CN1956718A - 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了治疗、预防、改善和/或控制以表皮增生为特征的皮肤疾病和病症、角化病、硬皮病、皮肤脉管炎、痤疮或皱纹的方法。具体的实施方案包括单独或与第二活性试剂联合给予免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。具体的第二活性试剂能够影响或抑制细胞生长或增殖，消除或改善痤疮疤痕，或减轻、缓解皱纹。还公开了适用于本发明的方法的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒。

Description

用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节 化合物的组合物和使用方法
1.发明领域
本发明涉及治疗、预防和控制角化病、硬皮病、皮肤脉管炎以及以表皮增生为特征的皮肤疾病或病症、痤疮或皱纹的方法。该方法包括单独给予或与已知治疗联合给予免疫调节化合物。本发明还涉及药物组合物和剂量方案。
2.发明背景
2.1皮肤疾病的类型
2.1.1角化病
角化病涉及多种类型的皮肤疾病或病症，其特征为表皮损伤，表现为存在皮肤角质层局限性增生。角化病的具体类型包括但不限于光化性角化病、脂溢性角化病、角化棘皮瘤、毛囊角化病(达里耶病)、内翻性毛囊角化病、掌跖角化病(PPK，也称作掌跖肌角化病)、毛发角化病和灰泥样角化病。Stedman，Medical Dictionary，1990，第25版，823。
光化性角化病也称作老年角化病、老年性角化病、老年疣、老年性扁平疣、日光性角化病或角皮病。Stedman，Medical Dictionary，1990，第25版，823；和Clay J.Cockerell，J.Am.Acad.Dermatol.2000，42：S11-7。光化性角化病以鳞片状红色的皮肤损伤为特征，可发展成恶性非黑素瘤皮肤癌。Steven R.Feldman等，J.Am.Acad.Dermatol.1999，40：43-7。损伤典型地具有被鳞片覆盖的红斑基底(角化过度症)。Steven R.Feldman等，J.Am.Acad.Dermatol.1999，40：43-7。光化性角化病以表皮分化紊乱为特征。患有光化性角化病的表皮可能萎缩或者厚度正常，也可能由于异常分化的表皮细胞伸展成乳头状表皮而厚度增加。随着时间推移，光化性角化病可以发展成为具有侵袭性的皮肤性或皮肤癌。Richard G.Glogau，J.Am.Acad.Dermatol.2000，42：S23-4。
光化性角化病可以由致癌物和紫外线照射引起，主要发生在脸、耳、前臂和手背的阳光照射区域。Lynn A.Drake等，J.Am.Acad.Dermatol.1995，32：95-8。然而，光化性角化病也可能发生在长期或频繁暴露于阳光中的部位，例如脊背、胸部和腿部。紫外线照射对于肿瘤抑制基因p53的特异性效果表明了紫外线照射和在光化性角化病中所观察到的最早期突变存在因果关系。David J.Leffell，J.Am.Acad.Dermatol.2000，42：S18-22。而且，据报道，皮肤白皙、红头发的和金发碧眼的患者对光化性角化病具有遗传易感性，这类患者经常被灼伤和严重晒黑。Stuart J.Salasche，J.Am.Acad.Dermatol.2000，42：S4-7。除了因为男性进行更多户外活动而接受更多的阳光照射外，光化性角化病并未发现性别偏好。年龄是决定形成光化性角化病的最重要因素之一。流行病学研究表明光化性角化病发病率随年龄增长而增高。出处同上：S5。发病年龄跟皮肤类型和阳光损害量有关。因而，当光化性角化病在20-30岁的患者中有发生的话，那么在30-60岁患者中发病会更常见。
脂溢性角化病，也称作皮脂溢性疣或老年疣，是一种在老年人和中年人群中常见的良性肿瘤。Merck Index，1999(第17版)，841。家族诱因明显为常染色体遗传。脂溢性角化病也可能是炎性皮肤病或恶性肿瘤的结果。它的典型特征在于颜色从青到暗褐色变化的隆起的丘疹状损伤。脂溢性角化病可能是光滑的或是可见的疣样蚀损斑。通常的发病部位包括脸、躯体和四肢(出处同上)。一种已知为黑色丘疹性皮肤病的变型发生在黑色皮肤的年轻个体的前额和面颊，并且比在皮肤白皙病人中的变型要小和光滑。刺激性脂溢性角化病是一种亚型。其特征为扁平细胞呈斗形纹表面的基底细胞占优势。所有的脂溢性角化病特征为基底细胞呈现不同程度的棘皮症、乳头状瘤病、过度角化症和色素沉积过度(出处同上)。
另一类型的角化病为内翻性毛囊角化病，其被认为是脂溢性角化病的炎症变型。它通常发生在老年病人的脸部和日光照射区域。典型地，这种损伤位于上睑。该损伤趋向于是单一的，形状如丘疹或小瘤。该损伤的特点是呈现大量鳞状旋涡。可见到乳头瘤和棘皮病的外观，边缘是分离的且缺少角化棘皮瘤中发现的炎症组分(eMedicine Website，良性皮肤损伤)。
另一类型角化病为角化棘皮瘤，其特征为圆形的、坚实的、通常肉色的小瘤，边缘呈锐利坡度，特征性溃疡龛含角蛋白物质。Merck Index，1999(第17版)，842。角化棘皮瘤快速的生长速率通常足以让临床医师将其与恶性肿瘤区分开来，因为它比恶性肿瘤长得快得多(出处同上)。角化棘皮瘤男性发病率高于女性，男女比例为3-4∶1。角化棘皮瘤似乎是毛囊动脉圆锥的产物。当该病发生的时候，各种感染包括病毒源会交织发生。而且，矿物油和焦油似乎与该病发生有关，虽然最常见的起因似乎是日光照射(出处同上)。
毛囊角化病，也称作达里耶病(DD)或达-怀二氏病，是一种显性遗传的遗传性皮肤病，其特征为皮脂丰富区丘疹过度角化和各种指甲异常。BurgeSM，J.Am.Acad.Dermatol，1992，27(1)：40-50。异常的细胞间粘连和畸形的皮肤角质化是它的首要特征。大多数达里耶病患者均有清晰的疾病家族史。遗传模式与常染色体显性状态一致。第一次皮肤损伤一般发生在十几岁，并经常伴有瘙痒症。炎热、潮湿、紧张、光照和紫外线B照射被认为会加重这种症状。尽管达里耶病的严重程度随时间波动，但达里耶病是一种慢性的连续性疾病。
另一类型角化病是掌跖角化病(PPK，也称作掌跖肌角化病)，该病形成一组异质性病症，其特征为发病个体手掌和足底变厚。Lucker GP等，Br.J.Dermatol，1994，131(1)：1-14。该病症可再细分为遗传型、获得型和以PPK为联合特征的综合症。遗传型可局限于手和脚，或者与其它更常见的皮肤病症联合发生。Ratnavel RC等，Br.J.Dermatol.1997，137(4)：485-90。PPK的弥散图案表现为均匀地分布在整个掌跖的表面，而灶性角化病局部于过度角化区域，主要位于压觉点，且插入的皮肤角质层的特征为手掌和足底有小的过度角化丘疹、小穗或小瘤。获得性PPK可分成表现为反应性/炎症性的、传染性的、药物相关的、全身性疾病、绝经期角皮病和与体内恶性肿瘤相关的PPK。
毛发角化病是一种常见的良性角质化毛囊病症。Merck Index，1999(第17版)，833。该疾病特征为成簇的、角质的角化滤泡性丘疹，主要位于臀部、上臂和大腿的外侧。除了影响容貌外观外，通常无其它症状(出处同上)。一些研究表明毛发角化病影响50-80％的青少年。该病症具有家系关系，为常染色体显性遗传(出处同上)。
另一类型角化病为灰泥样角化病，以通常发现于男性的肢端的角化性丘疹为特征。Willoughby C.等，Arch.Dermatol.1972，105(6)：859-61。该损伤通常发现于老年病人中。这种损伤无明显症状，其名称“灰泥样角化病”源自于其“粘附”的损伤外观。灰泥样角化病由表皮增厚引起，典型特点为皮肤增生，通常为无发育异常的外部生长。
2.1.2以表皮增生为特征的皮肤疾病
2.1.2.1与乳头瘤病毒有关的感染
由乳头瘤病毒引起的感染是常见皮肤疾病，以表皮增生为特征。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版，第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。表现形式包括但不限于寻常疣(verrucae vulgaris)、掌跖疣、扁平疣(verrucae plana)、口腔疣、表皮增生病灶、疣状表皮发育不良(EDV)、生殖器疣(尖锐湿疣)、鲍恩丘疹病、鲍恩病、粘膜表面乳头瘤和表皮内瘤样变。所述病毒感染表皮基底角质化细胞，可能是通过破坏皮肤或粘膜表面而感染。在该位置，该病毒以环状游离基因的形式潜伏。当表皮细胞发生分化并移动到表面时，该病毒被激活进行复制和成熟。该病毒的复制过程破坏表皮特征，导致产生称为疣的表皮或粘膜小瘤。
根据临床上产生的损伤位置，人乳头瘤病毒(HPV)被广义地划分为表皮型和粘膜型。尽管有些重叠，大多数乳头瘤病毒有明显的解剖学偏好，仅感染某些表皮位点，例如皮肤和生殖器粘膜。许多基因型的病毒具有转化细胞的潜能并与表皮恶性肿瘤有关。转化的机制尚不清楚，但很明显地病毒DNA整合进了宿主细胞的基因组。尖锐湿疣的组织学通常显示出表皮破坏，颗粒层过度角质化、含有角膜透明蛋白粗颗粒和中空细胞。有扁平疣的表皮或粘膜表现出棘皮症。HPV感染的典型细胞学特征是中空细胞，中空细胞是含有深蓝色固缩核的角质化细胞，该固缩核被孔环和含有少量角膜透明蛋白颗粒的澄清细胞质所包围。鲍恩样丘疹病的组织学表明表皮发生牛皮癣样增生和过度角质化。在所有的表皮水平可发现越来越多的有丝分裂像。角质化细胞含有增大的多形深色细胞核。普通表皮的组织学表现出显著的过度角质化、棘皮症、周围角化病和乳头状瘤病。有三个特征可用于将疣与其它乳头瘤区分开，包括存在中空细胞、角化不全的垂直柱和成群的角膜透明蛋白颗粒的病灶。
2.1.2.2砷角化病
砷角化病表现出厚的、致密的过度角质化和角化不全，类似于肥大光化性角化病。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版.第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。一些表皮角质化细胞可能呈现非典型的组织学特征。存在许多含空泡的角质化细胞和缺乏日光性弹性组织变性虽不能完全确定为砷角化病，但有一定参考意义。
2.1.2.3累-特二氏征
累-特二氏征可以更精确地定义为由相关癌症引起的、突然出现的、数目和大小迅速增加的多重脂溢性角化病。Wyngaarden，James B.等，CecilTextbook of Medicine，第18版.第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。该定义与恶性黑棘皮病的定义类似，两者都是专性的瘤外综合征。但矛盾的是多重脂溢性角化病和黑棘皮病都通常几乎不与癌症相关。累-特二氏征应当归为通常与黑棘皮症相关的体内恶性肿瘤的范围。与之伴随的恶性肿瘤通常是恶性的且严重预后不良。然而无论恶性黑棘皮病还是恶性肿瘤引起的多重脂溢性角化病都不是癌性的。这种综合征包括表皮过度角化、乳头状瘤病和囊内包含角质物质的棘皮症(如角质假囊肿)。
2.1.2.4疣角化不良瘤
疣角化不良瘤(WD)是一种单生的、良性的、角化病的表皮增生，经常表现为脐形损伤，通常局限于头、颈或脸。该损伤有时与卵泡单元有关。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。粘膜(口腔和生殖器表面)发病和多重损伤也有报道。
2.1.2.5毛囊多毳角栓病
在患毛囊多毳角栓病(TS)时，成簇毫毛嵌入毛囊，在脸或躯干部形成隆起的、黑色的丘疹。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。TS不时偶然会发现，并且经常与毛发角化病或黑头粉刺混淆。
用氢氧化钾处理可溶解角拴，留下众多成簇的绒毛。如果得到活检标本，显微镜检查可发现滤泡表皮发生过度角质化和棘皮症的膨胀的毛囊。炎症并不是TS的特征。
2.1.2.6变异性红角皮病
变异性红角皮病(EKV)是一种伴有非炎症红斑的角化病症。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。存在显著的过角质化，可能是因为角质化细胞增殖加速和分化被扰乱。
2.1.2.7.胎儿鱼鳞病
丑角样鱼鳞病是先天性鱼鳞癣症的最严重形式，其特征为胎儿皮肤的角质层相当肥厚。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。被影响的新生儿天生就有大块的高密度盘子般的鳞片状角质壳和异常收缩的眼睛、耳朵、嘴和肢体。这层盔甲限制了运动，削弱了皮肤的保护屏蔽，使新生儿易于代谢异常和受到感染。“丑角”一词源于新生儿的面部表情和三角状及菱形的过度角化图案。新生儿的嘴被牵拉而大张，像模仿小丑的微笑。其潜在的生物化学和遗传学异常尚未了解。
对皮肤的免疫组织细胞化学检查发现层粒结构和表皮角质素表达异常。角质层厚而致密。与滤泡间表皮相比，毛囊周围角质化可能更加显著。可能存在角化不全和正角化，特别是手指和脚趾。角质层中细胞被异常角质化。颗粒状的、棘状的基底细胞层似乎并不显著。炎症细胞可能浸润入乳头状真皮。
电子显微镜一般显示在颗粒层角质化细胞中层粒缺失或异常。在颗粒细胞层和角质化细胞层之间的细胞间隙缺少薄层。在角质层的异常角质化细胞的细胞之中可见稠密的脂滴和空泡。这些脂质包含物遍及整个皮肤表面，但在手掌和足底更明显。角质透明蛋白粒可能缺乏、正常或异常地小和呈现球形。颗粒细胞中的角蛋白中间丝的密度可能减少。
2.1.2.8.指拐垫
组织学分析表明，指拐垫表皮和真皮都发生了变化。表皮异常包括过度角化和轻度棘皮症。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。真皮变化包括成纤维细胞和乳头状真皮中的毛细血管轻微增生。出现变厚不规则化的胶原束，但很少伴有炎症。这些变化类似于在掌腱膜纤维瘤病观察到的情况。
2.1.2.9.表皮黑棘皮瘤
表皮黑棘皮瘤经显微镜观察，发现位于表皮的角质化细胞和黑素细胞发生增生。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。可见到棘皮症、过度角化症、乳头状瘤病和小角珠。含大量黑素颗粒的巨大树突状黑素细胞散布于表皮。另外，小基底细胞样的和/或棘状的角质化细胞明显存在于马尔皮基皮层。
2.1.2.10.汗孔角化病
非典型角质化细胞的无性系高度增生导致角样板的形成，角样板向周围扩展，在异常和正常角质化细胞之间形成隆起的边界。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。在有遗传偏好的个体中，局部或全身性免疫抑制可能可以形成非典型角质化细胞克隆。有人提出杂合子丢失是有弥散的表面光化性汗角化病(DSAP)个人或家族史的线状汗孔角化病的发病机制。
2.1.2.11.鳞状表皮细胞癌
鳞状表皮细胞癌可以是新生成的或源于癌前损伤，例如光化性角化病或表皮内癌(原位癌)。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。鳞状表皮细胞癌以全层表皮异型(细胞异型、极性消失、多形和/或细胞核浓染、有丝分裂像及角化不全)为特征。
2.1.2.12.融合性网状乳头瘤
在融合性网状乳头瘤(CRP)中，表皮表现出致密的过角质化，经常伴有存在糠秕孢子菌属酵母菌(Pityrosporum yeast)。Wyngaarden，James B.等，CecilTextbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。其它特征一致性差些，包括颗粒细胞层减少或缺失、乳头状瘤病和从棘皮症样到萎缩变化的棘层。真皮可能包括血管周围的淋巴细胞性浸润。在电子显微镜下，一些损伤表现为角质化细胞排列和结构改变、过渡细胞层增加、颗粒层板层状小体数量增加和角质层黑素体数量增加。
2.1.2.13.软垂疣
软垂疣以棘皮症样的、扁平的或叶状的表皮为特征。增生的表皮表现为乳头状瘤病、过度角化症和位于结构松散的胶原纤维和许多毛细血管上的棘皮症。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。乳头样真皮由结构松散的胶原纤维和扩张的毛细血管及淋巴管组成。一般不存在附属物。尽管一项纤维表皮息肉的弹性组织的研究并未发现该组织缺少弹性纤维，但人们认为软垂疣以弹性纤维显著减少为特征。口腔粘膜的纤维表皮息肉经常有稍扁平的表皮和坚实的胶原质，但缺乏丰富的成纤维细胞。
2.1.2.14.皮角
皮角包括致密的过度角质化和角化不全。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版，第二卷，第二十四部分：皮肤疾病，第2300-2340页。基底的损伤具有形成皮角的病理学特征。
2.1.2.15.考登病(多发性错构瘤综合征)
考登病(CD)的粘膜与皮肤特征包括毛膜瘤、口粘膜的乳头状瘤、肢端角化病和掌跖角化病。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版，第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。CD常伴有某些类型的恶性肿瘤，因此对带有这种综合征病人的确诊很重要。特别地在女性中乳腺癌和在男性和女性中甲状腺癌的发病率显著提高。据报道患有CD的病人有可能还伴有其它几种恶性肿瘤。
2.1.2.16.黑色丘疹性皮肤病
黑色丘疹性皮肤病(DPN)是一种在黑人中常见的良性皮肤病。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第二十四部分：皮肤疾病，第2300-2340页。其特征为在成年黑人的脸部呈现众多小的、色素沉着过度的无症状丘疹。组织学特征上，DPN与脂溢性角化病相似。这种疾病对于病人在容貌上是不利于的。
DPN的损伤具有脂溢性角化病的组织学特征；它们表现出过度角化症、不规则的棘皮症、含角质素的表皮内陷(角囊肿)和基底层色素显著沉着。尽管大多损伤呈棘皮症样，并且表皮细胞呈现相互交织的束，但是它们具有网状的模式，在这种模式中束由双排的基底细胞样的细胞组成。
2.1.2.17.表皮痣综合征
根据临床、组织病理学和遗传标准，表皮痣综合征(ENS)分为四种类型：线状脂腺痣(LSN)、线状粉刺样痣(NC)、线状表皮痣(LEN)和炎性线形疣状表皮痣(ILVEN)。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。每一种类型都可以看作全身性综合征的一部分。
典型的组织学检验表明LEN具有过度角化症、乳头状瘤病和牛皮癣状表皮突延伸的明显的棘皮症。同时也可以观察到表皮松解性角化过度病、棘层松解性角化不良以及寻常疣和粉刺形成的病变。
ILVEN的组织学检查发现类似的表皮牛皮癣状增生、不含颗粒层的交替性角化不全和拥有增厚的颗粒层的正角化。偶尔可以观察到表皮松解性角化过度病、棘层松解性角化不良以及寻常疣和粉刺形成的病变。
在NC中，原基的毛囊膨大形成表皮内陷，其在同心片层中充满角蛋白。囊壁由几层角质化细胞构成，有时呈现为表皮松解性角化过度病。早期样本中可观察到散在的发柄和小裂片，晚期样本中不存在发柄和裂片以及立毛肌。滤泡间表皮经常呈现乳头瘤状和过度角化，真皮中可观察到骨化。
LSN包含表皮、囊、皮脂和顶泌腺异常。它反映了在婴儿期、儿童期和青春期可见的正常皮质元素。这样，在生命的早期，由于母体激素的表达，这种损伤良好发育。在儿童期这些损伤发育受到限制，大小和数目都降低。在这一阶段，具有显著角蛋白填充的漏斗和畸形的毛基质的，不完全和未分化的毛发结构可作为诊断关键依据。
2.1.2.18.普通鳞癣
遗传性鱼鳞病和后天性鱼鳞病的组织学表现实际上是一样的。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。角质层表现出致密的过角质化，虽然有些区域可能是层状的。可以见到补丁似的角化不全和偶见的毛囊性栓。颗粒层通常很厚或不存在。表皮发生层通常完整，但具有一个缩小的网格乳头状模式。外分泌腺和皮脂腺如果存在的话，非常小且萎缩，数目减少。汗腺和毛囊明显。大多数情况下，上部真皮呈现轻微的，血管周围的淋巴组织细胞浸润。鱼鳞病样类肉瘤，即类肉瘤病人中后天性鱼鳞病的表现形式，在真皮中还存在其它众多的非干酪化肉芽瘤。
超微结构研究显示存在于颗粒层的角质透明蛋白粒减少或缺失。看起来像海绵状或易碎的样子，很可能是由于缺乏角质透明蛋白合成。角质层的过角质化部分具有标准的角蛋白模型。
2.1.2.19.传染性软疣
传染性软疣的损伤具有特异性的组织病理学特征。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。在发育完全的损伤中，溃疡龛接近表面，然后扩展进含软疣体(即Henderson-Paterson体)的小叶，直径大约35mm。软疣体是含大量MC病毒的膜结合囊。被结缔组织包被的表皮突向下增殖形成溃疡龛。增大的深紫色角质化细胞在表皮的基底细胞层发育。这些增大的角质化细胞包含病毒粒子，该粒子随细胞向上推进而增大。最终大量的病毒粒子将细胞核挤压到细胞的一侧，形成新月形的核。完整的损伤很少或没有炎症病变。
软疣体真皮内破裂的损伤表现出强烈的皮肤炎症浸润，包括淋巴细胞、巨噬细胞和偶见的多核异物巨细胞。
2.1.2.20.结节性痒疹
在组织学上，结节性痒疹表现出伴有棘皮症和角化不全的皮肤过角化。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。表皮突延长而且不规则，伴有强烈的包括中性粒细胞、嗜酸性细胞、巨噬细胞和单核细胞在内的皮肤浸润。同样可见真皮中的神经纤维增厚和带有增厚胶原束的纤维症。
在电镜下可见增厚的神经纤维膨胀。施万细胞呈空泡化和退化，不再含有可见的线粒体。轴突和施万细胞都高度增殖。
2.1.2.21.黑棘皮症
黑棘皮症(AN)很可能主要由刺激表皮角质化细胞和真皮成纤维细胞增殖的因子所引起。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分：皮肤疾病，第2300-2340页。在良性AN中，这种因子可能是刺激表皮细胞增殖的胰岛素或胰岛素样生长因子。在恶性AN中，这种刺激因子据推测是肿瘤分泌的或者对肿瘤响应而分泌的物质。转化生长因子在结构上与表皮生长因子相似，是一种可能的候选刺激因子。外源性药物也可能是病原因子。
2.1.3硬皮病
硬皮病是一种影响许多器官的全身性疾病。在皮肤部位最为显著。然而，在胃肠道、呼吸器官、肾脏、心血管和泌尿生殖系统以及众多的脉管结构也经常发病。该症状源于组织纤维化的积累和由于I型III型胶原产生过量并沉积引起的脉管系统阻塞。随该疾病的发展，皮肤拉紧，变得有光泽和色素沉着过度。脸面变成面具样；手指、胸部、脸部、唇部和舌部出现毛细血管扩张。指尖和骨的隆起部发生皮下钙化。The Merck Manual，第17版，第431页。
近端硬皮病以手指和邻近掌指或跖趾关节的皮肤均称地加厚、勒紧和硬化为特征。这些病变可能影响整个肢体、脸部、颈部和躯干(胸部和腹部)。指端硬化包含上述重要特征标准，但仅限于指部。
2.1.4皮肤脉管炎
皮肤脉管炎是一种皮肤血管炎症。脉管炎可能由各种病原机制引起，但仅限于组织学异常。这种炎症经常是局部的，拥有散在的严重炎症病灶。在受影响的部位经常发生不同程度的细胞浸润和坏死或带有一层或多层血管壁的瘢痕。The Merck Manual，第17版，第437页。
任何类型和大小的脉管都可能发病。然而，大多数的病理生理特征可归为动脉炎症，具有局部或全部血管闭塞和组织坏死的可能性。内膜和外膜周纤维对于强烈血管壁炎症的频繁应答使得脉管相对初始状态来回伸展。在组织学上，内膜肥大和纤维化或者血管周炎表明附近有炎症区域。
2.1.5痤疮
痤疮是红的刺激性皮疹，主要影响青少年和青年人。然而，任何年龄的人都有可能发生。美国皮肤病研究院&罗氏实验室：AcneNet.2000。典型的痤疮发生在身体的油脂产生区，例如脸部、胸部和背部。痤疮也可能发生于颈部和上臂。若干因素可有助于痤疮的形成。主要问题是毛囊内侧细胞异常剥落导致栓形成。栓可增大甚至使毛囊破裂。破裂毛囊的油性组分和碎片溢出到皮肤，从而导致该处肿胀并引起炎症和红肿。在本发明的技术背景中，痤疮可包含如下两种中的一种或两种最为熟悉的痤疮：红斑痤疮和普通粉刺。但在本发明的另一实施方案中，痤疮不包括红斑痤疮。
痤疮也包括聚合性痤疮。该病是普通痤疮中最严重的形式，在男性中发病率更高。以许多大的有时连在一起的损伤为特征，有时与泛发性黑头粉刺并发。该病可引起严重的，不可恢复的皮肤损伤，以及毁坏面容的瘢痕。其发病部位有脸部、胸部、背部、臀部、上臂和大腿。聚合性痤疮的发病年龄在18-30岁之间，该病症会活跃多年。像所有形式的痤疮一样，聚合性痤疮病因尚不明确。对该病的治疗包括异维甲酸，尽管有时聚合性痤疮病对治疗具有抗性，但通常可根据时间进行侵入性治疗而得到控制。
痤疮还包括暴发性痤疮。这是一种通常困扰年轻人的突然爆发的聚合性痤疮。发病症状为出现严重结节肿胀的、通常溃疡的痤疮。与聚合性痤疮相似，在极端情况下，常见毁坏面容的瘢痕。发病时发烧和关节疼痛是暴发性痤疮的独有特征。暴发性痤疮对抗生素不太敏感。异维甲酸和口服类固醇常用于该病的治疗。
痤疮还包括革兰氏阴性杆菌毛囊炎。这种病症是以脓包和囊肿为特征的细菌感染，可能是长期应用抗生素治疗普通粉刺而导致的并发症。异维甲酸可有效用于治疗革兰氏阴性菌毛囊炎。
痤疮还包括面部脓皮病。这种严重的痤疮类型主要影响年龄在20-40岁的女性，以疼痛的大瘤、脓包和可留下瘢痕的疮为特征。该病发病突然，从没长过痤疮的妇女也可能皮肤突然发病。该病仅局限于脸部，发病不会长于一年，但会在很短时间内造成极大损伤。
痤疮具有短期的但长期潜伏的心理学效应。自尊和自信心下降导致对社交的回避，甚至抑郁症。留下的未处理的严重痤疮能导致毁坏面容的瘢痕，这种病症本身很难治疗。
2.2.常规治疗
已知的治疗皮肤疾病或病症的治疗方法广泛地包括从简单的措施，例如盐水浸泡和脱皮，到局部角质层分离剂，全身性类维生素A和通过整形外科切除角化病皮肤的方法。
药物疗法是痤疮的主要疗法。自购药和非处方药对轻度痤疮是有效的，包括肥皂、洗净剂和清洁剂。中度或重度痤疮或者自购药不能有效控制的痤疮则需要处方药的治疗。处方药例如局部类维生素A和抗生素单独使用或与其它处方药及非处方药联合用药可有效治疗痤疮。
角化病的典型医学控制首先要教育病人减少日光照射。随着损伤的加重，可采用局部角质层分离，例如5-氟尿嘧啶、水杨酸、乳酸和尿素。Merck Index，1999(第17版)，827，833和842；和Habib A.Kurwa等，J.Am.Acad.Dermatol.1999，41(3)：414-418。然而，这种疗法会引起伴有红斑溃疡和硬皮形成的暂时性面容毁坏，也可能发生伴有封闭敷裹物和硬皮的炎症反应。对粘膜施用局部角质层分离治疗还会引起炎症和溃疡加重，日光暴露会更加重病情。在免疫抑制期间，例如激烈的日光照射或化疗，尤其是全身性5-氟尿嘧啶，损伤症状会更明显。然而，这种治疗的主要缺点就是病人依从性差(出处同上)。
口服类维生素A由于对表皮增殖和分化的影响而用于许多角质化病症的治疗。Merck Index，1999(第17版)，827和833。局部类维生素A例如维甲酸(0.01％凝胶和0.1％乳膏)是有效的，但治疗由于刺激皮肤而通常受到限制(出处同前)。局部用皮质甾类，例如曲安奈德，可以用于通过抑制多形核白细胞迁移和逆转毛细血管渗透性来降低炎症。
对于5-氟尿嘧啶有接触性过敏反应的病人可以考虑采用光动力学疗法(PDT).Habib A.Kurwa等，J.Am.Acad.Dermatol.1999，41(3)：415。但这种疗法也会有痛感。
角化病可通过外科手术治疗。Lynn A.Drake等，J.Am.Acad.Dermatol.1995，32：95-98。冷冻疗法和电外科疗法破坏表皮的异常组织。冷冻疗法是外科治疗这些损伤的最常见形式。出处同上及J.Am.Acad.Dermatol.1994，31：648-53。不幸的是病人需要定期复诊以治疗小的复发或新的损伤。刮除术和冷冻消融是脂溢性角化病的主要选择。Lynn A.Drake等，J.Am.AcadDermatol.1995，32：96。外科切除、刮除和电脱水法曾是治疗角化棘皮瘤的传统方法。皮肤摩擦术可以移除头皮增厚角化病病人的损伤。出处同前及George B.Winton等，J.Am.Acad.Dermatol.1986，14：661-668。激光外科适用于治疗唇部的光化性角化病。Lynn A.Drake等，J.Am.Acad.Dermatol.1995，32：97。
大多已知的治疗方案只是以皮肤疾病和病症的症状为目标，只能导致短期的改善。此外，它们同时还伴有副作用。因此，仍有待研究出治疗和控制疾病和病症的安全有效方法。
3.发明概述
本发明包括治疗、预防和控制角化病、硬皮病、皮肤脉管炎、以表皮增生为特征的皮肤疾病或病症、痤疮或皱纹的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、立体异构体、水合物、包合物或前药。在本发明的一个具体实施方案中，痤疮不包括红斑痤疮。
本发明的一个实施方案包括免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药与常规治疗相组合的用途，该常规治疗目前用于治疗、预防和控制角化病、硬皮病、皮肤脉管炎、以表皮增生为特征的皮肤疾病或病症、痤疮或皱纹。在本发明的一个实施方案中，痤疮不包括红斑痤疮。常规治疗包括但不限于局部角质层分离剂、局部或全身性类维生素A、抗生素、抗炎性试剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、草药产物、胶原和肉毒杆菌毒素、光动力学疗法和外科手术。
本发明还包括适用于治疗、预防和/或控制角化病、以表皮增生为特征的皮肤疾病或病症、硬皮病、皮肤脉管炎、痤疮或皱纹的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，其包含本发明的免疫调节化合物或药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构物、包合物或前药，及一种或更多附加的活性剂。在本发明的一个具体实施方案中，痤疮不包括红斑痤疮。
4.附图说明
图1为光化性角化病病人的基线水平与使用3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮治疗八周后的反应的对比。
5.发明详述
本发明的第一实施方案包括治疗、预防和控制角化病的方法，该方法包括向需要这种治疗、预防或控制的患者给予治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。
本文所用的术语“角化病”指以角质层局限性过度增生为特征的任何表皮损伤，包括但不限于光化性角化病、脂溢性角化病、角化棘皮瘤、毛囊角化病(达里耶病)、内翻性毛囊角化病、掌跖角化病(PPK，掌跖肌角化病)、毛发角化病和灰泥样角化病。术语“光化性角化病”也指老年性角化病、老年角化病、老年疣、老年性扁平疣、日光性角化病、角皮病或角质瘤。术语“脂溢性角化病”也指皮脂溢性疣、老年疣或基底细胞乳头状瘤。角化病有下列一个或多个症状：暴露的表面(像脸部、手部、耳朵、颈部、腿和胸)表皮粗糙、鳞片状、红斑丘疹、小半鞘翅、小穗或小瘤，皮角样角蛋白小瘤，过度角化症，毛细血管扩张，弹性组织变性，含色素小痣，棘皮症，角化不全，角化不良症，乳头状瘤病，基底细胞色素过度沉积，细胞异型度，有丝分裂像，异常胞间粘连，密集炎症渗透和扁平细胞癌轻微传播。
本发明的另一实施方案包括治疗、预防和控制以表皮增生为特征的皮肤疾病或病症的方法，该方法包括向有此需要的患者给予治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。
本文所用的术语“以表皮增生为特征的皮肤疾病”指任何存在表皮增生的病状、疾病或病症，包括但不限于与乳头状瘤病毒相关的感染、砷角化病、累-特二氏征、疣角化不良瘤(WD)、毛囊多毳角栓病(TS)、变异性红角皮病(EKV)、胎儿鱼鳞病(丑角样鱼鳞病)、指拐垫、表皮黑棘皮瘤、汗孔角化病、鳞状表皮细胞癌、融合性网状乳头瘤(CRP)、软垂疣、皮角、考登病(多发性错构瘤综合征)、黑色丘疹性皮肤病(DPN)、表皮痣综合征(ENS)、普通鳞癣、传染性软疣、结节性瘁疹和黑棘皮症(AN)。
本发明的另一实施方案包括治疗、预防和控制硬皮病的方法，该方法包括向需要这种治疗、预防和控制的患者给予治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。
本发明的另一实施方案包括治疗、预防和控制皮肤脉管炎的方法，该方法包括向需要这种治疗、预防和控制的患者给予治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。
本发明的另一实施方案包括治疗、预防和控制痤疮的方法，该方法包括向有此需要的患者给予治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。在本发明的一个具体实施方案中，痤疮不包含红斑痤疮。
本发明的再一实施方案包括减轻、修复和控制皱纹的方法，该方法包括向有此需要的患者给予治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。
本发明又一实施方案包括治疗、预防、修复和/或控制角化病、以表皮增生为特征的皮肤疾病或病症、硬皮病、皮肤脉管炎、痤疮或皱纹的方法，它包括向需要这种治疗、预防、修复和/或控制的患者给予治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包含物或前药，和治疗或预防有效量的第二活性试剂。在本发明的一个具体实施方案中，痤疮不包含红斑痤疮。
具体的第二活性试剂包括角质层分离剂、类维生素A、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、抗炎性试剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、草药产物和其它例如在Physician′s Desk Reference，2003中记载的化学治疗剂。
不囿于理论，认为免疫调节化合物在治疗、预防、修复和/或控制角化病、以表皮增生为特征的皮肤疾病或病症、硬皮病、皮肤脉管炎、痤疮或皱纹中可与某些第二活性试剂以互补或协同的方式起作用。在本发明的一个具体实施方案中，痤疮不包含红斑痤疮。还认为免疫调节化合物可以缓解或消除与某些常规治疗有关的副作用，从而允许给予患者更大量的常规试剂和/或提高患者的依从性。
本发明的另一实施方案包括逆转、降低或避免与用于治疗角化病、以表皮增生为特征的皮肤疾病或病症、硬皮病、皮肤脉管炎、痤疮或皱纹而给予的化疗和治疗有关的副作用的方法，该方法包括向有此需要的患者给予治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。在本发明的一个具体实施方案中，痤疮不包含红斑痤疮。
在另一具体实施方案中，本发明包括治疗和/或控制角化病的方法，该方法包括与光动力学疗法或外科手术疗法相结合(例如之前、之中或之后)给予免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。
本发明的另一实施方案包括用于治疗、预防、修复和/或控制角化病、以表皮增生为特征的皮肤疾病或病症、硬皮病、皮肤脉管炎、痤疮或皱纹的药物组合物，该组合物包括免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。在本发明的一个具体实施方案中，痤疮不包含红斑痤疮。
本发明还包括用于治疗、预防、修复和/或控制角化病、以表皮增生为特征的皮肤疾病或病症、硬皮病、皮肤脉管炎、痤疮或皱纹的单一单位剂型，其包括免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。在本发明的一个具体实施方案中，痤疮不包含红斑痤疮。
本发明的另一实施方案包括用于治疗、预防、修复和/或控制角化病、以表皮增生为特征的皮肤疾病或病症、硬皮病、皮肤脉管炎、痤疮或皱纹的试剂盒，其包括由免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包含物或前药和第二活性试剂组成的药物组合物。本发明还包括含有单一单位剂型的试剂盒。在本发明的一个具体实施方案中，痤疮不包含红斑痤疮。
5.1.免疫调节化合物
本发明中的化合物可通过商业途径购买或根据本专利或公开于本文的专利出版物中所述的方法制备。此外，可以不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。用于本发明的化合物可包括免疫调节化合物，这种化合物可以是外消旋的、富含某种立体异构体的或立体异构体纯的，或其药学上可接受的盐，溶剂化物、立体异构体、包含物和前药。
用于本发明的优选化合物是有机小分子，其分子量小于1,000g/mol且不是蛋白质、寡肽、寡核苷酸、寡糖或其它大分子。
除非另有说明，用于本文的术语″免疫调节化合物″和″IMiDsTM″(Celgene公司)包括显著抑制TNF-α、LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12并部分抑制IL6产生的有机小分子。具体的免疫调节化合物如下文所述。
TNF-α是一种在急性炎症过程中由巨噬细胞和单核细胞产生的炎性细胞因子。TNF-α导致细胞内不同范围的信号发生事件。不受理论局限，本发明的免疫调节化合物的一种生物学作用是减少TNF-α的合成。本发明的免疫调节化合物可增强TNF-αmRNA的降解。
此外，不受理论限制，本文所使用的免疫调节化合物还可以是有效的T细胞的共刺激因子并且能够以剂量依赖性方式显著提高细胞增殖。与CD4+T细胞亚群相比，本发明的免疫调节化合物对于CD8+T细胞亚群具有更大的共刺激作用。另外，本发明化合物优选具有抗炎症特性，并有效共刺激T细胞。而且，不受理论限制，本文所使用的免疫调节化合物可以直接通过激活细胞因子和直接对自然杀伤(“NK”)细胞发挥作用，并提高NK细胞产生有益的细胞因子，例如但不限于IFN-γ的能力。
免疫调节化合物的具体实例包括但不限于：取代的苯乙烯的氰基衍生物和羧基衍生物，例如在美国专利号5,929,117中公开的衍生物；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉，例如在美国专利号5,874,448和5,955,476中描述的那些；四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉，其描述于美国专利号5,798,368中；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉(例如沙利度胺的4-甲基衍生物)，包括但不限于，在美国专利号5,635,517、6,476,052、6,555,554和6,403,613中公开的那些；在吲哚啉环4-或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代异吲哚啉(如4-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰丁酸)，其描述于美国专利号6,380,239中；在2-位由2，6-二氧-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮(例如2-(2，6-二氧代-3-羟基-5-氟代哌啶-5-基)-4-氨基异吲哚啉-1-酮)，其描述于美国专利号6,458,810中；在美国专利号5,698,579和5,877,200中公开的一类非多肽环状酰胺；氨基沙利度胺以及氨基沙利度胺的类似物、水解产物、代谢物、衍生物和前体，以及取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，例如美国专利号6,281,230和6,316,471中描述的那些；和异吲哚-酰亚胺化合物，例如美国专利申请号09/972,487(于2001年10月5日提交)、美国专利申请号10/032,286(于2001年11月21日提交)和国际申请号PCT/US01/50401(国际公开号WO02/059106)中描述的那些。本文列出的每个专利和专利申请在此整体引入本文作为参考。免疫调节化合物不包括沙利度胺。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于苯并环上被氨基取代的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，如美国专利5,635,517中所述，该专利被纳入本文作为参考。这些化合物具有结构I：
Figure A20058001634400331
其中，X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2，R2是氢或低级烷基，尤其是甲基。具体的免疫调节化合物包括但不限于：
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉；
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基异吲哚啉；
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基异吲哚啉；
1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；和
1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于一类取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，例如美国专利号6,281,230、6,316,471、6,335,349和6,476,052，和国际专利申请号PCT/US97/13375(国际公开号WO 98/03502)中描述的那些，它们分别被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058001634400341
其中：
X和Y其中一个是C＝O，且X和Y中另一个是C＝O或CH2；
(i)R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；
R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；
R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苄基或卤素；
条件是，如果X和Y是C＝O且(i)R1、R2、R3和R4都是氟或(ii)R1、R2、R3或R4之一是氨基，则R6不是氢。
代表性的这类化合物具有下式：
Figure A20058001634400342
Figure A20058001634400351
其中，R1是氢或甲基。在单独的实施方案中，本发明包括使用这些化合物的对映体纯的形式(例如光学纯的(R)或(S)对映异构体)。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开于美国专利申请公开号2003/0096841和2003/0045552以及国际专利申请号PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中，它们分别被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式II：
Figure A20058001634400352
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包含物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物以及立体异构体的混合物，其中：
X和Y其中一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；
R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；
R3和R3′独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；
R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；
R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)杂芳基；
R6每次出现时独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基团可结合在一起形成杂环烷基；
n是0或1；和
*表示手性碳中心。
在式II的具体化合物中，当n是0时R1是(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H或(C1-C8)烷基；和
R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；以及具有相同定义的其它变化形式。
在其它具体的式II的化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是(C1-C8)烷基或苄基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3，或
在式II化合物的另一实施方案中，R1是
Figure A20058001634400372
其中，Q是O或S，R7每次出现独立地为H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、卤素、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5，或邻近的R7可一起形成烷基或芳基二环。
在其它具体的式II的化合物中，R1是C(O)R3。
在其它具体的式II的化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C1-C8)烷基、芳基或(C0-C4)烷基-OR5。
在其它具体的式II的化合物中，杂芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是C(O)OR4。
在其它具体的式II的化合物中，C(O)NHC(O)的H可被(C1-C4)烷基、芳基或苄基替代。
该类化合物的其它例子包括但不限于：[2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-酰胺；(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯；4-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮；N-(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-乙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基)环丙基-羧酰胺；2-氯-N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}乙酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3-吡啶基羧酰胺；3-{1-氧代-4-(苄基氨基)异吲哚啉-2-基}哌啶-2，6-二酮；2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-4-(苄基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}丙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}-3-吡啶基羧酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}庚酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}-2-呋喃基羧酰胺；{N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨甲酰基}乙酸甲酯；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-2-噻吩基羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(丁基氨基)羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(辛基氨基)羧酰胺；和N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(苄基氨基)羧酰胺。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开于美国专利申请号2002/0045643，国际公开号WO 98/54170，和美国专利号6,395,754中，它们都被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式III：
Figure A20058001634400391
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包含物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物以及立体异构体的混合物，其中：
X和Y其中一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；
R是H或CH2OCOR′；
(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是硝基或-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；
R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；
R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
R′是R7-CHR10-N(R8R9)；
R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；
R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；
R10是氢、8个碳原子的烷基或苯基；和
*表示手性碳中心。
其它代表性的化合物具有下式：
Figure A20058001634400401
其中：
X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；
R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；
R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；
R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；
R10是氢、最多8个碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的化合物具有下式：
Figure A20058001634400402
其中，
X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一是硝基或保护的氨基，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；和
R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
其它代表性的化合物具有下式：
Figure A20058001634400411
其中：
X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；
R5是氢、含有1-8个碳原子的烷基或CO-R7-CH(R10)NR8R9，其中R7、R8、R9和R10分别如上文所定义；和
R6是含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
所述化合物的具体例子具有下式：
Figure A20058001634400412
其中：
X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苄基、氯或氟；
R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；
R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和
R10是氢、1-8个碳原子的烷基或苯基。
本发明最优选的免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。所述化合物可通过标准合成法获得(参见例如美国专利申请号5,635,517，其纳入本文作为参考)。该化合物可获自Celgene公司(WarreN，NJ)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮具有以下化学结构：
Figure A20058001634400421
化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮具有以下化学结构：
Figure A20058001634400422
在另一个实施方案中，本发明具体的免疫调节化合物包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型形式，例如公开在2003年9月4日提交的美国临时申请60/499,723和2004年9月3日提交的美国非临时申请10/934,863中的形式A、B、C、D、E、F、G和H，在此引入该两专利申请作用参考。例如，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式A是非溶剂化的结晶物，其可以从非水性溶剂体系中得到。形式A的X-射线粉末衍射图在约8、14.5、16、17.5、20.5、24和26度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约27θ℃。形式A弱吸湿或不吸湿，是至今3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的热力学最稳定的无水多晶形。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式B是半水合结晶物，其可以从各种溶剂体系中得到，包括但不限于己烷、甲苯和水。形式B的X-射线粉末衍射图在约16、18、22和27度2θ处包含明显峰，DSC曲线在约146和268℃出现吸热，通过热台显微实验证实是脱水和熔融。互变研究表明，形式B在水性溶剂体系中转化成形式E，在丙酮和其它无水体系中转化成其它形式。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式C是半溶剂化结晶物，其可以从溶剂例如但不限于丙酮中得到。形式C的X-射线粉末衍射图在约15.5和25度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。形式C在低于约85％RH下不吸湿，但是在高相对湿度下可以转化成形式B。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式D是结晶的溶剂化多晶型物，其从乙腈和水的混合物中制备。形式D的X-射线粉末衍射图在约27和28度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约270℃。形式D弱吸湿或不吸湿，但是当在高相对湿度下压力下，一般会转化成形式B。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式E是二水合的结晶物，其可通过使3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在水中形成浆料，并在约9∶1的丙酮∶水的溶剂体系中缓慢蒸发3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮来获得。形式E其X-射线粉末衍射图在约20、24.5和29度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。形式E在丙酮溶剂体系中可以转化成形式C，在THF溶剂体系中可以转化成形式G。在水性溶剂体系中，形式E是最稳定的形式。形式E的反溶解实验表明，当在约125℃加热约5分钟时，形式E转化成形式B。在175℃加热约5分钟时，形式B转化成形式F。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式F是非溶剂化的结晶物，其可通过使形式E脱水得到。形式F的X-射线粉末衍射图在约19、19.5和25度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式G是非溶剂化的结晶物，其可以从形式B和E在溶剂例如但不限于四氢呋喃(THF)中的浆料中得到。形式G的X-射线粉末衍射图在约21、23和24.5度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约267℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式H是部分水合(约0.25mol)的结晶物，其可通过使形式E暴露在0％相对湿度中得到。形式H的X-射线粉末衍射图在约15、26和31度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于，1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉，如在美国专利号5,874,448和5,955,476中描述的那些，这两个专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058001634400451
其中，Y是氧或H2，和
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、或氨基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于：四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉，其描述于美国专利号5,798,368中，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，其公开于美国专利号6,403,613中，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058001634400461
其中
Y是氧或H2，
R1和R2中的一个为卤素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，和
R3是氢、烷基或苄基。
该化合物的具体例子具有下式：
其中，R1和R2中的一个为卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，
R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和
R3是氢、含有1-4个碳原子的烷基或苄基。具体的例子包括但不限于1-氧代-2(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4甲基异吲哚啉。
其它代表性的化合物具有下式：
其中，R1和R2中的一个为卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，
R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和
R3是氢、含有1-4个碳原子的烷基或苄基。
具体的化合物包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基异吲哚啉。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于在吲哚啉环4-位或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代异吲哚啉，其描述于美国专利号6,380,239和于2004年7月28日提交的共同未决美国申请号10/900,270中，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058001634400481
其中，表示为C*的碳原子构成了手性中心(当n不是0且R1与R2不相同时)；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是氢、含有1-6个碳原子的烷基、卤素或卤代烷基；Z是氢、芳基、含有1-6个碳原子的烷基、甲酰基或含有1-6个碳原子的酰基；且n的值为0、1或2；条件是，如果X1是氨基且n是1或2，则R1和R2都不是羟基；以及其盐。
其它代表性的化合物具有下式：
Figure A20058001634400482
其中，当n不是0且R1与R2不相同时，表示为C*的碳原子构成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或含有1-6个碳原子的烷基或酰基；且n的值为0、1或2。
具体例子包括但不限于分别具有如下结构的2-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸和4-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、和立体异构体：
Figure A20058001634400491
代表性的其它化合物具有下式：
Figure A20058001634400492
其中，表示为C*的碳原子构成了手性中心(当n不是0且R1与R2不相同时)；X1和X2之一是氨基、硝基、1～6个碳原子的烷基或NH-Z，X1或X2的另一个是氢；R1和R2各自独立地是羟基或NH-Z；R3是1～6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或1～6个碳原子的烷基或酰基；并且n的值为0、1或2；以及其盐。
具体例子包括但不限于别具有如下结构的4-氨基甲酰基-4-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸，4-氨基甲酰基-2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸，2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-4-苯基氨基甲酰基-丁酸，和2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-戊二酸，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、和立体异构体：
Figure A20058001634400501
该化合物的其它具体例子具有下式：
其中，X1和X2之一是硝基或NH-Z，而X1或X2中的另一个是氢；
R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；
R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；
Z是氢、苯基、含有1-6个碳原子的酰基或含有1-6个碳原子的烷基；和
n的值为0、1或2；
条件是，如果X1和X2之一是硝基且n是1或2，则R1和R2不是羟基；和
如果-COR1和-(CH2)nCOR2不相同，则表示为C*的碳原子构成手性中心。其它代表性的化合物具有下式：
Figure A20058001634400511
其中，X1和X2之一是含有1-6个碳原子的烷基；
R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；
R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；
Z是氢、苯基、含有1-6个碳原子的酰基或含有1-6个碳原子的烷基；和
n的值为0、1或2；和
如果-COR2和-(CH2)nCOR1不相同，则表示为C*的碳原子构成手性中心。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于：在2-位用2，6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，其描述于美国专利号6,458,810中，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058001634400512
其中：
用*表示的碳原子构成手性中心；
X是-C(O)-或-CH2-；
R1是含有1-8个碳原子的烷基或-NHR3；
R2是氢、含有1-8个碳原子的烷基或卤素；和
R3是氢；
含有1-8个碳原子的烷基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；
含有3-18个碳原子的环烷基；
苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；
苄基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代，或-COR4，其中
R4是氢，
含有1-8个碳原子的烷基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代，
含有3-18个碳原子的环烷基，
苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代，或
苄基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代。
本发明的化合物可通过商业购得或按照本说明书公开专利或专利申请中所描述的方法来制备。此外，可以不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。
除非另有说明，本文所使用的术语″药学上可接受的盐″包括该术语所涉及的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的那些盐，包括如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、栓塞酸(embolic acid)、庚酸等。
天然呈酸性的化合物能够和各种的药学上可接受的碱形成盐。可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有药理学上可接受的阳离子的盐的碱，这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另有说明，本文所使用的术语″溶剂化物″指本发明的化合物或其盐，还包括化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的溶剂。如果溶剂是水，那么该溶剂化物是水合物。
除非另有说明，本所明书所使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药一般可以用公知的方法来进行制备，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd编，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有说明，本文所使用的术语″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分别表示具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，内酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
除非另有说明，本文所使用的术语″立体异构体″包括所有对映体/立体异构纯的和对映体/立体异构富集的本发明化合物。
除非另有说明，本文所使用的术语“立体异构体纯的”或“对映体纯的”是指化合物包括一种立体异构体且基本上不含有该化合物的相反立体异构体或对映体。例如，当化合物含有80％、90％、或95％或更多的一种立体异构体和20％、10％、或5％或更少的相反立体异构体时，该化合物是立体异构体或对映体纯的。在某些情况下，当本发明的化合物相对于特定的手性中心是约80％ee(对映体过量)或更大，优选等于或大于90％ee，更优选相对于特定的手性中心为95％ee时，则该化合物被认为相对于手性中心是光学活性的或立体异构体/对映体纯的(即，基本上R-型或基本上S-型)。
除非另有说明，本文所使用的术语“立体异构体富集的”或“对映体富集的”包括本发明化合物的立体异构体的外消旋混合物以及其它混合物(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。本发明的各种免疫调节化合物含有一个或多个手性中心，可以以对映异构体的外消旋混合物或非对映体混合物存在。本发明包括使用这种化合物的立体异构体纯的形式以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本发明的方法和组合物中使用含有等量或不等量的本发明特定免疫调节化合物的对映异构体的混合物。可以不对称合成或使用标准技术例如手性柱或手性拆分剂拆分这些异构体。例如参见：Jacques，J.等人，Enantimoers，Racematesand Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions，268页(E.L.Eliel编，Univ.ofNotre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
需要注意的是，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结构为准。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或结构部分的立体化学，则应当理解为该结构或结构部分包括其所有立体异构体。
5.2第二活性试剂
一种或多种第二活性成分可以与本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药一起用于本发明的方法和组合物中。在具体实施方案中，该第二活性试剂能够影响或抑制细胞生长或增殖，消除或改善痤疮疤痕，或减轻、修复皱纹。
第二活性试剂可为大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成无机物分子、有机金属分子或有机分子)。第二活性试剂包括但不限于角质分离剂、类维生素A、α-羟基酸、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗炎性试剂、草药产物和本文所讨论的其它治疗剂。具体的第二活性试剂包括但不限于，Xanthium Relieve Surface(例如，含有一种或多种苍耳果实和玉兰花的任何组合物)、5-氟尿嘧啶、马丙考、三氯醋酸、水杨酸、乳酸、乳酸铵、尿素、异维甲酸、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素和反式维甲酸。
在本发明的一个实施方案中，免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药可以与角质分离剂联合使用。角质分离剂的例子包括但不限于5-氟尿嘧啶、马丙考、三氯醋酸、水杨酸、乳酸、乳酸铵和尿素。
在本发明的另一个实施方案中，免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药可以与口服或局部用类维生素A，例如维甲酸和异维甲酸联合使用。
在本发明的另一个实施方案中，免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药可以与草药产物联合使用，该草药产物包括但不限于Xanthium Relieve Surface(例如，含有一种或多种苍耳果实和玉兰花的任何组合物)、夜来香油、牛蒡(Arctium lappa)、蒲公英(Taraxacum officinale)，毛喉鞘蕊花、欧亚甘草、皱叶酸模、红三叶草、檫木、撒尔沙植物和连翘。
在本发明的另一个实施方案中，免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药可以与抗生素、抗炎性试剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、类固醇和干扰素联合使用。
在本发明的另一个实施方案中，免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药可以与来自人、动物或尸体皮的胶原联合使用，该胶原包括但不限于人胎盘胶原、动物胎盘胶原、Dermalogen、AlloDerm、Fascia、Cymetra、Autologen、Zyderm、Zyplast、Resoplast和Isolagen。
在本发明的另一个实施方案中，免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药可以与通常称为Botox的肉毒杆菌毒素联合使用。
5.3治疗和控制的方法
本发明包括治疗、预防、改善和/或控制角化病、及以表皮增生为特征的皮肤疾病或病症、硬皮病、皮肤脉管炎、痤疮或皱纹的方法。在本发明的一个实施方案中，痤疮不包含红斑痤疮。除非另有说明，用于本文的术语“预防”包括但不限于抑制或防止与皮肤疾病、病状或病症相关的症状。与皮肤疾病、病状或病症相关的症状包括但不限于暴露的表面(像脸部、手部、耳朵、颈部、腿和胸)表皮粗糙、鳞片状、红斑丘疹、小半鞘翅、小穗或小瘤，皮角样角蛋白小瘤，过度角化症，毛细血管扩张，弹性组织变性，含色素小痣，棘皮症，角化不全，角化不良症，乳头状瘤病，基底细胞色素过度沉积，细胞异型度，有丝分裂像，异常胞间粘连，密集炎症渗透和扁平细胞癌轻微传播。除非另有说明，用于本文的术语“治疗”指皮肤疾病、病状或病症的症状出现后给予组合物，而“预防”指尤其对有皮肤疾病、病状或病症风险的患者而言，在症状出现前给药。除非另有说明，用于本文的术语“控制”包括防止已患过皮肤疾病、病状或病症的患者的皮肤疾病、病状或病症的复发，延长患过皮肤疾病、病状或病症的患者处于缓解状态的时间，和/或防止有患表皮肤疾病、病状或病症风险的患者的发病。
本发明所包括的方法包括给予患有或有可能患有角化病、及以表皮增生为特征的皮肤疾病或病症、硬皮病、皮肤脉管炎、痤疮或皱纹的患者(例如人)免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在本发明的一个实施方案中，痤疮不包含红斑痤疮。具有该疾病家族史的和大量参加户外运动或工作的个体容易患上该疾病。
在本发明的一个实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮以约0.10-约150mg/天的单一日剂量或分开的日剂量口服给药。在具体实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以每天约5-25mg，或每隔一天约25-50mg的量给药。在另一具体实施方案中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮以每天约0.10-1mg，或每隔一天约5mg的量给药。
在本发明的一个实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以约0.10-150mg/天的单一日剂量或分开的日剂量口服给药，以缓解或修复皱纹。在具体实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、1-10、3-7或4-6mg/天的量给药。
5.3.1.与第二活性试剂联合
本发明的具体方法包括给予1)免疫调节化合物，或药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和2)第二活性试剂或活性成分。第二活性试剂的实例在本文中有公开(见例如第5.2节)。
免疫调节化合物，或药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药与第二活性试剂的给药可以通过相同或不同的给药途径同时进行或相继进行。用于特定活性试剂的特定给药途径的适宜性将取决于活性试剂本身(例如其是否可以口服给药而在进入到血液之前不分解)和被治疗的疾病。免疫调节化合物，或药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药的一种优选给药途径是口服。本发明第二活性试剂或成分的优选给药途径对于本领域技术人员而言是已知的，参见例如，Physicians’Desk Reference，2003。
在一个实施方案中，所述第二活性试剂经局部、静脉内、损伤内或皮下，以约1-1,000mg、约5-500mg、约10-350mg或约50-200mg的量给药，每天一次或两次。该第二活性试剂的具体量取决于所用的具体试剂、要治疗或控制的疾病或病状的类型、疾病或病状的严重性和阶段及同时给予患者的免疫调节化合物或药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药和任何任选的其它活性试剂的量。
在一个实施方案中，5-氟尿嘧啶、马丙考、三氯乙酸、水杨酸、乳酸、尿素或曲安奈德(triamcinolone actonide)以乳膏、软膏或溶液的形式局部或损伤内向受影响的部位给药，每天一到三次，持续约2-12周。在本发明的一个具体实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮可与口服的类维生素A联合用药。口服的类维生素A例如异维甲酸(Accutane)可以以30-35mg/天(0.5-1mg/kg/天)的起始剂量和25mg/天(1.8mg/kg/天)的维持剂量给药16周，随后至少8周的停药期。类维生素A可以0.01％凝胶和0.1％乳膏的形式局部给予。在一个实施方案中局部用皮质甾类，例如曲安奈德0.1％乳膏(Aristocort或Kenalog)可持续用药到炎症开始消退。
在另一个实施方案中，非处方药物例如肥皂、洗净剂和清洁剂可与免疫调节化合物联合使用来治疗痤疮。非处方痤疮治疗药物包括但不限于过氧化苯酰、水杨酸(STRI-DEX)和嗜酸乳酸杆菌(DDS-Acidophilus)。
在具体实施方案中，免疫调节化合物与胶原，例如人胎盘胶原、动物胎盘胶原、Dermalogen、AlloDerm、Fascia、Cymetra、Autologen、Zyderm、Zyplast、Resoplast和Isolagen联合给药。在另一个具体实施方案中，免疫调节化合物与Botox、肉毒杆菌毒素联合给药。这些非外科、美容方法缓解或修复了皱纹。少量的胶原或Botox被注射进引起皱纹的收缩肌肉中，强迫这些肌肉松弛、软化皱纹或在某些情况下甚至使皱纹消失。
5.3.2.和光动力学疗法一起使用
本发明包括治疗和/或控制角化病的方法，该方法包括将免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药与光动力学疗法(PDT)联合使用。PDT用光使细胞致死。人们认为，当与PDT联合给药时，免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药显示出的免疫调节活性可以增加治疗效果并且减少病人诸如疼痛和受影响部位发红的并发症。
本发明包括治疗、预防或控制老年角化病的方法，该方法包括在PDT之前、之中或之后给予患者(例如，人)免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在PDT之前，可以局部给予5-氨基-γ-酮戊酸，其药物优先积聚于异常细胞。PDT可采用PDT1200灯进行，该灯用二色性的截止滤光片发射580-740nm范围的光。HabibA.Kurwa等，J.Am.Acad.Dermatol.1999，41(3)：414-418。
5.3.3.和外科治疗一起使用
本发明包括治疗和/或控制角化病的方法，该方法包括与外科治疗(例如之前、之中或之后)联合给予免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。外科治疗的实例包括但不限于使用局部的5-氟尿嘧啶、马丙考乳膏、三氯乙酸或其它腐蚀性试剂进行的化学破坏，冷冻手术，电外科，刮除术，切除术，皮肤摩擦术和激光治疗。Lynn A.Drake等，J.Am.Acad.Dermatol.1995，32：95-8。
5.3.4.周期性治疗
在某一实施方案中，向患者周期性给予本发明的预防性试剂或治疗性试剂。周期性治疗包括给予一段时间的第一试剂，接着给予一段时间该试剂和/或第二试剂，且重复该给药顺序。周期性治疗可降低对一种或多种治疗试剂形成的耐药性，避免或减轻一种治疗的副作用，和/或提高该治疗的效果。
在具体实施方案中，预防性试剂或治疗性试剂以约16周的周期给予，每天约一次或两次。一个周期可包括给予预防性试剂或治疗性试剂，和至少一(1)周或三(3)周的休息期。给药的周期数为约1-12个周期，更具体地为约2-10个周期，更具体地为约2-8个周期。
在本发明的一个实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮以约0.1-25mg/天的量与口服的类维生素A联合给药16周，随后停药至少8周，该口服的类维生素A的初始剂量为约30-35mg/天(0.5-1mg/kg/天)，维持剂量为约25mg/天(1.8mg/kg/天)。
5.4.药物组合物和单一单位剂型
药物组合物可用于制备单独的单一单位剂型。本发明药物组合物和剂型包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种其它的活性成分。本发明公开了任选的其它活性成分(参见例如5.2节)。
本发明的单一单位剂型适于通过口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、或肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或动脉内)、透皮或经皮向患者给药。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于对患者口服或经粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适于对患者肠胃外给药的液体剂型；和可以重新配制以提供适于肠胃外给药给患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶形或无定形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型一般根据其应用而变化。例如，与用于相同疾病的慢性治疗的剂型相比，用于疾病急性治疗的剂型可含有更多量的一种或多种活性成分。类似地，与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，肠胃外剂型可含有更少量的一种或多种活性成分。本发明的特定剂型从一种改变为另一种的这些和其它方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，MackPublishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本说明书中有提供。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将该剂型给予患者的方式。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。在本发明中，所使用的术语″无乳糖″表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，《美国药典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖组合物含有药学上可相容的且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。因为水会促进某些化合物的降解。例如，为了测定制剂随时间变化的性质，如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受的。参见例如，JensT.Carstensen，《药物稳定性：原则和实践》(Drug Stability：Principles &Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用非常显著，因为水分和/或湿气在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到。
本发明的无水的药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触，那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型一样，剂型中特定活性成分的类型和量可根据各种因素而改变，这些因素包括但不限于向患者的给药途径。然而，本发明的典型剂型含有约0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在具体的实施方案中，优选的剂型含有约5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。在特定的实施方案中，优选的剂型含有约1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮。典型的剂型含有约1-1,000mg、约5mg-500mg、约10mg-350mg、或约50mg-200mg第二活性成分。当然，第二活性成分的具体量将取决于所用的具体试剂、所治疗或控制的疾病或病症的类型以及3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮和任何任选的同时给予患者的其它活性试剂的量。
5.4.1.口服剂型
适合口服给药的本发明的药物组合物可制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如风味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备。通常可参见《雷明顿药物科学》，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性成分与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、风味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和胶囊形片剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，使用固体赋形剂的片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。如果需要，可通过标准的水或非水化技术将片剂包衣。这种剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得：将活性成分与液体载体、良好分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话将产物制成所需的形状。
例如，片剂可通过压缩或压模来制得。压缩片可通过在合适的机器中压缩自由流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性成分来制得，任选地与赋形剂混合。压模片可通过在合适的机器中压模粉末状化合物的混合物来制备，该粉末状化合物用惰性液体稀释剂润湿。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶，天然与合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐，黄蓍胶粉末、瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-102、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICELRC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适用于本发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到约99％的量存在。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性成分的释放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂。
可用于本发明药的物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或甘薯淀粉、其它淀粉、预凝胶化淀粉、粘土、其它藻酸盐、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气雾胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(CabotCo.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果完全使用，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。
本发明的优选固体口服剂型包含3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮、无水乳糖、AVICEI-PH-102、交联羟甲纤维素钠、硬脂酸镁和明胶。
5.4.2.缓释剂型
本发明活性成分可以通过控释装置或本领域技术人员公知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些：美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其分别引入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓释或控释一种或多种活性成分。合适的控释制剂包括本文所述的那些，其是本领域技术人员公知的，且易于选择以与本发明的活性成分一起使用。因此，本发明包括适于控释并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和胶囊形片剂。
所有控释药物产品都具有以下共同目标：提高药物疗果以超过其非受释产品所达到的疗效。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于：采用最少药物，在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大部分控释制剂被设计成在开始时释放出能够立即产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并且逐渐和连续释放其它药物量以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性成分的控释可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
5.4.3.胃肠外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径，包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内内和动脉内途径来对患者给药。由于其给药一般绕过了患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于注射溶液、可溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以用于注射的干燥产品、注射悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域技术人员公知的。实例包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以将能够提高本文所公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物掺入到本发明的肠胃外剂型中。例如，可使用环状糊精及其衍生物来提高3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利号5,134,127，其引入本文作为参考。
5.4.4.局部和粘膜用剂型
本发明的局部和经粘膜给药剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮液、洗剂、霜剂、膏剂或本领域技术人员已知的其它剂型。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。
在本发明的实施方案中，免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药的剂型可以制成乳膏、洗剂或软膏而应用于局部。
可用于制备本发明的局部和经粘膜给药剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域技术人员公知的，且取决于给定药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要的话，还可以将增湿剂或湿润剂加到药物组合物和剂型中。这种其它成分的实例是本领域公知的。参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来提高一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来提高递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性来提高递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性成分以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
5.4.5.试剂盒
本发明的活性成分一般优选不在同一时间或通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括试剂盒，在由医务人员使用时，该试剂盒可简化向患者给予适量的活性试剂的给药过程。
本发明的典型试剂盒包括免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、立体异构体、包合物或前药组成的剂型。本发明包括的试剂盒还可含有第二活性试剂例如抗生素、胶原、Botox、5-氟尿嘧啶、马丙考、三氯乙酸、水杨酸、乳酸、尿素、异维甲酸、干扰素或它们的组合。第二活性试剂的实例包括但不限于本文中所公开的那些试剂。(参见例如第5.2节)。
本发明的试剂盒还可以包含用于施用所述活性成分的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片和吸入剂。
本发明的试剂盒还可以包含能够用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的载体。例如，如果活性成分是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该试剂盒可以包含含有适当载体的密封容器，该活性成分可溶解在该载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于：USP注射用水；含水载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水化载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
6.实施例
以下实施例是为了举例说明本发明。而不是限制本发明的范围。
6.1药理学和毒理学研究
进行了一系列非临床药理学和毒理学研究以支持本发明的免疫调节化合物如3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮，在人体中临床评价。除非另有说明，这些研究根据国际认可的研究设计指导原则的要求进行并符合良好实验室质量管理规范(GLP)。
在体外研究中表征3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮的药理学属性，包括与沙利度胺的活性比较。研究测定3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮或沙利度胺对各种细胞因子的产生的影响。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮显著地抑制了前炎性细胞因子TNF-α，IL-1β和IL-6的分泌。本发明的化合物能增强了TNF-αmRNA的降解。该化合物增加了抗炎性细胞因子IL-10的分泌，诱导了T-细胞增殖、IL-2和IFN-γ的产生。在所有研究中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮比沙利度胺有效至少50-2000倍。
另外，在狗中进行了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮的安全性药理学研究。测定了该化合物在麻醉的狗中对心血管和呼吸功能的影响。一组Beagle犬(2/性别/组)只接受三剂量的载体，另一组接受该化合物的三个上升剂量(2、10和20mg/kg)。在这一研究中没有动物死亡。与载体对照组相比，该化合物诱导的心血管和呼吸变化在所有剂量水平都最小。在给予2mg/kg剂量的该化合物后引起动脉血压的小的暂时上升，但是在较高剂量时没有发现这种现象。大腿血流、呼吸参数和QTc间隔方面的偏差在对照组和治疗组中普遍存在，且认为是不与治疗相关。
6.2细胞因子生成的调节
体外研究了免疫调节化合物，如3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮或沙利度胺对LPS-刺激后的人PBMC和人全血生成TNF-α的抑制。4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮对LPS-刺激后的PBMC和人全血的TNF-α生成的抑制IC50分别为～24nM(6.55ng/mL)和～25nM(6.83ng/mL)，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮对LPS-刺激后的PBMC和人全血的TNF-α生成的抑制IC50分别为～100nM(25.9ng/mL)和～480nM(103.6ng/mL)，相对应，沙利度胺对LPS-刺激后的PBMC的TNF-α生成的抑制IC50为～194μM(50.1μg/mL)。
体外研究表明，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮的药理学活性属性与沙利度胺相似，但要强50-2,000倍。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮的药理学作用源自其作为受体诱发的营养信号(例如IGF-1、VEGF、环加氧酶-2)的细胞应答抑制剂的作用和其它活性。因此，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮抑制炎性细胞因子的生成，下调粘附分子和细胞凋亡抑制蛋白(例如cFLIP、cIAP)，提高对死亡受体诱发的程序性细胞死亡的敏感性并抑制血管生成应答。
此外，该研究显示，在初级诱导激活T-细胞受体(TCR)后在刺激T-细胞的增殖方面，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮比沙利度胺强约50-100倍。在TCR激活PBMC(IL-2)或T-细胞(IFN-γ)之后在提高IL-2和IFN-γ的产生方面，这些化合物比沙利度胺强约50-100倍。此外，这些化合物对PBMCLPS-刺激产生前炎性细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6表现出剂量依赖性抑制，同时增加抗炎性细胞因子IL-10的产生。
6.3临床研究
6.3.1角化症患者的临床研究
以每天1-25mg的剂量给予角化病患者3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮8周，随后评估患者的反应。例如，在光化性的或老年性的角化病患者中进行3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的临床研究。患者接受每天口服25mg该化合物的连续治疗，并对基线水平和治疗8周后患者的反应进行评价，结果见图1。该结果显示了该化合物对光化性的或老年性的角化病患者具有显著的临床效果。
6.3.2角化症患者的临床研究
以每天1-25mg的剂量给予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮以减轻或修复患者的皱纹。例如，在患有皱纹的患者中进行3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的临床研究。患者接受每天口服5mg该化合物的连续治疗，该结果显示该化合物对患有皱纹的患者中具有显著的临床效果。
6.3.3角化症患者的临床研究
以每天1-25mg的剂量给予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮以治疗痤疮。患者接受每天口服5mg该化合物的连续治疗，该结果显示痤疮病状明显改善，例如痤疮形状变小和可见的表皮感染和/或丘疹数目减少。
本文所述的本发明的实施方案只是举例说明本发明。参考所附权利要求书可更好地理解本发明的全部范围。

Claims (24)

1.治疗、预防或控制以表皮增生为特征的皮肤疾病或病症、角化病、不包括红斑痤疮的痤疮、或皱纹的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、预防或控制的患者治疗或预防的有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、立体异构体。
2.治疗、预防或控制老年角化病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、预防或控制的患者治疗或预防的有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、立体异构体。
3.根据权利要求1的方法，所述方法还包括给予患者治疗或预防的有效量的第二活性成分。
4.根据权利要求3的方法，其中所述第二活性成分能影响或抑制细胞生长或增殖，消除或改善痤疮疤痕，或减轻、修复皱纹。
5.根据权利要求3的方法，其中所述第二活性成分是角质分离剂、类维生素A、抗炎性试剂、免疫抑制剂、草药产物、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素或免疫调节剂。
6.根据权利要求3的方法，其中所述第二活性成分是苍耳果实、玉兰花、5-氟尿嘧啶、马丙考、三氯醋酸、水杨酸、乳酸、乳酸铵、尿素、异维甲酸、α-羟基酸、曲安奈德、胶原、肉毒杆菌毒素或干扰素。
7.治疗或控制角化病的方法，所述方法包括在所述患者进行光动力学治疗或手术之前、期间或之后，给予需要这种治疗或控制的患者治疗或预防的有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、立体异构体。
8.根据权利要求1的方法，其中所述免疫调节化合物是4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮。
9.根据权利要求8的方法，其中所述免疫调节化合物是对映体纯的。
10.根据权利要求1的方法，其中所述免疫调节化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
11.根据权利要求10的方法，其中所述免疫调节化合物是对映体纯的。
12.根据权利要求1的方法，其中所述免疫调节化合物具有式(I)：
Figure A2005800163440003C1
其中X和Y之一是C＝O，X和Y中的另一个是C＝O或CH2，和R2是氢或低级烷基。
13.根据权利要求12的方法，其中所述免疫调节化合物是对映体纯的。
14.根据权利要求1的方法，其中所述免疫调节化合物具有式(II)：
Figure A2005800163440004C1
其中：
X和Y其中一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；
R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；
R3和R3′独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C8)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；
R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；
R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)杂芳基；
R6每次出现时独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基团可结合在一起形成杂环烷基；
n是0或1；和
*表示手性碳中心。
15.根据权利要求14的方法，其中所述免疫调节化合物是对映体纯的。
16.根据权利要求1的方法，其中所述免疫调节化合物是取代苯乙烯的氰基或羧基衍生物，1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉，1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉或四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉。
17.根据权利要求16的方法，其中所述免疫调节化合物是对映体纯的。
18.药物组合物，其包含免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、立体异构体，和能影响或抑制细胞生长或增殖，消除或改善痤疮疤痕，或减轻、修复皱纹的第二活性成分。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述第二活性成分是角质分离剂、类维生素A、抗炎性试剂、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素、草药产物、免疫抑制剂或免疫调节剂。
20.根据权利要求19的药物组合物，其中所述第二活性成分是苍耳果实、玉兰花、5-氟尿嘧啶、马丙考、三氯醋酸、水杨酸、乳酸、乳酸铵、尿素、异维甲酸、α-羟基酸、曲安奈德、胶原、肉毒杆菌毒素或干扰素。
21.单一单位剂型，其含有如权利要求19所述的药物组合物。
22.试剂盒，其包含：
包含免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、立体异构体的药物组合物；和
包含角质分离剂、类维生素A、抗炎性试剂、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素、草药产物、免疫抑制剂或免疫调节剂的药物组合物。
23.根据权利要求22的试剂盒，其包含：
包含3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化合物的药物组合物；以及胎盘胶原或肉毒杆菌毒素。
24.根据权利要求1的方法，其中所述痤疮不包括红斑痤疮。
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