) 50 A. l-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-3,4-methylendioxybenzen
-22CZ 299810 B6
1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-3,4-methylendioxybenzen byl připraven podobně jako 3,4,3',4'tetramethoxybenzofenon, používajíce veratrol (1,3 ml, 10 mmol), chlorid hlinitý (1,5 g, 11 mmol) a piperonyloylchlorid (1,9 g, 10 mmol), reakční doba činila 2,5 hodiny při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografii (silikagel, 5% ethylacetát/methylenchlo5 rid), čímž se získalo 1,99 g (69 %) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 164 až 165 °C;
*H NMR (CDC13) δ 7,46-7,26 (m, 4H), 6,95-6,82 (m, 2 11), 6,06 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H);
nC NMR (CDCb) δ 193,9, 152,7, 151,0, 148,9, 147,8, 132,4, 130.6, 126,1, 124,8, 112,2, 109,9, 10 109,7, 107,6, 101,7,56,0,56,0;
Elementární analýza pro C^HuOj.
Teorie: C, 67,13; H, 4,93.
Nalezeno: C, 66,86; H, 5,11,
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-akrylonitril
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)akry Ion itril byl připraven podobně jako methyl-3,3-biS“(3',4'-dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 1-(3,4-dímethoxybenzoy 1)-3,4methylendioxybenzen (1,43 g, 5 mmol), diethylkyanomethylfosfonát (0,91 ml, 5,5 mmol) a hexamethyldisilazid lithný (4,2 ml, 5,5 mmol, l,3M), reakční doba činila l hodinu při teplotě zpětného toku a 24 hodiny při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn chromatografii (silikagel, 2% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 0,79 g (51 %) směsi E a Z izomerů ve formě bělavé pevné látky:
Teplota tání 1,21 až 123 °C;
'H NMR (CDCh) δ 7,10-6,73 (m, 12H), 6,13-5,94 (m, 4H), 5,57 (s, IH), 5,53 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H);
l3C NMR (CDCh) δ 162,3, 151,0, 150,5, 149,6, 149,1, 148,8, 148,5, 147,9, 133,2, 131,6, 130,8,
129,4, 124,3, 123,5, 123,1, 122,1, 118,5, 118,3, 112,6, 111,1, 11,0,7, 109,9, 108,5, 108,2, 101,6, 101,5,92,2,92,2,56,0,55,9, 55,9;
Elementární analýza pro Ci8H]5NO4.
Teorie: C, 69,89; H, 4,89; N, 4,53.
Nalezeno: C, 69,61; H, 5,01; N, 4,37.
Příklad 22
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-pyridin-4-ylakry1onitril (izomery E a Z)
A. 4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)pyridin
Hexanový roztok butyl lithia (9 ml, 22 mmol, 2,5M) byl pomalu přidán do míchaného roztoku 440 bromveratrol (2,9 ml, 20 mmol) v 40 ml tetrahydrofuranu pod dusíkovou atmosférou při teplotě 70 °C. Po uplynutí 15 minut byl do reakční směsi přidán roztok 4-kyanopyridinu v 12 ml tetrahydrofuranu a míchání pokračovalo po dobu 45 minut, Reakční směs byla potom ponechána zahřát se na teplotu -10 °C a reakce byla opatrně zastavena kyselinou chlorovodíkovou (45 ml, IN). Směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě okolí. pH bylo potom upraveno na 12 pomocí 50 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs byla extrahována etherem (3 x 50 ml). Sloučené etherové extrakty byly promývány solankou (100 ml) a potom sušeny nad síranem horečnatým a koncentrovány za sníženého tlaku na hnědou pevnou látku. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografii (silikagel, 3% methanol/methylenchlorid), čímž se získalo po sušení za sníženého tlaku (60 °C, 1 mm) 1,9 g (39 %) produktu:
Teplota tání 117 až 118 °C;
'H NMR (CDCb) δ 8,85-8,76 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,40-7,30 (m, IH), 6,97-6,88 (m, IH), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H);
-23CZ 299810 B6 13C NMR (CDCh) δ 193,7, 153,9, 150,1, 149,3, 145,2, 128,7, 125,9, 122,6, 111,5, 109,9, 56,1, 56,0;
Elementární analýza pro Ci4ÍT]3NO3.
Teorie: C, 69,12; H, 5,39; N, 5,76.
Nalezeno: C, 69,05; H, 5,39; N, 5,85.
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl}-3-pyridin-4-ylakrylonitril
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-pyrtdin-4-ylakry'lonÍtril byl připraven podobně jako methyl-3,3bis-(3',4'-dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 4-(3,4-dimethoxybenzoyl)pyridin (1 g, 4 mmol), diethylkyanomethylfcsfonát (0,73 ml, 4,4 mmol) a hexamethyldisilazid lithný (3,4 ml, 4,4 mmol, 1,3M), reakční doba činila 24 hodiny při teplotě okolí. Surový produkt byl suspendován v 10 ml hexanu. Směs byla filtrována, pevná látka byla promývána hexanem, sušena na vzduchu a potom sušena za sníženého tlaku, čímž se získalo 0,91 g (85%) směsi E a Z izomerů ve formě bělavé pevné látky:
Teplota tání 116 až 125 °C;
*H NMR (CDCL3) δ 8,80-8,63 (m, 4H), 7,40-7,20 (m, 4H), 7,04-6,74 (m, 6H), 5,81 (s, IH), 5,70 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H);
13C NMR (CDCL3) δ 160,1, 157,0, 151,6, 151,1, 150,3, 149,2, 148,9, 146,7, 144,9, 129,6, 127,8, 123,7, 123,1, 122,7, 122,1, 117,4, 117,1, 112,3, 111,0, 110,5, 96,1, 94;8, 56,0, 56,0;
Elementární analýza pro Ci6 H14N2O2.
Teorie: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52.
Nalezeno: C, 72,35; H, 5,43; N, 10,47.
Příklad 23
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-pyrÍdin“2-ylakrylonitril
A, 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)pyridin
2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)pyridin byl připraven podobně jako 4-(3,4-d i methoxy benzoyl)pyridin, používajíce 2-kyanopyridin. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 1% methanol/methylenchlorid), čímž se získalo po sušení za sníženého tlaku (60 °C, 1 mm) 1,67 g (34 %) produktu:
Teplota tání 91,5 až 93 °C.
.35 *H NMR.(CDCh) δ 8,76-8,70 (m, IH), 8,05-7,71. (m, 4H), 7,55-7,45. (m, IH), 7,00-6,89 (m,
IH), 3,96 (s,3H),3,96(s,3H);
t3C NMR (CDCh) δ 192,1, 155,7, 153,3, 148,7, 148,2, 136,9, 128,9, 126,7, 125,7, 124,4, 112,6, 109,8,56,0,55,9;
Elementární analýza pro C14H13NO3.
Teorie: C, 69,12; H, 5,39; N, 5,76.
Nalezeno: C, 68,96; H, 5,47; N, 5,66.
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-pyridin“2-ylakrylonÍtril
3-(3,4-Dimethoxyfeny1)-3-pyridÍn-2-yl)akrylonitril byl připraven podobně jako methyl-3,345 bis-^^-dimethoxyfenyOakrylát, používajíce 2-{3,4-dimethoxybenzoyl)-pyridin (1 g, 4 mmol), diethylkyanomethylfosfonát (0,73 ml, 4,4 mmol) a hexamethyldisilazid lithný (3,4 ml, 4,4 mmol, 1,3M), reakční doba činila 17 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 1% methanol/methylenchlorid), čímž se získalo 0,8 g (75 %) směsi E a Z izomerů ve formě bělavé pevné látky. Izomery byly separovány dodatečným čištěním (silikagel, 10% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získaly čisté vzorky každého z izomerů.
-24CZ 299810 B6
Izomer 1: )
Teplota tání 125 až 126 °C; 1 'H NMR (CDCl,) δ 8,75-8,65 (m, IH), 7,75-7,60 (m, IH), 7,41-7,16 (m, 2H), 7,10-6,90 (m, 1
3H), 6,52 (s, IH), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H); .j l3C NMR (CDCl,) δ 159,9, 154,9, 150,4, 149,9, 148,9, 136,7, 128,0, 124,6, 124,1, 122,6, 118,1, I
112,4,111,1,97,8,56,1,56,0; j
Elementární analýza pro C16H14N2O2.
Teorie: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52.
Nalezeno: C, 71,90; H, 5,28; N, 10,33.
Izomer 2:
Teplota tání 134,5 až 135,5 °C;
lH NMR (CDCh) δ 8,82-8,70 (m, IH), 7,88-7,76 (m, IH), 7,60-7,34 (m, 2H), 6,94-6,80 (m,
3H), 5,82 (s, IH), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H);
. 13C NMR (CDCh) δ 160,8, 155,3, 151,2, 149,9, 149,0, 136,6, 130,2, 124,9, 124,3, 122,1, 117,6,'
110,9,95,4, 56,0;
Elementární analýza pro Ci6Hi4N2O2.
Teorie: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52.
Nalezeno: C, 72,13; H, 5,23; N, 10,40.
Příklad 24
3-(3,4-Dimethoxyfeny1)-3-(2-furyl)akiyIonitril (izomery E a Z)
A. 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)furan
2- (3,4-Dimethoxybenzóyl)furan byl připraven podobně jako 3,4,3',4'-tetramethoxybenzofenon, používajíce veratrol (1,3 ml, 10 mmol), chlorid hlinitý (1,5 g, 10 mmol) a 2-furoylchlorid 1,1 ml, mmol), reakční doba činila 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 4% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 1,69 g (78 %) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 112 až 114 °C;
'H NMR (CDCl,) δ 7,78-7,66 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, IH), 7,26-7,17 (m, lH), 6,96-6,90 (řn,
IH), 6,63-6,55 (m, IH), 3,97 (s, 3H), 3,96 (s, 3H);
l3C NMR (CDCl,) δ 180,9, 153,0, 152,5, 148,9, 146,5, 129,8, 124,0, 119,6, 112,0, 111,7, 110,0,
56,0,55,9;
Elementární analýza pro C^H^CV 40 Teorie: C, 67,23; H, 5,21.
Nalezeno: C, 67,09; H, 5,21.
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(2-furyl)akrylonitril
3- (3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(2-ťuryl)akrylonitril byl připraven podobně jako methyl-3,3-bis45 (3',4’-dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)ťuran (0,87 g, 4 mmol), diethylkyanomethylfosfonát (0,73 ml, 4,4 mmol) a hexamethyldisilazid lithný (3,4 ml, 4,4 mmol,
1,3M), reakční doba činila 3 hodiny při teplotě okolí. Surový produkt s byl čištěn chromatografií (silikagel, 2% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 0,78 g (76 %) směsi E a Z izomeru ve formě bělavé pevné látky:
Teplota tání 78 až 82 °C;
-25CZ 299810 B6 ]H NMR (CDCI3) δ 7,68-7,73 (m, 2H), 7,16-6,75 (m, 7H), 6,54-6,39 (m, 3H), 5,87 (s, IH), 5,30 (s, IH), 3,93 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H);
,3C NMR (CDC3) δ 152,0, 150,7, 150,5, 150,4, 149,3, 148,8, 148,7, 148,7, 145,2, 145,0, 129,6, 126,7, 122,1, 121,6, 118,1, 118,0, 116,5, 115,6, 112,5, 112,1, 112,0, 111,5, 110,9, 110,8, 90,5,
90,2, 55,9, 55,9, 55,9, 55,8;
Elementární analýza pro C15H13NO3.
Teorie: C, 70,58; H, 5,13; N, 5,49.
Nalezeno: C, 70,61; H, 5,09; N, 5,18.
Příklad 25
3-(3,4- Diethy lfeny 1)- 3-fenylakrylonitril (izomery E a Z)
A. 3,4-Diethylbenzofenon
Do míchaného roztoku diethylbenzenu (1,7 ml, 10 mmol) v methylenchloridu (30 ml), chlazené15 ho ledovou lázní a pod dusíkovou atmosférou, byl přidán chlorid hlinitý (2,93 g, 22 mmol). Došlo ke slabé exotermii. Do výsledné reakční směsi byl přidán benzoylchlorid (1,2 ml, 10 mmol). Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a byla potom míchána při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla vlita do 60 ml ledové vody a míchána po dobu 20 minut. Výsledná směs byla extrahována methylenchloridem (2 x 40 ml). Sloučené extrakty byly sušeny nad síranem horečnatým a koncentrovány za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt ve formě oranžového oleje. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 2,5% ethylacetát/hexan), čímž se získalo 1,22 g (51 %) produktu ve formě žlutého oleje:
‘HNMR(CDCI3)87,85-7,41 (m, 7H), 7,30-7,20 (m, IH) 2,83-2,61(m,4H), 1,35-1,17 (m, 6H);
' l3C NMR (CDC13) δ 196,8, 147,0, 141,9, 138,1, 135,3, 132,1, 132,1, 130,1, 130,0, 128,1, 125,1,
25,6, 25,4, 15,1, 15,0;
Elementární analýza pro CpHigO.
Teorie: C, 85,67; H, 7,6E Nalezeno: C, 85,38; H, 7,42.
B. 3-(3,4-Diethylfenyl)-3-fenylakrylonitrÍl
3-(3,4-Diethylfenyl)-3-fenylakrylonitril byl připraven podobně jako methyl-3,3~bis-(3,4dímethoxyfenyl)akrylát, používajíce 3,4-diethylbenzofenon (0,95 g, 4 mmol), d i ethyl kyan omethylfosfonát (0,73 ml, 4,4 mmol) a hexamethyldisilazid lithný (3,4 ml, 4,4 mmol, l.,3M), reakční doba činila 2 hodiny při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 8% ethylacetát/methýlench lorid), čímž se získal olej, který byl míchán'v hexanu dokud neztuhnul. Výsledná suspense byla filtrována, pevná látka byla promývána hexanem, sušena na vzduchu a potom sušena za sníženého tlaku, čímž se získalo 0,6 g (57 %) směsi E a Z izomerů ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 63 až 64 °C;
lH NMR (CDCI3) δ 7,51-6,99 (m, 16H), 5,72 (s, 2H), 2,76 -2,55 (m, 8H), 1,32-1,14 (m, 12H); ,3C NMR (CDCE) δ 163,3, 144,7, 142,2, 137,3, 136,5, 130,2, 129,8, 129,6, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 127,2,126,2, 118,2, 93,9, 93,7, 25,5, 25,3, 15,2, 15,0.
Příklad 26
3-(3,4-Diethylfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylonitnl j
A. 3',4'-Diethyl-3,4-dimethoxybeňzofenon
3',4'-Diethyl-3,4-dimethoxybenzofenon byl připraven podobně jako 3,4-diethylbenzofenon, používajíce diethylbenzen (2,5 ml, 15 mmol), chlorid hlinitý (2,2 g, 16,5 mmol) a 3,450 dimethoxybenzoy leh lorid (3 g, 15 mmol), reakční doba činila 3 hodiny při teplotě zpětného toku.
-26CZ 299810 B6
Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 1,5% ethylacetát/hexan), čímž se získalo 0,849 (20 %) produktu ve formě oranžové pevné látky:
Teplota tání 60 až 61 °C;
’H NMR (CDCh) δ 7,74-7,15 (m, 5H), 7,00-6,80 (m, IH) 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,93-2,60 5 (m,4H), 1,43-1,15 (m, 6H);
13C NMR (CDC13) δ 195,5, 152,7, 148,8, 146,3, 141,7, 135,9, 130,6, 129,8, 128,0, 127,7, 125,1,
112,2, 109,7, 56,0, 25,6, 25,4,15,1, 15,0;
Elementární analýza pro C19H22O3.
Teorie: C, 76,48; H, 7,43.
Nalezeno: C, 76,53; H, 7,34.
B. 3-(3,4-Diethylfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylonitril
3-(3,4-Diethylfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akřylonitril byl připraven podobně jako methyl3,3-bis-(3,4-dimethoxyfeny l)akry1át, používajíce 3',4'-diethyl-3,4-dimethoxybenzofenon (0,51 g, 1,7 mmol), diethylkyanomethylfosfonát (0,31 ml, 1,9 mmol) ahexamethyldisilazid lithný (1,4 ml, 1,9 mmol, 1,3M), reakční doba činila 60 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn chromatografií (silikagel, 1% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získal oleje, který byl míchán v hexanu dokud neztuhnul. Výsledná suspense byla filtrována, pevná látka byla promývána hexanem, sušena na vzduchu a sušena za-sníženého tlaku, čímž se získalo 0,31 g (57 %) směsi EaZ izomerů ve formě bělavé pevné látky:
Teplota tání 78 až 82 °C;
*H NMR (CDCb) δ 7,30-6,75 (m, 12H), 5,61 (s, 1H), 5,60 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,80-2,59 (m, 8H), 1,35-1,14 (m, 12H);
BC NMR (CDCb) δ 163,0,163,0, 151,0, 150,5, 148,8, 148,6, 144,6, 143,9, 142,1, 141,8, 136,8, 134,5, 131,9, 129,7, 128,6, 128,5, 128,2,127,3, 126,3, 123,2, 122,2, 118,7, 118,6, 112,8, 111,3, 110,7,92,5,92,2,56,1, 56,0,25,5,25,4,25,4,25,3, 15,3, 15,2,15,0, 14,9;
Elementární analýza pro C2iH23NO2.
Teorie: C, 78,47; H, 7,21; N, 4,36.
Nalezeno: C, 77,80; H, 7,25; N, 4,68.
Příklad 27
4-(3-Ethoxy-4-methoxyfenyl)-4-fenyl-3-butan-2-on
Do suspense kyanidu měďného (0,21 g, 2,3 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml) při teplotě -70 °C pod dusíkovou atmosférou byl přidán roztok fenyllithia ve směsi cyklohexyl/ether (2,6 ml, 4,6 mmol, 1,8M). Po uplynutí 45 minut byl pomalu do reakční směsi přidán roztok 4-(3-ethoxy4-methoxyfenyl)-3-buten-2-onu (0,51 g, 2,3 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu. Po uplynutí 1 hodiny při teplotě -78 °C směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Reakce byla potom opatrně zastavena 10 ml vodného roztoku chloridu amonného. Výsledná směs byla extrahována methylenchloridem (3x10 ml). Sloučené organické extrakty byly sušeny nad síranem horečnatým a koncentrovány za sníženého tlaku, čímž se získalo 0,7 g surového produktu. Surový produkt byl čištěn chromatografií (silikagel, 2% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 0,41 g (60 %) produktu ve formě oleje, který tuhnul:
Teplota tání 57 až 58 °C;
lHNMR (CDC13) δ 7,31-7,13 (m, 5H), 6,83-6,69 (m, 3H), 4,48 (t, J = 7,5 Hz, IH), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7 Hz, 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 207,0, 148,2, 148,0, 144,2, 136,4, 128,6, 127,6, 126,4, 119,4, 113,0, 111,5, 64,3, 55,9,49,9, 45,6,30,6, 14,8;
Elementární analýza pro C19H22O3-27CZ 299810 B6
Teorie: C, 76,48; H, 7,43. Nalezeno: C, 76,81; H, 7,44.
Příklad 28
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(naft-l-yl)akrylonitril
I-(3,4-Dimethoxybenzoyl)naftaIen byl připraven podobně jako 3,4,3',4'-tetramethoxybenzoío fenon, používajíce veratrol (1,3 ml, 10 mmol), chlorid hlinitý (1,5 g, 11 mmol) a 1-naftoylchlorid (1,5 ml, 10 mmol), reakční doba činila 24 hodiny při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 2,5% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 1,85 g (63 %) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 92,5 až 94,5 °C;
‘H NMR (CDCb) δ 8,06-7,84 (m, 3H), 7,80-7,39 (m, 5H), 7,31-7,21 (m, IH), 6,84-6,74 (m, IH), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H);
13C NMR (CDCb) δ 196,6, 153,5, 149,0, 136,8, 133,6, 131,1, 130,9, 130,5, 128,2, 126,9, 126,7,
126,3, 126,3,125,6, 124,3, 111,3, 109,7, 56,0, 55,9;
Elementární analýza pro C19H16O3.
Teorie: C, 78,06; H, 5,52.
Nalezeno: C, 77,97; H, 5,66.
3-(3,4-Dímethoxyfenyl)-3-(naft-!-yl)akry1onitril byl připraven způsobem podobným tomu, který je popsán v Příkladu 20.
Příklad 29
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(2,5-dichlorfenyl)akrylonitril
2',5'-bichlor-3,4-dimethoxybenzofenon byl připraven podobně jako 3,4,3',4'-tetramethoxybenzofenon, používajíce veratrol (2,15 ml, 15 mmol), chlorid hlinitý (2,2 g, 16,5 mmol) a 2,5dichlorbenzoylchlorid (1,9 ml, 15 mmol), reakční doba činila 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 2,5% ethyl acetát/35 methylenchlorid), čímž se získalo 3,88 g (83 %) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 129 až 130 °C; .....
'H NMR (CDCb) δ 7,65-7,56 (m, IH), 7,41-7,12 (m, 4H), 6,89-6,81 (m, IH), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s,3H);
l3C NMR (CDCb) δ 191,1, 154,4, 149,6, 137,9, 132,0, 130,5, 128,7, 128,0, 125,7, 110,2, 56,1, 40 56,0;
Elementární analýza pro C15H12CI2O3.
Teorie: C, 57,90; H, 3,89.
Nalezeno: C, 57,58; H, 3,87.
3~(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(2,5-dichlorfenyl)akrylonitril byl připraven způsobem podobným tomu, který je popsán v Příkladu 26, vycházejíce z 5T—diclilor—3,4—dimethoxybenzofenonu.
Příklad 30 50
2’,6',3,4-Tetramethoxybenzofenon
-28CZ 299810 B6
2',6',3,4-Tetramethoxybenzofenon byl připraven podobně jako 3,4,3*,4*-tetramethoxybenzofenon, ale používajíce veratrol (1,3 ml, 10 mmol), chlorid hlinitý (1,47 g, 11 mmol) a 2,6dimethoxybenzoylchlorid (2,0 ml, 10 mmol), reakční doba činila 24 hodiny při teplotě okolí. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 4% ethylacetát/5 methylenchlorid), čímž se získalo 2,11 g (70 %) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 128 až 129 °C;
'H NMR (CDCb) δ 7,66-7,60 (m, IH), 7,40-7,20 (m, 2H), 6,88-6,79 (m, IH), 6,67-6,65 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,71 (s, 6H);
13C NMR (CDCb) δ 193,8, 157,4, 153,4, 148,9, 130,9, 130,5, 125,3, 118,0, 110,2, 109,9, 104,0, 10 55,9,55,8;
Elementární analýza pro CnHigOs.
Teorie: C, 67,54; H, 6,00.
Nalezeno: C, 66,51; H, 5,91.
3-(3,4-Dimethoxyfeny 1)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)akrylonitril byl připraven způsobem podobným tomu, který je popsán v Příkladu 10, vycházejíce z 2',6',3,4—tetramethoxybenzofenonu.
Příklad 31
Tablety, každá obsahující 50 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složky (pro 1000 tablet) účinná složka laktóza pšeničný škrob polyethylenglykol 6000 talek stearan horečnatý demineralizovaná voda
50,0 gramů 50,7 gramů 7,5 gramů 5,0 gramů 5,0 gramů 1,8 gramů q.s.
Pevné příměsi byly napřed protlačeny přes síto s otvory o šíři 0,6 mm. Účinná složka, laktóza, talek, stearan horečnatý a polovina škrobu byly potom smíchány, další polovina škrobu byla suspendována v 40 mililitrech vody a tato suspense byla přidána do vroucího roztoku poly. ethylenglykolu v 100 mililitrech vody.. Výsledná pasta byla přidána k práŠkovitým látkám a směs byla granulována, pokud to bylo nutné pak s přidáním vody. Granulát byl sušen přes noc při teplotě 35 °C, prosíván přes síto o Šířce otvorů 1,2 mm a lisován na tablety s průměrem přibližně 6 mm, které byly na obou stranách konkávní.
Příklad 32
Tablety, každá obsahující 100 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím 45 způsobem;
Složky (pro 1000 tablet) účinná složka laktóza pšeničný škrob stearan horečnatý
100,0 gramů 100,0 gramů 47,0 gramů
3,0 gramů
-29CZ 299810 B6
Všechny pevné příměsi byly nejprve prosívány přes síto se šířkou otvorů 0,6 mm. Účinná složka, laktóza, stearan horečnatý a polovina škrobu byly potom smíchány. Druhá polovina škrobu byla suspendována v 40 mililitrech vody a tato suspense byla přidána do 100 mililitrů vroucí vody. Výsledná pasta byla přidána k práškovitým látkám a směs byla granulována, pokud bylo nutné pak s přidáním vody. Granulát byl sušen přes noc při teplotě 35 °C, prosíván přes síto se šířkou otvorů 1,2 mm a lisován na tablety s průměrem přibližně 6 mm, které byly na obou stranách konkávní.
Ί io Příklad 33
Tablety pro žvýkání, každá obsahující 75 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet) účinná složka manitol laktóza talek gly cín kyselina stearová sacharin
5% roztok želatiny
75^0 gramů
230,0 gramů 150,0 gramů 21,0 gramů
12,5 gramů
10,0 gramů 1,5 gramů
q.s.
Všechny pevné příměsi byly nejprve prosívány přes síto se šířkou otvorů 0,25 mm. Manitol a laktóza byly smíchány, granulovány s přidáním roztoku želatiny, prosívány přes síto se šířkou otvorů 2 mm, sušeny pří teplotě 50 °C a znovu prosívány přes síto se šířkou otvorů 1,7 mm. Účinná složka, glycin a sacharin byly pečlivě smíchány, byly přidány manitol, laktózový granulát, kyselina stearová a talek a celek byl pečlivě míchán a lisován na tablety s průměrem přibližně
10 mm, které byly na obou stranách konkávní a měly na horní straně drážku pro rozlomení.
Příklad 34
Tablety, každá obsahující 10 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složení (pro 10Ó0 tablet) účinná složka laktóza kukuřičný škrob polyethylenglykol 6000 talek stearan horečnatý demineralizovaná voda
10,0 gramů 328,5 gramů
17,5 gramů 5,0 gramů
25,0 gramů 4,0 gramů
q.s.
Pevné příměsi byly nejprve prosívány přes síto se šířkou otvorů 0,6 mm. Potom byla účinná složka, laktóza, talek, stearan horečnatý a polovina škrobu důkladně smíchány. Druhá polovina škrobu byla suspendována v 65 mililitrech vody a tato suspense byla přidána do vroucího roztoku polyethylenglykolu v 260 mililitrech vody. Výsledná pasta byla přidána k práškovitým látkám a celek byl míchán a granulován, pokud bylo nutné pak s přidáním vody. Granulát byl sušen přes noc při teplotě 35 °C, prosíván přes síto se šířkou otvorů 1,2 mm a lisován na tablety s průměrem přibližně 10 mm, které byly na obou stranách konkávní a měly na horní straně drážku pro rozlomeni.
-30CZ 299810 B6
Příklad 35
Želatinové kapsle se suchou náplní, každá obsahující 100 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 kapslí) účinná složka 100,0 gramů mikrokiystalická celulóza 30,0 gramů laurylsulfát sodný 2,0 gramů io stearan horečnatý 8,0 gramů
Laurylsulfát sodný byl prosíván do účinné složky přes síto se šířkou otvorů 0,2 mm a obě složky byly důkladně míchány po dobu 10 minut. Mikrokrystalická celulóza'byla potom přidána přes síto se šířkou otvorů 0,9 mm a cetek byl znovu důkladně míchán po dobu 10 minut. Nakonec byl přes síto se šířkou otvorů 0,8 mm přidán stearan horečnatý a po míchání po dobu dalších 3 minut byla směs vložena v dávkách 140 miligramů do želatinových kapslí se suchou náplní velikosti 0 (prodloužené).
Příklad 36
0,2% injekční nebo infúzní roztok může být připraven například následujícím způsobem:
účinná složka 5,0 gramů chlorid sodný 22,5 gramů fosforečnanový pufr pH 7,4 300,0 gramů demineralizovaná voda do 2500,0 mililitrů
Účinná složka byla rozpuštěna v 1000 mililitrech vody a filtrována přes mikrofiltr nebo suspen30 dována v 1000 ml H2O. Byl přidán roztok pufru a celek byl doplněn na 2500 mililitrů vodou. Pro přípravu jednotkových dávkových forem byly dávky 1,0 nebo 2,5 mililitrů každá vstříknuty do skleněných ampulí (každá obsahující 2,0, respektive 5,0 miligramů účinné složky).

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY 40 1. Substituovaná aromatická sloučenina obecného vzorce I kde R2 znamená atom vodíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, acetyl skup i nu, karbamoylskupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, -31CZ 299810 B6 alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylidenmethylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylidenové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu; s tou podmínkou, že buď R1 je zvolen ze souboru sestávajícího z alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy 5 uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku a cyklopentylidenmethy lskup iny a R2 představuje alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku; nebo R3 představuje fenylskupinu nezávisle substituovanou v poloze 3 a 4 alkoxyskupinou s až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkoxyskupinou s až 10 atomy uhlíku; a ío R3 znamená (i) fenylskupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z nítroskupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, trifluormethylskupiny, ethoxykarbonylskupiny, methoxykarbonylskupiny, propoxykarbonylskupiny, acetylskupiny, karbamoylskupiny nebo karbamoyl15 skupiny substituované alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, acetoxyskupiny, karboxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, aminoskupiny substituované alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylskupiny s až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny s až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny s až 10 atomy uhlíku, alkylidenmethylskupiny s až 10 atomy uhlíku, cykloalkylidenmethylskupiny s 20 až 10 atomy uhlíku, fenylskupiny nebo methylendioxyskupiny; (ii) pyridylskupinu, pyridylskupinu substituovanou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s až 10 atomy uhlíku nebo kyanoskupinou, pyrrolidin—2—ylskupínu, pyrrolidin-3-ylskupinu, imidazolylskupinu, naftylskupinu nebo thienylskupinu, 25 (iii) cykloalkylskupinu s 4 až 10 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, acetylskupinu, karbamoylskupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 30 atomy uhlíku, fenylskupinu; každý ze substituentů R4 a R5 sám o sobě znamená atom vodíku nebo R4 a R5 společně představují vazbu uhlík—uhlík; přičemž Y , představuje kyanoskupinu; R1 znamená Rs, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 nebo CH=C(R10)2 s tou podmínkou, že R3 nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu, když R1 představuje methylskupinu a R2 40 představuje hydroxyskupinu; fi o R znamená methylskupinu nebo R ; R9 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, monocykloalkylskupinu se 3 až 10 45 atomy uhlíku, polycykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku nebo benzocykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku; R10 společně s atomem uhlíku, k němuž je vázán, představuje monocykloalkyl- nebo bicykloalkyl skup inu s až 10 atomy uhlíku; n představuje číslo 1 až 3; nebo alternativně, když každý z R4 a R5 brán jednotlivě, představuje atom vodíku, -32CZ 299810 Bó Y představuje skupinu -CON(R6)2, -CO2H nebo -CO2R7; Rl představuje skupinu -R9,4CH2)nR8, -OR9, -CH=CHR8 nebo -CH=C(R,0)2; R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R7 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzyl skup inu; nebo ίο Y představuje skupinu COR7; Rl představuje skupinu -R8, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 nebo CH=C(R10)2 s tou podmínkou, že Rl a R2 nemohou znamenat skupiny -OMe, když R3 představuje hydroxysubstituovanou fenylskupínu. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y představuje -CN nebo -COR7; R1 je R8,(CH2)nR8, OR8; R2 znamená atom vodíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, ethoxykarbonylskupinu methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, acetylskupinu, karbamoylskupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylsku20 pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y je -CONR6R6, CO2H nebo CO2R7; Rl jeR9, (CH2)nR8, OR9 a R2 znamená atom vodíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, acetylskupi25 nu, karbamoylskupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu. 4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde 30 R3 představuje (i) fenylskupínu nebo naftylskupínu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z nitroskupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, trifluormethylskupiny, ethoxykarbonylskupiny, methoxykarbonyl skupiny, propoxykarbonylskupiny, acetyl skupiny, karba35 moylskupiny nebo karbamoylskupiny substituované alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, acetoxyskupiny, karboxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, aminoskupiny substituované alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylskupiny s až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny s až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny s až 10 atomy uhlíku, alkylidenmethylskupiny s až 10 atomy uhlí40 ku, cykloalkylidenmethýtskupiny s až 10 atomy uhlíku, fenylskupiny nebo methylendioxyskupiny; nebo (ii) cykloalkylskupinu s 4 až 10 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylskupinu, karbonylskupinu, methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, acetylskupinu, karbamoylskupinu, 45 acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylskupínu. 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je nitril nebo keton obecného vzorce -33 CZ 299810 B6 kde Y představuje -CN nebo -COR7; R1 představuje skupinu Rs, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 nebo CH=C(R10)2; R2 znamená atom vodíku, nitroskupinu, kyánoskupinu, trifluormethy 1 skupinu, ethoxykarbonylskupinu methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, acetylskupinu, 15 karbamoyl skup inu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu; R8 představuje methylskupinu nebo R9; R9 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, monocykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, polycykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku nebo benzocykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíků; 25 R10 společně s atomem uhlíku, k němuž je vázán, představuje monocykloalkylskupinu S až 10 atomy uhlíku. 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je karboxylová kyselina, ester nebo amid obecného vzorce kde, 35 Y představuje skupinu -CON(R6)2, ^CO2H, -CO2R7 nebo -COR7; R1 představuje skupinu R8, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 nebo CH=C(RIO)2; R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; -34CZ 299810 B6 R7 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu; R8 představuje methyl skupinu nebo R9; R9 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, monocykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, polycykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku nebo benzocykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku; io R10 společně s atomem uhlíku, k němuž je vázán, představuje inonocykloalkyk nebo bicykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku a n představuje číslo 1 až 3. 15 7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3.3- bis(3,4-dímethoxyfenyl)akrylonitril, 3.3- bis(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)akrylonitril* 3^3-propoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylakrylonitriI, 20 3-(3-ethoxy-4-methoxy feny l)-3-fenylakiyloni trii, 3.3- bis(3-cyklopentoxy-4-metho.xyfenyl)akrylonitriL 3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril, 3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropannitril, methyl-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyťenyl)-3-fenylpropanoát, 25 3—(3—et h oxy-4-methoxy feny 1 )-3-fe ny lpropannitr i I, methyl-3-(3-ethoxy--4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanoátJ 3.3- bis(3,4-dimethoxyfenyl)propannitril, 3.3- bis(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propannitril, 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril, 30 3-(3-ethox}M-methoxyfenyl)-3-naftylpropannitrik 3-(3,4~dimethoxyfenyl)-3-fenylpropannitril nebo 3- (3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propannitril. 8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 4- (3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-pyridyI)butan-2-on; 4-(3-cvklopentoxy^-methoxyfenyl)-4-(4-pyridyl)butan-2-on; methy 1-3 -(3 -ethoxy-4-methoxy feny 1 )-3-( 4^pyr idy l)propanoát; 3-(3-ethox\M-methoxyíěnyl)-3-(4-pyridyi)prop-2-ennitril; 40 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)propannitril; 3-(3-cyklopentoxy-4-rnethoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-ennitril; 3- (3-cyklopentox\M-methoxyfeny])-3-(4-pyridy])propannitril; 4.4- bis(3,4-dimethoxyfenyl)butan-2-on; 4- (3,4-dimethoxyfenyl)-4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)butan-2-on; 45 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)butan-2-on; 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)prop-2-ennitril; 3-(3-(cyklopentylidenmethyl)_4-methoxyfenyl)-3-fenyl-prop-2-ennitril; l-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-(3-ethoxy-^-methoxyfenyl)pentan-3-on; l,l-bis(3.4-dimethoxyfenyl)pentan-3-on: 50 3—(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)prop-2-ennitril; 3-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropannitril; 3.3- bis(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)propannÍtril; 3.3- bis(3-(cyklopentylÍdenmethyl)-4-methoxyfenyl)prop-2-ennitril; 3-(3-(cyklopentyíidenmethvl)-4-methoxyfenyl-3-fenyl)propanarnid; 55 3,3-bis(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)propanamid; -35CZ 299810 B6 3.3- bis(3-ethoxy^-methoxytěnyl)propanamid; 3.3- bis(3,4-dimethoxyfenyl)propanamid; 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-nietho.xy-3-exonorbomyloxyťenyl)prop-2-ennitril; 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)prop-2-ennitriI; 5 3-(4-aminofenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)prop-2-ennítrÍl; 3-(4-aminofenvl)-3-(3-ethox\M-dimethoxyfenyl)prop-2-ennitril nebo 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3',5'--dimethoxyfenyl)akrylonitriL 9. Substituovaná aromatická sloučenina pro použití jako imunoterapeutické činidlo pro snížení ío hladiny cytokinů, jakož i její prekurzory obecného vzorce I kde R2 znamená atom vodíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluorm ethyl skupí nu, ethoxykarbonylskupinu, methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, acetylskupínu, karbaní oyl skup inu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylidenmethylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v 20 alkylidenové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu; s tou podmínkou, že buď R1 je zvolen ze souboru sestávajícího z alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 az 10 atomy uhlíku a cyklopentyl idenmethylskupiny a R2 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R3 představuje fenylskupinu nezávisle substi25 tuovanou v poloze 3 a 4 alkoxyskupinou s až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkoxyskupinou s až 10 atomy uhlíku; a R3 znamená (i) fenylskupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, 30 z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z nitroskupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, trifluormethylskupiny, ethoxykarbonylskupiny, methoxy' karbonyl skupiny, propoxykarbonyl skupiny, acetyl skupiny, karbamoylskupiny nebo karbamoylskupiny substituované alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, acetoxyskupiny, * karboxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, aminoskupiny substituované alkyl35 skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylskupiny s až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny s až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny s až 10 atomy uhlíku, alkylidenmethylskupiny s až 10 atomy uhlíku, cykloalkylidenmethylskupiny s až 10 atomy uhlíku, fenylskupiny nebo methylendioxyskupiny; (ii) pyridylskupinu, pyridylskupinu substituovanou aminoskupinou, alkylaminoskupi40 nou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s až 10 atomy uhlíku nebo kyanoskupinou, pyrrolidin-2-ylskupinu, pyrroIidin-3-ylskupinu, imidazolylskupinu, naftylskupinu nebo thienylskupinu, (iii) cykloalkylskupinu s 4 až 10 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylskupinu, ethoxykarbonyl45 skupinu, methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, acetylskupínu, karbamoylskupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 az 10 atomy uhlíku, fenylskupinu; -36CZ 299810 B6 každý ze substituentů 3 R4 a R5 sám o sobě znamená atom vodíku nebo j ' R4 a R5 společně představují vazbu uhlík—uhlík; přičemž $ 5 1 Y představuje kyanoskupinu; R1 znamená R8, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 nebo CH=C(R10)2 s tou podmínkou, že R3 nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu, když Rl představuje methylskupinu a R2 io představuje hydroxyskupinu; R8 znamená methylskupinu nebo R9; R9 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, monocykloalkylskupinu se 3 až 10 15 atomy uhlíku, polycykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku nebo benzocykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku; R10 společně s atomem uhlíku, k němuž je vázán, představuje monocykloalkyl- nebo bicykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku; 20 n představuje číslo 1 až 3; nebo alternativně, když každý z R4 a R5 brán jednotlivě, představuje atom vodíku, 25 Y představuje skupinu -CON(R6)2; -CO2H nebo -CO2R7; R1 představuje skupinu -R9, -(CH2)nR8, -OR9, -CH=CHR8 nebo CH=C(R10)2; R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R7 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu; nebo Y představuje skupinu COR7; 35 R1 představuje skupinu -R8, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 nebo CH=C(R10)2 s tou podmínkou, že R1 a R2 nemohou znamenat skupiny -OMe, když R3 představuje hydroxysubstituovanou fenylskupinu. 10. Sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce 1, kde Y představuje -CN nebo COR7, Rl je R8, 40 (CH2)nR8, OR8; R2 znamená atom vodíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, acetylskupinu, karbamoylskupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu. 45 11. Sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce I, kde Y je -CONR6R6, CO2H nebo CO2R7; R* je R9, (CH2)nR8, OR9 a R2 znamená atom vodíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluómethylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, acetylskupinu, karbamoylskupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu. 12. Sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce I, kde R3 představuje -37CZ 299810 B6 (i) fenylskupinu nebo naftylskupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z nitroskupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, trifluormethylskupiny, ethoxykarbonylskupiny, methoxy karbony lskup iny, propoxykarbonyl skupiny, acetylskupiny, karba5 moylskupiny nebo karbamoylskupiny substituované alkylskupinou slaž3 atomy uhlíku, acetoxyskupiny, karboxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, aminoskupiny substituované alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylskupiny s až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny s až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny s až 10 atomy uhlíku, alkylidenmethylskupiny s až 10 atomy uhlíio ku, cykloalkylidenmethylskupiny s až 10 atomy uhlíku, fenylskupiny nebo methylendioxyskupiny; nebo (ii) cykloalkylskupinu s 4 až 10 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylskupinu, karbonylskupinu, methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupínu, acetylskupinu, karbamoylskupinu, 15 acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylskupinu. 13. Sloučenina podle nároku 9, kterou je nitril nebo keton obecného vzorce nebo kde - , . Y představuje -CN nebo -COR7; R1 představuje skupinu R8, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 nebo CH=C(RIO)2; R2 znamená atom vodíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, methoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupínu, acetylskupinu, 35 karbamoylskupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu; R8 představuje methylskupinu nebo R9; R9 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, monocykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, polycykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku nebo benzocykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku; -38CZ 299810 B6 R10 společně s atomem uhlíku, k němuž je vázán, představuje monocykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku. 14. Sloučenina podle nároku 9, kterou je karboxylová kyselina, ester nebo amid obecného vzor5 ce kde Y představuje skupinu -CON(R6)2, -C02H, -CO2R7 nebo -COR7; R1 představuje skupinu R8, (CH2)nR8, OR8, CH=CHR8 nebo CH=C(Rl0)2; 15 R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R7 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu; rt Λ R představuje methylskupinu nebo R ; R9 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, monocykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, polycykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku nebo benzocykloalkylskupinu s až 10 atomy uhlíku; 25 R10 společně s atomem uhlíku, k němuž je vázán, představuje monocykloalkyl- nebo bicykloaíkylskupinu s až 10 atomy uhlíku a n představuje číslo 1 až 3. 30 15. Sloučenina podle nároku 9, kterou je 3.3- bis(3,4-dimethoxyfenyl)akrylonitril, 3.3- bis(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)akrylonitril, . . . - ... 3-(3-propoxy-A-methoxyfenyl)-3-fenylakrylonitrÍl, 35 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylakrylonÍtril, 3.3- bis(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)akrylonitril, methy l-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanoát, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropannitril, methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-fěnylpropanoát, 40 3,3-bis(3,4-dimethoxyfenyl)propannitril, 3.3- bis(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propannitril, 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-feny1akrylonitril, 3H3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-naftyIpropannitril, 3- (3,4--dimethoxyfenyl)-3-fenylpropanniťril nebo 45 3-{3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propannitril. 16. Sloučenina podle nároku 9, kterou je 4- (3-ethoxyM-methoxyťenyl)“4-(4-pyridyl)butan-2-on; 50 4-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfeny1)-4-(4-pyridyl)butan-2-on; -39CZ 299810 B6 methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)propanoát; 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-ennitril; 3-{3-ethoxy-4-methoxy fenyl )-3-( 4-pyr idy l)propann itri 1; 3- (3-cykloperitoxyM-methoxyfěnyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-ennitril; 5 3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)propannitril; 4.4- bis(3,4-dimethoxyfenyl)butan-2-on; 4- (3,4-d i methoxyfeny l)-4-(3-ethoxy-4-methoxyfeny l)butan-2-on; 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)butan-2-on; 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-(cyklopentylidenmethyfHl-methoxyfenyl)prop-2-ennitril; 10 3-(3-(cykIopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)-3-fenyl-prop-2-ennitriI;
1-(3,4-d imethoxyfenyl)-1-(3-ethoxy-4-methoxyfeny l)pentan-3-on; l,l-bis(3,4-dimethoxyfenyl)pentan-3-on;
343.4- dimethoxyfenyl)-3-(3-(cyk]opentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)prop-2-ennitrÍl; 3-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methúxyfenyl)-3-fenylpropannitril;
15 3,3-bis(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)propannitril;
3.3- bis(3-{cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)prop-2-ennitril;
3-(3 —(cykl o penty 1 i den methy l)-4-methoxy feny 1-3 -feny l)propanamid;
3.3- bis(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)propanamid;
3.3- bis(3-ethox\M-methoxyfenyl)propanamid;
20 3,3-bis(3,4-dimethoxyfenyl)propanamid;
3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methoxy-3-exonorbomyloxyfenyl)prop-2-ennÍtril; 3-(3?4-dimethoxvfenyl)-3-(3?4-methylendioxyfenyl)prop-2-ennitril; 3-(4-aminofenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)prop-2-ennitril; 3-(4-aminofenyl)-3-(3-ethoxy-4-dimethoxyfenyl)prop-2-ennitril nebo
2$ 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3',5’-dÍmethoxyfenyl)akrylonitriL
CZ0043999A 1996-08-12 1997-08-11 Substituovaná aromatická sloucenina a její použití pro snížení hladiny cytokinu CZ299810B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69559996A 1996-08-12 1996-08-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ43999A3 CZ43999A3 (cs) 1999-07-14
CZ299810B6 true CZ299810B6 (cs) 2008-12-03

Family

ID=24793682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0043999A CZ299810B6 (cs) 1996-08-12 1997-08-11 Substituovaná aromatická sloucenina a její použití pro snížení hladiny cytokinu

Country Status (20)

Country Link
US (6) US5929117A (cs)
EP (2) EP0918746B1 (cs)
JP (2) JP4214537B2 (cs)
KR (2) KR100539030B1 (cs)
CN (1) CN1263731C (cs)
AT (2) ATE418536T1 (cs)
AU (1) AU729247B2 (cs)
CA (1) CA2262906C (cs)
CZ (1) CZ299810B6 (cs)
DE (2) DE69720735T9 (cs)
DK (1) DK0918746T3 (cs)
ES (2) ES2197359T3 (cs)
FI (1) FI990180A7 (cs)
HU (1) HUP9904569A3 (cs)
NZ (1) NZ334148A (cs)
PL (1) PL188835B1 (cs)
PT (1) PT918746E (cs)
RU (1) RU2188819C2 (cs)
SK (1) SK17799A3 (cs)
WO (1) WO1998006692A1 (cs)

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
DE69720735T9 (de) 1996-08-12 2005-08-25 Celgene Corp. Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte
WO2001013953A2 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of pde inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
KR100797308B1 (ko) * 1999-06-25 2008-01-23 제넨테크, 인크. 인간화 항-ＥｒｂＢ2 항체 및 항-ＥｒｂＢ2 항체를 사용한치료 방법
US6667316B1 (en) 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6699899B1 (en) 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
GB9930616D0 (en) * 1999-12-24 2000-02-16 Mathilda & Terence Kennedy Ins Activation and inhibition of the immune system
IL150592A0 (en) 2000-01-25 2003-02-12 Genentech Inc Liv-1 related protein, polynucleotides encoding the same and use thereof for treatment of cancer
JP2003528918A (ja) * 2000-03-31 2003-09-30 セルジーン コーポレイション シクロオキシゲナーゼ−２活性の阻害
US8030343B2 (en) 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
IT1317049B1 (it) * 2000-06-23 2003-05-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composti utili per la preparazione di medicamenti ad attivita'inibitrice della fosfodiesterasi iv.
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
GB0028702D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
NZ526683A (en) * 2000-11-30 2008-03-28 Childrens Medical Center Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
EP1414517A4 (en) * 2001-06-26 2008-02-06 Photomed Technologies Inc MULTIPLE WAVELENGTH ILLUMINATOR
KR101038585B1 (ko) 2001-06-26 2011-06-03 암젠 인코포레이티드 Ｏｐｇｌ 에 결합하는 항체, 이의 조성물 및 이의 제조방법
AUPS145602A0 (en) * 2002-03-28 2002-05-09 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Composition and method for killing tumours
KR20050000398A (ko) * 2002-04-12 2005-01-03 셀진 코포레이션 혈관신생의 조절자의 동정 방법, 그것에 의하여 발견된화합물 및 그 화합물을 이용한 치료방법
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
MXPA04011310A (es) * 2002-05-17 2005-02-14 Celgene Corp Metodo y composiciones que utilizan farmacos inhibidores selectivos de citocinas para el tratamiento y el manejo de canceres y otras enfermedades.
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
SI1505973T1 (sl) 2002-05-17 2010-06-30 Celgene Corp Kombinacija za zdravljenje multiplega mieloma
EP1382969A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-21 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Diagnosis and prevention of cancer cell invasion
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
CA2501936A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Celgene Corporation Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US8404716B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
JP2006508950A (ja) * 2002-10-31 2006-03-16 セルジーン・コーポレーション 黄斑変性の治療用組成物
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
CA2505003A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
TW200501945A (en) 2002-11-06 2005-01-16 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CA2506442A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-01 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
WO2004045597A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
MXPA05007019A (es) * 2002-12-30 2005-08-18 Amgen Inc Terapia de combinacion con factores co-estimuladores.
DE10300222A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 MedInnova Gesellschaft für medizinische Innovationen aus akademischer Forschung mbH Verwendung von Wirksubstanzen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Viruserkrankungen
US7470723B2 (en) * 2003-03-05 2008-12-30 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
AU2004218364A1 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
EP1624893A2 (en) 2003-04-01 2006-02-15 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
US20050004164A1 (en) * 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US20050256132A1 (en) * 2003-04-30 2005-11-17 Wyeth Use of ER selective NF-kB inhibitors for the treatment of sepsis
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
ZA200603718B (en) * 2003-11-06 2007-09-26 Celgene Corp Methods and compositions using thalidomide for the treatment and management of cancers and other diseases
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
CA2546493A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
ZA200607799B (en) * 2004-03-22 2008-06-25 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising immuno-modulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
EA014429B1 (ru) * 2004-04-14 2010-12-30 Селджин Корпорейшн Композиции, содержащие иммуномодулирующие соединения для лечения и управления течением миелодиспластических синдромов, и способы с их использованием
EP1744748A4 (en) * 2004-04-14 2009-08-12 Celgene Corp METHOD FOR USE OF SELECTIVE CYTOKINE-INHIBITORY MEDICAMENTS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF FOR THE TREATMENT AND SUPPLY OF MYELODYSPLASTIC SYNDROMES
ZA200609226B (en) * 2004-04-23 2008-06-25 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising immuno-modulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
KR20070007945A (ko) * 2004-04-23 2007-01-16 셀진 코포레이션 폐 고혈압증의 치료 및 관리를 위한 ｐｄｅ4 조절인자의사용 방법 및 그를 포함하는 조성물
US7425580B2 (en) * 2004-05-19 2008-09-16 Wyeth (Diaryl-methyl)-malononitriles and their use as estrogen receptor ligands
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
ES2438725T3 (es) * 2004-09-03 2014-01-20 Celgene Corporation Procedimientos para la preparación de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas sustituidas
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
JP2008512378A (ja) * 2004-09-03 2008-04-24 セルジーン・コーポレーション 置換複素環式化合物及びその使用
MX2007005040A (es) * 2004-10-28 2007-06-19 Celgene Corp Metodos y composiciones usando moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de lesion al sistema nervioso central.
US20060122228A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-08 Zeldis Jerome B Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
BRPI0612121A2 (pt) * 2005-06-30 2016-09-06 Anthrogenesis Corp método de reparo de uma membrana timpânica que tenha uma deformidade, e, biotecido de colágeno
SI2380887T1 (sl) 2005-06-30 2013-12-31 Celgene Corporation Postopki priprave spojin 4-amino-2-/2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin -1,3-diona
US7928280B2 (en) * 2005-07-13 2011-04-19 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
EP1919365A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
EP1928492B1 (en) 2005-09-01 2011-02-23 Celgene Corporation Immunological uses of immunodulatory compounds for vaccine and anti-infections disease therapy
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
KR101378874B1 (ko) * 2005-10-13 2014-03-27 안트로제네시스 코포레이션 태반 줄기세포를 이용한 면역 조절
WO2007079185A2 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
US8277809B2 (en) * 2006-04-21 2012-10-02 Centocor, Inc. CXCL13 antagonists and their use for the treatment of inflammatory diseases
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
TWI436761B (zh) * 2006-06-19 2014-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd 使用噻唑衍生物之方法
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US8105634B2 (en) * 2006-08-15 2012-01-31 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
US20080131522A1 (en) * 2006-10-03 2008-06-05 Qing Liu Use of placental biomaterial for ocular surgery
WO2008060377A2 (en) 2006-10-04 2008-05-22 Anthrogenesis Corporation Placental or umbilical cord tissue compositions
WO2008057162A2 (en) 2006-10-06 2008-05-15 Anthrogenesis Corporation Native (telopeptide) placental collagen compositions
US7750048B2 (en) * 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
MX2009008559A (es) 2007-02-12 2009-08-21 Anthrogenesis Corp Hepatocitos y condorcitos de celulas madre de la placenta adherentes, y poblaciones de celulas enriquecidas con celulas madre de la placenta cd34+, cd45-.
EP2915537A3 (en) 2007-02-12 2015-10-28 Anthrogenesis Corporation Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells
BRPI0810063A2 (pt) 2007-04-20 2014-10-14 Acucela Inc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para modular fluxo de cromóforo em um ciclo retinóide, para tratar uma doença ou distúrbio oftálmico em um indivíduo, para inibir adaptação ao escuro em uma célula fotorreceptora de bastão da retina, para inibir regeneração de rodopsina em uma célula fotoreceptora de bastão da retina, para reduzir isquemia em um olho de um indivíduo, para inibir neovascularização na retina de um olho de um indivíduo, e para inibir degeneração de uma célula da retina em uma retina
US7893045B2 (en) * 2007-08-07 2011-02-22 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
JP5795476B2 (ja) 2007-09-28 2015-10-14 アンスロジェネシス コーポレーション ヒト胎盤灌流液およびヒト胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞を使用した腫瘍抑制
MX2010004718A (es) 2007-11-01 2010-07-28 Acucela Inc Compuestos derivados de amina para tratar enfermedades y trastornos oftalmicos.
WO2009085234A2 (en) * 2007-12-20 2009-07-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
US20090232796A1 (en) * 2008-02-20 2009-09-17 Corral Laura G Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
ES2557902T3 (es) * 2008-02-22 2016-01-29 Basf Se Composiciones fungicidas que comprenden 3'-bromo-2,3,4,6'-tetrametoxi-2'-6-dimetilbenzofenona
FR2932180B1 (fr) * 2008-06-04 2012-08-10 Centre Nat Rech Scient Dihydro iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de la polymerisation de la tubuline
NZ594193A (en) 2009-02-10 2013-09-27 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis
CA3110964A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Xiaokui Zhang Preventing a symptom of graft-versus-host disease using human placenta-derived intermediate natural killer cells
CN102448472A (zh) 2009-05-25 2012-05-09 国立大学法人东京工业大学 包含与中枢神经细胞的增殖和分化相关的核因子的药物组合物
EP2851070A1 (en) 2010-01-05 2015-03-25 Celgene Corporation A combination of lenalidomide and artesunate/artemisone for treating cancer
WO2011127019A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
US20110318741A1 (en) 2010-06-15 2011-12-29 Schafer Peter H Biomarkers for the treatment of psoriasis
US20140031325A1 (en) 2010-12-06 2014-01-30 Celgene Corporation Combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
AR093183A1 (es) 2010-12-31 2015-05-27 Anthrogenesis Corp Aumento de la potencia de celulas madre de placenta usando moleculas de arn moduladoras
JP2014517915A (ja) 2011-04-18 2014-07-24 セルジーン コーポレイション 多発性骨髄腫治療のためのバイオマーカー
US9365640B2 (en) 2011-04-29 2016-06-14 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
EP3443968A1 (en) 2011-06-01 2019-02-20 Celularity, Inc. Treatment of pain using placental stem cells
CN102697757B (zh) * 2012-05-18 2014-06-04 广州军区广州总医院 对羟基苄叉丙酮在制备预防和/或治疗脑病药物中的应用
CN102675074A (zh) * 2012-05-25 2012-09-19 江西华士药业有限公司 环丙唑醇关键中间体1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法
US20150174235A1 (en) 2012-06-06 2015-06-25 Bionor Immuno As Vaccine
ES3013301T3 (en) 2012-06-29 2025-04-11 Celgene Corp Methods for determining drug efficacy using ikzf3 (aiolos)
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
EP2953635A4 (en) 2013-02-05 2016-10-26 Anthrogenesis Corp NATURAL KILLER CELLS FROM PLAZENTA
ES2837628T3 (es) 2013-03-15 2021-07-01 Celgene Corp Linfocitos T modificados
CN105358177B (zh) 2013-04-17 2018-11-23 西格诺药品有限公司 包含tor激酶抑制剂和imid化合物的联合疗法用于治疗癌症
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
GB201321739D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP3142663A1 (en) 2014-05-16 2017-03-22 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
EP3827836A1 (en) 2014-06-27 2021-06-02 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
MX388383B (es) 2014-08-22 2025-03-19 Celgene Corp Compuestos inmunomoduladores en combinación con anticuerpos para usarse en métodos para tratar mieloma múltiple.
ES2970117T3 (es) 2015-06-26 2024-05-27 Celgene Corp Métodos para el tratamiento de sarcoma de Kaposi o linfoma inducido por KSHV usando compuestos inmunomoduladores, y usos de biomarcadores
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
US12128110B2 (en) 2017-09-19 2024-10-29 Paul Scherrer Institut Transglutaminase conjugation method and linker
WO2019067792A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity, Inc. TUMOR CONTROL WITH INTERMEDIATE NATURAL KILLER CELLS DERIVED FROM HUMAN PLACENTA (PINK) IN COMBINATION WITH ANTIBODY
CN108047008A (zh) * 2017-12-18 2018-05-18 蚌埠学院 一种3,4-二甲氧基二苯甲酮的制备方法
KR20200123155A (ko) 2018-02-21 2020-10-28 셀진 코포레이션 Bcma-결합 항체 및 이의 용도
CA3196218A1 (en) 2020-10-25 2022-04-28 Philipp SPYCHER Means and methods for producing antibody-linker conjugates

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0208999A1 (de) * 1985-07-18 1987-01-21 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Fungizid wirksame Acrylsäureamide
EP0578002A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-12 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und Zimtsäurederivate

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4043887A (en) * 1977-01-17 1977-08-23 Eastman Kodak Company Benzophenone initiators for the photopolymerization of unsaturated compounds
US4420479A (en) 1982-04-08 1983-12-13 Eli Lilly And Company Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods
US4492708A (en) * 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
US5135940A (en) * 1982-09-23 1992-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
JPS58188868A (ja) 1983-04-08 1983-11-04 イ−ライ・リリ−・アンド・カンパニ− オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
CA1317594C (en) 1987-10-21 1993-05-11 Chung-Ho Park Aminomethyloxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5073543A (en) * 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
GB8901864D0 (en) * 1989-01-27 1989-03-15 Imi Cornelius Uk Ltd Beverage dispensing apparatus
IT1229203B (it) * 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
ATE119156T1 (de) * 1989-04-28 1995-03-15 Sankyo Co N-acryloylpiperazin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als paf-antagonisten.
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5120548A (en) * 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) * 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
JP2863264B2 (ja) * 1990-05-21 1999-03-03 日本蒸溜工業株式会社 含フッ素ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’―テトラアリールベンジジン誘導体およびその製造方法
JPH0566591A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Canon Inc 電子写真感光体、該電子写真感光体を備えた電子写真装置並びにフアクシミリ
US5223714A (en) 1991-11-26 1993-06-29 Ashland Oil, Inc. Process for predicting properties of multi-component fluid blends
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
JP2851433B2 (ja) 1992-08-17 1999-01-27 エミテツク ゲゼルシヤフト フユア エミツシオンス テクノロギー ミツト ベシユレンクテル ハフツング 触媒コンバータの機能監視方法
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
TW263495B (cs) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5463063A (en) 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5605914A (en) * 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
WO1995003009A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
US5770589A (en) * 1993-07-27 1998-06-23 The University Of Sydney Treatment of macular degeneration
GB9326600D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5801195A (en) * 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
IT1274549B (it) * 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
DE69720735T9 (de) * 1996-08-12 2005-08-25 Celgene Corp. Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte
NZ502379A (en) 1997-07-31 2002-10-25 Celgene Corp Substituted alkanohydroxamic acids and use in pharmaceuticals for reducing TNF-alpha levels
US6015803A (en) * 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
AU4849199A (en) 1998-07-01 2000-01-24 Celgro Fungal growth inhibitors
US6225348B1 (en) * 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) * 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
WO2003080048A1 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Celgene Corporation (-)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US6962940B2 (en) * 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
CA2506442A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-01 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
WO2004060313A2 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Celgene Corporation Fluoroalkoxy-substituted 1, 3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
AU2004218364A1 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
ATE508114T1 (de) * 2003-03-12 2011-05-15 Celgene Corp Mit n-alkylhydroxamsäuren substituierte isoindolylverbindungen und deren pharmazeutische verwendung
KR20050111759A (ko) * 2003-03-12 2005-11-28 셀진 코포레이션 7-아미노-이소인돌릴 화합물 및 그의 제약학적 용도

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0208999A1 (de) * 1985-07-18 1987-01-21 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Fungizid wirksame Acrylsäureamide
EP0578002A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-12 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und Zimtsäurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
US7019030B2 (en) 2006-03-28
US20040019106A1 (en) 2004-01-29
EP0918746B1 (en) 2003-04-09
EP1361210B1 (en) 2008-12-24
US20030045726A1 (en) 2003-03-06
JP2000516616A (ja) 2000-12-12
HK1021814A1 (en) 2000-07-07
CA2262906A1 (en) 1998-02-19
KR100539031B1 (ko) 2005-12-27
KR20050074648A (ko) 2005-07-18
ES2197359T3 (es) 2004-01-01
WO1998006692A1 (en) 1998-02-19
HUP9904569A3 (en) 2001-11-28
ES2315435T3 (es) 2009-04-01
DE69720735T2 (de) 2004-03-04
US20010056107A1 (en) 2001-12-27
FI990180L (fi) 1999-03-08
DE69720735D1 (de) 2003-05-15
NZ334148A (en) 2001-12-21
AU3913897A (en) 1998-03-06
DE69720735T9 (de) 2005-08-25
US6479554B2 (en) 2002-11-12
HUP9904569A2 (hu) 2000-05-28
CZ43999A3 (cs) 1999-07-14
RU2188819C2 (ru) 2002-09-10
CN1228080A (zh) 1999-09-08
JP4214537B2 (ja) 2009-01-28
FI990180A7 (fi) 1999-03-08
CN1263731C (zh) 2006-07-12
US6130226A (en) 2000-10-10
KR20000029913A (ko) 2000-05-25
US5929117A (en) 1999-07-27
KR100539030B1 (ko) 2005-12-27
EP1361210A2 (en) 2003-11-12
EP0918746A1 (en) 1999-06-02
DE69739181D1 (de) 2009-02-05
CA2262906C (en) 2006-10-31
AU729247B2 (en) 2001-01-25
PL331605A1 (en) 1999-08-02
PL188835B1 (pl) 2005-04-29
FI990180A0 (fi) 1999-02-01
ATE418536T1 (de) 2009-01-15
US6262101B1 (en) 2001-07-17
PT918746E (pt) 2003-08-29
ATE236872T1 (de) 2003-04-15
DK0918746T3 (da) 2003-08-04
JP2008143912A (ja) 2008-06-26
EP1361210A3 (en) 2003-11-19
SK17799A3 (en) 1999-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299810B6 (cs) Substituovaná aromatická sloucenina a její použití pro snížení hladiny cytokinu
KR100345826B1 (ko) 석신이미드 및 말레이미드 사이토카인 억제제
RU2162078C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДЫ, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ TNFα, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ TNFα-АКТИВИРОВАННОЙ РЕПЛИКАЦИИ РЕТРОВИРУСОВ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
US5698579A (en) Cyclic amides
CZ291613B6 (cs) Nitrilové sloučeniny jako inhibitory tumor necrosis faktoru alfa, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin
HK1062169A (en) Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
HK1021814B (en) Immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100811