JP2008143912A - 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを低減する方法 - Google Patents

新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを低減する方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2008143912A
JP2008143912A JP2008015067A JP2008015067A JP2008143912A JP 2008143912 A JP2008143912 A JP 2008143912A JP 2008015067 A JP2008015067 A JP 2008015067A JP 2008015067 A JP2008015067 A JP 2008015067A JP 2008143912 A JP2008143912 A JP 2008143912A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
dimethoxyphenyl
mmol
group
cdcl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2008015067A
Other languages
English (en)
Inventor
George W Muller
ジョージ ダブリュー． マラー
Mary Shire
メアリー シレ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of JP2008143912A publication Critical patent/JP2008143912A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/243—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/08—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C62/10—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

【課題】新規な免疫治療薬と、この薬物を使用してサイトカインおよびこれらの誘導体類のレベルを低減する方法の提供。
【解決手段】化学式（Ｉ）で表せる置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体に属する化合物であって、ホスホジエステラーゼ活性、特にはＰＤＥ３およびＰＤＥ４活性と、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子−α：ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ−α）、及びＮＦκＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒκＢ）産生のいずれかの阻害剤。
Figure 2008143912

化学式（Ｉ）
【選択図】なし

Description

本発明は、哺乳動物のサイトカイン及びこれらの誘導体類のレベルを低減する方法と、該方法に使用される化合物類及びその組成物に関するものである。より詳しくは、ホスホジエステラーゼ、特にはＰＤＥＩＩＩ及びＰＤＥＩＶ活性と、ＴＮＦα及びＮＦκＢの産生を媒介する一連の化合物に関するものである。
ＴＮＦα（腫瘍壊死因子-α： tumor necrosis facter-α）は、免疫賦活剤に応答してマクロファージより実質的に遊離するサイトカインである。動物やヒトにＴＮＦαを投与すると、炎症、発熱、心循環系への影響、出血、凝固（coagulation），及び急性感染症やショック状態の時に見られる症状に似た急性症状を誘発することができる。
ＮＦκＢ（nuclear factor κＢ）は、様々な疾患及び炎症状態に関係する多面的転写アクチベーターである（レナルドら、Cell, 1989, 58, 227-29）。ＮＦκＢは、ＴＮＦαを含むサイトカイン（但しこれのみに限定するものではない）のレベルを調節するとともに、ＨＩＶウイルス転写を賦活する物質と考えられている（ドバイボら、J. Biol. Chem., 1993, 17762-17766; ドウら 、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 5974-5978; バクレリーら，Nature, 1991,350, 709-712; ボスバスら，J. Acquired Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; スズキら， Biochem.. Biophys. Res., Commun., 1993, 193, 277-83; スズキら.,Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992, 189, 1709-1715; スズキら.,Biochem. Mol. Biol. Int., 1993, 31(4), 693-700; シャコブら，1990, 171, 35-47; 及びスタールら，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 9943-9947）。したがって、ＮＦκＢの結合を阻害することによって、サイトカイン遺伝子（genes）の転写調節ができる。ＮＦκＢは、この調節及びこれ以外の機序を介して、多くのジエステラーゼを阻害するために使用される。ＴＮＦαとＮＦκＢのレベルは、相互に関係するフィードバックループにより影響を受けている。
多くの細胞機能は、アデノシン-3',5'-サイクリックモノホスフェート（cＡＭＰ）レベルにより調節されている。かかる細胞機能は、喘息、炎症、及び他の症状を含む病気の炎症状態と疾病に対して関与することができる（ロー及びチェン，Drugs of the Future, 1992, 17(9), 799-807）。炎症時に白血球中 ｃＡＭＰレベルが高揚することによって白血球が活性化されると、ＴＮＦα及びＮＦκＢを含む炎症メディエータの遊離は阻害されることが報告されている。ｃＡＭＰレベルが高揚すると、気道平滑筋の弛緩が惹起される。ｃＡＭＰを不活性化する主たる機序は、サイクリックヌクレオチド ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と呼称されるアイソザイムファミリーによる ｃＡＭＰの分解であり、ＰＤＥアイソザイムは７種類が知られている。例えば、ＰＤＥタイプＩＶの阻害は、炎症起炎メディエータの遊離阻害及び気道平滑筋の弛緩に対して特に効果的であることが認められている。したがって、ＰＤＥタイプＩＶを阻害する物質は、炎症と気道平滑筋の弛緩に対して好適な阻害効果を発現するが、心循環系に対する影響或いは抗血小板効果のごとき不必要な副作用が極めて少い。現在、ＴＮＦαの産生阻害は、ＰＤＥタイプＩＶの阻害の結果であることが知られている（エル．ジェイ．ローバルド，Current Pharmaceutical Design,, 1995, 1, 255-268）。
ＴＮＦα産生の過剰若しくは調節不能は、様々な疾病の症状に影響を及ぼす。これら疾患には、エンドトキセーミア（endotoxiemia）及び／又はトキシンショック症候群（トレーシら， Nature, 1987, 330, 662-664、及びヒンショーら， Circ. Shock, 1990, 30, 279-292）、悪液質（ダズベら，Lancet, 1990, 335(8690), 662）、及び成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）が含まれる。成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の場合、ＡＲＤＳ患者の肺吸引物中に、ＴＮＦα濃度が12,000 pg/ml 以上検出される（ミラーら，Lancet, 1989, 2(8665), 712-714 ）。
リコンビナントＴＮＦαのシステミックな注入もまたその症状に変化が起きることが、ＡＲＤＳ患者にて代表的に観察されている（フェリー−バリベーラら，Arch. Surg., 1989, 124(12), 1400-1405）。
ＴＮＦαはまた、関節炎を含む骨吸収性疾患に関係していることが明らかになった。関節炎において、白血球が活性化された場合この白血球は骨活性を発現することが明らかとなり、結果はＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している（ベルトリニら，Nature, 1986, 319, 516-518、及びジョンソンら，Endocrinology, 1989, 124(3), 1424-1427）。ＴＮＦαは、骨芽細胞の機能阻害とともに骨芽細胞の形成と活性化を促進を介し、インビボ及びインビトロの系で骨吸収を促進しそして骨形成を阻害することが明らかになった。ＴＮＦαは関節炎を含む多くの骨吸収疾患に関与している可能性があるけれども、疾患に無理矢理リンクさせているものの大部分は、腫瘍又はホスト組織によるＴＮＦα産生と、高カルシウム血漿との関連についてである（Calci. Tissu Int.(US), 1990, 46(Suppl.), S3-10 ）。移植片とホストとの反応（Graft versus Host Reaction）において、血中ＴＮＦαレベルの高揚は、急性同種骨髄移植（acute allogenic marrow transplants）後の主要な合併症に関係している（ホラーら，Blood, 1990, 75(4), 1011-1016）。
脳性マラリヤ（cerebral malaria ）は、血中ＴＮＦαレベルの高いことと関係のある急性致死性神経症候群（lethal hyperacute neurological syndrom）であり、マラリア患者の極めて重篤な合併症である。血中ＴＮＦαレベルは疾患の重篤度と、急性マラリア患者の予後に直接的な関連がある。
マクロファージ誘導血管新生(Macrophage-induced angiogenesis)は、ＴＮＦαにてメディエートされることが知られている。ライボビッヒらは、極めて少量のＴＮＦαがラット角膜毛細血管の形成と家禽絨毛膜の発達を誘導することをインビボの系で示した（Nature, 1987,329, 630-632）。そして、ＴＮＦαは、炎症時の血管新生、損傷治癒、及び腫瘍成長を誘導する候補であることを示唆した（チンら、Brit. J. Cancer, 1955, 72, 339-343; コッホ，Progress in Medicinal Chemistry, 1985, 22, 166-242）。
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎性疾患領域で役割を果たしている。シリカ粒子が沈着すると珪肺（繊維化して汎発性呼吸障害を起こす疾病）となる。抗ＴＮＦα抗体は、マウスのシリカ誘導肺繊維かをブロックした（ピグネットら、Nature,1990, 344, 245-247)。（血中及び分離マクロファージ中で）ＴＮＦαが高レベルに産生されていることが、シリカ及びアスベストにて誘導した線維化病態モデル動物で証明されている（ビソンテら，Inflammation, 1989, 13(3), 329-339）。肺サルコイドーシス患者の肺腫マクロファージが、健常ドナーから得たマクロファージと比較すると、大量のＴＮＦαを自発的に遊離していることも発見されている（バウマンら，J. Lab. Clin. Med., 1990, 115(1), 36-42）。
ＴＮＦαはまた、再循環を導く炎症性応答、いわゆる再循環不全症（reperfusion injury）と、血流が不足した後の組織傷害にも関係している。また、ＴＮＦαは内皮細胞特性を変化し、そして、様々な血液凝固活性を持っている。すなわち、組織因子の凝血活性の増加及び凝血素（thrombomodulin）発現のダウンレギュレーションと同じ意味を持つ抗凝固蛋白Ｃパスウエーの抑制が起きる（シェリーら, J. Cell Biol., 1988, 107, 1269-1277）。ＴＮＦαは前駆炎症活性（proinflammatory activity）を有する。この活性は、（起炎現象の初期段階において、）予め産生されることと相まって、これらに限定するものではなけれども、心筋梗塞、脳卒中、及び循環性ショックを含む各種重要疾患に見られる組織傷害を誘発する情報達物質に類似するものでを構成しているかもしれない。ＴＮＦαが、接着性分子、例えば間質接着性分子（ＩＣＡＭ：intracellular adhesion molecule）若しくは内皮細胞上に接着する内皮白血球接着性分子（ＥＬＡＭ：endothelial leukeocyte adhesion molecule ）の発現を誘導する点は、特に重要であるかもしれない（ムンローら, Am. J. Path., 1989, 135(1), 121-132）。
抗ＴＮＦαモノクロナール抗体によるＴＮＦαのブロックは慢性関節リウマチに有効であることが記載されている（エリオットら、Int. J. Pharmac., 1995, 17(2), 141-145）。高レベルのＴＮＦαがクローン病に関係している（ホンダ グルマンら， Gastroenterology, 1995, 109(1), 129-135）。抗ＴＮＦα抗体による処理が臨床的に有効であった。このことは、クローン病にＴＮＦαが重要であることが追認されている。
さらに、ＴＮＦαが、ＨＩＶ-１の活性化を含むレトロウイルス複製に対する活性化因子であることが知られれている。（ドゥーら，Proc. Natl. Acd. Sci. (USA), 1989, 86, 5974-5978; ポールら, Proc. Natl. Acd. Sci. (USA), 1990, 87, 782-785; モントら, Blood, 1990, 79, 2670）; クロウゼら、J. Immunol. 1989, 142, 431-438 ; ポールら、AIDS Res. Hum. Retrovirus, 1992, 191-197）ＡＩＤＳは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）がＴンパ球に感染した結果である。少なくとも３タイプ若しくは株種のＨＩＶ、すなわちＨＩＶ−1、 ＨＩＶ-2 , ＨＩＶ-3が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞の関与する免疫系が損なわれ、感染者は、極度の日和見感染及び／又は正常でない腫瘍症状を呈す。Ｔリンパ球に入り込んだＨＩＶは、Ｔリンパ球の活性化を要求する。ＨＩＶ−1及びＨＩＶ-2のような他のウイルスは、Ｔ細胞を活性化した後のＴリンパ球に感染する。そして、これらウイルスの蛋白質発現及び／又は複製が、上述したＴ細胞の活性化によりメディエート又は維持される。活性化Ｔリンパ球が一度ＨＩＶに感染すると、このＴリンパ球は活性化された状態のまま維持され、ＨＩＶ遺伝子の発現及び／又はＨＩＶの複製ができるのである。サイトカイン、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性を維持する点でその役割を果たす。これにより、活性化Ｔ細胞が介在するＨＩＶ蛋白質発現及び／又はウイルスの複製に関係する。したがって、ＨＩＶ感染患者にあっては、特に顕著なものはＴＮＦαであるが、サイトカイン産生を阻止する又は阻害することによって、サイトカイン活性を妨害するため、ＨＩＶ感染が原因のＴリンパ球活性化を制限する手助けとなる。
また、単球、マクロファージ、及びこれらに類する細胞（例えばクッパー細胞やグリア細胞）は、ＨＩＶ感染の維持に関係している。Ｔ細胞に類似するこれらの細胞は、ウイルスが複製するための標的細胞であり、ウイルス複製のレベルはこの細胞の活性状態に依存性を有するローゼンバーグら，The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 1989, 57）。ＴＮＦαのようなサイトカイン類は、単球及び／又はマクロファージ内でＨＩＶ複製を活性化することが記載されている（ポリら, Proc. Natl. Acd. Sci. (USA), 1990, 87, 782-784）。したがって、サイトカインの産生若しくは活性を阻止又は阻害することは、上述したＴ細胞と同様、ＨＩＶの進行を制限する手助けとなる。その後の研究から、ＴＮＦαがＨＩＶの活性化に共通因子であることがインビトロの系で証明されており、細胞の細胞質内に見いだせる核調節蛋白質（nuclear regulatory protein）が介在する作用メカニズムが明確に提供されている（オスボーンら, Proc. Natl. Acd. Sci. (USA), 1989, 86, 2336-2340）。このことは、ＴＮＦα合成の低下が転写及び結果としてのウイルス産生を減じることを示しており、ＨＩＶ感染に対して抗ウイルス的な影響を持つかもしれないことを示唆しているものである。
Ｔ細胞及びマクロファージ株の潜伏的なＨＩＶ、ＡＩＤＳウイルス複製は、ＴＮＦαにより誘導することができる（ホークスら, Proc. Natl. Acd. Sci. (USA), 1989, 86, 2365-2368）。このウイルス誘導活性の分子レベルでの作用メカニズムは、ＴＮＦαが、細胞の細胞質に見いだせる遺伝子調節蛋白質（ＮＦκＢ）を活性化することにあると示唆されている。この遺伝子調節蛋白質（ＮＦκＢ）は、ウイルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）に結合することでＨＩＶ複製を促進する（オスボーンら, Proc. Natl. Acd. Sci. (USA), 1989, 86, 2336-2340）。血中ＴＮＦαが高レベルであること及び患者末梢血由来の単球は自発的ＴＮＦα産生が高レベルであるっため、ＡＩＤＳのＴＮＦαは悪液質に関係することが示唆されている（ライトら，J. Immunol., 1988, 141(1), 99-104）。
ＴＮＦαは、叙上と同じ理由で、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス群のごとき、他のウイルス感染にも関係する。
ＴＮＦαの影響を抑制することは様々な症状に対して有効であることが認められており、過去にあっては、ポリクロナール抗体及びモノクロナール抗体とともに、例えばデキサメタゾンやプレドニゾンのようなステロイドが、この目的に適用されていた（ビュートラーら、Science,1985, 234, 470-474； WO92/11383）。
ＴＮＦαの阻害が望まれる症状としては、細菌性ショック、敗血症、エンドトキシンショック、血行動態ショック（hemodynamic shock）及び敗血症症候群（sepsis syndrome）、後発性虚血再環流傷害（post ischemic reperfusion injyury）,マラリア、マイコバクター感染症、髄膜炎、乾せん（psoriasis）、鬱血性心疾患（congestive heart failure）、線維性疾患（fibrotic disease）、悪液質、移植片拒絶反応（graft rejection）、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳの日和見感染、慢性関節リウマチ、リウマトイド背椎炎（rheumatoid spondylitis）、変形性関節症（osteoarthritis）及び他の関節疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、らい病のらい性結節性紅班（ENL in leprosy）、放射線障害、喘息、及び肺胞性過酸素傷害（hyperoxic alveolar imjury）が含まれる。
核内のＮＦκＢ作用抑制は、限定的に記載するものではないが、つぎに示す様々な疾患の処置に有効的に適用できる；慢性関節リウマチ、リウマトイド背椎炎（rheumatoid spondylitis）、変形性関節症（osteoarthritis）や他の関節疾患、細菌性ショック、敗血症、エンドトキシンショック、移植片拒絶反応（graft rejection）、消耗性疾患（wasting）、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性リテマトーデス、らい病のらい性結節性紅班（ENL in leprosy）、ＨＩＶ、 ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳの日和見感染症。
本発明は、哺乳動物のサイトカイン及びこれらの誘導体類のレベルを低減する方法と、該方法に使用される化合物類及びその組成物に関するものである。より詳しくは、ホスホジエステラーゼ、特にはＰＤＥＩＩＩ及びＰＤＥＩＶ活性と、ＴＮＦα及びＮＦκＢの産生を媒介する一連の化合物に関するものである。
本発明となる化合物は、ホスホジエステラーゼ、ＴＮＦα及びＮＦκＢのレベルに影響を及ぼすものであり、その方法は、つぎの化学式で表される化合物を適用することにより、ホスホジエステラーゼ、ＴＮＦα及びＮＦκＢのレベルを調節することを含んでいる。
Figure 2008143912
ここで、
（ａ）Ｘは−Ｏ−若しくは-（ＣｎＨ２ｎ）-であり、この-（ＣｎＨ２ｎ）-で中のｎは０，１，２，若しくは３の整数であり、そして、
Ｒ１ は、炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が１０までのモノシクロアルキル基、炭素数が１０までのポリシクロアルキル基．又は炭素数が１０までのベンゾサイクリックアルキル基のいずれかであるか、又は、
（ｂ）Ｘは-ＣＨ=であり、そして、Ｒ１は、炭素数が１０までアルキリデン基、炭数が１０までのモノシクロアルキリデン基、又は炭素数が１０までのバイシクロアルキリデン基であり、
Ｒ２ は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ（car bethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポキシ（carbopropoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロゲンであり、
Ｒ３ は、
(i) ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素数が１〜３個のアルキル基で置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数が１〜５のアルキル基で置換されたアミノ、炭素数が１０までのアルキル、炭素数が１０までのシクロアルキル、炭素数が１０までのアルコキシ、炭素数が１０までのシクロアルコキシ、炭素数が１０までのアルキリデンメチル、炭素数が１０までのシクロアルキリデンメチル、フェニル、若しくはメチレンジオキシから独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されている又は置換されていな「フェニル基」か、
（ii) ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール（imidizole）、ナフタレン、又はチオフェンか、
（iii）ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が１０以上のアルコキシ、フェニルからなる群から独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されている又は置換されていない「炭素数が４〜１０のシクロアルキル基」、
であり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素と結合しているか、又はＲ４とＲ５はともにＣ-Ｃ結合を持つ官能基であり、
Ｙは、-ＣＯＺ、-Ｃ≡Ｎ、又は炭素数が１〜５の低級アルキル基であって、
Ｚは-ＯＨ、-ＮＲ６Ｒ６、-Ｒ７、又は-ＯＲ７で、Ｒ６が水素若しくは低級アルキル基、-Ｒ７がアルキル若しくはベンジル基である。
好適な第１番目の化合物群は、化学式１で表せる化合物であって、
Ｒ１ が、アルキル基、炭素数が１０までのモノシクロアルキル基、炭素数が１０までのポリシクロアルキル基．又は炭素数が１０までのベンゾサイクリックアルキル基、
Ｘが−Ｏ−若しくは-（ＣＨ２）ｎ-であって、”ｎ”は０，１，２，若しくは３の整数、
Ｒ２が、 水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲン、
そして、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｚ、Ｒ６、Ｒ７が叙上で定義したもの、
である。
好適な第２番目の化合物群は、化学式１で表せる化合物であって、
Ｒ３ が、
(i) ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素数が１〜３ のアルキル基で置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数が１〜５のアルキル基で置換されたアミノ、炭素数が１〜１０のアルキル若しくはシクロアルキル、炭素数が１〜１０のアルコキシ、若しくはシクロアルコキシからなる群から独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されている又は置換されていない「フェニル又はナフタレン」、又は、
（ii) ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が１〜１０までのアルコキシ、フェニルからなる群から独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されている又は置換されていない「炭素数が４〜１０までのシクロアルキル基」、
である。
特に好適なニトリル含有化合物は、つぎの化学式ＩＩＡ及びＩＩＢで表されものである。

Figure 2008143912
又は、



Figure 2008143912
ここで、
（ａ）Ｘは−Ｏ−若しくは-（ＣｎＨ２ｎ）-であり、この -（ＣｎＨ２ｎ）-中のｎは０，１，２，若しくは３の整数であり、そして、
Ｒ１ は、炭素数が１０以上のアルキル、炭素数が１０までのモノシクロアルキル、炭素数が１０までのポリシクロアルキル．又は炭素数が１０までのベンゾサイクリックアルキル、又は、
（ｂ）Ｘは-ＣＨ=であり、そして、Ｒ１は、炭素数が１０までのアルキリデン、又は炭数が１０までのモノシクロアルキリデンであり、
Ｒ２ は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ （carbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポキシ（carbopropoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンであり、
Ｒ３ は、
(i) ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、又は、炭素数が１〜３個のアルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノで置換されたカルバモイル基、又は、炭素数が１〜５のアルキル、炭素数が１〜１０のアルコキシ若しくはシクロアルコキシで置換されたアミノ基、から独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されている又は置換されていない「フェニル又はナフチル基」か、
（ii) ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が１〜１０のアルコキシ、又はフェニルからなる群から独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されている又は置換されていない「炭素数が４〜１０のシクロアルキル基」、
であり、
Ｚは-ＯＨ、-ＮＲ６Ｒ６、-Ｒ７、又は-ＯＲ７で、Ｒ６が水素若しくは低級アルキル、-Ｒ７がアルキル若しくはベンジル基である。
特に好適なアルカノイック酸誘導体は、つぎの化学式ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢで表されるものである。

Figure 2008143912
又は

Figure 2008143912
ここで、
（ａ）Ｘは−Ｏ−若しくは-（ＣｎＨ２ｎ）-であり、この -（ＣｎＨ２ｎ）-中のｎは０，１，２，若しくは３の整数であり、そして、
Ｒ１ は、炭素数が１０以上のアルキル、炭素数が１０までのモノシクロアルキル、炭素数が１０までのポリシクロアルキル．又は炭素数が１０までのベンゾサイクリックアルキル、又は、
（ｂ）Ｘは-ＣＨ=であり、そして、Ｒ１は、炭素数が１０までのアルキリデン、又は炭数が１０までのモノシクロアルキリデンであり、
Ｒ２ は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ（carbethoxy）、カルボメトキシ（carbomethoxy）、カルボプロポキシ（carbopropoxy）、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンであり、
Ｒ３ は、
(i) ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、又は、炭素数が１〜３個のアルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数が１〜３のアルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数が１〜５のアルキル基で置換されたアミノ、炭素数１〜１０のアルキル若しくはシクロアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ若しくはシクロアルコキシで置換されたカルバモイル基、
（ii) ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が１〜１０のアルコキシ、又はフェニルからなる群から独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されている又は置換されていない「炭素数が４〜１０のシクロアルキル基」、
であり、
Ｚは-ＯＨ、-ＮＲ６Ｒ６、-Ｒ７、、又は-ＯＲ７であり、Ｒ６が水素若しくは低級アルキル、-Ｒ７がアルキル若しくはベンジル基、
である。
本明細書にて使用する「アルキル」という用語は、飽和単結合の枝分かれ又は直鎖状の炭化水素鎖のことである。特記しない限り、この鎖は１〜１８個の炭素原子を含んでいる。かかる「アルキル」グループに含まれる代表的なものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert- ペンチル、へキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、へプタデシル、オクタデシル、及びこれらに類するものである。”低級”であるとは、上述した「アルキル」群で、炭素数が１〜６のものである。同じ炭素のものに対して、「アルカン」といい、この誘導語が「アルコキシ」である。
本明細書にて使用する「シクロアルキル」という用語は、飽和単結合で環状構造をした炭化水素鎖のことである。特記しない限り、この鎖は１８個以上の炭素原子を含んでいる。モノサイクリックアルキルは、単環グループをもつグループのことである。ポリサイクロアルキルは、通常は２個以上の炭素を骨格に有する２ないしそれ以上の環状系をもった炭化水素系のことである。ベンゾシクロアルキルは、ベンゾ基に融合したモノサイクリックアルキルグループを意味する。モノサイクリックアルキルグループに含まれる代表的なものは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニィル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロテトラデシル、シクロペンタデシル、シヘキヘキサデシル、シクロへプタデシル、シクロオクタデシルである。ポリシクロアルキルグループに含まれる代表的なものは、バイシクロ［2.2.1]ヘプチル、バイシクロ［3.2.1]オクチル、及びバイシクロ［2.2.2]オクチルが含まれる。ベンゾシクロアルキルは、テトラヒドロナフチル、インダニル、及び1,2-ベンゾシクロヘプタニルにタイプ分けされる。
上述した化合物は、ジアリルアルケンの製造に一般に公知である方法を使用して製造することができる。例えば、適宜置換されたビス（アリル）ケトンをジアルキルシアノメチルフォスホネートで処理すると、対応するビスアリルアクリロニトリル（bis aryl acrylonitrile）を得ることができる。このものを加水分解して対応するカルボン酸にすることができ、公知方法にてエステル体及びアミド体にできる。一方、置換ビス（アリル）ケトンを、アルキル２置換ホスホノアセテート（alkyl disubstituted phosphonoacetate ）とリチウムヘキサメチルジシラザイド(lithium hexamethyldisilazide)で処理すると、エステル体若しくはアミド体がそれぞれダイレクトに生成する。置換ビス（アリル）ケトンを逆に適当なトリフェニルホスフェート（triphenylphosphite）で処理することもできる。

Figure 2008143912
ビス（アリル）ケトンはまた、例えばルイス酸存在下、酸クロライドで処理するフリーデル-クラフトアシル化反応のような公知の方法で製造することもできる。
これら化合物の代表的なものを例示すると、３，３-ビス（３，４-ジメトキシフェニル）アクリロニトリル、３，３-ビス（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）アクリロニトリル、メチル ３，３-ビス（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）プロピオネート、メチル ３-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニルプロピオナート、 ３-(３-プロポキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニルアクリロニトリル、３-(３エトキシ-４-メトキシフェニル)３−フェニルアクリロニトリル、３，３-ビス-(３-シクロぺントキシ-４-メトキシフェニル）アクリロニトリル、 メチル ３-（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニルプロペノエート（-phenylpropenoate）、３-（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニルアクリロニトリル、 ３-（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニルプロペン、 １-（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル）-１-フェニルプロパン、３-（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニルプロパンニトリル、メチル ３-（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニルプロパネート、３-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニルプロパンニトリル、メチル ３-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニルプロパノエート、３，３-ビス（３，４-ジメトキシフェニル）プロパンニトリル、３，３-ビス（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）プロパンニトリル、 ３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-フェニルアクリロニトリル、３-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-３-ナフチルプロパンニトリル、 ３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-フェニルプロパンニトリル、及び ３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（３-エトキシ-4-メトキシフェニル）プロパンニトリルがある。
好適な化合物の更なるグループにはつぎの化合物が含まれる。； ４，４-ビス-(3,4-ジメトキシフェニル)-ブテ-3-エン-2-オン、 ４-(３，４-ジメトキシフェニル)-4-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）ブテ-３-エン-２-オン、 ４-(３，４-ジメトキシフェニル)-４-フェニルブテ-3-エン-2-オン、 ４-(３，４-ジメトキシフェニル)-４-（３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル）ブテ-3-エン-2-オン、 ４-(３，４-ジメトキシフェニル)-４-（３インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル）ブテ-３-エン-２-オン、 ４-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-４-（４-ピリジル）ブテ-３-エン-２-オン、 ４-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-４-（４-ピリジル）ブタン-2-オン、４-(３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル)-４-（４-ピリジル）ブテ−３−エン−２−オン、４-(３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル)-４-（４-ピリジル）ブタン-２-オン、 メチル ３-(３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル)-３-（４-ピリジル）プロペ-２-エンエート、 メチル ３-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-３-（４-ピリジル）プロペ-２-エンエート、 メチル ３-(３-エトキシ−４-メトキシフェニル）-3-（４−ピリジル）プロパネート、 ４-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-４-（２-フリル）ブテ-３-エン-２-オン、 ３-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-３-（２-フリル）プロペ-２-エンニトリル、 ３-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-３-（４-ピリジル）プロペ-2-エンニトリル、 ３-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-３-（４-ピリジル）プロパンニトリル、 ３-(３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル)-３-（４-ピリジル）プロペ-２-エンニトリル、 ３-(３-シクロペントキシ-４-メトキシフェニル)-３-（４-ピリジル）プロパンニトリル、 ４-(３，４-ジメトキシフェニル)-４-（４−メトキシ-３-プロピペ-1-エニルフェニル)ブテ-3-エン-2-オン、 ４-（３，４−ジメトキシフェニル）-４-（４−メトキシ-３-プロペ-1-エニルフェニル)ブテ-3-エン-2-オン、４，４-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)ブタン-2-オン、 ４-(３，４-ジメトキシフェニル)-４-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル）ブタン-2-オン、 ４-(３，４-ジメトキシフェニル)-４-(３-(シクロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル）ブタン-２-オン、 ４-(３，４-ジメトキシフェニル)-４-(４-メトキシ-３-プロペ-1-エニルフェニル）ブタン-２-オン、 ４，４-ビス-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)ブテ-３-エン-２-オン、 ３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(３-(シクロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル）プロペ-２-エンニトリル、 ３-(３-(シクロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル）-３-フェニル-プロペ-2-エンニトリル、 1-(3,4-ジメトキシフェニル）-1-（3-エトキシ-4-メトキシフェニル)ペンタン-3-オン, 1-(3,4-ジメトキシフェニル）-１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル)ペンテ-１-エン-３-オン、 １，１-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)ペンタン-３-オン、 ３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(３-(シクロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル）プロペ-２-エンニトリル、 ３-(３-(シクロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル）-３-フェニル-プロパンニトリル、 ３，３ -ビス-(３−(シロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル）プロパンニトリル、 ３，３ -ビス-(３−(シロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル）プロペ-２-エンニトリル、 ３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(３-(シクロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル）プロペ-２-エンアミド、 ３-(３-(シクロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル-３-フェニル）プロパンアミド、 ３，３ -ビス-(３−(シロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル）プロパンアミド、 ３，３ -ビス-(３−(シロペンチリデンメチル)-４-メトキシフェニル）プロペ-２-エンアミド、 ３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)プロペ-２-エンアミド、 ３，３ -ビス-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル）プロペ-２-エンアミド、 ３，３ -ビス-(３，４-ジメトキシフェニル）プロペ-２-エンアミド、 ３，３ -ビス-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル）プロパンアミド、 ３，３ -ビス-(３，４-ジメトキシフェニル）プロパンアミド、 ４-(３，４-ジメトキシフェニル）-４-（４-メトキシ-３-エキソ-ノルボニルオキシフェニル)ブテ-３-エン-２-オン、 ３-(３，４-ジメトキシフェニル）-３-（４-メトキシ-３-エキソ-ノルボニルオキシフェニル)プロペ-２-エンニトリル、 ３-(３，４-ジメトキシフェニル）-３-（３，４-メチレンジオキシフェニル)プロペ-２-エンニトリル、 ３-(４-アミノフェニル）-３-（３，４-ジメトキシフェニル)プロペ-２-エンニトリル、 及び ３-(４-アミノフェニル）-３-（３-エトキシ-４-ジメトキシフェニル)プロペ-２-エンニトリル。
これらの化合物は、１若しくはそれ以上の分子不斉中心（center of chirarity）を有することがあり、そのため光学異性体が存在し得る。これら異性体の各ラセミ体及びそれぞれの異性体は、２又はそれ以上の分子不斉中心がある時の例えばジアステレオマー異性体と同様に、本発明のスコープにある。ラセミ体は、カイラルアブソーバントを用いたクロマトグラフィで機械的に個々の異性体を分離することができるし、これらをカイラルアブソーバントとして使用することもできる。一方、個々の異性体を分子不斉体として製造し、10-樟脳スルフォン酸（10-camphorsulfonic acid）、樟脳酸、アルファブロモ樟脳酸、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、マレイン酸、ピロリドン-5-カルボン酸、及びこれらに類する化合物のそれぞれエナンシオマー（enantiomers ）のような分子不斉酸と塩を形成させ、ついで、得られた塩の一方若しくはその両方を遊離体にし、必要に応じてこの操作を繰り返すと、一方の異性体を含まない例えば光学純度９５％の異性体化合物として、そのどちらか一方若しくはその両方が化学的に分離できる。さらに、Ｒ４及びＲ５がＣ−Ｃ結合をしている化合物には、シス型（Z)及びトランス型（Ｅ）の異性体として存在できる。
これらの化合物は、優れた専門医の監視下で、ＴＮＦα，ＮＫκＢ及びホスホジエステラーゼの望まない影響を阻害するべく使用できる。これら化合物はこれ単独で又は抗生物質、ステロイド等の他の治療薬とともに、治療を必要とする動物に対して、経口的、経直腸的又は非経口的に適用することができる。経口投与する際の剤形は、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、及びこれらに類する剤形、すなわち加圧系の薬剤を含む。等張生理食塩水中に２０〜１００ｍｇ／ｍＬの割合で溶解し、筋肉、背椎、静脈及び関節ルートを含め非経口に適用することができる。経直腸投与は、ココアバターのような通常の賦形剤を処方した座剤を使用して適用すると有効である。
投与レジメは、特定な条件、すなわち年齢、体重及び患者の全身の生理状態に基づいていなければならず、そして、応答を得るには、常用量ではないが、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲内であり、１日につき１回若しくは複数に分けて適用する。一般的な最初の処置量は、他のＴＮＦα関与の症状において本発明の化合物がＴＮＦα活性を阻止する有効量をそのままコピーすることができる。患者のＴ細胞数と、Ｔ４／Ｔ８比及び／又は逆転写酵素の若しくはウイルス蛋白質のレベルのようなウイルス血症の測定、及び／又は悪疫質若しくは筋傷害のような問題に関係するサイトカイン関与疾患の進行が定期的にチェックされるであろう。もし通常の処置レジメで期待する効果が認められないならば、適用された薬剤にて阻止するサイトカイン活性量を、例えば１週間当たり５０％の割合で増加する。
本発明となる化合物はまた、過剰のＴＮＦα発現を介した若しくは病状が悪化した（exacerbated）ウイルス感染のような特定疾患の治療又は予防に特には使用できる。このウイルス感染は、ヘルペスウイルス若しくはウイルスが原因の症状、ウイルス性結膜炎、乾せん、他の皮膚系の傷害及び疾患が例示できる。
本発明となる化合物はまた、ＴＮＦα産生を阻止する又は阻害する必要のあるヒト以外の他の動物の獣医学的治療に使用できる。動物を治療又は予防的に処置するＴＮＦα関与の疾患は、上述した各疾患が含まれており、かかるウイルスの例は、ネコ免疫不全ウイルス（feline immuno deficiency virus）、ウマ伝染性貧血ウイルス（equine infection anaemia virus）、山羊関節炎ウイルス（caprine arthritis virus）、ビスナウイルス、マエディ、及び他のレンチウイルスを含むものである。
これら化合物によるＰＤＥ-ＩＩＩ、ＰＤＥ-ＩＶ、ＴＮＦ-α及びＮＫκＢの阻害は、例えば酵素免疫測定法、ラジオイムノアッセイ、アフィニティーラベリング等の先行公知の方法で通常アッッセイできつぎにその代表的なものを述べる。
ＴＮＦαのエンザイムリンク イムノソルベントアッセイＰＢＭＣ細胞の分離
健常者由来のＰＢＭＣは、Ficoll-Hypaque密度遠心分離法で得た。得られた細胞は、１０％ＡＢ＋血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ培地で培養した。
ＰＢＭＣ細胞サスペンジョン
薬物をジメチルスルフォキサイド（シグマ）に溶解した後、上記サプリメント含有ＲＰＭＩ培地で希釈した。ＰＢＭＣサスペンジョン中に薬物が存在しても存在しなくても、ジメチルスルフォキサイドの終濃度は０．２５wt％である。薬物は、５０ｍｇ／ｍＬを倍倍希釈法で定量した。９６穴プレート中のＰＢＭＣ（１０6 細胞／ｍＬ）に対して薬物を加え、さらに１時間後にＬＰＳを加えた。
細胞刺激
薬物存在下若しくは非存在下にて、ＰＢＭＣ（１０6 細胞／ｍＬ）を、サルモネラミネソタ Ｒ５９５株（Ｓalmonella minｎesot）（List Biological Labc, Campbell , CA）由来ＬＰＳで処理をした。ついで、１８〜２０時間３７℃で細胞培養した。上清を得て、直ちにＴＮＦαのレベルを測定するか、測定するまで −７０℃で凍結保存した（但し４日以上は放置しなかった）。
ＴＮＦα定量
上清中のＴＮＦα濃度は、ヒトＴＮＦα ＥＬＩＳＡキット（ENDOGE製、ボストン、ＭＡ）を使用し取扱説明書にしたがって定量した。
ホスホジエステラーゼは、常法にしたがって測定できる。例えば、ヒル-ミッチェルの方法にしたがい、ヒト前単球（promonocyte）細胞株ライン、Ｕ９３７細胞を、１x１０６ 細胞数／ｍＬ間で増殖させて遠心分離にて集める。細胞数が１x１０９ 個の細胞を等張食塩リン酸緩衝液で洗浄した後、後洗浄するまで-７０℃で凍結保存するか直ちに冷ホモゲナイズ用緩衝液中で分解した。ホモゲナイズ用緩衝液は、２０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．１）、３ｍＭ２- メルカプトエタノール、１ｍＭ塩化マグネシウム、０．１ｍＭエチレングリコール-ビス-（β-アミノエチルエーテル）-N,N,N',N'-テトラ酢酸（ＴＧＴＡ）、１μＭフェニルメチルスルフォニルフルオライド（ＰＭＳＦ）、及び １μｇ／ｍＬロイペプシンを含有する、２０ｍＭトリス塩酸緩衝液，ｐＨ７．１である。
細胞をダンス型ホモゲナイザーで２０回ストロークさせてホモゲナイズし、細胞質を含む上清を遠心分離して得た。この上清画分を、Sephacryl S-200 カラムクロマトグラフィにて分画し（溶媒；上記ホモゲナイズ用緩衝液、流速：約０．５ｍＬ／分）、各フラクションのホスホジエステラーゼ活性の有無（-/+）を測定した。ホスホジエステラーゼ活性（rolipam sensitive）のある画分をプールし、使用時まで保存した。
ホスホジエスエラーゼ活性は、ヒル-ミッチェルの方法をベースにして実施した。活性測定は、各種濃度に調整した試験用化合物、５０ｍＭトリス-塩酸緩衝液，ｐＨ７．、５ｍＭ塩化マグネシウム、及び１μＭｃＡＭＰ（ｃＡＭＰ１％３含有）を含む１００μＬの反応溶液中で行った。３０℃、３０分間インキュベートした後、２分間加熱して反応を停止させた。これらの実験に用いた抽出物を含有するホスホジエステラーゼ ＩＶの量は、反応が直線的に進行する範囲内であり、そして、全基質の１５％以下の消費となるように予備的に算定した。反応を停止させた後、サンプルを４℃に冷やした後、１０ｍｇ／ｍＬ蛇毒、１０μＬにて３０℃、１５分間処理をした。１５分間、４級アンモニウムイオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８）を加えて未反応の基質を除去した。３０００rpm, ５分間遠心して、得られた水層，５０μＬにつき、カウントした。各データポイントは２重測定されており、酵素活性は、コントロール当たりの百分率で表した。被検化合物のＩＣ５０ は、３回の実験で最小となるものを選び、検量線から求めた。
以下の実施例から本発明の特徴がさらに明らかとなるであろうが、本発明はこれら実施例に限定されるのではなく、クレームにのみ限定されるものである。
３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル
Ａ．３，４，３’４’'-テトラメトキシベンゾフェノン
ベラトロール（veratrole: 2.07ｇ、15.0ミリモル）含有塩化メチレン，３０ｍＬ中に、窒素雰囲気、氷冷下にて攪拌しながら、塩化アンモニウム（2.20ｇ，16.5ミリモル）を加える。僅かに発熱した。反応混合物に、３，４-ジメトキシベンゾイルクロリド（3.01ｇ, 15.0ミリモル）及び塩化メチレン２０ｍＬを加える。ついで、室温となるまで加温し、ついで、３．４時間環流した後、さらに１６時間室温で攪拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、５分間攪拌した。この混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で２回抽出し、併せた抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥、真空下で濃縮すると、粗生成物が黄褐色固体として得られた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／塩化メチレン（４／９６））で精製すると、２．９６ｇの目的物が白色結晶として得られた（収率６６％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.4（ｍ，４Ｈ），6.91（ｍ，２Ｈ）, 3.97（ｓ，６Ｈ）,3.95（ｓ，６Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ194.4, 152.5, 148.8, 130.7, 124.7, 112.2, 109.7, 56.0
化学式C１７H１８O５ ; 理論値: C, 67.54; H, 6.00
実測値: C, 67.42; H, 6.03.
Ｂ．３，３-ビス-(３’，４’-ジメトキシフェニル）アクリロニトリル
水酸化ナトリウム（5.0ミリモル)を懸濁させたテトラヒドロフラン，２０ｍＬ中に、０．８ｍＬのジエチルシアノメチルホスホネートを、氷冷攪拌下、シリンジにて滴下しながら加えた。反応混合物を室温になるまで加温し、ついで、３，４，３’，４’'-テトラメトキシベンゾフェノン（1.51ｇ、5.00ミリモル）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５日間攪拌した後、１０ｍＬの水を注ぎ込んだ。この混合物を塩化メチレン（５０ｍＬと２５ｍＬ）で２回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥、真空下で濃縮すると、粗生成物が油状で得られた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、目的物が白色ワックスとして得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.95（ｂｒｍ，６Ｈ）, 5.57（ｓ，１Ｈ）, 3.94（ｓ，３Ｈ）,3.92（ｓ，３Ｈ）, 3.87(s, 3H), 3.84(s, 3H); １３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ162.4, 151.0, 150.5, 148.8, 148.5, 131.8, 129.5, 123.2, 122.2, 118.6, 112.7, 111.4, 110.7, 110.7, 91.9, 56.0, 55.9, 55.9.
化学式C１７H１８O５ ； 理論値： C, 67.54; H, 6.00
実測値: C, 67.42; H, 6.03
シス及びトランス ３-（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（エトキシ−４−メトキシフェニル）アクリロニトリル
Ａ．３，４-ジメトキシ-３-エトキシ-４-メトキシベンゾフェノン
3-エトキシ-4-メトキシ安息香酸（0.98ｇ、5.0ミリモル）含有塩化メチレン，２０ｍＬ中に、氷冷、攪拌下、オキサリルクロリド（0.44ｍＬ，5.0ミリモル）及び Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（ジメチルホルムアミド）を加える。得られた黄色混合物を、室温で３５分間攪拌すると、反応液は溶液となる。得られた溶液をアイス浴で冷やし、ベラトロール（veratrole: 0.64ｍＬ、5.0ミリモル）を加え、ついで、塩化アルミニウム(0.73ｇ， 5.5 ミリモル)を加える。アイス浴をはずし、混合物を室温で攪拌した。この反応は、ＨＰＬＣ（Nova-Pak/C,8（ウオーターズ製）、3.9x150ｍｍ、４ミクロン、１ｍＬ／ｍｉｎ、アクリルニトリル／０．１％リン酸）でモニターした。３７時間後に反応は終了した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ込み、３０分間攪拌、ついで塩化メチレン（２０ｍＬ）で２回抽出した。塩化メチレン層を、重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、ついで、水（５０ｍＬ）で２回、さらに塩水（brine: 50ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し、真空下で濃縮すると、粗生成物，１．０５ｇが褐色固体として得られた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製し、真空下（６０℃、＜１ｍｍＨｇ）で乾燥すると、目的物が０．８ｇ得られた（収率５１％）。
ｍｐ122-124.5℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.48-7.34（ｍ，４Ｈ）, 6.98-6.86（ｍ，２Ｈ）, 4.16（ｑ，Ｊ＝７ Ｈｚ，２Ｈ）, 3.96（ｓ，３Ｈ）, 3.96（ｓ，３Ｈ）, 3.94（ｓ，３Ｈ）, 1.49（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ， ３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ194.4, 152.8, 152.5, 148.8, 148.0, 130.7, 130.6, 124.6, 124.5, 113.5, 112.2, 109.9, 109.7, 64.3, 55.9, 55.9, 14.6; ＨＰＬＣ：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ／Ｃ，８カラム（ウオーターズ製），3.9 x 150 ｍｍ, 4μ, 1ｍＬ／ｍｉｎ, 35/65アクリルニトリル／0.1％リン酸水溶液，99％；
化学式 C１８H２０O５ ; 理論値： C, 68.34; H, 6.37
測定値： C, 68.56; H, 6.51
Ｂ．シス及びトランス ３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）アクリロニトリル
ジエチルシアノメチルホスホネート（0.9ｍＬ，5.5ミリモル）を溶解したテトラヒドロフラン，１５ｍＬ中に、１．３Ｍ リチウムヘキサメチルジシラジド（4.2mL, 5.5ミリモル）／テロラヒドロフラン溶液を、氷浴を使用して冷却攪拌しながら加えた。反応混合物を室温となるまで加温後３０分間攪拌し、ついで、３，４-ジメトキシ-３-エトキシ-４-メトキシベンゾフェノン（1.58ｇ、5.00ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁した懸濁液を加えた。反応混合物を２１時間攪拌した後、１００ｍＬの水を注ぎ込んだ。得られた混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で２回抽出した。抽出液を水で洗い、硫酸マグネシウムにて乾燥後、真空下で濃縮すると、粗生成物が黄色油状で得られた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製し、ついで、ヘキサン／エーテル混液から再結晶した。得られた生成物を真空下（４０℃、＜１ｍｍＨｇ）で乾燥すると、目的物が白色固体として０．６ｇ得られた。（収率３５％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.10-6.75（ｍ，６Ｈ）, 5.55（ｓ，ＩＨ）, 4.17-3.76（ｍ，Ｉ１Ｈ）, 1.54-1.36（ｍ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ162.5, 151.0, 150.8, 150.5, 148.8, 148.6, 148.1, 147.8, 131.9, 131.7, 129.6, 129.5, 123.2, 123.1, 122.1, 122.0, 118.6, 114.2, 112.9, 112.8, 111.4, 110.9, 110.9, 110.7, 110.7, 91.8, 64.5, 56.0, 55.9, 14.6;ＨＰＬＣ： Ｎｏｖａ−Ｐａｋ／Ｃ，カラム（ウオーターズ製），3.9 x150 ｍｍ，4μ，1ｍＬ／ｍｉｎ，45/55アクリルニトリル／0.1％リン酸水溶液7ｍｉｎ，100％；
化学式 C２０H２１NO４ ; 理論値： C, 70.78; H, 6.24; N, 4.13
測定値： C, 70.62; H, 6.21; N, 4.07
３-（３，４-ジメトキシフェニル）−３−フェニルアセテート
Ａ．３，４-ジメトキシベンゾフェノン
３，４-ジメトキシベンゾフェノンは、３，４，３’，４’-テトラメトキシベンゾフェノンの製造方法と類似の方法で、ベラトロール（veratrole: 2ｍＬ、15.0ミリモル）、塩化アルミニウム（2.2ｇ、16.5ミリモル））及びベンゾイルクロリドを使用して作製した。粗反応の混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，３％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、目的物が白色固体として３．４４ｇ得られた（収率９３％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.82-7.30（ｍ，７Ｈ）, 6.95-6.85（ｍ，１Ｈ）, 3.96（ｓ，３Ｈ）, 3.94（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ195.5, 153.0,149.0, 138.2, 131.8, 130.2, 129.6, 128.1, 125.4, 112.1, 109.7, 56.0, 56.0;
化学式 C１５H１４O３ ; 理論値： C, 74.36; H, 5.82
測定値： C, 74.21; H, 6.01
Ｂ．３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-フェニルアセテート（Ｅ及びＺ異性体）
３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-フェニルアセテートは、３，３-ビス-(３’，４’-ジメトキシフェニル）アクリレートの製造方法と類似の方法で、３，４- ジメトキシベンゾフェノン（4.8ｇ，20 ミリモル）、トリメチルホスホノアセテート（4.1ｇ，22ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（22ｍＬ，22ミリモル、１ｍＬ）を使用して、環流しながら１３８時間反応することにより、製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、純化された異性体それぞれが得られた。
異性体１：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.40-7.36（ｍ，３Ｈ）, 7.26-7.20（ｍ，２Ｈ）6.88（ｓ，１Ｈ）, 6.80（ｓ，２Ｈ）, 6.30（ｓ，１Ｈ）, 3.88（ｓ，３Ｈ）, 3.82（ｓ，３Ｈ）, 3.60（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ166.5, 156.9, 150.4, 148.7, 138.9, 133.4, 129.1, 128.1, 128.0, 127.8, 122.1, 114.9, 110.8, 110.6, 55.9, 55.8, 51.1;
化学式 C１８H１８O４ ; 理論値： C, 72.47; H, 6.08
測定値： C, 72.08; H, 6.11
異性体２：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.3 5-7.32（ｍ，５Ｈ）, 6.90-6.83（ｍ，２Ｈ）, 6.73（ｓ，１Ｈ）, 6.30（ｓ，１Ｈ）, 3.92（ｓ，３Ｈ）, 3.81（ｓ，３Ｈ）, 3.64（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ166.6, 156.7, 149.2, 148.3, 141.2, 131.1, 129.4, 128.5, 128.3, 122.4, 116.4, 112.7, 110.4, 55.8, 55.7, 51.2;
化学式 C１８H１８O４ ; 理論値： C, 72.47; H, 6.08
測定値： C, 72.28; H, 5.94
３-フェニル−３−（３’エトキシ−４メトキシフェニル）アクリルアミド（Ｅ及びＺ異性体）
このアクリルアミドは、３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方法と類似の方法で、３-エトキシ-４-メトキシベンゾフェノン（0.3ｇ，1.20 ミリモル）、ジエチルカルバモイルメチルホスハート（0.25ｇ、1.35ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（1 ｍＬ，1.3ミリモル，1.3Ｍ）を使用して、環流しながら５４時間反応することにより、製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４５％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が、油状として０．０６ｇ得られた(収率，１７％)。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.54-7.19（ｍ，１０Ｈ）, 7.00-6.65（ｍ，６Ｈ）, 6.34（ｓ，２Ｈ）, 5.54（ｓ，１Ｈ）, 5.55（ｓ，１Ｈ）, 5.24（ｓ，１Ｈ）, 5.04（ｓ，１Ｈ）, 4.16（ｍ，４Ｈ）, 3.92（ｓ，３Ｈ）, 3.87（ｓ，３Ｈ）, 1.60-1.33（ｍ，６Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ168.7, 168.6, 150.8, 150.4, 149.7, 148.4, 148.0, 140.7, 138.2, 133.0, 130.2, 129.2, 129.1, 128.8, 128.3, 128.0, 121.9, 121.6, 120.0, 113.7, 111.9, 111.4, 110.8, 64.4, 64.3, 55.9, 14.6;
化学式 C１８H１９NO３.035H２O, ; 理論値：C, 71.19; H, 6.54； N, 4.61
測定値：C, 71.19; H, 6.68; N, 4.45
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−フェニルプロペ−１−エン（Ｅ及びＺ異性体）
１-(３，４-ジメトキシフェニル）-１-フェニルプロペ-１-エンは、メチル ３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル）アクリレートの製造方法と類似の方法で、３，４-ジメトキシベンゾフェノン（3ｇ，12.4ミリモル)、(エチル)トリフェニルホスホニウムブロマイド（ 5.1ｇ、13.6ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（13.6ｍＬ，13.6ミリモル，1Ｍ）を使用して、室温で４時間反応することにより製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が、白色固体として１．３ｇ得られた(収率，４１％)。ｍｐ72-73℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.40-6.80（ｍ，１６Ｈ）, 6.16-6.08（ｍ，２Ｈ）, 3.90-3.80（ｍ，１２Ｈ）, 1.97-1.73（ｍ，６Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ148.6, 148.5, 148.1, 147.8, 142.9, 142.3, 142.0, 140.0, 136.0, 132.5, 129.9, 128.0, 128.0, 127.1, 126.7, 126.6, 123.8, 122.6, 122.5, 119.8, 113.6, 110.8, 110.7, 110.4, 55.8, 55.8, 55.7, 15.7, 15.5;
化学式 C１７H１８O２ ; 理論値： C, 80.28; H, 7.13
測定値： C, 79.94; H, 7.12
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−(３−エトキシ−４−メトキシフェニル)プロペ−１−エン（Ｅ及びＺ異性体）
１-（３，４−ジメトキシフェニル）-１-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)プロペ-１-エンは、メチル ３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方法と類似の方法で、３，４-ジメトキシ-３’-エトキシ-４’-メトキシベンゾフェノン（1.6ｇ, 5ミリモル）、(エチル)トリフェニルホスホニウムブロマイド（2.04ｇ、5.5ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（4.2ｍＬ，5.5ミリモル，1.3Ｍ）を使用して、室温で２４時間反応することにより製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が、白色固体として０．８ｇ得られた(収率，４９％)。
ｍｐ65.5-68℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ6.95-6.65（ｍ，１２Ｈ）, 6.14-6.00（ｍ，２Ｈ）, 4.11-3.78（ｍ，２２Ｈ）, 1.86-1.74（ｍ，６Ｈ）, 1.50-1.36（ｍ，６Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ148.5, 148.4, 148.1, 147.7, 141.8, 141.7, 136.1, 136.0, 132.6, 132.5, 122.5, 122.3, 119.7, 114.7, 113.1, 111.9, 111.0, 110.7, 55.9, 55.8, 55.8, 55.7, 15.7, 14.7;
化学式 C２０H２４O４ ; 理論値： C, 73.15; H, 7.37
測定値： C, 73.33; H, 7.39
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−(３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ブテ−１−エン（Ｅ及びＺ異性体）
１-（３，４−ジメトキシフェニル）-１-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル）ブテ-１-エンは、メチル ３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル）アクリレートの製造方法と類似の方法で、３，４-ジメトキシ-３’-エトキシ-４’-メトキシベンゾフェノン（1ｇ, 3.2ミリモル)、プロピルトリフェニルホスホニウムブロマイド（1.34ｇ、3.5ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（2.7ｍＬ，3.5ミリモル，1.3Ｍ）を使用して、室温で２時間30分反応することにより製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチレン）で精製し、クーゲルロール蒸留装置で蒸留すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が油状として０．７７ｇ得られた(収率，７１％)。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ6.92-6.65（ｍ，１２Ｈ）, 6.02-5.89（ｍ，２Ｈ）, 4.12-3.96（ｍ，４Ｈ）, 3.92（ｓ，３Ｈ）, 3.91（ｓ，３Ｈ）, 3.86（ｓ，３Ｈ）, 3.85（ｓ，３Ｈ）, 3.82（ｓ，３Ｈ）, 3.81（ｓ，３Ｈ）, 2.22-2.04（ｍ，４Ｈ）, 1.51-1.38（ｍ，６Ｈ）, 1.14-0.98（ｍ，６Ｈ）;
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ148.5, 148.1, 147.8, 147.7, 140.4, 140.4, 136.0, 135.9, 133.0, 132.9, 130.1, 130.0, 122.2, 119.8, 114.6, 113.1, 112.0, 110.0, 110.7, 110.4, 64.3, 64.2, 55.9, 23.2, 14.8, 14.7;
化学式 C２１H２６O４ ; 理論値： C, 73.66; H, 7.65
測定値： C, 73.32; H, 7.26
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル（Ｅ及びＺ異性体）
３-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニルアクリロニトリルは、 ３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方法と類似の方法で、３-エトキシ-４-メトキシベンゾフェノン（1.3ｇ, 5ミリモル）、ジエチルシアノメチルホスホネート（0.9 mＬ、5.5ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（4.2ｍＬ，5.5ミリモル，1.3Ｍ）を使用して、室温で２時間反応することにより製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチレン）で精製し、蒸留すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が白色固体として１．３５ｇ得られた(収率，９６％)。
ｍｐ74-77℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.50-7.24（ｍ，１０Ｈ）, 7.07-6.75（ｍ，６Ｈ）, 5.67（ｓ，１Ｈ）, 5.60（ｓ，１Ｈ）, 4.15-3.95（ｍ，４Ｈ）, 3.92（ｓ，３Ｈ）, 3.89（ｓ，３Ｈ）, 1.50-1.36（ｍ，６Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ162.8, 162.7, 151.4, 150.9, 148.1, 147.1, 147.9, 139.3, 137.1, 131.3, 130.2, 129.9, 129.5, 129.3, 128.6, 128.5, 128.4, 123.1, 122.0, 118.3, 118.2, 113.9, 112.5, 110.9, 93.3, 92.9, 64.4, 55.9, 14.6;
化学式 C１８H１７NO４ ：理論値： C, 77.40; H, 6.13; N, 5.01
測定値： C, 77.14; H, 6.06; N, 4.75
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロピオネート
エタノールと酢酸エチル（20ｍＬ／30ｍＬ）混合液に溶解した３-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-３-フェニルアクリロニトリル（0.9ｇ，3.2ミリモル）溶液に、１０％パラジウム含有炭素０．５ｇを触媒として加えた。混合物をパール−シェイカー型装置（Parr-Shaker Apparatus）内にて１２日間、 ５５−６０psiの水素を通じて接触還元処理した。反応混合物をセタイトを通して濾過し、ロ液を真空下で濃縮すると、組成物が得られた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４％へキサン／塩化メチレン）で精製すると、油状の目的物が０．１５ｇ得られた(収率，１５％)。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.4 0-7.16（ｍ，５Ｈ）; 6.88-6.78（ｍ，３Ｈ）, 4.32（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）, 4.03（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）, 3.85（ｓ，３Ｈ）, 3.00（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）, 1.42（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ148.7, 148.5, 141.5, 133.7, 128.8, 127.4, 127.3, 119.5, 118.5, 112.7, 111.6, 64.4, 55.9, 46.7, 24.5, 14.7;
化学式 C１８H１７NO２ ; 理論値： C, 76.84; H, 6.81; N, 4.98
測定値： C, 76.53; H, 6.92; N, 4.95
３−（３−ジメトキシフェニル）−３−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−アクリロニトリル（Ｅ及びＺ異性体）
Ａ． ３，４，３’５’-テトラメトキシベンゾフェノン
３，４，３’，５’-テトラメトキシベンゾフェノンを、４-(３，４-ジメトキシベゾイル)ピリジンの製造方法と類似の方法で、ブチルリチウム（9 mL, 22ミリモル、2.5Ｍ）及び３，５−ジメトキシベンゾニトリル（3.75ｇ， 23 ミリモル）を用いて製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチレン）で精製すると、目的物が１．５４ｇ得られた(収率，２６％)。
ｍｐ107-110℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.53-7.39（ｍ，２Ｈ）, 6.95-6.84（ｍ，３Ｈ）, 6.70-6.60（ｍ，１Ｈ）, 3.96（ｓ，３Ｈ）, 3.95（ｓ，３Ｈ）, 3.83（ｓ，６Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ195.0, 160.4, 153.0, 148.9, 140.1, 130.0, 125.4, 112.0, 109.7, 107.5, 104.1, 56.0, 55.5;
化学式 C１７H１８O５ ; 理論値： C, 67.54; H, 6.00
測定値： C, 67.38; H, 5.96
Ｂ． ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３’，５’−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル
３-(３，４-ジメトキシフェニル）-３-（３’，５’'−ジメトキシフェニル)アクリロニトリルは、 ３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル）アクリレートの製造方法と類似の方法で、３，４，３’，５’-テトラメトキシベンゾフェノン（0.7ｇ, 2.3ミリモル)、ジエチルシアノメチルホスホネート（0.42 mＬ、2.5ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（1.9ｍＬ，2.5ミリモル，1.3Ｍ）を使用して、室温で６０分間反応することにより製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製ると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が白色固体として０．６６ｇ得られた(収率，８１％)。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.10-6.80（ｍ，６Ｈ）, 6.61-6.40（ｍ，６Ｈ）, 5.66（ｓ，１Ｈ）, 5.61（ｓ，１Ｈ）, 3.94（ｓ，３Ｈ）, 3.91（ｓ，３Ｈ）, 3.87（ｓ，３Ｈ）, 3.84（ｓ，３Ｈ）, 3.80（ｓ，３Ｈ）, 3.77（ｓ，６Ｈ）;
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ162.7, 162.5, 160.7, 160.6, 151.1, 150.6, 148.8, 148.5, 141.3, 138.9, 131.1, 129.2, 123.2, 122.1, 118.2, 118.0, 112.6, 110.9, 110.7, 110.7, 107.6, 107.0, 102.1, 102.0, 93.4, 93.1, 56.0, 55.9, 55.5, 55.4;
化学式 C１９H１９NO４ ; 理論値： C, 70.14; H, 5.89; N, 4.30
測定値： C, 70.33; H, 5.89; N, 4.03
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３’−ニトロフェニル）アクリロニトリル（Ｅ及びＺ異性体）
Ａ．３，４-ジメトキシ-３’-ニトロベンゾフェノン
ベラトロール（veratrole: 2.55ｍＬ、20ミリモル）含有塩化メチレン，３０ｍＬ中に、窒素雰囲気、氷冷下にて攪拌しながら、塩化アルミニウム（2.93ｇ，22ミリモル）を加える。僅かに発熱した。反応混合物に、３- ニトロベンゾイルクロリド（3.8ｇ, 20ミリモル）を溶解した塩化メチレン3０ｍＬを加える。ついで、室温となるまで加温し、加熱して環流させ、さらに５時間環流した後、室温に戻し、７２時間攪拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、２０分間攪拌した。この混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、真空下で濃縮すると、粗生成物が緑色固体として得られた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチレン）で精製すると、２．２１ｇの目的物が黄色固体として得られた（収率，３９％）。
ｍｐ133-135℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.64-8.56（ｍ，１Ｈ）, 8.49-8.39（ｍ，１Ｈ）, 8.10-8.05（ｍ，１Ｈ）, 7.76-7.65（ｍ，１Ｈ）, 7.55-7.47（ｍ，１Ｈ）, 7.36-7.29（ｍ，１Ｈ）, 7.00-6.87（ｍ，１Ｈ）, 3.99（ｓ，３Ｈ）, 3.97（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ192.8, 153.8, 149.4, 147.9, 139.7, 135.2, 129.5, 128.9, 126.2, 125.6, 124.4, 11.8, 110.0, 56.2, 56.1;
化学式 C１５H１３NO５ ; 理論値： C, 62.72; H, 4.56; N. 4.88
測定値： C, 62.74; H, 4.59; N, 4.89
Ｂ．3-（3,4-ジメトキシフェニル）-3-（3'-ニトロフェニル）アクリロニトリル
３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（３’-ニトロフェニル）アクリロニトリルは、 メチル ３，３-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方法と類似の方法にて、３，４-ジメトキシ-３’-ニトロベンゾフェノン（１．４４ｇ, ５ミリモル）、ジエチルシアノメチルホスホネート（0.91 mＬ、5.5ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（4.2ｍＬ，5.5ミリモル，1.3Ｍ）を使用して、室温で24時間反応することにより製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，３％ヘキサン／塩化メチレン）で精製ると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が黄色固体として１．１２ｇ得られた(収率，７２％)。
ｍｐ117.5-120℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.40-8.17（ｍ，４Ｈ）, 7.90-7.55（ｍ，４Ｈ）, 7.08-6.89（ｍ，６Ｈ）, 5.84（ｓ，１Ｈ）, 5.71（ｓ，１Ｈ）, 3.95（ｓ，３Ｈ）, 3.92（ｓ，３Ｈ）, 3.88（ｓ，３Ｈ）, 3.85（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ160.2, 160.1, 151.7, 151.1, 149.2, 148.3, 148.2, 141.0, 138.8, 135.4, 134.4, 129.9, 129.7, 129.7, 128.1, 124.8, 124.6, 124.4, 123.3, 123.1, 122.3, 117.4, 117.3, 112.3, 111.0, 110.4, 95.7, 94.8, 56.0, 55.9;
化学式 C１７H１４N２O４ ； 理論値： C , 65.80; H, 4.55; N, 9.03
測定値： C, 65.57; H, 4.64; N, 8.92
３−（３'−アミノフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル（Ｅ及びＺ異性体）
３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(３-ニトロフェニル)アクリロニトリル(0.7ｇ，2.30ミリモル）を溶解した酢酸エチル（４０ｍＬ）に、１０％パラジウム含有炭素０．１ｇを触媒として加えた。この混合物をパール−シェイカー型装置（Parr-Shaker Apparatus）内にて２．５時間、 ５５−６０psiの水素を通じて接触還元処理した。反応混合物をセタイトを通して濾過し、ロ液を真空下で濃縮すると、組成物が得られた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１５％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が黄色固体として０．２５ｇ得られた(収率，５６％)。ｍｐ100-101℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.30-6.59（ｍ，１４Ｈ）; 5.63（ｓ，１Ｈ）, 5.59（ｓ，１Ｈ）, 3.94（ｓ，３Ｈ）, 3.91（ｓ，３Ｈ）, 3.87（ｓ，３Ｈ）, 3.84（ｓ，３Ｈ); １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ163.1, 162.9, 151.1, 150.5, 148.8, 148.7, 146.5, 146.4, 140.4, 138.2, 131.5, 129.5, 129.5, 129.4, 123.2, 122.1, 119.9, 119.0, 118.4, 118.2, 116.8, 116.6, 115.9, 115.0, 112.7, 111.0, 110.7, 93.3, 92.7, 56.1, 56.0, 55.9;
化学式 C１７H１６N２O３ ; 理論値： C, 72.84; H, 5.75; N, 9.99
測定値： C, 72.48; H, 6.05; N, 9.58.
３，４−ジメトキシフェニル−３’−アミノベンゾフェノン
３，４-ジメトキシ-３’-ニトロベンゾフェノン（0.5g, 1.7ミリモル）を溶解した酢酸エチル（４０ｍＬ）に、１０％パラジウム含有炭素０．０５ｇを触媒として加えた。この混合物をパール−シェイカー型装置（Parr-Shaker Apparatus）内にて１時間３０分間、 ５５−６０ psiの水素を通じて接触還元処理した。反応混合物をセタイトを通して濾過し、ロ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得らた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、目的物が黄色固体として0.１７ｇ得られた(収率，３８％)。
ｍｐ157-175℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.56-6.80（ｍ，７Ｈ）, 3.95（ｓ，３Ｈ）, 3.94（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ195.7, 152.9, 148.9, 146.4, 139.3, 130.3, 128.9, 125.4, 120.1, 118.4, 115.6, 112.1, 109.7, 56.0, 56.0;
化学式 C１５H１５NO３ ; 理論値： C, 70.02; H, 5.88; N, 5.44
測定値： C, 70.00; H, 6.10; N, 5.13
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）アクリロニトリル（Ｅ及びＺ異性体）
Ａ．３，４-ジメトキシ-４’-ニトロベンゾフェノン
３，４-ジメトキシ-４’-ニトロベンゾフェノンは、３，４-ジメトキシ-３’-ニトロベンゾフェノンの製造方法と類似の方法にて、ベラトロール（veratrole: 3.8ｍＬ、30ミリモル）、塩化アルミニウム（4.4ｇ、33ミリモル）及び4-ニトロベンゾイルクロライド（5.7ｇ、30ミリモル）を使用して、４８時間環流した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、１．６９ｇの目的物が白色固体として得られた（収率，７８％）。
ｍｐ172-173℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.43-8.31（ｍ，２Ｈ）, 7.97-7.86（ｍ，２Ｈ）,7.55-7.46（ｍ，１Ｈ）, 7.40-7.30（ｍ，１Ｈ）, 7.00-6.89（ｍ，１Ｈ）, 3.99（ｓ，３Ｈ）, 3.96（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ193.4, 153.8, 149.4, 149.3, 143.8, 130.2, 130.0, 125.8, 123.4, 111.7, 109.9, 56.1, 56.0;
化学式 C１５H１３NO５ ; 理論値： C, 62.72; H, 4.56; N, 4.88
測定値： C, 62.49; H, 4.68; N, 4.86
Ｂ．3-（3,4-ジメトキシフェニル）-3-（4'-ニトロフェニル）アクリロニトリル
３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（４’-ニトロフェニル）アクリロニトリルは、 メチル ３，３’-ビス-(３’，４’-ジメトキシフェニル）アクリレートの製造方法と類似の方法にて、３，４ジメトキシ-４’-ニトロベンゾフェノン（4ｇ, 14ミリモル)、ジエチルシアノメチルホスホネート（2.5 mＬ、15.4ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（4.2ｍＬ，5.5ミリモル，1.3Ｍ）を使用して、室温で24時間反応することにより製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，３％ヘキサン／塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が黄色固体として２．３８ｇ得られた(収率，５５％)。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３δ8.40-8.20（ｍ，４Ｈ）, 7.70-7.46（ｍ，４Ｈ）, 7.06-6.75（ｍ，６Ｈ）, 5.84（ｓ，１Ｈ）, 5.70（ｓ，１Ｈ）, 3.95（ｓ，３Ｈ）, 3.93（ｓ，３Ｈ）, 3.88（ｓ，３Ｈ）, 3.85（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ160.3, 151.7, 151.1, 149.2, 148.9, 148.7, 148.5, 148.5, 143.5, 130.6, 129.9, 129.6, 128.2, 123.7, 123.1, 122.2, 117.4, 117.3, 112.3, 111.0, 110.5, 96.2, 94.9, 56.0, 56.0;
化学式 C１７H１４N２O４ ; 理論値： C, 65.80; H, 4.55; N, 9.03
測定値： C, 65.45; H, 4.66; N, 8.82
３−（４−アミノフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル（Ｅ及びＺ異性体）
３-(４-アミノフェニル)-３-(３，４-ジメトキシフェニル)アクリロニトリルは、３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（３-アミノフェニル）アクリロニトリルの製造方法と類似の方法にて、３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-(４-ニトロフェニル)アクリロニトリル（１．２４g, 4ｍＬ）及び１０％パラジウム含有炭素０．１５ｇを含む酢酸エチル１００ｍＬを触媒として用い製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が黄色固体として０．１９ｇ得られた(収率、１７％)。
ｍｐ150-152℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.38-6.56（ｍ，１４Ｈ）; 5.51（ｓ，１Ｈ）, 5.44（ｓ，１Ｈ）, 3.97（ｂｒ ｓ，４Ｈ）, 3.93（ｓ，３Ｈ）, 3.91（ｓ，３Ｈ）, 3.85（ｓ，３Ｈ）, 3.82（ｓ，３Ｈ）, 3.82（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ162.8, 162.6, 150.8, 150.3, 148.8, 148.7, 148.5, 148.4, 132.4, 131.4, 130.1, 129.5, 129.9, 128.6, 126.7, 123.0, 122.1, 114.4, 114.3, 112.8, 111.6, 110.7, 90.3, 89.9, 56.0, 55.9;
化学式 C１７H１６N２O３ ; 理論値： C, 72.84; H, 5.75; N, 9.99
測定値： C, 72.79; H, 5.83; N, 9.59
３，４−ジメトキシフェニル−４’−アミノベンゾフェノン
３，４-ジメトキシ-４’-アミノベンゾフェノンは、３，４-ジメトキシ-３’-アミノベンゾフェノン の製造方法と類似の方法にて、３，４-ジメトキ-４’-ニトロベンゾフェノン（1ｇ、3.5ミリモル）と、１０％パラジウム含有炭素０．１ｇ含む酢酸エチル１１０ｍＬを触媒として用い、製造した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１２％酢酸エチル／塩化メ チレン）で精製すると、０．３２ｇの目的物が黄色固体として得られた(収率，３６％)。
ｍｐ189-191℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.86-7.62（ｍ，２Ｈ）; 7.45-7.29（ｍ，２Ｈ）, 6.96-6.80（ｍ，１Ｈ）, 6.75-6.61（ｍ，２Ｈ）, 4.14（ｓ，２Ｈ）, 3.95（ｓ，３Ｈ）, 3.93（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ194.2, 152.2, 150.5, 148.8, 132.6, 131.3, 128.0, 124.3, 113.6, 112.3, 109.7, 56.0;
化学式 C１５H１５N O３ ; 理論値： C, 70.02; H, 5.88; N, 5.44
測定値： C, 69.95; H, 6.18; N, 5.13
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−メチルフェニル）アクリロニトリル
Ａ．３，４-ジメトキシ-４’-メチルベンゾベンゾフェノン
この化合物は、３，４，３’，４’-テトラメトキシベンゾフェノン の製造方法と類似した方法にて、ベラトロール（veratrole: 3.9ｍＬ、28ミリモル）、塩化アルミニウム（4.1ｇ、29ミリモル）及び４-メチルベンゾイルクロライド（4.6mL、29ミリモル）を使用して、４時間室温で反応させた。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、４．２２ｇの目的物が白色固体として得られた（収率，５９％）。
ｍｐ121.5-122℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.70-7.67（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）, 7.48-7.26（ｍ，４Ｈ）, 6.91-6.88（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）, 6.96（ｓ，３Ｈ）, 3.94（ｓ，３Ｈ）, 2.44（ｓ，３Ｈ）;１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ195.1, 152.6, 148.8, 142.4, 135.3, 130.3, 129.8, 128.7, 125.0, 112.0, 109.6, 55.9, 55.8, 21.4;
化学式 C１６H１６O３ ; 理論値： C, 74.98; H, 6.29
測定値： C, 74.84; H, 6.43.
Ｂ．３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（４-メチルフェニル）アクリロニトリル
３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（４-メチルフェニル）アクリロニトリルは、 メチル ３，３’-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方法と類似の方法にて、３，４-ジメトキシ-４’-メチルベンゾフェノン（2.3ｇ, 9ミリモル）、ジエチルシアノメチルホスホネート（1.8 mＬ、9.9ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（10ｍＬ，9.9ミリモル，1Ｍ）を使用して、室温で22時間反応することにより製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，１％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が白色固体として１．８３ｇ得られた(収率，７３％)。
ｍｐ83.5-86.5℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.35-7.20（ｍ，８Ｈ）; 7.04-6.81（ｍ，６Ｈ）, 5.62（ｓ，１Ｈ）, 5.59（ｓ，１Ｈ）, 3.90（ｓ，３Ｈ）, 3.90（ｓ，３Ｈ）, 3.88（ｓ，３Ｈ）, 3.82（ｓ，３Ｈ）, 2.41（ｓ，３Ｈ）, 2.39（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ162.7, 162.6, 160.0, 150.4, 148.8, 148.5, 140.6, 140.1, 136.3, 134.1, 131.6, 129.5, 129.2, 129.0, 128.5, 123.0, 122.1, 118.4, 118.3, 112.6, 111.1, 110.7, 92.6, 92.4, 55.9, 55.9, 55.8, 21.3, 21.2;
化学式 C１８H１７NO２ ; 理論値： C, 77.40; H, 6.13; N, 5.01
測定値： C, 77.64; H, 5.93; N, 5.01.
３−（４−ビフェニイル）−３−（３，４−ジメチルフェニル）アクリロニトリル
Ａ．３，４-ジメトキシ-４’-フェニルベンゾフェノン
３，４-ジメトキシ-４’-フェニルベンゾフェノンは、３，４，３’，４’-テトラメトキシベンゾフェノンの製造方法に類する方法にて、ベラトロール（veratrole: 2.4ｇ、17ミリモル）、塩化アルミニウム（2.5ｇ、19ミリモル）及び4-ビフェニルカルボニルクロライド（4ｇ、18ミリモル）を使用して、2４時間室温で反応させた。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、３．８６ｇの目的物が白色固体として得られた（収率, ７０％）。
ｍｐ103-104℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.88-7.84（ｍ，２Ｈ）, 7.73-7.64（ｍ，４Ｈ）, 7.52-7.40（ｍ，５Ｈ）, 6.93-6.90（ｍ，１Ｈ）, 3.97（ｓ，３Ｈ）, 3.96（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ194.9, 152.9, 148.9, 144.5, 139.8, 136.8, 130.2, 130.2, 128.8, 127.9, 127.1, 126.7, 125.2, 112.0, 109.7, 55.9, 55.9;
化学式 C２１H１８O３ ; 理論値： C, 79.23; H, 5.70
測定値： C, 78.91; H, 5.87
Ｂ．３-（４-ビフェニルイル）-３-（３，４-ジメトキシフェニル）アクリロニトリル
３-（４-ビフェニルイル（Biphenylyl））-３-（３，４-ジメトキシフェニル）アクリロニトリルは、 メチル ３，３’-ビス-(３，４-ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方法と類似の方法にて、３，４-ジメトキシ−４’−フェニルベンゾフェノン（2.33ｇ, 7.32ミリモル）、ジエチルシアノメチルホスホネート（1.5 mＬ、8.1ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（8.1ｍＬ，8.1ミリモル，1Ｍ）を使用して、室温で22時間反応することにより製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，１％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が白色固体として１．７６ｇ得られた(収率，７０％)。
ｍｐ132.0-134℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.70-7.39（ｍ，１８Ｈ）, 7.10-6.80（ｍ，６Ｈ）, 5.69（ｓ，１Ｈ）, 5.68（ｓ，１Ｈ）, 3.95（ｓ，６Ｈ）, 3.93（ｓ，３Ｈ）, 3.89（ｓ，３Ｈ）, 3.85（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ162.2, 151.1, 148.8, 148.6, 143.0, 142.6, 140.0, 137.9, 135.9, 131.4, 130.1, 129.3, 129.1, 128.8, 127.9, 127.1, 127.0, 126.0, 126.9, 123.1, 122.2, 118.3, 118.2, 112.6, 111.1, 110.7, 93.2, 92.9, 56.0, 55.9, 55.8;
化学式 C２３H１９NO２ ; 理論値： C, 80.92; H, 5.61; N, 4.10
測定値： C, 80.55; H, 5.80; N, 3.95.
３-(3,４−ジメトキシフェニル）−3−(４’−フルオロフェニル）アクリロニトリル
３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-(４’-フルオロフェニル)アクリロニトリルは、メチル ３，３-ビス-(３，４- ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方法と類似の方法にて、３，４−ジメトキ−４’−フルオロベンゾフェノン（2.33ｇmL、7.32ミリモル）と、ジエチルシアノメチルホスホネート（1.5 mＬ、8.1ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（8.1ｍＬ，8.1ミリモル，1Ｍ）を使用して、室温で22時間反応することにより製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，１％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物が白色固体として２．３８ｇ得られた(収率，５５％)。
ｍｐ100-102℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.54-6.74（ｍ，１４Ｈ）, 5.67（ｓ，１Ｈ）, 5.57（ｓ，１Ｈ）, 3.94（ｓ，３Ｈ）, 3.92（ｓ，３Ｈ）, 3.87（ｓ，３Ｈ）, 3.83（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ1 66.0, 165.6, 162.0, 161.6, 151.3, 150.7, 148.9, 148.7, 135.4, 135.4, 133.2, 133.1, 131.7, 131.6, 131.3, 130.7, 130.5, 129.2, 123.1, 122.1, 118.1, 118.0, 115.8, 115.8, 115.5, 115.4, 112.6, 111.0, 110.8, 93.4, 93.2, 56.0, 56.0, 55.9;
化学式 C１７H１４FNO２ ； 理論値： C, 72.07; H, 4.98; N, 4.94
測定値： C, 71.91; H, 4.98; N, 4.79
３−（３，４−ジメトキシフェニイル）−３−ナフト−２−イルアクリロニトリル（Ｅ及びＺ異性体）
Ａ．2-(3,4-ジメトキシベンゾイル)ナフタレン
２-(３，４-ジメトキシベンゾイル)ナフタレンは、３，４，３’，４’-テトラメトキシベンゾフェノンの製造方法に類する方法にて、ベラトロール（ve ratrole: 2.6ｍＬ、20ミリモル）、塩化アルミニウム（2.9ｇ、22ミリモル）及び4-ナフトイルクロリド（3.9ｇ、20ミリモル）を使用して、４時間環流して反応することにより製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２.5％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、４．５２ｇの目的物が白色固体として得られた（収率, ７７％）。
ｍｐ120-121.5℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.24（ｓ，１Ｈ）, 8.03-7.84（ｍ，４Ｈ）, 7.00-6.87（ｍ，１Ｈ）, 3.97（ｓ，３Ｈ）, 3.95（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ195.5, 153.0, 149.0, 135.5, 134.9, 132.2, 131.0, 130.4, 129.2, 128.1, 128.0, 127.8, 126.7, 125.9, 125.4, 112.2, 109.8, 56.1, 56.0;
化学式 C１９H１６O３ ; 理論値： C, 78.06; H, 5.52
測定値： C, 77.73; H, 5.69
Ｂ．3-（3,4-ジメトキシフェニル）-3-ナフト-２-イルアクリロニトリル
３-(３，４-ジメトキシフェニル)-３-ナフト-２-イルアクリロニトリルは、メチル ３，３-ビス-(３’４’-ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方法と類似の方法にて、２-(３，４-ジメトキシベンゾイル)ナフタレン（2.9ｇ, 10ミリモル）、ジエチルシアノメチルホスホネート（1.8 mＬ、11ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（8.5ｍＬ，8.1ミリモル，1.3Ｍ）を使用して、室温で1時間反応することにより製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物，２．９３ｇが白色固体として得られた(収率，９３％)。
ｍｐ121-123℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.11-6.78（ｍ，２０Ｈ）, 5.76（ｓ，１Ｈ）, 5.75（ｓ，１Ｈ）, 3.96（ｓ，３Ｈ）, 3.92（ｓ，３Ｈ）, 3.85（ｓ，３Ｈ）, 3.80（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ162.7, 162.7, 151.2, 150.6, 148.9, 148.7, 136.6, 134.5, 134.0, 133.8, 132.8, 131.5, 129.7, 129.4, 129.0, 128.6, 128.6, 128.3, 128.1, 127.7, 127.7, 127.4, 127.2, 126.8, 126.6, 125.4, 123.2, 122.2, 118.4, 118.2, 112.7, 111.1, 110.8, 93.9, 93.4, 56.0, 55.9.
化学式 C２１H１７NO２ ； 理論値： C, 79.98; H, 5.44: N, 4.44
測定値： C, 79.90; H, 5.65; N, 4.46
３−（３，４−ジメトキシフェニイル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アクリロニトリル（Ｅ及びＺ異性体）
Ａ．１-(３，４-ジメトキシベンゾイル)-３，４-メチレンジオキシベンゼン
１-(３，４-ジメトキシベンゾイル)-３，４-メチレンジオキシベンゼンは、３，４，３’，４’-テトラメトキシベンゾフェノンの整造方法に類する方法にて、ベラトロール（veratrole: 1.3ｍＬ、10ミリモル）、塩化アルミニウム（1.5ｇ、11ミリモル）及び ピペロニルオイルクロリド（piperonyloyl chloride； 1.9ｇ、10ミリモル）を使用して、室温で２．５時間反応することにより製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、１．９９ｇの目的物が白色固体として得られた（収率, ６９％）。
ｍｐ164-135℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.46-7.26（ｍ，４Ｈ）, 6.95-6.82（ｍ，２Ｈ）, 6.06（ｓ，２Ｈ）, 3.96（ｓ，３Ｈ）, 3.94（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ193.9, 152.7, 151.0, 148.9, 147.8, 132.4, 130.6, 126.1, 124.8, 112.2, 109.9, 109.7, 107.6, 101.7, 56.0, 56.0;
化学式 C１６H１４O５ ； 理論値： C, 67.13; H, 4.93
測定値： C, 66.86; H, 5.11
Ｂ．3-（3,4-ジメトキシフェニル)-3-（3,4-メチレンジオキシフェニル）アクリロニトリル
３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（３，４-メチレンジオキシフェニル）アクリロニトリルは、メチル ３，３-ビス-(３’，４’−ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方法と類似の方法にて、１-(３，４-ジメトキシベンゾイル)-３，４-メチレンジオキシベンゼン(1.43ｇ, 5ミリモル)、ジエチルシアノメチルホスホネート（0.91mＬ、5.5ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（4.2ｍＬ，5.5ミリモル，1.3Ｍ）を使用して１時間環流した後、さらに室温で２４時間反応して製造した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，２％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物，０．７９ｇが白色固体として得られた(収率，５１％)。
ｍｐ121-123℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.10-6.73（ｍ，１２Ｈ）, 6.13-5.94（ｍ，４Ｈ）, 5.57（ｓ，１Ｈ）, 5.53（ｓ，１Ｈ）, 3.94（ｓ，３Ｈ）, 3.92（ｓ，３Ｈ）, 3.87（ｓ，３Ｈ）, 3.84（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ162.3, 151.0, 150.5, 149.6, 149.1, 148.8, 148.5, 147.9, 133.2, 131.6, 130.8, 129.4, 124.3, 123.5, 123.1, 122.1, 118.5, 118.3, 112.6, 111.1, 110.7, 109.9, 108.5, 108.2, 101.6, 101.5, 92.2, 92.2, 56.0, 55.9, 55.9;
化学式 C１８H１５NO４ ; 理論値： C, 69.89; H, 4.89; N, 4.53
測定値： C, 69.61; H, 5.01; N, 4.37
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ピリジノ−４−イルアクリロニトリル（Ｅ及びＺ異性体）
Ａ．４-(３，４-ジメトキシベンゾイル)ピリジン
ブチルリチウム（9ｍＬ，22ミリモル、2.5Ｍ）のヘキサン溶液を、−７０℃、窒素雰囲気にて攪拌しながら、4-ブロモベラトロール（４-bromoveratrole: 2.90ｍＬ、20ミリモル） 含有テトラヒドロフラン，４０ｍＬ中にゆっくりと加える。１５分後、４−シアノピリジン含有テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）反応混合物中に加え、さらに１５分間攪拌する。反応液を−１０℃に暖め、注意深く希塩酸（45 ｍＬ，1Ｎ）で希釈する。１０％水酸化ナトリウム溶液，５０ｍＬを加えてｐＨを１２２調整する。反応液をエーテル（５０ｍＬ）にて３回抽出する。抽出したエーテル層を、１００ｍＬの塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空下に濃縮し、褐色の固体を得らた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，３％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製し、真空下乾燥すると、目的物１．９ｇが得られた（収率, ３９％）。
ｍｐ117-118℃; １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.85-8.76（ｍ，２Ｈ）, 7.60-7.50（ｍ，３Ｈ）, 7.40-7.30（ｍ，１Ｈ）, 6.97-6.88（ｍ，１Ｈ）, 3.98（ｓ，３Ｈ）, 3.96（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ193.7, 153.9, 150.1, 149.3, 145.2, 128.7, 125.9, 122.6, 111.5, 109.9, 56.1, 56.0;
化学式 C１４H１３NO３ ; 理論値： C, 69.12; H, 5.39; N, 5.76
測定値： C, 69.05; H, 5.39; N, 5.85
Ｂ．３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-ピリジン-４-イルアクリロニトリル
３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-ピリジン-４-イルアクリロニトリルは、メチル ３，３−ビス-(３’，４’-ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方法と類似の方法にて、４-(３，４-ジメトキシベンゾイル)ピリジン（1ｇ, 4ミリモル）、ジエチルシアノメチルホスホネート（0.73mＬ、4.4ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（3.4ｍＬ，4.4ミリモル, 1.3Ｍ）を使用して、室温で２４時間反応することにより製造した。得られた粗生成物を、１０ｍｌのヘキサンでスラリー化した。濾過して得られる沈殿物をヘキサンで洗浄、空気乾燥した後、さらに真空乾燥すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物，０．９１ｇが白色固体として得られた(収率，８５％)。
ｍｐ116-125℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.80-8.63（ｍ，４Ｈ）,7.40-7.20（ｍ，４Ｈ）,7.04-6.74（ｍ，６Ｈ）,5.81(s,1H),3.96（ｓ，３Ｈ）,3.92（ｓ，３Ｈ）,3.87（ｓ，３Ｈ）,3.84（ｓ，３Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ160.1, 157.0, 151.6, 151.1, 150.3, 149.2, 148.9, 146.7, 144.7, 144.9, 129.6, 127.8, 123.7, 123.1, 122.7, 122.1, 117.4, 117.1, 112.3, 111.0, 110.5, 96.1, 94.8, 56.0, 56.0;
化学式Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２，； 理論値：C, 72.17; H, 5.30; N,10.52
測定値：C, 72.35, H, 5.43; N,10.47
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ピリジノ−２−イルアクリロニトリル
Ａ．２-(３，４-ジメトキシベンゾイル)ピリジン
２-(３，４-ジメトキシベンゾイル)ピリジンは、４-(３，４-ジメトキシベンゾイル)ピリジンの製造方法と類似の方法にて、２−シアノピリジンを用いて製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，３％メタノール／塩化メチレン）で精製し、真空下（６０℃，１ｍｍＨｇ）で乾燥すると、目的物１．６７ｇが得られた（収率, ３４％）。
ｍｐ91.5-93℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.76-8.70（ｍ，１Ｈ）,7.55-7.45（ｍ，１Ｈ）,7.00-6.89（ｍ，１Ｈ）,3.96(s,3H),3.96（ｓ，３Ｈ）;１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ192.1, 155.7, 153.3, 148.7, 148.2, 136.9, 128.9, 126.7, 125.7, 124.4, 112.6, 109.8, 56.0, 55.9;
化学式Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ３ ; 理論値： C, 69.12; H, 5.39; N, 5.76
測定値： C, 68.96, H, 5.47; N, 5.66
Ｂ．3-（3,4-ジメトキシフェニル)-3-ピリジン-２-イルアクリロニトリル
３-（３，４-ジメトキシフェニル)-３-ピリジン-２-イルアクリロニトリルは、メチル ３，３-ビス-(３’，４’-ジメトキシフェニル）アクリレートの製造方法と類似の方法にて、２-(３，４-ジメトキシベンゾイル）ピリジン（1ｇ, 4ミリモル)、ジエチルシアノメチルホスホネート（0.73mＬ、4.4ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（3.4ｍＬ，4.4ミリモル, 1.3Ｍ）を使用して、室温で１７時間反応することにより製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，３％メタノール／塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物，0.8ｇが褐色固体として得られた(収率，７５％)。各異性体を（シリカゲル、１０％酢酸エチル−塩化メチレン）で分離すると、純化された異性体のそれぞれが得られる。
異性体１：ｍｐ125-126℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.75-8.65（ｍ，１Ｈ）,7. 75-7.60（ｍ，１Ｈ）,7.41-7.16（ｍ，２Ｈ）,7.10-6.90（ｍ，３Ｈ），6.52(s,1H),3.95（ｓ，３Ｈ）,3.89（ｓ，３Ｈ），; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ159.9, 154.9, 150.4, 149.9, 148.9, 136.7, 128.0, 124.6, 124.1, 122.6, 118.1, 112.4, 111.1, 97.8, 56.1, 56.0;
化学式Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２，; 理論値： C, 72.17; H, 5.30; N, 10.52 測定値： C, 71.90, H, 5.28; N, 10.33
異性体２：ｍｐ134.5-135.5℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.82-8.70（ｍ，１Ｈ）,7.60-7.34（ｍ，２Ｈ）,6.94-6.80（ｍ，３Ｈ）,5.82(s,1H),3.91（ｓ，３Ｈ）,3.83（ｓ，３Ｈ），; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ160.8, 155.3, 151.2, 149.9, 149.0, 136.6, 130.2, 124.9, 124.3, 122.1, 117.6, 110.9, 95.4, 56.0;
化学式Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２，; 理論値： C, 72.17; H, 5.30; N, 10.52 測定値： C, 72.13, H, 5.23; N, 10.40
３-(３，４−ジメトキシフェニル）−３−(２−フリル）アクリロニトリル
Ａ．２-(３，４-ジメトキシベンゾイル)フラン
２-(３，４-ジメトキシベンゾイル)フランは、３，３，３’，４’-テトラメトキシベンゾフェノンの製造方法と類似の方法にて、ベラトロール（veratrole: 1.3ｍＬ、10ミリモル）、塩化アルミニウム（1.5ｇ、11ミリモル）及び２-フロイルクロリド（2-furoly chloride； 1.1ｍＬ，10ミリモル）を使用して、室温で２時間環流することにより製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、１．６９ｇの目的物が白色固体として得られた（収率, ７８％）。ｍｐ112-114℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.78-7.66（ｍ，２Ｈ）,7.59-7.52（ｍ，１Ｈ）,7.26-7.17（ｍ，１Ｈ）,6.96-6.90（ｍ，１Ｈ）,6.63-6.55（ｍ，１Ｈ）,3.97(s,3H),3.96（ｓ，３Ｈ）,3.83（ｓ，３Ｈ）;１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ180.9, 153.0, 152.5, 148.9, 146.5, 129.8, 124.0, 119.6, 112.0, 111.7, 110.0, 56.0, 55.9;
化学式Ｃ１３Ｈ１２Ｏ４ ； 理論値： C, 67.23; H, 5.21
測定値： C, 67.09, H, 5.21
Ｂ．３-（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−フリル）アクリロニトリル
３-（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−フリル）アクリロニトリルは、メチル ３，３−ビス−(３’４’−ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方法と類似の方法にて、２-(３，４-ジメトキシベンゾイル)フラン（0.87ｇ, 4ミリモル）、ジエチルシアノメチルホスホネート（0.73mＬ、4.4ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（3.4ｍＬ，4.4ミリモル, 1.3Ｍ）を使用して、室温で３時間反応することにより製造した。得られた粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，２％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物，０．７８ｇが白色固体として得られた(収率，７５％)。
ｍｐ78-82℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.68-7.73（ｍ，２Ｈ）,7.16-6.75（ｍ，７Ｈ）,6.54-6.39（ｍ，３Ｈ）,5.87(s,1H),5.30（ｓ，１Ｈ）,3.93（ｓ，３Ｈ）,3.91（ｓ，３Ｈ），3.88（ｓ，３Ｈ）;１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ152.0, 150.7, 150.5, 150.4, 149.3, 148.8, 148.7, 148.7, 145.2, 145.0, 129.6, 122.1, 121.6, 118.1, 118.0, 116.5, 115.6, 112.5, 112.1, 112.0, 111.5, 110.9, 110.8, 90.5, 90.2, 55.9, 55.9, 55.9, 55.8;
化学式Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ３ ; 理論値： C, 70.58; H, 5.13; N, 5.49
測定値： C, 70.61; H, 5.09; N, 5.18
３-(３，４−ジエチルフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル（Ｅ及びＺ異性体）
Ａ．３，４-ジエトキシベンゾフェノン
ジエチルベンゼン（1.7ｍＬ，10ミリモル）を含む塩化メチレンを、氷浴で冷却し窒素雰囲気にて攪拌しながら、塩化アルミニウム（ 2.93ｇ、22ミリモル)を加える。反応液は発熱した。この反応溶液に、ベンゾイルクロリド（1.2ｍＬ，10ｍｌ）を添加した。反応液を室温とし、１．５時間攪拌し、氷水６０ｍＬにて希釈後、２０分攪拌した。得られた反応混合物を、塩化メチレン（４０ｍＬ）にて２回抽出した。抽出した塩化メチレンを硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空下で濃縮すると、オレンジ色の油が得られた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２．５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、油状の目的物１．２２ｇが得られた（収率, ５１％）。
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.85-7.41（ｍ，７Ｈ）,7.30-7.20（ｍ，１Ｈ）,2.83-2.61（ｍ，４Ｈ）,1.35-1.17（ｍ，６Ｈ）;１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ196.8, 147.0, 141.9, 138.1, 135.3, 132.1, 132.1,130.1, 130.0, 128.1, 128.1, 125.6, 25.41, 5.1, 15.0;
化学式Ｃ１７Ｈ１８Ｏ，； 理論値： C, 85.67; H, 7.61
測定値： C, 85.38; H, 7.42
Ｂ．３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-フェニルアクリロニトリル
３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-フェニルアクリロニトリルは、メチル 3,3-ビス-(3’,4’-ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方法と類似の方法にて、３，４-ジエトキシベンゾフェノン（0.95ｇ, 4ミリモル）、ジエチルシアノメチルホスホネート（0.73mＬ、4.4ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（3.4ｍＬ，4.4ミリモル, 1.3Ｍ）を使用して、室温で２時間反応することにより製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル， ８％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製して得られる油状分を、ヘキサン中で攪拌して固化させた。この固状部分をロ別してヘキサンで洗浄後、空気乾燥ついで真空乾燥すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物，０．６ｇが白色固体として得られた(収率，５７％)。
ｍｐ63-64℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.51-6.99（ｍ，１６Ｈ）,5.72(s,2H),2.76-2.55（ｍ，８Ｈ）,1.32-1.14（ｍ，１２Ｈ）;１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ163.3, 144.7, 142.2, 137.3, 136.5, 130.2, 129.8, 129.6, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 127.2, 126.2, 118.2, 93.9, 93.7, 25.5, 25.3, 15.2, 15.0
３-(３，４−ジエトキシフェニル）−３−(３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル
Ａ．３’，４’-ジエチル-３，４-ジメトキシフェニルベンゾフェノン
３’,４’-ジエチル-３，４-ジメトキシフェニルベンゾフェノンは、３，４-ジエチルベンゾフェノンの製造方法と類似の方法にて、ジエチルベンゼン（ 2.5ｍＬ、15ミリモル)、塩化アルミニウム（2.2ｇ、16.5ミリモル）及び３，４−ジメトオキシベンゾイル クロリド（3ｇ，15ミリモル）を使用して、３時間環流することにより製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１．５％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、０．８４ｇの目的物がオレンジ色の固体として得られた（収率, ２０％）。ｍｐ60-61℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.74-7.15（ｍ，５Ｈ）,7.00-6.80（ｍ，１Ｈ）3.96(s,3H),3.94（ｓ，３Ｈ）,2.93-2.60（ｍ，４Ｈ）,1.43-1.15（ｍ，６Ｈ）;１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ195.5, 152.7, 148.8, 146.3, 141.7, 135.9, 130.6, 129.8, 128.0, 127.7, 125.1, 112.2, 109.7, 56.0, 25.6, 25.4, 15.1, 15.0;
化学式Ｃ１９Ｈ２２Ｏ３ ; 理論値： C, 76.48 ; H, 7.43
測定値： C, 76.53 ; H, 7.34
Ｂ．3-（3,4-ジエトキシフェニル）-3-（3,4- ジメトキシフェニル）アクリロニトリル
３-（３，４-ジエトキシフェニル）-３-（３，４- ジメトキシフェニル）アクリロニトリルは、メチル ３，３-ビス-(３’４’-ジメトキシフェニル)アクリレートの製造方法と類似の方法にて、３’，４’-ジエチル-３，４-ジメトキシフェニルベンゾフェノン（0.51ｇ, 1.7ミリモル）、ジエチルシアノメチルホスホネート（0.31mＬ、1.9ミリモル）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（1.4ｍＬ，1.9ミリモル, 1.3Ｍ）を使用して、室温で１０時間反応することにより製造した。得られた粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，１％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製して得られる油状分を、ヘキサン中で攪拌して固化させた。この固状部分を、ヘキサンをロ別してヘキサンで洗浄後、空気乾燥ついで真空乾燥すると、Ｅ及びＺ異性体の混合物，０．３１ｇが白色固体として得られた(収率，５７％)。
ｍｐ78-82℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.30-6.75（ｍ，１２Ｈ）,5.61(s,1H),5.60(s,1H),3.94（ｓ，３Ｈ）,3.92（ｓ，３Ｈ）,3.87（ｓ，３Ｈ）,3.83（ｓ，３Ｈ）,2.80-2.59（ｓ，８Ｈ）,11.35-1.14（ｓ，１２Ｈ）; １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ163.0, 163.0, 151.0, 150.5, 148.8, 148.6, 144.6, 143.9, 142.1, 141.8, 136.8, 134.5, 131.9, 129.7, 128.6, 128.5, 128.2, 127.3, 126.3, 123.2, 122.2, 118.7, 118.6, 112.8, 111.3, 110.7, 92.5, 92.2, 56.1, 56.0, 25.5, 25.4, 25.4, 25.3, 15.3, 15.2, 15.0, 14.9;
化学式Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ２，; 理論値： C, 78.47; H, 7.21; N, 4.36
測定値： C, 77.80; H, 7.25; N,4.68
４-(３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３−ブタン−２−オン
シアン化銅（Ｉ）（0.21ｇ，2.3ミリモル）懸濁テトラヒドロフラン溶液を、-７０℃、窒素雰囲気にて攪拌しながら、フェニルリチウム（2.60ｍＬ、4.6ミリモル，1. 8Ｍ）含有のシクロヘキシル／エーテル（cyclohexyl/ether）液を加え、４５分後、４-（３-エトキシ-４−メトキシフェニル）-３-ブテン-２-オン(0.51ｇ， 2.3ミリモル)含有テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を加えた。-７８℃で１時間冷却した後、室温に戻した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬで注意深く希釈した。得られた反応混合物を、塩化メチレン１０ｍＬで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空下で濃縮して、0.7ｇの粗生成物を得る。この粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，２％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、固化可能な油状目的物０．４１ｇが得られた（収率, ６０％）。
ｍｐ57-58℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.31-7.13（ｍ，５Ｈ）,6.86-6.69（ｍ，３Ｈ）（ｔ，Ｊ＝7.5Ｈｚ，１Ｈ），4.03（ｑ，Ｊ＝7Ｈｚ，２Ｈ），3.82(s,3H),3.13（ｄ，Ｊ＝7.5Ｈｚ，２Ｈ），2.07(s,3H),1.41（ｔ，Ｊ＝7Ｈｚ，３Ｈ）;１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ207.0, 148.2, 148.0, 144.2, 136.4, 128.6, 127.6, 126.4, 119.4, 113,0., 111.5, 64.3, 55.9, 49.9, 45.6, 30.6, 14.8;
化学式Ｃ１９Ｈ２２Ｏ３ ; 理論値： C, 76.48 ; H, 7.43
測定値： C, 76.81 ; H, 7.44
３-(３，４−ジメトキシフェニル）−３−(ナフチ−１−イル）アクリロニトリル
１-(３，４-ジメトキシベンゾイル)ナフタレンは、３，４，３’，４’-テトラメトキシベンゾフェノンの製造方法と類似の方法にて、ベラトロール（veratrole: 1.3ｍＬ、10ミリモル）、塩化アルミニウム（1.5ｇ、11ミリモル）及び1-ナフトイルクロリド（1-naphthoyl chloride； 1.5ｍＬ，10ミリモル）を使用して、室温で２４時間反応することにより製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２．５％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、１．８５ｇの目的物が白色固体として得られた（収率, ６３％）。
ｍｐ92.5-94.5℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ8.06-7.84（ｍ，３Ｈ）,7.80-7.39（ｍ，５Ｈ），7.31-7.21（ｍ，１Ｈ），6.84-6.74（ｍ，１Ｈ），3.94(s,3H),3.913（ｓ，３Ｈ）;１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ196.6, 153.5, 149.0, 136.8, 133.6, 131.1, 130.9, 130.5, 128.2, 126.9, 126.7, 126.3, 126.3, 125.6, 124.3, 111.3, 109.7, 56.0, 55.9;
化学式Ｃ１９Ｈ１６Ｏ３，; 理論値： C, 78.06, ; H, 5.52
測定値： C, 77.97 ; H, 5.66
３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-(ナフチ-１-イル）アクロニトリルは、上述した例２０記載の方法と同様の方法で製造した。
３-(３，４−ジメトキシフェニル）−３−(２，５−ジクロロフェニル）アクリロニトリル
２’，５’-ジクロロ-３，４-ジメトキシベンゾフェノンは、３，４，３’，４’-テトラメトキシベンゾフェノンの製造方法と類似の方法にて、ベラトロール（veratrole: 2.15ｍＬ、15ミリモル）、塩化アルミニウム（2.2ｇ、16.5ミリモル）及び 2,5-ジクロロベンゾイルクロリド（2,5-dichlorobenzoyl chloride； 1.9ｍＬ，15ミリモル）を使用して、３時間環流することにより製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２．５％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、３．８８ｇの目的物が白色固体として得られた（収率, ８３％）。
ｍｐ129-130℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.65-7.56（ｍ，１Ｈ）,7.41-7.12（ｍ，４Ｈ），6.89-6.81（ｍ，１Ｈ），3.96（ｓ，３Ｈ），3.94（ｓ，３Ｈ）;１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ191.1, 154.4, 149.6, 137.9, 132.0, 130.5, 128.7, 128.0, 125.7, 110.2, 56.1, 56.0;
化学式Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｏ３ ; 理論値： C, 57.90, ; H, 3.89
測定値： C, 57.58 ; H, 3.87
３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（２，５-ジクロロフェニル）アクロニトリルは、出発原料として５’-ジクロロ−３，４−ジメトキシベンゾフェノンを用い、上述した例２６に記載の製造方法と同様の方法で製造した。
２’，６’，３，４−テトラメトキシベンゾフェノン
２’，６’，３，４-テトラジクロロ-３，４-ジメトキシベンゾフェノンは、３，４，３’，４’-テトラメトキシベンゾフェノンの製造方法と類似の方法にて、ベラトロール（veratrole: 1.3ｍＬ、10ミリモル）、塩化アルミニウム（1.47ｇ、11ミリモル）及び ２，６-ジメトキシベンゾイルクロリド（2,6-dimethoxybenzoyl chloride；2.0ｍＬ，10ミリモル）を使用して、室温で３時間反応することにより製造した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製すると、２．１１ｇの目的物が白色固体として得られた（収率, ７０％）。
ｍｐ128-129℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ7.66-7.60（ｍ，１Ｈ）,7.40-7.20（ｍ，２Ｈ），6.88-6.791（ｍ，１Ｈ），6.67-6.65（ｍ，２Ｈ），3.93（ｓ，３Ｈ），3. 91（ｓ，３Ｈ），3.71（ｓ，６Ｈ）;１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ193.8, 157.4, 153.4, 148.9, 130.9, 130.5, 125.3, 118.0, 110.2, 109.9, 104.0, 55.9, 55.8;
化学式Ｃ１７Ｈ１８Ｏ５ ; 理論値： C, 67.54 ; H, 6.00
測定値： C, 66.51 ; H, 5.91
３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３-（２，６-ジメトキシフェニル）アクロニトリルは、出発原料として２’，６’，３，４-テトラメトキシベンゾフェノンを用い、上述した例１０に記載の製造方法と同様の方法で製造した。
活性成分５０ｍｇをそれぞれ含有する錠剤を以下の方法で製造した。
＜処方＞
成分 （１００錠当たり）
有効成分 ……… ５０．０ｇ
乳糖 ……… ５０．７ｇ
小麦デンプン ……… ７．５ｇ
ポリエチレングリコール
６０００ ……… ５．０ｇ
タルク ……… ５．０ｇ
マグネシウム ステアレート……… １．８ｇ
脱イオン水 ……… 適量
まず、固状の有効成分の粒径を０．６ｍｍメッシュ篩を用いて整粒した。整粒後の有効成分、乳糖、タルク、マグネシウムステアレート、及び処方半量の小麦デンプンを混和した。残余半量の小麦デンプンを上記水４０ｍＬに懸濁し、ついで、前記水１００ｍＬ中にポリエチレングリコールの処方量が含まれ、煮沸された溶液に加えた。得られたパスタに賦形剤（pulverulent）を加え、もし必要ならば水を追加して、この混合物を顆粒化する。得られた顆粒を３５℃で一夜乾燥、１．２ｍｍメッシュの篩を通して整粒した後、両面がレンズ状で径が約６ｍｍの錠剤を打錠して製造した。
活性成分１００ｍｇをそれぞれ含有する錠剤を以下の方法で製造した。
＜処方＞
成分 （１００錠当たり）
有効成分 ……… １００．０ｇ
乳糖 ……… １００．０ｇ
小麦デンプン ……… ４７．０ｇ
マグネシウム ステアレート……… ３．０ｇ
まず、固状の有効成分の粒径を０．６ｍｍメッシュ篩を用いて整粒した。
整粒後の有効成分、乳糖、タルク、マグネシウム ステアレート、及び処方半量の小麦デンプンを混和した。残余半量の小麦デンプンを上記水４０ｍＬに懸濁し、ついで、前記懸濁液を煮沸水１００ｍＬに加えた。得られたパスタに賦形剤（pulverulent）を加え、もし必要ならば水を追加して、この混合物を顆粒化する。得られた顆粒を３５℃で一夜乾燥、１．２０ｍｍメッシュの篩を通して整粒した後、両面がレンズ状で径が約６ｍｍの錠剤を打錠して製造した。
活性成分７５ｍｇをそれぞれ含有する、チューイング錠（tablet for chewing) を以下の方法で製造した。
＜処方＞
成分 （１００錠当たり）
有効成分 ……… ７５．０ｇ
マンニトール ……… ２３０．０ｇ
乳糖 ……… １５０．０ｇ
タルク ……… ２１．０ｇ
グリシン ……… １２．５ｇ
ステアリン酸 ……… １０．０ｇ
サッカリン ……… １．５ｇ
５％ゼラチン溶液 ……… 適量
まず、固状の有効成分の粒径を０．２５ｍｍメッシュ篩を用いて整粒した。
マンニトールと乳糖を混和し、ゼラチン溶液を添加して顆粒化、２ｍｍメッシュ篩と用いて整粒化、５０℃で乾燥した後、１．７ｍｍメッシュの篩を用いて整粒した。グリシンとサッカリンとを注意深く混合した整粒済み有効成分、マンニトール、乳糖顆粒、ステアリン酸、及びタルクを混和した。ついで、この完全に混和した組成物を、両面がレンズ状で上面に割り溝を形成した径が約１０ｍｍの錠剤を打錠して製造した。
活性成分１０ｍｇをそれぞれ含有する錠剤を以下の方法で製造した。
＜処方＞
成分 （１００錠当たり）
有効成分 ……… １０．０ｇ
乳糖 ……… ３２８．５ｇ
コーンスターチ ……… １７．５ｇ
ポリエチレングリコール
６０００ ……… ５．０ｇ
タルク ……… ２５．０ｇ
マグネシウム ステアレート……… ４．８ｇ
脱イオン水 ……… 適量
まず、固状の有効成分の粒径を０．６ｍｍメッシュ篩を用いて整粒した。
整粒後の有効成分、乳糖、タルク、マグネシウム ステアレート、及び処方半量のデンプンを混和した。残余半量のデンプンを水６５ｍＬに懸濁し、ついで、前記水２６０ｍＬ中にポリエチレングリコール処方量が含まれる煮沸溶液にこれを加えた。得られたパスタに賦形剤（pulverulent）を加え、もし必要ならば水を追加して、この混合物を顆粒化する。得られた顆粒を３５℃で一夜乾燥、１．２ｍｍメッシュの篩を通して整粒した後、両面がレンズ状で上面に割り溝を形成した径が約１０ｍｍの錠剤を打錠して製造した。
活性成分１０ｍｇをそれぞれ含有する、ゼラチン硬カプセル剤を以下の方法で製造した。
＜処方＞
成分 （１００カプセル錠当たり）
有効成分 ……… １００．０ｇ
微結晶セルロース ……… ３０．０ｇ
コーンスターチ ……… １７．５ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ……… ２．０ｇ
マグネシウム ステアレート……… ８．０ ｇ
０．２ｍｍメッシュ篩を用いて整粒した有効成分中に、ラウリル硫酸ナトリウムを加えて、両者を１０分間良く混和した。 ０．９ｍｍ メッシュ篩を通した微結晶セルロースを加え、全体を１０分間良く混和した。最後に、０．８ｍｍ メッシュ篩を通したマグネシウム ステアレートを加えてさらに３分間混和した後、得られた混合物の１４０ｍｇを、サイズが”０番”であるゼラチン硬カプセル中にそれぞれ充填した。
例えば、０．２％注射剤は以下の方法で製造することができる。
＜処方＞
有効成分 ……… ５．０ｇ
塩化ナトリウム ……… ２２．５ｇ
リン酸緩衝液、ｐＨ７．４ ……… ３００．０ｇ
脱イオン水に溶解して全量２５００．０ｍＬとする。
有効成分を脱イオン水１０００ｍＬに溶解した後、ミクロフィルターにてろ過るか、或いは脱イオン水１０００ｍＬに懸濁した。ついで、緩衝液を加えて、全量を２５００ｍＬにメスアップした。単位当たりの薬量を含むものを製造するため、その１．０若しくは２．５ｍＬをガラス製アンプル中に封入した（それぞれ２．０又は５．０ｇの有効成分を含む注射剤となる）。

Claims (2)

  1. つぎの化学式（Ｉ）で表せる化合物であって、
    Figure 2008143912
    （ａ）Ｘは−Ｏ−若しくは-（ＣｎＨ２ｎ）-であり、-（ＣｎＨ２ｎ）-のｎは、１，２，若しくは３の整数であり、そして、
    Ｒ１ は、炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が１０までのモノシクロアルキル基、炭素数が１０までのポリシクロアルキル基、又は炭素数が１０までのベンゾサイクリックアルキル基のいずれかであるか、又は、
    （ｂ）Ｘは-ＣＨ=であり、そして、Ｒ１は、炭素数が１０までアルキリデン基、炭素数が１０までのモノシクロアルキリデン基、又は炭素数が１０までのバイシクロアルキリデン基であり、
    Ｒ２ は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロゲンであり、
    Ｒ３ は、
    (i) ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素数が１〜３個のアルキル基で置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数が１〜５のアルキル基で置換されたアミノ、炭素数が０までのアルキル、炭素数が１０までのシクロアルキル、炭素数が１０までのアルコキシ、炭素数が１０までのシクロアルコキシ、炭素数が１０までのアルキリデンメチル、炭素数が１０までのシクロアルキリデンメチル、フェニル、若しくはメチレンジオキシから独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されている又は置換されていな「フェニル基」か、
    （ii) ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール（imidizole）、ナフタレン、又はチオフェンか、
    （iii) ニトロ、 シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が１０以上のアルコキシ、フェニルからなる群から独立して選択された１又はそれ以上の置換基によって置換されている又は置換されていない「炭素数が４〜１０のシクロアルキル基」、
    のいずれかであり、
    又はＲ４とＲ５はともにＣ-Ｃ結合を持つ官能基であり、
    Ｙは、-ＣＯＺ、-Ｃ≡Ｎ、又は炭素数が１〜５の低級アルキル基であって、
    Ｚは-ＮＲ６Ｒ６、又は-Ｒ７
    Ｒ６が水素若しくは低級アルキル基であり、Ｒ７がアルキル若しくはベンジル基 である化合物、
    前記化合物を含有することを特徴とするホスホジエステラーゼ活性、ＴＮＦαレベル、及びＮＦκＢ転移のうちのいずれかを阻害するための医薬組成物。
  2. 請求項１に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
JP2008015067A 1996-08-12 2008-01-25 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを低減する方法 Pending JP2008143912A (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69559996A 1996-08-12 1996-08-12

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50994498A Division JP4214537B2 (ja) 1996-08-12 1997-08-11 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを抵減する方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2008143912A true JP2008143912A (ja) 2008-06-26

Family

ID=24793682

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50994498A Expired - Fee Related JP4214537B2 (ja) 1996-08-12 1997-08-11 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを抵減する方法
JP2008015067A Pending JP2008143912A (ja) 1996-08-12 2008-01-25 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを低減する方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50994498A Expired - Fee Related JP4214537B2 (ja) 1996-08-12 1997-08-11 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを抵減する方法

Country Status (21)

Country Link
US (6) US5929117A (ja)
EP (2) EP0918746B1 (ja)
JP (2) JP4214537B2 (ja)
KR (2) KR100539031B1 (ja)
CN (1) CN1263731C (ja)
AT (2) ATE236872T1 (ja)
AU (1) AU729247B2 (ja)
CA (1) CA2262906C (ja)
CZ (1) CZ299810B6 (ja)
DE (2) DE69739181D1 (ja)
DK (1) DK0918746T3 (ja)
ES (2) ES2197359T3 (ja)
FI (1) FI990180A (ja)
HK (1) HK1021814A1 (ja)
HU (1) HUP9904569A3 (ja)
NZ (1) NZ334148A (ja)
PL (1) PL188835B1 (ja)
PT (1) PT918746E (ja)
RU (1) RU2188819C2 (ja)
SK (1) SK17799A3 (ja)
WO (1) WO1998006692A1 (ja)

Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
DE69739181D1 (de) * 1996-08-12 2009-02-05 Celgene Corp Neue immunotherapeutische Mittel und deren Verwendung in der Reduzierung von Cytokinenspiegel
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
BR122014028365B8 (pt) * 1999-06-25 2021-07-06 Genentech Inc artigo industrializado compreendendo um primeiro recipiente que compreende uma composição de humab4d5-8 nele contida e um segundo recipiente que compreende uma composição rhumab 2c4 nele contida
JP5038568B2 (ja) 1999-08-21 2012-10-03 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 協力剤の組合せ物
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6667316B1 (en) 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6699899B1 (en) 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
GB9930616D0 (en) 1999-12-24 2000-02-16 Mathilda & Terence Kennedy Ins Activation and inhibition of the immune system
US7285382B2 (en) 2000-01-25 2007-10-23 Genentech, Inc. Compositions and methods for treatment of cancer
WO2001074362A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Celgene Corporation Inhibition of cyclooxygenase-2 activity
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
IT1317049B1 (it) * 2000-06-23 2003-05-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composti utili per la preparazione di medicamenti ad attivita'inibitrice della fosfodiesterasi iv.
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
GB0028702D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
JP4242651B2 (ja) * 2000-11-30 2009-03-25 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション ４−アミノ−サリドマイドエナンチオマーの合成法
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
WO2003002187A2 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Photomed Technologies, Inc. Multiple wavelength illuminator
CA2451955C (en) 2001-06-26 2015-09-29 Abgenix, Inc. Antibodies to opgl
AUPS145602A0 (en) * 2002-03-28 2002-05-09 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Composition and method for killing tumours
JP2005536189A (ja) * 2002-04-12 2005-12-02 セルジーン・コーポレーション 血管新生のモジュレーターの同定方法、それにより見出された化合物および該化合物を使用する治療方法
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
WO2003097052A2 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases
EP1556033A4 (en) * 2002-05-17 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE INHIBITOR SELECTIVE MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
EP1382969A1 (en) 2002-07-17 2004-01-21 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Diagnosis and prevention of cancer cell invasion
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
ZA200503024B (en) * 2002-10-15 2006-11-29 Celgene Corp Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US8404716B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
CA2504024A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Celgene Corporation Composition for the treatment of macular degeneration
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
NZ564480A (en) 2002-11-06 2008-12-24 Celgene Corp Use of selective cytokine inhibitory drugs for the treatment of Behcet's disease
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
EP1569903A4 (en) * 2002-11-06 2009-07-29 Celgene Corp METHOD FOR THE USE OF SELECTIVE CYTOKINE-INHIBITORY MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT AND SUPERVISION OF MYELOPROLIFERATIVE DISEASES AND COMPOSITIONS CONTAINING THESE MEDICAMENTS
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
JP2006510617A (ja) * 2002-11-18 2006-03-30 セルジーン・コーポレーション （＋）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの使用方法およびそれを含む組成物
BR0316256A (pt) * 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
JP2006517191A (ja) * 2002-12-30 2006-07-20 アムジエン・インコーポレーテツド 共刺激因子を用いた併用療法
DE10300222A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 MedInnova Gesellschaft für medizinische Innovationen aus akademischer Forschung mbH Verwendung von Wirksubstanzen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Viruserkrankungen
CN101053558A (zh) 2003-03-05 2007-10-17 细胞基因公司 二苯基乙烯化合物及其用途
US7470723B2 (en) * 2003-03-05 2008-12-30 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
US20050004164A1 (en) * 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US20050256132A1 (en) * 2003-04-30 2005-11-17 Wyeth Use of ER selective NF-kB inhibitors for the treatment of sepsis
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
JP2007510670A (ja) * 2003-11-06 2007-04-26 セルジーン・コーポレーション サリドマイドを用いた、癌、及び他の疾患を治療、及び管理する方法ならびに組成物
EP1692128A1 (en) 2003-11-19 2006-08-23 Signal Pharmaceuticals LLC Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
CN1956718A (zh) * 2004-03-22 2007-05-02 细胞基因公司 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
CA2563207A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
MXPA06011798A (es) * 2004-04-14 2007-01-16 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de sindromes mielodisplasticos.
BRPI0510110A (pt) * 2004-04-23 2007-09-25 Celgene Corp método para tratar, prevenir ou controlar hipertensão pulmonar, e, composição farmacêutica
ZA200609228B (en) * 2004-04-23 2008-05-28 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
US7425580B2 (en) * 2004-05-19 2008-09-16 Wyeth (Diaryl-methyl)-malononitriles and their use as estrogen receptor ligands
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
WO2006028963A2 (en) * 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Substituted heterocyclic compounds and uses thereof
WO2006028964A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
AU2005302523A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Celgene Corporation Methods and compositions using PDE4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
BRPI0518282A2 (pt) * 2004-11-23 2008-11-11 Celgene Corp uso de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente efetiva de um composto imunomodulatàrio
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
PT2380887E (pt) * 2005-06-30 2013-09-18 Celgene Corp Processos para a preparação de compostos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
EP1901789A2 (en) * 2005-06-30 2008-03-26 Anthrogenesis Corporation Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
EP1919365A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
EP1919500A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
EP2301535B1 (en) 2005-09-01 2014-05-28 Celgene Corporation Immunological uses of immunomodulatory compounds for vaccine and anti-infectious disease therapy
US20070066512A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
PE20070771A1 (es) 2005-10-13 2007-08-11 Anthrogenesis Corp Inmunomodulacion mediante el uso de celulas madres de la placenta
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
KR20080097190A (ko) * 2005-12-29 2008-11-04 안트로제네시스 코포레이션 태반 줄기세포의 수집과 보존을 위한 개선된 조성물과 이조성물의 이용 방법
BRPI0710636A2 (pt) * 2006-04-21 2011-08-23 Centocor Inc antagonistas de cxcl 31 e o uso dos mesmos para o tratamento de doenças inflamatórias
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
TW200815054A (en) * 2006-06-19 2008-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Methods of using a thiazole derivative
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US8105634B2 (en) * 2006-08-15 2012-01-31 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
WO2008042441A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Anthrogenesis Corporation Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
EP2664341A3 (en) * 2006-10-06 2014-01-08 Anthrogenesis Corporation Native (telopeptide) placental collagen compositions
US7750048B2 (en) * 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
CN101688177A (zh) 2007-02-12 2010-03-31 人类起源公司 来自贴壁胎盘干细胞的肝细胞和软骨细胞；以及cd34+、cd45-胎盘干细胞富集的细胞群
NZ597779A (en) 2007-02-12 2013-07-26 Anthrogenesis Corp Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells
US20090170841A1 (en) 2007-04-20 2009-07-02 Acucela Inc. Styrenyl Derivative Compounds for Treating Ophthalmic Diseases and Disorders
WO2009020590A1 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
SI2203176T1 (sl) 2007-09-28 2015-04-30 Anthrogenesis Corporation Tumorska supresija z uporabo humanega perfuzata placente in intermediarnih naravnih celic ubijalk, pridobljenih iz humane placente
AU2008319397B2 (en) 2007-11-01 2013-01-31 Acucela, Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
CA2710196A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-09 Celgene Corporation Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
US20090232796A1 (en) * 2008-02-20 2009-09-17 Corral Laura G Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
PE20091719A1 (es) * 2008-02-22 2009-12-11 Basf Se Composiciones fungicidas con 3'-bromo-2,3,4,6'-tetrametoxi-2',6-dimetilbenzofenona
FR2932180B1 (fr) * 2008-06-04 2012-08-10 Centre Nat Rech Scient Dihydro iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de la polymerisation de la tubuline
AU2010213936B2 (en) 2009-02-10 2014-07-31 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis
PT2411506T (pt) 2009-03-25 2019-03-19 Celularity Inc Supressão de tumores usando células assassinas naturais intermédias derivadas de placenta humana e compostos imunomoduladores
WO2010137547A1 (ja) 2009-05-25 2010-12-02 国立大学法人東京工業大学 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物
MX337566B (es) 2010-01-05 2016-03-10 Celgene Corp Combinación de un compuesto inmunomodulador y una artemisinina o un derivado de ésta para tratar cáncer.
CA2794096A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
CN103026229B (zh) 2010-06-15 2016-03-30 细胞基因公司 用于治疗银屑病的生物标志物
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
WO2012092485A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory rna molecules
JP2014517915A (ja) 2011-04-18 2014-07-24 セルジーン コーポレイション 多発性骨髄腫治療のためのバイオマーカー
AU2012249491B2 (en) 2011-04-29 2016-12-15 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
AU2012262273B2 (en) 2011-06-01 2017-09-14 Celularity Inc. Treatment of pain using placental stem cells
CN102697757B (zh) * 2012-05-18 2014-06-04 广州军区广州总医院 对羟基苄叉丙酮在制备预防和/或治疗脑病药物中的应用
CN102675074A (zh) * 2012-05-25 2012-09-19 江西华士药业有限公司 环丙唑醇关键中间体1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法
WO2013182662A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Bionor Immuno As Vaccine
WO2014004990A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
EP2953635A4 (en) 2013-02-05 2016-10-26 Anthrogenesis Corp NATURAL KILLER CELLS FROM PLAZENTA
US10238690B2 (en) 2013-03-15 2019-03-26 Celgene Corporation Modified T lymphocytes comprising an inducible caspase and methods of apoptosis
US20140314752A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
GB201321739D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP3142663A1 (en) 2014-05-16 2017-03-22 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
JP6640126B2 (ja) 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
RS64038B1 (sr) 2014-08-22 2023-04-28 Celgene Corp Postupci za lečenje multiplog mijeloma imunomodulatornim jedinjenjima u kombinaciji sa antitelima
EP3313818B1 (en) 2015-06-26 2023-11-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
US20200246393A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
CN108047008A (zh) * 2017-12-18 2018-05-18 蚌埠学院 一种3,4-二甲氧基二苯甲酮的制备方法
US11401336B2 (en) 2018-02-21 2022-08-02 Celgene Corporation BCMA-binding antibodies and uses thereof
JP2023546493A (ja) 2020-10-25 2023-11-02 アラリス バイオテック アーゲー 抗体－リンカーコンジュゲートを生成するための手段および方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000516616A (ja) * 1996-08-12 2000-12-12 セルジーン コーポレーション 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカイニンレベルを低減する方法

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4043887A (en) * 1977-01-17 1977-08-23 Eastman Kodak Company Benzophenone initiators for the photopolymerization of unsaturated compounds
US4420479A (en) 1982-04-08 1983-12-13 Eli Lilly And Company Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods
US4492708A (en) 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
US5135940A (en) * 1982-09-23 1992-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
JPS58188868A (ja) 1983-04-08 1983-11-04 イ−ライ・リリ−・アンド・カンパニ− オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3525623A1 (de) * 1985-07-18 1987-01-22 Celamerck Gmbh & Co Kg Fungizid wirksame acrylsaeureamide
ES2059467T3 (es) 1987-10-21 1994-11-16 Du Pont Merck Pharma Derivados de aminometil-oxooxazolidinil-etenilbenceno utiles como agentes antibacterianos.
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
GB8901864D0 (en) * 1989-01-27 1989-03-15 Imi Cornelius Uk Ltd Beverage dispensing apparatus
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
RU2024513C1 (ru) * 1989-04-28 1994-12-15 Санкио Компани Лимитед Способ получения производных n-акрилоилпиперазина
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) * 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
JP2863264B2 (ja) * 1990-05-21 1999-03-03 日本蒸溜工業株式会社 含フッ素ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’―テトラアリールベンジジン誘導体およびその製造方法
JPH0566591A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Canon Inc 電子写真感光体、該電子写真感光体を備えた電子写真装置並びにフアクシミリ
US5223714A (en) 1991-11-26 1993-06-29 Ashland Oil, Inc. Process for predicting properties of multi-component fluid blends
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
DE4220983A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate
DE59307823D1 (de) 1992-08-17 1998-01-22 Emitec Emissionstechnologie Verfahren zur überwachung der funktion eines katalytischen konverters
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
TW263495B (ja) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5605914A (en) * 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
WO1995003009A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
WO1995003807A1 (en) * 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
GB9326600D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5801195A (en) * 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
IT1274549B (it) * 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
DE69813876T2 (de) * 1997-07-31 2004-01-29 Celgene Corp Susstituierte alkanhydroxamisaeure und verfahren zur verminderung des tnf-alphaspiegels
US6015803A (en) * 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
AU4849199A (en) 1998-07-01 2000-01-24 Celgro Fungal growth inhibitors
US6225348B1 (en) * 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) * 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6962940B2 (en) * 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
WO2003080048A1 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Celgene Corporation (-)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
BR0316256A (pt) * 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
CN1802353A (zh) * 2002-12-30 2006-07-12 细胞基因公司 氟烷氧基取代的1,3－二氢－异吲哚化合物及其药物用途
CN101053558A (zh) * 2003-03-05 2007-10-17 细胞基因公司 二苯基乙烯化合物及其用途
DE602004032522D1 (de) * 2003-03-12 2011-06-16 Celgene Corp Mit n-alkylhydroxamsäuren substituierte isoindolylverbindungen und deren pharmazeutische verwendung
US7034052B2 (en) * 2003-03-12 2006-04-25 Celgene Corporation 7-Amido-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000516616A (ja) * 1996-08-12 2000-12-12 セルジーン コーポレーション 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカイニンレベルを低減する方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050074648A (ko) 2005-07-18
DE69720735T2 (de) 2004-03-04
EP0918746B1 (en) 2003-04-09
CA2262906C (en) 2006-10-31
PL188835B1 (pl) 2005-04-29
US6479554B2 (en) 2002-11-12
FI990180A0 (fi) 1999-02-01
EP1361210A2 (en) 2003-11-12
DE69720735T9 (de) 2005-08-25
CA2262906A1 (en) 1998-02-19
CZ299810B6 (cs) 2008-12-03
FI990180A (fi) 1999-03-08
DE69739181D1 (de) 2009-02-05
ES2315435T3 (es) 2009-04-01
CN1263731C (zh) 2006-07-12
WO1998006692A1 (en) 1998-02-19
KR100539030B1 (ko) 2005-12-27
US6262101B1 (en) 2001-07-17
HK1021814A1 (en) 2000-07-07
JP4214537B2 (ja) 2009-01-28
CN1228080A (zh) 1999-09-08
KR100539031B1 (ko) 2005-12-27
DK0918746T3 (da) 2003-08-04
US20040019106A1 (en) 2004-01-29
PL331605A1 (en) 1999-08-02
RU2188819C2 (ru) 2002-09-10
HUP9904569A3 (en) 2001-11-28
US6130226A (en) 2000-10-10
ATE418536T1 (de) 2009-01-15
US7019030B2 (en) 2006-03-28
JP2000516616A (ja) 2000-12-12
KR20000029913A (ko) 2000-05-25
PT918746E (pt) 2003-08-29
HUP9904569A2 (hu) 2000-05-28
US20010056107A1 (en) 2001-12-27
AU729247B2 (en) 2001-01-25
EP0918746A1 (en) 1999-06-02
ATE236872T1 (de) 2003-04-15
DE69720735D1 (de) 2003-05-15
CZ43999A3 (cs) 1999-07-14
EP1361210B1 (en) 2008-12-24
US20030045726A1 (en) 2003-03-06
US5929117A (en) 1999-07-27
ES2197359T3 (es) 2004-01-01
SK17799A3 (en) 1999-11-08
AU3913897A (en) 1998-03-06
EP1361210A3 (en) 2003-11-19
NZ334148A (en) 2001-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4214537B2 (ja) 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを抵減する方法
RU2174512C2 (ru) ИМИДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ, ФНОα, ЯФКВ
EP0800514B1 (en) Substituted imides as tnf inhibitors
JP2008133303A (ja) 腫瘍壊死因子αの阻害剤
US20030114516A1 (en) Novel immunotherapeutic agents
RU2164514C2 (ru) Имид/амидные простые эфиры, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения уровня фнока у млекопитающих
US5280047A (en) 2-(4-substituted)phenylmethylene derivatives and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20080530

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20080610

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110614

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120124