ES2885769T3 - Una forma sólida de clorhidrato de (s)-3-(4-((4-morpholinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona - Google Patents

Una forma sólida de clorhidrato de (s)-3-(4-((4-morpholinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona Download PDF

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Abstract

Una forma sólida de una sal de HCl del compuesto (I-S): **(Ver fórmula)** que se caracterizada por un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 13,71, 14,22 y 20,87 grados 2θ.

Description

DESCRIPCIÓN
Una forma sólida de clorhidrato de (s)-3-(4-((4-morphol¡nomet¡l)benc¡l)ox¡)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡na-2,6-d¡ona
1. CAMPO
En el presente documento se descr¡ben sales y formas sól¡das del compuesto de fórmula (I) o un estereo¡sómero del m¡smo, formas sól¡das de las sales y proced¡m¡entos para s¡ntet¡zar las sales y formas sól¡das.
Figure imgf000002_0001
En el presente documento tamb¡én se descr¡ben compos¡c¡ones farmacéut¡cas que comprenden las sales y formas sól¡das y proced¡m¡entos para tratar, preven¡r y gest¡onar d¡versos trastornos usando las compos¡c¡ones, sales y formas sól¡das.
2. ANTECEDENTES
(a) Patobiología del cáncer y otras enfermedades
El cáncer se caracter¡za pr¡nc¡palmente por un aumento en el número de células anormales der¡vadas de un tej¡do normal dado, la ¡nvas¡ón de tej¡dos adyacentes por estas células anormales o diseminación por sangre o l¡nfát¡ca de células mal¡gnas a los gangl¡os l¡nfát¡cos reg¡onales y a s¡t¡os d¡stantes (metástas¡s). Los datos clín¡cos y los estud¡os de b¡ología molecular ¡nd¡can que el cáncer es un proceso de múlt¡ples etapas que com¡enza con camb¡os preneoplás¡cos menores, que pueden, en c¡ertas cond¡c¡ones, progresar a neoplas¡a. La les¡ón neoplás¡ca puede evoluc¡onar clonalmente y desarrollar una capac¡dad crec¡ente de ¡nvas¡ón, crec¡m¡ento, metástas¡s y heterogene¡dad, espec¡almente en cond¡c¡ones en las que las células neoplás¡cas escapan a la v¡g¡lanc¡a ¡nmun¡tar¡a del huésped. Ro¡tt, I., Brostoff, J y Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3§ ed., Mosby, St. Lou¡s, Mo., 1993).
Muchos t¡pos de cáncer están asoc¡ados con la formac¡ón de nuevos vasos sanguíneos, un proceso conoc¡do como ang¡ogénes¡s. Var¡os de los mecan¡smos ¡mpl¡cados en la ang¡ogénes¡s ¡nduc¡da por tumores han s¡do aclarados. El más d¡recto de estos mecan¡smos es la secrec¡ón por las células tumorales de las c¡toc¡nas con prop¡edades ang¡ogén¡cas, ¡nclu¡do el factor de necros¡s tumoral a (TNF-a).
Una var¡edad de otras enfermedades y trastornos tamb¡én se asoc¡an con, o se caracter¡zan por, ang¡ogénes¡s no deseada. Por ejemplo, la ang¡ogénes¡s mejorada o no regulada ha estado ¡mpl¡cada en var¡as enfermedades y afecc¡ones méd¡cas que ¡ncluyen, pero s¡n l¡m¡tarse a, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coro¡deas, enfermedades neovasculares de la ret¡na, rubeos¡s (neovascular¡zac¡ón del ángulo), enfermedades vír¡cas, enfermedades genét¡cas, enfermedades ¡nflamator¡as, enfermedades alérg¡cas y enfermedades auto¡nmun¡tar¡as. Los ejemplos de d¡chas enfermedades y afecc¡ones ¡ncluyen, pero s¡n l¡m¡tarse a, ret¡nopatía d¡abét¡ca; ret¡nopatía del prematuro; rechazo del ¡njerto corneal; glaucoma neovascular; f¡broplas¡a retrolental; artr¡t¡s; y v¡treorret¡nopatía prol¡ferat¡va.
Por cons¡gu¡ente, los compuestos que pueden controlar la ang¡ogénes¡s o ¡nh¡b¡r la producc¡ón de c¡ertas c¡toc¡nas, ¡nclu¡do el TNF-a, pueden ser út¡les en el tratam¡ento y la prevenc¡ón de d¡versas enfermedades y afecc¡ones.
(b) Procedimiento de tratamiento del cáncer
La terap¡a actual contra el cáncer puede ¡nclu¡r c¡rugía, qu¡m¡oterap¡a, terap¡a hormonal y/o rad¡oterap¡a para errad¡car las células neoplás¡cas en un pac¡ente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, Med¡c¡ne, vol. 3, Rubenste¡n y Federman, eds., Capítulo 12, Sección IV). Recientemente, la terapia contra el cáncer también podría implicar terapia biológica o inmunoterapia. Todos estos enfoques presentan importantes inconvenientes para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud o la edad de un paciente o puede ser inaceptable para el paciente.
Adicionalmente, la cirugía puede no eliminar completamente el tejido neoplásico. La radioterapia solo es eficaz cuando el tejido neoplásico exhibe una mayor sensibilidad a la radiación que el tejido normal. La radioterapia también puede, a menudo, provocar efectos secundarios graves. La terapia hormonal rara vez se administra como un solo agente. Aunque la terapia hormonal puede ser efectiva, a menudo se usa para prevenir o retrasar la recurrencia del cáncer después de que otros tratamientos hayan eliminado la mayoría de las células cancerosas. Las terapias biológicas y las inmunoterapias son limitadas en número y pueden producir efectos secundarios tales como erupciones o inflamaciones, síntomas similares a la gripe, incluyendo fiebre, escalofríos y fatiga, problemas del tracto digestivo o reacciones alérgicas.
Con respecto a la quimioterapia, hay diversos agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer. La mayoría de los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer actúan inhibiendo la síntesis de ADN, ya sea directa o indirectamente, inhibiendo la biosíntesis de los precursores del trifosfato de desoxirribonucleótido, para prevenir la replicación del ADN y la división celular concomitante. Gilman y col., Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima edición. (McGraw Hill, Nueva York).
A pesar de la disponibilidad de diversos agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchos inconvenientes. Stockdale, Medicina, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., Cap. 12, secc. 10, 1998. Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia causa efectos secundarios significativos y, a menudo, peligrosos, incluyendo náuseas graves, depresión de la médula ósea e inmunosupresión. Además, incluso con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho, aquellas células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares usados en el protocolo de tratamiento a menudo demuestran ser resistentes a otros fármacos, incluso si esos agentes actúan por un mecanismo diferente de los de los fármacos usados en el tratamiento específico. Este fenómeno se conoce como fármaco pleiotrópico o resistencia a múltiples fármacos. Debido a la resistencia al fármaco, muchos cánceres se vuelven refractarios a los protocolos estándar de tratamiento quimioterapéutico.
Otras enfermedades o afecciones asociadas con, o caracterizadas por, angiogénesis no deseadas también son difíciles de tratar. Sin embargo, algunos compuestos tales como protamina, hepaína y esteroides se han propuesto para ser útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades específicas. Taylor y col., Nature 297: 307 (1982); Folkman y col., Science 221: 719 (1983); y patentes de Estados Unidos No. 5.001.116 y 4.994.443.
Sin embargo, existe una necesidad significativa de procedimientos seguros y efectivos para tratar, prevenir y controlar el cáncer y otras enfermedades y afecciones, incluidas las enfermedades que son refractarias a los tratamientos estándar, tales como cirugía, radioterapia, quimioterapia y terapia hormonal, al tiempo que se reduce o evitan las toxicidades y/o efectos secundarios asociados a las terapias convencionales.
(c) Sales y formas sólidas
Los compuestos que tienen un resto básico pueden formar diversas sales con ácidos. Las diferentes sales de un compuesto dado pueden tener diferentes propiedades que afectan a la estabilidad, la capacidad de procesamiento y el rendimiento in vivo del compuesto como un producto farmacéutico. Las propiedades físicas de ciertas sales de un compuesto dado también pueden permitir o facilitar el aislamiento de formas ópticamente o estereoméricamente puras del compuesto.
Los compuestos también pueden existir en diferentes formas sólidas. La selección de una forma sólida de un compuesto farmacéutico puede afectar a diversas propiedades físicas y químicas, que pueden proporcionar beneficios o inconvenientes en el procesamiento, formulación, estabilidad y biodisponibilidad, entre otras características farmacéuticas importantes. Los sólidos farmacéuticos potenciales incluyen sólidos cristalinos y sólidos amorfos. Los sólidos amorfos se caracterizan por una falta de orden estructural de largo alcance, mientras que los sólidos cristalinos se caracterizan por una periodicidad estructural. La clase deseada de sólido farmacéutico depende de la aplicación específica; los sólidos amorfos a veces se seleccionan sobre la base de, por ejemplo, un perfil de disolución mejorado, mientras que los sólidos cristalinos pueden ser deseables para propiedades tales como, por ejemplo, estabilidad física o química (véase, por ejemplo, SR Vippagunta y col., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48: 3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48: 27-42).
Sean cristalinas o amorfas, las formas sólidas potenciales de un compuesto farmacéutico pueden incluir sólidos de un solo componente y de múltiples componentes. Los sólidos de un solo componente consisten esencialmente en el compuesto farmacéutico en ausencia de otros compuestos. La variedad entre los materiales cristalinos de un solo componente puede surgir potencialmente del fenómeno del polimorfismo, donde existen múltiples disposiciones tridimensionales para un compuesto farmacéutico particular (véase, por ejemplo, SR Byrn y col., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette).
La diversidad adicional entre las formas sólidas potenciales de un compuesto farmacéutico puede surgir de la posibilidad de sólidos de múltiples componentes. Los sólidos cristalinos que comprenden dos o más especies iónicas se denominan sales (véase, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl y C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim). Los tipos adicionales de sólidos de múltiples componentes que potencialmente pueden ofrecer otras mejoras de propiedades para un compuesto farmacéutico o una sal del mismo incluyen, por ejemplo, hidratos, solvatos, co-cristales y clatratos, entre otros (véase, por ejemplo, SR Byrn y col., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Además, las formas cristalinas de múltiples componentes pueden ser potencialmente susceptibles al polimorfismo, donde una composición de múltiples componentes dada puede existir en más de una disposición cristalina tridimensional. El descubrimiento de formas sólidas es de gran importancia en el desarrollo de un compuesto farmacéutico seguro, efectivo, estable y comercializable. El documento US 2011/196150 describía de forma general una forma sólida de 3-metil-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona.
3. RESUMEN
En el presente documento se describen sales y formas sólidas del compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero del mismo, formas sólidas de las sales y procedimientos para sintetizar las sales y formas sólidas.
Figure imgf000004_0001
En el presente documento también se describen sales y formas sólidas del compuesto racémico de fórmula (I), formas sólidas de las sales y procedimientos para sintetizar las sales y formas sólidas. En el presente documento también se describen formas sólidas que comprenden el compuesto racémico de fórmula (I) y una cantidad significativa de una o más especies adicionales, tales como iones y/o moléculas.
En el presente documento también se describen sales y formas sólidas del compuesto de fórmula (I-S), formas sólidas de las sales y procedimientos para sintetizar las sales y formas sólidas. En el presente documento también se describen formas sólidas que comprenden el compuesto de fórmula (I-S) y una cantidad significativa de una o más especies adicionales, tales como iones y/o moléculas.
Figure imgf000005_0001
En un aspecto proporcionado en el presente documento es una forma sólida de una sal de HCl del compuesto (I-S):
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que se caracterizada por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 13,71,14,22 y 20,87 grados 20. Las formas sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero sin limitarse a, hidratos, anhidratos, solvatos, así como formas cristalinas y amorfas. La forma sólida proporcionada en el presente documento es útil como ingredientes farmacéuticos activos para la preparación de formulaciones para uso en animales o seres humanos. Por lo tanto, también se describe en el presente documento el uso de estas formas sólidas como un medicamento final. Ciertas realizaciones proporcionan la forma sólida que es útil para preparar formas de dosificación finales con propiedades mejoradas, por ejemplo, propiedades de flujo de polvo, propiedades de compactación, propiedades de formación de comprimidos, propiedades de estabilidad y propiedades de compatibilidad de excipientes, entre otras, que son necesarias para la fabricación, procesamiento, formulación y/o almacenamiento de medicamentos finales. En el presente documento también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina de un solo componente, una forma cristalina de múltiples componentes, una forma amorfa de un solo componente y/o una forma amorfa de múltiples componentes que comprende el compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero del mismo y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento también se describen composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitarias individuales, regímenes de dosificación y kits que comprenden las sales y formas sólidas.
En el presente documento también se describen procedimientos para tratar, prevenir y controlar diversos trastornos usando las composiciones, sales y formas sólidas. Los procedimientos comprenden administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o gestión una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o forma sólida proporcionada en el presente documento. Además, se describen procedimientos para prevenir diversas enfermedades y trastornos, que comprenden administrar a un paciente que necesita dicha prevención una cantidad profilácticamente efectiva de una sal o forma sólida proporcionada en el presente documento.
4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 proporciona un patrón de XRPD representativo de un anhidrato del compuesto (I-S).
La figura 2 proporciona un termograma de DSC representativo de un anhidrato del compuesto (I-S).
La figura 3 proporciona un termograma de TGA representativo de un anhidrato del compuesto (I-S).
La figura 4 proporciona un gráfico de DVS representativo de un anhidrato del compuesto (I-S).
La figura 5 proporciona un patrón de XRPD representativo de un hidrato del compuesto (I-S).
La figura 6 proporciona un termograma de DSC representativo de un hidrato del compuesto (I-S).
La figura 7 proporciona un termograma de TGA representativo de un hidrato del compuesto (I-S).
La figura 8 proporciona un patrón de XRPD representativo de un solvato de THF del compuesto (I-S).
La figura 9 proporciona un termograma de DSC representativo de un solvato de THF del compuesto (I-S).
La figura 10 proporciona un termograma de TGA representativo de un solvato de THF del compuesto (I-S).
La figura 11 proporciona un patrón de XRPD representativo de una sal de besilato del compuesto (I-S).
La figura 12 proporciona un termograma de DSC representativo de una sal de besilato del compuesto (I-S).
La figura 13 proporciona un termograma de TGA representativo de una sal de besilato del compuesto (I-S).
La figura 14 proporciona un gráfico de DVS representativo de una sal de besilato del compuesto (I-S).
La figura 15 proporciona un espectro de 1H-RMN representativo de una sal de besilato del compuesto (I-S).
La figura 16 proporciona un patrón de XRPD representativo de un solvato de DMSO de una sal de besilato del compuesto (I-S).
La figura 17 proporciona un termograma de DSC representativo de un solvato de DMSO de una sal de besilato del compuesto (I-S).
La figura 18 proporciona un termograma de TGA representativo de un solvato de DMSO de una sal de besilato del compuesto (I-S).
La figura 19 proporciona un espectro de 1H-RMN representativo de un solvato de DMSO de una sal de besilato del compuesto (I-S).
La figura 20 proporciona un patrón de XRPD representativo de una sal de D-tartrato del compuesto (I-S).
La figura 21A proporciona un termograma de DSC representativo de una sal de D-tartrato del compuesto (I-S). La figura 21B proporciona un termograma de TGA representativo de una sal de D-tartrato del compuesto (I-S). La figura 22 proporciona un espectro de 1H-RMN representativo de una sal de D-tartrato del compuesto (I-S).
La figura 23 proporciona un patrón de XRPD representativo de una sal de hemi-D-tartrato del compuesto (I-S). La figura 24A proporciona un termograma de DSC representativo de una sal de hemi-D-tartrato del compuesto (I-S). La figura 24B proporciona un termograma de TGA representativo de una sal de hemi-D-tartrato del compuesto (I-S). La figura 25 proporciona un espectro de 1H-RMN representativo de una sal de hemi-D-tartrato del compuesto (I-S). La figura 26 proporciona un patrón de XRPD representativo de una sal de L-tartrato del compuesto (I-S).
La figura 27A proporciona un termograma de DSC representativo de una sal de L-tartrato del compuesto (I-S). La figura 27B proporciona un termograma de TGA representativo de una sal de L-tartrato del compuesto (I-S). La figura 28 proporciona un espectro de 1H-RMN representativo de una sal de L-tartrato del compuesto (I-S).
La figura 29 proporciona un patrón de XRPD representativo de una sal de tosilato del compuesto (I-S).
La figura 30A proporciona un termograma de DSC representativo de una sal de tosilato del compuesto (I-S).
La figura 30B proporciona un termograma de TGA representativo de una sal de tosilato del compuesto (I-S).
La figura 31 proporciona un espectro de 1H-RMN representativo de una sal de tosilato del compuesto (I-S).
La figura 32 proporciona un patrón de XRPD representativo de una sal del ácido (+) canforsulfónico del compuesto (I-S).
La figura 33 proporciona un termograma de DSC representativo de una sal del ácido (+) canforsulfónico del compuesto (I-S).
La figura 34 proporciona un termograma de TGA representativo de una sal del ácido (+) canforsulfónico del compuesto (I-S).
La figura 35 proporciona un espectro de 1H-RMN representativo de una sal del ácido (+) canforsulfónico del compuesto (I-S).
La figura 36 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma A de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 37 proporciona un hábito cristalino representativo de la Forma A de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 38 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma A de sal de HCl del compuesto (I-S). La figura 39 proporciona un termograma de TGA representativo de la Forma A de sal de HCl del compuesto (I-S). La figura 40 proporciona un espectro de 1H-RMN representativo de la Forma A de sal de HCl del compuesto (I-S). La figura 41 proporciona un gráfico de DVS representativo de la Forma A de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 42 proporciona patrones de XRPD representativos de la Forma A de sal de HCl del compuesto (I-S) antes y después de someterse a ciclos de absorción/desorción.
La figura 43 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma A de sal de HCl del compuesto (I-S) después de la aplicación de 2000 psi durante aproximadamente 1 minuto.
La figura 44 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma B de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 45 proporciona un hábito cristalino representativo de la Forma B de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 46 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma B de sal de HCl del compuesto (I-S). La figura 47 proporciona un termograma de TGA representativo de la Forma B de sal de HCl del compuesto (I-S). La figura 48 proporciona un espectro de 1H-RMN representativo de la Forma B de sal de HCl del compuesto (I-S). La figura 49 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma B de sal de HCl del compuesto (I-S) después del almacenamiento en ambiente.
La figura 50 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma C de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 51 proporciona un hábito cristalino representativo de la Forma C de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 52 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma C de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 53 proporciona un termograma de TGA representativo de la Forma C de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 54 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma C de sal de HCl del compuesto (I-S) después de haberla calentando a 165 °C.
La figura 55 proporciona un espectro de 1H-RMN representativo de la Forma C de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 56 proporciona patrones de XRPD representativos de la Forma C de sal de HCl del compuesto (I-S) antes y después de someterse a ciclos de absorción/desorción.
La figura 57 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma D de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 58 proporciona un hábito cristalino representativo de la Forma D de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 59 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma D de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 60 proporciona un termograma de TGA representativo de la Forma D de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 61 proporciona un espectro de 1H-RMN representativo de la Forma D de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 62 proporciona un gráfico de DVS representativo de la Forma D de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 63 proporciona patrones de XRPD representativos de la Forma D de sal de HCl del compuesto (I-S) antes y después de someterse a ciclos de absorción/desorción.
La figura 64 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma E de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 65 proporciona un hábito cristalino representativo de la Forma E de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 66 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma E de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 67 proporciona un termograma de TGA representativo de la Forma E de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 68 proporciona un espectro de 1H-RMN representativo de la Forma E de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 69 proporciona un gráfico de DVS representativo de la Forma E de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 70 proporciona patrones de XRPD representativos de la Forma E de sal de HCl del compuesto (I-S) antes y después de someterse a ciclos de absorción/desorción.
La figura 71 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma E de sal de HCl del compuesto (I-S) después de haberla calentando a 120 °C.
La figura 72 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma E de sal de HCl del compuesto (I-S) después de haberla calentando a 190 °C.
La figura 73 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma F de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 74 proporciona un hábito cristalino representativo de la Forma F de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 75 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma F de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 76 proporciona un termograma de TGA representativo de la Forma F de sal de HCl del compuesto (I-S) La figura 77 proporciona un espectro de 1H-RMN representativo de la Forma F de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 78 proporciona un gráfico de DVS representativo de la Forma F de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 79 proporciona patrones de XRPD representativos de la Forma F de sal de HCl del compuesto (I-S) antes y después de someterse a ciclos de absorción/desorción.
La figura 80 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma F de sal de HCl del compuesto (I-S) después de haberla calentando a 120 °C.
La figura 81 proporciona un termograma de TGA representativo de la Forma F de sal de HCl del compuesto (I-S) después de haberla calentando a 120 °C.
La figura 82 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma G de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 83 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma G de sal de HCl del compuesto (I-S La figura 84 proporciona un termograma de TGA representativo de la Forma G de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 85 proporciona un espectro de 1H-RMN representativo de la Forma G de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 86 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma H de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 87 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma H de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 88 proporciona un termograma de TGA representativo de la Forma H de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 89 proporciona un espectro de 1H-RMN representativo de la Forma H de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 90 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma I de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 91 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma I de sal de HCl del compuesto (I-S) después de haberla lavado con MeOAc.
La figura 92 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma J de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 93 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma J de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 94 proporciona un termograma de TGA representativo de la Forma J de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 95 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma K de sal de HCl del compuesto (I-S).
La figura 96 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma K de sal de HCl del compuesto (I-S) después del almacenamiento en ambiente.
La figura 97 proporciona un patrón de XRPD representativo de un anhidrato del compuesto racémico (I).
La figura 98A proporciona un termograma de DSC representativo de un anhidrato del compuesto racémico (I).
La figura 98B proporciona un termograma de TGA representativo de un anhidrato del compuesto racémico (I).
La figura 99 proporciona un patrón de XRPD representativo de un hidrato del compuesto racémico (I).
La figura 100A proporciona un termograma de DSC representativo de un hidrato del compuesto racémico (I).
La figura 100B proporciona un termograma de TGA representativo de un hidrato del compuesto racémico (I).
La figura 101 proporciona un patrón de XRPD representativo de un hidrato de sal de HCl del compuesto racémico
(I).
La figura 102A proporciona un termograma de DSC representativo de un hidrato de sal de HCl del compuesto racémico (I).
La figura 102B proporciona un termograma de TGA representativo de un hidrato de sal de HCl del compuesto racémico (I).
La figura 103 proporciona un gráfico de DVS representativo de un hidrato de sal de HCl del compuesto racémico (I). La figura 104 proporciona un patrón de XRPD representativo de un solvato de MeOH de sal de HCl del compuesto racémico (I).
La figura 105 proporciona un gráfico apilado de XRPD representativo de formas de sal de HCl del compuesto (I-S).
5. DESCRIPCIÓN DETALLADA
5.1 Sales y formas sólidas del compuesto (I-S) y síntesis de las mismas
El compuesto (I-S) es el estereoisómero (S) de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona. Procedimientos de preparación de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona racémica se han descrito en la publicación de patente de Estados Unidos No. 2011/0196150.
El compuesto (I-S) tiene la siguiente estructura:
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En el presente documento se proporcionan sales del compuesto (I-S). El compuesto (I-S) puede ser una sal de H-X, donde X puede ser F, Cl, Br, I, RSO3 o RCO2, donde R puede ser alquilo, arilo, alquilo sustituido, arilo sustituido o hidroxi. El compuesto (I-S) puede ser una sal de tartrato, por ejemplo, D o L, o una sal de hemi-tartrato. La sal puede ser una sal del ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido (+) canforsulfónico, sal de ácido D-tartárico o de ácido L-tartárico. La sal puede ser una sal de carbonato o una sal de sulfato. En una realización, la sal es una sal de HCl. Sin limitarse a ninguna teoría particular, los ácidos están asociados con el nitrógeno básico del nitrógeno en el anillo de morfolina del compuesto (I-S).
En el presente documento también se proporcionan formas sólidas del compuesto (I-S) y de sales del compuesto (I-S). La forma sólida puede ser un anhidrato, hidrato o solvato. El solvato puede ser un solvato de tetrahidrofurano o de dimetilsulfóxido
Como se usan en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, el término "forma sólida" y términos relacionados se refieren a una forma física que no está predominantemente en estado líquido o gaseoso. Las formas sólidas pueden ser cristalinas, amorfas o mezclas de las mismas. En realizaciones particulares, las formas sólidas pueden ser cristales líquidos.
En algunas realizaciones, el compuesto (I-S) es una forma sólida de un solo componente o de múltiples componentes. Una forma sólida de "un solo componente" que comprende el compuesto (I-S) consiste esencialmente en el compuesto (I-S). Una forma sólida de "múltiples componentes" que comprende el compuesto (I-S) comprende una cantidad significativa de una o más especies adicionales, tales como iones y/o moléculas, dentro de la forma sólida. Por ejemplo, en realizaciones particulares, una forma sólida cristalina de múltiples componentes que comprende el compuesto (I-S) comprende además una o más especies unidas de forma no covalente en posiciones regulares en la red cristalina. En una realización, una forma sólida de múltiples componentes proporcionada en el presente documento es un co-cristal.
Como se usa en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, el término "cristalino" y los términos relacionados usados en el presente documento, cuando se usan para describir una sustancia, modificación, material, componente o producto, a menos que se especifique lo contrario, significan que la sustancia, modificación, material, componente o producto es sustancialmente cristalino según lo determinado por difracción de rayos X. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21§ edición, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23a edición, 1843-1844 (1995).
Como se usa en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, el término "formas cristalinas" y los términos relacionados en el presente documento se refieren a formas sólidas que son cristalinas. Las formas cristalinas incluyen formas cristalinas de un solo componente y formas cristalinas de múltiples componentes, e incluyen, pero sin limitarse a, polimorfos, solvatos, hidratos y otros complejos moleculares, así como sales, solvatos de sales, hidratos de sales, otros complejos moleculares de sales, y polimorfos de los mismos. En ciertas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede estar sustancialmente libre de formas amorfas y/u otras formas cristalinas. En ciertas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede contener menos de aproximadamente el 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50% de una o más formas amorfas y/u otras formas cristalinas basándose en el peso. En ciertas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede ser física y/o químicamente pura. En ciertas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede ser aproximadamente un 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% o 90% física y/o químicamente pura.
En el presente documento también se describen polimorfos de diversas sales del compuesto (I-S). Como se usan en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, los términos "polimorfos", "formas polimórficas" y términos relacionados en el presente documento, se refieren a dos o más formas cristalinas que consisten esencialmente en la misma molécula, molécula o iones. Como diferentes formas cristalinas, diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como, por ejemplo, temperaturas de fusión, calores de fusión, solubilidades, tasas de disolución y/o espectros vibracionales, como resultado de la disposición o conformación de las moléculas y/o iones en la red cristalina. Las diferencias en las propiedades físicas pueden afectar a parámetros farmacéuticos tales como la estabilidad en almacenamiento, la compresibilidad y la densidad (importante en la formulación y fabricación del producto), y la tasa de disolución (un factor importante en la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad pueden resultar de cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, de modo que una forma de dosificación se decolora más rápidamente cuando se compone de un polimorfo que cuando se compone de otro polimorfo) o cambios mecánicos (por ejemplo, los comprimidos se desmoronan en el almacenamiento a medida que un polimorfo favorecido cinéticamente se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable o en ambos (por ejemplo, los comprimidos de un polimorfo son más susceptibles a descomponerse con humedad alta). Como resultado de las diferencias de solubilidad/disolución, en el caso extremo, algunas transiciones de estado sólido pueden dar como resultado falta de potencia o, en el otro extremo, toxicidad. Además, las propiedades físicas pueden ser importantes en el procesamiento (por ejemplo, un polimorfo podría ser más probable que forme solvatos o podría ser difícil de filtrar y lavar para dejarlo sin impurezas, y la forma y la distribución del tamaño de las partículas podrían ser diferentes entre los polimorfos).
Como se usa en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, los términos "solvato" y "solvatado" se refieren a una forma cristalina de una sustancia que contiene disolvente. Los términos "hidrato" e "hidratado" se refieren a un solvato donde el disolvente comprende agua. "Polimorfos de solvatos" se refiere a la existencia de más de una forma cristalina para una composición de solvato particular. De manera similar, "polimorfos de hidratos" se refiere a la existencia de más de una forma cristalina para una composición de hidrato particular. El término "solvato desolvatado", como se usa en el presente documento, se refiere a una forma cristalina de una sustancia que puede prepararse eliminando el disolvente de un solvato.
Como se usa en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, el término "amorfo", "forma amorfa" y los términos relacionados usados en el presente documento, significan que la sustancia, el componente o el producto en cuestión no es sustancialmente cristalino, según lo determinado por la difracción de rayos X. En particular, el término "forma amorfa" describe una forma sólida desordenada, es decir, una forma sólida que carece de un orden cristalino de largo alcance. Una forma amorfa de una sustancia puede estar sustancialmente libre de otras formas amorfas y/o formas cristalinas. Una forma amorfa de una sustancia puede contener menos de aproximadamente el 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50% de una o más formas amorfas y/o formas cristalinas basándose en el peso. Una forma amorfa de una sustancia puede ser física y/o químicamente pura. Una forma amorfa de una sustancia puede ser aproximadamente el 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% o 90% física y/o químicamente pura.
Las técnicas para caracterizar formas cristalinas y formas amorfas incluyen, pero sin limitarse a, análisis térmico gravimétrico (TGA), calorimetría diferencial de barrido (DSC), difractometría de rayos X en polvo (XRPD), difractometría de rayos X de cristal único, espectroscopia vibracional, por ejemplo, espectroscopía infrarroja (IR) y de Raman, espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) en estado sólido y solución, microscopía óptica, microscopía óptica en etapa caliente, microscopía electrónica de barrido (MEB), cristalografía electrónica y análisis cuantitativo, análisis de tamaño de partículas (PSA), análisis de área superficial, mediciones de solubilidad, mediciones de disolución, análisis elemental y análisis de Karl Fischer. Los parámetros característicos de las células unitarias pueden determinarse usando una o más técnicas tales como, pero sin limitarse a, difracción de rayos X y difracción de neutrones, incluida la difracción de cristal único y la difracción de polvo. Las técnicas útiles para analizar los datos de difracción de polvo incluyen el refinamiento del perfil, tal como el refinamiento de Rietveld, que se puede usar, por ejemplo, para analizar los picos de difracción asociados con una sola fase en una muestra que comprende más de una fase sólida. Otros procedimientos útiles para analizar los datos de difracción de polvo incluyen la indexación de células unitarias, que permite a un experto en la materia determinar los parámetros de las células unitarias a partir de una muestra que comprende polvo cristalino.
Como se usan en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, los términos "alrededor de" y "aproximadamente", cuando se usan en relación con un valor numérico o un intervalo de valores que se proporcionan para caracterizar una forma sólida particular, por ejemplo, una temperatura específica o un intervalo de temperatura, tal como, por ejemplo, la que describe una temperatura de fusión, deshidratación, desolvatación o transición vítrea; un cambio de masa, como, por ejemplo, un cambio de masa en función de la temperatura o la humedad; un contenido de disolvente o agua, en términos de, por ejemplo, masa o un porcentaje; o la posición de un pico, tal como, por ejemplo, en análisis por IR o espectroscopia Raman o XRPD; indica que el valor o intervalo de valores puede desviarse en una medida que sea considerada razonable por un experto en la materia mientras aún describe la forma sólida particular. Por ejemplo, en realizaciones particulares, los términos "alrededor de" y "aproximadamente", cuando se usan en este contexto, indican que el valor numérico o el intervalo de valores pueden variar dentro del 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1,5%, 1%, 0,5% o 0,25% del valor o intervalo de valores mencionados. Como se usa en el presente documento, una virgulilla (es decir, "~") que precede a un valor numérico o intervalo de valores indica "alrededor de" o "aproximadamente".
En algunas realizaciones, las formas sólidas proporcionadas en el presente documento son sustancialmente puras, es decir, sustancialmente libres de otras formas sólidas y/o de otros compuestos químicos, que contienen menos de aproximadamente el 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,75%, 0,5%, 0,25% o 0,1% en peso de uno o más de otra formas sólida y/o de otros compuestos químicos.
Las formas sólidas pueden exhibir datos de caracterización física distintos que son exclusivos de una forma sólida particular, tal como las formas cristalinas descritas en el presente documento. Estos datos de caracterización pueden obtenerse mediante diversas técnicas conocidas por los expertos en la materia, incluyendo, por ejemplo, difracción de rayos X en polvo, calorimetría diferencial de barrido, análisis gravimétrico térmico y espectroscopia de resonancia magnética nuclear. Los datos proporcionados por estas técnicas pueden usarse para identificar una forma sólida particular. Un experto en la materia puede determinar si una forma sólida es una de las formas descritas en el presente documento realizando una de estas técnicas de caracterización y determinando si los datos resultantes "coinciden" con los datos de referencia proporcionados en el presente documento, que se identifican como característicos de una forma sólida particular. Los expertos en la materia entenderán que los datos de caracterización que "coinciden" con los de una forma sólida de referencia corresponden a la misma forma sólida que la forma sólida de referencia. Al analizar si los datos "coinciden", un experto en la materia entiende que los puntos de datos de caracterización particulares pueden variar en una medida razonable mientras aún describen una forma sólida dada, debido, por ejemplo, a un error experimental y a un análisis rutinario de muestra a muestra.
Las formas sólidas proporcionadas en el presente documento pueden ser formas cristalinas. Las formas cristalinas descritas en el presente documento, por lo tanto, pueden tener grados variables de cristalinidad u orden de red. Las formas sólidas descritas en el presente documento no están limitadas por ningún grado particular de cristalinidad u orden de red, y pueden ser cristalinas al 0 - 100%. Los expertos en la materia conocen procedimientos para determinar el grado de cristalinidad, tales como los descritos en Suryanarayanan, R., X-Ray Power Diffractometry, Physical Characterization of Pharmaceutical Salts, H.G. Brittain, Editor, Mercel Dekkter, Murray Hill, N.J., 1995, págs. 187 - 199. En algunas realizaciones, las formas sólidas descritas en el presente documento son aproximadamente 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100% cristalinas.
(i) Anhidrato de base libre
En el presente documento se describe un anhidrato del compuesto (I-S). El anhidrato se puede obtener calentando una mezcla de compuesto (I-S) y acetonitrilo. El anhidrato se puede obtener calentando una mezcla de compuesto (I-S) y acetonitrilo a aproximadamente 40 °C y, posteriormente, enfriando la mezcla a aproximadamente la temperatura ambiente. El anhidrato se puede obtener calentando una mezcla de compuesto (I-S) y acetonitrilo a aproximadamente 40 °C, posteriormente enfriando la mezcla a aproximadamente temperatura ambiente y aislando el anhidrato por filtración.
Sin limitarse a ninguna teoría particular, el anhidrato tiene la siguiente fórmula:
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En la figura 1 se proporciona un patrón de XRPD representativo del anhidrato del compuesto (I-S).
En el presente documento se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 4,76, 7,15, 8,72, 12,10, 14,31, 14,96, 19,06 y 26,11 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 4,76, 8,72, 14,31 y 14,96 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 7,15, 12,10, 19,06 y 26,11 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en 4,76, 7,15, 8,72, 12,10, 14,31,14,96, 19,06 y 26,11 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de XRPD presentado en la figura 1.
Las características térmicas representativas del anhidrato se describen en la figura 2 y la figura 3. En la figura 2 se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) que presenta un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 133 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 127 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 155 °C, o con una temperatura máxima de aproximadamente 215 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) que presenta eventos térmicos, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 133 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 127 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 155 °C, y con una temperatura máxima de aproximadamente 215 °C. El evento con una temperatura máxima de aproximadamente 133 °C puede corresponder a fusión. El evento con una temperatura máxima de aproximadamente 155 °C puede corresponder a epimerización y cristalización. El evento con una temperatura máxima de aproximadamente 215 °C puede corresponder a fusión. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 2.
En la figura 3 se describe una curva de análisis gravimétrico térmico representativa del anhidrato, que no exhibe cambios sustanciales del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 25 a aproximadamente 150 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 3.
En la Figura 4 se describe un gráfico de isoterma de DVS representativa del anhidrato. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un gráfico de isoterma de DVS que coincide con el gráfico de isoterma de DVS presentado en la figura 4.
(ii) Hidrato de base libre
En el presente documento se describe un hidrato del compuesto (I-S). Además, en el presente documento se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) y agua. La forma sólida se puede obtener calentando una mezcla de compuesto (I-S) y agua. La forma sólida se obtiene calentando una mezcla de compuesto (I-S) y agua a aproximadamente 50 °C y, posteriormente, enfriando la mezcla a aproximadamente la temperatura ambiente. La forma sólida se puede obtener calentando una mezcla de compuesto (I-S) y agua a aproximadamente 50 °C, enfriando posteriormente la mezcla a aproximadamente temperatura ambiente y aislando la forma sólida por filtración. La relación molar de compuesto (I-S) respecto a agua puede ser de aproximadamente 2:1 a 1:2. La relación molar de compuesto (I-S) respecto a agua puede ser de aproximadamente 1:1.
Sin limitarse a ninguna teoría particular, el hidrato tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000012_0001
En la figura 5 se describe un patrón de XRPD representativo de un hidrato del compuesto (I-S).
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) y agua caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o todos las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 8,31, 11,80, 13,42, 13,79, 15,92, 17,15, 17,37, 18,31, 20,41, 22,07, 25,58, 26,00 y 27,14 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 10 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) y agua que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 8,31, 11,80 y 17,37 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 13,79, 17,15, 26,00 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 8,31, 11,80, 13,42, 13,79, 15,92, 17,15, 17,37, 18,31, 20,41, 22,07, 25,58, 26,00 y 27,14 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) y agua, donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de XRPD presentado en la figura 5.
Las características térmicas representativas del hidrato se describen en la figura 6 y la figura 7. En la figura 6 se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) y agua, que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 110 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 188 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 180 °C, o con una temperatura máxima de aproximadamente 220 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 217 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) y agua que presenta eventos térmicos, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 110 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 188 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 180 °C y con una temperatura máxima de aproximadamente 220 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 217 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) y agua, donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 6.
En la Figura 7 se proporciona una curva de análisis gravimétrico térmico representativa del hidrato, que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 5,43% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 30 a aproximadamente 150 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) y agua, donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 7.
(iii) Solvato de THF de base libre
En el presente documento se describe un solvato de tetrahidrofurano (THF) del compuesto (I-S). Además, en el presente documento se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) y THF. La forma sólida se puede obtener calentando una mezcla de compuesto (I-S) y THF. La forma sólida se puede obtener calentando una mezcla de compuesto (I-S) y THF a aproximadamente 40 °C y, posteriormente, enfriando la mezcla a aproximadamente temperatura ambiente. La forma sólida se puede obtener calentando una mezcla de compuesto (IS) y THF a aproximadamente 40 °C, enfriando después la mezcla a aproximadamente temperatura ambiente y aislando la forma sólida por filtración. La relación molar de compuesto (I-S) respecto a THF puede ser de aproximadamente 2:1 a 1:2. La relación molar de compuesto (I-S) respecto a THF puede ser de aproximadamente 1:1.
Sin limitarse a ninguna teoría particular, el solvato tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000013_0001
En la figura 8 se describe un patrón de XRPD representativo de un solvato de THF del compuesto (I-S).
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) y THF caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o toda las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 6,03, 8,65, 10,40, 11,80, 15,12, 17,71, 17,90, 18,23, 18,59, 20,49, 20,89, 22,16, 23,24, 26,47 y 29,14 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 10 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 13 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) y THF que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 11,80, 20,89 y 22,16 grados 20. La forma sólida también descrita puede comprender además picos en aproximadamente 6,03 y 18,59 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 6,03, 8,65, 10,40, 11,80, 15,12, 17,71, 17,90, 18,23, 18,59, 20,49, 20,89, 22,16, 23,24, 26,47 y 29,14 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) y THF, donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de XRPD presentado en la figura 8.
Las características térmicas representativas del solvato se proporcionan en la figura 9 y la figura 10. En la figura 9 se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) y THF que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 114 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 105 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 177 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 171 °C, o con una temperatura máxima de aproximadamente 219 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 219 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) y THF que exhibe eventos térmicos, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 114 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 105 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 177 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 171 °C, y con una temperatura máxima de aproximadamente 219 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 219 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) y THF, donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 9.
En la figura 10 se proporciona una curva de análisis gravimétrico térmico representativa del solvato, que presenta una pérdida de peso de aproximadamente el 11,51% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 50 a aproximadamente 175 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto (I-S) y THF, donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de t Ga presentado en la figura 10.
(iv) Besilato
En el presente documento se describe una forma sólida que comprende una sal de besilato del compuesto (I-S). La forma sólida se puede obtener calentando una mezcla de compuesto (II), disolvente y ácido bencenosulfónico, seguido de cristalización.
Figure imgf000014_0001
El disolvente puede ser acetonitrilo. La forma sólida se puede obtener mediante las etapas de (1) calentar una mezcla de compuesto (II), ácido bencenosulfónico y acetonitrilo a aproximadamente 82 °C y (2) cristalización. La forma sólida se puede aislar por filtración.
La relación molar de compuesto (I-S) respecto a ácido bencenosulfónico en la forma sólida puede ser de aproximadamente 2:1 a 1:2. La relación molar puede ser de aproximadamente 1:1.
Sin limitarse a ninguna teoría particular, el besilato tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000014_0002
En la figura 11 se describe un patrón de XRPD representativo del compuesto de besilato (I-S).
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de besilato del compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25 o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones 7,06, 7,69, 9,51,9,99, 15,48, 15,92, 16,42, 18,28, 19,07, 20,36 , 20,71, 21,34, 21,66, 22,33, 22,52, 23,60, 23,96, 24,31, 24,44, 25,14, 25,32, 26,02, 27,58, 27,99, 28,36 y 29,82 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 9 de los picos. La forma sólida puede caracterizase por 11 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 13 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 15 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 17 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende besilato del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 19,07, 20,71 y 23,96 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 15,48 y 15,92 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 7,06, 7,69, 9,51, 9,99, 15,48, 15,92, 16,42, 18,28, 19,07, 20,36, 20,71, 21,34, 21,66, 22,33, 22,52, 23,60, 23,96, 24,31,24,44, 25,14, 25,32, 26,02, 27,58, 27,99, 28,36 y 29,82 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de besilato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de XRPD presentado en la figura 11.
Las características térmicas representativas del besilato se proporcionan en la figura 12 y la figura 13. En la figura 12 se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de besilato del compuesto (I-S) que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 220 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 211 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de besilato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 12.
En la figura 13 se describe una curva de análisis gravimétrico térmico representativa de la sal de besilato del compuesto (I-S), que no exhibe cambios sustanciales del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 30 a aproximadamente 125 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de besilato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 13.
En la figura 14 se proporciona un gráfico de isoterma de DVS representativo de la sal de besilato del compuesto (I-S). En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de besilato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un gráfico de isoterma de DVS que coincide con el gráfico de isoterma de DVS presentado en la figura 14.
En la figura 15 se describe un espectro de 1H-RMN representativo de la sal de besilato del compuesto (I-S). En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de besilato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un espectro de 1H-RMN que coincide con el espectro de 1H-RMN presentado en la figura 15.
(v) Solvato de DMSO de besilato
En el presente documento se describe una forma sólida que comprende un solvato de DMSO de la sal de besilato del compuesto (I-S).
La forma sólida se puede obtener poniendo en contacto una sal de besilato del compuesto (I-S) con DMSO y disolvente. El disolvente puede ser acetato de etilo.
La relación molar de compuesto (I-S) respecto a ácido bencenosulfónico en la forma sólida puede ser de aproximadamente 2:1 a 1:2. La relación molar es de aproximadamente 1:1.
La relación molar de compuesto (I-S) respecto a DMSO en la forma sólida puede ser de aproximadamente 2:1 a 1:2. La relación molar puede ser de aproximadamente 1:1.
Sin limitarse a ninguna teoría particular, el solvato tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000015_0001
En la figura 16 se describe un patrón de XRPD representativo del solvato.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende un solvato de DMSO de una sal de besilato del compuesto (I-S) caracterizado por picos de XRPD ubicados en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 , 13, 14, 15 o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones 7,31, 12,17, 14,94, 16,02, 16,58, 16,88, 18,14, 20,02, 21,10, 22,68, 23,04, 24,22, 24,49, 24,99, 26,70 y 28,52 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 9 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 11 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 13 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende un solvato de DMSO de un besilato del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 16,88, 18,14 y 20,02 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 7,31 y 24,49 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 7,31, 12,17, 14,94, 16,02, 16,58, 16,88, 18,14, 20,02, 21,10, 22,68, 23,04, 24,22, 24,49, 24,99, 26,70 y 28,52 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende un solvato de DMSO de una sal de besilato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de XRPD presentado en la figura 26.
Las características térmicas representativas del solvato de DMSO se proporcionan en la figura 17 y la figura 18. En la figura 17 se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende un solvato de DMSO de una sal de besilato del compuesto (I-S) que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 146 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 143 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende un solvato de DMSO de una sal de besilato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 17.
En la figura 18 se describe una curva de análisis gravimétrico térmico representativa del solvato de DMSO de la sal de besilato del compuesto (I-S), que no exhibe cambios sustanciales del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 15 a aproximadamente 110 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende un solvato de DMSO de una sal de besilato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 18.
En la Figura 19 se proporciona un espectro de 1H-RMN representativo del solvato de DMSO de la sal de besilato del compuesto (I-S). En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende un solvato de DMSO de una sal de besilato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un espectro de 1H-RMN que coincide con el espectro de 1H-RMN presentado en la figura 19.
(vi) D-tartrato
En el presente documento se describe una forma sólida que comprende una sal de D-tartrato del compuesto (I-S). La forma sólida se puede obtener calentando una mezcla del compuesto (I-S) con ácido D-tartárico y disolvente. El disolvente puede ser acetonitrilo. La mezcla se puede calentar a aproximadamente 70 °C. El disolvente puede ser acetonitrilo y la mezcla se puede calentar a aproximadamente 70 °C durante aproximadamente 5 horas, después se mantiene a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 14 horas y posteriormente se enfría. La forma sólida se puede aislar por filtración.
La relación molar puede ser de aproximadamente 1:1.
Sin limitarse a ninguna teoría particular, el tartrato tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000017_0001
En la figura 20 se describe un patrón de XRPD representativo de la sal de tartrato.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de D-tartrato del compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones 6,84, 17,00, 18,01, 19,25, 19,73, 20,51,21,25, 21,67 y 25,86 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de D-tartrato del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 17,00, 19,73 y 25,86 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 19,25 y 21,25 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente las posiciones 6,84, 17,00, 18,01, 19,25, 19,73, 20,51, 21,25, 21,67 y 25,86 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de D-tartrato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de XRPD presentado en la figura 20.
Las características térmicas representativas de la sal de D-tartrato se proporcionan en la figura 21A y la figura 21 B. En la figura 21A se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de D-tartrato del compuesto (I-S) que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 181 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de D-tartrato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 21A.
En la Figura 21B se proporciona una curva de análisis gravimétrico térmico representativa de la sal de D-tartrato, que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 28,91% del peso total de la muestra tras calentar desde aproximadamente 140 hasta aproximadamente 250 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de D-tartrato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 21B.
En la figura 22 se proporciona un espectro de 1H-RMN representativo de la sal de D-tartrato del compuesto (I-S). En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de D-tartrato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un espectro de 1H-RMN que coincide con el espectro de 1H-RMN presentado en la figura 22.
(vii) Hemi-D-tartrato
En el presente documento se describe una forma sólida que comprende una sal de hemi-D-tartrato del compuesto (I-S).
La forma sólida se puede obtener calentando una mezcla del compuesto (I-S) con ácido D-tartárico y disolvente. El disolvente puede ser acetonitrilo. La mezcla se puede calentar a aproximadamente 60 °C. El disolvente puede ser acetonitrilo y la mezcla se puede calentar a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 1 hora, después se mantiene a aproximadamente 75 °C durante aproximadamente 1 hora y posteriormente se enfría. La forma sólida se puede aislar por filtración.
La relación molar de compuesto (I-S) respecto a ácido tartárico en forma sólida puede ser de aproximadamente 2:1.
Sin limitarse a ninguna teoría en particular, el hemitartrato tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000018_0001
En la figura 23 se describe un patrón de XRPD representativo de la sal de hemitartrato.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de hemi-D-tartrato del compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 , 14, 15 o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones 6,21, 6,47, 9,94, 12,32, 12,91, 16,32, 16,64, 17,73, 19,09, 19,78, 19,88, 21,32, 24,60, 25,89, 26,00 y 27,54 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 9 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 11 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 13 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de hemi-D-tartrato del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 6,21, 12,91 y 16,32 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 12,32 y 19,09 grados 20. La forma sólida puede comprender picos aproximadamente en las posiciones 66,21, 6,47, 9,94, 12,32, 12,91, 16,32, 16,64, 17,73, 19,09, 19,78, 19,88, 21,32, 24,60, 25,89, 26,00 y 27,54 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de hemi-D-tartrato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de XRPD presentado en la figura 23.
Las características térmicas representativas de la sal de hemi-D-tartrato se encuentran en la figura 24A y en la figura 24B. En la figura 24A se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de hemi-D-tartrato del compuesto (I-S) que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 111 °C, o con una temperatura máxima de aproximadamente 169 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de hemi-D-tartrato del compuesto (I-S) que exhibe eventos térmicos, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 111 °C y con una temperatura máxima de aproximadamente 169 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de hemi-D-tartrato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 24A.
En la figura 24B se describe una curva de análisis gravimétrico térmico representativa de la sal de hemi-D-tartrato, que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 4,60% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 20 a aproximadamente 150 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de hemi-D-tartrato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 24B.
En la figura 25 se describe un espectro de 1H-RMN representativo de la sal de hemi-D-tartrato. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de hemi-D-tartrato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un Espectro de 1H-RMN que coincide con el espectro de 1H-RMN presentado en la figura 25.
(viii) L-tartrato
En el presente documento se describe una forma sólida que comprende una sal de L-tartrato del compuesto (I-S).
La forma sólida se puede obtener calentando una mezcla de compuesto (I-S) con ácido L-tartárico y disolvente. Los disolventes pueden ser 2-propanol. La mezcla se puede calentar a aproximadamente 50 °C. La forma sólida se puede aislar por filtración.
La relación molar de compuesto (I-S) respecto a ácido L-tartárico puede ser de aproximadamente 1:1.
Sin limitarse a ninguna teoría particular, el tartrato tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000019_0001
En la figura 26 se describe un patrón de XRPD representativo del tartrato.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de L-tartrato del compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones 6,27, 7,21, 10,90, 11,97, 14,41, 15,32, 17,08, 17,75, 18,79, 20,82, 23,40 y 25,28 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 9 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de L-tartrato del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 6,27, 10,90 y 15,32 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 11,97, 14,41 y 17,08 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente las posiciones 6,27, 7,21, 10,90, 11,97, 14,41, 15,32, 17,08, 17,75, 18,79, 20,82, 23,40 y 25,28 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de L-tartrato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se puede caracterizar por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de XRPD presentado en la figura 26.
Las características térmicas representativas de la sal de L-tartrato se proporcionan en la figura 27A y en la figura 27B. En la figura 27A se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de L-tartrato del compuesto (I-S) que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 114 °C, o con una temperatura máxima de aproximadamente 123 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de L-tartrato del compuesto (I-S) que exhibe eventos térmicos, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 114 °C y una temperatura máxima de aproximadamente 123 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de L-tartrato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 27A.
En la figura 27B se proporciona una curva de análisis gravimétrico térmico representativa de la sal de L-tartrato, que exhibe una pérdida de peso de aproximadamente el 3,76% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 25 a aproximadamente 125 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de L-tartrato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 27B.
En la figura 28 se proporciona un espectro de 1H-RMN representativo de la sal de L-tartrato. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de L-tartrato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un espectro de 1H-RMN que coincide con el espectro de 1H-RMN presentado en la figura 28.
(ix) Tosilato
En el presente documento se describe una forma sólida que comprende una sal de tosilato del compuesto (I-S).
La forma sólida se puede obtener calentando una mezcla de compuesto (I-S), disolvente e hidrato de ácido ptoluensulfónico. El disolvente puede ser acetonitrilo. La forma sólida se puede obtener mediante las etapas de (1) calentar una mezcla de acetonitrilo, compuesto (I-S) e hidrato de ácido p-toluensulfónico a 70 °C durante aproximadamente 1,5 h; (2) posteriormente mantener una temperatura de aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 5 h; y (3) finalmente mantener una temperatura de aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 15 h. La forma sólida se puede aislar por filtración.
La relación molar de compuesto (I-S) respecto a ácido p-toluenosulfónico en la forma sólida puede ser de aproximadamente 2:1 a 1:2. La relación molar puede ser de aproximadamente 1:1.
Sin limitarse a ninguna teoría particular, el besilato tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000020_0001
En la figura 29 se describe un patrón de XRPD representativo del tosilato del compuesto (I-S).
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de tosilato del compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones 7,41, 9,22, 9,77, 15,41, 18,70, 18,84, 19,25, 20,66, 20,89, 21,98, 22,37, 22,97, 23,83, 24,36, 24,89, 25,29, 25,55, 27,69 y 28,08 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 9 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 11 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 13 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 15 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 17 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende tosilato del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 9,77, 15,41 y 19,25 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 7,41 y 22,97 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 77,41,9,22, 9,77, 15,41, 18,70, 18,84, 19,25, 20,66, 20,89, 21,98, 22,37, 22,97, 23,83, 24,36, 24,89, 25,29, 25,55, 27,69 y 28,08 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de tosilato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de XRPD presentado en la figura 29.
Las características térmicas representativas de la sal de tosilato se describen en la figura 30A y la figura 30B. En la figura 30A se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de tosilato del compuesto (I-S) que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 242 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 237 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de tosilato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 30A.
En la Figura 30B se describe una curva de análisis gravimétrico térmico representativa de la sal de tosilato, que no exhibe cambios sustanciales del peso total de la muestra tras calentar desde aproximadamente 25 a aproximadamente 150 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de tosilato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de t Ga que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 30B.
En la figura 31 se describe un espectro representativo de 1H-RMN de la sal de tosilato. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de tosilato del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un espectro de 1H-RMn que coincide con el espectro de 1H-RMN presentado en la figura 31. (x) Ácido (+) canforsulfónico
En el presente documento se describe una forma sólida que comprende una sal de ácido (+) canforsulfónico del compuesto (I-S).
La forma sólida se puede obtener calentando una mezcla de Compuesto (I-S), disolvente y (+) canforsulfonato.
Figure imgf000021_0001
El disolvente puede ser acetato de etilo. La forma sólida se puede obtener mediante las etapas de (1) calentar una mezcla de compuesto (II), (+) canforsulfonato y acetato de etilo a reflujo durante aproximadamente 28 horas y retirar el agua. El agua se puede retirar mediante aparatos de Dean Stark.
La relación molar de compuesto (I-S) respecto a ácido (+) canforsulfónico en la forma sólida puede ser de aproximadamente 2:1 a 1:2. La relación molar puede ser de aproximadamente 1:1.
Sin limitarse a ninguna teoría particular, la sal de ácido (+) canforsulfónico tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000021_0002
En la figura 32 se describe un patrón de XRPD representativo de la sal de ácido (+) canforsulfónico del compuesto (I-S).
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de ácido (+) canforsulfónico del compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 , 13, 14, 15, o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones 5,61, 9,05, 11,12, 13,97, 14,61, 15,34, 16,12, 16,35, 16,82, 17,20, 17,52, 18,67, 20,92, 21,53, 26,40 y 27,34 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 9 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 11 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 13 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende sal de ácido (+) canforsulfónico del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 9,05, 14,61 y 16,82 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 13,97, 15,34 y 16,35 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 5,61, 9,05, 11,12, 13,97, 14,61, 15,34, 16,12, 16,35, 16,82, 17,20, 17,52, 18,67, 20,92, 21,53, 26,40 y 27,34 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de ácido (+) canforsulfónico del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de XRPD presentado en la figura 32.
Las características térmicas representativas de la sal de ácido (+) canforsulfónico se describen en la figura 33 y en la figura 34. En la figura 33 se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida de una sal de ácido (+) canforsulfónico del compuesto (I-S) que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 195 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 181 °C, o con una temperatura máxima de aproximadamente 251 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida de una sal de ácido (+) canforsulfónico del compuesto (I-S) que exhibe eventos térmicos, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 195 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 181 °C, y con una temperatura máxima de aproximadamente 251 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de ácido (+) canforsulfónico del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 33.
En la figura 34 se describe una curva de análisis gravimétrico térmico representativa de la sal de ácido (+) canforsulfónico del compuesto (I-S), que exhibe una pérdida de peso de aproximadamente el 1,79% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 25 a aproximadamente 150 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de ácido (+) canforsulfónico del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 34.
En la figura 35 se describe un espectro de 1H-RMN representativo de la sal de ácido (+) canforsulfónico del compuesto (I-S). En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de ácido (+) canforsulfónico del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un espectro de 1H-RMN que coincide con el espectro de 1H-RMN presentado en la figura 35.
5.2 Diversas formas sólidas de sal de HCl del compuesto (I-S) y síntesis de las mismas
En el presente documento se describen formas sólidas de la sal de HCl del compuesto (I-S). Las formas sólidas pueden ser cristalinas. La forma sólida puede ser un hidrato, anhidrato o solvato. Ciertas formas sólidas de la sal de HCl del compuesto (I-S) se han descrito anteriormente.
En el presente documento se proporcionan diversas formas polimórficas de la sal de HCl del compuesto (I-S).
(i) Forma A
En el presente documento se describe la forma cristalina de la Forma A de la sa1HCl del compuesto (I-S).
En la figura 36 se proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma A. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 9,69, 12,82, 15,09, 15,94, 16,76, 17,65, 19,44, 19,80, 22,30, 22,47, 22,95, 23,02, 24,29, 24,48, 24,70, 26,27, 26,77, 27,60, 29,43, 29,72 y 32,91 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 10 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 13 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 15 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 15,09, 15,94 y 22,30 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 17,65, 22,47 y 26,77 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 9,69, 12,82, 15,09, 15,94, 16,76, 17,65, 19,44, 19,80, 22,30, 22,47, 22,95, 23,02, 24,29, 24,48, 24,70, 26,27, 26,77, 27,60, 29,43, 29,72 y 32,91 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de difracción de XRPD presentado en la figura 36.
La forma cristalina de la Forma A puede tener un hábito cristalino de barras irregulares. En la figura 37 se presenta un hábito cristalino representativo.
Las características térmicas representativas de la forma cristalina de la Forma A de la sal de HCl del compuesto (I-S) se muestran en la figura 38 y la figura 39. En la figura 38 se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 261 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 256 °C. Sin limitarse a ninguna teoría particular, el evento corresponde a la fusión y/o descomposición. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 38.
En la figura 39 se proporciona una curva de análisis gravimétrico térmico representativa de la Forma A, que exhibe una pérdida de peso de aproximadamente el 0,16% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 25 a aproximadamente 120 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 39.
En la figura 40 se presenta un espectro representativo de 1H-RMN de la forma cristalina de la Forma A. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un espectro de 1H-RMN que coincide con el espectro de 1H-RMN presentado en la figura 40.
En la figura 41 se proporciona un gráfico de isoterma de DVS representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un gráfico de isoterma de DVS que coincide con el gráfico de isoterma de DVS presentado en la figura 41. Se puede producir un cambio de masa de aproximadamente el 1,8% entre una humedad relativa (HR) entre el 0% y el 95%. En la figura 42 se presentan patrones de XRPD representativos de la forma cristalina de la Forma A antes y después de someterse a ciclos de adsorción/desorción. El cristal de la Forma A puede permanecer como el cristal de la Forma A después de someterse a ciclos de adsorción/desorción.
La forma cristalina de la Forma A puede permanecer como la forma cristalina de la Forma A después de la aplicación de 2000 psi durante aproximadamente 1 minuto. En la figura 43 se presenta un patrón de XRPD representativo de la Forma A después de la aplicación de 2000 psi durante aproximadamente 1 minuto. La forma cristalina de la Forma A puede permanecer como la forma cristalina de la Forma A después de la aplicación de 2000 psi durante aproximadamente 1 minuto.
La forma cristalina de la Forma A puede ser un anhidrato.
Otras propiedades de la forma cristalina de la Forma A se proporcionan en la sección de ejemplos.
(ii) Forma B
En el presente documento se describe la forma cristalina de la Forma B de la sal de HCl del compuesto (I-S).
La forma cristalina de la Forma B se puede obtener por recristalización de una forma cristalina de la Forma A en MeOH.
En la figura 44 se describe un patrón de XRPD representativo de la Forma B. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 7,11, 7,87, 9,93, 11,48, 13,90, 14,20, 15,71, 20,71, 20,96, 21,36, 23,61, 26,68, 27,69 , 27,76, 28,05, y 31,63 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 10 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 13 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 7,11, 14,20 y 20,71 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 9,93 y 21,36 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 7,11, 7,87, 9,93, 11,48, 13,90, 14,20, 15,71, 20,71, 20,96, 21,36, 23,61, 26,68, 27,69, 27,76, 28,05 y 31,63 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de difracción de XRPD presentado en la figura 44.
La forma cristalina de la Forma B puede tener un hábito cristalino de barras irregulares. En la figura 45 se presenta un hábito cristalino representativo.
Las características térmicas representativas de la forma cristalina de la Forma B de la sal de HCl del compuesto (I-S) se muestran en la figura 46 y la figura 47. En la figura 46 se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 174 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 170 °C, o con una temperatura máxima de aproximadamente 250 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que exhibe eventos térmicos, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 174 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 170 °C, y con una temperatura máxima de aproximadamente 250 °C. Sin limitarse a ninguna teoría particular, el evento con una temperatura máxima de aproximadamente 174 °C corresponde a fusión, y el evento con una temperatura máxima de aproximadamente 250 °C corresponde a descomposición. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 46.
En la figura 47 se describe una curva de análisis gravimétrico térmico representativa de la Forma B, que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 7,60% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 25 a aproximadamente 125 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 47. Sin limitarse a ninguna teoría particular, la pérdida de peso corresponde a una pérdida de agua y/o disolvente.
En la figura 48 se presenta un espectro de 1H-RMN representativo de la forma cristalina de la Forma B. En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un espectro de 1H-RMN que coincide con el espectro de 1H-RMN presentado en la figura 48.
La forma cristalina de la Forma B puede ser un hidrato de la sal de HCl del compuesto (I-S).
La forma cristalina de la Forma B exhibe el patrón de difracción de XRPD presentado en la figura 49 después de haber sido sometido a almacenamiento a temperatura ambiente. La forma cristalina de la Forma B se convierte a la forma cristalina de la Forma A después de ser sometida al almacenamiento a temperatura ambiente.
Otras propiedades de la forma cristalina de la Forma B se proporcionan en la sección de ejemplos.
(iii) Forma C
En el presente documento se describe la forma cristalina de la Forma C de la sal de HCl del compuesto (I-S).
También se describe la forma cristalina de la Forma C mediante la recristalización de una sa1HCl del compuesto (I-S) en DMSO/n-BuOH, DMSO/MTBE o DMSO BuOAC.
En la figura 50 de proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 6,55, 7,65, 9,09, 13,14, 13,37, 19,62, 19,80, 22,40 y 23,32 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 6,55, 13,14 y 13,37 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 9,09, 19,62 y 19,80 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 6,55, 7,65, 9,09, 13,14, 13,37, 19,62, 19,80, 22,40 y 23,32 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de difracción de XRPD presentado en la figura 50.
La forma cristalina de la Forma C puede tener un hábito cristalino irregular. En la figura 51 se presenta un hábito cristalino representativo.
Las características térmicas representativas de la forma cristalina de la Forma C de la sal de HCl del compuesto (I-S) se muestran en la figura 52 y la figura 53. En la figura 52 se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 142 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 147 °C, o con una temperatura de inicio de aproximadamente 252 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que exhibe eventos térmicos, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 142 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 147 °C, y con una temperatura de inicio de aproximadamente 252 °C. Sin limitarse a ninguna teoría particular, el evento con una temperatura de inicio de aproximadamente 252 °C corresponde a fusión y/o descomposición. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 52.
En la figura 53 se proporciona una curva de análisis gravimétrico térmico representativa de la Forma C, que exhibe una pérdida de peso del 1,55% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 30 a aproximadamente 80 °C, y una pérdida de peso del 15,14% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 80 a aproximadamente 175 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 53. Sin limitarse a ninguna teoría particular, la pérdida de peso corresponde a una pérdida de agua y/o disolvente.
La forma cristalina de la Forma C exhibe el patrón de difracción de XRPD presentado en la figura 54 después de someterse a calentamiento a 165 °C. La forma cristalina de la Forma C se convierte en la forma cristalina de la Forma A después de someterse a calentamiento a 165 °C.
En la figura 55 se presenta un espectro de 1H-RMN representativo de la forma cristalina de la forma C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un espectro de 1H-RMN que coincide con el espectro de 1H-RMN presentado en la figura 55.
La forma cristalina de la Forma C puede ser un solvato de DMSO de la sal de HCl del compuesto (I-S).
La forma cristalina de la Forma C se convierte en la forma cristalina de la Forma A tras exponerse a alta humedad, por ejemplo, más del 70% de HR, por ejemplo, en un instrumento de DVS. Los patrones representativos de difracción de XRPD de la forma cristalina de la Forma C antes y después de la exposición a alta humedad en un instrumento de DVS se presentan en la figura 56.
Otras propiedades de la forma cristalina de la Forma C se proporcionan en la sección de ejemplos.
(iv) Forma D
En el presente documento se describe la forma cristalina de la Forma D de la sal de HCl del compuesto (I-S).
La forma cristalina de la Forma D se puede obtener mediante el equilibrado de la Forma A en MeCN/agua (95: 5). En la figura 57 se proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma D. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 6,82, 8,07, 9,56, 12,23, 13,52, 14,16, 14,82, 15,71, 18,61, 18,85, 20,27, 21,65, 22,06, 25,00, 25,99, 27,93 y 28,62 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 10 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 13 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 15 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 13,52, 14,16 y 25,00 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 6,82, 8,07 y 15,71 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 6,82, 8,07, 9,56, 12,23, 13,52, 14,16, 14,82, 15,71, 18,61, 18,85, 20,27, 21,65, 22,06, 25,00, 25,99, 27,93 y 28,62 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de difracción de XRPD presentado en la figura 57.
La forma cristalina de la Forma D tiene un hábito cristalino irregular. En la figura 58 se presenta un hábito cristalino representativo.
Las características térmicas representativas de la forma cristalina de la Forma D de la sal de HCl del compuesto (I-S) se muestran en la figura 59 y la figura 60. En la figura 59 se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 60 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 169 °C, o con una temperatura máxima de aproximadamente 252 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que exhibe eventos térmicos, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 60 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 169 °C y con una temperatura máxima de aproximadamente 252 °C. Sin limitarse a ninguna teoría particular, el evento térmico con una temperatura máxima de aproximadamente 60 °C corresponde a pérdida de agua y/o disolvente, el evento térmico con una temperatura máxima de aproximadamente 169 °C corresponde a fusión y el evento térmico con una temperatura máxima de aproximadamente 252 °C corresponde a descomposición. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 59.
En la figura 60 se proporciona una curva de análisis gravimétrico térmico representativa de la Forma D, que exhibe una pérdida de peso de aproximadamente el 9,19% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 25 a aproximadamente 125 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 60. Sin limitarse a ninguna teoría particular, la pérdida de peso corresponde a una pérdida de agua y/o disolvente.
En la figura 61 se presenta un espectro de 1H-RMN representativo de la forma cristalina de la Forma D. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un espectro de 1H-RMN que coincide con el espectro de 1H-RMN presentado en la figura 61.
En la figura 62 se describe un gráfico de isoterma de DVS representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un gráfico de isoterma de DVS que coincide con el gráfico de isoterma de DVS presentado en la figura 62. Se puede producir un cambio de masa de aproximadamente un 11% en relación con la masa seca entre una humedad relativa (HR) entre el 50% y el 80%, y un cambio de masa de aproximadamente un 12% entre el 80-90% de humedad relativa durante la absorción. Sin limitarse a ninguna teoría particular, el cambio de masa entre el 80-90% de HR corresponde a la transformación de la forma sólida.
En la figura 63 se presentan patrones representativos de XRPD de la forma cristalina de la Forma D antes y después de someterse a ciclos de adsorción/desorción. La forma cristalina de la Forma D se convierte en la forma cristalina de la Forma F después someterse a ciclos de adsorción/desorción.
La forma cristalina de la Forma D puede ser un hidrato de la sal de HCl del compuesto (I-S).
Otras propiedades de la forma cristalina de la Forma D se proporcionan en la sección de ejemplos.
(v) Forma E
En el presente documento se describe la forma cristalina de la Forma E de la sal de HCl del compuesto (I-S).
La forma cristalina de la Forma E se puede obtener calentando una mezcla de compuesto (I-S), HCl, agua y acetonitrilo a aproximadamente 45 °C, seguido de enfriamiento. La forma cristalina de la Forma E se puede obtener mediante un procedimiento que comprende las etapas de: (1) calentar una mezcla de compuesto (I-S), acetonitrilo y agua a aproximadamente 45 °C; (2) añadir HCl a la mezcla; (3) enfriar la mezcla a aproximadamente la temperatura ambiente para inducir la precipitación; (4) recalentar la mezcla a aproximadamente 45 °C; y (4) enfriar la mezcla a aproximadamente la temperatura ambiente. La forma cristalina de la Forma E se puede aislar por filtración.
En la figura 64 se proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma E. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 8,48, 9,82, 13,27, 13,64, 16,05, 17,06, 17,73, 21,96, 25,71,26,15 y 28,03 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 9 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 9,82, 17,06 y 17,73 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 16,05, 25,71 y 26,15 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 8,48, 9,82, 13,27, 13,64, 16,05, 17,06, 17,73, 21,96, 25,71, 26,15 y 28,03 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de difracción de XRPD presentado en la figura 64.
También se describe la forma cristalina de la Forma E que tiene un hábito cristalino irregular. En la figura 65 se presenta un hábito cristalino representativo.
Las características térmicas representativas de la forma cristalina de la Forma E de la sal de HCl del compuesto (I-S) se muestran en la figura 66 y la figura 67. En la figura 66 se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 111 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 185 °C, o con una temperatura máxima de aproximadamente 250 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que exhibe eventos térmicos, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 111 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 185 °C, y con una temperatura máxima de aproximadamente 250 °C. Sin limitarse a ninguna teoría particular, el evento con una temperatura máxima de aproximadamente 250 °C corresponde a fusión y/o descomposición. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 66.
En la figura 67 se proporciona una curva de análisis gravimétrico térmico representativa de la Forma E, que exhibe una pérdida de peso de aproximadamente el 4,49% tras calentarse de aproximadamente 25 a aproximadamente 120 °C. Sin limitarse a ninguna teoría particular, la pérdida de peso corresponde a un resultado de Karl Fischer que muestra un 4,2% en peso de agua. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma TGA que coincide con el termograma TGA presentado en la figura 67.
En la figura 68 se presenta un espectro de 1H-RMN representativo de la forma cristalina de la Forma E. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un espectro de 1H-RMN que coincide con el espectro de 1H-RMN presentado en la figura 68.
En la figure 69 se proporciona un gráfico representativo de isoterma de DVS. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un gráfico de isoterma de DVS que coincide con el gráfico de isoterma de DVS presentado en la figura 69. Se puede producir un cambio de masa de aproximadamente el 14% en relación con la masa seca entre una humedad relativa (HR) entre el 50% y el 80%. Se puede observar un cambio de masa entre el 80-90% de humedad relativa durante la absorción. Sin limitarse a ninguna teoría particular, el cambio de masa entre el 80-90% de HR corresponde a la transformación de la forma sólida.
En la figura 70 se presentan patrones de XRPD representativos de la forma cristalina de la Forma E antes y después de someterse a ciclos de adsorción/desorción. La forma cristalina de la Forma E se convierte en la forma cristalina de la Forma F después de someterse a ciclos de adsorción/desorción.
La forma cristalina de la Forma E se convierte en la Forma A en una suspensión de IPA. La forma cristalina de la Forma E se convierte en la Forma F en mezclas de IPA/agua.
En la figura 71 se presenta un patrón de XRPD representativo de la forma cristalina de la Forma E tomada después de que se calienta a 120 °C. La forma cristalina de la Forma E permanece como la forma cristalina de la Forma E después de que se calienta a 120 °C. En la figura 72 se presenta un patrón de XRPD representativo de la Forma E después de que se calienta a 190 °C. La forma cristalina de la Forma E se convierte en una forma amorfa después de que se calienta a 190 °C.
La forma cristalina de la Forma E puede ser un hidrato.
Otras propiedades de la forma cristalina de la Forma E se proporcionan en la sección de ejemplos.
(vi) Forma F
En el presente documento se proporciona la forma cristalina de la Forma F de la sal de HCl del compuesto (I-S). En algunas realizaciones, la forma cristalina de la Forma F se obtiene calentando una mezcla de compuesto (I-S), HCl, agua y 2-propanol a aproximadamente 40 °C, seguido de enfriamiento y cristalización. En algunas realizaciones, la cristalización se induce mediante la adición de 2-propanol. En ciertas realizaciones, la forma cristalina de la Forma F se aísla por filtración. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la Forma F se obtiene suspendiendo la Forma E en una mezcla de IPA/agua.
En la figura 73 se proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma F. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 7,10, 13,71, 14,22, 14,94, 16,35, 19,56, 20,87, 27,55, 28,36, 30,10 y 34,81 grados 20. En algunas realizaciones, la forma sólida se caracteriza por 3 de los picos. En algunas realizaciones, la forma sólida se caracteriza por 5 de los picos. En algunas realizaciones, la forma sólida se caracteriza por 7 de los picos. En algunas realizaciones, la forma sólida se caracteriza por 9 de los picos. En algunas realizaciones, la forma sólida se caracteriza por todos los picos.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 13,71, 14,22 y 20,87 grados 20. En ciertas realizaciones, la forma sólida comprende además picos en aproximadamente 7,10, 16,35 y 28,36 grados 20. En una realización, la forma sólida comprende picos en aproximadamente 7,10, 13,71, 14,22, 14,94, 16,35, 19,56, 20,87, 27,55, 28,36, 30,10 y 34,81 grados 20.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona una forma sólida que comprende una sa1HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de difracción de XRPD presentado en la figura 73.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de Forma F tiene un hábito cristalina de barras irregulares. En la figura 74 se presenta un hábito cristalino representativo.
Las características térmicas representativas de la forma cristalina de la Forma F de la sal de HCl del compuesto (I-S) se muestran en la figura 75 y la figura 76. En la figura 75 se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 83 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 63 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 217 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 204 °C, o con una temperatura máxima de aproximadamente 250 °C. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que exhibe eventos térmicos, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 83 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 63 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 217 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 204 °C, y con una temperatura máxima de aproximadamente 250 °C. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 75.
En la figura 76 se proporciona una curva de análisis gravimétrico térmico representativa de la Forma F, que exhibe una pérdida de peso del 5,00% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 30 a aproximadamente 110 °C. Sin limitarse a ninguna teoría particular, en algunas realizaciones, la pérdida de peso corresponde a un resultado de Karl Fischer que muestra un 5,3% en peso de agua. En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 76.
En la Figura 77 se presenta un espectro de 1H-RMN representativo de la forma cristalina de la Forma F. En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona una forma sólida que comprende una sa1HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un espectro de 1H-RMN que coincide con el espectro de 1H-RMN presentado en la figura 77.
En la Figura 78 se proporciona un gráfico de isoterma de DVS representativo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona una forma sólida que comprende una sal HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un gráfico de isoterma de DVS que coincide con el gráfico de isoterma de DVS presentado en la figura 78. En algunas realizaciones, un cambio de masa de aproximadamente el 6,3% en relación con la masa seca se produce entre una humedad relativa (HR) entre el 0% y el 90%. En algunas realizaciones, el contenido de agua se estabiliza entre el 5,2 y el 6,3% en peso, del 10 al 90% se determinó por DVS, que, en ciertas realizaciones, corresponde a aproximadamente 1,5-1,9 equivalentes molares de agua.
En la figura 79 se presentan patrones de XRPD representativos de la forma cristalina de la Forma F antes y después de someterse a ciclos de adsorción/desorción. En una realización, la forma cristalina de la Forma F permanece como la forma cristalina de la Forma F después de someterse a ciclos de adsorción/desorción.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la Forma F se convierte en la Forma A cuando está en suspensión de IPA.
En la figura 80 se presenta un patrón de XRPD representativo de la forma cristalina de la Forma F tomada después de que se calienta a 120 °C. En la figura 81 se presenta un patrón de TGA representativo de la forma cristalina de la Forma F tomada después de que se calienta a 120 °C. En una realización, la forma cristalina de la Forma F permanece como la forma cristalina de la Forma F después de que se calienta a 120 °C.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la Forma F es un hidrato. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la Forma F es un sesquihidrato.
Otras propiedades de la forma cristalina de la Forma F se proporcionan en la sección de ejemplos.
(vii) Forma G
En el presente documento se describe la forma cristalina de la Forma G de la sal de HCl del compuesto (I-S).
La forma cristalina de la Forma G se puede obtener por recristalización de la Forma A en MeOH/MTBE.
En la figura 82 se proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma G. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 6,85, 7,81, 9,56, 11,59, 13,69, 16,30, 19,05, 20,20, 20,60, 23,25, 23,57, 25,26, 26,81, 26,99, 27,51 y 31,57 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 10 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 13 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 6,85, 20,20 y 20,60 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 9,56, 13,69, 19,05 y 23,57 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 6,85, 7,81, 9,56, 11,59, 13,69, 16,30, 19,05, 20,20, 20,60, 23,25, 23,57, 25,26, 26,81,26,99, 27,51 y 31,57 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sa1HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de difracción de XRPD presentado en la figura 82.
Las características térmicas representativas de la forma cristalina de la Forma G de la sal de HCl del compuesto (I-S) se muestran en la figura 83 y la figura 84. En la figura 83 se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 199 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 185 °C, o con una temperatura máxima de aproximadamente 248 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 222 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que exhibe eventos térmicos, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 199 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 185 °C, y con una temperatura máxima de aproximadamente 248 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 222 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 83.
En la figura 84 se proporciona una curva de análisis gravimétrico térmico representativa de la Forma G, que exhibe una pérdida de peso de aproximadamente el 1,92% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 30 a aproximadamente 110 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 12,27% del peso total de la muestra después de calentar de aproximadamente 110 a aproximadamente 210 °C. Sin limitarse a ninguna teoría particular, la pérdida de peso de aproximadamente el 1,92% corresponde a una pérdida de agua y/o disolvente, y la pérdida de peso del 12,27% corresponde a la desolvatación. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 84.
En la figura 85 se presenta un espectro de 1H-RMN representativo de la forma cristalina de la Forma G. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un espectro de 1H-RMN que coincide con el espectro de 1H-RMN presentado en la figura 85.
La forma cristalina de la Forma G puede ser un solvato. La forma cristalina de la Forma G puede ser un solvato de MTBE. El solvato puede contener aproximadamente 0,5 equivalentes molares de MTBE en relación con el compuesto (I-S).
Otras propiedades de la forma cristalina de Forma G se proporcionan en la sección de ejemplos
(viii) Forma H
En el presente documento se describe la forma cristalina de la Forma H de la sa1HCl del compuesto (I-S).
La forma cristalina de la Forma H se puede obtener por recristalización de la Forma A en MeOH/tolueno.
En la figura 86 se proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma H. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 6,83, 9,47, 13,63, 16,13, 20,19, 20,58, 25,08, 26,99 y 27,55 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 6,83, 20,19 y 20,58 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 9,47 y 13,63 grados 20. En una realización, la forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 6,83, 9,47, 13,63, 16,13, 20,19, 20,58, 25,08, 26,99 y 27,55 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de difracción de XRPD presentado en la figura 86.
Las características térmicas representativas de la forma cristalina de la Forma H de la sal de HCl del compuesto (I-S) se muestran en la figura 87 y la figura 88. En la figura 87 se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 187 °C, o con una temperatura máxima de aproximadamente 255 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que exhibe eventos térmicos, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 187 °C y una temperatura máxima de aproximadamente 255 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 87.
En la Figura 88 se describe una curva de análisis gravimétrico térmico representativa de la Forma H, que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,33% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 25 a aproximadamente 80 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 15,30% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 80 a aproximadamente 200 °C. Sin limitarse a ninguna teoría particular, la pérdida de peso del 15,30% corresponde a desolvatación. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 88.
En la figura 89 se presenta un espectro de 1H-RMN representativo de la forma cristalina de la Forma H. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un espectro de 1H-RMN que coincide con el espectro de 1H-RMN presentado en la figura 89.
La forma cristalina de la Forma H puede ser un solvato. La forma cristalina de la Forma G puede ser un solvato de tolueno.
Otras propiedades de la forma del cristal de la Forma H se proporcionan en la sección de ejemplos.
(ix) Forma I
En el presente documento se describe la forma cristalina de la Forma I de la sa1HCl del compuesto (I-S).
La forma cristalina de la Forma I se puede obtener por recristalización de la Forma A en DMSO/MeCN o DMSO/acetona.
En la figura 90 se proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma I. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una forma sólida que comprende una sal HCl del compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1, 2, 3, 4, 5 o todos las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 13,29, 13,51, 13,95, 23,39, 24,10 y 24,30 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 13,95, 23,39 y 24,10 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 13,51 y 24,30 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 13,29, 13,51, 13,95, 23,39, 24,10 y 24,30 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de difracción de XRPD presentado en la figura 90.
La forma cristalina de la Forma I exhibe el patrón de XRPD presentado en la figura 91 después de haberla lavado con MeOAc. El cristal de la Forma I se convierte en el cristal de la Forma A después de haberlo lavado con MeOAc. La forma cristalina de la Forma I puede ser un solvato.
Otras propiedades de la forma cristalina de la Forma I se proporcionan en la sección de ejemplos.
(x) Forma J
En el presente documento se describe la forma cristalina de la Forma J de la sal de HCl del compuesto (I-S).
La forma cristalina de la Forma J se puede obtener por recristalización de la Forma A en DMSO/THF.
En la figura 92 se proporciona un patrón representativo de XRPD de la Forma J. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 4,86, 6,66, 7,08, 8,22, 9,65, 9,82, 11,70, 13,26, 13,48, 15,11, 16,39, 18,12, 20,06, 20,39, 20,51, 21,20, 22,15, 22,72, 23,45 y 24,15 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 10 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 13 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 15 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 4,86, 13,48 y 20,06 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 20,39, 22,15 y 23,45 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 4,86, 6,66, 7,08, 8,22, 9,65, 9,82, 11,70, 13,26, 13,48, 15,11, 16,39, 18,12, 20,06, 20,39, 20,51,21,20, 22,15, 22,72, 23,45 y 24,15 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de difracción de XRPD presentado en la figura 92.
Las características térmicas representativas de la forma cristalina de la Forma J de la sal de HCl del compuesto (I-S) se muestran en la figura 93 y la figura 94. En la figura 93 se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 70 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 106 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 127 °C, o con una temperatura de inicio de alrededor de 251 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que exhibe eventos térmicos, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 70 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 106 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 127 °C, y con una temperatura de inicio de aproximadamente 251 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 93.
En la figura 94 se proporciona una curva de análisis gravimétrico térmico representativa, que exhibe una pérdida de peso de aproximadamente el 4,73% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 25 a aproximadamente 80 °C, una pérdida de peso de aproximadamente el 7,59% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 80 a aproximadamente 120 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 10,21% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 120 a aproximadamente 200 °C. Sin limitarse a ninguna teoría particular, la pérdida de peso de aproximadamente el 4,73% corresponde a la pérdida de agua y/o disolvente, la pérdida de peso de aproximadamente el 7,59% y la pérdida de peso de aproximadamente el 10,21% corresponden a la desolvatación. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 94.
La forma cristalina de la Forma J puede ser un solvato.
Otras propiedades de la forma cristalina de la Forma J se proporcionan en la sección de ejemplos.
(xi) Forma K
En el presente documento se describe la forma cristalina de la Forma K de la sal de HCl del compuesto (I-S).
La forma cristalina de la Forma K se puede obtener secando la Forma F a aproximadamente el 0% de humedad relativa. El secado puede realizarse colocando la Forma F en una cámara que contenga Drierite durante aproximadamente 16 horas.
En la figura 95 se proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma K. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 7,09, 9,35, 14,03, 14,22, 14,76, 15,91, 19,17 y 21,60 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 7,09, 14,03 y 14,22 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 9,35 y 21,60 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 7,09, 9,35, 14,03, 14,22, 14,76, 15,91, 19,17 y 21,60 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto (I-S), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de difracción de XRPD presentado en la figura 95.
En la figura 96 se proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma K después de exponerlo a las condiciones ambientales. El cristal de la Forma K se convierte en el cristal de la Forma F después de que exponerlo a las condiciones ambientales.
Otras propiedades de la forma cristalina de la Forma K se proporcionan en la sección de ejemplos.
(xii) Interconversión de formas de HCl
La interconversión de la Forma A-K se muestra en el diagrama a continuación.
C, (I, J)
Figure imgf000033_0001
5.3 Sales y formas sólidas del compuesto racémico (I) y síntesis de las mismas
En el presente documento se describen sales del compuesto racémico (I). El compuesto racémico (I) puede ser una sal de H-X, donde X es F, Cl, Br, I, RSO3 o RCO2, donde R es alquilo, arilo, alquilo sustituido o arilo sustituido. La sal puede ser una sal de ácido clorhídrico. Sin limitarse a ninguna teoría particular, los ácidos están asociados con el nitrógeno básico del nitrógeno en el anillo de morfolina del compuesto racémico (I).
En el presente documento también se describen formas sólidas de compuesto racémico (I) y de sales del compuesto racémico (I). La forma sólida puede ser un anhidrato, hidrato o solvato. El solvato puede ser un solvato de metanol.
(i) Anhidrato de base libre
En el presente documento se describe un anhidrato del compuesto racémico (I). El anhidrato se puede obtener calentando una mezcla de compuesto racémico (I) y acetonitrilo. El anhidrato se puede obtener calentando una mezcla de compuesto racémico (I) y acetonitrilo a aproximadamente 40 °C y, posteriormente, enfriando la mezcla a aproximadamente la temperatura ambiente. El anhidrato se obtiene calentando una mezcla de compuesto racémico (I) y acetonitrilo a aproximadamente 40 °C, posteriormente enfriando la mezcla a aproximadamente temperatura ambiente y aislando el anhidrato por filtración.
Sin limitarse a ninguna teoría particular, el anhidrato tiene la siguiente fórmula:
En la figura 97 se describe un patrón XRPD representativo del anhidrato del compuesto racémico (I).
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto racémico (I) caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 4,95, 7,11, 8,96, 9,97, 12,67, 14,30, 14,83, 16,20, 19,26, 20,09, 20,61, 21,81, 22,82, 23,21, 23,58, 24,37, 26,57, 27,09 y 32,16 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 10 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 13 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 15 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto racémico (I) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 4,95, 8,96 y 14,83 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 12,67, 14,30, 20,09 y 26,57 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en 4,95, 7,11, 8,96, 9,97, 12,67, 14,30, 14,83, 16,20, 19,26, 20,09, 20,61, 21,81, 22,82, 23,21,23,58, 24,37, 26,57, 27,09 y 32,16 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto racémico (I), donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de XRPD presentado en la figura 97.
Las características térmicas representativas del anhidrato se describen en la figura 98A y la figura 98B. En la figura 98A se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto racémico (I) que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 217 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 216 °C. El evento corresponde a la fusión. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto racémico (I), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 98A.
En la figura 98B se describe una curva de análisis gravimétrico térmico representativa del anhidrato, que no exhibe cambios sustanciales del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto racémico (I), donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 98B.
(ii) Hidrato de base libre
En el presente documento se describe un hidrato del compuesto racémico (I). El hidrato se puede obtener calentando una mezcla de compuesto racémico (I), acetonitrilo y agua. El hidrato se puede obtener calentando una mezcla de compuesto racémico (I), acetonitrilo y agua a aproximadamente 40 °C y posteriormente enfriando la mezcla a aproximadamente la temperatura ambiente. El hidrato se puede obtener calentando una mezcla de compuesto racémico (I), acetonitrilo y agua a aproximadamente 40 °C, posteriormente enfriando la mezcla a aproximadamente la temperatura ambiente y aislando el hidrato por filtración. La relación volumétrica de acetonitrilo respecto a agua usada en la preparación del hidrato puede ser de aproximadamente 1:1. El hidrato puede tener una relación molar de compuesto racémico (I) respecto a agua de aproximadamente 2:1 a 1:2. El hidrato puede tener una relación molar de compuesto racémico (I) respecto a agua de aproximadamente 1:1.
Sin limitarse
En la figura 99 se describe un patrón de XRPD representativo del hidrato del compuesto racémico (I).
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto racémico (I) y agua, caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 8,34, 8,95, 11,79, 12,88, 14,01, 16,02, 17,01, 17,28, 18,00, 20,46, 23,05, 24,37, 25,71, 26,21, 26,38 y 27,37 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 10 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 13 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto racémico (I) y agua que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 14,01, 17,28 y 26,21 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 8,34, 11,79 y 17,01 grados 20. En algunas realizaciones, la forma sólida puede comprender picos en 8,34, 8,95, 11,79, 12,88, 14,01, 17,01, 17,28, 18,00, 20,46, 23,05, 24,37, 25,71,26,21,26,38 y 27,37 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto racémico (I) y agua, donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de XRPD presentado en la figura 99.
Las características térmicas representativas del hidrato se proporcionan en la figura 100A y la figura 100B. En la figura 100A se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto racémico (I) y agua que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 94 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 137 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 128 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 157 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 149 °C, o con una temperatura máxima de aproximadamente 218 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 215 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto racémico (I) y agua que exhibe eventos térmicos, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 94 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 137 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 128 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 157 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 149 °C, y con una temperatura máxima de aproximadamente 218 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 215 °C. Sin limitarse a ninguna teoría particular, el evento con una temperatura máxima de aproximadamente 94 °C corresponde a fusión, el evento con una temperatura de inicio de aproximadamente 149 °C corresponde a recristalización y el evento con una temperatura de inicio de aproximadamente 215 °C corresponde a fusión. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto racémico (I) y agua, donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 100A.
En la figura 100B se describe una curva de análisis gravimétrico térmico representativa del hidrato, que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 4,90% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 25 a aproximadamente 125 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende el compuesto racémico (I) y agua, donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 100B.
(iii) Hidratos de clorhidrato
En el presente documento se describe un hidrato de la sal de clorhidrato del compuesto racémico (I). En el presente documento se describe una forma sólida que comprende una sal de clorhidrato del compuesto racémico (I) y agua. La forma sólida se puede obtener calentando una mezcla de una sal de clorhidrato del compuesto racémico (I), isopropanol y agua. En algunas realizaciones, la forma sólida se obtiene calentando una mezcla de una sal de clorhidrato del compuesto racémico (I), isopropanol y agua a aproximadamente 50 °C, y posteriormente enfriando la mezcla a aproximadamente la temperatura ambiente. La forma sólida se puede obtener calentando una mezcla de una sal de clorhidrato del compuesto racémico (I), isopropanol y agua a aproximadamente 50 °C, posteriormente enfriando la mezcla a aproximadamente la temperatura ambiente y aislando la forma sólida por filtración. La relación volumétrica de isopropanol respecto a agua usada en la preparación de la forma sólida puede ser de aproximadamente 4:1. La forma sólida puede tener una relación molar de compuesto racémico (I) respecto a HCl de aproximadamente 2:1 a 1:2. La forma sólida puede tener una relación molar de compuesto racémico (I) respecto a HCl de aproximadamente 1:1. La forma sólida puede tener una relación molar de compuesto racémico (I) respecto a agua de aproximadamente 2:1 a 1:2. La forma sólida puede tener una relación molar de compuesto racémico (I) respecto a agua de aproximadamente 1:1.
Sin limitarse a ninguna teoría particular, el hidrato de sal de clorhidrato tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000036_0001
En la figura 101 se describe un patrón de XRPD representativo de un hidrato de sal de HCl del compuesto racémico (I).
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto racémico (I) y agua caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o todas los siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 5,17, 7,17, 9,84, 13,88, 14,30, 15,36, 16,42, 19,82, 20,48, 21,22, 25,74 y 26,95 grados 20. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 10 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto racémico (I) y agua que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 13,88, 14,30 y 15,36 grados 20. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 9,84, 16,42 y 19,82 grados 20. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 5,17, 7,17, 9,84, 13,88, 14,30, 15,36, 16,42, 19,82, 20,48, 21,22, 25,74 y 26,95 grados 20.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto racémico (I) y agua, donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de XRPD presentado en la figura 101.
Las características térmicas representativas del hidrato se proporcionan en la figura 102A y la figura 102B. En la figura 102A se presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) representativo. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto racémico (I) y agua que exhibe un evento térmico, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 122 °C, o con una temperatura máxima de aproximadamente 255 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 252 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto racémico (I) y agua que exhibe eventos térmicos, como se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 122 °C y una temperatura máxima de aproximadamente 255 °C y Una temperatura de inicio de aproximadamente 252 °C. Sin limitarse a ninguna teoría particular, el evento con una temperatura de inicio de aproximadamente 252 °C corresponde a fusión/descomposición. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal HCl del compuesto racémico (I) y agua, donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC que coincide con el termograma de DSC presentado en la figura 102A.
En la Figura 102B se proporciona una curva de análisis gravimétrico térmico representativa del hidrato de la sal de HCl del compuesto racémico (I), que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 4,27% del peso total de la muestra tras calentar de aproximadamente 25 a aproximadamente 100 °C. En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto racémico (I) y agua, donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA que coincide con el termograma de TGA presentado en la figura 102B.
En la figura 103 se proporciona un gráfico representativo de isoterma de DVS del hidrato de la sa1HCl del compuesto racémico (I). En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal HCl del compuesto racémico (I) y agua, donde se caracteriza la forma sólida por un gráfico de isoterma de DVS que coincide con el gráfico de isoterma de DVS presentado en la figura 103.
(iv) Solvato de MeOH de clorhidrato
En el presente documento se describe un solvato de MeOH de la sal de clorhidrato del compuesto racémico (I). En el presenta documento se proporciona una forma sólida que comprende una sal de clorhidrato del compuesto racémico (I) y MeOH. La forma sólida se puede obtener calentando una mezcla de una sal de clorhidrato del compuesto racémico (I) y metanol. La forma sólida se puede obtener calentando una mezcla de una sal de clorhidrato del compuesto racémico (I) y metanol a aproximadamente 50 °C, y posteriormente enfriando la mezcla a aproximadamente la temperatura ambiente. La forma sólida se puede obtener calentando una mezcla de una sal de clorhidrato del compuesto racémico (I) y metanol a aproximadamente 50 °C, enfriando posteriormente la mezcla a aproximadamente la temperatura ambiente y aislando la forma sólida por filtración. El metanol usado en la preparación de la forma sólida se puede secar previamente en tamices moleculares 3-A. La forma sólida puede tener una relación molar de compuesto racémico (I) respecto a HCl de aproximadamente 2:1 a 1:2. La forma sólida puede tener una relación molar de compuesto racémico (I) respecto a HCl de aproximadamente 1:1. La forma sólida puede tener una relación molar de compuesto racémico (I) respecto a metanol de aproximadamente 2:1 a 1:2. La forma sólida puede tener una relación molar de compuesto racémico (I) respecto a metanol de aproximadamente 1:1.
Sin limitarse a ninguna teoría particular, el hidrato de sal de clorhidrato tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000037_0001
En la figura 104 se describe un patrón de XRPD representativo de un solvato de MeOH de sal de HCl del compuesto racémico (I).
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto racémico (I) y metanol caracterizada por picos de XRPD ubicados en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 , 14, 15, 16 o todas las siguientes o aproximadamente las siguientes posiciones: 7,73, 10,45, 12,38, 14,54, 15,06, 16,18, 18.95, 20,00, 21,26, 21,97, 22,24, 22,30, 22,61, 24,17, 26,10, 26,86 y 30,13 grados 26. La forma sólida puede caracterizarse por 3 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 5 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 7 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 10 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por 13 de los picos. La forma sólida puede caracterizarse por todos los picos.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto racémico (I) y metanol que tiene un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 12,38, 14,54 y 26,10 grados 26. La forma sólida puede comprender además picos en aproximadamente 15,06, 20,00 y 26,86 grados 26. La forma sólida puede comprender picos en aproximadamente 7,73, 10,45, 12,38, 14,54, 15,06, 16,18, 18.95, 20,00, 21,26, 21,97, 22,24, 22,30, 22,61,24,17, 26,10, 26,86 y 30,13 grados 26.
En el presente documento también se describe una forma sólida que comprende una sal de HCl del compuesto racémico (I) y metanol, donde la forma sólida se caracteriza por un patrón de difracción de XRPD que coincide con el patrón de XRPD presentado en la figura 104.
Un solvato de MeOH de la sal de HCl del compuesto racémico (I) se puede convertir en un hidrato de la sal de HCl del compuesto racémico (I) tras exponerse a la humedad ambiente.
5.4 Procedimientos de tratamiento, prevención y gestión
En el presente documento se describen procedimientos para tratar, prevenir y/o gestionar diversas enfermedades o trastornos usando una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I) o un estereoisómero del mismo.
Los ejemplos de enfermedades o trastornos incluyen, pero sin limitarse a, cáncer, trastornos asociados con angiogénesis, dolor que incluye, pero sin limitarse a, síndrome de dolor regional complejo ("CRPS"), degeneración macular ("MD") y síndromes relacionados, enfermedades de la piel, trastornos de inmunodeficiencia, trastornos sueño disfuncional y trastornos relacionados, hemoglobinopatía y trastornos relacionados (por ejemplo, anemia), trastornos relacionados con el TNFa y otras enfermedades y trastornos diversos.
Como se usan en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a la erradicación o mejoría de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Los términos se refieren a minimizar la propagación o el empeoramiento de la enfermedad o trastorno resultante de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un sujeto con dicha enfermedad o trastorno.
Como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, el término "prevenir" se refiere al tratamiento con o la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento, con o sin otro compuesto activo adicional, antes del inicio de los síntomas, en particular a pacientes con riesgo de cáncer y/u otros trastornos descritos en el presente documento. El término "prevención" incluye la inhibición o reducción de un síntoma de la enfermedad en particular. Los pacientes con antecedentes familiares de una enfermedad en particular son candidatos para regímenes preventivos en ciertas realizaciones. Además, los pacientes con antecedentes de síntomas recurrentes también son candidatos potenciales para la prevención. En este sentido, el término "prevención" se puede usar indistintamente con el término "tratamiento profiláctico".
Como se usan en el presente documento y, a menos que se especifique lo contrario, los términos "gestionar", "que gestiona" y "gestión" se refieren a prevenir o retardar la progresión, propagación o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más de sus síntomas. En ciertos casos, los efectos beneficiosos que un sujeto deriva de un agente profiláctico o terapéutico no dan como resultado la cura de la enfermedad o trastorno.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o gestión de una enfermedad o trastorno, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o gestión de la enfermedad o trastorno. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia general, reduce o evita los síntomas o causas de una enfermedad o trastorno, o aumenta la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para inhibir o reducir un síntoma de una enfermedad o para prevenir la recurrencia de una enfermedad. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la inhibición o reducción de un síntoma de una enfermedad o la recurrencia de una enfermedad. El término "cantidad profilácticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis general o aumenta la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
En el presente documento se describe un procedimiento para tratar y prevenir el cáncer, que comprende administrar a un paciente una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo.
En el presente documento también se describe un procedimiento para controlar el cáncer, que comprende administrar a un paciente una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo.
En el presente documento también se describen procedimientos para tratar a pacientes que han sido tratados previamente por cáncer pero que no responden a terapias estándar, así como a aquellos que no han sido tratados previamente. En el presente documento también se describen procedimientos para tratar a los pacientes independientemente de su edad, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad. En el presente documento también se describen procedimientos para tratar a pacientes que han sido sometidos a cirugía en un intento por tratar la enfermedad o afección en cuestión, así como a aquellos que no lo han sido. Debido a que los pacientes con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y desenlaces clínicos variables, el tratamiento administrado a un paciente puede variar, dependiendo de su pronóstico. El clínico experto podrá determinar fácilmente sin experimentación excesiva los agentes secundarios específicos, los tipos de cirugía y los tipos de terapia estándar no farmacológica que pueden usarse de manera efectiva para tratar a un paciente individual con cáncer.
Como se usa en el presente documento, el término "cáncer" incluye, pero sin limitarse a, tumores sólidos y tumores transmitidos por la sangre. Los ejemplos específicos de cáncer incluyen, pero sin limitarse a, cánceres de piel (por ejemplo, melanoma); ganglio linfático; pecho; cuello uterino; útero; tracto gastrointestinal; pulmón; ovario; próstata; colon; recto; boca; cerebro; cabeza y cuello; garganta; testículos; riñón; páncreas; hueso; bazo; hígado; vejiga; laringe; fosas nasales; y cánceres relacionados con el SIDA. Los compuestos también son útiles para tratar los cánceres de la sangre y la médula ósea, tales como mieloma múltiple y leucemias agudas y crónicas, por ejemplo, leucemias linfoblásticas, mielógenas, linfocíticas y mielocíticas. Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden usar para tratar, prevenir o gestionar tumores primarios o metastásicos.
Otros cánceres específicos incluyen, pero no se limitan a, malignidad avanzada, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástasis cerebral múltiple, glioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma del tronco encefálico, tumor cerebral maligno de mal pronóstico, glioma maligno, glioma maligno recurrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colorrectal C y D de Dukes, carcinoma colorrectal no extirpable, carcinoma hepatocelular metastásico, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica de cariotipo aguda, leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de linfocitos T cutáneo, linfoma de linfocitos B cutáneo, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular de grado bajo, melanoma metastásico (melanoma localizado, incluyendo, pero sin limitarse a, melanoma ocular), mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de efusión pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma papilar seroso, sarcoma ginecológico, sarcoma de tejido blando, esclerodermia, vasculitis cutánea, histiocitiosis de células de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cáncer de próstata refractario a hormonas, sarcoma de tejido blanco de alto riesgo extirpado, carcinoma hepatocelular no extirpable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma quiescente, mieloma indolente, cáncer de la trompa de Falopio, cáncer de próstata independiente de andrógenos, cáncer de próstata no metastásico en estadio IV dependiente de andrógenos, cáncer de próstata insensible a hormonas, cáncer de próstata insensible a quimioterapia, carcinoma de tiroides papilar, carcinoma de tiroides folicular, carcinoma de tiroides medular y leiomioma. Por ejemplo, el cáncer es metastásico. Por ejemplo, el cáncer es refractario o resistente a quimioterapia o radiación.
El cáncer puede ser un tumor transmitido por la sangre. El tumor transmitido por la sangre puede ser metastásico. El tumor transmitido por la sangre puede ser resistente a los fármacos. El cáncer puede ser mieloma, leucemia o linfoma.
En el presente documento también se describen procedimientos para tratar, prevenir o controlar diversas formas de leucemias tales como leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda, incluidas las leucemias recidivantes, refractarias o resistentes, tal como se describe en publicación de Estados Unidos n° 2006/0030594, publicada el 9 de febrero de 2006. El cáncer puede ser leucemia mielógena aguda o leucemia mieloide aguda. En el presente documento también se describen procedimientos para tratar, prevenir y/o gestionar enfermedades proliferativas mieloides o síndrome displásico mieloide usando una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo.
El término "leucemia" se refiere a las neoplasias malignas de los tejidos formadores de sangre. La leucemia incluye, pero no se limita a, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda. La leucemia puede ser recidivante, refractaria o resistente a la terapia convencional. El término "recidivante" se refiere a una situación en la que los pacientes que han tenido una remisión de leucemia después de la terapia tienen un retorno de las células de leucemia en la médula ósea y una disminución de las células sanguíneas normales. El término "refractaria o resistente" se refiere a una circunstancia en la que los pacientes, incluso después de un tratamiento intensivo, tienen células de leucemia residual en su médula.
En el presente documento también se describen procedimientos para tratar, prevenir o gestionar diversos tipos de linfomas, incluyendo linfoma no de Hodgkin (NHL). El término "linfoma" se refiere a un grupo heterogéneo de neoplasmas que surgen en los sistemas reticuloendotelial y linfático. "NHL" se refiere a la proliferación monoclonal maligna de células linfoides en sitios del sistema inmunitario, incluyendo ganglios linfáticos, médula ósea, bazo, hígado y tracto gastrointestinal. Los ejemplos de NHL incluyen, pero sin limitarse a, linfoma de las células del manto (MCL), linfoma linfocítico de diferenciación intermedia, linfoma linfocítico intermedio (ILL), linfoma linfocítico difuso poco diferenciado (PDL), linfoma centrocítico, linfoma de células escindidas pequeño difuso (DSCCL), linfoma folicular, y cualquier tipo de los linfomas de células del manto que pueden observarse con el microscopio (linfoma nodular, difuso, blástico y de zona del manto). El cáncer puede ser linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular o linfoma de células del manto. En el presente documento también se describen procedimientos para el tratamiento o gestión del linfoma no Hodgkin (NHL), que incluyen, pero sin limitarse a, el linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), usando factores de pronóstico.
El cáncer puede ser un tumor sólido. El tumor sólido puede ser metastásico. El tumor sólido puede ser resistente a los fármacos. El tumor sólido puede ser carcinoma hepatocelular, cáncer de próstata, cáncer de ovario o glioblastoma.
Los ejemplos de enfermedades y trastornos asociados con, o caracterizados por, angiogénesis no deseada incluyen, pero sin limitarse a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades víricas, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, enfermedades bacterianas, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares de la retina, y rubeosis (neovascularización del ángulo). Los ejemplos específicos de las enfermedades y trastornos asociados con, o caracterizados por, angiogénesis no deseada incluyen, pero sin limitarse a, artritis, endometriosis, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca avanzada, insuficiencia renal, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, artrosis, replicación de retrovirus, consunción, meningitis, fibrosis inducida por sílice, fibrosis inducida por asbestos, trastorno veterinario, hipercalcemia asociada con malignidad, accidente cerebrovascular, choque circulatorio, periodontitis, gingivitis, anemia macrocítica, anemia refractaria, y síndrome de deleción 5q.
Como se usan en la presente memoria, los términos "síndrome de dolor regional complejo", "CRPS" y "CRPS y síndromes relacionados" significan un trastorno de dolor crónico caracterizado por uno o más de los siguientes: dolor, ya sea espontáneo o provocado, incluyendo alodinia (respuesta dolorosa a un estímulo que no es habitualmente doloroso) e hiperalgesia (respuesta exagerada a un estímulo que habitualmente sólo es ligeramente doloroso); dolor que es desproporcionado respecto al evento que lo incita (por ejemplo, años de dolor severo después de un esguince de tobillo); dolor regional que no está limitado a una única distribución de nervio periférico; y desrregulación autonómica (por ejemplo, edema, alteración del flujo sanguíneo e hiperhidrosis) asociado con cambios tróficos en la piel (anomalías en el crecimiento del pelo y uñas y ulceración cutánea).
Los ejemplos de MD y síndromes relacionados incluyen, pero sin limitarse a, los descritos en la publicación de patente de Estados Unidos no. 2004/0091455, publicada el 13 de mayo de 2004. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, MD atrófica (seca), MD exudativa (húmeda), maculopatía relacionada con la edad (ARM), neovascularización coroidal (CNVM), desprendimiento del epitelio de pigmento retiniano (PED), y atrofia del epitelio de pigmento retiniano (RPE).
Los ejemplos de enfermedades de la piel incluyen, pero sin limitarse a, queratosis y síntomas relacionados, enfermedades o trastornos de la piel caracterizados por sobrecrecimientos de la epidermis, esclerodermia, vasculitis cutánea, acné, y arrugas.
Los ejemplos de trastornos de inmunodeficiencia incluyen, pero sin limitarse a, los descritos en la solicitud de Estados Unidos no. 11/289.723, presentada el 30 de noviembre, 2005. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, deficiencia en adenosina desaminasa, deficiencia de anticuerpos con Ig normales o elevadas, ataxiatenlangiectasia, síndrome de linfocitos desnudo, inmunodeficiencia variable común, deficiencia de Ig con hiper-IgM, deleciones de cadena pesada de Ig, deficiencia de IgA, inmunodeficiencia con timoma, disgénesis reticular, síndrome de Nezelof, deficiencia de subclase de IgG selectiva, hipogammaglobulinemia de la infancia transitoria, síndrome de Wistcott-Aldrich, agammaglobulinemia ligada a X, inmunodeficiencia combinada grave ligada a X.
Los ejemplos de sueño disfuncional y síndromes relacionados incluyen, pero sin limitarse a, los divulgados en la publicación de Estados Unidos no. 2005/0222209A1, publicada el 6 de octubre, 2005. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ronquido, apnea del sueño, insomnio, narcolepsia, síndrome de las piernas inquietas, terrores de sueño, sonambulismo, y sueño disfuncional asociado con afecciones neurológicas o inflamatorias crónicas. Las afecciones neurológicas o inflamatorias crónicas, incluyen, pero no se limitan a, síndrome de dolor regional complejo, dolor de espalda crónico, dolor músculo-esquelético, artritis, radiculopatía, dolor asociado con cáncer, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor visceral, dolor de vejiga, pancreatitis crónica, neuropatías (diabética, post-herpética, traumática o inflamatoria) , y trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, bradiquinesia; rigidez muscular; temblor parkinsoniano; andar parkinsoniano; congelación del movimiento; depresión; memoria a largo plazo defectuosa, síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS); demencia; inestabilidad postural; trastornos hipocinéticos; trastornos de sinucleína; atrofias de múltiples sistemas; degeneración estriatonigral; atrofia olivopontocerebelar; síndrome de Shy-Drager; enfermedad de neuronas motoras con características parkinsonianas; demencia con cuerpos de Lewy; trastornos de patología Tau; parálisis supranuclear progresiva; degeneración corticobasal; demencia frontotemporal; trastornos de patología amiloide; alteración cognitiva leve; enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo; enfermedad de Wilson; enfermedad de Hallervorden-Spatz; enfermedad de Chediak-Hagashi; ataxia espinocerebelar SCA-3; parkinsonismo con distonía ligado a X; enfermedad de priones; trastornos hipercinéticos; corea; balismo; temblores de distonía; esclerosis lateral amiotrófica (ALS); traumatismo en el SNC y mioclono.
Los ejemplos de hemoglobinopatía y trastornos relacionados incluyen, pero sin limitarse a, los descritos en la publicación de Estados Unidos no. 2005/0143420A1, publicada el 30 de junio, 2005. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, hemoglobinopatía, anemia de células falciformes, y cualesquiera otros trastornos relacionados con la diferenciación de células CD34+.
Los ejemplos de trastornos relacionados con TNF-a incluyen, pero sin limitarse a, los descritos en los documentos WO 98/03502 y WO 98/54170. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a: endotoxemia o síndrome del choque tóxico; caquexia; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedades de resorción ósea tal como artritis; hipercalcemia; reacción de injerto frente a huésped; malaria cerebral; inflamación; crecimiento tumoral; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; daño por reperfusión; infarto de miocardio; accidente cerebrovascular; choque circulatorio; artritis reumatoide; enfermedad de Crohn; infección por VIH y SIDA; otros trastornos tales como artritis reumatoide, espondilits reumatoide, artrosis, artritis psoriásica y otras afecciones artríticas, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, enfermedad de injerto frente a huésped, consunción, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en lepra, VIH, SIDA, e infecciones oportunistas en SIDA; trastornos tal como choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome de sepsis, daño por reperfusión post isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, fallo cardiaco congestivo, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injerto, afecciones oncogénicas o cancerosas, asma, enfermedad autoinmune, daños por radiación, y daño alveolar hiperóxico; infecciones virales, tal como las causadas por los virus del herpes; conjuntivitis viral; o dermatitis atópica.
En el presente documento también se describen procedimientos para tratar, prevenir y/o gestionar enfermedades, trastornos y/o afecciones asociadas con enfermedades inflamatorias y relacionadas con el sistema inmunitario que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo. La enfermedad puede seleccionarse de lupus, esclerodermia, síndrome de Sjogren, vasculitis inducida por ANCA, síndrome antifosfolípido y miastenia grave. La enfermedad puede ser esclerodermia o lupus.
En el presente documento también se describen procedimientos para tratar, prevenir y/o gestionar esclerodermia o un síntoma de la misma, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, a un paciente que tiene esclerodermia.
En el presente documento también se describen procedimientos para prevenir esclerodermia o un síntoma de la misma, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, a un paciente en riesgo de tener esclerodermia.
La esclerodermia puede ser esclerodermia localizada, sistémica, limitada o difusa.
La esclerodermia sistémica puede comprender el síndrome CREST (calcinosis, síndrome de Raynaud, disfunción o dismotilidad esofágica, esclerodactilia, telangiectasia). La esclerodermia también se conoce como esclerosis sistémica o esclerosis sistémica progresiva. En el presente documento también se describen procedimientos para tratar o prevenir la enfermedad o el síndrome de Raynaud. La esclerosis sistémica puede comprender esclerodermia, enfermedad pulmonar, crisis renal por esclerodermia, manifestaciones cardíacas, debilidad muscular (incluyendo fatiga o CREST limitado), dismotilidad y espasmo gastrointestinal y anomalías en el sistema nervioso central, periférico y autónomo (incluido el síndrome del túnel carpiano seguido de neuralgia del trigémino). También incluye la discapacidad general, incluida la depresión, y el impacto en la calidad de vida.
La esclerodermia limitada puede limitarse a las manos, la cara, el cuello o sus combinaciones.
La esclerodermia difusa puede comprender un estiramiento de la piel y también ocurre por encima de las muñecas (o los codos). La esclerosis sistémica difusa puede ser una esclerodermia sinusoidal, que comprende fibrosis de órganos internos, pero sin estiramiento de la piel; o esclerosis sistémica progresiva familiar.
La esclerodermia puede no estar asociada con la consunción, tal como consunción relacionada con la enfermedad. En el presente documento también se describen procedimientos para la reducción, inhibición o prevención de uno o más de los siguientes síntomas de esclerodermia: (i) endurecimiento, engrosamiento y estiramiento gradual de la piel (por ejemplo, en las extremidades, tales como las manos, la cara y los pies); (ii) decoloración de la piel; (iii) entumecimiento de las extremidades; (iv) piel brillante; (v) pequeños bultos blancos debajo de la superficie de la piel que erupcionan en un líquido blanco calcáreo; (vi) disfunción esofágica de Raynaud (dolor, entumecimiento y/o cambios de color en las manos causados por el espasmo de los vasos sanguíneos al exponerse al frío o al estrés emocional); (vii) telangiectasia (manchas rojas en, por ejemplo, las manos, palmas, antebrazos, cara y labios); (viii) dolor y/o rigidez de las articulaciones; (ix) hinchazón de las manos y pies; (x) picazón de la piel; (xi) rigidez y curvatura de los dedos; (xii) úlceras (llagas) en el exterior de ciertas articulaciones, tales como nudillos y codos; (xiii) problemas digestivos, tales como acidez estomacal, dificultad para tragar, diarrea, intestino irritable y estreñimiento; (xiv) fatiga y debilidad; (xv) dificultad para respirar; (xvi) artritis; (xvii) pérdida de cabello; (xviii) problemas de órganos internos; (xix) úlceras digitales; o (xx) autoamputación digital, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, a un paciente que lo necesite.
Sin limitarse a ninguna teoría particular, se cree que una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, mejora la respuesta inmunitaria de Th1, y suprime la respuesta inmunitaria de Th2, lo que puede dar como resultado efectos antifibróticos en la piel. En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos para mejorar o reducir el grosor de la piel de un paciente que tiene esclerodermia, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, al paciente. El grosor de la piel puede reducirse en aproximadamente un 20%, aproximadamente un 25%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70% aproximadamente en un 80%, aproximadamente un 90% o más.
En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos para conseguir uno o más criterios de valoración clínicos asociados con la esclerodermia, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, a un paciente que lo necesite.
En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos para aumentar la supervivencia global, la tasa de respuesta objetiva, el tiempo hasta la progresión, la supervivencia sin progresión y/o el tiempo hasta el fallo del tratamiento de un paciente que tiene esclerodermia, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida de compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, al paciente.
En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos para disminuir la mortalidad, la mortalidad respiratoria y/o la hospitalización respiratoria de un paciente que tiene esclerodermia, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, al paciente.
En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos para mejorar la puntuación de la piel de Rodnan modificada de un paciente que tiene esclerodermia, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, al paciente. La mejora en la puntuación de la piel de Rodnan modificada puede ser de 5, 10, 15 o 20 puntos o más.
En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos para mejorar o reducir el grosor de la piel de un paciente que tiene esclerodermia, que comprende administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, al paciente. El grosor de la piel puede reducirse en aproximadamente un 20%, aproximadamente un 25%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70% aproximadamente en un 80%, aproximadamente un 90% o más.
En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos para mejorar o reducir la induración cutánea de un paciente que tiene esclerodermia, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, al paciente.
En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos para mejorar el índice de calidad de vida en dermatología de un paciente que tiene esclerodermia, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, al paciente.
En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos para mejorar la función pulmonar de un paciente que tiene esclerodermia, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, al paciente.
En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos para mejorar la capacidad de difusión de monóxido de carbono de un paciente que tiene esclerodermia, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, al paciente. La capacidad de difusión de monóxido de carbono de un paciente puede mejorar con la mejora de la capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono (Dlco) de aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50% aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70% aproximadamente el 80%, aproximadamente el 90% o más.
En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos para mejorar el índice de disnea de Mahler en un paciente que tiene esclerodermia, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, al paciente. La mejora en el índice de disnea de Mahler puede ser de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 puntos o más. En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos para mejorar la puntuación del cuestionario respiratorio de Saint George de un paciente que tiene esclerodermia, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, al paciente. La mejora en la puntuación del cuestionario respiratorio de Saint George puede ser de 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52 puntos o más.
En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos para mejorar la puntuación del tracto gastrointestinal del consorcio de ensayos clínicos de esclerodermia de UCLA de un paciente que tiene esclerodermia, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, al paciente.
En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos para tratar o prevenir la úlcera digital de un paciente o población de pacientes que tienen esclerodermia, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, al paciente.
En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos que mejoran la dilatación mediada por flujo de un paciente que tiene esclerodermia, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, al paciente.
En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos que mejoran o aumentan la distancia de una caminata de seis minutos de un paciente que tiene esclerodermia, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto I), o un estereoisómero del mismo, al paciente. La mejora en la distancia una caminata de seis minutos puede ser de aproximadamente 200 metros, aproximadamente 250 metros, aproximadamente 300 metros, aproximadamente 350 metros, aproximadamente 400 metros o más.
En el presente documento también se describen procedimientos para tratar, prevenir y/o gestionar lupus eritematoso o un síntoma del mismo, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, a un paciente que tiene lupus eritematoso.
En el presente documento también se describen procedimientos para prevenir el lupus eritematoso o un síntoma del mismo, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, a un paciente con riesgo de tener lupus eritematoso.
En el presente documento también se describen procedimientos para tratar, prevenir y/o gestionar el lupus eritematoso sistémico (SLE), el lupus eritematoso cutáneo (CLE), el lupus eritematoso discoide (DLE) o el lupus inducido por fármacos.
La frase "lupus eritematoso sistémico" se usa indistintamente en el presente documento con SLE y lupus y se refiere a todas las manifestaciones de la enfermedad como se conoce en la técnica (incluidas las remisiones y los brotes). En el SLE, la hiperactividad anormal de los linfocitos B y la producción masiva anormal de autoanticuerpos de inmunoglobulina gamma (IgG) juegan un papel clave. Este proceso patológico produce el secuestro y la destrucción de células recubiertas con Ig, la fijación y la escisión de las proteínas del complemento y la liberación de quimiotaxinas, péptidos vasoactivos y enzimas destructivas en los tejidos Hahn BH. Systemic Lupus Erythematosus. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson, JL, editores. En: Harrison's Principles of Internal Medicine (16a edición). Nueva York (EE. UU.): McGraw-Hill; 2005. págs. 1960-1967).
Los síntomas de SLE varían de persona a persona y pueden aparecer y desaparecer. En la mayoría de los pacientes, los síntomas incluyen dolor e hinchazón de las articulaciones. Las articulaciones frecuentemente afectadas son los dedos, las manos, las muñecas y las rodillas. Algunos pacientes desarrollan artritis. Otros síntomas comunes incluyen: dolor en el pecho al respirar profundamente, fatiga, fiebre sin otra causa, molestias generales, malestar o sensación de malestar (malestar general), pérdida de cabello, llagas en la boca, ganglios linfáticos inflamados, sensibilidad a la luz solar, erupción cutánea, una erupción "mariposa" sobre las mejillas y el puente de la nariz afecta a aproximadamente la mitad de las personas con SLE; en algunos pacientes, la erupción empeora con la luz solar y la erupción también puede estar muy extendida.
Otros síntomas dependen de la parte del cuerpo afectada y pueden incluir los siguientes:
Cerebro y sistema nervioso: dolores de cabeza, entumecimiento, hormigueo, convulsiones, problemas de visión, cambios de personalidad,
o Tracto digestivo: dolor abdominal, náuseas y vómitos,
o Corazón: ritmos cardíacos anormales (arritmias),
o Pulmón: tos con sangre y dificultad para respirar, y
o Piel: color de piel en parches, dedos que cambian de color cuando están fríos (fenómeno de Raynaud).
Algunos pacientes solo tienen síntomas en la piel. Esto se llama lupus discoide.
En el presente documento también se describen procedimientos para tratar el SLE moderado, grave o muy grave. El término "SLE grave", como se usa en el presente documento, se refiere a una condición de SLE en la que el paciente tiene uno o más síntomas graves o potencialmente mortales (tales como anemia hemolítica, implicación extensa de corazón o pulmón, enfermedad renal o implicación del sistema nervioso central).
En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos para conseguir uno o más criterios de valoración clínicos asociados con SLE que comprenden administrar una cantidad efectiva de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, a un paciente que lo necesite.
En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos para aumentar la supervivencia global, la tasa de respuesta objetiva, el tiempo hasta progresión, la supervivencia libre de progresión y/o el tiempo hasta el fallo del tratamiento de un paciente con SLE que comprende administrar una cantidad efectiva de una forma sólida de compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, al paciente.
Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede actuar como un inhibidor de la diferenciación de los linfocitos B CD19+ de memoria humanos primarios a la fase de plasmablasto. Sin limitarse a ninguna teoría particular, se cree que una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, bloquea las células en una fase prematura, disminuyendo de este modo el número de plasmablastos que son capaces de producir altos niveles de inmunoglobulina. Una consecuencia funcional de este efecto es la reducción de la producción de inmunoglobulina G (IgG) e inmunoglobulina M (IgM) en estos cultivos de diferenciación.
Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede inhibir la capacidad de los linfocitos B CD19+ de memoria humanos primarios para diferenciarse a la fase de plasmablasto. Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede no tener un efecto significativo sobre los linfocitos plasmáticos CD138+ maduros en cultivos a corto plazo. Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede inhibir los factores de diferenciación de los linfocitos B, incluido el factor regulador del interferón 4 (IRF4), proteína de maduración inducida por linfocitos (BLIMP), proteína 1 de unión a X-box (XBP-1) y linfoma de linfocitos B 6 (Bcl6).
En el presente documento se describen adicionalmente procedimientos para tratar, gestionar o prevenir otras enfermedades o afecciones relacionadas con el sistema inmunitario, que usan una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo. En el presente documento también se describe un procedimiento para tratar a un individuo que tiene una enfermedad o trastorno, donde la enfermedad o trastorno está causado por, o está asociado con, una respuesta inmunitaria inapropiada o no deseada, por ejemplo, una enfermedad, trastorno o afección que puede tratarse de manera beneficiosa por inmunosupresión, que comprende administrar al individuo una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo.
Dicha enfermedad relacionada con el sistema inmunitario puede ser una o más de las seleccionadas de entre síndrome de Sjogren, vasculitis inducida por ANCA, síndrome antifosfolípido, miastenia grave, enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, síndrome antifosfolípido (primario o secundario), asma, gastritis autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad autoinmunitaria del oído interno, enfermedad linfoproliferativa autoinmunitaria, púrpura trombocitopénica autoinmunitaria, enfermedad de Balo, enfermedad de Behcet, pénfigo bulloso, cardiomiopatía, enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, pénfigo cicatricial (pénfigo de la membrana mucosa), enfermedad de aglutinina fría, enfermedad de degos, dermatitis herpetiforme, crioglobulinemia mixta esencial, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre, tiroiditis de Hashimoto (enfermedad de Hashimoto, tiroditis autoinmunitaria), fibrosis pulmonar idiopática, púrpura trombocitopenia idiopática, nefropatía por IgA, artritis juvenil, enfermedad de Méniére, enfermedad mixta del tejido conectivo, morfea, narcolepsia, neuromiotonia, trastornos pediátricos neuropsiquiátricos autoinmunitarios (PANDA), pénfigo vulgar, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, policondritis, polimialgia reumática, agammaglobulinemia primaria, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Raynaud (fenómeno de Raynaud), síndrome de Reiter, policondritis recidivante, fiebre reumática, síndrome de Sjogren, síndrome de la persona rígida (síndrome de Moersch-Woltmann), arteritis de Takayasu, arteritis temporal (arteritis de células gigantes), uveítis, vasculitis (por ejemplo, vasculitis no asociada con lupus eritematoso), vitíligo y/o granulomatosis de Wegener.
En el presente documento también se describe el uso de sales o formas sólidas en diversas aplicaciones inmunológicas en combinación con una vacunación, por ejemplo, como adyuvante de vacuna. Aunque se contempla cualquier procedimiento y modo de uso de las sales o formas sólidas proporcionadas en el presente documento en combinación con una vacuna, un ejemplo no limitante de dichos usos es el uso de las sales o formas sólidas proporcionadas en el presente documento como adyuvantes de vacunas, de acuerdo con regímenes de administración divulgados en la solicitud provisional de Estados Unidos Np. 60/712.823, presentada el 1 de septiembre de 2005. Estos ejemplos también se refieren a usos de sales y formas sólidas proporcionadas en el presente documento en combinación con vacunas para tratar o prevenir el cáncer o enfermedades infecciosas, y otros usos diversos de los compuestos proporcionados en el presente documento, tales como, pero sin limitarse a, la reducción o desensibilización de reacciones alérgicas.
Las dosis de sales o formas sólidas proporcionadas en el presente documento varían dependiendo de factores tales como: indicación específica a tratar, prevenir o gestionar; edad y estado de un paciente; y la cantidad de segundo agente activo usado, si corresponde. Una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva del compuesto puede ser de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1.000 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg por día , de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 25 mg por día, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg por día.
Una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1.000 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 25 mg por día, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg en días alternos. La cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva puede ser aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,5, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100 o aproximadamente 150 mg por día.
El intervalo de dosis diaria recomendada de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, para las afecciones descritas en el presente documento puede estar dentro del intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 50 mg por día, preferentemente administrados como una sola dosis de una vez al día, o en dosis divididas a lo largo de un día. La dosis puede variar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por día. La dosis puede variar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg por día. Las dosis específicas por día pueden incluir 0,1,0,2, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20. , 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45,46, 47, 48, 49 o 50 mg por día.
La dosis inicial recomendada puede ser de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 o 50 mg por día. La dosis inicial recomendada puede ser de 0,5, 1, 2, 3, 4 o 5 mg por día. La dosis se puede aumentar a 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 y 50 mg/día. El compuesto se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 25 mg/día a pacientes con NHL (por ejemplo, DLBCL). El compuesto se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 10 mg/día a pacientes con NHL (por ejemplo, DLBCL).
La cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 9 mg/kg/día, de 0,01 a aproximadamente 8 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 7 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 6 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 4 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 3 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 mg/kg/día.
La dosis administrada también puede expresarse en unidades distintas de mg/kg/día. Por ejemplo, las dosis para administración parenteral pueden expresarse como mg/m2/día. Un experto en la materia sabría fácilmente cómo convertir las dosis de mg/kg/día en mg/m2/día a la altura o al peso de un sujeto o ambos (véase, www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por ejemplo, una dosis de 1 mg/kg/día para un ser humano de 65 kg es aproximadamente igual a 38 mg/m2/día.
La cantidad del compuesto administrado puede ser suficiente para proporcionar una concentración plasmática del compuesto en equilibrio, que varía de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 500 pM, de aproximadamente 0,002 a aproximadamente 200 pM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 pM, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 pM, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 25 pM, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 pM, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 pM, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 pM, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 pM.
La cantidad del compuesto administrado puede ser suficiente para proporcionar una concentración plasmática del compuesto en equilibrio, en un intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 nM, aproximadamente 5 a aproximadamente 50 nM, aproximadamente 10 a aproximadamente 100 nM, aproximadamente 10 a aproximadamente 50 nM o de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 nM.
Como se usa en el presente documento, el término "concentración plasmática en equilibrio" es la concentración alcanzada después de un período de administración de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo. Una vez que se alcanza el equilibrio, hay picos y depresiones menores en la curva dependiente del tiempo de la concentración plasmática del compuesto.
La cantidad del compuesto administrado puede ser suficiente para proporcionar una concentración plasmática máxima (concentración pico) del compuesto, que varía de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 500 pM, de aproximadamente 0,002 a aproximadamente 200 pM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 pM, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 pM, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 25 pM, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 pM, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 pM, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 pM, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 pM.
La cantidad del compuesto administrado puede ser suficiente para proporcionar una concentración plasmática mínima (concentración valle) del compuesto, que varía de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 500 pM, de aproximadamente 0,002 a aproximadamente 200 pM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 pM, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 pM, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 20 pM, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 20 pM, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 pM.
La cantidad del compuesto administrado puede ser suficiente para proporcionar un área bajo la curva (AUC) del compuesto, que varía de aproximadamente 100 a aproximadamente 100.000 ng*h/ml, de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 50.000 ng*h/ml, de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 25.000 ng*h/ml, o de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 10.000 ng*h/ml.
El paciente a tratar con uno de los procedimientos descritos en el presente documento puede no haber sido tratado con terapia antineoplásica antes de la administración de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo. El paciente tratar con uno de los procedimientos descritos en el presente documento puede haber sido tratado con terapia antineoplásica antes de la administración de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo. El paciente a tratar con uno de los procedimientos descritos en el presente documento puede haber desarrollado resistencia farmacológica a la terapia antineoplásica.
Los procedimientos descritos en el presente documento abarcan el tratamiento de un paciente independientemente de su edad, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad. En el presente documento se describe adicionalmente un procedimiento para tratar a un paciente que se ha sometido a una cirugía en un intento de tratar la enfermedad o afección en cuestión, así como en uno que no lo ha hecho. Debido a que los sujetos con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y desenlaces clínicos variables, el tratamiento administrado a un sujeto en particular puede variar, dependiendo de su pronóstico. El clínico experto podrá determinar fácilmente sin experimentación excesiva, agentes secundarios específicos, tipos de cirugía y tipos de terapia estándar no farmacológica que pueden usarse de manera efectiva para tratar a un sujeto con cáncer. Dependiendo de la enfermedad a tratar y del estado del sujeto, una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede administrarse por vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica o local). Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, se puede formular, sola o conjuntamente, en una unidad de dosificación adecuada con excipientes, portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, adecuados para cada vía de administración.
Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede administrarse por vía oral. Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede administrarse por vía parenteral. Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede administrarse por vía intravenosa.
Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede administrarse como una dosis única tal como, por ejemplo, una inyección de una sola embolada, o comprimidos o pastillas orales; o a lo largo del tiempo, tal como, por ejemplo, infusión continua a lo largo del tiempo o dosis en embolada divididas a lo largo del tiempo. El compuesto puede administrarse repetidamente si es necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente una enfermedad estable o regresión, o hasta que el paciente experimente una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptables. Por ejemplo, la enfermedad estable para tumores sólidos generalmente significa que el diámetro perpendicular de las lesiones medibles no ha aumentado en un 25% o más desde la última medición. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cáncer Institute 92(3): 205-216 (2000). La enfermedad estable o la falta de la misma se determinan mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como la evaluación de los síntomas del paciente, exploración física, visualización del tumor del que se obtuvieron imágenes mediante rayos X, TAC, PET o IRM y otras modalidades de evaluación comúnmente aceptadas.
Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede administrarse una vez al día (QD), o dividirse en múltiples dosis diarias, tales como como dos veces al día (BID), tres veces al día (TID) y cuatro veces al día (QID). Además, la administración puede ser continua (es decir, diaria durante días consecutivos o todos los días), intermitente, por ejemplo, en ciclos (es decir, incluyendo días, semanas o meses de descanso sin fármaco). Como se usa en el presente documento, el término "diario" pretende significar que un compuesto terapéutico se administra una o más de una vez al día, por ejemplo, durante un período de tiempo. El término "continuo" pretende significar que un compuesto terapéutico se administra diariamente durante un período ininterrumpido de al menos 10 días a 52 semanas. El término "intermitente" o "intermitentemente" como se usa en el presente documento pretende significar parar y comenzar a intervalos regulares o irregulares. Por ejemplo, la administración intermitente de una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, es la administración de uno a seis días por semana, administración en ciclos (por ejemplo, administración diaria durante de dos a ocho semanas consecutivas, a continuación, un período de descanso sin administración durante una semana), o administración en días alternos. El término "ciclo", como se usa en el presente documento, pretende significar que un compuesto terapéutico se administra de forma diaria o continua, pero con un período de descanso. La frecuencia de administración puede estar en el intervalo de aproximadamente una dosis diaria a aproximadamente una dosis mensual. La administración puede ser una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez cada dos días, dos veces a la semana, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas. Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede administrarse una vez al día. Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede administrarse dos veces al día. Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede administrarse tres veces al día. Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede administrarse cuatro veces al día. Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, se puede administrar una vez al día desde un día hasta seis meses, desde una semana hasta tres meses, desde una semana hasta cuatro semanas, desde una semana hasta tres semanas, o desde una semana hasta dos semanas. Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede administrarse una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas. Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede administrarse una vez al día durante una semana. Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede administrarse una vez al día durante dos semanas. Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, se puede administrar una vez al día durante tres semanas. Una forma sólida del compuesto (I), una sal del compuesto (I), una forma sólida de una sal del compuesto (I), o un estereoisómero del mismo, puede administrarse una vez al día durante cuatro semanas.
5.5 Criterios de valoración de ensayos clínicos para aprobación para cáncer
La "supervivencia global" se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa, y se mide en la población que se pretende tratar. La supervivencia global debe evaluarse en estudios controlados aleatorizados. La demostración de una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global puede considerarse clínicamente significativa si el perfil de toxicidad es aceptable, y con frecuencia ha respaldado la aprobación de nuevos medicamentos.
Varios criterios de valoración se basan en evaluaciones de tumores. Estos criterios de valoración incluyen la supervivencia libre de enfermedad (DFS), la tasa de respuesta objetiva (ORR), el tiempo hasta progresión (TTP), la supervivencia libre de progresión (PFS) y tiempo hasta el fallo del tratamiento (TTF). La recopilación y el análisis de los datos de estos criterios de valoración dependientes del tiempo se basan en evaluaciones indirectas, cálculos y estimaciones (por ejemplo, mediciones de tumores).
En general, la "supervivencia libre de enfermedad" (DFS) se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la recurrencia del tumor o la muerte por cualquier causa. Aunque la supervivencia global es un criterio de valoración convencional para la mayoría de los entornos adyuvantes, la DFS puede ser un criterio de valoración importante en situaciones donde la supervivencia puede prolongarse, lo que hace que un criterio de valoración de supervivencia sea poco práctico. La DFS puede ser un sustituto para el beneficio clínico o puede proporcionar evidencia directa del beneficio clínico. Esta determinación se basa en la magnitud del efecto, su relación riesgo-beneficio y el contexto de la enfermedad. La definición de DFS puede ser complicada, particularmente cuando se observan muertes sin documentación previa de progresión del tumor. Estos acontecimientos se pueden calificar como recurrencias de la enfermedad o como acontecimientos censurados. Aunque todos los procedimientos para el análisis estadístico de muertes tienen algunas limitaciones, considerando todas las muertes (muertes por todas las causas) ya que las recurrencias pueden minimizar el sesgo. La DFS puede sobreestimarse con esta definición, especialmente en pacientes que mueren después de un largo período sin observación. Se puede introducir sesgo si la frecuencia de las visitas de seguimiento a largo plazo es diferente entre los grupos del estudio o si los abandonos no son aleatorios debido a la toxicidad.
La "tasa de respuesta objetiva" (ORR) se define como la proporción de pacientes con reducción del tamaño tumoral de una cantidad predefinida y durante un período de tiempo mínimo. La duración de la respuesta generalmente se mide desde el momento de la respuesta inicial hasta la progresión documentada del tumor. En general, la FDA ha definido la ORR como la suma de las respuestas parciales más las respuestas completas. Cuando se define de esta manera, la ORR es una medida directa de la actividad antitumoral del fármaco, que se puede evaluar en un estudio de un solo grupo. Si están disponibles, se deben usar criterios estandarizados para determinar la respuesta. Se ha considerado apropiado una variedad de criterios de respuesta (por ejemplo, criterios RECIST) (Therasse y col., (2000) J. Natl. Cancer Inst, 92: 205-16). La importancia de la ORR se evalúa por su magnitud y duración, y el porcentaje de respuestas completas (no hay evidencia detectable de tumor).
El "tiempo hasta progresión" (TTP) y la "supervivencia libre de progresión" (PFS) han servido como criterios de valoración primarios para la aprobación de fármacos. La TTP se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión objetiva del tumor; el TTP no incluye muertes. La PFS se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión objetiva del tumor o la muerte. Comparada con la TTP, la PFS es el criterio de valoración regulador preferido. La PFS incluye muertes y, por lo tanto, puede estar mejor correlacionada con la supervivencia general. La PFS supone que las muertes de los pacientes están relacionadas al azar con la progresión del tumor. Sin embargo, en situaciones donde la mayoría de las muertes no están relacionadas con el cáncer, la TTP puede ser un criterio de valoración aceptable.
Como criterio de valoración para respaldar la aprobación de fármacos, la PFS puede reflejar el crecimiento del tumor y evaluarse antes de determinar un beneficio de supervivencia. Su determinación no se confunde con la terapia posterior. Para un tamaño de muestra dado, la magnitud del efecto sobre la PFS puede ser mayor que el efecto sobre la supervivencia global. Sin embargo, la validación formal de la PFS como un sustituto para la supervivencia de las muchas neoplasias malignas diferentes que existen puede ser difícil. Los datos a veces son insuficientes para permitir una evaluación robusta de la correlación entre los efectos sobre la supervivencia y la PFS. Los ensayos de cáncer a menudo son pequeños y los beneficios probados de supervivencia de los fármacos existentes son generalmente modestos. El rol de PFS como criterio de valoración para respaldar la aprobación de licencias varía en diferentes entornos de cáncer. Si una mejora en la PFS representa un beneficio clínico directo o un sustituto para el beneficio clínico depende de la magnitud del efecto y del riesgo-beneficio del nuevo tratamiento en comparación con las terapias disponibles.
El "tiempo hasta el fallo del tratamiento" (TTF) se define como un criterio de valoración compuesto que mide el tiempo desde la aleatorización hasta la interrupción del tratamiento por cualquier motivo, incluida la progresión de la enfermedad, la toxicidad del tratamiento y la muerte. El TTF no se recomienda como un criterio de valoración regulatorio para la aprobación de fármacos. El TTF no distingue adecuadamente la eficacia de estas variables adicionales. Un criterio de valoración regulatorio debe distinguir claramente la eficacia del fármaco de la toxicidad, la abstinencia del paciente o del médico o la intolerancia del paciente.
5.6 Segundos agentes activos
Una sal o forma sólida proporcionada en el presente documento puede combinarse con otros compuestos farmacológicamente activos ("segundos agentes activos") en los procedimientos y composiciones descritos en el presente documento. Ciertas combinaciones pueden funcionar de forma sinérgica en el tratamiento de enfermedades o trastornos de tipos particulares, y afecciones y síntomas asociados con dichas enfermedades o trastornos. La sal o la forma sólida también pueden actuar para aliviar los efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y viceversa.
Se pueden usar uno o más segundos principios o agentes activos en los procedimientos y composiciones descritos en el presente documento. Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas sintéticas inorgánicas, organometálicas u orgánicas).
Los ejemplos de agentes activos de molécula grande incluyen, pero sin limitarse a, factores de crecimiento hematopoyético, citocinas, y anticuerpos monoclonales y policlonales. Los ejemplos específicos de los agentes activos son anticuerpos monoclonales anti-CD40 (tales como, por ejemplo, SGN-40); inhibidores de histona desacetilasa (tales como, por ejemplo, SAHA y LAQ 824); inhibidores de la proteína de choque térmico 90 (tales como, por ejemplo, 17-AAG); inhibidores de la cinasa del receptor del factor de crecimiento semejante a insulina 1; inhibidores de la cinasa del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (tales como, por ejemplo, PTK787); inhibidores del receptor del factor de crecimiento insulina; inhibidores de la aciltransrerasa del ácido lisofosfatídico; inhibidores de la cinasa IkB; inhibidores de p38MAPK; inhibidores de EGFR (tales como, por ejemplo, gefitinib y erlotinib HCL); anticuerpos frente a HER-2 (tales como, por ejemplo, trastuzumab (Herceptina®) y pertuzumab (Omnitarg™)); anticuerpos frente a VEGFR (tales como, por ejemplo, bevacizumab (Avastin™)); inhibidores de VEGFR (tales como, por ejemplo, inhibidores de la cinasa específica flk-1, SU5416 y ptk787/zk222584); inhibidores de PI3K (tales como, por ejemplo, wortmanina); inhibidores de C-Met (tales como, por ejemplo, PHA-665752); anticuerpos monoclonales (tales como, por ejemplo, rituximab (Rituxan®), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) y G250); y anticuerpos anti-TNF-a. Los ejemplos de agentes activos de molécula pequeña incluyen, pero sin limitarse a, agentes antineoplásicos y antibióticos (por ejemplo, claritromicina).
Los agentes activos de molécula grande pueden ser moléculas biológicas, tales como proteínas de origen natural o artificiales. Las proteínas que son particularmente útiles en esta divulgación incluyen proteínas que estimulan la supervivencia y/o proliferación de células precursoras hematopoyéticas y células poyéticas inmunológicamente activas in vitro o in vivo. Otros estimulan la división y diferenciación de progenitores eritroides comprometidos en células in vitro o in vivo. Las proteínas particulares incluyen, pero sin limitarse a: interleucinas, tales como IL-2 (incluyendo IL-II recombinante ("rIL2") y IL-2 de viruela de canario), IL-10, IL-12 e IL-18; interferones, tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta-Ia e interferón gamma-Ib; GM-CF y GM-CSF; GC-CSF, BCG, anticuerpos contra el cáncer y EPO.
Las proteínas particulares que se pueden usar en los procedimientos y composiciones de la divulgación incluyen, pero sin limitarse a: filgrastim, que se vende en los Estados Unidos con el nombre comercial NEUPOGEN® (Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, que se vende en los Estados Unidos con el nombre comercial LEUKINE® (Immunex, Seattle, WA); y EPO recombinante, que se vende en los Estados Unidos con el nombre comercial EPGEN® (Amgen, Thousand Oaks, CA).
Los inhibidores de los receptores ActRII o los inhibidores de activina-ActRII pueden usarse en los procedimientos y composiciones descritos en el presente documento. Los inhibidores de los receptores ActRII incluyen los inhibidores de ActRIIA y los inhibidores de ActRIIB. Los inhibidores de los receptores ActRII pueden ser polipéptidos que comprenden dominios de unión a activina de ActRII. Los polipéptidos que comprenden dominio de unión a activina pueden estar unidos a una parte Fc de un anticuerpo (es decir, se genera un conjugado que comprende un polipéptido que comprende un dominio de unión a activina de un receptor ActRII y se genera una parte Fc de un anticuerpo). El dominio de unión a activina puede estar unido a una parte Fc de un anticuerpo a través de un enlazador, por ejemplo, un enlazador peptídico. Ejemplos de dichas proteínas no anticuerpo seleccionadas para la unión de activina o ActRIIA y los procedimientos para el diseño y la selección de las mismas se encuentran en los documentos WO/2002/088171, WO/2006/055689, WO/2002/032925, WO/2005/037989, US 2003/0133939 y US 2005/0238646. El inhibidor de los receptores ActRII puede ser ACE-11. El inhibidor de los receptores ActRII puede ser ACE-536.
Las formas recombinantes y mutadas de GM-CSF se pueden preparar como se describe en las patentes de Estados Unidos n° 5.391.485; 5.393.870; y 5.229.496. Las formas recombinantes y mutadas de G-CSF se pueden preparar como se describe en las patentes de Estados Unidos n° 4.810.643; 4.999.291; 5.528.823; y 5.580.755.
Esta divulgación abarca el uso de proteínas nativas, de origen natural y recombinantes. La divulgación abarca además mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas de origen natural que exhiben, in vivo, al menos parte de la actividad farmacológica de las proteínas en las que se basan. Los ejemplos de mutantes incluyen, pero sin limitarse a, proteínas que tienen uno o más residuos de aminoácidos que difieren de los residuos correspondientes en las formas de origen natural de las proteínas. El término "mutantes" también abarca proteínas que carecen de restos de carbohidratos normalmente presentes en sus formas de origen natural (por ejemplo, formas no glucosiladas). Los ejemplos de derivados incluyen, pero sin limitarse a, derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas mediante la fusión de IgG1 o IgG3 a la proteína o parte activa de la proteína de interés. Véase, por ejemplo, Penichet, M.L. y Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248: 91-101 (2001).
Los anticuerpos que pueden usarse en combinación con los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales. Los ejemplos de anticuerpos incluyen, pero sin limitarse a, trastuzumab (HERCEPTIN®), rituximab (RITUXAN®), bevacizumab (AVASTIN™), pertuzumab (OMNITARG™), tositumomab (BEXXAR®), edrecolomab (PANOREX®), panitumabab y G250. Los compuestos proporcionados en el presente documento también se pueden combinar o usar en combinación con anticuerpos anti-TNF-a.
Los agentes activos de moléculas grandes se pueden administrar en forma de vacunas contra el cáncer. Por ejemplo, las vacunas, que secretan o causan la secreción de citocinas tales como IL-2, SCF, CXC14 (factor plaquetario 4), G-CSF y GM-CSF se pueden usar en los procedimientos, composiciones farmacéuticas y kits de la divulgación. Véase, por ejemplo, Emens, L.A., y col., Curr. Opinión Mol. Ther. 3(1): 77-84 (2001).
Los segundos agentes activos que son moléculas pequeñas también pueden usarse para aliviar los efectos adversos asociados con la administración de los compuestos proporcionados en el presente documento. Sin embargo, como algunas moléculas grandes, se cree que muchas son capaces de proporcionar un efecto sinérgico cuando se administran con (por ejemplo, antes, después o simultáneamente) los compuestos proporcionados en el presente documento. Los ejemplos de agentes activos secundarios de moléculas pequeñas incluyen, entre otros, agentes antineoplásicos, antibióticos, agentes inmunosupresores y esteroides.
Los segundos compuestos activos específicos que pueden combinarse con compuestos proporcionados en el presente documento varían dependiendo de la indicación específica que se va a tratar, prevenir o gestionar.
Por ejemplo, para el tratamiento, prevención o gestión del cáncer, los segundos agentes activos incluyen, pero sin limitarse a: semaxanib; ciclosporina; etanercept; doxiciclina; bortezomib; lapatinib (Tykerb®); abraxano: ace-11; acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amrubicina; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodio; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor de COX-2); clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina sodio; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozola; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sodio; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; herceptina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecán; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sodio; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurán; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; romidepsina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; tratamientos de células madre tales como PDA-001; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalán sodio; taxotere; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreótida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y clorhidrato de zorubicina.
Otros segundos agentes incluyen, pero sin limitarse a: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleuquina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína 1 morfogenética anti-dorsal; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitanio; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína cinasa (ICOS) ; castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorlnas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerido; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (Gleevec®), imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento semejante a insulina 1; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguana; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplakinolida; kahalalida F; lamellarin-N triacetato; lanreótida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferón alfa de leucocitos; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipófilo; compuestos de platino lipófilos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecán; lutecio texafrina; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A+pared celular de micobacteria sk; mopidamol; agente mostaza anticáncer; micaperóxido B; extracto de pared celular de micobacteria; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®); O6-bencilguanina; octreótido; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citoquina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosán sodio; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; perilil alcohol; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo platino-triamina; porfimer sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis- acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador de inmunidad basada en proteína A; inhibidor de proteína cinasa C; inhibidores de proteína cinasa C, microalgales; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de fosforilasa del nucleósido de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado hemoglobina polioxietileno piridoxilado; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de la farnesil proteína transferasa ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; renio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor derivado de senescencia 1; oligonucleótidos con sentido; inhibidores de la transducción de la señal; sizofirán; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; eswainsonina; talimustina; metyoduro de amoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sodio; tegafur; telurapirilum; inhibidores de telomerasa; temoporfina; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante de tiroides; estaño etil etiopurpurina; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreótido; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina estimalámero.
El segundo agente activo puede ser un inhibidor de proteasoma. El inhibidor de la proteasoma puede ser bortezomib, disulfiram, epigalocatequina-3-galato, salinosporamida A, carfilzomib, ONX 0912, CEP-18770 o MLN9708.
El segundo agente activo puede ser un inhibidor de HDAC. El inhibidor de HDAC puede ser vorinostat, romidepsina, panobinostat, ácido valproico, belinostat, mocetinostat, abexinostat, entinostat, SB939, resminostat, givinostat, CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, CG200745, ACY-1215, sulforafano, kevetrina o tricostatina A.
El segundo agente activo puede ser un inhibidor mitótico. El inhibidor mitótico puede ser taxanos, alcaloides de la vinca o colchicinas. El taxano puede ser paclitaxel (Abraxane) o docetaxel. El alcaloide de la vinca puede ser vinblastina, vincristina, vindesina o vinorelbina.
Los segundos agentes activos específicos incluyen, pero sin limitarse a, 2-metoxiestradiol, telomestatina, inductores de la apoptosis en células de mieloma múltiple (tales como, por ejemplo, TRAIL) , estatinas, semaxanib, ciclosporina, etanercept, doxiciclina, bortezomib, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalán, dexametasona (Decadron®), esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etopósido, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecán, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracilp, leucovorina, irinotecán, xeloda, CPT-11, interferón alfa, interferón alfa pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfán, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato sódico de estramustina (Emcyt®), sulindac y etopósido.
Ejemplos de segundos agentes específicos de acuerdo con las indicaciones a tratar, prevenir o gestionar se pueden encontrar en las siguientes referencias: patentes de Estados Unidos no. 6.281.230 y 5.635.517; publicaciones de Estados Unidos no. 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228 y 2005/0143344; y la solicitud provisional de Estados Unidos no. 60/631.870.
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevención y/o gestión de dolor incluyen, pero sin limitarse a, terapéuticos convencionales usados para tratar o prevenir el dolor tales como antidepresivos, anticonvulsivos, antihipertensores, ansiolíticos, bloqueantes del canal de calcio, relajantes musculares, analgésicos no narcóticos, analgésicos opioides, anti-inflamatorios, inhibidores de cox-2, agentes inmunomoduladores, agonistas o antagonistas del receptor alfa-adrenérgico, agentes inmunosupresores, corticosteroides, oxígeno hiperbárico, quetamina, otros agentes anestésicos, antagonistas de NMDA, y otros terapéuticos encontrados, por ejemplo, en el Physician's Desk Reference 2003. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, acetato de ácido salicílico (Aspirina®), celecoxib (Celebrex®), Enbrel®, quetamina, gabapentina (Neurontina®), fenitoína (Dilantina®), carbamazepina (Tegretol®), oxcarbazepina (Trileptal®), ácido valproico (Depakene®), sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseofulvina, pentonio, alendronato, difenhidramida, guanetidina, ketorolac (Acular®), tirocalcitonina, dimetilsulfóxido (DMSO), clonidina (Catapress®), bretilio, quetanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacaína, lidocaína, acetaminofeno, nortriptilina (Pamelor®), amitriptilina (Elavil®), imipramina (Tofranil®), doxepina (Sinequan®), clomipramina (Anafranil®), fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®), naproxeno, nefazodona (Serzona®), venlafaxina (Effexor®), trazodona (Desyrel®), bupropión (Wellbutrina®), mexiletina, nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, vioxx, ziconotida, quetamina, dextrometoríano, benzodiazepinas, baclofeno, tizanidina y fenoxibenzamina.
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevención y/o gestión de degeneración macular y síndromes relacionados incluyen, pero sin limitarse a, un esteroide, un sensibilizador de la luz, una integrina, un antioxidante, un interferón, un derivado de xantina, una hormona del crecimiento, un factor neurotrófico, un regulador de la neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto antiinflamatorio o un compuesto antiangiogénesis, o una combinación de los mismos. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, verteporfina, purlitina, un esteroide angiostático, rhuFab, interferón-2a, pentoxifilina, etiopurpurina de estaño, motexafina, lucentis, lutecio, 9-fluoro-11, 21 -dihidroxi-16, 17-1­ metiletilidinbis(oxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona, latanoprost (véase la patente de Estados Unidos No. 6.225.348), tetraciclina y sus derivados, rifamicina y sus derivados, macrólidos, metronidazol (patentes de Estados Unidos No.
6.218.369 y 6.015.803), genisteína, genistina, 6'-O-Mal genistina, 6'-O-Ac genistina, daidzeína, daidzina, 6'-O-Mal daidzina, 6'-O-Ac daidzina, gliciteína, glicitina, 6'-O-Mal glicitina, biocanina A, formononetina (patente de Estados Unidos No. 6.001.368), triamcinolona acetomida, dexametasona (patente de Estados Unidos No. 5.770.589), talidomida, glutatión (patente de Estados Unidos No. 5.632.984), factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), factor de crecimiento transformante b (TGF-b), factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), factor activador de plasminógeno tipo 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant, e implante de RETISERT (Bausch & Lomb).
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevención y/o gestión de enfermedades de la piel incluyen, pero sin limitarse a, queratolíticos, retinoides, a-hidroxiácidos, antibióticos, colágeno, toxina botulínica, interferón, esteroides, y agentes inmunomoduladores. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, 5-fluorouracilo, masoprocol, ácido tricloroacético, ácido salicílico, ácido láctico, lactato de amonio, urea, tretinoína, isotretinoína, antibióticos, colágeno, toxina botulínica, interferón, corticosteroide, ácido transretinoico y colágenos tal como colágeno placentario humano, colágeno placentario animal, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zy derm, Zyplast, Resoplast, e Isolagen.
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevención y/o gestión de trastornos de inmunodeficiencia incluyen, pero sin limitarse a: antibióticos (terapéuticos o profilácticos) tales como, pero sin limitarse a, ampicilina, tetraciclina, penicilina, cefalosporinas, estreptomicina, kanamicina, y eritromicina; antivirales tal como, pero sin limitarse a, amantadina, rimantadina, aciclovir, y ribavirina; inmunoglobulina; plasma; fármacos potenciadores inmunológicos tal como, pero sin limitarse a, levamisol e isoprinosina; biológicos tal como, pero sin limitarse a, gammaglobulina, factor de transferencia, interleucinas, e interferones; hormonas tal como, pero sin limitarse a, tímica; y otros agentes inmunológicos tal como, pero sin limitarse a, estimuladores de linfocitos B (por ejemplo, BAFF/BlyS), citocinas (por ejemplo, IL-2, IL-4, e IL-5), factores de crecimiento (por ejemplo, TGF-a), anticuerpos (por ejemplo, anti-CD40 e IgM), oligonucleótidos que contienen restos CpG no metilados, y vacunas (por ejemplo, vacunas peptídicas virales y tumorales).
Los ejemplos de segundo agente activo que puede usarse para el tratamiento, prevención y/o gestión de sueño disfuncional y síndromes relacionados incluyen, pero sin limitarse a, un agente antidepresivo tricíclico, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un agente antiepiléptico (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramato), un agente antiarrítmico, un agente bloqueante del canal de sodio, un inhibidor selectivo del mediador inflamatorio, un agente opioide, un segundo compuesto inmunomodulador, un agente de combinación, y otros agentes conocidos o convencionales usados en la terapia del sueño. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, Neurontina, oxicontina, morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, L-DOPA, cocaína, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, diclorhidrato de pramipexol, ropinorol, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR, Symmetrel, iproniazid, clorgilina, fenelzina, isocarboxazid, tolcapona, entacapona, saliclato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonim, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, diacetil monoxima, endrofonio, piridostigmina, demecario, naproxeno sodio, diclofenaco sodio, diclofenaco potasio, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, quetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, Globulina Inmune RHo-D, micofenilato mofetil, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato de sodio, tolmetina, quetorolac, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileutón, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, betametasona y otros glucocorticoides, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrón, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrón, y una mezcla de los mismos.
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevención y/o gestión de hemoglobinopatía y trastornos relacionados incluyen, pero sin limitarse a: interleucinas, tales como iL-2 (incluyendo IL-II recombinante ("rIL2") y IL-2 de virus de viruela de canario) , IL-10, IL-12 e IL-18; interferones, tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta-I a, e interferón gamma-I b; y G-CSF; hidroxiurea; butiratos o derivados de butirato; óxido nitroso; hidroxi urea; HEMOXIN™ (NIPRISAN™; véase la patente de Estados Unidos No. 5.800.819); antagonistas del canal de Gardos tales como clotrimazol y derivados triaril metano; Deferoxamina; proteína C; y transfusiones de sangre, o un sustituto de sangre tal como Hemospan™ o Hemospan™ PS (Sangart).
La administración de una sal o forma sólida proporcionada en el presente documento y los segundos agentes activos a un paciente puede ocurrir simultáneamente o secuencialmente por la misma o diferentes vías de administración. La idoneidad de una vía de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá del propio agente activo (por ejemplo, si se puede administrar por vía oral sin descomponerse antes de entrar en el torrente sanguíneo) y la enfermedad que se está tratando. Una de las administraciones para los compuestos proporcionados en el presente documento es oral. Las vías de administración para los segundos agentes o principios activos son conocidas por los expertos en la materia. Véase, por ejemplo, Physicians' Desk Reference (60a ed., 2006).
El segundo agente activo se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea y una o dos veces al día en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico usado, el tipo de enfermedad que se trata o gestiona, la gravedad y el estadio de la enfermedad, y la cantidad o cantidades de los compuestos que se proporcionan en el presente documento y cualquier agente activo adicional opcional que se administre simultáneamente al paciente.
Como se describe en otra parte del presente documento, también se describe un procedimiento para reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o no deseados asociados con la terapia convencional, que incluyen, pero sin limitación, cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia. Las sales y formas sólidas proporcionadas en el presente documento y otros principios activos pueden administrarse a un paciente antes, durante o después de la aparición del efecto adverso asociado con la terapia convencional.
5.7 Terapia de ciclos
Los agentes profilácticos o terapéuticos proporcionados en el presente documento pueden administrarse cíclicamente a un paciente. La terapia de ciclos implica la administración de un agente activo durante un período de tiempo, seguido de un descanso (es decir, la interrupción de la administración) durante un período de tiempo, y repetir esta administración secuencial. La terapia de ciclos puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias y/o mejorar la eficacia del tratamiento. En consecuencia, una forma de sal o sólido proporcionada en el presente documento se administra diariamente en una dosis única o dividida en un ciclo de cuatro a seis semanas con un período de descanso de aproximadamente una semana o dos semanas. La terapia de ciclos permite además aumentar la frecuencia, el número y la duración de los ciclos de dosificación. Por lo tanto, también se describe en el presente documento la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento para más ciclos que los típicos cuando se administra solo. Una sal o forma sólida proporcionada en el presente documento puede administrarse durante un mayor número de ciclos que lo que típicamente causaría una toxicidad limitante de la dosis en un paciente a quien no se le administra también un segundo principio activo.
Una sal o forma sólida proporcionada en el presente documento se puede administrar diariamente y de forma continua durante tres o cuatro semanas a una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg por día, seguido de un descanso de una o dos semanas. La dosis puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, seguido de un descanso.
Una sal o forma sólida proporcionada en el presente documento y un segundo principio activo pueden administrarse por vía oral, con la administración del compuesto proporcionado en el presente documento ocurriendo de 30 a 60 minutos antes del segundo principio activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. La combinación de un compuesto proporcionado en el presente documento y un segundo principio activo puede administrarse por infusión intravenosa durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo.
Normalmente, el número de ciclos durante los cuales se administra el tratamiento de combinación a un paciente será de aproximadamente uno a aproximadamente 24 ciclos, de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos, o de aproximadamente cuatro a aproximadamente tres ciclos.
5.8 Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación
Las composiciones farmacéuticas se pueden usar en la preparación de formas de dosificación unitarias individuales, únicas. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en el presente documento comprenden una sal o forma sólida proporcionada en el presente documento. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender además uno o más excipientes.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación descritas en el presente documento también pueden comprender uno o más principios activos adicionales. Los ejemplos de los segundos principios activos opcionales o adicionales se han divulgado anteriormente.
Las formas de dosificación unitaria descritas en el presente documento son adecuadas para administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección en embolada, intramuscular o intraarterial), tópica (por ejemplo, gotas oculares u otras preparaciones oftalmológicas), administración transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero sin limitarse a: comprimidos; comprimidos oblongos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica blanda; obleas; trociscos; pastillas para chupar; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, aerosoles nasales o inhaladores); geles; formas de dosificación líquidas adecuadas para administración oral o mucosa a un paciente, incluidas suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente; gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para administración tópica; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente.
La composición, la forma y el tipo de formas de dosificación variarán normalmente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o más de los principios activos que comprende que una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los principios activos que comprende, que una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en que se usan formas de dosificación específicas variarán entre sí, serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición, Mack Publishing, Easton PA (2000).
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia de la farmacia, y en el presente documento se proporcionan ejemplos no limitantes de excipientes adecuados. Si un excipiente particular es adecuado para su incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica, que incluyen, pero sin limitarse a, la forma en que se administrará la forma de dosificación a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral, tales como comprimidos, pueden contener excipientes no adecuados para su uso en formas de dosificación parenteral. La idoneidad de un excipiente particular también puede depender de los principios activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos principios activos puede acelerarse con algunos excipientes tales como la lactosa o cuando se exponen al agua. Los principios activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a dicha descomposición acelerada. En consecuencia, se describen composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca o ninguna lactosa y otros monosacáridos o disacáridos. Como se usa en el presente documento, el término "sin lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si existe, es insuficiente para aumentar sustancialmente la tasa de degradación de un principio activo.
Las composiciones sin lactosa pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y se enumeran, por ejemplo, en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 25-NF20 (2002). En general, las composiciones sin lactosa comprenden principios activos, un aglutinante/carga y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación sin lactosa pueden comprender principios activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.
También se describen composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden principios activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características como la vida útil o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, págs. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por lo tanto, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran importancia ya que la condensación y/o la humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, manipulación, envasado, almacenamiento, envío y uso de formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación anhidras se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y en condiciones de condensación baja o humedad baja. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un principio activo que comprende una amina primaria o secundaria son anhidras si se espera un contacto sustancial con la condensación y/o la humedad durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. En consecuencia, las composiciones anhidras se envasan usando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua, de manera que se pueden incluir en los kits de formularios adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero sin limitarse a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), envases blíster y envases de tiras.
También se describen composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad a la que se descompondrá un principio activo. Dichos compuestos, a los que se hace referencia aquí como "estabilizantes", incluyen, pero sin limitarse a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sal.
Al igual que las cantidades y los tipos de excipientes, las cantidades y los tipos específicos de principios activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero sin limitación, la vía por la cual se administrará a los pacientes. Las formas de dosificación pueden comprender un compuesto proporcionado en el presente documento en una cantidad de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 500 mg. Las formas de dosificación pueden comprender un compuesto proporcionado en el presente documento en una cantidad de aproximadamente 0,1, 1,2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 mg. Las formas de dosificación pueden comprender el segundo principio activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Por supuesto, la cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico usado, las enfermedades o trastornos que se tratan o gestionan, y la cantidad (o cantidades) de un compuesto que se proporciona en el presente documento, y cualquier agente activo adicional opcional que se administre simultáneamente a la paciente.
5.8.1 Formas de dosificación oral
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración oral pueden proporcionarse como formas de dosificación discretas, tales como, pero sin limitación, comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables), comprimidos oblongos, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes aromatizados). Dichas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de principios activos, y pueden prepararse mediante procedimientos farmacéuticos bien conocidos por los expertos en la materia. Véase en general, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20a edición, Mack Publishing, Easton PA (2000).
Las formas de dosificación oral descritas en el presente documento se preparan combinando los principios activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden asumir una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para uso en formas de dosificación oral líquidas o en aerosol incluyen, pero sin limitarse a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para uso en formas de dosificación oral sólidas (por ejemplo, polvos, comprimidos, cápsulas y comprimidos oblongos) incluyen, pero sin limitación, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregrantes.
Las formas de dosificación oral pueden ser comprimidos o cápsulas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Dichas formas de dosificación pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando los principios activos de manera uniforme e íntima con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y moldeando a continuación el producto en la presentación deseada si es necesario.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse por compresión o moldeo. Los comprimidos fabricados por compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada los principios activos en una forma de flujo libre, tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los ejemplos de excipientes que se pueden usar en las formas de dosificación oral descritas en el presente documento incluyen, pero sin limitarse a, aglutinantes, cargas, disgregrantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero sin limitarse a, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, (por ejemplo, no. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos.
Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero sin limitarse a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICeL-PH-105 (disponible de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales) Marcus Hook, PA), y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM.
Los ejemplos de cargas adecuadas para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en el presente documento incluyen, pero sin limitarse a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o la carga en composiciones farmacéuticas puede estar presente en aproximadamente el 50 a aproximadamente el 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.
Se pueden usar disgregrantes en las composiciones para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un ambiente acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado disgregrante pueden disgregarse en el almacenamiento, mientras que los que contienen muy poco pueden no disgregrarse a la velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Por lo tanto, se puede usar una cantidad suficiente de disgregrante que no sea ni demasiado grande para alterar de forma perjudicial la liberación de los principios activos para formar formas de dosificación oral sólidas. La cantidad de disgregrante usada varía en función del tipo de formulación, y es fácilmente perceptible para los expertos en la materia. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de disgregrante, o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 por ciento en peso de disgregrante.
Los disgregrantes que pueden usarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, entre otros, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, almidón glicolato de sodio, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidones pregelatinizados, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos.
Los lubricantes que se pueden usar en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero sin limitarse a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio , talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado por WR Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirógeno vendido por Cabot Co. de Boston, MA), y mezclas de los mismos. Si se usan, los lubricantes se pueden usar en una cantidad de menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que se incorporan.
Una forma de dosificación oral sólida puede comprender una sal o forma sólida proporcionada en el presente documento, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice coloidal anhidra y gelatina.
5.8.2 Formas de dosificación de liberación controlada
Los principios activos tales como los compuestos, sales y formas sólidas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse mediante medios de liberación controlada o mediante dispositivos de administración que son bien conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, los descritos en las patentes de Estados Unidos No. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108; 5.891.474; 5.922.356; 5.972.891; 5.980.945; 5.993.855; 6.045.830; 6.087.324; 6.113.943; 6.197.350; 6.248.363; 6.264.970; 6.267.981; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548; 6.613.358; 6.699.500. Dichas formas de dosificación pueden usarse para proporcionar la liberación lenta o controlada de uno o más principios activos usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices de polímeros, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos en la materia, incluyendo las descritas en el presente documento, pueden seleccionarse fácilmente para uso con los principios activos proporcionados en el presente documento. Por lo tanto, las composiciones descritas abarcan formas de dosis unitarias únicas adecuadas para administración oral, tales como, pero sin limitarse a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos oblongos que están adaptados para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen el objetivo común de mejorar la terapia con fármacos respecto a la lograda por sus contrapartidas no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada de diseño óptimo en el tratamiento médico se caracteriza porque se emplea un mínimo de sustancia farmacéutica para curar o controlar la afección en un período mínimo de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad extendida del fármaco, la frecuencia de dosificación reducida y el mayor cumplimiento terapéutico por parte del sujeto. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para afectar al momento de inicio de la acción u otras características, tales como los niveles en sangre del medicamento, y por lo tanto pueden afectar a la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, efectos adversos).
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (principio activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y libera gradual y continuamente otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período prolongado de tiempo. Con el fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe ser liberado de la forma de dosificación a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un principio activo puede ser estimulada por varias condiciones que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
El fármaco se puede administrar usando infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas u otros modos de administración. Se puede usar una bomba (véase, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald y col., Surgery 88:507 (1980); Saudek y col., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989) ). Se pueden usar materiales poliméricos. Se puede colocar un sistema de liberación controlada en un sujeto en un sitio apropiado determinado por un profesional con experiencia, es decir, que solo requiere una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Otros sistemas de liberación controlada se discuten en la revisión de Langer (Science 249: 1527-1533 (1990) ). El principio activo se puede dispersar en una matriz interna sólida, por ejemplo, polimetilmetacrilato, politrapespolietilmetacrilato, policloruro de polivinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, polietilentereftalato plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, gomas de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos tales como hidrogeles de ésteres del ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol de polivinilo reticulado y poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado, que está rodeado por una membrana polimérica exterior, por ejemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionómero, caucho de butilo epiclorhidrina, copolímeros de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en fluidos corporales. El principio activo se difunde después a través de la membrana polimérica externa en una etapa de control de la velocidad de liberación. El porcentaje de principio activo en dichas composiciones parenterales es altamente dependiente de la naturaleza específica del mismo, así como de las necesidades del sujeto.
5.8.3 Formas de dosificación parenteral
Las formas de dosificación parenteral se pueden administrar a los pacientes por diversas vías, que incluyen, pero sin limitarse a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección en embolada), intramuscular e intraarterial. La administración de una forma de dosificación parenteral puede evitar las defensas naturales de los pacientes contra los contaminantes y, por lo tanto, en estas realizaciones, las formas de dosificación parenteral son estériles o pueden esterilizarse antes de la administración a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero sin limitarse a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones y emulsiones listas para inyección. Los vehículos adecuados que pueden usarse para proporcionar formas de dosificación parenteral son bien conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, e inyección de Ringer lactato; vehículos miscibles con agua tales como, pero sin limitarse a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Las sales y formas sólidas que aumentan la solubilidad de uno o más de los principios activos descritos en el presente documento también pueden incorporarse en las formas de dosificación parenteral. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus derivados se pueden usar para aumentar la solubilidad de un compuesto proporcionado en el presente documento. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos No. 5.134.127.
5.8.4 Formas de dosificación tópica y mucosal
Las formas de dosificación tópica y mucosa descritas en el presente documento incluyen, pero sin limitarse a, pulverizaciones, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, colirios u otras preparaciones oftálmicas, u otras formas conocidas por los expertos en la materia. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a, 18a y 20a ed., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 y 2000); y Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea & Febiger, Filadelfia (1985). Las formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos de la mucosa dentro de la cavidad bucal se pueden formular como enjuagues bucales o como geles bucales.
Los excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que se pueden usar para proporcionar formas de dosificación tópica y mucosal descritas en el presente documento son bien conocidos por los expertos en la materia farmacéutica, y dependen del tejido particular en el que una composición o forma de dosificación farmacéutica dada se aplicará. Los excipientes pueden incluir, pero sin limitarse a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o geles que son no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. También se pueden añadir hidratantes o humectantes a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación. Ejemplos de ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16a, 18a y 20a ed., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 y 2000).
El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación también se puede ajustar para mejorar la administración de uno o más principios activos. Además, la polaridad de un portador disolvente, su fuerza iónica o tonicidad se pueden ajustar para mejorar la administración. Compuestos tales como estearatos también pueden añadirse a composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más principios activos para mejorar la administración. Los estearatos pueden servir como un vehículo lipídi formulación, como un agente emulsionante o tensioactivo, o como un agente de mejora de la administración o de la penetración. Se pueden usar sales, solvatos, profármacos, clatratos o estereoisómeros de los principios activos para ajustar aún más las propiedades de la composición resultante.
5.9 Kits
Los principios activos proporcionados en el presente documento no pueden administrarse a un paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. En el presente documento, también se describen kits que pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de principios activos.
Un kit puede comprender una forma de dosificación de un compuesto proporcionado en el presente documento. Los kits pueden comprender además principios activos adicionales tales como oblimersen (Genasense®), melfalán, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecán, dacarbazina, irinotecán, taxotere, IFN, COX-2, pentoxifilina, ciprofloxacino, dexametasasona, IL2 IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoína, ácido cis-retinoico 13, o un muíante farmacológicamente activo o derivado de los mismos, o una combinación de los mismos. Los ejemplos de los principios activos adicionales incluyen, pero sin limitarse a, los descritos en el presente documento.
Los kits pueden comprender además dispositivos que se usan para administrar los principios activos. Los ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero sin limitarse a, jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.
Los kits pueden comprender células o sangre para el trasplante, así como vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para administrar uno o más principios activos. Por ejemplo, si se proporciona un principio activo en una forma sólida que debe reconstituirse para la administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el cual el principio activo se puede disolver para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse а, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, e inyección de Ringer lactato; vehículos miscibles con agua tales como, pero sin limitarse a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
6. EJEMPLOS
б. 1 SALES Y SOLVATOS DEL COMPUESTO (I-S)
6.1.1 Síntesis del Compuesto (I-S)
Besilato del compuesto (I-S) (75 g, 1X) y bicarbonato de sodio (11,4 g, 0,15X) se añadieron a acetato de metilo (1350 ml, 18X) y agua (300 ml, 4X) en un recipiente de descarga inferior con camisa de 3 litros con agitación superior y manta de nitrógeno. La mezcla se agitó a una temperatura de 15 a 25 °C hasta que se disolvió el sólido. La mezcla se asentó y se dividió. Se añadió agua (75 ml, IX) a la fase orgánica, se agitó durante 5 minutos a una temperatura de 15 a 25 °C, se sedimentó y se dividió. La capa orgánica se secó para proporcionar el Compuesto (I-S).
6.1.2 Anhidrato de base libre (ejemplo de referencia)
En un vial, se calentaron ~50 mg de Compuesto (I-S) y ~250 gl de acetonitrilo a ~40 °C, después se enfriaron a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró, proporcionando sólidos de anhidrato de base libre del compuesto (I-S).
6.1.3 Hidrato de base libre (ejemplo de referencia)
En un vial, se calentaron ~ 150 mg del compuesto (I-S) y ~1,5 ml de agua a 50 °C, y después se enfriaron a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró, proporcionando sólidos de hidrato de base libre del compuesto (I-S).
6.1.4 Disolvente de THF de base libre (ejemplo de referencia)
En un vial, se calentaron ~50 mg de compuesto (I-S) y ~250 gl de THF a 40 °C, después se enfriaron a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró, proporcionando un solvato de THF del compuesto (I-S).
6.1.5 Besilato (ejemplo de referencia)
El compuesto (II) (175 g, IX) y el ácido bencenosulfónico (68,7 g 0,39X) se cargaron en acetonitrilo (1400 ml, 8X)
Figure imgf000060_0001
La mezcla se destiló a 90 °C a una velocidad de 1 a 3X el volumen de acetonitrilo por hora durante 4 horas. Se añadieron semillas (1,75 g, 0.01X, como una suspensión en 17,5 ml de acetonitrilo). La mezcla se destiló continuamente a una velocidad de 1 a 3X el volumen de acetonitrilo por hora durante de 4 a 5 horas adicionales (8 a 9 horas en total). La mezcla se enfrió a 15 a 25°C durante aproximadamente 1 a 4 horas, y se agitó a 15 a 25 °C durante al menos 1 hora. El sólido se filtró, se lavó con acetonitrilo (350 ml, 2X) y se secó a presión reducida a una temperatura de 35 a 50 °C con sangrado de nitrógeno, para proporcionar la sal de besilato del compuesto (I-S).
6.1.6 Solvato de DMSO de besilato (ejemplo de referencia)
5 g de la sal de besilato del compuesto (I-S) se disuelven en 10 ml de dimetilsulfóxido y 10 ml de acetato de etilo. Se añadieron 50 ml de acetato de etilo durante aproximadamente 5 horas a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra para obtener el solvato, que se lava con 10 ml de acetato de etilo.
6.1.7 D-tartrato (ejemplo de referencia)
Se cargaron 250 mg de compuesto (I-S) en 5 ml de acetonitrilo. Se cargan 83 mg (1 equivalente molar) de ácido D-tartárico. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C, se mantuvo a esa temperatura durante 2 horas, después a 50 °C durante 14 horas, después se enfrió a 20 °C. El D-tartrato se filtró y se secó al vacío.
6.1.8 Hemi-D-tartrato (ejemplo de referencia)
Se añadieron 2 g de compuesto (I-S) y 0,71 g de ácido D-tartárico a 30 ml de acetonitrilo. La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 hora y después a 75 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió después a 20 °C y se recogió el hemi-D-tartrato.
6.1.9 L-tartrato (ejemplo de referencia)
A un vial, se añadieron 100 mg de compuesto (I-S), 120 mg de solución de ácido L-(+)tartárico (25% p/p en agua) y 2 ml de 2-propanol. La suspensión se calentó después a 50 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, la suspensión se filtró y se secó, dando el tartrato.
6.1.10 Tosilato (ejemplo de referencia)
Se cargaron 250 mg de compuesto (I-S) en acetonitrilo. Se cargaron 106 mg (1 equivalente) de hidrato de ácido ptoluenosulfónico a la mezcla. La mezcla se agitó durante 1,5 horas a 70 °C, 5 horas a 50 °C y 15 horas a 20 °C. Los sólidos se filtraron después para obtener el tosilato.
6.1.11 Sal de ácido (+) canforsulfónico (ejemplo de referencia)
Se cargaron 2 g del compuesto (II) (3,82 mmol), 1,15 g (4,97 mmol) de (+) canforsulfonato en 20 ml de acetato de etilo.
Figure imgf000061_0001
La mezcla se calentó a reflujo durante 28 horas y el agua se eliminó mediante un aparato Dean Stark. La mezcla se enfrió a continuación y se filtró para proporcionar la sal de ácido (+) canforsulfónico.
6.2 CRIBADO DE POLIMORFOS DE SAL DE HCL DEL COMPUESTO (I-S)
Se realizó un cribado de polimorfos de la sal de HCl (clorhidrato) del compuesto (I-S) para investigar si diferentes formas sólidas de la sal de HCl del Compuesto (I-S) podrían generarse en diversas condiciones, tales como diferentes disolventes, cambios de temperatura y humedad.
Se encontraron un total de once formas cristalinas únicas para la sal de HCl en este estudio de polimorfismo. La Forma A fue la única forma de anhidrato encontrada en este estudio. Se descubrió que todas las otras formas eran hidrato o solvato.
Se inició un cribado de polimorfos en un intento de generar tantas formas sólidas como fuera posible. La caracterización de las formas cristalinas producidas durante el cribado se realizó mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA), microscopio electrónico de barrido en miniatura (Mini MEB) y absorción dinámica de vapor (DVS). También se obtuvo información sobre la solubilidad en disolventes orgánicos acuosos y diversos. A continuación, se describe una descripción de los procedimientos experimentales empleados en el cribado.
6.2.1 Solubilidad aproximada
Los disolventes usados en el cribado de polimorfos fueron HPLC o grado de reactivo, incluyendo acetona, acetonitrilo (MeCN), MeCN/agua (1:1), n-butanol (n-BuOH), etanol absoluto (EtOH), etanol/agua (1:1), metanol (MeOH), 2-propanol (IPA), acetato de etilo (EtOAc), diclorometano (DCM), metil etil cetona (MEK), metil t-butil éter (MTBE), heptano, tolueno, acetato de metilo (MeOAc), tetrahidrofurano (THF), THF/agua (1:1) y agua. Una muestra pesada de la sal de HCl del compuesto (I-S) (aproximadamente 100 mg) se trató con un volumen conocido de un disolvente de ensayo. La mezcla resultante se agitó durante al menos 24 horas a temperatura ambiente. Si todos los sólidos parecían disolverse por inspección visual, la solubilidad estimada se calculó basándose en el volumen total de disolvente usado para dar una solución completa. Si estaban presentes sólidos, se evaporó un volumen conocido de filtrado a sequedad y se midió el peso del residuo para estimar la solubilidad.
6.2.2 Equilibrio/suspensión y Evaporación
Los experimentos de equilibrio y evaporación se llevaron a cabo añadiendo un exceso de sal de HCl hasta 2 ml de un disolvente de ensayo. La mezcla resultante se agitó durante al menos 24 horas a temperatura ambiente y 50 °C por separado. Al alcanzar el equilibrio, se eliminó la solución saturada de sobrenadante, se filtró con filtros de PTFE de 0,45 pm y se dejó evaporar en un vial abierto bajo nitrógeno a temperatura ambiente y 50 °C, respectivamente. El sólido resultante del equilibrio se aisló y se secó al aire antes del análisis.
6.2.3 Recristalización
Para enfriar la recristalización, el disolvente seleccionado (MeOH) se saturó con la sal de HCl a 60 °C. La solución se agitó a 60 °C durante 10 minutos, se filtró usando un filtro de jeringa PTFE de 0,45 pm y después se enfrió a temperatura ambiente a 20 °C/min durante una noche. La solución se colocó en un refrigerador durante 5 días. El sólido resultante de la recristalización se aisló y se secó al aire antes del análisis.
Para recristalización en antidisolvente, los disolventes seleccionados (DMSO y MeOH) se saturaron con la sal de HCl a 60 °C. Una vez que el sólido se disolvió por completo, una parte de la solución se filtró en un antidisolvente (acetona, MeCN, BuOAc, n-BuOH, MTBE, tolueno o THF). La mezcla de DMSO/MTBE y DMSO/THF se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El resto de las soluciones se colocaron en un refrigerador durante 5 días. El sólido resultante de la recristalización se aisló y se secó al aire antes del análisis.
6.2.4 Caracterización
(A) difracción de rayos X de polvo (XRPD)
Todas las muestras sólidas generadas en el cribado de polimorfos fueron analizadas por XRPD. El análisis de XRPD se llevó a cabo en un difractómetro de polvo de rayos X PANalytical Empyrean o Thermo ARL X'TRA usando radiación Cu Ka a 1,54 Á.
El instrumento PANalytical Empyrean estaba equipado con un tubo de rayos X de foco fino. El voltaje y el amperaje del generador de rayos X se ajustaron a 45 kV y 40 mA, respectivamente. Las ranuras de divergencia se ajustaron a 1/16° y 1/8°, y las ranuras de recepción se ajustaron a 1/16°. La radiación difractada se midió usando un detector Pixel 2D. Se estableció una exploración theta-theta-theta en el tamaño de etapa 0,013 o 0,026 de 3° a 40° 20 con una velocidad de rotación de la muestra a 4. Se usó un patrón de alúmina sinterizada para verificar las posiciones de los picos.
El instrumento Thermo ARL X'TRA estaba equipado con un tubo de rayos X de foco fino. El voltaje y el amperaje del generador de rayos X se ajustaron a 45 kV y 40 mA, respectivamente. Las ranuras de divergencia se ajustaron a 4 mm y 2 mm y las ranuras de medición se ajustaron a 0,5 mm y 0,2 mm. La radiación difractada se midió usando un detector de estado sólido Si (Li) enfriado por Peltier. Se usó una exploración theta-dos theta continua a 2,40°/min (etapa de 0,5 s/0,02°) de 1,5° a 40° 20. Se usó un patrón de alúmina sinterizada para verificar las posiciones de los picos.
(B) Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Los análisis de DSC se realizaron en un calorímetro diferencial de barrido instrumento Q2000 de TA. Se usó el indio como patrón de calibración. Aproximadamente 2-5 mg de muestra se colocaron en una bandeja de DSC. La muestra se calentó bajo nitrógeno a una velocidad de 10 °C/min, hasta una temperatura final de 300 °C. Los puntos de fusión se notificaron como las temperaturas de inicio extrapoladas.
(C) Análisis termogravimétrico (TGA)
Los análisis TGA se realizaron en un analizador termogravimétrico instrumento Q5000 de TA. El oxalato de calcio se usó para una verificación de rendimiento. Se colocaron aproximadamente 2-10 mg de una muestra pesada con precisión en una bandeja y se cargaron en el horno de TGA. La muestra se calentó bajo nitrógeno a una velocidad de 10 grados C/min, hasta una temperatura final de 300 grados C.
(D) Microscopio electrónico de barrido en miniatura (Mini MEB)
El análisis morfológico de las muestras se llevó a cabo en un Mini MEB de Even. Se dispersaron pequeñas cantidades de muestras en un soporte de muestra, y luego se recubrieron con oro visto con un aumento de 200x y 1000x.
(E) Absorción dinámica de vapor (DVS)
La higroscopicidad se determinó en un DVS de Surface Measurement Systems. Normalmente, se cargó un tamaño de muestra de 5 a 30 mg en la bandeja de muestra del instrumento de DVS y la muestra se analizó en un analizador de absorción DVS automatizado a temperatura ambiente. La humedad relativa se incrementó del 0% al 90% de HR en la etapa del 10% de HR, luego al 95% de HR. La humedad relativa se redujo de manera similar para lograr un ciclo completo de adsorción/desorción. Para las formas hidratadas, el análisis comenzó con un 50% de HR y aumentó a un 90% de HR a una etapa del 10% de HR. Luego, la humedad relativa disminuyó de manera similar al 0% de HR seguido de un aumento al 50% de HR.
(F) Resonancia magnética nuclear (RMN)
Los espectros de 1H RMN se obtuvieron en un espectrómetro Bruker 300 MHz de RMN. Las muestras se disolvieron en DMSO-d6 y se analizaron con 64 a 128 exploraciones. La muestra de la Forma C se disolvió en MeOD.
6.2.5 Resultados
La solubilidad aproximada de la Forma A de la sal de HCl, en diversos disolventes a temperatura ambiente se estimó como se describe. Los resultados se resumen en la tabla 1.
Tabla 1. Solubilidad aproximada de la sal de HCl de la Forma A en disolventes seleccionados a temperatura ambiente.
Figure imgf000063_0002
Se descubrió que la sal de HCl es más soluble (más de 50 mg/ml) en MeCN/agua (1:1), EtOH/agua (1:1), THF/agua (1:1) y agua. La sal de HCl mostró solubilidad moderada en MeOH. La sal de HCl mostró una solubilidad baja o muy baja (aproximadamente o menos de 1 mg/ml) en acetona, MeCN, n-BuOH, EtOH, IPA, EtOAc, MEK, DCM, MTBE, heptano, MeOAc, tolueno y THF.
El patrón XRPD de la sustancia farmacéutica sal de HCl usada para generar muestras en el cribado de polimorfos se muestra en la figura 94 y la figura 35. El patrón cristalino se designó como Forma A.
Los experimentos de equilibrio se realizaron a temperatura ambiente y 50 °C utilizando la Forma A de la sal de HCl como material de partida. Los resultados se resumen en la tabla 2.
Tabla 2. E uilibrio de la Forma A a tem eratura ambiente 50 °C
Figure imgf000063_0001
Todos los sólidos aislados de disolventes no acuosos después de 24 h de suspensión se confirmaron como Forma A por XRPD. Dado que todos los sólidos en mezclas acuosas o 50/50 de mezclas de disolventes acuosos/orgánicos se disolvieron, se realizaron experimentos de equilibrio adicionales en mezclas orgánicas/agua que contenían un 5% de agua a temperatura ambiente, incluyendo acetona/agua, MeCN/agua, EtOH/agua, IPA/agua, MeOAc/agua y THF/agua. Se confirmó que todos los sólidos aislados eran Forma A por XRPD, excepto el sólido de MeCN/agua. El patrón de XRPD único obtenido a partir de esta condición se designó como Forma D
Los experimentos de evaporación se realizaron a temperatura ambiente y 50 °C. Los resultados se resumen en la tabla 3.
Tabla 3. Evaporación de la Forma A a tem eratura ambiente y 50 °C
Figure imgf000064_0002
Dado que la solubilidad de la sal de HCl era baja en la mayoría de los disolventes de ensayo orgánicos, los sólidos residuales obtenidos de estos disolventes no eran suficientes para ningún análisis. La evaporación a partir de MeOH y MeOAc proporcionó sólidos que se confirmó que eran la Forma A mediante XRPD. Los sólidos aislados de agua o mezclas de agua/evaporación orgánica a temperatura ambiente y 50 °C mostraron un patrón amorfo de XRPD. Se realizaron recristalización con enfriamiento y recristalizaciones con antidisolventes. Se usó MeOH como disolvente único para enfriar la recristalización. Para la recristalización con antidisolvente, se usó DMSO o MeOH como disolvente primario, y se usó acetona, MeCN, MTBE, BuOAc, n-BuOH, tolueno o THF como antidisolvente. Los resultados se resumen en la tabla 4.
Tabla 4. Resumen de los ex erimentos de recristalización.
Figure imgf000064_0001
El sólido a partir de MeOH mostró un patrón de XRPD único designado como Forma B. Los patrones de XRPD para sólidos de MeOH//MTBE y MeOH/tolueno mostraron picos de difracción similares, pero después se identificaron como formas sólidas diferentes, designadas como Forma G y Forma H, respectivamente. El sólido de DMSO/n BuOH, DMSO/MTBE y DMSO/BuOAc mostró un patrón de XRPD único designado como Forma C. El sólido de DMSO/Acetona o DMSO/MeCN mostró un patrón XRPD único designado como Forma I. Y el patrón para el sólido de DMSO/THF fue designado como Forma J.
Se realizaron experimentos de conversión de formas adicionales para determinar la interconversión entre formas sólidas. La conversión de formas también se observó durante la caracterización adicional de las formas sólidas. Los resultados se resumen en la tabla 5.
Figure imgf000065_0003
Se llevaron a cabo experimentos competitivos en suspensión de las Formas E y F. Los resultados se resumen en la tabla 6.
Tabla 6. Resumen de la Forma E de la sal de HCl la transformación de la Forma F.
Figure imgf000065_0002
6.2.6 Caracterización de formas polimórficas
Se encontraron un total de once formas cristalinas de la sal de HCl durante este estudio de cribado de polimorfos. El gráfico apilado de los patrones de XRPD para estas formas se muestra en la figura 105, y las características físicas se resumen en la tabla 7.
Tabla 7. Resumen de la caracterización física de las formas cristalinas de sal de HCl.
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(A) Forma A (ejemplo de referencia)
A un vial, se añadieron 100 mg de un hidrato de la sal HCl del compuesto (I-S) y 2 ml de 2-propanol. La suspensión se calentó a 75 °C. Se añadieron 2 ml adicionales de 2-propanol para diluir la suspensión resultante. El lote se enfrió después a temperatura ambiente y la suspensión se filtró y se secó, proporcionando la Forma A, un anhidrato de una sal de HCl del compuesto (I-S). La Forma A también se encontró en la mayoría de los experimentos de equilibrio y evaporación realizados en este estudio. La Forma A tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la figura 36 y un hábito cristalino de barras irregulares como se muestra en la figura 37. Los termogramas de DSC y TGA de la Forma A se muestran en la figura 38 y la figura 39, respectivamente. El termograma de DSC mostró solo un evento principal con una temperatura de inicio de 256 °C, correspondiente a la fusión/descomposición. Se observó una pérdida de peso de TGA del 0,16% hasta ~120 °C. El espectro de 1H-RMN de la Forma A fue coherente con la estructura del compuesto (I-S) con una pequeña cantidad de disolvente residual (figura 40). Sin limitarse a ninguna teoría en particular, según estos datos, la Forma A es un anhidrato.
El comportamiento de absorción/desorción de humedad de la Forma A se determinó mediante DVS y los resultados se resumen en la figura 41. Se observó un cambio de masa total del 1,8% entre el 0% de HR y el 95% de HR, lo que sugiere que la Forma A es ligeramente higroscópica. Después de someterse a los ciclos de adsorción/desorción, el difractograma de XRPD de la muestra no mostró ningún cambio (figura 42).
La estabilidad de la Forma A se caracterizó adicionalmente por ensayos de compresión y experimentos de transferencia de forma. Tras la aplicación de una presión de 2000 psi durante aproximadamente 1 minuto, el material seguía siendo la Forma A (figura 43). Los resultados de los experimentos de transferencia de forma (tablas 5 y 6) mostraron que todas las formas de hidrato y solvato se convertirán en la Forma A en una suspensión de IPA. Además, la Forma A es también la forma más estable que las formas de hidratos en el agua y en las mezclas acuosas/orgánicas estudiadas. Sin limitarse a ninguna teoría particular, estos resultados sugieren que la Forma A es una forma de anhidrato estable de la sal de HCl.
(B) Forma B (ejemplo de referencia)
La Forma B se obtuvo a partir de la recristalización de la Forma A en MeOH. La Forma B tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la figura 44 y el hábito cristalino de barras irregulares como se muestra en la figura 45. Los termogramas de DSC y TGA de la Forma B se muestran en la figura 46 y la figura 47, respectivamente. La pérdida de peso de TGA del 7,6% en peso correspondió a un amplio pico ancho de DSC de alrededor de 80 °C, que puede atribuirse a la pérdida de agua/disolvente en la Forma B. El termograma de DSC también mostró picos endotérmicos a 174 y 250 °C, respectivamente. El espectro de 1H-RMN se obtuvo para la muestra de la Forma B y no mostró una degradación significativa o disolvente residual (figura 48). Se descubrió que la muestra de la Forma B se había convertido en la Forma A en el almacenamiento ambiental (figura 49). Sin limitarse a ninguna teoría particular, basándose en los datos de caracterización disponibles, la Forma B es un hidrato de la sal de HCl del compuesto (I-S).
(C) Forma C (ejemplo de referencia)
La forma C se obtuvo a partir de la recristalización con antidisolvente en DMSO/n-BuOH, DMSO/MTBE o DMSO/BuOAc. La forma C tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la figura 50 y el hábito cristalino irregular como se muestra en la figura 51. Los termogramas de DSC y TGA de la Forma C se muestran en la figura 52 y la figura 53, respectivamente. La pérdida de peso de TGA del 1,6 y el 15,1% en peso correspondió a una endotermia de DSC ancha de aproximadamente 50 °C y endotermias a aproximadamente 142-146 °C, respectivamente, y puede atribuirse a la pérdida de disolvente/agua en la Forma C. El termograma de DSC con una temperatura de inicio de 251,8 °C se debió a la fusión/descomposición final. Para confirmar aún más el evento de desolvatación observado, una muestra de la Forma C se calentó a 165 °C y se ensayó la XRPD. El patrón de XRPD de la muestra calentada fue coherente con la Forma A (figura 54). El espectro de 1H-RMN de la Forma C fue coherente con la estructura del compuesto I con aproximadamente un equivalente molar (o aproximadamente el 13,9% en peso) de disolvente DMSO (figura 55). Sin limitarse a ninguna teoría particular, la Forma C es un solvato de DMSO.
Se descubrió que la muestra de la Forma C se convertía en la Forma A después de la exposición a alta humedad (más del 70% de HR) en el instrumento de DVS (figura 56). También se descubrió que la Forma C se convertía en la Forma A en la suspensión de IPA (tabla 5).
(D) Forma D (ejemplo de referencia)
La forma D se obtuvo del equilibrio de la Forma A en MeCN/agua (95:5). La Forma D tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la figura 57 y el hábito cristalino irregular como se muestra en la figura 58. Los termogramas de DSC y TGA de la Forma D se muestran en la figura 59 y la figura 60, respectivamente. La pérdida de peso de TGA del 9,2% en peso correspondió a la endotermia de DSC ancha de aproximadamente 60 °C. El termograma de DSC también mostró picos endotérmicos a 169 y 250 °C. El espectro de 1H-RMN de la Forma D fue coherente con la estructura del compuesto (I-S) sin degradación significativa o disolvente residual (figura 61). Sin limitarse a ninguna teoría particular, la Forma D es un hidrato.
El comportamiento de absorción/desorción de humedad de la Forma D se determinó mediante DVS y los resultados se resumen en la figura 62. La Forma D mostró un cambio de masa de ~11% en relación con la masa seca cuando la humedad relativa se incrementó del 50 al 80% de HR, sugiriendo que la Forma D es un material higroscópico. Se observó un cambio de masa pronunciado de ~12% entre el 80-90% de HR durante la adsorción, probablemente debido a la transformación de la forma sólida. Después de someterse a los ciclos de adsorción/desorción, el difractograma de XRPD de la muestra mostró que el material se cambió de la Forma D inicial a la Forma F (figura 63). Este resultado explica por qué la curva de desorción y la segunda curva de adsorción obtenidas para la Forma D fueron similares a las de la Forma F. Estas observaciones sugirieron que la Forma D era un hidrato menos estable que la Forma F.
(E) Forma E (ejemplo de referencia)
A un matraz, se añadieron 1 g de compuesto (I-S), 19 ml de acetonitrilo y 1 ml de agua y se calentaron a 45 °C para disolver el sólido. A continuación, se añadieron aproximadamente 0,4 ml de HCl 6 M y el lote se enfrió a temperatura ambiente. El lote se mantuvo a temperatura ambiente hasta que se produjo la precipitación, después de lo cual el lote se recalentó a 45 °C. A continuación, el lote se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se secó, proporcionando la Forma E, un hidrato de una sal de HCl del compuesto (I-S). La Forma E tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la figura 64 y el hábito cristalino irregular como se muestra en la figura 65. Los termogramas de DSC y TGA de la Forma E se muestran en la figura 66 y la figura 67, respectivamente. La pérdida de peso de TGA del 4,5% en peso correspondió a la endotermia de DSC ancha de aproximadamente 100 ° C y también correspondió al resultado de Karl Fischer que mostró un 4,2% en peso de agua. Sin limitarse a ninguna teoría particular, la Forma E es un hidrato. El termograma de DSC mostró una endotermia de aproximadamente 185 °C y la masa fundida/descomposición final de aproximadamente 250 °C. El espectro de 1H-RMN de la Forma E fue coherente con la estructura del compuesto (I-S) sin degradación significativa o disolvente residual (figura 68).
El comportamiento de absorción/desorción de humedad de la Forma E se determinó mediante DVS y los resultados se resumen en la figura 69. La Forma E exhibió un cambio de masa de ~14% en relación con la masa seca cuando la humedad relativa se incrementó del 50 al 80% de HR lo que sugiriere que la Forma E es higroscópica. Se observó un fuerte cambio de masa entre el 80-90% de HR durante la adsorción, probablemente debido a la transformación de la forma sólida. Después de someterse a los ciclos de adsorción/desorción, el difractograma de XRPD de la muestra mostró que el material se convirtió parcialmente en la Forma F (figura 70).
La muestra de la Forma E se calentó a 120 °C y se analizó para detectar XRPD. El patrón de XRPD resultante fue coherente con la Forma E, sugiriendo que la red de la Forma E era estable con un calentamiento moderado. Además, una muestra de la Forma E se calentó a 190 °C y dio como resultado un patrón amorfo, lo que confirma que el evento endotérmico a 185 °C correspondía a la fusión o el colapso de las redes cristalinas en la Forma E. Los datos se proporcionan en las figuras 71 y 82.
Los experimentos de transferencia de forma mostraron que la Forma E se convirtió en la Forma A en la suspensión de IPA (tabla 5). También se descubrió que la Forma E se convierte en la Forma F en diversas mezclas de IPA/agua (tabla 6).
(F) Forma F
A un matraz, se añadieron 2,5 g del compuesto (I-S), 5 ml de 2-propanol y 7,5 ml de agua. Después se añadieron aproximadamente 0,5 ml de HCl concentrado. El lote se calentó a 40 °C y después se enfrió a 25 °C. Se añadieron aproximadamente 50 ml de 2-propanol gota a gota, lo que causó la cristalización. La suspensión se filtró y se secó, proporcionando un hidrato de una sal de HCl del compuesto (I-S). La Forma F también se formó espontáneamente cuando la Forma E se suspendió en mezclas de disolventes de IPA/agua. La Forma F tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la figura 73 y el hábito cristalino de barras irregulares como se muestra en la figura 74. Los termogramas de DSC y TGA de la Forma F se muestran en la figura 75 y la figura 76, respectivamente. La pérdida de peso de TGA del 5,0% en peso correspondió a la ancha endotermia de DSC de aproximadamente 83 °C y también correspondió al resultado de Karl Fischer que mostró un 5,3% en peso de agua. Sin limitarse a ninguna teoría particular, la Forma F es un hidrato. El contenido de agua medido coincidió con el contenido de agua teórico de un sesquihidrato de sal de HCl del compuesto (I-S). El termograma de DSC también mostró una endotermia de aproximadamente 217 °C y la descomposición final a aproximadamente 250 °C. El espectro de 1H-RMN de la Forma F fue coherente con la estructura del compuesto (I-S) sin degradación significativa o disolvente residual (figura 77).
El comportamiento de absorción/desorción de humedad de la Forma F se determinó mediante DVS y los resultados se resumen en la figura 78. La Forma F exhibió un cambio de masa total del 6,3% en relación con la masa seca cuando la humedad relativa se incrementó del 0 al 90% de HR. El contenido de agua se estabilizó entre el 5,2 y el 6,3% en peso del 10 al 90% de HR, correspondiente a aproximadamente 1,5 x 1,8 equivalente molar de agua. Se observó un fuerte cambio de masa del 5,2% en peso entre el 10-0% de HR durante la desorción. Después de someterse a los ciclos de adsorción/desorción, el difractograma de XRPD de la muestra mostró que el material no había cambiado con respecto a la Forma F inicial (figura 79).
Los experimentos de transferencia de forma mostraron que la Forma F se convierte en la Forma A cuando está en suspensión de IPA (tabla 5). Los experimentos en suspensión competitivos enumerados en la tabla 6 también mostraron que la Forma F es menos estable que la Forma A en diversas mezclas acuosas/IPA. Para ensayar más a fondo la estabilidad de la Forma F, una muestra de la Forma F se calentó a 120 °C y se analizó para XRPD. El patrón de XRPD resultante fue coherente con la Forma F (figura 80). La gráfica de t Ga de la muestra calentada mostró un 4,9% en peso de pérdida (figura 81), coherente con el contenido de agua esperado en la Forma F. Además, una muestra de la Forma F se colocó en una cámara que contenía Drierite durante 16 horas, el sólido resultante proporcionó un único patrón XRPD designado como Forma K.
(G) Forma G (ejemplo de referencia)
La forma G se obtuvo a partir de la recristalización de la Forma A en MeOH/MTBE. La Forma G tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la figura 82. El patrón mostró cierta similitud con los de la Forma B y la Forma H, pero se descubrió que era una forma de solvato diferente. Los termogramas de DSC y TGA de la Forma G se muestran en la figura 83 y la figura 84, respectivamente. La pérdida de peso de TGA inicial del 1,9% en peso correspondió a un ancho pico de DSC ancha de aproximadamente 60 °C y probablemente se atribuyó a la pérdida de agua/disolvente superficial en la Forma G. La pérdida de peso de TGA principal del 12,3% en peso correspondió al pico endotérmico de DSC en 199 °C. El espectro de 1H-RMN se obtuvo para la muestra de la Forma G y mostró aproximadamente 0,5 equivalentes molares (o ~8,3% en peso) de MTBE (figura 85). Sin limitarse a ninguna teoría particular, la Forma G es un solvato de MTBE de la sal de HCl del compuesto (I-S).
(H) Forma H (ejemplo de referencia)
La forma H se obtuvo a partir de la recristalización de la forma A en MeOH/tolueno. La Forma H tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la figura 86. El patrón mostró cierta similitud con la Forma B y era casi idéntico a la Forma G, pero se descubrió que era una forma de solvato diferente. Los termogramas de DSC y TGA de la Forma H se muestran en la figura 87 y la figura 88, respectivamente. La pérdida de peso de TGA principal del 15,3% en peso correspondió al pico endotérmico de DSC a 187 °C. El espectro de 1H-RMN se obtuvo para la muestra de la Forma H y mostró aproximadamente 0,8 equivalentes molares (o aproximadamente el 13,2% en peso) de tolueno (figura 89). Sin limitarse a ninguna teoría particular, la Forma H es un solvato de tolueno de la sal de HCl del compuesto (I-S).
(I) Forma I (ejemplo de referencia)
La forma I se obtuvo a partir de la recristalización de la Forma A en DMSO/MeCN o DMSO/acetona. La Forma I tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la figura 90. Se descubrió que la Forma I cambia a la Forma A. Durante los experimentos de cristalización, parte del sólido de la Forma I se lavó con MeOAc como un intento de eliminar el DMSO residual. El patrón de XRPD del sólido resultante fue coherente con la Forma A (figura 91). Sin limitarse a ninguna teoría particular, la Forma I es un solvato de la sal de HCl del compuesto (I-S).
(J) Forma J (ejemplo de referencia)
La forma J se obtuvo a partir de la recristalización de la Forma A en DMSO/THF. La Forma J tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la figura 92. Los termogramas de DSC y TGA de la Forma J se muestran en la figura 93 y 94, respectivamente. La pérdida de peso inicial de TGA del 4,7% en peso correspondió a un ancho pico de DSC ancho de aproximadamente 70 °C y probablemente se atribuyó a la pérdida de agua/disolvente superficial en la Forma J. Las pérdidas de peso de TGA del 7,6 y el 10,3% en peso correspondieron a los picos endotérmicos de DSC a 106 y 127 °C, respectivamente. Sin limitarse a ninguna teoría particular, la Forma J es un solvato de la sal de HCl.
(K) Forma K (ejemplo de referencia)
La Forma K se obtuvo al secar la Forma F en condiciones cercanas al 0% de HR. En detalle, una muestra de la Forma F se colocó en una cámara que contenía Drierite durante 16 horas. El sólido resultante proporcionó un patrón de XRPD único, como se muestra en la Figura 95. La Forma K no estaba disponible, ya que se observó que la Forma se convertía en la Forma F después de la exposición a condiciones ambientales (figura 96).
6.3 SALES Y SOLVATOS DEL COMPUESTO RACÉMICO (I) (ejemplo de referencia)
6.3.1 Anhidrato de base libre
En un vial, se calentaron ~50 mg del compuesto racémico (I) y ~250 ul de acetonitrilo a 40 °C, después se enfriaron a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró, proporcionando sólidos de anhidrato de base libre del compuesto (I) racémico.
6.3.2 Hidrato de base libre
En un vial, se calentaron ~50 mg del compuesto racémicos (I) y ~250 pl de acetonitrilo/agua 1/1 a 40 °C, después se enfriaron a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró, produciendo sólidos de hidratos de base libre del compuesto racémico (I).
6.3.3 Hidrato de clorhidrato
En un vial, se calentaron ~750 mg de clorhidrato del compuesto racémico (I) y ~15 ml de isopropanol/agua 80/20 a 50 °C, después se enfriaron a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró, proporcionando sólidos de hidrato clorhidrato del compuesto racémico (I).
6.3.4 Hidrato de metanol de clorhidrato
En un vial, se añadieron ~70 mg de clorhidrato del Compuesto racémico (I) y 1 ml de metanol secado en tamices moleculares 3-A. La suspensión se calentó a 50 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró, proporcionando sólidos húmedos de solvato de metanol de clorhidrato del compuesto racémico (I). El producto se convirtió en hidrato de clorhidrato del Compuesto racémico (I) tras la exposición a la humedad ambiente.
6.4 ENSAYOS
6.4.1 Ensayo de inhibición de TNFa en hPMBC
Las células mononucleares de sangre periférica (hPBMC) de donantes normales se obtienen mediante centrifugación de densidad de Ficoll Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ, EE. UU.). Las células se cultivan en RPMI 1640 (Life Technologies, Grand Island, NY, EE. UU.) suplementado con un 10% de AB+ suero humano (Gemini Bio-products, Woodland, CA, EE. UU.), L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina (Life Technologies).
Las PBMC (2 x 105 células) se colocan en placas de cultivo de tejidos Costar de fondo plano de 96 pocillos (Corning, NY, EE. UU.) por triplicado. Las células se estimulan con LPS (de Salmonella abortus equi, Sigma no. de cat. L-1887, St.Louis, MO, EE. UU.) a 1 ng/ml final en ausencia o presencia de compuestos. Los compuestos proporcionados en el presente documento se disuelven en DMSO (Sigma) y se realizan diluciones adicionales en medio de cultivo inmediatamente antes del uso. La concentración final de DMSO en todos los ensayos puede ser de aproximadamente el 0,25%. Los compuestos se añaden a las células 1 hora antes de la estimulación con LPS. A continuación, las células se incuban durante 18-20 horas a 37 °C en CO2 al 5%, y después se recogen los sobrenadantes, se diluyen con medio de cultivo y se analizan los niveles de TNF-a mediante ELISA (Endogen, Boston, MA, EE. UU.). Las CI50 se calculan usando regresión no lineal, dosis-respuesta sigmoidea, restringiendo la parte superior al 100% y la parte inferior al 0%, permitiendo una pendiente variable (GraphPad Prism v3.02).
6.4.2 Producción de IL-2 y MIP-3a por linfocitos T
Las PBMC se agotan de los monocitos adherentes al colocar 1 x 108 PBMC en 10 ml de medio completo (RPMI 1640 suplementado con suero fetal bovino inactivado por calor al 10%, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina) por placa de cultivo tisular de 10 cm, en una incubadora de CO2 al 5% a 37 °C durante 30-60 minutos. El plato se enjuaga con medio para eliminar todas las PBMC no adherentes. Los linfocitos T se purifican mediante selección negativa usando la siguiente mezcla de anticuerpos (Pharmingen) y Dynabead (Dynal) por cada 1 x 108 PBMC no adherentes: 0,3 ml de perlas de IgG anti-ratón de oveja, 15 pl de anti-CD16, 15 pl de anti-CD33, 15 pl de anti-CD56, 0,23 ml de perlas anti-CD19, 0,23 ml de perlas anti-HLA de clase II y 56 pl de perlas anti-CD14. Las células y la mezcla perla/anticuerpo se hacen rotar de extremo a extremo durante 30-60 minutos a 4 °C. Los linfocitos T purificados se eliminan de las perlas utilizando un imán Dynal. El rendimiento típico es aproximadamente un 50% de linfocitos T, 87-95% de CD3+ por citometría de flujo.
Las placas de fondo plano de 96 pocillos de cultivo tisular se recubren con el anticuerpo anti-CD3 OKT3 a 5 pg/ml en PBS, 100 pl por pocillo, se incuban a 37 °C durante 3-6 horas, después se lavan cuatro veces con medio completo 100 pl/pocillo justo antes de que se añadan los linfocitos T. Los compuestos se diluyen a 20 veces la final en una placa de 96 pocillos de cultivo tisular de fondo redondo. Las concentraciones finales son de aproximadamente 10 pM a aproximadamente 0,00064 pM. Un stock de 10 mM de los compuestos proporcionados en el presente documento se diluye a 1:50 en su totalidad para la primera dilución 20x de 200 pM en DMSO al 2% y se diluye en serie 1:5 en DMSO al 2%. El compuesto se añade a 10 pl por 200 pl de cultivo, para dar una concentración final de DMSO del 0,1%. Los cultivos se incuban a 37 °C, 5% de CO2 durante 2-3 días, y los sobrenadantes se analizan para detectar IL-2 y MIP-3a mediante ELISA (R&D Systems). Los niveles de IL-2 y MIP-3a se normalizan a la cantidad producida en presencia de una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento, y las CE50 se calculan usando regresión no lineal, dosis-respuesta sigmoidea, restringiendo la parte superior al 100% y la parte inferior al 0%, permitiendo pendiente variable (GraphPad Prism v3.02).
6.4.3 Ensayo de proliferación celular
Las líneas celulares (por ejemplo, Namalwa, MUTZ-5, UT-7 y diversas líneas celulares NHL) se obtienen de la Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (Braunschweig, Alemania). La línea celular KG-1 se obtiene de la American Type Culture Collection (Manassas, VA, EE. UU.). La proliferación celular como se indica por la incorporación de 3H-timidina se mide en todas las líneas celulares de la siguiente manera.
Las células se colocan en placas de 96 pocillos a 6000 células por pocillo en medio. Las células se tratan previamente con compuestos a aproximadamente 100, 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001, 0,0001 y 0 pM en una concentración final de aproximadamente el 0,25% de DMSO por triplicado a 37 °C en una incubadora humidificada al 5% de CO2 durante 72 horas. A continuación, se añade un microcurie de 3H-timidina (Amersham) a cada pocillo y las células se incuban nuevamente a 37 °C en una incubadora humidificada al 5% de CO2 durante 6 horas. Las células se recogen en placas de filtro UniFilter GF/C (Perkin Elmer) usando un recolector de células (Tomtec), y las placas se dejan secar durante una noche. Se añade Microscint 20 (Packard) (25 pl/pocillo) y las placas se analizan en TopCount NXT (Packard). Cada pozo se cuenta por un minuto. El porcentaje de inhibición de la proliferación celular se calcula promediando todos los triplicados y normalizando al control DMSO (inhibición del 0%). Cada compuesto se ensaya en cada línea celular en tres experimentos separados. Las CI50 finales se calculan usando regresión no lineal, dosisrespuesta sigmoidea, restringiendo la parte superior al 100% y la parte inferior al 0%, permitiendo una pendiente variable. (GraphPad Prism v3.02).
6.4.4 Inmunoprecipitación e inmunotransferencia
Las células (por ejemplo, diversas líneas celulares de NHL) se tratan con DMSO o una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento durante 1 hora, a continuación, se estimulan con 10 U/ml de Epo (R&D Systems) durante 30 minutos. Los lisados celulares se preparan y se inmunoprecipitan con Ab para receptor de Epo o se separan inmediatamente por SDS-PAGE. Las inmunotransferencias se sondaron con los Ab Akt, phospo-Akt (Ser473 o Thr308), phospho-Gabl (Y627), Gab1, IRS2, actina y IRF-1 y se analizaron en un Storm 860 Imager usando el software ImageQuant (Molecular Dynamics).
6.4.5 Análisis del ciclo celular
Las células se tratan con DMSO o una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento durante una noche. La tinción con yoduro de propidio para el ciclo celular se realiza usando CycleTEST PLUS (Becton Dickinson) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Después de la tinción, las células se analizan mediante un citómetro de flujo FACSCalibur usando el software ModFit LT (Becton Dickinson).
6.4.6 Análisis de apoptosis
Las células se tratan con DMSO o una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento en diversos puntos temporales, a continuación, se lavan con tampón de lavado con anexina-V (BD Biosciences). Las células se incuban con proteína de unión a la anexina V y yoduro de propidio (BD Biosciences) durante 10 minutos. Las muestras se analizan mediante citometría de flujo.
6.4.7 Ensayo de luciferasa
Las células Namalwa se transfectan con 4 gg de API-luciferasa (Stratagene) por 1 x 106 células y 3 gl de reactivo Lipofectamine 2000 (Invitrogen) según las instrucciones del fabricante. Seis horas después de la transfección, las células se tratan con DMSO o una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento. La actividad de la luciferasa se analiza usando un tampón de lisis y un sustrato de luciferasa (Promega) y se mide con un luminómetro (Turner Designs).

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Una forma sólida de una sal de HCl del compuesto (I-S):
Figure imgf000072_0001
que se caracterizada por un patrón de XRPD que comprende picos en aproximadamente 13,71, 14,22 y 20,87 grados 20.
2. La forma sólida de la reivindicación 1, donde el patrón de XRPD comprende además picos en aproximadamente 7,10, 16,35 y 28,36 grados 20.
3. La forma sólida de la reivindicación 1, que se caracteriza por un patrón XRPD que comprende picos en aproximadamente 7,10, 13,71, 14,22, 14,94, 16,35, 19,56, 20,87, 27,55, 28,36, 30,10 y 34,81 grados 20.
4. La forma sólida de la reivindicación 1, que exhibe un evento térmico, según se caracteriza por DSC, con una temperatura máxima de aproximadamente 83 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 63 °C, con una temperatura máxima de aproximadamente 217 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 204 °C, o con una temperatura máxima de aproximadamente 250 °C.
5. La forma sólida de la reivindicación 1, que exhibe una pérdida de peso del 5,00% del peso total de la muestra tras el calentamiento de aproximadamente 30 a aproximadamente 110 °C.
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