KR20150041123A - (s)-3-(4-((4-(몰폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온의 염 및 고체 형태 및 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents

(s)-3-(4-((4-(몰폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온의 염 및 고체 형태 및 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법 Download PDF

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벤자민 엠. 코헨
존 에프. 트래버스
진 슈
잉 리
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Abstract

3-(4-((4-(몰폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온의 염 및 고체 형태, 이의 입체이성질체가 개시된다. 상기 염 및 고체 형태를 포함하는 조성물 및 사용하는 방법 또한 개시된다.

Description

(S)-3-(4-((4-(몰폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온의 염 및 고체 형태 및 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법 {Salts and solid forms of (S)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same}
본 출원은 2012년 8월 9일 자로 제출된 미국 임시특허출원 제61/681,481호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원은 화학식 (I)의 화합물의 염 및 고체 형태 또는 이의 입체이성질체, 상기 염의 고체 형태, 상기 염 및 고체 형태를 합성하는 방법을 제공한다.
Figure pct00001
(I).
또한, 본원은 상기 염 및 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물 그리고 상기 조성물, 염 및 고체 형태를 사용하여 다양한 질환을 치료, 예방, 및 조절하는 방법을 제공한다.
(a) 암 및 기타 질환들의 병리생물학
암은 일차적으로, 해당 정상 조직으로부터 유래된 비정상 세포의 개수가 증가하고, 이러한 비정상 세포가 인접 조직으로 침습하거나, 또는 영역내 림프절 및 원위 부위로 악성 세포가 림프성 또는 혈액성 전파 (전이)되는 것을 특징으로 한다. 임상 데이터 및 분자생물학적 연구는, 암이 특정 조건하에서 종양형성으로 진행될 수 있는, 가벼운 종양발현전 변화들로부터 시작되는 다단계 과정이라고 한다. 종양형성 병변은 클론에 의해 전개되며, 특히 신생 세포가 숙주의 면역 감시 체계를 벗어나는 조건하에서, 침습, 성장, 전이 및 이종성 능력이 증가하면서 발달할 수 있다 (문헌 [Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)]).
많은 종류의 암이 혈관신생으로 알려진 과정인, 새로운 혈관 형성과 관련이 있다. 종양-유발성 혈관신생에 관련된 몇몇 메카니즘이 밝혀져 있다. 이들 메카니즘 중 가장 직접적인 것은, 종양 괴사 인자 α (TNF-α)를 비롯한 혈관신생 특성을 갖는 사이토카인의 종양 세포에 의한 분비이다.
또한, 다양한 기타 질환 및 장애들이, 원하지 않는 혈관신생과 연관되어 있거나, 또는 이를 특징으로 한다. 예를 들어, 안구 신생혈관 질환, 맥락막 신생혈관 질환, 망막 신생혈관 질환, 피부 홍조 (교각부의 신생혈관형성), 바이러스성 질환, 유전자 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자가면역성 질환을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 다수의 질환 및 의학적 상태에서 증강되었거나 비조절된 혈관신생이 나타났다. 그러한 질환 및 상태의 예에는 당뇨병성 망막증, 미숙아의 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관성 녹내장, 수정체후부 섬유증식증, 관절염, 및 증식성 유리체망막병증이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
따라서, 혈관신생을 조절하거나, 또는 TNFα를 비롯한 특정 사이토카인의 생성을 억제할 수 있는 화합물이 다양한 질환 및 상태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
(b) 암의 치료 방법
현행 암 요법은 환자에게서 신생 세포를 근절하기 위하여, 수술, 화학요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 치료를 포함할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV] 참조). 최근에는, 암 요법은 또한 생물학적 요법 또는 면역요법을 포함할 수 있었다. 이러한 접근법들은 모두 환자에 대하여 상당한 취약점을 제기한다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강 또는 나이로 인해 금지될 수 있거나, 또는 환자에게 허용되지 않을 수 있다.
또한, 수술은 종양형성 조직을 완전히 제거하지 못할 수도 있다. 방사선 요법은 종양형성 조직이 정상 조직보다 방사선에 보다 높은 감수성을 나타낼 때만 효과적이다. 또한, 방사선 요법은 종종 심각한 부작용을 도출할 수 있다. 호르몬 요법은 단일 작용제로서는 거의 제공되지 않는다. 호르몬 요법은 효과적일 수는 있지만, 다른 치료법으로 대부분의 암 세포를 제거한 후에 암의 재발을 예방 또는 지연시키기 위해 종종 사용된다. 생물학적 요법 및 면역요법은 횟수가 제한적이며, 발진 또는 부기, 발열, 오한 및 피로를 비롯한 독감-유사 증상, 소화관 문제 또는 알레르기성 반응과 같은 부작용이 발생할 수 있다.
화학요법과 관련하여, 다양한 화학요법제가 암의 치료에 이용가능하다. 다수의 암 화학요법제는, DNA 복제 및 수반되는 세포 분열을 방지하기 위하여, DNA 합성을 억제함으로써 직접적으로 작용하거나, 또는 데옥시리보뉴클레오타이드 트리포스페이트 전구체의 생합성을 억제함으로써 간접적으로 작용한다 (문헌 [Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)]).
다양한 화학요법제의 이용가능성에도 불구하고, 화학요법은 수많은 단점이 있다 (문헌 [Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998]). 거의 모든 화학요법제가 독성이며, 화학요법은 심한 구토, 골수 기능억제 및 면역억제를 비롯하여 유의하고, 또한 종종 위험한 부작용을 초래한다. 더 나아가, 화학요법제들을 병용 투여한 경우에도, 많은 종양 세포들은 상기 화학요법제들에 대하여 내성을 띠거나, 또는 내성을 키우게 된다. 실제로, 치료 프로토콜에 사용된 특정 화학요법제들에 대하여 내성인 세포들은 종종, 다른 약물들이 특정 치료법에 사용된 약물들과 상이한 메카니즘으로 작용하는 경우라 할지라도, 그러한 다른 약물들에 내성을 갖는 것으로 드러났다. 이런 현상을 다면 약물 내성 (pleiotropic drug resistance) 또는 다중 약물 내성 (multidrug resistance)이라 한다. 이러한 약물 내성 때문에, 많은 암들이 표준적인 화학요법 치료 프로토콜에 대하여 불응성인 것으로 드러났거나, 또는 불응성이 된다.
바람직하지 않은 혈관신생과 연관되어 있거나 그러한 특징을 가지는 기타 질환 또는 증상 역시 치료가 어렵다. 그러나, 프로타민, 헤파린 및 스테로이드와 같은 일부 화합물이 어떠한 특정 질환의 치료에 유용한 것으로 제안되었다 (문헌 [Taylor et al., Nature 297:307 (1982)]; [Folkman et al., Science 221:719 (1983)]; 및 미국등록특허 제5,001,116호 및 제4,994,443호).
여전히, 종래의 요법들과 연관된 독성 및/또는 부작용을 경감시키거나 피하면서, 수술, 방사선 요법, 화학요법 및 호르몬 요법과 같은 표준적인 치료법들에 대하여 불응성인 질환을 비롯한 암, 및 기타 질환 및 증상을 치료, 예방 및 관리하는 안전하고 효과적인 방법에 대한 필요성이 크게 존재한다.
(c) 염 및 고체 형태
염기성 모이어티를 가지는 화합물들은 산과 함께 다양한 염들을 형성할 수 있다. 정해진 화합물에 다른 염들은, 상기 화합물의 하나의 약품으로서의 안정성, 가공성, in vivo 활성에 영향을 주는 상이한 특성들을 가질 수 있다. 또한, 정해진 화합물에 대한 특정 염들의 물리적 특성들은 상기 화합물의 광학적으로 또는 입체이성질체적으로 순수한 형태를 얻을 수 있게 하거나 촉진시킬 수 있다.
화합물들은 또한 다른 고체 형태들로 존재할 수 있다. 약학적 화합물의 고체 형태를 선별하는 것은, 다양한 물리적 및 화학적 특성들에 영향을 줄 수 있고, 이러한 특성들은 가공, 제제화, 안정성 및 생체이용률에서 이점 또는 단점을 제공할 수 있다. 가능한 약제학적 고체에는 결정성 고체 및 무정형 고체가 포함된다. 무정형 고체는 장-범위의 구조적 규칙성의 결여를 특징으로 하는 반면에, 결정성 고체는 구조적 주기성을 특징으로 한다. 약제학적 고체의 목적하는 부류는 특정 용도에 따라 좌우된다; 무정형 고체는, 예를 들어 증강된 용해 프로파일 때문에 종종 선택되는 한편, 결정성 고체는, 예를 들어 물리적 또는 화학적 안정성과 같은 특성 때문에 바람직할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [S. R. Vippagunta et al., Adv . Drug . Deliv . Rev ., (2001) 48:3-26]; [L. Yu, Adv . Drug. Deliv . Rev ., (2001) 48:27-42] 참조).
결정성이든 또는 무정형이든, 약제학적 화합물의 가능한 고체 형태에는 단일-성분 및 다-성분 고체가 포함될 수 있다. 단일-성분 고체는 다른 화합물의 부재하에 본질적으로 약제학적 화합물로 이루어진다. 예를 들어, 다중 3-차원 배열이 특정 약제학적 화합물에 대하여 존재하는 다형성(polymorphism) 현상으로부터, 단일-성분 결정성 물질들 간의 다양성이 잠재적으로 발생할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette] 참조).
또한, 약제학적 화합물의 가능한 고체 형태들 간의 추가적인 다양성이 다-성분 고체의 가능성으로부터 발생할 수 있다. 2종 이상의 이온 화학종을 포함하는 결정성 고체는 염으로 명명될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim] 참조). 약제학적 화합물 또는 그의 염에 대한 다른 특성 개선을 잠재적으로 제공할 수 있는 다-성분 고체의 추가적인 유형에는, 예를 들어 수화물, 용매화물, 공-결정 및 포접물이 특히 포함된다 (예를 들어, 문헌 [S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette] 참조). 또한, 다-성분 결정 형태는 잠재적으로 다형성의 여지가 있으며, 여기서 정해진 다-성분 조성물은 1 가지를 초과하는 3 차원의 결정성 배열로 존재할 수 있다. 고체 형태의 발견은, 안전하고, 효과적이며, 안정하고, 또한 시판가능한 약제학적 화합물의 개발에서 매우 중요하다.
본원은 화학식 (I)의 화합물의 염 및 고체 형태 또는 이의 입체이성질체, 상기 염의 고체 형태, 상기 염 및 고체 형태를 합성하는 방법을 제공한다.
Figure pct00002
(I).
일 실시양태에서, 본원은 화학식 (I)의 라세믹 화합물의 염 및 고체 형태, 상기 염의 고체 형태, 및 상기 염 및 고체 형태를 합성하는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 본원은 화학식 (I)의 라세믹 화합물과 이온 및/분자와 같은 무수히 많은 1 이상의 다른 화학종들을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 화학식 (I-S)의 화합물의 염 및 고체 형태, 상기 염의 고체 형태, 및 상기 염 및 고체 형태를 합성하는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 본원은 화학식 (I-S)의 화합물과 이온 및/분자와 같은 무수히 많은 1 이상의 다른 화학종들을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
Figure pct00003
(I-S).
본원에서 제공되는 고체 형태는, 결정 형태 및 무정형 형태뿐만 아니라, 수화물, 무수물, 용매화물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 제공되는 고체 형태는, 동물 또는 인간에게 사용하기 위한 제제의 제조에 있어서 활성 제약 성분으로 유용하다. 따라서, 본원의 실시양태는 이러한 고체 형태의 최종 약품으로서 용도를 포함한다. 특정 실시양태는 최종 약품의 제조, 가공, 제제화 및/또는 보관을 위해 필요한 특성, 예를 들어 특히 분말 유동 특성, 압축 특성, 정제화 특성, 안정성 특성, 및 부형제 상용성 특성이 개선된 최종 투여 형태의 제조에서 유용한 고체 형태를 제공한다. 본원에서 특정 실시양태는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 포함하는 단일-성분 결정 형태, 다-성분 결정 형태, 단일-성분 무정형 형태 및/또는 다-성분 무정형 형태 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본원은 상기 염 및 고체 형태를 포함하는, 약제학적 조성물, 단일 단위 투여 형태, 투여 요법 및 키트를 제공한다.
또한, 본원은 상기 조성물, 염 및 고체 형태를 사용하여 다양한 장애들을 치료, 예방, 및 조절하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 이러한 치료 또는 조절이 필요한 환자에게 본원에서 제공되는 염 및 고체 형태를 약리학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 더 나아가, 본원은 이러한 예방이 필요한 환자에게 본원에서 제공되는 염 및 고체 형태를 예방을 위한 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 다양한 질환 및 장애들을 예방하는 방법을 제공한다.
도 1은 화합물 (I-S)의 무수물의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 2는 화합물 (I-S)의 무수물의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 3은 화합물 (I-S)의 무수물의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 4는 화합물 (I-S)의 무수물의 대표적인 DVS 플롯을 제공한다.
도 5는 화합물 (I-S)의 수화물의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 6은 화합물 (I-S)의 수화물의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 7은 화합물 (I-S)의 수화물의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 8은 화합물 (I-S)의 THF 용매화물의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 9는 화합물 (I-S)의 THF 용매화물의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 10은 화합물 (I-S)의 THF 용매화물의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 11은 화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 12는 화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 13은 화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 14는 화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 대표적인 DVS 플롯을 제공한다.
도 15는 화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 16은 화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 DMSO 용매화물의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 17은 화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 DMSO 용매화물의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 18은 화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 DMSO 용매화물의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 19는 화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 DMSO 용매화물의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 20은 화합물 (I-S)의 D-타르트레이트 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 21A는 화합물 (I-S)의 D-타르트레이트 염의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 21B는 화합물 (I-S)의 D-타르트레이트 염의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 22는 화합물 (I-S)의 D-타르트레이트 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 23은 화합물 (I-S)의 헤미 D-타르트레이트 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 24A는 화합물 (I-S)의 헤미 D-타르트레이트 염의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 24B는 화합물 (I-S)의 헤미 D-타르트레이트 염의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 25는 화합물 (I-S)의 헤미 D-타르트레이트 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 26은 화합물 (I-S)의 L-타르트레이트 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 27A는 화합물 (I-S)의 L-타르트레이트 염의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 27B는 화합물 (I-S)의 L-타르트레이트 염의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 28은 화합물 (I-S)의 L-타르트레이트 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 29는 화합물 (I-S)의 토실레이트 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 30A는 화합물 (I-S)의 토실레이트 염의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 30B는 화합물 (I-S)의 토실레이트 염의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 31은 화합물 (I-S)의 토실레이트 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 32는 화합물 (I-S)의 (+) 캠포설폰산 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 33은 화합물 (I-S)의 (+) 캠포설폰산 염의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 34는 화합물 (I-S)의 (+) 캠포설폰산 염의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 35는 화합물 (I-S)의 (+) 캠포설폰산 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 36은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 37은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 A의 대표적인 결정 습성을 제공한다.
도 38은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 A의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 39는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 A의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 40은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 A의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 41은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 A의 대표적인 DVS 플롯을 제공한다.
도 42는 흡습/탈습 사이클을 겪기 전 및 겪은 후 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 43은 약 1분 동안 2000-psi를 가한 후 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 44는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 45는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 B의 대표적인 결정 습성을 제공한다.
도 46은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 B의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 47은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 B의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 48은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 B의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 49는 주변에서 저장한 후 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 50은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 51은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 C의 대표적인 결정 습성을 제공한다.
도 52는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 C의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 53은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 C의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 54는 165 ℃ 까지 가열한 후 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 55는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 C의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 56은 흡습/탈습 사이클을 겪기 전 및 겪은 후 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 57은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 D의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 58은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 D의 대표적인 결정 습성을 제공한다.
도 59는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 D의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 60은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 D의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 61은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 D의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 62는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 D의 대표적인 DVS 플롯을 제공한다.
도 63은 흡습/탈습 사이클을 겪기 전 및 겪은 후 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 D의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 64는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 E의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 65는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 E의 대표적인 결정 습성을 제공한다.
도 66은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 E의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 67은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 E의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 68은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 E의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 69는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 E의 대표적인 DVS 플롯을 제공한다.
도 70은 흡습/탈습 사이클을 겪기 전 및 겪은 후 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 E의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 71은 120 ℃ 까지 가열한 후 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 E의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 72는 190 ℃ 까지 가열한 후 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 E의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 73은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 F의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 74는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 F의 대표적인 결정 습성을 제공한다.
도 75는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 F의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 76은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 F의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 77은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 F의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 78은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 F의 대표적인 DVS 플롯을 제공한다.
도 79는 흡습/탈습 사이클을 겪기 전 및 겪은 후 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 F의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 80은 120 ℃ 까지 가열한 후 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 F의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 81은 120 ℃ 까지 가열한 후 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 F의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 82는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 G의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 83은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 G의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 84는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 G의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 85는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 G의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 86은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 H의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 87은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 H의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 88은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 H의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 89는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 H의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 90은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 91은 MeOAc로 세척한 후 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 92는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 J의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 93은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 J의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 94는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 J의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 95는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 K의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 96은 주변에서 저장한 후 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 K의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 97은 라세믹 화합물 (I)의 무수물의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 98A는 라세믹 화합물 (I)의 무수물의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 98B는 라세믹 화합물 (I)의 무수물의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 99는 라세믹 화합물 (I)의 수화물의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 100A는 라세믹 화합물 (I)의 수화물의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 100B는 라세믹 화합물 (I)의 수화물의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 101은 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염의 수화물의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 102A는 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염의 수화물의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 102B는 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염의 수화물의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 103은 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염의 수화물의 대표적인 DVS 플롯을 제공한다.
도 104는 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염의 MeOH 용매화물의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 105는 화합물 (I-S)의 HCl 염의 대표적인 XRPD 스택 패턴을 제공한다.
1. 화합물 (I-S)의 염 및 고체 형태 및 이의 합성
화합물 (I-S)는 3-(4-((4-(몰폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온의 (S) 입체이성질체이다. 라세믹 3-(4-((4-(몰폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온의 제조방법은 미국특허공보 제2011/0196150호에 보고되었으며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다. 화합물 (I-S)는 하기의 구조를 가진다:
Figure pct00004
(I-S).
본원은 화합물 (I-S)의 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 (I-S)는 H-X의 염이고, 이때 X는 F, Cl, Br, I, RSO3 또는 RCO2 이며, R은 알킬, 아릴, 치환된 알킬, 치환된 아릴, 또는 하이드록시이다. 일부 실시양태에서, 화합물 (I-S)는 타르트레이트 염, 예컨대, D 또는 L, 혹은 헤미-타르트레이트 염이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 염산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, (+) 캠포설폰산 염, D-타르타르산, 또는 L-타르타르산 염이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 카보네이트 염 또는 설페이트 염이다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 상기 산들은 화합물 (I-S)의 몰폴린 고리에 있는 질소의 염기성 질소와 결합한다.
또한, 본원은 화합물 (I-S)의 고체 형태 및 화합물 (I-S)의 염의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 무수물, 수화물, 또는 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 상기 용매화물은 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸설폭사이드 용매화물이다.
달리 특정하지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "고체 형태" 및 관련 용어는 대부분 액체 또는 기체 상태가 아닌 물리적 형태를 말한다. 고체 형태는 결정성, 무정형, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 고체 형태는 액정일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 (I-S)는 단일 성분 또는 다 성분 고체 형태이다. 화합물 (I-S)를 포함하는 "단일-성분" 고체 형태는 본질적으로 화합물 (I-S)로 이루어진다. 화합물 (I-S)를 포함하는 "다-성분" 고체 형태는 고체 형태 내에 상당량의 하나 이상의 추가 화학종, 예컨대 이온 및/또는 분자를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화합물 (I-S)를 포함하는 결정성 "다-성분" 고체 형태는 결정 격자 내에 규칙적인 위치에서 비-공유 결합으로 결합된 하나 이상의 화학종을 추가로 포함한다. 일 실시양태에서, 본원에서 제공되는 다 성분 고체 형태는 공-결정이다.
달리 특정하지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "결정성" 및 본원에서 사용된 관련 용어는, 물질, 변형물, 재료, 성분 또는 생성물을 기술하도록 사용되는 경우에, 달리 특정하지 않는 한, 이러한 물질, 변형물, 재료, 성분 또는 생성물이 X-선 회절로 측정하였을 때 실질적으로 결정성이라는 것을 의미한다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005)]; [The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)]을 참조하라.
달리 특정하지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "결정 형태" 및 본원의 관련 용어는 결정성인 고체 형태를 말한다. 결정 형태에는 단일-성분 결정 형태 및 다-성분 결정 형태가 포함되고, 다형체, 용매화물, 수화물 및 기타 분자 복합체뿐만 아니라, 염, 염의 용매화물, 염의 수화물, 염의 기타 분자 복합체, 및 이들의 당형체가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 무정형 형태 및/또는 기타 결정 형태를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 중량 기준으로 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 미만의 하나 이상의 무정형 형태 및/또는 기타 결정 형태를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% 또는 90%로 순수할 수 있다.
또한, 본원은 화합물 (I-S)의 다양한 염들의 다형체를 제공한다. 달리 특정하지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "다형체", "다형체 형태" 및 본원의 관련 용어는 본질적으로 동일한 분자, 분자들 및/또는 이온들로 이루어지는 2종 이상의 결정 형태를 말한다. 상이한 결정 형태와 마찬가지로, 상이한 다형체는, 결정 격자 내의 분자 및/또는 이온의 배열 또는 배좌의 결과로서, 물리적 특성, 예를 들어 융점, 융합열, 용해도, 용출 속도 및/또는 진동 스펙트럼이 상이할 수 있다. 이러한 물리적 특성의 차이는 약제학적 파라미터, 예컨대 저장 안정성, 압축성 및 밀도 (제제화 및 제품 제조에서 중요), 및 용출 속도 (생체이용률에서 중요한 인자)에 영향을 미칠 수 있다. 안정성의 차이는 화학적 반응성의 변화 (예컨대, 투여 형태가 1종의 다형체를 포함할 때 또 다른 다형체를 포함할 때보다 더욱 신속하게 변색되도록 하는 차등 산화) 또는 기계적 변화 (예컨대, 동역학적으로 선호되는 다형체가 열역학적으로 더욱 안정한 다형체로 전환됨에 따라 정제가 보관시 부스러짐) 또는 이들 양자 모두 (예를 들어, 1종의 다형체의 정제가 높은 습도에서 더욱 분해되기 쉬움)로부터 초래될 수 있다. 용해도/용해 차이의 결과로서, 극단적인 경우, 일부 고체-상태 전이가 효능의 결여를 초래할 수 있거나, 또는 다른 극단적인 경우에는 독성을 초래할 수 있다. 더 나아가, 상기 물리적 특성이 가공에서 중요할 수 있다 (예를 들어, 1종의 다형체는 더욱 쉽게 용매화물을 형성할 수 있거나, 또는 불순물 없이 여과 및 세척하기가 어려울 수 있고, 입자 형상 및 입도 분포가 다형체들 간에 상이할 수 있음).
달리 특정하지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "용매화물" 및 "용매화된"은 용매를 함유하는 물질의 결정 형태를 말한다. 용어 "수화물" 및 "수화된"은 용매가 물을 포함하는 경우의 용매화물을 말한다. "용매화물의 다형체"는 특정 용매화물 조성물에 대해 1종보다 많은 결정 형태가 존재하는 것을 말한다. 마찬가지로, "수화물의 다형체"는 특정 수화물 조성물에 대해 1종보다 많은 결정 형태가 존재하는 것을 말한다. 본원에서 사용된 용어 "탈용매화된 용매화물"은 용매화물로부터 용매를 제거함으로써 제조될 수 있는 물질의 결정 형태를 말한다.
달리 특정하지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "무정형", "무정형 형태", 및 본원에서 사용된 관련 용어는 X-선 회절로 측정하였을 때 해당 물질, 성분 또는 생성물이 실질적으로 결정성이 아니라는 것을 의미한다. 특히, 상기 용어 "무정형 형태"는 무규칙성 고체 형태, 즉 장범위의 결정성 규칙성이 결여된 고체 형태를 기술한다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 다른 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 중량 기준으로 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 미만의 하나 이상의 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% 또는 90%로 순수할 수 있다.
결정 형태 및 무정형 형태를 특정하기 위한 기술에는, 열중량분석 (TGA), 시차 주사 열량측정 (DSC), X-선 분말 회절분석 (XRPD), 단일-결정 X-선 회절분석, 진동 분광학, 예컨대 적외선 (IR) 및 라만 (Raman) 분광학, 고체-상태 및 용액 핵 자기 공명 (NMR) 분광학, 광학 현미경 검사, 고온 (hot stage) 광학 현미경 검사, 주사 전자 현미경 검사 (SEM), 전자 결정학 및 정량 분석, 입자 크기 분석 (PSA), 표면적 분석, 용해도 측정, 용출도 측정, 원소 분석 및 칼 피셔 분석이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 단일-결정 회절 및 분말 회절을 비롯한, X-선 회절 및 중성자 회절과 같은, 하나 이상의 기술을 사용하여 특징적인 단위 셀 파라미터를 측정할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 분말 회절 데이터를 분석하는데 유용한 기술에는, 프로파일 정밀화, 예컨대 리트벨트(Rietveld) 정밀화가 포함되며, 이는, 예컨대 1종 초과의 고체상을 포함하는 샘플 내의 단일 상과 연관이 있는 회절 피크를 분석하기 위해 사용될 수 있다. 분말 회절 데이터를 분석하는데 유용한 다른 방법에는, 단위 셀 인덱싱 (indexing)이 포함되고, 이는 당업자가 결정성 분말을 포함하는 샘플로부터 단위 셀 파라미터를 측정하도록 한다.
달리 특정하지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "약" 및 "대략적으로"는, 특정 고체 형태를 특성화하기 위해 제공되는 수치 또는 수치 범위, 예를 들어, 특정 온도 또는 온도 범위 (예컨대 용융, 탈수, 탈용매화 또는 유리 전이 온도); 질량 변화 (예컨대 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화); 용매 또는 물의 함량 (예컨대, 질량 또는 백분율 측면에서); 또는 피크 위치 (예컨대 IR 또는 라만 분광학 또는 XRPD에 의한 분석에서);와 관련하여 사용되는 경우에, 상기 수치 또는 수치 범위가 특정 고체 형태를 여전히 기술하면서 당업자에게 합리적인 것으로 간주되는 정도로 벗어날 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 상기 용어 "약" 및 "대략적으로"는, 이러한 정황에서 사용되는 경우에, 달리 특정하지 않는 한, 수치 또는 수치 범위가 열거된 값 또는 값의 범위의 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 또는 0.25% 내에서 달라질 수 있다는 것을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 수치 또는 수치 범위 이전의 물결표시 (즉, "~")는 "약" 또는 "대략적으로"를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원에서 언급된 고체 형태, 예컨대 결정 형태 또는 무정형 형태는, 실질적으로 순수하고, 즉, 다른 고체 형태 및/또는 다른 화학적 화합물을 실질적으로 함유하지 않고, 이는 1종 이상의 다른 결정 형태 또는 다른 화학적 화합물을 중량 % 기준으로 약 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25% 또는 0.1%로 함유한다는 것을 의미한다.
고체 형태는, 본원에서 언급된 결정 형태와 같은 특정 고체 형태에 대하여 특유한 것인, 뚜렷한 물리적 특성화 데이터를 나타낼 수 있다. 이러한 특성화 데이터는, 예컨대 X-선 분말 회절분석, 시차 주사 열량측정, 열중량분석, 및 핵 자기 공명 분광학을 비롯한, 당업자에게 알려진 다양한 기술에 의해 얻을 수 있다. 이러한 기술에 의해 제공되는 데이터는 특정 고체 형태를 확인하는데 사용될 수 있다. 이러한 특성화 기술들 중 하나를 수행하고 얻어진 데이터가 특정 고체 형태의 특징적인 것으로 확인된 본원에서 제공되는 참조 데이터와 "일치"하는지 여부를 결정함으로써, 당업자는 고체 형태가 본원에서 제공된 형태 중 하나인지 여부를 결정할 수 있다. 참조 고체 형태의 데이터와 "일치"하는 특성화 데이터는, 참조 고체 형태와 동일한 고체 형태와 상응하는 것으로 당업자에게 이해된다. 데이터가 "일치"하는지 여부를 분석함에 있어서, 예컨대 실험 오차 및 통상적인 시료-대-시료 분석에 기인하여, 특정 특성화 데이터 지점이 해당 고체 형태로 여전히 언급되는 합리적인 범위로 변화할 수 있음이, 당업자에게 이해된다.
본원에서 제공된 고체 형태는, 결정성, 무정형, 또는 중간체 형태일 수 있다. 따라서, 본원에서 언급된 결정 형태는, 결정도 또는 격자 순서의 정도가 변화할 수 있다. 본원에서 언급된 고체 형태는, 특정한 정도의 결정도 또는 격자 순서로 제한되지 않으며, 0 - 100% 결정성일 수 있다. 결정도의 정도를 측정하는 방법은, 문헌 [Suryanarayanan, R., X- Ray Power Diffractometry , Physical Characterization of Pharmaceutical Salts, H.G. Brittain, Editor, Mercel Dekkter, Murray Hill, N.J., 1995, pp. 187 - 199]에 기술된 것과 같이 당업자에게 알려져 있고, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 언급된 고체 형태는 약 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100% 결정성이다.
(i) 유리염기 무수물
본원은 화합물 (I-S)의 무수물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 무수물은 화합물 (I-S) 및 아세토니트릴의 혼합물을 가열함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 무수물은 화합물 (I-S) 및 아세토니트릴의 혼합물을 약 40 ℃까지 가열하고 그 후 상기 혼합물을 대략 실온으로 냉각시킴으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 무수물은 화합물 (I-S) 및 아세토니트릴의 혼합물을 약 40 ℃까지 가열하고, 그 후 상기 혼합물을 대략 실온으로 냉각시키고, 여과로 무수물을 분리함으로써 얻는다.
어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 상기 무수물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00005
화합물 (I-S)의 무수물의 대표적인 XRPD 패턴은 도 1에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)를 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 4.76, 7.15, 8.72, 12.10, 14.31, 14.96, 19.06, 및 26.11 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 다른 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 다른 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 4.76, 8.72, 14.31, 및 14.96 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)를 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 7.15, 12.10, 19.06, 및 26.11 도인 피크를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 4.76, 7.15, 8.72, 12.10, 14.31, 14.96, 19.06, 및 26.11 도인 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)를 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 1에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
상기 무수물의 대표적인 열적 특징은 도 2 및 도 3에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 2에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 133 ℃의 피크 온도와 약 127 ℃의 개시 온도, 약 155 ℃의 피크 온도, 또는 약 215 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)를 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 133 ℃의 피크 온도와 약 127 ℃의 개시 온도, 약 155 ℃의 피크 온도, 및 약 215 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건들을 보이는 화합물 (I-S)를 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 약 133 ℃의 피크 온도를 가진 사건은 용융과 상응한다. 특정 실시양태에서, 약 155 ℃의 피크 온도를 가진 사건은 에피머화 및 결정화와 상응한다. 특정 실시양태에서, 약 215 ℃의 피크 온도를 가진 사건은 용융과 상응한다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)를 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 2에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
상기 무수물의 대표적인 열중량분석 커브가 도 3에서 제공되며, 이는 약 25 에서 약 150 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게가 실질적으로 변화가 없음을 보여준다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)를 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 3에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
상기 무수물의 대표적인 DVS 등온 플롯이 도 4에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)를 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 4에 도시된 DVS 등온 플롯과 일치하는 DVS 등온 플롯에 의해 특징지어진다.
( ii ) 유리염기 수화물
본원은 화합물 (I-S)의 수화물을 제공한다. 또한, 본원은 화합물 (I-S) 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 화합물 (I-S) 및 물의 혼합물을 가열함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 화합물 (I-S) 및 물의 혼합물을 약 50 ℃까지 가열하고 그 후 상기 혼합물을 대략 실온으로 냉각시킴으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 화합물 (I-S) 및 물의 혼합물을 약 50 ℃까지 가열하고, 그 후 상기 혼합물을 대략 실온으로 냉각시키고, 여과로 고체 형태를 분리함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 화합물 (I-S) 대 물의 몰비는 대략적으로 2:1 내지 1:2이다. 일부 실시양태에서, 화합물 (I-S) 대 물의 몰비는 대략적으로 1:1이다.
어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 상기 수화물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00006
화합물 (I-S)의 수화물의 대표적인 XRPD 패턴은 도 5에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S) 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 8.31, 11.80, 13.42, 13.79, 15.92, 17.15, 17.37, 18.31, 20.41, 22.07, 25.58, 26.00, 및 27.14 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 10개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 8.31, 11.80, 및 17.37 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S) 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 13.79, 17.15, 26.00 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 8.31, 11.80, 13.42, 13.79, 15.92, 17.15, 17.37, 18.31, 20.41, 22.07, 25.58, 26.00, 및 27.14 도인 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S) 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 5에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
상기 수화물의 대표적인 열적 특징들은 도 6 및 도 7에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 6에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 110 ℃의 피크 온도, 약 188 ℃의 피크 온도와 약 180 ℃의 개시 온도, 또는 약 220 ℃의 피크 온도와 약 217 ℃의 개시 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S) 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 110 ℃의 피크 온도, 약 188 ℃의 피크 온도와 약 180 ℃의 개시 온도, 및 약 220 ℃의 피크 온도와 약 217 ℃의 개시 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건들을 보이는 화합물 (I-S)를 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S) 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 6에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
상기 수화물의 대표적인 열중량분석 커브가 도 7에서 제공되며, 이는 약 30 에서 약 150 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게가 약 5.43 %의 중량 손실이 있음을 보여준다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S) 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 7에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
( iii ) 유리염기 THF 용매화물
본원은 화합물 (I-S)의 테트라하이드로퓨란 (THF) 용매화물을 제공한다. 또한, 본원은 화합물 (I-S) 및 THF를 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 화합물 (I-S) 및 THF의 혼합물을 가열함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 화합물 (I-S) 및 THF의 혼합물을 40 ℃까지 가열하고 그 후 상기 혼합물을 대략 실온으로 냉각시킴으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 화합물 (I-S) 및 THF의 혼합물을 40 ℃까지 가열하고, 상기 혼합물을 대략 실온으로 냉각시키고, 여과로 고체 형태를 분리함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 화합물 (I-S) 대 THF의 몰비는 대략적으로 2:1 내지 1:2이다. 일부 실시양태에서, 화합물 (I-S) 대 THF의 몰비는 대략적으로 1:1이다.
어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 상기 용매화물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00007
화합물 (I-S)의 THF 용매화물의 대표적인 XRPD 패턴은 도 8에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S) 및 THF를 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 6.03, 8.65, 10.40, 11.80, 15.12, 17.71, 17.90, 18.23, 18.59, 20.49, 20.89, 22.16, 23.24, 26.47, 및 29.14 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 10개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 13개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 11.80, 20.89, 및 22.16 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S) 및 THF를 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 6.03 및 18.59 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 6.03, 8.65, 10.40, 11.80, 15.12, 17.71, 17.90, 18.23, 18.59, 20.49, 20.89, 22.16, 23.24, 26.47, 및 29.14 도인 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S) 및 THF를 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 8에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
상기 용매화물의 대표적인 열적 특징들은 도 9 및 도 10에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 9에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 114 ℃의 피크 온도와 약 105 ℃의 개시 온도, 약 177 ℃의 피크 온도와 약 171 ℃의 개시 온도, 또는 약 219 ℃의 피크 온도와 약 219 ℃의 개시 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S) 및 THF를 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 114 ℃의 피크 온도와 약 105 ℃의 개시 온도, 약 177 ℃의 피크 온도와 약 171 ℃의 개시 온도, 및 약 219 ℃의 피크 온도와 약 219 ℃의 개시 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건들을 보이는 화합물 (I-S)를 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S) 및 THF를 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 9에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
상기 용매화물의 대표적인 열중량분석 커브가 도 10에서 제공되며, 이는 약 50 에서 약 175 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게가 약 11.51 %의 중량 손실이있음을 보여준다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S) 및 THF를 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 10에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
( iv ) 베실레이트
본원은 화합물 (I-S)의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 화합물 (II), 용매, 및 벤젠설폰산의 혼합물을 가열하고, 이어서 결정화하여 얻는다.
Figure pct00008
(II)
일부 실시양태에서, 상기 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 (1) 화합물 (II), 벤젠설폰산 및 아세토니트릴의 혼합물을 82 ℃까지 가열하는 단계 및 (2) 결정화의 단계에 의하여 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 여과로 분리된다.
일부 실시양태에서, 상기 고체 형태 내 화합물 (I-S) 대 벤젠설폰산의 몰비는 대략적으로 2:1 내지 1:2이다. 일부 실시양태에서, 상기 몰비는 대략적으로 1:1이다.
어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 상기 베실레이트는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00009
화합물 (I-S)의 베실레이트의 대표적인 XRPD 패턴은 도 11에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 7.06, 7.69, 9.51, 9.99, 15.48, 15.92, 16.42, 18.28, 19.07, 20.36, 20.71, 21.34, 21.66, 22.33, 22.52, 23.60, 23.96, 24.31, 24.44, 25.14, 25.32, 26.02, 27.58, 27.99, 28.36, 및 29.82 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 9개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 11개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 13개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 15개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 17개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 19.07, 20.71, 및 23.96 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 베실레이트를 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 15.48 및 15.92 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 7.06, 7.69, 9.51, 9.99, 15.48, 15.92, 16.42, 18.28, 19.07, 20.36, 20.71, 21.34, 21.66, 22.33, 22.52, 23.60, 23.96, 24.31, 24.44, 25.14, 25.32, 26.02, 27.58, 27.99, 28.36, 및 29.82 도인 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 11에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
상기 용매화물의 대표적인 열적 특징들은 도 12 및 도 13에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 12에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 220 ℃의 피크 온도와 약 211 ℃의 개시 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 12에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 대표적인 열중량분석 커브가 도 13에서 제공되며, 이는 약 30 에서 약 125 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게가 실질적으로 변화가 없음을 보여준다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 13에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 대표적인 DVS 등온 플롯이 도 14에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 14에 도시된 DVS 등온 플롯과 일치하는 DVS 등온 플롯에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이 도 15에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 15에 도시된 1H-NMR 스펙트럼과 일치하는 1H-NMR 스펙트럼에 의해 특징지어진다.
(v) 베실레이트 DMSO 용매화물
본원은 화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 DMSO 용매화물을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 화합물 (I-S)의 베실레이트 염을 DMSO 및 용매와 접촉시킴으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 에틸 아세테이트이다.
일부 실시양태에서, 상기 고체 형태 내 화합물 (I-S) 대 벤젠설폰산의 몰비는 대략적으로 2:1 내지 1:2이다. 일부 실시양태에서, 상기 몰비는 대략적으로 1:1이다.
일부 실시양태에서, 상기 고체 형태 내 화합물 (I-S) 대 DMSO의 몰비는 대략적으로 2:1 내지 1:2이다. 일부 실시양태에서, 상기 몰비는 대략적으로 1:1이다.
어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 상기 용매화물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00010
상기 용매화물의 대표적인 XRPD 패턴은 도 16에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 DMSO를 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 7.31, 12.17, 14.94, 16.02, 16.58, 16.88, 18.14, 20.02, 21.10, 22.68, 23.04, 24.22, 24.49, 24.99, 26.70, 및 28.52 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 9개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 11개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 13개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 16.88, 18.14, 및 20.02 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 베실레이트의 DMSO 용매화물을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 7.31 및 24.49 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 7.31, 12.17, 14.94, 16.02, 16.58, 16.88, 18.14, 20.02, 21.10, 22.68, 23.04, 24.22, 24.49, 24.99, 26.70, 및 28.52 도인 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 DMSO 용매화물을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 26에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
상기 DMSO 용매화물의 대표적인 열적 특징들은 도 17 및 도 18에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 17에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 146 ℃의 피크 온도와 약 143 ℃의 개시 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 DMSO 용매화물을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 DMSO 용매화물을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 17에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 DMSO 용매화물의 대표적인 열중량분석 커브가 도 18에서 제공되며, 이는 약 15 에서 약 110 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게가 실질적으로 변화가 없음을 보여준다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 DMSO 용매화물을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 18에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 DMSO 용매화물의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이 도 19에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 DMSO 용매화물을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 19에 도시된 1H-NMR 스펙트럼과 일치하는 1H-NMR 스펙트럼에 의해 특징지어진다.
( vi ) D- 타르트레이트
본원은 화합물 (I-S)의 D-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 화합물 (I-S)와 D-타르타르산 및 용매의 혼합물을 가열함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 70 ℃까지 가열된다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이고, 상기 혼합물은 약 70 ℃까지 약 5시간 동안 가열되고, 그 뒤 약 50 ℃에서 약 14시간 동안 유지시키고, 그 후 냉각시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 여과로 분리된다.
일부 실시양태에서, 몰비는 대략적으로 1:1이다.
어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 상기 타르트레이트는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00011
상기 타르트레이트 염의 대표적인 XRPD 패턴은 도 20에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 D-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 6.84, 17.00, 18.01, 19.25, 19.73, 20.51, 21.25, 21.67, 및 25.86 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 17.00, 19.73, 및 25.86 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 D-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 19.25 및 21.25 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 6.84, 17.00, 18.01, 19.25, 19.73, 20.51, 21.25, 21.67, 및 25.86 도인 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 D-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 20에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
상기 D-타르트레이트 염의 대표적인 열적 특징들은 도 21A 및 도 21B에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 21A에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 181 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 D-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 D-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 21A에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 D-타트트레이트 염의 대표적인 열중량분석 커브가 도 21B에서 제공되며, 이는 약 140 에서 약 250 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게가 약 28.91%의 중량 손실이 있음을 보여준다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 D-타트트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 21B에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 D-타트트레이트 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이 도 22에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 D-타트트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 22에 도시된 1H-NMR 스펙트럼과 일치하는 1H-NMR 스펙트럼에 의해 특징지어진다.
( vii ) 헤미 D- 타르트레이트
본원은 화합물 (I-S)의 헤미 D-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 화합물 (I-S)와 D-타르타르산 및 용매의 혼합물을 가열함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 60 ℃까지 가열된다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이고, 상기 혼합물은 약 60 ℃까지 약 1시간 동안 가열되고, 그 뒤 약 75 ℃에서 약 1시간 동안 유지시키고, 그 후 냉각시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 여과로 분리된다.
일부 실시양태에서, 상기 고체 형태 내 화합물 (I-S) 대 타르타르산의 몰비는 대략적으로 2:1이다.
어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 상기 헤미 타르트레이트는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00012
상기 헤미 타르트레이트 염의 대표적인 XRPD 패턴은 도 23에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 헤미 D-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 6.21, 6.47, 9.94, 12.32, 12.91, 16.32, 16.64, 17.73, 19.09, 19.78, 19.88, 21.32, 24.60, 25.89, 26.00, 및 27.54 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 9개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 11개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 13개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 6.21, 12.91, 및 16.32 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 헤미 D-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 12.32 및 19.09 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 6.21, 6.47, 9.94, 12.32, 12.91, 16.32, 16.64, 17.73, 19.09, 19.78, 19.88, 21.32, 24.60, 25.89, 26.00, 및 27.54 도인 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 헤미 D-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 23에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
상기 헤미 D-타르트레이트 염의 대표적인 열적 특징들은 도 24A 및 도 24B에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 24A에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 111 ℃의 피크 온도, 또는 약 169 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 헤미 D-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 111 ℃의 피크 온도, 및 약 169 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 헤미 D-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 헤미 D-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 24A에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 헤미 D-타트트레이트 염의 대표적인 열중량분석 커브가 도 24B에서 제공되며, 이는 약 20 에서 약 150 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게가 약 4.60%의 중량 손실이 있음을 보여준다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 헤미 D-타트트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 24B에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 헤미 D-타트트레이트 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이 도 25에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 헤미 D-타트트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 25에 도시된 1H-NMR 스펙트럼과 일치하는 1H-NMR 스펙트럼에 의해 특징지어진다.
( vii ) L- 타르트레이트
본원은 화합물 (I-S)의 L-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 화합물 (I-S)와 L-타르타르산 및 용매의 혼합물을 가열함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 2-프로판올이다. 일부 실시양태에서, 상기 혼합물은 약 50 ℃까지 가열된다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 여과로 분리된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (I-S) 대 L-타르타르산의 몰비는 대략적으로 1:1이다.
어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 상기 타르트레이트는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00013
상기 타르트레이트의 대표적인 XRPD 패턴은 도 26에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 L-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 6.27, 7.21, 10.90, 11.97, 14.41, 15.32, 17.08, 17.75, 18.79, 20.82, 23.40, 및 25.28 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 9개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 6.27, 10.90, 및 15.32 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 L-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 11.97, 14.41, 및 17.08 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 6.27, 7.21, 10.90, 11.97, 14.41, 15.32, 17.08, 17.75, 18.79, 20.82, 23.40, 및 25.28 도인 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 L-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 26에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
상기 L-타르트레이트 염의 대표적인 열적 특징들은 도 27A 및 도 27B에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 27A에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 114 ℃의 피크 온도, 또는 약 123 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 L-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 114 ℃의 피크 온도, 및 약 123 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 L-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 L-타르트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 27A에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 D-타트트레이트 염의 대표적인 열중량분석 커브가 도 27B에서 제공되며, 이는 약 25 에서 약 125 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게가 약 3.76%의 중량 손실이 있음을 보여준다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 L-타트트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 27B에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 L-타트트레이트 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이 도 28에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 L-타트트레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 28에 도시된 1H-NMR 스펙트럼과 일치하는 1H-NMR 스펙트럼에 의해 특징지어진다.
( ix ) 토실레이트
본원은 화합물 (I-S)의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 화합물 (I-S), 용매, 및 p-톨루엔설폰산 수화물의 혼합물을 가열함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 (1) 아세토니트릴, 화합물 (I-S), 및 p-톨루엔설폰산 수화물의 혼합물을 70 ℃까지 1.5 시간 동안 가열하는 단계; (2) 그 후 약 5 시간 동안 약 50 ℃의 온도를 유지하는 단계; 및 (3) 마지막으로 약 15 시간 동안 약 20 ℃의 온도를 유지하는 단계에 의하여 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 여과로 분리된다.
일부 실시양태에서, 상기 고체 형태 내 화합물 (I-S) 대 p-톨루엔설폰산의 몰비는 대략적으로 2:1 내지 1:2이다. 일부 실시양태에서, 상기 몰비는 대략적으로 1:1이다.
어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 상기 베실레이트는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00014
화합물 (I-S)의 토실레이트의 대표적인 XRPD 패턴은 도 29에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 7.41, 9.22, 9.77, 15.41, 18.70, 18.84, 19.25, 20.66, 20.89, 21.98, 22.37, 22.97, 23.83, 24.36, 24.89, 25.29, 25.55, 27.69, 및 28.08 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 9개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 11개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 13개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 15개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 17개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 9.77, 15.41, 및 19.25 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 토실레이트를 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 7.41 및 22.97 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 77.41, 9.22, 9.77, 15.41, 18.70, 18.84, 19.25, 20.66, 20.89, 21.98, 22.37, 22.97, 23.83, 24.36, 24.89, 25.29, 25.55, 27.69, 및 28.08 도인 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 29에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
상기 토실레이트 염의 대표적인 열적 특징들은 도 30A 및 도 30B에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 30A에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 242 ℃의 피크 온도와 약 237 ℃의 개시 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 30A에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 토실레이트 염의 대표적인 열중량분석 커브가 도 30B에서 제공되며, 이는 약 25 에서 약 150 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게가 실질적으로 변화가 없음을 보여준다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 30B에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 토실레이트 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이 도 31에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 31에 도시된 1H-NMR 스펙트럼과 일치하는 1H-NMR 스펙트럼에 의해 특징지어진다.
(x) (+) 캠포설폰산
본원은 화합물 (I-S)의 (+) 캠포설폰산 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 화합물 (I-S), 용매, 및 (+) 캠포설폰산의 혼합물을 가열함으로써 얻는다.
Figure pct00015
(II)
일부 실시양태에서, 상기 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 (1) 화합물 (II), (+) 캠포설폰산, 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 가열하여 약 28 시간 동안 환류시키는 단계 및 물을 제거하는 단계에 의하여 얻는다. 일부 실시양태에서, 물은 딘 스탁 기구를 통하여 제거된다.
일부 실시양태에서, 상기 고체 형태 내 화합물 (I-S) 대 (+) 캠포설폰산의 몰비는 대략적으로 2:1 내지 1:2이다. 일부 실시양태에서, 상기 몰비는 대략적으로 1:1이다.
어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 상기 (+) 캠포설폰산 염은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00016
화합물 (I-S)의 (+) 캠포설폰산 염의 대표적인 XRPD 패턴은 도 32에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 (+) 캠포설폰산 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 5.61, 9.05, 11.12, 13.97, 14.61, 15.34, 16.12, 16.35, 16.82, 17.20, 17.52, 18.67, 20.92, 21.53, 26.40, 및 27.34 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 9개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 11개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 13개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 9.05, 14.61, 및 16.82 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 (+) 캠포설폰산 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 13.97, 15.34 및 16.35 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 5.61, 9.05, 11.12, 13.97, 14.61, 15.34, 16.12, 16.35, 16.82, 17.20, 17.52, 18.67, 20.92, 21.53, 26.40, 및 27.34 도인 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 (+) 캠포설폰산 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 32에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
상기 (+) 캠포설폰산 염의 대표적인 열적 특징들은 도 33 및 도 34에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 33에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 195 ℃의 피크 온도와 약 181 ℃의 개시 온도, 또는 약 251 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 (+) 캠포설폰산 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 195 ℃의 피크 온도와 약 181 ℃, 및 약 251 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 (+) 캠포설폰산 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 (+) 캠포설폰산 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 33에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 (+) 캠포설폰산 염의 대표적인 열중량분석 커브가 도 34에서 제공되며, 이는 약 25 에서 약 150 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게의 약 1.79%의 중량 손실이 있음을 보여준다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 (+) 캠포설폰산 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 34에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 (+) 캠포설폰산 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이 도 35에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 (+) 캠포설폰산 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 35에 도시된 1H-NMR 스펙트럼과 일치하는 1H-NMR 스펙트럼에 의해 특징지어진다.
2. 화합물 (I-S) HCl 염의 다양한 고체 형태 및 이들의 합성
본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 결정성이다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 수화물, 무수물, 또는 용매화물이다. 화합물 (I-S)의 HCl 염의 특정 고체 형태는 위에서 언급한 바와 같다.
본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 다양한 다형체 형태를 제공한다.
(i) 형태 A
본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 A 결정형을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
형태 A의 대표적인 XRPD 패턴은 도 36에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 9.69, 12.82, 15.09, 15.94, 16.76, 17.65, 19.44, 19.80, 22.30, 22.47, 22.95, 23.02, 24.29, 24.48, 24.70, 26.27, 26.77, 27.60, 29.43, 29.72, 및 32.91 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 10개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 13개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 15개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 15.09, 15.94, 및 22.30 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 17.65, 22.47, 및 26.77 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 9.69, 12.82, 15.09, 15.94, 16.76, 17.65, 19.44, 19.80, 22.30, 22.47, 22.95, 23.02, 24.29, 24.48, 24.70, 26.27, 26.77, 27.60, 29.43, 29.72, 및 32.91 도인 피크를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 36에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 A 결정형은 불규칙한 막대형 결정 습성을 가진다. 대표적인 결정 습성은 도 37에 도시된다.
화합물 (I-S)의 상기 HCl 염의 형태 A 결정형의 대표적인 열적 특징들은 도 38 및 도 39에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 38에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 261 ℃의 피크 온도와 약 256 ℃의 개시 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 38에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
형태 A의 대표적인 열중량분석 커브가 도 39에서 제공되며, 이는 약 25 에서 약 120 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게의 약 0.16%의 중량 손실이 있음을 보여준다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 39에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
형태 A 결정형의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이 도 40에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 40에 도시된 1H-NMR 스펙트럼과 일치하는 1H-NMR 스펙트럼에 의해 특징지어진다.
대표적인 DVS 등온 플롯이 도 41에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 41에 도시된 DVS 등온 플롯과 일치하는 DVS 등온 플롯에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 0% 내지 95%의 상대습도 (RH) 사이에서 약 1.8%의 중량 변화가 일어난다. 흡습/탈습 사이클을 겪기 전 및 겪은 후 상기 형태 A 결정형의 대표적인 XRPD 패턴이 도 42에 도시된다. 일 실시양태에서, 상기 형태 A 결정형은 흡습/탈습 사이클을 겪은 후에도 형태 A 결정형을 유지한다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 A 결정형은 약 1 분 동안 2000-psi를 가한 후에도 형태 A 결정형을 유지한다. 약 1 분 동안 2000-psi를 가한 후 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴은 도 43에 도시된다. 일 실시양태에서, 상기 형태 A 결정형은 약 1 분 동안 2000-psi를 가한 후에도 형태 A 결정형을 유지한다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 A 결정형은 무수물이다.
상기 형태 A 결정형의 다른 특성들은 실시예 섹션에서 제공된다.
( ii ) 형태 B
본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 B 결정형을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 B 결정형은 MeOH에서 형태 A 결정형을 재결정화하여 얻는다.
형태 B의 대표적인 XRPD 패턴은 도 44에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 7.11, 7.87, 9.93, 11.48, 13.90, 14.20, 15.71, 20.71, 20.96, 21.36, 23.61, 26.68, 27.69, 27.76, 28.05, 및 31.63 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 10개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 13개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 7.11, 14.20, 및 20.71 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 9.93 및 21.36 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 7.11, 7.87, 9.93, 11.48, 13.90, 14.20, 15.71, 20.71, 20.96, 21.36, 23.61, 26.68, 27.69, 27.76, 28.05, 및 31.63 도인 피크를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 44에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 B 결정형은 불규칙한 막대형 결정 습성을 가진다. 대표적인 결정 습성은 도 45에 도시된다.
화합물 (I-S)의 상기 HCl 염의 형태 B 결정형의 대표적인 열적 특징들은 도 46 및 도 47에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 46에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 174 ℃의 피크 온도와 약 170 ℃의 개시 온도, 또는 약 250 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 174 ℃의 피크 온도와 약 170 ℃의 개시 온도, 및 약 250 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 약 250 ℃의 피크 온도를 가진 사건은 분해와 상응한다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 46에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
형태 B의 대표적인 열중량분석 커브가 도 47에서 제공되며, 이는 약 25 에서 약 125 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게의 약 7.60%의 중량 손실이 있음을 보여준다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 47에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 상기 중량 손실은 물 및/또는 용매의 손실에 상응한다.
상기 형태 B 결정형의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이 도 48에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 48에 도시된 1H-NMR 스펙트럼과 일치하는 1H-NMR 스펙트럼에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 B 결정형은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 수화물이다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 B 결정형은 주변에서 저장한 후 도 49에 도시된 XRPD 회절 패턴을 보인다. 일 실시양태에서, 상기 형태 B 결정형은 주변에서 저장한 후 상기 형태 A 결정형으로 전환된다.
상기 형태 B 결정형의 다른 특성들은 실시예 섹션에서 제공된다.
( iii ) 형태 C
본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 C 결정형을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 C 결정형은 DMSO/n-BuOH, DMSO/MTBE, 또는 DMSO BuOAC에서 화합물 (I-S)의 HCl 염을 재결정화하여 얻는다.
형태 C의 대표적인 XRPD 패턴은 도 50에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 6.55, 7.65, 9.09, 13.14, 13.37, 19.62, 19.80, 22.40, 및 23.32 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 6.55, 13.14, 및 13.37 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 9.09, 19.62, 및 19.80 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 6.55, 7.65, 9.09, 13.14, 13.37, 19.62, 19.80, 22.40, 및 23.32 도인 피크를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 50에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 C 결정형은 불규칙한 결정 습성을 가진다. 대표적인 결정 습성은 도 51에 도시된다.
화합물 (I-S)의 상기 HCl 염의 형태 C 결정형의 대표적인 열적 특징들은 도 52 및 도 53에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 52에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 142 ℃의 피크 온도, 약 147 ℃의 피크 온도, 또는 약 252 ℃의 개시 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 142 ℃의 피크 온도, 약 147 ℃의 피크 온도, 및 약 252 ℃의 개시 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 약 252 ℃의 개시 온도를 가진 사건은 용융 및/또는 분해와 상응한다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 52에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
형태 C의 대표적인 열중량분석 커브가 도 53에서 제공되며, 이는 약 30 에서 약 80 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게의 약 1.55%의 중량 손실, 그리고 약 80 에서 약 175 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게의 약 15.14%의 중량 손실이 있음을 보여준다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 53에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 상기 중량 손실은 물 및/또는 용매의 손실에 상응한다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 C 결정형은 165 ℃까지 가열한 후 도 54에 도시된 XRPD 회절 패턴을 보인다. 일 실시양태에서, 상기 형태 C 결정형은 165 ℃까지 가열한 후 상기 형태 A 결정형으로 전환된다.
상기 형태 C 결정형의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이 도 55에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 55에 도시된 1H-NMR 스펙트럼과 일치하는 1H-NMR 스펙트럼에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 C 결정형은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 DMSO 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 C 결정형은, 예컨대 DVS 기기 안에서, 고습도, 예를 들어 70% RH보다 높은 습도에 노출시킬 경우 형태 A 결정형으로 전환된다. DVS 기기 안에서 고습도에 노출시키기 전 및 후 상기 형태 C 결정형의 대표적인 XRPD 회절 패턴은 도 56에 도시된다.
상기 형태 C 결정형의 다른 특성들은 실시예 섹션에서 제공된다.
( iv ) 형태 D
본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 D 결정형을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 D 결정형은 MeCN/물 (95:5)에서 형태 A의 평형으로 얻는다.
형태 D의 대표적인 XRPD 패턴은 도 57에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 6.82, 8.07, 9.56, 12.23, 13.52, 14.16, 14.82, 15.71, 18.61, 18.85, 20.27, 21.65, 22.06, 25.00, 25.99, 27.93, 및 28.62 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 10개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 13개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 15개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 13.52, 14.16, 및 25.00 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 6.82, 8.07, 및 15.71 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 6.82, 8.07, 9.56, 12.23, 13.52, 14.16, 14.82, 15.71, 18.61, 18.85, 20.27, 21.65, 22.06, 25.00, 25.99, 27.93, 및 28.62 도인 피크를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 57에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 D 결정형은 불규칙한 결정 습성을 가진다. 대표적인 결정 습성은 도 58에 도시된다.
화합물 (I-S)의 상기 HCl 염의 형태 D 결정형의 대표적인 열적 특징들은 도 59 및 도 60에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 59에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 60 ℃의 피크 온도, 약 169 ℃의 피크 온도, 또는 약 252 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 60 ℃의 피크 온도, 약 169 ℃의 피크 온도, 및 약 252 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 약 60 ℃의 피크 온도를 가진 사건은 물 및/또는 용매의 손실과 상응하고, 약 169 ℃의 피크 온도를 가진 사건은 용융과 상응하고, 약 252 ℃의 피크 온도를 가진 사건은 분해와 상응한다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 59에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
형태 D의 대표적인 열중량분석 커브가 도 60에서 제공되며, 이는 약 25 에서 약 125 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게의 약 9.19%의 중량 손실이 있음을 보여준다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 60에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 상기 중량 손실은 물 및/또는 용매의 손실에 상응한다.
상기 형태 D 결정형의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이 도 61에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 61에 도시된 1H-NMR 스펙트럼과 일치하는 1H-NMR 스펙트럼에 의해 특징지어진다.
대표적인 DVS 등온 플롯이 도 62에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 62에 도시된 DVS 등온 플롯과 일치하는 DVS 등온 플롯에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 50% 내지 80%의 상대습도 (RH) 사이에서 건조 중량에 대하여 상대적으로 약 11%의 중량 변화가 일어나고, 흡수하는 동안 80%-90%의 상대습도 사이에서 약 12%의 중량 변화가 일어난다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 80-90% RH 사이에서의 상기 중량 변화는 고체 형태의 변화에 상응한다.
흡습/탈습 사이클을 겪기 전 및 겪은 후 상기 형태 D 결정형의 대표적인 XRPD 패턴이 도 63에 도시된다. 일 실시양태에서, 상기 형태 D 결정형은 흡습/탈습 사이클을 겪은 후 형태 F 결정형으로 전환된다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 D 결정형은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 수화물이다.
상기 형태 D 결정형의 다른 특성들은 실시예 섹션에서 제공된다.
(v) 형태 E
본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 E 결정형을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 E 결정형은 화합물 (I-S), HCl, 물, 및 아세토니트릴의 혼합물을 약 45 ℃에서 가열하고, 이어서 냉각함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 형태 E 결정형은 다음 단계들을 포함하는 방법에 의하여 얻는다: (1) 화합물 (I-S), 아세토니트릴, 및 물의 혼합물을 약 45 ℃에서 가열하는 단계; (2) 상기 혼합물에 HCl을 가하는 단계; 및 (3) 상기 혼합물을 대략 실온으로 냉각시켜 침전을 유도하는 단계; (4) 약 45 ℃까지 재가열하는 단계; 및 (4) 상기 혼합물을 대략 실온으로 냉각하는 단계. 일부 실시양태에서, 상기 형태 E 결정형은 여과로 분리된다.
형태 E의 대표적인 XRPD 패턴은 도 64에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 8.48, 9.82, 13.27, 13.64, 16.05, 17.06, 17.73, 21.96, 25.71, 26.15, 및 28.03 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 9개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 9.82, 17.06, 및 17.73 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 16.05, 25.71, 및 26.15 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 8.48, 9.82, 13.27, 13.64, 16.05, 17.06, 17.73, 21.96, 25.71, 26.15, 및 28.03 도인 피크를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 64에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 E 결정형은 불규칙한 결정 습성을 가진다. 대표적인 결정 습성은 도 65에 도시된다.
화합물 (I-S)의 상기 HCl 염의 형태 E 결정형의 대표적인 열적 특징들은 도 66 및 도 67에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 66에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 111 ℃의 피크 온도, 약 185 ℃의 피크 온도, 또는 약 250 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 111 ℃의 피크 온도, 약 185 ℃의 피크 온도, 및 약 250 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 약 250 ℃의 피크 온도를 가진 사건은 용융 및/또는 분해와 상응한다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 66에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
형태 E의 대표적인 열중량분석 커브가 도 67에서 제공되며, 이는 약 25 에서 약 120 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게의 약 4.49%의 중량 손실이 있음을 보여준다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 상기 중량 손실은 물 4.2 중량%를 보여주는 칼 피셔 결과와 상응한다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 67에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
상기 형태 E 결정형의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이 도 68에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 68에 도시된 1H-NMR 스펙트럼과 일치하는 1H-NMR 스펙트럼에 의해 특징지어진다.
대표적인 DVS 등온 플롯이 도 69에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 69에 도시된 DVS 등온 플롯과 일치하는 DVS 등온 플롯에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 50% 내지 80%의 상대습도 (RH) 사이에서 건조 중량에 대하여 상대적으로 약 14%의 중량 변화가 일어난다. 일부 실시양태에서, 흡수하는 동안 80%-90%의 상대습도 사이에서 중량 변화가 관찰된다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 80-90% RH 사이에서의 상기 중량 변화는 고체 형태의 변화에 상응한다.
흡습/탈습 사이클을 겪기 전 및 겪은 후 상기 형태 E 결정형의 대표적인 XRPD 패턴이 도 70에 도시된다. 일 실시양태에서, 상기 형태 E 결정형은 흡습/탈습 사이클을 겪은 후 형태 F 결정형으로 전환된다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 E 결정형은 IPA 슬러리 내에서 형태 A로 전환된다. 일부 실시양태에서, 상기 형태 E 결정형은 IPA/물 혼합물 내에서 형태 F로 전환된다.
120 ℃까지 가열한 후 상기 형태 E 결정형의 대표적인 XRPD 패턴이 도 71에 도시된다. 일 실시양태에서, 상기 형태 E 결정형은 120 ℃까지 가열한 후 상기 형태 E 결정형을 유지한다. 190 ℃까지 가열한 후 상기 형태 E 결정형의 대표적인 XRPD 패턴이 도 72에 도시된다. 일 실시양태에서, 상기 형태 E 결정형은 190 ℃까지 가열한 후 무정형으로 전환된다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 E 결정형은 수화물이다.
상기 형태 E 결정형의 다른 특성들은 실시예 섹션에서 제공된다.
( vi ) 형태 F
본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 F 결정형을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 F 결정형은 화합물 (I-S), HCl, 물, 및 2-프로판올의 혼합물을 약 40 ℃에서 가열하고, 이어서 결정화함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 결정화는 2-프로판올의 첨가에 의하여 유도된다. 일부 실시양태에서, 상기 형태 F 결정형은 여과로 분리된다. 일부 실시양태에서, 상기 형태 F 결정형은 IPA/물 혼합물 내에서 형태 E를 슬러리화함으로써 얻는다.
형태 F의 대표적인 XRPD 패턴은 도 73에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 7.10, 13.71, 14.22, 14.94, 16.35, 19.56, 20.87, 27.55, 28.36, 30.10, 및 34.81 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 9개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 13.71, 14.22, 및 20.87 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 7.10, 16.35, 및 28.36 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 7.10, 13.71, 14.22, 14.94, 16.35, 19.56, 20.87, 27.55, 28.36, 30.10, 및 34.81 도인 피크를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 73에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 F 결정형은 불규칙한 막대형 결정 습성을 가진다. 대표적인 결정 습성은 도 74에 도시된다.
화합물 (I-S)의 상기 HCl 염의 형태 F 결정형의 대표적인 열적 특징들은 도 75 및 도 76에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 75에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 83 ℃의 피크 온도와 약 63 ℃의 개시 온도, 약 217 ℃의 피크 온도와 약 204 ℃의 개시 온도, 또는 약 250 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 83 ℃의 피크 온도와 약 63 ℃의 개시 온도, 약 217 ℃의 피크 온도와 약 204 ℃의 개시 온도, 및 약 250 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 75에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
형태 F의 대표적인 열중량분석 커브가 도 76에서 제공되며, 이는 약 30 에서 약 110 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게의 약 5.00%의 중량 손실이 있음을 보여준다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 상기 중량 손실은 물 5.3 중량%를 보여주는 칼 피셔 결과와 상응한다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 76에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
상기 형태 F 결정형의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이 도 77에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 77에 도시된 1H-NMR 스펙트럼과 일치하는 1H-NMR 스펙트럼에 의해 특징지어진다.
대표적인 DVS 등온 플롯이 도 78에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 78에 도시된 DVS 등온 플롯과 일치하는 DVS 등온 플롯에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 0% 내지 90%의 상대습도 (RH) 사이에서 건조 중량에 대하여 상대적으로 약 6.3%의 중량 변화가 일어난다. 일부 실시양태에서, 물 함량은 10 내지 90%에서 5.2 내지 6.3 중량% 사이에서 안정화됨이 DVS에 의하여 관찰되며, 이는 특정 실시양태에서, 물의 1.5-1.9 몰당량과 상응한다.
흡습/탈습 사이클을 겪기 전 및 겪은 후 상기 형태 F 결정형의 대표적인 XRPD 패턴이 도 79에 도시된다. 일 실시양태에서, 상기 형태 F 결정형은 흡습/탈습 사이클을 겪은 후 형태 F 결정형을 유지한다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 F 결정형은 IPA 슬러리 내에 있을 때 형태 A로 전환된다.
120 ℃까지 가열한 후 상기 형태 F 결정형의 대표적인 XRPD 패턴이 도 80에 도시된다. 120 ℃까지 가열한 후 상기 형태 F 결정형의 대표적인 TGA 패턴이 도 81에 도시된다. 일 실시양태에서, 상기 형태 F 결정형은 120 ℃까지 가열한 후 상기 형태 F 결정형을 유지한다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 F 결정형은 수화물이다. 일부 실시양태에서, 상기 형태 F 결정형은 세스퀴 수화물이다.
상기 형태 F 결정형의 다른 특성들은 실시예 섹션에서 제공된다.
( vii ) 형태 G
본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 G 결정형을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 G 결정형은 MeOH/MTBE 내에서 형태 A를 재결정화하여 얻는다.
형태 G의 대표적인 XRPD 패턴은 도 82에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 6.85, 7.81, 9.56, 11.59, 13.69, 16.30, 19.05, 20.20, 20.60, 23.25, 23.57, 25.26, 26.81, 26.99, 27.51, 및 31.57 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 10개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 13개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 6.85, 20.20, 및 20.60 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 9.56, 13.69, 19.05, 및 23.57 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 6.85, 7.81, 9.56, 11.59, 13.69, 16.30, 19.05, 20.20, 20.60, 23.25, 23.57, 25.26, 26.81, 26.99, 27.51, 및 31.57 도인 피크를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 82에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 상기 HCl 염의 형태 G 결정형의 대표적인 열적 특징들은 도 83 및 도 84에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 83에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 199 ℃의 피크 온도와 약 185 ℃의 개시 온도, 또는 약 248 ℃의 피크 온도와 약 222 ℃의 개시 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 199 ℃의 피크 온도와 약 185 ℃의 개시 온도, 및 약 248 ℃의 피크 온도와 약 222 ℃의 개시 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 83에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
형태 G의 대표적인 열중량분석 커브가 도 84에서 제공되며, 이는 약 30 에서 약 110 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게의 약 1.92%의 중량 손실, 그리고 약 110 에서 약 120 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게의 약 12.27%의 중량 손실이 있음을 보여준다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 약 1.92%의 상기 중량 손실은 물 및/또는 용매의 손실에 상응하고, 약 12.27%의 상기 중량 손실은 탈용매화에 상응한다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 84에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
상기 형태 G 결정형의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이 도 85에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 85에 도시된 1H-NMR 스펙트럼과 일치하는 1H-NMR 스펙트럼에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 G 결정형은 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 상기 형태 G 결정형은 MTBE 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 상기 용매화물은 화합물 (I-S)에 대하여 약 0.5 몰당량의 MTBE을 함유한다.
상기 형태 G 결정형의 다른 특성들은 실시예 섹션에서 제공된다.
( viii ) 형태 H
본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 H 결정형을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 H 결정형은 MeOH/톨루엔 내에서 형태 A를 재결정화하여 얻는다.
형태 H의 대표적인 XRPD 패턴은 도 86에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 6.83, 9.47, 13.63, 16.13, 20.19, 20.58, 25.08, 26.99, 및 27.55 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 6.83, 20.19, 및 20.58 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 9.47 및 13.63 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 6.83, 9.47, 13.63, 16.13, 20.19, 20.58, 25.08, 26.99, 및 27.55 도인 피크를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 86에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 상기 HCl 염의 형태 H 결정형의 대표적인 열적 특징들은 도 87 및 도 88에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 87에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 187 ℃의 피크 온도, 또는 약 255 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 187 ℃의 피크 온도, 및 약 255 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 87에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
형태 H의 대표적인 열중량분석 커브가 도 88에서 제공되며, 이는 약 25 에서 약 80 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게의 약 0.33%의 중량 손실, 그리고 약 80 에서 약 200 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게의 약 15.30%의 중량 손실이 있음을 보여준다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 약 15.30%의 상기 중량 손실은 탈용매화에 상응한다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 88에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
상기 형태 H 결정형의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이 도 89에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 89에 도시된 1H-NMR 스펙트럼과 일치하는 1H-NMR 스펙트럼에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 H 결정형은 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 상기 형태 H 결정형은 톨루엔 용매화물이다.
상기 형태 H 결정형의 다른 특성들은 실시예 섹션에서 제공된다.
( ix ) 형태 I
본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 I 결정형을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 I 결정형은 DMSO/MeCN 또는 DMSO/아세톤 내에서 형태 A를 재결정화하여 얻는다.
형태 I의 대표적인 XRPD 패턴은 도 90에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 13.29, 13.51, 13.95, 23.39, 24.10, 및 24.30 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 13.95, 23.39, 및 24.10 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 13.51 및 24.30 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 13.29, 13.51, 13.95, 23.39, 24.10, 및 24.30 도인 피크를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 90에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 I 결정형은 MeOAc로 세척한 후 도 91에 도시된 XRPD 패턴을 보인다. 일 실시양태에서, 상기 형태 I 결정형은 MeOAc로 세척한 후 형태 A로 전환된다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 I 결정형은 용매화물이다.
상기 형태 I 결정형의 다른 특성들은 실시예 섹션에서 제공된다.
(x) 형태 J
본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 J 결정형을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 J 결정형은 DMSO/THF 내에서 형태 A를 재결정화하여 얻는다.
형태 J의 대표적인 XRPD 패턴은 도 92에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 4.86, 6.66, 7.08, 8.22, 9.65, 9.82, 11.70, 13.26, 13.48, 15.11, 16.39, 18.12, 20.06, 20.39, 20.51, 21.20, 22.15, 22.72, 23.45, 및 24.15 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 10개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 13개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 15개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 4.86, 13.48, 및 20.06 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 20.39, 22.15, 및 23.45 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 4.86, 6.66, 7.08, 8.22, 9.65, 9.82, 11.70, 13.26, 13.48, 15.11, 16.39, 18.12, 20.06, 20.39, 20.51, 21.20, 22.15, 22.72, 23.45, 및 24.15 도인 피크를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 92에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
화합물 (I-S)의 상기 HCl 염의 형태 J 결정형의 대표적인 열적 특징들은 도 93 및 도 94에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 93에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 70 ℃의 피크 온도, 약 106 ℃의 피크 온도, 약 127 ℃의 피크 온도, 또는 약 251 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 70 ℃의 피크 온도, 약 106 ℃의 피크 온도, 약 127 ℃의 피크 온도, 및 약 251 ℃의 피크 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 93에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
형태 J의 대표적인 열중량분석 커브가 도 94에서 제공되며, 이는 약 25 에서 약 80 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게의 약 4.73%의 중량 손실, 약 80 에서 약 120 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게의 약 7.59%의 중량 손실, 그리고 약 120 에서 약 200 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게의 약 10.21%의 중량 손실이 있음을 보여준다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 약 4.73%의 상기 중량 손실은 물 및/또는 용매의 손실에 상응하고, 약 7.59%의 상기 중량 손실 및 약 10.21%의 상기 중량 손실은 탈용매화에 상응한다. 특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 94에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 J 결정형은 용매화물이다.
상기 형태 J 결정형의 다른 특성들은 실시예 섹션에서 제공된다.
( xi ) 형태 K
본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염의 형태 K 결정형을 포함하는 고체 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 형태 K 결정형은 약 0% 상대 습도에서 형태 F를 건조시켜 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 건조는 드라이어라이트 (drierite)를 함유한 챔버 내에서 약 16 시간 동안 방치시킴으로써 수행된다.
형태 K의 대표적인 XRPD 패턴은 도 95에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 7.09, 9.35, 14.03, 14.22, 14.76, 15.91, 19.17, 및 21.60 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 7.09, 14.03, 및 14.22 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 9.35 및 21.60 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 7.09, 9.35, 14.03, 14.22, 14.76, 15.91, 19.17, 및 21.60 도인 피크를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 95에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
주변 조건에 노출시킨 후 형태 K의 대표적인 XRPD 패턴은 도 96에 도시된다. 일 실시양태에서, 상기 형태 K 결정형은 주변 조건에 노출시킨 후 형태 F로 전환된다.
상기 형태 K 결정형의 다른 특성들은 실시예 섹션에서 제공된다.
( xii ) HCl 형태들의 상호전환
형태 A-K의 상호전환은 하기의 다이어그램에 묘사된다.
Figure pct00017
3. 화합물 (I)의 염 및 고체 형태 및 이의 합성
본원은 라세믹 화합물 (I)의 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 라세믹 화합물 (I)는 H-X의 염이고, 이때 X는 F, Cl, Br, I, RSO3 또는 RCO2 이며, R은 알킬, 아릴, 치환된 알킬, 또는 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 염산 염이다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 상기 산들은 라세믹 화합물 (I)의 몰폴린 고리에 있는 질소의 염기성 질소와 결합한다.
또한, 본원은 라세믹 화합물 (I)의 고체 형태 및 라세믹 화합물 (I)의 염의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 무수물, 수화물, 또는 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 상기 용매화물은 메탄올 용매화물이다.
(i) 유리염기 무수물
본원은 라세믹 화합물 (I)의 무수물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 무수물은 라세믹 화합물 (I) 및 아세토니트릴의 혼합물을 가열함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 무수물은 라세믹 화합물 (I) 및 아세토니트릴의 혼합물을 약 40 ℃까지 가열하고 그 후 상기 혼합물을 대략 실온으로 냉각시킴으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 무수물은 라세믹 화합물 (I) 및 아세토니트릴의 혼합물을 약 40 ℃까지 가열하고, 그 후 상기 혼합물을 대략 실온으로 냉각시키고, 여과로 무수물을 분리함으로써 얻는다.
어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 상기 무수물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00018
라세믹 화합물 (I)의 무수물의 대표적인 XRPD 패턴은 도 97에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 라세믹 화합물 (I)를 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 4.95, 7.11, 8.96, 9.97, 12.67, 14.30, 14.83, 16.20, 19.26, 20.09, 20.61, 21.81, 22.82, 23.21, 23.58, 24.37, 26.57, 27.09, 및 32.16 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 10개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 13개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 15개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 4.95, 8.96, 및 14.83 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 라세믹 화합물 (I)를 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 12.67, 14.30, 20.09, 및 26.57 도인 피크를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 4.95, 7.11, 8.96, 9.97, 12.67, 14.30, 14.83, 16.20, 19.26, 20.09, 20.61, 21.81, 22.82, 23.21, 23.58, 24.37, 26.57, 27.09, 및 32.16 도인 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 라세믹 화합물 (I)를 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 97에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
상기 무수물의 대표적인 열적 특징은 도 98A 및 도 98B에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 98A에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 217 ℃의 피크 온도와 약 216 ℃의 개시 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 라세믹 화합물 (I)를 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 사건은 용융과 상응한다. 일부 실시양태에서, 본원은 라세믹 화합물 (I)를 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 98A에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
상기 무수물의 대표적인 열중량분석 커브가 도 98B에서 제공되며, 이는 약 25 에서 약 200 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게가 실질적으로 변화가 없음을 보여준다. 일부 실시양태에서, 본원은 라세믹 화합물 (I)를 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 98B에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
( ii ) 유리염기 수화물
본원은 라세믹 화합물 (I)의 수화물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 수화물은 라세믹 화합물 (I), 아세토니트릴, 및 물의 혼합물을 가열함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 수화물은 라세믹 화합물 (I), 아세토니트릴, 및 물의 혼합물을 약 40 ℃까지 가열하고 그 후 상기 혼합물을 대략 실온으로 냉각시킴으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 수화물은 라세믹 화합물 (I), 아세토니트릴, 및 물의 혼합물을 약 40 ℃까지 가열하고, 그 후 상기 혼합물을 대략 실온으로 냉각시키고, 여과로 고체 형태를 분리함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 수화물의 제조에 사용된 아세토니트릴 대 물의 부피비는 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 수화물은 대략적으로 2:1 내지 1:2의 라세믹 화합물 (I) 대 물의 몰비를 가진다. 일부 실시양태에서, 상기 수화물은 대략적으로 1:1의 라세믹 화합물 (I) 대 물의 몰비를 가진다.
어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 상기 수화물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00019
라세믹 화합물 (I)의 수화물의 대표적인 XRPD 패턴은 도 99에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 라세믹 화합물 (I) 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 8.34, 8.95, 11.79, 12.88, 14.01, 16.02, 17.01, 17.28, 18.00, 20.46, 23.05, 24.37, 25.71, 26.21, 26.38, 및 27.37 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 10개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 13개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 14.01, 17.28, 및 26.21 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 라세믹 화합물 (I) 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 8.34, 11.79, 및 17.01 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 8.34, 8.95, 11.79, 12.88, 14.01, 16.02, 17.01, 17.28, 18.00, 20.46, 23.05, 24.37, 25.71, 26.21, 26.38, 및 27.37 도인 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 라세믹 화합물 (I) 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 99에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
상기 수화물의 대표적인 열적 특징들은 도 100A 및 도 100B에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 100A에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 94 ℃의 피크 온도, 약 137 ℃의 피크 온도와 약 128 ℃의 개시 온도, 약 157 ℃의 피크 온도와 약 149 ℃의 개시 온도, 또는 약 218 ℃의 피크 온도와 약 215 ℃의 개시 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 라세믹 화합물 (I) 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 94 ℃의 피크 온도, 약 137 ℃의 피크 온도와 약 128 ℃의 개시 온도, 약 157 ℃의 피크 온도와 약 149 ℃의 개시 온도, 및 약 218 ℃의 피크 온도와 약 215 ℃의 개시 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 라세믹 화합물 (I) 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 약 94 ℃의 피크 온도를 가진 사건은 용융과 상응하고, 약 149 ℃의 개시 온도를 가진 사건은 재결정화와 상응하고, 그리고 약 215 ℃의 개시 온도를 가진 사건은 용융과 상응한다. 일부 실시양태에서, 본원은 라세믹 화합물 (I) 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 100A에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
상기 수화물의 대표적인 열중량분석 커브가 도 100B에서 제공되며, 이는 약 25 에서 약 125 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게가 약 4.90 %의 중량 손실을 보여준다. 일부 실시양태에서, 본원은 라세믹 화합물 (I) 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 100B에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
( iii ) 염산 수화물
본원은 라세믹 화합물 (I)의 염산 염의 수화물을 제공한다. 본원은 라세믹 화합물 (I)의 염산 염 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 라세믹 화합물 (I)의 염산 염, 아이소프로판올, 및 물의 혼합물을 가열함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 라세믹 화합물 (I)의 염산 염, 아이소프로판올, 및 물의 혼합물을 약 50 ℃까지 가열하고 그 후 상기 혼합물을 대략 실온으로 냉각시킴으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 라세믹 화합물 (I)의 염산 염, 아이소프로판올, 및 물의 혼합물을 약 50 ℃까지 가열하고, 그 후 상기 혼합물을 대략 실온으로 냉각시키고, 여과로 고체 형태를 분리함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태의 제조에 사용된 아이소프로판올 대 물의 부피비는 약 4:1이다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 대략적으로 2:1 내지 1:2의 라세믹 화합물 (I) 대 HCl의 몰비를 가진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 대략적으로 1:1의 라세믹 화합물 (I) 대 HCl의 몰비를 가진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 대략적으로 2:1 내지 1:2의 라세믹 화합물 (I) 대 물의 몰비를 가진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 대략적으로 1:1의 라세믹 화합물 (I) 대 물의 몰비를 가진다.
어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 상기 염산 염 수화물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00020
라세믹 화합물 (I)이 HCl 염의 수화물의 대표적인 XRPD 패턴은 도 101에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 5.17, 7.17, 9.84, 13.88, 14.30, 15.36, 16.42, 19.82, 20.48, 21.22, 25.74, 및 26.95 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 10개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 13.88, 14.30, 및 15.36 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 9.84, 16.42, 및 19.82 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 5.17, 7.17, 9.84, 13.88, 14.30, 15.36, 16.42, 19.82, 20.48, 21.22, 25.74, 및 26.95 도인 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 101에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
상기 수화물의 대표적인 열적 특징들은 도 102A 및 도 102B에서 제공된다. 대표적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도가 도 102A에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 122 ℃의 피크 온도, 또는 약 255 ℃의 피크 온도와 약 252 ℃의 개시 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 약 122 ℃의 피크 온도, 또는 약 255 ℃의 피크 온도와 약 252 ℃의 개시 온도를 가진 DSC에 의해 특징지어지는 열적 사건을 보이는 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 약 252 ℃의 개시 온도를 가진 사건은 용융/분해와 상응한다. 일부 실시양태에서, 본원은 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 102A에 도시된 DSC 열분석도와 일치하는 DSC 열분석도에 의해 특징지어진다.
라세믹 화합물 (I)의 HCl 염의 상기 수화물의 대표적인 열중량분석 커브가 도 102B에서 제공되며, 이는 약 25 에서 약 100 ℃까지 승온하였을 때 전체 샘플 무게가 약 4.27 %의 중량 손실이 있음을 보여준다. 일부 실시양태에서, 본원은 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 102B에 도시된 TGA 열분석도와 일치하는 TGA 열분석도에 의해 특징지어진다.
라세믹 화합물 (I)의 HCl 염의 상기 수화물의 대표적인 DVS 등온 플롯이 도 103에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원은 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염 및 물을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 103에 도시된 DVS 등온 플롯과 일치하는 DVS 등온 플롯에 의해 특징지어진다.
(iㅍ) 염산 MeOH 용매화물
본원은 라세믹 화합물 (I)의 염산 염의 MeOH 용매화물을 제공한다. 본원은 라세믹 화합물 (I)의 염산 염 및 MeOH을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 라세믹 화합물 (I)의 염산 염 및 메탄올의 혼합물을 가열함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 라세믹 화합물 (I)의 염산 염 및 메탄올의 혼합물을 약 50 ℃까지 가열하고 그 후 상기 혼합물을 대략 실온으로 냉각시킴으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 라세믹 화합물 (I)의 염산 염 및 메탄올의 혼합물을 약 50 ℃까지 가열하고, 그 후 상기 혼합물을 대략 실온으로 냉각시키고, 여과로 고체 형태를 분리함으로써 얻는다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태의 제조에 사용된 메탄올은 3-A 분자체에서 예비-건조된다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 대략적으로 2:1 내지 1:2의 라세믹 화합물 (I) 대 HCl의 몰비를 가진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 대략적으로 1:1의 라세믹 화합물 (I) 대 HCl의 몰비를 가진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 대략적으로 2:1 내지 1:2의 라세믹 화합물 (I) 대 메탄올의 몰비를 가진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 대략적으로 1:1의 라세믹 화합물 (I) 대 메탄올의 몰비를 가진다.
어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 일부 실시양태에서, 상기 염산 염 수화물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00021
라세믹 화합물 (I)이 HCl 염의 MeOH 용매화물의 대표적인 XRPD 패턴은 도 104에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 하기의 모든 위치 또는 대략적으로 하기의 위치에 있는 XRPD 피크로 특징지어지는 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염 및 메탄올을 포함하는 고체 형태를 제공한다: 2θ가 7.73, 10.45, 12.38, 14.54, 15.06, 16.18, 18.95, 20.00, 21.26, 21.97, 22.24, 22.30, 22.61, 24.17, 26.10, 26.86, 및 30.13 도임. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 3개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 5개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 7개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 10개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 피크들의 13개에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 형태는 상기 모든 피크들에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 본원은 2θ가 대략적으로 12.38, 14.54, 및 26.10 도인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염 및 메탄올을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 15.06, 20.00, 및 26.86 도인 피크를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 고체 형태는 2θ가 대략적으로 7.73, 10.45, 12.38, 14.54, 15.06, 16.18, 18.95, 20.00, 21.26, 21.97, 22.24, 22.30, 22.61, 24.17, 26.10, 26.86, 및 30.13 도인 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염 및 메탄올을 포함하는 고체 형태를 제공하고, 이때 상기 고체 형태는 도 104에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 회절 패턴에 의해 특징지어진다.
일 실시양태에서, 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염 및 MeOH 용매화물은 주변 수분에 노출되는 경우 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염의 수화물로 전환된다.
4. 치료, 예방, 및 관리 방법
본원은 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 이용하여 다양한 질환 또는 장애를 치료, 예방, 및/또는 관리하는 방법을 포함한다.
질환과 장애의 예로는 암, 혈관 신생과 관련된 장애, 비제한적으로 복합부위 통증 증후군 ("CRPS")을 비롯한 통증, 황반 변성 ("MD") 및 관련 증후군, 피부 질환, 면역 결핍성 장애, 수면 기능 장애 및 관련 장애, 혈색소병증 및 관련 장애(예컨대, 빈혈), TNFα관련 장애, 및 기타 다양한 질환과 장애가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 특정하지 않는 한, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어는, 질환 또는 장애, 혹은 상기 질환 또는 장애에 관련된 하나 이상의 증상을 제거하거나 완화하는 것을 일컫는다. 특정 실시양태에서, 상기 용어들은 그러한 질환 또는 장애를 가진 환자에게 하나 이상의 예방 또는 치료용 약제를 투여함으로써 상기 질환 또는 장애의 전파 또는 악화를 최소화하는 것을 일컫는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 특정하지 않는 한, "예방하는"이라는 용어는, 특히 암 및/또는 본원에 기술된 다른 장애의 위험이 있는 환자에게, 증상이 개시되기 전에, 본원에서 제공되는 화합물을 다른 추가의 활성 화합물과 병용하거나 또는 단독으로 투여하거나 처리하는 것을 의미한다. 상기 "예방"이라는 용어는, 특정 질환의 증상의 억제 또는 감소를 포함한다. 특정 실시양태에서는 특히 질환의 가족력이 있는 환자들이 예방 요법의 후보자이다. 또한, 반복되는 증상 이력을 가진 환자 또한 상기 예방에 대한 잠정적 후보자이다. 이와 관련하여, 상기 "예방"이라는 용어는, "예방 치료"라는 용어와 호환적으로 사용될 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 특정하지 않는 한, "관리하다", "관리하는" 및 "관리"라는 용어는, 질환 또는 장애, 혹은 그의 하나 이상의 증상의 진행, 전파 또는 악화를 예방하거나 지연시키는 것을 일컫는다. 특정의 경우에 있어서, 환자가 예방 또는 치료 약제로부터 얻는 유익한 효과는 그 질환 또는 장애의 완치를 가져오지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 특정하지 않는 한, 화합물의 "치료적 유효량"이란, 어느 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에 있어서 치료적 이점을 제공하기에 충분한 양, 또는 상기 질환 또는 장애에 관련된 하나 이상의 증상을 지연하거나 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량이란, 단독으로 또는 다른 치료법과 병행하여, 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에 있어서 치료적 효과를 제공하는 양을 의미한다. 상기 "치료적 유효량"이란 용어는 전반적인 치료를 개선하거나, 질환 또는 장애의 증상 또는 원인을 완화 또는 방지하거나, 또는 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 특정하지 않는 한, 어느 화합물의 "예방적 유효량"이란, 질환의 증상을 억제 또는 감소시키거나 혹은 질환의 재발을 예방하기에 충분한 양을 의미한다. 화합물의 예방적 유효량이란 단독으로 또는 다른 치료법과 병행하여, 질환의 증상 또는 질환의 재발의 억제 또는 감소에 있어서 예방 이점을 제공하는 양을 의미한다. 상기 "예방적 유효량"이란 용어는, 전반적인 예방을 향상시키거나 또다른 예방 약제의 예방 효능을 향상시키는 양을 포함한다.
일 실시양태에서, 본원은 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료 및 예방하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 관리하는 방법을 제공한다.
또한, 본원은 이전에 암 치료 전력이 없는 환자들뿐만 아니라, 이전에 암 치료 전력이 있으나 표준 치료법에 대하여 반응이 없는 환자들을 치료하는 방법을 제공한다. 또한 본 발명은, 일부 질환 또는 장애가 특정 나이대에 보다 통상적임에도 불구하고, 환자의 나이에 상관없이 환자들을 치료하는 방법을 포함한다. 더 나아가 본 발명은, 상기 질환 또는 장애를 치료하기 위한 시도로서 수술을 받지 않은 환자들뿐만 아니라, 수술을 받은 환자들을 치료하는 방법을 제공한다. 암 환자는 불균질한 임상적 징후 및 다양한 임상적 결과를 가지기 때문에, 환자에게 처방되는 치료는 그/그녀의 예후에 따라 변할 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험 없이, 각각의 암 환자를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있는, 제2차 약제, 수술 유형, 및 비-약물 기반의 표준 치료법의 유형을 손쉽게 결정할 수 있을 것이다.
본원에서 사용딘 바와 같이, 상기 "암" 이라는 용어는 고형 종양 및 혈액 기원 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 암의 구체적인 예에는, 피부암 (예컨대, 흑색종); 림프절암; 유방암; 자궁경부암; 자궁암; 위장관 암; 폐암; 난소암; 전립선암; 결장암; 직장암; 구강암; 뇌암; 두경부암; 인후암; 고환암; 신장암; 췌장암; 골암; 비장암; 간암; 방광암; 후두암; 비강암; 및 AIDS-관련 암이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 본 화합물은 다발성 골수종, 그리고 급성 및 만성 백혈병, 예를 들어 림프모구성 백혈병, 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병 및 골수구성 백혈병과 같은 혈액 및 골수의 암을 치료하는데 유용하다. 본원에서 제공된 화합물은 원발성 또는 전이성 종양을 치료, 예방 또는 관리하는데 사용될 수 있다.
기타 구체적인 암에는, 발전적 악성종양, 아밀로이드증, 신경모세포종, 수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌전이, 다형성 아교모세포종, 교아세포종, 뇌 줄기 신경교종, 예후 불량성 악성 뇌종양, 악성 신경교종, 재발성 악성 신경교종, 역형성 성상세포종, 역형성 핍지교종, 신경내분비 종양, 직장 선암종, 듀크 C형 ＆ D형 결장직장암, 절제불능성 결장직장 암종, 전이성 간세포 암종, 카포시 육종, 핵형 급성 골수모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 저등급 여포성 림프종, 전이성 흑색종 (안구 흑색종을 비롯한 국소성 흑색종, 다만 이로 제한되지는 않음), 악성 중피종, 악성 흉막 삼출 중피종 증후군, 복막 암종, 유두상 장액 암종, 부인과 육종, 연조직 육종, 경피증, 피부 혈관염, 랑게르한스 세포 조직구증, 평활근 육종, 진행성 골화성 섬유형성이상증, 호르몬 불응성 전립선암, 절제 고-위험 연조직 육종, 절제불능성 간세포 암종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 무증상 골수종, 무통성 골수종, 난관암, 안드로겐 비의존성 전립선암, 안드로겐 의존성 제IV단계 비-전이성 전립선암, 호르몬-불감성 전립선암, 화학요법-불감성 전립선암, 유두상 갑상선 암종, 여포성 갑상선 암종, 수질성 갑상선 암종 및 평활근종이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 전이성이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 암은 불응성이거나, 또는 화학요법 또는 방사선에 대하여 내성이다.
특정 실시양태에서, 상기 암은 혈액 기원 종양이다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 전이성이다. 특정 실시양태에서, 상기 혈액 기원 종양은 약물 내성이다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 골수종, 백혈병 또는 림프종이다.
일 실시양태에서, 그 전문이 참고로 포함된, 2006년 2월 9일에 공개된 미국 공보 제2006/0030594호에 개시된 바와 같이, 재발되거나, 불응성이거나, 내성이 있는 백혈병을 비롯하여 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병과 같은 다양한 형태의 백혈병을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 일 실시양태에서, 암은 급성 골수성 백혈병 (acute myelogenous leukemia or acute myeloid leukemia)이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 사용하여 골수 증식 질환 또는 골수 형성이상 증후군을 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 제공한다.
"백혈병"이란 용어는, 혈액을 형성하는 조직에서 신생한 악성 조직을 말한다. 백혈병은 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병 (lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병과 급성 골수모세포성 백혈병 (myeloblastic leukemia)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 백혈병은 재발하거나 통상적인 치료법에 대하여 불응성이거나 내성을 가질 수 있다. "재발"이라는 용어는, 치료 후 백혈병 증상이 완화된 환자에서 골수에 다시 백혈병 세포가 나타나고 정상 혈액 세포가 감소하는 현상을 일컫는다. "불응성이거나 내성"이라는 용어는, 집중적인 치료를 받은 후에도, 환자가 골수에 백혈병 세포가 잔류하는 경우를 일컫는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 비-호지킨성 림프종 (NHL)을 포함하는 다양한 종류의 림프종을 치료, 예방 및 관리하는 방법을 제공한다. "림프종"이란 용어는, 그물내피 (reticuloendothelial)계와 림프계에서 발생하는 종양의 이질적인 그룹을 일컫는다. "NHL"은, 림프절, 골수, 지라, 간과 위장관을 포함하는 면역계 부위에서 림프계 세포 (lymphoid cell)가 악성의 단일 클론으로 증식하는 것을 일컫는다. NHL의 예에는 외투층 세포 림프종 (mantle cell lymphoma, MCL), 중간 분화 림프구성 림프종 (lymphocytic lymphoma of intermediate differentiation), 중간 림프구 림프종 (intermediate lymphocytic lymphomam, ILL), 확산성 미분화 림프구성 림프종 (diffuse poorly differentiated lymphocytic lymphoma, PDL), 중심세포 림프종 (centrocytic lymphoma), 확산성 소분할 세포 림프종 (diffuse small-cleaved cell lymphoma, DSCCL), 소포 림프종 및 현미경으로 볼 수 있는 모든 형태의 외투층 세포 림프종 (림프절, 확산성, 아세포성(blastic) 및 외투층 세포 림프종)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 암은 미만성 B 세포 림프종, 소포 림프종, 또는 외투증 세포 림프종이다. 일 실시양태에서, 본 발명은 예후 인자 (prognostic factor)를 사용하여 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)을 포함하지만 이제 한정되지 않는 비-호지킨 림프종을 치료 또는 관리하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 특정 실시양태에서 고형 종양은 전이성이다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 약물 내성이다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 간세포 암종, 전립선암, 난소암, 또는 다형성 아교모세포종이다.
원하지 않는 혈관 신생과 관련되거나 특징지을 수 있는 질병과 장애들에는 염증성 장애, 자가면역 장애, 바이러스 장애, 유전 장애, 알레르기성 장애, 세균성 장애, 눈의 신생혈관증식 (ocular neovascular) 질병, 맥락막 신생혈관증식 질병, 망막 신생혈관증식 질병, 피부 홍조 (각(angle)의 신생 혈관 증식)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 원하지 않는 혈관 신생과 관련되거나 이를 특징으로 하는 질병과 장애의 구체적 예에는 관절염, 자궁내막증, 크론병, 심부전, 고도 심부전, 신장 장애 (renal impairment), 내독소혈증 (endotoxemia), 독성 쇼크 증후군 (toxic shock syndrome), 골관절염, 역전사바이러스 복제, 소모병 (wasting), 수막염, 규사 유발 섬유증, 석면 유발 섬유증, 수의과 장애, 악성 종양 관련 고칼슘혈증 (malignancy-associated hypercalcemia), 뇌졸중, 순환 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈과 5q-결손 증후군 (5q-deletion syndrome)가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 "복합 국부 통증 증후군 (complex regional pain syndrome), "CRPS" 와 "CRPS 및 관련 증후군"이라는 용어는, 만성 통증 장애로서 다음과 같은 특징을 하나 이상 갖춘 것을 말한다: 자발적인 또는 유발 통증, 예컨대 무해 자극 통증 (allodynia, 통상적으로 고통스럽지 않은 자극에 대한 고통 반응) 및 통각 과민 (hyperalgesia, 통상적으로 약간 고통스러운 자극에 대한 과잉 반응); 자극 사건 (inciting event)에 대하여 비례하지 않는 통증 (예컨대, 발목을 삔 후 심한 통증이 몇 년 동안 있는 경우); 하나의 말초 신경에만 분포된 것이 아닌 부위 통증 (regional pain); 및 영양성 피부 변화 (trophic skin change, 머리와 손발톱 생장 이상과 피부 궤양 형성)와 연관된 자율신경 조절 곤란 (autonomic dysregulation) (예컨대, 부종이나 혈액 흐름의 변화 및 다한증)
황반 변성 (macular degeneration, MD) 및 관련 증후군의 예로는, 2004년 5월 13일 공개된 미국공개특허 제2004/0091455호 기재 내용을 들 수 있지만 이에 한정되지 않으며, 이를 본원에 참고로 인용한다. 특정 예로는 위축성 (atrophic) MD, 삼출성 (습성) MD, 연령 관련 황반병증 (age-related maculopathy, ARM), 맥락막 혈관신생 (CNVM), 망막 색소 상피 박리 (retinal pigment epithelium detachment, PED) 및 망막 색소 상피 위축증 (atrophy of retinal pigment epithelium, RPE)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
피부 질병의 예로는, 각화증 및 관련 증상, 표피의 과도 성장 특징을 가지는 피부 질병 또는 장애, 경화증, 피부 혈관염, 여드름 및 주름을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
면역결핍 장애의 예로는, 2005년 11월 30일 출원한 미국특허출원 제11/289,723호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 아데노신 탈아민화효소 결핍증, 면역글로불린 정상 수치 또는 수치 상승을 수반한 항체 결핍, 모세혈관 확장성 조화운동 불능 (ataxia-tenlangiectasia), 무표지 림프구 증후군 (bare lymphocyte syndrome), 공통 가변성 면역결핍증 (common variable immunodeficiency), 고면역글로불린 M 혈증을 동반한 면역글로불린 결핍증 (Ig deficiency with hyper-IgM), 면역글로불린 중쇄 결손 (Ig heavy chain deletions), 면역글로불린 A 결핍증, 가슴생종을 동반한 면역결핍증 (immunodeficiency with thymoma), 세망 이생성 (reticular dysgenesis), 네젤로프 증후군 (Nezelof syndrome), 선택적 면역글로불린 G 아형 결핍증 (selective IgG subclass deficiency), 유아의 일과성 저감마글로불린혈증 (transient hypogammaglobulinemia of infancy), 위스콧-알드리치 증후군 (Wistcott-Aldrich syndrome), X-연관성 무감마글로불린혈증 (X-linked agammaglobulinemia), X-연관성 중증 병합 면역결핍증 (X-linked severe combined immunodeficieny)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
수면 기능 장애 및 관련 장애의 예로는, 2005년 10월 6일 공개된 미국공개특허 제2005/0222209A1호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이를 본원에 참고로 인용한다. 구체적인 예로는 코골이, 수면 무호흡, 불면증, 기면증, 하지불편 증후군 (restless leg syndrome), 야경증 (sleep terrors), 몽유병, 몽식병 (sleep eating), 및 만성 신경계 또는 염증성 병리상태 관련 수면 장애를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 만성 신경계 또는 염증성 병리상태는 복합 국부 통증 증후군 (complex regional pain syndrome), 만성 요통, 근골격통, 관절염, 신경뿌리병증, 암 관련 통증, 섬유 근육통 (fibromyalgia), 만성 피로 증후군, 내장 통증, 방광 통증 (bladder pain), 만성 이자염, 신경병증 (당뇨성, 대상포진후, 외상성 또는 염증성) 및 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육 위축 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 운동 완만증 (bradykinesia) 등의 신경변성 장애; 근육 경직 (muscle rigidity); 파킨슨 유사 떨림 (Parkinsonian tremor); 파킨슨 유사 걸음걸이 (Parkinsonian gait); 운동 동결 (motion freezing); 우울증; 장기 기억 결손 (defective long-term memory); 루빈스타인-태이비 증후군 (Rubinstein-Taybi syndrome, RTS); 치매; 자세 불안정 (postural instability); 운동부족병 (hypokinetic disorders); 시뉴클레인 장애 (synuclein disorders); 다중 전신 위축중 (multiple system atrophy); 줄무늬체 흑질 변성 (striatonigral degeneration); 올리브다리소뇌 위축 (olivopontocerebellar atrophy); 샤이-드라거 증후군 (Shy-Drager syndrome); 파킨슨 유사 특징을 가지는 운동 신경 장애 (motorneuron disease with parkinsonian features); 레비 소체 치매 (Lewy body dementia); 타우 병리 장애 (Taupathology disorders); 진행성 핵상마비 (progressive supranuclear palsy); 피질기저핵 변성 (corticobasal degeneration); 전측두엽 치매 (frontotemporal dementia); 아밀로이드 병리 장애 (amyloid pathology disorders); 경증 인지 장애 (mild cognitive impairment); 파킨슨병을 수반한 알츠하이머병 (Alzheimer disease with parkinsonism); 윌슨 병 (Wilson disease); 할러포르덴-슈파츠 병 (Hallervorden-Spatz disease); 체디악-하가시 병 (Chediak-Hagashi disease); SCA-3 척수소뇌성 실조증 (SCA-3 spinocerebellar ataxia); X-연관 근육 긴장 이상 파킨슨증 (Xlinked dystonia parkinsonism); 프리온 질병; 운동 과다 장애 (hyperkinetic disorders); 무도병 (chorea); 발리스무스 (ballismus); 근육 긴장 이상으로 인한 떨림 (dystonia tremors); 근위축성측삭경화증 (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS); 중추신경외상 및 간대성 근경련 (myoclonus)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
이상혈색소증 (hemoglobinopathy) 및 관련 장애의 예로는, 2005년 6월 30일 공개된 미국공개특허 제2005/0143420A1호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이를 본원에 참고로 인용한다. 구체적인 예로는 이상 혈색소증, 낫 모양 적혈구 빈혈증, 및 CD34+ 세포 분화에 관련된 모든 다른 장애를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
TNFα 관련 장애의 예로는, 국제공개특허 제WO 98/03502호 및 제WO 98/54170호에 기재된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이 두 출원을 그 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다. 구체적인 예로는 내독소 혈증 (endotoxemia) 또는 독성 쇼크 증후군; 악액질; 성인 호흡곤란 증후군; 관절염 등의 뼈 재흡수 장애; 고칼슘 혈증; 이식물질 대 숙주 반응; 뇌 말라리아 (cerebral malaria); 염증; 종양의 성장; 만성 폐 염증 질환; 재관류 손상 (reperfusion injury); 심근 경색; 뇌졸중; 순환 쇼크; 류마티스성 관절염; 크론병; 사람면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 및 에이즈; 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염과 기타 관절염, 패혈증 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 이식 대숙주 장애, 소모증, 크론병, 궤양 대장염, 다발성 경화증, 전신 홍반 낭창, 나병결절 홍반, 사람면역결핍 바이러스, 에이즈와 에이즈 기회 감염을 비롯한 기타 장애들; 패혈증 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 혈류역학 쇼크와 패혈증 증후군, 후 허혈성 재관류 손상, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심부전, 섬유화 장애 (fibrotic disease), 악액질, 이식 거부 반응, 발암성 또는 암 병리상태, 천식, 자가면역 장애, 방사선 손상, 및 산소 과잉 허파꽈리 손상과 같은 장애들, 헤르페스 바이러스와 같은 바이러스에 의한 감염; 바이러스성 결막염; 또는 아토피성 피부염을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 치료학적 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 면역-관련 및 염증성 질환과 관련된 질환, 장애 및/또는 상태의 치료, 예방 및/또는 관리 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 질환은 루푸스, 경피증, 쇼그렌 증후군, ANCA-유발성 혈관염, 항인지질 증후군 및 중증 근무력증 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 질환은 루푸스 또는 경피증이다.
특정 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 경피증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증 또는 그의 증상의 치료, 예방 및/또는 관리 방법이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 경피증의 발병 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증 또는 그의 증상의 예방 방법이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서, 경피증은 국소성, 전신성, 제한성 또는 미만성 경피증이다.
특정 실시양태에서, 전신성 경피증은 CREST 증후군 (석회증, 레이노 증후군, 식도 기능이상 또는 운동장애, 수지경화증, 모세혈관확장증)을 포함한다. 경피증은 또한 전신성 경피증 또는 진행성 전신성 경피증이라고도 한다. 특정 실시양태에서, 레이노 질환 또는 증후군의 치료 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 전신성 경피증은 경피증 폐 질환, 경피증 신발증 (renal crisis), 심장병 징후, 근력 약화 (피로 또는 제한성 CREST 포함), 위장관 운동장애 및 연축, 및 중추 신경계, 말초 신경계 및 자율 신경계의 이상 (수근관 증후군에 이어지는 삼차 신경병증 포함)을 포함한다. 전신성 경피증은 또한 우울증을 비롯한 일반적인 장애, 및 삶의 질에 미치는 영향을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제한성 경피증은 손, 얼굴, 목 또는 이들의 조합으로 제한된다.
특정 실시양태에서, 미만성 경피증은 피부 조임을 포함하고, 또한 손목 (또는 팔꿈치) 위에서 발생한다. 특정 실시양태에서, 미만성 전신성 경피증은 내부 장기 섬유증을 포함하지만, 피부 조임은 없는 전신성 경피증 (sine scleroderma); 또는 가족성 진행성 전신성 경피증이다.
일 실시양태에서, 경피증은 소모성, 예컨대 질환-관련 소모성을 동반하지 않는다.
일 실시양태에서, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를, 경피증의 하기 증상 중 하나 이상의 경감, 억제 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증의 하기 증상 중 하나 이상의 경감, 억제 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다: (i) 피부 (예를 들어, 사지, 예컨대 손, 얼굴 및 발)의 점진적인 경화, 비후, 및 조임; (ii) 피부 변색; (iii) 사지 무감각; (iv) 번들거리는 피부; (v) 백묵같이 하얀 유체로 분출되는 피부 표면 아래의 백색 소괴 (small white lump); (vi) 레이노 식도 기능이상 (한랭 또는 감정적 스트레스에 노출시에 혈관의 연축에 의해 초래되는 손의 통증, 무감각 및/또는 색 변화); (vii) 모세혈관확장증 (예를 들어 손, 손바닥, 팔목, 얼굴 및 입술에서의 홍반점); (viii) 관절 통증 및/또는 강직; (ix) 손 및 발의 종창; (x) 피부 가려움증; (xi) 손가락의 강직화 및 컬링 (curling); (xii) 특정 관절, 예컨대 손가락 관절 및 팔꿈치 바깥쪽의 궤양 (욕창); (xiii) 소화 장애, 예컨대 속쓰림, 연하 장애, 설사, 과민성 장, 및 변비; (xiv) 피로 및 허약; (xv) 숨가쁨; (xvi) 관절염; (xvii) 탈모; (xviii) 내부 장기 문제; (xix) 손발가락 궤양; 또는 (xx) 손발가락 자가절단.
특정 이론에 제한되지 아니하고, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 Th1 면역 반응을 증강시키며, Th2 면역 반응을 억제하고, 이는 피부에서 항섬유화 효과를 초래할 수 있을 것으로 생각된다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 경피증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증 환자의 피부 두께를 개선하거나 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다. 일 실시양태에서, 피부 두께는 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 그 초과의 값만큼 감소한다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를, 경피증과 관련된 하나 이상의 임상학적 종점의 달성을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증과 관련된 하나 이상의 임상학적 종점을 달성하는 방법이 본원에서 제공된다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 경피증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증 환자의 전체 생존기간, 객관적 반응률, 진행까지의 시간, 무진행 생존기간 및/또는 치료 실패까지의 시간을 증가시키는 방법이 본원에서 제공된다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 경피증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증 환자의 사망률, 호흡기계 사망률 및/또는 호흡기계 입원을 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 경피증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증 환자의 수정 로드난 피부 점수의 개선 방법이 본원에서 제공된다. 일 실시양태에서, 수정 로드난 피부 점수의 개선은 5, 10, 15 또는 20점 또는 그 초과의 값이다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 경피증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증 환자의 피부 두께를 개선하거나 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다. 일 실시양태에서, 피부 두께는 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 그 초과의 값만큼 감소한다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 경피증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증 환자의 피부 경결을 개선하거나 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 경피증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증 환자의 피부과적 삶의 질 지수의 개선 방법이 본원에서 제공된다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 경피증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증 환자의 폐 기능 개선 방법이 본원에서 제공된다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 경피증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증 환자의 일산화탄소 확산능의 향상 방법이 본원에서 제공된다. 일 실시양태에서, 환자의 일산화탄소 확산능은 폐의 일산화탄소 확산능 (DLco)이 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 그 초과의 값으로 향상됨으로써 개선된다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 경피증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증 환자의 말러 호흡곤란 지수의 개선 방법이 본원에서 제공된다. 일 실시양태에서, 말러 호흡곤란 지수의 개선은 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10점 또는 그 초과의 값이다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 경피증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증 환자의 세인트 조지 호흡기 설문 점수의 개선 방법이 본원에서 제공된다. 일 실시양태에서, 세인트 조지 호흡기 설문 점수의 개선은 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52점 또는 그 초과의 값이다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 경피증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증 환자의 UCLA 경피증 임상 시험 컨소시움 위장관 점수의 개선 방법이 본원에서 제공된다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 경피증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증 환자 또는 경피증 환자군의 손발가락 궤양의 치료 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 경피증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증 환자의 혈류-매개 혈관확장의 개선 방법이 본원에서 제공된다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 경피증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 경피증 환자의 6분 보행 거리의 개선 또는 증가 방법이 본원에서 제공된다. 일 실시양태에서, 6분 보행 거리의 개선은 약 200 m, 약 250 m, 약 300 m, 약 350 m, 약 400 m 또는 그 초과의 값이다.
특정 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 홍반성 루푸스 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 홍반성 루푸스 또는 그의 증상의 치료, 예방 및/또는 관리 방법이 본원에서 제공된다.
일 실시양태에서, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 홍반성 루푸스의 발병 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 홍반성 루푸스 또는 그의 증상의 예방 방법이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 피부 홍반성 루푸스 (CLE), 원판상 홍반성 루푸스 (DLE), 또는 약물-유발성 루푸스의 치료, 예방 및/또는 관리 방법이 본원에서 제공된다.
용어 "전신성 홍반성 루푸스"는 본원에서 SLE 및 루푸스와 혼용하여 사용되고, 당업계에 공지된 질환의 모든 징후 (관해기 및 발적 포함)를 말한다. SLE에서, B 림프구의 비정상적인 과활성 및 면역글로불린 감마 (IgG) 자가항체의 비정상적인 대량 생성이 핵심적인 역할을 한다. 이러한 병리학적 과정은 Ig-코팅된 세포의 격리 및 파괴, 보체 단백질의 고정 및 절단, 및 케모탁신, 혈관 작용성 펩티드 및 파괴 효소의 조직으로의 방출을 초래한다 (문헌 [Hahn BH. Systemic Lupus Erythematosus. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson, JL, editors. In: Harrison's Principles of Internal Medicine (16th edition). New York (US): McGraw-Hill; 2005. pp.1960-1967]).
SLE의 증상은 사람마다 다르며, 증상이 나타났다 사라졌다 할 수 있다. 대부분의 환자에서, 증상은 관절 통증 및 종창을 동반한다. 흔히 병에 걸리는 관절은 손가락, 손, 손목 및 무릎이다. 일부 환자는 관절염이 발생한다. 다른 일반적인 증상은 다음을 포함한다: 심호흡시 흉통, 피로, 다른 원인이 없는 발열, 전신 불편감, 불안감, 또는 반감 (불쾌감), 탈모, 구강염, 림프절 종창, 일광 과민증, 피부 발진 - 협부 및 콧대에 걸쳐서 "나비" 발진이 SLE에 걸린 사람들의 거의 절반에서 발생하고, 일부 환자는 발진이 일광하에서 악화되고, 또한 발진이 확산될 수 있다.
다른 증상은 병에 걸리는 신체 부위에 좌우되고, 하기를 포함할 수 있다:
뇌 및 신경계: 두통, 무감각, 자통, 발작, 시각 문제, 인격 변환,
소화관: 복통, 오심, 및 구토,
심장: 심장 박동 이상 (부정맥),
폐: 각혈 및 호흡 곤란, 및
피부: 고르지 않은 피부색, 한랭에 의해 색이 변화하는 손가락 (레이노 현상).
일부 환자는 피부 증상만을 갖는다. 이는 원판상 루푸스라 한다.
일 실시양태에서, 중등도, 중증, 또는 초중증 SLE의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 본원에서 사용된 용어 "중증 SLE"는 환자가 하나 이상의 중증 또는 생명을 위협하는 증상 (예컨대, 용혈성 빈혈, 광범위한 심장 또는 폐 침습, 신장 질환, 또는 중추 신경계 침습)을 갖는 SLE 상태를 말한다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를, SLE와 관련된 하나 이상의 임상학적 종점의 달성을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, SLE와 관련된 하나 이상의 임상학적 종점의 달성 방법이 본원에서 제공된다.
추가로, 유효량의 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 SLE 환자에게 투여하는 것을 포함하는, SLE 환자의 전체 생존기간, 객관적 반응률, 진행까지의 시간, 무진행 생존기간 및/또는 치료 실패까지의 시간을 증가시키는 방법이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 일차 인간 기억 CD19+ B-세포의 형질모세포 단계로의 분화 억제제로서 작용한다. 특정 이론에 제한되지 아니하고, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 세포를 미성숙 단계에서 차단함으로써, 고수준의 면역글로불린을 생성할 수 있는 형질모세포의 개수를 감소시키는 것으로 생각된다. 이러한 분화 배양에서 상기 작용의 기능면에서의 결과는 면역글로불린 G (IgG) 및 면역글로불린 M (IgM) 생성의 감소이다.
특정 실시양태에서, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 일차 인간 기억 CD19+ B-세포의 형질모세포 단계로의 분화 능력을 억제한다. 특정 실시양태에서, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 단기 배양에서 성숙 CD138+ 형질 세포에 유의한 영향을 미치지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 인터페론 조절 인자 4 (IRF4), 림프구-유발성 성숙 단백질 (BLIMP), X-box-단백질-1 (XBP-1) 및 B 세포 림프종 6 (Bcl6)을 포함하는 B 세포 분화 인자를 억제한다.
추가로, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를 사용한 기타 면역-관련 질환 또는 상태의 치료, 관리 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체를, 부적절하거나 바람직하지 않은 면역 반응에 의해 초래되거나 또는 그와 관련이 있는 질환 또는 장애, 예를 들어 면역억제에 의해 유리하게 치료될 수 있는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
다양한 특정 실시양태에서, 상기 면역-관련 질환은 쇼그렌 증후군, ANCA-유발성 혈관염, 항인지질 증후군, 중증 근무력증, 애디슨병 (Addison's disease), 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 항인지질 증후군 (일차 또는 이차), 천식, 자가면역성 위염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 간염, 자가면역성 내이 질환, 자가면역성 림프증식성 질환, 자가면역성 혈소판감소성 자반병, 발로병 (Balo disease), 베체트병 (Behcet's disease), 수포성 유천포창, 심근증, 셀리악병 (celiac disease), 샤가스병 (Chagas disease), 만성 염증성 탈수초성 다발성신경병증, 반흔성 유천포창 (예를 들어, 점막 유천포창), 한랭 응집소병, 데고스병 (degos disease), 포진성 피부염, 원발성 혼합 한랭글로불린증, 굿파스튜어 증후군 (Goodpasture's syndrome), 그라브병 (Graves' disease), 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 하시모토 (Hashimoto) 갑상선염 (하시모토병; 자가면역성 갑상선염), 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판감소성 자반병, IgA 신장병, 소아 관절염, 편평태선, 메니에르병 (Meniere disease), 혼합 결합 조직병, 반상 경피증, 기면증, 신경근긴장증, 소아 자가면역성 신경정신 장애 (PANDA), 심상성 천포창, 악성 빈혈, 결절성 다발동맥염, 다발연골염, 류마티스성 다발성 근육통, 원발성 무감마글로불린증, 원발성 담즙성 간경변증, 레이노병 (레이노 현상), 라이터 증후군 (Reiter's syndrome), 재발성 다발연골염, 류마티스성 발열, 쇼그렌 증후군, 전신근강직 증후군 (뫼르슈-볼트만 증후군 (Moersch-Woltmann syndrome)), 다카야수 (Takayasu) 동맥염, 측두 동맥염 (거대 세포 동맥염), 포도막염, 혈관염 (예를 들어, 홍반성 루푸스와 무관한 혈관염), 백반증, 및/또는 베게너 (Wegener) 육아종증으로부터 선택되는 하나 이상이다.
다른 실시양태에서, 예컨대 백신 보조제처럼, 백신학과의 조합으로 본 발명의 염 또는 고체 형태의 사용에 대한 다양한 면역학적 응용이 제공된다. 2005년 9월 1일 제출된 미국 임시특허출원 제60/712,823호에 기재된 투여 요법에 따르면, 비록 백신과 조합된 본 발명의 염 또는 고체 형태의 사용에 대한 방법 또는 방식이 본원에서 고려되지만, 백신 보조제로의 본 발명의 염 또는 고체 형태의 사용의 예는, 이에 한정되지 않으며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다. 또한, 이러한 실시양태들은 암 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방을 위한 백신과 조합된 본 발명의 염 또는 고체 형태의 사용, 및 본 발명 화합물의 다른 다양한 사용 (예를 들어, 알레르기 반응의 감소 또는 탈감각이 있으며, 이에 한정되지 않는다)과 관련된다.
본 발명의 염 또는 고체 형태의 투여량은 치료, 예방 및 관리할 특정 징후; 환자의 연령 및 상태; 및 제2 활성제의 사용이 있는 경우 그 양과 같은 요소들에 따라 달라진다. 특정 실시양태에서, 화합물의 치료 또는 예방의 유효량은 1일 약 0.005 내지 약 1000 mg, 1일 약 0.01 내지 약 500 mg, 1일 약 0.01 내지 약 250 mg, 1일 약 0.01 내지 약 100 mg, 1일 약 0.1 내지 약 100 mg, 1일 약 0.5 내지 약 100 mg, 1일 약 1 내지 약 100 mg, 1일 약 0.01 내지 약 50 mg, 1일 약 0.1 내지 약 50 mg, 1일 약 0.5 내지 약 50 mg, 1일 약 1 내지 약 50 mg, 1일 약 0.02 내지 약 25 mg, 또는 1일 약 0.05 내지 약 10 mg 이다.
특정 실시양태에서, 치료 또는 예방의 유효량은 1일 약 0.005 내지 약 1000 mg, 1일 약 0.01 내지 약 500 mg, 1일 약 0.01 내지 약 250 mg, 1일 약 0.01 내지 약 100 mg, 1일 약 0.1 내지 약 100 mg, 1일 약 0.5 내지 약 100 mg, 1일 약 1 내지 약 100 mg, 1일 약 0.01 내지 약 50 mg, 1일 약 0.1 내지 약 50 mg, 1일 약 0.5 내지 약 50 mg, 1일 약 1 내지 약 50 mg, 1일 약 0.02 내지 약 25 mg, 또는 이틀에 0.05 내지 10 mg 이다.
특정 실시양태에서, 치료 또는 예방의 유효량은 1일 약 0.1, 약 0.2, 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 45, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 또는 약 150 mg 이다.
일 실시양태에서, 본원에 기술된 상태에 대한 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체의 권장 1일 투여 범위는 1일 약 0.5 mg 내지 약 50 mg 이며, 바람직하게는 1일 1회 단일투여, 또는 1일 동안 분할 투여 한다. 일부 실시양태에서, 투여 범위는 1일 약 1 mg 내지 약 50 mg 이다. 다른 실시양태에서, 투여 범위는 1일 약 0.5 내지 약 5 mg 이다. 구체적인 1일 투여량은 1일 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 mg 을 포함한다.
특정 실시양태에서, 권장 시작 투여량은 1일 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 또는 50 mg 일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 권장 시작 투여량은 1일 0.5, 1, 2, 3, 4 또는 5 mg 일 수 있다. 투여량은 1일 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 및 50 mg 로 증가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 NHL (예를 들어, DLBCL) 환자에게 약 25 mg/day의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 NHL (예를 들어, DLBCL) 환자에게 약 10 mg/day의 양으로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료 또는 예방의 유효량은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg/day, 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/day, 약 0.01 내지 25 mg/kg/day, 약 0.01 내지 10 mg/kg/day, 약 0.01 내지 9 mg/kg/day, 약 0.01 내지 8 mg/kg/day, 약 0.01 내지 7 mg/kg/day, 약 0.01 내지 6 mg/kg/day, 약 0.01 내지 5 mg/kg/day, 약 0.01 내지 4 mg/kg/day, 약 0.01 내지 3 mg/kg/day, 약 0.01 내지 2 mg/kg/day, 약 0.01 내지 1 mg/kg/day 이다.
투여 용량은 mg/kg/day 이외의 단위로도 표현될 수도 있다. 예를 들어, 비경구적인 투여 용량은 mg/m2/day 로 표현될 수 있다. 대상의 키 또는 몸무게가 주어진다면, 용량을 mg/kg/day 에서 mg/m2/day로 변환하는 것은 당업자에게 쉽게 알려져 있다 (www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm 참조). 예를 들어, 65 kg의 인간에게 1 mg/kg/day 의 용량은 대략 38 mg/m2/day 와 동일하다.
특정 실시양태에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 500 μM, 약 0.002 내지 약 200 μM, 약 0.005 내지 약 100 μM, 약 0.01 내지 약 50 μM, 약 1 내지 50 μM, 약 0.02 내지 약 25 μM, 약 0.05 내지 약 20 μM, 약 0.1 내지 약 20 μM, 약 0.5 내지 약 20 μM, 또는 약 1 내지 약 20 μM 범위의 화합물의 정상 상태 혈장 농도를 제공하기에 충분하다.
다른 실시양태에서, 투여되는 화합물의 양은 약 5 내지 약 100 nM, 약 5 내지 약 50 nM, 약 10 내지 약 100 nM, 약 10 내지 약 50 nM 또는 약 50 내지 100 nM 범위의 화합물의 정상 상태 혈장 농도를 제공하기에 충분하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "정상 상태 혈장 농도"는 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체가 투여 기간의 이후 도달되는 농도이다. 한번 정상 상태에 도달되면, 화합물의 혈장 농도의 시간 의존성 곡선 상에 작은 피크 및 골이 존재한다.
특정 실시양태에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 500 μM, 약 0.002 내지 약 200 μM, 약 0.005 내지 약 100 μM, 약 0.01 내지 약 50 μM, 약 1 내지 약 50 μM, 약 0.02 내지 약 25 μM, 약 0.05 내지 약 20 μM, 약 0.1 내지 약 20 μM,약 0.5 내지 약 20 μM, 또는 약 1 내지 약 20 μM 범위의 화합물의 최대 혈장 농도(피크 농도)를 제공하기에 충분하다.
특정 실시양태에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.001 내지 500 μM, 약 0.002 내지 200 μM, 약 0.005 내지 100 μM, 약 0.01 내지 50 μM, 약 1 내지 50 μM,약 0.01 내지 25 μM, 약 0.01 내지 20 μM, 약 0.02 내지 20 μM, 약 0.02 내지 20 μM, 또는 약 0.01 내지 20 μM의 범위의 화합물의 최소 혈장 농도(골 농도)를 제공하기에 충분하다.
특정 실시양태에서, 투여되는 화합물의 양은 약 100 내지 100,000 ng*hr/mL, 약 1,000 내지 50,000 ng*hr/mL, 약 5,000 내지 25,000 ng*hr/mL, 또는 약 5,000 내지 10,000 ng*hr/mL의 범위의 화합물의 곡선 아래 면적(area under the curve, AUC)을 제공하기에 충분하다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법 중 하나로 치료할 환자는 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체의 투여 전에 항암 요법으로 치료받지 않았다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법 중 하나로 치료할 환자는 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체의 투여 전에 항암요법으로 치료받았다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법 중 하나로 치료할 환자는 항암 요법에 대한 약물 내성이 생겼다.
일부 질환 또는 장애는 특정 나이 그룹에서 더 일반적이지만, 본 명세서에서 제공되는 방법은 환자의 나이에 상관없이 환자를 치료하는 것을 포함한다. 본 명세서에서는 문제가 되는 질환 또는 질병을 치료하기 위한 시도로 수술을 받았던 환자뿐만 아니라 수술을 받지 않은 환자를 치료하기 위한 방법이 추가로 제공된다. 암에 걸린 대상은 서로 다른 임상 양상 및 다양한 임상 결과를 갖기 때문에, 특정 대상에 주어진 치료는 대상의 예후에 따라서 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 암에 걸린 각각의 대상을 치료하기 위해 효과적으로 사용할 수 있는 특정 보조제, 수술의 유형, 및 비-약물 기반 표준 치료의 유형을 과도한 실험 없이 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
치료할 질환 및 대상의 상태에 따라서, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체가 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 낭내 (intracisternal) 주사 또는 투입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (예를 들어, 경피 또는 국부)의 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 각각의 투여 경로에 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제, 운반체, 보조제, 및 비히클을 가진 적절한 투여량 단위로, 단독 또는 함께 제형화될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 경구 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 비경구 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 정맥내로 투여된다.
화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 예를 들어 한번의 많은 약의 투여, 또는 경구 정제 또는 알약과 같은 1회의 투여로; 또는 예를 들어, 시간에 따라 지속적 투입하거나 시간에 따라 많은 약을 분할하여 투여하는 것과 같은 시간에 따라서 제공될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 환자가 안정적 질환 또는 치유를 경험할 때까지, 또는 환자가 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성을 경험할 때까지 필요하다면 반복적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 고형 종양에 대한 안정적 질환은 일반적으로 측정 가능한 병변의 수직 직경이 마지막 측정으로부터 25% 이상 증가하지 않았음을 의미한다 (고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 가이드라인, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000)). 안정적 질환 또는 이의 부족은 환자 증상 평가, 신체 검사, X-ray, CAT, PET, 또는 MRI 스캔을 사용하여 영상화된 종양의 시각화, 및 일반적으로 받아들여지는 평가 양상과 같은 당업계에 알려져 있는 방법에 의해 결정된다.
화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 하루에 한번 (QD) 투여되거나, 또는 하루에 두번 (BID), 하루에 세번 (TID), 및 하루에 네번 (QID)과 같이 하루 투여량을 여러번 나뉘어 투여될 수 있다. 또한, 투여는 지속적 (즉, 연일 동안 매일, 또는 매일), 간헐적, 예를 들어 주기적 (즉, 약물없이 일, 주, 또는 달의 휴식을 포함)일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는, 용어 "매일"은 치료 화합물이 일정 기간 동안, 예를 들어, 매일 한번 또는 한번 이상 투여되는 것을 의미하는 것이다. 용어 "지속적"은 치료 화합물이 최소 10일 내지 52주의 연속된 기간 동안 매일 투여되는 것을 의미하는 것이다. 본 명세서에서 사용되는, 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙적 간격으로 중지 및 개시하는 것을 의미하는 것이다. 예를 들어, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체의 간헐적 투여는 주당 1일 내지 6일 동안의 투여, 주기적 투여 (예를 들어, 연속 2주 내지 8주 동안 매일 투여하고 나서, 최대 1주 동안 어떠한 투여도 없는 휴식 기간), 또는 격일 투여이다. 본 명세서에서 사용되는, 용어 "주기"는 치료 화합물이 휴식 기간 없이 매일 또는 연속적으로 투여되는 것을 의미하는 것이다.
일부 실시양태에서, 투여 횟수의 범위는 약 매일 투여에서 약 한달에 한번 투여까지이다. 특정 실시양태에서, 투여는 하루에 한번, 하루에 두번, 하루에 세번, 하루에 네번, 격일에 한번, 일주일에 두번, 매주 한번, 2주에 한번, 3주에 한번, 또는 4주에 한번이다. 일 실시양태에서, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 하루에 한번 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 하루에 두번 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 하루에 세번 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 하루에 네번 투여된다.
특정 실시양태에서, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 1일 내지 6달까지, 1주 내지 3달까지, 1주 내지 4주까지, 1주 내지 3주까지, 또는 1주 내지 2주까지 1일에 한번 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 1주, 2주, 3주, 또는 4주 동안 1일에 한번 투여된다. 일 실시양태에서, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 1주 동안 1일에 한번 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 2주 동안 1일에 한번 투여된다. 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 3주 동안 1일에 한번 투여된다. 또 다른 실시예에서, 화합물 (I)의 고체 형태, 화합물 (I)의 염, 화합물 (I)의 염의 고체 형태, 또는 이들의 입체이성질체는 4주 동안 1일에 한번 투여된다.
5 암 승인을 위한 임상 시험 종점
"전체 생존기간"은 랜덤화했을 때부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 말하고, 전체 치료군 (intent-to-treat population)에서 측정된다. 전체 생존기간은 랜덤 통제 연구에서 평가되어야 한다. 전체 생존기간의 통계학적으로 유의한 개선을 보이는 것은 독성 프로파일이 허용가능하다면 임상학적으로 유의한 것으로 간주될 수 있고, 종종 신규 약물 승인을 지지해왔다.
다수의 종점이 종양 평가의 기준이 된다. 이러한 종점에는 무병 생존기간 (DFS), 객관적 반응률 (ORR), 진행까지의 시간 (TTP), 무진행 생존기간 (PFS), 및 치료 실패까지의 시간 (TTF)이 포함된다. 이러한 시간-의존성 종점에 관한 데이터의 수집 및 분석은 간접적인 평가, 계산 및 추정을 토대로 한다 (예를 들어, 종양 측정).
일반적으로, "무병 생존기간" (DFS)은 랜덤화했을 때부터 종양의 재발 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 정의된다. 전체 생존기간이 대부분의 보조 설정을 위한 통상적인 종점이지만, DFS는 생존기간이 연장되어 생존기간 종점이 실행 불가능하게 된 상황에서 중요한 종점이 될 수 있다. DFS는 임상학적 이점을 대신할 수 있거나, 또는 임상학적 이점의 직접적인 증거를 제공할 수 있다. 이러한 결정은 효과의 크기, 그의 위험-이점 관계, 및 질환 설정을 토대로 한다. DFS의 정의는, 특히 그 전의 종양 진행이 공식화되지 않은 채로 사망이 기록될 때 복잡해질 수 있다. 이러한 사건은 질환 재발로서 또는 중도절단 (censored) 사건으로서 등급이 정해질 수 있다. 사망의 모든 통계 분석 방법에 몇몇 제한이 있지만, 모든 사망 (모든 원인으로 인한 사망)을 재발로서 간주하는 것이 편의 (bias)를 최소화할 수 있다. DFS는 이러한 정의를 사용하면, 특히 관찰 없이 장기간 후에 사망한 환자에서 과추정될 수 있다. 장기 사후관리 방문 (follow-up visit)의 빈도가 연구 실험군 (study arm) 간에 다르거나 독성 때문에 중단이 랜덤이지 않다면 편의가 개입될 수 있다.
"객관적 반응률" (ORR)은 최소의 기간 동안에 사전에 정해진 양의 종양 크기 감소가 일어난 환자의 비율로서 정의된다. 반응 기간은 통상적으로 초기 반응 시간부터 공식화된 종양 진행까지 측정된다. 일반적으로, FDA는 부분 반응과 완전 반응을 합친 것으로서 ORR을 정의한다. 이러한 방식으로 정의할 때, ORR은 단일 실험군 연구에서 평가될 수 있는 약물 항종양 활성의 직접적인 척도이다. 이용가능하다면, 표준화된 기준이 반응을 규명하기 위해 사용되어야 한다. 다양한 반응 기준이 적절한 것으로 간주되었다 (예를 들어, RECIST 기준) (문헌 [Therasse et al., (2000) J. Natl. Cancer Inst, 92: 205-16]). ORR의 유의성은 그의 크기 및 기간, 및 완전반응 (종양의 검출가능한 증거가 없음)의 백분율에 의해 평가된다.
"진행까지의 시간" (TTP) 및 "무진행 생존기간" (PFS)은 약물 승인을 위한 주요 종점으로서 사용되었다. TTP는 랜덤화했을 때부터 객관적 종양 진행까지의 시간으로서 정의되고; TTP는 사망을 포함하지 않는다. PFS는 랜덤화했을 때부터 객관적 종양 진행 또는 사망까지의 시간으로서 정의된다. TTP에 비해, PFS가 바람직한 통제 종점이다. PFS는 사망을 포함하므로, 전체 생존기간과의 상관성이 더 잘 정립될 수 있다. PFS는 랜덤으로 환자사망이 종양 진행과 관계가 있다고 가정한다. 그러나, 대부분의 사망이 암과 관계가 없는 상황에서는, TTP가 허용가능한 종점일 수 있다.
약물 승인을 지지하는 종점으로서, PFS는 종양 성장을 반영하고 생존 이점의 결정 전에 평가될 수 있다. 그의 결정은 후속 요법에 의해 교락되지 않는다. 해당 샘플 크기에 대하여, PFS에 대한 효과의 크기가 전체 생존기간에 대한 효과보다 클 수 있다. 그러나, 존재하는 다수의 상이한 악성 종양에 대하여 생존기간 대신에 PFS를 공식적으로 검증하는 것이 어려울 수 있다. 데이터는 때때로 생존기간 및 PFS에 대한 효과 사이의 상관성의 양호한 평가를 허용하기에 불충분하다. 암 시험은 종종 소규모이고, 기존 약물의 입증된 생존 이점은 일반적으로 중요하지 않다. 라이센싱 승인을 지지하는 종점으로서 PFS의 역할은 상이한 암 설정에서 달라진다. PFS의 개선이 직접적으로 임상학적 이점을 나타내는지 또는 임상학적 이점을 대신하여 나타내는지는 이용가능한 요법과 비교한, 신규 치료법의 효과 크기 및 위험-이점에 따라 좌우된다.
"치료 실패까지의 시간" (TTF)은 랜덤화했을 때부터 질환 진행, 치료 독성 및 사망을 비롯한 임의의 이유로 인한 치료 중단까지의 시간을 측정하는 복합 종점으로서 정의된다. TTF는 약물 승인을 위한 통제 종점으로서 권장되지 않는다. TTF는 이러한 부가 변수로부터 효능을 적절하게 구별하지 못한다. 통제 종점은 약물의 효능을 독성, 환자 또는 의사의 철회, 또는 환자 불관용성과 분명히 구별해야 한다.
6 제2 활성제
본 발명의 염 또는 고체 형태는 본 발명에 따른 방법과 조성물에서 다른 약리학적 활성 화합물 ("제2 활성제")과 조합하여 쓰일 수 있다. 특정 조합은 특정 유형의 질병 또는 장애, 및 그 질병 또는 장애에 관련된 이상상태나 증상을 치료에서 상승적으로 작용할 수 있다. 염 또는 고체 형태는 어떠한 제2 활성제와 관련된 부작용을 완화시키는 작용을 할 수 있고, 그 반대 경우도 마찬가지이다.
1종 이상의 제2 활성 성분 또는 활성제가 본원에서 제공된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 제2 활성제는 거대 분자 (예를 들어, 단백질) 또는 소분자 (예를 들어, 합성 무기, 유기금속, 또는 유기 분자)일 수 있다
거대분자 활성제의 예로는 조혈세포 성장 인자, 사이토킨 및 단일클론 또는 다중클론 항체가 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 활성제의 구체적인 예로는 항-CD40 단일 클론 항체 (예를 들어, SGN-40), 히스톤탈아세틸화효소 억제제 (예를 들어, SAHA와 LAQ 824), 열충격 단백질-90 억제제 (heat-shock protein-90 inhibitors, 예를 들어, 17-AAG), 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체 키나아제 억제제; 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나아제 억제제 (예를 들어, PTK787); 인슐린 성장 인자 수용체 억제제; 리소포스파티드산 아실전달 효소 억제제 (lysophosphatidic acid acyltransferase inhibitors); IkB 키나아제 억제제; p38 MAPK 억제제, EGFR 억제제 (예를 들어, 게피티닙과 에를로티닙 염산염; HER-2 항체 (예를 들어, 트라스트주맵 (헤르셉틴 (Herceptin®) 및 퍼투주맵 (옴니타그 (Omnitarg™)); VEGFR 항체 (예를 들어, 베바시주맵 (아바스틴 (Avastin™)); VEGFR 억제제 (예를 들어, flk-1 특이적 키나아제 억제제와 SU5416과 ptk787/zk222584); P13K 억제제 (예를 들어, 워르트만닌); C-Met 억제제 (예를 들어, PHA-665752); 단일 클론 항체 (예를 들어, 리툭시맵 (리툭산 (Rituxan®)), 토시투모맵 (벡사르 (Bexxar®))), 에드레콜로맵 (파노렉스 (Panorex®) 및 G250); 및 항-TNFα 항체가 있다. 소분자 활성제의 예로는 항암제와 항생제 (예를 들어, 클라리트로마이신)가 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 거대분자 활성제는 예를 들어, 자연 발생물 같은 생물학적 분자, 또는 인공적 단백질이다. 특히 유용하다고 단백질은 시험관내 (in vitro) 및 생체내 (in vivo)에서 조혈전구세포 및 면역학적으로 활성인 포이에틱 세포 (immunologically active poietic cells)의 생존 및/또는 증식을 자극하는 단백질들을 포함한다. 다른 것들은 시험관 내 및 생체 내 세포에서 수임된 적혈구 전구세포 (committed erythroid progenitors)의 분열 및 분화를 자극한다. 구체적인 단백질은 IL-2(재조합 IL-II ("rIL2")) 및 카나리아 두창 IL-2(canarypox IL-2)), IL-10, IL-12 및 IL-18을 비롯한 인터루킨들; 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia 및 인터페론 감마-Ib를 비롯한 인터페론들; GM-CF 및 GM-CSF; GC-CSF, BCG, 암 항체, 및 EPO를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 출원에서 제공되는 방법 및 조성물에서 사용될 수 있는 구체적인 단백질은 미국에서 상품명 뉴포젠 (NEUPOGEN®) (Amgen, Thousand Oaks, CA)으로 판매되는 필그라스팀 (filgrastim); 미국에서 상품명 류카인 (LEUKINE®) (Immunex, Seattle, WA)으로 판매되는 사그라모스팀 (sargramostim); 및 미국에서 상품명 에포젠 (EPGEN®) (Amgen, Thousand Oaks, CA)으로 판매되는 재조합 EPO를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
ActRII 수용체의 억제제 또는 액티빈-ActRII 억제제는 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. ActRII 수용체의 억제제는 ActRIIA 억제제 및 ActRIIB 억제제를 포함한다. ActRII 수용체의 억제제는 ActRII의 액티빈-결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드일 수 있다. 특정 실시양태에서, 액티빈-결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드는 항체의 Fc 부분에 연결된다 (즉, ActRII 수용체의 액티빈-결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 및 항체의 Fc 부분을 포함하는 접합체가 생성됨). 특정 실시양태에서, 액티빈-결합 도메인은 연결기, 예를 들어 펩티드 연결기를 통해 항체의 Fc 부분에 연결된다. 액티빈 또는 ActRIIA 결합을 위해 선택되는 비-항체 단백질의 추가예 및 그의 설계 및 선택 방법은 WO/2002/088171호, WO/2006/055689호, WO/2002/032925호, WO/2005/037989호, US 2003/0133939호, 및 US 2005/0238646호에서 찾아볼 수 있고, 상기 출원은 그 전문이 본원에 참고로 원용된다. 일 실시양태에서, ActRII 수용체의 억제제는 ACE-11이다. 또 다른 실시양태에서, ActRII 수용체의 억제제는 ACE-536이다.
GM-CSF의 재조합 및 돌연변이 형태는 미국등록특허 제5,391,485호; 제5,393,870호; 및 제5,229,496호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며; 위 모든 것은 참조로 본 출원에 포함된다. GM-CSF의 재조합 및 돌연변이 형태는 미국등록특허 제4,810,643호; 제4,999,291호; 제5,528,823호; 및 제5,580,755호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며; 위 모든 것은 참조로 본 출원에 포함된다.
본 출원에 구체예들은 천연의, 자연적으로 발생하며 재조합된 단백질을 포함한다. 특정의 구체예들은 그들이 근거한 단백질의 약물학적인 활성의 적어도 일부를 생체 내에서 (in vivo) 보여주는 자연적으로 발생하는 단백질의 돌연변이 및 유도체 (예를 들면, 변형된 형태)를 포함한다. 돌연변이의 예들은 자연적으로 발생하는 단백질의 형태에서 대응하는 잔기 형태가 상이한 하나 이상의 아미노산 잔기를 가지는 단백질을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 또한 용어 "돌연변이"는 그들의 자연적으로 발생하는 형태 (예를 들면, 비글리코실레이트된 형태)에서 정상적으로 존재하는 카보하이드레이트 부분이 부족한 단백질을 포함한다. 유도체의 예들은 페길레이트된 유도체 (pegylated derivative) 및 융합 단백질 (fusion protein), 예컨대, 관심을 가지는 단백질 또는 단백질의 활성인 일부에 IgG1 또는 IgG3를 융합시켜 형성된 단백질을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들면, 문헌 [Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)] 참조하라.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 항체는 단일클론 및 다중클론 항체를 포함한다. 항체의 예들은 트라스투주맙 (trastuzumab (헤르셉틴 (HERCEPTIN®))), 리툭시맙 (rituximab (리툭산 (RITUXAN®))), 베바시주맙 (bevacizumab (아바스틴 (AVASTIN®))), 퍼투주맙 (pertuzumab (옴니타그 (OMNITAG®))), 토시투모맙 (tositumomab (벡사 (BEXXAR®))), 에드레콜로맙 (edrecolomab (PANOREX®))), 및 G250을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 항-TNF-α 항체들과 병용되거나 또는 병용하여 사용될 수 있다.
대분자 활성제는 항-암 백신 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, IL-2, SCF, CXC14 (혈소판 인자 4), G-CSF, 및 GM-CSF를 비롯한 사이토카인을 분비하거나 분비를 야기하는 백신이 본 출원에서 제공되는 방법, 약제학적 조성물 및 키트에 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001)]을 참조하라.
소분자 제2 활성제는 본 발명의 화합물의 투여와 관련된 부작용을 완화하는데 사용될 수 있다. 그러나 대분자의 일부와 같이, 많은 소분자 화합물은 본 발명의 화합물과 함께 투여 (예를 들면, 전, 후 또는 동시에)하였을 때 상승 작용을 제공하는 것이 가능하다고 생각된다. 소분자 제2 활성 물질의 예들은 항암제, 항생제, 면역 억제제 및 스테로이드이지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 조합할 수 있는 구체적인 제2 활성제는 치료, 예방 또는 관리할 구체적인 증상에 따라 달라진다.
예를 들어, 암의 치료, 예방 또는 관리를 위한 제2 활성제에는 세막시닙 (semaxanib); 사이클로스포린 (cyclosporin); 에타너셉트 (etanercept); 독시사이클린 (doxycycline); 보르테조밉 (bortezomib); 라파티닙 (타이커브 (Tykerb®)); d아브락산 (abraxane); 에이스-11 (ace-11); 아시비신 (acivicin); 아클라루비신 (aclarubicin); 아코다졸 (acodazole) 염산염; 아크로닌 (acronine); 아도젤레신 (adozelesin); 알데스루킨 (aldesleukin); 알트레타민 (altretamine); 암보마이신 (ambomycin); 아메탄트론 아세트산염 (ametantrone acetate); 암루비신 (amrubicin) 암사크린 (amsacrine); 아나스트로졸 (anastrozole); 안트라마이신 (anthramycin); 아스파라긴 가수분해효소 (asparaginase); 아스펄린 (asperlin); 아자사이티딘 (azacitidine); 아제테파 (azetepa); 아조토마이신 (azotomycin); 바티마스탯 (batimastat); 벤조데파 (benzodepa); 바이칼루타미드 (bicalutamide); 비스안트렌 (bisantrene) 염산염; 비스나피드 다이메실레이트 (bisnafide dimesylate); 비젤레신 (bizelesin); 블레오마이신 황산염; 브레퀴나 소듐 (brequinar sodium); 브로피리민 (bropirimine); 부설판 (busulfan); 칵티노마이신 (cactinomycin); 칼루스테론 (calusterone); 카라세미드 (caracemide); 카르베티머 (carbetimer); 카보플라틴; 카르무스틴 (carmustine); 카루비신 (carubicin) 염산염; 카르젤레신 (carzelesin); 세데핑골 (cedefingol); 셀레콕시브 (celecoxib) (COX-2 억제제); 클로람부실 (chlorambucil); 시롤레마이신 (cirolemycin); 시스플라틴; 클라드리빈 (cladribine); 크리스나톨 메실레이트 (crisnatol mesylate); 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide); 시타라빈 (cytarabine); 다카르바진 (dacarbazine); 닥티노마이신 (dactinomycin); 다우노루비신 (daunorubicin) 염산염; 데시타빈 (decitabine); 덱소르마플라틴 (dexormaplatin); 데자구아닌 (dezaguanine); 데자구아닌 메실레이트 (dezaguanine mesylate); 다이아지퀴논 (diaziquone); 도세탁셀 (docetaxel); 독소루비신 (doxorubicin); 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트르산염 (droloxifene citrate); 드로모스타놀론 프로피온산염 (dromostanolone propionate); 듀아조마이신 (duazomycin); 에다트렉세이트 (edatrexate); 에플로르니틴 (eflornithine) 염산염; 엘사미트루신 (elsamitrucin); 엔로플라틴 (enloplatin); 엔프로메이트 (enpromate); 에피프로피딘 (epipropidine); 에피루비신 (epirubicin) 염산염; 에르불로졸 (erbulozole); 에소루비신 (esorubicin) 염산염; 에스트라무스틴 (estramustine); 에스트라무수틴 인산나트륨; 에타니다졸 (etanidazole); 에토포사이드 (etoposide); 에토포사이드 인산염; 에토프린 (etoprine); 파드로졸 (fadrozole) 염산염; 파자라빈 (fazarabine); 펜레티니드 (fenretinide); 플록스유리딘 (floxuridine); 플루다라빈 (fludarabine) 인산염; 플루오유라실; 플루오로시타빈 (flurocitabine); 포스퀴돈 (fosquidone); 포스트리에신 소듐 (fostriecin sodium); 젬시타빈 (gemcitabine); 젬시타빈 염산염; 허셉틴 (herceptin); 하이드록시유레아; 이다루비신 (idarubicin) 염산염; 이포스파미드 (ifosfamide); 일모포신 (ilmofosine); 이프로플라틴 (iproplatin); 이리노테칸 (irinotecan); 이리노테칸 염산염; 란레오티드 (lanreotide) 아세트산염; 라파티닙 (lapatinib); 레트로졸 (letrozole); 류프롤리드 (leuprolide) 아세트산염; 리아로졸 (liarozole) 염산염; 로메트렉솔 (lometrexol) 소듐; 로무스틴 (lomustine); 로속산트론 (losoxantrone) 염산염; 마소프로콜 (masoprocol); 마이탄신 (maytansine); 메클로레타민 (mechlorethamine) 염산염; 메게스트롤 (megestrol) 아세트산염; 멜렝게스트롤 (melengestrol) 아세트산염; 멜팔란 (melphalan); 메노가릴 (menogaril); 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린 (metoprine); 메튜레데파 (meturedepa); 미틴도미드 (mitindomide); 미토카르신 (mitocarcin); 미토크로민 (mitocromin); 미토길린 (mitogillin); 미토말신 (mitomalcin); 미토마이신 (mitomycin); 미토스퍼 (mitosper); 미토탄 (mitotane); 미톡산트론 (mitoxantrone) 염산염; 미코페놀산 (mycophenolic acid); 노코다졸; 노갈라마이신 (nogalamycin); 오르마플라틴 (ormaplatin); 옥시수란 (oxisuran); 파클리탁셀; 페가스파르가세 (pegaspargase); 펠리오마이신 (peliomycin); 펜타무스틴 (pentamustine); 페플로마이신 황산염 (peplomycin sulfate); 퍼포스파미드 (perfosfamide); 피포브로만 (pipobroman); 피포술판 (piposulfan); 피록산트론 (piroxantrone) 염산염; 플리카마이신 (plicamycin); 플로메스탄 (plomestane); 포르피머 소듐 (porfimer sodium); 포르피로마이신 (porfiromycin); 프레드니무스틴 (prednimustine); 프로카르바진 (procarbazine) 염산염; 퓨로마이신; 퓨로마이신 염산염; 피라조퓨린 (pyrazofurin); 리보퓨린 (riboprine); 로미뎁신 (romidepsin); 사핑골 (safingol); 사핑골 염산염; 세무스틴 (semustine); 심트라젠 (simtrazene); 스파르포세이트 소듐 (sparfosate sodium); 스파르소마이신 (sparsomycin); 스피로게르마늄 (spirogermanium) 염산염; 스피로무스틴 (spiromustine); 스피로플라틴 (spiroplatin); PDA-001 같은 줄기세포 치료제; 스트렙토니그린 (streptonigrin); 스트렙토조신 (streptozocin); 술로페누르 (sulofenur); 탈리소마이신 (talisomycin); 테코갈란 소듐 (tecogalan sodium); 탁소테어 (taxotere); 테가퓨어 (tegafur); 텔록산트론 (teloxantrone) 염산염; 테모포르핀 (temoporfin); 테니포시드 (teniposide); 테록시론 (teroxirone); 테스토락톤 (testolactone); 티아미프린 (thiamiprine); 티오구아닌 (thioguanine); 티오테파 (thiotepa); 티아조퓨린 (tiazofurin); 티라파자민 (tirapazamine); 토레미펜 시트르산염 (toremifene citrate); 트레스톨론 아세트산염 (trestolone acetate); 트리시리빈 인산염 (triciribine phosphate); 트리메트렉세이트 (trimetrexate); 트리메트렉세이트 글루쿠론산염 (trimetrexate glucuronate); 트립토렐린 (triptorelin); 튜불로졸 (tubulozole) 염산염; 우라실 머스터드 (uracil mustard); 유레데파 (uredepa); 바프레오티드 (vapreotide); 베르테포르핀 (verteporfin); 빈블라스틴 황산염 (vinblastine sulfate); 빈크리스틴 황산염 (vincristine sulfate); 빈데신 (vindesine); 빈데신 황산염; 빈피딘 황산염 (vinepidine sulfate); 빈글리시네이트 황산염 (vinglycinate sulfate); 빈류로신 황산염 (vinleurosine sulfate); 빈오렐빈 타르타르산염 (vinorelbine tartrate); 빈로시딘 황산염 (vinrosidine sulfate); 빈졸리딘 황산염 (vinzolidine sulfate); 보로졸 (vorozole); 제니플라틴 (zeniplatin); 지노스타틴 (zinostatin) 및 조루비신 (zorubicin) 염산염이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 제2활성제에는 20-에피-1;25-다이하이드록시비타민 D3; 5-에틴일우라실; 아비라테론 (abiraterone); 아클라루비신 (aclarubicin); 아실풀벤 (acylfulvene); 아데시페놀 (adecypenol); 아도젤레신 (adozelesin); 알데스류킨 (aldesleukin); ALL-TK 길항제; 알트레타민 (altretamine); 암바무스틴 (ambamustine); 아미독스 (amidox); 아미포스틴 (amifostine); 아미노레불린산 (aminolevulinic acid); 암루비신 (amrubicin); 암사크린 (amsacrine); 아나그렐리드 (anagrelide); 아나스트로졸 (anastrozole); 안드로그라폴리드 (andrographolide); 혈관 신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스 (antarelix); 항배방화 (抗背方化) 형태 형성 단백질-1 (antidorsalizing morphogenetic protein-1); 항-안드로겐 (antiandrogen); 전립선 암종; 항-에스트로겐; 항-네오플라스톤 (antineoplaston); 안티센스 올리고뉴클레오티드; 글리신산 아피디콜린 (aphidicolin glycinate); 세포자멸사유전자 조정자; 세포자멸사 조절인자 (apoptosis regulators); 아퓨린산 (apurinic acid); ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 탈아민화효소; 아술라크린 (asulacrine); 아타메스탄 (atamestane); 아트리무스틴 (atrimustine); 악시나스타틴 1 (axinastatin 1); 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론 (azasetron); 아자톡신 (azatoxin); 아자티로신 (azatyrosine); 박카틴 III (baccatinIII) 유도체; 발라놀 (balanol); 바티마스탯 (batimastat); BCR/ABL 길항제; 벤조클로린 (benzochlorins); 벤조일 스타우로스포린 (benzoylstaurosporine); 베타락탐 유도체; 베타알레틴 (betaalethine); 베타클라마이신 B (betaclamycin B); 베툴린산 (betulinic acid); bFGF 억제제; 비칼루타미드 (bicalutamide); 비스안트렌 (bisantrene); 비스아지리디닐스퍼민 (bisaziridinylspermine); 비스나피드 (bisnafide); 비스트라텐 A (bistratene A); 비젤레신 (bizelesin); 브레플레이트 (breflate); 브로피리민 (bropirimine); 뷰도티탄 (budotitane); 뷰티오닌 술폭시민 (buthionine sulfoximine); 칼시포트리올 (calcipotriol); 칼포스틴 C (calphostin C); 캄프토테신 (camptothecin) 유도체; 카페시타빈 (capecitabine); 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸 (carboxyamidotriazole); 카레스트 M3 (CaRest M3); CARN 700; 연골 유래 억제제 (cartilage derived inhibitor); 카르젤레신 (carzelesin); 카제인 키나아제 억제제 (ICOS); 카스타노스퍼민 (castanospermine); 세크로핀 B (cecropin B); 세트로렐릭스 (cetrorelix); 클롤린 (chlorlns); 클로로퀴녹산릴 술폰아미드 (chloroquinoxaline sulfonamide); 시카프로스트 (cicaprost); 시스포르피린 (cisporphyrin); 클라드리빈 (cladribine); 클로미펜 (clomifene) 유사체; 클로트리마졸 (clotrimazole); 콜리스마이신 A (collismycin A); 콜리스마이신 B (collismycin B); 콤브레타스타틴 A4 (combretastatin A4); 콤브레타스타틴 유사체; 콘아제닌 (conagenin); 크램베시딘 816 (crambescidin 816); 크리스나톨 (crisnatol); 크립토피신 8 (cryptophycin 8); 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A (curacin A); 사이클로 펜트안트라퀴논 (cyclopentanthraquinones); 사이클로플라탐 (cycloplatam); 시페마이신 (cypemycin); 시타라빈 옥포스페이트 (cytarabine ocfosfate); 세포 용해 인자 (cytolytic factor); 사이토스타틴 (cytostatin); 다클릭시맵 (dacliximab); 데시타빈 (decitabine); 데하이드로디뎀닌 B (dehydrodidemnin B); 데스로렐린 (deslorelin); 덱사메타손 (dexamethasone); 덱시포스파미드 (dexifosfamide); 덱스라족산 (dexrazoxane); 덱스베라파밀 (dexverapamil); 다이아지퀴논 (diaziquone); 디뎀님 B (didemnin B); 디독스 (didox); 다이에틸노르스퍼민 (diethylnorspermine); 다이하이드로-5-아자사이티틴; 다이하이드로탁솔 (dihydrotaxol),9-; 다이옥사마이신 (dioxamycin); 다이페닐 스피로무스틴 (diphenyl spiromustine); 도세탁셀 (docetaxel); 도코사놀 (docosanol); 돌라세트론 (dolasetron); 독시플루리딘 (doxifluridine); 독소루비신; 드롤록시펜 (droloxifene); 드로나비놀 (dronabinol); 듀오카르마이신 SA (duocarmycin SA); 에브셀렌 (ebselen); 에코무스틴 (ecomustine); 에델포신 (edelfosine); 에드레콜로맵 (edrecolomab); 에플로르니틴 (eflornithine); 엘레멘 (elemene); 에미트퓨어 (emitefur); 에피루비신 (epirubicin); 에프리스테리드 (epristeride); 에스트라무스틴 (estramustine) 유사체; 에스트로젠 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸 (etanidazole); 에토포시드 인산염 (etoposide phosphate); 엑스메스탄 (exemestane); 파드로졸 (fadrozole); 파자라빈 (fazarabine); 펜레티니드 (fenretinide); 필그라스팀 (filgrastim); 피나스테리드 (finasteride); 플라보피리돌 (flavopiridol); 플레젤라스틴 (flezelastine); 플루아스테론 (fluasterone); 플루다라빈 (fludarabine); 플루오로다우노루비신 (fluorodaunorunicin) 염산염; 포르페니멕스 (forfenimex); 포름에스탄 (formestane); 포스트리에신 (fostriecin); 포테무스틴 (fotemustine); 가돌리늄 텍사피린 (gadolinium texaphyrin); 질산 갈륨; 갈로시타빈 (galocitabine); 가니렐릭스 (ganirelix); 젤라틴 가수분해효소 억제제; 젬시타빈 (gemcitabine); 글루타티온 억제제; 헵술팜 (hepsulfam); 헤레귤린 (heregulin); 헥사메틸렌 비스아세타미드 (hexamethylene bisacetamide); 하이페리신 (hypericin); 이반드론산 (ibandronic acid); 이다루비신 (idarubicin); 이독시펜 (idoxifene); 이드라만톤 (idramantone); 일모포신 (ilmofosine); 일로마스탯 (ilomastat); 이마티닙 (imatinib (글리벡 (Gleevec®))); 이미퀴모드 (imiquimod); 면역자극성 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안 (iobenguane); 요오도독소루비신 (iododoxorubicin); 이포메아놀 (ipomeanol), 4-; 이로플락트 (iroplact); 이르소글라딘 (irsogladine); 이소벵가졸 (isobengazole); 이소호모할리콘드린 B (isohomohalicondrin B); 이타세트론 (itasetron); 자스플라키놀리드 (jasplakinolide); 카할라리드 F (kahalalide F); 라멜라린-N 트리아세테이트 (lamellarin-N triacetate); 란레오티드 (lanreotide); 레이나마이신 (leinamycin); 레노그라스팀 (lenograstim); 렌티난 황산염 (lentinan sulfate); 렙톨스타틴 (leptolstatin); 레트로졸 (letrozole); 백혈병 억제 인자 (leukemia inhibiting factor); 백혈구 알파 인터페론 (leukocyte alpha interferon); 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린 (leuprorelin); 레바미솔 (levamisole); 리아로졸 (liarozole); 선형 폴리아민 유사체 (linear polyamine analogue); 친지질성 이당류 펩티드; 친지질성 백금 화합물; 리소클린아미드 7 (lissoclinamide 7); 로바플라틴 (lobaplatin); 롬브리신 (lombricine); 로메트렉솔 (lometrexol); 로니다민 (lonidamine); 로속산트론 (losoxantrone); 록소리빈 (loxoribine); 루르토테칸 (lurtotecan); 류테움 텍사피린 (lutetium texaphyrin); 리소필린 (lysofylline); 용해성 펩티드 (lytic peptides); 메이탄신 (maitansine); 만노스타틴 A (mannostatin A); 마리마스탯 (marimastat); 마소프로콜 (masoprocol); 마스핀 (maspin); 마트릴리신 억제제 (matrilysininhibitors); 기질 금속단백분해효소 억제제 (matrix metalloproteinase inhibitors); 메노가릴 (menogaril); 메르바론 (merbarone); 메테렐린 (meterelin); 메티오닌 가수분해효소, 메토클로프라미드 (metoclopramide); MIF 억제제; 미페프리스톤 (mifepristone); 밀테포신 (miltefosine); 미리모스팀 (mirimostim); 미토구아존 (mitoguazone); 미톨락톨 (mitolactol); 미토마이신 유사체 (mitomycin analogues); 미토나피드 (mitonafide); 미토톡신 섬유모세포 성장인자-사포린 (mitotoxin fibroblast growth factor-saporin), 미톡산트론(mitoxantrone), 모파로텐(mofarotene), 몰그라모스팀(molgramostim); 에르비툭스 (Erbitux); 인간 융모성 생식샘 자극 호르몬; 모노인지질 A+마이코박테리아 세포벽 sk (monophosphoryl lipid A+myobacterium cell wall sk); 모피다몰 (mopidamol); 머스타드 항암제 (mustard anticancer agent); 마이카퍼옥사이드 B (mycaperoxide B); 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론 (myriaporone); N-아세틸디날린 (N-acetyldinaline); N-치환 벤즈아미드; 나파렐린 (nafarelin); 나그레스팁 (nagrestip); 날록손+펜타조신 (naloxone+pentazocine); 나파빈 (napavin); 나프테르핀 (naphterpin); 나르토그라스팀 (nartograstim); 네다플라틴 (nedaplatin); 네모루비신 (nemorubicin); 네리드론산 (neridronic acid); 닐루타미드 (nilutamide); 니사마이신 (nisamycin); 산화질소 조절제; 니트록사이드 항산화제 (nitroxide antioxidant); 니트룰린 (nitrullyn); 오블리머센 (oblimersen (제나센스(Genasense®))); O6-벤질구아닌; 옥트레오티드 (octreotide); 오키세논 (okicenone); 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤 (onapristone); 온단세트론 (ondansetron); 오라신 (oracin); 경구 사이토킨 유도제 (oral cytokine inducer); 오르마플라틴 (ormaplatin); 오사테론 (osaterone); 옥살리플라틴 (oxaliplatin); 옥사우노마이신 (oxaunomycin); 파클리탁셀 (paclitaxel); 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민 (palauamine); 팔미토일리족신 (palmitoylrhizoxin); 팔미드론산 (pamidronic acid); 파낙시트리올 (panaxytriol); 파노미펜 (panomifene); 파라박틴 (parabactin); 파젤립틴 (pazelliptine); 페가스파르가아제 (pegaspargase); 펠데신 (peldesine); 펜토산 폴리설페이트 소듐 (pentosan polysulfate sodium); 펜토스타틴 (pentostatin); 펜트로졸 (pentrozole); 퍼플루브론 (perflubron); 퍼포스파미드 (perfosfamide); 페릴릴 알코올 (perillyl alcohol); 펜아지노마이신 (phenazinomycin); 아세트산 페닐; 인산가수분해효소 (phosphatase) 억제제; 피시바닐 (picibanil); 필로카르핀 (pilocarpine) 염산염; 피라루비신 (pirarubicin); 피리트렉심 (piritrexim); 플라세틴 A (placetin A); 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 소듐 (porfimer sodium); 포르피로마이신 (porfiromycin); 프레드니손 (prednisone); 프로필비스-아크리돈 (propyl bis-acridone); 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A 기반 면역 조절제; 단백질 키나아제 C 억제제; 단백질 키나아제 C 억제제; 마이크로알갈 (microalgal); 단백질 티로신 인산가수분해효소 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 인산화효소 (phosphorylase) 억제제; 푸르퓨린 (purpurins); 피라졸로아크리딘 (pyrazoloacridine); 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드 (raltitrexed); 라모세트론 (ramosetron); ras 파네실 단백질 전달효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 리텔립틴 (retelliptine demethylated); 레늄 레 186 에티드로네이트 (rhenium Re 186 etidronate); 리족신 (rhizoxin); 리보자임; RII 레티나미드 (RII retinamide); 로히투킨 (rohitukine); 로무르티드 (romurtide); 로퀴니멕스 (roquinimex); 루비기논 B1 (rubiginone B1); 루복실 (ruboxyl); 사핑골 (safingol); 사인토핀 (saintopin); 사르CNU (SarCNU); 사르코피톨 A (sarcophytol A); 사르그라모스팀 (sargramostim); Sdi 1 모방체 (mimetics); 세무스틴 (semustine); 노화 유래 억제제 1 (senescence derived inhibitor 1); 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 시조피란 (sizofiran); 소부족산 (sobuzoxane); 보로캅트산 나트륨 (sodium borocaptate); 페닐아세트산 소듐; 솔베놀 (solverol); 소마토메딘 결합 단백질 (somatomedin binding protein); 소너민 (sonermin); 스파르포스산 (sparfosic acid); 스피카마이신 D (spicamycin D); 스피로무스틴 (spiromustine); 스플레노펜틴 (splenopentin); 스폰지스타틴 1 (spongistatin 1); 스쿠알라민 (squalamine); 스티피아미드 (stipiamide); 스트로멜리신 (stromelysin) 억제제; 술피노신 (sulfinosine); 초활성 혈관작용 장 펩티드 길항제 (superactive vasoactive intestinal peptide antagonist); 수라디스타 (suradista); 수라민 (suramin); 스와인소닌 (swainsonine); 탈리무스틴 (tallimustine); 메트요오드화 타목시펜 (tamoxifen methiodide); 타우로무스틴 (tauromustine); 타자로텐 (tazarotene); 테코갈란 소듐 (tecogalan sodium); 테가퓨어 (tegafur); 텔루라피릴륨 (tellurapyrylium); 끌분절효소 억제제 (telomerase inhibitors); 테모포르핀 (temoporfin); 테니포시드 (teniposide); 테트라클로로데카옥시드 (tetrachlorodecaoxide); 테트라조민 (tetrazomine); 탈리블라스틴 (thaliblastine); 티오코랄린 (thiocoraline); 트롬보포이에틴 (thrombopoietin); 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신 (thymalfasin); 티모포이에틴 (thymopoietin) 수용체 작용제; 티모트리난 (thymotrinan); 갑상샘 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르퓨린; 티라파자민 (tirapazamine); 티타노센 이염화물; 톱센틴 (topsentin); 토레미펜 (toremifene); 유전암호 해독 (translation) 억제제; 트레티노인 (tretinoin); 트리아세틸유리딘 (triacetyluridine); 트리시리빈 (triciribine); 트리메트렉세이트 (trimetrexate); 트립토렐린 (triptorelin); 트로피세트론 (tropisetron); 튜로스테리드 (turosteride); 티로신 키나아제 억제제; 티르포스틴 (tyrphostins); UBC 억제제; 유베니멕스 (ubenimex); 비뇨생식굴 유래 성장 억제 인자 (urogenital sinus-derived growth inhibitory factor); 유로키나아제 수용체 길항제; 바프레오티드 (vapreotide); 바리올린 B (variolin B); 벨라레솔 (velaresol); 베라민 (veramine); 베르딘 (verdins); 베르테포르핀 (verteporfin); 비노렐빈 (vinorelbine); 빙살틴 (vinxaltine); 비탁신 (vitaxin); 보로졸 (vorozole); 자노테론 (zanoterone); 제니플라틴 (zeniplatin); 질라스코브 (zilascorb); 및 지노스타틴 스티말라머 (zinostatin stimalamer)가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 실시양태에서, 제2 활성제는 프로테아솜 (proteasome) 억제제이다. 일 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 보르테조밉 (bortezomib), 디설피람, 에피갈로가테킨-3-갈레이트 (epigallocatechin-3-gallate), 살리노스포라마이드 A (salinosporamide A), 카필조밉 (carfilzomib), ONX 0912, CEP-18770, 또는 MLN9708이다.
일 실시양태에서, 제2 활성제는 HDAC 억제제이다. 일 실시양태에서, HDAC 억제제는 보리노스타트 (vorinostat), 로미뎁신 (romidepsin), 판노비노스타트 (panobinostat), 발프로산 (valproic acid), 벨리노스타트 (belinostat), 모세티노스타트 (mocetinostat), 아베시노스타트 (abexinostat), 엔티노스타트 (entinostat), SB939, 레스미노스타트 (resminostat), 지비노스타트 (givinostat), CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, CG200745, ACY-1215, 설포라판 (sulforaphane), 케베트린 (kevetrin), 또는 트리코스타틴 A (trichostatin A)이다.
일 실시양태에서, 제2 활성제는 유사분열(mitotic) 억제제이다. 일 실시양태에서, 유사분열 억제제는 탁산 (taxane), 빈카 (vinca) 알칼로이드, 또는 콜히친 (colchicine)이다. 일 실시양태에서 탄산은 파클리탁셀 (paclitaxel(Abraxane))이다. 일 실시양태에서 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine), 또는 비노렐빈 (vinorelbine)이다.
특정 제2 활성제는 2-메톡시에스트라다이올, 텔로메스타틴 (telomestatin), 다발성 골수종 세포의 세포자멸사 유도제 (예컨대, 트레일 (TRAIL) 등), 스타틴류, 세막사닙 (semaxanib), 사이클로스포린, 에탄에르셉트 (etanercept), 독시사이클린 (doxycycline), 보르테조밉 (bortezomib), 오블리머센 (oblimersen, 제나센스®), 레미케이드 (remicade), 도세탁셀 (docetaxel), 셀레콕시브 (celecoxib), 멜팔란 (melphalan), 덱사메타손 (데카드론 (Decadron®)), 스테로이드, 젬시타빈, 시스플라틴, 테모졸로미드 (temozolomide), 에토포시드 (etoposide), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 테모다 (temodar), 카보플라틴, 프로카르바진 (procarbazine), 글리아델 (gliadel), 타목시펜, 토포테칸 (topotecan), 메토트렉세이트, 아리사 (Arisa®), 택솔, 탁소테어 (taxotere), 플루오로유라실, 류코보린 (leucovorin), 이리노테칸 (irinotecan), 젤로다 (xeloda), CPT-11, 인터페론 알파, PEG화 인터페론 알파 (예를 들어, PEG INTRON-A), 카페시타빈 (capecitabine), 시스플라틴, 티오테파 (thiotepa), 플루다라빈 (fludarabine), 카보플라틴, 리포솜 다우노루비신 (liposomal daunorubicin), 시타라빈 (cytarabine), 독세택솔 (doxetaxol), 파클리탁셀, 빈블라스틴 (vinblastine), 인터류킨-2 (IL-2), GM-CSF, 다카르바진 (dacarbazine), 비노렐빈 (vinorelbine), 졸레드론산 (zoledronic acid), 팔미트로네이트 (palmitronate), 비악신 (biaxin), 부설판 (busulphan), 프레드니손 (prednisone), 비스포스폰산 (bisphosphonate), 삼산화비소, 빈크리스틴 (vincristine), 독소루비신(doxorubicin, 독실 (Doxil®)), 파클리탁셀, 갠사이클로비어 (ganciclovir), 아드리아마이신 (adriamycin), 인산 나트륨 에스트라무스틴 (estramustine sodium phosphate, 엠사이트 (Emcyt®)), 순린닥 (sulindac) 및 에토포시드 (etoposide)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 실시양태에서, 치료, 예방 혹은 관리할 증상에 따른 특정 제2 활성제 예시는 다음 특허 문헌에 나와 있는데, 이들을 모두 그대로 본원에 참고로 인용한다: 미국등록특허 제6,281,230호 및 제5,635,517호, 미국공개특허 제2004/0220144호, 제2004/0190609호, 제2004/0087546호, 제2005/0203142호, 제2004/0091455호, 제2005/0100529호, 제2005/0214328호, 제2005/0239842호, 제2006/0154880호, 제2006/0122228호, 및 제2005/0143344호, 및 미국 임시출원 제60/631,870호.
통증의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성제의 예로는 항-우울증제, 항-경련제, 항-고혈압제, 항-불안제, 칼슘 통로 차단제, 근육 이완제, 비마약성 진통제, 아편유사제 진통제, 소염제, COX-2 억제제, 면역 조절제, 알파 아드레날린 수용체 작용제 또는 길항제, 면역억제제, 코르티코이드계 스테로이드, 고압산소, 케타민(ketamine), 기타 마취제, NMDA 길항제, 예를 들어, 문헌 [Physician's Desk Reference 2003]에 나와 있는 기타 치료제와 같이, 통증의 치료와 예방에 쓰이는 통상적인 약제를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 살리실산 아세트산염 (아스피린 (Aspirin®)), 셀레콕시브 (셀레브렉스 (Celebrex®)), 엔브렐 (Enbrel®), 케타민, 가바펜텐 (gabapentin (뉴론틴 (Neurontin®))), 페니토인 (phenytoin (딜란틴 (Dilantin®))), 카르밤아제핀 (carbamazepine (테그레톨 (Tegretol®))), 옥사카르브아제핀 (oxcarbazepine (트릴렙탈 (Trileptal®))), 발프로산 (valproic acid (데파켄 (Depakene®))), 모르핀 황산염, 하이드로모르폰 (hydromorphone), 프레드니손, 그리세오풀빈 (griseofulvin), 펜토늄 (penthonium), 알렌드로네이트 (alendronate), 다이펜하이드라미드 (dyphenhydramide), 구안티딘 (guanethidine), 케토롤락 (ketorolac (아쿨라 (Acular®))), 티로칼시토닌 (thyrocalcitonin), 다이메틸술폭사이드 (DMSO)), 클로니딘 (clonidine (카타프레스 (Catapress®))), 브레틸리움 (bretylium), 케탄세린 (ketanserin), 리서핀 (reserpine), 드로페리돌 (droperidol), 아트로핀, 펜톨라민 (phentolamine), 부피바케인 (bupivacaine), 리도케인, 아세트아미노펜, 노르트립틸린 (nortriptyline, (파멜로어 (Pamelor®))), 아미트립틸린 (amitriptyline (엘라빌 (Elavil®))), 이미프라민 (imipramine (토프라닐 (Tofranil®))), 독세핀 (doxepin (시네쿠안 (Sinequan®))), 클로미프라민 (clomipramine (아나프라닐 (Anafranil®))), 플루옥세틴 (fluoxetine (프로작 (Prozac®))), 세르트랄린 (sertraline (졸로프트 (Zoloft®))), 나프록센 (naproxen), 네파조돈 (nefazodone (세르존 (Serzone®))), 벤라팍신 (venlafaxine (에펙소르 (Effexor®))), 트라조돈 (trazodone 데사이렐 (Desyrel®))), 부프로피온 (bupropion (웰부트린 (Wellbutrin®))), 멕실레틴 (mexiletine), 니페디핀 (nifedipine), 프로프라놀롤 (propranolol), 트라마돌 (tramadol), 라모트리진 (lamotrigine), 비옥스 (vioxx), 지코노티드 (ziconotide), 케타민, 덱스트로메토르판 (dextromethorphan), 벤조다이아제핀류, 바클로펜 (baclofen), 티자니딘 (tizanidine) 및 페녹시벤즈아민 (phenoxybenzamine)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
황반 변성 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성제의 예로는 스테로이드, 광 민감화제 (light sensitizer), 인테그린, 항산화제, 인터페론, 잔틴 (xanthine) 유도체, 성장 호르몬, 신경 영양 인자, 혈관 신생의 조절 물질, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 식물성 에스트로겐, 소염제 화합물 또는 항-혈관신생 화합물, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 베르테포핀 (verteporfin), 퓨얼리틴 (purlytin), 지혈성 스테로이드 (angiostatic steroid), rhuFab, 인터페론-2, 펜톡시필린 (pentoxifylline), 주석 에티오푸르퓨린 (tin etiopurpurin), 모텍사핀, 류센티스, 류테튬 (lutetium), 9-플루오로-11,21-다이하이드록시-16,17-1-메틸에틸리덴비스(옥시)프레그나-1,4-다이엔-3,20-다이온, 라타노프로스트 (latanoprost, 미국등록특허 제6,225,348호 참조), 테트라사이클린과 그 유도체, 리파마이신 (rifamycin)과 그 유도체, 마크롤리드 (macrolides), 메트로니다졸 (metronidazole, 미국등록특허 제6,218,369호 및 6,015,803호 참조), 제니스테인 (genistein), 제니스틴 (genistin), 6'-O-Mal 제니스틴, 6'-O-Ac 제니스틴, 다이드제인 (daidzein), 다이드진 (daidzin), 6'-O-Mal 다이드진, 6'-O-Ac 다이드진, 글리시테인 (glycitein), 글리시틴 (glycitin), 6'-O-Mal 글리시틴, 바이오차닌 A (biochanin A), 포르모노네틴 (formononetin, 미국등록특허 제6,001,368호), 트리암시놀론 아세토미드 (triamcinolone acetomide), 덱사메타손 (미국등록특허 제5,770,589호), 탈리도미드, 글루타티온 (미국등록특허 제 5,632,984호), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF), 전환 성장 인자-b (TGFb), 뇌 유래 신경영양 인자 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), 플라스미노겐 활성화제 인자 유형2 (PAI2), EYE101 (아이테크 파마슈티칼 (Eyetech Pharmaceuticals)), LY333531 (일라이릴리 (Eli Lilly)), 미라반트 (Miravant) 및 레티서트 (RETISERT) 임플란트 (바슈 앤드 롬(Bausch & Lomb))를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 모든 인용 문헌을 그대로 본원에 참고로 인용한다.
피부 질병의 치료, 예방 및/또는 관리에 쓰일 수 있는 제2 활성제의 예에는 케라토리틱 (keratolytics), 레티노이드 (retinoids), 알파하이드록시산 (α-하이드록시 acids), 항생제, 콜라겐, 보튤리눔 독소, 인터페론, 스테로이드 및 면역 조절제가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 5-플루오로유라실, 마소프로콜 (masoprocol), 트리클로로아세트산, 살리실산, 젖산, 젖산암모늄, 요소, 트레티노인 (tretinoin), 이소트레티노인 (isotretinoin), 항생제, 콜라겐, 보튤리눔 독소, 인터페론, 코르티코이드계 스테로이드, 트랜스레티논산 (transretinoic acid) 및 콜라겐, 예컨대 사람 태반 콜라겐이나 동물 태반 콜라겐, 더말로겐 (Dermalogen), 알로덤 (AlloDerm), 파시아 (Fascia), 시메트라 (Cymetra), 오톨로겐 (Autologen), 지덤 (Zyderm), 지플라스트 (Zyplast), 레소플라스트 (Resoplast) 및 이솔라겐 (Isolagen)이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
면역 결핍 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성제의 예에는 암피실린, 테트라사이클린, 페니실린, 세팔로스포린, 스트렙토마이신, 카나마이신 및 에리트로마이신을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 항생제 (치료 또는 예방용); 아만타딘, 리만타딘, 아시클로버 및 리바비린을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 항-바이러스제; 면역 글로불린; 혈장; 레바미솔 및 이소프리노신을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 면역기능 향상제; 감마글로불린, 전달 인자 (transfer factor), 인터류킨 및 인터페론을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 생물학 제제; 가슴샘 호르몬을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 호르몬; 및 B 세포 자극제 (예를 들어, BAFF/BlyS), 사이토킨 (예를 들어, IL-2, IL-4, 및 IL-5), 성장 인자(예를 들어, TGFα), 항체 (예를 들어, 항-CD40 및 IgM), 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 함유하는 올리고뉴클레오티드, 및 백신 (예를 들어, 바이러스와 종양 펩티드 백신)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 기타 면역 제제가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
수면 기능 장애 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성제의 예에는 삼환형형 항-우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항-간질제 (가바펜틴, 프레가발린, 카르밤아제핀, 옥스카르브아제핀, 레비티라세탐, 토피라메이트), 항-부정맥제, 나트륨 채널 차단제, 선택적 염증 매개 억제제, 아편 약제, 2차 면역 조절화합물, 조합 제제 및 기타 수면 요법에서 공지되었거나 통상적으로 쓰이는 약제가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 구체적인 예로, 뉴론틴 (Neurontin), 옥시콘틴, 모르핀, 토피라메이트, 아미트립틸린, 노르트립틸린, 카르밤아제핀, 레보도파 (Levodopa), L-DOPA, 코카인, α-메틸티로신, 레서핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르질린, 페노돌팜 메실레이트, 카버골린, 프라미펙솔 이염산염, 로피노롤, 아마타딘 염산염, 셀레질린 염산염, 카비도파, 퍼골리드 메실레이트, 시네메트 CR, 시메트렐, 이프로니아지드, 클로질린, 페넬진, 이소카복사지드, 톨카폰, 엔타카폰, 살리실산 피소스티그민, 황산 피소스티그민, 브롬화 피소스티그민, 브롬화 메오스티그민, 메틸황산 네오스티그민, 염화암베노님, 염화 에드로포늄, 타크린, 염화 프랄리독심, 염화오비독심, 브롬화 트리메독심, 다이아세틸 모녹심, 엔드로포늄, 피리도스티그민, 데메카리움, 나프록센 나트륨, 다이클로페낙 나트륨, 다이클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 다이플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 금 염, Rho-D 면역 글로불린, 마이코페닐레이트 모페틸, 사이클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맵, 다클리주맵, 살리실산, 아세틸 살리실산, 살리실산 메틸, 다이플루니살, 살살레이트, 올살라진, 설파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페남산 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 다이클로페낙, 플루빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 오로티오글루코스, 티오말산 금 나트륨, 오라노핀, 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로벤시드, 술피닐피라존, 벤즈브로마론, 베타메타손 및 기타 당질 코르티코이드, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로페라진, 프로메타진, 클로프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 하이드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 사이클리진, 다이멘하이드리네이트, 다이페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라하이드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
이상혈색소증 및 관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용될 수 있는 제2 활성제의 예에는, IL-2 (재조합 IL-II ("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2 (canarypox IL-2)를 포함한다), IL-10, IL-12 및 IL-18 등의 인터류킨; 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 α-n1, 인터페론 α-n3, 인터페론 β-Ia와 인터페론 γ-Ib 등의 인터페론; 및 GCSF; 수산화요소; 부티르산염 또는 부티르산염 유도체; 산화질소; 헤목신 (HEMOXIN™ (니프리산(NIPRISAN™), 미국등록특허 제5,800,819호 참조); 클로트리마졸 (clotrimazole)과 트리아릴메탄 유도체 등의 가르도스 채널 차단제 (Gardos channel antagonists); 데페록사민 (Deferoxamine); 단백질 C; 및 혈액, 또는 헤모스판™ 또는 헤모스판™ PS (산가르트社) 등의 혈액 대체물의 수액이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
환자에게 본원에서 제공되는 염 또는 고체 형태와 제2 활성제를 투여하는 것은 같은 경로나 다른 경로로, 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있다. 특정 활성제에 대하여 택한 특정 투여 경로가 적절한지 여부는 그 활성제 자체 (예를 들어, 혈류 속에 나타나기 전에 분해되지 않고 경구 투여할 수 있는 약제인지)와 치료할 질병에 따라 달라진다. 본 발명의 화합물의 하나의 투여 경로는 경구 투여이다. 상기 제2 활성제 또는 성분의 투여 경로는 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, (제60판, 2006)]을 참조하라.
일 실시양태에서, 제2 활성제는 1일 1회 또는 2회 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 500 mg, 약 10 내지 350mg, 또는 약 50 내지 200 mg의 양으로 정맥내 또는 피하 투여된다. 제2 활성제의 구체적인 양은 사용된 약제의 구체적인 종류, 치료 또는 관리할 병의 종류, 질병의 심각한 정도와 병기, 그리고 본원에서 제공되는 화합물과 환자에게 동시 투여되는 선택적 활성제의 양에 따라 달라진다.
본 명세서의 다른 부분에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 종래의 치료법에 관련된 부작용 또는 원하지 않는 효과를 감소, 해소 및/또는 예방하는 방법을 포함하는데, 종래의 치료법의 예로는 수술, 화학 요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역 요법이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 염 또는 고체 형태와 기타 활성 성분은 종래 치료법과 관련된 상기 부작용의 발생 전, 발생 도중 또는 발생 후에 환자에게 투여될 수 있다.
7 순환 요법
특정 실시양태에서 본 발명의 예방 또는 치료제는 환자에게 순환 투여된다. 순환 요법은 활성제를 일정 기간 동안 투여한 다음, 얼마간 휴지기를 두고 (투여의 단절), 다시 이러한 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 순환 요법은 하나 이상의 요법에 대한 저항성이 생기는 것을 막을 수 있고, 상기 요법의 부작용을 피하거나 줄여주고 및/또는 치료법의 효능을 향상시키는 장점이 있다.
따라서, 일 실시양태에서, 본 발명의 염 또는 고체 형태는 1회 또는 여러 복용회수로 나뉘어서 4 내지 6 주 동안 매일 투여되다가 휴지기를 1~2 주 가지게 된다. 순환 요법은 또한 복용 사이클의 빈도, 회수 및 기간을 늘릴 수도 있다. 따라서 다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 단독 투여할 경우에 전형적인 사이클 회수보다 더 많은 사이클 회수로 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서는 제2 활성 성분을 투여받고 있지 않은 환자에게, 전형적으로는 독성 때문에 복용량을 제한받을 정도로 많은 사이클 회수로 본 발명의 염 또는 고체형태를 투여한다.
일 실시양태에서 본 발명의 염 또는 고체 형태는 3 내지 4 주 동안 연속적으로 매일 투여되는데, 그 투여량은 하루 약 0.1 mg 내지 약 500 mg 이며, 1 내지 2 주 동안 휴지기가 이어진다. 다른 실시양태에서 이 투여량은 약 1 내지 약 300 mg, 약 0.1 내지 약 150 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 50 mg, 약 20 mg 내지 30 mg 또는 약 1 mg 내지 20 mg 분량이며, 휴지기가 뒤따른다.
본 발명의 일 실시양태에서 본 발명의 염 또는 고체 형태와 제2 활성 성분은 경구 투여되는데, 여기서 본 발명의 화합물은 4 내지 6주의 사이클 중에 제2 활성 성분을 투여하기 30 내지 60 분전에 투여된다. 다른 실시양태에서 본 발명의 화합물과 제2 활성 성분의 조합은 정맥내 주입으로 매 사이클 마다 약 90 분 동안 투여된다.
상기 조합치료를 환자에게 투여하는 동안의 사이클 수는 약 1 내지 24 사이클, 약 2 내지 16 사이클, 또는 약 4 내지 3 사이클인 것이 전형적이다.
8 약제학적 조성물 및 투여 형태
약제학적 조성물을 사용하여 개별적인 단일 단위투여 형태 (single unit dosage f orm)를 조제할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태는 본 발명에 따른 염 또는 고체 형태를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 추가적 활성 성분을 포함할 수 있다. 선택적인 제2 또는 추가적 활성 성분의 예는 앞에서 기재한 바 있다.
본 발명에 따른 단일 단위투여 형태는 환자에 대한 구강, 점막 (예를 들어, 코, 혀밑, 질, 볼점막 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 약괴 (bolus) 주입, 근육내 또는 동맥내), 국소 (예를 들어, 점안액 또는 기타 안과 제형), 경피 (transdermal or transcutaneous) 투여에 적합하다. 투여 형태의 예에는 정제; 캐플렛 (caplets); 연질 탄성 젤라틴 캡슐 등의 캡슐; 카세 (cachets); 트로키; 로젠지 (lozenges); 분산액 (dispersions); 좌약; 분말; 에어로졸 (예를 들어, 코 분무액 또는 흡입기); 겔; 환자에게 구강 또는 점막내 투여하기에 적합한 액체 투여 형태로서 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유적형 (oil-in-water) 유탁액 또는 유중수적형 (water-in-oil) 액체 유탁액), 용액 및 엘릭서 (elixirs); 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 국소 투여에 적합한 점안액 또는 기타 안과 제형; 및 살균 고체 (sterile solid, 예를 들어, 결정질 또는 비결정질 고체)로서, 재구성되어 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공할 수 있는 것들을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
투여 형태의 조성, 모양 및 종류는 그 용법에 따라 달라지는 것이 전형적이다. 예를 들어, 어떤 질병의 급성치료에 쓰이는 투여 형태는 그 안에 함유하는 하나 이상의 활성 성분을 같은 질병의 만성 치료에 쓰는 투여 형태보다 더 많이 함유할 수 있다. 비슷하게, 비경구 투여 형태는 그 안에 함유하는 하나 이상의 활성 성분을 경구 투여 형태보다 덜 함유할 수 있다. 특정 투여 형태가 사용되는 이러한 방식과 그 밖의 방식은 서로 상이할 수 있으며, 이 분야에서 숙련된 자에게 익숙할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA(2000)]을 참조하라.
일 실시양태에서, 약제학적 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적절한 부형제는 약제학적 분야의 숙련 기술자에게 잘 알려져 있는데, 본 명세서에서는 적절한 부형제의 예를 제시하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 부형제가 약제학적 조성물 또는 투여 형태에 포함되는 것이 적절한지 여부는 업계에서 잘 알려진 요소들에 따라 달라지는데, 이러한 요소에는 그 투여 형태를 환자에게 투여하는 방식이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에 맞지 않은 부형제를 가질 수 있다. 적절한 부형제의 적합 여부는 그 투여 형태의 구체적 활성 성분에 또한 달려 있다. 예를 들어, 락토오스 등의 부형제 또는 물에 노출된 경우에 일부 활성 성분의 분해가 가속될 수도 있다. 1급 또는 2급 아민을 포함하는 활성 성분은 특히 이와 같은 가속된 분해에 처하기 쉽다. 따라서 본 발명은 락토오스 또는 기타 단당류 또는 이당류를 불포함하거나 거의 가지지 않는 약제학적 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 본 명세서에서 "무-락토오스"란 용어는 락토오스가 혹 포함되어 있을지라도 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증대시키기에는 불충분한 양이라는 것을 뜻한다.
무-락토오스 조성물은 당업계에서 잘 알려진, 예를 들어, 미국 약전 (USP) 25-NF20 (2002년)에 등재된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로 무-락토오스 조성물은 활성 성분, 결합제/충진제와 활택제를 약제학적적 상용성 (compatibility)이 있고 허용되는 분량으로 포함한다. 일 실시양태에서, 무-락토오스 투여 형태는 활성 성분, 미결정 셀룰로오스, 사전 젤라틴 처리한 녹말과 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
또한, 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시키기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수(無水) 약제학적 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 예를 들어, 물을 첨가하는 것 (약 5%)은, 조제학 분야에서, 수명 또는 시간에 따른 제형 안정성 등의 특성을 결정하기 위한 장기 저장성을 시뮬레이션하는 방법으로 널리 받아들여지고 있다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379~380] 참조하라. 실제적으로 물과 열은 일부 화합물의 분해를 촉진한다. 따라서, 수분 및/또는 습도는 제형의 제조, 취급, 포장, 저장, 운송과 사용에 있어서 흔히 직면되므로, 제형에 대한 물의 영향은 매우 중요하다.
무수 약제학적 조성물 및 투여 형태는 무수 혹은 수분 함량이 적은 성분과 저수분 혹은 저습도 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 락토오스와 1급 또는 2급 아민을 함유하는 활성 성분을 적어도 하나 가지는 약제학적 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장 및/또는 저장시 수분 및/또는 습도와 실질적으로 접촉될 것이 예상될 경우 무수 형태인 것이 바람직하다.
무수 약제학적 조성물은 그 무수 특성이 유지되도록 조제, 저장되어야 한다. 따라서, 일 실시양태에서, 무수조성물은 물에 대한 노출을 막는다고 알려진 재료로 포장되어 적절한 제형 키트 속에 포함될 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 적절한 포장 재료의 예로는 완전 밀봉 박막, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 (blister pack)과 스트립 팩 (strip pack)을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 또한 활성 성분이 분해하는 속도를 줄이는 화합물을 하나 이상 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 화합물은 본 명세서에서 “안정제”로 일컬어지는데, 안정제에는 아스코르브산 등의 항산화제, pH 완충제 또는 염 완충제가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
부형제의 종류와 양과 마찬가지로, 한 투여 형태 내의 활성 성분의 종류와 양은 환자에 대한 투여 경로와 같은 요소에 따라 달라질 수 있는데, 이러한 요소는 투여 경로에만 한정되지 않는다. 일 실시양태에서, 투여 형태는 본 발명의 화합물을 약 0.10 내지 약 500 mg 으로 함유한다. 전형적인 투여 형태는 본 발명의 화합물을 대략 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg 의 양으로 함유한다.
일 실시양태에서, 투여 형태는 제2 활성 성분을 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 200 mg 으로 함유한다. 물론 상기 제2 활성제의 구체적인 양은 사용된 활성제의 구체적인 종류, 치료 또는 관리할 질병 또는 질환의 종류, 그리고 본 발명의 화합물과 환자에게 동시 투여된 모든 추가적 활성제의 양에 따라 달라진다.
8.1 경구 투여 형태
경구 투여에 적절한 약제학적 조성물은 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플렛, 캡슐, 액체 (예를 들어, 가미시럽) 등의 개별적인 투여 형태로 제공될 수 있으며, 여기에 한정되지는 않는다. 이러한 투여 형태는 미리 정한 양의 활성 성분을 함유하며 이 분야에서 잘 알려진 조제학적 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20판, Mack Publishing, Easton PA(2000)]을 참조한다.
본 발명에 따른 전형적인 경구 투여 형태는 활성 성분을 종래 약제 기술의 배합 방법에 따른 적어도 하나의 부형제와 함께 친밀 혼합물 (intimate admixture)을 이루도록 배합함으로써 제조할 수 있다. 부형제는 원하는 투여에 바람직한 제조 형태에 따라 다양한 형상을 할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에 적합한 부형제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 조미제, 보존제, 착색제가 포함되며, 이에 한정되지는 않는다. 고형 경구 투여 형태(예를 들어, 분말, 정제, 캡슐과 캐플렛)에 적합한 부형제의 예로는 녹말, 당류, 미결정 셀룰로오스, 희석제, 과립제, 활택제, 결합제와 붕해제를 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
일 실시양태에서, 경구 투여 형태는 고체 부형제가 사용되는 정제와 캡슐이다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의하여 피복될 수 있다. 이러한 투여 형태는 조제학의 모든 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 일반적으로 약제학적 조성물 및 투여 형태는, 활성 성분을 액체 담체 혹은 미분 고형 담체 또는 양쪽 모두와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음 필요한 경우 이 생성물을 원하는 형상으로 성형함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는, 분말 또는 과립처럼 자유로운 유동 형태이며 선택적으로 부형제가 혼합된 활성 성분을 적절한 기계에서 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는, 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 경구 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충진제, 붕해제, 활택제를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 약제학적 조성물 및 투여 형태에 적합한 결합제로는 옥수수 녹말, 감자 녹말 또는 기타 녹말, 젤라틴, 아카시아 등의 천연 및 합성 검 (gum), 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알긴산화물, 분말 트라가칸트 (tragacanth), 구아검, 셀룰로오스와 그 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 아세트산 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨), 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 사전-젤라틴화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (예를 들어, 2208, 2906, 2901호), 미결정 셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
미결정 셀룰로오스의 적절한 형태에는 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (미국 펜실베니아주 마쿠스 훅 소재 아비셀 세일즈의 아메리칸 비스코스 디비젼의 FMC 코포레이션에서 판매)로 시판되는 물질이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적 결합제의 예는 미결정 셀룰로오스와 AVICEL RC-581로 시판되는 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨의 혼합물이다. 무수 또는 저습 부형제 또는 첨가제로 적당한 것에는 AVICEL-PH-103™와 Starch 1500 LM이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기 적합한 충진제의 예로는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트 (dextrate), 카올린 (kaolin), 만니톨, 규산 (silicic acid), 소르비톨, 전분, 사전-젤라틴화 전분과 이들의 혼합물이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물 내 충진제 또는 결합제는 상기 약제학적 조성물 또는 투여형태 중량의 50 내지 99 중량% 로 존재한다.
붕해제는 본 발명의 조성물이 수성 환경에 노출시 붕해되는 정제를 만들기 위하여 사용될 수 있다. 붕해제를 너무 많이 함유하는 정제는 보관 중에 붕해할 수 있으며, 반면에 붕해제가 너무 적은 정제는 원하는 속도로 혹은 원하는 조건 하에서 붕해하지 못할 수 있다. 따라서 활성 성분의 방출을 불리하게 변경할 정도로 너무 많거나 너무 적지 않은 충분한 양의 붕해제를 사용하여 고형 경구 투여 형태를 형성할 수 있다. 붕해제의 사용량은 제형의 종류에 따라 달라지는데, 이는 이 분야의 당업자가 쉽게 판단할 수 있다. 일 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제로는 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 (croscarmellose soidum), 크로스포비돈 (crospovidone), 폴라크릴린 칼륨 (polacrilin potassium), 글리콜산 전분 나트륨 (sodium starch glycolate), 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 사전-젤라틴화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴류, 기타 셀룰로오스, 검 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 활택제로는 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 황산라우릴 나트륨, 수소 첨가 식물성유 (예를 들어, 땅콩 기름, 면실유, 해바리기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 대두유), 스테아르산 아연, 올레산 에틸, 라우르산 에틸, 한천 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 활택제의 예를 더 들자면, 실로이드 실리카겔 (미국 메릴랜드주 볼티모어의 그레이스 (W. R. Grace Co.)에 의해 제조된 AEROSIL200), 합성 실리카의 응고 에어로졸 (미국 텍사스주 플라노의 데구사 (Degussa Co.)에서 판매), CAB-O-SIL (미국 매사추세츠주 보스톤의 캐봇 (Cabot Co.)에서 판매하는 발열성 이산화규소 제품) 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 사용되는 경우, 활택제는 활택제를 함유하는 상기 약제학적 조성물 또는 투여 형태 중량의 1 중량% 미만으로 사용될 수 있다.
일 실시양태에서, 고형 경구 투여 형태는 본 발명의 염 또는 고체 형태, 무수 락토오스, 미결정 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.
8.2 조절 방출 투여 형태
본 발명의 화합물, 염 및 고체 형태와 같은 활성 성분은 조절 방출 (controlled release) 수단이나 이 분야의 당업자에게 잘 알려진 전달 수단을 통하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 미국등록특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,639,480호; 제5,733,566호; 제5,739,108호; 제5,891,474호; 제5,922,356호; 제5,972,891호; 제5,980,945호; 제5,993,855호; 제6,045,830호; 제6,087,324호; 제6,113,943호; 제6,197,350호; 제6,248,363호; 제6,264,970호; 제6,267,981호; 제6,376,461호; 제6,419,961호; 제6,589,548호; 제6,613,358호; 및 제6,699,500호에서 기술하고 있는 것들을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 이들 특허 문헌 각각을 본원에 참고로 인용한다. 이러한 투여 형태는 예를 들면 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 기타 고분자 매트리스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포좀, 마이크로스피어 또는 이들의 조합 등을 이용하여 하나 이상의 활성 성분을 사용하여 느린 방출 또는 조절 방출을 제공함으로써 다양한 비율로 원하는 방출 특성을 얻을 수 있다. 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위하여, 본원에서 기술하고 있는 것을 포함하여 이 분야의 당업자에게 알려진 적절한 조절 방출 제형을 선택하는 것은 어렵지 않다. 따라서 제공된 조성물은 경구 투여에 적합한 단일 단위투여 형태, 예를 들면 조절 방출용으로 변경된 정제, 캡슐, 겔캡(gelcap) 및 캐플렛을 포함하지며 이에 한정되지 않는다.
모든 조절 방출 약제학적 제품은 비조절 방출 형태가 이룰 수 있는 것 이상으로 치료 효과를 향상시키려는 공통적인 목표를 가진다. 이상적으로는, 의료적 치료에 최적 설계된 조절 방출 제제를 사용하는 것은 이상 증상의 치료 또는 관리에 최소량의 약물이 최소의 시간으로 사용되게 하는 특징이 있다. 조절 방출 제형의 이점에는 약물의 활성 연장, 투여 빈도의 감소, 대상 순응성의 증가가 포함된다. 또한 조절 방출 제형은 약효의 개시 시각 또는 약물의 혈중치와 같은 기타 특성에 영향을 줄 수 있어서 (예를 들어, 유해한) 부작용의 발생에 영향을 미친다.
대부분의 조절 방출 제형은 원하는 치료 효과를 신속하게 발생시키는 양의 약물 (활성 성분)을 처음에 방출한 다음 장기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지할 수 있는 다른 양의 약물을 점진적으로 꾸준하게 방출하도록 설계된다. 체내에서 이러한 일정한 양의 약물을 유지하기 위해서는, 체내에서 대사되거나 배출되는 약물의 양을 대체할 수 있는 속도로 약물이 그 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 조절 방출은 다양한 조건, 예를 들면 pH, 온도, 효소, 물 또는 기타 생리학적 조건 또는 화합물 하에서 촉진될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 상기 약물은 정맥 주입액, 삽입가능한 삼투압 펌프, 경피 패치, 리포좀 또는 다른 투여 모드에 의해 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (문헌 [Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)]; [Buchwald et al, Surgery 88:507 (1980)]; [Saudek et al, N. Engl. J. Med. 321 :574 (1989)] 참조). 다른 실시양태에서, 폴리머성 물질 (polymeric materaial)이 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 숙련자가 결정한 대상의 특정 부위 (즉, 전신 투여량의 일부분만을 필요로 함)에 조절 방출 시스템을 위치시킬 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 다른 조절 방출 시스템이 문헌 [Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]에서 언급되어 있다. 상기 활성 성분, 고체 내부 매트릭스, 예를 들면 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화되거나 가소화되지 않은 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스터의 하이드로겔, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐알콜 및 가교결합된 부분가수분해된 폴리비닐아세테이트에 분산될 수 있으며, 이는 외측 중합체성 멤브레인, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 네오프렌 고무, 염화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐클로 라이드와 비닐아세테이트, 비닐리덴클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐알콜 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트/비닐알콜 삼원공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체로 둘러싸이며, 이는 체액에 불용성이다. 이어서, 방출 속도 조절 단계에서 상기 활성 성분은 상기 외측 중합체성 멤브레인을 통해 확산된다. 상기 비경구 조성물 중의 활성 성분의 백분율은 그의 특이적 속성 뿐아니라 대상의 요구에 크게 의존한다.
8.3 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (약괴 (bolus) 주입 포함), 근육내와 동맥내 투여를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여 형태의 투여는 오염 물질에 대한 환자의 자연적 방어 기제를 우회 (bypass)하므로, 이 실시양태에서는 비경구 투여 형태가 살균 형태이거나 환자에게 투여전 살균될 수 있는 형태인 것이 바람직하다. 비경구 투여 형태의 예로는 주사 가능 용액, 주사용으로 약제학적적으로 허용되는 비히클에 용해되거나 현탁된 건조 제품, 주사 가능 현탁액과 유탁액을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 비경구 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적절한 비히클은 이 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 그 예로는 미국 약전의 주사용 물과 수성 비히클로서 염화나트륨 주사액, 링거액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스와 염화나트륨 주사액 및 젖산 첨가 링거액 (lactated Ringer's injection) 등이 있지만 이에 한정되지는 않으며, 물과 혼합할 수 있는 비히클로서 에틸알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌글리콜 등이 있지만 이에 한정되지는 않으며, 비수성 비히클로서 옥수수 기름, 면실유, 땅콩 기름, 참기름, 올레산에틸, 미리스트산 이소프로필 및 벤조산벤질을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 개시된 활성 성분의 하나 이상의 용해도를 증가시키는 염 또는 고체 형태도 상기 비경구 투여 형태에 포함될 수 있다. 예를 들어, 사이클로덱스트린과 그 유도체를, 본 발명의 면역 조절 화합물과 그 유도체의 용해도를 늘리기 위하여 사용할 수 있다. 미국등록특허 제5,134,127호를 참조하고, 이를 본원에 참고로 인용한다.
8.4 국소 및 점막 투여 형태
본 발명의 국소 및 점막 투여 형태로는 분무액, 에어로졸, 유탁액, 현탁액, 점안액 또는 기타 안과 제제 또는 이분야의 당업자에게 알려진 기타 형태를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16판, 18판 및 20판, Mack Publishing, Easton PA(1980, 1990 및 2000)] 및 문헌[Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4판, Lea&Febiger, Philadelphia(1985)]를 참조하라. 구강 내의 점막 조직을 치료하는데 적절한 투여 형태는 구강 헹굼액이나 경구용 겔로서 제형화될 수 있다.
본 발명에 포함되는 국소 및 점막 투여 형태를 제조하는데 사용될 수 있는 적절한 부형제 (예를 들어, 담체와 희석제) 및 기타 물질은 제약 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 임의의 약제학적 조성물이나 투여 형태가 가해질 구체적인 조직에 따라 달라진다. 일 실시양태에서, 부형제로는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부탄-1,3-다이올, 미리스트산 이소프로필, 팔미트산 이소프로필, 미네랄 오일 및 이들의 혼합물을 들수 있는데, 이에 한정되는 것은 아니며, 이들을 이용하여 무독성이고 약제학적으로 허용되는 용액, 유탁액 또는 겔을 형성한다. 가습제나 습윤제 또한 약제학적 조성물 및 투여 형태에 추가할 수 있다. 추가적 성분의 예는 이분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16판, 18판 및 20판, Mack Publishing, Easton PA(1980, 1990 및 2000)]을 참조하라.
하나 이상의 활성 성분의 전달능을 향상시키기 위하여 약제학적 조성물 및 투여 형태의 pH를 조절할 수도 있다. 마찬가지로 용매 담체의 극성, 이온 강도 또는 등장성을 조절하여 전달 효율을 향상시킬 수 있다. 스테아르산염 등의 화합물을 약제학적 조성물 및 투여 형태에 가하여 하나 이상의 활성 성분의 친수성이나 친지질성을 변경하여 전달 효율을 개선할 수도 있다. 다른 실시양태에서는, 스테아르산염이, 제형의 지질 비히클로서, 유화제나 계면활성제로서, 또는 전달능 향상제 또는 투과성 개선제 역할을 할 수 있다. 다른 실시양태에서는 활성 성분의 염, 용매화물, 전구약물, 내포화합물 또는 입체이성질체가 최종 조성물의 특성을 더 조절하기 위하여 사용될 수 있다.
9 키트
일 실시양태에서, 본 발명의 활성 성분을 환자에게 동시에 투여하거나 동일 투여 경로로 투여하지 않는다. 다른 실시양태에서, 활성 성분을 적절한 양으로 투여하는 것을 단순화시킬 수 있는 키트를 제공한다.
일 실시양태에서, 키트는 본 발명의 화합물의 투여 형태를 포함한다. 상기 키트는 오블리머센 (제나센스®)), 멜팔란 (melphalan), G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸 (topotecan), 다카르바진 (dacarbazine), 이리노테칸 (irinotecan), 탁소테어 (taxotere), IFN, COX-2 억제제, 펜톡시필린 (pentoxifylline), 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, 아라-C (Ara-C), 비노렐빈 (vinorelbine), 이소트레티노인 (isotretinoin), 13 시스레티노산 또는 이들의 약리학적으로 유효한 변이체 또는 유도체 혹은 이들의 조합과 같은 추가적 활성 성분을 더 포함할 수 있다. 추가적 활성 성분의 예로는 본원에서 개시하고 있는 것이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 실시양태에서, 키트는 활성 성분을 투여하는데 사용되는 장치를 더 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 주사기, 적하 백 (滴下 drip bag), 패치 및 흡입기 (inhaler)를 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
키트는 또한, 주입용 세포 또는 혈액뿐 아니라 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용되는 약제학적으로 허용되는 비히클을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고형인 경우, 이 키트는 적절한 비히클을 담고 있는 밀폐 용기를 갖추고 있을 수 있으며, 이때 상기 활성제는 상기 비히클에 용해되어 비경구 투여에 적합한 무-입자 (particulate-free) 살균 용액을 형성한다. 약제학적으로 허용되는 비히클의 예로는 미국 약전의 주사용 물; 수성 비히클로서 염화나트륨 주사액, 링거액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스와 염화나트륨 주사액 및 젖산 첨가 링거액 (lactated Ringer's injection) 등이 있지만 이에 한정되지는 않으며; 물과 혼합할 수 있는 비히클로서 에틸알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌글리콜 등이 있지만 이에 한정되지는 않으며; 비수성 비히클로서 옥수수 기름, 면실유, 땅콩 기름, 참기름, 올레산 에틸, 미리스트산 이소프로필 및 벤조산 벤질을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1 화합물 (I-S)의 염 및 용매화물
1.1 화합물 (I-S)의 합성
화합물 (I-S)의 베실레이트 (75 g, 1X) 및 소듐 바이카보네이트 (11.4 g, 0.15X)를 오버헤드 아지테이션 (overhead agitation) 및 질소 블랭킷 (nitrogen blanket)이 있는 3 리터 재킷형 바텀 드랍 용기 (3 liter jacketed bottom drop vessel) 안의 메틸 아세테이트 (1350 mL, 18X) 및 물 (300 mL, 4X)에 가하였다. 상기 혼합물을 고체가 용해될 때까지 15 내지 25 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 분리되게 두었다. 유기상에 물 (75 mL, 1X)을 가하고, 15 내지 25 ℃에서 교반한 후, 분리되게 두었다. 상기 유기상을 건조시켜 화합물 (I-S)를 얻었다.
1.2 유리염기 무수물
바이알에서, ~50 mg의 화합물 (I-S) 및 ~250 μL의 아세토니트릴을 ~40 ℃까지 가열시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하여, 화합물 (I-S) 유리염기 무수물 고체를 얻었다.
1.3 유리염기 수화물
바이알에서, ~150 mg의 화합물 (I-S) 및 ~1.5 mL의 물을 50 ℃까지 가열시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하여, 화합물 (I-S) 유리염기 수화물 고체를 얻었다.
1.4 유리염기 THF 용매화물
바이알에서, ~50 mg의 화합물 (I-S) 및 ~250 μL의 THF를 40 ℃까지 가열시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하여, 화합물 (I-S)의 THF 용매화물 고체를 얻었다.
1.5 베실레이트
화합물 (II) (175 g, 1X) 및 벤젠설폰산 (68.7 g, 0.39X)를 아세토니트릴 (1400 mL, 8X)에 넣었다
Figure pct00022
(II).
상기 혼합물을 시간당 아세토니트릴의 1 내지 3X 부피의 속도로 4 시간 동안 90 ℃에서 증류시켰다. 시드 (1.75 g, 0.01X, 아세토니트릴 17.5 mL 내 슬러리로) 를 가하였다. 상기 혼합물을 시간당 아세토니트릴의 1 내지 3X 부피의 속도로 4 내지 5 시간 동안 (총 8 내지 9 시간) 연속적으로 증류시켰다. 상기 혼합물을 약 1 내지 4 시간 넘게 15 내지 25 ℃까지 냉각시키고, 15 내지 25 ℃에서 적어도 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 아세토니트릴 (350 mL, 2X)로 세척하고, 감압 하에 35 내지 50 ℃에서 질소 블리드로 건조시켜, 화합물 (I-S)의 베실레이트 염을 얻었다.
1.6 베실레이트 DMSO 용매화물
5 g의 화합물 (I-S) 베실레이트 염을 10 mL 다이메틸설폭사이드 및 10 mL 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 50 mL의 에틸 아세테이트를 실온에서 5 시간 넘게 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 용매화물을 얻고, 에틸 아세테이트 10 mL로 세척하였다.
1.7 D- 타르트레이트
250 g의 화합물 (I-S)를 5 mL의 아세토니트릴에 넣었다. 83 mg (1 몰당량)의 D-타르타르산을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 70 ℃까지 가열하고, 2 시간 동안 상기 온도를 유지하고, 14 시간 동안 50 ℃를 유지한 후, 20 ℃까지 냉각시켰다. D-타르트레이트를 여과하고 진공건조하였다.
1.8 헤미 D- 타르트레이트
2 g의 화합물 (I-S) 및 0.71 g의 D-타르타르산을 30 mL의 아세토니트릴에 넣었다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 60 ℃까지 가열한 후, 1 시간 동안 75 ℃까지 가열시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 20 ℃까지 냉각시키고, D-타르트레이트를 얻었다.
1.9 L 타르트레이트
바이알에, 100 mg의 화합물 (I-S), 120 mg L-(+) 타르타르산 용액 (물 내에서 25% w/w), 및 2 mL 2-프로판올을 가하였다. 그 후 슬러리를 50 ℃까지 가열시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 슬러리를 여과하고 건조하여, 타르트레이트를 얻었다.
1.10 토실레이트
250 g의 화합물 (I-S)를 아세토니트릴에 넣었다. 106 mg (1 당량)의 p-톨루엔설폰산 수화물을 상기 혼합물에 넣었다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 1.5 시간, 50 ℃에서 5 시간, 그리고 20 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 그 후, 고체를 여과하여 토실레이트를 얻었다.
1.11 (+) 캠포설폰산 염
2 g의 화합물 (II) (3.82 mmol), 1.15 g (4.97 mmol)의 (+) 캠포설폰산을 20 mL 에틸 아세테이트에 넣었다.
Figure pct00023
(II).
상기 혼합물을 28 시간 동안 환류하기 위하여 가열하고, 물을 딘 스탁 장치로 제거하였다. 그 후, 상기 혼합물을 냉각시키고 여과하여 (+) 캠포설폰산 염을 얻었다.
2 화합물 (I-S)의 염산 염의 다형체 스크린
화합물 (I-S) HCl 염의 다른 고체 형태가, 다양한 조건 하, 예컨대 다른 용매, 용도 및 습도 변화에서 생성될 수 있는지를 조사하기 위하여, 화합물 (I-S) HCl (염산) 염의 다형체 스크린을 수행하였다.
이러한 다형성 연구에서, HCl 염에 대하여 총 11개의 독특한 결정성 형태가 발견되었다. 형태 A는 이 연구에서 발견된 유일한 무수물 형태이었다. 모든 다른 형태들은 수화물 또는 용매화물 중 하나로 발견되었다.
다형체 스크린은 가능한 많은 고체 형태를 생성하기 위한 시도로서 시작되었다. 스크린을 하는 동안 제조된 고체 형태들의 특성화는 X-선 분말 회절분석 (XRPD), 시차 주사 열량측정 (DSC), 열중량분석 (TGA), 미니어쳐 주사 전자 현미경 검사 (Mini SEM) 및 동적 증기 흡착 (DVS)으로 수행되었다. 또한, 수용액 및 다양한 통상적인 유기용매 상에서의 용해도 정보도 얻었다. 상기 스크린에 사용된 실험절차에 대한 설명은 아래에서 묘사된다.
2.1 근사 용해도 ( approximate solubility )
상기 다형체 스크린에 사용된 용매는, 아세톤, 아세토니트릴 (MeCN), MeCN/물 (1:1), n-부탄올 (n-BuOH), 무수 에탄올 (EtOH), 에탄올/물 (1:1), 메탄올 (MeOH), 2-프로판올 (IPA), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 다이클로로메탄 (DCM), 메틸 에틸 케톤 (MEK), 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), 헵탄, 톨루엔, 메틸 아세테이트 (MeOAc), 테트라하이드로퓨란 (THF), THF/물 (1:1) 및 물을 비롯한, HPLC용 또는 시약용 중 어느 하나이다. 화합물 (I-S) HCl 염 (약 100 mg)의 계량된 샘플은 시험 용매의 알려진 부피로 처리되었다. 생성된 혼합물을 실온에서 적어도 24 시간 동안 교반하였다. 모든 고체가 육안 검사로 용해된 것으로 나타나면, 완전한 용액을 만들기 위해 사용된 총 용매 부피에 기초하여 추정 용해도를 계산하였다. 고체가 존재하면, 부피를 알고 있는 여과액을 증발 건조시키고, 잔류물의 중량을 측정하였다.
2.2 평형화/ 슬러리 및 증발
과량의 HCl 염을 약 2 mL까지의 시험 용매에 첨가함으로써 평형화 및 증발 실험을 수행하였다. 생성된 혼합물을 적어도 24시간 동안 각각 실온 및 약 50℃에서 교반하였다. 평형에 도달하면, 포화 용액을 제거하고, 0.45 μm PTFE 필터로 여과하고, 개방된 바이알에서 질소 하에 각각 실온 및 약 50℃에서 증발시켰다. 상기 평형화로부터 생성된 고체를 분리하고, 분석 전에 대기-건조시켰다.
2.3 재결정화
냉각 재결정화를 위하여, HCl 염을 60 ℃에서 선택된 용매 (MeOH)에 포화시켰다. 상기 용액을 60 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 0.45 μm PTFE 필터로 여과한 후, 20 ℃/분에서 밤새 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 5 일 동안 냉장고 내에 두었다. 상기 재결정화로 생성된 고체를 분리하고, 분석 전에 대기-건조시켰다.
반-용매 재결정화를 위하여, HCl 염을 60 ℃에서 선택된 용매 (DMSO 및 MeOH)에 포화시켰다. 고체가 완전히 용해되었으면, 상기 용액의 일부를 반용매 (아세톤, MeCN, BuOAc, n-BuOH, MTBE, 톨루엔 또는 THF) 내로 스며들게 하였다. 상기 DMSO/MTBE 및 DMSO/THF의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액의 나머지는 5 일 동안 냉장고 내에 두었다. 상기 재결정화로부터 생성된 고체를 분리하고, 분석 전에 대기-건조시켰다.
2.4 특성화
(A) X선 분말 회절분석 ( XRPD )
다형체 스크린에서 생성된 모든 고체 샘플들은 XRPD로 분석되었다. 파날리티컬 엠피리언 (PANanlytical Empyrean) 또는 써모(Thermo) ARL X'TRA X선 분말 회절계에서 1.54 Å의 Cu Kα 방사선을 사용하여 XRPD 분석을 수행하였다.
상기 파날리티컬 엠피리언 기기에 미세 초점 X-선 튜브가 장착되었다. X-선 발생기의 전압 및 전류량은 각각 45 kV 및 40 mA로 설정되었다. 발산 슬릿은 1/16 ° 및 1/8 °으로 설정되었고, 수집 슬릿은 1/16 °로 설정되었다. 회절된 방사선을 2D 픽셀 탐지기를 사용하여 측정하였다. 세타-2 세타 연속 스캔은, 스텝 사이즈 0.013 또는 0.026에서 샘플 회전 속도 4로 3 °내지 40 °2θ까지로 설정되었다. 소결 (sintered) 알루미나 표준을 사용하여 피크 위치를 확인하였다.
상기 써모 ARL X'TRA 기기에 미세 초점 X-선 튜브가 장착되었다. X-선 발생기의 전압 및 전류량은 각각 45 kV 및 40 mA로 설정되었다. 발산 슬릿은 4 mm 및 2 mm로 설정되었고, 측정 슬릿은 0.5 mm 및 0.2 mm로 설정되었다. 회절된 방사선을 펠티에-냉각 Si(Li) 고체-상태 검출기에 의해 검출하였다. 세타-2 세타 연속 스캔은, 1.5 ° 내지 40 °2θ까지로 2.40 °/분 (0.5 초/0.02 ° 스텝)에서 수행되었다. 소결 알루미나 표준을 사용하여 피크 위치를 확인하였다.
(B) 시차 주사 열량측정 ( DSC )
DSC 분석을 TA 인스트루먼츠(TA Instruments) Q2000 시차 주사 열량계에서 수행하였다. 인듐을 보정 표준으로서 사용하였다. 대략 2-5 mg의 샘플을 DSC 팬에 넣었다. 상기 샘플을 질소 하에 10 ℃/분의 속도로 300 ℃의 최종 온도로 가열하였다. 융점은 외삽된 개시 온도로서 기록되었다.
(C) 열중량분석 ( TGA )
TGA 분석을 TA 인스트루먼츠 Q5000 열중량 분석장치에서 수행하였다. 칼슘 옥살레이트를 수행능력 확인을 위하여 사용하였다. 대략 2-10 mg의 정확하게 칭량한 샘플을 팬에 넣고, TGA 가마 내로 로딩하였다. 상기 샘플을 질소 하에 약 10 ℃/분의 속도로 약 300 ℃의 최종 온도로 가열하였다.
(D) 미니어쳐 주사 전자 현미경검사 ( Mini SEM )
샘플의 형태학 분석을 Even Mini SEM에서 수행하였다. 소량의 샘플을 샘플 홀더에 분산시킨 후, 금으로 코팅하고, 200X 및 1000X 배율로 보았다.
(E) 동적 증기 흡착법 ( DVS )
흡습성을 표면 측정 시스템 DVS에서 측정하였다. 전형적으로, 5-30 mg의 샘플을 DVS 장치 샘플 팬에 로딩하고, 상기 샘플을 실온에서 DVS 자동화 흡착 분석장치에서 분석하였다. 상대 습도를 10 % RH 증분으로 0 % 내지 90 % RH까지 증가시키고, 95 % RH를 유지하였다. 그 후에, 상대 습도를 유사한 방식으로 감소시켜 전체 흡수/탈습 사이클을 달성하였다. 수화된 형태의 경우, 50 % RH에서 시작하여 10 % RH 증분으로 90 % RH까지 증가시켜 분석하였다. 그 후에, 상대 습도를 0 % RH까지 유사한 방식으로 감소시키고 이어서 50 % RH까지 증가시켰다.
(F) 핵 자기 공명 ( NMR )
1H NMR 스펙트럼은 브루커 300 MHz NMR 분광계로 얻었다. 샘플은 DMSO-d6에 용해시키고, 64 내지 128 스캔으로 분석하였다. 형태 C 샘플은 MeOD에 용해시켰다.
2.5 결과
주변 온도에서 다양한 용매에서, HCl 염 형태 A의 근사 용해도는 서술된 바와 같이 추정되었다. 그 결과는 표 1에 요약된다.
표 1. 실온에서 선택된 용매에서의 HCl 염 형태 A의 근사 용해도
Figure pct00024
상기 HCl 염은 MeCN/물 (1:1), EtOH/물 (1:1), THF/물 (1:1) 및 물에서 용해도가 가장 큰 것으로 밝혀졌다 (50 mg/mL 초과). 상기 HCl 염은 MeOH에서 보통의 용해도를 갖는 것으로 나타났다. 상기 HCl 염은 아세톤, MeCN, n-BuOH, EtOH, IPA, EtOAc, MEK, DCM, MTBE, 헵탄, MeOAc, 톨루엔 및 THF에서 낮거나 매우 낮은 용해도를 갖는 것으로 나타났다 (약 1 mg/mL 또는 그 미만).
다형체 스크린에서 샘플들을 제조하기 위해 사용된 HCl 염 약제 물질의 XRPD 패턴은 도 94 및 도 35에 도시된다. 그 결정성 패턴은 형태 A로 나타났다.
평형화 실험은 시작 물질로 HCl 염 형태 A를 사용하여 실온 및 50 ℃에서 수행되었다. 그 결과는 표 2에 요약된다.
표 2. 실온 및 50 ℃에서 형태 A의 평형화
Figure pct00025
Figure pct00026
n/a: 모든 고체가 용액이 되거나 수행되지 않은 실험
슬러리의 24 시간 후 비-수용성 용매로부터 분리된 모든 고체들은 XRPD에 의해 형태 A임이 확인되었다. 수용성 용매 또는 수용성 용매/유기용매 혼합물의 50/50 혼합물은 용액이 되었기 때문에, 아세톤/물, MeCN/물, EtOH/물, IPA/물, MeOAc/물 및 THF/물을 비롯하여, 물 5 %를 함유한 유기용매/물 내에서 실온에서 추가적인 평형화 실험을 수행하였다. 분리된 모든 고체들은, MeCN/물로부터의 고체 형태를 제외하고, XRPD에 의해 형태 A임이 확인되었다. 이러한 조건으로부터 얻은 독특한 XRPD 패턴은 형태 D로 판명되었다.
증발 실험을 실온 및 50 ℃에서 수행하였다. 그 결과는 도 3에 요약된다.
표 3. 실온 및 50 ℃에서의 형태 A의 증발
Figure pct00027
- 분석 불가능
상기 HCl 염의 용해도가 대부분의 유기 시험 용매에서 낮기 때문에, 이러한 용매로부터 얻은 잔류 고체들은 어떠한 분석에도 충분하지 못하다. MeOH 및 MeOAc로부터의 증발은, XRPD에 의해 형태 A으로 확인되는 고체로 충분하다. 실온 및 50 ℃에서 물 또는 물/유기용매 혼합물 증발로부터 얻은 고체들은 모두 무정형 XRPD 패턴을 나타냈다.
냉각 재결정화 및 반-용매 재결정화를 수행하였다. MeOH는 냉각 재결정화를 위한 단일 용매로 사용되었다. 반-용매 재결정화를 위하여, DMSO 또는 MeOH를 1차 용매로 사용하고, 아세톤, MeCN, MTBE, BuOAc, n-BuOH, 톨루엔 또는 THF를 반-용매로 사용하였다. 그 결과는 표 4에 요약된다.
표 4. 재결정화 실험의 요약
Figure pct00028
n/a: 분석 불가능.
* : 추가 회절 피크가 관찰되나 명확히 인식할 수 없음.
독특한 XRPD 패턴을 보이는 MeOH로부터의 고체는 형태 B로 지정되었다. 유사하 회절 피크를 보이나, 다른 고체 형태로 이후에 확인된, MeOH/MTBE 및 MeOH/톨루엔으로부터의 고체 형태에 대한 XRPD 패턴은, 각각 형태 G 및 형태 H의 것으로 지정되었다. 독특한 XRPD 패턴을 보이는 DMSO/n-BuOH, DMSO/MTBE 및 DMSO/BuOAc으로부터의 고체는 형태 C로 지정되었다. 독특한 XRPD 패턴을 보이는 DMSO/아세톤 또는 DMSO/MeCN로부터의 고체는 형태 I로 지정되었다. 그리고, DMSO/THF로부터의 형태에 대한 패턴은 형태 J의 것으로 지정되었다.
또한, 형태 전환 실험을 수행하여 고체 형태들 사이의 상호전환을 결정하였다. 또한, 형태 전환은 고체 형태들의 추가적인 특성화를 하는 동안 관찰되었다. 그 결과는 표 5에 요약된다.
표 5. HCl 염의 안정성 및 형태 전환 실험
Figure pct00029
형태 E 및 F에 대한 경쟁적 슬러리 실험을 수행하였다. 그 결과는 표 6에 요약된다.
표 6. HCl 형태 E 및 F 변형의 요약
Figure pct00030
2.6 다형체 형태의 특성화
이러한 다형체 스크린 연구를 하는 동안, HCl 염의 총 11개의 결정성 형태를 발견하였다. 이러한 형태들에 대한 XRPD 패턴의 스택 플롯은 도 105에 도시되고, 그 물리적 특성은 표 7에 요약된다.
표 7. HCl 염 결정성 형태의 물리적 특성의 요약
Figure pct00031
Figure pct00032
n/a: 이용불가능
(A) 형태 A
바이알에, 100 mg의 화합물 (I-S)의 HCl 염의 수화물 및 2 mL 2-프로판올을 가하였다. 슬러리를 75 ℃까지 가열시켰다. 추가로 2 ml 2-프로판올을 가하여 상기 생성된 슬러리를 묽게 만들었다. 그 후, 배치를 실온으로 냉각시키고, 슬러리를 여과하고 건조하여, 화합물 (I-S)의 HCl 염의 수화물인 형태 A를 얻었다. 또한, 형태 A는 이 연구에서 대부분의 평형화 실험 및 증발 실험에서 발견되었다. 형태 A는 도 36에 도시된 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 가지고, 도 37에 도시된 바와 같은 불규칙한 막대형 결정 습성을 가진다. 형태 A의 DSC 및 TGA 열분석도는 각각 도 38 및 도 39에 도시된다. DSC 열분석도는, 256 ℃의 개시 온도를 가지는 단 하나의 주요 사건을 보였으며, 이는 용융/분해와 상응한다. TGA 중량 손실은 ~120 ℃까지 0.16%로 관찰되었다. 형태 A의 1H-NMR 스펙트럼은 소량의 잔류 용매를 가지는 화합물 (I-S) 구조와 일치하였다 (도 40). 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 이러한 데이터에 기초하여, 형태 A는 무수물이다.
형태 A의 수분 흡습/탈습 습성은 DVS에 의해 결정되었고, 그 결과는 도 41에 요약된다. 0 % RH 및 95 % RH 사이에서 총 1.8 %의 질량 변화가 관찰되었고, 이는 형태 A가 약간 흡습성임을 보여준다. 상기 흡습/탈습 사이클을 수행한 후, 샘플의 XRPD 회절 분광도는 아무런 변화가 없음이 확인되었다 (도 42).
또한, 형태 A의 안정성은 압축 테스트 및 형태 전환 실험을 통하여 특성화하였다. 약 1 분 동안 2000-psi 압력을 가하였을 때, 물질은 여전히 형태 A이었다 (도 43). 형태 전환 실험으로부터의 결과 (표 5 및 6)는 모든 수화물 형태 및 용매화물 형태가 IPA 슬러리에서 형태 A로 전환될 것임을 나타냈다. 더 나아가, 형태 A는 또한 물 및 연구된 수용성/유기용매 혼합물에서 형성되는 수화물보다 안정하다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 이러한 결과들은 형태 A가 HCl 염의 안정한 무수물 형태임을 나타낸다.
(B) 형태 B
형태 B는 MeOH 내에서 형태 A의 재결정화로부터 얻었다. 형태 B는 도 44에 도시된 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 가지고, 도 45에 도시된 바와 같은 불규칙한 막대형 결정 습성을 가진다. 형태 B의 DSC 및 TGA 열분석도는 각각 도 46 및 도 47에 도시된다. 80 ℃ 근처의 넓은 DSC 브로드 피크와 상응하는 7.6 중량%의 TGA 중량 손실은 형태 B 내에서 물/용매의 손실에 의한 것일 수 있다. 또한, DSC 열분석도는, 각각 174 및 250 ℃에서 흡열 피크를 나타냈다. 형태 B에 대한 1H-NMR 스펙트럼을 얻었고, 중대한 저하 또는 잔류 용매를 보이지 않았다 (도 48). 형태 B 샘플은 주변에서 저장할 때 형태 A로 전환하였음을 발견하였다 (도 49). 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 이용가능한 특성 데이터에 기초하여, 형태 B는 화합물 (I-S) HCl 염의 수화물이다.
(C) 형태 C
형태 C는 DMSO/n-BuOH, DMSO/MTBE 또는 DMSO/BuOAc 내에서 반-용매 재결정화로부터 얻었다. 형태 C는 도 50에 도시된 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 가지고, 도 51에 도시된 바와 같은 불규칙한 결정 습성을 가진다. 형태 C의 DSC 및 TGA 열분석도는 각각 도 52 및 도 53에 도시된다. 50 ℃ 근처의 넓은 DSC 흡열 및 142-146 ℃ 근처의 흡열과 각각 상응하는 1.6 및 15.1 중량%의 TGA 중량 손실은, 형태 C 내에서 용매/물의 손실에 의한 것일 수 있다. 251.8 ℃의 개시 온도를 가지는 DSC 열분석도는 최종 용융/분해에 기인한다. 관찰된 탈용매화 사건을 추가적으로 확인하기 위하여, 형태 C 샘플을 165 ℃까지 가열하고 XRPD로 관찰하였다. 상기 가열된 샘플의 XRPD 패턴은 형태 A와 일치하였다 (도 54). 형태 C의 1H-NMR 스펙트럼은 대략 1 몰당량 (또는 ~13.9 중량%)의 DMSO 용매가 있는 화합물 I 구조와 일치하였다 (도 55). 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 형태 C는 DMSO 용매화물이다.
형태 C 샘플은 DVS 기기 내에서 고습도 (70% RH 초과)에 노출시킬 경우 형태 A로 전환됨이 관찰되었다 (도 56). 또한, 형태 C는 IPA 슬러리 내에서 형태 A로 전환됨이 관찰되었다 (표 5).
(D) 형태 D
형태 D는 MeCN/물 (95:5) 내에서 형태 A의 평형화로부터 얻었다. 형태 D는 도 57에 도시된 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 가지고, 도 58에 도시된 바와 같은 불규칙한 결정 습성을 가진다. 형태 D의 DSC 및 TGA 열분석도는 각각 도 59 및 도 60에 도시된다. 9.2 중량%의 TGA 중량 손실은 60 ℃ 근처의 넓은 DSC 흡열과 상응하였다. 또한, DSC 열분석도는 169 및 250 ℃에서 흡열 피크를 나타냈다. 형태 D의 1H-NMR 스펙트럼은 중대한 저하 또는 잔류 용매가 없는 화합물 (I-S) 구조와 일치하였다 (도 61). 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 형태 D는 수화물이다.
형태 D의 수분 흡습/탈습 습성은 DVS로 관찰되었고, 그 결과는 도 62에 요약하였다. 형태 D는 상대 습도를 50 내지 80 % RH로 증가시킬 때 건조 중량에 대하여 상대적으로 ~11 %의 질량 변화를 나타냈고, 이는 형태 D가 흡습성 물질임을 보여준다. 흡습하는 동안, 80-90 % RH 사이에서 ~ 12 %의 급격한 질량 변화가 관찰되었다. 상기 흡습/탈습 사이클을 수행한 후, 상기 샘플의 XRPD 회절 분광도는 상기 물질이 처음의 형태 D에서 형태 F로 변화하였음을 나타냈다 (도 63). 이러한 결과는, 왜 형태 D에 대하여 얻은 탈습 커브 및 제2차 흡습 커브가 형태 F의 그것들과 유사한지를 설명해 주었다. 이러한 관찰결과는 형태 D가 형태 F보다 덜 안정한 수화물임을 보여주었다.
(E) 형태 E
플라스크에, 1 g의 화합물 (I-S), 19 mL 아세토니트릴, 및 1 mL 물을 넣고, 45 ℃까지 가열하여 고체를 용해시켰다. 그 후, 대략 0.4 mL의 6 M HCl을 가하고, 배치를 실온까지 냉각시켰다. 상기 배치를 침전이 일어날 때까지 실온에서 두고, 상기 배치를 45 ℃까지 재가열하였다. 그 후, 상기 배치를 실온으로 냉각시키고, 여과, 및 건조하여, 화합물 (I-S)의 HCl 염의 수화물인 형태 E를 얻었다. 형태 E는 도 64에 도시된 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 가지고, 도 65에 도시된 바와 같은 불규칙한 결정 습성을 가진다. 형태 E의 DSC 및 TGA 열분석도는 각각 도 66 및 도 67에 도시된다. 4.5 중량%의 TGA 중량 손실은 100 ℃ 근처의 넓은 DSC 흡열과 상응하고, 또한 물의 4.2 중량%를 보이는 칼 피셔 결과와도 상응한다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 형태 E는 수화물이다. DSC 열분석도는 185 ℃ 근처에서 흡열을 보였고, 250 ℃ 근처에서 마지막 용융/분해를 보였다. 형태 E의 1H-NMR 스펙트럼은 중대한 저하 또는 잔류 용매가 없는 화합물 (I-S) 구조와 일치하였다 (도 68).
형태 E의 수분 흡습/탈습 습성은 DVS로 관찰되었고, 그 결과는 도 69에 요약하였다. 형태 E는 상대 습도를 50 내지 80 % RH로 증가시킬 때 건조 중량에 대하여 상대적으로 ~14 %의 질량 변화를 나타냈고, 이는 형태 E가 흡습성임을 보여준다. 흡습하는 동안, 80-90 % RH 사이에서 급격한 질량 변화가 관찰되었고, 이는 아마도 고체 형태의 전환에 기인한다. 상기 흡습/탈습 사이클을 수행한 후, 상기 샘플의 XRPD 회절 분광도는 상기 물질이 형태 F로 부분적으로 변화하였음을 나타냈다 (도 70).
형태 E 샘플을 120 ℃까지 가열하고 XRPD로 분석하였다. 생성된 XRPD 패턴은 형태 E와 일치하였고, 이는 형태 E 격자가 보통의 가열에는 안정함을 보여준다. 더 나아가, 형태 E 샘플을 190 ℃까지 가열하였고, 무정형 패턴을 생성하였으며, 185 ℃에서의 흡열 사건은 용융 또는 형태 E의 결정 격자의 붕괴와 상응함을 나타냈다. 데이터는 도 71 및 82에서 제공된다.
형태 전환 실험은 형태 E가 IPA 슬러리 내에서 형태 A로 전환됨을 보여주었다 (표 5). 또한, 형태 E는 다양한 IPA/물 혼합물 내에서 형태 F로 전환됨을 보여주었다 (표 6).
(F) 형태 F
플라스크에, 2.5 g의 화합물 (I-S), 5 mL의 2-프로판올 및 7.5 mL 물을 넣ㅇ었다. 그 후, 0.5 mL 농축 HCl을 가하였다. 배치를 40 ℃까지 가열한 후, 25 ℃까지 냉각시켰다. 대략 50 mL 2-프로판올을 적가하여 결정화를 일으켰다. 슬러리를 여과 및 건조하여, 화합물 (I-S)의 HCl 염의 수화물을 얻었다. 또한, 형태 F는 형태 E를 IPA/물 용매 혼합물 내에서 슬러리화할 경우 자발적으로 형성되었다. 형태 F는 도 73에 도시된 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 가지고, 도 74에 도시된 바와 같은 불규칙한 막대형 결정 습성을 가진다. 형태 F의 DSC 및 TGA 열분석도는 각각 도 75 및 도 76에 도시된다. 5.0 중량%의 TGA 중량 손실은 83 ℃ 근처의 넓은 DSC 흡열과 상응하고, 또한 물의 5.3 중량%를 보이는 칼 피셔 결과와도 상응한다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 형태 F는 수화물이다. 상기 측정된 물 함량은 화합물 (I-S) HCl 염의 세스퀴-수화물의 이론적인 물 함량과 일치하였다. 또한, DSC 열분석도는 217 ℃ 근처에서 흡열을 보였고, 250 ℃ 근처에서 마지막 분해를 보였다. 형태 F의 1H-NMR 스펙트럼은 중대한 저하 또는 잔류 용매가 없는 화합물 (I-S) 구조와 일치하였다 (도 77).
형태 F의 수분 흡습/탈습 습성은 DVS로 관찰되었고, 그 결과는 도 78에 요약하였다. 형태 F는 상대 습도를 0 내지 90 % RH로 증가시킬 때 건조 중량에 대하여 상대적으로 6.3 %의 총 질량 변화를 나타냈다. 물 함량은 10 내지 90 % RH에서 5. 내지 6.3 중량% 사이에서 안정화되었고, 이는 물의 대략 1.5~1.8 몰당량에 상응한다. 탈습하는 동안, 10-0 % RH 사이에서 5.2 중량%의 급격한 중량 변화가 관찰되었다. 상기 흡습/탈습 사이클을 수행한 후, 상기 샘플의 XRPD 회절 분광도는 상기 물질이 최초의 형태 F에서 변화가 없음을 나타냈다 (도 79).
형태 전환 실험은 형태 F가 IPA 슬러리 내에 있을 때 형태 A로 전환됨을 보여주었다 (표 5). 또한, 표 6에 나열된 경쟁적 슬러리 실험에서 형태 F는 다양한 수용성/IPA 혼합물 내에서 형태 A보다 덜 안정함을 보여주었다. 형태 F의 안정성을 더 조사하기 위하여, 형태 F 샘플을 120 ℃까지 가열하고 XRPD로 분석하였다. 생성된 XRPD 패턴은 형태 F와 일치하였다 (도 80). 상기 가열된 샘플의 TGA 플롯은 4.9 중량% 중량 손실을 나타냈고 (도 81), 이는 형태 F에서 예측된 물 함량과 일치한다. 더 나아가, 형태 F 샘플을 16 시간 동안 드라이어라이트 (drierite)를 포함한 챔버 내에 두었고, 생성된 고체는 형태 K로 지정되는 독특한 XRPD 패턴을 제공하였다.
(G) 형태 G
형태 G는 MeOH/MTBE 내에서 형태 A의 재결정화로부터 얻었다. 형태 G는 도 82에 도시된 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 가지고 있다. 상기 패턴은 형태 B 및 형태 H의 패턴들과 일부 유사점을 나타냈으나, 다른 용매화물 형태임이 밝혀졌다. 형태 G의 DSC 및 TGA 열분석도는 각각 도 83 및 도 84에 도시된다. 1.9 중량%의 최초의 TGA 중량 손실은 60 ℃ 근처의 넓은 DSC 브로드 피크와 상응하고, 이는 형태 G의 표면수/용매의 손실에 기인한 것으로 보인다. 12.3 중량%의 주요 TGA 중량 손실은 199 ℃에서의 DSC 흡열 피크와 상응하였다. 형태 G 샘플에 대한 1H-NMR 스펙트럼을 얻었고, MTBE의 대략 0.5 몰당량 (또는 ~8.3 중량%)을 보였다 (도 85). 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 형태 G는 화합물 (I-S) HCl 염의 MTBE 용매화물이다.
(H) 형태 H
형태 H는 MeOH/톨루엔 내에서 형태 A의 재결정화로부터 얻었다. 형태 H는 도 86에 도시된 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 가지고 있다. 상기 패턴은 형태 B와 일부 유사점을 보이고 형태 G와 거의 일치하나, 다른 용매화물 형태임이 밝혀졌다. 형태 H의 DSC 및 TGA 열분석도는 각각 도 87 및 도 88에 도시된다. 15.3 중량%의 주요 TGA 중량 손실은 187 ℃에서의 DSC 흡열 피크와 상응하였다. 형태 H 샘플에 대한 1H-NMR 스펙트럼을 얻었고, 톨루엔의 대략 0.8 몰당량 (또는 ~13.2 중량%)을 보였다 (도 89). 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 형태 H는 화합물 (I-S) HCl 염의 톨루엔 용매화물이다.
(I) 형태 I
형태 I는 DMSO/MeCN 또는 DMSO/아세톤 내에서 형태 A의 재결정화로부터 얻었다. 형태 I는 도 90에 도시된 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 가지고 있다. 형태 I는 형태 A로 변화함이 관찰되었다. 결정화 실험을 하는 동안, 잔류 DMSO를 제거하기 위한 시도로서, 형태 I 일부를 MeOAc로 세척하였다. 생성된 고체의 XRPD 패턴은 형태 A와 일치하였다 (도 91). 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 형태 I는 화합물 (I-S) HCl 염의 용매화물이다.
(J) 형태 J
형태 J는 DMSO/THF 내에서 형태 A의 재결정화로부터 얻었다. 형태 J는 도 92에 도시된 바와 같은 결정성 XRPD 패턴을 가지고 있다. 형태 J의 DSC 및 TGA 열분석도는 각각 도 93 및 도 94에 도시된다. 4.7 중량%의 최초의 TGA 중량 손실은 70 ℃ 근처에서 넓은 DSC 브로드 피크와 상응하고, 이는 형태 J의 표면수/용매의 손실에 기인한 것으로 보인다. 7.6 및 10.3 중량%의 TGA 중량 손실은 106 및 127 ℃에서의 DSC 흡열 피크와 상응하였다. 어떠한 특정 이론에 제한되지 아니하고, 형태 J는 HCl 염의 용매화물이다.
(K) 형태 K
형태 K는 0 % RH 조건 가까이에서 형태 F를 건조하여 얻었다. 자세하게는, 형태 F 샘플을 16 시간 동안 드라이어라이트 (drierite)를 포함한 챔버 내에 두었다. 생성된 고체는 도 95에 도시된 바와 같은 독특한 XRPD 패턴을 제공하였다. 형태 K는 주변 조건에 노출시킨 후 형태 F로 형태가 전환됨이 관찰되었기 때문에 (도 96), 이용가능하지 않다.
3. 라세믹 화합물 (I)의 염 및 용매화물
3.1 유리염기 무수물
바이알에서, ~50 mg의 라세믹 화합물 (I) 및 ~250 μL의 아세토니트릴을 ~40 ℃까지 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하여, 라세믹 화합물 (I) 유리염기 무수물 고체를 얻었다.
3.2 유리염기 수화물
바이알에서, ~50 mg의 라세믹 화합물 (I) 및 ~250 μL 1/1 아세토니트릴/물을 40 ℃까지 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하여, 라세믹 화합물 (I) 유리염기 수화물 고체를 얻었다.
3.3 염산 수화물
바이알에서, ~750 mg의 라세믹 화합물 (I) 및 ~15 mL의 80/20 아이소프로판올/물을 50 ℃까지 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하여, 라세믹 화합물 (I)의 염산 수화물 고체를 얻었다.
3.4 염산 메탄올 용매화물
바이알에서, ~70 mg의 라세믹 화합물 (I) 및 1 mL 메탄올을 3-A 분자체에 넣었다. 현탁액을 50 ℃까지 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하여, 라세믹 화합물 (I) 염산 용매화물의 젖은 고체를 얻었다. 그 물질을 주변 습기에 노출시켜 라세믹 화합물 (I) 염산 수화물로 전환시켰다.
4 검정
4.1 hPBMC 에서의 TNF α 억제 검정
정상 공여자로부터의 인간 말초 혈액 단핵 세포 (hPBMC)를 피콜 하이파크 (Ficoll Hypaque; 파마시아(Pharmacia), 미국 뉴저지주 피스카타웨이) 밀도 원심분리에 의해 수득하였다. 세포를 10% AB+인간 혈청 (제미니 바이오-프로덕츠(Gemini Bio-products), 미국 캘리포니아주 우드랜드), 2 mM L-글루타민, 100 U/mL의 페니실린, 및 100 μg/mL의 스트렙토마이신 (라이프 테크놀로지즈(Life Technologies))이 보충된 RPMI 1640 (라이프 테크놀로지즈, 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드)에서 배양하였다.
PBMC (2 x 105 개 세포)를 96-웰 평-바닥 코스타(Costar) 조직 배양 플레이트 (코닝(Corning), 미국 뉴욕주)에 삼중으로 플레이팅하였다. 세포를 화합물의 부재하에 또는 존재 하에 LPS (살모넬라 아보르투스 에쿠이 (Salmonella abortus equi)로부터의 LPS, 시그마 (Sigma) cat. no. L-1887, 미국 미주리주 세인트루이스)로 최종 1 ng/ml에서 자극시켰다. 본원에서 제공된 화합물을 DMSO (시그마)에 용해시키고, 사용 직전에 배양 배지에서 추가로 희석시켰다. 모든 검정에서의 최종 DMSO 농도는 약 0.25 %일 수 있다. 화합물을 LPS 자극 1 시간 전에 세포에 첨가하였다. 이어서, 세포를 18-20 시간 동안 37 ℃에서 5 % CO2 중에서 인큐베이션한 후에, 상청액을 모으고, 배양 배지로 희석시키고, ELISA (엔도겐(Endogen), 미국 매사추세츠주 보스톤)의해 TNFα 수준에 대하여 검정하였다. IC50을, 최고점을 100 %로 한정하고 최저점을 0 %로 한정하며, 가변성 기울기를 허용하는 S자형 용량-반응의 비선형 회귀를 사용하여 계산하였다 (그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) v3.02).
4.2 T 세포에 의한 IL -2 및 MIP -3α 생성
1 x 108 개의 PBMC를 30-60분 동안 37℃, 5 % CO2 인큐베이터에서 10 cm 조직 배양 접시마다 완전 배지 (10 % 열-불활성화된 소 태아 혈청, 2 mM L-글루타민, 100 U/mL의 페니실린 및 100 μg/mL의 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640) 10 mL 중에 플레이팅함으로써, PBMC에서 부착 단핵구를 없앴다. 접시는 모든 비-부착 PBMC를 제거하기 위해 배지로 세정하였다. T 세포를 1 x 108 개의 비-부착 PBMC마다 다음 항체 (파밍겐(Pharmingen)) 및 다이나비드(Dynabead) (다이날(Dynal)) 혼합물을 사용하여 음성 선택에 의해 정제하였다: 양 항-마우스 IgG 비드 0.3 mL, 항-CD16 15 μL, 항-CD33 15 μL, 항-CD56 15 μL, 항-CD19 비드 0.23 mL, 항-HLA 클래스 II 비드 0.23 mL, 및 항-CD14 비드 56 μL. 상기 세포 및 비드/항체 혼합물을 4 ℃에서 30-60분 동안 엔드-오버-엔드 (end-over-end) 회전시켰다. 정제된 T 세포는 다이날 자석을 사용하여 비드로부터 제거하였다. 유동 세포계수법에 의하면 전형적인 수율은 약 50 % T 세포, 87-95 % CD3+이다.
조직 배양 96-웰 평-바닥 플레이트를 PBS 중 5 μg/mL의 항-CD3 항체 OKT3로 웰마다 100 μL로 코팅하고, 37 ℃에서 3-6시간 동안 인큐베이션한 후에, T 세포를 첨가하기 직전에 100 μL/웰의 완전 배지로 4 회 세척하였다. 화합물을 둥근 바닥 조직 배양 96-웰 플레이트에서 최종 20 배로 희석시켰다. 최종 농도는 약 10 μM 내지 약 0.00064 μM이었다. 본원에서 제공된 화합물의 10 mM 스톡 (stock)을 최초 200 μM의 20 배 희석액에 대해서 완전히 1:50으로 2 % DMSO로 희석시키고, 연속하여 2 % DMSO로 1:5 희석시켰다. 화합물을 배양물 200 μl마다 10 μl를 첨가하여, 최종 DMSO 농도 0.1 %를 제공하였다. 배양물을 37 ℃, 5 % CO2에서 2-3일 동안 인큐베이션하고, 상청액을 ELISA (R＆D 시스템즈)에 의해 IL-2 및 MIP-3α에 대하여 분석하였다. IL-2 및 MIP-3α 수준을 본원에서 제공된 화합물 일정량의 존재하에 생성된 양에 대하여 표준화하고, EC50을, 최고점을 100 %로 한정하고 최저점을 0 %로 한정하며, 가변성 기울기를 허용하는 S자형 용량-반응의 비선형 회귀를 사용하여 계산하였다 (그래프패드 프리즘 v3.02).
4.3 세포 증식 검정
세포주 (예컨대, 나말와(Namalwa), MUTZ-5, UT-7 및 다양한 NHL 세포주)를 독일생물자원센터 (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH; 독일 브라운슈바이크)로부터 입수하였다. 세포주 KG-1은 미국 미생물보존센터 (American Type Culture Collection; 미국 버지니아주 마나사스)로부터 입수하였다. 3H-티미딘 혼입에 의해 나타나는 세포 증식을 하기와 같이 모든 세포주에서 측정하였다.
세포를 배지에서 웰마다 6000개의 세포로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 상기 세포를 72 시간 동안 5 % CO2의 가습 인큐베이터에서, 37 ℃에서, 최종 농도 약 0.25 %의 DMSO 중 약 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 및 0 μM의 화합물로 삼중으로 예비처리하였다. 이어서, 1 마이크로퀴리의 3H-티미딘 (애머샴(Amersham))을 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 6 시간 동안 5 % CO2의 가습 인큐베이터에서, 37 ℃에서 다시 인큐베이션하였다. 상기 세포를 세포 수집기 (톰텍(Tomtec))를 사용하여 유니필터 (UniFilter) GF/C 필터 플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에 수집하고, 플레이트를 밤새 건조시켰다. 마이크로신트 20 (Microscint 20) (패커드(Packard)) (25 μL/웰)을 첨가하고, 플레이트를 탑카운트 NXT (TopCount NXT) (패커드)로 분석하였다. 각각의 웰을 1 분 동안 계수하였다. 세포 증식의 억제 백분율은 3 회 모두를 평균하고, DMSO 대조군 (0 % 억제율)에 대하여 표준화하여 계산하였다. 각각의 화합물은 3 개의 별개의 실험에서 각각의 세포주에서 시험하였다. 최종 IC50을, 최고점을 100 %로 한정하고 최저점을 0 %로 한정하며, 가변성 기울기를 허용하는 S자형 용량-반응의 비선형 회귀를 사용하여 계산하였다 (그래프패드 프리즘 v3.02).
4.4 면역침강 및 면역블롯
세포 (예컨대, 다양한 NHL 세포주)를 DMSO 또는 본원에서 제공된 화합물 일정량으로 1 시간 동안 처리한 후에, 10 U/mL의 Epo (R&D 시스템즈)로 30 분 동안 자극시켰다. 세포 용해물을 제조하고, Epo 수용체 Ab로 면역침강시키거나, 또는 SDS-PAGE에 의해 즉시 분리하였다. 면역블롯을 Akt, 포스포-Akt (Ser473 또는 Thr308), 포스포-Gab1 (Y627), Gab1, IRS2, 액틴 및 IRF-1 Abs로 나타내고, 이미지퀀트 (ImageQuant) 소프트웨어 (몰레큘라 다이나믹스(Molecular Dynamics))를 사용하여 스톰(Storm) 860 영상화기로 분석하였다.
4.5 세포 주기 분석
세포를 DMSO 또는 본원에서 제공된 화합물 일정량으로 밤새 처리하였다. 세포 주기를 위해 프로피듐 아이오다이드 염색을 제조사의 프로토콜에 따라서 사이클테스트 플러스 (CycleTEST PLUS) (벡튼 디킨슨(Becton Dickinson))를 사용하여 수행하였다. 염색 후에, 세포를 모드핏 (ModFit) LT 소프트웨어 (벡튼 디킨슨)를 사용하여 팩스칼리버 (FACSCalibur) 유동 세포계수기에 의해 분석하였다.
4.6 세포 자멸사 분석
세포를 DMSO 또는 본원에서 제공된 화합물 일정량으로 다양한 시점에 처리한 후에, 아넥신-V 세척 완충액 (BD 바이오사이언시즈 (BD Biosciences))으로 세척하였다. 세포를 아넥신-V 결합 단백질 및 프로피듐 아이오다이드 (BD 바이오사이언시즈)와 함께 10 분 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 유동 세포계수기를 사용하여 분석하였다.
4.7 루시퍼라제 검정
나말와 세포를 제조사의 지침에 따라 1 x 106 개의 세포마다 4 μg의 AP1-루시퍼라제 (스트라타진(Stratagene)) 및 3 μL의 리포펙타민 2000 (인비트로젠(Invitrogen)) 시약으로 형질주입시켰다. 형질주입 6 시간 후에, 세포를 DMSO 또는 본원에서 제공된 화합물 일정량으로 처리하였다. 루시퍼라제 활성을 루시퍼라제 용해 완충액 및 기질 (프로메가 (Promega))을 사용하여 검정하고, 발광분석기 (터너 디자인스 (Turner Designs))를 사용하여 측정하였다.
상기 본 발명의 실시 태양들은 단순히 예시를 위한 의도로 기술한 것이며, 당분야의 숙련자는 구체적 화합물, 물질과 방법에 대한 수많은 등가물이 존재한다는 것을 인식하거나 통상적인 실험만을 통하여 확인할 수 있을 것이다. 모든 그러한 등가물은 청구된 요지의 범주 이내인 것으로 간주되며, 이하 첨부된 청구의 범위에 의해 포괄되는 것으로 간주된다.
본 명세서에 언급된 모든 특허, 특허 출원과 공보는 그 전문을 본원에 참고로 인용한다. 본 출원에서 임의의 참조 문헌을 인용하거나 표시한 것은 그러한 참조 문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용가능함을 시인하는 것은 아니다. 본 발명의 전체 범주는 첨부된 청구의 범위를 참고함으로써 더 잘 이해된다.

Claims (38)

  1. 화합물 (I-S)의 무수물을 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00033
    (I-S).
  2. 제1항에 있어서, 도 1에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
  3. 화합물 (I-S)의 수화물을 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00034
    (I-S).
  4. 제3항에 있어서, 도 5에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
  5. 화합물 (I-S)의 THF 용매화물을 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00035
    (I-S).
  6. 제5항에 있어서, 도 8에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
  7. 화합물 (I-S)의 베실레이트 염을 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00036
    (I-S).
  8. 제7항에 있어서, 도 11에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
  9. 화합물 (I-S)의 베실레이트 염의 DMSO 용매화물을 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00037
    (I-S).
  10. 제9항에 있어서, 도 16에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
  11. 화합물 (I-S)의 D-타르타르산 염을 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00038
    (I-S).
  12. 제11항에 있어서, 도 20에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
  13. 헤미 D-타르타르산 염인 화합물 (I-S)의 D-타르타르산 염을 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00039
    (I-S).
  14. 제13항에 있어서, 도 23에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
  15. 화합물 (I-S)의 L-타르타르산 염을 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00040
    (I-S).
  16. 제15항에 있어서, 도 26에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
  17. 화합물 (I-S)의 토실레이트 염을 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00041
    (I-S).
  18. 제17항에 있어서, 도 29에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
  19. 화합물 (I-S)의 (+) 캠포설폰산 염을 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00042
    (I-S).
  20. 제19항에 있어서, 도 32에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
  21. 화합물 (I-S)의 HCl 염을 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00043
    (I-S).
  22. 제21항에 있어서, 상기 고체 형태가 수화물, 무수물, 또는 용매화물인 고체 형태.
  23. 제21항에 있어서, 상기 고체 형태가 결정성인 고체 형태.
  24. 제21항에 있어서, 상기 고체 형태가 형태 A 결정형인 고체 형태.
  25. 제24항에 있어서, 도 36에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
  26. 제21항에 있어서, 상기 고체 형태가 형태 A 결정형, 형태 B 결정형, 형태 C 결정형, 형태 D 결정형, 형태 E 결정형, 형태 F 결정형, 형태 G 결정형, 형태 H 결정형, 형태 I 결정형, 형태 J 결정형, 또는 형태 K 결정형인 고체 형태.
  27. 라세믹 화합물 (I)의 무수물을 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00044
    (I).
  28. 제26항에 있어서, 도 97에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
  29. 화합물 (I-S)의 HCl 염의 수화물을 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00045
    (I-S).
  30. 제29항에 있어서, 도 64에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
  31. 라세믹 화합물 (I)의 수화물을 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00046
    (I).
  32. 제31항에 있어서, 도 73에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
  33. 라세믹 화합물 (I)의 수화물을 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00047
    (I).
  34. 제33항에 있어서, 도 99에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
  35. 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염의 수화물을 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00048
    (I).
  36. 제30항에 있어서, 도 101에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
  37. 라세믹 화합물 (I)의 HCl 염의 메탄올 용매화물을 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00049
    (I).
  38. 제32항에 있어서, 도 104에 도시된 XRPD 패턴과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
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