UA114856C2 - Способи лікування із застосуванням похідних арилметоксіізоіндоліну - Google Patents

Способи лікування із застосуванням похідних арилметоксіізоіндоліну Download PDF

Info

Publication number
UA114856C2
UA114856C2 UAA201601384A UAA201601384A UA114856C2 UA 114856 C2 UA114856 C2 UA 114856C2 UA A201601384 A UAA201601384 A UA A201601384A UA A201601384 A UAA201601384 A UA A201601384A UA 114856 C2 UA114856 C2 UA 114856C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
disorder
disease
alkyl
mmol
cancer
Prior art date
Application number
UAA201601384A
Other languages
English (en)
Inventor
Хон-Вах МАН
Джордж В. Мюллер
Алєксандер Рачелмен
Ехаб М. Халіл
Роджер Шень-Чу Чень
Вейхун Чжан
Original Assignee
Селджин Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селджин Корпорейшн filed Critical Селджин Корпорейшн
Publication of UA114856C2 publication Critical patent/UA114856C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Abstract

Винахід стосується сполук 4'-арилметоксіізоіндоліну і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, клатратів, стереоізомерів і проліків. Розкриті способи застосування і фармацевтичні композиції цих сполук. EMBED ISISServer I

Description

1. СФЕРА
Винахід стосується похідних 4-арилметокси ізоіїндоліну. Також розкриті фармацевтичні композиції, що включають ці сполуки, і способи лікування, профілактики і контролю різних порушень з використанням цих сполук і композицій. 2. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ 2.1 ПАТОЛОГІЇ РАКУ І ІНШИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
Рак характеризується передусім збільшенням числа патологічних клітин, що походять з даної нормальної тканини, інвазією суміжних тканин цими патологічними клітинами або поширенням лімфою або кров'ю злоякісних клітин в регіональні лімфатичні вузли і у віддалені частини (метастазування). Клінічні дані і молекулярні біологічні дослідження показують, що рак являє собою багатостадійний процес, який починається з незначних передпухлинних змін, які можуть в певних умовах розвинутися до неоплазії. Пухлинне ураження може розвиватися клонально і виявляти збільшувану здатність до інвазії, росту, метастазування і гетерогенності, особливо в умовах, в яких пухлинні клітини уникають дії імунного захисту хазяя. Воїй, І.,
Вгозиїї, У. апа Каїє, 0., Іттипоіоду, 17.1-17.12 (Зга ед., Мо5бу, 51. І оців, Мо., 1993).
Існує величезна різноманітність видів раку, які детально описані в медичній літературі.
Приклади включають рак легені, товстої кишки, прямої кишки, передміхурової залози, молочної залози, мозку і кишкового тракту. Частота раку продовжує збільшуватися по мірі старіння загальної популяції, оскільки розвиваються нові види раку, і по мірі зростання чутливої популяції (наприклад, людей, заражених СНІДом або які понадміру піддаються дії сонячного світла). Однак вибори для лікування раку обмежені. Наприклад, у випадку раку крові (наприклад, множинної мієломи), доступно небагато виборів лікування, особливо коли звичайна хіміотерапія виявляється неефективною, і пересадка кісткового мозку не є вибором. Тому існує величезний попит на нові способи і композиції, які можуть використовуватися для лікування пацієнтів, які страждають на рак.
Багато які типи раку пов'язані з процесом нового формування кровоносних судин, відомим як ангіогенез. Деякі з механізмів, що беруть участь в індукованому пухлиною ангіогенезі, були пояснені. Найбільш прямим з цих механізмів є секреція пухлинними клітинами цитокінів з ангіогенними властивостями. Приклади цих цитокінів включають кислий і основний
Зо фібробластний фактор росту (а, Б-ЕСЕ), ангіогенін, судинний ендотеліальний фактор росту (МЕСРБЕ), і ТМЕ-а. Альтернативно, пухлинні клітини можуть вивільняти ангіогенні пептиди через продукцію протеаз і подальший розпад позаклітинного матрикса, де запасаються деякі цитокіни (наприклад, Б-РСЕ). Ангіогенез може також бути викликаний непрямо через рекрутування запальних клітин (особливо макрофагів) і подальше вивільнення ними ангіогенних цитокінів (наприклад, ТМЕ-а, Б-Р).
Різні інші захворювання і порушення також пов'язані з небажаним ангіогенезом або характеризуються ним. Наприклад, посилений або нерегульований ангіогенез бере участь в механізмі множини захворювань і медичних станів, включаючи, але не обмежуючись ними, неоваскулярні захворювання очей, хоріоїдальні неоваскулярні захворювання, неоваскулярні захворювання сітківки, рубеоз (утворення нових судин кута передньої камери), вірусні захворювання, генетичні захворювання, запальні захворювання, алергічні захворювання і аутоїмунні захворювання. Приклади таких захворювань і станів включають, але не обмежені ними: діабетичну ретинопатію; ретинопатію недоношених; відторгнення трансплантата рогівки; неоваскулярну глаукому; ретролентальну фіброплазію; артрит; і проліферативну вітреоретинопатію.
Відповідно, сполуки, які можуть контролювати ангіогенез або інгібувати продукцію певних цитокінів, включаючи ТМЕ-а, можуть бути використані в лікуванні і профілактиці різних захворювань і станів. 2.2 СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ РАКУ
Існуюча в цей час терапія раку може включати хірургію, хіміотерапію, гормональну терапію іМабо променеву терапію, щоб ліквідувати пухлинні клітини в організмі пацієнта (див., наприклад, ЗіосКаає, 1998, Медісіпе, мої. З, Вибепвієїп апа Редептап, єдв., Спарієг 12, Бесійоп
ІМ). Віднедавна терапія раку може також включати біологічну терапію або імунотерапію. Всі ці підходи мають значні недоліки для пацієнта. Хірургія, наприклад, може мати протипоказання внаслідок стану здоров'я або віку пацієнта або може бути неприйнятна для пацієнта.
Додатково, хірургія може не повністю видалити пухлинну тканину. Променева терапія ефективна тільки тоді, коли пухлинна тканина показує більш високу чутливість до опромінення, ніж нормальна тканина. Променева терапія може також часто викликати серйозні побічні ефекти. Гормональна терапія рідко використовується як єдиний засіб. Хоч гормональна терапія 60 може бути ефективною, вона часто використовується для профілактики або затримки рецидиву раку після того, як інші види лікування дозволили видалити велику частину ракових клітин.
Біологічні терапії і імунотерапії обмежені в числі і можуть виробляти побічні ефекти, такі як висипання або набухання, грипоподібні симптоми, включаючи лихоманку, озноб і втому, проблеми травного тракту або алергічні реакції.
Відносно хіміотерапії, існують різні хіміотерапевтичні засоби, доступні для лікування раку.
Більшість протиракових хіміотерапевтичних засобів діють, інгібуючи синтез ДНК, прямо або непрямо інгібуючи біосинтез попередників дезоксирибонуклеотид трифосфату, щоб запобігти реплікації ДНК і супутньому розподілу клітини. Сйтап еї аі., Сбоодтап апі Сітап'є: ТНе
Рпагтасоїодіса! Вавів ої Тнегарешіїсв, Тепій Еа. (Мсатгаму НІЇЇ, Мем/ МогК).
Незважаючи на доступність різних хіміотерапевтичних засобів, хіміотерапія має багато недоліків. ЄіосКаае, Меадісіпе, моЇ. З, Вирепвзівіп апа ЕРеєдептап, єдв., сп. 12, зесі. 10, 1998.
Майже всі хіміотерапевтичні засоби є токсичними, і хіміотерапія викликає значні і часто небезпечні побічні ефекти, включаючи тяжку нудоту, придушення діяльності кісткового мозку і імуносупресію. Додатково, навіть при введенні комбінацій хіміотерапевтичних засобів, багато які пухлинні клітини є резистентними, або у них розвивається резистентність до хіміотерапевтичних засобів. Фактично, клітини, резистентні до специфічних хіміотерапевтичних засобів, що використовуються в протоколі лікування, часто виявляються резистентними до інших лікарських засобів, навіть якщо ці засоби мають інший механізм дії в порівнянні з лікарськими засобами, що використовуються в конкретному лікуванні. Цей феномен згадується як оплеотропна лікарська або множинна лікарська резистентність. Через лікарську резистентності багато які види раку виявляються або стають рефрактерними по відношенню до стандартних хіміотерапевтичних протоколів лікування.
Інші захворювання або стани, пов'язані з небажаним ангіогенезом або що характеризуються ним, також важкі в лікуванні. Однак було зроблене припущення, що деякі сполуки, такі як протамін, гепаїн і стероїди, можуть бути використані в лікуванні деяких специфічних захворювань. Тауїог еї аї., Маїиге 297:307 (1982); БоІКтап еї аї., 5сіепсе 221:719 (1983); і патенти
США 5001116 і 4994443.
Однак існує значна потреба в безпечних і ефективних способах лікування, профілактики і контролю раку і інших захворювань і станів, включаючи захворювання, які є рефрактерними по
Зо відношенню до стандартних видів лікування, таких як хірургія, променева терапія, хіміотерапія і гормональна терапія, зі зменшенням або виключенням токсичності і/або побічних ефектів, пов'язаних із звичайними терапіями. 3. СУТЬ ВИНАХОДУ
Винахід стосується сполук 4-арилметокси ізоїіндоліну і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), проліків, клатратів або стереоізомерів.
Також винахід стосується способів лікування і контролю різних захворювань або порушень.
Ці способи включають введення пацієнту, для якого існує потреба такого лікування або контролю, терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, проліків, клатрату або стереоізомера.
Також винахід стосується способів профілактики різних захворювань і порушень, які включають введення пацієнту, для якого існує потреба такої профілактики, профілактично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, проліків, клатрату або стереоізомера.
Також винахід стосується фармацевтичних композицій, разових стандартних лікарських форм, режимів введення і наборів, які включають сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоізомер. 4. ДОКЛАДНИЙ ОПИС
У одному варіанті здійснення винахід стосується сполук ізоїндоліну і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, проліків, клатрату і стереоізомерів.
У іншому варіанті здійснення винахід стосується способів лікування, контролю і профілактики різних захворювань і порушень, які включають введення пацієнту, для якого існує потреба такого лікування або профілактики, терапевтично або профілактично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, проліків, клатрату або стереоізомера. Приклади захворювань і порушень описані тут.
У інших варіантах здійснення сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоізомер вводять в комбінації з іншим лікарським засобом
Сдругий активний засіб") або лікуванням. Другі активні засоби включають малі молекули і великі молекули (наприклад, білки і антитіла), приклади яких приведені тут, а також стовбурові клітини. Способи або терапії, які можуть використовуватися в комбінації з введенням сполук за 60 винаходом, включають, але не обмежені ними, хірургію, переливання крові, імунотерапію,
біологічну терапію, променеву терапію і інші не основані на лікарських засобах терапії, що використовуються в цей час для лікування, профілактики або контролю різних порушень, описаних тут.
Також винахід стосується фармацевтичних композицій (наприклад, разових стандартних лікарських форм), які можуть використовуватися в способах за винаходом. У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції включають сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоізомер, і у випадку необхідності другий активний засіб. 41 СПОЛУКИ
У одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули (1): оо
Мн
Й 6) х в2
Бе; , () або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомеру, в якій:
Х означає С-О або СНе;
В' означає -у-В3;
В? означає Н або (С.1-Св)алкіл;
У означає 6-10--ленний арил, гетероарил або гетероцикл, кожний з яких може бути заміщений одним або більше галогенами; або зв'язок;
ВАЗ означає -(СНг)-арил, -О-(СНег)-арил або -(СНг)-О-арил, в яких арил може бути заміщений одним або більше з наступних замісників: (Сі-Св)алкіл, який сам може бути заміщений одним або більше галогенами; (Сі-Св)алкокси, який сам заміщений одним або більше галогенами; оксо; аміно; карбоксил; ціано; гідроксил; галоген; дейтерій; 6-10-членний арил або гетероарил, у випадку необхідності заміщений одним або більше (С1-Св) алкілами, (С1-Св)алкокси або галогенами; -СОМН»:; або -200-(С1-Св)алкіл, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами; -(СНг)а-гетероцикл, -О-(СНег)н-гетероцикл або -(СНег)-О-гетероцикл, причому гетероцикл може бути заміщений одним або більше з наступних замісників: (С1і-Св)алкіл, сам у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами; (С1-Св)алкокси, сам заміщений одним
Ко) або більше галогенами; оксо; аміно; карбоксил; ціано; гідроксил; галоген; дейтерій; 6-10- членний арил або гетероарил, у випадку необхідності заміщений одним або більше (С1-Св) алкілами, (С1-Св)алкокси або галогенами; -СОМН»:; або -6С00-(С1-Св)алкіл, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами; або -(СНг)я-гетероарил, -О-(СНг)н-гетероарил або -(СНг)-О-гетероарил, причому гетероарил може бути заміщений одним або більше з наступних замісників: (С1і-Св)алкіл, сам у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами; (С1-Св)алкокси, сам заміщений одним або більше галогенами; оксо; аміно; карбоксил; ціано; гідроксил; галоген; дейтерій; 6-10- членний арил або гетероарил, у випадку необхідності заміщений одним або більше (С1-Св) алкілами, (С1-Св)алкокси або галогенами; -СОМН»:; або -6С00-(С1-Св)алкіл, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами; і п-0, 1, 2 або 3.
У одному варіанті здійснення Х означає С-О. У іншому варіанті здійснення С означає СН».
У одному варіанті здійснення К? означає Н. В іншому варіанті здійснення, К2 означає (Сч1-
Св)алкіл.
У одному варіанті здійснення У означає арил. У іншому варіанті здійснення У означає гетероарил. У іншому варіанті здійснення У означає гетероцикл. У іншому варіанті здійснення У означає зв'язок.
У одному варіанті здійснення КЗ означає незаміщений -(СНг)-арил. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-арил, заміщений одним або більше (С:1-Свє) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає - (СНг)п-арил, заміщений одним або більше (Сі-Св) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення ВЗ означає -(СНег)-арил, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-арил, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-арил, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п--арил, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-арил, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-арил, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-арил, заміщений одним або більше дейтерієм. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-арил, заміщений одним або більше 6-10--ленними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1-Сє) алкілами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-арил, заміщений одним або більше 6-10-ч-ленними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С:1-Св) алкілами, (Сі-Св)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНег)-арил, заміщений одним або більше -СОМН». У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-арил, заміщений одним або більше -200-(С1-Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення КЗ означає незаміщений -О-(СНг)-арил. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п--арил, заміщений одним або більше (С1-Св) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення ЕЗ означає -
О-(СНг)п-арил, заміщений одним або більше (Сі-Сє) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-арил, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення ЕЗ означає -О-(СНг)п-арил, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)пн-арил, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)н-арил, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-арил, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-арил, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п- арил, заміщений одним або більш дейтерієм. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -0- (СНг)--арил, заміщений одним або більше 6-10--ленними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С.1-Св) алкілами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О- (СНг)--арил, заміщений одним або більше 6-10--ленними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1-Св) алкілами, (С1-Св)алкокси або галогенами. У
Зо іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-арил, заміщений одним або більше -СОМН». У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)пн-арил, заміщений одним або більше -С0О0О-(С1-
Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення КЗ означає незаміщений -(СНг)-О-арил. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)и-О-арил, заміщений одним або більше (С1-Св) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає - (СНг)-О-арил, заміщений одним або більше (С1-Св) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-О-арил, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення ЕЗ означає -(СНг)н-О-арил, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення З означає -(СНг)-О-арил, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)и-О-арил, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-О-арил, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-арил, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-О- арил, заміщений одним або більше дейтерієм. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-
О-арил, заміщений одним або більше 6-10--ленними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (Сі-Св) алкілами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає - (СНг)2-О-арил, заміщений одним або більше 6-10-членними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1-Св) алкілами, (С1-Св)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)и-О-арил, заміщений одним або більше -СОМН». У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)и-О-арил, заміщений одним або більше -С0О0О-(С1-
Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення КЗ означає незаміщений -(СНг)п-гетероцикл. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше (С.1-Свє) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)«-гетероцикл, заміщений одним або більше (Сі-Сє) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-гетероцикл, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНвг)н- гетероцикл, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ 60 означає -(СНг)«-гетероцикл, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення
ВЗ означає -(СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення З означає -(СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше дейтерієм. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше 6-10- членними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1і-Св) алкілами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше 6-10- членними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (Сі1-Св) алкілами, (С1-Св)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п- гетероцикл, заміщений одним або більше -СОМН». У іншому варіанті здійснення КЗ означає - (СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше -С00-(С1-Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення КЗ означає незаміщений -О-(СНг)н-гетероцикл. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНег)н-гетероцикл, заміщений одним або більше (Сі1-Св) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше (С:1-Св) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення ВЗ означає -О- (СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -0-(СНег)«-гетероцикл, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)н-гетероцикл, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНег)п-гетероцикл, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О0-(СНг)-гетероцикл, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)«-гетероцикл, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше дейтерієм. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п- гетероцикл, заміщений одним або більше 6-10--ленними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С.1-Св) алкілами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О- (СНг)а-гетероцикл, заміщений одним або більше 6-10--ленними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1-Св) алкілами, (С1-Св)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНег)п-гетероцикл, заміщений одним або більше -СОМН». У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)пн-гетероцикл, заміщений одним або більше -С00-(С1-Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення КЗ означає незаміщений -(СНг)-О-гетероцикл. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-гетероцикл, заміщений одним або більше (Сі1-Св) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-гетероцикл, заміщений одним або більше (Сі-Св) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-
О-гетероцикл, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-гетероцикл, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНег)-О-гетероцикл, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-гетероцикл, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-гетероцикл, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНег)и-О-гетероцикл, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)и-О-гетероцикл, заміщений одним або більш дейтерієм. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-О- гетероцикл, заміщений одним або більше 6-10--ленними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (Сі-Св) алкілами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає - (СНг)-О-гетероцикл, заміщений одним або більше 6-10-ч-ленними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1-Св) алкілами, (С1-Св)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-гетероцикл, заміщений одним або більше -СОМН». У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п1-О-гетероцикл, заміщений одним або більше -С00-(С1-Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення ЕЗ означає незаміщений -(СНг)п-гетероарил. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-гетероарил, заміщений одним або більше (Сі-Св) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше (С:і-Св) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)«-гетероарил, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-гетероарил, 60 заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНвг)н-
гетероарил, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-гетероарил, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення
ВЗ означає -(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше дейтерієм. У іншому варіанті здійснення ЕЗ означає -(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше 6-10- членними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1і-Св) алкілами. У іншому варіанті здійснення ЕЗ означає -(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше 6-10- членними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (Сі1-Св) алкілами, (Сі-Св)далкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н- гетероарил, заміщений одним або більше -СОМН». У іншому варіанті здійснення ЕКЗ означає - (СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше -С00О-(С1-Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення КЗ означає незаміщений -О-(СНг)п-гетероарил. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше (Сі1-Св) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення З означає -О-(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше (С:-Св) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення ВЗ означає -О- (СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення ЕЗ означає 20. -О-(СНг)н-гетероарил, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)-гетероарил, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -0О-(СНег)-гетероарил, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)«-гетероарил, заміщений одним або більш дейтерієм. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п- гетероарил, заміщений одним або більше 6-10-членними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С.1-Св) алкілами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О- (СНг)-гетероарил, заміщений одним або більше 6-10-членними гетероарилами, у випадку
Ко) необхідності заміщеними одним або більше (С1-Св) алкілами, (С1-Св)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше -
СОМН». У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)н-гетероарил, заміщений одним або більше -С00-(С1-Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення КЗ означає незаміщений -(СНг)-О-гетероарил. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНег)-О-гетероарил, заміщений одним або більше (Сі1-Св) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-О-гетероарил, заміщений одним або більше (С.:-Св) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-
О-гетероарил, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-гетероарил, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-гетероарил, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНег)-О-гетероарил, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-гетероарил, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНег)н-О-гетероарил, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-О-гетероарил, заміщений одним або більше дейтерієм. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-О- гетероарил, заміщений одним або більше 6-10-членними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (Сі-Св) алкілами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає - (СНг)-О-гетероарил, заміщений одним або більше 6-10-членними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1-Св) алкілами, (С1-Св)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-гетероарил, заміщений одним або більше -
СОМН». У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-О-гетероарил, заміщений одним або більше -С00-(С1-Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення п-0. В іншому варіанті здійснення п-1. В іншому варіанті здійснення п-2.
Всі особливі комбінації, які можуть виходити з визначення, приведеного тут для Х, КК", Не, У,
ВЗ і п, входять в рамки винаходу. 60 У одному варіанті здійснення Х означає СН».
У одному варіанті здійснення У означає арил. У іншому варіанті здійснення У означає феніл.
У іншому варіанті здійснення коли У означає феніл, ВЗ означає -(СНг)п-гетероцикл. У одному варіанті здійснення гетероцикл являє собою морфолініл, піперидиніл або піролідиніл.
У одному варіанті здійснення У означає гетероарил. У іншому варіанті здійснення У означає 10-ч-ленний гетероарил. У іншому варіанті здійснення М означає бензої|Ч|гіазол. У іншому варіанті здійснення У означає бензофуран. У іншому варіанті здійснення У означає хінолін.
У іншому варіанті здійснення коли У означає гетероарил, ВЗ означає -(СНг)п-гетероцикл. У одному варіанті здійснення гетероцикл являє собою морфолініл, піперидиніл або піролідиніл.
У одному варіанті здійснення М означає зв'язок. У іншому варіанті здійснення, коли У означає зв'язок, КЗ означає -(СНг)п-гетероцикл або означає (СНег)п-гетероарил.
У одному варіанті здійснення приклади включають, але не обмежені ними: бо о о о
С оо о оон
М нео; оо 040.0 М -М 54 о М
КА
ІФ оо нн А оо нн
СО» КА СОН (9) ІФ!
Ге 9) (С 3 ШЕ М С оо
Ід
С Соня о сід
М о о; С о оо н
Си Е й М он
М і) Сл М ов Й й о с У ої вв аб мов
Ху є ру таб В- чадо» «В, осо о ув й о ? 95 р х ЖК, о, доб.
ОО» дура. пооави ов
5. со
Фо; о М 9) оо М де) Ч
Со» Сон» ро Ч жк г М й дай» - роя Я
Ф) 5 (в) лик о о нн дев» АСВ. (в)
Ов с о сі
Ух ХУ ж що,
З і, си сек» о, нео: и йо:
М-М оо лк о о нн
І М ГУ. М се Со» мов, Сон» веб: сл од е ( ІЗ оо нн Ух «о і у шх со іо ек в) й сн, оо | о по у
Ще со З, де» ном 4 / і о о й ту оо з МН
У. Нм Ї М
М м о о: о в) /хк оо Н
С СоЖе 5 Со (о) пФ: вв. не оо ли Мн г 5 у; Сон неї, Со о у ев 5 Ко.
ІФ) Ме (9; чл оо н З Ко. Ї ЕІ «5 оон «о ІВ З іч пово: нео ло о:
Ура 0-й
Тов о0 подив.
Оруоо. о ов.
СО о 9 о со, оман о ФтВ- 4, САД
А оон М оо
Фо Зої.
Ов У хз
Оси зе о. о а, Го дО» треї. до» пав. т со Ретв.
Ди
Со ще Хо че ад ха оВ. риє й 3. щоб. се -х бо А с во у
7. о о о о о г оч о що о ау
Ов о,
Сон» я ? вн і пад» гу х ще 4 тА. оди
У е3 7 о, сади» сади
В ев. га св.
А св. ов.
Е
Е м М з Со» сон» о (9 5
Е Го)
А ( у н-оон оо - М
МН
М х і же Її Со»
М
М
«Су»
Со Фо: о 9)
У н
Ом со-3.
М ке (в) або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер.
У іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули (11): оо
МН
М і) 4
Ко , (1) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомеру, в якій:
В" означає незаміщене 9-10-членне біциклічне кільце, що являє собою бензотіазол, хінолін, ізохінолін, нафталін, 2,3З-дигідро-1Н-інден, бензо|д|(1,2,З|гриазол, імідазо(|1,2-а|піридин, бензофуран, 2,3-дигідробензофуран, бензотіофен, бензо|Ч|оксазол ізоіндолін або хроман; за умови, що, якщо біциклічне кільце являє собою бензофуран або бензотіофен, то кільце не зв'язане з ізоїндольним кільцем через положення 2.
У одному варіанті здійснення К" означає бензотіазол. У іншому варіанті здійснення К" означає хінолін. У іншому варіанті здійснення К" означає ізохінолін. У іншому варіанті здійснення Р" означає нафталін. У іншому варіанті здійснення ЕК" означає 2,3-дигідро-1Н-інден.
У іншому варіанті здійснення К" означає бензо|а1|(/1,2,З)гриазол. У іншому варіанті здійснення К" означає імідазо|1,2-а|Іпіридин. У іншому варіанті здійснення В" означає бензофуран. У іншому варіанті здійснення К" означає 2,3-дигідробензофуран. У іншому варіанті здійснення К" означає бензотіофен. У іншому варіанті здійснення К" означає бензо|д|оксазол ізоіндолін. У іншому варіанті здійснення КК" означає хроман.
У одному варіанті здійснення окремі приклади включають, але не обмежені ними:
оо оо
Осо 29-99.
М о М в)
Ж о о (в) о о нн оо
М
-. СОС» 2осо»
Се шо (в) "ХМ во: ро о он й к я ну б (с) ро оо ; -5е
М (с (в (в) оо н'я оон
З 5
СО 98 ме о о о ун сад оо» х 4 Ку я во н-са оо - М ро н в М (в) М о с оо нн оо
М о
М де (в) оо
С й ім м о
Фо: або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер.
У іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули (ІП): 5 оо
МН
4
У Х в- 4 в , (П1) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомеру, в якій:
Х означає СН або СО;
В», Не ї КЕ" означають, кожний незалежно, водень, галоген, нітро, карбамоїл, аміно, -502Н88, -
СОМАВ, -(С1-Св)алкіл або -(С1-Св)алкокси, причому вказаний алкіл або алкокси може бути заміщений одним або більше галогенами, аміно, гідроксилами або МЕ";
ВАЗ означає (Сі-Св)алкіл, у випадку необхідності заміщений (Сі-Св)алкілом або (Св-
Сіо)арилом; аміно, у випадку необхідності заміщений (С1-Св)алкілом або (Св-Сіо)дарилом; або 6- 10-членний гетероцикл, у випадку необхідності заміщений (С1-Св)алкілом або (Св-Сіо)арилом;
ВЗ ї КЕ"? означають, кожний незалежно, водень, 6-10-членний арил, -С00О-(С:1-Св)алкіл, -(Со-
Св)алкіл-СНО, -(Со-Св)алкіл-СООН, -(Со-Св)алкіл-МАУ ВО, -(Со-Св)алкіл-(5-10-членний гетероцикл), -(С1-Св)алкіл-ОН, -(С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл; або
ВЗ ї "о разом можуть утворювати у випадку необхідності заміщене 5-6--ленне кільце, що містить один або більше гетероатомів; і
ВУ Її КЕ означають, кожним незалежно, водень або (С1-Св)алкіл; за умови, що всі ЕР-В" не можуть бути воднем; і за умови, що, якщо один з ВР-В" означає водень і інші два з ВЗ-В" обидва є хлором, тоді два атоми хлору не можуть бути в положеннях З і 4 фенільного кільця.
У одному варіанті здійснення КЕ? означає водень. У іншому варіанті здійснення ЕЕ? означає галоген. У іншому варіанті здійснення Е? означає нітро. У іншому варіанті здійснення ЕР? означає карбамоїл. У іншому варіанті здійснення К? означає аміно. У іншому варіанті здійснення Ко означає -50288. У іншому варіанті здійснення КК? означає -СОМА?Н. У іншому варіанті здійснення Ко означає -(С1-Св)алкіл, у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами, аміно, гідроксилами або МАКУВ"9. У іншому варіанті здійснення К? означає -(С1-
Св)алкокси, у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами, аміно, гідроксилами або МКУВ'о,
У одному варіанті здійснення КК? означає водень. У іншому варіанті здійснення Ре означає
Зо галоген. У іншому варіанті здійснення К означає нітро. У іншому варіанті здійснення КУ означає карбамоїл. У іншому варіанті здійснення КУ означає аміно. У іншому варіанті здійснення Ке означає -50288. У іншому варіанті здійснення Є означає -СОМА?В'"О. У іншому варіанті здійснення КУ означає -(С1-Св)алкіл, у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами, аміно, гідроксилами або МКУВ"З. У іншому варіанті здійснення КК означає -(С1-
Св)алкокси, у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами, аміно, гідроксилами або МКУВ'о,
У одному варіанті здійснення К" означає водень. У іншому варіанті здійснення КК" означає галоген. У іншому варіанті здійснення К" означає нітро. У іншому варіанті здійснення К" означає карбамоїл. У іншому варіанті здійснення К/" означає аміно. У іншому варіанті здійснення К" означає -50588. У іншому варіанті здійснення К/ означає -СОМА?В'О. У іншому варіанті здійснення КК" означає -(С1-Св)алкіл, у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами, аміно, гідроксилами або МКУВ"о. У іншому варіанті здійснення КЕ" означає -(С1-
Св)алкокси, у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами, аміно, гідроксилами або МЕ?ВА"9.
У одному варіанті здійснення КЗ означає (С:-Св)алкіл, у випадку необхідності заміщений (С1-
Св)алкілом або (Св-Сіо)дарилом. У іншому варіанті здійснення КЗ означає аміно, у випадку необхідності заміщений (С1-Св)алкілом або (Св-Сто)дарилом. У іншому варіанті здійснення К? означає 6-10 членний гетероцикл, у випадку необхідності заміщений (С:і-Св)алкілом або (Св-
Сто)арилом.
У одному варіанті здійснення КЕ? означає водень. У іншому варіанті здійснення ЕК? означає 6- 10-членний арил. У іншому варіанті здійснення К? означає -С00О-(С1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення КУ означає -(Со-Св)алкіл-«СНО. У іншому варіанті здійснення Б? означає -(Со-
Св)алкіл-СООН. У іншому варіанті здійснення БК? означає -(Со-Св)алкіл-«МАУВ'О, У іншому варіанті здійснення КУ означає -(Со-Св)алкіл-(5-10-членний гетероцикл). У іншому варіанті здійснення Е? означає -(С1-Св)алкіл-ОН. У іншому варіанті здійснення ЕК? означає -(С1-Св)алкіл-
О-(С1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення КО означає (Сі-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення Е? означає (Сз-Св)циклоалкіл.
У одному варіанті здійснення К'9 означає водень. У іншому варіанті здійснення КО означає 6-10-ч-ленний арил. У іншому варіанті здійснення К'? означає -СО0О-(С1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення Ко? означає -(Со-Св)алкіл-СНО. У іншому варіанті здійснення КО означає - (Со-Св)алкіл-СООН. У іншому варіанті здійснення В'О означає -(Со-Св)алкіл-МАУВ"Є. У іншому варіанті здійснення КО означає -(Со-Св)алкіл-(5-10--ленний гетероцикл). У іншому варіанті здійснення КО означає -(С1-Св)алкіл-«ОН. У іншому варіанті здійснення КО означає -(С1-
Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення БК? означає -(Сі-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення Ко означає (Сз-Св)циклоалкіл.
У одному варіанті здійснення КЗ і КО разом утворять 5-6-ч-ленне кільце. У одному варіанті здійснення кільце містить один або більше гетероатомів. У одному варіанті здійснення гетероатоми вибрані з групи, що складається з М, 5 і 0.
У одному варіанті здійснення КЕ" означає водень. У іншому варіанті здійснення КУ означає (С1-Св)алкіл.
У одному варіанті здійснення КЗ означає водень. У іншому варіанті здійснення КЗ означає 20. (С:-Св)алкіл.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполук, які виходять з будь-якої комбінації
В-ВО ї КУ-ВО,
У одному варіанті здійснення один з В»-В" означає водень, і інші два з В»-В'" означають галоген. У одному варіанті здійснення один з В»-В" означає водень, і інші два з В»-В" означають (С1-Св)алкокси. У одному варіанті здійснення один з В5-В" означає водень, і інші два з В»-В" означають (Сі-Св)алкіл. У одному варіанті здійснення Е? означає водень, КЗ означає галоген, і
В" означає (С1-Св)алкокси.
У одному варіанті здійснення два з НВРЗ-ЩВ/ означають водень, і який залишився з НР-В" означає галоген. У одному варіанті здійснення два з ВЗ-В" означають водень, і який залишився
Ко) з ВР-В" означає (С1-Св)алкокси. У одному варіанті здійснення два з В»-В" означають водень, і який залишився з ВР-В" означає (С1-Св)алкіл.
У одному варіанті здійснення окремі приклади включають, але не обмежені ними:
соч. «обо» ія
СІ М (9) дея 598;
СІ
І М (в) М (9) зоб» уе 7 З н тм о о
Або Осо
А АХ Фо: ну 9) М І) до. й у о он г
У Мн он й З н
Фо; і Со»
А о: 7 З н ще МН сі Фо; у» цо Со» о? бе до. ве: ОМ о ро н о он
А СОН Со» о сі го мо ро н оо н
ЕЕ Со Ве Со
Е то со оо я со вд оо н
Же) М о Мн, Со, у -5 М ІФ) о
ІФ: с ро оо
Чон, Со є М о М о
ІФ а оо н нон он (| «(у С Ук и Со» ; о
ІФ) ( н оо н н' оо Ч
ССО» 006 Соно» не: ве сопе о ває. где. пдогВ. !
фі о он ро
Мн ку о о У, поль авт (в) н о
СНз сн оо о з Мн о 2 он
МН М о м Сн, М он М (9) ї йо: н осн» оо ( т вон
Мн 9) ! у 6) о (с) нс. СН,
С ) оо
Олі | М (в) з99: Ха 98 х, 5
СО щ- і М (в) Ге) (в) о
Тай
СХ о он дя о (в) або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер.
У іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули (ІМ): в"! д': ху оо ( ) МН
М М (в) м в'З (Фе) (ХУ) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомеру, в якій:
Х означає М або С;
М означає СНео або СО;
ВМО ї В? означають, кожний незалежно, водень, -(С:і-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-
Св)циклоалкіл, -(С1-Св)алкокси, -(Св-Стіо)дарил, -СО(С1-Св)алкіл, -СО(Сз-Св)циклоалкіл, -СО(Св-
Стіо)дарил, -СОО(С1-Св)алкіл, галоген, гідроксил, оксо, 3-10-членний гетероцикл, 6-10-ч-ленний гетероарил, -МНОСО(Сі-Св)алкіл, -(СНг)п-феніл, -505(С1-Св)алкіл, -5О2(Сз-Св)циклоалкіл, -
ЗОг(Св-Сіо)дарил або -МА""В"», причому алкільна, арильна або гетероарильна частина кожної з груп може бути заміщеною одним або більше галогенами, гідроксилами або -(С1-Св)алкокси;
А означає водень або -(С.:-Св)алкіл;
А" 5 означають, кожний незалежно, водень або -(С1-Св)алкіл; і п-0, 1, 2 або 3.
У одному варіанті здійснення Х означає М. В іншому варіанті здійснення Х означає С.
У одному варіанті здійснення У означає СН». У іншому варіанті здійснення У означає С-О.
У одному варіанті здійснення КК" означає водень. У іншому варіанті здійснення К' означає -(С1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення В" означає -(С1-Св)алкіл-(Сз-Св)циклоалкіл.. У іншому варіанті здійснення КК" означає -(С1і-Св)алкокси. У іншому варіанті здійснення ЖК" означає -(Св-Сіо)арил. У іншому варіанті здійснення В" означає -СО(С:1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення К" означає -СО(Сз-Св)циклоалкіл. У іншому варіанті здійснення К" означає -СО(Св-Сіо)арил. У іншому варіанті здійснення К" означає -СОО(С1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення К" означає галоген. У іншому варіанті здійснення К" означає гідроксил. У іншому варіанті здійснення К' означає оксо. У іншому варіанті здійснення КК"! означає 3-10 членний гетероцикл. У іншому варіанті здійснення К' означає 6-10--ленний гетероарил. У іншому варіанті здійснення К'! означає -МНСО(С:-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення В" означає - (СНг)п-феніл. У іншому варіанті здійснення БК" означає -502(С1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення К" означає -5052(Сз-Св)циклоалкіл. У іншому варіанті здійснення К' означає -
ЗОг(Св-Сіо)дарил. У іншому варіанті здійснення К' означає -МА'ЯЯ"». У іншому варіанті здійснення алкільна, арильна або гетероарильна частина В" заміщена одним або більше галогенами, гідроксилами і/або -(С1-Св)алкокси.
У одному варіанті здійснення К"2 означає водень. У іншому варіанті здійснення КК? означає -(С1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення БК? означає -(С1-Св)алкіл-(Сз-Св)циклоалкіл.. У іншому варіанті здійснення К'"? означає -(Сі-Св)алкокси. У іншому варіанті здійснення КК: означає -(Св-Сіо)арил. У іншому варіанті здійснення В"? означає -СО(С:1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення ВК? означає -СО(Сз-Св)циклоалкіл. У іншому варіанті здійснення В"? означає -СО(Св-Сіо)арил. У іншому варіанті здійснення К"? означає -СОО(С1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення К'? означає галоген. У іншому варіанті здійснення КК"? означає гідроксил. У іншому варіанті здійснення К!? означає оксо. У іншому варіанті здійснення К!? означає 3-10-ч-ленний гетероцикл. У іншому варіанті здійснення Кг означає 6-10-членний гетероарил. У іншому варіанті здійснення К"? означає -МНСО(Сі1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення Кг означає - (СНг)п-феніл. У іншому варіанті здійснення "2 означає -502(С1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення КК"? означає -5052(Сз-Св)циклоалкіл. У іншому варіанті здійснення К!? означає -
ЗОг(Св-Сіо)дарил. У іншому варіанті здійснення К'? означає -МА'ЯЯ"». У іншому варіанті здійснення алкільна, арильна або гетероарильна частина В"? заміщена одним або більше галогенами, гідроксилами і/або -(С1-Св)алкокси.
У одному варіанті здійснення КЗ означає водень. У іншому варіанті здійснення В" означає -(С1-Св)алкіл.
У одному варіанті здійснення К!" означає водень. У іншому варіанті здійснення К"" означає -(С1-Св)алкіл.
У одному варіанті здійснення К"» означає водень. У іншому варіанті здійснення К'» означає -(С1-Св)алкіл.
У одному варіанті здійснення п-0. В іншому варіанті здійснення п-1. В іншому варіанті здійснення п-2. В іншому варіанті здійснення п-3.
У одному варіанті здійснення винахід стосується сполук, які виходять з будь-якої комбінації
Х, М, В"-В! і п, як визначено вище.
У одному варіанті здійснення окремі приклади включають, але не обмежені ними:
Зоб хоев. ря. трФїу. "щи ги оон паб.
) сів. о
Фе оо сени ад то ху свй злої. со кв о о ад о ся і-й ад» г. оце; У, рей (З
ОО»
С Ал оо; М, щи щи таб.
Гео ей, а си оон тав» е щи сю «е й о о С ? ан тай со З, до» ре (с зи зно чо де забеВнооят лу, жи ох Годоно, ; бе. лото. несн, о то 0 боелв.
облад бе. сен сад сабо» ко й обо лов.
ад» саден» ге щи СО 29 таб тлоФф вм де ч У «С "Ук ен ад» пад» а іо е В, оон В оо
М босі ою об. нова; ов о о
Е се 'ч Мор Сн ве що оо Фе оо н осо. де» нео:
Е т
ОА Ра со т» оо нн о
ОО 00 о о: о Фо:
Е а
Е оо оо
СА Со» ус. ве: о с (в)
Е
В де »
З о о нн У оо с. ой. ев: о нео: о або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер.
У іншому варіанті здійснення винахід стосується сполук формули:
Зо я до» б Мах М |) йо
У Фон 27 о со | К
Осо о 5,050. со со» в б 52 (в) дог та св. о) с
З есім. Всі.
А ню Е Е
Мн ЕЕ
Е оо о М
М М
( у ро М в)
Мн
СА СОС» ї
Фо:
Оси о
М 5
М (в) й ве її т Ї оо ті
Фо! во. нс ,М ) оо нн
СА Со» це: або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомеру.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, термін "фармацевтично прийнятна сіль" 5 стосується солей, отриманих з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні кислоти і органічні кислоти. Прийнятні нетоксичні кислоти включають неорганічні і органічні кислоти, такі як, але не обмежені ними, оцтові, альгінова, амінобензойна, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етенсульфонова, мурашина, фумарова, фуранкарбонова, глюконова, глутамінова, глюкуронова, галактуронова, гліцидна, бромистоводнева, хлористоводнева, ізетінова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, муцинова, азотна, памова, пантотенова, фенілоцтова, пропіонова, фосфорна, саліцилова, стеаринова, бурштинова, сульфанілова, сірчана, винна кислота, п- толуолсульфонова і т. п. В одному варіанті здійснення прийнятними є хлористоводнева, бромистоводнева, фосфорна і сірчана кислоти.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, термін "сольват" означає сполуку, яка додатково включає стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними силами міжмолекулярної взаємодії. Якщо розчинником є вода, сольват являє собою гідрат.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, термін "проліки" означає похідне сполуки, яке може гідролізовуватися, окислюватися або інакше реагувати в біологічних умовах (іп мійго або іп мімо), забезпечуючи цю сполуку. Приклади проліків включають, але не обмежені ними, сполуки, які включають біогідролізовані групи, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди і біогідролізовані фосфатні аналоги. Інші приклади проліків включають сполуки, які включають групи -МО, -МО», -ОМО або -ОМО». Проліки можуть звичайно бути отримані з використанням відомих способів, таких як описані в Вигдег5 Меадісіпа! Спетівігу апа Огид Оівзсомегу, 172-178, 949-982 (Мапітей Е. УМОІЙ ед., (п ей. 1995), і Оєзідп ої Ргодгидз (Н. Випддаага єд., ЕіІзеїміег, Мем/
УоК 1985).
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, терміни "біогідролізований карбамат",
Зо "біогідролізований карбонат", "біогідролізований уреїд" і "біогідролізований фосфат" означають карбамат, карбонат, уреїд і фосфат, відповідно, сполуку, яка або: 1) не протидіє біологічній активності сполуки, але може додати цій сполуці вигідні властивості іп мімо, такі як захоплення, тривалість дії або початок дії; або 2) біологічно неактивна, але перетворюється іп мімо в біологічно активну сполуку. Приклади біогідролізованих карбаматів включають, але не обмежені ними, карбамати, які включають нижчий алкіламін, заміщений етилендіамін, амінокислоту, гідроксіалкіламін, гетероциклічний і гетероароматичний амін і прості поліефіраміногрупи.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, термін "стереоіїзомер" охоплює всі енантіомерно/стереомерно чисті і енантіомерно/стереомерно збагачені тут сполуки за винаходом.
У рамках винаходу і якщо не указано інше, термін "стереомерно чистий" означає композицію, яка включає один стереоіїзомер сполуки і в основному не містить інших стереоізомерів цієї сполуки. Наприклад, стереомерно чиста композиція сполуки, що має один хіральний центр, в основному не містить протилежного енантіомера сполуки. Стереомерно чиста композиція сполуки, що має два хіральні центри, в основному не містить інших діастереомерів сполуки. Типова стереомерно чиста сполуки включає більше ніж приблизно 80 ваг. 95 одного стереоіїзомера сполуки і менше ніж приблизно 20 ваг. 95 інших стереоізомерів сполуки, більше ніж приблизно 90 ваг. 95 одного стереоізомера сполуки і менше ніж приблизно 10 ваг. 95 інших стереоізомерів сполуки, більше ніж приблизно 95 ваг. 95 одного стереоізомера сполуки і менше ніж приблизно 5 ваг. 95 інших стереоізомерів сполуки, більше ніж приблизно 97 ваг. У6 одного стереоїзомера сполуки і менше ніж приблизно З ваг. 96 інших стереоізомерів сполуки, більше ніж приблизно 98 ваг. 95 одного стереоізомера сполуки і менше ніж приблизно 2 ваг. 95 інших стереоізомерів сполуки або більше ніж приблизно 99 ваг. 95 одного стереоізомера сполуки і менше ніж приблизно 1 ваг. 95 інших стереоізомерів сполуки.
У рамках винаходу і якщо не указано інше, термін "стереомерно збагачена" означає композицію, яка включає більше ніж приблизно 55 ваг. 95 одного стереоізомера сполуки, більше ніж приблизно 60 ваг. 96 одного стереоіїзомера сполуки, більше ніж приблизно 70 ваг. У або більше ніж приблизно 80 ваг. 95 одного стереоізомера сполуки.
У рамках винаходу і якщо не указано інше, термін "енантіомерно чиста" означає стереомерно чисту композицію сполуки, що має один хіральний центр. Точно так само термін "енантіомерно збагачена" означає стереомерно збагачену композицію сполуки, що має один хіральний центр.
У рамках винаходу і якщо не указано інше, термін "алкіл" стосується насиченого вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має множину атомів вуглецю, як визначено тут. У деяких варіантах здійснення алкільні групи мають від 1 до 15, від 1 до 10, від 1 до 6 або від 1 до З атомів вуглецю. Приклади насичених алкілів з прямим ланцюгом включають -метил, -етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил і н-гексил; в той час як насичені розгалужені алкіли
Зо включають -ізопропіл, -втор-бутил, -ізобутил, -трет-бутил, -ізопентил, 2-метилбутил, 3- метилбутил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, З-метилгексил, 4- метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил і т. п. Термін алкіл також охоплює циклоалкіл.
У рамках винаходу алкеніл стосується вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить один або більше подвійних зв'язків. Приклади вуглецевого ланцюга алкенілу містять від 2 до 20 атомів вуглецю, і в деяких варіантах здійснення містять від 1 до 8 подвійних зв'язків, і вуглецеві ланцюги алкенілу, що містять від 2 до 16 атомів вуглецю, в деяких варіантах здійснення містять від 1 до 5 подвійних зв'язків.
У рамках винаходу алкініл стосується вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить один або більше потрійних зв'язків. Вуглецеві ланцюги алкінілу, що містять від 2 до 20 атомів вуглецю, в деяких варіантах здійснення містять від 1 до 8 потрійних зв'язків, і вуглецеві ланцюги алкінілу, що містять від 2 до 16 атомів вуглецю, в деяких варіантах здійснення містять від 1 до 5 потрійних зв'язків. Приклади алкенільних і алкінільних груп включають, але не обмежені ними, етилен, пропілен, бутен, пентен, ацетилен і гексин. У рамках винаходу, нижчому алкіл, нижчий алкеніл і нижчий алкініл стосуються вуглецевих ланцюгів, що мають від приблизно 1 або приблизно 2 атомів вуглецю до приблизно 6 атомів вуглецю.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, термін "циклоалкіл" означає форми алкілу, які є циклічними і містять від З до 15, від З до 9, від З до 6 або від З до 5 атомів вуглецю, без чергованих або резонуючих подвійних зв'язків між атомами вуглецю. Вони можуть містити від 1 до 4 кілець. Приклади незаміщених циклоалкілів включають, але не обмежені ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і адамантил. Циклоалкіл може бути заміщений одним або більше замісниками. У деяких варіантах здійснення циклоалкіл може бути циклоалкілом, конденсованим з арильними або гетероарильними групами.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, термін "гетероциклоалкіл" означає циклоалкіл, в якому один або більше атомів вуглецю замінені гетероатомами, такими як, але не обмежуючись ними, М, 5 і 0. В деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 2 до 14, від 2 до 8, від 2 до 7, від 2 до 5 або від 2 до 4 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкіл може бути гетероциклоалкілом, конденсованим з арильними або гетероарильними групами. бо У рамках винаходу термін "арил" означає карбоциклічне ароматичне кільце, що містить від до 14 кільцевих атомів. Всі кільцеві атоми карбоциклічної арильної групи є атомами вуглецю.
Кільцеві арильні структури включають сполуки, що мають одну або більше кільцевих структур, такі як моно-, бі- або трициклічні сполуки, а також бензо-конденсовані карбоциклічні групи, такі як 5,6,7,8-тетрагідронафтил і т. п. Зокрема, арильна група може являти собою моно-, бі- або 5 трициклічне кільце. Приклади арильних груп включають феніл, антраценіл, флуореніл, інденіл, азуленіл, фенантреніл і нафтил.
У рамках винаходу "гетероарил" стосується моноциклічної або поліциклічної ароматичної кільцевої системи, в деяких варіантах здійснення що включає від приблизно 5 до приблизно 15 членів, де один або більше, в одному варіанті здійснення від 1 до 3, атомів в кільцевій системі являють собою гетероатом, тобто елемент, відмінний від вуглецю, включаючи, але не обмежуючись ними, азот, кисень або сірку. Гетероарильна група може бути у випадку необхідності конденсована з бензольним кільцем. Гетероарильні групи включають, але не обмежені ними, фурил, імідазоліл, індолініл, піролідиніл, піримідиніл, тетразоліл, тієніл, піридил, піроліл, М-метилпіроліл, хінолініл і ізохінолініл.
У рамках винаходу "гетероцикліл" стосується моноциклічної або поліциклічної неароматичної кільцевої системи, в одному варіанті здійснення що включає від З до 10 членів, в іншому варіанті здійснення від 4 до 7 членів, в іншому варіанті здійснення від 5 до 6 членів, де один або більше, в деяких варіантах здійснення від 1 до 3, атомів в кільцевій системі являють собою гетероатом, тобто елемент, відмінний від вуглецю, включаючи, але не обмежуючись ними, азот, кисень або сірку. У варіантах здійснення, де гетероатом(и) являє(ют) собою азот, азот може бути заміщений алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, гетероарилом, аралкілом, гетероаралкілом, циклоалкілом, гетероциклілом, циклоалкілалкілом, гетероциклілалкілом, ацилом, гуанідино, або азот може бути кватернізований з утворенням групи амонію, де замісники вибрані, як указано вище.
У рамках винаходу "аралкіл" стосується алкільної групи, в якій один з атомів водню алкілу замінений арильною групою.
У рамках винаходу "гетероаралкіл" стосується алкільної групи, в якій один з атомів водню алкілу замінений гетероарильною групою.
У рамках винаходу "алкіламінокарбоніл" стосується С(О)МНЕК, в якому К означає алкіл,
Зо включаючи нижчий алкіл. У рамках винаходу "діалкіламінокарбоніл" стосується С(О)МЕК, в якому К ії К незалежно означають алкіл, включаючи нижчий алкіл; "карбоксамід" стосується груп формули -МК' СОР, в яких К. і К незалежно означають алкіл, включаючи нижчий алкіл.
У рамках винаходу "ариламінокарбоніл" стосується -С(О)МНК, в якому К означає арил, включаючи нижчий арил, такий як феніл.
У рамках винаходу "галоген" або "галогенід" стосується ЕН, СІ, Вг або І.
Якщо число будь-якого даного замісника не визначене (наприклад, "галогеналкіл"), можуть бути присутнім один або більше замісників. Наприклад, "галогеналкіл" може включати один або більше однакові або різні галогени.
Потрібно зазначити, що, якщо є невідповідність між зображеною структурою і назвою, приведеною для цієї структури, зображена структура має більшу вагу. Крім того, якщо стереохімія структури або частини структури не позначена, наприклад, жирними або пунктирними лініями, структура або частина структури повинна інтерпретуватися як зачіпаюча всі її стереоізомери. 4.2 СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ, ПРОФІЛАКТИКИ І КОНТРОЛЮ
Винахід стосується способів лікування, профілактики і/або контролю різних захворювань або порушень з використанням сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату (наприклад, гідрату), проліків, клатрату або стереоізомера.
Приклади захворювань або порушень включають, але не обмежені ними, рак, порушення, пов'язане з ангіогенезом, біль, включаючи, але не обмежуючись цим, комплексний регіонарний больовий синдром (СКРБ"), дегенерацію жовтої плями ("МО") і пов'язані синдроми, шкірні захворювання, легеневі порушення, пов'язане з азбестом порушення, паразитарні захворювання, імунодефіцити, порушення ЦНС, пошкодження ЦНС, атеросклероз і пов'язані порушення, дисфункціональний сон і пов'язані порушення, гемоглобинопатію і пов'язані порушення (наприклад, анемію), пов'язані з ТМЕ-й4 порушення і інші різні захворювання і порушення.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, терміни "лікувати" і "лікування" стосуються усунення або полегшення захворювання або порушення, або одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або порушенням. У деяких варіантах здійснення ці терміни стосуються мінімізації поширення або погіршення захворювання або порушення в результаті 60 введення одного або більше профілактичних засобів або терапевтичних засобів пацієнту з таким захворюванням або порушенням.
У рамках винаходу якщо не визначено інакше, термін "профілактика" стосується лікування за допомогою або введення сполуки за винаходом, з або без іншої додаткової активної сполуки, початку симптомів, особливо пацієнтів з ризиком розвитку раку і/або інших порушень, описаних тут. Термін "профілактика" включає інгібування або зменшення симптому специфічного захворювання. Пацієнти з сімейним анамнезом захворювання особливо є кандидатами на профілактичні режими в деяких варіантах здійснення. Крім того, пацієнти, які мають в анамнезі рецидивуючі симптоми, також є потенційними кандидатами на профілактику.
У цьому відношенні, термін "профілактика" може використовуватися взаємозамінно з терміном "профілактичне лікування".
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, терміни "контролювати" і "контроль" стосуються профілактики або сповільнення прогресії, поширення або погіршення захворювання або порушення, або одного або більше його симптомів. У деяких випадках сприятливі впливи, які пацієнт отримує від профілактичного або терапевтичного засобу, не приводять до лікування від захворювання або порушення.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, "терапевтично ефективна кількість" сполуки являє собою кількість, достатню для того, щоб забезпечити терапевтичну вигоду в лікуванні або контролі захворювання або порушення, або щоб затримати або мінімізувати один або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або порушенням. Терапевтично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного засобу, одного або в комбінації з іншими терапіями, який забезпечує терапевтичну вигоду в лікуванні або контролі захворювання або порушення.
Термін "терапевтично ефективна кількість" може охоплювати кількість, яка поліпшує загальну терапію, зменшує або усуває симптоми або причини захворювання або порушення, або посилює терапевтичну ефективність іншого терапевтичного засобу.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, "профілактично ефективна кількість" сполуки являє собою кількість, достатню для того, щоб інгібувати або зменшити симптом захворювання або запобігти рецидиву захворювання. Профілактично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного засобу, одного або в комбінації з іншими засобами, який забезпечує профілактичну вигоду при інгібуванні або зменшенні симптому захворювання
Зо або рецидиву захворювання. Термін "профілактично ефективна кількість" може охоплювати кількість, яка поліпшує загальну профілактику або посилює профілактичну ефективність іншого профілактичного засобу.
Приклади раку і передракових станів включають, але не обмежені ними, описані в патентах
США 6281230 ії 5635517 на ім'я МипПег еї аї., в різних патентних публікаціях США на ім'я 2 еїдів, включаючи номери публікацій 2004/0220144А1, опубліковано 4 листопада 2004 року (Лікування
Мієлодиспластичного Синдрому); 2004/0029832А1, опубліковано 12 лютого 2004 року (Лікування Різних Типів Раку); і 2004/0087546, опубліковано б травня 2004 року (Лікування
Мієлопроліферативних Захворювань). Приклади також включають описані в УМО2004/103274, опубліковано 2 грудня 2004 року. Всі ці посилання повністю включені в даний опис шляхом посилання.
Окремі приклади раку включають, але не обмежені ними, рак шкіри, такий як меланома; лімфатичних вузлів; молочної залози; шийки матки; матки; шлунково-кишкового тракту; легені; яєчника; передміхурової залози; товстої кишки; прямої кишки; рота; мозку; голови і шиї; глотки; яєчок; нирки; підшлункової залози; кістки; селезінки; печінки; сечового міхура; гортані; носових шляхів; і пов'язаний зі СНІДом рак. Сполуки також можуть бути використані для лікування раку крові і кісткового мозку, такого як множинна мієлома і гострий і хронічний лейкоз, наприклад, лімфобластного, мієлогенного, лімфоцитарного і мієлоцитарного лейкозу. Сполуки за винаходом можуть використовуватися для лікування, профілактики або контролю як первинних, так і метастатичних пухлин.
Інші конкретні види раку включають, але не обмежені ними, рак в просуненій стадії, амілоїдоз, нейробластому, менінгіому, гемангіоперицитому, множинні метастази в мозок, мультиформи гліобластоми, гліобластому, гліому стовбура мозку, злоякісну пухлину головного мозку з поганим прогнозом, злоякісну гліому, рекурентну злоякісну гліому, анапластичну астроцитому, анапластичну олігодендрогліому, нейроендокринну пухлину, ректальну аденокарциному, колоректальний рак Юике5 С 8 О, неоперабельний колоректальний рак, метастатичний гепатоцелюлярний рак, саркому Капоші, каріотипний гострий мієлобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ), лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому, шкірну В-клітинну лімфому, дифузну крупноклітинну В-клітинну лімфому, фолікулярну лімфому з низьким ступенем злоякісності, метастатичну меланому бо (локалізована меланома, включаючи, але не обмежуючись нею, очну меланому), злоякісну мезотеліому, злоякісний плевральний ефузійний мезотеліомний синдром, перитонеальний рак, сосочковий серозний рак, гінекологічну саркому, саркому м'яких тканин, склеродермію, шкірний васкуліт, гістіоцитоз клітин Лангерганса, лейоміосаркому, осифікуючу прогресивну фібродисплазію, гормональний рефрактерний рак передміхурової залози, резекційовану високоризикову саркому м'яких тканин, неоперабельний гепатоцелюлярний рак, макроглобулінемію Вальденстрема, тліючу мієлому, безболісну мієлому, рак маточної труби, андрогеннезалежний рак передміхурової залози, андрогензалежну стадію ІМ неметастатичного раку передміхурової залози, гормон-нечутливий рак передміхурової залози, нечутливий до хіміотерапії рак передміхурової залози, сосочковий рак щитовидної залози, фолікулярний рак щитовидної залози, медулярний рак щитовидної залози і лейоміому. У окремому варіанті здійснення рак є метастатичним. У іншому варіанті здійснення рак є рефрактерним або резистентним до хіміотерапії або опромінення.
У одному варіанті здійснення винахід стосується способів лікування, профілактики або контролю різних форм лейкозу, такого як хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлогенний лейкоз і гострий мієлобластний лейкоз, включаючи лейкоз, який є релапсуючими, рефрактерними або резистентними, як розкрито в публікації США 2006/0030594, опублікованій 9 лютого 2006 року, яка повністю включена шляхом посилання.
Термін "лейкоз" стосується злоякісних пухлин кровотворних тканин. Лейкоз включає, але не обмежений ними, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлогенний лейкоз і гострий мієлобластний лейкоз. Лейкоз може бути релапсуючим, рефрактерним або резистентним до звичайної терапії. Термін "релапсуючий" стосується ситуації, коли у пацієнтів, у яких лейкоз проходив після терапії, спостерігалося повернення лейкозних клітин в кістковому мозку і зменшення кількості нормальних клітин крові. Термін "рефрактерний або резистентний" стосується обставини, коли у пацієнтів, навіть після інтенсивного лікування, є залишкові лейкозні клітини в кістковому мозку.
У іншому варіанті здійснення винахід стосується способів лікування, профілактики або контролю різних типів лімфом, включаючи неходжкінську лімфому (НХЛ). Термін "лімфома"
Зо стосується гетерогенної групи пухлин, які виникають в ретикулоендотеліальних і лімфатичних системах. "НХЛ" стосується злоякісної моноклональної проліферації лімфоїдних клітин в ділянках імунної системи, включаючи лімфатичні вузли, кістковий мозок, селезінку, печінку і шлунково-кишковий тракт. Приклади НХЛ включають, але не обмежені ними, лімфому клітин мантії (МС), лімфоцитарну лімфому проміжного диференціювання, проміжну лімфоцитарну лімфому (І), дифузну низькодиференційовану лімфоцитарну лімфому (РОГ), центроцитарну лімфому, дифузну лімфому невеликих розщеплених клітин (05ССІ), фолікулярну лімфому і будь-який тип лімфом клітин мантії, які можуть бути помічені під мікроскопом (вузликову, дифузну, бластну і лімфому зони мантії).
Приклади захворювань і порушень, які пов'язані з небажаним ангіогенезом або характеризуються ним, включають, але не обмежені ними, запальні захворювання, аутоімунні захворювання, вірусні захворювання, генетичні захворювання, алергічні захворювання, бактеріальні захворювання, очні неоваскулярні захворювання, хоріоїдальні неоваскулярні захворювання, неоваскулярні захворювання сітківки і рубеоз (утворення нових судин кута передньої камери). Окремі приклади захворювань і порушень, які пов'язані з небажаним ангіогенезом або характеризуються ним, включають, але не обмежені ними, артрит, ендометріоз, хворобу Крона, серцеву недостатність, серцеву недостатність в просуненій стадії, порушення нирок, ендотоксемію, синдром токсичного шоку, остеоартрит, реплікацію ретровірусів, виснаження, менінгіт, кремнезем-індукований фіброз, азбест-індукований фіброз, ветеринарне порушення, пов'язану зі злоякісним процесом гіперкальцемію, інсульт, циркуляторний інсульт, періодонтит, гінгівіт, макроцитарну анемію, рефрактерну анемію і синдром 5ад-делеції.
Приклади болю включають, але не обмежені ними, описані в патентній публікації США 2005/0203142, опублікованій 15 вересня 2005 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі типи болю включають, але не обмежені ними, ноцицептивний біль, нейропатичний біль, змішаний біль з ноцицептивним і нейропатичним болем, вісцеральний біль, мігрень, головний біль і післяопераційний біль.
Приклади ноцицептивного болю включають, але не обмежені ними, біль, пов'язаний з хімічними або термічними опіками, порізи шкіри, удари шкіри, остеоартрит, ревматоїдний артрит, тендоніт і міофасціальний біль. 60 Приклади нейропатичного болю включають, але не обмежені ними, СКР5 типу І, СКР5 типу ІЇ, рефлекторну симпатичну дистрофію (К50О), рефлекторну нейроваскулярну дистрофію, рефлекторну дистрофію, симпатичний больовий синдром, каузалгію, атрофію кісток Зудека, алгонейродистрофію, синдром плече-рука, посттравматичну дистрофію, невралгію трійникового нерва, постгерпетичну невралгію, біль, пов'язаний з раком, фантомний біль в кінцівці, фіброміалгію, синдром хронічної втоми, біль при пошкодженні спинного мозку, центральний біль після інсульту, радикулопатію, діабетичну нейропатію, біль після інсульту, сифілітичну нейропатію і інші хворобливі нейропатичні стани, такі як індуковані лікарськими засобами, такими як вінкристин і велкад.
У рамках винаходу, терміни "комплексний регіонарний больовий синдром", "СКРО" і "СКРБЗ і пов'язані синдроми" означають хронічне больове порушення, що характеризується одним або більше з наступного: біль, спонтанний або викликаний, включаючи алодинію (хвороблива реакція на стимул, який звичайно не є хворобливим) і гіпералгезію (загострену реакцію на стимул, який звичайно є тільки м'якобольовим); біль, який є непропорційним провокуючій події (наприклад, роки сильного болю після розтягнення зв'язок гомілковостопного суглоба); регіонарний біль, який не обмежений єдиним місцем поширення периферичних нервів; і автономну дисрегуляцію (наприклад, набряк, альтерацію кровотоку і гіпергідроз), пов'язаний з трофічними змінами шкіри (аномалії росту волосся і нігтів і покриття виразками шкіри).
Приклади МО і пов'язаних синдромів включають, але не обмежені ними, описані в патентній публікації США 2004/0091455, опублікованій 13 травня 2004 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, атрофічну (суху) МО, ексудативну (вологу) МО, вікову макулопатію (АВМ), хоріоїдальну неоваскуляризацію (СМУМ), відшаровування пігментного епітелію сітківки (РЕЮ) і атрофію пігментного епітелію сітківки (ВРЕ).
Приклади шкірних захворювань включають, але не обмежені ними, описані в публікації США 2005/0214328А1, опублікованій 29 вересня 2005 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, кератоз і пов'язані симптоми, шкірні захворювання або порушення, що характеризуються розростаннями епідермісу, вугрів і зморшок.
У рамках винаходу, термін "кератоз" стосується будь-якого ураження на епідермісі,
Зо відміченому наявністю окреслених розростань рогового шару, включаючи, але не обмежуючись ними, актинічний кератоз, себорейний кератоз, кератоакантому, фолікулярний кератоз (хвороба Дар'є), інвертований фолікулярний кератоз, долонно-підошвову кератодермію (РРК,
Кегаїовзів раїтагів і ріапіагі5), Кегаговів ріїагі5х і кератоз по типу штукатурки. Термін "актинічний кератоз" також стосується сенільного кератозу, Кегаїювзів 5епіїв, сенільних бородавок, ріапа зепіїб5, сонячного кератозу, кератодермії або кератоми. Термін "себорейний кератоз" також стосується себорейних бородавок, сенільних бородавок або базальноклітинної папіломи.
Кератоз характеризується одним або більше наступних симптомів: нерівно виглядаючі лускаті еритематозні папули, лусочки, спікули або вузлики наекспонованих поверхнях (наприклад, обличчя, руки, вуха, шия, ноги і грудна клітка), розростання кератину, які називаються шкірними ороговіннями, гіперкератоз, телеангієктазії еластоз, забарвленими плями, акантоз, паракератоз, дискератози, папіломатоз, гіперпігментація нижніх клітин, клітинна атипія, мітотичні фігури, патологічна міжклітинна адгезія, щільні запальні інфільтрати, і в незначному числі випадків плоскоклітинний рак.
Приклади шкірних захворювань або порушень, що характеризуються розростаннями епідермісу, включають, але не обмежені ними, будь-які стани, захворювання або порушення, відмічені наявністю розростань епідермісу, включаючи, але не обмежуючись ними, інфекції, пов'язані з вірусом папіломи, миш'якові кератози, симптом Лезера-Трела, бородавчасту дискератому (М/О), Місповіавзів вріпшовза (Т5), егуїпгоКегаїодетптіа магіабіїїз (ЕКМ), фетальний їхтіоз (іхтіоз блазня), природжену вузлуватість пальців, меланоакантому шкіри, прокератоз, псоріаз, плоскоклітинний рак, конфлюентний і ретикулований папіломатоз (СВР), акрохордони, ороговіння шкіри, хвороба Каудена (синдром поліморфної гамартоми), папульозний дерматоз чорношкірих (ОРМ), епідермальний синдром невуса (ЕМ5), звичайний іхтіоз, контагіозний молюск, ргигідо подми|агів і чорний акантоз.
Приклади легеневих порушень включають, але не обмежені ними, описані в публікації США 2005/0239842А1, опублікованій 27 жовтня 2005 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають легеневу гіпертензію і пов'язані порушення. Приклади легеневої гіпертензії і пов'язаних порушень включають, але не обмежені ними: первинну легеневу гіпертензію (РРН); вторинну легеневу гіпертензію (5РН); сімейну РРН; спорадичну
РРН; прекапілярну легеневу гіпертензію; легеневу артеріальну гіпертензію (РАН); гіпертензію бо легеневої артерії; ідіопатичну легеневу гіпертензію; тромбічну легеневу артеріопатію (ТРА);
плексогенну легеневу артеріопатію; функціональні класи І-ІМ легеневої гіпертензії; і легеневу гіпертензію, пов'язану з, що стосується або вторинну по відношенню до лівошлуночкової дисфункції, захворювання мітрального клапана, стенозуючого перикардиту, аортального стенозу, кардіоміопатії, середостінному фіброзу, аномального легеневого венозного дренажу, легеневого венооклюзійного захворювання, колагенного васкулярного захворювання, природженої вади серця, вірусної інфекції ВІЛ, лікарських засобів і токсинів, таких як фенфлураміни, природженої вади серця, легеневої венозної гіпертензії, хронічного обструктивного захворювання легень, інтерстиціального захворювання легень, порушення дихання у сні, порушення, пов'язаного з альвеолярною гіповентиляцією, хронічного знаходження на великій висоті, неонатального захворювання легень, альвеолярно-капілярної дисплазії, серповидноклітинного захворювання, іншого порушення коагуляції, хронічного тромбоемболу, колагенозу, вовчаку, включаючи системний і шкірний вовчак, шистосоміаз, саркоїдоз або гемангіоматоз легеневих капілярів.
Приклади пов'язаних з азбестом порушень включають, але не обмежені ними, описані в публікації США 2005/0100529, опублікованій 12 травня 2005 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, мезотеліому, асбестоз, злоякісну плевральну ефузію, доброякісну ексудативну ефузію, плевральні бляшки, плевральний кальциноз, дифузне плевральне нашарування, круглий ателектаз, фіброзні маси і рак легені.
Приклади паразитарних захворювань включають, але не обмежені ними, описані в публікації США 2006/0154880, опублікованій 13 липня 2006 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Паразитарні захворювання включають захворювання і порушення, що викликаються внутрішньоклітинними паразитами людини, такими як, але не обмежуючись ними, Р. аІсітагішт, Р. омаїе, Р. мімах, Р. таїагіає, І. допомагі, С. іптапішт, Г.. аеїВіоріса, І. та)ог,
І. ігоріса, Ї. техісапа, І. Бгалійепвів, Т. Сюопаїї, В. тісгоїї, В. дімегдеп5, В. соїї, С. рагумит, С. сауєеїапепбвів, Е. піхоїуїіса, І. Бей, 5. тапзопії, 5. паетайобішт, Ттурапозота 55р., Тохоріазта 55р. і ОО. моЇмши5. Інші захворювання і порушення, що викликаються надлюдськими внутрішньоклітинними паразитами, такими як, але не обмежуючись ними, Вабевзіа ромів,
Вабебзіа сапі5, Вапезіа сірзопі, Везпойа адагійпді, Суїаихооп Теїї5, Еітегіа 55р., Наттопаїйїа 55р. і
ТНеїета 55р., також охоплені даним винаходом. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, малярію, бабезіоз, трипаносоміаз, лейшманіаз, токсоплазмоз, менінгоенцефаліт, кератит, амебіаз, гіардіаз, криптоспоридіоз, ізоспоріаз, циклоспоріаз, мікроспоридіоз, аскаридоз, трихоцефальоз, анцилостоміаз, стронгілоїдоз, токсокаріаз, трихіноз, лімфатичний філяріатоз, онхоцерціаз, філяріатоз, шистосоміаз і дерматит, викликаний шистосомами тварин.
Приклади імунодефицитів включають, але не обмежені ними, описані в заявці на патент
США 11/289723, поданій 30 листопада 2005 року. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, дефіцит аденозиндезамінази, дефіцит антитіл з нормальним або підвищеним Ід, атаксію-телеангієктазію, синдром голих лімфоцитів, варіабельний некласифікований імунодефіцит, дефіцит Ід з гіпер-ІДМ, делецію важкого ланцюга Ід, дефіцит ІдА, імунодефіцит з тимомою, ретикулярний дисгенез, синдромом Незелофа, селективний дефіцит підкласу Ідс, транзиторну гіпогаммаглобулінемію новонароджених, синдром Вискотта-Олдріча, Х-зв'язану агаммаглобулінемію, Х-зв'язаний тяжкий комбінований імунодефіцит.
Приклади порушень ЦНС включають, але не обмежені ними, описані в публікації США 2005/0143344, опублікованій 30 червня 2005 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Гентінгтона, розсіяний склероз, інші нейроімунологічні порушення, такі як синдром Туретта, делірій або короткострокові розлади свідомості і амнестичний розлад або дискретні порушення пам'яті, які мають місце за відсутності інших порушень центральної нервової системи.
Приклади пошкоджень ЦНС і пов'язаних синдромів включають, але не обмежені ними, описані в публікації США 2006/0122228, опублікованій 8 червня 2006 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, порушення/пошкодження ЦНС і пов'язані синдроми, включають, але не обмежені ними, первинне пошкодження головного мозку, вторинне пошкодження головного мозку, травматичне пошкодження головного мозку, фокальне пошкодження головного мозку, дифузне аксональне пошкодження, черепно-мозкову травму, струс, синдром після струсу, контузію і лацерацію мозку, субдуральну гематому, епідермальну гематому, посттравматичну епілепсію, хронічний вегетативний стан, повне пошкодження спинного мозку (5СІ), неповне пошкодження 5СІ, 60 гостре пошкодження 5СІ, підгостре пошкодження 5СІ, хронічне пошкодження ЗСІ, синдром центрального паралічу, синдром Брауна-Секварда, синдром передньої спинномозкової артерії, синдром мозкового конуса, синдром кінського хвоста, нейрогенний шок, спінальний шок, зміна рівня свідомості, головний біль, нудоту, блювання, втрату пам'яті, запаморочення, диплопію, розфокусований зір, емоційна лабільність, розлади сну, дратівливість, нездатність сконцентруватися, нервозність, поведінковий розлад, когнітивний дефіцит і судоми.
Інші захворювання або порушення включають, але не обмежені ними, вірусні, генетичні, алергічні, і аутоїмунні захворювання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, ВІЛ, гепатит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, хвороби резорбції кісток, хронічні легеневі запальні захворювання, дерматит, муковісцидоз, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок, септичний синдром, постішемічне реперфузійне пошкодження, менінгіт, псоріаз, фіброзне захворювання, кахексію, захворювання трансплантат проти хазяя, відторгнення трансплантата, аутоїмунне захворювання, ревматоїдний спондиліт, хворобу
Крона, неспецифічний виразковий коліт, хворобу запаленого кишечника, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, ЕМІ при лепрі, променеве пошкодження, рак, астму або гіпероксичне альвеолярне пошкодження.
Приклади атеросклерозу і пов'язаних станів включають, але не обмежені ними, розкриті в публікації США 2002/0054899, опублікованій 9 травня 2002 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, всі форми станів, що включають атеросклероз, включаючи рестеноз після судинної інтервенції, такої як пластична операція на судинах, стентування, атеректомія і трансплантація. Всі форми судинного втручання розглянуті тут, включаючи захворювання серцево-судинної і ниркової системи, такі як, але не обмежуючись ними, пластична операція на судинах нирок, черезшкірне коронарне втручання (РСІ), черезшкірна транслюмінальна коронарна пластична операція на судинах (РТСА), каротидна черезшкірна транслюмінальна пластична операція на судинах (РТА), коронарна байпасна трансплантація, пластична операція на судинах з імплантацією стента, периферичне черезшкірне транслюмінальне втручання на клубовій, стегновій або підколінній артеріях і хірургічне втручання з використанням просочених штучних трансплантатів. У наступній таблиці приведений список головних системних артерій, для яких може бути потрібне лікування, які всі розглянуті тут:
Зо
Таблиця 1
Артерія Ділянка тіла
Пахвова Плече і пахва
Плечова Плече
Плечоголовна Голова, шия і рука
Черевнопорожнинна Ділиться на ліву шлункову, селезінкову і печінкову
Загальна сонна Шия
Загальна клубова Ділиться на зовнішню і внутрішню клубові артерії
Коронарна Серце
Глибока стегнова Стегно
Пальцева Пальці рогзаїї5 редів Стопа
Зовнішня сонна Шия і зовнішні області голови
Зовнішня клубова Стегнова артерія
Стегнова Стегно
Шлункова Шлунок
Печінкова Печінка, жовчн. міхур, підшлунк. залоза і 12-пала кишка
Нижня мезентеріальна Низхідна ободова кишка, пряма кишка і тазове дно
Внутрішня сонна Шия і внутрішні області голови
Внутрішня клубова Пряма кишка, сечовий міхур, зовнішні статеві органи, сідниці
Ліва шлункова М'язи, матка і піхва
Середня крижова Стравохід і шлунок
Яєчникова Крижі
Долонна дуга Яєчники
Малогомілкова Рука
Підколінна Ікроножна частина
Задня великогомілкова Коліно
Легенева Ікроножна частина
Променева Легені
Ниркоподібна Передпліччя
Селезінкова Нирки
Підключична Шлунок, підшлункова залоза і селезінка
Верхня мезентеріальна Плече
Тестикулярна Підшлункова залоза, тонкий кишечник, висхідна і поперечна ободова кишка
Ліктьова Сіменники
Еогєеатт
Приклади дисфункціональних розладів сну і пов'язані синдроми включають, але не обмежені ними, розкриті в публікації США 2005/0222209А1, опублікованій 6 жовтня 2005 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, хропіння, апное у сні, безсоння, нарколепсію, синдром неспокійних ніг, нічні кошмари, сомнамбулію, розлад харчової поведінки під час сну і дисфункціональні розладу сну, пов'язані з хронічними неврологічними або запальними станами. Хронічні неврологічні або запальні стани включають, але не обмежені ними, комплексний регіонарний больовий синдром, хронічний біль в області поясниці, скелетно-м'язовий біль, артрит, радикулопатію, біль, пов'язаний з раком, фіброміалгію, синдром хронічної втоми, вісцеральний біль, біль в сечовому міхурі, хронічний панкреатит, невропатію (діабетичну, постгерпетичну, травматичну або запальну) і нейродегенеративні порушення, такі як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, хвороба Гентінгтона, брадикінезію; ригідность м'язів; паркінсонічний тремор; паркінсонічну ходу; заморожений рух; депресію; дефектну довготривалу пам'ять, синдром Рубінштейна-Тейбі (КТ5); деменцію; постуральну нестабільність; гіпокінетичні порушення; синуклеїнові порушення; мультисистемні атрофії; стріатонігральну дегенерацію; оливопонтоцеребелярну атрофію; синдром Шая-Дрейджера; захворювання рухових нейронів з паркінсонічними ознаками; деменцію з тільцями Леві; порушення, пов'язані з патологією Тац; прогресивний над'ядерний параліч; кортикобазальну дегенерацію; лобово-скроневу деменцію; порушення, пов'язані з амілоїдною патологією; помірний когнітивний розлад; хвороба Альцгеймера з паркінсонізмом; хвороба Вілсона; хвороба Галлервордена-Шпатца; хвороба Чедіака-Хігаси; ЗСА-3 спіноцеребелярну атаксію; Х- зв'язану дистонію паркінсонізму; пріонні захворювання; гіперкінези; хорею; балізм; дистонічний тремор; бічний аміотрофічний склероз (АГ 5); травми ЦНС і міоклонус.
Приклади гемоглобінопатії і пов'язаних порушень включають, але не обмежені ними, описані в публікації США 2005/0143420А1, опублікованій 30 червня 2005 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, гемоглобинопатію, серповидноклітинну анемію і будь-які інші порушення, пов'язані з диференціюванням клітин СОЗАк.
Приклади пов'язаних з ТМЕ-4 порушень включають, але не обмежені ними, описані в
М/098/03502 і ММО98/54170, які обидві повністю включені в даний опис шляхом посилання.
Окремі приклади включають, але не обмежені ними, ендотоксемію або синдром токсичного шоку; кахексію; респіраторний дистрес-синдром дорослих; захворювання резорбції кісток, такі як артрит; гіперкальцемію; реакцію трансплантат проти хазяя; малярію мозку; запалення; ріст пухлини; хронічні легеневі запальні захворювання; реперфузійне пошкодження; інфаркт міокарда; інсульт; циркуляторний шок; ревматоїдний артрит; хворобу Крона; ВІЛ-інфекцію і
СНІД; інші порушення, такі як ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, псоріатичний артрит і інші артритичні стани, септичний шок, сепсис, ендотоксиновий шок, захворювання трансплантат проти хазяя, виснаження, хворобу Крона, неспецифічний виразковий коліт, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, ЕМІ. при лепрі, ВІЛ, СНІД і умовно-патогенні інфекції при СНІДІ; такі порушення, як септичний шок, сепсис, ендотоксиновий шок, гемодинамічний шок і септичний синдром, постішемічне реперфузійне пошкодження, малярію, мікобактеріальну інфекцію, менінгіт, псоріаз, застійну серцеву недостатність, фіброзне захворювання, кахексію, відторгнення трансплантата, пухлинородні або злоякісні стани, астму, аутоїмунне захворювання, променеві пошкодження і гіпероксичне альвеолярне пошкодження; вірусні інфекції, такі як викликані вірусами герпесу; вірусний кон'юнктивіт; або алергічний дерматит.
У інших варіантах здійснення винахід стосується застосування сполук за винаходом в різних імунологічних застосуваннях, тобто застосування сполук за винаходом в комбінації з вакцинацією, наприклад, як вакцинний ад'ювант. Хоч будь-які способи і образи використання сполук за винаходом в комбінації з вакциною розглядається тут, необмежувальним прикладом
Б таких застосувань є застосування сполук за винаходом як вакцинних ад'ювантів, згідно з режимами введення, розкритими у тимчасовій заявці на патент США 60/712823, поданій 1 вересня 2005 року, яка повністю включена в даний опис шляхом посилання. Ці варіанти здійснення також стосуються застосування сполук за винаходом в комбінації з вакцинами для лікування або профілактики раку або інфекційних хвороб, і інших різні застосувань сполук за винаходом, таких як, але не обмежуючись цим, зменшення або десенсибілізація алергічних реакцій.
Дози сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату, клатрату, стереоізомера або проліки варіюють залежно від таких факторів, як: конкретне показання, по якому проводять лікування, профілактику або контроль; вік і стан пацієнта; і кількість використовуваного другого активного засобу, якщо застосовно. Взагалі, сполука за винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, клатрат, стереоїзомер або проліки може використовуватися в кількості від приблизно 0,1 мг до приблизно 500 мг на добу, і може бути пристосовано звичайним способом (наприклад, та ж сама кількість, що вводиться кожний день періоду лікування, профілактики або контролю), в циклах (наприклад, один тиждень вводять, один тиждень ні), або в кількості, яка збільшується або зменшується протягом лікування, профілактики або контролю. У інших варіантах здійснення доза може складати від приблизно 1 мг до приблизно 300 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 150 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 200 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 30 мг або від приблизно 1 мг до приблизно 20 мг. 4.3 ДРУГІ АКТИВНІ ЗАСОБИ
Сполука за винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоіїзомер може бути скомбінована з іншими фармакологічно активними сполуками ("другі активні засоби") в способах і композиціях за винаходом. Деякі комбінації можуть працювати
Зо синергічно при лікуванні специфічних типів захворювань або порушень і станів і симптомів, пов'язаних з такими захворюваннями або порушеннями. Сполука за винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, клатрат, стереоїзомер або проліки може також працювати таким чином, щоб полегшити несприятливі ефекти, пов'язані з деякими другими активними засобами, і навпаки.
Один або більше других активних інгредієнтів або засобів можуть використовуватися в способах і композиціях за винаходом. Другі активні засоби можуть бути великими молекулами (наприклад, білками) або невеликими молекулами (наприклад, синтетичними неорганічними, металорганічними або органічними молекулами).
Приклади активних засобів, що являють собою велику молекулу, включають, але не обмежені ними, гематопоетичні фактори росту, цитокіни і моноклональні і поліклональні антитіла. Окремими прикладами активних засобів є моноклональні антитіла анти-СО40 (такі як, наприклад, ЗС-М-40); інгібітори гістон деацетилази (такі як, наприклад, БАНА і ГАС 824); інгібітори білка теплового шоку-90 (такі як, наприклад, 17-ААС); інгібітори кінази рецептора інсуліноподобного фактора росту 1; інгібітори кінази рецептора фактора росту судинного ендотелію (такі як, наприклад, РТК787); інгібітори рецептора фактора росту інсуліну; інгібітори ацилтрансферази лізофосфатидинової кислоти; інгібітори кінази ІКВ; інгібітори рЗвМАРК; інгібітори ЕСЕК (такі як, наприклад, гефитиніб і ерлотиніб НС); антитіла НЕК-2 (такі як, наприклад, трастузумаб (Негсеріїп?Ф) і пертузумаб (Отпіагуд"М)); антитіла МЕСЕК (такі як, наприклад, бевацизумаб (Амавіїп "М)); інгібітори МЕСЕК (такі як, наприклад, ЯК-1-специфічні інгібітори кінази, 505416 і рік/87/2К222584); інгібітори РІЗК (такі як, наприклад, вортманін); інгібітори С-Меї (такі як, наприклад, РНА-665752); моноклональні антитіла (такі як, наприклад, ритуксимаб (КйшихапФ), тозитумомаб (Веххаг?)), едреколомаб (РапогехФф) і 5250); і антиТМЕ-а антитіла. Приклади активних засобів, що являють собою малі молекули, включають, але не обмежені ними, протиракові засоби і антибіотики (наприклад, кларитроміцин).
Деякі другі активні сполуки, які можуть бути скомбіновані зі сполуками за винаходом, варіюють залежно від певного показання, яке піддають лікуванню, профілактиці або контролю.
Наприклад, для лікування, профілактики або контролю раку, другі активні засоби включають, але не обмежені ними, семаксаніб; циклоспорин; етанерцепт; доксициклін; бортезоміб; лапатиніб (ТукегфФ); ацивіцин; акларубіцин; акодазол гідрохлорид; акронін; 60 адозелезин; альдеслейкін; альтретамін; амбоміцин; аметантрон ацетат; амсакрин;
анастрозол; антраміцин; аспарагіназу; асперлін; азацитидин; азетепу; азотоміцин; батимастат; бензодепу; бікалутамід; бісантрен гідрохлорид; біснафід димезилат; бізелезин; блеоміцин сульфат; бреквінар натрію; бропіримін; бусульфан; кактиноміцин; калустерон; карацемід; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубіцин гідрохлорид; карцелезин; цедефінгол; целекоксиб; хлорамбуцил; циролеміцин; цисплатин; кладрибін; криснатол мезилат; циклофосфамід; цитарабин; дакарбазин; дактиноміцин; даунорубіцин гідрохлорид; децитабін; дексормаплатин; дезагуанін; дезагуанін мезилат; діазиквон; доцетаксел; доксорубіцин; доксорубіцин гідрохлорид; дролоксифен; дролоксифен цитрат; дромостанолон пропіонат; дуазоміцин; едатрексат; ефлорнітин гідрохлорид; ельсамітруцин; енлоплатин; енпромат; епіпропідин; епірубіцин гідрохлорид; ербулозол; езорубіцин гідрохлорид; естрамустин; естрамустин натрій фосфат; етанідазол; етопозид; етопозид фосфат; етоприн; гідрохлорид фадрозол; фазарабин; фенретинід; флоксуридин; флударабін фосфат; фторурацил; флуроцитабін; фосхідон; фостриецин натрій; гемцитабін; гемцитабін гідрохлорид; гідроксисечовина; ідарубіцин гідрохлорид; іфосфамід; ілмофозин; іпроплатин; іринотекан; іринотекан гідрохлорид; ланреотид ацетат; летрозол; лейпролід ацетат; ліарозол гідрохлорид; лометрексол натрію; ломустин; лозоксантрон гідрохлорид; мазопрокол; майтансин; мехлоретамін гідрохлорид; мегестрол ацетат; меленгестрол ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрію; метоприн; метуредепу; мітиндомід; мітокарцин; мітокромін; мітогілін; мітомальцин; мітоміцин; мітоспер; мітотан; мітоксантрон гідрохлорид; мікофенолова кислота; нокодазол; ногаламіцин; ормаплатин; оксисуран; паклітаксел; пегаспаргазу; пеліоміцин; пентамустин; пепломіцин сульфат; перфосфамід; піпоброман; піпосульфан; піроксантрон гідрохлорид; плікаміцин; пломестан; порфімер натрію; порфіроміцин; преднімустин; прокарбазин гідрохлорид; пуроміцин; пуроміцин гідрохлорид; піразофурин; рибоприн; сафінгол; сафінгол гідрохлорид; семустин; симтразен; спарфозат натрію; спарсоміцин; спірогерманій гідрохлорид; спіромустин; спіроплатин; стрептонігрин; стрептозоцин; сулофенур; талізоміцин; текогалан натрію; таксотер; тегафур; телоксантрон гідрохлорид; темопорфін; теніпозид; тероксирон; тестолактон; тіаміприн; тіогуанін; тіотепа; тіазофурин; тирапазамін; тореміфен цитрат; трестолон ацетат; трицирибін фосфат; триметрексат; триметрексат глюкуронат; трипторелін; тубулозол гідрохлорид; урамустин;
Зо уредепу; вапреотид; вертепорфін; вінбластин сульфат; вінкристин сульфат; віндезин; віндезин сульфа; вінепідин сульфат; вінгліцинат сульфат; вінлеурозин сульфат; винорелбін тартрат; винрозидин сульфат; вінзолідин сульфат; ворозол; зеніплатин; зиностатин; і зорубіцин гідрохлорид.
Інші другі засоби включають, але не обмежені ними, 20-епі-1,25-дигідроксивітамін 03; 5- етинілурацил; абіратерон; акларубіцин; ацилфулвен; адеципенол; адозелезин; альдеслейкін; антагоністи АГ І-ТК; альтретамін; амбамустин; амідокс; аміфостин; амінолевулінова кислота; амрубіцин; амсакрин; анагрелід; анастрозол; андрографолід; інгібітори ангіогенезу; антагоніст р; антагоніст С; антарелікс; анти-дорсалізуючий морфогенетичний білок-1; антиандроген раку передміхурової залози; антиестроген; антинеопластон; антисмислові олігонуклеотиди; афідиколін гліцинат; модулятори генів апоптозу; регулятори апоптозу; апуринова кислота; ара-
СОР-ОІ-РТВА; аргінін дезаміназа; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин З; азасетрон; азатоксин; азатирозин; похідні бакатину ПІ; баланол; батимастат; антагоністи ВСК/АВІ; бензохлорини; бензоїлстауроспорин; похідні бета- лактаму; бета-алетин; бетакламіцин В; бетулінова кислота; інгібітор БЕСЕ; бікалутамід; бісантрен; бісазиридинілспермін; біснафид; бістратен А; бізелезин; брефлат; бропіримін; будотитан; бутіонін сульфоксимін; кальципотриол; кальфостин С; похідні камптотецину; капецитабін; карбоксамід-аміно-триазол; карбоксиамідотриазол; СаНезі М3; САНМ 700; інгібітор хрящового походження; карзелезин; інгібітори казеїн кінази (ІСОБ5); кастаноспермін; цекропін В; цетрорелікс; хлорини; хлорхіноксалін сульфамід; цикапрост; цис-порфірин; кладрибін; аналоги кломіфену; клотримазол; колісміцин А; колісміцин В; комбретастатин А4; аналог комбретастатину; конагенін; крамбесцидин 816; криснатол; криптофіцин 8; похідні криптофіцину А; курацин А; циклопентантрахінони; циклоплатам; ципеміцин; цитарабин окфосфат; цитолітичний фактор; цитостатин; дакліксимаб; децитабін; дегідродидемнін В; деслорелін; дексаметазон; дексифосфамід; дексразоксан; дексверапаміл; діазиквон; дидемнін
В; дидокс; діетилнорспермін; дигідро-5-азацитидин; дигідротаксол, 9-; діоксаміцин; дифеніл спіромустин; доцетаксел; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; доксорубіцин; дролоксифен; дронабінол; дуокарміцин 5А; ебселен; екомустин; едельфозин; едреколомаб; ефлорнітин; елемен; емітефур; епірубіцин; епристерид; аналог естрамустину; агоністи естрогену; антагоністи естрогену; етанідазол; етопозид фосфат; ексеместан; фадрозол; бо фазарабін; фенретинід; філграстим; фінастерид; флавопіридол; флезеластин; флуастерон;
флударабін; флуородауноруніцин гідрохлорид; форфенімекс; форместан; фостриецин; фотемустин; тексафірин гадоліній; галій нітрат; галоцитабін; ганірелікс; інгібітори желатинази; гемцитабін; інгібітори глутатіону; гепсульфам; герегулін; циклогексан бісацетамід; гіперицин; ібандронова кислота; ідарубіцин; ідоксифен; ідрамантон; ілмофозин; іломастат; іматиніб (СІеемесф)), іміхімод; імуностимулюючі пептиди; інгібітор рецептора інсуліноподібного фактора росту-1; агоністи інтерферону; інтерферони; інтерлейкіни; йобенгуан; йододоксорубіцин; іпомеанол, 4-; іроплакт; ірсогладин; ізобенгазол; ізогомогалікондрин В; ітасетрон; йасплакинолід; кагалалід Е; ламеларин-М триацетат; ланреотид; лейнаміцин; ленограстим; лентинан сульфат; лептолстатин; летрозол; лейкоз-інгібуючий фактор; лейкоцитарний альфа- інтерферон; лейпроліднестрогеннпрогестерон; лейпрорелін; левамізол; ліарозол; лінійний аналог поліаміну; пептид ліпофільного дисахариду; ліпофільні сполуки платини; лісоклінамід 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонідамін; лозоксантрон; локсорибін; луртотекан; лютецій тексафірин; лізофілін; літичні пептиди; майтанзин; маностатин А; маримастат; мазопрокол; маспін; інгібітори матрилізину; інгібітори матриксної металопротеїнази; меногарил; мербарон; метерелін; метіоніназа; метоклопрамід; інгібітор МІЕ; міфепристон; мілтефозин; міримостим; мітогуазон; мітолактол; аналоги мітоміцину; мітонафід; мітотоксин, сапорин-фактор росту фібробластів; мітоксантрон; мофаротен; молграмостим; ЕгОйих, людський хоріонічний гонадотропін; монофосфорил ліпід Ах клітинна оболонка туобасіегішт 5К; мопідамол; гірчичний протираковий засіб; мікапероксид В; екстракт клітинних оболонок мікобактерій; міріапорон; М- ацетилдиналін; М-заміщені бензаміди; нафарелін; нагрестип; налоксоннпентазоцин; напавін; нафтерпін; нартограстим; недаплатин; неморубіцин; неридронова кислота; нілутамід; нізаміцин; модулятори оксиду азоту; нітроксидний антиоксидант; нітрулін; облімерсен (Сепазепзеф); Ов- бензилгуанін; октреотид; окиценон; олігонуклеотиди; онапристон; ондансетрон; орацин; пероральний індуктор цитокінів; ормаплатин; озатерон; оксаліплатин; оксауноміцин; паклітаксел; аналоги паклітакселу; похідні паклітакселу; палауамін; пальмітоїлрізоксин; памідронова кислота; панакситриол; паноміфен; парабактин; пазелліптин; пегаспаргаза; пелдезин; пентозан полісульфат натрію; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамід; периліловий спирт; феназиноміцин; фенілацетат; інгібітори фосфатази; піцибаніл; пілокарпін гідрохлорид; пірарубіцин; піритрексим; плацетин А; плацетин В; інгібітор активатора
Зо плазміногену; платинові комплекси; платинові сполуки; комплекс платина-триамін; порфімер натрію; порфіроміцин; преднізон; пропіл біс-акридон; простагландин 92; інгібітори протеасоми; імунний модулятор на основі А-білка; інгібітор протеїнкінази С; інгібітори протеїнкінази С, мікроводоростеві; інгібітори тирозин протеїн фосфатази; інгібітори пурин нуклеозид фосфорилази; пурпурини; піразолоакридин; піридоксилований кон'югат гемоглобіну і поліоксіетилену; гагантагоністи; ралтитрексед; рамосетрон; інгібітори га5 фарнезил протеїн трансферази; інгібітори гавб; інгібітор гає-САР; деметилований ретеліптин; реній Ке 186 етидронат; ризоксин; рибозими; КІЇ ретинамід; рогитукін; ромуртид; рохінімекс; рубігінон В1; рубоксил; сафінгол; саїнтопін; загоМи; саркофітол А; сарграмостим; міметики 5аії 1; семустин; інгібітор 1, що походить зі старіючих клітин; смислові олігонуклеотиди; інгібітори трансдукції сигналу; сизофіран; собузоксан; натрій боркаптат; натрій фенілацетат; солверол; соматомединзв'язувальний білок; сонермін; спарфозова кислота; спікаміцин О; спіромустин; спленопентин; спонгістатин 1; скваламін; стипіамід; інгібітори стромелізину; сульфінозин; антагоніст суперактивного вазоактивного інтестинального пептиду; сурадиста; сурамін; свайнсонін; талімустин; тамоксифен метіодид; тауромустин; тазаротен; натрій текогалан; тегафур; телурапірилій; інгібітори теломерази; темопорфін; теніпозид; тетрахлордекаоксид; тетразомін; талібластин; тіокоралін; тромбопоетин; міметик тромбопоетину; тималфазин; агоніст рецептора тимопоетину; тимотринан; тироїдстимулюючий гормон; етіопурпурин етилолова; тирапазамін; титаноцен біхлорид; топсентин; тореміфен; інгібітори трансляції; третиноїн; триацетилуридин; трицирибін; триметрексат; трипторелін; трописетрон; туростерид; інгібітори тирозинкінази; тирфостини; інгібітори ОВС; убенімекс; інгібуючий ріст фактор, що походить з урогенітального синуса; антагоністи рецептора урокінази; вапреотид; варіолін В; веларесол; верамін; вердини; вертепорфін; вінорелбін; вінксалтин; вітаксин; ворозол; занотерон; зеніплатин; зиласкорб; і стималамер зиностатину.
Окремі приклади других активних засобів включають, але не обмежені ними, 2- метоксіестрадіол, теломестатин, індуктори апоптозу в клітинах множинної мієломи (таких як, наприклад, ТЕАЇ), статини, семаксаніб, циклоспорин, етанерцепт, доксициклін, бортезоміб, облімерсен (СепазепзеФф), ремікад, доцетаксел, целекоксиб, мелфалан, дексаметазон (ОєсадгопФ), стероїди, гемцитабін, цисплатин, темозоломід, етопозид, циклофосфамід, темодар, карбоплатин, прокарбазин, гліадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, Агізаєф), бо таксол, таксотер, фторурацил, лейковорин, іринотекан, кселоду, СРТ-11, альфа-інтерферон,
ПЕГилований альфа-інтерферон (наприклад, РЕС ІМТКОМ-А), капецитабін, цисплатин, тіотепу, флударабін, карбоплатин, ліпосомальний даунорубіцин, цитарабин, доксетаксол, паклітаксел, вінбластин, І/-2, С2М-С5Е, дакарбазин, вінорелбін, золедронову кислоту, пальмітронат, біаксин, бісульфан, преднізон, бісфосфонат, триоксид миш'яку, вінкристин, доксорубіцин (Сохіїв), паклітаксел, ганцикловір, адріаміцин, естрамустин натрій фосфат (ЕтсуїФ), суліндак і етопозид.
У іншому варіанті здійснення окремі приклади других засобів згідно з показанням для лікування, профілактики або контролю можуть бути знайдені в наступних посиланнях, які все повністю включені в даний опис: патенти США 6281230 і 5635517; публікації США 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228 і 2005/0143344; і тимчасова заявка на патент США 60/631870.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або усунення болю, включають, але не обмежені ними, звичайні терапевтичні засоби, що звичайно використовуються для лікування або профілактики болю, такі як антидепресанти, протисудомні засоби, гіпотензивні засоби, транквілізатор, блокатори кальцієвих каналів, міорелаксанти, ненаркотичні аналгезуючі засоби, опіоїдні аналгезуючі засоби, протизапальні засоби, інгібітори сох-2, імуномодулюючі засоби, агоністи або антагоністи альфа-адренергічних рецепторів, імуносупресивні засоби, кортикостероїди, гіпербаричний кисень, кетамін, інші анестезуючі засоби, антагоністи ММОА і інші терапевтичні засоби, які можна знайти, наприклад, в РПузісіап'є ЮОеб5К Кеїегепсе 2003. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, ацетат саліцилової кислоти (Абрігіп?), целекоксиб (СеІебгехФф), Епрге, кетамін, габапентин (МеийгопіїпФ), фенітоїн (Оіїапійп?е), карбамазепин (Тедгеоіт), окскарбазепін (ТиПеріакф), вальпроєву кислоту (ОеракепефФ), морфін сульфат, гідроморфон, преднізон, гризеофулвін, пентоній, алендронат, дифенгідрамід, гуанетидин, кеторолак (АсціагФ), тиреокальцитонін, диметилсульфоксид (ДМСО), клонідин (Саїарге55Ф), бретилій, кетансерин, резерпін, дроперидол, атропін, фентоламін, бупівакаїн, лігнокаїн, ацетамінофен, нортриптилін (РатеїогФ)), амитриптилін (ЕІамі!Ф)), іміпрамін (Тоїтапіке), доксепін (бБіпедоапФ)), кломіпрамін (Апаїтапікю), флуоксетин (Ргогасфб), сертралін (20101), напроксен,
Зо нефазодон (ЗеглопебФ)), венлафаксин (ЕпПехогт), тразодон (Оезуге!б), бупропіон (УмеїПиїгіпФ», мексилетин, ніфедипін, пропранолол, трамадол, ламотригін, віокс, циконотид, кетамін, декстрометорфан, бензодіазепіни, баклофен, тризанідин і феноксибензамін
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю дегенерації жовтої плями і пов'язаних синдромів, включають, але не обмежені ними, стероїд, сенсибілізатор світла, інтегрин, антиоксидант, інтерферон, похідне ксантину, гормон росту, нейтротрофіновий фактор, регулятор неоваскуляризації, анти-МЕСЕ антитіло, простагландин, антибіотик, фітоестроген, протизапальна сполука або сполуки, переважно ангіогенез, або їх комбінації. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, вертепорфін, пурлітин, ангіостатичний стероїд, "пиБар, інтерферон-2а, пентоксифілін, етіопурпурин олова, мотексафин, люцентис, лютецій, 9-фтор-11,21-дигідрокси-16б, 17-1- метилетиліденбіс(окси)прегна-1,4-дієн-3,20-діон, латанопрост (див. патент США 6225348), тетрациклін і його похідні, рифаміцин і його похідні, речовини з макроциклічним лактонним кільцем, метронідазол (патенти США 6218369 і 6015803), геністеїн, геністин, 6-О-Маї геністин, 6-О-Ас геністин, даїдзеїн, даїдзин, 6'-О-Маї! даїдзин, 6'-О-Ас даїдзин, гліцитеїн, гліцитин, 6'-О-
Маї! гліцитин, біоханін А, формононетин (патент США 6001368), триамцинолон ацетомід, дексаметазон (патент США 5770589), талідомід, глутатіон (патент США 5632984), основний фактор росту фібробластів (БЕСЕ), трансформуючий фактор росту Б (ТОаЕ-Бб), нейротрофній фактор мозкового походження (ВОМЕ), фактора активатора плазмогена типу 2 (РА1І-2), ЕМЕ1О1 (Еусівсп Рпаптасешііса!5), І 333531 (Еїї (Шу), Мігамапі і імплантат КЕТІБЕКТ (ВаизСнН ії Готрб).
Всі посилання, процитовані тут, повністю включені шляхом посилання.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю шкірних захворювань, включають, але не обмежені ними, кератолітики, ретиноїди, с -гідроксикислоти, антибіотики, колаген, ботулічний токсин, інтерферон, стероїди і імуномодулюючі засоби. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, 5-фторурацил, мазопрокол, трихлороцтову кислоту, саліцилову кислоту, молочну кислоту, лактат амонію, сечовину, третиноїн, ізотретиноїн, антибіотики, колаген, ботулічний токсин, інтерферон, кортикостероїд, трансретиноєву кислоту і колагени, такі як людський плацентарний колаген, тваринний плацентарний колаген, Оегптаїодеп, АїЙПоОегт, Равсіа,
Сутеїга, Ашоїіодеп, 2удегт, 2уУріавзі, Кезоріаві і ІзоЇадеп. бо Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування,
профілактики і/або контролю легеневої гіпертензії і пов'язаних порушень, включають, але не обмежені ними, антикоагулюючі засоби, сечогінні засоби, серцеві глікозиди, блокатори кальцієвих каналів, судинорозширювальний засоби, аналоги простацикліну, антагоністи ендотеліну, інгібітори фосфодіестерази (наприклад, інгібітори ФДЕ У), інгібітори ендопептидази, ліпідзнижувальні засоби, інгібітори тромбоксану і інші терапевтичні засоби, відомі як такі, що знижують тиск в легеневій артерії. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, варфарин (СоштадіпФ)), сечогінний засіб, серцевий глікозид, дигоксин-кисень, дилтіазем, ніфедипін, судинорозширювальні засоби, такі як простациклін (наприклад, простагландин І2 (Ріг), епопростенол (ЕРО, РіогапФ)), трепростиніл (КептоаціїпФ)), оксид азоту (МО), босентан (Тгасієег), амлодипін, епопростенол (РіІогапФ), трепростиніл (КептоаціїпФ)), простациклін, тадалафіл (Сіа|ієФ), симвастатин (2осогФ)), омапатрилат (МапіемФф)), ірбесартан (АмаргоФ), правастатин (Ргамаспо!їФ), дигоксин, І -аргінін, ілопрост, бетапрост і силденафіл (МмМіадгаф).
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю пов'язаних з азбестом порушень, включають, але не обмежені ними, антрациклін, платину, алкілуючий агент, облімерсен (СепазепзеФб), цисплатин, циклофосфамід, темодар, карбоплатин, прокарбазин, гліадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, таксотер, іринотекан, капецитабін, цисплатин, тіотепу, флударабін, карбоплатин, ліпосомальний даунорубіцин, цитарабін, доксетаксол, паклітаксел, вінбластин, 1-2, ЯМ-С5Е, дакарбазин, вінорелбін, золедронову кислоту, пальмітронат, біаксин, бісульфан, преднізон, бісфосфонат, триоксид миш'яку, вінкристин, доксорубіцин (Бохі!б), паклітаксел, ганцикловір, адріаміцин, блеоміцин, гіалуронідазу, мітоміцин С, мепакрин, тіотепу, тетрациклін і гемцитабін.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю паразитарних захворювань, включають, але не обмежені ними, хлорохін, хініном, хінидин, периметамін, сульфадіазин, доксициклін, кліндаміцин, мефлохін, галофантрин, примахін, гідроксихлорохін, прогуаніл, атоваквон, азитроміцин, сурамін, пентамідин, меларсопрол, ніфуртимокс, бензнідазол, амфотерицин В, п'ятивалентні сполуки сурми (наприклад, натрій стибоглюкуронат), гамма-інтерферон, ітраконазол, комбінацію мертвих промастиготів і БЦЖ, лейковорин, кортикостероїди, сульфамід, спіраміцин, Ід
Зо (серологія), триметоприм і сульфаметоксазол.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю імунодефицитів, включають, але не обмежені ними, антибіотики (терапевтичні або профілактичні), такі як, але не обмежуючись ними, ампіцилін, тетрациклін, пеніцилін, цефалоспорини, стрептоміцин, канаміцин і еритроміцин; противірусні засоби, такі як, але не обмежуючись ними, амантадин, римантадин, ацикловір і рибавірин; імуноглобулін; гемолімфу; лікарські засоби, що посилюють імунну систему, такі як, але не обмежуючись ними, левамізол і ізопринозин; біопрепарати, такі як, але не обмежуючись ними, гаммаглобулін, фактор перенесення, інтерлейкіни і інтерферони; гормони, такі як, але не обмежуючись ними, тимусний; і інші імунологічні засоби, такі як, але не обмежуючись ними, В-лімфоцитарні стимулятори (наприклад, ВАРРЕ/ВІу5), цитокіни (наприклад, 1-2, 11/-4 ї ІС-5), фактори росту (наприклад, ТОЕ-а), антитіла (наприклад, анти-СО40 і ІдМ), олігонуклеотиди, що містять неметиловані ланки Сро, і вакцини (наприклад, вакцини на основі вірусного і пухлинного пептиду).
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю порушень ЦНС, включають, але не обмежені ними, опіоїди; агоніст або антагоніст допаміну, такий як, але не обмежуючись ними, Леводопа, І -ДОПА, кокаїн, а-метилтирозин, резерпін, тетрабеназин, бензотропін, паргілін, фенодолпам мезилат, каберголін, праміпексол дигідрохлорид, ропінорол, амантадин гідрохлорид, селегілін гідрохлорид, карбидопу, перголід мезилат, біпетеї СК і Зуттеїгеї; інгібітор МАО, такий як, але
БО не обмежуючись ними, іпроніазид, клоргілін, фенелзин і ізокарбоксазид; інгібітор СОМТ, такий як, але не обмежуючись ними, толкапон і ентакапон; інгібітор холінестерази, такий як, але не обмежуючись ними, фізостигмін саліклат, фізостигмін сульфат, фізостигмін бромід, меостигмін бромід, неостигмін метилсульфат, амбенонім хлорид, едрофоній хлорид, такрин, пралідоксим хлорид, обідоксим хлорид, тримедоксим бромід, діацетил моноксим, ендрофоній, піридостигмін і демекарій; протизапальний засіб, такий як, але не обмежуючись ними, напроксен натрію, диклофенак натрію, диклофенак калію, целекоксиб, суліндак, оксапрозин, дифлунісал, етодолак, мелоксикам, ібупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин, солі золота, КПпо-ЮО-Імуно Глобулін, мофетил мікофенілат, циклоспорин, азатіоприн, такролімус, базиліксимаб, даклізумаб, саліцилову бо кислоту, ацетилсаліцилову кислоту, метилсаліцилат, дифлунісал, салсалат, олсалазин,
сульфасалазин, ацетамінофен, індометацин, суліндак, мефенамову кислоту, меклофенамат натрію, толметин, кеторолак, дихлофенак, флурбінпрофен, ооксапрозин, піроксикам, мелоксикам, ампіроксикам, дроксикам, півоксикам, теноксикам, фенілбутазон, оксифенбутазон, антипірин, амінопірин, апазон, зилейтон, ауротіоглюкозу, тіомалат золота- натрію, ауранофін, метотрексат, колхіцин, алопуринол, пробенецид, сульфінпіразон і бензбромарон або бетаметазон і інші глюкокортикоїди; і протиблювотний засіб, такий як, але не обмежуючись ними, метоклопромід, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамід, ондансетрон, гранісетрон, гідроксизин, ацетиллейцин моноетаноламін, алізаприд, азасетрон, бензхінамід, біетанаутин, бромоприд, буклізин, клебоприд, циклізин, дименгідринат, дифенідол, доласетрон, меклізин, металлаталь, метопімазин, набілон, оксиперндил, піпамазин, скополамін, сульпірид, тетрагідроканабінол, тієтилперазин, тіопроперазин, тропісетрон і їх суміш.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю пошкоджень ЦНС і пов'язаних синдромів, включають, але не обмежені ними, імуномодулюючі засоби, імуносупресивні засоби, гіпотензивні засоби, протисудомні засоби, фібринолітичні засоби, антитромбоцитарні засоби, нейролептики, антидепресанти, бензодіазепіни, буспірон, амантадин і інші відомі або звичайні засоби, що використовуються у хворих з травмою/пошкодженням ЦНС і пов'язаними синдромами. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, стероїди (наприклад, глюкокортикоїди, такі як, але не обмежуючись ними, метилпреднізолон, дексаметазон і бетаметазон); протизапальний засіб, включаючи, але не обмежуючись ними, напроксен натрію, диклофенак натрію, диклофенак калію, целекоксиб, суліндак, оксапрозин, дифлунісал, етодолак, мелоксикам, ібупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин, солі золота,
АВпо-Ю-Імуно Глобулін, мофетил микофенілат, циклоспорин, азатіоприн, такролімус, базиліксимаб, даклізумаб, саліцилову кислоту, ацетилсаліцилову кислоту, метилсаліцилат, дифлунісал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетамінофен, індометацин, суліндак, мефенамову кислоту, меклофенамат натрію, толметин, кеторолак, дихлофенак, флурбінпрофен, оксапрозин, піроксикам, мелоксикам, ампіроксикам, дроксикам, півоксикам, теноксикам, фенілбутазон, оксифенбутазон, антипірин, амінопірин, апазон, зилейтон,
Зо ауротіоглюкозу, тіомалат золота-натрію, ауранофін, метотрексат, колхіцин, алопуринол, пробенецид, сульфінпіразон і бензбромарон; аналог ЦАМФ, включаючи, але не обмежуючись ними, 4б-цАМФ; засіб, що включає метилфенідатовий лікарський засіб, який включає І-трео- метилфенідат, а-трео-метилфенідат, аІ-трео-метилфенідат, І-еритро-метилфенідат, а-еритро- метилфенідат, дІ-еритро-метилфенідат і їх суміш; і сечогінний засіб, такий як, але не обмежуючись ними, маніт, фуросемід, гліцерин і сечовина.
Приклади другого активного засобу, який може використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю дисфункціональних розладів сну і пов'язаних синдромів, включають, але не обмежені ними, трициклічний антидепресантний засіб, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну, антиепілептичний засіб (габапентин, прегабалін, карбамазепін, окскарбазепін, левітирацетам, топірамат), антиаритмічний засіб, засіб, що блокує натрієві канали, селективний інгібітор медіатора запалення, опіоїдний засіб, другі імуномодулюючі сполуки, комбінований засіб і інші відомі або звичайні засоби, що використовуються в терапії сну. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, нейронтин, оксиконтин, морфін, топірамат, амітриптилін, нортриптилін, карбамазепин,
Леводопу, І-ДОПУ, кокаїн, а-метил-тирозин, резерпін, тетрабеназин, бензотропін, паргілін, фенодолпам мезилат, каберголін, праміпексол дигідрохлорид, ропінорол, амантадин гідрохлорид, селегілін гідрохлорид, карбідопу, перголід мезилат, біпетеї СА, буттеїігеї, іпроніазид, клоргілін, фенелзин, ізокарбоксазид, толкапон, ентакапон, фізостигмін саліклат, фізостигмін сульфат, фізостигмін бромід, меостигмін бромід, неостигмін метилсульфат, амбенонім хлорид, едрофоній хлорид, такрин, пралідоксим хлорид, обідоксим хлорид, тримедоксим бромід, діацетил моноксим, ендрофоній, піридостигмін, демекарій, напроксен натрію, диклофенак натрію, диклофенак калію, целекоксиб, суліндак, оксапрозин, дифлунісал, етодолак, мелоксикам, ібупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин, солі золота, Кпо-ЮО-Імуно Глобулін, мофетил мікофенілат, циклоспорин, азатіоприн, такролімус, базиліксимаб, даклізумаб, саліцилову кислоту, ацетилсаліцилову кислоту, метилсаліцилат, дифлунісал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетамінофен, індометацин, суліндак, мефенамову кислоту, меклофенамат натрію, толметин, кеторолак, дихлофенак, флурбінпрофен, оксапрозин, піроксикам, мелоксикам, ампіроксикам, дроксикам, півоксикам, теноксикам, фенілбутазон, оксифенбутазон, антипірин, амінопірин, бо апазон, зилейтон, ауротіоглюкозу, тіомалат золота-натрію, ауранофін, метотрексат, колхіцин,
алопуринол, пробенецид, сульфінпіразон, бензбромарон, бетаметазон і інші глюкокортикоїди, метоклопромід, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамід, ондансетрон, гранісетрон, гідроксизин, ацетиллейцин моноетаноламін, алізаприд, азасетрон, бензхінамід, біетанаутин, бромоприд, буклізин, клебоприд, циклізин, дименгідринат, дифенідол, доласетрон, меклізин, металлатал, метопімазин, набілон, оксиперндил, піпамазин, скополамін, сульпірид, тетрагідроканабінол, тіетилперазин, тіопроперазин, тропісетрон і їх суміш.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю гемоглобінопатії і пов'язаних порушень, включають, але не обмежені ними, інтерлейкіни, такими як 1//-2 (включаючи рекомбінантний І-І (ті/2") і канарипокс ІІ -2), 11-10, 11-12 ї І--18; інтерферони, такі як інтерферон альфа-га, інтерферон альфа-2р0, інтерферон альфа-пі, інтерферон альфа-п3, інтерферон бета-їЇ а і інтерферон гамма-! Б; ї 0-С5Е; гідроксисечовину; бутирати або похідні бутирату; закис азоту; гідроксисечовину; НЕМОХІМ "М (МІРКІБАМ "М: див. патент США 5800819); антагоністи каналів
Сагдов, такі як клотримазол і похідні триарил метану; дефероксамін; білок С; і переливання крові, або замінник крові, такий як Нетозрап "мМ або Нетозрап "м Р5 (Запдаг).
Введення сполука за винаходом або її фармацевтично прийнятній солі, сольвату, клатрату, стереоїзомера або проліки і других активних засобів пацієнту може проводитися одночасно або послідовно одним і тим же або різними шляхами введення. Придатність конкретного шляху введення, що використовується для конкретного активного засобу, залежить безпосередньо від активного засобу (наприклад, від того, чи може він вводитися перорально, не розпадаючись до надходження в кровотік), і захворювання, що піддається лікуванню. Одним з шляхів введення для сполук за винаходом є пероральний. Шляхи введення для других активних засобів або інгредієнтів відомі фахівцеві в даній галузі техніки. Див., наприклад,
Рпузісіапе' ОезК Неїегепсе (60 єад., 2006).
У одному варіанті здійснення другий активний засіб вводять внутрішньовенно або підшкірно і декілька разів на добу в кількості від приблизно 1 до приблизно 1000 мг, від приблизно 5 до приблизно 500 мг, від приблизно 10 до приблизно 350 мг або від приблизно 50 до приблизно 200 мг. Конкретна кількість другого активного засобу залежить від конкретного використовуваного засобу, типу захворювання, що піддається лікуванню, або контролю, серйозності і стадій захворювання і кількості сполук за винаходом і будь-яких можливих додаткових активних засобів, що одночасно вводяться пацієнту.
Як обговорюється в інших місцях даного опису, винахід також стосується способу ослаблення, лікування і/або запобігання несприятливим або небажаним ефектам, пов'язаним із звичайною терапією, включаючи, але не обмежуючись ними, хірургію, хіміотерапію, променеву терапію, гормональну терапію, біологічну терапію і імунотерапію. Сполуки за винаходом і інші активні інгредієнти можуть вводитися пацієнту до, протягом або після виникнення несприятливого ефекту, пов'язаного із звичайною терапією. 4.4 ЦИКЛІЧНА ТЕРАПІЯ
У деяких варіантах здійснення профілактичні або терапевтичні засоби за винаходом циклічно вводять пацієнту. Циклічна терапія включає введення активного засобу протягом певного терміну з подальшою перервою (тобто, припиненням введення) протягом певного часу і повторенням цього послідовного введення. Циклічна терапія може зменшити розвиток резистентності до однієї або більше терапій, уникнути або зменшити побічні ефекти однієї з терапій і/або поліпшити ефективність лікування.
Отже, в одному варіанті здійснення сполуку за винаходом вводять щодня в єдиній дозі або роздільних дозах в циклі від чотирьох до шести тижнів з періодом приблизно тижня або двох тижнів спокою. Циклічна терапія додатково дозволяє збільшити частоту, число і тривалість циклів введення. Таким чином, інший варіант здійснення охоплює введення сполуки за винаходом протягом більшого числа циклів, ніж звичайний, коли її вводять індивідуально. У ще одному варіанті здійснення, сполуку за винаходом вводять протягом більшого числа циклів, ніж звичайно викликаюча обмежуючу дозу токсичність у пацієнта, якому також не вводять другий активний інгредієнт.
У одному варіанті здійснення сполуку за винаходом вводять щодня і безперервно протягом трьох або чотирьох тижнів в дозі від приблизно 0,1 мг до приблизно 500 мг на добу, з подальшим відпочинком протягом одного або двох тижнів. У інших варіантах здійснення доза може складати від приблизно 1 мг до приблизно 300 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 150 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 200 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 10 60 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 30 мг або від приблизно 1 мг до приблизно 20 мг, з подальшим відпочинком.
У одному варіанті здійснення сполуку за винаходом і другий активний інгредієнт вводять перорально, причому введення сполуки за винаходом здійснюють за 30-60 хвилин до другого активного інгредієнта, протягом циклу від чотирьох до шести тижнів. У іншому варіанті здійснення комбінацію сполуки за винаходом і другий активний інгредієнт вводять внутрішньовенною інфузією приблизно протягом 90 хвилин за кожний цикл.
Як правило, число циклів, протягом яких комбіноване лікування вводять пацієнту, складає від приблизно одного до приблизно 24 циклів, від приблизно двох до приблизно 16 циклів або від приблизно чотирьох до приблизно трьох циклів. 4.5 ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ І ЛІКАРСЬКІ ФОРМИ
Фармацевтичні композиції можуть використовуватися для отримання індивідуальних разових лікарських форм. Фармацевтичні композиції і лікарські форми за винаходом включають сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, стереоіїзомер, клатрат або проліки. Фармацевтичні композиції і лікарські форми можуть додатково включати один або більше ексципієнтів.
Фармацевтичні композиції і лікарські форми за винаходом можуть також включати один або більше додаткових активних інгредієнтів. Приклади додаткового другого або додаткових активних інгредієнтів розкриті вище в Розділі 4.3.
Разові стандартні лікарські форми за винаходом є прийнятними для перорального, мукозального (наприклад, назального, під'язикового, вагінального, щічного або ректального), парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньовенного, болюсного вливання, внутрішньом'язового або внутрішньоартеріального), топічного (наприклад, очні краплі або інші очні препарати), трансдермального або черезшкірного введення пацієнту. Приклади лікарських форм включають, але не обмежені ними: таблетки; каплети; капсули, такі як м'які еластичні желатинові капсули; облатки; пастилки; таблетки для розсмоктування; дисперсії; супозиторії; порошки; аерозолі (наприклад, назальний спрей або склади для інгаляції); гелі; рідкі лікарські форми, прийнятні для перорального або мукозального введення пацієнту, включаючи суспензії (наприклад, водні або неводні рідкі суспензії, емульсії типу масло-в-воді або рідкі емульсії вода- в-маслі), розчини і еліксири; рідкі лікарські форми, прийнятні для парентерального введення
Зо пацієнту; очні краплі або інші очні препарати, прийнятні для топічного введення; і стерильні тверді продукти (наприклад, кристалічні або аморфні тверді речовини), які можуть бути ресуспендовані з утворенням рідких лікарських форм, прийнятних для парентерального введення пацієнту.
Склад, форма і тип лікарських форм звичайно варіюють залежно від їх використання.
Наприклад, лікарська форма, що використовується при гострому лікуванні захворювання, може містити більші кількості одного або більше активних інгредієнтів, які вона включає, ніж лікарська форма, що використовується при хронічному лікуванні того ж самого захворювання. Точно так само, парентеральна лікарська форма може містити менші кількості одного або більше активних інгредієнтів, які вона включає, ніж пероральна лікарська форма, що використовується для лікування того ж самого захворювання. Ці і інші шляхи, якими використовуються певні лікарські форми, можуть варіювати, що очевидно для фахівця. Див., наприклад, Нетіпаїоп'є
Рнапттасеціїссаї! бсіепсев, 20!" вєд., Маск Рибіїзпіпу, Еазюп РА (2000).
У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції і лікарські форми включають один або більше ексципієнтів. Прийнятні ексципієнти відомі фахівцеві в галузі фармації, і необмежувальні приклади відповідних ексципієнтів приведені тут. Чи є специфічний ексципієнт прийнятним для включення в фармацевтичну композицію або лікарську форму, залежить від різних чинників, відомих в даній галузі технікию, включаючи, але не обмежуючись ними, шлях, яким лікарську форму вводять пацієнту. Наприклад, пероральні лікарські форми, такі як таблетки, можуть містити ексципієнти, не прийнятні для використання в парентеральних лікарських формах. Придатність конкретного ексципієнта може також залежати від певних активних інгредієнтів в лікарській формі. Наприклад, розкладання деяких активних інгредієнтів може бути прискорене деякими ексципієнтами, такими як лактоза, або під дією води. Активні інгредієнти, які включають первинні або вторинні аміни, є особливо схильними до такого прискореного розкладання. Отже, винахід стосується фармацевтичних композицій і лікарських форм, які містять небагато, якщо такі взагалі є, лактози або інших моно- або дисахаридів. У рамках винаходу термін "без лактози" означає, що кількість присутньої лактози, якщо така взагалі є, є недостатньою, щоб по суті збільшити швидкість розкладання активного інгредієнта.
Композиції без лактози можуть включати ексципієнти, які є відомими в даній галузі техніки і перераховані, наприклад, в 0.5. Рнаптасореїа (ОР) 25-МЕ20 (2002). Загалом, композиції без бо лактози включають активні інгредієнти, зв'язуюче/наповнювач і лубрикант в фармацевтично сумісних і фармацевтично прийнятних кількостях. У одному варіанті здійснення лікарські форми без лактози включають активні інгредієнти, мікрокристалічну целюлозу, попередньо желатинізований крохмаль і стеарат магнію.
Також винахід стосується безводних фармацевтичних композицій і лікарських форм, що включають активні інгредієнти, оскільки вода може сприяти розкладанню деяких сполук.
Наприклад, додавання води (наприклад, 595) широко прийняте в фармацевтичній сфері, як засіб моделювання тривалого зберігання для визначення таких характеристик, як термін зберігання або стабільність складів протягом довгого часу. Див., наприклад, Уепз Т. Сагеїтепзеп,
Огид еїаріїйу: Ргіпсірієз 8 Ргасіїсе, 24. Ед., Магсе! ОекКег, МУ, МУ, 1995, рр. 379-80. Насправді, вода і висока температура прискорюють розкладання деяких сполук. Таким чином, вплив води на склад може мати велике значення, оскільки з вологою і/або вологістю звичайно стикаються протягом виробництва, поводження, упаковування, зберігання, відвантаження і використання складів.
Безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми можуть бути отримані з використанням безводних або що містять малу кількість вологи інгредієнтів і умов низької вологості. Фармацевтичні композиції і лікарські форми, які включають лактозу і щонайменше один активний інгредієнт, який включає первинний або вторинний амін, є безводними, якщо очікується реальний контакт з вологою і/або вологістю в ході виробництва, упаковування і/або зберігання.
Безводна фармацевтична композиція повинна бути отримана і зберігатися так, щоб її безводна природа була збережена. Відповідно, безводні композиції, в одному варіанті здійснення, упаковують з використанням матеріалів, відомих як такі, що запобігають контакту з водою так, що вони можуть бути включені у прийнятні набори. Приклади прийнятної упаковки включають, але не обмежені ними, герметично герметизовану фольгу, пластичну масу, контейнери з разовою дозою (наприклад, ампули), блістерні упаковки і контурні упаковки.
Також винахід стосується фармацевтичних композицій і лікарських форм, які включають одну або більше сполук, які зменшують швидкість, з якою розпадеться активний інгредієнт. Такі сполуки, які згадані тут як "стабілізатори", включають, але не обмежені ними, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, буфери або сольові буфери.
Зо Як кількості і типи ексципієнтів, кількості і певні типи активних інгредієнтів в лікарській формі можуть відрізнятися залежно від таких чинників, як, але не обмежуючись ними, шлях, яким її вводять пацієнтам. У одному варіанті здійснення лікарські форми включають сполуку за винаходом в кількості від приблизно 0,10 до приблизно 500 мг. У інших варіантах здійснення лікарські форми включають сполуку за винаходом в кількості приблизно 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 або 500 мг.
У інших варіантах здійснення лікарські форми включають другий активний інгредієнт в кількості від 1 до приблизно 1000 мг, від приблизно 5 до приблизно 500 мг, від приблизно 10 до приблизно 350 мг або від приблизно 50 до приблизно 200 мг. Звичайно, певна кількість другого активного засобу залежить від певного використовуваного засобу, захворювань або порушень, які піддаються лікуванню або контролю, і кількості сполуки за винаходом і будь-яких додаткових активних засобів, що одночасно вводяться пацієнту. 4.5.1 Пероральні лікарські форми
Фармацевтичні композиції, які є прийнятними для перорального введення, можна отримати як окремі лікарські форми, такі як, але не обмежуючись ними, таблетки (наприклад, жувальні таблетки), каплети, капсули і рідини (наприклад, ароматизовані сиропи). Такі лікарські форми містять призначені кількості активних інгредієнтів і можуть бути отримані способами, відомим фахівцям в галузі фармації. Див. загалом, Ветіпдіоп'є Рпагтасеціїса! бсіепсев, 20 єд., Маск
Рибріїєпіпу, Еавіоп РА (2000).
Пероральні лікарські форми за винаходом отримують, комбінуючи активні інгредієнти в тісній суміші щонайменше з одним ексципієнтом згідно із звичайними фармацевтичними методиками компаундування. Ексципієнти можуть приймати широкий різновид форм залежно від форми препарату, бажаної для введення. Наприклад, ексципієнти, прийнятні для використання в пероральних рідких або аерозольних лікарських формах, включають, але не обмежені ними, воду, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти і барвники. Приклади ексципієнтів, прийнятних для використання в твердих пероральних лікарських формах (наприклад, порошках, таблетках, капсулах і каплетах), включають, але не обмежені ними, крохмаль, цукор, мікрокристалічну целюлозу, розріджувачі, гранулюючі засоби, лубриканти, зв'язуючі і дезінтегратори.
У одному варіанті здійснення пероральні лікарські форми являють собою таблетки або бо капсули, коли використовуються тверді ексципієнти. У іншому варіанті здійснення таблетки можуть бути покриті стандартними водними або неводними методиками. Такі лікарські форми можуть бути отримані будь-яким з фармацевтичних способів. Загалом, фармацевтичні композиції і лікарські форми отримують однорідним і тісним змішуванням активних інгредієнтів з рідкими носіями, тонкодисперсними твердими носіями або обома, і потім формуванням продукту в бажану форму у випадку необхідності.
Наприклад, таблетка може бути отримана пресуванням або формуванням. Пресовані таблетки можуть бути отримані пресуванням у відповідному механізмі активних інгредієнтів в сипкій формі, такій як порошок або гранули, у випадку необхідності змішаних з ексципієнтом.
Формовані таблетки можуть бути отримані формуванням у прийнятному механізмі суміші порошкової сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем.
Приклади ексципієнтів, які можуть використовуватися в пероральній лікарській формі за винаходом, включають, але не обмежені ними, зв'язуючі, наповнювачі, дезінтегратори і лубриканти. Зв'язуючі, прийнятні для використання в фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але не обмежені ними, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або інший крохмаль, желатин, натуральні і синтетичні смоли, такі як гуміарабік, альгінат натрію, альгінова кислота, інші альгінати, порошковий трагакант, гуарову смолу, целюлозу і її похідні (наприклад, етилцелюлозу, ацетилцелюлозу, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу), полівінілпіролідон, метилцелюлозу, попередньо желатинізований крохмаль, гідроксипропіл метилцелюлозу (наприклад, МоМо 2208, 2906, 2910), мікрокристалічну целюлозу і їх суміші.
Прийнятні форми мікрокристалічної целюлози включають, але не обмежені ними, матеріали, що випускаються як АМІСЕГ-РН-101, АМІСЕІ -РН-103, АМІСЕЇ ВО-581, АМІСЕЇ -РІН- 105 (доступні від ЕМС Согрогайоп, Атегісап Мізсозе Оімізіоп, Амісе! ЗаІе5, Магси5 НоокК, РА) і їх суміші. Окремим прикладом зв'язуючого є суміш мікрокристалічної целюлози і натрій карбоксиметилцелюлози, що випускається як АМІСЕЇ КС-581. Прийнятні безводні або які містять малу кількість вологи ексципієнти або добавки включають АМІСЕЇ-РН-103 М і Загсп 15001 М.
Приклади наповнювачів, прийнятних для використання в фармацевтичних композиціях і лікарських формах за винаходом, включають, але не обмежені ними, тальк, карбонат кальцію
Зо (наприклад, гранули або порошок), мікрокристалічну целюлозу, порошкову целюлозу, декстрати, каолін, маніт, кремнієву кислоту, сорбіт, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль і їх суміші. Зв'язуюче або наповнювач в фармацевтичних композиціях, в одному варіанті здійснення, присутні в кількості від приблизно 50 до приблизно 99 процентів від маси фармацевтичної композиції або лікарської форми.
Дезінтегратори можуть використовуватися в композиціях для отримання таблеток, які розпадаються під дією водного середовища. Таблетки, які містять дуже багато дезінтеграторів, можуть розпадатися при зберіганні, в той час як ті, які містять дуже мало дезінтеграторів, можуть не розпадатися з бажаною швидкістю або в бажаних умовах. Таким чином, достатня кількість дезінтеграторів, яка не є не дуже великою, не дуже маленькою для несприятливої зміни вивільнення активних інгредієнтів, може використовуватися для отримання твердих пероральних лікарських форм. Кількість використовуваних дезінтеграторів варіює залежно від типу складу і легко може бути визначене фахівцем в даній галузі техніки. У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції включають від приблизно 0,5 до приблизно 15 вагових процентів дезінтеграторів або від приблизно 1 до приблизно 5 вагових процентів дезінтеграторів.
Дезінтегратори, які можуть використовуватися в фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але не обмежені ними, агар-агар, альгінову кислоту, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, кросповідон, полакрилін калію, гліколят крохмалю натрію, картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки, інший крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль, інший крохмаль, глини, інші альгіни, інші целюлози, смоли і їх суміші.
Лубриканти, які можуть використовуватися в фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але не обмежені ними, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, легке мінеральне масло, гліцерин, сорбіт, маніт, поліетиленгліколь, інші гліколі, стеаринову кислоту, лаурил сульфат натрію, тальк, гідратовану рослинну олію (наприклад, арахісову олію, бавовняна олія, соняшникова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія), стеарат цинку, етилолеат, етиллаурат, агар-агар і їх суміші. Додаткові лубриканти включають, наприклад, силоїдний силікагель (АЕКОБІЇІ 200, що випускається МУ.К.
Стгасе Со. Балтімор, МО), коагульований аерозоль синтетичного діоксиду кремнію (що бо випускається ЮОедизза Со. Ріапо, ТХ), САВ-О-5ІЇ (пірогенний продукт діоксиду кремнію, що 5О0 випускається Сарої Со. Бостон, МА) і їх суміші. Якщо вони взагалі використовуються, лубриканти можуть використовуватися в кількості менше ніж приблизно 1 ваговий процент від маси фармацевтичних композицій або лікарських форм, в які вони включені.
У одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма включає сполуку за винаходом, безводну лактозу, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, стеаринову кислоту, колоїдний безводний діоксид кремнію і желатин. 4.5.2 Лікарські форми контрольованого вивільнення
Активні інгредієнти, такі як сполуки за винаходом, можуть вводитися засобами контрольованого вивільнення або пристроями для доставки, які є відомими фахівцеві в даній галузі техніки. Приклади включають, але не обмежені ними, описані в патентах США МоМо: 3845770; 3916899; 3536809; 3598123 і 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855; 6045830; 6087324; 6 113 943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267 981; 6376461; 6419961; 6589548; 6613358; 6699500, кожний з яких включений в даний опис шляхом посилання. Такі лікарські форми можуть використовуватися для забезпечення повільного або контрольованого вивільнення одного або більше активних інгредієнтів з використанням, наприклад, гідропропілметилцелюлози, інших полімерних матриць, гелів, проникних мембран, осмотичних систем, багатошарових покриттів, мікрочастинок, ліпосом, мікросфер або їх комбінації, щоб забезпечити бажаний профіль вивільнення у варіюючих співвідношеннях. Прийнятні склади контрольованого вивільнення відомі фахівцеві в даній галузі техніки, включаючи описані тут, можуть бути легко вибрані для використання з активними інгредієнтами за винаходом. Таким чином, композиції за винаходом охоплюють лікарські форми разової дози, прийнятні для перорального прийому, такі як, але не обмежуючись ними, таблетки, капсули, желатинові капсули і каплети, які адаптовані для контрольованого вивільнення.
Всі фармацевтичні продукти контрольованого вивільнення мають спільну мету поліпшення лікарської терапії в порівнянні з тією, що досягається їх аналогами неконтрольованого вивільнення. У ідеалі, використання оптимально розробленого препарату контрольованого вивільнення в лікуванні характеризується мінімумом речовини лікарського засобу, що використовується для лікування або контролю стану за мінімальний час. Переваги складів
Зо контрольованого вивільнення включають розширену активність лікарського засобу, зменшену частоту введення і збільшене незадоволення пацієнта. Крім того, склади контрольованого вивільнення можуть використовуватися для зміни часу початку дії або інших характеристик, таких як рівні в крові лікарського засобу, і можуть таким чином впливати на виникнення побічних (наприклад, несприятливих) ефектів.
Більшість складів контрольованого вивільнення розроблені таким чином, щоб спочатку вивільняти кількість лікарського засобу (активного інгредієнта), яка швидко чинить бажаний терапевтичний ефект, і поступово і безперервно вивільняти інші кількості лікарського засобу, щоб підтримати цей рівень терапевтичного або профілактичного ефекту протягом розширеного проміжку часу. Щоб підтримати цей постійний рівень лікарського засобу в організмі, лікарський засіб повинен бути вивільнений з лікарських форм з швидкістю, яка дозволяє заміняти кількість метаболізованого і виділеного з організму лікарського засобу. Контрольоване вивільнення активного інгредієнта може стимулюватися різними умовами, включаючи, але не обмежуючись ними, температуру, ферменти, воду або інші фізіологічні умови або сполуки.
У деяких варіантах здійснення лікарський засіб можна вводити, використовуючи внутрішньовенну інфузію, імплантований осмотичний насос, трансдермальний пластир, ліпосоми або інші способи введення. У одному варіанті здійснення може використовуватися насос (див., бейоп, САС Стії. Веї. Віотей. Епд. 14:201 (1987); Виспулаїй еї а!., Зигдегу 88:507 (1980); Зацаек еї аї., М. Епоаї. У. Мей. 321:574 (1989)). У іншому варіанті здійснення можуть використовуватися полімерні матеріали. У ще одному варіанті здійснення система контрольованого вивільнення може бути розміщена у пацієнта на відповідній ділянці тіла, визначеній фахівцем, тобто, таким чином вимагаючи тільки частину системної дози (див., наприклад, сСоодзоп, Меаісаї! Арріїсайоп5 ої СопігоПей Кеїеавзе, мої. 2, рр. 115-138 (1984)). Інші системи контрольованого вивільнення обговорюються в огляді І апдег (бсієпсе 249:1527-1533 (1990)). Активний інгредієнт може бути диспергований в твердій внутрішній матриці, наприклад, з поліметилметакрилату, полібутилметакрилату, пластифікованого або непластифікованого полівінілхлориду, пластифікованого нейлону, пластифікованого поліетилентерефталату, натурального каучуку, поліметилбутадієну, поліїзобутилену, полібутадієну, поліетилену, співполімерів етилен-вінілацетату, силіконових каучуків, полідиметилсилоксанів, співполімерів карбонату силікону, гідрофільних полімерів, таких як гідрогелі складних ефірів акрилової і бо метакрилової кислоти, колагену, поперечно зшитого полівінілового спирту і поперечно зшитого частково гідролізованого полівінілацетату, яка оточена зовнішньою полімерною мембраною з, наприклад, поліетилену, поліпропілену, співполімерів етилен/пропілен, співполімерів етилен/етилакрилат, співполімерів етилен/вінілацетат, силіконових каучуків, полідиметилсилоксанів, неопренового каучуку, хлорованого поліетилену, полівінілхлориду, співполімерів вінілхлориду з вінілацетатом, вініліденхлоридом, етиленом і пропіленом, поліетилентерефталату іоновмісного полімеру, епіхлоргідрин бутилкаучуку, співполімеру етилен/вініловий спирт, потрійного співполімеру етилен/вінілацетату/вініловий спирт і співполімеру етилен/вінілоксіетанол, який є нерозчинним в рідинах організму. Активний інгредієнт потім дифундує через зовнішню полімерну мембрану на стадії вивільнення з контрольованою швидкістю. Процент активного інгредієнта в таких парентеральних композиціях надзвичайно залежить від його конкретної природи, а також потреб пацієнта. 4.5.3 Парентеральні лікарські форми
Парентеральні лікарські форми можуть вводитися пацієнтам різними шляхами, включаючи, але не обмежуючись ними, підшкірний, внутрішньовенний (включаючи болюсне вливання), внутрішньом'язовий і внутрішньоартеріальний. У деяких варіантах здійснення введення парентеральної лікарської форми обходить природний захист пацієнтів проти забруднюючих домішок, і таким чином, в цих варіантах здійснення, парентеральні лікарські форми є стерильними або можуть бути стерилізовані до введення пацієнту. Приклади парентеральних лікарських форм включають, але не обмежені ними, розчини, готові для ін'єкції, сухі продукти, готові для розчинення або суспендування в фармацевтично прийнятному носії для ін'єкції, суспензії, готові для ін'єкції, і емульсії.
Прийнятні носії, які можуть використовуватися для отримання парентеральних лікарських форм, відомі фахівцеві. Приклади включають, але не обмежені ними, воду для ін'єкцій О5Р; водні носії, такі як, але не обмежуючись ними, розчин хлориду натрію для ін'єкцій, розчин
Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій і лактатовмісний розчин Рінгера для ін'єкцій; водорозчинні носії, такі як, але не обмежуючись ними, етиловий спирт, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні носії, такі як, але не обмежуючись ними, кукурудзяну олію, бавовняну олію, арахісову олію, кунжутну олію, етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат.
Зо Сполуки, які збільшують розчинність одного або більше активних інгредієнтів, розкритих тут, можуть також бути включені в парентеральні лікарські форми. Наприклад, циклодекстрин і його похідні можуть використовуватися для збільшення розчинності сполуки за винаходом.
Див., наприклад, патент США 5134127, який включений в даний опис шляхом посилання. 4.5.4 Топічні і мукозальні лікарські форми
Топічні і мукозальні лікарські форми за винаходом включають, але не обмежені ними, спреї, аерозолі, розчини, емульсії, суспензії, очні краплі або інші очні препарати, або інші форми, відомі фахівцеві в даній галузі техніки. Див., наприклад, Ветіпаїоп'є Рнаптасеціїса! Зсієпсев, 1611, 187 апа 207 ед5., Маск Рибіїзпіпу, Еазіоп РА (1980, 1990 апа 2000); і Іпігодисійоп їо
Рпаптасешіса! ЮБобзаде Еопт5, 4 ейд., Їеа 8 Ребідег, РІйадеїІрпіа (1985). Лікарські форми, прийнятні для обробки тканин, що стосуються слизової оболонки, в межах порожнини рота, можуть бути складені як рідини для полоскання рота або як пероральні гелі.
Прийнятні ексципієнти (наприклад, носії і розріджувачі) і інші матеріали, які можуть використовуватися для отримання топічних і мукозальних лікарських форм, охоплених даним винаходом, відомі фахівцеві в галузі фармації і залежать від конкретної тканини, на яку будуть нанесені дана фармацевтична композиція або лікарська форма. У одному варіанті здійснення ексципієнти включають, але не обмежені ними, воду, ацетони, етанол, етиленгліколь, пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, мінеральне масло і їх суміші, щоб утворювати розчини, емульсії або гелі, які є нетоксичними і фармацевтично прийнятними. Зволожувальні креми або зволожувачі можуть також бути додані до фармацевтичних композицій і лікарських форм. Приклади додаткових інгредієнтів відомі в даній галузі техніки. Див., наприклад, Ветіпдіоп'є Рпаптасешійса! бсіепсев, 16, 187 апа 20 еав.,
Маск Рибіїхпіпуд, Еазіоп РА (1980, 1990 і 2000).
Величина рН фармацевтичної композиції або лікарської форми може також бути відрегульована так, щоб поліпшити доставку одного або більше активних інгредієнтів. Крім того, полярність носія розчинника, його іонна сила або тонічність може бути відрегульована так, щоб поліпшити доставку. Такі сполуки, як стеарати, можуть також бути додані до фармацевтичних композицій або лікарських форм, щоб змінити гідрофільність або ліпофільність одного або більше активних інгредієнтів для поліпшення доставки. У інших варіантах здійснення стеарати можуть служити ліпідним носієм для складу, емульгатором або поверхнево-активною 60 речовиною, або засобом, який поліпшує доставку або посилює проникнення. У інших варіантах здійснення солі, сольвати, проліки, клатрати або стереоізомери активних інгредієнтів можуть використовуватися для подальшого коректування властивостей кінцевої композиції. 4.6 НАБОРИ
У одному варіанті здійснення активні інгредієнти за винаходом не вводять пацієнту в один і той же час або одним і тим же шляхом введення. У іншому варіанті здійснення винахід стосується наборів, які можуть спростити введення прийнятних кількостей активних інгредієнтів.
У одному варіанті здійснення набір включає лікарську форму сполуки за винаходом. Набори можуть далі включати додаткові активні інгредієнти, такі як облімерсен (Сепазепзеф)),, мелфалан, 2-С5Е, СМ-С5Е, ЕРО, топотекан, дакарбазин, іринотекан, таксотер, ІЕМ, інгібітор
СОХ-2, пентоксифілін, ципрофлоксацин, дексаметазон, 12, 1/8, 11/18, Ага-С, вінорелбін, ізотретиноїн, 13 цис-ретиноєву кислоту або її фармакологічно активний мутант або похідне, або їх комбінацію. Приклади додаткових активних інгредієнтів включають, але не обмежені ними, розкриті тут (див., наприклад, Розділ 4.3).
У інших варіантах здійснення набори можуть додатково включати пристрої, які використовуються для введення активних інгредієнтів. Приклади таких пристроїв включають, але не обмежені ними, шприци, крапельниці, пластири і інгалятори.
Набори можуть додатково включати клітини або кров для трансплантації, а також фармацевтично прийнятні носії, які можуть використовуватися для введення одного або більше активних інгредієнтів. Наприклад, якщо активний інгредієнт знаходиться в твердій формі, яка повинна бути ресуспендована для парентерального введення, набір може включати закритий контейнер з прийнятним носієм, в якому активний інгредієнт може бути розчинений з утворенням стерильного розчину, який не містить частинок, який є прийнятним для парентерального введення. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв включають, але не обмежені ними, воду для ін'єкцій О5Р; водні носії, такі як, але не обмежуючись ними, розчин хлориду натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій і лактатовмісний розчин Рінгера для ін'єкцій; водорозчинні носії, такі як, але не обмежуючись ними, етиловий спирт, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні носії, такі як, але не обмежуючись ними, кукурудзяну олію,
Зо бавовняну олію, арахісову олію, кунжутну олію, етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат. 5. ПРИКЛАДИ
Деякі варіанти заявленого об'єкта ілюструються наступними необмежувальними прикладами. 5.1 МЕТИЛОВИЙ ЕФІР 4-КАРБАМОЇЛ-4-(4-ГІДРОКСІ-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-
МАСЛЯНОЇ КИСЛОТИ оо со
М он о (в) 5.1.1 Метиловий ефір 3-гідрокси-2-метил-бензойної кислоти 6) он
З-Гідрокси-2-метилбензойну кислоту (105 г, 690 ммоль) додавали до МеоН (800 мл) в круглодонну тригорлу колбу на 2 л, обладнану конденсатором, термометром і мішалкою, з подальшим додаванням Меон (250 мл). До вищеописаного розчину додавали Но5Ох (10 мл, 180 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 62"С протягом 17 годин. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок (200 мл) повільно при температурі навколишнього середовища додавали до води (600 мл), і утворювалася тверда речовина білого кольору. Суспензію перемішували у ванні з льодом протягом 30 хвилин і фільтрували. Тверду речовину промивали водою (5х250 мл) і висушували, отримуючи метиловий ефір З3-гідрокси-2-метил-бензойної кислоти як тверду речовину білого кольору (100 г, 8795-ий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення: І СМ5 МН-167; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,28 (с, ЗН, СнНз), 3,80 (с, ЗН,
СН), 6,96-7,03 (м, 1Н, Аг), 7,09 (т, У-7,8 Гц, 1Н, Аг), 7,14-7,24 (м, 1Н, Аг), 9,71 (с, 1Н, ОН). 5.1.2 метиловий ефір 3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-2-метилбензойної кислоти 6)
Со
У круглодонну тригорлу колбу на 1 л, обладнану мішалкою і термометром, додавали ОМЕ (300 мл), З-гідрокси-2-метилметилбензоат (90 г, 542 ммоль) і імідазол (92 г, 1,354 ммоль). До вищеописаного розчину додавали частинами ТВОМ5-СІ (90 г, 596 ммоль), щоб підтримати внутрішню температуру 15-197С протягом 20 хвилин, і після додавання внутрішню температуру знижували до менше 17"С. Ванну з льодом видаляли, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Реакційну суміш додавали до води з льодом (500 мл), і отриманий розчин розділяли на дві частини (700 млх2). Кожну частину екстрагували ЕЮАс (700 мл). Кожний органічний шар промивали холодною водою (350 мл) і сольовим розчином (350 мл). Органічні шари об'єднували і висушували Мд5О4. Об'єднаний органічний шар концентрували, отримуючи метиловий ефір 3-(трет-бутил-диметил- силанілокси)-2-метилбензойної кислоти як світло-коричневе масло (160 г, 10095-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення: І! СМ5
МН-281; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б -0,21 (с, 6Н, СН», СН), 0,73-0,84 (м, 9Н, СН», СН», СН3Зз), 2,10 (с,
ЗН, СН»), 3,60 (с, ЗН, СН»), 6,82 (дд, 1Н, Аг), 6,97 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н, Аг), 7,13 (дд, 9У-1,1, 7,7 Гц, 1Н,
Аг). 5.1.3 метиловий ефір 2-бромметил-3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-бензойної кислоти (о) о о (о)
Вг
МВ5 (49,8 г, 280 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали до 3-(трет- бутил диметилсилілокси)-2-метилметилбензоату (78,4 г, 280 ммоль) в метилацетаті (500 мл),
Зо отримуючи суспензію оранжевого кольору. Отриману реакційну суміш нагрівали в масляній бані при 407С і опромінювали 300-Вт лампою денного світла при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували і промивали розчином Маг25Оз3 (2х600 мл, насичена концентрація 5095), водою (500 мл) і сольовим розчином (600 мл).
Органічний шар висушували Мдо5ЗО» і знебарвлювали активованим вугіллям. Органічний шар концентрували, отримуючи метиловий ефір 2-бромметил-3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)- бензойної кислоти як світло-коричневе масло (96 г, 9195-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення: СМ М-ВІі-279; "НН ЯМР (ДМСО-ав) б 0,05-0,11 (м, 6Н, СН», СН), 0,82 (с, 9Н, СН», СН», СН), 3,65 (с, ЗН, СН), 4,74 (с, 2Н,
СНа), 6,94 (дд, 9У-1,3, 8,1 Гц, 1Н, Аг), 7,10-7,20 (м, 1Н, Аг), 7,21-7,29 (м, 1Н, Ап. 5.1.4 метиловий ефір 4-карбамоїл-масляної кислоти о
М
(о) то КД
До перемішуваного розчину 2-(бромметил)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)метилбензоату (137,5 г, 325 ммоль) в ацетонітрилі (1100 мл) в круглодонній колбі на 2 л додавали 4,5-діаміно-
Б-оксометилпентаноат гідрохлорид (70,4 г, 358 ммоль). До суспензії додавали ОІРЕА (119 мл, 683 ммоль) через лійку для додавання за 10 хвилин, і суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, після чого суміш нагрівали в масляній бані при 40"С протягом 23 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок перемішували в простому ефірі (600 мл), і осаджували тверду речовину білого кольору. Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали простим ефіром (400 мл). Фільтрат промивали НСІ (Тн., 200 мл),
Мансо:з (насич. 200 мл) і сольовим розчином (250 мл). Водний кислотний шар і основний шар зберігали окремо. Потім тверду речовину додатково промивали простим ефіром (250 мл), і рідину промивали вищезазначеним кислим розчином і основним розчином. Два органічних шари об'єднували і концентрували під вакуумом, отримуючи метиловий ефір 4-(4-(трет-бутил- диметил-силанілокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти як коричневе масло (152 г, 11595-ий сирий вихід, 779У06-а чистота Н ЯМР). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення: І ЄМ МН-407. 5.1.5 метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-масляної кислоти оо
Мн,
М
(о) он ік х
До перемішуваного холодного розчину 5-аміно-4-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (152 г, 288 ммоль) в ОМЕ (500 мл) їі воді (55 мл) частинами за 5 хвилин додавали К»бОз (19,89 г, 144 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 40 хвилин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом. До суміші повільно додавали НСІ (12М, 23,99 мл, 288 ммоль). Після додавання, до суміші додавали ацетонітрил (280 мл), і тверду речовину осаджували. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10
Зо хвилин і фільтрували. Тверду речовину промивали ацетонітрилом (50 млх4). Фільтрат концентрували під високим вакуумом, отримуючи жовте масло (168 г). Масло розчиняли в ацетонітрилі (600 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин. Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали ацетонітрилом (25 млхг2). Фільтрат концентрували під високим вакуумом, отримуючи жовте масло (169 р), яке додавали до суміші води (1200 мл) і простого ефіру (1000 мл). Суміш перемішували протягом З хвилин, і шари розділяли. Водний розчин концентрували під високим вакуумом, і залишок перемішували в ацетонітрилі (160 мл), і тверда речовина білого кольору утворювалася після перемішування протягом ночі. Суміш фільтрували, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (46 г, 5495-ий вихід). Фільтрат концентрували, і залишок далі кристаллізовали в ацетонітрилі (60 мл), отримуючи додаткову кількість метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл)у-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (11,7 г, 1495-ий вихід).
Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи додаткову кількість метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (13,2 г, 1595-ий вихід). Повна кількість отриманого продукту становила 70,9 г при 8395-ому виході: Г/СМ МН-293; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,95-2,34 (м, 4Н, СН», СнНае), 3,51 (с, ЗН, СНвз), 4,32 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,49 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН),
4,73 (дд, 9У-4,7, 10,2 Гц, 1Н, СНН), 6,99 (дд, 9У-0,8, 7,9 Гц, 1Н, Аг), 7,10-7,23 (м, 2Н, Аг, МНН), 7,25-7,38 (м, 1Н, Аг), 7,58 (с, 1Н, МНН), 10,04 (с, 1Н, ОН). 5.2 3-(4--(А-МОРФОЛІН-4-ІЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оон
М
Со» з в о. 5.2.1 Процедура 1
Стадія 1: До розчину 3-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діону (2,5 г, 8,56 ммоль) в ТНЕ (60 мл) додавали трифенілфосфін (на полімерній підкладці 1,6 ммоль/г, 12 г, 18,8 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Діїзопропіл азодикарбоксилат (3,96 мл, 18,8 ммоль) додавали при ОС, і суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин. (4-Морфолін-4-ілметил-феніл)-метанол (2,62 г, 12,4 ммоль) додавали при 0"С, і суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи метиленхлоридом і метанолом (градієнт, продукт вийшов в 695-ому метанолі), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)- 1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (2,2 г, 5495-ий вихід). Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-масляної кислоти (2,2 г, 4,57 ммоль) в ТНЕ (50 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (0,51 г, 4,57 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 10 хвилин і гасили Ін. НСІ (5 мл, 5 ммоль), потім насиченим Мансоз (25 мл). Суміш екстрагували ЕІЮАс (2х50 мл). Органічний шар промивали водою (30 мл), сольовим розчином (30 мл), висушували над М9505: і концентрували. До отриманої твердої речовини додавали
ЕОдс (10 мл), потім гексан (10 мл) при перемішуванні. Суспензію фільтрували, отримуючи 3-І|4- (4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (1,5 г, 7З95-ий вихід). ВЕРХ: УМаїєте Зуттєеїйу С18, 5 мкм,
Ко) 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 95/5 ацетонітрил/0,195 НзРоОх за 5 хв.,: Ів-4,78 хв. (97,5965);
Т. пл.: 210-2127"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,86-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,29-2,38 (м, 4Н, СнНь, СНе), 2,44 (дд, У-4,3, 13,0 Гц, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, ІН, СНН), 2,82-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,46 (с, 2Н, СнНа), 3,52-3,61 (м, 4Н, СН», СНг»), 4,18-4,51 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, МОН), 5,22 (с, 2Н,
СнНа), 7,27-7,38 (м, 5Н, Аг), 7,40-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,98 (с, ІН, МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,21, 45,09, 51,58, 53,14, 62,10, 66,17, 69,41, 114,97, 115,23, 127,64, 128,99, 129,81, 129,95, 133,31, 135,29, 137,68, 153,50, 168,01, 170,98, 172,83; ІСМ5: 465; Обчислено для
Сг5Нг?МзО5--0,86 НгО: С, 64,58; Н, 6,23; М, 9,04; Знайдено: С, 64,77; Н, 6,24; М, 8,88. 5.2.2 Процедура 2
Стадія 1: У круглодонну колбу на 2 л завантажували 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2- іл)-5-оксометилпентаноат (30 г, 103 ммоль), 1,4-біс(бромметил)бензол (81 г, 308 ммоль) і карбонат калію (14,19 г, 103 ммоль) і ацетонітрил (1,2 л). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин і нагрівали до 50"С протягом 12 годин.
Реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували на роторному випарнику. Отриману тверду речовину розчиняли в СНеСіг і завантажували на 2 колонки з силікагелем (330 г кожна), і елюювали з використанням СНоСі» /МеОН, отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4-бромметил-бензилокси)-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (40 г, 8295-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,98-2,13 (м, 1Н, СНН), 2,14-2,23 (м, 1Н, СНН), 2,23- 2,32 (м, 2Н, СНН, СНН), 3,50 (с, ЗН, СН»з), 4,34-4,63 (м, 2Н, СН»), 4,67-4,80 (м, ЗН, СНг, МОН),
5,25 (с, АН, СН»), 7,19 (с, ІН, МНН), 7,24-7,34 (м, 2Н, Ак), 7,41-7,54 (м, 5Н, Аг), 7,58 (уш.с, 1Н,
МНН).
Стадія 2: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (36,5 г, 77 ммоль) в СНеСі» при температурі навколишнього середовища додавали морфолін (14,72 мл, 169 ммоль) Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Отриману суспензію фільтрували, і фільтрат концентрували на роторному випарнику. Отримане масло розчиняли в 350 мл ЕЮАс і промивали водою (50 млх3). Органічний шар концентрували на роторному випарнику, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-І(І4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїіндол-2-іл|-масляної кислоти як пінисту тверду речовину (39 г, 10095-ий вихід): "Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 2,00-2,12 (м, ІН, СНН), 2,14-2,22 (м, ІН, СНН), 2,22-2,29 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,30-2,39 (м, 4Н, СН», СН»), 3,46 (с, 2Н, СН»), 3,50 (с, ЗН, СНвз), 3,53-3,63 (м, 4Н, СН», СН), 4,28- 4,59 (м, 2Н, СНг), 4,73 (дд, 9У-4,7, 10,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,14-7,23 (м, 1Н, МНН), 7,26-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,51 (м, ЗН, Аг), 7,58 (с, 1Н, МНН).
Стадія 3: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-(морфолінометил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (40 г, 83 ммоль) в ТНЕ додавали частинами при 0"С 2-метилпропан-2- олат калію (9,80 г, 87 ммоль). Суміш перемішували при цій температурі протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали 45 мл 1н. розчину НОСІ, потім 200 мл насиченого розчину МансСоз.
Суміш розбавляли 500 мл ЕТАс при 0"С, перемішували протягом 5 хвилин і розділяли.
Органічний шар промивали водою (50 млх3) і сольовим розчином (100 мл) і концентрували на роторному випарнику, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку перемішували в простому діетиловому ефірі (300 мл), отримуючи суспензію. Суспензію фільтрували, отримуючи 3-(4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин- 2,6-діон як тверду речовину білого кольору (28,5 г, 7295-ий вихід): ВЕРХ: М/аїет5 Зуттейу С18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм градієнт 95/5 ацетонітрил/0,195 НзРоОх за 5 хв.,: їн-4,78 хв. (98,596); Т. пл.: 209-2117С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,86-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,29-2,38 (м, 4Н, СН»,
СнНа), 2,44 (дд, 9-4,3, 13,0 Гц, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, ІН, СНН), 2,82-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,46 (с, 2Н, СН»), 3,52-3,61 (м, 4Н, СН», СН»), 4,18-4,51 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,27-7,38 (м, 5Н, Аг), 7,40-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО-
Коо) дв) 6 22,36, 31,21, 45,09, 51,58, 53,14, 62,10, 66,17, 69,41, 114,97, 115,23, 127,64, 128,99, 129,81, 129,95, 133,31, 135,29, 137,68, 153,50, 168,01, 170,98, 172,83; ІСМ5: 465; Обчислено для
Сг5Нг?МзО5--0,86 НгО: С, 64,63; Н, 6,22; М, 9,04; Знайдено: С, 64,39; Н, 6,11; М, 8,89; НО, 3,24. 5.3 3-4-І4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-ДЕКАДЕЙТЕРО-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-
ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
М зи СОС»
В) М в) ро |в)
Стадія 1: Пердейтеро-піперидин (11, 98905 0, 136 мг, 1,42 ммоль) додавали до розчину 5- аміно-2-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноату (450 мг, 0,95 ммоль) і М, М-діїзопропілетиламіну (0,24 мл, 1,42 ммоль) в сухому МесмМ (9 мл).
Реакційну суміш нагрівали до 60"С при перемішуванні протягом 2 годин. Суміші давали вихолонути до температури навколишнього середовища і потім зберігали при 4"С протягом ночі. Після охолоджування утворювалася тверда речовина, і суспензію розділяли між ЕЮАс (150 мл) і тн. Мансо:з (40 мл). Водний шар промивали ЕІОАсС (100 мл), і об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг25О:4) і концентрували у вакуумі, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-карбамоїл-2-14-І(4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-декадейтеро-піперидин- 1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілі-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (490 мг, 9795-ий вихід): Ї/СМ5 МН-532. Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До розчину трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-2-4-(4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6- декадейтеро-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-масляної кислоти (490 мг, 0,92 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали КОЇїВи (109 мг, 0,96 ммоль) в формі твердої речовини в одній частині. Розчин міняв колір від світлого до глибокого жовтого кольору після додавання, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 30 хвилин. До реакційної суміші додавали додаткову кількість КОЇВи (14 мг), і перемішування продовжували протягом ночі.
Приблизно через 17 годин додавали іншу частину КОЇВи (28 мг), і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом додаткових 2 годин.
Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (0,158 мл, 2,76 ммоль) при 0"С. Отриману суспензію концентрували у вакуумі, і залишок розділяли між Е(Ас (75 мл) і тн. МансСо:з (30 мл). Водний шар промивали великою кількістю ЕТОАс (75 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували (Маг250:4) і концентрували у вакуумі, отримуючи тверду речовину жовто-коричневого кольору. Е2О (20 мл) додавали до твердого сирого продукту, і суспензію розтирали в порошок шляхом обробки ультразвуком, з подальшою фільтрацією і промиванням твердої речовини додатковою кількістю ЕСО. Кірку висушували відсмоктування, отримуючи 3-(4-(4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-декадейтеро-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон в формі твердої речовини світло-жовтого кольору (205 мг, 4995-ий вихід): ВЕРХ: М/аїет5 Зуттеїйу С18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт
БоУв-9595 за 5 хв., ацетонітрил/0,195 НзРоОх, 4,69 хв. (95,695); Т. пл.: 186-1887С; "Н ЯМР (ДМСО- дв) б 1,88-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,37-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,02 (м, 1Н,
СНН), 3,41 (с, 2Н, Сн»), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,41 (д, 9У-17,6 Гу, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 925,0, 13,1 Гу, 1Н, СН), 5,22 (с, 2Н, СН), 7,26-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,38-7,57 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н,
МН); Сб ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,33, 31,18, 45,07, 51,55, 62,42, 69,42, 114,94, 115,19, 127,57, 128,78, 129,78, 129,93, 133,28, 135,00, 138,58, 153,51, 167,99, 170,95, 172,80; сигнали вуглецю СО2 відсутні в "3 ЯМР; ГОМ5 МН-458; Обчислено для СгвНіоО1оМзО4-0,25 НгО: С, 67,58; Н, 6,43; М, 9,09, Знайдено: С, 67,51; Н, 6,32; М, 9,16. 5.А. 3-4-І4-(2,2,3,3,5,5,6,6-ОКТАДЕЙТЕРО-МОРФОЛІН-4-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО- 1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о нн
М о во но гово о. Хто о ро о
КІ
Стадія 1: До розчину 5-аміно-2-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо- трет-бутилпентаноату (450 мг, 0,95 ммоль) і М, М-діїізопропілетиламіне (0,24 мл, 1,42 ммоль) в
Ко) Месм (9 мл) додавали 2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтеро-морфолін (дв, 9895 О, 136 мг, 1,42 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 6б0"С протягом 2,5 годин. Суміш (білу суспензію) концентрували досуха, і твердий залишок розділяли між ЕІОАс (150 мл) і тн. Мансо»з (35 мл).
Водний шар промивали додатковою кількістю ЕТОАс (150 мл). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували (Маг250О4) і концентрували у вакуумі, отримуючи
З5 трет-бутиловий ефір 4-карбамоїл-2-14-(4-(2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтеро-морфолін-4-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-ілі-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (0,5 г, 9995-ий вихід): Ї/СМ5 МН.-532. Цю тверду речовину використідедали на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До охолодженого розчину трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-2-(4-|4- (2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтеро-морфолін-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-г2-іл|- масляної кислоти (0,5 г, 0,94 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0"С додавали КОЇїВи (0,137 г, 1,22 ммоль) в формі твердої речовини в одній частині. Розчин набував глибокого жовтого кольору.
Ванну з льодом негайно видаляли, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 90 хвилин. Суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили додаванням оцтової кислоти (0,162 мл, 2,82 ммоль).
Леткі компоненти видаляли у вакуумі, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку розділяли між ЕОАс (125 мл) і їн. МанСОз (30 мл). Водний шар промивали додатковою кількістю ЕЮАс (приблизно 75 мл). Шари ЕІОАс об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували (Маг25О4) і концентрували у вакуумі, отримуючи 400 мг твердої речовини. Цю тверду речовину білого кольору суспендували в ЕБО (25 мл) і енергійно перемішували у вортексі, і обробляли ультразвуком для полегшення подрібнення. Суспензію потім фільтрували і висушували відсмоктування на лійці з фільтром протягом приблизно 1/2 години. Кірку зберігали у вакуумній сушильній шафі при 60"С протягом декількох годин, отримуючи 3-(4-|4- (2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтеро-морфолін-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-г2-іл|-
піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (236 мг, 5595-ий вихід): ВЕРХ: УМаїегв
Зуттеїйу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5956-9595 за 10 хв., ацетонітрил/0,195 НзРО», 5,55 хв. (96,595); Т. пл.: 206-208?"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,88-2,07 (м, 1ТН, СНН), 2,34-2,49 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,65 (м, ІН, СНН), 2,80-3,01 (м, ІН, СНН), 3,46 (с, 2Н,
СнНа), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,41 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,2, 13,1 Гц, ТН, СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,23-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, СН); Зб ЯМР (ДМСО- 06) б 22,33, 31,16, 45,06, 51,55, 62,01, 69,38, 114,96, 115,20, 127,61, 128,97, 129,78, 129,93, 133,28, 135,25, 137,72, 153,48, 167,99, 170,96, 172,81; сигнали вуглецю СО02 відсутні через сполуку і розщеплення дейтерієм; СМ МН-458; Обчислено для С25НіоЮОвМзО5-0,25 НгО: С, 64,98; Н, 6,00; М, 9,09, Знайдено: С, 64,91; Н, 5,71; М, 9,04. 5.5 3-(4-(2-МОРФОЛІН-4-ІЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН 9 н «о й г о.
Стадія 1: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-масляної кислоти (0,3 г, 1 ммоль) в ТНЕ (15 мл) при 0"С додавали трифенілфосфінову смолу (1,38 г, завантаження 2,2 ммоль/г, 2,2 ммоль) і СІАО (0,43 мл, 2,2 ммоль) і зберігали протягом 10 хвилин. До суміші додавали (2-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанол (0,31 г, 1,5 ммоль), ії суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували і екстрагували ЕІАс (30 мл) і МагСОз (20 мл).
Органічний шар промивали водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл) і концентрували.
Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-
І4-(2-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,07 г, 1595-ий вихід).
Стадія 2: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(2-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,07 г, 0,15 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (20 мг, 0,18 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0"С і гасили 5 мл Мн. розчину НСІ, потім 15 мл насиченого розчину Мансоз.
Зо Суміш екстрагували ЕІЮАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНесСі» і метанолом, отримуючи 3-(4-(-2-морфолін- 4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (30 мг, 5095-ий вихід): Т. пл.: 188-190"; ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195 НзРОх в НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і при 100/0 протягом 5 хв.: ін-4,8 хв. (9695). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,84-2,11 (м, ІН, СНН), 2,22-2,44 (м, 5Н, СНН, СН», СН»), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,89 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н, СНН), 3,42-3,62 (м, 6Н,
Сне, Снь, СНе), 4,17-4,52 (м, 2Н, СНг), 5,12 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, МСН), 5,43 (с, 2Н, СНе), 7,17- 7,АО (м, БН, Аг), 7,42-7,65 (м, 2Н, Аг), 10,97 (с, ТН, МН); зб ЯМР (ДМСО-ав) б 0,03, 22,29, 31,13, 45,05, 51,52, 53,13, 60,10, 66,15, 67,17, 114,77, 115,09, 127,29, 127,54, 127,90, 129,76, 130,08, 133,25, 135,62, 135,75, 153,46, 167,94, 170,91, 172,75; ІСМ5 МН-450; Обчислено для
Сг5Нг?МзО5-0,2Н2го: С, 66,27; 6,10; М, 9,27; Знайдено: С, 66,0695; Н, 5,85; М, 9,1495 5.6 3-І(4-(3-МОРФОЛІН-4-ІЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о
С :
М в) іФ);
Стадія 1: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-
2-іл)-масляної кислоти (1,0 г, 3,42 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0"С додавали трифенілфосфінову смолу (2,3 г, завантаження 2,2 ммоль/г, 6,84 ммоль) і СІАО (1,33 мл, 6,84 ммоль) і зберігали протягом 10 хвилин. До суміші додавали (3З-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанол (1,06 г, 3,42 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували і екстрагували ЕЮОАс (30 мл) і МагбОз (20 мл).
Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і концентрували.
Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-
І4-(З-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,50 г, 3095).
Стадія 2: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(З-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-масляної кислоти (0,3 г, 0,6 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (г на 0,6 мл, 0,6 ммоль). Суміш перемішували протягом хвилин при 0"С і гасили 5 мл 1н. розчину НСІ, потім 15 мл насиченого розчину МанНсСоз.
Суміш екстрагували ЕІЮАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі. Отримане масло 15 очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНесСіг і метанолом, отримуючи 3-(4-(З-морфолін- 4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (120 мг, 4495-ий вихід): Т. пл.: 247-2497С; ВЕРХ: УМагег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195 НзРОх в НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і при 100/0 протягом 5 хв.: їн-4,8 хв. (9695); "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,93-2,03 (м, 1Н, СНН), 2,26- 2,38(м, 4Н, СН», СН»), 2,40-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,84-2,98 (м, 1Н, СНН), 3,48-3,59 (м, 4Н, СН», СН»), 4,20-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,4 Гц, 1Н, МОН), 5,25 (с, 2Н,
СнНа), 7,24-7,42 (м, Б6Н, Аг), 7,44-7,51 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,20, 45,10, 51,59, 53,11, 62,21, 66,16, 69,58, 115,20, 115,27, 126,37, 128,09, 128,38, 128,53, 129,79, 129,98, 133,31, 136,54, 138,06, 153,44, 167,99, 170,98, 172,85; | СМ5 МН-450; Обчислено для С25Н27Мз3О5-0,4 НгО: С, 65,75; Н, 6,14; М, 9,20; Знайдено: С, 65,38; Н, 5,95; М, 9,21. 5.7 3-(1-ОКСО-4-(4-(2-«"ПІРОЛІДИН-1-ІЛІЕТОКСИ)-БЕНЗИЛОКСИ)ЗОІНДОЛІН-2-ІЛ)-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Нн о М о) сс
Коо)
Стадія 1: Суміш 4-гідроксибензальдегіду (4,0 г, 32,8 ммоль) і С52бОз (26,7 г, 81,9 ммоль) в
ОМЕ (80 мл) перемішували протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища.
До цієї суміші додавали 1-(2-хлоретил)піролідин гідрохлорид (6,7 г, 39,3 ммоль). Суміш нагрівали при 60"С протягом 2 годин, потім при 80"С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували, і тверду речовину промивали ЕТОАс (100 мл). Фільтрат перемішували з холодною водою (200 мл), і водний шар екстрагували ЕЮАС (3х50 мл).
Об'єднані розчини ЕІОАс промивали 2н. Маон (40 мл), водою (3х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували (К»2бОз) Розчинник видаляли, отримуючи 4-(2-піролідин-1-іл- етокси)бензальдегід (5,9 г, 8195-ий вихід): "Н ЯМР (СОСіз) б 1,76-1,84 (м, 4Н), 2,60-2,65 (м, 4Н), 2,91-2,95 (м, 2Н), 4,19 (т, У-6,0 Гу, 2Н), 7,00-7,04 (м, 2Н), 7,80-7,95 (м, 2Н), 9,88 (с, 1Н).
Стадія 2: Розчин 4-(2-піролідин-1-іл-етокси)бензальдегіду (5,8 г, 26,5 ммоль) в реакційному спирті (60 мл) охолоджували до -60"С у ванні сухий лід/(ацетон. При -60"С повільно додавали
ГІВНА/ТНЕ (2М, 15,9 мл, 31,9 ммоль). Суміш перемішували при -60"С протягом 1 години.
Реакційну суміш повільно гасили водою (20 мл) і потім нагрівали до температури навколишнього середовища. Суміш концентрували, і залишок перемішували з Е(ОАс (80 мл) і 2н. Маон (20 мл). Водний шар екстрагували ЕАс (2х30 мл), і об'єднані розчини ЕЮАсС промивали водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, МНАОН:СНзОнН:СНоСІ» 0,5:3:97), отримуючи 4-(2- піролідин-1-іл-етокси)-феніл|-метанол (2,5 г, 4295-ий вихід): "Н ЯМР (СОсіз) б 1,74-1,83 (м, 4Н), 2,56-2,63 (м, 4Н), 2,86 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 4,03 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 7,23- 7,27 (м, 2Н).
Стадія 3: Діїзопропіл азодикарбоксилат (1,1 г, 5,5 ммоль) повільно додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль), 4-К2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл|-метанолу (0,9 г, 4,1 ммоль) і зв'язки бо трифенілфосфін-полімер (1,8 г, 5,5 ммоль) в ТНЕ (60 мл) при 5-8"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзЗОН:СНеСіІ» -3:97), отримуючи метил 5-аміно-5-оксо-4-(1- оксо-4-(4-(2-піролідин-1-іл)етокси)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)пентаноат (1,0 г, 779).
Стадія 4: Розчин КО--ВиИ/ТНЕ (1М, 2,5 мл, 2,5 ммоль) при 5"С повільно додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-(2-піролідин-1- іл)етокси)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)метилпентаноату (1,0 г, 2,1 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Суміш перемішували при 57"С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 4н. НСІ (4 мл). Суміш перемішували з ЕОАс (40 мл) і насич. МагСОз (25 мл). Водний шар екстрагували
ЕОАс (3х40 мл), і об'єднаний розчин ЕІЮАс промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували (К2гСбОз). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5105,
СНзОнН:СНеСІ» -5:95), отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-(2-піролідин-1-іл)етокси)-бензилокси)ізоіндолін- 2-іл)піперидин-2,6-діон (0,2 г, 2095-ий вихід): Т. пл. 153-1557С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,66-1,69 (м,
АН), 1,94-1,99 (м, 1Н), 2,40-2,59 (м, 2Н), 2,77 (т, 9У25,7 Гц, 2Н), 2,84-2,90 (м, 1Н), 4,06 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 4,24 (д, 9-17,4 Гц, 1Н), 4,35 (д, 9У-17,7 Гц, 1Н), 5,07-5,13 (дд, У-5,1 і 13,2 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 6,92-6,97 (м, 2Н), 7,30-7,50 (м, 5Н), 10,96 (с, 1Н); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 23,09, 31,17, 45,06, 51,54, 53,93, 54,24, 66,69, 69,34, 114,35, 115,04, 115,12, 128,42, 129,50, 129,75, 129,95, 133,25, 153,50, 158,33, 168,00, 170,96, 172,81; Обчислено для СобНгоМазО5-0,5 ЕБО: С, 66,65; Н, 6,63; М, 8,64, Знайдено: С, 66,95; Н, 6,62; М, 8,71. 5.8 3-І4--3-ХЛОР-А-МОРФОЛІН-4-ІЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ- 2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо нн
М
СОН» в) з т о.
Стадія 1: У круглодонну колбу завантажували З3-хлор-4-метил-бензойну кислоту (1,5 г, 9 ммоль) і триметил ортоацетат (25 мл). Суміш нагрівали при 100"С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Отримане масло, З-хлор-4-метил-бензойної кислоти метиловий
Зо ефір, використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 2: До розчину метилового ефіру З3-хлор-4-метил-бензойної кислоти (1,66 г, 0,9 ммоль) в ССіХ (50 мл) додавали МВ5 (1,58 г, 9 моль). Суспензію опромінювали 300-Вт лампою денного світла і нагрівали при 65"7С протягом 1 години. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі Отримане масло, метиловий ефір 4-бромметил-З-хлор-бензойної кислоти, використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: До розчину метилового ефіру 4-бромметил-З-хлор-бензойної кислоти в ацетонітрилі (30 мл) додавали морфолін (З мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 0,5 годин і концентрували на роторному випарнику.
Отримане масло екстрагували ЕОАс (30 мл) і водою (20 мл). Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем, елююючи ЕОАс і гексаном, отримуючи метиловий ефір 3- хлор-4-морфолін-4-ілметил-бензойної кислоти (1,0 г, 4295 за три стадії) як жовте масло.
Стадія 4: До розчину метилового ефіру З-хлор-4-морфолін-4-ілметил-бензойної кислоти (1,0 г, 3,7 ммоль) в ТНЕ (30 мл) по краплях при 0"С додавали ГГ іАІН» (3,7 мл, 1 М в ТНЕ, 3,7 ммоль).
Суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш гасили насич. МаНсСоОз (5 мл) і потім розбавляли ЕТОАс (30 мл) і водою (20 мл). Після екстракції органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем, елююючи ЕОАсС і гексаном, отримуючи (3- хлор-4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанол в формі масла (0,6 г, 7095).
Стадія 5: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-масляної кислоти (0,32 г, 1,1 ммоль) в ТНЕ при 0"С додавали трифенілфосфінову смолу
(1,94 г, завантаження 1,6 ммоль/г, 2,42 ммоль) і СІАО (0,477 мл, 2,42 ммоль). При перемішуванні при 0"С протягом 10 хвилин, до суміші додавали (3З-хлор-4-морфолін-4-ілметил- феніл)-метанол (0,40 г, 1,66 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували і екстрагували ЕЮАсС (30 мл) і МагбОз (20 мл). Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і концентрували. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-І(І4-(3-хлор-4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,З-дигідро-ізоіндол-2- іл|-"масляної кислоти (0,40 г, 7395).
Стадія 6: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(З-хлор-4-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-масляної кислоти (0,64 г, 1,2 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (0,14 г, 1,2 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0"С і гасили 5 мл 1н. розчину НСІ, потім 15 мл насиченого розчину МанНсСоОз. Суміш екстрагували ЕЮАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі. Отриману тверду речовину перемішували в Мен (5 мл) і фільтрували, отримуючи 3-І(4-(З-хлор-4-морфолін-4- ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон (300 мг, 5095) як тверду речовину білого кольору: Т. пл.: 240-242"С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195 НзРОх в Н2О від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і потім при 100/0 протягом 5 хв.: ів-4,81 хв. (9695); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,86-2,10 (м, 1Н, СНН), 2,37-2,45 (м,
БН, СН», СН»е, СНН), 2,54-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,84-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,42-3,69 (м, 6Н, СН», СН,
СнНа), 4,07-4,58 (м, 2Н, СНН), 4,98-5,17 (м, 1Н, МСН), 5,25 (с, 2Н, СНае), 7,22-7,38 (м, 2Н, Ап), 7,40- 7,861 (м, 4Н, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) б 22,26, 31,10, 44,99, 51,49, 53,10, 58,68, 66,09, 68,38, 114,86, 115,31, 126,13, 128,22, 129,75, 129,88, 130,91, 133,23, 133,32, 134,85, 137,37, 153,19, 167,86, 170,88, 172,75; І СМ5 МН-484; Обчислено для Сг5НаєМзО5СІ: С, 62,05; Н, 5,42; М, 8,68; Знайдено: С, 61,71; Н, 5,08; М, 8,62. 5.9 3-(4-(4--2-МОРФОЛІН-4-ІЛ-ЕТОКСИ)-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-1ІЛ)-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Мн о и "Я, Фе
Ко) Стадія 1: Суміш 4-гідроксибензальдегіду (4,0 г, 32,8 ммоль) і С52бОз (26,7 г, 81,9 ммоль) в
ОМЕ (80 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин.
До цієї суміші додавали 4-(2-хлоретил)уморфолін гідрохлорид (7,3 г, 39,3 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 807С в масляній бані протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували, і тверду речовину промивали ЕЮАсС (100 мл). Фільтрат розбавляли холодною водою (200 мл), і водний шар екстрагували ЕЮАс (3х50 мл). Об'єднаний розчин ЕІОАс промивали 2н. Маон (25 мл), водою (3х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували (КгСОз). Розчинник видаляли, отримуючи 4-(2-морфолін-4-іл- етокси)-бензальдегід (6,2 г, 8195-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІз) б 2,57-2,60 (м, 4Н), 2,83 (т, 95,7 Гц, 2Н), 3,70-3,75 (м, 4Н), 4,19 (т, 9У-5,7 Гц, 2Н), 6,98-7,03 (м, 2Н), 7,81-7,85 (м, 2Н), 9,88 (с, 13); 36
ЯМР (СОСІз») б 53,52, 56,73, 65,77, 66,11, 114,93, 129,58, 131,73, 163,40, 191,21.
Стадія 2: І1ІВНа/ТНЕ (2М, 15,9 мл, 31,7 ммоль) повільно при -60"С додавали до перемішуваного розчину 4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензальдегіду (6,2 г, 26,4 ммоль) в реакційному спирті (60 мл). Отриману суміш перемішували при -60"С протягом 1 години, потім гасили водою (20 мл). Суміш концентрували, і залишок перемішували з Е(Ас (80 мл) і Мн.
Маон (30 мл). Водний шар екстрагували ЕЮАс (2х30 мл), і об'єднаний розчин ЕЮАс промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, МНАОН:СНзОНн:СНеСІ» 0,5:3: 100), отримуючи (4-(2- морфолін-4-іл-етокси)-феніл|-метанол (4,2 г, 6795-ий вихід): "Н ЯМР (СОСіз) 6 2,25 (с, 1Н), 2,54- 2,57 (м, 4Н), 2,78 (т, 9У-5,7 Гц, 2Н), 3,70-3,73 (м, 4Н), 4,08 (т, 95,7 Гц, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 6,85-6,89 (м, 2Н), 7,25-7,29 (м, 2Н); Зб ЯМР (СОСІз) б 54,06, 57,61, 65,79, 66,85, 114,62, 128,57, 133,52, 158,24.
Стадія 3: Зв'язку трифенілфосфін-полімер (1,8 г, 5,5 ммоль) перемішували з сухим СНеСіг (20 мл) протягом 10 хвилин. До цієї суміші додавали розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль) і І4--2-морфолін-4-іл-етокси)-
феніл|-метанолу (1,0 г, 4,1 ммоль) в ТНЕ (60 мл). Отриману суміш охолоджували до 5"7С, і при 5-8"С повільно додавали діїзопропіл азодикарбоксилат (1,1 г, 5,5 ммоль). Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНеСіг (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзЗОН:СНеосСі» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-(4-(2- морфоліноетокси)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-метилпентаноат (1,0 г, 719).
Стадія 4: Розчин трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1М, 2,6 мл, 2,6 ммоль) повільно додавали при с до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(2-морфоліноетокси)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (1,1 г, 2,1 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Реакційну суміш перемішували при 5"С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 4н. НСІ (4 мл). Суміш перемішували з ЕОАс (40 мл) і насич. МагСОз (25 мл). Водний шар екстрагували
ЕЮОАс (3х40 мл), і об'єднаний розчин Е(ЮАс промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували (КгСОз). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (А25Оз, СНізОНн:СНеСІ» 3:97), отримуючи 3-(4-(4--2-морфоліноетокси)-бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)- піперидин-2,6б-діон (0,2 г, 1695-ий вихід): Т. пл.: 203-205"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,05 (м, 1Н), 2,40-2,70 (м, 8Н), 2,84-2,96 (м, 1Н), 3,55-3,58 (м, 4Н), 4,06-4,10 (м, 2Н), 4,24 (д, 9-17,4 Гц, 1Н), 4,35 (д, 9-17,4 Гц, 1Н), 5,07-5,15 (м, ЗН), 6,97 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,50 (м, 5Н), 10,96 (с, 1Н); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,32, 31,17, 45,06, 51,55, 53,56, 56,92, 65,29, 66,11, 63,31, 114,41, 115,04, 115,11, 128,50, 129,47, 129,74, 129,94, 133,25, 153,49, 158,27, 167,99, 170,94, 172,80;
Обчислено для СгвНгоМзОв-0,2 НгО: С, 64,64; Н, 6,10; М, 8,70, Знайдено: С, 64,54; Н, 6,06; М, 8,63. 5.10 3-(4-(3-ФТОР-4-МОРФОЛІН-4-ІЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о он
М
М |в) вва "ДИ о
Стадія 1: До перемішуваного озчину метилового ефіру 3-фтор-4-метил-бензойної кислоти (5,45 г, 32,4 ммоль) в тетрахлорметані (30 мл) додавали М-бромсукцинімід (5,48 г, 30,8 ммоль).
Зо Суміш нагрівали до 80"С за допомогою 300-Вт лампи денного світла. Суміш нагрівали протягом двох годин і потім фільтрували. Фільтрат упарювали, отримуючи метиловий ефір 4-бромметил-
З-фтор-бензойної кислоти як світло-зелене масло (9,1 г, 11395-ий сирий вихід).
Стадія 2: Морфолін (28,3 мл, 324,4 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-бромметил-3-фтор-бензойної кислоти (8,01 г, 32,4 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл). Суміш перемішували протягом десяти хвилин, і розчинник випарювали. До залишку додавали воду (40 мл), і потім суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднані органічні фази упарювали і очищали на колонці з силікагелем (градієнт ЕІОАс/Гексани від 1095 до 4095 за 40 хвилин), отримуючи метиловий ефір
З-фтор-4-морфолін-4-ілметил-бензойної кислоти в формі твердої речовини жовтого кольору (5,58 г, 6895-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,35-2,44 (м, 4Н, СН», СН»), 3,53-3,65 (м, 6Н, СН»,
СнНае, СН»), 3,87 (с, ЗН, СНвз), 7,55-7,63 (м, 1Н, Аг), 7,63-7,70 (м, 1Н, Аг), 7,75-7,82 (м, 1Н, Ак); зб
ЯМР (ДМСО-ав) 6 52,36, 52,98, 53,22, 54,64, 65,84, 66,10, 66,35, 115,45, 115,75, 124,97, 129,95, 130,16, 130,44, 130,54, 131,72, 131,78, 158,73, 162,00, 165,09.
Стадія 3: Літію-алюмінійгідрид (1,0 М в ТНЕ, 8,06 мл, 8,06 ммоль) при 0"С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 3-фтор-4-морфолін-4-ілметил-бензойної кислоти (1,02 г, 4,03 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і гасили додаванням по краплях насиченого бікарбонату натрію. До суміші додавали воду (30 мл), і суміш екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Отриманий осад фільтрували. Об'єднаний фільтрат етилацетату упарювали і очищали на колонці з силікагелем (градієнт ЕІОАс/Гексани від 2095 до 9095 за 35 хвилин), отримуючи (З3-фтор-4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанол в формі маслянистої твердої речовини (0,81 г, 8995-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,31-2,42 (м,
АН, СН», СН»), 3,46-3,50 (м, 2Н, СН»), 3,51-3,59 (м, 4Н, СН», СНе), 4,49 (уш.с, 2Н, СН»), 5,27 (уш.с, 1Н, ОН), 7,04-7,14 (м, 2Н, Аг), 7,29-7,38 (м, 1Н, Аг); б ЯМР (ДМСО-дв) б 52,89, 54,80, 62,02, 66,13, 112,63, 112,93, 121,80, 121,96, 122,17, 131,31, 131,38, 144,40, 144,50, 159,14, 162,38.
Стадія 4: Трифенілфосфін (1,6 ммоль/г, 1,60 г, 2,60 ммоль) на полімерній підкладці при 07С додавали до перемішуваної суспензії (3-фтор-4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанолу (0,39 г, 1,71 ммоль) в ТНЕ (20 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл-діазен-1,2-дикарбоксилату (0,37 мл, 1,88 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин, додавали метиловий ефір 4- карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3З-дигідро-ізоїндол-2-іл)у-масляної кислоти (0,50 г, 1,71 ммоль).
Суміш перемішували протягом трьох годин, потім фільтрували, промивали Меон (3х20 мл) і метиленхлоридом (3х20 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеонН/СНеСіг від 195 до 595 за 40 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(3-фтор-4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти як прозоре масло (0,54 г, б63ЗоОо-ий вихід).
Стадія 5: Трет-бутоксид калію (0,12 г, 1,08 ммоль) при 0"С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(3-фтор-4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,54 г, 1,08 ммоль) в ТНЕ (15 мл). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили ін. НСІ (3 мл), нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-7) і швидко екстрагували етилацетатом (2х30 мл).
Об'єднані етилацетатні фази упарювали і очищали на колонці з силікагелем (МеоОн/СНесі», градієнт від 195 до 595 за 90 хвилин), отримуючи 3-(4-(З-фтор-4-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,36 г, 729У5-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 протягом 5 хв. (ацетонітрил/0,19о
НзРО»), 4,90 хв. (97,895); Т. пл. 263-2657"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,91-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,32- 2,48 (м, 5Н, СНН, СНеСН»), 2,54-2,65 (м, ІН, СНН), 2,82-3,02 (м, ІН, СНН), 3,47-3,61 (м, 6Н, СН,
СнНае, СН»), 4,23-4,50 (м, 2Н, СН»), 5,12 (дд, У-5,2, 13,3 Гц, 1Н, МСН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,56 (м, 6Н, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-дв) 5 22,36, 31,20, 45,09, 51,59, 52,93, 54,74, 66,13, 68,56, 114,09, 114,40, 114,92, 115,39, 123,22, 123,70, 123,89, 129,84, 130,00, 131,69, 131,75, 133,37, 138,16, 138,26, 153,28, 159,08, 162,33, 167,98, 170,96, 172,83; | СМ5 МН-468; Обчислено для С25НовМзО5Е: С, 64,23; Н, 5,61; М, 8,99, Знайдено: С, 63,95; Н, 5,41; М, 8,92. 541 3-14--4--2-МОРФОЛІН-4-ІЛ-ЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-
ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Зо "же о о ; М
Сон (в)
Стадія 1: До розчину 4-(2-брометил)бензойної кислоти (25 г, 109 ммоль) і трифторборан ефірату (13,71 мл, 109 ммоль) в ТНЕ по краплях через лійку при 0"С протягом 2 годин додавали сгідрид бору (196 мл, 196 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, і МеОН додавали по краплях при температурі навколишнього середовища, поки каламутна суспензія не ставала прозорою і припинялося утворення пухирців. Цей прозорий розчин концентрували на роторному випарнику, і отриману тверду речовину перемішували у воді (100 мл) протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Суспензію фільтрували, отримуючи 4-(2-хлоретил)-бензойну кислоту як тверду речовину білого кольору (25 г, 10795).
Стадія 2: До розчину (4-(2-брометил)феніл)метанолу (25 г, 116 ммоль) в ацетонітрилі додавали морфолін (25,3 мл, 291 ммоль). Ма! додавали за один раз. Суміш перемішували протягом вихідних при температурі навколишнього середовища. Реакційну суспензію фільтрували. Фільтрат концентрували і перемішували в простому ефірі (100 мл) при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Суспензію фільтрували.
Отриману тверду речовину розчиняли в ін. НСІ і екстрагували ЕІЮАс (50 млх2). Водний шар нейтралізували їн. Масон до рнН-/-8. Отриману суспензію фільтрували, отримуючи (4-(2- морфолін-4-іл-етил)-феніл|-метанол як тверду речовину білого кольору (13 г, 60965).
Стадія 3: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-масляної кислоти (0,5 г, 1,7 ммоль) в ТНЕ при 0"С додавали трифенілфосфінову смолу (2,3 г, завантаження 1,6 ммоль/г, 3,74 ммоль) і СІАЮО (0,73 мл, 3,74 ммоль). Після перемішування при 0"С протягом 10 хвилин, суміш додавали до (|4-(2-морфолін-4-іл-етил)- феніл|-метанолу (0,65 г, 2,94 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували і екстрагували ЕТАсС (30 мл) і МагбОз (20 мл). Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і концентрували. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи метиловий ефір /4-карбамоїл-4-14-(А--2-морфолін-4-іл-етил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (0,74 г, 8895).
Стадія 4: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4--2-морфолін-4-іл-етил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-масляної кислоти (0,74 г, 1,5 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (0,16 г, 1,5 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0"С і гасили 5 мл 1н. розчину НСІ, потім 15 мл насиченого розчину МанНсСоОз. Суміш екстрагували ЕЮАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНеСі»г і метанолом, отримуючи 3-14-(4-(2- морфолін-4-іл-етил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (620 мг, 8795-ий вихід): Т. пл.: 230-232"С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/ 0,195 НзРОх в НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і при 100/0 протягом 5 хв.: ін-4,86 хвилини (9795); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 56 1,80-2,12 (м, 1Н,
СНН), 2,40-2,44 (м, 4Н, СН», СН»), 2,45-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,55-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,69-2,80 (м, 2Н, СН»), 2,81-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,52-3,61 (м, 4Н, СН», СН»), 4,18-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 95,1, 13,2 Гц, 1ТН, МОН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 7,19-7,54 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 31,21, 32,04, 45,10, 51,58, 55,21, 59,93, 66,13, 69,47, 114,98, 115,19, 127,80, 128,70, 128,74, 129,79, 129,95, 133,29, 134,08, 140,25, 153,50, 168,01, 170,96, 172,82; І СМ5
МН-464; Обчислено для СгвНгеМзО5-0,5 Н2гО: С, 66,09; Н, 6,40; М, 8,89; Знайдено: С, 65,96; Н, 6,33; М, 9,07. 5.12 3-І4-(4-ІМІДАЗОЛ-1-ІЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-1ІЛІ|-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М у - ме! о
Стадія 1: Трифенілфосфін (1,6 ммоль/г, 10 г, 16 ммоль) на полімерній підкладці при 07С додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (2,49 г, 8,52 ммоль) в ТНЕ (100 мл), з подальшим додаванням діізопропіл-діазен-1,2-дикарбоксилату (3,36 мл, 17,04 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин, додавали (4-(хлорметил)феніл)метанол (2,00 г, 12,78 ммоль). Суміш перемішували протягом однієї години, потім фільтрували. Смолу промивали метанолом (3х30 мл) і метиленхлоридом (3х30 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеонН/СНеСіг від 195 до 595 за 30 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-хлорметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі масла (3,38 г, 9295-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,97- 2,35 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СНз), 4,35-4,62 (м, 2Н, СН»), 4,73 (дд, 9-48, 10,3 Гц, 1Н,
МСН), 4,78 (с, 2Н, СН»), 5,26 (с, 2Н, СНе»), 7,19 (д, 1Н, МНН), 7,25-7,35 (м, 2Н, Аг), 7,41-7,54 (м,
БН, Аг), 7,58 (д, У-0,4 Гц, 1Н, МНН).
Стадія 2: Імідазол (0,19 г, 2,84 ммоль) і діззопропілетиламін (0,24 мл, 1,42 ммоль) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-хлорметил-бензилокси)-1- оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл|-масляної кислоти (0,61 г, 1,42 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл).
Суміш нагрівали при 70"С протягом ночі. До суміші додавали карбонат калію (0,20 г, 1,48 ммоль), і суміш нагрівали при 80"7С протягом трьох годин. Суміш концентрували і потім очищали на колонці з силікагелем (МеОН/СНеоСі» від 195 до 1095 за 30 хвилин), отримуючи 3-І(4-(4- імідазол-1-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,12 г, З79Уо-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 18/2 протягом 10 хвилин (ацетонітрил/0,195 НзРОх), 2,50 хв. (96,895); Т. пл.: 248-250"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,88-2,07 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,47 (м, 1Н,
СНН), 2,53-2,63 (м, ІН, СНН), 2,82-2,99 (м, 1Н, СНН), 4,17-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,10 (дд, 9-52, 13,3
Гц, ТН, МСН), 6,92 (с, 1Н, Аг), 7,20 (т, 9У-1,2 Гц, 1Н, Аг), 7,24-7,37 (м, АН, Ак), 7,42-7,54 (м, ЗН, Аг), 7,18 (с, 1Н, Аг), 10,96 (с, 1ТН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,35, 31,20, 45,08, 49,20, 51,58, 69,19, 114,95, 115,27, 119,56, 127,58, 128,07, 128,54, 129,81, 129,97, 133,31, 136,14, 137,35, 137,59,
153,40, 167,99, 170,96, 172,83; | СМ5 МН-431; Обчислено для СгаНг2МаО4-0,5 НгО: С, 65,59; Н, 5,28; М, 12,75, Знайдено: С, 65,43; Н, 5,15; М, 12,64. 53 3-14-4-(1,1-ДІОКСО-1-ПІОМОРФОЛІН-4-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
М
М о ) о;
Стадія 1: Суспензію трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл)-масляної кислоти (1,5 г, 4,49 ммоль), М, М-діїзопропілетиламіну (784 мкл, 4,49 ммоль) і КабОз (620 мг, 4,49 ммоль) в ОМЕ (15 мл) перемішували протягом 5 хвилин при температурі навколишнього середовища, з подальшим додаванням (4-хлорметил-феніл)- метанолу (902 мг, 4,49 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 15 годин, потім нагрівали до 70"С протягом З годин. До суміші додавали піперидин (800 мкл), щоб видалити (4-хлорметил-феніл)-метанол, який не прореагував. Суміш перемішували протягом додаткових 18 годин при 70"С. Суміш розбавляли водою (50 мл) і ЕІОАс (200 мл). Величину рН водної фази підкислювали до приблизно рн 4 з використанням ін. НС, ї фази розділяли в ділильній лійці. Водний шар насичували Масі і екстрагували додатковою кількістю ЕТОАс (200 мл). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували (Ма»5О») і концентрували на роторному випарнику, отримуючи 3,5 г жовто-коричневого масла. Частину цього масла (2,1 г) очищали на колонці для флеш- хроматографії 5О» (Сотрібіаєи, 80 г попередньо заповнена ЗіО» колонка, градієнт
МеоОН/дихлорметан), отримуючи трет-бутиловий ефір 4-карбамоїл-2-(4-(4-гідроксиметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі білої піни (1,1 г, 9095-ий вихід, з розрахунку на обчищену частину): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,39 (с, 9Н, тВи), 2,00-2,13 (м,
ЗН, СНН, СН»), 2,13-2,31 (м, 1Н, СНН), 4,41 (с, 2Н, СН»), 4,50 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н, СН»), 4,69 (дд, 9-46, 10,3 Гц, 1Н, СН), 5,19 (т, 9У-5,7 Гу, 1Н, ОН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 6,75 (уш.с, 1Н, МН), 7,22 (уш.с, 1Н, МН), 7,25-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,53 (м, ЗН, Ап; Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 24,69, 27,56, 31,50, 44,78, 54,08, 62,60, 69,45, 81,42, 114,97, 115,18, 126,52, 127,57, 129,71, 130,03, 133,27, 134,86, 142,40, 153,42, 168,12, 169,85, 172,94; 1 СМ5 МН-455
Зо Стадія 2: До розчину трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-2-(4-(4-гідроксиметил-бензилокси)- 1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (250 мг, 0,55 ммоль) в дихлорметані (5 мл), охолодженому у ванні з льодом до 0"С, додавали М, М-дізопропілетиламін (115 мкл, 0,66 ммоль), потім метансульфоніл хлорид (47 мкл, 0,605 ммоль). Через 5 хвилин суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища. Суміш перемішували приблизно протягом 45 хвилин при температурі навколишнього середовища, потім додавали додаткову кількість М5СІ (20 мкл). Реакція була повною після 10 хвилин за оцінкою за допомогою І СМ5.
Сиру суміш концентрували, і залишок висушували далі у вакуумній сушильній шафі при 407С протягом ночі, отримуючи сирий продукт як тверду речовину білого кольору (320 мг). СМ5 показала, що отримана тверда речовина містила приблизно 5:1 суміш трет-бутилового ефіру 4- карбамоїл-2-(4-(4-метансульфонілоксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти і трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-2-(4-(4-хлорметил-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (МН.-533 ії 473, відповідно). Суміш використовували на наступній стадії без подальшого очищення. До розчину сирого продукту (293 мг, 0,55 ммоль, передбачаючи кількісний вихід з попередньої стадії) і М, М-діізопропілетиламіну (240 мкл, 1,375 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) додавали тіоморфолін-1,1-діоксид (82 мг, 0,605 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 45 хвилин, і потім додавали додаткову кількість тіоморфолін-1,1-діоксиду (82 мг, 0,605 ммоль). Після З годин суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом приблизно 4 годин і потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Леткі компоненти видаляли у вакуумі, і залишок розділяли між ЕІОАс (150 мл) і тн. МансСо:з (30 мл). Водний шар промивали додатковою кількістю ЕОАс (150 мл). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували (Маг50О4) і концентрували на роторному випарнику, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-карбамоїл-2-14-(4-(1,1-діоксо-1-тіоморфолін-4-ілметил)-бензилокси|-1- оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілі-масляної кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (340 мг). ЄМ МН-572. Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: До перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-2-(4-І4-(1,1-діоксо- 1-тіоморфолін-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілі-масляної кислоти (230 мг, 0,40 ммоль) в ТНЕ (10 мл) додавали 1М розчин КОЇїЇВи (402 мкл, 0,402 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 2 годин, потім додавали додаткову кількість КОЇВи (100 мл). Після приблизно ще 2,5 годин реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і потім переносили в їн. водний розчин НСІ. Суміш концентрували досуха, і залишок повторно розчиняли в мін мальному ЮОМЕ і Мн. НОСІ (1:1) ії фільтрували. Фільтрат, що містить сирий продукт, очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,196 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-14-(4-(1,1-діоксо-1-тіоморфолін-4-ілметил)-бензилокси|-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (113 мг,
Ббос-ий вихід): ВЕРХ: УУаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 ацетонітрил/0,195 НзРО», 4,91 хв. (97,595); Т. пл.: 156-158"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, ІН, СНН), 2,52-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,74-3,01 (м, 5Н, 2СН»е, СНН), 3,03-3,16 (м, 4Н, 2СН»), 3,68 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 4,42 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1,13,2 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,40 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 21,24, 30,06, 43,97, 48,93, 49,12, 50,46, 58,16, 68,23, 113,87, 114,13, 126,60, 127,76, 128,70, 128,83, 132,18, 134,44, 136,40, 152,36, 166,87, 169,84, 171,71;
ГСМ5 МН-498; Обчислено для С2г5Н27МзОв5: С, 60,35; Н, 5,47; М, 8,44; 5, 6,44, Знайдено: С,
Коо) 55,59; Н, 5,24; М, 7,92; 5, 5,96. 5.14 ТРЕТ-БУТИЛОВИЙ ЕФІР 4-(4-(2-(2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСО-2,3-ДИГІДРО- 1Н-ІЗОІНДОЛ-4-ІЛОКСИМЕТИЛІ-БЕНЗИЛІ-ПІПЕРИДИН-1-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ зу
М о о
М
М о о;
Стадія 1: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-масляної кислоти (0,45 г, 1,5 ммоль) в ТНЕ при 0"С додавали трифенілфосфінову смолу (1,75 г, завантаження 1,6 ммоль/г, 2,86 ммоль) і БІАЮО (0,55 мл, 2,86 ммоль). Після перемішування при 0"С протягом 10 хвилин до суміші додавали трет-бутиловий ефір 4-(4- гідроксиметил-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти, і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували і екстрагували ЕТАс (30 мл) і МагбОз (20 мл). Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і концентрували. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл- пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти в формі масла (0,85 г, 9095).
Стадія 2: До розчину 4-4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н- ізоїіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0,85 г, 1,5 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (0,16 г, 1,5 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0"С і гасили 5 мл їн. розчину НОСІ, потім 15 мл насиченого розчину МаНсСОз. Суміш екстрагували ЕТАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНесСі» і метанолом, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3- дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти в формі масла (660 мг, 8095). Т. пл.: 180-18276.
ВЕРХ: МУМаїег5 Буттеїу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195 НзРОх в НО від 5/95 до 100/0 протягом 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: їн-7х69 хв. (9895), "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,92-1,12 (м, 2Н, СН»), 1,16-1,24 (м, 1Н, СНН), 1,38 (с, 9Н, СН», СН», СНз), 1,46-1,58 (м, 2Н, СНе), 1,59-1,74 (м, 1Н, СН), 1,89-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,35- 2,47 (м, 1Н, СНН), 2,56-2,71 (м, 4Н, СНе, СНН, СНН), 2,79-3,01 (м, ІН, СНН), 3,79-4,00 (м, 2Н,
СнНа), 4,18-4,51 (м, 2Н, СН»), 5,01-5,16 (м, 1Н, МСН), 5,20 (с, 2Н, СнНг), 7,20 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,28-7,36 (м, 2Н, Аг), 7,32-7,32 (м, 1Н, Аг), 7,40 (д, У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,43-7,56 (т, 9У-8,3 Гц, 1Н, Аг), 10,91-11,07 (м, 1Н, МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) б 22,29, 28,01, 31,13, 31,39, 37,18, 41,74, 45,02, 51,51, 69,0, 78,31, 114,90, 115,15, 127,64, 129,06, 129,89, 133,24, 134,00, 139,87, 153,46, 153,74, 167,94, 170,91, 172,76; | СМ5 МН-548; Обчислено для СзіНа7МзОвв0,8 НгО: С, 66,25; Н, 6,92; М, 7,48; Знайдено: С, 66,09; Н, 6,83; М, 7,67. 5.15. 3-11-ОКСО-4-(4-ПІПЕРИДИН-4-ІЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ГІДРОХЛОРИД
М
7 оо ц
Со» в)
До розчину трет-бутилового ефіру 4-4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н- ізоїіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти (0,5 г, 1,0 ммоль) в СНесСі» (10 мл) додавали гідрохлорид в розчині простого ефіру (2,0 г, 5 мл, 10 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували.
Отриману тверду речовину перемішували з простим ефіром, отримуючи 3-(/1-оксо-4-(4- піперидин-4-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (194 мг, 5095). Т. пл.: 200-202"С. ВЕРХ: Маїегз Зуттеїйгу С-1І8, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195 НзРоОх в НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: ів-4,90 хв. (9695), "Н ЯМР (ДМСО-ав) 56 1,35 (д, 9У-11,9 Гц, 2Н,
Коо) СН»), 1,62-1,73 (м, 2Н, СН»), 1,74-1,87 (м, 1Н, СН), 1,91-2,05 (м, ІН, СНН), 2,33-2,48 (м, 1Н,
СНН), 2,52-2,64 (м, ЗН, СН», СНН), 2,77 (д, У-10,8 Гц, 2Н, СН»), 2,84-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,21 (д, 9121 Гц, 2Н, СН»), 4,11-4,51 (м, 2Н, СН»), 5,12 (дд, 925,1, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 7,21 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,28-7,37 (м, 2Н, Ап), 7,42 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,45-7,54 (м, 1Н, Ап, 8,50-8,75 (м, 1Н, НС), 8,80-9,02 (м, 1Н, НС), 10,97 (с, ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,31, 28,04, 31,14, 34,82, 41,23, 42,89, 45,01, 51,51, 69,34, 114,93, 115,16, 127,71, 129,09, 129,76, 129,87, 133,24, 134,25, 139,25, 153,43, 167,92, 170,91, 172,78; /СМ5 МН-448, Обчислено для
СгвНгоМзО4НОСЇ-1,1 нг: С, 61,98; Н, 6,44; М, 8,34; СІ, 7,04; Знайдено: С, 61,96; Н, 6,63; М, 8,00;
СІ, 7,06. 5.16. 3-(4-45-(МОРФОЛІНОМЕТИЛ)БЕНЗОФУРАН-2-ІЛУМЕТИЛОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН- 2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Гл: Мн ше 19) (в)
Стадія 1: Гексаметилентетрамін (14,0 г, 100 ммоль) додавали в одній частині під Ме до перемішуваного розчину 4-гідроксибензальдегіду (12,2 г, 100 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (100 мл). Після додавання суміш нагрівали в масляній бані при 90"С протягом 24 годин.
Реакційну суміш гасили 140 мл Зн. НСІ і охолоджували до температури навколишнього середовища за 1 годину. Суміш екстрагували СНеСі2 (4х100 мл), і об'єднаний розчин СНеСіг концентрували. Етанол (15 мл) до залишку додавали при 40"С і потім охолоджували у ванні з льодом протягом 30 хвилин. Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали холодним етанолом (10 мл), отримуючи 5-формілсаліцилальдегід (5,0 г, 3395-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 7,16 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,00-8,04 (дд, 9У-:2,418,7 Гц, 1Н), 8,21 (д, 922,4 Гц, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 11,79 (с, 1Н).
Стадія 2: Суміш 5-формілсаліцилальдегіду (3,9 г, 26,0 ммоль), етилбромацетату (44 г, 26,0 ммоль), карбонату калію (5,4 г, 39,0 ммоль) і молекулярного сита (3,9 г) в ОМЕ (40 мл) нагрівали при 85"С на масляній бані протягом 2 годин, потім при 120"С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли ЕОАс (100 мл). Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали Е(ОАс (50 мл). Фільтрат промивали водою (3х50 мл) і сольовим розчином (50 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок перемішували з простим ефіром (20 мл) і гексаном (20 мл), отримуючи 5-формілбензофуран-2-етилкарбоксилат (3,93 г, 5995-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,35 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 4,35-4,42 (кв, 9У-6,9 Гц, 2Н), 7,92-7,95 (м, 2Н), 8,03-8,07 (дд, 9У-1,518,7 Гц, 1Н), 8,42 (уш., 1Н), 10,10 (с, 1Н).
Стадія 3: Морфолін (1,2 г, 13,8 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5- формілбензофуран-2-етилкарбоксилату (1,5 г, 6,9 ммоль) в метанолі (60 мл). Додавали молекулярне сито (4А, 1,5 г), потім оцтову кислоту (0,4 г, 6,9 ммоль) і натрію ціаноборгідрид (0,7 г, 10,3 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метанолом (40 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в ЕІОАс (100 мл). Розчин ЕЮАс промивали насич. МаНсСоОз (30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували (КгСОз). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, ЕОАс: СНесСіг 40:60), отримуючи етиловий ефір 5- морфолін-4-ілметил-бензофуран-2-карбонової кислоти (1,2 г, 6195-ий вихід): "Н ЯМР (СОСі») б 1,43 (т, У-6,9 Гц, ЗН), 2,45 (т, У-4,5 Гц, 4Н), 3,58 (с, 2Н), 3,71 (т, У-4,5 Гц, 4Н), 4,41-4,48 (кв, 9У-6,9
Гу, 2Н), 7,42-7,45 (дд, 9-1,81 8,7 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н), 7,52 (д, У-8,4Гц, 1Н), 7,61 (д, 3-0,9 Гц, 1Н).
Стадія 4: Розчин ПАІНА/ТНЕ (ІМ, 8 мл, 8,0 ммоль) в ТНЕ (10 мл) охолоджували у ванні з льодом до 5"С. Розчин 5-морфолін-4-ілметил-бензофуран-2-карбонової кислоти етилового ефіру (1,8 г, 6,2 ммоль) в ТНЕ (20 мл) додавали по краплях при 5-10"С. Після додавання суміш
Зо перемішували у ванні з льодом протягом 30 хвилин. Реакційну суміш ретельно гасили насич.
МагСоО: (50 мл) у ванні з льодом, і суміш розбавляли СНесСі» (50 мл). Водний шар екстрагували
СНесіг (3х40 мл), і об'єднаний розчин СНаСіг промивали насич. МанНсСоО:з (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5ІОг2, СНЗОН:СНеСІ» 5:95), отримуючи (5-морфолін-4-ілметил-бензофуран-2-іл)-метанол (1,3 г, 869о-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІіз») б 2,45 (т, У-4,5 Гц, 4Н), 2,70 (уш., 1Н), 3,55 (с, 2Н), 3,71 (т, 9-48
Гц, 4Н), 4,74 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 7,20-7,24 (дд, 9У-1,51 8,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,47 (д,
У-1,2 Гц, 1Н).
Стадія 5: Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,8 г, 4,1 ммоль) повільно додавали до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,5 г, 4,4 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3- 5"С. Після перемішування при З"С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль) і 5-морфолін-4-ілметил- бензофуран-2-іл)-метанолу (0,9 г, 3,6 ммоль) в ТНЕ (60 мл) повільно додавали при 3-6"С. Після перемішування при З3"С протягом 5 хвилин, суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг (40 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНесСіг (100 мл) і промивали насич. МанНсСоз (40 мл), водою (2х30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували (К2СОз). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзЗОН:СНесСІ» 5:95), отримуючи 5-аміно-4-(4-((5-морфолінометил)бензофуран-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (0,9 г, 64965-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІз) б 2,13-2,47 (м, 8Н), 3,57 (с, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 3,70-3,72 (м, 4Н), 4,35 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 4,44 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 4,86-4,91 (д, 9-5,7 і 8,7
Гу, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 5,36 (уш., 1Н), 6,30 (уш., 1Н), 6,77 (с, 1Н), 7,17-7,19 (дд, 9У-1,816,9 Гц, 1Н), 7,28-7,91 (дд, У-1,51 8,4 Гц, 1Н), 7,41-7,48 (м, ЗН), 7,52 (д, 9-1,2 Гц, 1Н).
Стадія 6: Розчин трет-бутоксиду калію/ТНЕ (1М, 1,9 мл, 1,9 ммоль) при 5"С повільно додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-((5-морфолінометил)бензофуран-2- іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,9 г, 1,7 ммоль) в ТНЕ (25 мл).
Реакційну суміш перемішували при 5"7С протягом 1 години, потім гасили насич. МНАСІ (5 мл).
Суміш перемішували з СНесСі»г (50 мл) і водою (15 мл). Водний шар екстрагували СНесСі» (30 мл), і об'єднаний розчин СНо»Сі» промивали сольовим розчином (30 мл) і висушували (К2гСОз).
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОН:СНеСІ» 5:95), бо отримуючи 3-(4-((5-морфолінометил)бензофуран-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-
2,6-діон (0,2 г, 2595-ий вихід): Т. пл. 233-2357С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,95-2,09 (м, 1Н), 2,35-2,59 (м, 6Н), 2,89-2,92 (м, 1Н), 3,54-3,57 (м, 6Н), 4,25 (д, 9-15 Гц, 1Н), 4,36 (д, 9-18 Гу, 1Н), 5,07-5,13 (дд, 9-6 і 12 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,27-7,57 (м, 6Н), 10,96 (с, 1Н); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,28, 31,16, 45,03, 51,56, 53,06, 62,32, 62,52, 66,15, 107,05, 110,80, 115,14, 115,66, 121,61, 126,00, 127,48, 129,81, 129,95, 132,58, 133,41, 152,80, 152,95, 153,82, 167,88, 170,93, 172,79;
Обчислено для С27Нг27МзОв-1,0Н2О: С, 63,90; Н, 5,76; М, 8,28, Знайдено: С, 63,97; Н, 5,40; М, 8,20. 517 3-(4-(4-((25, бР)-2,6-ДИМЕТИЛМОРФОЛІНО)МЕТИЛІБЕНЗИЛОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оон
М
СО» - зути г
Стадія 1: У круглодонній колбі на 250 мл с-трет-бутиловий ефір І-глутаміну (7,83 г, 32,8 ммоль) і М, М-діїзопропілетиламін (11,46 мл, 65,6 ммоль) суспендували в ацетонітрилі (100 мл) при температурі навколишнього середовища. Суспензію перемішували протягом приблизно 10 хвилин, і потім розчин 2-(бромметил)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)метилбензоату (11,4 г, 29,8 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) додавали по краплях приблизно за 10 хвилин. Реакційну суміш повільно нагрівали в масляній бані до кипіння (80"С) протягом 4 годин. Реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища протягом приблизно 1 години, і потім додавали розчин фториду цезію (4,53 г, 29,8 ммоль) у воді (15 мл). Отриману суміш енергійно перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 1 години, після чого ЇСМ5 показала, що десилілування було повним. Реакційну суміш розбавляли ацетонітрилом і фільтрували, щоб видалити нерозчинені тверді частинки. Тверді частинки промивали додатковою кількістю ацетонітрилу. Фільтрат і змиви (повний об'єм 200 мл) розбавляли далі ЕТОАс (300 мл), переносили на 1-л ділильну лійку і промивали 0,5 н. водним розчином КНеРОх (100 мл, рН -5). До водного шару додавали ін. НСІ частинами (520 мл, рн змінювався від 7-8 до 5 з використанням паперу). До водного шару додавали Масі (-10 г) і
ЕЮОАс (-200 мл). Суміш енергійно струшували в ділильній лійці. Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (50 мл), висушували (Маг25О4) і концентрували на роторному
Зо випарнику, отримуючи 15 г твердої речовини брудно-білого кольору. Цю тверду речовину, що містить сирий продукт, суспендували в ацетонітрилі (200 мл), і суспензію нагрівали в масляній бані зі зворотним холодильником (85"С) протягом 30 хвилин при перемішуванні. Суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища за 1 годину, потім витримували при 4"С протягом ще 2 годин. Тверду речовину, що утворилася, збирали аспіраційною фільтрацією.
Тверду речовину, яка залишилася, в колбі, переносили на лійку з фільтром, використовуючи деяку кількість МТВЕ. Кірку промивали додатковою кількістю МТВЕ (повний об'єм фільтрату -300 мл), висушували всмоктуванням і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 40"С на декілька годин, отримуючи Б5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет- бутилпентаноат як тверду речовину білого кольору (7,3 г, вихід 7295, відрегульований відносно чистоти вихідного матеріалу і продукту): ВЕРХ: УмМаїег5 Буттеїйїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70 ацетонітрил/0,195 НзРО»4, 2,91 хв. (96,995); Т. пл.: 198-2007С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,39 (с, 9Н, 1Ви), 1,93-2,14 (м, ЗН, СН», СНН), 2,15-2,33 (м, 1Н, СНН), 4,35 (с, 2Н,
СнНе»), 4,61-4,83 (м, 1Н, СН), 6,76 (уш.с, 1Н, МН), 6,97-7,07 (м, 1Н, Аг), 7,11-7,20 (м, 1Н, Аг), 7,26 (уш.с, 1Н, МН), 7,29-7,36 (м, 1Н, Аг), 10,10 (с, 1Н, ОН); С ЯМР (ДМСО-ав) 5 24,81, 27,56, 31,44, 44,71, 54,02, 81,38, 113,72, 117,96, 127,99, 129,36, 133,36, 152,50, 168,36, 169,88, 172,94; 1 СМ5
МН.335; Обчислено для С17Нг2М2О5-0,19 НгО: С, 60,45; Н, 6,68; М, 8,29, Знайдено: С, 60,44; Н, 6,62; М, 8,27.
Стадія 2: У круглодонній колбі на 250 мл 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-
трет-бутилпентаноат (3 г, 8,79 ммоль) і трифенілфосфін на полістиролі (1,6 ммоль/г смоли, 10,99 г, 17,59 ммоль) суспендували в ТНЕ (100 мл, 1220 ммоль) при температурі навколишнього середовища. Смолі давали набухнути при м'якому перемішуванні протягом 5 хвилин, потім суміш охолоджували у ванні з льодом при 0"С. До суміші додавали ОІАО (3,42 мл, 17,59 ммоль), використовуючи шприц, швидким краплинним способом. Через 10 хвилин (4- (хлорметил)феніл)метанол (2,066 г, 13,19 ммоль) додавали в формі твердої речовини в одній частині. Ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 6 годин. Смолу аспіраційно фільтрували і промивали на лійці з фільтром послідовно дихлорметаном і МеонН (2х, -50 мл, кожний). Об'єднані фільтрати і змиви концентрували у вакуумі до сиропу, який розділяли між ЕАс (-300 мл) і водою (4100 мл).
Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг25О4) і концентрували у вакуумі, отримуючи сирий продукт в формі жовто-коричневого масла (-10 г). Масло очищали на колонці для флеш-хроматографії 5іОг (СотрбіРіази, 330 г попередньо заповнена колонка ЗіО?», від 095 до 595 МеоОН в градієнті дихлорметану), отримуючи 5-аміно-2-(4-(4- (хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксо-трет-бутилпентаноат в формі білої піни, яку подрібнювали до тонкодисперсного порошку (3,6 г, 8795-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,39 (с, 9Н, ІВи), 2,00-2,14 (м, ЗН, СНН, СнНае), 2,14-2,35 (м, 1Н, СНН), 4,43 (с, 2Н, СнНаг), 4,70 (дд, 9-47, 10,4 Гу, 1Н, СН), 4,78 (с, 2Н, СН»), 5,27 (с, 2Н, СНег), 6,66-6,83 (м, 1Н, МН), 7,18-7,28 (м, ІН, МН), 7,29 (д, 9-2,3 Гц, 1Н, Аг), 7,32 (д, 9-2,6 Гц, 1Н, Аг), 7,40-7,58 (м, 5Н, Аг); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 24,69, 27,56, 31,50, 44,78, 45,83, 54,08, 69,13, 81,41, 114,91, 115,26, 127,92, 129,00, 129,73, 130,03, 133,91, 136,78, 137,38, 153,35, 168,09, 169,85, 172,93.
Стадія 3: До розчину 5-аміно-2-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо- трет-бутилпентаноату (250 мг, 0,529 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали (25, 6К)-2,6- диметилморфолін (183 мг, 1,586 ммоль) і СІЕА (0,138 мл, 0,793 ммоль). Отриману суміш перемішували при 60"С протягом З годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і далі висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 5-аміно-2-(4-(4-((25, 6Н8)-2,6- диметилморфоліно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноат в формі прозорої скловидної твердої речовини (360 мг). ЇСМ5 МН-552. Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Коо) Стадія 4: 5-аміно-2-(4-(4-((25, 6А)-2,6-диметилморфоліно)метил)бензилокси)- 1- оксоіїзоіндолін-2-іл)-о-оксо-трет-бутилпентаноат (0,528 ммоль, передбачаючи теоретичний вихід з попередньої стадії) забирали в сухому ТНЕ (5 мл). До перемішуваного розчину при температурі навколишнього середовища по краплях додавали КОЇїЇВи (0,581 мл, 0,581 ммоль, 1,0 М в ТНЕ). Отриману суміш (світло-жовтий прозорий розчин) перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Додавали ще 1,1 екв. КОЇВи (0,581 мл, 0,581 ммоль, 1,0 М ТНЕ), і суміш перемішували протягом ще 1 години ((СМ5 показала, що реакція була повною). Реакційну суміш охолоджували на льоду і потім переносили частинами в колбу з 2М мурашиної кислоти в МесМм (50 мл). Сиру реакційну суміш концентрували у вакуумі, отримуючи масляний залишок, який розчиняли в мінімальній суміші вода/оМЕ (5-2 мл/8 мл) і фільтрували, і фільтрат, що містить сирий продукт, очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,196 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, 596-ий Месм за 12 хвилин), і фракції збирали мас-триггером.
Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-(4-((25, 6Н8)-2,6- диметилморфоліно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (55 мг, 2295-ий вихід зі стадії З і стадії 4): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 595-959 за 10 хв., ацетонітрил/0,195 НзРоОх, 5,84 хв. (95,695); Т. пл.: 164-166"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,00 (с, ЗН, СН), 1,02 (с, ЗН, СНвз), 1,52-1,74 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,88-2,12 (м, 1Н, СНН), 2,32-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,62 (м, 1Н, СНН), 2,62- 2,71 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,83-3,03 (м, 1Н, СНН), 3,44 (с, 2Н, СНМ), 3,48-3,63 (м, 2Н, 2хСН»), 4,25 (д, 9-17,4 Гц, ТН, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СНО), 7,20-7,39 (м, 4Н, Ап, 7,39-7,59 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 18,93, 22,33, 31,18, 45,06, 51,55, 58,89, 61,66, 69,39, 70,94, 114,96, 115,22, 127,63, 128,95, 129,80, 129,92, 133,30, 135,25, 137,69, 153,49, 167,99, 170,96, 172,81; | СМ5 МН-478; Обчислено для С27Нзі1М3О5-0,34 НгО: С, 67,05; Н, 6,60; М, 8,69; НгО, 1,27, Знайдено: С, 67,20; Н, 6,63; М, 8,52; НО, 1,27 5.18. 3-(1-0КСО-4-(5-«"ПІПЕРИДИН-1-ІЛУБЕНЗОФУРАН-2-ІЛІУМЕТОКСИ)ІЗОІНДОЛІН-2-ІЛ)-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
( ); У н ге. о
Стадія 1: Суміш 5-нітробензофуран-2-етилкарбоксилату (5,0 г, 21,2 ммоль) і 1095 Ра/С (0,5 г) в ЕОАс (300 мл) гідрували при 50 рзі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целії і промивали ЕІОАс (100 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (51О»,
ЕЮОАс:Гексан 4:6), отримуючи 5-амінобензофуран-2-етилкарбоксилат (4,5 г, 10095-ий вихід): "Н
ЯМР (СОСІ») 6 1,41 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 3,68 (уш., 2Н), 4,38-4,45 (кв., У-7,2 Гц, 2Н), 6,80-6,84 (дд, 3-2,419,0 Гц, 1Н), 6,88 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,35-7,36 (д, У-3,3 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н).
Стадія 2: М, М-діззопропілетиламін (3,8 г, 29,2 ммоль) додавали до перемішуваного розчину
Б-амінобензофуран-2-етилкарбоксилату (2,5 г, 12,2 ммоль) їі 1,5-дибромпентану (5,0 г, 21,9 ммоль) в толуолі (40 мл). Отриману суміш нагрівали при 1107С на масляній бані протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували, і тверду речовину промивали толуолом (25 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, БЕЮОАс:Гексан 1:93, отримуючи 5-піперидин-1-іл-бензофуран-2- етилкарбоксилат (3,0 г, 8995); "Н ЯМР (СОсСіз) 6 1,42 (т, 9-62 Гц, ЗН), 1,53-1,61 (м, 2Н), 1,71-1,79 (м, 4Н), 3,09-3,13 (т, У-5,4 Гц, 4Н), 4,39-4,46 (кв, уУ-6,9 Гц, 2Н), 7,09-7,10 (д, 9-24 Гу, 1Н), 7,15- 7,19 (дд, 9У-2,7 і 9,3 Гц, 1Н), 7,42-7 46 (м, 2Н).
Стадія 3: Розчин ГіАІНАУ/ТНЕ (1М, 11 мл, 11 ммоль) в ТНЕ (10 мл) охолоджували до 3"С.
Розчин 5-піперидин-1-іл-бензофуран-2-етилкарбоксилату (2,9 г, 10,7 ммоль) в ТНЕ (30 мл) повільно додавали при 3-10"С. Реакційну суміш перемішували при 3"С протягом 30 хвилин, потім гасили насич. МагбОз (50 мл). Суміш перемішували з СНоСі» (50 мл), і водний шар екстрагували СНосСі» (3х40 мл). Об'єднаний розчин СНеСіг промивали насич. МансСо:з (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, ЕЮАсСНеСі»г 3:7), отримуючи (5-піперидин-1-іл-бензофуран-2-іл)- метанол (2,4 г, 9595-ий вихід): "Н ЯМР (СОсСіз) б 1,23-1,27 (м, 2Н), 1,54-1,60 (м, 4Н), 2,82 (уш., 1Н), 3,07 (т, 9У-6,0 Гц, 4Н), 4,68 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 6,95-7,00 (м, 2Н), 7,29 (д, У-9,0 Гц, 1Н); С
ЯМР (СОСІз») б 24,20, 26,14, 53,10, 58,11, 104,20, 108,83, 111,19, 117,01, 128,53, 149,07, 150,30, 156,94.
Стадія 4: Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,8 г, 4,1 ммоль) повільно додавали до
Зо перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,5 г, 4,4 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3- 6"С. Після перемішування при З3"С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль) і (5-піперидин-1-іл-бензофуран-2- іл)уу метанолу (0,8 г, 3,6 ммоль) в ТНЕ (60 мл) повільно додавали при 3-6"С. Після перемішування при З3"С протягом 10 хвилин, суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг2 (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНесСі» (80 мл) і промивали насич. МаНсСоО:з (40 мл), водою (2х35 мл) і сольовим розчином (35 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОН:СНесСІ» 3:97), отримуючи 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((5-піперидин-1-іл)бензофуран-2-іл)метокси)ізоіндолін-2- іл)метилпентаноат (0,7 г, 5195-ий вихід): "Н ЯМР (СОсСі»з) б 1,55-1,59 (м, 2Н), 1,72-1,77 (м, 4Н), 2,31-2,39 (м, 4Н), 3,08-3,11 (м, 4Н), 4,40 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,44 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,87-4,92 (дд,
У-6,01ї 9,0 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,49 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,02-7,18 (м, ЗН), 7,36-7,46 (м, 2Н).
Стадія 5: Розчин трет-бутоксид калію/ТНЕ (ІМ, 1,5 мл, 1,5 ммоль) при 5"7С повільно додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((5-піперидин-1-іл)бензофуран- 2-іл)метокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (0,6 г, 1,2 ммоль) в ТНЕ (20 мл) і перемішували протягом 30 хвилин, потім гасили насич. МНАСІ (5 мл). Суміш перемішували з СНесСіг (50 мл) і водою (15 мл). Водний шар екстрагували СНесСі» (30 мл), і об'єднаний розчин СНоСі» промивали водою (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (51О»,
СНІОнН:ІСНеСЇ» 3:97), отримуючи 3-(1-оксо-4-((5-(піперидин-1-іл)бензофуран-2- іл)уметокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (0,3 г, 4395-ий вихід): Т. пл. 242-244"С; "НН ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,09 (м, 2Н), 1,50-1,64 (м, 4Н), 1,90-2,02 (м, 2Н), 2,49-2,51 (м, 2Н), 2,80-2,95 (м, 1Н), 3,03-3,07 (м, 4Н), 4,25 (д, 9У-17,7 Гц, 1Н), 4,35 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 5,05-5,15 (м, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 6,97-7,09 (м, ЗН), 7,35-7,51 (м, 4Н), 10,96 (с, 1Н); ЗО ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,28, 23,78, 25,53, 31,16,
45,04, 51,51, 62,61, 107,29, 107,71, 111,12, 115,15, 116,69, 127,96, 129,78, 129,95, 133,40, 148,89, 149,23, 152,57, 152,99, 167,88, 170,93, 172,70; Обчислено для С27Н27М3О5-0,2 НгО: С, 67,97; Н, 5,79; М, 8,81, Знайдено: С, 67,88; Н, 5,75; М, 8,62. 5.19. 4-АМІНО-1-14-(2-(2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСО-2,3-ДИГІДРО-1Н-ІЗОІНДОЛ-4-
ІЛОКСИМЕТИЛІ-БЕНЗИЛІ-ПІРИДИНІЮ ФОРМІАТ де); ч нсоо но ня - о
Піридин-4-амін (0,82 г, 8,70 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4- (хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (0,75 г, 1,74 ммоль) в
ОМЕ (15 мл) при 50"С протягом трьох годин. До суміші додавали карбонат калію (0,24 г, 1,74 ммоль), і суміш нагрівали при 75"С протягом п'яти годин. Суміш очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 4-аміно-1-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-4- ілоксиметил|-бензилі-піридинію форміат в формі твердої речовини коричневого кольору (0,20 г, 2695-ий вихід); ВЕРХ: Уаїегт5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРоОзх): 5,00 хв. (99,1965);
Т. пл.: 300-302"С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,64 (м, ІН, СНН), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,19-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1ТН, МСН), 5,26 (с, 2Н, МНе або СН»), 5,36 (с, 2Н, СНго або МНг), 6,86 (д, 9-74 Гц, 2Н, СН»), 7,27-7,58 (м, 7Н,
Аг), 8,22-8,43 (м, 4Н, Аг), 11,00 (уш.с, 1Н, МН); Сб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,35, 31,15, 45,09, 51,58, 59,39, 69,00, 109,56, 115,00, 115,36, 128,12, 128,32, 129,85, 129,94, 135,29, 135,35, 137,21, 142,93, 153,31, 158,57, 158,67, 168,02, 170,89, 172,80; 1 СМ5 М--457; Обчислено для СгвНа5МаО4
НСОО: С, 64,53; Н, 5,22; М, 11,15; Знайдено: С, 56,18; Н, 5,07; М, 10,01. 5.20. 3-(1-О0КСО-4-(5-ПІПЕРИДИН-1-І(ЛМЕТИЛІУБЕНЗОФУРАН-2-ІЛІУМЕТОКСИ)ЗОІНДОЛІН- 2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ; і 955 (в)
Стадія 1: Піперидин (1,2 г, 14,1 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-
Зо формілбензофуран-2-етилкарбоксилату (1,5 г, 6,9 ммоль) в метанолі (60 мл). Додавали молекулярне сито (1,5 г), потім оцтову кислоту (0,4 г, 6,9 ммоль) і натрій ціаноборгідрид (0,7 г, 10,3 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метанолом (40 мл).
Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в ЕОАс (100 мл) і промивали насич. МаНсСоОз (35 мл) і сольовим розчином (35 мл) і висушували (К»2СбОз). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНЗОН:СНеСІ» 3:97), отримуючи етиловий ефір 5-піперидин-1- ілметил-бензофуран-2-карбонової кислоти (1,0 г, 4995-ий вихід): "Н ЯМР (СОСіз») б 1,40-1,48 (м,
ЗН), 1,57-1,64 (м, 4Н), 2,44 (уш., 1Н), 3,60 (с, 2Н), 3,97-3,98 (м, 2Н), 4,40-4,47 (кв, 2Н), 7,40-7,63 (м, 4Н).
Стадія 2: Розчин етилового ефіру 5-піперидин-1-ілметил-бензофуран-2-карбонової кислоти (1,0 г, 3,4 ммоль) в ТНЕ (15 мкл) повільно додавали до перемішуваного розчину ГІАІНУ/ТНЕ (ІМ, 4,4 мл, 4,4 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 5-8"С. Після додавання суміш перемішували при 57С протягом 30 хвилин, потім гасили насич. Маг2СОз (50 мл). Суміш перемішували з СНесСі» (50 мл), і водний шар екстрагували СНеСіг (2х30 мл). Об'єднаний розчин СНоСіг промивали насич.
Мансо:з (30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (502, СНзОнН:СНеСіІ» 3:97), отримуючи (5-піперидин-1-ілметил- бензофуран-2-іл)-метанол (0,5 г, 6395-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІз») б 1,45-1,46 (м, 2Н), 1,55-1,62 (м,
АН), 2,40 (с, АН), 3,46 (с, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 7,20 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 7,26 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н).
Стадія 3: Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,6 г, 3,1 ммоль) повільно додавали до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,5 г, 3,1 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3- 5"С. Після перемішування при З"С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,6 г, 2,0 ммоль) і (5-піперидин-1-ілметил- бензофуран-2-іл)-метанолу (0,5 г, 2,0 ммоль) в ТНЕ (40 мл) повільно додавали при 3-6"7С.
Реакційну суміш перемішували при З3"С протягом 5 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг (40 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНесСіг (100 мл) і промивали насич. МанНсСоОз (30 мл), водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОН:СНесСІ» 3:97), отримуючи Б-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((5-(піперидин-1-ілметил)/бензофуран-2- іл)уметокси)ізоіндолін-2-іл)метилпентаноат (0,6 г, 5695-ий вихід): "Н ЯМР (СОсСіз) б 1,42-1,46 (м, 2Н), 1,53-1,60 (м, 4Н), 2,12-2,45 (м, 8Н), 3,55 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 4,40 (д, 9У-17,7 Гц, 1Н), 4,44 (д, 917,7 Гу, 1Н), 4,87-4,92 (дд, 925,7 і 8,7 Гу, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 5,47 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 7,15-7,18 (дд, У-2,116,6 Гц, 1Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,40-7,51 (м, 4Н).
Стадія 4: Суміш 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((5-піперидин-1-ілметил)бензофуран-2- іл)уметокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (0,6 г, 1,1 ммоль) і К»СОз (0,2 г, 1,1 ммоль) в ОМЕ (10 мл) нагрівали при 80"С на масляній бані протягом З годин. Реакційну суміш концентрували, і залишок перемішували з водою (10 мл) і ЕОАс (10 мл). Тверду речовину збирали і ресуспендували в ацетоні (10 мл) і гексані (10 мл), отримуючи 3-(1-оксо-4-((5-піперидин-1- ілметил)бензофуран-2-іл)метокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон (0,2 г, 5095-ий вихід): Т. пл. 202-204"7С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,46-1,47 (м, 6Н), 1,96-2,00 (м, 1Н), 2,31-2,58 (м, 6Н), 2,84-2,96 (м, 1Н), 3,48 (с, 2Н), 4,25 (д, У-17,4 Гц, 1Н), 4,35 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 5,06-5,13 (дд, 9У-5,11132 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 7,23-7,27 (дд, У-1,51 8,4 Гц, 1Н), 7,34-7,37 (дд, У20,916,9 Гц, 1Н), 7,46-7,53 (м, 4Н), 10,96 (с, 18); 30 ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,25, 23,98, 25,50, 31,16, 45,03, 51,55, 53,74, 62,55, 62,70, 107,05, 110,68, 115,13, 115,65, 121,39, 125,89, 127,42, 129,81, 129,94, 133,41, 152,72, 152,97, 153,74, 167,88, 170,93, 172,79; Обчислено для СгвНгоМзО5: С, 68,98; Н, 6,00; М, 8,62, Знайдено: С, 68,67; Н, 6,03; М, 8,5. 5.21 4-(4-(2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-1ІЛ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-4-
Зо ІЛОКСИ)МЕТИЛ)ФЕНІЛ)ІПІПЕРИДИН-1-ТРЕТ-БУТИЛКАРБОКСИЛАТ
Х оо
М
ДО СО» (о)
Стадія 1: ВНз.ТНЕ (2,88 мл, 2,88 ммоль, 1,0 М в ТНЕ) додавали по краплях при 0"С до розчину 4-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)бензойної кислоти (800 мг, 2,62 ммоль) в
ТНЕ (10 мл). Через 15 хвилин ванну з льодом видаляли, і прозорий розчин перемішували протягом ночі (17 годин). Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили НгО (25 мл).
Додавали ЕОАс (100 мл) і суміш промивали ін. МанСОз («40 мл) і сольовим розчином, висушували (Маг504) і концентрували у вакуумі. Масляний залишок розчиняли в дихлорметані і знов концентрували і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 40"С, отримуючи 4-(4- (гідроксиметил)феніл)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат в формі прозорого масла (707 мг, 9395-ий вихід). Масло отверджувалось при відстоюванні, і його використовували на наступній стадії без подальшого очищення. І СМ5 МН-292, 218; "Н ЯМР (хлороформ-4) б 1,48 (с, 9Н,
ТВИ), 1,56-1,72 (м, ЗН, СНН, СНН, ОН), 1,75-1,89 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,53-2,71 (м, 1Н, СН), 2,73- 2,92 (м, 2Н, СНН, СНН), 4,17-4,32 (м, 2Н, СНН, СНН), 4,67 (д, 9У-5,9 Гц, 2Н, СН»), 7,21 (д, 9-81
Гц, 2Н, Аг), 7,32 (д, У-8,3 Гц, 2Н, Аг); 30 ЯМР (хлороформ-4) б 28,50, 33,22, 42,49, 65,21, 77,22, 79,47, 127,02, 127,34, 138,96, 145,40.
Сигнал вуглецю карбамату не спостерігається.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноату (0,7 г, 1,96 ммоль) в ТНЕ (25 мл) додавали трифенілфосфін на полістиролі (1,6 мг/ммоль, 1,845 г, 2,95 ммоль) Смолі давали набухнути протягом декількох хвилин при температурі навколишнього середовища, і потім реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом при 0"С.
РІАО (0,574 мл, 2,95 ммоль) додавали по краплях при перемішуванні. Приблизно через 15 хвилин 4-(4-(гідроксиметил)феніл)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (0,70 г, 2,40 ммоль)
додавали в формі розчину в сухому ТНЕ (5 мл). Приблизно через 10 хвилин ванну з льодом видаляли, і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 48 годин. Реакційну суміш відсмоктували, і смолу промивали послідовно дихлорметаном, потім МеонН (Зх цикли набухання/висушування). Після фінального промивання
Меон, об'єднаний фільтрат концентрували у вакуумі. Масляний залишок розділяли між ЕТАс (7200 мл) і МагбОз (насич. «70 мл). Шар ЕЮАс промивали сольовим розчином, висушували (Маг25054) і концентрували у вакуумі, отримуючи піну, яку зберігали у вакуумній сушильній шафі при 40"С протягом ночі, отримуючи 4-(4-((2-(5-аміно-1-трет-бутокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1- оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)феніл)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат) (1,9 г, гаданий теоретичний вихід). Отриману піну використали на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: КОїЇВи (0,722 мл, 0,722 ммоль, 1,0 М в ТНЕ) додавали по краплях до розчину 4-(4- (2-(5-аміно-1-трет-бутокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1-оксоізоіндолін-4- ілокси)метил)феніл)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилату (400 мг, 0,408 ммоль) в сухому ТНЕ (5 мл) при температурі навколишнього середовища. Додаткову кількість КОїВи (0,722 мл, 0,722 ммоль) до реакційної суміші додавали через 2,5 години, і перемішування продовжували при температурі навколишнього середовища. Приблизно через 20 хвилин суміш переносили в охолоджений 0,5 н. водний розчин НСІ (750 мл). Додавали Е(ОАс (250 мл) і суміш переносили на ділильну лійку. Шар ЕТАс промивали сольовим розчином, висушували (Ма»5Ой) і концентрували у вакуумі, і залишок висушували далі у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 380 мг жовто-коричневого масла. Сирий продукт розчиняли в мінімальній кількості ОМЕ (-10 мл) і очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, 3095-ий МесСМ за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 4-(4-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіїндолін-4- ілокси)метил)феніл)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат як тверду речовину білого кольору (84 мг, 3995-ий вихід для стадії 2 і стадії 3): ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїйїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 60/40 ацетонітрил/0,195 НзРО»-, 4,76 хв. (98,795); Т. пл. 214-216"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,29-1,44 (м, 9Н, ІВи), 1,44-1,58 (м, 2Н, 2х СНН), 1,72 (уш.с, 2Н, СНН, СНН), 1,87- 2,08 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,99 (м, 5Н, 5х СНН), 3,89-4,14 (м, 2Н, 2х СНН),
Зо 4,24 (д, 9-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 4,40 (д, 9-17 ,4 Гц, 1Н, СНН), 5,10 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 7,18-7,37 (м, 4Н, Ап), 7,37-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН);, ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 28,07, 31,18, 32,66, 41,35, 43,89, 45,06, 51,55, 69,35, 78,53, 114,90, 115,16, 126,81, 127,95, 129,78, 129,92, 133,28, 134,39, 145,62, 153,48, 153,86, 167,99, 170,97, 172,84; І! СМ5 МН-534;
Обчислено для СзоНз5МзОв--1,5 Н2гО: С, 64,27; Н, 6,83; М, 7,49, Знайдено: С, 64,22; НН, 6,72; М, 7,36. 5.22 3-(1-0КСО-4-(4--"ПІПЕРИДИН-4-ІЛУБЕНЗИЛОКСИ)ІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-
ДІОН ГІДРОХЛОРИД на оо : 1; 2н. НСІ (10 мл, 20,00 ммоль) в ЕБ6О додавали до 4-(4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)феніл)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилату (54 мг, 0,101 ммоль).
Реакційну колбу обробляли ультразвуком, щоб ослабити тверду речовину, що налипнула на стінках колби, і отриману суспензію закривали і перемішували при температурі навколишнього середовища. Приблизно через 4 години |! СМ5 показала, що реакція була повною. Реакційну суміш розбавляли додатковою кількістю Еб2О і потім фільтрували через лійку зі спеченого скловолокна з відсмоктуванням. Тверду речовину, яка залишилася, в реакційній колбі, переносили на лійку і промивали додатковою кількістю ЕТО. Кірку висушували у вакуумній сушильній шафі при 40"С, отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-(піперидин-4-іл)бензилокси)ізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,б-діону гідрохлорид в формі пухнастої брудно-білої твердої гідрохлоридної солі (47 мг, 9995-ий вихід): ВЕРХ: УУаїет5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 ацетонітрил/0,195 НзРоОа, 3,62 хв. (96,095); Т. пл.: 280-282"С; "Н ЯМР (ДМСО-йв) 1,67-2,12 (м, 5Н, 5ХхСНН), 2,32-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,76-3,08 (м, 4Н, 4хСНН), 3,26-3,46 (м, 2Н, 2хСНН), 4,24 (д, 9-17, Гц, 1Н, СНН), 4,41 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц,
1ТН, СН), 5,22 (с, 2Н, С НгО), 7,26 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,33 (д, 9У-7,7 Гц, 2Н, Аг), 7,40-7,54 (м, ЗН,
Аг), 8,48-9,01 (м, 2Н, 2хМН), 10,96 (с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) 22,34, 29,30, 31,18, 43,48, 45,03, 51,55, 69,28, 114,94, 115,22, 126,61, 128,08, 129,80, 129,92, 133,28, 134,86, 144,42, 153,45, 167,97, 170,96, 172,81, 1 сигнал вуглецю був відсутній через перекриття ДМСО-ає; І СМ5
МН-434; Обчислено для С25Н27МзО4-2 НОСІ-1,7 НгО: С, 55,91; Н, 6,08; М, 7,82, Знайдено: С, 55,84; Н, 5,82; М, 7,70. 5.23 3-14--4--3-МОРФОЛІН-4-ІЛ-ПРОПІЛ)У-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-
ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о н
М
М (0)
Як о. о
Стадія 1: «(Трифенілфосфораніліден)ацетальдегід (500 мг, 1,64 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 4-формілметилбензоату (2,0 г, 12,18 ммоль) в тетрагідрофурані (50 мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом двох годин, після чого до реакційної суміші додавали (трифенілфосфораниліден)ацетальдегід (500 мг, 1,64 ммоль).
Реакційну суміш зберігали при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 21 години і потім до реакційної суміші додавали(трифенілфосфораниліден)ацетальдегід (3,5 г, 11,45 ммоль), і суміш зберігали при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 8 годин.
Реакційну суміш розбавляли Е(ОАс (80 мл) і потім промивали МНАСІ (насич. 40 мл), водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл), відповідно. Органічний шар висушували Мо5ох» і концентрували, отримуючи тверду речовину темного кольору. Темну тверду речовину суспендували в простому діетиловому ефірі (50 мл) і фільтрували через целіт, і тверду речовину промивали діетиловим ефіром (50 млх3). Фільтрат концентрували і очищали хроматографією на силікагелі отримуючи метиловий ефір 4-(3-оксо-пропеніл)-бензойної кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (1,04 г, З3З95-ий вихід); Ї/СМ5 МН-191; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 3,88 (с, ЗН, СН), 6,97 (дд, 9У-7,6, 16,0 Гц, 1Н, СН), 7,82 (д, У-16,1 Гц, 1Н,
СН), 7,90 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н, Аг), 8,02 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 9,72 (д, У-7,6 Гц, 1ТН, СНО).
Стадія 2: Морфолін (0,715 мл, 8,20 ммоль) додавали до перемішуваного розчину (Е)-4-(3- оксопроп-1-енілуметилбензоату (520 мг, 2,73 ммоль). Прозорий розчин додавали до
Зо молекулярних сит (2,2 г) і оцтової кислоти (0,157 мл, 2,73 ммоль). Тридцять хвилин опісля до вищеописаної жовтої суспензії реакції додавали натрію ціаноборгідрид (258 мг, 4,10 ммоль).
Реакція була повною через 15 хвилин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш об'єднували з іншим реакційним завантаженням, починаючи з (Е)-4-(3З-оксопроп-1- еніл)метилбензоату (512 мг), додавали воду (2 мл) і перемішували протягом 10 хвилин, після чого фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували і очищали хроматографією ІБСО, отримуючи метиловий ефір 4-(3З-морфолін-4-іл-пропеніл)у-бензойної кислоти в формі жовтої рідини (550 мг, З3995-ий вихід); Г/СМ МН-262.
Стадія 3: Паладій на вуглеці (120 мг, 0,056 ммоль) додавали до перемішуваного розчину (Е)-4-(З-морфолінопроп-1-еніл)метилбензоату (710 мг, 2,72 ммоль) в Меон (20 мл). Реакційну колбу закупорювали і вміщували під вакуум. У реакційну суміш завантажували Не (1 атм. |і перемішували при температурі навколишнього середовища, і реакція була повною за 1 годину.
Реакційну суміш об'єднували з іншим реакційним завантаженням, починаючи з (Е)-4-(3- морфолінопроп-1-еніл)уметилбензоату (50 мг), і фільтрували через целіт. І тверду речовину промивали МеоН (20 млх3). Фільтрат концентрували і очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-(З-морфолін-4-іл-пропілу-бензойної кислоти як прозору тверду речовину (690 мг, 9095-ий вихід), і сполуку переносили на наступну стадію без подальшого очищення; І СМ5 МН-264.
Стадія 4: розчин ГІАїІНа (1,3 мл, 2,62 ммоль) в ТНЕ (2 М) по краплях при -787С додавали до перемішуваного розчину 4-(3З-морфолінопропіл)уметилбензоату (690 мг, 2,62 ммоль) в тетрагідрофурані (25 мл). Реакційну суміш перемішували при -787С протягом 30 хвилин і потім повільно давали нагрітися до 0"С. Дві години через реакційну суміш охолоджували до -78"С, і до реакційної суміші додавали 1,3 мл ГіАІН. (2М в ТНЕ). І холодну ванну видаляли після додавання, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, і реакція була повною. До реакційної суміші додавали Маон (0,6 мл, 10н.) і воду (0,4 мл). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хвилин, після чого її фільтрували через целіт. Тверду речовину промивали ЕЮАс (40 мклх4) і концентрували під вакуумом, отримуючи 1(4-(З-морфолін-4-іл-пропіл)-феніл|- метанол як прозоре масло (600 мг, 9795-ий сирий вихід), яке використовували без подальшого очищення; І СМ5 МН-236.
Стадія 5: Зчеплений з полімером РРІзз (727 мг, 2,77 ммоль, 1,6 ммоль/г) додавали при 0"С до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (450 мг, 1,540 ммоль) в ТНЕ (17 мл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 20 хвилин, після чого додавали по краплях БІАО (0,539 мл, 2,77 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин, і до суміші додавали (4-(3- морфолінопропіл)феніл)метанол (471 мг, 2,001 ммоль) в ТНЕ (3 мл). Тридцять хвилин через ванну з льодом видаляли, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин, після чого реакція припинила розвиватися. Реакційну суміш, об'єднану з іншим завантаженням реакції, починаючи з 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2- іл)-5-оксометилпентаноату (100 мг), фільтрували і промивали дихлорметаном (25 млхб).
Фільтрат концентрували і очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4- карбамоїл-4-(4-(І4-(З-морфолін-4-іл-пропіл)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- масляної кислоти в формі скловидної твердої речовини (450 мг, 4795-ий вихід); ЇСМ5 МН-510;
ІН ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,72 (квінт, 9У-7,5 Гц, 2Н, СН»), 2,00-2,21 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,21-2,40 (м, 8Н, Сн», СН», СН»ь, СН»), 2,60 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н, СНае), 3,50 (с, ЗН, СН), 3,52-3,62 (м, 4Н, СН», СНе), 4,31-4,45 (м, 1Н, СНН), 4,45-4,61 (м, 1Н, СНН), 4,72 (дд, 9-4,7, 10,2 Гц, 1Н, СНН), 5,20 (с, 2Н,
СнНа), 7,11-7,32 (м, 5Н, Аг, МН), 7,35-7,49 (м, ЗН, Аг), 7,58 (с, 1Н, МН).
Стадія 6: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(3-морфолінопропіл)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (400 мг, 0,785 ммоль) в тетрагідрофурані (18 мл) при 0"С додавали 2-метилпропан-2-олат калію (88 мг, 0,785 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 1,5 годин, і реакція була повною. Холодну реакційну суміш розбавляли ЕЮАс (30 мл), з подальшим додаванням НСІ (водний розчин, їн., 17 мл), МаНСОз (насич. 0,6 мл) і сольового розчину (З мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (5 мл). Органічний шар об'єднували з органічним шаром від іншого завантаження реакційної
Зо суміші, починаючи з 5-аміно-4-(4-(4-(З3-морфолінопропіл)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (50 мг). Суміш висушували Мод5ЗО5х і концентрували, отримуючи тверду речовину (460 мг). Цю тверду речовину розтирали в простому ефірі (15 мл), отримуючи 3-14-|4- (З-морфолін-4-іл-пропіл)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (165 мг, 4195-ий вихід). ВЕРХ: УМаїєт5 Зуттеїйу С-18, 3,9х150
ММ, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80, (ацетонітрил/0,195 НзРозх), 4,0 хв. (9795); Т. пл.: 190-192"СИН
ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,71 (квінт, У-7,5 Гц, 2Н, СН»), 1,91-2,04 (м, ІН, СНН), 2,21-2,36 (м, 6Н, МО), 2,39-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,59 (т, У-7,6 Гц, ЗН, СНН, СН»), 2,81-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,50-3,62 (м, 4Н,
СнНае, СН»), 4,19-4,30 (м, 1Н, СНН), 4,33-4,48 (м, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СНН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 7.23 (д, 9-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,32 (д, 9-7,7 Гц, 2Н, Аг), 7,39 (д, 9-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,43- 7,55 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 27,72, 31,16, 32,53, 45,07, 51,56, 53,28, 57,52, 66,17, 69,45, 114,97, 115,16, 127,79, 128,39, 129,77, 129,93, 135,27, 133,67, 141,92, 153,49, 168,00, 170,95, 172,81; І СМ5 МН-478; Обчислено для С27НзіМзО5-1 НгОжО0,26 простий ефір: С, 65,42; Н, 6,97; М, 8,16; Знайдено: С, 65,41; Н, 6,77; М, 8,19. 5.24. 3-(1-ОКСО-4-((6-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛУБЕНЗОФУРАН-2-ІЛІУМЕТОКСИ)ІЗОІНДОЛІН- 2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо. о
Стадія 1: Суміш 2-гідрокси-4-метилбензальдегіду (4,6 г, 33,9 ммоль), 2-брометилацетату (5,7 г, 33,9 ммоль), К»СОз (7,0 г, 50,9 ммоль) і молекулярного сита (4,6 г) в ОМЕ (40 мл) нагрівали при 85"С протягом 2 годин, потім при 120"7С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували і розбавляли ЕМОАс (100 мл). Суміш фільтрували, і фільтрат промивали водою (3х50 мл) і сольовим розчином (50 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, ЕІОАс'тгексан-1:9), отримуючи б-метилбензофуран-2-етилкарбоксилат (3,1 г, 4496-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,34 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 4,32-4,39 (кв, У-6,9 Гц, 2Н),
7,35-7,58 (м, 2Н), 7,66-7,70 (м, 2Н).
Стадія 2: М-бромсукцинімід (5,6 г, 31,5 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 6- метилбензофуран-2-етилкарбоксилату (3,1 г, 15,0 ммоль) в ССі. (50 мл). Отриману суміш нагрівали при 70"С на масляній бані з опроміненням 300-Вт лампою протягом 5 годин.
Реакційну суміш охолоджували і фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, ЕЮАС:Гексан-1:9), отримуючи 6б-(бромметил)бензофуран-2- етилкарбоксилат (2,8 г, 6695-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,34 (т, 97,2 Гц, ЗН), 4,38 (кв, 9-72
Гц, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 7,40-7,45 (м, 1Н), 7,76-7,84 (м, ЗН).
Стадія 3: Суміш піперидину (1,0 г, 11,3 ммоль), К»бОз (3,6 г, 26 ммоль) і 18-стом/п-6 (каталітична кількість) в ацетоні (10 мл) нагрівали при 60"С на масляній бані. Розчин 6- (бромметил)бензофуран-2-етилкарбоксилату (2,0 г, 7,1 ммоль) в ацетоні (10 мл) додавали по краплях і суміш перемішували при 60"С на масляній бані протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в Е(ОАс (100 мл) і промивали водою (2х35 мл) і сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОН:СНеСіІ» 3:97), отримуючи б-(піперидин- 1- ілметил)бензофуран-2-етилкарбоксилат (1,5 г, 7395-ий вихід); "Н ЯМР(СОСІв) б 1,40-1,46 (м,
БН), 1,53-1,61 (м, 4Н), 2,37-2,40 (м, 4Н), 3,59 (с, 2Н), 4,40-4,47 (кв, 9У-6,9 Гц, 2Н), 7,26-7,30 (м, 1Н), 7,49 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н), 7,56-7,60 (м, 2Н).
Стадія 4: Розчин 6-(піперидин-1-ілметил)бензофуран-2-етилкарбоксилату (1,5 г, 5,2 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 3-8"С повільно додавали до перемішуваного розчину ГіАІНА/ТНЕ (1М, 6,7 мл, 6,7 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Після додавання суміш перемішували при 3"С протягом 30 хвилин, потім гасили насич. Маг2бОз (50 мл). Суміш розбавляли СНоСі» (50 мл), і водний шар екстрагували СНесСі» (3х40 мл). Об'єднаний розчин СНоСіІ» промивали сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (51іО»,
СНО Нн:СНеСІ» 3:97), отримуючи (|б-(піперидин-1-ілметил)/бензофуран-2-іл|метанол (0,9 г, 6895- ий вихід): "Н ЯМР (СОСіз) б 1,41-1,46 (м, 2Н), 1,54-1,61 (м, 4Н), 2,39 (м, 4Н), 3,56 (с, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 7,14-7,17 (дд, 9-1,2 і 7,8 Гц, 1Н), 7,42-7,47 (м, 2Н); Зб ЯМР (СОСІз») б 24,34, 25,83, 54,42, 57,92, 63,95, 103,88, 111,95, 120,36, 124,36, 127,09, 135,02, 155,38, 156,71.
Стадія 5: Дізопропіл азодикарбоксилат (0,8 г, 4,0 ммоль) додавали при 3-67"С до
Зо перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,4 г, 4,3 ммоль) в ТНЕ (40 мл). Після перемішування при 3"С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль) і (б-(піперидин-1-ілметил)/бензофуран-2-іл|метанолу (0,9 г, 3,5 ммоль) в ТНЕ (60 мл) повільно додавали при 3-6"С. Після перемішування при 37С протягом 5 хвилин, суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНоСі» (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНесСі2 (100 мл) і промивали насич. МансСоО»з (40 мл), водою (40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНЗОН:СНеСІ» 3:97), отримуючи 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((6- піперидин-1-ілметил)бензофуран-2-іл)метокси)ізоіндолін-2-іл)метилпентаноат (0,9 г, 6496).
Стадія 6: Суміш 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((б-піперидин-1-ілметил)бензофуран-2- іл)уметокси)ізоіндолін-2-іл)метилпентаноату (0,9 г, 1,7 ммоль) і К»СОз (0,2 г, 1,7 ммоль) в ОМЕ (10 мл) нагрівали при 80"С на масляній бані протягом 2,5 годин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Залишок перемішували з водою (20 мл) і ЕІЮАс (10 мл). Тверду речовину збирали і ресуспендували з гарячим ацетоном (10 мл), отримуючи 3-(1-оксо-4-((б-піперидин-1- ілметил)бензофуран-2-іл)метокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон (0,19 г, 2295-ий вихід): Т. пл. 216-218"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,39-1,49 (м, 6Н), 1,95-1,99 (м, 1Н), 2,33-2,58 (м, 6Н), 2,86- 2,94 (м, 1Н), 3,53 (с, 2Н), 4,25 (д, 9-15 Гц, 1Н), 4,36 (д, 9-18 Гц, 1Н), 5,07-5,13 (дд, 9-6 і 15 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,22 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-6 Гу, 1Н), 7,49-7,59 (м, 4Н), 10,96 (с, 1Н); Зб ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,28, 23,92, 25,47, 31,16, 45,04, 51,55, 53,74, 62,52, 62,70, 107,01, 111,17, 115,09, 115,63, 120,86, 124,05, 126,34, 129,80, 129,93, 133,41, 135,94, 152,41, 152,97, 154,73, 167,88, 170,92, 172,79; Обчислено для СгвНгеМзО5-0,8 НгО: С, 67,00; Н, 6,14; М, 8,97,
Знайдено: С, 66,96, Н, 5,96, М, 8,03. 5.25 3-(4-(1-МЕТИЛ-1ТН-БЕНЗО|ДІІМІДАЗОЛ-2-ІЛУМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о н о99- в. не
Стадія 1: Суміш М-метил-1,2-фенілендіаміну (5,4 г, 44,0 ммоль) і гліколевої кислоти (5,0 г, 66,0 ммоль) в 4н. НСІ (50 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 45 хвилин, потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат розбавляли водою (100 мл). Суміш охолоджували у ванні з льодом з енергійним перемішуванням і ретельно нейтралізували твердим бікарбонатом натрію. Тверду речовину збирали і перекристалізовували з 1,4-діоксану (40 мл), отримуючи (1-метил-1Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)уметанол (5,7 г, 8095-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-сав) б 3,82 (с, ЗН, М-СН), 4,70 (д, 9-5,7 Гц, 2Н, СН2гО), 5,75 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н, ОН), 7,14-7,26 (м, 2Н, Ак), 7,50-7,57 (м, 2Н, АГ); 1305 ЯМР (ДМСО-ав) 6 29,75, 56,39, 109,83, 118,85, 121,28, 122,01, 136,02, 141,77, 153,90.
Стадія 2: Діїзопропіл азодикарбоксилат (1,0 г, 4,9 ммоль) додавали при температурі навколишнього середовища до перемішуваної суспензії 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоізоіїндолін-2- іл)у-5-оксометилпентаноату (0,7 г, 2,5 ммоль), (1-метил-1Н-бензої|дЧ|імідазол-2-іл)метанолу (0,6 г, 3,7 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (1,6 г, 4,9 ммоль) в ТНЕ (150 мл). Після додавання суміш перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОнНІСНеаСі» 3:97), отримуючи 5-аміно-2-(4-(1-метил-1Н- бензої|д|імідазол-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (0,7 г, 6095).
Стадія 3: Трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1М, 1,5 мл, 1,5 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-2-(4-((1-метил-1Н-бензої|д|імідазол-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,7 г, 1,5 ммоль) в ТНЕ (30 мл) і ОМЕ (10 мл). Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили водою (30 мл). Суміш перемішували з метиленхлоридом (30 мл), і водний шар екстрагували метиленхлоридом (2х35 мл). Об'єднаний органічний розчин промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок перемішували з водою (20 мл). Тверду речовину збирали і ресуспендували з простим ефіром (10 мл), отримуючи 3-(4-(1-метил-1Н-бензо|Ч|мідазол-2- іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (0,3 г, 4295) як тверду речовину білого
Зо кольору: Т. пл. 233-235"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,94-1,99 (м, 1Н), 2,39-2,59 (м, 2Н), 2,86-2,90 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 4,28 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 4,38 (д, 9У-17,4 Гу, ІН), 5,06-5,13 (дд, 9-51 і 13,2 Гц, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 7,22 (дт, 9-1,1 і 7,3 Гц, 1Н), 7,30 (дт, 9У-1,31 8,1 Гц, 1Н), 7,36 (т, 9-43 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9У-3,8 Гц, 2Н), 7,58 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,29, 30,30, 31,13, 44,99, 51,56, 62,87, 110,26, 115,17, 115,76, 119,29, 121,78, 122,74, 129,83, 129,95, 133,40, 135,98, 141,70, 149,16, 152,91, 167,84, 170,88, 172,79; Обчислено для:
С22Н2гОМаО4-40,1 НгО: С, 65,05; Н, 5,01; М, 13,79, Знайдено: С, 65,01; Н, 5,08; М, 13,58. 5.26 ТРЕТ-БУТИЛОВИЙ ЕФІР 4-(2-(2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСО-2,3-ДИГІДРО-1Н-
ІЗОІНДОЛ-4-ІЛОКСИМЕТИЛІ-ПІПЕРИДИН-1-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ
А оо н
Х - о) М ()
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 1,76 г, 2,19 ммоль) при 0"С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)у-масляної кислоти (0,29 г, 1,01 ммоль) в ТНЕ (15 мл), з подальшим додаванням діїзопропілдіазен-1,2-дикарбоксилату (0,44 мл, 2,19 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин додавали трет-бутиловий ефір 4-гідроксиметил-піперидин-1-карбонової кислоти (0,43 г, 2,00 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім фільтрували, промивали метанолом (3х10 мл), потім метиленхлоридом (3х10 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеоН/СНеСіг від 095 до 595 за 60 хвилин), отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(2-(1-карбамоїл-З-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3- дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-піперидин-1-карбонової кислоти як прозоре масло (0,27 г,
ББор-ий вихід).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,06 г, 0,55 ммоль) додавали до перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру /4-(2-(1-карбамоїл-З-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н- ізоїіндол-4-ілоксиметил|-піперидин-1-карбонової кислоти (0,27 г, 0,55 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0"С протягом 10 хвилин. Суміш гасили Ін. НСІ (2 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-8). Суміш промивали етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали і потім очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеОнН/СНесСіг від
О95 до 595 за 40 хвилин), отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-З-іл)-1- оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-піперидин-1-карбонової кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,15 г, б095-ий вихід); ВЕРХ: Уаїєт5 буттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 50/50 за 10 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРО»), 3,81 хв. (96,595); Т. пл.: 233-235"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,07-1,29 (м, 2Н, СН»), 1,40 (с, 9Н, (СНз)З3), 1,71- 1,83 (м, 2Н, СН»), 1,87-2,06 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,36-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,66-2,82 (м, 2Н, СН»), 2,83-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,92-4,07 (м, 4Н, СН», СН»), 4,17-4,45 (м, 2Н, Аг
СН»), 5,11 (дд, 9-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 7,23 (д, 9-7,9 Гц, 1Н, Аг), 7,30 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н, Аг), 7,43- 7,53 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,39, 28,09, 28,14, 31,20, 35,28, 431 (уш.с через ротамер), 44,94, 51,55, 71,97, 78,50, 114,51, 114,98, 129,74, 129,84, 135,21, 153,73, 153,89, 168,03, 170,99, 172,83; | СМ5 МН.-358; Обчислено для СгаНзіМзОв-0,1 НгО: С, 62,76; Н, 6,85; М, 9,15; Знайдено: С, 62,75; Н, 6,92; М, 8,90. 5.27. 3-І1-0КСО-4-(ПІПЕРИДИН-4-ІЛМЕТОКСИ)-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН- 2,6-ДІОНУ ГІДРОХЛОРИД оо нн
М ни (Ф)
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 1,76 г, 2,19 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1- оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл)у-масляної кислоти (0,29 г, 1,01 ммоль) в ТНЕ (15 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл-діазен-1,2-дикарбоксилату (0,44 мл, 2,19 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин додавали трет-бутиловий ефір 4-гідроксиметил-піперидин- 1-карбонової кислоти (0,43 г, 2,00 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім фільтрували, промивали метанолом (3х10 мл), потім метиленхлоридом (3х10 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеоОН/СНеСіг від 095 до 595 за 60 хвилин), отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(2-(1-карбамоїл-З-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3- дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-піперидин-1-карбонової кислоти як прозоре масло (0,27 г,
ББор-ий вихід).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,060 г, 0,55 ммоль) додавали до перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру /4-(2-(1-карбамоїл-З-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н- ізоїіндол-4-ілоксиметил|-піперидин-1-карбонової кислоти (0,27 г, 0,55 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0"С протягом 10 хвилин. Суміш гасили 1н. НСІ (2 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-8). Суміш промивали етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали і потім очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеОнН/СНесСіг від
О95 до 595 за 40 хвилин), отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-З-іл)-1- оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-піперидин-1-карбонової кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,15 г, б095-ий вихід); ВЕРХ: Уаїєт5 буттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 50/50 за 10 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРох), 3,81 хв. (96,5965); Т. пл.: 233-235"С; Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,07-1,29 (м, 2Н, СН»), 1,40 (с, 9Н, (СНЗз)3), 1,71- 1,83 (м, 2Н, СнНае), 1,87-2,06 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,36-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,66-2,82 (м, 2Н, СН»), 2,83-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,92-4,07 (м, 4Н, СН», СН»), 4,17-4,45 (м, 2Н,
АгСНг), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1ТН, МСН), 7,23 (д, 97,9 Гу, 1Н, Аг), 7,30 (д, У-7,4 Гу, 1Н, АГ), 7,А3-7,53 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 22,39, 28,09, 28,14, 31,20, 35,28, 43,11 (уш.с через ротамер), 44,94, 51,55, 71,97, 78,50, 114,51, 114,98, 129,74, 129,84, 133,21, 153,73, 153,89, 168,03, 170,99, 172,83; | СМ5 МН -358; Обчислено для С24НЗ, МзОв-0,1 НО: С, 62,76; Н, 6,85; М, 9,15; Знайдено: С, 62,75; Н, 6,92; М, 8,90.
Стадія 3: 2М НесСі/простий ефір (20 мл) додавали до перемішуваного розчину трет- бутилового ефіру 4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|- піперидин-1-карбонової кислоти (0,090 г, 0,196 ммоль) в дихлорметані (3 мл). Суміш перемішували протягом трьох годин і фільтрували, потім висушували, отримуючи 3-(/1-оксо-4- (піперидин-4-ілметокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діону гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (0,076 г, 9895-ий вихід); ВЕРХ: М/аїет5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 9/91 за 10 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРОз4), 6,22 хв. (98,095); Т. пл.: 298-300"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,43-1,66 (м, 2Н, СН»), 1,83-2,20 (м, ЗН, Сн»,
СНН), 2,32-2,46 (м, 1Н, СНН), 2,58 (д, 9У-16,8 Гц, 1Н, СНН), 2,80-3,02 (м, 2Н, СНе), 3,19-3,44 (м, 2Н, СнНае), 4,02 (д, 9У-6,2 Гц, 2Н, ОСН»), 4,16-4,48 (м, 2Н, АгСН»), 5,13 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н,
МСН), 7,26 (д, У9-8,1 Гц, 1Н, Аг), 7,32 (д, 9-7,4 Гц, 1Н, Ап, 7,42-7,55 (м, 1Н, Аг), 8,69 (д, 9У-3,4 Гц, 2Н, МНеСІ), 10,99 (с, 1ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,49, 25,00, 31,18, 33,00, 42,60, 44,91, 51,55, 71,39, 114,60, 115,13, 129,72, 129,88, 133,22, 153,60, 168,01, 171,02, 172,85; І! СМ5
МН.358; Обчислено для Сті9оНгаМзО4СіІ-1,0 НгО: С, 55,41; Н, 6,36; М, 10,20; СІ, 8,61; Знайдено:
С, 55,72; Н, 6,16; М, 9,82; СІ, 8,69. 5.28 3-1-ОКСО-4-«ТЕТРАГІДРО-ПІРАН-3-ІЛМЕТОКСИ)-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ|-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М
Сон» г
Стадія 1: Зчеплений з полімером трифенілфосфін (1,6 г, 2,06 ммоль, 1,25 ммоль/г) при 0"С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)у-масляної кислоти (300 мг, 1,03 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Отриману суміш перемішували при 0"С протягом 10 хвилин, з подальшим додаванням ОІАЮО (412 мг, 2,06
Зо ммоль). Через п'ятнадцять хвилин до суміші додавали (тетрагідро-піран-3-іл)-метанол (239 мг, 2,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 17 годин, і реакція була повною. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали дихлорметаном (6х20 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(1-оксо-4-(тетрагідро-піран-3- ілметокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти як прозоре масло (256 мг, 6495-ий вихід):
ГсМ5 МН-391.
Стадія 2: КОЇВи (72 мг, 0,64 ммоль) при 0"С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-|1-оксо-4-(тетрагідро-піран-3-ілметокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл|-масляної кислоти (250 мг, 0,64 ммоль) в тетрагідрофурані (18 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, і до реакційної суміші додавали НСІ (водний розчин. 0,1н., б мл) з подальшим додаванням води (10 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (2х20 мл). Органічні шари висушували Мд5ЗоО і концентрували під вакуумом.
Залишок очищали хроматографією ІЗСО і препаративною ВЕРХ, отримуючи 3-(1-оксо-4- (тетрагідро-піран-З-ілметокси)-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (36 мг, 1695-ий вихід). ВЕРХ: М/аїегт5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70, (ацетонітрил/0,195 НзРОх): їн-4,5 (10095); Т. пл.: 118-1207С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,25-1,72 (м, ЗН, СН»е, СНН), 1,79-1,92 (м, 1Н, СНН), 1,92-2,09 (м, 2Н, СНе), 2,36-2,48 (м, 1Н,
СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,74-3,10 (м, ІН, СНН), 3,66-3,81 (м, 1Н, СНН), 3,83-4,08 (м, ЗН,
Сн», СНН), 4,13-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, МСН), 7,23 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н, Аг), 7,31 (д, 957,0 Гу, 1Н, Аг), 7,43-7,53 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН) "два протони перекривали пік
Ме ДМСО і це підтверджувалося НМОС; "С ЯМР (ДМСО-4в) 6 22,32, 24,59, 25,42, 31,16, 35,42, 44,90, 51,53, 67,48, 69,26, 69,44, 114,45, 115,00, 129,73, 129,81, 133,07, 153,43, 167,98, 170,99, 172,83; ГСМ5 МН-З359; Обчислено для СіеНг2М2О5-0,57 НгО-0,015СН2СІ2 ї0,04нНСООоНн: с, 61,56; Н, 6,3; М, 7,53; Знайдено: С, 61,16; Н, 5,9; М, 7,35.
5.29. 3-(4-(1-МЕТИЛ-1Н-ІНДАЗОЛ-3-ІЛУМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН- 2,6-ДІОН 9 н -М -
М
Стадія 1: Йодметан (10,9 г, 77,1 ммоль) повільно додавали до перемішуваної суміші 1Н- індазол-З-карбонової кислоти (5,0 г, 30,8 ммоль) і карбонату калію (12,8 г, 92,5 ммоль) в ОМЕ (30 мл). Отриману суміш нагрівали при 507"С на масляній бані протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували і вливали у воду з льодом (200 мл). Суміш екстрагували ЕІЮАс (4х50 мл), і об'єднаний розчин ЕМОАс промивали водою (3х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували (М9504). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (51О»,
КОАс:Гексан 2:8), отримуючи 1-метил-1Н-індазол-З-метилкарбоксилат (3,9 г, 6695-ий вихід): "Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 3,93 (с, ЗН), 4,17 (с, ЗН), 7,33-7,38 (ддд, У-1,8,6,918,1 Гц, 1Н), 7,48-7,53 (ддд, 3-1,1,6,91 8,4 Гу, 1Н), 7,77-7,80 (тд, У-0,61 8,5 Гц, 1Н), 8,06-8,09 (тд, 9У-1,0 і 8,2 Гц, 1Н); Зб ЯМР (ДМСО-ав) 6 36,26, 51,54, 110,75, 120,99, 122,75, 123,10, 126,61, 133,25, 140,64, 162,28.
Стадія 2: Розчин 1-метил-1Н-індазол-З-метилкарбоксилату (3,8 г, 20,0 ммоль) в простому ефірі (100 мл) охолоджували до 5"С. Розчин ГІВНА/ТНЕ (2М, 15,0 мл, 30 ммоль) повільно додавали при 5-10"С. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 годин і потім охолоджували у ванні з льодом і гасили водою (30 мл). Водний шар екстрагували СНеоСіг (50 мл), і об'єднаний органічний розчин промивали водою (2х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, ЕІОАс:Гексан 4:6), отримуючи (1-метил-1Н-індазол-3-іл)-метанол (2,8 г, 8695-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 3,98 (с, ЗН), 4,79 (д, 9У-6,0 Гц, 2Н), 5,24 (т, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,09-7,14 (дт, У-0,91 6,0 Гц, 1Н), 7,35-7,40 (дт, У-1,2і 6,0 Гц, 1Н), 7,54-7,58 (дт, 9У-9,01 0,6 Гу, 1Н), 7,83-7,86 (дт, У-9,0 і 0,9 Гц, 1Н); "30 ЯМР (ДМСО-дв) б 34,96, 56,43, 109,39, 119,71, 120,72, 121,90, 125,91, 140,58, 144,42.
Стадія 3: Діїзопропіл азодикарбоксилат (1,3 г, 6,4 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,9 г, 3,2 ммоль), (1-метил-1Н-індазол-3-іл)-метанолу (0,8 г, 4,8 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,1 г,
Зо 6,4 ммоль) в ТНЕ (60 мл) при 5-8"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесі» (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5105,
СНзЗОН:СНеоСг 3:97), отримуючи Б-аміно-4-(4-(1-метил-1Н-індазол-З-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноат (0,5 г, Зб).
Стадія 4: Розчин трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1М, 0,9 мл, 0,9 ммоль) додавали при 5"7С до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-((1-метил-1Н-індазол-З-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксометилпентаноату (0,4 г, 0,9 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Реакційну суміш перемішували при 57С протягом 5 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили насич. МНАСІ (10 мл). Суміш розбавляли СНе2Сіг (50 мл) і водою (20 мл). Водний шар екстрагували СНеСі» (30 мл), і об'єднаний розчин СНоСі» промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОН:СНесСІ» 3:97), отримуючи 3-(4-(1-метил-1Н-індазол-З-илметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діон (0,2 г, 5195-ий вихід): Т. пл. 14-1427С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,93-1,97 (м, 1Н), 2,38-2,57 (м, 2Н), 2,84- 2,88 (м, 1Н), 4,05 (с, ЗН), 4,21 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 4,31 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 5,04-5,10 (дд, У-4,68 і 13,2 Гц, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 7,14-7,19 (дт, У-0,61 6,9 Гц, 1Н), 7,31-7,34 (дд, У-3,91 4,8 Гц, 1Н), 7,30- 7,45 (дт, У-3,91 4,8 Гц, 1Н), 7,39-7,45 (дт, У-0,911 6,6 Гц, 1Н), 7,50-7,52 (м, 2Н), 7,63 (д, 9У-8,7 Гу, 1Н), 7,83 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 10,93 (с, 1Н); "30 ЯМР (ДМСО-ав) б 22,24, 31,15, 35,32, 45,08, 51,56, 63,13, 109,88, 115,10, 115,32, 120,06, 120,67, 122,15, 126,28, 129,78, 129,90, 133,30, 139,14, 140,58, 153,45, 167,92, 170,91, 172,77; Обчислено для С22Нг2ОМаО-: С, 65,34; Н, 4,98; М, 13,85,
Знайдено: С, 64,96; Н, 4,96; М, 13,74. 5.30. 3-(4-(3-МЕТИЛБЕНЗОФУРАН-2-ІЛІМЕТОКСИ)-1-ОКСОЇІЗОІНДОЛІН-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН- 2,6-ДІОН
9 н ую х/ і о о)
Стадія 1: Гідрид бору/ТНЕ (1М, 22,7 мл, 22,7 ммоль) повільно додавали до перемішуваного розчину З-метилбензофуран-2-карбонової кислоти (2 г, 11,4 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при 5-77С.
Після додавання суміш перемішували при 5"С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і повільно гасили водою (15 мл). Суміш розбавляли СНесСіг (35 мл) і водою (15 мл), і водний шар екстрагували СНесСі» (2х35 мл). Об'єднаний розчин СНеСі» промивали насич.
МансСОз (25 мл), водою (25 мл) і сольовим розчином (25 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНеСіг), отримуючи (З-метил- бензофуран-2-іл)-метанол (1,4 г, 7895); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 2,21 (с, ЗН), 4,56 (д, 9-5,7 Гц, 2Н), 5,29 (т, 95,7 Гц, 1Н), 7,20-7,31 (м, 2Н), 7,47-7,56 (м, 2Н); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 7,46, 53,83, 110,71, 111,33, 119,48, 122,20, 124,14, 129,51, 152,98, 153,27.
Стадія 2: Діїізопропіл азодикарбоксилат (1,3 г, 6,2 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-5-оксо-метилпентаноату (0,9 г, 3,1 ммоль), (З-метил-бензофуран-2-іл)-метанолу (0,8 г, 4,6 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,1 г, б,2 ммоль) в ТНЕ (60 мл) при 5-8"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесі» (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5105,
СНІОнН:СНеСЇ» 3:97), отримуючи Б-аміно-4-(4-((З3-метил-бензофуран-2-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-оксометилпентаноат (1,0 г, 7296).
Стадія 3: Розчин трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1М, 2,2 мл, 2,2 ммоль) повільно додавали при 5Сб до перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-((З-метил-бензофуран-2-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (1,0 г, 2,2 ммоль) в ТНЕ (30 мл) Суміш перемішували при 5"С протягом 5 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили Ін. НСІ (10 мл). Суміш розбавляли СНесіг»г (50 мл) і водою (10 мл). Водний шар екстрагували СНесСі»г (30 мл), і об'єднаний розчин СНо2Сі» промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНЗзЗОН:СНесСІг
Зо 3:97), отримуючи 3-(4-((З-метилбензофуран-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6- діон (0,5 г, б09о-ий вихід): Т. пл. 210-212"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-1,98 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,27-2,57 (м, 2Н), 2,83-2,90 (м, 1Н), 4,23 (д, 9-17,4 Гц, 1Н), 4,33 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 5,06-5,12 (дд,
У-5,1113,2 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 7,25-7,37 (м, ЗН), 7,45-7,48 (дд, У-0,61і 8,1 Гц, 1Н), 7,51-7,56 (дт, 90,91 8,1 Гц, 2Н), 7,61-7,63 (дд, 9У-0,9 і 7,8 Гц, 1Н), 10,94 (с, 1Н); С ЯМР (ДМСО-ав) б 7,55, 22,25, 31,16, 45,04, 51,54, 60,93, 111,04, 115,23, 115,64, 119,98, 122,60, 125,08, 128,95, 129,81, 130,00, 133,38, 147,64, 153,17, 153,68, 167,89, 170,82, 170,91, 172,78; Обчислено для
СгзНгОМ2О»: С, 68,31; Н, 4,98; М, 6,93, Знайдено: С, 68,09; Н, 5,00; М, 6,81. 5.31 3-(1-ОКСО-4-(ПІРИДИН-2-ІЛМЕТОКСИ)ЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о
МН
М Ге) хх - 6)
М
До суміші трифенілфосфіну на полімерній підкладці (0,63 г, 1,88 ммоль) і 5-аміно-4-(4- гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,25 г, 0,86 ммоль) в ТНЕ (15 мл), охолодженої до 0"С, додавали по краплях СІАО (0,37 мл, 1,88 ммоль). Потім додавали 3- піридилкарбінол (0,10 мл, 1,03 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 години і потім при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш потім фільтрували через целіт. Целіт промивали етилацетатом (100 мл). Етилацетатну фазу промивали водою, висушували з використанням Мо95О»4, і розчинник випарювали. Залишок очищали ІЗСО-флеш (колонка 40 г, градієнт МеОнН/СНеоСі» від 0/100 до 5/95 за 30 хвилин, елююючи продукт при 5/95). Розчинник випарювали, і сирий продукт переносили на наступну стадію.
До сирого продукту, що перемішується в ТНЕ (10 мл) і охолодженого до 0"С, додавали
КОЇВИи (0,064 г, 0,57 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години і 30 хвилин. До реакційної суміші додавали оцтову кислоту (5 крапель). Додавали етилацетат (100 мл), і продукт промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х100 мл) і сольовим розчином (100 мл) і висушували (Ма5О»4). Після фільтрації осушувача, розчинник концентрували, отримуючи / 3-(1-оксо-4-(піридин-2-ілметокси)ізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,13 г, 4395-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 ХТеїта КРІ18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 ацетонітрил/0,195 НСООМН», 3,58 хв. (98,6395); Т. пл. 235-237"С; Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,86-2,16 (м, ІН, СНН), 2,18-2,47 (м, ІН, СНН), 2,53-2,70 (м, ІН, СНН), 2,78-3,06 (м, 1Н, СНН), 4,16-4,35 (м, 1Н, СНН), 4,36-4,52 (м, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,31 (с, 2Н, СНае), 7,96 (дд, 9У-4,3, 7,7 Гц, 2Н, Аг), 7,41-7,69 (м, 2Н, Ап), 7,93 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н, Аг), 8,65 (д, У-49,3 Гц, 2Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 45,03, 51,56, 67,25, 114,97, 115,47, 123,62, 129,83, 130,02, 132,25, 133,36, 135,69, 148,94, 149,19, 153,23, 167,93, 170,93, 172,81; ГСЄМ5 МН-352; Обчислено для С1і9Ні7МзО4-0,4 НгО: С, 63,64; Н, 5,00; М, 11,72;
Знайдено: С, 63,34; Н, 5,12; М, 11,48. 5.32 3-(4-(2-МЕТИЛІЗОІНДОЛІН-5-ІЛІУМЕТОКСИ)-1-ОКСОЇІЗОІНДОЛІН-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН- 2,6-ДІОН
Нн ге)
Стадія 1: Розчин ГіІАІНУ/ТНЕ (ІМ, 24 мл, 24 ммоль) при 5"С повільно додавали до перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру 5-гідроксиметил-1,З-дигідро-ізоіндол-2- карбонової кислоти (3,0 г, 12,0 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Після додавання реакційну суміш повільно нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили водою (20 мл). Суміш розбавляли ЕІОАс (25 мл) і
Зо фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в ЕАс (100 мл).
Розчин ЕОАс промивали водою (2х25 мл) і сольовим розчином (25 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, отримуючи (2-метил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл)-метанол (1,2 г, б29Уо-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІз) б 2,55 (с, ЗН), 3,76 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 4,10 (уш., 1Н), 4,55 (с, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 7,04-7,10 (м, 2Н).
Стадія 2: Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,9 г, 4,6 ммоль) повільно додавали до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,9 г, 4,9 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3- 5"С. Після перемішування при З"С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,9 г, 3,1 ммоль) і (2-метил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-
Б-іл)-метанолу (0,7 г, 4,0 ммоль) в ТНЕ (60 мл) повільно додавали при 3-6"С. Реакційну суміш перемішували при З3"С протягом 5 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНеСі2 (100 мл).
Розчин СНгСі» промивали насич. МансСоз (40 мл), водою (2х30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНЗОН:СНесСІ» 3:97), отримуючи Б-аміно-4-(4-((2-метилізоіндолін-5-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (0,5 г, З995-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІз) б 2,14-2,46 (м, 4Н), 2,60 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 3,92 (с, АН), 4,34-4,48 (м, 2Н), 4,88-4,92 (дд, 9У-3,31 8,7 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 5,56 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 7,05-7,08 (дд, 9У-1,5 і 6,9 Гц, 1Н), 7,22-7,26 (м, ЗН), 7,36-7,44 (м, 2Н).
Стадія 3: Суміш 5-аміно-4-(4-((2-метилізоіндолін-5-іл)метокси)-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,3 г, 0,6 моль) і К2СОз (0,09 г, 0,6 ммоль) в ОМЕ (10 мл) нагрівали при 80"С на масляній бані протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували, і залишок перемішували з водою (20 мл). Тверду речовину збирали і ресуспендували з ацетоном (10 мл), отримуючи 3-(4-(2-метилізоіндолін-5-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,б-діон (0,2 г, 6бУо-ий вихід): Т. пл. 262-264"С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,97-1,99 (м,
1Н), 2,41-2,59 (м, 5Н), 2,91 (м, 1Н), 3,80 (с, 4Н), 4,27 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 4,37 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 5,07-5,13 (дд, 9У-5,1 і 13,2 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 7,22-7,51 (м, 6Н), 10,96 (с, 1Н); 30 ЯМР (ДМСО- дв) 6 22,31, 31,16, 41,83, 45,08, 51,56, 60,01, 60,13, 69,65, 115,00, 115,17, 121,54, 122,02, 126,25, 129,77, 129,93, 133,28, 134,96, 140,64, 141,08, 153,46, 167,98, 170,96, 172,81; Обчислено для
СгзНгзМзО4--0,4 НгО: С, 66,94; Н, 5,81; М, 10,18, Знайдено: С, 66,80; Н, 5,52; М, 10,14. 5.33 3-(4-(4-"МОРФОЛІНОМЕТИЛ)ПАЗОЛ-2-ІЛУМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о Н
У М і, --
ВХ ло
Стадія 1: Суміш 2-аміно-2-тіоксоетилацетату (2 г, 15,02 ммоль) їі 1,3-дихлорпропан-2-ону (2,193 г, 17,27 ммоль) в толуолі (20 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали етилацетат (50 мл). Суміш промивали насиченим водним Мансоз (30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували над М95О5. Розчинник випарювали, і продукт очищали ІЗСО (120 г колонки з силікагелем, градієнт ЕОАс/гексани від 095 до 2095 за 30 хвилин), отримуючи 4- (хлорметил)тіазол-2-етилкарбоксилат як жовте масло (2,07 г, 6795-ий вихід); Т. пл.: 218-220";
ІН ЯМР (хлороформ-4) 1,45 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН, СН), 4,50 (кв, 9-7,1 Гц, 2Н, СнНае), 4,78 (с, 2Н, СН»), 7,64 (с, 1Н, Аг).
Стадія 2: До розчину 4-(хлорметил)тіазол-2-етилкарбоксилату (1,5 г, 7,29 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) додавали морфолін (1,27 г, 14,59 ммоль) і триетиламін (2,03 мл, 14,59 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Розчинник видаляли під вакуумом, залишок розчиняли в етилацетаті (100 мл), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2х20 мл), водою (2х50 мл), сольовим розчином (30 мл) і висушували над МБО». Розчинник видаляли, отримуючи 4- (морфолінометил)тіазол-2-етилкарбоксилат (1,72 г, 9295-ий вихід); "Н ЯМР (хлороформ-а) б 1,45 (т, 9-71 Гц, ЗН, СНвз), 2,47-2,66 (м, 4Н, СН», СНе), 3,68-3,78 (м, 4Н, СН», СН»), 3,80 (с, 2Н,
СнНа), 4,49 (кв, 9-71 Гц, 2Н, СН»), 7,53 (с, МН, Ап.
Стадія 3: До розчину 4-(морфолінометил)тіазол-2-етилкарбоксилату (0,8 г, 3,12 ммоль) в
Зо ТНЕ (10 мл) повільно додавали при 0"С розчин діізобутилалюмінію гідриду (1 М в толуолі, 9,36 мл, 9,36 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали розчин солі Рочелла (1,0 г, 50 мл) і етилацетат (50 мл). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Було досягнуте чітке розділення фаз. Органічну фазу відділяли, і водну фазу екстрагували етилацетатом (3х40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз (5 мл) і сольовим розчином, висушували над Мо9а5зО. і концентрували, отримуючи ((4- (морфолінометил)тіазол-2-іл)уметанол (600 мг, 9095-ий вихід); "Н ЯМР (хлороформ-4а) б 2,44- 2,63 (м, 4Н, СН», СН»), 3,64 (с, 2Н, СНг), 3,71-3,81 (м, 4Н, СН», СН»), 4,95 (с, 2Н, СН»), 7,12 (с, 1Н,
Аг).
Стадія 4: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 4,13 г, 6,61 ммоль) при 0"С додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаносату (966 мг, 3,31 ммоль) в ТНЕ (40 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл азодикарбоксилату (1,34 г, 6,61 ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин додавали (4- (морфолінометил)тіазол-2-іл)уметанол (850 мг, 3,97 ммоль) Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і фільтрували. Смолу промивали дихлорметаном і метанолом (2х50 мл кожний). Об'єднані фільтрати і змиви концентрували і очищали ІЗСО (80 г колонки з силікагелем, градієнт МеОнН/СНесСі» від 095 до 595 за 40 хвилин), отримуючи Б-аміно-4-(4-((4-(морфолінометил)тіазол-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (360 мг, 2295-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,98-2,34 (м, 4Н, СН», СН»), 2,34-2,46 (м, 4Н, СНе, СН»), 3,50 (с, ЗН, СН), 3,53-3,59 (м, 4Н, СН», СН»), 3,60 (с, 2Н, СН»), 4,33- 4,65 (м, 2Н, СНае), 4,74 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н, СН), 5,55 (с, 2Н, СН»), 7,20 (с, ІН, МНН), 7,35 (т, У9-7,2 Гц, 2Н, Ап), 7,44-7,57 (м, 2Н, Аг), 7,61 (с, 1Н, МНН).
Стадія 5: До розчину 5-аміно-4-(4-((4--морфолінометил)тіазол-2-іл)метокси)-1-
оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (320 мг, 0,65 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0" додавали трет-бутоксид калію (73 мг, 0,65 ммоль). Сформовану суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (0,5 мл). Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок розділяли між етилацетатом (20 мл) і насиченим водним бікарбонатом натрію (10 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином і висушували над сульфатом магнію. Розчинник випарювали, і сирий продукт ресуспендували з ацетонітрилом (4 мл), отримуючи /3-(4-((4- (морфолінометил)тіазол-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (200 мг, 6795-ий вихід); Т. пл.: 218-220"С; НН ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,89- 2,05 (м, 1Н, СНН), 2,42 (д, У-4,5 Гц, 4Н, СНе), 2,44-2,49 (м, 1Н, СНН), 2,55 (уш.с, 1Н, СНН), 2,82- 3,08 (м, 1Н, СНН), 3,57 (дд, 9У-5,2, 9,7 Гц, 6Н, СН», СН», СН»), 4,18-4,55 (м, 2Н, СН»), 5,12 (дд, 925,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,56 (с, 2Н, СнНге), 7,38 (дд, уУ-5,6, 7,5 Гц, 2Н, Аг), 7,45-7,65 (м, 2Н, АГ), 10,98 (с, 1ТН, МН); 30 ЯМР (ДМСО-дв) б 22,31, 31,18, 45,03, 51,62, 52,97, 57,52, 66,10, 66,93, 115,47, 115,99, 118,09, 129,86, 129,99, 133,46, 152,71, 152,88, 165,07, 167,81, 170,93, 172,81;
ІЇСМ5 МН-457; ВЕРХ: Умаїеге Хієїта С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт (СНзСМ/0,195 НСООМН»:) 5/95-95/5 за 5 хв., 95/5 за 10 хв.: ін-3,95 (99,0795); Обчислено для
Сг2НагаМаО5: С, 57,88; Н, 5,30; М, 12,27; Знайдено: С, 57,64; Н, 5,36; М, 12,14. 5.34 1-4-(2--2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСО-2,3-ДИГІДРО-1Н-ІЗОІНДОЛ-4-
ІЛОКСИМЕТИЛІ-БЕНЗИЛІ-ПІРОЛІДИН-2-КАРБОНОВА КИСЛОТА
Го (ук
Ше Як у о (в)
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (900 мг, 1,89 ммоль) в ацетонітрилі (18 мл) додавали (5)-трет-бутил піролідин-2-карбоксилат (357 мг, 2,08 ммоль) і СІРЕА (0,661 мл, 3,79 ммоль). Отриманий жовтий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, і реакція була повною. Реакційну суміш концентрували і розчиняли в ОСМ (30 мл). Розчин промивали Мансо»з (водний розчин, насич., 15 мл). Органічний шар висушували
Ма5Ої і концентрували, отримуючи сирий трет-бутиловий ефір 1-4-(2-(1-карбамоїл-3-
Зо метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піролідин-2- карбонової кислоти як світло-коричневе масло (1,23 г). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення: І СМ МІН-566.
Стадія 2: До перемішуваного розчину (25)-трет-бутил-1-(4-((2-(1-аміно-5-метокси-1,5- діоксопентан-2-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-ілокси)уметил)бензил)піролідин-2-карбоксилату (1,071 г, 1,89 ммоль) в тетрагідрофурані (18 мл) додавали трет-бутилоксид калію (0,212 г, 1,89 ммоль) в одній частині при 0"С. Розчин негайно міняв колір на жовтий. Суміш перемішували при 07С протягом 10 хв. і при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, після чого реакційну суміш розбавляли ОСМ (70 мл). Суміш підкислювали НСЇІ (Ін., водним розчином, З мл) і потім підлуговували МаНсСоО:з (водний розчин, насич., З мл). До суміші додавали сольовий розчин (15 мл) і екстрагували. Водний шар екстрагували ОСМ (25 мл). Органічні шари об'єднували і висушували над Ма5О». Суміш фільтрували і концентрували, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину білого кольору перемішували в ОСМ (2 мл) і простому ефірі (40 мл) протягом ночі і фільтрували, отримуючи трет-бутиловий ефір 1-14-(2- (2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піролідин-2- карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (700 мг, 6995-ий вихід). Фільтрат концентрували, отримуючи другий вихід трет-бутилового ефіру 1-4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3- іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піролідин-2-карбонової Кислоти з невеликою кількістю домішок в формі твердої речовини брудно-білого кольору (301 мг, З09в-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,38 (с, 9Н, СН», СНз, СН), 1,62-1,88 (м, ЗН, СНН, СнНае), 1,91-2,10 (м, 2Н, СН»), 2,29-2,48 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,52-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,75-3,00 (м, 2Н, СНН, СНН), 3,06-3,21 (м, 1Н, СНН), 3,45-3,59 (м, 1Н, СНН), 3,89 (д, 9У-13,0 Гц, 1Н, СНН), 4,18-4,48 (м, 2Н,
СНН, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,22 (с, 2Н, СНае), 7,32 (д, у -7,6 Гц, 4Н, Аг), 7,39- 7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); СМ МН.-534.
Стадія 3: До перемішуваного розчину (25)-трет-бутил-1-(4-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-
оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)бензил)піролідин-2-карбоксилату (620 мг, 1,16 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали гідрохлорид, 2М в простому діеєтиловому ефірі (5,81 мл, 11,62 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів, і реакція була повною.
Реакційну суміш концентрували, і залишок очищали хроматографією ІЗСО і препаративною
ВЕРХ, отримуючи 1-(4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіїндол-4- ілоксиметил|-бензилі-піролідин-2-карбонову кислоту (170 мг, З195-ий вихід) в формі твердої речовини брудно-білого кольору: ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 (СНзСМ/0,195 НзРох): ін-3,81 (96,095); Т. пл.: 260-262"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,66-1,81 (м, ІН, СНН), 1,82-2,09 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 2,21 (д, кв, У-8,5, 12,7 Гц, 1ТН, СНН), 2,36-2,50 (м, 1Н, СНН), 2,57-2,69 (м, 1Н, СНН), 2,80-3,02 (м, ІН, СНН), 3,24-3,38 (м, 1Н, СНН), 3,47-3,56 (м, ІН, СНН), 4,04 (д, 9У-12,8 Гц, 1Н, СНН), 4,04-4,04 (м, 1Н, СНН), 421-436 (м, 2Н, СНН, СНН), 4,47 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,28 (с, 2Н, СН»), 7,32-7,41 (м, 2Н, АГ), 7,47-7,58 (м, 5Н, Аг); С ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,33, 22,72, 28,52, 31,18, 45,10, 51,56, 52,81, 56,90, 65,76, 69,32, 114,99, 115,25, 127,67, 129,38, 129,80, 129,95, 133,30, 135,95, 136,03, 153,45, 167,97, 170,96, 172,35, 172,81; СМ5 МН-478; Обчислено для СгвНг7МзОв-ЗНгОО 2СНесСі» : С, 57,37; Н, 6,14; М, 7,66; Знайдено: С, 57,08; Н, 5,74; М, 7,36. 5.35 3-11-0ОКСО-4-(4-1,2,3| ТРИАЗОЛ-1-І( ЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-
ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о Н
М
Со» о)
Ме
Стадія 1: До перемішуваного розчину 1Н-1,2,3-триазолу (139 мг, 2,020 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 5-аміно-4-(4-(4- (бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (800 мг, 1,683 ммоль) і
РІРЕА (0,588 мл, 3,37 ммоль). Отриманий прозорий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 19 годин. До суміші додавали ОСМ (50 мл). Органічний шар екстрагували МанНсСОз (насич. водний розчин, 5 мл) і сольовим розчином (10 мл).
Органічний шар концентрували для очищення ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-
ГП -оксо-4-(4-(1,2,3|гриазол-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (710 мг, 7095-ий вихід); Ї/СМ5 МН-464; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,31 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,39 (д, 9У-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,52 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н,
СНН), 4,67-4,78 (м, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 5,63 (с, 2Н, СН»), 7,18 (с, 1Н, Аг), 7,23-7,37 (м,
АН, Аг), 7,40-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,57 (с, 1Н, МНН), 7,75 (д, 9У-0,8 Гц, 1Н, Аг), 8,20 (д, У-0,8 Гц, 1Н,
Аг).
Стадія 2: До перемішуваного розчину 4-(4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксометилпентаноату (710 мг, 1,53 ммоль) в тетрагідрофурані (15 мл) при 0"С додавали КоОїВи (200 мг, 1,78 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 07С протягом 4 годин, додавали КОЇВи (40 мг, 0,36 ммоль). Через 30 хв. реакційну суміш розбавляли ЕТОАс (50 мл) і підкислювали НСІ (Ін., водний розчин, 4 мл) з подальшим додаванням МанНсСОз (насич., водний розчин, 4 мл) і сольового розчину (15 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували над М95О»:. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували під вакуумом, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину білого кольору суспендували в простому ефірі (30 мл) і перемішували протягом вихідних.
Суспензію фільтрували, отримуючи 3-1П1-оксо-4-(4-1,2,3З|Ігриазол-1-ілметил-бензилокси)-1,3- дигідро-ізоіїндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (440 мг, 6795-ий вихід); ВЕРХ: М/аїєт5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70, СНзСМ/0,190
НзРО» 4,84 хв. (98,4965); Т. пл.: 133-135"С; "Н ЯМР (ДМСО-а4в) б 1,90-2,03 (м, 1Н, МО1), 2,35-2,48 (м, ІН, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,00 (м, ІН, СНН), 4.24 (д, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 4,40 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,10 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 5,63 (с, 2Н, СНа), 7,26-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,43-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,75 (д, 9У-0,8 Гц, 1Н, СН), 8,20 (д, 90,9 Гу, 1Н, СН), 10,96 (с, 1Н, МН); 30 ЯМР (ДМСО-дв) б 22,31, 31,18, 45,06, 51,56, 52,26, 69,12, 114,90, 115,26,
124,94, 127,95, 128,06, 129,78, 129,93, 133,30, 133,52, 135,95, 136,51, 153,36, 167,97, 170,95, 172,81; ГСМ5 МН-432; Обчислено для СгзНгіМ5О4-0,7 НгО: С, 62,21; Н, 5,08; М, 15,77;
Знайдено: С, 62,07; Н, 4,88; М, 15,46. 5.36 /3-І4--4-1. ЯОКСАЗЕПАН-4-ІЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ- 2-ІЛІ-ІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
ОО нн
М
Со» сут 5-7
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (600 мг, 1,26 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1,4-оксазепан гідрохлорид (208 мг, 1,51 ммоль) і ОІРЕА (0,44 мл, 2,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і розбавляли ЮОСМ (50 мл). Суміш промивали
Мансо:з (водний розчин, насич. 5 мл) і сольовим розчином (15 мл). Органічний шар висушували
Ма5о» і концентрували під вакуумом, отримуючи сирий метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-
П,Яоксазепан-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі в'язкого масла (810 мг). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; І СМ5 МІН-496.
Стадія 2: До перемішуваної суспензії 4-(4-(4-(1,4-оксазепан-4-іл)уметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксометилпентаноату (625 мг, 1,26 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при 0"С додавали КОЇВи (142 мг, 1,26 ммоль) в одній частині. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 години і додавали КОЇВи (70 мг). Через 15 хвилин реакційну суміш розбавляли ЕОАс (50 мл) і підкислювали НС (водний розчин, 1н., З мл) з подальшим додаванням МанНсСОз (водний розчин, насич., З мл) і сольового розчину (10 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували МБО». Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину перемішували в простому діетиловому ефірі (20 мл) і фільтрували, отримуючи 3-І(4-(4-1 оксазепан-4- ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (484 мг, 8395-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1
Ко) мл/хв., 240 нм, 5-9595 за 10 хв., (СНзаСМ/0,195 НзРоОзх), 5,7 хв. (95,995); Т. пл.: 119-1217"С:Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,72-1,88 (м, 2Н, СНае), 1,92-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,47 (м, ІН, СНН), 2,53-2,69 (м,
БН, СНе, СН», СНН), 2,83-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,54-3,65 (м, 4Н, СН», СН»), 3,69 (т, У-6,0 Гц, 2Н,
СнНаег), 4,25 (д, 9-17, Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н,
СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,34, 29,28, 31,18, 45,07, 51,55, 53,24, 57,10, 60,98, 67,69, 68,33, 69,38, 114,94, 115,22, 127,66, 128,73, 129,78, 129,93, 133,30, 135,24, 139,05, 153,49, 167,99, 170,96, 172,81;
ІСМ5 МН-464; Обчислено для СгвНгеМзО5-0,5 Н2гО: С, 66,09; Н, 6,40; М, 8,89, Знайдено: С, 65,83; Н, 6,04; М, 8,60. 5.37. 3-11-0ОКСО-4-(4-1,2,3| ТРИАЗОЛ-2-ІЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-
ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо н
М
СО» ни «ак
Стадія 1: До перемішуваного розчину 1Н-1,2,3-триазолу (139 мг, 2,020 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 5-аміно-4-(4-(4-
(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (800 мг, 1,683 ммоль) і
РІРЕА (0,588 мл, 3,37 ммоль). Отриманий прозорий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 19 годин, і додавали таку ж реакційну суміш (масштаб 12,595) з подальшим додаванням 1нН-1,2,3-триазолу (60 мг, 0,87 ммоль). Об'єднану реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім додавали ОСМ (50 мл), МансСоОз (насич. водний розчин, 5 мл) і сольовий розчин (10 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар концентрували для очищення ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-Г1-оксо-4-(4-П1,2,З|гриазол-2-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти як липке прозоре масло (102 мг, 995-ий вихід); ЇСМ5 МН-464; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,97-2,31 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,39 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,52 (д, 9У-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,66-4,78 (м, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СНае), 5,67 (с, 2Н, СН»), 7,13-7,22 (м, 1Н,
МНН), 7,23-7,32 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,52 (м, ЗН, Аг), 7,58 (с, 1Н, МНН), 7,81 (с, 2Н, АГ).
Стадія 2: До перемішуваного розчину 4-(4-(4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксометилпентаноату (100 мг, 0,216 ммоль) в тетрагідрофурані (Об'єм: 4 мл) при 0"С додавали КОЇїВи (29,1 мг, 0,259 ммоль) в одній частині. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 години. До реакційної суміші додавали КОїВи (30 мг, 0,26 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин і потім розбавляли ЕАсС (40 мл). Отриманий розчин підкислювали НСІ (водний розчин, 1н., 2 мл) і потім підлуговували
Мансо: (водний розчин, насич., 2 мл), і з подальшим додаванням сольового розчину (10 мл).
Суміш екстрагували, і органічний шар висушували над Мо95О»х. Суспензію фільтрували і концентрували, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину білого кольору суспендували в простому діетиловому ефірі (10 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували, отримуючи 3-|/1-оксо-4-(4-
П1,2,З)Ігриазол-2-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (56 мг, З295-ий вихід); ВЕРХ: УМаїгег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 40/60, (СНзСМ/0,195 НзРОХ), 3,71 хв. (96,895); Т. пл.: М/А; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,04 (м, ІН, СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,00 (м, ІН, СНН), 4,24 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,40 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,10 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СНе), 5,67 (с, 2Н, СН»), 7,21-7,38 (м, 4Н, Ак), 7,41-7,54 (м, ЗН, Аг), 7,81 (с, 2Н, триазол),
Зо 10,96 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,31, 31,16, 45,04, 51,55, 57,23, 69,14, 114,90, 115,25, 127,95, 129,78, 129,94, 133,19, 134,70, 135,70, 136,39, 152,69, 167,98, 170,93, 172,80; І СМ5
МН-432; Обчислено для СгзНгіМ5Ол4: С, 64,03; Н, 4,91; М, 16,23; Знайдено: М/А. 5.38 ОТРИМАННЯ 3-(4-(6--«МОРФОЛІНОМЕТИЛ)І)БЕНЗОФУРАН-2-ІЛІМЕТОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОНУ што «У» о в)
Стадія 1: Суміш 2-гідрокси-4-метилбензальдегіду (4,2 г, 31,1 ммоль), карбонату калію (5,6 г, 40,5 ммоль) і молекулярного сита (4,0 г) в ОМЕ (40 мл) нагрівали до 50"С. Брометилацетат (5,2 г, 31,1 ммоль) повільно додавали при 50-557С. Реакційну суміш нагрівали при 757С протягом 20 хвилин, потім при 1107С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли ЕОАс (100 мл). Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали ЕІОАсС (50 мл). Фільтрат промивали водою (3х60 мл), сольовим розчином (60 мл) і висушували. Розчинник видаляли у вакуумі, і сиру суміш очищали хроматографією (5іІОг, СНегСіІ2), отримуючи б-метилбензофуран-2-етилкарбоксилат (1 г, 16965): "Н ЯМР (СОСіз) б 1,42 (т, 9-6 Гц, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 4,40-4,47 (кв, 9-6 Гц, 2Н), 7,11-7,14 (д, 9-9 Гу, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,53-7,56 (т, 9-9 Гу, 1Н).
Стадія 2: суміш б-метилбензофуран-2-етилкарбоксилату (0,9 г, 4,6 ммоль) і М- бромсукциніміду (1 г, 6,0 ммоль) в ССі. (20 мл) нагрівали при 70"С в масляній бані при опроміненні реакційної суміші за допомогою 300-Вт лампи протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували, і тверду речовину промивали СНеоСіг (30 мл). Фільтрат концентрували у вакуумі, і сиру суміш очищали хроматографією (5іО:, 1095 ЕІЮАс/гексан), отримуючи 6-(бромметил)бензофуран-2-етилкарбоксилат (1,3 г, 10095): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,34 (т, 9-6 Гу, ЗН), 4,34-4,41 (кв, У-6 Гц, 2Н), 4,687 (с, 2Н), 7,44-7,53 (м, 1Н), 7,76-7,96 (м, ЗН).
Стадія 3: Суміш карбонату калію (3,6 г, 26 ммоль), морфоліну (1,0 г, 11,3 ммоль) і каталітичної кількості 18-стом/п-6 в ацетоні (15 мл) нагрівали при 60"С в масляній бані. Повільно додавали розчин 6-(бромметил)бензофуран-2-етилкарбоксилату (2,0 г, 7,1 ммоль) в ацетоні (15 мл) і суміш нагрівали при 6б0"С на масляній бані протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в Е(ОАс (100 мл) і промивали водою (2х30 мл), сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок очищали хроматографією (5102, 3095 ЕОАс/гексан протягом 15 хвилин, потім 6095 за 20 хвилин, і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи 6б-(морфолінометил)бензофуран-2- етилкарбоксилат (1,2 г, 60): "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,43 (т, 6 Гц, ЗН), 2,45-2,48 (м, 4Н), 3,62 (с, 2Н), 10. 3,71-3,73 (м, 4Н), 4,41-4,48 (кв, У-6 Гц, 2Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,58-7,62 (м, 2Н).
Стадія 4: Розчин ГіІАІНУ/ТНЕ (ІМ, 5,4 мл, 5,4 ммоль) в ТНЕ (10 мл) охолоджували у ванні з льодом до 5"С. Розчин 6-(морфолінометил)бензофуран-2-етилкарбоксилату (1,2 г, 4,2 ммоль) в
ТНЕ (20 мл) додавали по краплях при 5-10"С. Реакційну суміш перемішували у ванні з льодом протягом 30 хвилин, потім ретельно гасили водою (10 мл). Суміш розбавляли насич. МагбОз (40 мл) і СНоСі2 (50 мл), і водний шар екстрагували СНеСі» (3х30 мл). Об'єднаний розчин СНоСіг промивали водою (40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи (6-(морфолінометил)бензофуран-2-іл)метанол (0,9 г, 8895): "Н ЯМР (СОСІіз) б 2,40 (уш., 1Н), 2,44-2,47 (м, 4Н), 3,59 (с, 2Н), 3,71-3,72 (м, 4Н), 4,75 (с, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 7,18-7,20 (м, 1Н), 7,45-7,48 (м, 2Н).
Стадія 5: Суміш зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,5 г, 4,3 ммоль) в ТНЕ (40 мл) охолоджували у ванні з льодом до 3"С. Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,8 г, 4,6 ммоль) повільно додавали при 3-5"С. Після перемішування при 3"С протягом 10 хвилин, розчин (6- (морфолінометил)бензофуран-2-іл)уметанолу (0,9 г, 3,6 ммоль) і 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,9 г, 3,1 ммоль) в ТНЕ (60 мл) додавали при 3-87С.
Після перемішування протягом 10 хвилин, ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесі2» (30 мл). Об'єднані фільтрати концентрували, і отриманий залишок розчиняли в СНеСі» (80 мл) і промивали насич. МаНСоО»з (40 мл), водою (40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок очищали хроматографією (5102, СНаСіг протягом 5 хвилин, потім 395 СНзОН/СНеСі» за 5 хвилин, і підтримували протягом 20 хвилин, потім 595 за 5 хв., і підтримували протягом 20 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4-(6--"морфолінометил)бензофуран-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксометилпентаноат (1,0 г, 4496).
Стадія 6: Суміш 5-аміно-4-(4-((6-"морфолінометил)бензофуран-2-іл)метокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (1,0 г, 1,9 ммоль) і карбонату калію (0,3 г, 1,9 ммоль) в ОМЕ (10 мл) нагрівали при 80"С на масляній бані протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли ЕЇОАс (80 мл). Суміш фільтрували, і фільтрат промивали водою (3х35 мл), сольовим розчином (35 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНеСіг протягом 5 хвилин, потім 395 СНзЗОН/СНесі» за 5 хвилин, і підтримували протягом 15 хвилин, потім 595 за 5 хв., і підтримували протягом 20 хвилин), отримуючи 3-(4-(6-(морфолінометил)бензофуран-2- іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (0,24 г, 26965): Т. пл. 142-1447"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,95-1,99 (м, 1), 2,35-2,59 (м, 1Н), 2,84-2,96 (м, 1Н), 3,33 (с, 4Н), 3,56 (уш., 2Н), 4,26 (д, 917,7 Гу, 1Н), 4,36 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 5,07-5,13 (дд, 9У-5,1 і 13,2 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,23 (уш., 1Н), 7,34-7,37 (дд, У-0,91 6,9 Гц, 1Н), 7,46-7,61 (м, 4Н), 10,96 (с, 1Н); 30
ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,29, 31,17, 45,04, 51,56, 53,05, 62,50, 66,15, 107,01, 111,38, 115,10, 115,66, 121,02, 124,22, 126,55, 129,81, 129,93, 133,43, 135,00, 152,55, 152,96, 154,67, 167,87, 170,93, 172,80; Обчислено для С27Н27МзОв--0,5 НгО: С, 65,06; Н, 5,66; М, 8,43, Знайдено: С, 64,97; Н, 5,49; М, 8,39. 5.39 3-(1-ОКСО-4--(АСТІОМОРФОЛІНОМЕТИЛІБЕНЗИЛОКСИ)ЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо оо є Мн,
МН, Кк (в) Ммесм(4омл )
М Ві ТТ о о оо о 9 он. Е 9 ? Кз З 4
Вг оо
МН» оо ж вд в | / ТНЕ М ге) о Ок 9-- -- ж Вг о -689с (є) 9495 (без колонки)
Вг во о о МН
М (в) месм
М
"С й СА комн.темп. г ше! (1.8 ва) 8195 (без колонки)
Стадія 1: 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат: 1,4-біс(Бромметил)бензол (2,71 г, 10,26 ммоль) суспендували в сухому ацетонітрилі (40 мл). Суспензію нагрівали до 60"С, поки не відбувалося повне розчинення (-15 хвилин).
Температуру зменшували до 50"С, і до розчину додавали К»СОз (0,473 г, 3,42 ммоль) в формі твердої речовини, з подальшим додаванням 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (1 г, 3,442 ммоль, отримання описане тут). Отриману білу суспензію перемішували при 50"7С протягом «3 годин, після чого | СМ5 показала, що вихідний фенол був спожитий. Сиру реакційну суміш перемішували і відсмоктували. Тверду речовину, яка залишилася, в колбі і на лійці, з фільтром промивали мінімальною кількістю МесмМ (5 мл).
Фільтрат концентрували у вакуумі, отримуючи 2,6 г твердої речовини білого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в мінімальній кількості ОСМ ї очищали з використання колонки для флеш-хроматографії 5іО2 (Сотбігіаєй, попередньо заповнена колонка 40 г 5102). Колонку елюювали 10095-им ОСМ протягом «15 хвилин, градієнт до 5956 МеоН в ОСМ за 5 хвилин, і потім підтримували при 595 МеоОН в ОСМ. Фракції об'єднували і концентрували, отримуючи 5- аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат як тверду речовину білого кольору (1,3 г, 8095-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,94-2,34 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,33-4,62 (м, 2Н, СН»), 4,72 (с, 2Н, СН»), 5,25 (с, 2Н, СН»), 5,27-5,36 (м, 1ТН, СН), 7,19 (уш.с, 1Н, МН), 7,23-7,36 (м, 2Н, Аг), 7,40-7,70 (м, 6Н, Аг, МН); СС/М5 МаН-475, 477. о
МН,
М оо он
М
« о ТНЕ(50 мл) де -ї6 6 о 1 2
Вг
Стадія 2. 3-(4-(4-(Бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон:
Б-аміно-4-(4-(4-«(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (2,05 г, 4,31 ммоль) розчиняли в ТНЕ (50 мл), ії розчин охолоджували у ванні сухий лід/ацетон до -767С.
Перемішуючи, твердий КОЇВи (0,532 г, 4,74 ммоль) додавали до прозорого розчину в одній частині. Реакційна суміш стала світло-жовтою, і її перемішували протягом «90 хвилин при - 76"Сб. Охолоджений водний розчин їн. НСІ (20 мл) швидко переносили в реакційну суміш, підтримуючи температуру при -76"С. Суміш негайно стала молочно-білою, і ванну СОг/ацетон видаляли, дозволяючи суміші нагрітися при перемішуванні. Суміш концентрували на роторному випарнику, щоб видалити велику частину ТНЕ (концентрували до фіксованого об'єму при 160 мбар і на водяній бані 3572). Після концентрації реакційної суміші осаджувалась тверда речовина білого кольору. Білу суспензію розбавляли великою кількістю води (-80 мл) і потім фільтрували відсмоктування. Кірку промивали рясною водою (повний об'єм фільтрату «150 мл) і висушували відсмоктування. Кірку промивали ЕБО (-50 мл), висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 40"С на ніч, отримуючи 3-(4-(4- (бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (1,8 г, 9495-ий вихід): ВЕРХ: УМаїєгт5 Зуттеїйгу С18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 СНазСМ/0,195 НзРох, 3,70 хв. (97,995); Т.пл.: 123-1257"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,32-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,64 (м, ІН, СНН), 2,78-3,04 (м, 1Н, СНН), 4,26 (д, У-17,6
Гц, 1Н, СНН), 4,43 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,72 (с, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 5,0, 13,1 Гц, ТН, СН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,24-7,36 (м, 2Н, Аг), 7,41-7,54 (м, 5Н, Аг), 10,83-11,07 (м, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО- дв) б 22,33, 31,18, 34,15, 45,06, 51,56, 69,12, 114,94, 115,28, 127,95, 128,33, 129,41, 129,80, 131,93, 133,31, 136,78, 153,36, 167,97, 170,95, 172,81; І С/М5 МаН-443, 445.
Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення. ше) Н оо нн М со» с се Со» месм(5 мл) М ше: т С комн.темп 8 ше: 3 1 2
Стадія 3: 3-(1-оксо-4-(4-(тіоморфолінометил)бензилокси)ізоіїндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон:
У реакційній ампулі на 20 мл тіоморфолін (62,8 мг, 0,609 ммоль) додавали до розчину 3-(4- (4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (150 мг, 0,338 ммоль) в
МесмМм (5 мл). Прозору реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і гасили додаванням 1,5 мл крижаної оцтової кислоти. Утворювалася суспензія, яку розділяли між ЕОАс (100 мл) і Мн.
МансСоОз (30 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг5О5) і концентрували у вакуумі, отримуючи скловидну тверду речовину. Цю тверду речовину розтирали з водою і обробляли ультразвуком, отримуючи вільнопотокові тверді частинки. Цю тверду речовину збирали фільтрацією, висушували відсмоктування і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 40"С, отримуючи 3-(1-оксо-4-(4- (тіоморфолінометил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (127 мг, 8195-ий вихід): ВЕРХ: М/аїет5 бБуттеїйгу С18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 17/83 СНзСМ/0,195 НзРоа, 5,05 хв. (97,095); Т.пл.: 134-136"С; "Н ЯМР (ДМСО-адв) б 1,86-2,05 (м, ІН, СНН), 2,32-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,60 (с, 9Н, 4хСН», СНН), 2,80-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,49 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-4,8, 12,9 Гц, 1Н,
СН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,01-7,38 (м, 4Н, Ап), 7,38-7,65 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 22,33, 27,14, 31,16, 45,06, 51,55, 54,36, 62,23, 69,38, 114,94, 115,20, 127,63, 128,84, 129,78, 129,93, 133,28, 135,22, 137,89, 153,48, 167,97, 170,95, 172,81; І С/М5 Ма-Н-466;
Обчислено для С25Нг27МзО45-0,25 НгО: С, 63,88; Н, 5,90; М, 8,94; 5, 6,82, Знайдено: С, 63,85; Н, 5,93; М, 8,67; 5, 6,50. 5.40 3-11-ОКСО-4-І4--1-ОКСО-ТПОМОРФОЛІН-4-І(ЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ!|-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
Мч
М о)
СОС ни о
У реакційній ампулі на 20 мл М, М-діїзопропілетиламін (0,197 мл, 1,128 ммоль) додавали до суспензії 1-оксо-тіоморфолін гідрохлориду (97 мг, 0,620 ммоль) в МесмМм (5 мл). Суміш обробляли ультразвуком при температурі навколишнього середовища, щоб розбити тверду речовину. Після повного розчинення 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)піперидин-2,6б-діон (250 мг, 0,564 ммоль) додавали до розчину в одній частині, і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища. Приблизно через 1 годину додавали Месм (95 мл), щоб поліпшити перемішування. Суміш перемішували протягом ще 4 годин при температурі навколишнього середовища і потім розбавляли ЕОАс (15 мл). Суспензію перемішували протягом декількох хвилин, потім фільтрували на лійці з тонкопористим фільтром з відсмоктуванням. Кірку промивали невеликою частиною ЕЮОАс (-5 мл), висушували відсмоктування і потім висушували далі у вакуумній сушильній шафі при 40"С, отримуючи 3-11- оксо-4-І4-(1-оксо-тіоморфолін-4-ілметил)-бензилокси|-1,3З-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6- діон як тверду речовину білого кольору (110 мг, 4095-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзСМ/0,195 НзРох, 4,25 хв. (98,995); Т. пл.: 170-1727С,
І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,90-2,05 (м, ІН, СНН), 2,36-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,66 (м, ЗН, СН», СНН), 2,66-2,77 (м, 2Н, СН»), 2,79-3,01 (м, 5Н, СН», СН»е, СНН), 3,57 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9-17,6 Гц, 1Н,
СНН), 4,42 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СнНае), 7,26-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); б ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 43,56, 45,07, 45,51, 51,55, 61,15, 69,36, 114,96, 115,22, 127,67, 128,92, 129,80, 129,95, 133,28, 135,38, 137,67, 153,48, 167,97, 170,96, 172,81; | С/М5 МаН-482; Обчислено для С25Н27МзО55-1,0 НгО:
С, 60,10; Н, 5,85; М, 8,41; 5, 6,42, Знайдено: С, 59,94; Н, 5,52; М, 8,26; 5, 6,45. 5.41 (5)-2-(3-МЕТИЛ-2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-З3-ІЛ)-4-(4-
МОРФОЛІНОМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)ІЗОІНДОЛІН-1,3-ДІОН оо
МН
М (в)
С о. о 0
Стадія 1: У круглодонній колбі на 250 мл, З-гідроксидиметилфталат (1 г, 4,76 ммоль) і трифенілфосфін на полістиролі (1,6 ммоль/г смоли) (2,98 г, 4,76 ммоль) суспендували в ТНЕ
Зо (40 мл) при температурі навколишнього середовища. Суміш охолоджували при 0"С, ії СІАО (1850 мл, 9,52 ммоль) додавали через шприц, через 10 хвилин додавали (4- (морфолінометил)феніл)метанол (0,986 г, 4,76 ммоль) в ТНЕ (10 мл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, смолу промивали ЮОСМ і Меон (2х50 мл, кожний), об'єднані фільтрати і змиви концентрували у вакуумі до сиропу. Залишок очищали ІЗСО (80 г колонки, Мен в градієнті ОСМ від 0-5 за 50 хвилин, 59 меон в ром 20 Хвилин), отримуючи 3-(4- (морфолінометил)бензилокси)диметилфталат (770 мг, 4195-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-4в) б 2,29-2,40 (м, 4Н, СнНаеь, СНае), 3,45 (с, 2Н, СНе), 3,53-3,60 (м, 4Н, СНе, СНе), 3,79 (с, ЗН, СНЗз), 3,82 (с, ЗН, СНУ), 5,21 (с, 2Н, СНае), 7,33 (д, 920,9 Гц, 4Н, Аг), 7,44-7,59 (м, ЗН, Аг).
Стадія 2: До розчину 3-(4-(морфолінометил)бензилокси)диметилфталату (770 мг, 1,928 ммоль) в ЕЮН (20 мл, 343 ммоль) додавали Маон (Зн., 10 мл, попередньо отриманий з 12н. розчину). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш упарювали досуха у вакуумі. НСІ (Ін.) до залишку додавали і встановлювали рнН 3, їі осад збирали фільтрацією, отримуючи 3-(4-(«морфолінометил)бензилокси)фталеву кислоту як тверду речовину білого кольору (350 мг, 4995-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 56 2,27-2,43 (м, АН,
СН», СнНае), 3,49 (с, 2Н, СН»), 3,53-3,65 (м, 4Н, СН», СНа»), 5,17 (с, 2Н, СНе), 7,16-7,63 (м, 7Н, Аг).
Стадія 3: Суміш 3-(4--"морфолінометил)бензилокси)фталевої кислоти (300 мг, 0,808 ммоль) і (5)-3-аміно-3-метилпіперидин-2,6б-діон гідроброміду (198 мг, 0,889 ммоль) в піридині (20 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 днів і охолоджували до температури навколишнього середовища. Піридин видаляли при зниженому тиску, залишок розділяли між
ЕОдс (50 мл) і бікарбонатом натрію (10 мл), органічний шар відділяли і промивали водою (2х10 мл), сольовим розчином (10 мл) і висушували (Ма50О4). Розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок очищали ІЗСО (12 г колонки, МеоОнН в градієнті ОСМ від 0-39 за 25 хвилин), отримуючи (5)-2-(3-метил-2,6-діоксопіперидин-З-іл)-4-(4-
(морфолінометил)бензилокси)ізоіндолін-1,3-діон (100 мг, 2695-ий вихід). Т. пл.: 178-180": Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 1,88 (с, ЗН, СН), 1,98-2,12 (м, 1Н, СНН), 2,29-2,42 (м, АН, СН», СН»), 2,52-2,83 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 3,47 (с, 2Н, СНе), 3,53-3,66 (м, 4Н, СН», СН»), 5,31 (с, 2Н, СН»), 7,29- 7,51 (м, 5Н, Аг), 7,57 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Ак), 7,80 (дд, 9У-7,4, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН); ЗС
ЯМР (ДМСО-ав) 6 20,96, 28,55, 29,03, 53,11, 58,53, 62,06, 66,13, 69,93, 115,09, 116,14, 119,86, 127,35, 129,01, 133,24, 134,74, 136,83, 137,69, 155,33, 166,06, 167,42, 172,10, 172,27; МН-478;
ВЕРХ: Умаїег5 Хіегта С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт (СНзСМ/0,1925
НСООМНЯ) 5/95-95/5 за 5 хв., 95/5 10 хв.: іїн-3,72 (10095); Обчислено для СгвНг27МзОв: С, 65,40;
Н, 5,70; М, 8,80; Знайдено: С 65,28; Н 5,67; М 8,60. 5.42. 3-(11-ОКСО-4-(4-11,2,АЇТРИАЗОЛ-1-ІЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-
ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о Нн їх
М, М (в) у;
М о
Стадія 1: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-|1-оксо-4-(4-П1,2,А)гриазол-1-ілметил- бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До розчину 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,804 г, 1,691 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1Н-1,2,4--риазол (0,350 г, 5,07 ммоль) і М-етил-М- ізопропіллропан-2-амін (0,839 мл, 5,07 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом двох днів і потім розбавляли метиленхлоридом (50 мл) і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл) і сольовим розчином (10 мл).
Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем (градієнт МЕОН/СНегСІ» від 195 до 995 за 50 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-|1-оксо-4-(4-П1,2.А|гриазол- 1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі масла (0,53 г, 679о- ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,36 (м, 4Н, СНН, СНН, СНН, СНН), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,32- 4,58 (м, 2Н, СНге), 4,72 (дд, 9У-4,9, 10,4 Гц, 1Н, МСН), 5,23 (с, 2Н, СНгег), 5,37-5,50 (м, 2Н, СнНг), 7,13-7,21 (м, 1Н, МНН), 7,24-7,36 (м, АН, Аг), 7,40-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,57 (уш.с, 1Н, МНН), 7,98 (с, 1Н, Аг), 8,66 (с, 1Н, Аг).
Зо Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання /3-П1-оксо-4-(4-(1,2,А|гриазол-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діону
До перемішуваного розчину 4-(4-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксометилпентаноату (0,49 г, 1,057 ммоль) в ТНЕ (20 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,119 г, 1,057 ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин додавали Ін. НСІ (2 мл), нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (3 мл) і перемішували з етилацетатом (50 мл). Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином (10 мл) і упарювали до твердої речовини білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (градієнт МЕеЕОН/СНесСі» від 095 до 495 за 40 хвилин), отримуючи 3-|1-оксо- 4-(4-1,2,АЗгриазол-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (0,177 г, 3995-ий вихід); Т. пл.: 233-235"С; ВЕРХ: УУаїегв5
Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90-95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (СНз3СМ/0,195 НзРО»), 5,43 хв. (96,495); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,90- 2,05 (м, ІН, СНН), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,82-2,99 (м, 1Н, СНН), 4,17- 4,48 (м, 2Н, СНе), 5,10 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,23 (с, 2Н, СНае), 5,43 (с, 2Н, СНе), 7,25-7,37 (м, 4Н, Ап), 7,42-7,55 (м, ЗН, Аг), 7,98 (с, 1Н, Аг), 8,67 (с, 1Н, Аг), 10,96 (с, 1ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,35, 31,20, 45,08, 51,58, 51,78, 69,19, 114,95, 115,27, 128,02, 129,81, 129,97, 133,32, 136,09, 136,35, 144,23, 151,72, 153,40, 167,99, 170,96, 172,82; І С/М5 (М--1)-432;
Обчислено для СгзНгіМ5О4-0,2 НгО: С, 63,50; Н, 4,96; М, 16,10, Знайдено: С, 63,11; Н, 4,89; М, 16,00. 5.43 1-4-(2--2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСО-2,3-ДИГІДРО-1Н-ІЗОІНДОЛ-4-
ІЛОКСИМЕТИЛІ-БЕНЗИЛІ-ПІРОЛІДИН-2-КАРБОНОВА КИСЛОТА оо н асо, неї М (о) в) пе:
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір 1-14-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3- дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піролідин-2-карбонової кислоти
До перемішуваної суміші 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (798 мг, 1,679 ммоль) і (К)-трет-бутил-піролідин-2-карбоксилату гідрохлориду (418 мг, 2,015 ммоль) в ацетонітрилі (12 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ОІРЕА (0,586 мл, 3,36 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 19 годин, після чого розбавляли ОСМ (50 мл). Розчин промивали МансСоОз (насич. водний розчин, 5 мл) і сольовим розчином (15 мл).
Органічний шар висушували Мо9505 і концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією ІБСО, отримуючи трет-бутиловий ефір 1-4-(2-(1-карбамоїл-3- метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піролідин-2- карбонової кислоти як прозоре масло (840 мг, 8895-ий вихід), яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення; СМ МН-566; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,38 (с, 9Н, СН», СН), 1,64-1,86 (м, ЗН, СН, СнНа»), 1,93-2,12 (м, 2Н, СнНа»), 2,13-2,22 (м, 1Н, СНН), 2,22-2,30 (м, 2Н, Сн»), 2,36 (кв, 9У-7,7 Гц, 1Н, СНН), 2,77-2,92 (м, 1Н, СНН), 3,13 (дд, У-5,0, 8,8 Гц, 1Н, СНН), 3,44-3,59 (м, 4Н, СНН, СнНаз), 3,88 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н, СНН), 4,39 (д, 9У-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,53 (д, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 4,72 (дд, 9У-4,7, 10,2 Гц, 1Н, СНН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 7,18 (с, 1Н, МНН), 7,24-7,37 (м,
АН, Аг), 7,39-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,58 (с, 1Н, МНН).)
Трет-бутиловий ефір 1-(4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4- ілоксиметил|-бензилі-піролідин-2-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину (2К)-трет-бутил 1-(4-((2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2- іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)бензил)піролідин-2-карбоксилату (840 мг, 1,485 ммоль) в тетрагідрофурані (13 мл) при 0"С додавали КОЇїЇВи (167 мг, 1,485 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 20 хвилин, після чого розбавляли ЕТОАс (50 мл). Суміш підкислювали НСІ (Ін. водним розчином, З мл) з подальшим додаванням МансСоз (водний розчин, насич., З мл) і сольового розчину (15 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали Масі (10 мл сольового розчину -- 10 мл води). Органічний шар висушували Мо5оО: і
Зо концентрували під вакуумом, отримуючи трет-бутиловий ефір 1-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3- іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піролідин-2-карбонової кислоти як клейке прозоре масло (810 мг, 10295-ий сирий вихід), яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення; І СМ5 МН-534.
Стадія 3: 1-4-(2-(2,6-Діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|- бензил)-піролідин-2-карбонова кислота
До розчину (22)-трет-бутил-1-(4-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4- ілокси)метил)бензил)піролідин-2-карбоксилату (0,795 г, 1,489 ммоль) в ЮОСМ (Об'єм: 5 мл) додавали НСІЇ, 2М в простому діеєтиловому ефірі (11,17 мл, 22,34 ммоль) при температурі навколишнього середовища протягом 4 днів, і реакційну суміш концентрували у вакуумі і потім додавали свіжу 2М НСІ (простий ефір, 15 мл). Суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок перемішували в ацетонітрилі (15 мл) протягом 4 годин. Суміш фільтрували, отримуючи 1-14-(2- (2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піролідин-2- карбонову кислоту в формі твердої речовини брудно-білого кольору (420 мг, вихід 57,5965);
ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 18/82, (СНзаСМ/0,195 НзРох), 4,84 хв. (96,6795); Т. пл.: 233-2357С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,75-2,06 (м, 4Н, СНН, СНН, СнНае»), 2,45 (д, 9-13,4 Гц, 2Н, СНН, СНН), 2,54-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,02 (м, 1Н, СНН), 3,11-3,27 (м, 1Н,
СНН), 3,32-3,46 (м, ІН, СНН), 4,18-4,34 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 4,39-4,52 (м, 2Н, СНН, СНН), 5,12 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СНН), 5,29 (с, 2Н, СН»), 7,33 (дд, 9-4,9, 7,7 Гц, 2Н, Аг), 7,45-7,53 (м, 1Н, Аг), 7,56 (с, АН, Аг), 10,98 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-а4в) 5 21,95, 22,36, 27,90, 31,18, 45,06, 51,58, 54,00, 56,96, 65,32, 69,01, 115,00, 115,36, 127,79, 129,81, 129,95, 130,78, 130,95, 133,34, 137,83, 153,33, 167,94, 169,95, 170,96, 172,83, ІСМ5 МН-478; Обчислено для
СгвН2г?7МзОв:0,95НСІНІ,2 НгО: С, 58,51; Н, 5,73; М, 7,87; СІ, 6,31; Знайдено: С, 58,57; Н, 5,46; М, 7,89; СІ, 6,14.
5.44. 3-11-ОКСО-4-(4-1,2,АЇІТРИАЗОЛ-4-ІЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-
ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН де) Н їх
М Ф) и м о
Стадія 1: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-|1-оксо-4-(4-П1,2,А|гриазол-4-ілметил- бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До розчину 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,804 г, 1,691 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1Н-1,2,4--риазол (0,350 г, 5,07 ммоль) і М-етил-М- ізопропіллропан-2-амін (0,839 мл, 5,07 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом двох днів і потім розбавляли метиленхлоридом (50 мл) і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл) і сольовим розчином (10 мл).
Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем (градієнт МЕОН/СНегСІ» від 195 до 995 за 50 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-|1-оксо-4-(4-П1,2.А|гриазол- 4-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі масла (0,25 г, З295- ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,98-2,33 (м, 4Н, СНН, СНН, СНН, СНН), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,34- 4,58 (м, 2Н, СНае), 4,72 (дд, У-4,9, 10,4 Гц, 1Н, МСН), 5,26 (д, 9У-17,9 Гц, 4Н, СН», СНе), 7,18 (уш.с, 1Н, МНН), 7,22-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,58 (уш.с, 1Н, МНН), 8,62 (с, 2Н, Аг).
Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання /3-П1-оксо-4-(4-(1,2,А|гриазол-4-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діону
До перемішуваного розчину 4-(4-(4-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)метил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксометилпентаноату (0,23 г, 0,496 ммоль) в ТНЕ (15 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,134 г, 1,19 ммоль). Суміш перемішували протягом 10 хвилин і додавали ін. НСІ (2 мл до рН-г2), потім нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (3 мл до рН-7). До суміші додавали етилацетат (40 мл) і перемішували протягом п'яти хвилин. Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином (10 мл) і упарювали, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку очищали на колонці з
Ко) силікагелем (МеОН/СНе2Сіг від 095 до 1095 за 30 хвилин), отримуючи 3-1П-оксо-4-(4-
П1,2,АЧгриазол-4-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (58 мг, 2795-ий вихід); Т.пл. 173-1757С; ВЕРХ: УУаїетв5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90-95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (СНаСМ/0,195 НзРоз), 5,05 хв. (95,295); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, ІН, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,99 (м, 1Н, СНН), 4,18-4,46 (м, 2Н, СН»), 5,10 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1ТН, МСН), 5,23 (с, 2Н, СНае), 5,29 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,38 (м, 4Н, Ак), 7,43-7,54 (м,
ЗН, Аг), 8,62 (с, 2Н, 2МН), 10,97 (с, 1ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,35, 31,20, 45,08, 47,26, 51,59, 69,13, 114,97, 115,29, 127,81, 128,18, 129,81, 129,97, 133,32, 136,53, 143,22, 153,37, 167,98, 170,96, 172,83, І С/М5 (Ма1)-432; Обчислено для СгзНаіМ5О4: С, 64,03; Н, 4,91; М, 16,23, Знайдено: С, 61,85; Н, 5,06; М, 14,92.) 5.45 3-(4-(4-(2-МЕТИЛ-1Н-ІМІДАЗОЛ-1-ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
М ро оса
М (в) вв:
До суспензії 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6б-діону (0,5 г, 1,128 ммоль) і 2-метил-1Н-імідазолу (0,108 г, 1,315 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ОІЕА (0,22 мл, 1,260 ммоль). Суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суспензії додавали воду (15 мл). Суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хв Суспензію фільтрували і промивали водою (3х10 мл), одержуючи тверду речовину. Цю тверду речовину очищали препаративною ВЕРХ (Хьгідде С18, 10 мкм, 50х250 мм, 143 мл/хв, 240 нм, 2/98/2 хв, градієнт до 95/5 0,195 мурашиної кислоти в СНзСМ/0,195 мурашиної кислоти в Н2О за 13 хвилин), і бажані фракції збирали. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи олію. До олії додавали ЕЮАс (20 мл), одержуючи тверду речовину, і суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв Суспензію фільтрували і промивали ЕАс (10 мл) і ефіром (10 мл), одержуючи 3-(4-((4-(2-метил-1Н- імідазол-1-іл)уметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-ілупіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (43 мг, вихід 8,695): ВЕРХ: (Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, 20/80 СНіСМ/0,195 НзРОз4): КТ-3,18 хв (99,495); Т. пл.: 275-2777"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,86-2,07 (м, 1Н, СНН), 2,22 (с, ЗН, СнНвз), 2,33-2,49 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,79- 3,03 (м, 1ТН, СНН), 4,16-4,30 (м, 1Н, СНН), 4,33-4,46 (м, 1Н, СНН), 5,10 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н,
МСН), 5,15 (с, 2Н, СН»), 5,22 (с, 2Н, СнНае), 6,76 (уш.с, 1Н, Аг), 7,08-7,20 (м, ЗН, Аг), 7,26-7,36 (м, 2Н, Ап, 7,43-7,52 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) б 12,70, 22,31, 31,16, 45,04, 48,31, 51,53, 69,16, 114,93, 115,25, 120,23, 126,46, 127,04, 128,06, 129,78, 129,95, 133,28, 135,88, 137,34, 153,39, 167,97, 170,95, 172,81; 1 СМ5: МН-445; Обчислено для С25Нг2аМаО4-0,3 НегО: С, 66,74; Н, 5,51; М, 12,45; Знайдено: С, 66,69; Н, 5,24; М, 12,23. 5.46 3-1А4-(4--2,3-ДИГІДРО-ІНДОЛ-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
С г
М
Фо
Стадія 1: Одержання метилового ефіру 4-(4-(4-бромметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти
У круглодонну колбу на 1000 мл завантажували 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (9,76 г, 33,4 ммоль), 1,4-біс(бромметил)бензол (26,4 г, 100 ммоль) і карбонат калію (4,61 г, 33,4 ммоль), додавали 500 мл СНзСМ. Суміш перемішували при 507
Зо протягом п'яти годин і фільтрували, промивали СНзСМ (20 мл). Фільтрат упарювали, одержуючи тверду речовину білого кольору, яку очищали на колонці із силікагелем (Меон/СНесіг), одержуючи метиловий ефір 4-(4-(4-бромметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4- карбамоїл-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (13,4 г, 8496-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,97-2,13 (м, 1Н, СНН), 2,13-2,35 (м, ЗН, СНе, СНН), 3,50 (с, ЗН, СНе), 4,32-4,63 (м, 2Н сна), 4,65-4,84 (м, ЗН, СНе, МСН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,19 (с, 1Н, МНН), 7,23-7,36 (м, 2Н, Аг), 7,38-7,52 (м, 5Н, Аг), 7,58 (уш.с, 1Н, МНН).
Стадія 2: Одержання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-/4-(4-(2,3-дигідро-індол-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 1,052 ммоль) у СНІЗСМ додавали індолін (0,142 мл, 1,262 ммоль) і
ПІРЕА (0,220 мл, 1,262 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш концентрували й екстрагували водою (15 мл) і ЕІОАс (20 мл). Органічний шар промивали Мансоз (насич. 15 мл), сольовим розчином (15 мл) і концентрували на роторному випарнику, одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-І(4-(2,3-дигідро-індол-1-илметил)-бензилокси|-1-оксо-1 ,З-дигідро-ізоіндол- 2-ілуммасляної кислоти у формі твердої речовини (0,5 г, 9395). Цю тверду речовину використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 3: Одержання 3-14-(А-(1,З-дигідро-ізоіїндол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діону
До розчину 5-аміно-4-(4-(4-(індолин-1-илметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 0,974 ммоль) у ТНЕ при 0"С додавали КОЇїВи (0,131 г, 1,168 ммоль).
Після перемішування при 0"С протягом 15 хв до суміші додавали 2 мл Ін. НОСІЇ, потім 10 мл насич. МаНсСоО:з і 25 мл ЕІОАс. Суміш розділяли, і органічний шар промивали водою (10 мл), сольовим розчином (10 мл) і концентрували. Отриману тверду речовину білого кольору очищали на колонці із силікагелем, елююючи ЮОСМ ії Меон, одержуючи 3-14-І4-(1,3-дигідро- ізоїндол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (200 мг, 43965). Температура плавлення: 173-1757С. |! СМ5 т/е-482.
ВЕРХ Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,1925
НзРО» у НО в плин 5 хв і зупинка при 95/5 на 5 хв: 7,58 хв (9395). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,04 (м, ІН, СНН), 2,33-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,56-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,79-3,02 (м, 4Н, СН», СНН), 3,13- 3,30 (м, 2Н, СН»), 3,32 (с, ЗН, СНег), 4,10-4,59 (м, АН, СН», СНгег), 4,99-5,18 (м, 1ТН, МСН), 5,23 (с, 2Н, СнНе), 6,49-6,65 (м, 2Н, Аг), 6,82-7,16 (м, 2Н, Аг), 7,25-7,43 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,62 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1ТН, МН). 30 ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,35, 27,92, 31,20, 45,09, 51,58, 52,15, 52,76, 69,39, 106,89, 114,98, 115,24, 117,20, 124,24, 127,04, 127,85, 128,07, 129,47, 129,81, 129,97, 133,91, 135,30, 138,16, 152,16, 153,48, 168,01, 170,96, 172,83. Обчислено для С27НгоМзО4: Сов: 72,33,
Но: 5,65, МОУ: 8,73. Знайдено: Сов: 72,14, Нор: 5,51, Моро: 8,47. 5.47 3-(4-(3--МОРФОЛІНОМЕТИЛ)-1,2,4-ОКСАДІАЗОЛ-5-ІЛУМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН- 2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
ГУ МН
Ч Ту М о тд оо
Стадія 1: Боргідрид натрію (179 мг, 4,72 ммоль) додавали до розчину 3-(хлорметил)-1,2,4- оксадіазол-5-етилкарбоксилату (900 мг, 4,72 ммоль) у етанолі (10 мл) при 0"С. Суміш перемішували при 0"С протягом 1 години і потім гасили НСІ (Тн., 5 мл). Розчинник випарювали, залишок розділяли між етилацетатом (30 мл) і водою (10 мл), органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, і розчинник випарювали, одержуючи 510 мг (3-(хлорметил)-1,2,4-оксадіазол-5-ілуметаноли, сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 3,16 г, 5,05 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаносату (984 мг, 3,37 ммоль) у ТНЕ (30 мл), з наступним додаванням діїзопропіл азодикарбоксилату (1,02 г, 5,05 ммоль), після перемішування протягом 10 хвилин додавали (3- (хлорметил)-1,2,4-оксадіазол-5-ілуметанол (500 мг, 3,37 ммоль), суміш перемішували при
Зо температурі навколишнього середовища протягом ночі і фільтрували. Смолу промивали етилацетатом (10х20 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали досуха. Сирий продукт очищали
ІЗСО (80 м колонка, градієнт МЕОН/СНеСІ» від 095 до 595 за 40 хвилин), одержуючи 5-аміно-4-(4- ((3-(хлорметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метокси)-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (480 мг, 34965-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,20 (д, 9-1,0 Гц, 2Н, СН»), 1,95-2,22 (м, 2Н, СнНе), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,38-4,62 (м, 2Н, СН»), 4,73 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н, СН), 4,94 (с, 2Н, СН»), 5,72 (с, 2Н, СНае), 7,21 (уш.с, 1Н, МНН), 7,32-7,41 (м, 2Н, Аг), 7,49 (д, 9-7,7 Гц, 1Н, Аг), 7,61 (уш.с, 1Н, МНН).
Стадія 3: До розчину / 5-аміно-4-(4-((З-(хлорметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (460 мг, 1,088 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали морфолін (0,114 мл, 1,306 ммоль) і триетиламін (0,182 мл, 1,306 ммоль). Сформовану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали досуха, сирий продукт розділяли між етилацетатом (50 мл) і водою (10 мл), органічний шар відділяли і промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію.
Розчинник випарювали, одержуючи 5-аміно-4-(4-(3-(морфолінометил)-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (410 мг, 8095-ий вихід). "Н 'ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,18 (д, 9У-5,3 Гц, 2Н, СНе), 1,96-2,23 (м, 2Н, СН»), 2,42-2,50 (м, 4Н, СН»,
СН»), 3,50 (с, ЗН, СНз), 3,53-3,62 (м, 4Н, СН», СН»), 3,68 (с, 2Н, СНгег), 4,30-4,65 (м, 2Н, СН»), 4,67- 4,83 (м, 1Н, СН), 5,68 (с, 2Н, СН»), 7,21 (уш.с, 1Н, МНН), 7,28-7 42 (м, 2Н, Аг), 7,48 (д, 9У-7,7 Гу, 1Н, Аг), 7,61 (уш.с, 1Н, МНН).
Стадія 4: До розчину 5-аміно-4-(4-((3-(«морфолінометил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (350 мг, 0,739 ммоль) у ТНЕ при 0"С додавали трет- бутоксид калію (83 мг, 0,739 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 1 години, додавали додатковий трет-бутоксид калію (20 мг, 0,27 ммоль), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ще 1 години. Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою
(1 мл), розчинник випарювали досуха, залишок розділяли між етилацетатом (50 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл). Органічний шар відділяли і промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, розчинник випарювали під вакуумом, сирий продукт очищали ІЗСО (40 м колонка, градієнт МеонН/СНеСі» від 095 до 595 за 40 хвилин), одержуючи 3-(4-(3-(морфолінометил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2- ілупіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (230 мг, 7095-ий вихід). Т. пл.: 150- 152"С; "Н ЯМР (ДМСО-айв) б 1,90-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,31-2,44 (м, 1Н, СНН), 2,44-2,49 (м, 4Н, СН»,
СнНа), 2,53 (уш.с, 1Н, СНН), 2,79-3,05 (м, 1Н, СНН), 3,48-3,63 (м, 4Н, СН», СНе), 3,69 (с, 2Н, СН»), 4,21-4,52 (м, 2Н, СН»), 5,12 (дд, У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СН), 5,69 (с, 2Н, СН»), 7,38 (дд, У-7,6, 11,0 Гу, 10. 2Н, Ак, 7,47-7,66 (м, 1Н, Аг); 30 ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,28, 31,18, 45,00, 51,62, 51,93, 52,58, 61,11, 65,95, 115,25, 116,41, 129,90, 130,00, 133,58, 152,43, 166,98, 167,69, 170,92, 172,81, 174,88;
ВЕРХ: Умаїег5 Хіета С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 20/80 СНзСМ/0195 НСООМНА 1-4,65 (10095); Обчислено для Сг2іНозМ5Ов: С, 57,14; Н, 5,26; М, 15,86; Знайдено: С, 56,99; Н, 4,95; М, 15,90. 5.48 3-14-І3-(4-І(ІЗОПРОПІЛ-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН де) Н
М
М 6)
До розчину СНІСМ (15 мл) 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (0,43 г, 0,970 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали 4- ізопропілпіперидин (0,160 г, 1,261 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,321 мл, 1,940 ммоль). Мутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Білу суспензію упарювали під вакуумом, щоб позбутися від СНзСМ. Отриману тверду речовину білого кольору перемішували у воді (50 мл) і екстрагували метиленхлоридом (3х80 мл). Об'єднані фази метиленхлориду промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х50 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи тверду речовину брудно- білого кольору (72 мг, 5095-ий вихід); Т. пл.: 153-1557С. ВЕРХ: Умаїег5 буттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт 10/90-95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв
Коо) (СНізСМ/О,195 НзРох), 4,74 хв (96,395). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,83 (д, У-6,8 Гц, ЄН, 2СНз), 0,89-1,02 (м, 1Н, СН), 1,14 (кв. д, У-3,9, 12,2 Гц, 2Н, СН»), 1,37 (д кв, У-6,6, 13,2 Гц, 1Н, СН), 1,55 (дд, 3-1,4, 10,9 Гц, 2Н, СНае), 1,75-1,91 (м, 2Н, СНе»), 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,80 (д, 9У-11,5 Гц, 2Н, СНг), 2,84-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,43 (с, 2Н, СН»), 4,20-4,47 (м, 2Н, СНе), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,25 (с, 2Н, СНае), 7,20-7,28 (м, 1Н, Аг), 7,28-7,А41 (м, 5Н, Аг), 7,43-7,53 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). "С ЯМР (ДМСО-ав) б 19,68, 22,39, 28,89, 31,21, 31,95, 41,85, 45,09, 51,59, 53,62, 62,25, 69,63, 115,17, 115,26, 126,13, 127,87, 128,29, 129,78, 129,95, 133,31, 136,44, 139,01, 153,46, 167,99, 170,95, 172,80. І С/М5 (Ма-1)-490; Обчислено для СгоНз5МзО4-0,2 НгО: С, 70,62; Н, 7,23; М, 8,52; Знайдено: С, 70,41;
Н, 7,26; М,8,44. 5.49 3-1-ОКСО-4-І(3--А-ФЕНІЛ-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М
Сон» ев!
До розчину 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,442 г, 0,997 ммоль) у СНізСМ (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4- фенілпіперидин (0,209 г, 1,296 ммоль) і М-етил-М-ізопропіллпропан-2-амін (0,330 мл, 1,994 ммоль). Мутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Розчинник випарювали у вакуумі, одержуючи тверду речовину брудно-білого кольору, що перемішували у воді (50 мл) і екстрагували метиленхлоридом (3х50 мл). Об'єднані фази метиленхлориду знову промивали водою (50 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію й упарювали до твердої речовини брудно-білого кольору (х0,5 г), що перемішували в ацетонітрилі (10 мл) при 507"С на масляній бані протягом 10 хвилин, потім фільтрували і висушували у вакуумній сушильній шафі, одержуючи 3-(1-оксо-4-І3-(4-феніл- піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (0,36 г, 6996-ий вихід); Т. пл.: 226-228"С. ВЕРХ УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт 10/90-95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (СНізСМ/О,195 НзРох, 4,79 хв, 96,095, "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,53-1,79 (м, 4Н, 2СНаг), 1,89-2,11 (м,
ЗН, СНН, Сн»), 2,33-2,47 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,53-2,62 (м, 1Н, СНН), 2,80-2,99 (м, ЗН, СН», СНН), 3,51 (с, 2Н, СН»), 4,21-4,49 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,27 (с, 2Н, Снае), 7,12-7,53 (м, 12Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН), Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,20, 33,05, 41,81, 45,13, 51,59, 53,57, 62,23, 69,63, 115,19, 115,26, 125,94, 126,24, 126,67, 128,04, 128,29, 128,45, 129,78, 129,97, 133,32, 136,49, 138,82, 146,21, 153,46, 167,99, 170,95, 172,80, І С/М5 (Ма1)--524;
Обчислено для Сз2НззМзО4-0,3 НгО: С, 72,65; Н, 6,40; М, 7,94, Знайдено: С, 72,48; Н, 6,33; М, 7,78. 5.50 АМІД /1-(4-2-(2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ИЛ)-1-ОКСО-2,3-ДИГІДРО-1Н-ІЗОІНДО Л-4-
ІЛОКСИМЕТИЛІ-БЕНЗИЛ)І-ІН-/1,2,3ІТРИАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ о оо нн нм М, М у "М Со»
М
-0А
Стадія 1: Метиловий ефір 4-(4-(4-азидометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- 4-карбамоїл-масляної кислоти
До суміші азиду натрію (0,226 г, 3,47 ммоль) у етанолі (40 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін- 2-іл)у-5--оксометилпентаноат (1,5 г, 3,16 ммоль). Отриману суспензію нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин, після чого охолоджували і додавали воду (50 мл) і ЕІОАс (200 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл). Органічний
Зо шар висушували Ма5О»: і концентрували під вакуумом, одержуючи метиловий ефір 4-(4-(4- азидометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти як липку тверду речовину жовтого кольору (1,5 г, 10995-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; І СМ5 МН-439.
Стадія 2: Амід пропінової кислоти
Етилпропіолат (2 г, 20,39 ммоль) додавали до перемішуваного водного розчину гідроксиду амонію (5,99 г, 102 ммоль) при -78 С по краплях за 7 хвилин. Отриману суміш перемішували при -18"С протягом 1 години і давали нагрітися до температури навколишнього середовища.
Реакційну суміш концентрували під високим вакуумом, одержуючи амід пропінової кислоти як жовту олію (1,41 г, 10095-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 4,07 (с, 1Н, СН), 7,62 (уш. с, 1Н, МНН), 8,07 (уш. с, 1Н, МНН); С ЯМР (ДМСО-абв) 5 75,37, 78,51, 153,23.
Стадія 3: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-4-(4-(4-карбамоїл-|1,2,3)гриазол-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
У мікрохвильову ампулу додавали 5-аміно-4-(4-(4-(азидометил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін- 2-іл)у-5-оксометилпентаноат (300 мг, 0,69 ммоль) і пропіоламід (81 мг, 1,17 ммоль) у етанолі (2 мл). Суміш нагрівали в мікрохвильовій печі протягом 15 хв при 150"С. Реакційну суміш концентрували і перемішували в ЕІОАс (20 мл). Суміш фільтрували, одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(І4-(4-карбамоїл-(/1,2,ЗІгриазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-ілу-умасляної кислоти у формі твердої речовини (255 мг, 7395-ий сирий вихід); ЇСМ5
МН-507.
Стадія 4: Амід 1-4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіїндол-4- ілоксиметил|-бензил)-1Н-/(1,2,3)гриазол-4-карбонової кислоти
До перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-(4-((4-карбамоїл-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (250 мг, 0,49 ммоль) у тетрагідрофурані (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали трет-бутоксид калію (55,4 мг, 0,49 ммоль). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом двох годин і зберігали в холодильнику протягом ночі. До реакційної суміші додавали дві частини трет-бутоксиду калію (110 мг, 1,0 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, після чого розбавляли ЕІОАс (30 мл). До суспензії додавали НОСІ (водний розчин, 1н., 4 мл) і фільтрували. Фільтрат екстрагували, і органічний шар висушували Ма9а5зО: і концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, і продукт перемішували в СНзСМ (5 мл). Суміш фільтрували, одержуючи амід /1-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)- 1Н-0П1,2,3)гриазол-4-карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (21 мг, 995-ий вихід);
ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 30/70, (СНзСМ/0,195 НзРоз), 3,5 хв (97,495); Т. пл.: М/А; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,03 (м, 1Н, СНН), 2,44 (дд, 9У-4,3, 13,2 Гц, 1ТН, СНН), 2,54-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,82-2,98 (м, 1Н, СНН), 4,24 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,40 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,10 (дд, 9У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СНН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 5,66 (с, 2Н, СН»), 7,25- 7,А1 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,57 (м, 4Н, МНН, Аг), 7,85 (с, 1Н, МНН), 8,61 (с, 1Н, триазол), 10,96 (с, 1Н,
МН); Сб ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,32, 31,19, 45,07, 51,57, 52,75, 69,12, 114,94, 115,29, 126,66, 128,15, 129,82, 129,97, 133,32, 135,45, 136,73, 143,12, 153,38, 161,39, 167,99, 170,97, 172,83; І СМ5
МН-475; Обчислено для СгаНггМеО5: С, 60,75; Н, 4,67; М, 17,71; Знайдено: М/А. 5.51 АМІД 3-(4-(2-(-2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСО-2,3-ДИГІДРО-1Н-ІЗОІНДО Л-4-
ІЛОКСИМЕТИЛІ-БЕНЗИЛ)-ЗН-/1,2,3ІТРИАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ оо Н о о
Стадія 1: Метиловий ефір 4-(4-(4-азидометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- 4-карбамоїл-масляної кислоти
До суміші азиду натрію (0,226 г, 3,7 ммоль) у етанолі (40 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін- 2-іл)у-5-оксометилпентаноат (1,5 г, 3,16 ммоль). Отриману суспензію нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин, після чого охолоджували і додавали воду (50 мл) і ЕІОАс (200
Зо мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл). Органічний шар висушували Мд5О»: і концентрували під вакуумом, одержуючи метиловий ефір 4-(4-(4- азидометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти у формі липкої твердої речовини жовтого кольору (1,5 г, 10995-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; І СМ5 МН-439.
Стадія 2: Амід пропінової кислоти
Етилпропіолат (2 г, 20,39 ммоль) додавали до перемішуваного водного розчину гідроксиду амонію (5,99 г, 102 ммоль) при -78 С по краплях за 7 хвилин. Отриману суміш перемішували при -18"С протягом 1 години і давали нагрітися до температури навколишнього середовища.
Реакційну суміш концентрували під високим вакуумом, одержуючи амід пропінової кислоти як жовту олію (1,41 г, 10095-ий сирий вихід). Сполуку потім використовували на наступній стадії без подальшого очищення; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 4,07 (с, 1Н, СН), 7,62 (уш.с, 1ТН, МНН), 8,07 (уш.с, 1Н, МНН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 75,37, 78,51, 153,23.
Стадія 3: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-4-(4-(5-карбамоїл-|1,2,3)гриазол-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
У мікрохвильову ампулу додавали 5-аміно-4-(4-(4-(азидометил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін- 2-іл)у-5-оксометилпентаноат (300 мг, 0,686 ммоль) і пропіоламід (81 мг, 1,166 ммоль) у етанолі (2 мл). Суміш нагрівали в мікрохвильовій печі протягом 15 хв при 150"С. Реакційну суміш концентрували і перемішували в ЕІЮАс (20 мл). Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували під вакуумом, і залишок очищали хроматографією ІЗСО, одержуючи метиловий ефір 4- карбамоїл-4-(4-І(І4-(5-карбамоїл-(1,2,3)гриазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти у формі твердої речовини (50 мг, 1495-ий вихід); Г/СМ МН-507.
Стадія 4: Амід 3-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4- ілоксиметил|-бензил)-ЗН-(П1,2,3|гриазол-4-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((5-карбамоїл-1Н-1,2,3-триазол-1-
ілуметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (50,0 мг, 0,099 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 2- метилпропан-2-олат калію (41,00 мг, 0,37 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин, після чого додавали ЕІОАсС (15 мл), з наступним додаванням Не (Тн., водного розчину, 2 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали Мансоз (водний розчин, насич., 5 мл) і сольовим розчином (5 мл). Органічний шар висушували МазоО і концентрували під вакуумом, одержуючи тверду речовину білого кольору.
Цю тверду речовину білого кольору перемішували в СНіСМ (4 мл) і простому ефірі (15 мл).
Суміш фільтрували, одержуючи амід 3-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3З-ил)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н- ізоїіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-ЗН-П1,2,3|Ігриазол-4-карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (40 мг, 8595-ий вихід); ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 30/70, (СНзСМ/0,195 НзРоОз), 3,88 хв (95,795); Т. пл.: 280-282"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,03 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,59 (уш.с, 1Н, СНН), 2,81-2,99 (м, 1Н, СНН), 4,23 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, МНН), 4,40 (д, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 5,10 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СНН), 5,21 (с, 15..2Н, СН»), 5,94 (с, 2Н, СНае), 7,24 (д, 9-81 Гц, 2Н, МО), 7,31 (дд, 9У-4,2, 7,6 Гц, 2Н, Аг), 7,41-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,81 (с, 1Н, МНН), 8,23 (с, 1Н, МНН), 8,26 (с, 1Н, триазол), 10,96 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,30, 31,16, 45,04, 51,53, 51,65, 69,14, 114,85, 115,25, 127,69, 127,98, 129,78, 129,93, 130,34, 133,28, 134,67, 136,10, 136,27, 153,39, 158,90, 167,97, 170,93, 172,81; І СМ5
МН-475; Обчислено для СгаНг2гМеО5-0,5Н2гоО: С, 59,62; Н, 4,80; М, 17,38; Знайдено: С, 59,82; Н, 4,65; М, 17,09. 5.52. (8)-3-(4--4А-МОРФОЛІН-4-ІЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-
ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ро
МН
М» (о); що; й о. о
Стадія 1: Метиловий ефір 3-гідрокси-2-метил-бензойної кислоти
З-Гідрокси-2-метилбензойну кислоту (105 г, 690 ммоль) додавали до МеоН (800 мл) у круглодонну тригорлу колбу на 2 л, обладнану конденсатором, термометром і мішалкою, з наступним додаванням Меон (250 мл). І до вищеописаного розчину додавали Но5бО» (10 мл,
Зо 180 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 62"С протягом 17 годин, після чого концентрували. Залишок (200 мл) повільно додавали до води (600 мл) при температурі навколишнього середовища, і утворювалася тверда речовина білого кольору. Суспензію перемішували у ванні з льодом протягом 30 хв і фільтрували. Тверду речовину промивали водою (5х250 мл) і висушували, одержуючи метиловий ефір З-гідрокси-2-метил-бензойної кислоти як тверду речовину білого кольору (100 г, 8795-ий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення: Ї/СМ5 МН.-167; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 2,28 (с, ЗН,
СН), 3,80 (с, ЗН, СН»), 6,96-7,03 (м, 1Н, Аг), 7,09 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н, Аг), 7,14-7,24 (м, 1Н, Аг), 9,71 (с, ІН, ОН).
Стадія 2: Метиловий ефір 3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-2-метилбензойної кислоти
У круглодонну тригорлу колбу на 1 л, обладнану мішалкою і термометром, додавали ОМЕ (300 мл), 3-гідрокси-2-метилметилбензоат (90 г, 542 ммоль) і імідазол (92 г, 1354 ммоль). До вищеописаного розчину додавали частинами ТВОМ5-СІ (90 г, 596 ммоль), щоб підтримати внутрішню температуру 15-19" протягом 20 хв, і після додавання внутрішню температуру знижували нижче 10"С. Ванну з льодом видаляли, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год. Реакційну суміш додавали до води з льодом (500 мл), і отриманий розчин розділяли на двох частин (700 млх2). Кожну частину екстрагували ЕЮАс (700 мл). І кожен органічний шар промивали холодною водою (350 мл) і сольовим розчином (350 мл). Органічні шари об'єднували і висушували Мод5Ох. Органічний шар концентрували, одержуючи метиловий ефір 3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-2- метилбензойної кислоти як свігло-коричневу олію (160 г, 10095-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення: І СМ5 МН-281; "Н ЯМР (ДМСО- дв) 6 -0,21 (с, 6Н, СН», СН), 0,73-0,84 (м, 9Н, СН», СНз, СН), 2,10 (с, ЗН, СН»), 3,60 (с, ЗН, СН), 6,82 (дд, 1Н, Аг), 6,97 (т, 9-7,9 Гц, 1Н, Аг), 7,13 (дд, 9-11, 7,7 Гу, 1Н, Аг).
Стадія 3: Метиловий ефір 2-бромметил-3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-бензойної кислоти
МВ5 (49,8 г, 280 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали до 3-(трет- бутил диметилсилілокси)-2-метилметилбензоату (78,4 г, 280 ммоль) у метилацетаті (500 мл), одержуючи суспензію жовтогарячого кольору. Отриману реакційну суміш нагрівали в масляній бані до 40"С і опромінювали 300-вт лампою денного світла при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували і промивали двічі розчином
Ма?5Оз (600 мл, 5095-а насичена концентрація), водою (500 мл) і сольовим розчином (600 мл).
Органічний шар висушували Мд5О»х і знебарвлювали активованим вугіллям. Органічний шар концентрували, одержуючи метиловий ефір 2-бромметил-3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)- бензойної кислоти як світло-коричневу олію (96 г, 9195-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення: ЇСМ5 М-Ві-279; "НН ЯМР (ДМСО-ав) б 0,05-0,11 (м, ЄН, СН», СН), 0,82 (с, 9Н, СН», СН», СН), 3,65 (с, ЗН, СН), 4,74 (с, 2Н,
СН»), 6,94 (дд, 9У-1,3, 8,1 Гу, 1Н, Аг), 7,10-7,20 (м, 1Н, Ак), 7,21-7,29 (м, 1Н, АГ).
Стадія 4: Бензиловий ефір (К)-4-(4-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 2-(бромметил)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)метилбензоату (15,32 г, 36,7 ммоль) в ацетонітрилі (130 мл) при температурі навколишнього середовища додавали (К)-бензил-4,5-діаміно-5-оксопентаноат гідрохлорид (10 г, 36,7 ммоль). До отриманої суспензії додавали ОІРЕА (13,45 мл, 77 ммоль) через лійку для додавання за 5 хвилин, і суспензія стала прозорим розчином. Реакційну суміш нагрівали при 40"С протягом 31 години і при температурі навколишнього середовища 18 годин, після чого концентрували під вакуумом.
Залишок перемішували в простому діетиловому ефірі (120 мл), і утворювалася тверда речовина білого кольору. Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали простим діетиловим ефіром (80 млх4). Фільтрати послідовно промивали НСІ (Ін. водний розчин, 80 мл) і МансСоОз (водний розчин., насич., 80 мл), після чого концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, одержуючи бензиловий ефір (К)-4-(4-(трет-бутил-диметил-силанілокси)- 1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти у формі липкої твердої речовини світло-жовтого кольору (15,0 г, 10195-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,00 (с, ЗН, СНЗ), 0,01 (с, ЗН, СН), 0,75
Коо) (с, 9Н, СН», СН», СН), 1,73-2,16 (м, 4Н, СН», СН»), 4,03-4,35 (м, 2Н, СНН, СНН), 4,53 (дд, 9-51, 10,4 Гц, 1Н, СНН), 4,64-4,82 (м, 2Н, СнНае), 6,77-6,89 (м, 1Н, Аг), 6,97 (с, 1Н, МНН), 7,01-7,23 (м,
ТН, Аг), 7,37 (с, /Н, МНН); ГСМ5 МН-483.
Стадія 5: Бензиловий ефір (К)-4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- масляної кислоти
До перемішуваного розчину /(К)-бензил-5-аміно-4-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксопентаноату (8,37 г, 17,3 ммоль) у ОМЕ (40 мл) і воді (4,4 мл) при 15 додавали карбонат калію (1,20 г, 8,7 ммоль) в одній частині. Отриману світло-жовту суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год., після чого додавали ацетонітрил (50 мл), з наступним додаванням хлориду водню (водний розчин, 12 н., 1,7 мл, 20,8 ммоль), і утворювалася тверда речовина білого кольору. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали ІЗСО, одержуючи бензиловий ефір (К)-4- карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти як скло у формі липкої твердої речовини (5,75 г, 9095-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,01-2,39 (м, 4Н, СН», СНг), 4,34 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,49 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,75 (дд, У-5,0, 10,3 Гц, 1Н, СНН), 4,96 (д, 9-12,5 Гц, 1ТН, СНН), 5,03 (д, 9-12,5 Гц, 1Н, СНН), 6,99 (д, 957,7 Гц, 1Н, Аг), 7,10-7,24 (м, 2Н,
МНН, АГ), 7,25-7,41 (м, 6Н, Аг), 7,58 (с, 1ТН, МНН), 10,03 (с, ІН, ОН); СМ5: МН.-369.
Стадія 6: Бензиловий ефір (К)-4-(4-(4-бромметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл|-4--карбамоїл-масляної кислоти
До оперемішуваного розчину /(К)-бензил-5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксопентаноату (1 г, 2,71 ммоль) в ацетонітрилі (35 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1,4-біс(бромметил)бензол (2,15 г, 8,1 ммоль) і карбонат калію (0,375 г, 2,1 ммоль). Отриману суспензію перемішували при 507С протягом 1 години і при температурі навколишнього середовища протягом ночі, після чого фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок очищали ІЗСО, одержуючи бензиловий ефір (К)-4-(4-(4-бромметил-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти у формі прозорої липкої твердої речовини (1,18 г, 7895-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,04-2,42 (м, 4Н, СН», СН»), 4,44 (д, 9-17,8
Гц, ТН, СНН), 4,55 (д, У-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,68-4,80 (м, ЗН, СНН, СН»), 4,96 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н,
СНН), 5,03 (д, 9-12,5 Гц, 1Н, СНН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,20 (с, 1Н, МНН), 7,24-7,38 (м, 7Н, Аг), 7,40-7,52 (м, 5Н, Аг), 7,58 (с, 1Н, МНН); ГСМ5 МНУ551, 553. бо Стадія 7: Бензиловий ефір (К)-4-карбамоїл-4-(4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-
1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До о розчину /(К)-бензил-5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксопентаноату (395 мг, 0,716 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали морфолін (0,187 мл, 2,1 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 годин, і реакція була закінчена. До реакційної суміші додавали ЕАс (50 мл) і МанНсСоОз (насич. водний розчин, 15 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Мод5О»х і концентрували, одержуючи бензиловий ефір (К)-4-карбамоїл-4-(4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти у формі липкої твердої речовини (350 мг, 8896-ий сирий вихід). Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,01-2,40 (м, 8Н, СН», СН», СН», СН»), 3,46 (с, 2Н, СНе»), 3,56 (т, У-4,5 Гц, 4Н, СН», СНае), 4,42 (д, 9У-17,8 Гц, 1ТН, СНН), 4,54 (д, 9У-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,75 (дд, 925,0, 10,5 Гц, 1Н, СНН), 4,95 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н,
СНН), 5,02 (д, 9-12,5 Гц, 1Н, СНН), 5,22 (с, 2Н, СнНае), 7,19 (с, 1Н, МНН), 7,26-7,38 (м, 9Н, Аг), 7,А1-7,50 (м, ЗН, Аг), 7,59 (с, ІН, МНН); ГСМ5 МН.-558.
Стадія 8: (К)-3-І4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-г-іл|- піперидин-2,6-діон
До перемішуваного розчину (В)-бензил-5-аміно-4-(4-(4--«морфолінометил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксопентаноату (350 мг, 0,6 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) при"0 С додавали трет-бутоксид калію (70,4 мг, 0,6 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 1 години і додавали КОїВи (10 мг). І реакція була закінчена ще через 1 годину. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАс (40 мл) і підкислювали НСІ (2 мл, Мн.) і нейтралізували МансСоОз (насич. водний розчин, 5 мл). Суміш доповнювали сольовим розчином (10 мл) і екстрагували.
Органічний шар висушували М95О: і концентрували під вакуумом. Липку тверду речовину білого кольору, що перемішували в простому ефірі (40 мл), одержуючи (Н)-3-(4-(4-морфолін-4- ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (252 мг, 8995-ий вихід). ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 15/85, (СНзСМ/0,195 НзРозх), 5,41 хв (99,795); Т. пл.: 141-1437С; | ЯМР (ДМСО-дв) б 1,89- 2,06 (м, 1Н, СНН), 2,25-2,47 (м, 5Н, СНН, Сн», СнНе), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,02 (м, 1Н,
СНН), 3,46 (с, 2Н, СН»), 3,50-3,62 (м, 4Н, СН», СНе), 4,25 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,41 (д, 9-17 4
Коо) Гц, ТН, СНН), 5,11 (дд, У-4,9, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,22 (с, 2Н, СНае), 7,33 (д, 9-76 Гц, 4Н, Аг), 7,39- 7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); "30 ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 31,16, 45,06, 51,55, 53,11, 62,07, 66,14, 69,38, 114,94, 115,20, 127,61, 128,97, 129,78, 129,93, 133,28, 135,27, 137,66, 153,48, 167,99, 170,96, 172,81; ГСМ5 МН-450; Обчислено для С25Н27МазО5-0,3Н2гО: С, 66,01; Н, 6,12; М, 9,24; Знайдено: С, 66,00; Н, 6,03; М, 9,12; хіральна ВЕРХ Спіга! АОР, 4х150 мм, 5 мкм, 0,8 мл, 240 нм, 5/95 ІРОН/Л1О мМ МНУІОАс; К-ізомер-9295 ее. 5.53. 3-(4-(5-МОРФОЛІНОМЕТИЛ)БЕНЗО|Д|ПАЗОЛ-2-ІЛУМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о З М - У
Ї
Ко
Стадія 1:2,3-дихлор-5Н-1,2,3-дитіазолію хлорид (6,7 г, 32,2 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 2-бром-5-метиланіліну (6,0 г, 32,2 ммоль) у СНоСі» (130 мл) і перемішували протягом 2 годин. Додавали піридин (5,1 г, 64,5 ммоль) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш промивали водою (2х40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок перемішували з простим ефіром (20 мл) і гексаном (20 мл), одержуючи (7)-2-бром-М-(4-хлор-5Н- 1,2,3-дитіазол-5-іліден)-5-метиланілін (7,9 г, 7695): "Н ЯМР (СОСІіз») б 2,33 (с, ЗН), 6,90-6,92 (м, 2Н), 7,53-7,56 (д, 9У-9 Гц, 1Н).
Стадія 2: Суміш (2)-2-бром-М-(4-хлор-5Н-1,2,3-дитіазол-5-іліден)-о-метиланіліну (7,9 г, 24,6 ммоль) і йодиди міді(І) (5,2 г, 27,1 ммоль) у піридині (100 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Залишок розчиняли в ЕІОАс (150 мл) і воді (100 мл). Шар ЕІЮАс промивали водою (3х50 мл), сольовим розчином (50 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (51О», 4/6 гексан/СНеаСіг протягом 20 хвилин, потім до 2/8 протягом 15 хвилин), одержуючи 5- метилбензо|а|гіазол-2-карбонітрил (3,1 г, 7195): "Н ЯМР (СОСіз) б 2,56 (с, ЗН), 7,44-7,48 (дд, 9-3 і 9 Гц, 1Н), 7,84-7,87 (д, 9-9 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н).
Стадія 3: Суміш 5-метилбензоїд|гіазол-2-карбонітрилу (3,0 г, 17,2 ммоль) у метанолі (100 мл) охолоджували у ванні з льодом. Повільно додавали розчин метилат натрію/метанол (25 ваг. до, 13 мл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили бн. НСІ (15 мл). Суміш концентрували, і залишок розчиняли в СНесСіг (100 мл) і промивали водою (2х35 мл), сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (51О», 2/8 гексан/СНесСі2 протягом 15 хвилин, потім до СНеосСі» за 10 хвилин і підтримували протягом 10 хвилин), одержуючи 5-метилбензо|4|гіазол-2-метилкарбоксилат (3,2 г, 8895): "Н ЯМР (СОСІ») 6 102,54 (с, ЗН), 4,08 (с, ЗН), 7,36-7,39 (дд, У-319 Гц, 1Н), 7,83-7,86 (д, 9-9 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н).
Стадія 4: Суміш 5-метилбензо|дІгіазол-2-метилкарбоксилату (3,1 г, 15,1 ммоль) і М- бромсукциніміду (3,0 г, 16,6 ммоль) у метилацетаті (50 мл) нагрівали при 60"С на масляній бані з опроміненням реакційної суміші З00-вт лампою протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли ЕОАс (50 мл). Суміш промивали водою (2х40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (з5іО», 2/8 СНоСіг/гексан протягом 15 хвилин, потім до СНеСіг протягом 15 хвилин), одержуючи 5-(бромметил)бензоїд|гіазол-2-метилкарбоксилат (2,8 г, 65965): "Н ЯМР (СОСІз) 5 4,09 (с, ЗН), 4,66 (с, 2Н), 7,59-7,62 (дд, 9-31 9 Гц, 1Н), 7,95-7,98 (д, 9-9 Гц, 1Н), 8,22-8,23 (д, 9-3 Гц, 1Н).
Стадія 5: Розчин 5-(бромметил)бензо|9|гіазол-2-метилкарбоксилату (2,8 г, 9,8 ммоль) в ацетоні (30 мл) повільно додавали до перемішуваної суспензії морфоліну (1,3 г, 14,7 ммоль) і карбонати калію (4,7 г, 34,2 ммоль) і каталітичної кількості 18-стом/п-6 в ацетоні (20 мл) при 607 на масляній бані. Реакційну суміш перемішували при 60"С на масляній бані протягом З годин, потім охолоджували і фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в ЕІАс (100 мл) і промивали водою (2х40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іОг2, СНоСі» протягом 10 хвилин, потім до 395
СНзОнН/СНесСі» за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 595 за 5 хвилин і підтримували протягом 20 хвилин), одержуючи 5-(морфолінометил)бензої|д|гіазол-2- метилкарбоксилат (2,3 г, 8095): "Н ЯМР (СОСІіз) б 2,47-2,50 (м, 4Н), 3,67-3,73 (м, 6Н), 4,09 (с, ЗН),
Коо) 7,57-7,60 (дд, 92319 Гц, 1Н), 7,91-7,94 (д, 9-9 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н).
Стадія 6: Розчин 5-(морфолінометил)бензоїд|гіазол-2-метилкарбоксилату (2,2 г, 2,5 ммоль) у ТНЕ (50 мл) повільно додавали до перемішуваного розчину ГіАІщ-Ви)з/ТНЕ (1М, 15,3 мл, 15,3 ммоль) у ТНЕ (20 мл), і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували й акуратно гасили водою (20 мл). Суміш розбавляли ЕОАс (150 мл) і водою (35 мл). Органічний шар промивали водою (40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНеСі» протягом 10 хвилин, потім до 395 СНЗзЗОН/СНесСіг за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 595 за 5 хв і підтримували протягом 20 хвилин), одержуючи (5-(морфолінометил)бензо|а|гіазол-2-іл)метанол (1,8 г, 9095): "Н ЯМР (СОСіз) б 2,46- 2,49 (м, 4Н), 3,63 (с, 2Н), 3,71-3,73 (м, 4Н), 3,94 (уш., 1Н), 5,04 (с, 2Н), 7,37-7,41 (дд, У-319 Гц, 1Н), 7,81-7,83 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н); "С ЯМР (СОСІ») б 53,56, 62,56, 63,16, 66,98, 121,55, 123,14, 126,38, 133,51, 136,31, 153,13, 173,12.
Стадія 7: Суспензію суміші зв'язування трифенілфосфін-полімер (4,1 г, 4,9 ммоль) у ТНЕ (40 мл) охолоджували до 3"С. Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,9 г, 4,6 ммоль) повільно додавали при 3-57С. Після перемішування при 3"С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (1,0 Г, 3,4 ммоль) і (5- (морфолінометил)бензої|а|гіазол-2-ілуметаноли (1,1 г, 4,1 ммоль) у ТНЕ (60 мл) повільно додавали при 3-8"С. Реакційну суміш перемішували при 3"С протягом 10 хв, потім нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в СНесСі» (80 мл) і промивали насич.
Мансо:з (30 мл), водою (30 мл), сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО2, СНе2Сіг протягом 10 хвилин, потім до 395
СНзОнН/СНесСі» за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 595 за 5 хвилин і підтримували протягом 20 хвилин), одержуючи 5-аміно-4-(4-((5- (морфолінометил)бензо|д|гіазол-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (0,95 г, 52965); "Н ЯМР (СОСіз) б 2,23 (м, 1Н), 2,35-2,50 (м, 7Н), 3,64-3,74 (м, 6Н), 4,46-4,52 (д,
У-18 Гц, 1Н), 4,57-4,63 (д, У-18 Гц, 1Н), 4,92-4,95 (, 1Н), 5,30 (с, ЗН), 5,58 (с, 2Н), 5,65 (уш., 1Н), 6,53 (уш., 1Н), 7,11-7,14 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,40-7,48 (м, 2Н), 7,81-7,87 (м, 2Н), 7,99 (с, 1Н).
Стадія 8: Трет-бутоксид калію/ТНЕ (1М, 1,7 мл, 1,7 ммоль) повільно додавали до бо перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-((5-"(«морфолінометил)бензоїдч|гіазол-2-ілуметокси)- 1-
оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,9 г, 1,7 ммоль) у ТНЕ (25 мл) при 5"7С. Реакційну суміш перемішували при 5"С протягом 1 години, потім гасили насич. МНАСІ (5 мл). Суміш розбавляли СНеСі» (50 мл) і водою (15 мл). Водний шар екстрагували СНеСі (30 мл), і об'єднаний розчин СНаСі»г промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок перекристалізовували З ацетону, одержуючи 3-(4-(5- (морфолінометил)бензо|д|гіазол-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон (0,4. г, 5595): Т. пл. 228-230"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,00-2,04 (м, 1Н), 2,37-2,63 (м, 6Н), 2,88-2,94 (м, 1Н), 3,56-3,62 (м, 6Н), 4,32-4,38 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,47-4,53 (д, 9-18 Гц, 1Н), 5,11-5,17 (дд, У-3 і 12
Гц, 1), 5,75 (с, 2Н), 7,38-7,52 (м, 4Н), 7,94 (с, 1Н), 8,04-8,07 (д, 9-9 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н); 36
ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 31,18, 45,00, 51,63, 53,08, 62,00, 66,17, 67,41, 115,29, 116,12, 122,00, 122,74, 126,50, 129,96, 132,95, 133,52, 136,61, 152,60, 152,68, 167,80, 168,03, 170,96, 172,83;
Обчислено для СгвНгвєМаО55--0,35 НгО: С, 60,89; Н, 5,25; М, 10,92; 5, 6,25, Знайдено: С, 60,59; Н, 5,11; М, 10,85; 5, 6,30. 5.54 3-(4-(4-((4,5-ДИМЕТИЛ-1Н-ІМІДАЗОЛ-1-ІЛУМЕТИЛІБЕНЗИЛІКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
М ро їй СОЯ
М о
С
До суміші 3-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-ілупіперидин-2,б-діону (0,40 г, 0,90 ммоль) і 4,5-диметил-1Н-імідазолу (0,24 г, 2,49 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали М,М-дізопропілетил амін (0,16 мл, 0,90 ммоль). Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин.
До суспензії додавали 0,2 М фосфатного буфера рН 7,4 (50 мл), одержуючи суспензію. До суспензії додавали ЕІОАсС (30 мл), і суспензію перемішували протягом 10 хв Частину розчинника видаляли, одержуючи суспензію. Суспензію фільтрували і промивали водою, одержуючи тверду речовину. Цю тверду речовину очищали препаративної ВЕРХ (Хьгідде С18, 10 мкм, 50х250 мм, 143 мл/хв, 240 нм, 2/98/2 хв, градієнт до 98/2 СНзСМ 0,195 мурашиної кислоти/Н2гО 0,195 мурашиної кислоти за 13 хвилин), одержуючи олію. До цієї олії додавали простий ефір (10 мл) і
КОАс (10 мл), одержуючи суспензію. Суспензію фільтрували і промивали простим ефіром (10
Зо мл), одержуючи 3-(4-((4-((4,5-диметил-1Н-імідазол-1-іл)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (110 мг, 2795-ий вихід): ВЕРХ: УмМаїег5
Зуттєеїгу 0-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт 5/95-95/5 за 5 хв СНізСМ/0195
НзРО»х, 4,91 (97,596); Т. пл.: 180-1827С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,87-2,09 (м, 7Н, СНН, Сн», СН), 2,31-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,02 (м, 1Н, СНН), 4,14-4,30 (м, 9У-17,6 Гу, 1ТН, СНН), 4,40 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,01-5,17 (м, ЗН, СН», МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,12 (д, 98,1 Гц, 2Н, Аг), 7,25-7,38 (м, 2Н, Аг), 7,41-7,54 (м, ЗН, Аг), 7,56 (с, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); С
ЯМР (ДМСО-сав) б 8,05, 12,67, 22,31, 31,16, 45,03, 47,19, 51,53, 69,17, 114,93, 115,25, 121,69, 126,87, 128,04, 129,78, 129,95, 132,92, 133,28, 135,54, 135,79, 137,53, 153,39, 167,97, 170,95, 172,81; ГСМ5 МН-459; Обчислено для СгвіНг6МаО4-0,5 НгО: С, 66,80; Н, 5,82; М, 11,98;
Знайдено: С, 66,81; Н, 5,66; М, 11,91. 5.55 3-(4-(3-- МОРФОЛІНОМЕТИЛ)ИІЗОКСАЗОЛ-5-ІЛІМЕТОКСИ)-1-ОКСОЇІЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо ик МН
КИ М о й (в);
Стадія 1: (3-«(Тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)метил)ізоксазол-5-іл)метанол
Розчин 3-((тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)метил)ізоксазол-5-етилкарбоксилату (3,7 г, 14,49 ммоль) в ТНЕ (100 мл) охолоджували до 0"С, і потім 1М розчин ОІВАСН в толуолі (43,5 мл) додавали по краплях за 30 хвилин, і потім суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш гасили 1М водним розчином тартрату натрію-калію (100 мл) і потім екстрагували ЕІЮАс (3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (150 мл) і сольовим розчином (150 мл), висушували (М95054) і упарювали, отримуючи 2,5 г продукти в формі оранжевого масла, при 8195-ому виході; "Н ЯМР (СОСІіз») б 1,56-1,86 (м, 6Н), 2,31 (уш., 1Н), 3,50-3,61 (м, 1Н), 3,83-3,95 (м, 1Н), 4,61 (д, 9-12,8 Гц, 1Н), 4,68-4,83 (м, 4Н), 6,32 (с, 1Н).
Стадія 2: (45)-5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((3-((тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)метил)-ізоксазол-
Б-іл)метокси)ізоіндолін-2-ілуметилпентаноат
Суміш (5)-5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-4-метил-5-оксометилпентаноату (3,4 г, 11,7 ммоль), (3-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)метил)ізоксазол-5-іл)метанолу (2,5 г, 11,7 ммоль) і трифенілфосфіну, зв'язаного з полімером, З ммоль/г (7,8 г, 23 ммоль) в ТНЕ (200 мл), охолоджували до 0"С і додавали ОІАО (4,6 мл, 23,5 ммоль). Через 60 хвилин ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Потім суміш фільтрували, і фільтрат упарювали. Залишок хроматографували в градієнті метиленхлорид-метанол. Продукт елюювали в 290о-ому Меон, 3,4 г, при 6095-ому виході; "Н ЯМР (СОСІіз) б 1,51-1,87 (м, 6Н), 2,09-2,51 (м, 4Н), 3,46-3,60 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,81- 3,94 (м, 1Н), 4,31-4,57 (м, 2Н), 4,59-4,66 (м, 1Н), 4,67-4,85 (м, 2Н), 4,87-4,98 (м, 1Н), 5,12-5,32 (м, 2Н), 5,52 (уш.с, 1Н), 6,30-6,53 (м, 2Н), 7,08 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,35-7,52 (м, 2Н).
Стадія 3: 3-(4-(3-(Гідроксиметил)ізоксазол-5-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діон
Розчин (45)-5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((3-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)метил)ізоксазол-5- іл)метокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (2,75 г, 5,64 ммоль) охолоджували до 0'С і додавали трет-бутоксид калію (0,633 г, 5,64 ммоль). Через 30 хвилин додавали АСОН (100 мл) і воду (25 мл), і суміш нагрівали до 45"С. Суміш перемішували при цій температурі протягом 24 годин і потім упарювали під вакуумом. Частину висушеної проміжної сполуки (1,86 г, 5,0 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (100 мл) і обробляли метансульфоніл хлоридом (0,389 мл, 5,00 ммоль) і ТЕА (0,730 мл, 5,25 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища знов додавали метансульфонілхлорид (0,438 мл, 5,64 ммоль) і
ТЕА (0,823 мл, 5,92 ммоль). Після додаткового 1 години, суміш гасили АСОН (1 мл) і упарювали під вакуумом. Залишок розділяли між ЕІАс (100 мл) і насиченим водним розчином МансСоз (100 мл), і водний шар екстрагували ЕЮОАс (50 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним Мансоз (100 мл), водою (100 мл) і висушували (Ма95054). Суміш упарювали і хроматографували з використанням градієнта метиленхлорид-метанол. Продукт елюювали в -295 Меон. Вихід після висушування становив 1,6 г (7195); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,93-2,05 (м, 1Н), 2,35-2,48 (м, 1Н), 2,55-2,63 (м, 1Н), 2,83-3,00 (м, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 4,19-4,30 (м, 1Н), 4,35-4,48 (м, 1Н), 5,11 (дд, 9У-4,9, 13,2 Гу, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,40 (т, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,48-7,57 (м, 1Н).
Стадія 4: 3-(4-((3-"Морфолінометил)ізоксазол-5-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діон
Суміш (5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)ізоксазол-3-іл)метил метансульфонату (0,5 г, 1,113 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) охолоджували до 0"С. Додавали морфолін (0,116 мл, 1,335 ммоль) і ОІЕА (0,252 мл, 1,446 ммоль) і суміш перемішували при цій температурі. Через 16 годин отриману суспензію фільтрували, і тверду речовину висушували під вакуумом. Продукт отримували як тверду речовину білого кольору, 04 г при 8295-ому виході; Т. пл. 228-230"С. ВЕРХ: У/аїєт5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 10/90-90/10 СНазСМ/0,195 НзРох за 10 хв.: 4,38 (99,8295). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,82-212 (м, 1Н), 2,22-2,А8 (м, 5Н), 2,54-2,67 (м, 1Н), 2,79-3,05 (м, 1Н), 3,55 (уш., 6Н), 4,16-4,49 (м, 2Н), 5,11 (дд, уУ-4,9, 13,2 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 7,32-7,46 (м, 2Н), 7,46-7,61 (м, 1Н), 10,98 (с, 1Н). Зб ЯМР (ДМСО-с6) б 22,30, 31,16, 45,00, 51,58, 52,51, 52,87, 60,67, 65,98, 104,55, 115,09, 115,96, 129,84, 129,96, 133,49, 152,63, 167,26, 167,80, 170,92, 172,81. Обчислено для
Сг2НааМаОв: С, 59,99905; Н, 5,499; М, 12,7295; Знайдено: С, 59,69905; Н, 5,4395; М, 12,66. 5.56 3-14-(4--А-ТРЕТ-БУТИЛ-Г1,2,3|ТРИАЗОЛ-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
М
Со» о ер ме
Стадія 1: Метиловий ефір 4-(4-(4-азидометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- 4-карбамоїл-масляної кислоти
До суміші азиду натрію (0,226 г, 3,7 ммоль) в етанолі (40 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін- 2-іл)-5-оксометилпентаноат (1,5 г, 3,16 ммоль). Отриману суспензію нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин, після чого охолоджували і додавали воду (50 мл) і ЕІОАс (200 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл). Органічний шар висушували Мд5О5 і концентрували під вакуумом, отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4- азидометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі липкої твердої речовини жовтого кольору (1,5 г, 10995-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; І СМ МН-439.
Стадія 2: Метиловий ефір 4-(4-І(4-(4-трет-бутил-(1,2,З|Ігриазол-1-ілметил)-бензилокси|-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл/-4-карбамоїл-масляної кислоти
З3,3-Диметилбут-і-ин (752 мг, 9,2 ммоль), 5-аміно-4-(4-(4--азидометил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноат (400 мг, 0,9 ммоль) і толуол (4 мл) закривали в мікрохвильовій ампулі і нагрівали в мікрохвильовій печі при 125"С протягом З годин. Реакційну суміш концентрували, і залишок очищали ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-14-(4-(4-трет- бутил-І1,2,З|гриазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-4-карбамоїл- масляної кислоти в формі світлої скловидної твердої речовини (160 мг, 3495-ий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; І ЄМ5 МН-520.
Стадія 3: 3-(4-І4-(4-Трет-бутил-|1,2,З|гриазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-ілІ|-піперидин-2,б-діон
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((4-трет-бутил-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (160 мг, 0,3 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (34,6 мг, 0,3 ммоль). Отриманий розчин перемішували при 0"С протягом 10 хвилин, і реакція була закінчена. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАС (30 мл) і потім підкислювали НОСІ (1н., водним розчином, 2 мл). До отриманої
Зо суміші додавали МанНсСОз (водний розчин, насич., 2 мл) і сольовий розчин (5 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Мд5О» і концентрували. Залишок очищали ІЗСО і препаративною ВЕРХ, отримуючи 3-4-(4-(4-трет-бутил-І|1,2,З|гриазол-1-ілметил)-бензилокси|- 1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїіндол-2-ілі-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (15 мг, 1095-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 45/55, (СНізСМ/0,195 НзРО»), 3,67 хв. (97,595); Т. пл.: М/А; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,26 (с, 9Н, СН», СН»,
СН), 1,86-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,45 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,66 (м, 1Н, СНН), 2,79-3,02 (м, 1Н,
СНН), 4,24 (д, 9-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 4,41 (д, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 5,10 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н,
СНН), 5,23 (с, 2Н, СНае), 5,53 (с, 2Н, СН»), 7,24-7,40 (м, 4Н, Ак), 7,41-7,56 (м, ЗН, Аг), 7,92 (с, 1Н, триазол Н), 10,96 (с, ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-йв) б 22,31, 30,24, 31,16, 45,06, 51,55, 52,33, 69,12, 114,88, 115,25, 119,84, 128,04, 129,78, 129,93, 133,30, 136,01, 136,45, 153,38, 156,50, 167,96, 170,95, 172,81; СМ5 МН-488. 5.57 3-(1-ОКСО-4-((4-(2,4,5-ТРИМЕТИЛ-1Н-ІМІДАЗОЛ-1-
ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІОКСИ)ЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ФОРМІАТ де) Н
М несоон «о що
МК о
Стадія 1: 2,4,5-Триметил-1Н-імідазол
Оцтовий альдегід (0,32 мл, 5,8 ммоль) додавали до суміші біацетилу (0,51 мл, 5,8 ммоль), ацетату амонію (4,03 г, 52,3 ммоль) і оцтової кислоти (8 мл) в мікрохвильовій ампулі (20 мл).
Ампулу закривали і вміщували в мікрохвильову піч на 5 хв. при 180"С. Реакційну суміш повільно додавали до суміші льоду і водного розчину МНАОН (30 мл), і отриманий коричневий розчин розбавляли водою (50 мл), і суміш екстрагували ЕІОАС (3х35 мл). Органічний шар висушували
Ма5О»х і концентрували під вакуумом, отримуючи 2,4,5-триметил-1Н-імідазол як коричневе масло (460 мг, 7795-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,75 (с, ЗН, СНз), 1,96 (с, ЗН, СН»), 2,12 (с, ЗН,
СН»), 11,10 «уш.с, 1Н, МН).
Стадія 2: 3-(1-оксо-4-((4-((2,4,5-триметил-1Н-імідазол-1-іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2- іл)піперидин-2,6-діон форміат
До перемішуваного розчину 2,4,5-триметил-1Н-імідазолу (447 мг, 4,1 ммоль) в ацетонітрилі (8 мл) додавали 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон. (400 мг, 0,9 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,482 мл, 2,7 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища 18 годин, після чого додавали
ЕОАС (70 мл) і Мансо»з (водний розчин, насич., 25 мл). Утворювалася деяка кількість твердої речовини, яку відфільтровували. Фільтрат екстрагували, і органічний шар концентрували.
Залишок, об'єднаний з твердою речовиною, очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи тверду речовину світло-коричневого кольору, яку далі очищали перемішуванням в СНазСМ (4 мл) і простому діетиловому ефірі (30 мл), отримуючи 3-(1-оксо-4-((4-(2,4,5-триметил-1Н-імідазол-1- іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон форміат в формі твердої речовини брудно-білого кольору (93 мг, 2095-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80, (СНзСМ/0,195 НзРО»), 6,09 хв. (99,895); 254-256"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,98 (д, 9-91 Гц, 7Н, СНН, СН», СН), 2,18 (с, ЗН, СНз), 2,34-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,60 (уш.с, 1Н,
СНН), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,24 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,40 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,99- 5,16 (м, ЗН, СНН, СН»), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,00 (д, У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,25-7,38 (м, 2Н, Ап), 7,46 (д, 9-8,3 Гц, ЗН, Аг), 8,20 (с, ІН, НСООН), 10,97 (с, ІН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 12,31, 12,78, 22,33, 31,16, 45,03, 45,89, 51,53, 69,16, 114,91, 115,23, 121,53, 126,10, 128,11, 129,78, 129,93,
Коо) 130,18, 133,28, 135,60, 137,32, 141,81, 153,41, 163,55, 167,97, 170,95, 172,81; 1 СМ5 МН-473;
Обчислено для С27НгаМаО4 НСООНАТНгО: С, 62,68; Н, 6,01; М, 10,44; Знайдено: С, 62,54; Н, 5,63; М, 10,35. 5.58 3-(4-((5-МЕТИЛ-1,3,4-ОКСАДІАЗОЛ-2-ІЛУМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
МН
М о
М-- - 5 (Ф)
Стадія 1: До розчину 2-(хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадіазолу (500 мг, 3,77 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (1103 мг, 3,77 ммоль) і КгСОз (573 мг, 4,15 ммоль), сформовану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали під вакуумом, залишок розділяли між водою (10 мл) і етилацетатом (100 мл), органічний шар промивали насиченим карбонатом натрію (10 мл), сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, і розчинник випарювали досуха. Залишок очищали І5СО (80 г колонки, градієнт МеОН/СНесіг від 095 до 5905 за 50 хвилин), отримуючи Б-аміно-4-(4-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноат (860 мг, 5995-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 2,25 (д, 3-6,8 Гц, 4Н, СН», СН»), 2,53 (с, ЗН, СН), 3,49 (с, ЗН, СНвз), 4,29-4,61 (м, 2Н, СН»), 4,68-4,80 (м, 1ТН, СН), 5,52 (с, 2Н, СН»), 7,20 (с, 1Н, МНН), 7,31-7,45 (м, 2Н, Ап), 7,49 (д, 9-7,7 Гу, 1Н, Аг), 7,59 (с, ТН, МНН).
Стадія 2: До суміші 5-аміно-4-(4-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)у-5-оксометилпентаноату (422 мг, 1,087 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (146 мг, 1,304 ммоль). Сформовану суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин.
Реакційну суміш гасили водним розчином НС (1Тн., 1,5 мл), розчинник випарювали, залишок розділяли між насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10 мл) і етилацетатом (50 мл).
Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію. Розчинник випарювали під вакуумом, і сирий продукт ресуспендували з ацетонітрилом (5 мл) і фільтрували, отримуючи 3-(4-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метокси )-1-оксоізоіндолін-2- іл)піперидин-2,6-діон (250 мг, 3395-ий вихід). Т. пл.: 206-208"С; "Н ЯМР (ДМСО-адв) 5 1,99 (с, 1Н,
СНН), 2,34-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53 (с, ЗН, СНвз), 2,55-2,68 (м, 1Н, СНН), 2,79-3,04 (м, 1Н, СНН), 4,17-4,49 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СН), 5,53 (с, 2Н, СН»), 7,33-7,48 (м, 2Н, Ак), 7,49-7,61 (м, 1Н, Аг), 10,98 (уш.с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 10,46, 22,30, 31,16, 44,96, 51,59, 59,78, 115,29, 116,30, 129,90, 129,97, 133,53, 152,47, 162,12, 164,82, 167,71, 170,93, 172,80;
ВЕРХ: М/аїєт5 Хієїта С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 СНзСМ/0,195 НСООМНА їн-3,08 (10095); Обчислено для С17НієМаО5-0,2 НгО С, 56,73; Н, 4,59; М, 15,57; Знайдено: С, 56,88; Н, 4,52; М, 15,91. 5.59 3-14-(4-(1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН в що
СА СОН» нео:
До розчину 5-аміно-4-(4-(4-(ізоіндолін-2-ілметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 0,974 ммоль) в ТНЕ при 0"С додавали трет-бутоксид калію (0,131 г, 1,168 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і додавали 2 мл Ін. НСІ, потім 10 мл насич. МанНсоз і 25 мл ЕОАс. Суміш екстрагували, і органічний шар концентрували, і отриману тверду речовину очищали на колонці з силікагелем, елююючи ОСМ і МеонН, отримуючи тверду речовину. Цю тверду речовину перекристалізовували з 2 мл СНзСМ, отримуючи 3-14-(4-(1,3- дигідро-ізоїндол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,б-діон (60 мг, 1395). Т.пл.: 153-15570. | СМ5 т/е-482. ВЕРХ Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,195 НзРОх в НО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 4,99 хв. (9595); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,45 (м, 1Н, СНН), 2,54- 2,64 (м, ІН, СНН), 2,82-3,00 (м, 1ТН, СНН), 3,83 (с, 4Н, СН», СНг), 3,87 (с, 2Н, СН»), 4,19-4,50 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, МОН), 5,25 (с, 2Н, СНе), 7,10-7,25 (м, 4Н, АЮ), 7,27-7,54 (м,
Зо 8Н, Аг), 10,97 (с, ІН, МН). Зб ЯМР (ДМСО):? 22,32, 31,17, 45,08, 49,30, 51,54, 58,16, 69,32, 114,89, 115,24, 122,29, 122,84, 123,50, 127,78, 127,82, 127,89, 129,94, 131,38, 133,50, 136,30, 137,50, 170,96, 172,82. Обчислено для СгеНг27МзО4; Соо 72,33, НО 5,65, Мо» 8,73. Знайдено: Со 70,89, Нов 5,31, Мо» 8,37. 5.60 3-4--4--А-ТРЕТ-БУТИЛ-ІМІДАЗОЛ-1-І(ЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оон
М
СО» (в) ато
М
Стадія 1: 5-Трет-бутил-1Н-імідазол 1-Бром-3,3-диметилбутан-2-он (2,0 г, 11,2 ммоль) і формамід (1,11 г, 24,6 ммоль) змішували в мікрохвильовій ампулі і нагрівали при 147"С в закритій пробірці протягом 5,5 годин. Реакційну суміш охолоджували і розбавляли водою (40 мл). Суміш екстрагували гептаном (50 мл). Водний шар доповнювали КаСОз (10 ваг. 95 водний розчин, х25 мл) до рН 10. Отриманий розчин екстрагували ОСМ (3х50 мл). Органічний шар висушували Мо5Зо»х і концентрували, отримуючи
Б-трет-бутил-1Н-імідазол в формі липкого жовтого масла (560 мг, 4095-ий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,21 (с, 9Н, СН», СН», СН), 6,66 (с, 1Н, Аг), 7,47 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н, Аг), 11,70 (уш.с, 1Н, МН).
Стадія 2: Метиловий ефір 4-14-(4-(4-трет-бутил-імідазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїндол-2-іл)-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 4-трет-бутил-1Н-імідазолу (549 мг, 4,4 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (600 мг, 1,3 ммоль) і БІРЕА (0,66 мл, 3,8 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс (60 мл), і суміш промивали МанНсСоОз (водний розчин, насич., 20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували Мод5О»х і концентрували. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи метиловий ефір /4-4-І4-(4-трет-бутил-імідазол-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-4-карбамоїл-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (540 мг, 8295-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,17 (с, 9Н, СНз, СНз, СНвз), 1,95-2,33 (м, 4Н, СН», СН»), 3,49 (с, ЗН, СН), 4,31-4,58 (м, 2Н, СНН, СНН), 4,72 (дд, 9У-4,5, 10,2 Гц, 1Н,
СНН), 5,11 (с, 2Н, СН»), 5,23 (с, 2Н, СН»), 6,83 (д, 1,3 Гц, 1Н, Аг), 7,18 (с, ІН, МНН), 7,24-7,35 (м,
АН, Ап), 7,38-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,53-7,64 (м, 2Н, МНН, Аг); /ЄМ5 МН-519.
Стадія 3: 3-14-І4-(4-Трет-бутил-імідазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл|-піперидин-2,6б-діон
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((4-трет-бутил-1Н-імідазол-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (540 мг, 1,0 ммоль) в тетрагідрофурані (15 мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували при 0"7С протягом 25 хвилин, після чого розбавляли ЕОАсС (50 мл) і потім підкислювали НСІ (1н., водним розчином, 4 мл) з подальшим додаванням МанНсСоОз (водний розчин, насич., 10 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували Мо5Ох і концентрували, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину очищали, після перемішування в ацетонітрилі (5 мл) і простому діеєтиловому ефірі (30 мл), отримуючи 3- 14-І4-(4-трет-бутил-імідазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин- 2,6-діон як тверду речовину білого кольору (327, 6495-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75, (СНзСМ/0,195 НзРОх), 3,71 хв. (97,9965); 227-2297С:Н
Коо) ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,17 (с, 9Н, СН», СНз, СН), 1,88-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,24 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,40 (д, 9-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 5,11 (с, ЗН, СНН, СН»), 5,22 (с, 2Н, СНг), 6,83 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н, імідазол Н), 7,31 (т, 3-74 Гц, 4Н, Аг), 7,48 (д, 9-81 Гц, ЗН, Аг), 7,60 (д, 9-1,1 Гц, 1Н, імідазол Н), 10,97 (с, 1Н, МН); 130 ЯМР (ДМСО-йдв) 6 22,24, 30,10, 31,11, 31,34, 44,99, 49,04, 51,48, 69,11, 112,48, 114,83, 115,17, 127,65, 127,97, 129,72, 129,86, 133,23, 135,97, 136,21, 137,62, 151,40, 153,32, 167,90, 170,88, 172,74; І СМ5 МН-487; Обчислено для СгвНзоМаОхл: С, 69,12; Н, 6,21; М, 11,51; Знайдено:
С, 69,02; Н, 6,05; М, 11,45. 5.61 (5)-3-(4--4-МОРФОЛІН-4-ІЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-
ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о
С ун н о
Стадія 1: Отримання метилового ефіру (5)-4-(4-(4-бромметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти
У круглодонну колбу на 2 л завантажували 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (30 г, 103 ммоль), 1,4-біс(бромметил)бензол (81 г, 308 ммоль), карбонат калію (14,19 г, 103 ммоль) і ацетонітрил (1,2 л). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин і нагрівали до 507"С протягом 12 годин.
Реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували на роторному випарнику. Отриману тверду речовину розчиняли в СНеСіг і завантажували на 2 колонки з силікагелем (330 г кожна), елююючи з використанням СНеСіг/МеОН, отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4-бромметил-бензилокси)-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (40 г, 8295). "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,98-2,13 (м, 1Н, СНН), 2,14-2,23 (м, 1Н, СНН), 2,23-2,32 (м, 2Н,
СНН, СНН), 3,50 (с, ЗН, СНвз), 4,34-4,63 (м, 2Н, СН»), 4,67-4,80 (м, ЗН, СНе, МСН), 5,25 (с, 4Н,
СН»), 7,19 (с, 1ТН, МНН), 7,24-7,34 (м, 2Н, Ап), 7,41-7,54 (м, 5Н, Аг), 7,58 (уш.с, 1Н, МНН).
Стадія 2: Отримання метилового ефіру (5)-4-карбамоїл-4-(4-(4-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-масляної кислоти
До розчину в СНеоСі»2 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (36,5 г, 7/7 ммоль) при 0"С додавали морфолін (14,72 мл, 169 ммоль).
Суміш перемішували при 0"С протягом 1 години. До суміші додавали 200 мл СНесСіг, промивали водою (100 млх2) і сольовим розчином (100 мл), висушували на Маг25О4 і концентрували, отримуючи метиловий ефір (5)-4-карбамоїл-4-(4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі білої піни (39 г, 10095). Т. пл. 66-68"С; ВЕРХ
УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 15/85 СНзСМ/0,195
НзРОх в НО: 7,92 хв. (9995). "Н ЯМР (ДМСО-адв) 5 2,00-2,12 (м, ІН, СНН), 2,14-2,22 (м, 1Н, СНН), 2,22-2,29 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,30-2,39 (м, 4Н, СН», СН»), 3,46 (с, 2Н, СН»), 3,50 (с, ЗН, СН), 3,53-3,63 (м, 4Н, СН», СН»), 4,28-4,59 (м, 2Н, СНе), 4,73 (дд, У-4,7, 10,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н,
СН»), 7,14-7,23 (м, 1Н, МНН), 7,26-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,51 (м, ЗН, Аг), 7,58 (с, ТН, МНН). 36
ЯМР (ДМСО-дв) б 24,82, 30,33, 44,78, 51,24, 53,12, 53,38, 62,09, 66,14, 69,35, 114,66, 115,12, 127,60, 129,00, 129,55, 130,18, 133,43, 135,31, 137,66, 153,42, 167,84, 171,73, 172,46; Обчислено для СгвНзіМзОв--0,3 НгО: С95 64,13; Ноб 6,54; МО» 8,63; Знайдено: Со 63,89; Нов 6,39; Мо» 8,56.
Стадія 3: Отримання //(5)-3-І4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діону
До розчину (5)-5-аміно-4-(4-(4--"морфолінометил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (45 г, 93 ммоль) в ТНЕ при -78"С по краплях додавали 2-метилпропан-2- олат калію (10,49 г, 93 ммоль) (2 гх5). Суміш перемішували при цій температурі протягом 30 хвилин, потім додавали 250 мл ін. розчину НСІ, потім 200 мл насиченого розчину МансСоз.
Суміш екстрагували СНесСіг (150 млх2). Органічний шар промивали водою (50 млх3) і сольовим розчином (100 мл), концентрували на роторному випарнику, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку потім перекристалізовували з СНзСМ (100 мл), отримуючи (5)-3-(4-(4-морфолін-4- ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (32 г, 7695). Т. пл.: 140-142"С. | СМ5 т/е-450. ВЕРХ: Маїегт5 буттеїгу С-18, 5
Ко) мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 15/85 СНзСМ/0,195 НзРоОх за 5 хв.,: ів-5,61 хв. (99,595); Спіга! АОР С-18 4,0х150 мм, 5 мкм 10/90 ізопропанол/10 мМ МНААс за 20 хв.,;: їв-10,07 хв. (99,596); "Н ЯМР (ДМСО-дв) 6 2,28-2,38 (м, 4Н, СН», СН»), 2,44 (дд, 4,2, 13,1 Гц, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,79-3,02 (м, 1Н, СНН), 3,49-3,69 (м, 4Н, СН»е, СНг), 4,11-4,52 (м, 2Н,
СН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,33 (д, 9-7,7 Гц, 4Н, Аг), 7,40-7,52 (м,
ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН). "30 ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,18, 45,06, 51,55, 53,11, 62,07, 66,14, 69,38, 114,96, 115,20, 127,61, 128,97, 129,78, 129,93, 133,28, 135,27, 137,67, 153,48, 167,97, 170,95, 172,80, | 0-М5: 465; Обчислено для С25Н27МзО5 С: 668095; Н: 6,0590; М: 9,3590,
Знайдено: С: 66,5995; Н: 5,79905; М: 9,269. 5.62 3-(1-ОКСО-4-(4-((5)-2-"ТЕІФТОРМЕТИЛІПІРОЛІДИН-1-
ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІОКСИ)ЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ше)
М
Со» с "СЕЗ
Стадія 1: (5)-2-"Трифторметил)піролідин (198 мг, 1,420 ммоль) додавали в формі твердої речовини до розчину 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (450 мг, 0,947 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 4 годин при температурі навколишнього середовища і потім протягом 24 годин при 70"С. Завантажували додаткові частини ОІЕА (0,165 мл, 0,947 ммоль) і (5)-2-
(трифторметил)піролідину (60 мг, 0,43 ммоль), і отриману суміш перемішували при 707 протягом додаткових «16 годин. Суміш охолоджували і потім концентрували у вакуумі. Залишок розділяли між ЕТОАс (50 мл) і їн. МанСОз (30 мл), і водний шар промивали додатковою кількістю ЕОАс (50 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг5054) і концентрували у вакуумі, отримуючи 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((4-((5)(- 2-(трифторметил)піролідин-1-іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноат в формі жовтої скловидної твердої речовини (500 мг, 9995-ий сирий вихід). Сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення: І СМ: МН-534.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-((5)(-2-(трифторметил)піролідин-1- іл)уметил)бензилокси)ізоіндолін-2-ілуметилпентаноату (500 мг, 0,937 ммоль) в ЮОМЕ (5 мл) додавали безводний карбонат калію (155 мг, 1,125 ммоль), і суміш перемішували при 857 протягом 17 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли ЕІОАс (150 мл) і промивали ін. водним розчином МанНсоз (30 мл).
Органічний шар промивали водою (30 мл) і сольовим розчином, висушували (Ма250О54) і концентрували у вакуумі, отримуючи жовто-коричневе масло. Масло розчиняли в ОМЕ (6 мл) і очищали з використанням препаративної ВЕРХ із зворотною фазою. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, 5995-8095 МесмМ за 30 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і потім концентрували у вакуумі, отримуючи тверду речовину білого кольору. Подальше висушування цієї твердої речовини у вакуумній сушильній шафі дало /3-(1-оксо-4-((4-((5)-2- (трифторметил)піролідин-1-іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (275 мг, 5895-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 45/55 СНазСМ/0,195 НзРО», 5,80 хв. (99,695); Т. пл.: 178-1807С; НН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,57-1,91 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 1,92-2,15 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,31-2,48 (м, 2Н,
СНН, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,75-3,03 (м, 2Н, СНН, СНН), 3,44-3,60 (м, 1Н, СНН), 3,65 (д,
У-13,6 Гц, 1ТН, СНН), 4,07 (д, 9У-13,6 Гц, 1Н, СНН), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6
Гц, 1ТН, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,33 (д, 9У-7,7 Гц, АН, Аг), 7,40- 7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 24,12, 25,84, 31,18, 45,04, 51,55, 53,56, 59,08, 62,79 (кв, 9У-227,5 Гц, ССЕз), 69,38, 114,94, 115,20, 127,66 (кв, уУ-280,6 Гц, СРЕз),
Зо 127,71, 128,27, 129,78, 129,95, 133,28, 135,24, 139,00, 153,48, 167,99, 170,96, 172,81; І СМ5:
МН.502; Обчислено для СгвНагвЕзМзО4: С, 62,27; Н, 5,23; М, 8,38; Е, 11,36; Знайдено: С, 61,99; Н, 5,17; М, 8,32; Е, 11,37. 5.63 (5)-3-МЕТИЛ-3-(4-((4-"МОРФОЛІНОМЕТИЛ)БЕНЗИЛІОКСИ)-1-ОКСОЇІЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
МН
М о
С о. о
Стадія 1: (5)-3-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-3-метилпіперидин-2,6-діон
До суміші 2-(бромметил)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)метилбензоату (4,31 г, 12 ммоль) і броміду (5)-3-метил-2,6-діоксопіперидин-3-амінію (2,68 г, 12,00 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) додавали ОІЕА (3,4 г, 26,4 ммоль). Суміш нагрівали до 60"С протягом 48 годин. Потім додавали 50 мл АСОН і суміш нагрівали до 80"С. Через 15 хвилин суміш упарювали, щоб видалити ацетонітрил, і розчин оцтової кислоти, що залишився, нагрівали зі зворотним холодильником.
Через 1 годину суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували, і фільтр промивали оцтовою кислотою (30 мл) і водою (50 мл) і висушували під вакуумом, отримуючи 2,6 г (7995) як тверду речовину білого кольору. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,68 (с, ЗН), 1,681-1,97 (м, 1Н), 2,51-2,84 (м, ЗН), 4,48 (д, 9-17,2 Гц, 1Н), 4,59 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, 9У-7,9
Гц, 1ТН), 7,09 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,31 (т, У-7,7 Гц, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 10,85 (с, 1Н).
Стадія 2: (5)-3-(4-(4-(бромметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-3-метилпіперидин-2,6- діон
Суміш /(5)-3-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-3-метилпіперидин-2,б-діону (0,3 г, 1,094 ммоль), 1,4-біс(бромметил)бензолу (0,866 г, 3,28 ммоль) і карбонату натрію (0,116 г, 1,094 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища під азотом протягом 16 годин. Суміш розділяли між водою (75 мл) і етилацетатом (75 мл), і органічну фазу упарювали під вакуумом. Залишок хроматографували, використовуючи градієнт метиленхлорид-метанол. Продукт елюювали в 295 Меон. Після висушування вихід становив 190 мг (3895-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,69 (с, ЗН), 1,82-1,94 (м, 1Н), 2,52-2,76 (м, ЗН), 4,50- 4,76 (м, 4Н), 5,27 (с, 2Н), 7,26 (дд, 9У-7,8, 18,2 Гц, 2Н), 7,39-7,59 (м, 5Н), 10,84 (с, 1Н).
Стадія 3: (5)-3-метил-3-(4-((4--"морфолінометил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)піперидин-2,6-діон (5)-3-(4-(4-(Бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-З3-метилпіперидин-2,б-діон (100 мг, 0,219 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (5 мл) і додавали морфолін (0,021 мл, 0,241 ммоль) і СІБА (0,046 мл, 0,262 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Потім суміш розділяли між Е(ОАс (50 мл) і водою (50 мл), і органічну фазу промивали водою (50 мл) і потім екстрагували Мн. НСІ (2х50 мл). Об'єднані кислі водні екстракти промивали ЕОАс (2х50 мл) і потім підлуговували додаванням твердого карбонату натрію, і потім екстрагували ЕОАс (2х50 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (М9505) і упарювали, забезпечуючи 90 мг як тверду речовину білого кольору, при 89905-ому виході; Т. пл. 178-180"С. ВЕРХ: У/аїегтв5 Х-Теїгта, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 5/95-95/5 СНзСМ-0,195 МНа (НСО») протягом 5 хв., потім 10 хв. 95/5 СНзСМ-0,195 МНА(НСО:»): 4,63 (96,3495). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,68 (с, ЗН), 1,83-1,93 (м, 1Н), 2,28-2,40 (м, 4Н), 2,52-2,80 (м, ЗН), 3,46 (с, 2Н), 3,51-3,62 (м, 4Н), 4,55 (д, У-17,8 Гц, 1Н), 4,68 (д, 9-17,8 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 7,22 (д, 9-74 Гц, 1), 7,27-7,38 (м, ЗН), 7,40-7,50 (м, ЗН), 10,85 (с, 18). Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 20,68, 27,77, 29,01, 45,60, 53,15, 57,19, 62,10, 66,17, 69,39, 114,79, 127,71, 129,01, 129,74, 129,98, 133,91, 135,28, 137,72, 153,35, 167,00, 172,47, 173,53, Обчислене для СовНгоМзО5-2,0 НО: С, 6б2,5195; Н, 6,669; М, 8,419; Знайдено: С, 62,5290; Н, 6,299; М, 8,1995. 5.64 3-(4-(1,5-ДИМЕТИЛ-1Н-ПІРАЗОЛ-3-ІЛУМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ошке;
Мн
М о зо -кКХ, -й (Ф)
М
Стадія 1: До розчину 1,5-диметил-1Н-піразол-З-метилкарбоксилату (1 г, 6,49 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали аївра!І-Н (1 М в толуолі, 19,46 мл, 19,46 ммоль), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До розчину додавали солі Рочелла
Зо (1,0 г, 50 мл), потім етилацетат (50 мл), отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища, поки не було досягнуте чітке розділення фаз, органічну фазу відділяли, і водну фазу екстрагували ЕІОАс (3х40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МаНсСоОз (5 мл) і сольовим розчином, висушували над Моа5оОх і концентрували, отримуючи (1,5-диметил-1Н-піразол-З-ілуметанол (700 мг, 8695-ий вихід); "Н
ЯМР (ДМСО-ав) 5 2,20 (с, ЗН, СН»), 3,63 (с, ЗН, СН), 4,29 (д, 9У-5,9 Гц, 2Н, СнНае), 4,84 (т, 9-5,8
Гц, ТН, ОН), 5,93 (с, 1Н, Аг).
Стадія 2: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 3,96 г, 6,34 ммоль) при 0"С додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (927 мг, 3,17 ммоль) в ТНЕ (30 мл) з подальшим додаванням діїзопропіл азодикарбоксилату (1,28 г, 6,34 ммоль), після перемішування протягом 10 хвилин додавали (1,5-диметил-1Н-піразол-З-ілуметанол (400 мг, 3,17 ммоль), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і фільтрували. Смолу промивали етилацетатом (10х20 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали досуха, залишок очищали ІЗСО (40 г колонки, градієнт МеОонН/СНеСі» від 095 до 595 за 40 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4-((1,5- диметил-1Н-піразол-3-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (340 мг 2795-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-дбв) б 1,99-2,29 (м, 7Н, СНь, СН», СН), 3,50 (с, ЗН, СН), 3,70 (с, 2Н, СН), 4,26-4,57 (м, 2Н, СН»), 4,70 (с, 1ТН, СН), 5,06 (с, 2Н, СН»), 6,14 (с, 1Н, Аг), 7,18 (уш.с, 1Н, МНН), 7,27 (д, 97,2 Гу, 1Н, Аг), 7,32-7,40 (м, 1Н, Аг), 7,41-7,50 (м, 1Н, Аг), 7,57 (с, 1Н, МНН).
Стадія 3: До розчину 5-аміно-4-(4-(1,5-диметил-1 Н-піразол-3-іл)метокси)-1-оксоіїзоіндолін-2- іл)у-5-оксометилпентаноату (340 мг, 0,849 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (105 мг, 0,934 ммоль). Суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. НСІ (Тн., 1,5 мл) додавали для зупинки реакції, розчинник випарювали, залишок розділяли між етилацетатом (50 мл) і насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5 мл). Органічний шар відділяли,
промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, розчинник видаляли під вакуумом, залишок розчиняли в етилацетаті (З мл), гексани (5 мл) додавали по краплях, сформований осад збирали фільтрацією, отримуючи 3-(4-(1,5-диметил-1Н-піразол-3- іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон (150 мг, 4895-ий вихід); Т. пл.: 214-216"С;Н
ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,89-2,04 (м, ІН, СНН), 2,22 (с, ЗН, СнНвз), 2,34-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,67 (м, 1ТН, СНН), 2,80-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,70 (с, ЗН, СНвз), 4,11-4,43 (м, 2Н, СН»), 5,00-5,18 (м, ЗН, СН,
СНУ), 6,13 (с, 1Н, Аг), 7,31 (д, 9-12 Гу, 1Н, Аг), 7,35-7,43 (м, 1Н, Ак), 7,43-7,59 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 10,62, 22,31, 31,19, 35,78, 45,07, 51,55, 64,00, 104,81, 114,93, 115,07, 129,73, 129,84, 133,21, 139,29, 145,31, 153,46, 168,00, 170,96, 172,81; ВЕРХ: У/аїегв
Хвета С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 СНазСМ/0,195 НСООМНХ, ів-4,51 (98,7 796);
Обчислено для Сіз«НгОМаО4-0,2 НгО: С, 61,35; Н, 5,53; М, 15,06; Знайдено: С, 61,29; Н, 5,30; М, 14,86. 5.65 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-1Л)-4-((4- (ТІОМОРФОЛІНОМЕТИЛ)БЕНЗИЛІОКСИ)ЗОІНДОЛІН-1,3-ДІОН оо
МН
М о о Ге)
І
5.
Стадія 1: 3-((4-«Гідроксиметил)бензил)окси)диметилфталат
З-Гідроксидиметилфталат (10 г, 47,6 ммоль) і (4-(хлорметил)феніл)метанол (7,82 г, 50,0 ммоль) розчиняли в сухому ОМЕ (60 мл). До розчину додавали КгСОз (6,90 г, 50,0 ммоль) і суміш перемішували при 80"С протягом 16 годин. ОМЕ видаляли у вакуумі, і залишок розділяли між ЕТАс (300 мл) і водою (100 мл). Органічний шар промивали додатковою кількістю води (100 мл) і сольовим розчином, висушували (Маг5О4) і концентрували у вакуумі до 3-((4- (гідроксиметил)бензил)окси)-диметилфталату в формі в'язкого бурштинового масла (19 г):
ЇСМ5: МН-331; сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення
Стадія 2: 3-(4-(«Гідроксиметил)бензил)окси)фталева кислота 3-(4-(Гідроксиметил)бензилокси)диметилфталат (19 г фактична вага, 15,72 г, 47,6 ммоль, передбачаючи кількісний вихід з попередньої стадії) розчиняли в ТНЕ (30 мл). До розчину додавали воду (30 мл). Додавали водний розчин Маон (1Он., 25 мл, 250 ммоль), і суміш
Зо енергійно перемішували при 70"С протягом 2,5 годин. Суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища, концентрували у вакуумі до сиропу і потім вміщували в колбу, що містить бн. НСІ (45 мл) на льоду. Тверда речовина негайна осаджувалась, і суспензію розбавляли водою (60 мл). Суміш фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням. Кірку промивали додатковою кількістю води (60 мл), висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60"С на 4 години, отримуючи 3-((4-(гідроксиметил)бензил)окси)фталеву кислоту в формі твердої речовини світло-жовтого кольору (13,9 г, 9795-ий вихід з 3З-гідродиметилфталату): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 4,41-4,58 (м, 2Н, СН»), 5,17 (с, ЗН, СН», ОН), 7,20-7,64 (м, 7Н, Аг), 13,02 (уш.с, 2Н, 2:00); ЗС
ЯМР (ДМСО-св) б 62,63, 69,73, 117,03, 121,56, 126,46, 126,88, 127,13, 128,91, 129,57, 134,87, 142,19, 154,50, 166,45, 167,71; 1 СМ5: МН-303, 9495 при 240 нм.
Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-(гідроксиметил)бензил)окси)ізоіндолін-1,3-діон
З-амінопіперидин-2,6-діон гідрохлорид (0,915 г, 5,56 ммоль) додавали до розчину 3-(4- (гідроксиметил)бензилокси)фталевої кислоти (1,4 г, 4,63 ммоль) в сухому піридин (15 мл), і суміш нагрівали до 118"С в масляній бані протягом 16 годин. Темній реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища і підкислювали повільним додаванням ін. НСІ (725 мл). Суміш далі розбавляли водою (170 мл) і потім обробляли ультразвуком протягом «30 хвилин, щоб допомогти розбити тверді агрегати. Отриману темну суспензію фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор, і темну тверду речовину промивали додатковою кількістю води (70 мл). Кірку висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60"С на 2,5 години, отримуючи 1,6 г твердих речовини темно-синього кольору. Цю тверду речовину розчиняли в суміші ОСМ, МеСМ і меон (7100 мл кожний) і обробляли активованим вугіллям для знебарвлення. Суміш перемішували і потім фільтрували під дією сили тяжіння з використанням фільтрувального паперу.
Фільтрат/змиви (темно-бурштинового кольору) обробляли ще раз із знебарвленням активованим вугіллям і потім фільтрували на шарі целіту. Прозорий фільтрат концентрували у вакуумі досуха, отримуючи тверду речовину, яку розтирали з водою і відсмоктували. Кірку промивали додатковою кількістю води (4100 мл), висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60"С на 4 години, отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4- (гідроксиметил)бензил)окси)ізоїндолін-ї,З-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (1,2 грами, 6895-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзСМ/0,195 НзРО», 5,08 хв. (99,995); Т. пл.: 250-252; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,95- 2,07 (м, ІН, СНН), 2,41-2,67 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,78-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,50 (д, 9-51 Гц, 2Н,
СНгОН), 5,09 (дд, 9У-5,4, 12,7 Гц, 1Н, СН), 5,19 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н, ОН), 5,36 (с, 2Н, СНО), 7,24-7,40 (м, 2Н, Ап, 7,41-7,53 (м, ЗН, Ап), 7,59 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,82 (дд, 9-74, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-йв) б 21,88, 30,83, 48,67, 62,53, 69,91, 115,40, 116,52, 120,18, 126,44, 127,09, 133,17, 134,31, 136,86, 142,32, 155,42, 165,21, 166,68, 169,81, 172,66, І СМ5:
М--Ма-417; МН відсутній при позитивній іонізації; Обчислено для С21іНівМ2Ов: С, 63,96; Н, 4,60;
М, 7,10; Знайдено: С, 63,77; Н, 4,52; М, 7,32.
Стадія 4: 4-(4-«(Бромметил)бензил)окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1,3-діон
Суспензію /2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-(4-«(гідроксиметил)бензилокси)ізоіндолін-1,З-діону (1,05 г, 2,66 ммоль) в суміші ОСМ ії Месм (25 мл, 10 мл) перемішували у ванні з льодом. До суміші додавали РВгз (0,502 мл, 5,32 ммоль) в одній частині. Через 5 хвилин ванну з льодом видаляли, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом -20 годин. До реакційної суміші додавали МаВг (0,822 г, 7,99 ммоль) і тетрабутиламонію бромід (0,077 г, 0,240 ммоль), і перемішування продовжували протягом
Зо додаткових 14 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували у вакуумі до твердої речовини брудно-білого кольору, і ця тверду речовину ресуспендували у воді з енергійним перемішуванням і потім фільтрували (на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор). Кірку промивали рясно водою (250 мл, повний об'єм фільтрату і змивів) і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 50"С, отримуючи 4-((4- (бромметил)бензил)-окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоїндолін-ї,3-діон як тверду речовину білого кольору (1,21 г, 9995-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 СНзСМ/0,195 НзРоОх, 4,85 хв. (99,595); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,94-2,15 (м, ІН, СНН), 2,42-2,70 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,79-2,99 (м, 1Н, СНН), 4,72 (с, 2Н, СН»), 5,10 (дд, 9У-5,4, 12,9 Гц, 1ТН, СН), 5,38 (с, 2Н, СН»), 7,38-7,54 (м, 5Н, Аг), 7,59 (д, У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, 9У-7,3, 8,4 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ТН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 21,95, 30,91, 34,12, 48,75, 69,64, 115,57, 116,62, 120,18, 127,48, 129,42, 133,26, 136,33, 136,99, 137,72, 155,37, 165,27, 166,73, 169,87, 172,72;
І СМ5: М-Ма-479, 481; МН відсутній.
Стадія 5: 2-(2,6-Діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-"'тіоморфолінометил)бензил)окси)ізоіндолін-1,3- діон
До рідкого розчину 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1,3- діону (250 мг, 0,547 ммоль) в Мескм (10 мл) додавали тіоморфолін (62,1 мг, 0,601 ммоль), потім
СІЕА (0,143 мл, 0,820 ммоль) Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища. Реакційна суміш стала прозорою після «15 хвилин перемішування, і потім поступово тверді частинки осаджувались з розчину. Після «2 годин реакційну суміш обробляли великою кількістю ОІЕА (0,143 мл, 0,820 ммоль), і суспензію нагрівали до 807С з тривалим перемішуванням протягом «1 години. Суміші повільно давали охолодитися до температури навколишнього середовища при акуратному перемішуванні. Через 2 години суспензію фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням.
Залишкову тверду речовину в реакційній ампулі промивали на лійці мінімальною кількістю
Месм (1 мл). Кірку промивали водою (3х10 мл). Тверду речовину, що залишилася, висушували у вакуумній сушильній шафі при 602С протягом 4 годин, отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)- 4-(4-(тіоморфолінометил)-бензил)окси)ізоїндолін-1,3-діон як тверду речовину білого кольору (225 мг, 869): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 18/82
СНазСМ/0,195 НзРО», 6,96 хв. (99,3965); Т. пл.: 221-223"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,10 (м, 1Н, (510) СНН), 2,41-2,66 (м, 1Н, 4хСНе, Зх СНН), 2,80-2,97 (м, 1Н, СНН), 3,50 (с, 2Н, СНМ), 5,09 (дд,
у-5,3, 12,8 Гц, 1Н, СН), 5,35 (с, 2Н, СНегО), 7,26-7,40 (м, 2Н, Ак), 7,42-7,53 (м, 2Н, Ап), 7,60 (д, 3-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, 9У-7,4, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 21,21, 26,38, 30,16, 47,99, 53,65, 61,49, 69,19, 114,75, 115,82, 119,45, 126,52, 128,12, 132,51, 134,00, 136,23, 137,16, 154,78, 164,55, 166,00, 169,13, 171,98; ІСМ5: МН-480; Обчислено для 00 б25БНаБМа3О55-0,28 НгО: С, 61,96; Н, 5,32; М, 8,67; 5, 6,62; Знайдено: С, 61,97; Н, 5,12; М, 8,63; 5, 6,55. 5.66 3-(4-(6--"МОРФОЛІНОМЕТИЛИМІДАЗО|1,2-АІПІРИДИН-2-ІЛІУМЕТОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН гл Мн ч/ шщ- 0 що м
Стадія 1: 3-Бром-2-оксоетилпропаноат (9,0 г, 46,2 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-метилпіридин-2-аміну (5,0 г, 46,2 ммоль) в етанолі (50 мл). Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували (і концентрували. Залишок розчиняли в СНеСі» (100 мл) і промивали насич. МансСоОз (40 мл), водою (40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, 2095 ЕЮАс/СНесСіг протягом 20 хвилин, потім до 10095 ЕЮАс за 30 хвилин), отримуючи б-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-2-етилкарбоксилат (3,8 г, 4095): "Н ЯМР (СОСІ») б 1,44 (т, 9-6 Гц, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 4,42-4,49 (кв, 9-6 Гц, 2Н), 7,07-7,11 (дд, У-3 і 12 Гц, 1Н), 7,56-7,59 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,90-7,91 (д, 9-3 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н).
Стадія 2: Суміш б-метилімідазо(|1,2-а|піридин-2-етилкарбоксилату (3,7 г, 18,2 ммоль) і М- бромсукциніміду (3,2 г, 18,2 ммоль) в метилацетаті (50 мл) нагрівали при 60"С на масляній бані з опроміненням реакційної суміші 300-Вт лампою протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували і розбавляли ЕТОАс (50 мл), і промивали водою (2х35 мл), сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (510», 2095-ий
ЕЮАс/СН2Сі» протягом 25 хвилин), отримуючи З-бром-6-метилімідазо(1,2-а|піридин-2- етилкарбоксилат (4,7 г, 9095): "Н ЯМР (СОСіз) б 1,46 (т, 9-6 Гц, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 4,45-4,52 (кв, 3-6 Гц, 2Н), 7,16-7,19 (дд, 9У-3 і 9 Гц, 1Н), 7,58-7,61 (д, У-9 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н); Зб ЯМР (СОСІіз) б 14,41, 18,45, 61,35, 99,75, 118,46, 121,90, 124,57, 129,95, 133,55, 144,27, 162,45.
Стадія 3: Суміш 3-бром-6-метилімідазо|1,2-а|піридин-2-етилкарбоксилату (4,5 г, 15,8 ммоль),
М-бромсукциніміду (2,8 г, 17,8 ммоль) і 2,2'-азобісізобутиронітрилу (0,6 г) в ССії (75 мл) нагрівали при 75"С на масляній бані з опроміненням 300-Вт лампою реакційної суміші протягом
З годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували і промивали тверду речовину СНесСіг (40 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНесСі» (100 мл) і промивали водою (2х30 мл), сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СН2Сіг протягом 5 хвилин, потім до 1095 ЕЮАс/СНеосСіг2 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 2095 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи З3-бром-6-(бромметил)імідазо(|1,2-а|піридин-2-етилкарбоксилат (2,5 г, 4495) Н ЯМР (СОСІіз) 6 1,47 (т, 9-6 Гц, ЗН), 4,46-4,52 (кв, У-6 Гц, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 7,35-7,39 (дд, 9У-3ї9 Гу, 1Н), 7,68-7,71 (д, 9-9 Гу, 1Н), 8,23 (с, 1Н); 30 ЯМР (СОСіз) б 14,35, 29,60, 61,54, 100,79, 119,60, 123,28, 125,38, 128,28, 134,56, 144,45, 162,09.
Стадія 4: Розчин 3-бром-6-(бромметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-етилкарбоксилату (2,4 г, 6,7 ммоль) в ацетоні (50 мл) і ОМЕ (40 мл) додавали до перемішуваної суміші морфоліну (0,9 г, 10,1 моль), карбонату калію (3,3 г, 23,6 ммоль) і каталітичної кількості 18-стом/п-6 в ацетоні (50 мл) при 60"С на масляній бані. Реакційну суміш перемішували при 60"С на масляній бані протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в ЕІАС (100 мл) і промивали водою (2х35 мл), сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і твердий залишок перемішували з простим ефіром, отримуючи З3-бром-6-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-етилкарбоксилат (1,4 г, 55965): ТТН ЯМР (СОСіз) 6 1,47 (т, 9-6 Гу, ЗН), 2,48-2,51 (м, 4Н), 3,55 (с, 2Н), 3,72-3,75 (м, 4Н), 4,46-4,53 (кв, 3-6 Гц, 2Н), 7,39-7,42 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,63-7,66 (д, 9-9 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н).
Стадія 5: ГІАІНАУ/ТНЕ (1М, 3,9 мл, 3,9 ммоль) повільно додавали до перемішуваного розчину
З-бром-6-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|піридин-2-етилкарбоксилату (1,2 г, 3,3 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 0-57С. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 години. Реакційну суміш гасили водою (1 мл), 2н. Маон (1 мл), водою (4 мл). Суміш фільтрували і тверду речовину промивали СНеСі» (40 мл). Фільтрат промивали сольовим розчином (35 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, отримуючи (6-(морфолінометил)імідазо(|1,2-а|піридин-2-іл)метанол (0,6 г, 75965): "Н ЯМР (СОСіз») б 2,45-2,50 (м, 4Н), 3,46 (с, 2Н), 3,70-3,74 (м, 4Н), 4,84 (с, 2Н), 7,19-7,22 (дд, У9-319 Гц, 1Н), 7,47-7,52 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н).
Стадія 6: Зв'язку трифенілфосфін-полімер (2,5 г, 3,4 ммоль) в ТНЕ (30 мл) охолоджували у ванні з льодом до З3"С. Діізопропіл азадикарбоксилат (0,6 г, 3,2 ммоль) повільно додавали при 3-5"С. Після перемішування при З"С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,7 г, 2,3 ммоль) і (6б--"морфолінометил)імідазої|1,2- а|піридин-2-іл)метанолу (0,6 г, 2,3 ммоль) в ТНЕ (70 мл) повільно додавали при 5-107С. Після перемішування протягом 5 хвилин, ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в СНесСі» (100 мл) і промивали насич. МанНСоОз (35 мл), водою (35 мл), сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (502, СНеСіг протягом 5 хвилин, потім до 395 СНзОН/СНеСіг за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 595 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 1095 за 5 хвилин і підтримували протягом 10 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4- (6-(морфолінометил)імідазо|(1,2-а|піридин-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (0,5 г, 4395).
Стадія 7: Розчин 5-аміно-4-(4-(б-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,5 г, 0,9 ммоль) в ТНЕ (15 мл) охолоджували у ванні сухий лід/ацетон протягом 5 хв. Додавали розчин трет-бутоксид калію/ТНЕ (1М, 1,0 мл, 1,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -787"С у ванні протягом 1 години. Реакційну суміш гасили Ін. НСЇ (З мл) і нагрівали до температури навколишнього середовища. Додавали воду (20 мл) і підлуговували насич. МаНсСоОз (8 мл) до рН-8. Суміш екстрагували СНеосСі» (3х30 мл), Її об'єднаний органічний розчин промивали сольовим розчином (25 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок осаджували простим ефіром, отримуючи 3-(4-((6- (морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-2ил)метокси )-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон (0,4 г, 8395): Т. пл. 155-157"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,97-2,01 (м, 1Н), 2,36-2,39 (м, 4Н), 2,39-2,60
Зо (м, 2Н), 2,85-2,96 (м, 1Н), 3,44 (с, 2Н), 3,55-3,58 (м, 4Н), 4,20-4,26 (д, 9У-18 Гц, 1Н), 4,36-4,41 (д,
У-18 Гц, 1Н), 5,08-5,14 (дд, 9-6 і 12 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 7,21-7,24 (м, 1Н), 7,31-7,33 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,46-7,51 (м, ЗН), 8,02 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н); 30 ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,36, 31,18, 45,06, 51,55, 52,97, 59,13, 64,61, 66,13, 111,89, 115,03, 115,18, 116,24, 122,06, 125,67, 126,91, 129,77, 133,27, 141,58, 143,90, 153,45, 167,99, 170,96, 172,81; Обчислено для
СгвНаг?М505--0,2СНеСІ2: С, 62,13; Н, 5,45; М, 13,83, Знайдено: С, 62,16; Н, 5,74; М, 13,13. 5.67 3-14-І4-(3,4-ДИГІДРО-1Н-ІЗОХІНОЛІН-2-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо н
М М ве
Стадія 1: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-ілу-масляної кислоти
До розчину 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,37 г, 0,778 ммоль) в СНзСМ додавали 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін (0,124 г, 0,934 ммоль) і ОІРЕА (0,272 мл, 1,557 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували, потім екстрагували СНесСіг і водою. Органічний шар концентрували і отримували метиловий ефір 4- карбамоїл-4-(4-(4-(3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-ілі-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (0,4 г, 9795). Її використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 2: Отримання 3-14-І4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діону
До розчину 5-аміно-4-(4-(4-((3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)-ілуметил)бензилокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (0,4 г, 0,758 ммоль) в СНзСМ при 0"С додавали трет-бутоксид калію (0,094 г, 0,834 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 1 години.
Реакційну суміш гасили, додаючи 5 мл ін. НСІЇ, потім МансСО»з (насич., 5 мл). До суміші додавали СНеСі» (20 мл), воду (20 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували і отримували тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину повторно кристалізували з 4 мл СНІСМ, отримуючи 170 мг твердої речовини білого кольору (4595). Т.пл.: 173-17576. | СМ5 т/е-496. ВЕРХ: Умаїег5 5уттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95
СНазСМ/0,195 НзРОх в Н2О протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 6,43 хв. (97965). "Н ЯМР (ДМСО-сав) б 1,86-2,11 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 9-44, 13,3 Гц, 1Н, СНН), 2,52-2,62 (м, 1Н,
СНН), 2,63-2,74 (м, 2Н, СН»), 2,74-2,84 (м, 2Н, СНг), 2,84-3,02 (м, 1Н, СНН), 3,54 (с, 2Н, СН»), 3,65 (с, 2Н, СНге), 4,13-4,54 (м, 2Н, СНег), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, МСН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 6,82-7,20 (м, 4Н, Ап, 7,26-7,68 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). "30 ЯМР (ДМСО-дв) б 22,36, 28,64, 31,20, 45,10, 50,16, 51,58, 55,40, 61,48, 69,44, 114,98, 115,23, 125,43, 125,94, 126,32, 127,72, 128,41, 128,82, 129,82, 129,95, 134,05, 134,69, 135,29, 138,10, 153,51, 170,98, 172,83. Обчислено для СзоНгоМзО4-0,3 НгО; Со 71,92; НоОб 5,96; МО» 8,39; Знайдено: Сов 71,55; Но» 5,72; Мо 8,22. 5.68. 3-4--4--2,3-ДИГІДРО-БЕНЗО|1,ДОКСАЗИН-4-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ро о М оо сою»
М у
До перемішуваного розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,б-діону (350 мг, 0,79 ммоль) в ацетонітрилі (8 мл) при температурі навколишнього середовища додавали розчин 3,4-дигідро-2Н-бензо|5|/1,4оксазину (128 мг, 0,9 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) і ОІРЕА (0,21 мл, 1,2 ммоль). Отриманий світло-жовтий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин і перемішували при 40"С протягом 24 годин. Продукт очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 3-14-(4-(2,3- дигідро-бензо|1,4|оксазин-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин- 2,6-діон як тверду речовину білого кольору (208 мг, 5395-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-
Ко) 18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 55/45, (СНаСМ/0,195 НзРох), 4,50 хв. (99,095); Т. пл.: 145- 1477"С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,91-2,04 (м, ІН, СНН), 2,33-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н,
СНН), 2,80-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,35-3,43 (м, 2Н, СНг), 4,14-4,45 (м, 4Н, СНН, СНН, СнНае), 4,47 (с, 2Н, СН»), 5,10 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 6,44-6,56 (м, 1Н, АЮ), 6,57-6,76 (м,
ЗН, Аг), 7,22-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,59 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1Н, МНН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,31, 31,16, 45,06, 47,06, 51,55, 53,57, 64,03, 69,32, 112,27, 114,91, 115,20, 115,77, 116,91, 121,24, 127,20, 127,96, 129,78, 129,95, 133,28, 135,17, 135,21, 138,23, 143,46, 153,45, 167,99, 170,95, 172,81; ГСЄМ5 МН-498; Обчислено для СгеНеаг?7МзО5-0,3НгО: С, 69,25; Н, 5,53; М, 8,35;
Знайдено: С, 69,01; Н, 5,29; М, 68,25. 5.69 3-4-(4--2,3-ДИГІДРО-5Н-БЕНЗОГЕ)1,4ОКСАЗЕПІН-4-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-
ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ще оо нн
М
) босу»
М ва;
До перемішуваного розчину 2,3,4,5-тетрагідробензоЩИП Я|оксазепіну (141 мг, 0,9 ммоль) в ацетонітрилі (8 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 3-(4-(4- (бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон (350 мг, 0,79 ммоль) і ОІРЕА (021 мл, 1,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 3,5 годин, після чого додавали 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон (30 мг, 0,07 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 17 годин, і суміш очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 3-14-(4-(2,3-дигідро-5Н-бензоЩП Я|оксазепин-4-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (216 мг, 5495-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 23/77, (СНзСМ/0,195 НзРох), 4,16 хв. (99,795); Т. пл.: 148-1507С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90- 2,04 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,57 (д, У9-17,8 Гц, 1Н, СНН), 2,81-3,04 (м, ЗН, СН»,
СНН), 3,62 (с, 2Н, СН»), 3,75 (с, 2Н, СН»), 3,95-4,06 (м, 2Н, СН»), 4,26 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,03-5,17 (м, 1Н, СНН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 6,91-7,09 (м, ЗН, Ак), 7,13- 7,25 (м, ІН, Аг), 7,33 (д, 9-7,2 Гц, 4Н, Аг), 7,39-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 31,16, 45,07, 51,55, 57,28, 57,73, 57,87, 69,41, 69,87, 115,00, 115,22, 120,38, 123,08, 127,66, 128,36, 128,68, 129,78, 129,95, 130,53, 131,62, 133,30, 135,25, 138,62, 153,48, 159,60, 167,99, 170,96, 172,81; І СМ5 МН.-512; Обчислено для СзоНгоМзО5коО, 4Нго: С, 69,46; Н, 5,79; М, 8,10; Знайдено: С, 69,25; Н, 5,53; М, 8,35. 5.70 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-1ІЛ)-4-(4--"МОРФОЛІНОМЕТИЛ) ПАЗОЛ-2-
ІЛУМЕТОКСИ)ЗОІНДОЛІН-1,3-ДІОН оо о МН
М М о з во о
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 3,5 г, 5,6 ммоль) при 0"С додавали до перемішуваного розчину З3-гідроксидиметилфталату (647 мг, 3,08 ммоль) в ТНЕ (30 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл азодикарбоксилату (1,13 г, 5,6 ммоль), після перемішування протягом 10 хвилин додавали (4-(морфолінометил)тіазол-2-іл)метанол (600 мг, 2,80 ммоль), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і фільтрували. Смолу промивали етилацетатом (10х30 мл). Об'єднані органічні шари упарювали під вакуумом. Залишок очищали ІЗСО (40 г колонки, градієнт МеОН/СНесСіг від 095 до 595 за 50 хвилин), отримуючи 3-(4-(морфолінометил)тіазол-2-іл)уметокси)диметилфталат (800 мг, 7095- ий вихід).
Зо Стадія 2: Суміш 3-(4-(морфолінометил)тіазол-2-іл)уметокси)диметилфталату (320 мг, 0,787 ммоль) і гідроксиду натрію (10 мл, 30,0 ммоль) в етанолі (20 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш упарювали досуха під вакуумом, додавали воду (20 мл), суміш екстрагували етилацетатом (2х10 мл), водний шар відділяли і підкислювали НС! (Зн., 15 мл), потім упарювали під вакуумом досуха. Сирий продукт використовували для наступної стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: Суміш 3-(4-(морфолінометил)тіазол-2-іл)метокси)фталевої кислоти (298 мг, 0,787 ммоль) і З-амінопіперидин-2,б6-діон гідрохлориду (155 мг, 0,944 ммоль) в піридині (20 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Піридин випарювали досуха під вакуумом, залишок розділяли між насиченим розчином бікарбонату натрію (20 мл) і етилацетатом (50 мл), органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, розчинник випарювали, і продукт очищали препаративною ВЕРХ (умови градієнта: 0-2095 ацетонітрилу у воді, 0,195 мурашиної кислоти за 15 хвилин), отримуючи 2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-(морфолінометил)тіазол-2-іл)метокси)ізоіїндолін-ї,3-діон (39 мг, 1195-ий вихід); Т. пл.: 210-2127С; "Н ЯМР (ДМСО-адв) б 1,92-2,14 (м, ІН, СНН), 2,42 (д, 9-42 Гц,
БН, СНН, Сн», СНе»), 2,55-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,77-3,02 (м, ІН, СНН), 3,49-3,58 (м, 4Н, СН», СН»), 3,60 (с, 2Н, СнНг), 4,95-5,22 (м, 1Н, СН), 5,66 (с, 2Н, СНе), 7,44-7,58 (м, 2Н, Аг), 7,65 (д, У-8,5 Гу, 1ТН, Аг), 7,83 (д, 9-7,7 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ТН, МН); зб ЯМР (ДМСО-дв) б 21,93, 30,90, 48,78, 52,99, 57,52, 66,11, 67,56, 116,18, 116,82, 118,28, 120,45, 133,26, 136,97, 152,88, 154,60, 164,44, 165,07, 166,64, 169,84, 172,72; ВЕРХ: Умаїег5 Хівїта С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 СНазСМ/0,195 НСООМН 5 ін-4,34 (99,30965); Обчислено для СгзНгаМаОва: С, 53,48; Н, 4,68; М, 10,85; Знайдено: С, 49,86; Н, 4,42; М, 10,50. 5.71 3-(4-41-МЕТИЛ-5--"МОРФОЛІНОМЕТИЛ)-1Н-ПІРАЗОЛ-3-ІЛІУМЕТОКСИ))-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо и МН
Ч м М о стани -кКк, -
М )
Стадія 1: У круглу колбу на 250 мл завантажували 1,5-диметил-1Н-піразол-3- метилкарбоксилат (2 г, 12,97 ммоль), МВ5 (2,309 г, 12,97 ммоль), АІВМ (0,213 г, 1,297 ммоль), а також ССіІ. (40 мл, 415 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником під азотом протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували, тверду речовину фільтрували, фільтрат упарювали досуха, залишок очищали ІЗСО (120 г колонки, градієнт етилацетат/гексани від 090 до 3095 за 50 хвилин, 3095 30 хвилин), отримуючи 5-(бромметил)-1-метил-1Н-піразол-3- метилкарбоксилат (500 мг, 1795-ий вихід); "Н ЯМР (хлороформ-4) б 3,93 (с, ЗН, СН), 3,99 (с, ЗН,
СН»), 4,47 (с, 2Н, Сн»), 6,83 (с, 1Н, АГ).
Стадія 2: До розчину 5-(бромметил)-1-метил-1Н-піразол-З-метилкарбоксилату (500 мг, 2,145 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) додавали морфолін (0,280 мл, 3,22 ммоль) і триетиламін (0,449 мл, 3,22 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 7 годин. Розчинник випарювали досуха, залишок розділяли між етилацетатом (50 мл) і насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20 мл), органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, розчинник випарювали, отримуючи 1-метил-5- (морфолінометил)-1Н-піразол-З-метилкарбоксилат (450 мг, 8895-ий вихід); "Н ЯМР (хлороформ- а) б 2,45 (уш.с, АН, СН», СНае), 3,52 (уш.с, 2Н, СнНае), 3,70 (уш.с, 4Н, СН», СН»), 3,93 (с, ЗН, СН), 4,00 (с, ЗН, СНз), 6,54-6,87 (м, 1Н, Аг).
Стадія 3: До суміші 1-метил-5-(морфолінометил)-1Н-піразол-З-метилкарбоксилату (450 мг, 1,881 ммоль) в ТНЕ (15 мл) при 0"С додавали бівра!-Н (5,64 мл, 5,64 ммоль). Сформовану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали під вакуумом, залишок розділяли між сіллю Рочелла (1,0 г, 10 мл) і етилацетатом (50 мл), органічну фазу відділяли, і водну фазу екстрагували етилацетатом (3х20 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5 мл) і сольовим розчином, висушували (Мо950:5) і концентрували, отримуючи (1-метил-5- (морфолінометил)-1Н-піразол-З3-іл)уметанол (300 мг, 76б95-ий вихід); "Н ЯМР. (хлороформ-а) б 2,47 (уш.с, 4Н, СН», СНе), 3,52 (уш.с, 2Н, СН»), 3,72 (д, 952,1 Гц, 4Н, СН», СН»), 3,90 (с, ЗН, СН), 4,65 (с, 2Н, СН»), 6,17 (уш.с, 1Н, Аг).
Стадія 4: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 1,78 г, 2,84 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (415 мг, 1,420 ммоль) в ТНЕ (30 мл), з подальшим додаванням ОІАО (574 мг, 2,84 ммоль), після перемішування протягом 10 хвилин додавали розчин (1-метил-5- (морфолінометил)-1Н-піразол-З-іл)уметанол (300 мг, 1,420 ммоль) в ТНЕ (10 мл), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Смолуа фільтрували і промивали етилацетатом (10х30 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали досуха, залишок очищали ІЗСО (40 г колонки, Мен в градієнті ОСМ 0-595 за 40 хвилин), отримуючи 5-аміно-4- (4-((1-метил-5-(морфолінометил)-1Н-піразол-З3-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (270 мг, 3995-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92-2,30 (м, 4Н, СН», СНаг), 2,30-2,42 (м, 4Н, СН», СН»), 3,49 (с, 5Н, СН», СН), 3,52-3,63 (м, 4Н, СН», СН»), 3,80 (с, ЗН, СН»), 4,25-4,57 (м, 2Н, СНег), 4,25-4,57 (м, 2Н, СН»), 4,71 (дд, 9У-4,7, 10,2 Гц, 1Н, СН), 5,09 (с, 2Н, СН»), 5,02-5,19 (м, 2Н, СН»), 6,27 (с, 1Н, Аг), 7,18 (с, 1Н, МНН), 7,28 (д, 9-7,2 Гц, 1Н, Аг), 7,32-7,40 (м, 1Н, Аг), 7,40-7,51 (м, 1Н, Аг), 7,57 (с, 1Н, МНН).
Стадія 5: До розчину 5-аміно-4-(4-((1-метил-5-(морфолінометил)-1Н-піразол-З3-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (250 мг, 0,515 ммоль) в ТНЕ при 0"С додавали трет- бутоксид калію (63,6 мг, 0,566 ммоль), сформовану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш гасили, додаючи водний розчин НСІ (Тн., 1,5 мл). Розчинник видаляли під вакуумом, залишок розділяли між насиченим розчином бікарбонату натрію (5 мл) і етилацетатом (30 мл), органічний шар відділяли і промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і фільтрували, фільтрат упарювали досуха, тверду речовину ресуспендували з простим ефіром (10 мл) і фільтрували, отримуючи 3-(4-((1-метил-5-(морфолінометил)-1Н-піразол-З-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)піперидин-2,6-діон (130 мг, 5695-ий вихід); Т. пл.: 125-127"С; "Н ЯМР (ДМСО-адв) 5 1,99 (д, 1Н,
СНН), 2,35 (д, У-4,0 Гц, 4Н, СН», СНе), 2,46 (уш.с, 1Н, СНН), 2,52-2,65 (м, ІН, СНН), 2,82-3,02 (м, 1ТН, СНН), 3,49 (с, 2Н, СН), 3,51-3,62 (м, 4Н, СН», СН»), 3,80 (с, ЗН, СН), 4,12-4,43 (м, 2Н, СН»), 5,03-5,17 (м, ЗН, СНе, СН), 6,26 (с, 1Н, Аг), 7,31 (д, У-1А Гу, 1Н, Аг), 7,35-7,43 (м, 1Н, Ак), 7,43- 7,55 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,31, 30,38, 31,18, 36,41, 45,07, 51,55, 52,23, 52,93, 64,00, 66,08, 106,66, 115,07, 115,18, 129,74, 129,89, 133,24, 139,35, 145,27, 153,46, 167,97, 170,96, 172,81; ВЕРХ: УмМаїег5 Хівіта С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75
СНзСМ/0,195 НСООМН» ів-3,31 (97,5695); Обчислено для С2гзН27М5О5-0,4 ЕЮАс: С, 60,45; Н, 6,23; М, 14,33; Знайдено: С, 60,10; Н, 6,04; М, 14,70. 5.72 4-(4-(7,8-ДИГІДРО-1,6-НАФТИРИДИН-6(5Н)-ІЛ/УМЕТИЛІБЕНЗИЛІОКСИ)-2-(2,6-
ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛИЗОІНДОЛІН-1,3-ДІОН оо
МН
Соя» о ів)
С щі
М
До суміші 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (250 мг, 0,547 ммоль) і 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину (81 мг, 0,601 ммоль) в сухому МЕеСМ (10 мл) додавали ОІБА (0,334 мл, 1,914 ммоль). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 17 годин. Реакційну суміш нагрівали до 807С з видаленим ковпачком ампули. Більша частина твердих частинок розчинялася, і суміш концентрували до «1/2 первинного об'єму. Після х2,5 годин суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища з акуратним перемішуванням. Утворювалася густа суспензія, яку витримували при 4"С протягом ночі. Суспензію обробляли ОІЕА (250 мкл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв. Суспензію потім фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням, і кірку промивали водою (30 мл). Зібрану тверду речовину висушували відсмоктування і потім висушували далі у вакуумній сушильній шафі при 50"С протягом 6 годин, отримуючи 4-((4-((7,8- дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілуметил)бензил)окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3З-іл)ізоіндолін-1,3- діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (275 мг, 9995): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С- 18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзСМ/0,195 НзРох, 5,08 хв. (99,9965); Т. пл.: 165- 167"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,93-2,15 (м, 1Н, СНН), 2,38-2,65 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,73-3,01 (м,
Коо) БН, СН», СН», СНН), 3,58 (с, 2Н, СНае), 3,70 (с, 2Н, СН»), 5,09 (дд, У-5,4, 12,7 Гц, 1Н, СН), 5,37 (с, 2Н, СНгО), 7,12 (дд, 9У-4,7, 7,7 Гц, 1Н, Аг), 7,34-7,54 (м, 6Н, Ап), 7,61 (д, У-8,3 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, 9-74, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 8,33 (дд, 9-1,7, 4,7 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1Н, МН); 3С ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 30,90, 31,89, 48,73, 50,02, 54,26, 61,13, 69,95, 115,50, 116,58, 120,19, 120,95, 127,36, 128,84, 129,81, 135,26, 134,17, 134,87, 136,99, 138,05, 147,15, 154,38, 155,53, 165,29, 166,75, 169,87, 172,72; /СМ5: МН-511; Обчислено для СгеНгвМаО5-0,6 Н2гО: С, 66,81; Н, 5,26; М, 10,57;
Знайдено: С, 66,75; Н, 5,28; М, 10,84. 5.73 3-11-ОКСО-4-І4--(4А-ФЕНІЛ-ІМІДАЗОЛ-1-І(ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо н
М М тд СО
М шо;
До перемішуваного розчину 4-феніл-1 Н-імідазолу (179 мг, 1,2 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон (500 мг, 1,1 ммоль) і СІРЕА (0,30 мл, 1,7 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 19 годин і нагрівали при 40"С протягом 7 годин, після чого додавали ЕТАс (60 мл), воду (15 мл) і сольовий розчин (15 мл). Потім додавали ацетонітрил (20 мл), щоб розчинити тверду речовину.
Отриманий розчин екстрагували, і органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи 3-11-оксо-4-(4-(4-феніл-імідазол-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро- ізоїндол-2-ілі-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (190 мг, ЗЗ3З95-ий вихід).
КОЕЗУ підтвердив ізомерну структуру продукту. ВЕРХ: Умаїег5 Зутптеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75, (СНз3СМ/0,195 НзРозх), 4,84 хв. (99,995); Т. пл.: 246-248"7С; "НН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,99 (уш.с, 1Н, СНН), 2,33-2,47 (м, ІН, СНН), 2,53-2,60 (м, 1Н, СНН), 2,81-2,99 (м, 1ТН, СНН), 4,23 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,39 (д, У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,09 (дд, 9-5,0, 13,1 Гц, 1Н,
СНН), 5,23 (с, 4Н, СН», СНе), 7,12-7,23 (м, 1Н, Аг), 7,23-7,39 (м, 6Н, Аг), 7,39-7,54 (м, ЗН, Аг), 7,68 (д, 9-1,3 Гц, 1Н, імідазол Н), 7,70-7,78 (м, 2Н, Ак), 7,83 (д, 9-1,3 Гц, 1Н, імідазол Н), 10,95 (с, 1Н,
МН); Сб ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,30, 31,15, 45,04, 49,45, 51,53, 69,17, 114,90, 115,23, 115,79, 124,11, 126,17, 127,63, 128,12, 128,40, 129,78, 129,93, 133,28, 134,44, 136,17, 137,45, 137,94, 140,90, 153,38, 167,96, 170,93, 172,80; | СМ МН-507; Обчислено для СзоНг6МаО40,1 Нео: С, 70,88; Н, 5,19; М, 11,00; Знайдено: С, 70,66; Н, 4,87; М, 10,83. 5.74 3-(4-((3-(4-МЕТИЛПІПЕРИДИН-1-ІЛУМЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-5-ІЛІМЕТОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН де;
МН
М М о йо: (в)
Суміш (5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)ізоксазол-3-іл)метил метансульфонату (0,25 г, 0,556 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) охолоджували до 0"С. Додавали 4-метилпіперидин (0,066 г, 0,668 ммоль) і ТЕА (0,073 г, 0,719 ммоль), ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували протягом 16 годин. Суміш розділяли між ЕОАс (100 мл) і водою (100 мл),
Зо і органічну фазу промивали водою (100 мл). Потім органічну фазу екстрагували 195-им водним розчином НСЇІ (100 мл), і цей екстракт підлуговували 595-им водним розчином МагСОз (50 мл) і екстрагували в ЕЮАс (2х75 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (100 мл), висушували (Мо50О)) і упарювали, отримуючи 180 мг (7295) твердих речовини білого кольору; Т. пл. 168-1709С. ВЕРХ: Маїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 10/90-90/10 СНзСМ/0,195 НзРОх за 10 хв.: 4,95 (97,9895). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,87 (д, 9-64 Гц,
ЗН), 1,01-1,19 (м, 2Н), 1,21-1,38 (м, 1Н), 1,49-1,65 (м, 2Н), 1,88-2,04 (м, ЗН), 2,36-2,47 (м, 1Н), 2,54-2,62 (м, 1Н), 2,68-2,80 (м, 2Н), 2,83-2,99 (м, 1Н), 3,50 (с, 2Н), 4,24 (д, 9-17,6 Гу, 1Н), 4,41 (д,
У-17,6 Гу, 1Н), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 7,33-7,44 (м, 2Н), 7,46-7,57 (м, 1Н), 10,97 (с, 1Н). С ЯМР (ДМСО-адв) 6 21,73, 22,33, 29,97, 31,20, 33,79, 45,05, 51,61, 52,64, 53,14, 60,72, 104,53, 115,10, 115,97, 129,85, 129,98, 133,51, 152,67, 161,56, 167,06, 167,82, 170,94, 172,82. Обчислено для СгаНгвМаО5--НгО: С, 61,2695; Н, 6,4395; М, 11,9195; Знайдено: С, 61,4195; Н, 6,339; М, 12,1095. 5.75 3-(4-(3--МОРФОЛІНОМЕТИЛ)МІДАЗО|1,2-АІЇПІРИДИН-6-ІЛУМЕТОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
З і ід
Му им у»
С
Стадія 1: Суміш б-аміноетилніктинату (8,3 г, 49,9 ммоль) і хлорацетальдегіду (5095 у воді, 15,7 г, 99,9 ммоль) в СНІСМ (200 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 17 годин.
Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Залишок перемішували з СНеосСі» (100 мл) і підлуговували насич. МаНСОз (120 мл). Водний шар екстрагували СНеСі» (2х40 мл), і об'єднаний розчин СНеСі» промивали водою (50 мл), сольовим розчином (50 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНеСіг протягом 5 хвилин, потім до 395 СНзЗОН/СНесі» за 5 хв. і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 595 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи імідазо|1,2-а|піридин-6б-етилкарбоксилат (8,3 г, 8796): "Н ЯМР (СОСІ») б 1,42 (т, 9У-6 Гц, ЗН), 4,38-4,45 (кв, 9-6 Гц, 2Н), 7,61-7,75 (м, 4Н), 8,93 (с, 1Н); зб ЯМР (СОСІз) б 14,33, 61,48, 113,49, 116,89, 117,13, 124,09, 130,02, 135,33, 145,93, 164,87.
Стадія 2: Суміш імідазо(1,2-а|Іпіридин-б-етилкарбоксилату (2,9 г, 15,4 ммоль), З37905-го водного розчину формальдегіду (1,3 г, 15,4 ммоль) і морфоліну (1,4 г, 15,4 ммоль) в крижаній оцтовій кислоті (5 мл) нагрівали при 50"С протягом З годин, потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли СНесСі»г (40 мл) і підлуговували 2н. Маон до рн-8. Водний шар екстрагували СНеосСі» (2х40 мл), і об'єднаний розчин СНаСі» промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи 3-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-етилкарбоксилат (4,1 г, 9295): "Н ЯМР (СОСІ») б 1,36 (т, 9-6 Гц, ЗН), 2,37-2,40 (м, 4Н), 3,54-3,57 (м, 4Н), 3,92 (с, 2Н), 4,33-4,40 (кв, 9-6
Гц, 2Н), 7,63-7,65 (м, ЗН), 9,18-9,19 (д, 9-3 Гц, 1Н); 30 ЯМР (СОСІ») б 14,07, 51,06, 52,81, 60,99, 66,18, 115,12, 116,58, 121,62, 122,95, 129,67, 134,98, 145,71, 164,47.
Стадія 3: Розчин 3-(морфолінометил)імідазо(|1,2-а|Іпіридин-6-етилкарбоксилату (4,1 г, 142 ммоль) в ТНЕ (50 мл) охолоджували у ванні з льодом. Повільно додавали розчин літію-три- трет-бутоксиалюміній гідрид/ТНЕ (ІМ, 29 мл, 29 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин, ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і гасили водою (1,5 мл), 2н.
Маон (1,5 мл) і водою (4,5 мл). Суміш фільтрували, і фільтр промивали СНеСіг (100 мл).
Фільтрат промивали насич. МаНСОз (40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (510», 395 СНзЗОнН/СНесСІг протягом 10 хвилин, потім до 1095 за 10 хвилин і підтримували протягом 30 хвилин), отримуючи (3- (морфолінометил)імідазо|1,2-а|піридин-б-іл)уметанол (1,5 г, 4295): "Н ЯМР (СОСІі») б 2,42-2,45 (м, 4Н), 3,64-3,67 (м, 4Н), 3,78 (с, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 7,18-7,22 (дд, 9-31 9 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,53-7,56 (д, У-9 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н).
Стадія 4: Суміш зв'язки трифенілфосфін-полімер (6,2 г, 8,7 ммоль) в ТНЕ (40 мл) охолоджували у ванні з льодом до 3"С. Діїзопропіл азадикарбоксилат (1,5 г, 7,6 ммоль) повільно додавали при 3-5"С. Після перемішування при 3"С протягом 10 хвилин, розчин (3- (морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-іл)метанолу (1,4 г, 5,8 ммоль) і 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (1,7 г, 5,8 ммоль) в ТНЕ (120 мл) повільно додавали при 5-8"С. Після перемішування протягом 10 хвилин, ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в СНеСі» (120 мл) і промивали насич. МансСоО:з (40 мл), водою (40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНоСі» протягом 5 хвилин, потім до 395
СНзОнН/СНеосСі» за 5 хвилин і підтримували протягом 10 хвилин, потім до 595 за 5 хвилин і підтримували протягом 20 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4-(3--(морфолінометил)імідазо|1,2- а|піридин-б-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5--оксометилпентаноат (1,3 г, 4395): "НН ЯМР (СОСІ») 6 2,17-2,18 (м, 1Н), 2,37-3,45 (м, 7Н), 3,62-3,65 (м, 7Н), 3,82 (с, 2Н), 4,38-4,43 (д, 9-15 Гц, 1Н), 4,51-4,57 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,94-4,96 (м, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 5,68 (уш., 1Н), 6,51 (уш., 1Н), 7,13- 7,16 (дд, 9-61 9 Гц, 1Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,42-7,47 (м, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,65-7,68 (д, 9-9 Гц, 1Н), 8,44 (с, 13); Зб ЯМР (СОСІів) б 24,24, 30,45, 45,22, 51,80, 52,61, 53,36, 53,89, 66,93, 68,07, 114,09, 116,25, 118,08, 120,30, 120,59, 123,97, 124,45, 129,92, 130,23, 133,65, 134,44, 146,03, 163,47, 169,14, 171,55, 172,83.
Стадія 5: Розчин 5-аміно-4-(4-(3-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|піридин-б-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (1,2 г, 2,4 ммоль) в ТНЕ (30 мл) охолоджували у ванні сухий лід/(ацетон протягом 15 хв. Повільно додавали розчин трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1М, 2,6 мл, 2,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -787С ванні протягом 1 години, потім нагрівали до 0"С протягом 1 години. Реакційну суміш гасили Ін. НСІ (5 мл) і додавали воду (20 мл). Суміш підлуговували насич. МанНСоО:з до рн-8 і екстрагували СНоСі» (3х30 мл). Об'єднаний бо розчин СНаСі» промивали сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНеоСі2 протягом 5 хвилин, потім до 395 СНзЗОН/СНесСіг за 5 хвилин і підтримували протягом 10 хвилин, потім до 595 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи 3-(4-((3--морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-іл)метокси)- 1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон (0,8 г, 6995): Т. пл. 170-1727"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,96- 2,01 (м, 1Н), 2,36-2,60 (м, 6Н), 2,85-2,93 (м, 1Н), 3,33-3,49 (м, 4Н), 4,29 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,40 (д,
У-18 Гц, 1Н), 5,09-5,15 (дд, 9-6 і 12 Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 7,35-7,62 (м, 6Н), 8,63 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,39, 31,16, 44,98, 51,04, 52,79, 66,07, 67,25, 115,04, 115,44, 116,92, 120,45, 120,58, 124,43, 124,77, 129,83, 133,34, 133,79, 144,80, 153,20, 167,94, 170,93, 172,80;
Обчислено для СгвНг7М505-0,2 Е?ОО,1 СНесСі» : С, 63,00; Н, 5,74; М, 13,66, Знайдено: С, 62,94;
Н, 5,98; М, 19,50. 5.76 3-(4-(4-"МОРФОЛІНОМЕТИЛ)ФУРАН-2-ІЛІУМЕТОКСИ)-1-ОКСОЇІЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о нн о М мл М о г о (9)
Стадія 1: Двічі перегнаний морфолін (3,81 мл, 43,7 ммоль) розчиняли в ТНЕ (300 мл) і охолоджували до -78"С в умовах газоподібного азоту. До цього розчину додавали по краплях н- бутиллітій (27,3 мл, 43,7 ммоль) (1,6 М в гексанах), і отриманий розчин перемішували ще 20 хв.
Потім повільно додавали фуран-3-карбальдегід (4 г, 41,6 ммоль) в ТНЕ (8 мл), Потім додавали по краплях ще 20 хв. втор-бутиллітій (31,2 мл, 43,7 ммоль) (1,4 М в циклогексані), отриману суміш перемішували при -787С протягом 2,5 годин. Повільно вводили метил хлорформіат (4,33 г, 45,8 ммоль), розчинений в ТНЕ (8 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин при -787С і додатково 20 хвилин при температурі навколишнього середовища, розчин вливали в крижану 1095-у НСІ (400 мл, 2,87 М). Шари розділяли, і водну фазу екстрагували простим ефіром (4х100 мл), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску досуха, сирий продукт очищали ІЗСО (330 г колонки, градієнт Е(Ас/гексани від 095 до 2095 за 60 хвилин, 2090 протягом 20 хвилин), отримуючи 4-формілфуран-2-метилкарбоксилат (1,5 г, 2395-ий вихід); "Н
ЯМР (хлороформ-4) б 3,89 (с, ЗН, СНз), 7,09-7,30 (м, 2Н, Аг), 9,75 (с, 1ТН, СНО).
Зо Стадія 2: До розчину 4-формілфуран-2-метилкарбоксилату (800 мг, 5,19 ммоль) в дихлорметані (30 мл) додавали морфолін (1,357 мл, 15,57 ммоль) і оцтову кислоту (1,783 мл, 31,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин, додавали натрію триацетоксиборгідрид (3300 мг, 15,57 ммоль), суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл) і промивали водою (2х30 мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (30 мл), сольовим розчином (30 мл) і висушували над сульфатом магнію, після фільтрації розчинник випарювали під вакуумом, отримуючи 4-(морфолінометил)фуран-2- метилкарбоксилат; "Н ЯМР (хлороформ-а) б 2,46-2,59 (м, 4Н, СН», СН»), 3,62 (с, 2Н, СнНг), 3,69- 3,79 (м, 4Н, СН», СН»), 3,89 (с, ЗН, СНвз), 6,37 (д, 93,2 Гц, 1Н, Аг), 7,14 (д, 9У-3,4 Гу, 1Н, Ак).
Стадія 3: До розчину 4-(морфолінометил)фуран-2-метилкарбоксилату (1,12 г, 4,97 ммоль) в
ТНЕ (30 мл) додавали рівраІ-Н (14,92 мл, 14,92 ммоль) в толуолі при 0"С. Сформовану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали розчин солі Рочелла (1,0 г, 50 мл), потім етилацетат (50 мл), отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища. Органічну фазу відділяли, і водну фазу екстрагували
ЕЮОАс (3х40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5 мл) і сольовим розчином, висушували (М9504) і концентрували, отримуючи (4- (морфолінометил)фуран-2-іл)метанол; "Н ЯМР (хлороформ-а) б 2,43-2,65 (м, 4Н, СН», СН»), 3,57 (с, 2Н, СН?г), 3,68-3,85 (м, 4Н, СН», СНе»), 4,61 (с, 2Н, СнНе), 6,17-6,30 (м, 2Н, АГ).
Стадія 4: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 1,98 г, 3,16 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (615 мг, 2,104 ммоль) в ТНЕ (50 мл) при 0"С, з подальшим додаванням
РІАО (638 мг, 3,16 ммоль), після перемішування протягом 10 хвилин додавали (4- (морфолінометил)фуран-2-іл)метанол (415 мг, 2,104 ммоль) в ТНЕ (10 мл), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували, смолу промивали етилацетатом (10х20 мл), метанолом (5х10 мл), об'єднану органічну фазу упарювали досуха, сирий продукт очищали ІЗСО (80 г колонки, МеОН в градієнті ОСМ 0-595 за
45 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4-((4--(морфолінометил)фуран-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін- 2-іл)у-5-оксометилпентаноат (440 мг, 4495-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,24 (д, 9-66 Гц, 4Н,
СнНае, СН»), 2,32-2,40 (м, 4Н, СН»), 3,46-3,52 (м, 5Н, СН», СНвз), 3,52-3,57 (м, 4Н, СН», СН»), 4,26- 4,55 (м, 2Н, СН»), 4,71 (д, У-5,5 Гц, 1Н, СНН), 5,18 (с, 2Н, СН»), 6,29 (д, 9-3,0 Гц, 1Н, Аг), 6,56 (д, 93,2 Гц, 1Н, Аг), 7,18 (с, 1Н, МНН), 7,30 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н, Аг), 7,35-7,42 (м, 1Н, Ап, 7,46 (д, 9-7,7
Гц, 1ТН, Аг), 7,57 (с, 1ТН, МНН).
Стадія 5: До розчину 5-аміно-4-(4-((4--морфолінометил)фуран-2-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (440 мг, 0,933 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0'С додавали трет-бутоксид калію (126 мг, 1,120 ммоль), суміш перемішували при 0"С протягом 1 години, додавали додатковий трет-бутоксид калію (20 мг, 0,27 ммоль), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш гасили, додаючи водний розчин НСІ (Ін., З мл). Розчинник видаляли під вакуумом, залишок розділяли між насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл) і етилацетатом (50 мл), органічний шар відділяли і промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і фільтрували, фільтрат упарювали досуха, отримуючи тверду речовину, тверду речовину ресуспендували в ацетонітрилі (4 мл) і фільтрували, отримуючи 3-(4-(4-(морфолінометил)фуран-2-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (160 мг, 3995-ий вихід); Т.пл.: 168-1707С; "Н ЯМР (ДМСО- дв) б 1,85-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,17-2,50 (м, 5Н, СН», СН», СНН), 2,54-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,88 (д,
У-12,3 Гц, 1Н, СНН), 3,32 (уш.с, 2Н, СН»), 3,56 (уш.с, 4Н, СНе, СН»г), 4,13-4,42 (м, 2Н, СНае), 5,10 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,20 (с, 2Н, СнНе), 6,09-6,52 (м, 1Н, Аг), 6,58 (уш.с, 1Н, Аг), 7,34 (д,
У-1,2 Гц, 1ТН, Аг), 7,38-7,46 (м, 1Н, Ап), 7,46-7,56 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); зб ЯМР (ДМСО- дв) 6 22,31, 31,18, 45,06,51,55,52,44, 54,08, 62,16, 65,81, 109,72, 111,65, 115,42, 115,54, 129,73, 129,99, 133,34, 149,29, 152,31, 152,98, 167,90, 170,95, 172,81; ВЕРХ: М/аїег5 Хівїта С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70 СНаСМ/0,195 НСООМН» ів-3,13 (96,1995); Обчислено для
СгзНа5МзОв--0,5 НгО: С, 61,60; Н, 5,84; М, 9,37; Знайдено: С, 61,28; Н, 5,79; М, 9,91. 5.77. 3-4-І4-(1-ІЗОПРОПІЛ-ПІПЕРИДИН-4-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о нн
М
Сон» ла
Зо
Стадія 1: Отримання трет-бутилового ефіру 4-4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)- 1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти
Трифенілфосфін (на полімерній підкладці, 1,6 ммоль/г, 3,3 г) додавали до білої перемішуваної суспензії /5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (2,444 г, 8,36 ммоль) в ТНЕ (100 мл) при 0"С. Через десять хвилин додавали діїзопропіл-діазен- 1,2-дикарбоксилат (2,470 мл, 12,54 ммоль) і перемішували протягом 40 хвилин, і потім додавали 4-(4-(гідроксиметил)бензил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (3,32 г, 10,87 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Суміш перемішували при 0"С і нагрівали до температури навколишнього середовища протягом ночі. Суспензію фільтрували, промивали МеонН (2х20 мл), СНоСі» (2х30 мл), Її фільтрат упарювали, отримуючи масло, яке розчиняли в СНеоСі» (80 мл), промивали насич. МаНсСоО:» (50 мл), концентрували і потім очищали на колонці з силікагелем, отримуючи трет-бутиловий ефір /4-(4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н- ізоїіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти як пінисте масло (2,2 г, 4595-ий вихід). Його використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-|1-оксо-4-(4-піперидин-4-ілметил- бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 4-(4-((2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1- оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)бензил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилату (2,2 г, 3,80 ммоль) в
СНесСіІ2 (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали гідрохлорид (2 М в простому ефірі) (10 мл, 38,0 ммоль). Через чотири години суспензію фільтрували, промивали простим ефіром, і отриману тверду речовину жовтого кольору висушували, отримуючи 2,02 г, 11195-ий сирий вихід (сіль НОСІ). Продукт використовували пізніше на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-4-І(4-(1-ізопропіл-піперидин-4-
ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-ілу-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-(піперидин-4- ілметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноат гідрохлориду (1,24 г, 2,403 ммоль) в Меон (15 мл) додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,397 мл, 2,403 ммоль), пропан-2-он (1,252 мл, 16,82 ммоль), оцтову кислоту (0,069 мл, 1,201 ммоль) і натрію ціаноборгідрид (0,302 г, 4,81 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Воду з льодом (30 мл) вливали в суміш, осад, що утворився, екстрагували етилацетатом (100 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х40 мл), сольовим розчином (30 мл), висушували і концентрували до коричневого пінистого масла (1,11 г, 8995-ий сирий вихід). Його використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 4: Отримання 3-(4-І(4-(1-ізопропіл-піперидин-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діону
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((1-ізопропілпіперидин-4-іл)уметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (1,09 г, 2,090 ммоль) в тетрагідрофурані (12 мл) у ванні з льодом (0"С) додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,246 г, 2,194 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 10 хвилин. До суміші додавали ін. НСІ (до рНе-ї1), потім нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (до рН-7) і екстрагували етилацетатом (3х30 мл), промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували до пінистої твердої речовини, яку очищали на колонці з силікагелем (Меон/СнесСіІг), отримуючи 3-(4-(4-(1-ізопропіл-піперидин-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як пінисту тверду речовину брудно-білого кольору (0,33 г, З2бУв-ий вихід); Т. пл.: 182-184"С. ВЕРХ: М/аїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за 5 хв., ізократичний за 5 хв. (СНзаСМ/0,195 НзРоОх), 5,19 хв. (97496). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,92 (д, У-6,4 Гц, ЄН, СН», СНз), 1,03-1,22 (м, 2Н, СН»), 1,35-1,60 (м, ЗН, СН, СНае), 1,90-2,10 (м, ЗН, СНН, Снае), 2,34-2,48 (м, 2Н, СНН, СН), 2,53-2,57 (м, 1Н, СНН), 2,57-2,718 (м, 4Н, СН», СНг), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,19-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 15,2
Гц, ТН, МОН), 5,20 (с, 2Н, СнНае), 7,17 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,36 (дд, 9У-7,9, 18,9 Гц, 4Н, Аг), 7,44- 7,54 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). "С ЯМР (ДМСО-ав) б 17,94, 22,36, 31,21, 32,13, 37,77, 42,14, 45,09, 48,18, 51,56, 53,78, 69,49, 114,95, 115,19, 127,67, 129,05, 129,81, 129,94, 133,29, 133,91,
Коо) 140,32, 153,54, 168,01, 170,96, 172,83, І С/М5 т/е-490, Обчислено для СгоНз5МзОа4 (10,3 НгО): С, 70,36; Н, 7,26; М, 8,49, Знайдено: С, 70,18; Н, 7,06; М, 8,36. 5.78 3-14--4--1-МЕТИЛ-1Н-БЕНЗОІМІДАЗОЛ-2-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Ява -М ло М ц
М 6) (9)
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір (4-бромметил-феніл)-оцтової кислоти
Перемішували розчин 2-(4-(бромметил)феніл)оцтової кислоти (2,6 г, 11,35 ммоль) в тіонілхлориді (20 мл, 274 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин.
Реакційну суміш концентрували під вакуумом, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину білого кольору додавали до перемішуваного розчину 2-метилпропан-2-олу (20 мл, 213 ммоль) в ОСМ (2 мл) у ванні лід/вода. І суміш перемішували у ванні лід/вода протягом 2 годин і при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Реакційну суміш додавали до СНоСі» (40 мл). Органічну фазу промивали послідовно Н2гО (20 мл), МанСОз (насич., водний розчин, 20 мл) і сольовим розчином (25 мл) і висушували над Мо5О».
Органічний шар концентрували під вакуумом, отримуючи трет-бутиловий ефір (4- бромметилфеніл)-оцтової кислоти в формі світло-жовтої рідини (2,4 г, 7495-ий сирий вихід). "Н
ЯМР (ДМСО-дв): 1,39 (с, 9Н, ІВи), 3,54 (с, 2Н, СНО»), 4,69 (с, 2Н, СНеВІ), 7,23, 7,39 (м, 4Н, через домішки).
Стадія 2: Метиловий ефір 4-(4-(4-трет-бутоксикарбонілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваної суміші 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату
(1,5 г, 5,13 ммоль) і 2-(4-(бромметил)феніл)трет-бутилацетату (2,2 г, 7,7 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) додавали карбонат калію (1,42 г, 10,3 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 50"С протягом 27 годин Її 2-(4-(бромметил)феніл)трет-бутилацетат (800 мг, 2,9 ммоль) додавали в 2 частинах. Реакційну суміш фільтрували, і світло-коричневу тверду речовину промивали ацетонітрилом (2х20 мл). Фільтрат концентрували під вакуумом, і залишок очищали
ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4-трет-бутоксикарбонілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі липкої твердої речовини світло- жовтого кольору (2,1 г, в2ув-ий сирий вихід) ЇСМ5 МН:-497.
Стадія 3: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-карбоксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4-(2-трет-бутокси-2-оксоетил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (2,1 г, 42 ммоль) в ОСМ (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали воду (0,38 мл, 21,1 ммоль) з подальшим повільним додаванням ТЕА (1,63 мл, 21,1 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин і додавали ТЕА (3,2 мл) і воду (0,15 мл). Суміш зберігали в холодильнику протягом ночі, і реакційну суміш концентрували під вакуумом, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-карбоксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (2,3 г, 12395-ий сирий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-4в) б 1,97-2,31 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СН), 3,58 (с, 2Н, СНг), 4,41 (д, 9-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,53 (д, У-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,72 (дд, У-4,6, 10,3 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,18 (уш.с, 1Н, МНН), 7,24-7,34 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,50 (м, ЗН, Ак), 7,57 (уш.с, 1Н,
МНН) 1 СМ5 МН-441.
Стадія 4: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-(1-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл. метил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-масляної кислоти
Суміш 2-(4-((2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1-оксоізоіндолін-4- ілокси)метил)феніл)оцтової кислоти (500 мг, 1,1 ммоль) і СОІ (166 мг, 1,0 ммоль) в ТНЕ (З мл).
Суміш перемішували при 50"С протягом 25 хвилин, потім додавали М1-метилбензол-1,2-діамін (125 мг, 1,022 ммоль) в ТНЕ (6 мл). Отриманий коричневий розчин перемішували при 507 протягом 21 години, і реакційну суміш розбавляли ЕЇОАс (40 мл) і промивали МНАОН (водний
Зо розчин, 10 ваг. 90, 2х20 мл). Органічний шар концентрували під вакуумом, і залишок очищали
ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-/4-І(І4-(1-метил-1Н-бензоіїмідазол-2-іл метил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-масляної кислоти як рожеву тверду речовину (185 мг, З195-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,34 (м, 4Н, СН», СНе), 3,49 (с, ЗН, СН), 3,71 (с, ЗН,
СнНвЗз), 4,25-4,58 (м, 4Н, СНН, СНН, СнНе»), 4,65-4,78 (м, 1Н, СНН), 5,21 (с, 2Н, СНа»), 7,09-7,24 (м, 91,3, 7,4, 7,4, 7,4, 7,4 Гц, ЗН, Ак), 7,25-7,37 (м, 4Н, Аг, МНН), 7,39-7,51 (м, 4Н, Аг, МНН), 7,52- 7,62 (м, 2Н, Ап; СМ5 МН-527.
Стадія (5: 3-4-(Д-(1-Метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-ілІ|-піперидин-2,б-діон
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(1-метил-1Н-бензої|дЧ|імідазол-2- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (660 мг, 1,25 ммоль) в тетрагідрофурані (15 мл) при 0"С (вода/ванна з льодом) додавали трет-бутоксид калію (155 мг, 1,4 ммоль) в одній частині. Отриману суміш перемішували при 0"С протягом 1 години, і реакційну суміш розбавляли ОСМ (100 мл), з подальшим додаванням НС (водний розчин, н., 5 мл). Суміш перемішували і додавали МанНСОз (водний розчин., насич., 20 мл). Суміш екстрагували, і водний шар екстрагували ОСМ (20 мл). Органічні шари об'єднували і промивали сольовим розчином (2х25 мл). Органічний шар висушували М950О0: і концентрували для очищення ІЗСО, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину білого кольору потім очищали перемішуванням в ацетонітрилі (5 мл), отримуючи 3-14-І(4-(1-метил-1Н- бензоіїмідазол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (328 мг, 3495-ий вихід). ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80, (СНзСМ/0,195 НзРОзх), 7,80 хв. (99,295); Т. пл.: 240-242"С;Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 1,88-2,03 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,80- 2,99 (м, 1ТН, СНН), 3,71 (с, ЗН, СНз), 4,15-4,45 (м, 4Н, СНН, СНН, СНН, СНН), 5,09 (дд, 9-51, 13,2 Гц, ТН, СНН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 7,10-7,24 (м, 9-14, 7,4, 7,4, 7,4, 7,4 Гц, 2Н, Аг), 7,32 (д, 9-74
Гц, 4Н, Аг), 7,40-7,53 (м, 4Н, Ак), 7,53-7,60 (м, 1Н, Аг), 10,95 (с, ІН, МН); зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,30, 29,75, 31,16, 32,65, 45,06, 51,53, 69,35, 109,81, 114,91, 115,20, 118,41, 121,24, 121,59, 128,06, 128,84, 129,78, 129,93, 133,27, 134,83, 135,81, 136,74, 142,19, 153,46, 153,59, 167,99, 170,95, 172,80; .СМ5 МН-495; Обчислено для СгоНовМаОх: С, 70,43; Н, 6,30; М, 11,33; Знайдено:
С, 70,16; Н, 5,03; М, 11,91. 60 5.79 3-(4-(2--"МОРФОЛІНОМЕТИЛ)МІДАЗО|1,2-АІЇПІРИДИН-6-ІЛУМЕТОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН лу. ух
М им я 98
Стадія 1: Суміш б-аміноетилнікотинату (5,0 г, 30,1 ммоль) і 1,3-дихлорпропан-2-ону (5,7 г, 45,1 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 17 годин.
Суміш концентрували, і залишок перемішували з СНеСі» (100 мл) і насич. МансСоОз (35 мл).
Органічний шар промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5105, Зб9о-ий ЕМЮАсС/СНеоСі» протягом 25 хвилин, потім до 10095 ЕАс за 15 хвилин), отримуючи 2-(хлорметил)імідазо(|1,2-а|піридин-б-етилкарбоксилат (4,7 г, 6595): "Н ЯМР (СОСІ») б 1,42 (т, 9-6 Гц, ЗН), 4,38-4,45 (кв, 9-6 Гц, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 7,56- 7,59 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,74-7,77 (дд, У-319 Гц, 1Н), 8,86-8,87 (д, 9-3 Гц, 1Н).
Стадія 2: Дііззобутилалюміній гідрид/толуол (1М, 22,0 мл, 22,0 ммоль) повільно додавали до перемішуваного розчину 2-(хлорметил)імідазо(1,2-а|піридин-б-етилкарбоксилату (2,1 г, 8,8 ммоль) в ТНЕ (60 мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 4 годин, потім гасили метанолом (5 мл). Додавали СНесСі» (70 мл) і насич. МанНсСоО: (40 мл), і суміш нагрівали до температури навколишнього середовища. Водний шар екстрагували СНеСіг (60 мл), і об'єднаний розчин СНаСі» промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок перемішували з простим ефіром (25 мл), отримуючи (2- (хлорметил)імідазо|1,2-а|піридин-б-іл)уметанол (1,1 г, 6595): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 4,60 (с, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 5,22 (уш., 1Н), 7,19-7,22 (дд, 9-31 9 Гц, 1Н), 7,44-7,47 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н).
Стадія 3: Суспензію суміші (2-(хлорметил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-іл)уметанолу (1,5 г, 7,4 ммоль), морфоліну (1,0 г, 11,1 ммоль) і М, М-діїзопропілетиламіну (1,4 г, 11,1 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) нагрівали при 70"С на масляній бані протягом 20 хв. Реакційну суміш концентрували, і залишок розчиняли в СНесСіг (80 мл) і промивали сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, 396 СНзЗОН/СНесСІ» протягом 10 хвилин, потім до 1095 за 10 хвилин і підтримували протягом 40 хвилин), отримуючи (2-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)метанол (1,0 г, 54965): "Н ЯМР (СОСІз) б 2,54-2,57
Коо) (м, 4Н), 3,66-3,74 (м, 6Н), 4,40 (уш., 1Н), 4,67 (с, 2Н), 7,05-7,09 (дд, У-31 9 Гц, 1Н), 7,30-7,44 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н).
Стадія 4: Суміш зв'язки трифенілфосфін-полімер (4,3 г, 6,1 ммоль) в ТНЕ (40 мл) охолоджували у ванні з льодом до 3"С. Діїзопропіл азадикарбоксилат (1,1 г, 5,3 ммоль) повільно додавали при 3-5"С. Після перемішування при 3"С протягом 10 хвилин, розчин 5- аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (1,2 г, 4,0 ммоль) і (2- (морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-іл)метанолу (1,1 г, 4,0 ммоль) в ТНЕ (80 мл) повільно додавали при 5-8"С. Після перемішування при З3"С протягом 5 хвилин, ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрували і тверду речовину промивали СНеСіг (60 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНеосСі» (120 мл) і промивали насич. МанНсСоО:з (35 мл), водою (35 мл), сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНеСіг протягом 5 хвилин, потім до 395 СНзОнН/СНеСі» за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 595 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4-(2-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|піридин-6-іл)метокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноат (1,2 г, 57905): "Н ЯМР (СОСіз) б 2,18-2,44 (м, АН), 2,57- 2,60 (м, 4Н), 3,63 (с, ЗН), 3,72-3,76 (м, 6Н), 4,38-4,44 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,49-4,55 (д, У-18 Гц, 1Н), 4,90-4,95 (дд, 9У-61ї 9 Гц, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 5,50 (уш., 1Н), 6,38 (уш., 1Н), 7,12-7,20 (м, 2Н), 7,42- 7,47 (м, 2Н), 7,50-7,63 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н); С ЯМР (СОСіз) 6 24,12, 30,45, 45,21, 51,83, 53,82, 53,90, 57,00, 66,98, 67,75, 111,50, 114,32, 116,64, 117,79, 120,97, 124,13, 124,26, 129,99, 130,20, 133,65, 144,40, 144,75, 153,35, 169,17, 171,46, 172,87.
Стадія 5: Розчин 5-аміно-4-(4-(2-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-іл)метилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (1,2 г, 2,2 ммоль) в ТНЕ (30 мл) охолоджували у ванні з льодом протягом 15 хв. Повільно додавали розчин трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1М, 2,5 мл, 2,5 ммоль), і суміш перемішували у ванні з льодом протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили
Тн. НСЇ (5 мл), і суміш розбавляли СНесСіг (30 мл) і водою (20 мл). Суміш підлуговували насич.
Мансоз (7 мл) до рН-8. Водний шар екстрагували СНесСіг (3х30 мл), і об'єднаний розчин СНоСіг промивали сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок кристалізували з ацетону (10 мл), отримуючи 3-(4-((2-(морфолінометил)імідазо(|1,2-а|піридин-6- іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (0,6 г, 5395): Т. пл. 278-280"С; НН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,97-2,01 (м, 1Н), 2,40-2,61 (м, 6Н), 2,90-2,95 (м, 1Н), 3,55-3,59 (м, 6Н), 4,29 (д, 9-18
Гц, 1Н), 4,39 (д, 9-15 Гц, 1Н), 5,08-5,14 (дд, У-61і 15 Гу, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 7,30-7,41 (м, ЗН), 7,49- 7,51 (м, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н); Сб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,16, 45,04, 51,56, 53,19, 56,27, 66,18, 67,31, 111,68, 115,09, 115,44, 116,34, 120,69, 124,87, 125,69, 129,83, 130,02, 133,34, 134,51, 134,58, 153,26, 167,96, 170,95, 172,80; Обчислено для С2вНг7Мь5Ов: С, 63,79; Н, 5,56; М, 14,31, Знайдено: С, 63,38; Н, 5,64; М, 14,09. 5.80 3-4-(4--1Н-БЕНЗОІМІДАЗОЛ-2-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН у- о он
НМ М М
Со» о
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір (4-бромметил-феніл)-оцтової кислоти
Перемішували розчин 2-(4-(бромметил)феніл)оцтової кислоти (2,6 г, 11,35 ммоль) в тіонілхлориді (20 мл, 274 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин.
Реакційну суміш концентрували під вакуумом, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину білого кольору додавали до перемішуваного розчину 2-метилпропан-2-олу (20 мл, 213 ммоль) в ОСМ (2 мл) у ванні лід/вода. І суміш перемішували у ванні лід/вода протягом 2 годин і при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Реакційну суміш додавали до СНоСі» (40 мл). Органічну фазу промивали послідовно Н2гО (20 мл), МанСОз (насич., водний розчин, 20 мл) і сольовим розчином (25 мл) і висушували над Мо5О».
Органічний шар концентрували під вакуумом, отримуючи трет-бутиловий ефір (4- бромметилфеніл)-оцтової кислоти в формі світло-жовтої рідини (2,4 г, 7495-ий сирий вихід). "Н
ЯМР (ДМСО-дв): 1,39 (с, 9Н, ІВи), 3,54 (с, 2Н, СНО»), 4,69 (с, 2Н, СНеВІ), 7,23, 7,39 (м, 4Н, через домішки).
Зо Стадія 2: Метиловий ефір 4-(4-(4-трет-бутоксикарбонілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваної суміші 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (1,5 г, 5,13 ммоль) і 2-(4-(бромметил)феніл)трет-бутилацетату (2,2 г, 7,7 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) додавали карбонат калію (1,42 г, 10,3 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 507"С протягом 27 годин, і 2-(4--(бромметил)феніл)трет-бутилацетат (800 мг, 2,9 ммоль) додавали в 2 частинах. Реакційну суміш фільтрували, і світло-коричневу тверду речовину промивали ацетонітрилом (2х20 мл). Фільтрат концентрували під вакуумом, і залишок очищали
ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4-трет-бутоксикарбонілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі липкої твердої речовини світло- жовтого кольору (2,1 г, в2ув-ий сирий вихід) ЇСМ5 МН:-497.
Стадія 3: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-карбоксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4-(2-трет-бутокси-2-оксоетил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (2,1 г, 42 ммоль) в ОСМ (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали воду (0,38 мл, 21,1 ммоль) з подальшим повільним додаванням ТЕА (1,63 мл, 21,1 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин і додавали ТЕА (3,2 мл) і воду (0,15 мл). Суміш зберігали в холодильнику протягом ночі, і реакційну суміш концентрували під вакуумом, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-карбоксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (2,3 г, 12395-ий сирий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,97-2,31 (м, 4Н, СН», СНе»), 3,50 (с, ЗН, СН), 3,58 (с, 2Н, СН»), 4,А1 (д, 9-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,53 (д, 9-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,72 (дд, уУ-4,6, 10,3 Гц, 1Н, СНН), 5,23
(с, 2Н, СН»), 7,18 (уш.с, 1Н, МНН), 7,24-7,34 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,50 (м, ЗН, Аг), 7,57 (уш.с, 1Н,
МНН) 1 СМ5 МН-441.
Стадія 4: Метиловий ефір 4-(4-І(4-(1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїндол-2-іл)-4-карбамоїл-масляної кислоти
Розчин 2-(4-((2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1-оксоізоіндолін-4- ілокси)метил)феніл)оцтової кислоти (621 мг, 1,4 ммоль) в ТНЕ (4 мл) додавали до СО (208 мг, 1,28 ммоль) в одній частині. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин і при 50"С протягом 1 години, після чого додавали розчин бензол-1,2-діаміну (139 мг, 1,28 ммоль) в ТНЕ (6 мл). Реакційну суміш перемішували при 507С протягом 20 годин і потім перемішували при 65"С протягом 30 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕІЮАс (40 мл) і промивали МНАОН (водний розчин, 10 ваг. 90, 2х20 мл). Органічний шар концентрували під вакуумом, і залишок очищали ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-(4-І(4-(1Н-бензоімідазол-2- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл/-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі твердої речовини жовтого кольору (266 мг, 4095-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,32 (м, 4Н,
СнНае, СН»), 3,42-3,57 (м, ЗН, СН), 4,18 (с, 2Н, СН»), 4,30-4,58 (м, 2Н, СНН, СНН), 4,71 (дд, 9-47, 10,2 Гц, ТН, СНН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 7,05-7,22 (м, ЗН, МНН, Аг), 7,22-7,32 (м, 2Н, Аг), 7,32-7,49 (м, бН, Аг), 7,49-7,62 (м, 2Н, Аг, МНН), 12,26 (с, 1ТН, МН); СМ МН-513.
Стадія 5: 3-(4-І(4-(1Н-бензоїмідазол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон
До оперемішуваного розчину //- 4-(4-(4-(1Н-бензої|дЧ|мідазол-2-іл)уметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксометилпентаноату (260 мг, 0,5 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (62,6 мг, 0,56 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0"С протягом 2 годин, і КОЇВи (50 мг, 0,4 тммоль) додавали в двох частинах. Отриману реакційну суміш розбавляли ЕІОАс (50 мл) з подальшим додаванням НОЇ (водний розчин, 1н., З мл). До отриманої суміші додавали Мансо»з (насич., водний розчин, 20 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували під вакуумом, і залишок очищали ІЗСО, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору (110 мг). Цю тверду речовину брудно-білого кольору очищали, нагріваючи в ЕАс (10 мл) при нагріванні зі зворотним холодильником, отримуючи 3-4-І4-(1Н-бензоіїмідазол-2-іл. метил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-
Зо піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (33 мг, 1495-ий вихід); ВЕРХ: УМаїетв
Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80, (СНз3СМ/0,195 НзРоОз), 6,03 хв. (99,96); Т. пл.: 203-205"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,86-2,04 (м, ІН, СНН), 2,33-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,81-2,99 (м, 1Н, СНН), 4,11-4,44 (м, 4Н, СНН, СНН, Сн»), 5,09 (дд, У-5,1, 13,2 Гу, 1Н, СНН), 5,20 (с, 2Н, СНе), 6,99-7,21 (м, 2Н, Аг), 7,26-7,60 (м, 9Н, Аг), 10,94 (с, 1Н, МН), 12,27 (с, 1ТН, МН); 30 ЯМР (ДМСО-дв) б 22,28, 31,16, 34,62, 45,06, 51,55, 69,35, 110,84, 114,90, 115,18, 118,22, 120,89, 121,58, 128,02, 128,88, 129,77, 129,93, 133,27, 134,82, 137,50, 153,38, 153,45, 167,97, 170,93, 172,78; / СМ5 МН-481; Обчислено для СгвНгаМаО-: С, 69,99; Н, 5,03; М, 11,66; Знайдено: С, 69,97; Н, 4,70; М, 11,58. 5.81 3-4-(4-ОКТАГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН бо нн
У
! Со
М
С ОК н
До розчину 3-(4-(4--бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (0,357 г, 0,805 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали цис- октагідро-ізоїндол гідрохлорид (0,195 г, 1,208 ммоль) їі М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,466 мл, 2,82 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, і отриману тверду речовину брудно-білого кольору перемішували в метиленхлориді (100 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х80 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до твердої речовини брудно-білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (МеонН/СНесіг), отримуючи 3-14-(А-(октагідро- ізоїндол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,З-дигідро-ізоїндол-2-ілі-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (20 мг, 595-ий вихід); Т. пл. не визначали. ВЕРХ: М/аїет5 Зуттеїйу С18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 10/90-70/30 за 5 хв., ізократичний при 70/30 за 5 хв. (СНаСМ/0,195 НзРоОх), 5,17 хв. (97,795). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,18-1,34 (м, 2Н, СН»), 1,35-1,62
(м, 6Н, СН», СН», СН»), 1,92-2,03 (м, 1Н, СНН), 2,04-2,22 (м, 2Н, СН»), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,80 (м, 4Н, СН», СН, СНН), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,58-3,86 (м, 2Н, СнНе»), 4,17-4,49 (м, 2Н,
СН»), 5,11 (дд, 9-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СНае), 7,26-7,54 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). 1307 ЯМР (ДМСО-йв) 6 22,27, 22,36, 31,21, 36,52, 45,10, 51,59, 57,64, 69,41, 114,98, 115,23, 127,67, 129,81, 129,95, 133,32, 153,50, 168,01, 170,96, 172,82. | С/М5 т/е-488. Обчислено для
СгоНззМзОа: С, 71,44; Н, 6,82; М, 8,62. 5.82 3-(4-((4-((7,8-ДИГІДРО-1,6-НАФТИРИДИН-6(5Н)-ІЛ/УМЕТИЛУБЕНЗИЛІКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
МН
Сон» й: М
Ї я м
Стадія 1: (5)-5-аміно-4-(4-((4-(бромметил)бензил)окси )-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат 1,4-біс(Бромметил)бензол (2,71 г, 10,26 ммоль) суспендували в сухому ацетонітрилі (40 мл). Суспензію нагрівали до 60"С, поки не відбувалося повне розчинення (15 хвилин).
Температуру зменшували до 50"С, і до розчину додавали К»СОз (0,473 г, 3,42 ммоль) в формі твердої речовини, з подальшим додаванням (5)-5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (1 г, 3,442 ммоль, отримання описане тут). Отриману білу суспензію перемішували при 50"7С протягом «3 годин, після чого | СМ5 показала, що вихідний фенол був спожитий. Сиру реакційну суміш перемішували і відсмоктували. Тверду речовину, яка залишилася в колбі і на лійці з фільтром, промивали мінімальною кількістю Месм (55 мл).
Фільтрат концентрували у вакуумі, отримуючи 2,6 г твердої речовини білого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в мінімальній кількості ОСМ і очищали з використанням колонки для флеш-хроматографії 5іО2 (СотбріБіази, 40 г попередньо заповнена колонка ЗіОг2). Колонку елюювали 10095-им ОСМ протягом «15 хвилин, градієнт до 5956 МеоН в ОСМ за 5 хвилин, і потім підтримували при 595 МеОН в ОСМ. Фракції об'єднували і концентрували, отримуючи (5)-
Б-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноат як тверду речовину білого кольору (1,3 г, 8095-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) 56 1,94-2,34 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СНвз), 4,33-4,62 (м, 2Н, СН»), 4,72 (с, 2Н, СН»), 5,25 (с, 2Н, СН»), 5,27-5,36 (м, 1Н,
Зо СН), 7,19 (уш.с, 1Н, МН), 7,23-7,36 (м, 2Н, Аг), 7,40-7,70 (м, 6Н, Аг, МН); СМ: МН-475, 477.
Стадія 2: (5)-3-(4-(4-(Бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон (5)-5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (2,05 г, 4,31 ммоль) розчиняли в ТНЕ (50 мл), і розчин охолоджували у ванні сухий лід/ацетон до -76"С. При перемішуванні твердий КОЇїЇВи (0,532 г, 4,74 ммоль) додавали в одній частині до прозорого розчину. Реакційна суміш набула світло-жовтого кольору, і її перемішували протягом -50 хвилин при -76"С. Охолоджений розчин 1н. водного розчину НСІ (20 мл) швидко додавали до реакційної суміші, підтримуючи температуру при -76"С. Суміш негайно ставала молочно- білою, і ванну сухий СОг/ацетон видаляли, даючи суміші нагрітися при перемішуванні. Суміш концентрували на роторному випарнику, щоб видалити велику частину ТНЕ (концентрували до фіксованого об'єму при 160 мбар і на водяній бані при «35"С). Після концентрації реакційної суміші осаджувалась тверда речовина білого кольору. Білу суспензію розбавляли великою кількістю води (80 мл) і потім фільтрували відсмоктування. Кірку промивали рясно водою (повний об'єм фільтрату «150 мл) і висушували відсмоктування. Кірку промивали ЕСО (-50 мл), висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 40"С на ніч, отримуючи /(5)-3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (1,8 г, 9495-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 СНзСМ/0,195 НзРох, 3,70 хв. (97,995); Т. пл.: 123-1257"С;1Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,32-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,78- 3,04 (м, 1Н, СНН), 4,26 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,43 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,72 (с, 2Н, СН»),
511 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,24-7,36 (м, 2Н, Ак), 7,41-7,54 (м, 5Н, Ап, 10,83-11,07 (м, 1Н, МН); 30 ЯМР (ДМСО-дв) б 22,33, 31,18, 34,15, 45,06, 51,56, 69,12, 114,94, 115,28, 127,95, 128,33, 129,41, 129,80, 131,93, 133,31, 136,78, 153,36, 167,97, 170,95, 172,81;
ІЇСМ5: МН-443, 445.
Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стереохімію продукту бензилброміду виводили з стереохімічного результату продуктів, отриманих з нього.
Стадія 3: 3-(4-((4-(7,8-Дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-іл)уметил)бензил)окси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон
У ампулі для сцинтилляції на 20 мл МесМ (5 мл, 96 ммоль) додавали до суміші 3-(4-(4- (бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (200 мг, 0,451 ммоль) і 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину (72,6 мг, 0,541 ммоль). До суміші додавали ОІЕА (0,236 мл, 1,354 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Суспензію фільтрували. Тверду речовину промивали ЕО і висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 3-(4-((4-((7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілуметил)бензил)окси)- 1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (198 мг, 8895-ий вихід): Т. пл.: 163-1657"С; ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзіСМ/0,195 НзРоОх», 3,66 хв. (99,295); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,34- 2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,70-2,82 (м, 2Н, СН»), 2,82-3,04 (м, ЗН, СНН, Сн»), 3,57 (с, 2Н, СНае), 3,69 (с, 2Н, СН»), 4,26 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 511 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, СНО), 7,12 (дд, 9-48, 7,6 Гц, 1Н, Аг), 7,27-7,36 (м, 2Н, Ап), 7,37-7,58 (м, 6Н, Аг), 8,33 (дд, 9-1,5, 4,7 Гц, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); 30 ЯМР (ДМСО- дв) 6 22,33, 31,18, 31,92, 45,07, 50,00, 51,56, 54,27, 61,14, 69,41, 114,97, 115,22, 120,95, 127,73, 128,79, 129,80, 129,83, 129,93, 133,30, 134,16, 135,35, 138,10, 147,15, 153,49, 154,40, 167,99, 170,96, 172,80; С М5: МН-497; Обчислено для СгеНгвМаО4-1,14 НО: С, 67,36; Н, 5,90; М, 10,83;
Знайдено: С, 67,36; Н, 5,93; М, 10,68. 5.83 3-(1-ОКСО-4-(4-(2-"ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,6-ДИГІДРО-|1,2,4|ІТРИАЗОЛО|1,5-А|ІПІРАЗИН- 7(8Н)-ІЛУМЕТИЛІБЕНЗИЛІКСИ)ЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
Мн
СОо-о» о) г--
Е ф-но
Коо)
Стадія 1: 3-(4-(4-Гідроксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-піперидин-2,6- діон
У круглодонну колбу, завантажену 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноатом (5 г, 17,11 ммоль), (4--(хлорметил)феніл)метанолом (2,81 г, 17,96 ммоль) і безводним карбонатом калію (2,60 г, 18,82 ммоль), додавали ОМЕ (50 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища, і прогрес реакції відстежували за допомогою ЇСМ5. Після «73 годин додавали ОІЕА (3,29 мл, 18,82 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Після «18 годин додавали твердий КІ (1,6 г, 9,64 ммоль) і суміш нагрівали до 40"С і перемішували протягом -2 днів. Реакційну суміш, що містить суміш бажаного продукту і нециклізованного попередника глутариміду, нагрівали далі до 807С протягом -30 годин. Сиру реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, фільтрували на лійці зі спеченого скла, і видалені тверді частинки промивали мінімальною кількістю МесмМ. Об'єднаний фільтрат і змиви концентрували на роторному випарнику, поки ОМЕ не почав дистилюватися. Концентровану суміш розбавляли водним 1н. розчином НС (4150 мл) і водою (-700 мл) і екстрагували ЕЮАс (2х700 мл). Об'єднаний органічний шар промивали Ін. НСІ (200 мл), Тн. Маг6бОз (2х300 мл) і сольовим розчином. Цей розчин висушували (Маг25О4) і концентрували у вакуумі до 400 мл. Додавали активоване вугілля (711 г), і суспензію перемішували протягом х15 хвилин, потім фільтрували на шарі
Целіту на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням. Прозорий фільтрат концентрували у вакуумі, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору (4,1 г).
Цю тверду речовину суспендували в МесмМм (60 мл) за допомогою ультразвуку і м'якого нагрівання. Суміш нагрівали протягом «30 хвилин при 60"С при перемішуванні і потім давали охолодитися до температури навколишнього середовища. Додавали ЕСО (-30 мл) і суспензію перемішували при періодичній обробці ультразвуком. Тверду речовину збирали фільтрацією на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор, і кірку промивали додатковою кількістю ЕСО і потім висушували відсмоктування. Тверду речовину, що залишилася, висушували у вакуумній сушильній шафі при 40"С, отримуючи 3-(4-(4-гідроксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (3,4 г, 529в-ий вихід): "Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,04 (м, ІН, СНН), 2,34-2,49 (м, 1Н, СНН), 2,57 (д, 9У-18,1 Гц, 1Н, СНН), 2,81-3,01 (м, 1Н, СНН), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,41 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,50 (д, 9-5,9
Гц, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,0 Гц, 1Н, СН), 5,18 (т, У-5,8 Гц, 1Н, ОН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,28- 7,39 (м, АН, Аг), 7,41-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); ГоМ5: МН.-З81.
Стадія 2: 3-(4--4-Бромметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон
До добре перемішуваної суспензії 3-(4-(4-(гідроксиметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,б-діону (2,4 г, 6,31 ммоль) в сухому МесмМм (40 мл) при 0"С через шприц додавали РВіз (1,19 мл, 12,6 ммоль). До перемішуваної суміші додавали тетрабутил амоній бромід (0,203 г, 0,631 ммоль). Після х5 хвилин ванну з льодом видаляли, і реакційній суміші давали перемішатися при температурі навколишнього середовища протягом 4,5 годин.
Реакційну суміш вливали в колбу з водою (200 мл) на льоду. Отриману густу суспензію фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням. Залишкову тверду речовину в колбі переносили на лійку з фільтром з додатковою кількістю води. Кірку промивали рясно водою і гексанами (7150 мл) і потім висушували відсмоктування. Тверду речовину суспендували з ЕСО (50 мл) і перемішували протягом 10 хвилин, потім збирали фільтрацією відсмоктування. Кірку промивали додатковою кількістю ЕбО (-50 мл) і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 40"С протягом ночі, отримуючи 3-(4-(4-бромметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (2,61 г, 9395): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50
Коо) СНзіСМ/О,195 НзРо»5, 3,78 хв. (96,695); "Н ЯМР (Местм-аз) б 2,08-2,22 (м, 9У-2,5, 5,2, 5,2, 12,8 Гц, 1ТН, СНН), 2,45 (кв.д, У-4,9, 13,1 Гц, 1Н, СНН), 2,62-2,94 (м, 2Н, СНН, СНН), 4,31 (д, 9У-17,0 Гц, 1ТН, СНН), 4,41 (д, 9У-17,2 Гц, ТН, СНН), 4,62 (с, 2Н, СН»), 5,09 (дд, 9-51, 13,4 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 7,24 (д, У9-8,1 Гц, 1Н, Аг), 7,38 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н, Аг), 7,42-7,55 (м, 5Н, Аг), 8,83 (уш.с, 1ТН, МН); зб ЯМР (Местм-аз) 6 22,37, 30,89, 33,02, 44,83, 51,64, 69,26, 114,62, 115,21, 127,79, 129,01, 129,55, 130,12, 133,27, 136,87, 137,98, 153,52, 168,29, 170,13, 171,79; 1 СМ5: МН-443, 445.
Стадія 3: 3-(1-оксо-4-((4-((2-(трифторметил)-5,6-дигідро-(1,2,А)гриазолої|1,5-а|піразин-7(8Н)- іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон
До суспензії (3-(4-(4--бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (200 мг, 0,451 ммоль)) і 2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-(1,2,4гриазолої|1,5-а|піразину (95 мг, 0,496 ммоль) в сухому МесмМ (5 мл, 96 ммоль) додавали ОІЕА (0,197 мл, 1,128 ммоль), і отриману білу суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. і нагрівали до 40"С протягом 4 додаткових годин. Суміш охолоджували при 0"С. Суспензію фільтрували. Тверду речовину промивали водою (-50 мл) і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50"С, отримуючи 3-(1-оксо-4-((4-(2-(трифторметил)-5,6-дигідро-(1,2,Агриазоло|1,5- а|піразин-7(8Н)-іл)метил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (135 мг, 5495-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 40/60 СНзСМ/0,195 НзРО», 6,33 хв. (98,295); Т. пл.: 139-1427С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,57 (д, 9У-19,1 Гц, 1Н, СНН), 2,82-2,98 (м, 1Н,
СНН), 3,02 (т, У-5,5 Гц, 2Н, СНае), 3,80 (с, 2Н, СН»), 3,82 (с, 2Н, СНг), 4,20-4,91 (м, ЗН, СНН, СнНае), 4,42 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,30-7,36 (м, 2Н,
Аг), 7,38-7,44 (м, 2Н, Ап, 7,45-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 31,16, 45,07, 46,54, 47,73,49,17, 51,56, 59,42, 69,35, 114,99, 115,23, 127,80, 128,92, 129,80, 129,95, 133,30, 135,73, 137,05, 152,82, 153,46, 167,97, 170,95, 172,80; Два сигнали вуглецю не спостерігають (можливо через розщеплення СЕз і ССЕз); Ї/СМ5: МН-555; Обчислено для
С27На5ЕзМеО4--0,5 НгО: С, 57,55; Н, 4,65; М, 14,91; Е, 10,11; Знайдено: С, 57,42; Н, 4,32; М, 14,60;
Е, 9,92. 5.84 3-14--4--6-МЕТОКСИ-3,4-ДИГІДРО-ІН-ІЗОХІНОЛІН-2-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-
ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН (510)
оо нн
М
«о оо 0) то
До розчину 3-(4-(4--бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (0,365 г, 0,823 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища протягом ночі додавали б-метокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін гідрохлорид (0,247 г, 1,235 ммоль) і М-етил-М- ізопропіллропан-2-амін (0,408 мл, 2,470 ммоль) Розчинник випарювали, і залишок перемішували в СНесСі» (100 мл) і промивали насич. МанНсСоОз (2х30 мл), сольовим розчином (20 мл) і упарювали до масла, яке очищали на колонці з силікагелем (МеЕОН/СНегСІг), отримуючи 3- 14-І4-(6-метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл/у-піперидин-2,6-діон (0,26 г, б095-ий вихід); Т. пл.: 169-1717"С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за 5 хв., ізократичний при 70/30 за 5 хв. (СНзСМ/0О,195 НзРоОзх), 4,72 хв. (98,395), "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,32- 2,46 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,71 (м, ЗН, СНе, СНН), 2,71-2,83 (м, 2Н, СН»), 2,83-3,02 (м, ІН, СНН), 3,46 (уш.с, 2Н, СНе), 3,55-3,81 (м, 5Н, СнНеь, СН), 4,18-4,50 (м, 2Н, СН»), 5,12 (дд, У-5,2, 13,3 Гц, 1ТН, МОН), 5,23 (уш.с, 2Н, СнНг), 6,58-6,74 (м, 2Н, Аг), 6,89 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н, Аг), 7,24-7,62 (м, 7Н,
Аг), 10,98 (уш.с, 1Н, МН), Зб ЯМР (ДМСО-сдв) б 22,36, 28,94, 31,21, 45,10, 50,12, 51,58, 54,92, 61,51, 69,45, 111,91, 112,93, 114,97, 115,24, 126,73, 127,26, 127,72, 128,82, 129,81, 129,94, 131,81, 133,31, 135,22, 138,28, 153,51, 157,45, 168,01, 169,07, 170,96, 172,83, І С/М5 т/е-526,
Обчислено для СзіНзіМзО5 (41,1 НгО): С, 68,27; Н, 6,14; М, 7,70, Знайдено: С, 68,08; Н, 5,92; М, 7.47. 5.85 3-(4-((3-(4-ІЗОПРОПІЛПІПЕРИДИН-1-ІЛІУМЕТИЛІЗОКСАЗОЛ-5-ІЛІУМЕТОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
МН
М М о 6)
Суміш (5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)ізоксазол-3-іл)метил метансульфонату (0,28 г, 0,623 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища. Додавали 4-ізопропілпіперидин (0,095 г, 0,748 ммоль) і ОІЕА (0,11 г, 0,810 ммоль) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З
Зо годин. Потім суміш упарювали під вакуумом. Залишок розділяли між ЕІЮАсС (75 мл) і водою (75 мл), і органічну фазу промивали водою (75 мл). Потім органічну фазу екстрагували Ін. НСІ (2х50 мл). Об'єднані водні екстракти промивали Е(ЮАс (75 мл) і потім підлуговували твердим карбонатом натрію, і отриману суміш екстрагували ЕОАс (2х50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (75 мл), висушували (М95054) і упарювали, отримуючи 180 мг (6095) твердої речовини білого кольору; Т. пл. 173-1757"С. ВЕРХ: УМагег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 10/90-90/10 СНзСМ/0,195 НзРО» за 10 хв.: 5,65 (96,8395). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,83 (д, У-6,6 Гц, 6Н), 0,97 (уш.с, 1Н), 1,09-1,24 (м, 2Н), 1,30-1,46 (м, 1Н), 1,58 (д, 911,9 Гц, 2Н), 1,80-2,06 (м, ЗН), 2,36-2,47 (м, 1Н), 2,52-2,64 (м, 1Н), 2,72-3,01 (м, ЗН), 3,41-3,63 (м, 2Н), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н), 4,41 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н), 5,11 (дд, У-5,0, 13,1 Гу, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 7,39 (т, 9У-7,0 Гц, 2Н), 7,46-7,57 (м, 1Н), 10,97 (с, 1Н). "30 ЯМР (ДМСО-дв) б 19,62, 22,35, 28,69, 31,21, 31,85, 41,46, 45,05, 51,61, 52,58, 53,49, 60,72, 104,57, 115,11, 115,99, 129,85, 129,98, 133,51, 152,67, 161,50, 167,12, 167,82, 170,92, 172,80. Обчислено для С26НагМа4О5-0,2
НгО: С, 64,5090; Н, 6,7595; М, 11,5795; Знайдено: С, 64,4890; Н, 6,73905; М, 11,3195. 5.86 3-4-(4--2-МЕТИЛ-4-ФЕНІЛ-ІМІДАЗОЛ-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М М
05- Со»
М я
До перемішуваного розчину 2-метил-4-феніл-1Н-імідазолу (157 мг, 0,99 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 3-(4-(4- (бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (400 мг, 0,9 ммоль) і СІРЕА (0,24 мл, 1,35 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 днів, після чого реакційну суміш розбавляли ЕОАсС (40 мл) і МансСоз (водний розчин, насич., 20 мл). Суміш екстрагували. Утворювалася деяка кількість твердої речовини, і суміш фільтрували. І тверду речовину розчиняли в ОСМ (20 мл) і Мен (5 мл). Всі органічні шари об'єднували і висушували Мд5О»: і концентрували. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи 3-4-(Д-(2-метил-4-феніл-імідазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-ілі-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (310 мг, 6ббов-ий вихід).
ВЕРХ: Умаїег5 5уттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75, (СНз3СМ/1905 НзРО»х), 5,26 хв. (99,695); Т. пл.: 270-2727С; "ІН ЯМР (ДМСО-ав) 56 1,91-2,03 (м, 1Н, СНН), 2,30 (с, ЗН, СН), 2,43 (дд, У-4,3, 13,0 Гц, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, ІН, СНН), 2,82-2,97 (м, ІН, СНН), 4,23 (д, У-17,6
Гц, 1Н, СНН), 4,39 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,04-5,16 (м, 1Н, СНН), 5,18 (с, 2Н, СН»), 5,23 (с, 2Н,
СнНа), 7,10-7,20 (м, 1Н, Ап), 7,20-7,26 (м, У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,26-7,36 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,54 (м, ЗН,
Аг), 7,62 (с, 1Н, МН), 7,64-7,75 (м, 2Н, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) б 12,76, 22,31, 31,16, 45,04, 48,59, 51,55, 69,17, 114,93, 115,25, 116,49, 123,92, 125,88, 127,15, 128,14, 128,36, 129,78, 129,95, 133,30, 134,58, 135,98, 137,15, 138,50, 144,57, 153,39, 167,97, 170,93, 172,80;
ГОМ5 МН.521; Обчислено для СзіНгваМаО4-0,3 Н2гО: С, 70,79; Н, 5,48; М, 10,65; Знайдено: С, 70,68; Н, 5,21; М, 10,52.
Регіоїзомерну структуру підтверджували за допомогою КОЕ5ЗУ. 5.87 2-14-(2--2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСО-2,3-ДИГІДРО-1Н-ІЗОІНДОЛ-4-
ІЛОКСИМЕТИЛІ-БЕНЗИЛІ-1,2,3,4-ТЕТРАГІДРО-ІЗОХІНОЛІН-7-КАРБОНІТРИЛ
Мо о он
М
Фо:
До розчину 3-(4-(4--бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (0,358
Зо г, 0,808 ммоль) в СНзСМ (10 мл) додавали 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонітрил (0,192 г, 1,211 ммоль), утворювалася суспензія. Потім додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,267 мл, 1,615 ммоль), отримуючи прозорий розчин. Він знов став каламутним через 10 хвилин.
Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, до отриманої твердої речовини додавали простий ефір (30 мл), перемішували, фільтрували, і фільтр очищали на колонці з силікагелем (МеОн/СНесСіг), отримуючи 2-(4-(2-(2,6- діоксо-піперидин-З-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-1,2,3,4-тетрагідро- ізохінолін-7-карбонітрил (0,324 г, 7795-ий вихід); Т. пл.: 145-147"С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 за 5 хв. (СНзСМ/0О,195 НзРоОзх), 4,62 хв. (95,895). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,35- 2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,64-2,75 (м, 2Н, СН»), 2,82-3,00 (м, ЗН, СНН, Сн»), 3,58 (с, 2Н, СНае), 3,67 (с, 2Н, СН»), 4,20-4,48 (м, 2Н, СНе), 5,12 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,42 (м, 5Н, Ак), 7,43-7,61 (м, 5Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). "30 ЯМР (ДМСО-ав) б 28,88, 31,20, 45,09, 49,39, 61,14, 69,42, 108,23, 114,98, 115,24, 119,01, 127,77, 128,80, 129,49, 129,69, 129,82, 129,94, 130,32, 133,31, 135,38, 136,40, 137,99, 140,51, 153,51, 168,01, 170,98,
172,83, ГС/М5 т/е-521. Обчислено для СзіНгвМаО4 (40,8 Н2гО): С, 69,60; Н, 5,58; М, 10,47,
Знайдено: С, 69,21; Н, 5,21; М, 10,22. 5.88 3-(4-(5-(МОРФОЛІНОМЕТИЛ)ПІРИДИН-2-ІЛІУМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо ід!
Соня» о с; що І
У о
Стадія 1: Розчин 5-(хлорметил)метилпіколінату (3,00 г, 16,14 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) додавали до морфоліну (4,5 мл, 51,7 ммоль). Отриманий темний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли ЕСО (7100 мл), і тверду речовину, що утворилася, видаляли фільтрацією. Фільтрат концентрували, і масляний залишок розділяли між ЕІОАс (125 мл) і Ін. МанНсСоОз (50 мл). Водний шар промивали великою кількістю ЕАс (100 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували (Маг5054) і концентрували у вакуумі, отримуючи 5-(морфолінометил)метилпіколінат як темне масло (3,4 г, 8995-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,29-2,42 (м, 4Н, СН», СН»), 3,54-3,61 (м, 6Н, Сне, Сне, СН»), 3,88 (с, ЗН, СН»), 7,91 (дд, уУ-2,2, 8,0 Гц, 1Н, Ру), 8,03 (д, У-8,5 Гц, 1Н,
Руг), 8,64 (д, 9-1,5 Гц, 1Н, Ру); 30 ЯМР (ДМСО-ав) б 52,28, 53,02, 59,03, 66,08, 124,51, 137,47, 137,57, 146,28, 150,08, 165,11.
Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До добре перемішуваного розчину 5-(морфолінометил)метилпіколінату (3,4 г, 14,39 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при 2"С (у ванні з льодом) додавали через шприц 1М розчин літію- алюмінійгідриду (15,83 мл, 15,83 ммоль) в ТНЕ. Виділявся газ, і змінену реакційну суміш перемішували при «2"С протягом «1 години. Реакційну суміш гасили повільним додаванням Ін.
МансСоОз (20 мл) при 0"С і потім розбавляли ЕАс (-300 мл) і Н2гО (100 мл). Суміш перемішували і потім додавали 1н. водний розчин солі Рочелла, щоб розбити емульсію. Водний шар екстрагували Е(Ас (300 мл). Водний шар насичували твердим Масі і екстрагували ще раз
ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар промивали мінімальним сольовим розчином, висушували (Маг25054) і концентрували у вакуумі, отримуючи сирий продукт (5-(морфолінометил)піридин-2- іл)уметанол в формі оранжевого масла (1,7 г, 5бус-ий сирий вихід). Цей сирий продукт
Ко) використовували на наступній стадії без очищення. "Н ЯМР (ДМСО-адв) б 2,30-2,38 (м, 4Н, СН»,
СН), 3,47 (с, 2Н, СН»), 3,51-3,63 (м, 4Н, СН», СНе), 4,54 (д, 9У-25,5 Гц, 2Н, СН2ОН), 5,36 (т, У-5,8
Гц, 1Н, ОН), 7,42 (д, 97,9 Гц, 1Н, Руг), 7,70 (дд, У-2,2, 8,0 Гц, 1Н, Руг), 8,38 (д, 9-1,7 Гу, 1Н, Руг).
Стадія 3: 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (1,0 г, 3,42 ммоль) і трифенілфосфін на полістиролі (1,6 ммоль/г смоли) (4,28 г, 6,84 ммоль) суспендували в ТНЕ (30 мл) при температурі навколишнього середовища. Смолі давали набухнути при акуратному перемішуванні протягом приблизно 5 хвилин, потім суміш охолоджували у ванні з льодом при 0"С і додавали ОІАО (1,330 мл, 6,84 ммоль), використовуючи шприц, швидким краплинним способом. Приблизно через 10 хвилин додавали (5-(морфолінометил)піридин-2- іл)уметанол (1,069 г, 5,13 ммоль) в ТНЕ (5 мл). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища. Приблизно через 1,5 години смолу фільтрували на лиійці зі спеченого скла, і смолу промивали Зх з послідовними циклами набухання/висушування (змиви ресМм/Меон). Фільтрат (бурштинового кольору) концентрували у вакуумі, отримуючи сиру 5- аміно-4-(4-((5-(морфолінометил)піридин-2-іл)метокси )-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат як коричневе масло (3,3 г). Сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 4: До перемішуваного розчину сирого 5-аміно-4-(4-((5-(морфолінометил)піридин-2- іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (1 г, 1,036 ммоль) в сухому ТНЕ (10 мл) при 0"С (ванна з льодом) додавали трет-бутоксид калію (0,233 г, 2,072 ммоль). Отриману суміш перемішували при 07"С протягом «10 хвилин, потім давали нагрітися до температури навколишнього середовища. Після «З годин реакційну суміш переносили в охолоджений розчин 20-го АсСОН в МесмМм (-50 мл) на льоду. Отриманий розчин концентрували досуха, і коричневий масляний залишок розділяли між ЕІОАс (150 мл) і тн. МансСо»з (35 мл). Водний шар екстрагували додатковим ЕАс (150 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг25О:4) і концентрували досуха, отримуючи скловидну тверду речовину. Цю тверду речовину перекристалізовували з МеЕСМ/ЕБО, фільтрували і промивали додатковим ЕСО, отримуючи 3-(4-(5-(морфолінометил)піридин-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін- 2-іл)піперидин-2,6-діон як тверду речовину світло-жолто-коричневого кольору (78 мг, 17905-ий вихід): ВЕРХ: Умаїеге Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 10/90 СНзСМ/0,195
НзРоО»х, 6,45 хв. (97,395); Т. пл.: 194-1967С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,91-2,05 (м, ІН, СНН), 2,30-2,41 (м, 4Н, СН», СН»), 2,40-2,48 (м, ІН, СНН), 2,55-2,67 (м, ІН, СНН), 2,82-3,01 (м, ІН, СНН), 3,51 (уш.с, 2Н, СН2М), 3,53-3,70 (м, 4Н, СН», СНе), 4,30 (д, У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,46 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н,
СНН), 5,12 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,31 (с, 2Н, СНО), 7,25-7,39 (м, 2Н, Ак), 7,43-7,52 (м, 1Н,
Аг), 7,55 (д, 9-7,9 Гц, 1Н, Аг), 7,76 (д, У-7,6 Гц, 1Н, Аг), 8,50 (с, 1Н, Аг), 10,98 (с, 1ТН, МН); З
ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 31,16, 45,06, 51,56, 52,96, 59,16, 66,08, 70,37, 114,96, 115,41, 121,31, 129,84, 129,92, 132,53, 133,34, 137,50, 149,56, 153,27, 155,02, 167,94, 170,96, 172,83; І СМ5:
МН.-451; Обчислено для: СгаНовєМаО5: С, 63,99; Н, 5,82; М, 12,44; Знайдено: С, 58,77; Н, 5,34; М, 11,46; СІ, 1,10. 5.89 МЕТИЛОВИЙ ЕФІР МАСЛЯНОЇ КИСЛОТИ 4-КАРБАМОЇЛ-4-(4-ГІДРОКСІ-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)У-МУРАШИНОЇ КИСЛОТИ шо) Н
Й М о, М (Ф)
Фі. о. т) нсооН
Стадія 1: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-І(4-(4-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-масляної кислоти
Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 3,0 г, 3,78 ммоль) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-масляної кислоти (0,50 г, 1,72 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при 0"С. Через 5 хвилин додавали діззопропіл-діазен-1, 2-дикарбоксилат (0,75 мл, 3,78 ммоль). Через 30 хвилин додавали (4-
Зо морфолін-4-ілметил-феніл)-метанол (0,71 г, 3,43 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім фільтрували, промивали сумішшю вода/МмеонН (10 мл), метиленхлоридом (10 мл) і ще три рази вода/МеонН (10 мл), метиленхлорид (10 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали хроматографією на колонці для флеш-хроматографії ІЗСО (120 г, градієнт
Меон/СНе2сСі» від 095 до 595 за 60 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-|4-(4- морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти як пінисту тверду речовину білого кольору (0,62 г, 7595-ий вихід). Її використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання 3-(4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл|-піперидин-2,6б-діон
Трет-бутоксид калію (0,14 г, 1,25 ммоль) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти (0,60 г, 1,25 ммоль) в ТНЕ (15 мл) при 0"С протягом 10 хвилин. Суміш гасили парою піпеток 1н. НСІ і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію до рнН-8. Суміш обробляли етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали і потім очищали хроматографією на колонці для флеш-хроматографії ІЗСО (40 г, градієнт МЕОН/СНеСІ» від 0905 до 595 за 40 хвилин), отримуючи 3-(4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,13 г, 2390- ий вихід); Т. пл.: 208-2107С. ВЕРХ: УмМаїег5 зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 15/85 за 10 хв. (СНаСМ/0,195 НзРох): ін-3,86 хв. (98,195), І С/М5 (Асдийу ОРІ С
ВЕН С18, 2,1х50 мм, 0,8 мл/хв., 1,7 мкм, градієнт 5/95-85/15 за 5 хв., ізократичний при 85/15 за 1 хв. (СНз3СМ/0,195 НСООН: вода/0,195 НСООН)): т/е-450. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,05 (м, 1Н,
СН), 2,28-2,40 (м, 4Н, 2СН»), 2,40-2,46 (м, 1Н, СН), 2,54-2,65 (м, 1Н, СН), 2,82-3,00 (м, 1Н, СН),
3,46 (с, 2Н, СН»), 3,51-3,65 (м, 4Н, 2СН»), 4,20-4,48 (м, 2Н, АтСнН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н,
МСН), 5,23 (с, 2Н, АгСНгО), 7,33 (д, У-7,6 Гц, 4Н, АгН), 7,39-7,55 (м, ЗН, АгН), 10,97 (с, 1Н, МН). 1307 ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,36, 31,20, 45,09, 51,58, 53,14, 62,10, 66,17,69,41, 114,98, 115,24, 127,65, 128,99, 129,82, 129,95, 133,32, 135,30, 137,70, 153,50, 167,99, 170,98, 172,83. Обчислено для
Сг5Нг?МзО5: С, 66,80; Н, 6,05; М, 9,35. Знайдено: С, 66,49; Н, 5,90; М, 9,29.
Стадія 3: Отримання метилового ефіру масляної кислоти 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у-мурашиної кислоти
Пероксид водню (10,24 г, 90,22 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 3-(4-(4- (морфолінометил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (0,507 г, 1,128 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) і воді (10 мл) при температурі навколишнього середовища. Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, і залишок очищали препаративною ВЕРХ (МесСмМ/вода, з 0,195 НСООН), отримуючи метиловий ефір масляної кислоти 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл)у-мурашиної кислоти (0,23 г, 4495-ий вихід); Т. пл.: 154-156"С. ВЕРХ: У/аїегв5
Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 за 5 хв. (СНзСМ/0,195 НзРО»), 4,35 хв. (98,795). "Н ЯМР (ДМСО-адв) б 1,91- 2,05 (м, ІН, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,04 (д,
У-12,3 Гц, 2Н, СНе»), 3,54 (тд, У-3,8, 11,8 Гц, 2Н, СН»), 3,71-3,82 (м, 2Н, СНе), 3,92-4,07 (м, 2Н,
Сн»), 4,22-4,49 (м, 2Н, СНе), 4,63 (с, 2Н, СНе), 5,11 (дд, 925,2, 13,3 Гц, 1Н, МСН), 5,28 (с, 2Н,
СН»), 7,29-7,38 (м, 2Н, Аг), 7,44-7,66 (м, 5Н, Аг), 11,02 (с, 1Н, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,38, 31,20, 45,08, 51,59, 60,67, 62,05, 69,15, 71,81, 114,95, 115,33, 127,21, 128,77, 129,84, 129,97, 133,12, 133,35, 137,87, 153,40, 164,93, 167,98, 170,98, 172,83, І! С/М5 т/е-466. Обчислено для
Сг5Наг?МзОв (41,0 НСООНА1Т,З НгО): С, 58,38; Н, 5,95; М, 7,85. Знайдено: С, 58,21; Н, 6,30; М, 7,81. 5.90 3-(4-(5-(МОРФОЛІНОМЕТИЛ)ИІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛІУМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ше; итУ МН
Ом М о інве 9, о
М о
Зо Стадія 1: 5-(Гідроксиметил)ізоксазол-3-етилкарбоксилат (2 г, 11,69 ммоль) розчиняли в ОСМ (30 мл) і трифенілфосфіні (3,37 г, 12,85 ммоль), і СВга (3,68 г, 11,10 ммоль) додавали при 0"С.
Суміш перемішували протягом 2 годин при 0"С. Суміш концентрували під вакуумом, залишок очищали ІЗСО (80 г колонки, етилацетат в градієнті гексанів 0-2090о за 40 хвилин), отримуючи 5- (бромметил)ізоксазол-З-етилкарбоксилат (2,5 г, 9195-ий вихід); "Н ЯМР (хлороформ-4) 5 1,43 (т,
У-7,1 Гц, ЗН, СН), 4,46 (кв, У-7,2 Гц, 2Н, СН»), 4,50 (с, 2Н, СН»), 6,74 (с, 1Н, Аг).
Стадія 2: Суміш 5-(бромметил)ізоксазол-3-етилкарбоксилату (2,3 г, 9,83 ммоль), морфоліну (1,284 мл, 14,74 ммоль) і триетиламіну (2,055 мл, 14,74 ммоль) в ацетонітрилі перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали досуха під вакуумом, залишок розділяли між етилацетатом (100 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (30 мл), органічний шар відділяли і промивали сольовим розчином, висушували над
Маз5о», розчинник видаляли при зниженому тиску, отримуючи 5-(морфолінометил)ізоксазол-3- етилкарбоксилат (2,3 г, 9595-ий вихід); "Н ЯМР (хлороформ-4) б 1,43 (т, 9-7,2 Гц, ЗН, СН), 2,45- 2,64 (м, 4Н, СН», СНге), 3,67-3,81 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 4,45 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н, СН»), 6,65 (с, 1Н,
Аг).
Стадія 3: До розчину 5-(морфолінометил)ізоксазол-3З-етилкарбоксилату (2,3 г, 9,57 ммоль) в
ТНЕ (50 мл) при 0"С додавали біва!-Н (28,7 мл, 28,7 ммоль). Сформовану суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували при температурі навколишнього середовища. Суміш гасили 1М сіллю Рочелла і екстрагували ЕАс (3х50) мл, об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, сольовим розчином і висушували над сульфатом магнію. Органічний розчинник випарювали, отримуючи (5- (морфолінометил)ізоксазол-3-іл)метанол (1,48 г, 7895-ий вихід); "Н ЯМР (хлороформ-4) б 2,50- 2,66 (м, 4Н, СНе»), 3,70 (с, 2Н, СНе), 3,72-3,82 (м, 4Н, СН», СН»), 4,76 (уш.с, 2Н, СН»), 6,29 (с, 1Н,
Аг).
Стадія 3: Суміш (5-(морфолінометил)ізоксазол-3-іл)метанолу (740 мг, 3,73 ммоль), 5-аміно-
4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (1091 МГ, 3,73 ммоль) і трифенілфосфіну на полімерній підкладці (1,86 г, 5,6 ммоль, З ммоль/г) в ТНЕ (100 мл) охолоджували до 0"С і додавали СІАО (1132 мг, 5,6 ммоль), сформовану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт, смолу промивали етилацетатом (5х200 мл), об'єднаний органічний шар випарювали досуха, залишок очищали ІЗСО (80 г колонки, МеонН в градієнті ОСМ 0-595 за 50 хвилин), отримуючи /5-аміно-4-(4-((5-(морфолінометил)ізоксазол-3-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (600 мг, 3495-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,98-2,32 (м, 4Н, СН», СНаг), 2,36-2,45 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СНвз), 3,53-3,62 (м, 4Н, СН», СНе), 3,69 (с, 2Н, СН»), 4,29- 4,60 (м, 2Н, СНае), 4,66-4,82 (м, 1Н, СН), 5,33 (с, 2Н, СН»), 6,59 (с, 1Н, Аг), 7,19 (с, ІН, МНН), 7,33 (дд, 9-42, 7,6 Гц, 2Н, Аг), 7,47 (д, 9-7,6 Гц, 1Н, Аг), 7,59 (с, 1Н, МНН).
Стадія 4: До суміші /5-аміно-4-(4-((5-(морфолінометил)ізоксазол-З-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (580 мг, 1,228 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при 0'С додавали трет-бутоксид калію (152 мг, 1,350 ммоль). Сформовану суміш перемішували при 07С протягом 0,5 годин і нагрівали до температури навколишнього середовища за 0,5 години.
Реакційну суміш гасили НСІ (Ін., З мл), ТНЕ випарювали під вакуумом, додавали насичений розчин бікарбонату натрію (20 мл), сформований осад збирали фільтрацією і ресуспендували в ацетонітрилі (7 мл), отримуючи 3-(4-(5-(морфолінометил)ізоксазол-3-іл)метокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (325 мг, 60 вихід); Т. пл. 218-220"С. ВЕРХ: (УМаїег5 Хіета С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75
СНзСМ/0, 195 НСООМНа»): 3,45 (98,9895). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,86-2,08 (м, 1Н), 2,31-2,48 (м, 5Н), 2,52-2,68 (м, 1Н), 2,81-3,01 (м, 1Н), 3,48-3,64 (м, 4Н), 3,69 (с, 2Н), 4,26 (д, 9-17,6 Гу, 1Н), 4,34- 4,53 (м, У-17,6 Гц, 1Н), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 7,25-7,43 (м, 2Н), 7,44-7,59 (м, 1Н), 10,98 (с, 18). ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,38, 31,20, 45,03, 51,61, 52,51, 52,73, 61,62, 66,03, 103,25, 115,13, 115,83, 129,87, 130,01, 133,42, 152,95, 160,09, 167,86, 169,84, 170,94, 172,82. Обчислено для Сг2НгаМаОв: С, 59,9995; Н, 5,4995; М, 12,7295; Знайдено: С, 59,0095; Н, 5,0390; М, 12,14. 5.91 3-(4-(3-МЕТИЛІЗОКСАЗОЛ-5-ІЛІМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛ)ІПІПЕРИДИН-2,6-
ДІОН
Коо) оо
МН
М о /
Ф)
Стадія 1: Суміш 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-2-оксометилпентаноату (1 г, 3,42 ммоль) і (З-метилізоксазол-5-іл)метанолу (0,387 г, 3,42 ммоль) в ТНЕ (50 мл) охолоджували до 0"С. Додавали трифенілфосфін, пов'язаний з полімером, З ммоль/г (2,3 г, 6,84 ммоль), потім
РІАО (1,347 мл, 6,84 ммоль). Ванні з льодом давали розтати, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш упарювали досуха, і залишок завантажували в сухому вигляді безпосередньо на колонці з силікагелем, розганяючи градієнт гексани-ЕТАс. Продукт елюювали в 100956-ому ЕІОАсС, і вихід таким чином отриманої сирої суміші становив 0,75 г (5795).
Стадія 2: Залишок від стадії 1 розчиняли в ТНЕ (50 мл) і охолоджували до 0"С. Потім додавали трет-бутоксид калію (0,230 г, 2,053 ммоль). Через 30 хвилин реакційну суміш гасили додаванням АСОН (0,5 мл), і суміш упарювали під вакуумом. Потім суміш суспендували в суміші ЕІЮАс (100 мл) і 1095-го водного розчину карбонату натрію (100 мл), і цю біфазну суміш перемішували протягом 1 години і потім фільтрували, і фільтр промивали водою (50 мл) і етилацетатом (50 мл). Після висушування під вакуумом, продукт отримували як тверду речовину білого кольору, 510 мг, при 4295-ому виході; Т. пл. 278-280"С. ВЕРХ: Маївт5 Зуттейту
С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70 СНзСМ/0,195 НзРО-: 3,27 (96,6395). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,91-2,07 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,34-2,48 (м, 1Н), 2,52-2,68 (м, 1Н), 2,80-3,01 (м, 1Н), 4,24 (д, уде17,6 Гу, 1Н), 4,33-4,47 (м, У-17,6 Гц, 1Н), 5,10 (дд, 9-4,9, 13,0 Гц, ІН), 5,403, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 7,28-7,45 (м, 2Н), 7,46-7,60 (м, 1Н), 10,99 (с, 1Н). зб ЯМР (ДМСО-ав) б 10,89, 22,39, 31,24, 45,00, 51,64, 60,65, 105,05, 115,03, 115,93, 129,85, 129,95, 133,51, 152,68, 159,68, 166,88, 167,83, 171,05, 172,96. Обчислено для СівіН«7МзО5-0,3 СНеСі» : С, 57,7290; Н, 4,6690; М, 11,0390;
Знайдено: С, 57,6190; Н, 4,479; М, 10,70905. 5.92. 3-(1-ОКСО-4-(4-(3-"ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,6-ДИГІДРО-|1,2,4|ІТРИАЗОЛОЇ|4,3-А|ІПІРАЗИН- 7(8Н)-ІЛУМЕТИЛІБЕНЗИЛ)ІКСИ)ІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
Мн
М о; .Ф)
М
М. зм зак
Е щі
До суміші 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (200 мг, 0,451 ммоль) і 3-«(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-(1,2,4|гриазоло|4,3-а|піразину гідрохлориду (113 мг, 00496 ммоль) в сухому МесмМм (5 мл, 96 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали ОІЕА (0,276 мл, 1,579 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали тетрабутиламонію бромід (10,18 мг, 0,032 ммоль) і підвищували температуру до 40"С протягом вихідних.
Реакційну суміш переносили частинами при перемішуванні в колбу з водою (450 мл). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища з періодичною обробкою ультразвуком, щоб розбити тверді агрегати. Через «1 годину перемішування тверду речовину фільтрували і промивали невеликою частиною води. Сиру суміш очищали препаративною
ВЕРХ, отримуючи 3-(1-оксо-4-((4-((3-(трифторметил)-5,6-дигідро-(1,2,АІгриазоло|4,3-а|піразин- 7(8Н)-іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (120 мг, 4895-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х50 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 35/65 СНзСМ/0,195 НзРох, 4,86 хв. (97,795); Т. пл.: 142-1447С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,91-2,04 (м, ОН, СНН), 2,45 (дд, 9У-4,3, 13,0 Гц, ОН, СНН), 2,57 (дд, 9У-2,3, 15,5 Гц, ОН, СНН), 2,81-2,99 (м, ЗН, СН», СНН), 3,78 (с, 2Н, СНе»), 3,84 (с, 2Н, СНг) 4,15 (т, 9У-5,4 Гц, 2Н, СН»), 4,26 (д, 9-17,6 Гц, ТН, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,25 (с, 2Н, СНе»), 7,33 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н, Аг), 7,38-7,44 (м, 2Н, Ак), 7,45-7,58 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); 1307 ЯМР (ДМСО-дв) б 22,34, 31,16, 43,03, 45,06, 47,30, 48,09, 51,56, 59,51, 69,35, 114,99, 115,23, 116,80 (кв, У-269,6 Гц, М10), 127,79, 128,94, 129,78, 129,93, 133,30, 135,75, 136,99, 142,31 (кв, 9-38,5 Гц, М24), 152,28, 153,46, 167,97, 170,95, 172,80; ІСМ5: МН-555; Обчислено для
С27На5ЕзМеО4-0,75 НгО: С, 57,09; Н, 4,70; М, 14,79; Р, 10,03; Знайдено: С, 57,09; Н, 4,55; М, 14,74; БЕ, 9,76.
Коо) 5.93 1А4-(2-(2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-З3-ІЛ)-1-ОКСО-2,3-ДИГІДРО-1Н-ІЗОІНДОЛ-4-
ІЛОКСИМЕТИЛІ-БЕНЗИЛІ-(2,АЛБІПІРИДИНІЛ-1-ІЙ ФОРМІАТ оо нн
М нСОо- М о ст
ІФ) шо ря
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,52 г, 1,173 ммоль) в СНеСіг (10 мл) додавали 2,4"-біпіридин (0,220 г, 1,408 ммоль) і М-етил-М- ізопропілпропан-2-амін (0,388 мл, 2,346 ммоль). Отримували світло-зелений прозорий розчин і перемішували його при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Маслянисту тверду речовину/масло перемішували у воді (20 мл) і СНеСіг2 (25 мл) протягом однієї години.
Водну фазу відділяли і далі промивали СНесСі2 (2х30 мл). Об'єднані фази СНеСі2 екстрагували водою (2х10 мл). Об'єднані водні фази упарювали при 50"С на водяній бані, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (МесСм/вода в 0,195
НеСООН), отримуючи 1--4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4- ілоксиметил|-бензил/і-(2,А|біпіридиніл-1"-ій форміат (0,213 г, ЗБ9в-ий вихід); Т. пл.: 132-134".
ВЕРХ: УМагег5 зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 за 5 хв. (СНз3СМ/0,195 НзРоОзх), 4,58 хв. (96,395). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,17-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,28 (с, 2Н, СНе), 5,91 (с, 2Н, СН»), 7,21-1,37 (м, 2Н, Аг), 7,43-7,52 (м, 1Н, Ап), 7,54-7,64 (м, АН, Аг), 7,64-7,72 (м, 1Н, Аг), 8,08-8,18 (м, 1Н, Аг), 8,39-8,50 (м, 2Н, Аг), 8,77-8,92 (м, ЗН, Аг), 9,33 (д, У-6,8 Гц, 2Н, Аг), 10,99 (уш.с, 1Н, МН). 130 ЯМР (ДМСО-сйв) б 22,38, 31,18, 45,03, 51,58, 62,47, 68,94, 114,97, 115,36, 123,50, 124,75, 126,66, 128,41, 128,92, 129,82, 129,94, 133,34, 134,04, 137,93, 138,21, 145,31, 149,68, 150,64, 153,22, 153,30, 164,91,167,93, 170,95, 172,82, ІС/М5 т/е-519. 520, Обчислено для
СзіНа?7МмаО и НСОО: С, 68,08; Н, 5,00; М, 9,92. Знайдено: С, 61,92; Н, 5,05; М, 8,98. 5.94 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-1ІЛ)-4-(4-(2-"ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,6-
ДИГІДРОІМІДАЗО|1,2-АІПІРАЗИН-7(8Н)-ІЛ/МЕТИЛІБЕНЗИЛІОКСИ)ІЗОІНДОЛІН-1,3-ДІОН ооо
МН возах о о п у г,
До суміші 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (250 мг, 0,547 ммоль) і 2-(трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразину гідрохлориду (137 мг, 0,601 ммоль) в сухому МесСМ (10 мл) додавали ОІЕА (0,334 мл, 1,914 ммоль), і отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З днів. Воду додавали частинами (загальна кількість 35 мл), щоб утворити осад. Суміш екстенсивно обробляли ультразвуком з м'яким нагріванням і потім перемішували протягом декількох годин при температурі навколишнього середовища, поки не отримували тонкодисперсну тверду речовину. Суміш фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор, і кірку промивали додатковою кількістю води (750 мл), висушували відсмоктування і вміщували у
Зо вакуумну сушильну шафу при 50"С на ніч, отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-((2- (трифторметил)-5,6-дигідроімідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)метил)бензил)-окси)ізоіндолін-1,3- діон як тверду речовину світло-жовто-коричневого кольору (275 мг, 89965-ий вихід): ВЕРХ:
Умаїег5 Зуттеїгу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70 СНзСМ/0,195 НзРох, 4,44 хв. (97,295); Т. пл.: 178-1807С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,95-2,14 (м, 1Н, СНН), 2,42-2,66 (м, 2Н, СНН,
СНН), 2,80-2,99 (м, ЗН, СН», СНН), 3,62 (с, 2Н, СнНае), 3,74 (с, 2Н, СНе), 4,02 (т, 9У-5,4 Гц, 2Н, СН»), 5,09 (дд, У-5,3, 12,8 Гц, 1Н, СН), 5,37 (с, 2Н, СНе), 7,35-7,44 (м, 2Н, Ак), 7,49 (т, ЗН, Ап), 7,61 (д, у28,5 Гц, 1Н, Аг), 7,73 (д, 951,1 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, 927,4, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1Н, МН); С
ЯМР (ДМСО-ав) 6 21,95, 30,90, 44,10, 48,37, 48,73, 50,63, 60,16, 69,89, 115,51, 116,58, 119,35, 119,40, 120,19, 123,98, 127,38, 128,92, 133,24, 135,15, 136,99, 137,31, 144,00, 155,49, 165,27, 166,75, 169,87, 172,72. не всі сигнали вуглецю Аг спостерігають через розщеплення фтором;
ЇСМ5: МН-568; Обчислено для СгвНгаЕзМ5О5-0,2 НгО: С, 58,89; Н, 4,31; М, 12,26; Е, 9,98;
Знайдено: С, 58,91; Н, 3,99; М, 11,91; Р, 9,37. 5.95 3-(1-ОКСО-4-((4-(2-"ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,6-ДИГІДРОІМІДАЗО|1,2-АІПІРАЗИН-7(8Н)-
ІЛУМЕТИЛІБЕНЗИЛІКСИ)ІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
Мн
М 9)
Ф)
Ух ща
Е пд
До суспензії (5)-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (200 мг, 0,451 ммоль) і 2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1 2-а|піразіан гідрохлориду (113 мг, 0,496 ммоль) в сухому МесМ (5 мл) додавали ОІЕА (0,276 мл, 1,579 ммоль). Отриманий розчин перемішували протягом З днів при температурі навколишнього середовища і потім нагрівали до 50"С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (-35 мл), і осаджену тверду речовину екстенсивно обробляли ультразвуком при 50"С, щоб допомогти розбити тверді агрегати. Отриману суспензію фільтрували, і тверду речовину промивали додатковою кількістю води (750 мл) і Е2О (550 мл). Тверду речовину знов промивали водою (75 мл) і ЕСО (-30 мл) і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 507С протягом ночі, отримуючи 3-(1-оксо-4- ((4-(2-(трифторметил)-5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін- 2-іл)піперидин-2,6-діон як тверду речовину жовто-коричневого кольору (189 мг, 769У5-ий вихід):
ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 СНзСМ/0,195 НзРох, 6,99 хв. (95,895); Т. пл.: 148-1507С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н,
СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,80-3,06 (м, ЗН, СН», СНН), 3,61 (с, 2Н, СНае), 3,73 (с, 2Н, СН»), 4,02 (т, 95,4 Гц, 2Н, СН»), 4,26 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,44 (д, 2-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1ТН, СН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,30-7,37 (м, 2Н, Ап), 7,37-7,45 (м, 2Н, Ап), 7,45-7,56 (м,
ЗН, Аг), 7,73 (д, 9-1,3 Гц, 1Н, імідазол, 10,97 (с, 1Н, МН); Сб ЯМР (ДМСО-дв) б 22,33, 31,16, 44,10, 45,07, 48,44, 50,55, 51,55, 60,18, 69,36, 114,96, 115,23, 123,98 (кв, У-266,3 Гц, СЕз), 119,37 (кв, У-4,4 Гц, ССЕз), 127,79, 128,93 (кв, 937,4 Гц, ССЕз), 128,90, 129,80, 129,93, 133,30, 135,63, 137,31, 143,99, 153,48, 167,97, 170,96, 172,81, квартети при 119,37 і 127,79 є неповними; ГСМ5:
МН-554; Обчислено для СгвНгвЕзМ5О4-0,58 НгО: С, 59,63; Н, 4,85; М, 12,42; Е, 10,11; Знайдено:
С, 59,25; Н, 4,46; М, 12,41; Р, 10,85. 5.96. 3-(1-0ОКСО-4-(4-(3-ПРОПОКСІАЗЕТИДИН-1-ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІОКСИ)ЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ГІДРОХЛОРИД оо
МН
М (е;
М и неї
Зо До о розчину /(5)-3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (200 мг, 0,451 ммоль) в сухому МесмМ (5 мл) додавали З-пропоксіазетидин гідрохлорид (75 мг, 0,496 ммоль) і СІБА (0,276 мл, 1,579 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин, і Ї/СМ5 показала, що вихідний бензилбромід був спожитий. Суміш нагрівали до 50"С протягом -30 хвилин, повільно охолоджували до температури навколишнього середовища і потім зберігали при 4"С протягом ночі. Суміш, що містить сирий продукт, концентрували у вакуумі, і залишок розчиняли в мінімальній кількості
ОМЕ (5 мл) для очищення препаративною ВЕРХ. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 595 до 6095 Месм за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи прозорий скловидний залишок. Додавали ін. НСІ (2-3 мл), і суміш концентрували досуха у вакуумі. Цей процес повторювали двічі, щоб отримати сіль НСІ. До прозорого залишку додавали МесмМ і ЕС2О в невеликих частинах, і суміш обробляли ультразвуком, поки не отримували тверду речовину білого кольору. Суспензію концентрували досуха у вакуумі і двічі упарювали з ЕО (частини по 3-4 мл), поки не отримували вільнопотокову тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину висушували у вакуумній сушильній шафі протягом ночі, отримуючи // 3-(1-оксо-4-((4-((З-пропоксиазетидин-1- іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (52 мг, 2295): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80
СНа3СМ/0,195 НзРо», 6,60 хв. (99,8965); Т. пл.: 142-1447"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,87 (т, 9-74 Гу,
ЗН, СН), 1,40-1,59 (м, 2Н, СнНае), 1,91-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н,
СНН), 2,84-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,28-3,39 (м, 2Н, СН2О, перекривалися ДМСО), 3,89 (уш.с, 2Н,
СН»), 4,06-4,23 (м, 2Н, СН»), 4,23-4,32 (м, 2Н, СНН, СНН), 4,36 (с, 2Н, СнНе»), 4,44 (д, 9-17,6 Гу, 1ТН, СНН), 5,12 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1ТН, СН), 5,28 (с, 2Н, СН»), 7,27-7,38 (м, 2Н, Ап), 7,44-7,53 (м, 1Н, Аг), 7,55 (с, 4Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН), 11,09 (уш.с, ІН, НС); зб ЯМР (ДМСО-ав) б -0,01, 12,34, 24,22, 32,97, 47,32, 53,70, 62,70, 63,30, 69,33, 71,21, 71,67, 117,13, 117,29, 129,67, 130,77, 131,82, 131,96, 134,99, 137,66, 138,23, 155,27, 170,35, 172,81, 174,98; ІСМ5: МН-478;
Обчислено для С27НзіМ3О5-3,2 НгО-1,3 НС: С, 55,66; Н, 6,70; М, 7,21; СІ, 7,91; НО, 9,89;
Знайдено: С, 53,73; Н, 6,33; М, 6,90; СІ, 7,63; Н2О, 9,62. 5.97 ((5)-3-(4-((4-((35,55)-3,5-ДИМЕТИЛМОРФОЛІНО)МЕТИЛІБЕНЗИЛІОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ГІДРОХЛОРИД ше) дю
І НС М- уко
С о. АК о;
До суспензії (5)-3-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (250 мг, 0,564 ммоль) в МесмМ (5 мл) додавали (35, 55)-3,5-диметилморфолін (71,4 мг, 0,620 ммоль). Суміш перемішували і коротко обробляли ультразвуком, отримуючи прозорий розчин, потім негайно додавали ОІЕА (0,197 мл, 1,128 ммоль), і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і масляний залишок розділяли між ЕІАс (150 мл) і їн. МансСо»з (30 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг25О:4) і концентрували у вакуумі, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в ОМЕ (8 мл) і очищали з використанням препаративної ВЕРХ зі зворотною фазою. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 595 до 50905
МесмМм за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі. Ін. НСІ (8 мл) додавали до концентрату, і всі розчинники випарювали, отримуючи липку тверду речовину. Цю тверду речовину повторно розчиняли в мінімальній кількості води, заморожували і ліофілізували, отримуючи (5)(-3-(4-((4-((35, 55)-3,5- диметилморфоліно)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон гідрохлорид як білу пухнасту тверду речовину (160 мг, 5595-ий вихід): ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїйгу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 595-9595 за 10 хв., СНзСМ/0О,195 НзРоОх, 5,89 хв. (97,09); Т. пл.: 230-232; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,28 (д, У-6,8 Гц, ЗН, СНвз), 1,38 (д, У9-6,2 Гц, ЗН, СН), 1,86- 2,08 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,48 (м, ІН, СНН), 2,58 (д, 9У-17,4 Гц, 1ТН, СНН), 2,80-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,03-3,22 (м, 1Н, СН), 3,48-3,84 (м, ЗН, СН», СН), 3,91 (дд, 9У-3,2, 12,3 Гц, 1Н, СНН), 3,98-4,18 (м, 2Н, СНН, СНН), 4,29 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,72 (дд, У-3,8, 13,6
Гц, 1Н, СНН), 5,12 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,29 (с, 2Н, СН»), 7,28-7,41 (м, 2Н, Ап), 7,45-7,54 (м, ІН, Аг), 7,58 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,83 (д, У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН), 11,40 (дд, 9-12, 31 Гц, 1Н, НС); Зб ЯМР (ДМСО-ав) 9,35, 11,92, 22,27, 31,09, 44,99, 51,38, 51,49, 53,34, 67,65, 67,88, 68,90, 114,89, 115,30, 127,81, 129,25, 129,75, 129,89, 130,93, 133,27, 137,63, 153,29, 167,87, 170,89, 172,76; |! СМ5: МН-478; Обчислено для С27НзіМзО5--1,3 НгО2 НОЇ: С, 56,46; Н,
6,25; М, 7,31; Знайдено: С, 56,55; Н, 5,93; М, 7,33. 5.98 3-14-(4--2-ОКСА-6-АЗА-СПІРОЇЗ.З3ІГЕПТ-6-ИЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо нн
М
М о по (в)
Ге)
До суспензії 2-окса-6-аза-спіро|3.З|гептан оксалату (0,124 г, 0,857 ммоль) в дихлорметані (10 мл) додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,425 мл, 2,57 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хв. Потім додавали 3-(4-(4- (бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (0,380 г, 0,857 ммоль), причому суміш була все ще суспензією. Додавали приблизно З мл ацетонітрилу і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш очищали препаративною ВЕРХ (МеСМ/вода в 0,195 НСООН), отримуючи 3-14-І4-(2-окса-6-аза- спіроЇ3.З)гепт-6-илметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,б-діон (39 мг, Т095-ий вихід); Т. пл.: не визначали. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 за 5 хв. (СНзСМ)/0,190
НзРО»), 4,32 хв. (95,2965). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,93-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,84-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,30 (с, ЗН, СН», СН»), 3,51 (с, 1Н, СН»), 4,20-4,47 (м, 2Н, СНае), 4,59 (с, ЗН, СНе, СНг), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 1Н, СНе), 7,23-7,36 (м, 4Н, Ап), 7,38-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (уш.с, 1Н, МН). "30 ЯМР (ДМСО-адв) б 22,39, 31,21, 38,54, 45,13, 51,66, 61,97, 62,85, 69,47, 79,96, 115,05, 115,26,127,62, 128,35, 129,79, 130,00, 133,35, 135,23, 137,96, 153,51, 167,99, 170,92, 172,76, | С/М5 т/е-462. 5.99 3-(1-ОКСО-4-(4--2-"ТЕТРАГІДРО-ПІРАН-4-ІЛ)У-ЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ )-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н со» в)
Стадія 1: Отримання метилового ефіру 4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-вініл|-бензойної кислоти
Гідрид натрію (6095 в маслі) (0,378 г, 9,46 ммоль) додавали в перемішуваний розчин
Зо безводного ДМСО (50 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хв. Додавали (4-метоксикарбонілбензилутрифенілфосфонію бромід (4,65 г, 9,46 ммоль) (білий порошок) до суміші при 5-12"С на холодній водяній бані. Через дві години додавали тетрагідро-2Н-піран-4-карбальдегід (0,9 г, 7,88 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом двох днів. До суміші додавали воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (2х30 мл), промивали сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до маслянистої твердої речовини, яку очищали на колонці з силікагелем (ЕОАс/Гексани), отримуючи метиловий ефір 4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-вініл|-бензойної кислоти як тверду речовину білого кольору (1,2 г, 6195-ий вихід). ЇС/М5 т/е-247. Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання метилового ефіру 4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил|-бензойної кислоти
Суміш метилового ефіру 4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-вініл| бензойної кислоти (1,36 г, 5,52 ммоль) і паладію на активованому вугіллі 10 ваг. 9о (5095 волог.) (0,21 г, 8,92 ммоль) в метанолі (50 мл) гідрували з водневим балоном при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Чорну суспензію фільтрували через Целіт, фільтрат упарювали, отримуючи метиловий ефір 4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил|-бензойної кислоти як тверду речовину білого кольору (1,93 г, 9795-ий вихід). І С/М5 т/е-217. Її використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: Отримання (4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил|-феніл)-метанолу
Літію-алюмінійгідрид (2,0 М в ТНЕ) (2,29 мл, 4,58 ммоль) додавали по краплях до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил|-бензойної кислоти (0,64 г, 2,58 ммоль) в тетрагідрофурані (8 мл) у ванні з льодом при 0"С. Суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин, розчин охолоджували у ванні з льодом і додавали воду по краплях, щоб утворювати білий гель, виділявся газ. Додавали додаткову кількість води (30 мл).
Суміш екстрагували ЕОАс (3х30 мл) і розділяли ці дві фази, додаючи "Ін. розчин солі
Рочелла". Органічну фазу упарювали, отримуючи (4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил|-феніл)- метанол як тверду речовину білого кольору (0,58 г, 10295-ий сирий вихід). І С/М5 т/е-203. Її використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 4: Отримання 4-(2-(4-бромметил-феніл)-етил|-тетрагідро-піран
До перемішуваної суспензії (4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етилуфеніл)метанолу (0,57 г, 2,59 ммоль) в сухому МесмМ (8 мл) при 0"С додавали трибромфосфін (0,466 мл, 4,94 ммоль).
Отриману суміш перемішували при 0"С протягом 20 хвилин, потім давали нагрітися до температури навколишнього середовища. Каламутну суспензію гасили водою (-5 мл) у ванні з льодом, додавали додаткову кількість води (20 мл), екстрагували етилацетатом (2х30 мл).
Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували, отримуючи 4-(2-(4-бромметил-феніл)-етил|-тетрагідро-піран в формі масла (0,74 г, 10195-ий сирий вихід). Його використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 5: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(1-оксо-4-14-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)- етил|-бензилокси!-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-масляної кислоти
Білу суспензію 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,764 г, 2,61 ммоль), 4-(4-(бромметил)фенетил)тетрагідро-2Н-пірану (0,74 г, 2,61 ммоль) і карбонату калію (0,361 г, 2,61 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) перемішували при 507"С на масляній бані протягом ночі. Білу суспензію фільтрували, і фільтрат упарювали до твердої речовини білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (МеОНнН/СНегсСіг), отримуючи метиловий ефір 4- карбамоїл-4-(1-оксо-4-14-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил|-бензилокси/!-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (0,96 г, 7495-ий вихід). І С/М5 т/е-495. Її
Зо використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 6: Отримання 3-(1-оксо-4-(4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил|-бензилокси)-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл)-піперидин-2,6-діону
До перемішуваного розчину /5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)етил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (0,96 г, 1,941 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при 0"С у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,218 г, 1,941 ммоль).
Суміш перемішували протягом десяти хвилин, потім гасили 1н. НСІ (до рН-1), нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію до рН-7, екстрагували метиленхлоридом (3х30 мл).
Об'єднані фази метиленхлориду промивали (2х20 мл), висушували і концентрували до твердої речовини білого кольору. Її перемішували в простому ефірі (20 мл) протягом декількох годин і фільтрували, отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-(2-«тетрагідро-піран-4-іл)-етил|-бензилокси)-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,64 г, 7195-ий вихід); Т. пл.: 254-256"С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 за 5 хв. (СНз3СМ/0,195 НзРоз), 7,18 хв. (96,7905). 7Н
ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,13-1,28 (м, 2Н, СнНа»), 1,45-1,54 (м, ЗН, СН», СН), 1,61 (д, 9У-13,0 Гц, 2Н, СнНа»), 1,87-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,44 (м, 1Н, СНН), 2,60 (т, У-7,6 Гц, ЗН, СНе, СНН), 2,91 (уш.с, 1Н,
СНН), 3,24 (тд, 9У-1,7, 11,6 Гц, 2Н, СнНае), 3,82 (дд, 9У-3,0, 11,1 Гц, 2Н, СнНе), 4,14-4,48 (м, 2Н, СнНа), 511 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1ТН, МОН), 5,20 (с, 2Н, СНае), 7,22 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,31-7,67 (м, 5Н,
Аг), 10,96 (с, ІН, МН). "30 ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,21, 31,63, 32,64, 33,89, 38,24, 45,10, 51,59, 67,03, 69,49, 115,01, 115,20, 127,85, 128,34, 129,79, 129,97, 133,31, 133,86, 142,20, 153,53, 168,01, 170,96, 172,82. | С/М5 т/е-463, Обчислено для С27НзоМ2О» (40,1 НгО): С, 69,84; Н, 6,56;
М, 6,03, Знайдено: С, 69,57; Н, 6,64; М, 5,93. 5.100 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-1ІЛ)-4-(6--МОРФОЛІНОМЕТИЛ)ИМІДАЗОГ1,2-АІПІРИДИН- 2--ЛИУМЕТОКСИ)ІЗОІНДОЛІН-1,3-ДІОН
, дить о о Н
М / й - «у і зе Ге)
М
Стадія 1: Суміш З-гідроксифталевого ангідриду (1,6 г, 9,8 ммоль) в метанолі (25 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин. Суміш охолоджували і концентрували.
Залишок і МансСоз (2,3 г, 27,3 ммоль) перемішували в ОМЕ (20 мл). Додавали йодметан (3,3 г, 23,4 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 50"С на масляній бані протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували і розбавляли ЕОАс (80 мл) і водою (40 мл). Суміш підкислювали 4н. НСІ, і водний шар екстрагували ЕІЮАс (2х40 мл). Об'єднаний розчин ЕІОАс промивали водою (х40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, 1095-ий ЕІОАс/гексан протягом 15 хвилин, потім до 2095 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 3095 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи З-гідроксидиметилфталат (1,8 г, 8995): "Н ЯМР (СОСІі») б 3,89 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 6,95-6,98 (дд, У-319 Гц, 1Н), 7,06-7,10 (дд, 9-31 9 Гц, 1Н), 7,41-7,48 (т, 9-9 Гц, 1Н), 10,55 (с, 1Н); 30 ЯМР (СОСІ») б 52,64, 52,90, 110,19, 119,11, 119,83, 134,58, 135,46, 161,08, 169,33, 169,39.
Стадія 2: Суміш б-аміноетилнікотинату (5,0 г, 30,1 ммоль) і 1,3-дихлорпропан-2-ону (5,7 г, 45,1 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 17 годин.
Суміш концентрували, і залишок перемішували з СНеСі» (100 мл) і насич. МансСоОз (35 мл).
Органічний шар промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (51О», 3095 ЕТОАс/СНесі: протягом 25 хвилин, потім до 100905
ЕЮОАс за 15 хвилин), отримуючи 2-(хлорметил)імідазо(|1,2-а|піридин-6-етилкарбоксилат (4,7 г, ббов): "Н ЯМР (СОСіз) 6 1,42 (т, 9-6 Гц, ЗН), 4,38-4,45 (кв, 9У-6 Гц, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 7,56-7,59 (д, 3-9 Гц, 1Н), 7,74-7,77 (дд, У-319 Гц, 1Н), 8,86-8,87 (д, 9-3 Гц, 1Н).
Стадія 3: Розчин 2-(хлорметил)імідазо|1,2-а|піридин-б-етилкарбоксилату (2,1 г, 8,8 ммоль) в безводному СНесСіг (60 мл) охолоджували у ванні сухий лід/(ацетон. Розчин діізобутилалюмінію гідрид/СНесСі» (1М, 26,4 мл, 26,4 ммоль) повільно додавали при -70"С. После додатки реакційну суміш перемішували при -70"С протягом 1,5 годин, потім гасили метанолом (5 мл). Суміш розбавляли СНесСі» (40 мл) і насич. МансСоз (40 мл) і нагрівали до температури навколишнього середовища. Суміш фільтрували і тверду речовину промивали СНесСі» (50 мл). Шари розділяли,
Зо і органічний шар промивали водою (35 мл), сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи 2-(хлорметил)імідазо(1,2-а|Іпіридин-6-карбальдегід (1,5 г, 8995), який використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 4: Розчин 2-(хлорметил)імідазо(|1,2-а|Іпіридин-6-карбальдегіду (1,5 г, 7,9 ммоль), морфоліну (0,7 г, 7,9 ммоль) і оцтової кислоти (0,6 г, 9,4 ммоль) в ТНЕ (60 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хв. Додавали натрій триацетоксиборгідрид (3,3 г, 15,7 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли СНеосСі» (50 мл) і охолоджували у ванні з льодом і гасили насич. МанНСОз (40 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНаСіг протягом 5 хвилин, потім до 395 СНзОН/СНесСі» за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 595 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи 4-((2-(хлорметил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)уметилуморфолін (1,1 г, 5395): "Н ЯМР (СОСІ») 6 2,45-2,49 (м, 4Н), 3,47 (с, 2Н), 3,70-3,73 (м, 4Н), 4,76 (с, 2Н), 7,22-7,25 (дд, 9-31 Гц, 1Н), 7,53-7,57 (м, 2Н), 8,03 (с, 1Н).
Стадія 5: Суміш 4-((2-(хлорметил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-ілуметилуморфоліну (1,1 г, 42 ммоль), З-гідроксидиметилфталату (0,9 г, 4,2 ммоль) і карбонату калію (0,6 г, 4,2 ммоль) в ОМЕ (20 мл) нагрівали при 557С на масляній бані протягом 7 годин. Реакційну суміш охолоджували і розбавляли ЕТОАсС (100 мл) і промивали водою (3х30 мл), сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНеСі» протягом 5
БО хвилин, потім до 395 СНзОНн/СНесі» за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 595 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи 3-((6б-(морфолінометил)імідазої|1,2- а|Іпіридин-2-іл)уметокси)диметилфталат (0,6 г, 3295): "Н ЯМР (СОСіз) б 2,43-2,45 (м, 4Н), 3,45 (с, 2Н), 3,70-3,73 (м, 4Н), 3,89 (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН), 5,39 (с, 2Н), 7,19 (м, 1Н), 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,45- 7,81 (м, ЗН), 8,01 (с, 1Н).
Стадія 6: Гідроксид натрію (0,3 г, 6,5 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 3-((6- (морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл)уметокси)удиметилфталату (1,0 г, 2,3 ммоль) в етанолі (20 мл). Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години, потім охолоджували і нейтралізували оцтовою кислотою (0,5 г, 8,3 ммоль). Суміш концентрували, і залишок розчиняли в піридині (30 мл). До цього розчину додавали а- аміноглутаримід гідрохлорид (0,4 г, 2,3 ммоль), і отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Залишок перемішували з ЕТОАс (50 мл) і водою (30 мл). Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали ЕЮАс (20 мл). Шари розділяли, і водний шар екстрагували ЕЮАс (2х40 мл).
Об'єднаний розчин ЕОАс промивали водою (2х30 мл), сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНеСі» протягом 5 хвилин, потім до 395 СНзОНн/СНесі» за 5 хвилин і підтримували протягом 10 хвилин, потім до 595 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-4-((6- (морфолінометил)імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)метокси)ізоіїндолін-1,3-діон (0,12 г, 10905): Т. пл. 255- 257"С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,99-2,05 (м, 1Н), 2,36-2,39 (м, 4Н), 2,54-2,61 (м, 2Н), 2,85-2,89 (м, 1Н), 3,44-3,58 (м, 6Н), 5,05-5,11 (дд, 9У-6 11 15 Гу, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 7,22-7,25 (дд, 9316 Гц, 1Н), 7,45-7,49 (м, 2Н), 7,73-7,82 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 11,11 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 30,89, 48,72, 52,97, 59,11, 65,32, 66,13, 111,95, 115,41, 116,24, 115,40, 120,31, 122,31, 125,79, 127,03, 133,21, 136,87, 141,13, 143,91, 155,55, 165,24, 166,76, 169,87, 172,74; Обчислено для СгвНг5М5Ово, 9 НгО: С, 60,09; Н, 5,20; М, 13,47, Знайдено: С, 60,05; Н, 5,01; М, 13,22. 5101 3-14-І4-(1,4-ДИГІДРО-ХІНАЗОЛІН-2-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Ї оо Н
М- МН М
М 6) о;
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір (4-бромметил-феніл)-оцтової кислоти
Перемішували розчин 2-(4-(бромметил)феніл)оцтової кислоти (2,6 г, 11,35 ммоль) в тіонілхлориді (20 мл, 274 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин.
Реакційну суміш концентрували під вакуумом, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю
Зо тверду речовину білого кольору додавали до перемішуваного розчину 2-метилпропан-2-олу (20 мл, 213 ммоль) в ОСМ (2 мл) у ванні лід/вода. І суміш перемішували у ванні лід/вода протягом 2 годин і при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Реакційну суміш додавали до СНоСі» (40 мл). Органічну фазу промивали послідовно Н2гО (20 мл), МанСОз (насич., водний розчин, 20 мл) і сольовим розчином (25 мл) і висушували над Мо5О».
Органічний шар концентрували під вакуумом, отримуючи трет-бутиловий ефір (4- бромметилфеніл)-оцтової кислоти в формі світло-жовтої рідини (2,4 г, 7495-ий сирий вихід). 1Н
ЯМР (ДМСО-ав): 1,39 (с, 9Н, 1Ви), 3,54 (с, 2Н, СНЬСОЗ2), 4,69 (с, 2Н, СНегВІ), 7,23, 7,39 (м, 4Н, через домішки).
Стадія 2: Метиловий ефір 4-(4-(4-трет-бутоксикарбонілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваної суміші 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (1,5 г, 5,13 ммоль) і 2-(4-(бромметил)феніл)трет-бутилацетату (2,2 г, 7,7 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) додавали карбонат калію (1,42 г, 10,3 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 50"С протягом 27 годин Її 2-(4-(бромметил)феніл)трет-бутилацетат (800 мг, 2,9 ммоль) додавали в 2 частинах. Реакційну суміш фільтрували, і світло-коричневу тверду речовину промивали ацетонітрилом (2х20 мл). Фільтрат концентрували під вакуумом, і залишок очищали
ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4-трет-бутоксикарбонілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі світло-жовтої липкої твердої речовини (2,1 г, 8295-ий сирий вихід). Ї/СМ5 МН-497.
Стадія 3: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-карбоксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4-(2-трет-бутокси-2-оксоетил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (2,1 г, 42 ммоль) в ОСМ (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали воду (0,38 мл, 21,1 ммоль) з подальшим повільним додаванням ТЕА (1,63 мл, 21,1 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин і додавали ТЕА (3,2 мл) і воду (0,15 мл). Суміш зберігали в холодильнику протягом ночі, і реакційну суміш концентрували під вакуумом, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-карбоксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (2,3 г, 12395-ий сирий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,97-2,31 (м, 4Н, СН», СНе»), 3,50 (с, ЗН, СН), 3,58 (с, 2Н, СН»), 104,41 (д, 9У-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,53 (д, 9-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,72 (дд, 9-46, 10,3 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,18 (уш.с, 1Н, МНН), 7,24-7,34 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,50 (м, ЗН, Аг), 7,57 (уш.с, 1Н,
МНН) 1 СМ5 МН-441.
Стадія 4: 5-аміно-4-(4-(4-(2-(2-амінобензиламіно)-2-оксоетил)бензилокси)-1-оксоіїзоіндолін-2- іл)у-5-оксопентаноат
До перемішуваного розчину 2-(4-((2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1- оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)феніл)оцтової кислоти (820 мг, 1,9 ммоль) в ОМЕ (10 мл при температурі навколишнього середовища додавали НОВТ (285 мг, 1,9 ммоль). Через хвилину додавали 2-(амінометил)анілін (227 мг, 1,9 ммоль), ЕОС (357 мг, 1,9 ммоль) і ОІЕА (0,81 мл, 4,65 ммоль).
Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 17 годин, після чого додавали воду (40 мл) і ЕІАс (60 мл). Суміш екстрагували, і водний шар екстрагували ЕАс (50 мл). Органічні шари об'єднували, висушували Мо5Ох і концентрували під вакуумом. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи 5-аміно-4-(4-(4-(2-(2-амінобензиламіно)-2- оксоетил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксопентаноат в формі в'язкого масла (300 мг,
З090-ий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
ГсМ5 МН-545.
Стадія 5: 5-аміно-4-(4-((4-(2-(2-амінобензил)аміно)-2-оксоетил)бензил)окси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноат
Розчин /5-аміно-4-(4-(4-(2-(2-амінобензиламіно)-2-оксоетил)бензилокси)-1-оксоізоіїндолін-2-
Зо іл)-5-оксометилпентаноату (300 мг, 0,55 ммоль) в оцтовій кислоті (4 мл, 69,9 ммоль) нагрівали в мікрохвильовій печі при 1257"С протягом 10 хвилин. Реакційну суміш повільно додавали до
Мансо: (водний розчин, насич., 50 мл), щоб контролювати формування СО». Отриману суміш екстрагували ОСМ (100 мл). Органічний шар промивали Мансоз (водний розчин, насич., 15 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували Мд5оО»х і концентрували під вакуумом, отримуючи 5-аміно-4-(4-((4-(2-(2-амінобензил)аміно)-2-оксоетил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін- 2-іл)у-5-оксометилпентаноат як світло-коричневу тверду речовину (240 мг, 8395-ий вихід); Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 2,00-2,31 (м, 4Н, СН», СНае), 3,46 (с, 2Н, СН»), 3,49 (с, ЗН, СНвз), 4,33-4,57 (м,
АН, СНН, СНН, СН»), 4,71 (дд, 9У-4,8, 10,3 Гц, 1Н, СНН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 6,75 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н,
Аг), 6,88 (д, У-4,2 Гц, 2Н, Аг), 7,00-7,13 (м, 1Н, Ак), 7,13-7,23 (м, 1Н, МНН), 7,23-7,33 (м, 2Н, Ар), 7,33-7,49 (м, 6Н, Аг), 7,57 (с, 1Н, МНН); (СМ МН.-527.
Стадія 6: 3-14-І4-(1,4-Дигідро-хіназолін-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл/-піперидин-2,6-діон
До перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-(4-(1,4-дигідрохіназолін-2-ілуметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (240 мг, 0,46 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при 0"С (ванна лід/вода) додавали трет-бутоксид калію (56,3 мг, 0,5 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0"С протягом 2 годин, і до реакційної суміші додавали КОїЇВи (37 мг, 0,33 ммоль) для подальшої реакції при 0"С. Через 1,5 години реакційну суміш розбавляли ОСМ (50 мл) з подальшим додаванням НС (2 мл, 1н., водний розчин). Суміш перемішували протягом 1 хвилини і додавали МанНсоз (водний розчин, насич., 20 мл). Суміш фільтрували, щоб отримати деяку кількість твердої речовини жовтого кольору. Фільтрат екстрагували, і водний шар екстрагували ОСМ (30 мл). Об'єднані органічні шари висушували на Моа5О» і фільтрували.
Фільтрат концентрували, і залишок очищали ІЗСО, отримуючи 3-14-І(4-(1,4-дигідро-хіназолін-2- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-ілі-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (25 мг, 1195-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 23/77, (СНзСМ/0,195 НзРоОз), 3,90 хв. (96,395); Т. пл.: 153-1557С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,98 (уш.с, 1Н, СНН), 2,35-2,46 (м, ІН, СНН), 2,54-2,62 (м, 1Н, СНН), 2,87 (дд, 9У-4,7, 12,8 Гц, 1Н,
СНН), 3,45 (с, 2Н, СНе), 4,23 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,40 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,48 (с, 2Н,
СнНа), 5,09 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 6,74 (д, 9-7,7 Гц, 1Н, Аг), 6,88 (д, 9-42
Гц, 2Н, Аг), 6,99-7,10 (м, 1Н, Аг), 7,25-7,56 (м, 8Н, Аг, МН), 10,95 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 60 б 22,23, 31,09, 40,98, 45,02, 51,48, 69,32, 114,83, 115,11, 122,98, 125,44, 127,34, 127,78, 127,88,
128,75, 129,10, 129,72, 129,88, 133,22, 134,62, 137,18, 153,41, 167,92, 170,86, 172,73; І СМ5
МН-495; Обчислено для СгоНг5МаО4: С, 70,43; Н, 5,30; М, 11,33; Знайдено: М/А. 5102 3-(1-ОКСО-4-4--2-"ТЕТРАГІДРО-ПІРАН-4-ІЛ)-ЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
М
СО»
СУС
Стадія 1: Отримання метилового ефіру 4-(тетрагідро-піран-4-іліденметил)-бензойної кислоти
Гідрид натрію (6095 в маслі) (0,240 г, 5,99 ммоль) додавали в перемішуваний розчин безводного ДМСО (50 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хвилин. До суміші додавали (4-метоксикарбонілбензил)утрифенілфосфонію бромід (2,94 г, 5,99 ммоль) (білий порошок) при 5-12"С на холодній водяній бані. Через дві години додавали дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он (0,5 г, 4,р99 ммоль) в ДМСО (З мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, потім повільно розбавляли водою (80 мл) і екстрагували етилацетатом (3х80 мл). Об'єднані фази етилацетату далі промивали водою (2х100 мл). Фазу етилацетату упарювали до твердої речовини брудно-білого кольору і очищали на колонці з силікагелем (Е(ОАс/Гексани), отримуючи метиловий ефір 4-(тетрагідро- піран-4-іліденметил)-бензойної кислоти в формі масла (0,74 г, б6395-ий вихід). Н-'ЯМР показав чистоту 7295. Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання метилового ефіру 4-(тетрагідро-піран-4-ілметил)-бензойної кислоти
Суміш метилового ефіру 4-(тетрагідро-піран-4-іліденметил)-бензойної кислоти (0,743 г, 3,20 ммоль) і паладію на активованому вугіллі 10 ваг. 9о (вологість 5090) (0,14 г, 69,4 ммоль) в метанолі (30 мл) гідрували двома водневими балонами протягом трьох годин. Суспензію фільтрували через шар Целіту, фільтрат упарювали, отримуючи метиловий ефір 4-(тетрагідро- піран-4-ілметил)-бензойної кислоти в формі маслянистої твердої речовини (0,71 г, 9595-ий вихід). Н-ЯМР показав чистоту 7095. Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: Отримання |4-(тетрагідро-піран-4-ілметил)-феніл|-метанолу
Літію-алюмінійгідрид (2,0 М в ТНЕ) (1,494 мл, 2,99 ммоль) додавали по краплях до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-(тетрагідро-піран-4-ілметил)-бензойної кислоти (0,7 г, 2,99 ммоль) в тетрагідрофурані (8 мл) у ванні з льодом при 0"С. Суміш перемішували протягом 20 хвилин. Розчин охолоджували у ванні з льодом і по краплях додавали воду (30 мл), щоб утворити білий гель, виділявся газ. Суміш екстрагували ЕІОАс (2х40 мл) і розділяли дві фази, додаючи "Ін. розчин солі Рочелла". Органічну фазу упарювали і очищали на колонці з силікагелем (Е(Ас/Гексани), отримуючи |4-(тетрагідро-піран-4-ілметил)-феніл|-метанол в формі масла (0,16 г, 2695-ий вихід). Його використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 4: Отримання 4-(4-бромметил-бензил)-тетрагідро-пірану
До перемішваної (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил феніл)метанолу (0,16 г, 0,776 ммоль) в (безводному) ацетонітрилі (8 мл, 0,776 ммоль) при 0"С додавали трибромфосфін (0,110 мл, 1,163 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0"С протягом 10 хвилин. Суспензію гасили водою (25 мл) у ванні з льодом, екстрагували етилацетатом (2х30 мл). Об'єднані орг. фази промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували, отримуючи 4-(4-бромметил-бензил)-тетрагідро-піран в формі масла (0,206 г, 9995-ий сирий вихід). Його використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 5: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(11-оксо-4-(4-(тетрагідро-піран-4- ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іліу-масляної кислоти
Білу суспензію 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,195 г, 0,669 ммоль), 4-(4-(бромметил)бензил)тетрагідро-2Н-пірана (0,18 г, 0,669 ммоль) і карбонату калію (0,092 г, 0,669 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) перемішували при 50"7С на масляній бані протягом ночі. Суспензію фільтрували, і фільтрат упарювали до масла, яке очищали на колонці з силікагелем (МеОН/СН2Сіг) отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-11-оксо-4-(4- (тетрагідро-піран-4-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілі-масляної кислоти в формі масла (50,15 г, 4695-ий вихід). Його використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 6: Отримання 3-(11-оксо-4-(А-(тетрагідро-піран-4-ілметил)-бензилокси!|-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,б-діону
До перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (0,15 г, 0,912 ммоль) в тетрагідрофурані (8 мл) при 0"С у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,035 г, 0,912 ммоль).
Розчин перемішували протягом десяти хвилин і гасили 1н. НСІ до рН-ї, потім нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію до рН. і екстрагували етилацетатом (2х30 мл). Фази
ЕОАс промивали водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували і концентрували до масла, яке очищали на колонці з силікагелем (40 г, Меон/СНесі2), отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-(2- (тетрагідро-піран-4-іл)-етил|-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (64 мг, 4695-ий вихід); Т. пл.: 172-1747С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 за 5 хв. (СНі3СМ/0,195 НзРоз), 6,88 (96,195). "Н ЯМР (ДМСО-а4в) 5 1,12-1,29 (м, 2Н, СНе), 1,39-1,53 (м, 2Н, СН»), 1,61-1,82 (м, 1Н, СН), 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1ТН, СНН), 2,83-3,00 (м, ІН, СНН), 3,16-3,28 (м, ОН, СН»), 3,75-3,87 (м, У-0,9, 0,9, 4,7, 11,4 Гц, ОН,
СнНа), 4,18-4,47 (м, 2Н, СНе), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 7,20 (д, 9-7,9
Гц, 2Н, Аг), 7,32 (д, 9-7,7 Гц, 2Н, Аг), 7,40 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,44-7,54 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н,
МН), Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,20, 32,46, 36,36, 42,28, 45,09, 51,58, 66,91, 69,48, 114,97, 115,20, 127,68, 129,11, 129,81, 129,94, 133,29, 134,04, 139,81, 153,53, 168,01, 170,96, 172,82,
ІЇС/М5 т/е-449, Обчислено для СгвНгвіМ2гО5 (-0,4 НгО): С, 68,53; Н, 6,37; М, 6,15, Знайдено: С, 68,35; Н, 6,44; М, 6,03. 5103 3--1-ОКСО-4-І4-(3-ФЕНОКСІ-АЗЕТИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о 5 Аза
М
А СОН нев:
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,36 г,
Ко) 0,812 ммоль) в СНізСМ (10 мл) додавали 3-феноксіазетидин (0,158 г, 1,056 ммоль) і М-етил-М- ізопропіллпропан-2-амін (0,268 мл, 1,624 ммоль). Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом однієї години. Розчинник випарювали і змішували з метиленхлоридом (80 мл). Суміш промивали водою (2х40 мл), висушували і концентрували до масла, яке очищали на колонці з силікагелем (МеонН/СНегсСіг), отримуючи 3-11-оксо-4-|4-(3- феноксі-азетидин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (0,237 г, 5795-ий вихід); Т. пл.: 150-152"С. ВЕРХ: УУаїегв5
Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 за 5 хв. (СНзСМ, 195 НзРОзх), 4,83 хв. (96,095). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,91- 2,06 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,98 (м, 1Н, СНН), 3,04 (ддд, У-1,8, 5,3, 6,9 Гц, 2Н, СНе»), 3,65 (с, 2Н, СН»), 3,68-3,79 (м, 2Н, СНг), 4,19-4,48 (м, 2Н, СнНа), 4,80 (квінт, У-5,7 Гц, 1Н, СН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1ТН, МСН), 5,22 (с, 2Н, СНаг), 6,82 (дд, У-1,0, 8,68 Гц, 2Н, Аг), 6,89-6,98 (м, 1Н, Аг), 7,22-7,37 (м, 5Н, Аг), 7,40-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). 1307 ЯМР (ДМСО-йв) б 22,36, 31,21, 45,10, 51,59, 60,56, 62,35, 66,23, 69,41, 114,49, 114,98, 115,23, 120,89, 127,68, 128,39, 129,60, 129,81, 129,95, 133,32, 135,23, 138,05, 153,50, 156,68, 168,01, 170,96, 172,82. | С/М5 т/е-512. Обчислено для СзоНгоМзО5(-0,9 НгО): С, 68,27; Н, 5,88;
М, 7,96, Знайдено: С, 67,93; Н, 5,69; М, 7,84. 5.104 3-(4--4-(3--4-ФТОРФЕНОКСИ)-АЗЕТИДИН-1-І(І ЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ФОРМІАТ о Н
М
СОН» (6)
ІФ; А
Ф)
ООН
У реакційну ампулу на 20 мл, завантажену 3-(4-(4-(бромметил)бензил)окси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діоном (300 мг, 0,677 ммоль) і 3-(4-фторфенокси)азетидин гідрохлоридом (145 мг, 0,711 ммоль), додавали сухий МесмМ (10 мл), потім ОІЕА (0,355 мл, 2,0 ммоль). Отриману суспензію нагрівали до 50"С, отримуючи прозорий розчин. Через «30 хвилин температуру підвищували до 70"С, і реакційну суміш перемішували протягом «16 годин при 70"С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і потім концентрували під вакуумом. Залишок розбавляли в ЕАс («100 мл) і потім екстрагували Ін.
Мансоз (2х35 мл) і сольовим розчином. Висушування (Маг50О») і концентрація на роторному випарнику дали скловидну тверду речовину. ЕБО («15 мл) додавали до скловидної твердої речовини в невеликих частинах і при періодичній обробці ультразвуком, поки не утворювалася добре диспергована тверда речовина. Суспензію енергійно перемішували і потім фільтрували на дрібнопористій лійці зі спеченого скла на 15 мл. Тверду речовину розчиняли в ОМЕ (7 мл) і очищали з використанням препаративної ВЕРХ зі зворотною фазою. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 595 до 95960
МесмМм за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи /3-(4-14-ІЗ3-(4-фторфенокси)-азетидин-1-ілметил|- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,б-діон форміат як тверду речовину білого кольору (204 мг, 5295-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 27/73 СНзСМ/0,195 НзРох, 3,62 хв. (98,495); Т. пл.: 166-168"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,88-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,49 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,91 (ддд, 9-5,3, 13,5, 17,4 Гу, 1Н, СНН), 3,03 (дд, У-5,6, 8,2 Гц, 2Н, СНН, СНН), 3,64 (с, 2Н, СНеМ), 3,71 (дд, 9У-6,2, 8,3
Гц, 2Н, СНН, СНН), 4,25 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,41 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,77 (квінт, уУ-5,7
Гц, ІН, ОСН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 6,75-6,91 (м, 2Н, Ап), 7,00-7,21 (м, 2Н, Аг), 7,28-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,62 (м, ЗН, Аг), 8,16 (с, ІН, НСООН), 10,97 (с, 1Н, МН), спостерігали «1,8 екв. НСООН при 8,16 м.д. 30 ЯМР (ДМСО-сав) б 22,33, 31,18, 45,07, 51,56, 60,41, 62,29, 66,70, 69,36, 115,20, 115,70, 115,80, 116,09, 127,66, 128,39, 129,78, 129,93, 133,30, 135,24, 153,23 (д, 9-35,2 Гц, СЕ), 158,22, 163,15, 167,97, 170,95, 172,80; 1 СМ5: МН.-530;
Зо Обчислено для СзоНгвЕМзО5-1,8 НСООН-Н1,25 НО: С, 60,16; Н, 5,41; М, 6,62; Знайдено: С, 60,08; Н, 5,05; М, 6,56. 5105 3-4--4--3 3-ДИФТОР-АЗЕТИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М
М (о; й фі,
Е
У реакційну ампулу на 20 мл, завантажену 3-(4-(4-(бромметил)бензил)окси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діоном (300 мг, 0,677 ммоль) і 3,3-дифторазетидину гідрохлоридом (92 мг, 0,711 ммоль), додавали сухий Меси (10 мл), потім СІЕА (0,355 мл, 2,0 ммоль). Отриману суспензія нагрівали до 50"С. Через «30 хвилин температуру підвищували до 70"С, і реакційна суміш стала прозорою. Перемішування продовжували протягом «16 годин при 70"С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і потім концентрували під вакуумом. Залишок розбавляли в ЕАс («100 мл) і потім екстрагували Ін.
Мансоз (2х35 мл) і сольовим розчином. Висушування (Маг50О») і концентрація на роторному випарнику дали скловидну тверду речовину. ЕБО (520 мл) додавали до скловидної твердої речовини в невеликих частинах і з періодичною обробкою ультразвуком, поки не отримували добре дисперговану тверду речовину. Суспензію енергійно перемішували і потім фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор на 15 мл. Кірку промивали додатковою кількістю ЕСО (-50 мл) і потім водою (50 мл). Тверду речовину, що залишилася, висушували відсмоктування і потім висушували далі у вакуумній сушильній шафі при 60"С протягом декількох годин, отримуючи 3-14-І4-(3,3-дифтор-азетидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїндол-2-ілі-піперидин-2,6-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (187 мг, б195-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 18/82
СНзіСМ/О,195 НзРох, 4,20 хв. (99,195); Т. пл.: 175-177"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,89-2,06 (м, 1Н,
СНН), 2,34-2,49 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,04 (м, 1Н, СНН), 3,59 (т, 9У-12,5 Гу,
АН, СН», СЕ2, СН», СЕ2), 3,72 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9У-17,4 Гц, 1ТН, СНН), 4,42 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н,
СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,39 (м, 4Н, Ак), 7,41-7,59 (м, ЗН,
Аг), 10,97 (с, ІН, МН); "30 ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,33, 31,16, 45,06, 51,56, 61,30, 63,55 (т, 9У-22,0 Гц,
СеЕ(СнНег)г), 69,91, 117,29 (т, 9у-275,1 Гц, СЕ2), 114,96, 115,22, 127,71, 128,36, 129,78, 129,93, 133,30, 135,49, 137,59, 153,45, 167,97, 170,95, 172,80; ІСМ5: МН-456; Обчислено для
СгаНгзб2М3зО4--0,65 НгО: С, 61,70; Н, 5,24; М, 8,99; Знайдено: С, 61,70; Н, 5,01; М, 8,77. 5.106 3-14--4--3-МЕТИЛ-3-ФЕНОКСІ-АЗЕТИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Коо) (Ф) 4
М М
М 0) в)
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,35 г, 0,790 ммоль) в СНоСі» додавали 3-метил-З-феноксіазетидин (0,142 г, 0,869 ммоль) і М-етил-М- ізопропіллпропан-2-амін (0,336 мл, 1,974 ммоль) Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду (10 мл) і СНеСі»
(10 мл), потім екстрагували. Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем, отримуючи 3-4-(І4-(З-метил-3-феноксі-азетидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (250 мг, 6095). Температура плавлення: 127-129"С0. | СМ5 т/е-526. ВЕРХ УмМаїег5 бЗуттеїйу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,195 НзРОх в НгО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 6,82 хв. (9495); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,58 (с, ЗН, СНз), 1,87-2,14 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,44 (м,
ОН, СНН), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,01 (м, ІН, СНН), 3,17 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н, СНае), 3,49 (д,
У-7,9 Гц, 2Н, СнНае), 3,64 (с, 2Н, СН»), 4,16-4,50 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 6,71 (д, 9У-7,7 Гц, 2Н, Аг), 6,84-7,00 (м, 1Н, Ап), 7,18-7,29 (м, 2Н, Ак), 7,29-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,60 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) 6 21,57, 22,33, 31,16, 45,06, 51,55, 62,12, 65,47, 69,36, 73,05, 114,94, 115,20, 116,40, 120,69, 127,67, 128,41, 129,48, 129,78, 129,93, 133,28, 135,21, 138,05, 153,46, 154,73, 167,97, 170,95, 172,80; Обчислено для
Сз1НзіМ3О5--0,5 НгО: С: 69,6590; Н: 6,0390; М: 7,835; Знайдено: С: 69,52905; Н: 5,87905; М: 7,68090. 5107 3-4--4-(3,.3-ДИФТОР-ПІРОЛІДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о он
М
Е М о оо
М / / о
До перемішуваної суміші 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (350 мг, 0,8 ммоль) і 3,3-дифторпіролідин гідрохлориду (136 мг, 0,8 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали ОІРЕА (0,28 мл, 1,6 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 22 годин, і реакційну суміш розбавляли ОСМ (30 мл).
Суміш промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували
Ма5о» і концентрували. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи 3-14-І4-(3,3-дифтор-піролідин- 1- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-ілі-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (256 мг, 6995-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80, (СНзСМ/0,195 НзРО»), 3,59 хв. (98,695); Т. пл.: 126-128"С; "НН ЯМР (ДМСО- дв) б 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,15-2,34 (м, 2Н, СНае), 2,35-2,44 (м, 1Н, СНН), 2,60 (уш.с, 1Н, СНН), 2,69 (т, У-7,0 Гц, 2Н, СН»), 2,76-3,01 (м, ЗН, СНН, СН»), 3,62 (с, 2Н, СН»), 4,20-4,32 (м, 9У-17,6 Гц,
Зо 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СнНе), 7,22- 7,37 (м, 4Н, Ак), 7,39-7,63 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); "30 ЯМР (ДМСО-дв) 5 22,33, 31,16, 34,92, 35,55 (т, дсев-22,50 ГЦ, ), 51,30, 51,56, 58,24, 60,99 (т, Ус-в-27,57 Гу, ), 69,35, 114,97, 115,22, 127,69, 128,62, 129,78, 129,93, 130,38, 133,30, 135,44, 137,63, 153,46, 167,97, 170,95, 172,80;
ГОМ5 МН-470; Обчислено для С2г5На25ЕБ2МзО40,2 НгО: С, 63,47; Н, 5,41; М, 8,88; Знайдено: С, 63,41; Н, 5,46; М, 8,78. 5108 3-4-(4-(7-ФТОР-3,4-ДИГІДРО-1Н-ІЗОХІНОЛІН-2-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО- 1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оон
М
М (в)
М
6)
Е
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,36 г, 0,812 ммоль) в СНзСМ (10 мл) додавали 7-фтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін гідрохлорид (0,198 г, 1,056 ммоль) ї М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,403 мл, 2,436 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали і додавали метиленхлорид (100 мл). Суміш промивали водою (2х50 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до пінистої твердої речовини, яку очищали на колонці з силікагелем (Меон/СНесСіг), отримуючи 3-14-(4-(7-фтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-ілі-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,205 г, 4995-ий вихід); Т. пл.: 132-134"С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 на 5 хв. (СНзСМ/О,195 НзРОх), 4,75 хв. (95,695). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,48 (м, 1ТН, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,63-2,72 (м, 2Н, СН»), 2,73-2,82 (м, 2Н, СН»), 2,83-3,00 (м, 1Н,
СНН), 3,54 (с, 2Н, СН»), 3,65 (с, 2Н, СН»), 4,21-4,49 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н,
МСН), 5,24 (с, 2Н, СН), 6,84-7,00 (м, 2Н, Ап), 7,09-7,17 (м, 1Н, Ак), 7,29-7,42 (м, 4Н, Аг), 7,43-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). "С ЯМР (ДМСО-дв) 5 22,36, 27,90, 31,20, 45,10, 50,02, 51,59, 55,13, 61,21, 69,44, 112,49, 112,78, 113,07, 115,00, 115,24, 127,74, 128,80, 129,82, 129,93 (д, Ус-к-18), 130,19, 133,32, 135,33, 136,95 (д, дс-к-8), 138,13, 153,51, 160,20 (д, дс-є-240), 168,01, 170,96, 172,82, ГС/М5 т/е-514. Обчислено для СзоНгвМзОЕ (40,2 НгО): С, 69,67; Н, 5,54; М, 8,12.
Знайдено: С, 69,34; Н, 5,57; М, 7,96. 5.109. 3-14-І4-(4,7-ДИГІДРО-5Н-ТІЄНОЇ2,3-СІПІРИДИН-6-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО- 1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о н
М
М 6;
З М хі б
До розчину 3-(4-(4--бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (0,359 г, 0,810 ммоль) в СНзСМ (10 мл) додавали 4,5,6,7-тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридин гідрохлорид (0,171 г, 0,972 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,402 мл, 2,430 ммоль). Суміш стала прозорим розчином після додавання ОІРЕА. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, і до залишку додавали метиленхлорид (80 мл). Суміш промивали водою (2х60 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до твердої речовини брудно-білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (МеОнН/СНесіІг), отримуючи 3-(4-(4-(4,7-дигідро-5Н-тієно(2,3-с|Іпіридин-6- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-ілі-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,304 г, 7495-ий вихід). ВЕРХ: МУаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 на 5 хв. (СНзСМ/0,1925
НзРО»), 4,61 хв. (98,195). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,68 (м, ЗН, СНН, СнНах), 2,68-2,77 (м, 2Н, СНг), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,59 (с, 2Н, СН»), 3,68 (с, 2Н, СН»), 4,20-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,2, 13,3 Гц, 1Н, МСН), 5,24 (с, 2Н, СНае), 6,82 (д, 9-5,1 Гу, 1Н, Аг), 7,28 (д, 9-51 Гц, 1Н, Аг), 7,31-7,42 (м, АН, Аг), 7,43-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН). Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 22,36, 25,12, 31,20, 45,10, 49,59, 51,36, 51,59, 60,50, 69,45, 115,00, 115,24, 122,61, 126,99, 127,72, 128,83, 129,81, 129,95, 132,46, 133,32, 133,47, 135,35, 138,29, 153,53, 168,01, 170,96, 172,82. | С/М5 т/е-502. Обчислено для СгвіН2г?7МзО45 (40,5 НгО):
С, 65,86; Н, 5,53; М, 8,23. Знайдено: С, 65,64; Н, 5,44; М, 8,04. 5.110 3-14-І4-(6,7-ДИГІДРО-4Н-ТІЄНОЇЗ,2-СІПІРИДИН-5-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО- 1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
ОО н
М
- ев 5 й
До суспензії 4,5,6,7-тетрагідротієноЇ3,2-с|Іпіридин (0,145 г, 1,038 ммоль) в СНзСМ (10 мл) додавали 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (0,354 г,
0,799 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,264 мл, 1,597 ммоль). Суміш стала прозорим розчином після додавання ОІРЕА. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом двох годин. Розчинник випарювали і додавали метиленхлорид (80 мл).
Суміш промивали водою (2х50 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до масла, яке очищали на колонці з силікагелем (Меон/СНесі»), отримуючи 3-4-І(4-(6,7-дигідро- 4Н-тієно|3,2-с|Іпіридин-5-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,6- діон як тверду речовину білого кольору (0,312 г, 7895-ий вихід); Т. пл.: 143-145"С. ВЕРХ: М/аїетв
Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 на 5 хв. (СНз3СМ/0,195 НзРО»), 4,51 хв. (97,095). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,68-2,83 (м, 4Н, СН»,
СнНа), 2,84-3,00 (м, ІН, СНН), 3,42-3,49 (м, 2Н, СНе»), 3,68 (с, 2Н, СНге), 4,20-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 94-51, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 6,76 (д, У-5,1 Гц, 1Н, Ак), 7,25 (д, 9-51 Гц, 1Н,
Аг), 7,30-7,41 (м, 4Н, Ак), 7,43-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). зб ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 24,99, 31,20, 45,10, 50,18, 51,59, 52,42, 60,91, 69,45, 115,00, 115,24, 122,91, 125,42, 127,72, 128,82, 129,82, 129,95, 132,77, 133,32, 133,96, 135,30, 138,38, 153,53, 168,01, 170,96, 172,83.
ІЇС/М5 т/е-502. Обчислено для СгвНг27МзО45 (-0,4 НгО): С, 66,10; Н, 5,51; М, 8,26. Знайдено: С, 65,92; Н, 5,45; М, 8,00. 5.111 3-1-ОКСО-4-І4-(3,3,4,4-ТЕТРАФТОР-ПІРОЛІДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Е Ії ї
Е
М
Фо
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,35 г, 0,790 ммоль) в СНеСі» додавали 3,3,4,4-тетрафторпіролідин гідрохлорид (0,142 г, 0,79 ммоль) і
М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (336 мкл, 1,974 ммоль). Суміш нагрівали до 70"С протягом З днів. Реакційну суміш концентрували, і отриману тверду речовину забирали в СНесСіг (20 мл) і екстрагували водою (20 мл). Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНесСі» і МеонН, отримуючи 3-11-оксо-4-(4-(3,3,4,4-тетрафтор-піролідин-1- ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілі-піперидин-2,б6-діон як тверду речовину білого
Зо кольору (120 мг, 3095). Температура плавлення: 164-166"С. | СМ5 т/е-506. ВЕРХ У/аїег5 бЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/О,195 НзРОх в НгО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 6,67 хв. (9695). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,86-2,09 (м, 1Н,
СНН), 2,34-2,44 (м, 1Н, СНН), 2,55-2,67 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,03 (м, 1Н, СНН), 3,15 (т, 9У-13,4 Гу,
АН, СН», СнНа»), 3,72 (с, 2Н, СН»), 4,19-4,48 (м, 2Н, СНе), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,24 (с, 2Н, СнНае), 7,26-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,43-7,58 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 45,06, 51,56, 57,01, 57,47, 57,82, 58,15, 69,29, 114,97, 115,25, 119,39, 122,84, 127,80, 128,75, 129,80, 129,95, 133,30, 135,88, 136,13, 153,45, 167,97, 170,95, 172,80; Обчислено для С25НгзіаМ3зО4-0,4 НгО: С: 58,5790; Н: 4,6790; М: 8,209; Знайдено: С; 58,4690; Н: 4,3590; М: 8,089. 5.112 3-(4--4--2-(А-ФТОРФЕНІЛ)-2-МЕТИЛ-МОРФОЛІН-4-ІЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО- 1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Е
Моне
З о он
М
Фе
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,35 г, 0,790 ммоль) в СНоСіІ» додавали 2-(4-фторфеніл)-2-метилморфолін (0,170 г, 0,869 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,336 мл, 1,974 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали воду і СНеоСі», потім екстрагували. Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем, елююючи
СНесі: і МеонН, отримуючи 3-(4-(4-(2-(4-фторфеніл)-2-метил-морфолін-4-ілметил|-бензилокси1- 1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,27 г, 6195). Температура плавлення: 118-120"С. І СМ5 т/е-558. ВЕРХ УмМаїєг5 5Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,195 НзРОх в НгО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 6,90 хв. (9495); "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,32 (с, ЗН, СН), 1,87-2,09 (м, 1Н,
СНН), 2,22-2,46 (м, 4Н, СНН, СН», СНН), 2,57 (д, 9У-18,5 Гц, 1Н, СНН), 2,93 (уш.с, 2Н, СНН,
СНН), 3,35-3,55 (м, У-1,9 Гц, ЗН, СНе, СНН), 3,57-3,76 (м, 1Н, СНН), 4,16-4,54 (м, 2Н, СН»), 5,00- 5,19 (м, 1Н, МСН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 7,12 (тд, 9У-1,5, 8,9 Гц, 2Н, Аг), 7,27-7,А41 (м, 6Н, Ак), 7,41-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); "С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 27,95, 31,16, 45,06, 51,56, 52,70, 60,63, 61,07, 61,77, 69,39, 74,52, 114,40, 114,68, 115,00, 115,22, 127,57, 127,76, 127,86, 128,98, 129,77, 129,95, 133,30, 135,37, 137,59, 141,20, 153,46, 159,21, 162,42, 167,97, 170,93, 172,80. Обчислено для Сз2НагЕМзО5: С: 68,9390; НІ: 5,789; М: 7,5495; Знайдено: С: 67,2090; Н: 5,2690; М: 7,1790. 5113 3-4-І4-(6-ФТОР-3,4-ДИГІДРО-1Н-ІЗОХІНОЛІН-2-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО- 1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Е
) о о
М М
М (9) ме
До 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,35 г, 0,790 ммоль) в СНеСі» додавали б6-фтор-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін гідрохлорид (0,163 г, 0,869 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,336 мл, 1,974 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. У суміші додавали воду і СНесСі» і екстрагували. Органічний шар концентрували, отримуючи тверду речовину. Цю тверду речовину перемішували з простим ефіром, і суспензію фільтрували, отримуючи 3-14-(4-(6-фтор- 3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл)-піперидин-2,6- діон як тверду речовину білого кольору (0,28 г, 69965). Температура плавлення: 123-125"С.| СМЗ т/е-514. ВЕРХ Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95
СНазСМ/0,195 НзРО»х в Н2О протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 6,6 хв. (9495), "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,88-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 9У-13,4 Гц, 1Н, СНН), 2,57 (д, У-18,3 Гц, 1Н,
СНН), 2,62-2,71 (м, 2Н, СН»), 2,76-3,00 (м, ЗН, СНе, СНН), 3,51 (с, 2Н, СНае), 3,65 (с, 2Н, СН»), 4,11-4,49 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,24 (с, 2Н, СНг), 6,93 (д, У-9,3 Гц, 2Н,
Аг), 6,99-7,12 (м, 1Н, Аг), 7,28-7,43 (м, 4Н, Ап), 7,43-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 28,70, 31,16, 45,07, 49,65, 51,55, 54,75, 61,33, 69,42, 112,29, 112,57, 114,36, 114,64, 114,97, 115,22, 127,70, 128,02, 128,14, 128,78, 129,78, 129,93, 130,78, 133,30, 135,30, 136,51, 136,61, 138,17, 153,49, 158,83, 162,04, 167,97, 170,95, 172,80; Обчислено для
СзоНгвЕМзО4-0,5 Н2гО: С: 68,9595; Н: 5,5995; М: 8,0495, Знайдено: С: 68,6895; Н: 5,31905; М: 7,89965. 5.114 3-11-ОКСО-4-І4-(3-ФЕНІЛ-5,6-ДИГІДРО-8Н-ІМІДАЗОГ1,2-АІПІРАЗИН-7-ІЛМЕТИЛ)-
БЕНЗИЛОКСИ!|-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
СА ан М
М / у о
До суміші 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (350 мг, 0,8 ммоль) і 3-феніл-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразину (157 мг, 0,8 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали ОІРЕА (0,28 мл, 1,6 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 23 годин і потім додавали З3-феніл-5,6,7,8- тетрагідроіїмідазо|1,2-а|)піразин (94 мг, 0,45 ммоль) і СІРЕА (0,1 мл, 0,6 ммоль). Суміш концентрували і перемішували в ацетонітрилі (7 мл), ОСМ (2 мл) і СІРЕА (0,2 мл) при 60"С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли ОСМ (30 мл) і промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували Мод5О»х і концентрували. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи //3-(1-оксо-4-І4-(3-феніл-5,б-дигідро-в8Н-імідазо|1,2-а|піразин-7- ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,6-діон як світло-жовту тверду речовину (82 мг, 1895-ий вихід). ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 27/73, (СНзСМ/0,195 НзРох), 4,89 хв. (98,395); Т. пл.: 131-1337С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92- 2,05 (м, ІН, СНН), 2,36-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,84 (т, У-5,4 Гц, 2Н, СН»), 2,88-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,64 (с, 2Н, СН»), 3,74 (с, 2Н, СН»), 4,03 (т, У-5,2 Гц, 2Н, СНе»), 4,26 (д, 917,6 Гц, 1Н, СНН), 4,43 (д, 92-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-4,9, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,26 (с, 2Н,
СН»), 7,02 (с, 1Н, Аг), 7,29-7,38 (м, ЗН, Аг), 7,39-7,46 (м, 4Н, Ак), 7,46-7,54 (м, 5Н, Аг), 10,98 (с, 1Н,
МН); зб ЯМР (ДМСО-ав) 6 21,43, 30,26, 42,58, 44,17, 48,31, 50,64, 59,57, 68,52, 114,13, 114,33, 125,24, 126,26, 126,33, 126,87, 127,83, 128,04, 128,83, 128,90, 129,06, 130,23, 132,40, 134,69, 136,60, 142,49, 152,59, 167,08, 170,04, 171,90; І СМ5 МН-562; Обчислено для СззНаїМ5О4-0,8
НгО0,31 СНеосСі» : С, 66,42; Н, 5,56; М, 11,63; Знайдено: С, 66,10; Н, 5,25; М, 11,49. 5115 3--1-ОКСО-4-(4--4-ТРИФТОРМЕТИЛ-ІМІДАЗОЛ-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Е
Е
Е
М оо в ! у»
Фе
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,35 г, 0,790 ммоль) в СНСМ додавали 4-(трифторметил)-1Н-імідазол (0,118 г, 0,869 ммоль) і М-етил-
Зо М-ізопропілпропан-2-амін (0,336 мл, 1,974 ммоль). Суміш нагрівали при 70"С протягом 2 днів.
До реакційної суміші потім додавали СНоСі» і воду і екстрагували. Органічний шар концентрували, і отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНесСіг і меон, отримуючи 3-11-оксо-4-(І4-(4-трифторметил-імідазол-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (80 мг, 2095). Температура плавлення 148-15070. | СМ5 т/е-499. ВЕРХ Умаїег5 Зутітеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,195 НзРОх в Н2О протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 8,89 хв. (9695). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,90-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,48 (м, 9У-4,3, 13,0 Гц, 1Н,
СНН), 2,57 (д, 9У-17,9 Гц, 1Н, СНН), 2,80-2,99 (м, ІН, СНН), 4,18-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,10 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1ТН, МСН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 5,27 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,41 (м, 4Н, Ак), 7,43-7,57 (м,
ЗН, Аг), 7,91 (д, 9У-1,1 Гу, 1Н, Аг), 8,00 (с, 1Н, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,31, 31,16, 45,04, 49,62, 1,55, 69,10, 114,91, 115,26, 120,53, 127,83, 128,14, 129,78, 129,95, 133,30, 136,49, 136,64, 139,07, 153,36, 167,96, 170,93, 172,80. Обчислено для Сг5Наг1ЕзМаО4-0,5 НО: С; 59,1795; Н, 4,37905; М, 11,0495. Знайдено: С; 59,2190; Н, 4,1195; М, 10,9095.
5.116 3-(4-(3-(4--4-ФТОРФЕНІЛ)-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о нн
Е М
М в)
До розчину 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,31 г, 0,699 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-(4- фторфеніл)піперидин гідрохлорид (0,181 г, 0,839 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,347 мл, 2,098 ммоль). Каламутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом однієї години. Розчинник випарювали, і отриманий залишок очищали на колонці з силікагелем (Меон/СНеСіІг), отримуючи 3-(4-(3-І4-(4-фторфеніл)-піперидин-1- ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,176 г, 4795-ий вихід); Т. пл.: 139-1417С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 на 5 хв. (СНізСМ/О,195 НзРох), 4,95 хв. (95,5965). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,49-1,77 (м, 4Н, СН», СН»), 1,89-2,09 (м, ЗН, СН», СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,62 (м, 1Н, СНН), 2,81-2,99 (м, ЗН, Сн», СНН), 3,51 (с, 2Н, СН»), 4,20-4,49 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,27 (с, 2Н, СнНа), 7,04-7,15 (м, 2Н, Аг), 7,21-7,53 (м, 9Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). "С ЯМР (ДМСО-ав) б 15,14, 22,36, 31,18, 33,13, 41,01, 45,12, 51,59, 53,50, 62,18, 69,63, 114,75, 115,01, 115,20, 115,26, 126,22, 128,00, 128,34, 128,44, 129,76, 129,98, 133,31, 136,47, 138,79, 142,35, 153,44, 160,58 (д, дУс-к-242
Гц, ), 167,99, 170,95, 172,79. | С/М5 т/е-542. Обчислено для Сз2НзгМзОаЕ (40,2 НгО): С, 70,49;
Н, 5,99; М, 7,71. Знайдено: С, 70,24; Н, 6,14; М, 7,58. 5.117. 2-(2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-4--4-2-ТРИФТОРМЕТИЛ-5,6,8,8А-ТЕТРАГІДРО-1Н-
П1,2,4ІЇТРИАЗОЛОЇ|1,5-А|ІПІРАЗИН-7-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-ІЗОІНДОЛ-1,3-ДІОН
Е
Е Е
--екс
М й і З оон
М М
Сон» ве о
Стадія 1: Отримання 3-(4-(гідроксиметил)бензил)окси)диметилфталату
З-Гідроксидиметилфталат (10 г, 47,6 ммоль) і (4-(хлорметил)феніл)метанол (7,82 г, 50,0
Зо ммоль) розчиняли в сухому ОМЕ (60 мл). До розчину додавали КгСОз (6,90 г, 50,0 ммоль) і суміш перемішували при 80"С протягом 16 годин. ОМЕ видаляли у вакуумі, і залишок розділяли між ЕТОАс (300 мл) і водою (100 мл). Органічний шар промивали додатковою кількістю води (100 мл) і сольовим розчином, висушували (Маг5О4) і концентрували у вакуумі до 3-((4- (гідроксиметил)бензил)окси)-диметилфталату в формі в'язкого масла бурштинового кольору (19 г: ГСМ5: МН-З331; сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання 3-(4-(гідроксиметил)бензил)окси)фталевої кислоти 3-(4-(Гідроксиметил)бензилокси)диметилфталат (19 г фактична вага, 15,72 г, 47,6 ммоль, передбачаючи кількісний вихід з попередньої стадії) розчиняли в ТНЕ (30 мл). До розчину додавали воду (30 мл). Додавали водний розчин Маон (1Он., 25 мл, 250 ммоль), і суміш енергійно перемішували при 70"С протягом 2,5 годин. Суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища, концентрували у вакуумі до сиропу і потім переносили в колбу, що містить бн. НСІ (45 мл), на льоду. Негайно осаджувалась тверда речовина, і суспензію розбавляли водою (-60 мл). Суміш фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням. Кірку промивали додатковою кількістю води (-60 мл), висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60"С протягом 4 годин, отримуючи 3-((4-(гідроксиметил)бензил)окси)фталеву кислоту в формі твердої речовини світло-жовтого кольору (13,9 г, 9795-ий вихід з З-гідроксидиметилфталату): "Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 4,41-4,58 (м, 2Н, СнНае), 5,17 (с, ЗН, СН», ОН), 7,20-7,64 (м, 7Н, Аг), 13,02 (уш.с, 2Н, 2хСООН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 62,63, 69,73, 117,03, 121,56, 126,46, 126,88, 127,13, 128,91, 129,57, 134,87, 142,19, 154,50, 166,45, 167,71; 1 СМ5: МН-303, 9495 площі при 240 нм.
Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія З: Отримання 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4- (гідроксиметил)бензил)окси)ізоіїндолін-1,3-діону
З3-Амінопіперидин-2,б-діон гідрохлорид (0,915 г, 5,56 ммоль) додавали до розчину 3-(4- (гідроксиметил)бензилокси)фталевої кислоти (1,4 г, 4,63 ммоль) в сухому піридин (15 мл) і суміш нагрівали до 118"С в масляній бані протягом 16 годин. Темній реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища і підкислювали повільним додаванням ін. НСІ (725 мл). Суміш далі розбавляли водою (170 мл) і потім обробляли ультразвуком протягом «30 хвилин, щоб допомогти розбити тверді агрегати. Отриману темну суспензію фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор, і темну тверду речовину промивали додатковою кількістю води (70 мл). Кірку висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60"С на 2,5 години, отримуючи 1,6 г твердої речовини темно-синього кольору. Цю тверду речовину розчиняли в суміші ОСМ, МеСМ і меон (7100 мл кожний) і обробляли для знебарвлення активованим вугіллям. Суміш перемішували і потім фільтрували під дією сили тяжіння з використанням фільтрувального паперу.
Фільтрат/змиви (темно-бурштинового кольору) обробляли ще раз із знебарвленням активованим вугіллям і потім фільтрували на шарі целіту. Прозорий фільтрат концентрували у вакуумі досуха, отримуючи тверду речовину, яку розтирали з водою і відсмоктували. Кірку промивали додатковою кількістю води (4100 мл), висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60"С на 4 години, отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-
Зо (гідроксиметил)бензил)окси)ізоїндолін-ї,З-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (1,2 грами, 6895-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНізСМ/0,195 НзРо», 5,08 хв. (99,995); Т. пл. 250-252; 1ТН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,95- 2,07 (м, ІН, СНН), 2,41-2,67 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,78-3,00 (м, ІН, СНН), 4,50 (д, 9-51 Гц, 2Н,
СНгОН), 5,09 (дд, 9У-5,4, 12,7 Гц, 1Н, СН), 5,19 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н, ОН), 5,36 (с, 2Н, СНО), 7,24-7,40 (м, 2Н, Ап, 7,41-7,53 (м, ЗН, Ап), 7,59 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,82 (дд, 9-74, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ТН, МН); зб ЯМР (ДМСО-дв) б 21,88, 30,83, 48,67, 62,53, 69,91, 115,40, 116,52, 120,18, 126,44, 127,09, 133,17, 134,31, 136,86, 142,32, 155,42, 165,21, 166,68, 169,81, 172,66. І СМ5:
М-а-Ма-417; МН відсутній в позитивній іонізації; Обчислено для С21НівМ2Ов: С, 63,96; Н, 4,60; М, 7,10; Знайдено: С, 63,77; Н, 4,52; М, 7,32.
Стадія 4: Отримання 4-((4-(бромметил)бензил)окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3З-іл)ізоіндолін- 1,3-діону
Суспензію /2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-(4-«(гідроксиметил)бензилокси)ізоіндолін-1,З-діону (1,05 г, 2,66 ммоль) в суміші ОСМ ї Месм (25 мл, 10 мл) перемішували у ванні з льодом. До суміші додавали РВгз (0,502 мл, 5,32 ммоль) в одній частині. Через 5 хвилин ванну з льодом видаляли, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом -20 годин. До реакційної суміші додавали МаВг (0,822 г, 7,99 ммоль) і тетрабутиламонію бромід (0,077 г, 0,240 ммоль), і перемішування продовжували протягом додаткових 14 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували у вакуумі до твердої речовини брудно-білого кольору, і цю тверду речовину ресуспендували у воді з енергійним перемішуванням і потім фільтрували (на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор). Кірку промивали рясно водою (250 мл, повний об'єм фільтрату і змивів) і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 50"С, отримуючи 4-((4- (бромметил)бензил)-окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоїндолін-ї,3-діон як тверду речовину білого кольору (1,21 г, 9995-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 СНзСМ/О,195 НзРо»х, 4,85 хв. (99,595); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,94-2,15 (м, ІН, СНН), 2,42-2,70 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,79-2,99 (м, 1Н, СНН), 4,72 (с, 2Н, СН»), 5,10 (дд, 9У-5,4, 12,9 Гц, 1ТН, СН), 5,38 (с, 2Н, СН»), 7,38-7,54 (м, 5Н, Аг), 7,59 (д, У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, 9У-7,3, 8,4 Гц, 1ТН, Аг), 11,11 (с, 1ТН, МН); зЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 30,91, 34,12, 48,75, 69,64, 115,57, 116,62, 120,18, 127,48, 129,42, 133,26, 136,33, 136,99, 137,72, 155,37, 165,27, 166,73, 169,87, 172,72; 60 ІСМ5: М-Ма-479, 481; МН був відсутній.
Стадія 5: Отримання 2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-4-(4--2--рифторметил-5,6,8,ва-тетрагідро- 1Н-П1,2,А|гриазоло|1,5-а|піразин-7-ілметил)-бензилокси|-ізоїіндол-1,3-діону
До розчину /4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (0,13 г, 0,284 ммоль) у СНеСі2» додавали 2-(трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідро-(1,2,4|гриазолої|1,5- а|піразин (0,060 г, 0,313 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,152 мл, 0,853 ммоль).
Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду (10 мл) і СНеСіг (10 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували, і отримане масло очищали на колонці із силікагелем, елююючи Меон і СНеСі», одержуючи 2-(2,6- діоксо-піперидин-3-ил)-4-(4-(2--рифторметил-5,6,8,ва-тетрагідро-1Н-(1,2,4|Ітриазоло|1,5- а|піразин-7-ілметил)-бензилокси|-ізоїндол-1,3-діон як тверду речовину білого кольору (120 мг, 17495). Температура плавлення: 128-130"С. І СМ5 т/е-569. ВЕРХ Умаївег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, ізократичний 50/50 СНзСМ/0,195 НзРОл у НгО: 13,64 хв (9995); "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,94-2,12 (м, 1Н, СНН), 2,41-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,67 (м, 1Н,
СНН), 2,77-2,95 (м, 1ТН, СНН), 3,01 (т, 9У-5,4 Гц, 2Н, СНае), 3,81 (д, 9У-7,6 Гц, 4Н, СН», СН»), 4,24 (т, 15.9-51 Гц, 2Н, СН»), 5,09 (дд, У-5,4, 12,7 Гц, 1Н, МОН), 5,37 (с, 2Н, СН»), 7,37-7,55 (м, 5Н, Аг), 7,61 (д, 9-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,76-7,88 (м, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1Н, МН); Сб ЯМР (ДМСО-ав) 6 21,95, 30,90, 46,54, 47,67, 48,73, 49,21, 59,42, 69,89, 115,53, 116,59, 120,21, 127,42, 128,95, 133,26, 135,25, 136,99, 137,06, 152,84, 155,50, 165,29, 166,75, 169,87, 172,71. Обчислено для С27НгзЕзМеО5-0,5
НгОо0,2 ЕБО: С: 56,37905; Н: 4,4296; М: 14,1995; Знайдено: С: 56,27905; Н: 4,2095; М: 14,05965. 5.118 3-(4-(4-((38,55)-3,5-ДИМЕТИЛМОРФОЛІН)МЕТИЛІБЕНЗИЛІКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ГІДРОХЛОРИД о о
МН не М о
М о АК
Стадія 1: До суспензії 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (250 мг, 0,526 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) додавали (ЗК,55)-3,5- диметилморфолін (79 мг, 0,684 ммоль) у формі твердої речовини. Суміш перемішували з періодичною обробкою ультразвуком, одержуючи прозорий розчин, і потім додавали ОІЕА (0,197 мл, 1,128 ммоль). Отриманий прозорий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища. Приблизно через 24 години додавали додаткову кількість (ЗК,55)-
З,5-диметилморфоліну (79 мг, 0,526 ммоль), і суміш перемішували протягом додаткових 24 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, одержуючи (5)-5-аміно-4-(4-((4-((38,55)-3,5-диметилморфоліно)метил)бензил)окси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат як масляний залишок (268 мг). Сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення, І СМ: МН.-510.
Стадія 2: Масло, отримане на стадії 1, 5-аміно-4-(4-(4-((3А,55)-3,5- диметилморфоліно)метил)бензилокси)-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)-о--оксометилпентаноат (268 мг, 0,526 ммоль, припускаючи кількісний вихід з попередньої стадії) розчиняли в ОМЕ (5 мл). До розчину додавали безводний карбонат калію (189 мг, 1,367 ммоль) і суміш перемішували при 85"С приблизно протягом 6 годин. Нагрівання припиняли протягом вихідних (зразок зберігали при 4"С) і потім відновлювали ще протягом 24 годин. Охолоджену реакційну суміш розбавляли
ЕЮОАс («100 мл) і потім промивали 1н. водним розчином МанНсоз (30 мл) і сольовим розчином.
Органічний шар висушували над Маг505 і потім концентрували у вакуумі, одержуючи жовто- коричневе масло. Це масло розчиняли в ОМЕ (8 мл) і очищали з використанням препаративної
ВЕРХ зі зворотною фазою. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,196 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, 5956 Месм за 20 хвилин), і фракції збирали мас-тригером.
Бажані фракції об'єднували, обробляли їн. НСІ (3 мл) і потім концентрували у вакуумі, одержуючи склоподібну тверду речовину. Цю тверду речовину обробляли 2н. НСІ у ЕСО (1 мл) і концентрували у вакуумі. Отриману тверду речовину вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60"С на кілька годин, одержуючи 3-(4-((4-((3А8,55)-3,5-диметилморфоліно)метил)бензил)окси)- 1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6б-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (130 мг, 4895-ий вихід): ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт 595- 9595 за 10 хв, СНзСМ/0,195 НзРох, 5,90 хв (96,295); Т. пл.: 235-237"С; "Н ЯМР (ДМСО-йв з 020) б 0,89 (д, У-6,2 Гц, 6Н, СН», СН), 1,96-2,15 (м, 1Н, СНН), 2,41-2,53 (м, ЗН, СНН, СН, СН), 2,58-2,70
(м, 1Н, СНН), 2,80-2,98 (м, 1Н, СНН), 3,00-3,19 (м, 2Н, тогрії, СНН, СНН), 3,65 (дд, 9У-2,9, 11,2
Гц, 2Н, тогрі, СНН, СНН), 3,78 (уш.с, 2Н, СНае), 4,31 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9У-17,6 Гу, 1Н, СНН), 5,09 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СНег), 7,29-7,58 (м, 7Н, А); Зб ЯМР (ДМСО-ав) 6 17,73, 24,16, 32,97, 47,23, 50,90, 53,61, 55,17, 56,71, 71,34, 74,46, 117,03, 117,20, 129,39, 129,90, 131,81, 131,90, 134,99, 136,37, 142,45, 155,36, 170,27, 172,80 174,91; І СМ5:
МН-478; Обчислено для С27НзіМзО5-0,95 НОСІ: С, 63,31; Н, 6,29; М, 8,20; Знайдено: С, 63,51; Н, 6,20; М, 7,91. 5.119 3-(1-ОКСО-4-(3-(2-"ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,6-ДИГІДРО-І(1,2,АЇТРИАЗОЛОІ|1,5-
А|ПІРАЗИН-7(8Н)-ІЛ/УМЕТИЛУБЕНЗИЛІОЮКСИ)ЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ли ше ро ше:
М (о) о)
До перемішуваного розчину 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (500 мг, 1,13 ммоль) у ОСМ (10 мл) додавали 2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піразин (238 мг, 1,24 ммоль) і ОСІРЕА (0,59 мл, 3,38 ммоль). Отриманий розчин перемішували при 40"С протягом 27 годин. До реакційної суміші додавали ОСМ (30 мл) і сольовий розчин (20 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Мозох і концентрували. Залишок очищали, одержуючи склоподібну тверду речовину. Цю тверду речовину перемішували в ЕІОАс (5 мл) і перемішували в простому діетиловому ефірі (40 мл), одержуючи /- 3-(1-оксо-4-((3-(2-«трифторметил)-5,6-дигідро-(1,2,4гриазоло|1,5-а|піразин-7(8Н)- іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (391 мг, 62956-ий вихід); ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 50/50, (СНізСМ/О,195 НзРох), 3,25 хв (95,795); Т. пл.: 213-2157"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,92-2,06 (м, 1Н,
СНН), 2,34-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,07 (м, ЗН, СНН, СнНа»), 3,81 (с, 4Н,
Сн», СН»), 4,17-4,49 (м, 4Н, СНН, СНН, Сн»), 5,05-5,16 (м, 1Н, СНН), 5,27 (с, 2Н, СН»), 7,28-7,54 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); "С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 31,16, 45,09, 46,52, 47,73, 49,14, 51,58, 59,55, 69,55, 115,13, 115,28, 126,72, 128,06, 128,44, 128,59, 129,77, 129,96, 133,30, 136,81, 137,47, 152,82, 153,45, 167,96, 170,95, 172,78; І! СМ5 МН-555; Обчислено для С27Н25ЕзМеОч: б, 58,48; Н, 4,54; М, 15,16; Знайдено: С, 58,53; Н, 4,21; М, 14,89.
Зо 5.120 3-11-ОКСО-4-І3--4-ТГРИФТОРМЕТАНСУЛЬФОНІЛ-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛ)-
БЕНЗИЛОКСИ|-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛУУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Е
Е (о, ев
М ж М
М (в; о
До перемішуваного розчину 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (500 мг, 1,13 ммоль) у ОСМ (10 мл) додавали 1-(трифторметилсульфоніл)піперазин (320 мг, 1,47 ммоль) і ОІРЕА (0,59 мл, 3,38 ммоль). Отриманий розчин перемішували при 40"С протягом 22 годин. До реакційної суміші додавали ОСМ (30 мл) і сольовий розчин (20 мл).
Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Мд5О» і концентрували. Залишок очищали
ІЗСО, одержуючи склоподібну тверду речовину. Цю тверду речовину перемішували в ЕІОАс (5 мл) і простому діетиловому ефірі (40 мл), одержуючи 3-11-оксо-4-І3-(4-трифторметансульфоніл- піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (257 мг, 3995-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттєеїту С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 27/73, (СНзСМ/0,195 НзРоОзх), 4,82 хв (99,995); Т. пл.: 150-1527С; "НН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 5Н, СН», СНео, СНН), 2,52-2,64 (м, 1Н, СНН),
2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,41-3,53 (м, 4Н, СН»е, СН»), 3,57 (с, 2Н, СН»), 4,26 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н,
СНН), 4,42 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СНН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,35 (м, ЗН, Аг), 7,35-7,43 (м, ЗН, Аг), 7,44-7,53 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав6) б 22,33, 31,16, 45,06, 46,36, 51,56, 51,81, 61,11, 69,54, 115,13, 115,26, 126,49, 128,04, 128,46, 129,77, 129,95, 133,30, 136,64, 137,67, 153,43, 167,96, 170,93, 172,78; | СМ5 МН-А581; Обчислено для СгвНаг7ЕзМаОвє5--0,1 ЕТОАС--О,1 ЕРБО: С, 53,94; Н, 4,86; М, 9,39; Знайдено: С, 54,05; Н, 4,77; М, 9,16. 5121. 3-(1-ОКСО-4-13-І(4-(2,2,2-ТРИФТОР-ЕТИЛ)-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)- 1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо нн
М
Соню
ЕЕ См о
До розчину 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,495 г, 1,117 ммоль) (фактично 0,55 г, але віднімаючи 10 ваг. 95 ТНЕ) у СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1-(2,2,2-трифторетил)піперазин дигідрохлорид (0,323 г, 1,340 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,738 мл, 4,47 ммоль).
Мутна суміш ставала прозорою, як тільки додавали ОІРЕА. Розчин перемішували протягом 15 хвилин і упарювали під вакуумом, щоб позбутися від СНЗСМ. Отриманий залишок очищали на колонці із силікагелем (Меон/СНесСіг), одержуючи /3-(1-оксо-4-13-(4-(2,2,2-трифтор-етил)- піперазин-1-ілметилІ|-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,485 г, 8295-ий вихід); Т. пл.: 112-1147С. ВЕРХ: УМаїгег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, ізократичний при 20/80 на 10 хв, (СНз3СМ/0,195 НзРоОз), 5,64 хв (99,995). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,92-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,28-2,48 (м, 5Н, СНН, Сн», СнНае), 2,53- 2,66 (м, 5Н, СНН, Сн», СНгег), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,12 (кв, У-10,3 Гц, 2Н, СН»), 3,47 (с, 2Н,
СнНа), 4,21-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, ТН, МСН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,20-7,28 (м, 1Н,
Аг), 7,28-7,41 (м, 5Н, Аг), 7,44-7,52 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН). зб ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,38, 31,20, 45,10, 51,59, 52,42, 53,09, 56,27, 56,65, 57,04, 57,42, 61,67, 69,58, 115,17, 115,26, 124,09, 126,27, 127,81, 127,93, 128,35, 129,78, 129,97, 133,32, 136,53, 138,37, 153,44, 167,99, 170,95, 172,80. | СМ5: т/е-531. Обчислено для С2г7НгеМаОлЕз (40,1 НгОжО,1 ЕЮАс): С, 60,81; Н, 5,59; М,
Зо 10,35. Знайдено: С, 60,72; Н, 5,65; М, 10,09. 5122 3-14-Ї3-(3,4-ДИГІДРО-ТН-ІЗОХІНОЛІН-2-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М
М в) ді
До розчину 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,222 г, 0,501 ммоль) у СНІСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1,2,3,4- тетрагідроізохінолін гідрохлорид (0,102 г, 0,601 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,207 мл, 1,253 ммоль). Мутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 40 хвилин і упарювали під вакуумом, щоб позбутися від СНзЗСМ. Отриманий залишок очищали на колонці із силікагелем (МЕОН/СНеСІ2), одержуючи 3-14-(3-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін- 2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон у формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,198 г, 8095-ий вихід); Т. пл: 117-1197С. ВЕРХ: Умаїег5
Зуттєеїту С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, ізократичний при 20/80 на 10 хв, (СНізСМ/О,195 НзРО»), 6,88 хв (99,995). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,90-1,99 (м, 1Н, СНН), 2,32-2,47 (м, 1ТН, СНН), 2,53-2,62 (м, 1Н, СНН), 2,63-2,71 (м, 2Н, СН»), 2,75-2,83 (м, 2Н, СН»), 2,84-2,98 (м, 1Н,
СНН), 3,53 (с, 2Н, СН»), 3,67 (с, 2Н, СН»), 4,20-4,45 (м, 2Н, СН»), 5,10 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н,
МН), 5,26 (с, 2Н, СНг), 6,94-7,15 (м, 4Н, Аг), 7,28-7,53 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, ІН, МН). Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 14,07, 22,35, 28,64, 31,21, 45,09, 50,15, 51,59, 55,38, 61,58, 69,63, 115,14, 115,26,
125,43, 125,93, 126,29, 126,35, 127,88, 128,34, 128,42, 129,79, 129,95, 133,32, 134,05, 134,74, 136,62, 138,70, 153,47, 167,99, 170,95, 172,80. | С/М5 т/с-496. Обчислено для СзоНгоМзОха (-0,3
НгО, 0,3 ЕІЮАсС): С, 71,05; Н, 6,12; М, 7,97. Знайдено: С, 71,00; Н, 6,14; М,7,91. 5123 3-(4-((3-((4--4-ХЛОРФЕНІЛ)ІПІПЕРИДИН-1-ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІКСИ)-1- ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
МН
М (9) о СІ су
До розчину 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (0,5 г, 1,128 ммоль) у СН»Сі» додавали 4-(4-хлорфеніл)піперидин (0,232 г, 1,184 ммоль) і М-етил-М- ізопропіллпропан-2-амін (0,602 мл, 3,38 ммоль). Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали воду (10 мл), СНесСі» (15 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували, потім очищали на колонці із силікагелем, елююючи СН і меон, одержуючи 3-(4-((3-((4-(4-хлорфеніл)піперидин-1- ілуметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (340 мг, 5495). Температура плавлення: 180-1827С. | СМ5 т/е-558, 560. ВЕРХ Умаїетгв5
БЗуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, ізократичний 30/70 СНзСМ/0,195 НзРОх у
НО: 4,34 хв (9995). "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,49-1,78 (м, 4Н, СН», СН»), 1,89-2,10 (м, ЗН, СНН, СнНае), 2,33-2,47 (м, 2Н, СНН, СН), 2,53-2,61 (м, 9У-13,8 Гц, 1Н, СНН), 2,79-2,98 (м, 9У-11,5 Гц, ЗН, СН»,
СНН), 3,51 (с, 2Н, СН»), 4,20-4,50 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, МОН), 5,27 (с, 2Н,
СнНа), 7,19-7,53 (м, 11Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). "30 ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 31,16, 32,85, 41,09, 45,09, 51,55, 53,40, 62,13, 69,58, 115,16, 115,23, 126,20, 127,95, 128,17, 128,30, 128,40, 128,56, 129,74, 129,96, 130,41, 133,30, 136,46, 138,75, 145,17, 153,42, 167,97, 170,93, 172,78. Обчислено для Сз2НзгСізОл: Сов: 68,87; Нор: 5,78; Мов: 7,53; Знайдено: Сов: 68,59; Нов: 5,83; Моро: 7,39. 5.124 4-((4-((3,4-ДИГІДРОІЗОХІНОЛІН-2(1Н)-ІЛІУМЕТИЛУБЕНЗИЛІОКСИ)-2-(2,6-
ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛИЗОІНДОЛІН-1,3-ДІОН оо мн
М (о)
Ге) о) к
Зо До суспензії 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (0,25 г, 0,547 ммоль) у СНоСі» додавали 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін (0,080 г, 0,601 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,212 г, 1,640 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали СНесСіг і воду й екстрагували.
Органічний шар концентрували й очищали на колонці із силікагелем, елююючи СНесСі» і меон, одержуючи тверду речовину. Цю тверду речовину перекристалізовували з СНазСМ (3 мл), одержуючи 4-((4-((3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілуметил)бензил)окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-
іл)ізоїндолін-1,3-діон у формі твердої речовини жовтого кольору (90 мг, 32905). Температура плавлення 124-12670. | СМ5 т/е-510. ВЕРХ Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, ізократичний 30/70 СНзСМ/0,195 НзРО» у НгО: 3,52 хв (98,5 95). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,97-2,11 (м, 1Н, СНН), 2,42-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,62 (м, ЗН, СНН, СнНг»), 2,64-2,71 (м, 2Н,
СнНа), 2,76-2,98 (м, ЗН, СНН, СнНа»), 3,54 (с, 2Н, СН»), 3,66 (с, 2Н, СН»), 5,03-5,16 (м, 1Н, МСН), 5,37 (с, 2Н, СНгег), 6,94-7,12 (м, ЗН, Аг), 7,37-7,44 (м, 2Н, Аг), 7,45-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,61 (д, У-8,3
Гц, ТН, Аг), 7,83 (дд, уУ-7,5, 8,4 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1Н, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) 6 21,09, 21,11, 30,06, 47,89, 49,30, 54,57, 60,62, 69,13, 114,65, 119,38, 124,57, 125,06, 125,46, 126,48, 127,54, 127,95, 132,41, 133,21, 133,87, 133,94, 136,13, 137,43, 154,69, 164,45, 165,90, 169,02, 171,87.
Обчислено для СзоНг7МзО5: С: 70,7195; Н: 5,3495; М: 8,2595, Знайдено: С: 67,07905; Н: 5,1295; М: 7,819. 5.125 3-(4-((3-(4-(2,4-ДИФТОРФЕНІЛІПЛІПЕРИДИН-1-ІЛУМЕТИЛУБЕНЗИЛІОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
Мн
М о о м Е
До розчину 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,45 г, 1,015 ммоль) у СН»Сі» додавали 4-(2,4-дифторфеніл)піперидин (0,210 г, 1,066 ммоль) і М-етил-
М-ізопропілпропан-2-амін (0,542 мл, 3,05 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали воду і СНеСіг», екстрагували й очищали на колонці із силікагелем, елююючи МеонН і СНеСіг, одержуючи 3-(4-((3-((4-(2,4- дифторфеніл)піперидин-1-іл)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (250 мг, 4495). Температура плавлення: 211-2137"6. | СМ5 т/е-560. ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, ізократичний 30/70
СНазСМ/О,195 НзРО-:4,68 хв (97,696). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,66 (уш.с, 4Н, СН», СНге), 1,89-2,07 (м,
ЗН, СН»е, СНН), 2,43 (дд, 9-4,3, 13,0 Гц, 1Н, СНН), 2,53-2,61 (м, У-19,3 Гц, 1Н, СНН), 2,73 (квінт, у-7,5 Гц, 1ТН, СН), 2,82-3,03 (м, ЗН, СН», СНН), 3,51 (с, 2Н, СН»), 4,11-4,52 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, ТН, МСН), 5,27 (с, 2Н, СН»), 7,02 (тд, У-2,2, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,10-7,21 (м, 1Н, Аг), 7,24-7,54 (м, 8Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). 30 ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,34, 31,16, 31,61, 34,62, 51,58,
Зо 53,43, 62,12, 69,60, 103,20, 103,54, 103,90, 111,21, 111,49, 115,16, 115,25, 126,21, 127,96, 128,91, 128,41, 128,62, 128,68, 128,87, 128,98, 129,07, 129,74, 129,96, 133,30, 136,48, 138,74, 153,43, 158,17, 158,33, 158,84, 159,02, 161,42, 161,58, 162,08, 162,26, 167,97, 170,93, 172,77. Обчислено для Сз2НаїБ2гМзОа: Сов: 68,68; Нов: 5,58; Мою: 7,51, Знайдено: Сов: 68,57; Ною: 5,52; Моро: 7,60. 5.126 3-1-ОКСО-4-І4-(2-ТГРИФТОРМЕТИЛ-5,6-ДИГІДРО-8Н-(11,2,4|ЇТРИАЗОЛО|1,5-
А|ІПІРАЗИН-7-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Е е є
ММ М щу М 9) -М й о
До перемішуваної суміші 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин- 2,6б-діону (1,0 г, 2,256 ммоль) і 2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-(1,2,4)гриазоло|1,5-
а|піразину (0,477 г, 2,481 ммоль) у Меси (15 мл) додавали ОІРЕА (1,0 мл, 5,6 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 50"С протягом 16 годин і концентрували до приблизно З мл, з наступним додаванням ЕСО (40 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища, і утворювалася тверда речовина. Цю тверду речовину очищали, після перемішування в СНзСМ (17 мл) при нагріванні зі зворотним холодильником, одержуючи 3-11-оксо-4-(4--2--рифторметил- 5,б-дигідро-8Н-(/1,2,4триазоло|1,5-а|піразин-7-ілметил)-бензилокси|-1 ,З-дигідро-ізоіндол-2-ілу)- піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (580 мг, 46956-ий вихід). ВЕРХ: УмМаїег5
Зуттвеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 40/60, (СНзСМ/195 НзРОз), 6,32 хв (99,8965); Т. пл.: 215-217"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, 1ТН, СНН), 2,83-2,98 (м, 1Н, СНН), 3,02 (т, 9У-5,4 Гц, 2Н, СН»), 3,81 (д, У-5,3 Гц, 4Н, СН», СН»), 4,19-4,32 (м, ЗН, СНН, СнНег), 4,42 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,29-7,37 (м, 2Н, Аг), 7,37-7,44 (м, 2Н, Аг), 7,45-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); 36
ЯМР (ДМСО-4йв) 6 22,29, 31,11, 45,02, 46,49, 47,67, 49,12, 51,52, 59,38, 69,29, 114,93, 115,19, 127,75, 128,87, 129,75, 129,89, 133,26, 135,69, 136,99, 152,77, 153,42, 167,92, 170,89, 172,74;
ГОМ МН-555; Обчислено для С27На25ЕзМеОя4: С, 58,48; Н, 4,54; М, 15,16; Знайдено: С, 58,50; Н, 4,23; М, 15,08; хіральна ВЕРХ: Спігаї! АСР/С18, 4,0х150 мм, 5 мкм, 0,8 мл/хв, ОМ 240 нм, мобільна фаза А: Меон, мобільна фаза В: МНаОАс 10 мМ, 20/80, при 8,78 хв (1,3790) і 11,51 хв (93,5695); ееуо-(93,56-1,37)/(93,56--1,37)" 10095-9790. 5127 2-(2,8-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ИЛ)-4--4-МОРФОЛІН-4-ІЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-
ІЗОІНДОЛ-1,3-ДІОН оо Нн
М
М о о о і о.
Стадія 1: До розчину З3-гідроксидиметилфталату (1,0 г, 4,76 ммоль) у ТНЕ (40 мл, 488 ммоль) додавали трифенілфосфін на полістирольній смолі (1,6 мг/ммоль, 4,76 г, 7,61 ммоль). Після набрякання смоли протягом декількох хвилин при температурі навколишнього середовища, реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом при 0"С. До перемішуваної суміші додавали по краплях бІАО (1,48 мл, 7,61 ммоль). Приблизно через 10 хвилин (/«К«(4- (морфолінометил)феніл)метанол (1,48 г, 7,14 ммоль) додавали в одній частині. Отриману суміш
Зо перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хв Смолу видаляли фільтрацією і промивали на лійці зі спеченого скла з відсмоктуванням з використанням поперемінно промивання МеоН і ОСМ двічі. Об'єднаний фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи сирий продукт як жовте масло (4 г). Це масло розділяли між Е(Ас (200 мл) і 0,25н.
НСІ (150 мл). Органічний шар промивали додатковими 100 мл 0,25н. НСІ. Водний шар, що містить продукт, концентрували на роторному випарнику до сиропу (приблизно 10 мл). Сироп розділяли між ЕЮАс (300 мл) і їн. Маон (100 мл). Водний шар промивали іншою частиною
ЕТОАсС (приблизно 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували (Ма»5О4), концентрували у вакуумі і висушували у вакуумній сушильній шафі при 40"С протягом ночі, одержуючи диметиловий ефір 3-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)- фталевої кислоти як світло-жовте масло (2,6 г). Сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До розчину 3-(4--(«морфолінометил)бензилокси)диметилфталату (1,9 г, 4,76 ммоль) у ТНЕ (20 мл, 244 ммоль) додавали воду (0,180 мл, 9,99 ммоль). При перемішуванні при температурі навколишнього середовища, додавали по краплях КОЇВи (9,99 мл, 9,99 ммоль, 1М у ТНЕ). Приблизно через 24 години, додавали воду (1 мл) і суміш нагрівали до 457С. Приблизно через 22 години суміш розбавляли ЕСО (100 мл) і фільтрували через лійку зі спеченого скла.
Тверду речовину підкислювали водним ін. розчином НСІ (10 мл), і отриману суміш концентрували досуха на роторному випарнику, одержуючи тверду речовину білого кольору (2,2 г), що за даними ЇСМ5 було «1:33 сумішшю 1-метилового ефіру 3-(4-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-фталевої кислоти і 3-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-фталевої кислоти, відповідно. Цю суміш використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: До суспензії 1-метилового ефіру 3-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-фталевої кислоти і 3-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-фталевої кислоти (1,7 г, 3,75 ммоль, припускаючи 82 ваг. Фо) у піридині (30 мл) додавали рац. З-амінопіперидин-2,6-діон гідрохлорид (0,803 г, 4,88 ммоль) у формі твердої речовини. Зворотний холодильник поміщали в круглодонну колбу, і отриману суміш нагрівали в масляній бані при 1187С приблизно протягом 24 годин. Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища і потім концентрували у вакуумі, щоб видалити більшу частину піридину. Темний твердий залишок, що залишився, суспендували в ЕЇОАс (приблизно 100 мл), перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор. Тверду речовину промивали рясно ЕАс і потім висушували відсмоктуванням. Тверду речовину, що залишилася, поміщали в колбу з ЕОАс (400 мл) і 0,5. водним розчином МанНсСОз (100 мл). Суміш енергійно перемішували протягом ночі. Фази розділяли, і водний шар екстрагували додатковою кількістю ЕОАс (300 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і потім обробляли активованим вугіллям для знебарвлення і Маг2505. Суспензію змішували і потім фільтрували на шарі ЗирегсеїІ. Прозорий фільтрат концентрували у вакуумі, і отриману білу піну розчиняли в мінімальній кількості МЕСМ (73 мл). До розчину додавали ЕСО у невеликих частинах (приблизно 25 мл, загальна кількість), одержуючи білий осад. Суспензію обробляли ультразвуком, щоб розбити усі тверді агрегати в добре дисперговану суспензію. Цю суспензію потім фільтрували, і кірку промивали декількома невеликими частинами ЕСО (-50 мл, загальна кількість). Кірку висушували відсмоктуванням і потім далі висушували у вакуумній сушильній шафі при 557С, одержуючи 2-(2,6-діоксо- піперидин-3-ил)-4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-ізоїндол-ї,3-діон як тверду речовину білого кольору (950 мг, 5595-ий вихід зі стадій 1-3): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, 17/83 СНзСМ/0,195 НзРО»з4, 5,34 хв (99,895); Т. пл.: 205-2077"С; "Н ЯМР
Коо) (ДМСО-ав) б 1,92-2,14 (м, 1ТН, СНН), 2,28-2,42 (м, 4Н, СН», СН»), 2,43-2,66 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,78-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,46 (с, 2Н, СН»), 3,52-3,64 (м, 4Н, СН», СНе), 5,09 (дд, 9-54, 12,9 Гц, 1Н,
СН), 5,35 (с, 2Н, СНг), 7,29-7,39 (м, 2Н, Аг), 7,42-7,52 (м, ЗН, Аг), 7,60 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,82 (дд, 9-7,4, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ІН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 21,88, 30,84, 48,67, 53,06, 62,01, 66,08, 69,85, 115,42, 116,50, 120,11, 127,18, 128,93, 133,18, 134,72, 136,91, 137,61, 155,44, 165,21, 166,68, 169,80, 172,66; 1 СМ5: МН-464; Обчислено для С25Нг25МазОв--0,06 НгО: С, 64,64;
Н, 5,45; М, 9,04; Н2гО, 0,23; Знайдено: С, 64,75; Н, 5,13; М, 8,91; НгО, 0,23. 5.128 3-1-0КСО-4--4-ФЕНОКСИМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ|-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН в "У у о М
Сон» о
Стадія 1: Одержання 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4--феноксиметил)бензилокси)ізоіндолін-2- іл)уметилпентаноату
До розчину 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,5 г, 1,711 ммоль) в ацетонітрилі додавали 1-(бромметил)-4-(феноксиметил)бензол (0,474 г, 1,711 ммоль) і карбонат калію (0,236 г, 1,711 ммоль). Суміш перемішували при 50"С протягом З днів. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, концентрували й очищали на колонці із силікагелем, елююючи СНеоСіг і МеонН, одержуючи 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4- (феноксиметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноат як тверду речовину білого кольору (0,8 г, 47905).
Стадія 2: Одержання 3-(/1-оксо-4-(4-феноксиметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- піперидин-2,6-діону
До розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-(феноксиметил)бензилокси)ізоіндолін-2- іл)метилпентаноату (0,8 г, 1,638 ммоль) у ТНЕ при -78"С додавали трет-бутоксид калію (0,202 г, 1,801 ммоль). Суміш перемішували при цій температурі протягом 1 години, потім додавали воду і СНоСі». Після екстракції органічний шар концентрували, одержуючи 3-(1-оксо-4-(4- феноксиметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,70 г, 94965). Температура плавлення: 110-11270. | СМ5 т/е-457. ВЕРХ Умаїег5
БЗуттеїйу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,195 НзРОх у НгО протягом 5 хв і зупинка при 95/5 на 5 хв: 10,48 хв (9695). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,04 (м, 1Н,
СНН), 2,31-2,48 (м, 9У-4,3, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 2,52-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,80-3,01 (м, 1Н, СНН), 4,16- 104,50 (м, 2Н, СНе»), 5,03-5,16 (м, ЗН, МСН, СнНае), 5,26 (с, 2Н, СН»), 6,88-7,05 (м, ЗН, Аг), 7,21-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,56 (м, 5Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав): б 15,11 ,22,33, 31,17, 45,077, 51,57, 68,72, 69,28, 114,73, 114,97, 115,25, 120,68, 127,76, 129,45, 129,79, 129,96, 133,91, 136,16, 136,94, 153,41, 158,22, 167,98, 170,94, 170,94, 172,80. Обчислено для С27НгаМ2О5-0,3
Нго: С 71,0496, Н 5,3095, М 6,1495, Знайдено: С 69,89965, Н 5,48965, М 5,82965. 5.129 5-(2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-4-
ІЛОКСИ)МЕТИЛІЗОІНДОЛІН-2-ТРЕТ-БУТИЛКАРБОКСИЛАТ
У н в дев
Стадія 1: Гідрид натрію (6095, 3,6 г, 90,5 ммоль) додавали до перемішуваного розчину М-
ВОС-пропаргіламіну (10,8 г, 69,6 ммоль) у ТНЕ (80 мл). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин і додавали по краплях розчин пропаргіл бромід/толуол (8095, 16,6 г, 111,3 ммоль) (невеликий екзотермічний!)). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Реакційну суміш концентрували, і залишок розчиняли в Е(ОАс (150 мл) і промивали водою (4х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (51О»,
ЕАс:Гексан 30:70-80:20), одержуючи М-ВОС-дипроп-2-ініл-амін (8,5 г, 6395-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІ») 6 1,48 (с, 9Н), 2,22 (с, 2Н), 4,17 (уш., 4Н).
Стадія 2: Пропаргіловий спирт (7,3 г, 144,9 ммоль) при 3"С додавали по краплях до
Зо перемішуваного розчину М-ВОС-дипроп-2-ініл-аміну (7,0 г, 36,2 ммоль) в абсолютному етанолі (150 мл). Тріс(трифенілфосфін)родій дихлорид (1,0 г) додавали в одній частині. Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, ЕАс:Гексан 10:90-40:60), одержуючи трет-бутиловий ефір 5-гідроксиметил-1,З-дигідро-ізоїндол-2г-карбонової кислоти (5,2 г, 5795-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІіз) б 1,51 (с, 9Н), 2,07 (уш., 1Н), 4,62 (с, 4Н), 4,68 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н), 7,20-7,217 (м, ЗН).
Стадія 3: Діїізопропіл азодикарбоксилат (1,0 г, 5,0 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії зв'язування трифенілфосфін-полімер (4,3 г, 5,3 ммоль) у ТНЕ (40 мл) при 3-57С. Суміш перемішували при З3"С протягом 10 хвилин і додавали розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (1,0 г, 3,3 ммоль) і трет-бутилового ефіри 5- гідроксиметил-1,З-дигідро-ізоіїндол-2-карбонової кислоти (1,1 г, 4,3 ммоль) у ТНЕ (60 мл) при 3- 6"С. Після перемішування при 3"С протягом 5 хвилин, суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСі» (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНесСіг (80 мл) і промивали насич. МанНсоз (25 мл), водою (2х25 мл) і сольовим розчином (25 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО2, СНзОНн:СНеСі2 3:97), одержуючи 5-(2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2-ил)-1-оксоізоіндолін-4- ілокси)метил)ізоіндолін-2-трет-бутилкарбоксилат (1,3 г, 7395-ий вихід): "Н ЯМР (СОСіз) б 1,52 (с, 9Н), 2,17-2,41 (м, 4Н), 3,64 (с, ЗН), 4,36-4,46 (дд, 9У-17,7 і 29,4 Гц, 2Н), 4,67-4,71 (м, 4Н), 4,91 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 5,43 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 7,05-7,08 (м, 1Н), 7,26-7,32 (м, ЗН), 7,40-7,45 (м, 2Н); 135 ЯМР (СОСІзв) б 24,04, 28,55, 30,45, 45,28, 51,82, 52,27, 53,89, 70,02, 70,16, 79,81, 114,44, 116,18, 121,59, 121,98, 122,93, 123,08, 126,64, 129,90, 133,43, 135,50, 137,69, 153,70, 154,51, 169,36, 171,49, 172,88.
Стадія 4: Розчин трет-бутоксид калію/тНЕ (1М, 2,4 мл, 2,4 ммоль) при 5"С повільно додавали до перемішуваного розчину /5-((2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2-ил)-1- оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)ізоіндолін-2-трет-бутилкарбоксилату (1,3 г, 2,4 ммоль) у ТНЕ (20 мл). Реакційну суміш перемішували при 5"С протягом 30 хвилин, потім гасили насич. МНАСІ (5 мл). Суміш перемішували з СНеСі» (50 мл) і водою (15 мл), і водний шар екстрагували СНеСіг (30 мл). Об'єднаний розчин СНоСі» промивали насич. МансСОз (30 мл), водою (2х30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (502, СНзОН:СНеСіІ» 3:97), одержуючи 5-((2-(2,6-діоксо-піперидин-З-іл)-1- оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)ізоіндолін-2-трет-бутилкарбоксилат (0,6 г, 5095-ий вихід): Т. пл. 178-180"7С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,45 (с, 9Н), 1,96-2,02 (м, 1Н), 2,41-2,60 (м, 2Н), 2,86-2,91 (м, 1Н), 4,28 (д, 9У-17,4 Гу, 1Н), 4,38 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 4,59 (уш., 4Н), 5,07-5,14 (дд, 9-51 і 13,5 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 7,31-7,51 (м, 6Н), 10,97 (с, 1Н); "30 ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,34, 28,12, 31,18, 45,08, 51,48, 51,65, 69,42, 78,80, 115,01, 115,25, 122,15, 122,88, 126,94, 129,79, 129,95, 133,30, 135,82, 136,41, 136,96, 137,44, 138,40, 167,97, 170,96, 172,82; Обчислено для С27НгоМзОв: С, 65,98; Н, 5,95; М, 8,55, Знайдено: С, 65,76; Н, 6,10; М, 8,33. 5.130 3-(4-"(БЕНЗО|ВІПОФЕН-3-ІЛМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,,6-
ДІОН
У н 20: я о
Стадія 1: Діізопропіл азодикарбоксилат (1,1 г, 5,5 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль), 1- бензотіофен-З3-ілметанолу (0,7 г, 4,1 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (1,8 г, 5,5 ммоль) у ТНЕ (60 мл) при 5-8"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзЗОН:СНесСІ» 3:97), одержуючи 5-аміно-4-(4-(бензо|б|гіофен-З-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (1 г, 77905).
Стадія 2: Розчин трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1М, 2,3 мл, 2,3 ммоль) додавали при 57С до
Зо перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(бензо|Б|гіофен-З-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл|-5- оксометилпентаноату (1,0 г, 2,3 ммоль) у ТНЕ (30 мл). Суміш перемішували при 57"С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин.
Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 1н. НСІ (10 мл). Суміш перемішували з
СНесїг (50 мл) і водою (10 мл), і водний шар екстрагували СНеСіг2 (30 мл). Об'єднаний розчин
СНеаСіг промивали водою (2х40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО», СНзЗОН:СНеосСі» 3:97), одержуючи 3-(4- бензо|б|гіофен-З-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2іл)-піперидин-2,б-діон (0,3 г, 3295-ий вихід): Т.пл. 231-233"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,94-1,98 (м, 1Н), 2,28-2,58 (м, 2Н), 2,85-2,95 (м, 1Н), 4,24 (д, 917,4 Гу, 1), 4,34 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 5,06-5,12 (дд, 9У-5,1 і 13,2 Гц, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 7,33-7,52 (м, 5Н), 7,92-8,03 (м, ЗН), 10,94 (с, 1Н); зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,28, 31,13, 45,04, 51,52, 64,29, 115,05, 115,91, 122,11, 122,96, 124,04, 124,64, 126,79, 129,80, 129,93, 131,36, 133,91, 137,71, 139,76, 153,34, 167,94, 170,94, 172,78; Обчислено для Сг2НівМ2О45--0,5 НгО: С, 63,30; Н, 4,61; М, 6,74; 5, 7,72, Знайдено: С, 63,85; Н, 4,41; М, 6,75; 5, 7,96. 5.131 3-І(4--2,3-ДИГІДРО-БЕНЗОФУРАН-2-ІЛМЕТОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-
ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о Н
М
0 о о о,
Стадія 1: Зчеплений з полімером трифенілфосфін (1,6 г, 2,06 ммоль, 1,25 ммоль/г) при 0"С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїндол-2-ілу-масляної кислоти (300 мг, 1,03 ммоль) у ТНЕ (10 мл). Отриману суміш перемішували при 0"С протягом 10 хвилин, з наступним додаванням ОІАО (412 мг, 2,06 ммоль).
Через десять хвилин до суміші додавали (2,3-дигідро-бензофуран-2-іл)-метанол (250 мг, 1,66 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 7,5 годин, і реакція була повною. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали дихлорметаном (7х20 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією ІЗСО, одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(2,3-дигідро-бензофуран-2-ілметокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти у формі масла (380 мг, 8795-ий вихід): Ї/СМ5 МН-425.
Стадія 2: КОЇВи (100,5 мг, 0,89 ммоль) при 0"С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(2,3-дигідро-бензофуран-2-ілметокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-н масляної кислоти (380 мг, 0,89 ммоль) у тетрагідрофурані (18 мл). Суміш перемішували при 0"С протягом 0,5 годин, і реакція була повною. До холодної реакційної суміші додавали НСІ (водний розчин, 0,1н., 10 мл), з наступним додаванням дихлорметану (25 мл) і сольового розчину (10 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Модозох і концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, одержуючи 3-І(4-(2,3- дигідро-бензофуран-2-ілметокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (243 мг, 7095-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 40/60 (ацетонітрил/0,195 НзРОз): 1-4,32 (9895); Т. пл.: 258-260"С;'"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,90-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,28-2,46 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,66 (м, 1Н, СНН), 2,82-2,99 (м, 1ТН, СНН), 3,04-3,20 (м, 1Н, СНН), 3,35-3,43 (м, 1Н, СНН), 3,97-4,45 (м, 4Н, СНН, СНН, СНН,
СНН), 5,03-5,22 (м, 2Н, СМН, СОН), 6,75 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н, Аг), 6,79-6,88 (м, 1Н, Аг), 7,02-7,13 (м, 1ТН, Аг), 7,19-7,37 (м, ЗН, Аг), 7,42-7,55 (м, 1Н, Аг), 10,98 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,39, 44,75, 51,52, 70,33, 80,31, 108,89, 114,88, 115,36, 120,29, 124,94, 126,61, 127,74, 127,79, 129,72, 129,76, 129,84, 133,24, 153,54, 159,08, 167,93, 170,96, 172,81; І СМ5 МН-393; Обчислено для
С22НгОМ2О5-0,3 НгО: С, 66,42; Н, 5,22; М, 7,04, Знайдено: С, 66,28; Н, 5,12; М, 7,34. 5132 3-(4-ІМІДАЗОГ ,2-АІЇПІРИДИН-2-ІЛМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-
Коо) 2,6-ДІОН
Щн - У
КО х
М
Стадія 1: Діїзопропіл азодикарбоксилат (1,1 г, 5,5 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5»-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль), імідазо(|1,2-а|Іпіридин-2-ілметанолу (0,6 г, 4,1 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (1,8 г, 5,5 ммоль) в ТНЕ (100 мл) при 5-8"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (колонка з аміном, СНзЗОН:СНеСІ2 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-(імідазо|1,2- а|Іпіридин-2-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (0,5 г, 4195-ий вихід): "Н
ЯМР (ДМСО-дбв) 5 1,99-2,28 (м, 4Н), 3,50 (с, ЗН), 4,41 (д, 9У-18,0 Гц, 1Н), 4,51 (д, 9У-18,0 Гц, 1Н), 4,71-4,75 (м, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 6,89 (т, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,18-7,30 (м, ЗН), 7,41-7,58 (м, 4Н), 8,05 (с, 1Н), 8,55 (д, 9-6,0 Гу, 1Н).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1М, 1,1 мл, 1,1 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-2-(4-(імідазо|(1,2-а|Іпіридин-2-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,4 г, 1,1 ммоль) в ТНЕ (30 мл) і ОМЕ (20 мл). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили водою (30 мл). Суміш перемішували з метиленхлоридом (40 мл), і водний шар екстрагували метиленхлоридом (2х40 мл). Об'єднаний органічний розчин промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок перемішували з водою (20 мл). Суміш фільтрували, і тверду речовину ресуспендували з метиленхлоридом (15 мл), отримуючи 3-(4-(імідазо(1,2-а|піридин-2- ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (0,1 г, 2895) як тверду речовину білого кольору: Т. пл. 222-224"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,96-2,01 (м, 1Н), 2,35-2,51 (м, 2Н), 2,58-2,91 (м, 1Н), 4,26 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 4,36 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 5,08-5,14 (дд, У-5,1 і 13,5 Гц, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 6,87-6,91 (дт, 9У-0,91 6,6 Гц, 1Н), 7,21-7,55 (м, 5Н), 8,03 (с, 1Н), 8,51-8,53 (дд, У-0,91 6,6 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,35, 31,17, 45,06, 51,54, 64,63, 111,79, 112,14, 115,01, 115,18, 116,65, 124,90, 126,95, 129,78, 129,84, 133,26, 141,54, 144,28, 153,45, 167,98, 170,96, 172,81; Обчислено для: СгіНівМаО4-0,25 НгО: С, 63,87, Н, 4,72; М, 14,19, Знайдено: С, 63,99, Н, 4,60; М, 14,20. 5.133 3-(4-ІМІДАЗОГ1,2-АІПІРИДИН-6-ІЛМЕТОКСИ)-1-ОКСОЇІЗОІНДОЛІН-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН- 2,6-ДІОН 9 н 7 о) у «і
Стадія 1: Діїізопропіл азодикарбоксилат (1,3 г, 6,2 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-5-оксо-метилпентаноату (0,9 г, 3,1 ммоль), імідазо(|1,2-а|Іпіридин-6-ілметанолу (0,7 г, 4,6 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,1 г, 6,2 ммоль) в ТНЕ (70 мл) при 5-8"С. Після додавання суміш перемішували при 57С протягом 5 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНеСіг (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОнН:СНеСіІ» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4- (імідазо|1,2-а|піридин-6-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (0,8 г, 6595).
Стадія 2: Розчин трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1М, 2,0 мл, 2,0 ммоль) додавали при 5"С до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(імідазо(1,2-а|Іпіридин-б-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,0 ммоль) в ТНЕ (50 мл). Суміш перемішували при 57С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин.
Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили водою (30 мл). Суміш екстрагували
СНеоСі» (3х30 мл), і об'єднаний розчин СНеоСі» промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНЗзЗОН:СНесСІг 3:97), отримуючи 3-(4-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6- діон (0,25 г, З295-ий вихід): Т. пл. 270-2727С; "ІН ЯМР (ДМСО-ав) 6 2,00 (м, 1Н), 2,26-2,53 (м, 2Н),
Зо 2,85-2,97 (м, 1Н), 4,29 (д, 9У-17,4 Гу, 1Н), 4,39 (д, 9У-17,7 Гц, 1Н), 5,08-5,14 (дд, 9-51 їі 13,2 Гу, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 7,28-7,41 (м, ЗН), 7,51 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,58-7,61 (м, 2Н), 7,97 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 10,97 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,35, 31,15, 45,04, 51,54, 67,26, 113,45, 115,07, 115,45, 116,84, 120,99, 125,10, 125,95, 129,83, 130,01, 133,34, 133,44, 144,01, 153,26, 167,94, 170,94, 172,80; Обчислено для С2г1іНівМаО4--0,15 Н2гО: С, 64,19; Н, 4,69; М, 14,25, Знайдено: С, 64,10; Н, 4,60; М, 14,32. 5.134 / 3--4--БЕНЗО|ВПІОФЕН-3-ІЛМЕТОКСИ)-1-ОКСОЇІЗОІНДОЛІН-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-
ДІОН
Мн ів
Стадія 1: Діізопропіл азодикарбоксилат (1,1 г, 5,47 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль), 1- бензотіофен-5-ілметанолу (0,7 г, 4,1 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (1,8 г, 5,5 ммоль) в ТНЕ (60 мл) при 5-8"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОН:СНегсСІ» 3:97), отримуючи Б-аміно-4-(4-(бензо|(б|гіофен-5-ілметокси)-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)-5-
оксометилпентаноат (0,8 г, 569).
Стадія 2: розчин трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1М, 2,3 мл, 2,3 ммоль) додавали при 5"С до перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(бензо|бІтіофен-5-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (1,0 г, 2,3 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Суміш перемішували при 5"С протягом хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин.
Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили Ін. НСІ (10 мл). Суміш розбавляли
СНесЇіг (50 мл) і водою (10 мл). Водний шар екстрагували СНеосСі» (30 мл), і об'єднаний розчин
СНеСіг промивали водою (2х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзЗОН:СНесСі2 3:97), отримуючи 3-(4- 10 бензо|б|гіофен-5-ілметокси)-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)-піперидин-2,б-діон (0,4 г, Збос-ий вихід): Т. пл. 213-2157"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,95-2,01 (м, 1Н), 2,36-2,52 (м, 2Н), 2,85-2,95 (м, 1Н), 4,30 (д, 917,4 Гу, 1Н), 4,40 (д, 9-17,4 Гц, 1Н), 5,08-5,14 (дд, 955,1 і 13,5 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 7,31-7,37 (2д, 9-81 ї 7,5 Гц, 2Н), 7,46-7,51 (м, ЗН), 7,79 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 8,00-8,04 (м, 2Н), 10,97 (с, 1Н); 130 ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,17, 45,09, 51,57, 69,67, 115,05, 115,23, 122,68, 122,77, 123,89, 124,11, 128,09, 129,79, 129,97, 132,84, 133,31, 138,75, 139,50, 153,46, 167,98, 170,95, 172,80;
Обчислено для Сг2НівМ2гО45: С, 65,01; Н, 4,46; М, 6,89; 5, 7,89, Знайдено: С, 64,66; Н, 4,07; М, 6,76; 5, 7,87. 5.135 3-(1-ОКСО-4-(ХІНОЛІН-6-ІЛМЕТОКСИ)-ІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Фон що с
Стадія 1: ОІВАЇ/толуол (1М, 16 мл, 16 ммоль) при -60"С повільно додавали до перемішуваного розчину хінолін-б-метилкарбоксилату (1,0 г, 5,3 ммоль) в ТНЕ (30 мл).
Отриманий розчин перемішували при -20"С протягом 1,5 годин і потім ретельно гасили водою (15 мл). Суміш концентрували, і залишок перемішували в Е(Ас (80 мл) і насич. МансСоОз (20 мл). Суміш фільтрували, і водний шар екстрагували ЕІОАс (2х30 мл). Об'єднаний розчин ЕЮАс промивали водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували (Му95О4). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5105, ЕЮАс:СНесіг 1:1), отримуючи хінолін-б- іл-метанол (0,5 г, б295-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 4,69 (д, 9У-5,1 Гц, 2Н), 5,42 (т, 9-54 Гу,
Коо) 1Н), 7,49-7,53 (дд, 9У-4,51 8,4 Гц, 1Н), 7,69-7,72 (дд, 9У-1,81 8,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, У-0,9 Гц, 1Н), 7,96 (д, 9-8,7 Гу, 1Н), 8,32-8,36 (дд, У-0,91 8,4 Гц, 1Н), 8,85-8,87 (дд, 9-1,814,2 Гц, 1Н).
Стадія 2: Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,7 г, 3,6 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (З г, 3,8 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3-6"С. Після перемішування протягом 10 хвилин при З3"С, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксометилпентаноату (0,7 г, 2,4 ммоль) і хінолін-6-іл-метанолу (0,5 г, 3,1 ммоль) в ТНЕ (40 мл) повільно додавали при 3-7"С. Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОН:СНегсСІ» 5:95), отримуючи Б-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(хінолін-6-ілметокси)-ізоіндолін-2- іл)метилпентаноат (0,5 г, 4695).
Стадія 3: КО--ВИШТНЕ (ІМ, 1,1 мл, 1,1 ммоль) при 5"С повільно додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(хінолін-б-ілметокси)ізоіндолін-2- іл)метилпентаноату (0,5 г, 1,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували 30 хвилин при 5"7С, потім гасили насич. МНАСІ (5 мл). Суміш перемішували з СНеСі» (50 мл) і насич. МаНсСоО:з (15 мл).
Водний шар екстрагували СНесСі»г (30 мл), і об'єднаний розчин СНоСі» промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували (М9505). Розчинник видаляли, і залишок перемішували з СНесСіг (З мл) і простим ефіром (З мл). Тверду речовину збирали, отримуючи 3- (1-оксо-4-(хінолін-6-ілметокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (0,3 г, б0Уо-ий вихід): Т. пл. 267- 2697С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,97-2,02 (м, 1Н), 2,42-2,62 (м, 2Н), 2,86-2,92 (м, 1Н), 4,35 (д, У-17,4
Гц, 1Н), 4,45 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 5,10-5,16 (дд, У-5,1113,2 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 7,33-7,37 (м, 2Н), 7,А7-7,57 (м, 2Н), 7,86-7,89 (дд, 9У-1,8 і 8,7 Гц, 1Н), 8,04-8,09 (м, 2Н), 8,38-8,41 (дд, У-0,91 8,4 Гц, 1Н), 8,90-8,92 (дд, 9У-1,8 і 4,2 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н); Зб ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 31,17, 45,10, 51,58, 69,27, 115,08, 115,39, 121,74, 126,41, 127,60, 129,02, 129,22, 129,84, 120,02, 133,37, 134,96, 136,01, 147,36, 150,71, 153,40, 167,97, 170,98, 172,82; Обчислено для СгзНізМзО4-0,2
НгО: С, 68,21; Н, 4,83; М, 10,37, Знайдено: С, 68,04; Н, 4,78; М, 10,10. 5.136 3-(4--НАФТАЛІН-2-ІЛМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛ)У-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН 9 н 3
Стадія 1: Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,8 г, 4,1 ммоль) повільно додавали до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,0 г, 4,5 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3- 6"С. Після перемішування при З3"С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль), 2-нафталін-метанолу (0,7 г, 4,1 ммоль) і триетиламіну (0,4 г, 4,1 ммоль) в ТНЕ (40 мл) додавали при 3-6"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНеСіг (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОнН:СНеСіІ» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4- (нафталін-2-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (0,6 г, 5095).
Стадія 2: Розчин трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1М, 1,4 ммоль) при 5"С повільно додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-«(нафталін-2-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,6 г, 1,4 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Отриманий розчин перемішували при 5"С протягом 30 хвилин, потім гасили насич. МНАСІ (5 мл). Суміш перемішували з СНесСі» (40 мл) і водою (15 мл). Водний шар екстрагували СНеСіг (40 мл), і об'єднаний розчин СНеоСі» промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОН:СНеСіІ» 3:97), отримуючи 3-(4-(нафталін-2- ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6б-діон (0,2 г, ЗбУв-ий вихід): Т. пл. 277-2797С; НН
ЯМР (ДМСО-дв) б 1,97-2,02 (м, 1Н), 2,42-2,61 (м, 2Н), 2,85-2,95 (м, 1Н), 4,33 (д, 9-17,4 Гц, 1Н), 4,43 (д, 917,4 Гц, 1Н), 5,09-5,15 (дд, 925,1 113,2 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 7,32-7,39 (м, 2Н), 7,46-7,56 (м, ЗН), 7,60-7,64 (м, 1Н), 7,91-7,96 (м, ЗН), 8,02 (с, 1Н), 10,97 (с, 18); Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 22,34, 31,17, 45,11, 51,58, 69,67, 115,08, 115,29, 125,58, 126,18, 126,31, 127,57, 127,77, 128,12, 129,81, 130,00, 132,57, 132,71, 133,34, 134,21, 153,47, 167,98, 170,96, 172,81; Обчислено для
С24НгОМг2О»: С, 71,99; Н, 5,03; М, 7,00, Знайдено: С, 71,71; Н, 5,09; М, 6,93. 5137 3-(4-(2,3-ДИГІДРО-1Н-ІНДАН-5-ІЛУМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛ)-
Зо ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН іх н 6)
Стадія 1: Діїізопропіл азодикарбоксилат (0,8 г, 4,1 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,5 г, 4,4 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3-5"7С. Після перемішування при 3"С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль) і 5-гідроксиметиліндану (0,5 г, 3,6 ммоль) в ТНЕ (40 мл) повільно додавали при 3-5"С. Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг2 (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНесСі» (80 мл) і промивали насич. МаНсСоО:з (30 мл), водою (2х30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОН:СНесСІ» 3:97), отримуючи Б-аміно-4-(4-(2,3-дигідро-1Н-індан-5-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (0,7 г, 6095-ий вихід): "Н ЯМР (СОСіз) б 2,05-2,45 (м, 6Н), 2,89-2,96 (м, 4Н), 3,64 (с, ЗН), 4,35-4,49 (дд, 9У-17,4 і 26,4 Гц, 2Н), 4,87-4,92 (дд, 9У-6,0 і 8,7 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 7,08-7,28 (м, 4Н), 7,37-7,44 (м, 2Н).
Стадія 2: Розчин трет-бутоксид калію/ТНЕ (ІМ, 1,5 мл, 1,5 ммоль) при 5"7С повільно додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(2,3-дигідро-1Н-індан-5-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,6 г, 1,5 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Отриманий розчин перемішували при 5"С протягом 30 хвилин, потім гасили насич. МНАСІ (5 мл). Суміш перемішували з СНеСіг (50 мл) і водою (15 мл), і водний шар екстрагували СНеСіг (30 мл).
Об'єднаний розчин СНеСі» промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і твердий залишок перемішували з ацетоном (10 мл), отримуючи 3-(4- (2,3-дигідро-1Н-індан-5-іл)метокси )-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон (0,3 г, 5895-ий вихід): Т. пл. 216-218"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,08 (м, ЗН), 2,41-2,60 (м, 2Н), 2,82-2,96 (м,
БН), 4,26 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 4,36 (д, 9У-17,7 Гц, 1Н), 5,07-5,13 (дд, 9-51 і 13,5 Гц, ІН), 5,19 (с, 2Н), 7,23-7,25 (м, 2Н), 7,30-7,33 (м, ЗН), 7,47 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 10,86 (с, 1); б ЯМР (ДМСО-ав) б 22,31, 25,05, 31,17, 32,00, 32,17, 45,08, 51,56, 69,76, 114,98, 115,11, 123,77, 124,15, 125,84, 129,76, 129,92, 133,26, 134,32, 143,60, 143,98, 153,50, 167,99, 170,96, 172,81; Обчислено для
СгзНгаг2М2О04-0,3 НгО: С, 69,79; Н, 5,75; М, 7,08, Знайдено: С, 69,72; Н, 5,67; М, 6,91. 5.138 / 3-(4--"БЕНЗОІЇФІОКСАЗОЛ-5-ІЛМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-
ДІОН оо Н
М у
СТ х (о) м
Стадія 1: Суміш 5-метилбензо|Ч|оксазолу (2 г, 15 ммоль), МВ5 (2,67 г, 15 ммоль) і пероксиду бензоїлу (50 мг, 0,21 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником в ССі4 (50 мл) протягом ночі. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, і отриманий осад видаляли фільтрацією. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали ІЗСО (40 г колонки, градієнт ЕОАс/гексани від 0956 до 2095 за 40 хвилин), отримуючи 5- (бромметил)бензо|д|оксазол (1,6 г, 5095-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав): 4,88 (с, 2Н, СнНае), 7,55 (дд, У9-1,7, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,77 (д, У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,91 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н, Аг), 8,79 (с, 1Н, Аг).
Стадія 2: До суспензії карбонату калію (189 мг, 1,37 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали 5- (бромметил)бензо|Ч|оксазол (261 мг, 1,23 ммоль) і 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (400 мг, 1,37 ммоль). Сформовану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом вихідних. Додавали додаткову кількість /5- (бромметил)бензо(|(д|оксазолу (87 мг, 0,41 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш гасили водою (40 мл) при 0"С,
Зо продукт екстрагували етилацетатом (3х30 мл), і об'єднані органічні шари промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Розчинник випарювали під вакуумом, і продукт очищали ІЗСО (40 г колонки, градієнт МеОнН/СНегСіг від 095 до 595 за 40 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4- (бензо|Ч|Іоксазол-5-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (440 мг, 7695-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-дв): 1,82-2,37 (м, 4Н, СН», СНе), 3,50 (с, ЗН, СНвз), 4,34-4,64 (м, 2Н, СН»), 4,67-4,83 (м, 1Н, СН), 5,38 (с, 2Н, СН»), 7,18 (с, 1Н, МНН), 7,26-7,41 (м, 2Н, Аг), 7,45 (д, 9-7,7 Гц, 1Н, Ак), 7,59 (дд, 9У-1,4, 8,4 Гц, 2Н, Аг), 7,81 (д, У-8,3 Гц, 1Н, Аг), 7,96 (д, У-0,9 Гц, 1Н, МНН), 8,78 (с, 1Н, Аг).
Стадія 3: До суміші 5-аміно-4-(4-(бензо|Ч|оксазол-5-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (450 мг, 1,06 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (119 мг, 1,06 ммоль). Сформовану суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Додавали додаткову кількість трет-бутоксиду калію (48 мг, 0,43 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин.
Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (1 мл) при 0"С, розчинник випарювали досуха, залишок забирали в ацетонітрил (5 мл) і додавали по краплях воду (10 мл), потім додавали насичений розчин бікарбонату натрію, щоб встановити рН 7. Суміш перемішували протягом ночі, отриману тверду речовину відфільтровували і ресуспендували з ацетонітрилом (З мл), отримуючи 3-(4-(бензо|Ч|оксазол-5-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (180 мг, 4395-ий вихід); Т. пл.: 209-2117С; "Н ЯМР (ДМСО-дбв): 1,89-2,07 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,60 (уш.с, 1Н, СНН), 2,82-3,02 (м, ІН, СНН), 422-454 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,38 (с, 2Н, СН»), 7,35 (дд, уУ-7,6, 10,6 Гц, 2Н, Аг), 7,44-7,55 (м, 1Н, Ак), 7,58 (дд, 9-1,5, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,80 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,95 (д, 9-0,9 Гц, 1Н, Аг), 8,78 (с, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав): 22,33, 31,16, 45,10, 51,58, 69,32, 111,09, 115,03, 115,29, 119,48, 125,56, 129,78, 130,02, 133,33, 133,40, 139,83, 149,05, 153,35, 154,75, 167,99, 170,95, 172,81; І СМ5 МН-392; ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 ацетонітрил/0,195 НзРОх ін-4,59 (98,5495); Обчислено для С21Ні7МзО5--0,3 НгО: С, 63,57; Н, 4,47; М, 10,59; Знайдено: С, 63,54; Н, 4,31; М, 10,58. 5.139 3-(4-(ІЗОІНДОЛІН-5-ІЛУМЕТОКСИ)-1-ОКСОЇІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
ГІДРОХЛОРИД
У н "ХА
Розчин 5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)ізоіндолін-2-трет- бутилкарбоксилату (0,6 г, 1,3 ммоль) в ТНЕ (20 мл) обробляли сумішшю НСі/простий ефір (2М, 1,9 мл, 3,8 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 8 годин. Додавали простий ефір (10 мл) і збирали тверду речовину. Ця тверду речовину ресуспендували з СНесСі (15 мл), отримуючи 3-(4-(ізоіндолін-5-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)піперидин-2,6-діон гідрохлорид (0,5 г, 8895-ий вихід): Т.пл. 270-2727С; "Н ЯМР (ДМСО-4в) б 1,97-2,00 (м, 1Н), 2,41-2,61 (м, 2Н), 2,87-2,93 (м, 1Н), 4,28 (д, 9-15 Гу, 1Н), 4,39 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,50 (с, АН), 5,08-5,14 (дд, 9-6 і 15 Гц, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 10,01 (с, 2Н), 10,98 (с, 1Н); Зб ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,35, 31,18, 45,08, 49,73, 49,79, 51,57, 69,19, 115,01, 115,33, 122,14, 123,01, 127,77, 129,81, 129,93, 133,32, 134,89, 135,47, 136,95, 153,31, 167,95, 170,96, 172,83;
Обчислено для Сг2НагзМзО4СіІ-0,5 НгО: С, 60,48; Н, 5,31; М, 9,62; СІ, 8,11, Знайдено: С, 60,11; Н, 5,21; М, 9,38; СІ, 8,27. 5.140. 3-(4-(1 Н-БЕНЗО|ДІІМІДАЗОЛ-2-ІЛУМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН- 2,6-ДІОН ГІДРОХЛОРИД о о нн
М
СО» ко мо сін Н
Стадія 1: До перемішуваного розчину 2-(хлорметил)-1Н-бензо|дЧ|мідазолу (1 г, 6,00 ммоль) в
ОМЕ (10 мл, 129 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали ди-трет-бутил бікарбонат (1,375 г, 6,30 ммоль). Приблизно через 10 хвилин до суміші додавали кат. кількість
ОМАР (0,05 г, 0,409 ммоль). Отриманий розчин перемішували протягом додаткових 5 хвилин при температурі навколишнього середовища (СМ5 показала, що реакція перейшла до завершення), і суміш інкубували при 47"С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у
Зо вакуумі до масла, яке розбавляли ЕІОАс (200 мл), переносили на ділильну лійку і промивали 1М водним розчином КНеРоОх (рнН--5, 2х50 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг25054) і концентрували у вакуумі. Залишок висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 2-(хлорметил)-1Н-бензо|Ч|мідазол-1-трет-бутилкарбоксилат в формі масла бурштинового кольору (1,6 г, 9795-ий вихід). Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,59-1,76 (м, 9Н, ІВи), 5,13 (с, 2Н, СНе), 7,33-7,51 (м, 2Н, Ак), 7,62-7,84 (м, 1Н, Ак), 7,87-8,10 (м, 1Н, Ак); 30 ЯМР (ДМСО-ав) б 27,36, 86,28, 114,88, 119,99, 124,52, 125,61, 132,77, 141,16, 147,47, 150,23.
Один сигнал вуглецю (СНоСіІ) не спостерігається внаслідок перекриття з ДМСО-4в; підтверджений НМОС; І СМ5 МН-267, 269 (головним чином див. -фрагментацію Вос).
Стадія 2: 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноат (500 мг, 1,495 ммоль) і карбонат калію (227 мг, 1,645 ммоль) суспендували в ЮОМЕ (7 мл) при температурі навколишнього середовища. До перемішуваної суміші при температурі навколишнього середовища додавали 2-(хлорметил)-1Н-бензої|д|імідазол-1-трет- бутилкарбоксилат (439 мг, 1,645 ммоль) як розчин в ЮОМЕ (3 мл). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 15 годин. Сиру реакційну суміш розділяли між ЕІЮАс (150 мл) і водою (-50 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), висушували (Маг50О54) і концентрували у вакуумі. Масляний залишок розбавляли дихлорметаном («10 мл), концентрували досуха (2х від дихлорметану), і отримане масло вміщували у вакуумну сушильну шафу при 40"С на декілька годин, отримуючи 2-((2-(5- аміно-1-трет-бутокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)уметил)-1Н- бензо|д|імідазол-1-трет-бутилкарбоксилат (1 г) як жовто-коричневе масло, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення. І СМ5 МН (-Вос)-465.
Стадія З: 2-(2-(5-аміно-1-трет-бутокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1-оксоїзоіндолін-4- ілокси)метил)-1Н-бензоїЧ|імідазол-1-трет-бутилкарбоксилат (844 мг, 1,495) розчиняли в ТНЕ (10 мл, 122 ммоль). До перемішуваного розчину при температурі навколишнього середовища додавали КОЇВи (2 мл, 2,0 ммоль, 1,0 М в ТНЕ) швидким краплинним способом через шприц, і прогрес реакції перевіряли за допомогою І СМ5. Приблизно через 50 хвилин додавали додаткову кількість КОЇВи (1 мл, 1 ммоль), і перемішування суміші продовжували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 15 хвилин. Реакційну суміш зберігали при -20"7С протягом ночі. Наступним ранком додавали додаткову кількість КОїЇВи (0,5 мл, 5 ммоль), з подальшою іншою обробкою КОїЇВи (0,5 мл, 0,5 ммоль) через З години.
Приблизно через 80 хвилин реакційну суміш переносили в розчин 2н. НСІ в ЕСО (50 мл).
Отриману світло-жовту суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища.
Приблизно через 1 годину суспензію фільтрували, і тверду речовину промивали додатковим
ЕСО ії потім висушували відсмоктування на лійці з фільтром. Сушіння в печі дало «1 г сирого продукту в формі твердої речовини жовто-коричневого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в суміші ЮОМЕ/вода (10 мл/З3 мл), обробляли ультразвуком і потім фільтрували. Фільтрат очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 595 до 3095 Месм за 12 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи твердий залишок, який повторно розчиняли в 1н. НСі/ацетонітрил (-1:1, 40 мл). Суміш концентрували у вакуумі, і тверду речовину переносили в сцинтиляційну ампулу.
Суспензію заморожували і ліофілізували, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору (145 мг). Цю тверду речовину суспендували у воді (5 мл), і суміш перемішували протягом декількох годин, потім фільтрували. Тверду речовину висушували відсмоктування і потім зберігали у вакуумній сушильній шафі протягом ночі, отримуючи 3-(4-((1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (90 мг, 1595-ий вихід). ВЕРХ: ММаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 13/87 ацетонітрил/0,195 НзРоах, 4,01 хв. (96,695); Т. пл.: 229-231"С; "Н ЯМР (ДМСО-в) 6 1,91- 2,12 (м, ІН, СНН), 2,32-2,47 (м, ІН, СНН), 2,54-2,70 (м, 1Н, СНН), 2,84-3,04 (м, 1Н, СНН), 4,41 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,55 (д, У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,16 (дд, уУ-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СН), 5,73 (с, 2Н,
СнНа), 7,29-7,65 (м, 5Н, Аг), 7,68-7,85 (м, 2Н, Аг), 11,02 (с, ІН, МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) б 22,49, 31,18, 45,13, 51,58, 62,19, 114,56, 114,93, 116,34, 124,67, 129,97, 130,21, 133,50, 133,55, 149 24, 152,50, 167,74, 170,99, 172,81; | СМ5 МН-391; Обчислено для С2г1іНівМаО4-0,76 НСІ-3,4 НО: С, 52,62; Н, 5,37; М, 11,69; СІ, 5,62, Знайдено: С, 52,72; Н, 4,98; М, 11,33; СІ, 5,45. 5141 3-(4--"БЕНЗО|Ф|ЇПАЗОЛ-2-ІЛМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-
ДІОН
9 н 2-95. вв!
Стадія 1: Діїзопропіл азодикарбоксилат (І, З г, 6,2 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5»-оксометилпентаноату (0,9 г, 3,1 ммоль), 1,3-бензотіазол-2-метанолу (0,8 г, 4,7 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,1 г, 62 ммоль) в ТНЕ (80 мл) при 5-8"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (20 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (502, СНзОН:СНеСіг 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-бензо|9|гіазол-2- ілметокси)-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (0,6 г, 4296).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,2 г, 1,4 ммоль) додавали при 5"С до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-бензо|д|гіазол-2-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5о-оксометилпентаноату (0,6 г, 1,4 ммоль) в ТНЕ (40 мл). Суміш перемішували при 57"С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 4н. НСІ (3 мл). Суміш розбавляли СНеосСі» (80 мл) і промивали водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок перемішували з СНоСі» (1 0 мл), отримуючи 0,4 г твердих речовини. Ця тверду речовину ресуспендували з гарячим метанолом (15 мл), отримуючи 3-(4-(бензо|д|гіазол-2- ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (0,35 г, 6395-ий вихід): Т. пл. 253-255"С; НН
ЯМР (ДМСО-дв) б 1,99-2,04 (м, 1Н), 2,45-2,62 (м, 2Н), 2,86-2,94 (м, 1Н), 4,39 (д, 9-17,4 Гц, 1Н), 4,47 (д, 917,7 Гц, 1Н), 5,11-5,17 (дд, 9У-5,1113,2 Гц, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 7,32-7,75 (м, 5Н), 8,02-8,05 (дд, 9У-0,6 і 8,1 Гц, 1Н), 8,11-8,14 (дд, 9У-0,6 і 7,8 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1); Сб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,44, 31,28, 45,10, 51,73, 67,53, 115,41, 116,24, 122,48, 122,86, 125,52, 126,47, 130,07, 133,63, 134,47, 152,58, 152,72, 167,89, 171,07, 172,94; Обчислено для Сг2г1іНі7МзО45: С, 61,91; Н,421; М, 10,31; 5, 7,87, Знайдено: С, 61,76; Н, 4,01; М, 10,24; 5, 7,85. 5.142 3-(А--(БЕНЗОФУРАН-5-ІЛМЕТОКСИ)-1-ОКСОЇІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
М н
Стадія 1: Розчин 1-бензофуран-5-карбонової кислоти (1,0 г, 6,2 ммоль) і триметилборату (5 мл) в ТНЕ (20 мл) перемішували протягом 10 хвилин. ВНз(СНз)25/ТНЕ (2М, 3,7 мл, 7,4 ммоль) додавали по краплях. Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш гасили метанолом (5 мл) і концентрували. Залишок розчиняли в метиленхлориді (75 мл) і промивали водою (25 мл) і сольовим розчином (25 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи бензофуран-5-метанол (2,6 г, 9595).
Стадія 2: Діїізопропіл азодикарбоксилат (1,4 г, 6,8 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (1,0 г, 3,4 ммоль), бензофуран-5-метанолу (0,8 г, 5,1 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,3 г, 6,8 ммоль) в
ТНЕ (80 мл) при 3-6"С. Після додавання реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (20 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (502, СНзОН:СНесІі» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-(бензофуран-5-ілметокси)- 1-оксоіїзоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (0,9 г, 6395-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,09-
Зо 1,30 (м, 1Н), 2,08-2,25 (м, ЗН), 3,49 (с, ЗН), 4,43 (д, 9У-17,7 Гц, 1Н), 4,50 (д, 9У-17,6 Гу, 1Н), 4,71- 4,75 (дд, 9У-5,01110,4 Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 6,98-6,99 (дд, У-1,012,2 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,43-7,48 (м, 2Н), 7,58-7,79 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н).
Стадія 3: Трет-бутоксид калію (0,3 г, 2,1 ммоль) додавали при 5"С до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-бензофуран-5-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,9 г, 2,1 ммоль) в ТНЕ (40 мл). Реакційну суміш перемішували при 57С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 4н. НСІ (3 мл). Суміш розбавляли метиленхлоридом (80 мл) і промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзЗОН:СНесСі2 3:97), отримуючи 3-(4- (бензофуран-5-ілметокси)-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон (0,5 г, 5795) як тверду речовину білого кольору: Т. пл. 168-170"; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,97-2,00 (м, 1Н), 2,42-2,59 (м, 2Н), 2,90-2,91 (м, 1Н), 4,28 (д, 9У-17,4 Гу, 1Н), 4,39 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 5,08-5,14 (дд, У-5,4 і 13,5
Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 6,97-6,98 (дд, 9У-0,91 2,1 Гц, 1Н), 7,31-7,51 (м, 4Н), 7,60 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,79 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н), 8,0 (д, 9-2,1 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н); "736 (ДМСО-ав) 6 22,32, 31,16, 45,09, 51,56, 69,75, 106,70, 111,23, 115,03, 115,18, 120,79, 124,40, 127,28, 129,78, 129,95, 131,25, 133,28, 146,55, 153,49, 153,99, 168,00, 170,96, 172,81; Обчислено для Сг2НівМ2О5-0,2 НО: С, 67,07; Н, 4,71; М, 7,11, Знайдено: С, 67,05; Н, 4,57; М, 6,97. 5.143 3-(1-ОКСО-4-(ХІНОЛІН-2-ІЛМЕТОКСИ)ЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
7 н фо; о й 999
М
Стадія 1: Розчин 2-хінолін-карбоксальдегіду (1,0 г, 6,4 ммоль) в реакційному спирті (40 мл) охолоджували у ванні сухий лід/ацетон до -60"С. Суміш концентрували, і залишок розчиняли в
Ес (60 мл). Розчин ЕІАс промивали сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи хінолін-2-ілметанол (0,9 г, 8995).
Стадія 2: Діїізопропіл азодикарбоксилат (1,4 г, 6,8 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (1,0 г, 3,4 ммоль), хінолін-2-ілметанолу (0,9 г, 5,7 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,3 г, 6,8 ммоль) в
ТНЕ (80 мл) при 5-8"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (25 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (51О»,
СНзОнН:ІСНоСІ» 3:97), отримуючи 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(хінолін-2-ілметокси)ізоіндолін-2- іл)уметилпентаноат (0,7 г, 4795-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,08-2,91 (м, 4Н), 3,51 (с, ЗН), 4,54 (д, 917,4 Гц, 1Н), 4,61 (д, 9-17,6 Гу, 1Н), 4,73-4,78 (дд, 9У-5,0110,4 Гц, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,29-7,32 (м, 2Н), 7,45 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,60-7,65 (м, 2Н), 7,73-7,82 (м, 2Н), 7,99-8,05 (т, 3-8,4 Гц, 2Н), 8,42 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н); 30 ЯМР (ДМСО-ав) б 24,83, 30,34, 44,82, 51,25, 53,42, 71,05, 114,79, 115,44, 119,44, 126,63, 127,21, 127,94, 128,51, 129,63, 129,90, 130,29, 133,54, 137,16, 146,90, 153,23, 157,13, 167,81, 171,74, 172,48.
Стадія 3: Трет-бутоксид калію (0,2 г, 1,6 ммоль) додавали при 5"С до перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(хінолін-2-ілметокси)ізоіндолін-2-ілуметилпентаноату (0,7 г, 1,6 ммоль) в ТНЕ (50 мл). Реакційну суміш перемішували при 57"С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 4н. НСІ (3 мл). Суміш розбавляли метиленхлоридом (80 мл) і промивали насиченим розчином Мансоз (25 мл). Органічний шар промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і твердий залишок суспендували з СНеСі» (20 мл), отримуючи 3-(1-оксо-4-(хінолін-2-ілметокси)ізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,б-діон (0,2 г, 2695) як тверду речовину білого кольору: Т.пл. 269-2717С; Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,99-2,04 (м, 1Н), 2,44-2,63 (м, 2Н), 2,88-2,93 (м, 1Н), 4,39 (д, 9У-17,5 Гу, 1Н), 4,50 (д,
Зо 9У-17,5 Гц, 1Н), 5,11-5,17 (дд, 9У-5,1 і 13,3 Гу, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 7,32-7,36 (дд, уУ-2,6 і 6,9 Гц, 2Н), 7,48 (т, у7,68 Гу, 1Н), 7,60-7,65 (дт, 9-1,2 і 6,9 Гц, 1Н), 7,72-7,82 (м, 2Н), 7,99-8,04 (т, У-8,0 Гу, 2Н), 8,41-8,44 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 10,99 (с, ІН); 0 ЯМР (ДМСО-ав) б 22,37, 31,17, 45,12, 51,60, 71,05, 115,05, 115,52, 119,44, 126,64, 127,20, 127,93, 128,51, 129,87, 129,91, 130,03, 133,40, 137,11, 146,89, 153,29, 157,09, 167,94, 170,97, 172,83; Обчислено для СгзНі»МзО4: С, 68,82; Н, 4,77; М, 10,47, Знайдено: С, 68,66; Н, 4,49; М, 10,24. 5.144 3-(1-ОКСО-4-(ХІНОЛІН-3-ІЛМЕТОКСИ)ЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН / н о
Ма
Стадія 1: Розчин З-хінолінекарбоксальдегіду (1,2 г, 7,6 ммоль) в реакційному спирті (60 мл) охолоджували у ванні сухий лід/ацетон до -407" Суміш концентрували, і залишок розчиняли в
Ес (90 мл). Розчин ЕЮАс промивали насиченим Мансо»з (30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи хінолін-3З-ілметанол (1,2 г, 10095).
Стадія 2: Діїізопропіл азодикарбоксилат (1,6 г, 7,7 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5»-оксометилпентаноату (1,1 г, 3,8 ммоль), хінолін-3-ілметанолу (1,2 г, 7,9 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,6 г, 7,7 ммоль) в
ТНЕ (80 мл) при 5-8"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (25 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (51О»,
СНзОнН:ІСНоСІ» 3:97), отримуючи 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(хінолін-З-ілметокси)ізоіндолін-2- іл)уметилпентаноат (І, 0 г, 2495).
Стадія 3: Трет-бутоксид калію (0,3 г, 2,4 ммоль) додавали при 5"С до перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(хінолін-З-ілметокси)ізоіндолін-2-ілуметилпентаноату (1,0 г, 2,4 ммоль) в ТНЕ (50 мл). Реакційну суміш перемішували при 5"С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 4н. НСІ (4 мл). Суміш розбавляли метиленхлоридом (80 мл) і промивали насиченим МансСоОз (30 мл) і водою (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і тверду речовину суспендували з гарячим метанолом (10 мл), отримуючи 3-(1-оксо- 4-(хінолін-3-ілметокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон (0,1 г, 4795) як тверду речовину білого кольору: Т. пл. 270-273"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,99-2,01 (м, 1Н), 2,43-2,60 (м, 2Н), 2,9 І (м, 1Н), 4,33 (д, 917,4 Гу, 1Н), 4,40 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 5,09-5,15 (дд, 9У-5,1 і 13,2 Гц, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 7,37 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,52 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,64 (дт, У-1,01 8,0 Гц, 1Н), 7,79 (дт, У-1,51і 6,9 Гц, 1Н), 8,03 (т, 9У-8,5 Гц, 2Н), 8,48 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н), 9,04 (д, 9-21 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н); Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 22,33, 31,16, 45,08, 51,57, 67,52, 115,07, 115,51, 126,94, 127,24, 128,09, 128,72, 129,68, 129,72, 129,87, 130,06, 133,38, 134,68, 147,22, 150,52, 153,28, 167,95, 170,94, 172,81; Обчислено для СгзНі»МзО4-0,2НегО: С, 68,21; Н, 4,83; М, 10,37, Знайдено:
С, 68,29; Н, 4,87; М, 10,15. 5.145 3-(А--ХРОМАН-3-ІЛМЕТОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-
ДІОН оо Нн
М
М (Ф)
Ф) (Ф;
Стадія 1: Зчеплений з полімером трифенілфосфін (1,6 г, 2,04 ммоль, 1,25 ммоль/г) додавали при 0"С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1- оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл)-масляної кислоти (300 мг, 1,02 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Отриману суміш перемішували при 0"С протягом 10 хвилин, з подальшим додаванням ОІАО (412 мг, 2,04 ммоль). Через десять хвилин до суміші додавали хроман-3-іл-метанол (336 мг, 2,04 ммоль).
Зо Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин, і реакція була повною. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали дихлорметаном (5х20 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(хроман-3-ілметокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл|-масляної кислоти в формі твердої скловидної речовини жовтого кольору (400 мг, 9095-ий вихід): Ї СМ5 МН-439.
Стадія 2: КОЇВи (102,4 мг, 0,91 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(хроман-3-ілметокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти (400 мг, 0,91 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин, з подальшим додаванням НС (водний розчин, 1н., 1,3 мл) і потім води (10 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (2х25 мл).
Органічні шари висушували Мо95О4 і концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією І5СО і препаративною ВЕРХ, отримуючи 3-І4-(хроман-З3З-ілметокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (30 мг, вихід 7,995).
ВЕРХ: Умаїег5 5уттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 40/60 (ацетонітрил/0,190
НзРО»х): ін-7,07 (100965); Т. пл.: 258-260"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,45 (м, ІН, СНН), 2,54-2,65 (м, 2Н, СНе»), 2,66-2,81 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,02 (м, 2Н, СНе»), 3,97-4,48 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 5,04-5,19 (м, ІН, СНМ), 6,70-6,89 (м, 2Н, Ак), 7,01-7,15 (м, 2Н, Ап, 7,29 (дд, у-7,7, 18,1 Гц, 2Н, Аг), 7,42-7,52 (м, 1Н, Аг), 10,99 (с, 1Н, МН), "один протон перекритий ДМСО, що підтверджено НМОС; 730 ЯМР (ДМСО-дв) б 22,37, 26,66, 31,15, 31,72, 31,75, 44,89, 51,52, 66,88, 68,18, 114,48, 115,18, 116,14, 120,26, 121,02, 127,07, 129,86, 129,99, 133,20, 155,52, 154,11, 167,99, 170,97, 172,83; | СМ5 МН-407 5.146 3-(4--4-БЕНЗОТРИАЗОЛ-1-ІЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ- 2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о он
Со
М (в)
Я мМ до
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,683 г, 1,43 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 1нН- бензо|4|11,2,3|гриазол (0,205 г, 1,72 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,285 мл, 1,724 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі і потім концентрували, отримуючи сирий 4-(4-(4- (1 Н-бензої|411,2,3)гриазол-1-іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5- оксометилпентаноат як білу пінисту тверду речовину (1,30 г). Її використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До білої перемішуваної суспензії 4-(4-(4-(1Н-бензо|4|1,2,3)гриазол-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-аміно-5-оксометилпентаноату (0,73 г, 1,43 ммоль) в ТНЕ (12 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,46 г, 4,11 ммоль).
Суміш перемішували протягом 15 хвилин і гасили Ін. НСІ (ї73 мл) і потім нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (б мл до рН-7). Суміш перемішували з етилацетатом (20 мл) і потім фільтрували, отримуючи тверду речовину білого кольору. Її очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеонН/СНоСі» від 195 до 595 за 30 хвилин), отримуючи 3-(4-(4- бензотриазол-1-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон як білий порошок (340 мг, 4995-ий вихід); Т. пл.: 228-230"С; ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний за 5 хв., (СНзСМ/О,195 НзРО»), 6,44 хв. (98,295); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,03 (м, 1Н, СН), 2,33-2,47 (м, 1ТН, СН), 2,52-2,62 (м, ІН, СН), 2,81-2,98 (м, 1Н, СН), 4,14-4,45 (м, 2Н, СН»), 5,09 (дд, 9-51, 15,2
Гц, 1Н, МОН), 5,20 (с, 2Н, СНе), 6,00 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,58 (м, 11Н, АгН), 7,86 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н,
АГН), 8,06 (д, У-8,3 Гц, 1ТН, АгН), 10,95 (с, ІН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,20, 45,06, 50,64, 51,55, 69,12, 110,65, 114,89, 115,27, 119,22, 124,04, 127,45, 127,88, 128,15, 129,79, 129,94, 132,64, 133,31, 135,65, 136,53, 145,31, 153,37, 167,98, 170,94, 172,82. ІС/М5 МН-482;
Обчислено для С27НгзМ5О4-0,7 НгО: С, 65,63; Н, 4,98; М, 14,17, Знайдено: С, 65,39; Н, 4,79; М, 13,96. 5.147 3-(4--2-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М
М о (є,
У і
Коо)
До суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (200 мг, 0,684 ммоль) ії С520Оз (233 мг, 0,677 ммоль) в сухому ОМЕ (5 мл) додавали 1-хлор-2-хлорметил- бензол (820 мкл, 1095-ий розчин в ЮОМЕ, 0,650 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища, і прогрес перевіряли з використанням ЇСМ5. Через 2 години додавали М, М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 0,684 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Через 14 годин суміш нагрівали в масляній бані до 807С і перемішували протягом 8 годин. Сиру реакційну суміш охолоджували на ванні з льодом і потім переносили в невеликих частинах в охолоджений 0,5 н. водний розчин
НОЇ (40 мл). Тверду речовину білого кольору, що утворилася, збирали фільтрацією, промивали додатковою кількістю води на лійці з фільтром і висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 220 мг сирого продукту. Цю тверду речовину розчиняли в мінімальній кількості ОМЕ і очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 3095 до 75905 ацетонітрилу за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-(2-хлорбензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діон як тверду речовину білого кольору (175 мг, 7095-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С- 18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 ацитонітрил/0,195 НзРох, 4,08 хв. (98,7905); Т. пл.: 213-2157С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,87-2,05 (м, ІН, СНН), 2,32-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н,
СНН), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,26 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,46 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-5,0, 13,1 Гц, 1ТН, СН), 5,31 (с, 2Н, СН»), 7,27-7,46 (м, 4Н, Ап), 7,48-7,59 (м, 2Н, Ап, 7,62-7,72 (м, 1Н, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,30, 31,16, 45,03, 51,55, 67,25, 114,93, 115,51, 127,38, 129,42, 129,90, 129,95, 130,03, 130,22, 132,72, 133,37, 133,85, 153,26, 167,91, 170,96, 172,80; ГСМ5 МН-З385, 387; Обчислено для СгоНі?7СІМ2О4-0,35 НгО: С, 61,42; Н, 4,56; М, 7,16; СІ, 9,06, Знайдено: С, 61,26; Н, 4,32; М, 7,19; СІ, 9,18. 5.148 3-(1-ОКСО-4-(2,4,6-ТРИХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)ЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
СО
М Ф) с
ІФ
СІ
Стадія 1: Розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,50 г, 1,7 ммоль) і 2,4,6-трихлорбензилового спирту (0,72 г, 3,4 ммоль) в ТНЕ (30 мл) охолоджували до 0"С. Додавали полімерзв'язаний трифенілфосфін (завантаження З ммоль/г, 1,2 г, 3,7 ммоль), потім СІАО (0,76 грами 3,7 ммоль). Через одну годину охолоджуючу ванну видаляли, і суміш перемішували під азотом протягом 20 годин. Суміш фільтрували, і фільтр промивали етилацетатом (50 мл). Фільтрат розбавляли додатковим етилацетатом (50 мл) і промивали сольовим розчином (3х100 мл) і упарювали. Залишок хроматографували в градієнті метиленхлорид-метанол, елююючи продукт в 5906-ому метанолі. Сирий 5-аміно-5-оксо-4-(1- оксо-4-(2,4,6-трихлорбензилокси)ізоіїндолін-2-іл)уметилпентаноат (1,15 г (х10095)) отримували в формі клейкої речовини.
Стадія 2: Сирий матеріал, отриманий на стадії 1, розчиняли в ТНЕ (25 мл) і охолоджували до 0"С. Потім додавали трет-бутоксид калію (0,19 г, 1,7 ммоль), і суміш перемішували під азотом протягом З годин. Суміш гасили додаванням 5 крапель оцтової кислоти. Отриману
Зо суміш розбавляли етилацетатом (75 мл) і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (75 мл) і упарювали під вакуумом. Залишок хроматографували в градієнті метиленхлорид-метанол, елююючи продукт в 595-ому метанолі. Після упарювання відповідних фракцій, залишок суспендували в простому ефірі (15 мл) протягом 1 години, фільтрували і висушували під вакуумом, отримуючи продукт як тверду речовину білого кольору, 0,53 г, при б8оо-ому за дві стадії; ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 (ацетонітрил/0,195 НзРОз): ін-6,94 (97,8695); Т. пл. 138-140"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,88-2,02 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,62 (м, ІН, СНН), 2,79-2,98 (м, 1Н, СНН), 4,16 (д, У-17,6
Гц, 1Н, СНН), 4,32 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,09 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,33 (д, 9У-10,6 Гц, 1ТН, СНН), 5,39 (д, 9У-10,8 Гц, 1Н, СНН), 7,39 (д, 9-7,2 Гу, 1Н, Аг), 7,45-7,61 (м, 2Н, Аг), 7,81 (с, 2Н, Аг), 10,94 (с, 1Н, МН); зЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,26, 31,18, 44,99, 51,58, 65,00, 115,07, 115,89, 128,58, 129,90, 130,03, 130,62, 133,44, 135,09, 136,85, 153,40, 167,83, 170,95, 172,79; 1 СМ5
МН-453/455/457. Обчислено для: СгоНі5СіІзМ2О4-0,4 ЕО: С, 53,67; Н, 3,96; М, 5,80; Знайдено:
С, 53,65; Н, 3,89; М, 5,71. 5.149 3-І(4--2,5-ДИХЛОР-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН- 2,6-ДІОН оо н
Сон» о шо!
СІ
Стадія 1: До розчину 3-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діону (0,5 г, 1,7 ммоль) в ТНЕ (30 мл) додавали трифенілфосфін (на полімерній підкладці 2,2 ммоль/г, 1,64 г, 3,74 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,76 мл, 3,74 ммоль) додавали при ОС, і суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин. 2,5-Дихлорфенілметанол (0,45 г, 2,57 ммоль) додавали при 0"С, і суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи метиленхлоридом і метанолом (градієнт, продукт вийшов в 690о-ому метанолі), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(2,5-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл|-масляної кислоти (0,7 г, 92965).
Стадія 2: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(2,5-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,7 г, 1,5 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при 0"С додавали трет- бутоксид калію (0,17 г, 1,7 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 10 хвилин і гасили
Тн. НСЇ (5 мл, 5 ммоль), потім насиченим розчином Мансоз (25 мл). Суміш екстрагували ЕІОАс (50 млх2). Органічний шар промивали водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл), висушували над Моа505 і концентрували. До отриманої твердої речовини додавали ЕІОАс (10 мл), потім гексан (10 мл) при перемішуванні. Суспензію фільтрували, отримуючи 3-(4-(2,5-дихлор- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,26 г, 3790). Т. пл.: 256-258"С; ВЕРХ: УМа(ег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт до 95/5 ацетонітрил/0,195 НзРоОз за 5 хв.,: ів-6,87 хв. (96,595); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,67-2,16 (м, ІН, СНН), 2,36-2,46 (м, уУ-4,2 Гц, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, У-19,5 Гц, 1Н,
СНН), 2,76-3,09 (м, ІН, СНН), 4,13-4,60 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, МСН), 5,29 (с, 2Н, СНе»), 7,34-7,43 (м, 2Н, Аг), 7,46-7,63 (м, ЗН, Аг), 7,73 (д, У9-2,5 Гц, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН), 1307 ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,27, 31,14, 45,02, 51,56, 66,75, 114,95, 115,68, 129,66, 129,78, 129,88, 129,94, 131,11, 131,37, 131,91, 133,41, 136,01, 153,05, 167,83, 170,91, 172,76; І СМ5: 465;
Обчислено для: СгвНівСі"М2О4--0,2 НгО: С, 56,81; Н, 3,91; М, 6,62; Знайдено: С, 56,75; Н, 4,19; М,
Зо 6,70. 5.150 3-І(4--3-МЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-
ДІОН оо н
М
Со»
ХА сі
СІ
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 2,40 г, 3,80 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,50 г, 1,71 ммоль) в ТНЕ (10 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл- діазен-1,2-дикарбоксилату (0,75 мл, 3,80 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин додавали (2,3-дихлорфеніл)-метанол (0,45 г, 2,60 ммоль). Суміш перемішували протягом однієї години, потім фільтрували, промивали метанолом (3х10 мл), метиленхлоридом (3х10 мл).
Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали на колонці з силікагелем (градієнт ЕАс/Гексани від 2095 до 10095 за 90 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(2,3-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (0,35 г, 4595-ий вихід).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,17 г, 1,50 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваної суспензії метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(2,3-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл|- масляної кислоти (0,34 г, 0,75 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили їн. НСІ (3 мл), нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-7) і швидко екстрагували етилацетатом (2х30 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали і очищали на колонці з силікагелем (МеонН/СНесі» , градієнт від 195 до 995 за 60 хвилин), отримуючи 3-І(4-(2,3-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,03 г, 995-ий вихід); ВЕРХ: М/аїетв
Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 50/50 за 10 хв. (СНізСМ/О,195 НзРозх), 5,84 хв. (96,195); Т. пл.: 272-274"С; "НН ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,90-2,05 (м, 1Н,
СНН), 2,37-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, ІН, СНН), 2,83-3,01 (м, ІН, СНН), 422-450 (м, 2Н,
СН), 5,12 (дд, 9У-5,2, 13,1 Гц, 1ТН, МОН), 5,35 (с, 2Н, СНае), 7,32-7,73 (м, 6Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); 130 ЯМР (ДМСО-ав) б 22,35, 31,20, 45,05, 51,59, 67,56, 114,97, 115,68, 128,41, 128,51, 129,95, 130,30, 130,60, 131,98, 133,44, 136,57, 153,09, 167,90, 170,96, 172,83; !СМ5 МН-419, 421;
Обчислено для: СгоНієМ2О4Сі2: С, 57,30; Н, 3,85; М, 6,68; СІ, 16,91; Знайдено: С, 57,31; Н, 3,86;
М, 6,46; СІ, 17,02. 5.151 3-(4-(3,.4-ДИМЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСОЇІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН їх н ох ве:
Зо
Стадія 1: Діїізопропіл азодикарбоксилат (1,3 г, 6,1 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,9 г, 3,1 ммоль), 3,4-диметоксибензилового спирту (0,8 г, 4,6 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,1 г, 6,2 ммоль) в ТНЕ (80 мл) при 5-8"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, СНЗОН:СНеСІ» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-(3,4-диметоксибензилокси)- 1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноат (0,5 г, 3,895).
Стадія 2: Розчин трет-бутоксид калію в ТНЕ (1 г, 1,2 мл, 1,2 ммоль) додавали при 5"7С до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(3,4-диметоксибензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 1,2 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Суміш перемішували при 5"С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин.
Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 4н. НСІ (4 мл). Суміш розбавляли метиленхлоридом (70 мл) і водою (20 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (51іО»,
СНЗОоН:СНнеСІг 3:97), отримуючи 3-(4-(3,4-диметоксибензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,б-діон (0,2 г, 3295) як тверду речовину білого кольору: Т. пл. 205-2077"С; Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,96-2,00 (м, 1Н), 2,41-2,60 (м, 2Н), 2,91 (м, 1Н), 3,76 (с, 6Н), 4,26 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 4,37 (д, 917,4 Гц, 1Н), 5,07-5,13 (м, ЗН), 6,94-7,09 (м, ЗН), 7,31-7,35 (м, 2Н), 7,48 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1); 30 ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,30, 31,17; 45,11, 51,56, 55,47, 69,67, 111,59, 111,90, 115,07, 115,12, 120,51, 128,80, 129,75, 129,96, 133,24, 148,65, 153,51, 168,00, 170,96, 172,82;
Обчислено для: Сг2Нгг2М2Ов: С, 64,38; Н, 5,40; М, 6,83, Знайдено: С, 64,36; Н, 5,25; М, 6,85. 5152. 3-(4--3-ХЛОР-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-
ДІОН оо сі МН
М о
С
Стадія 1: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-масляної кислоти (1,0 г, 3,42 ммоль) в ТНЕ при 0"С додавали трифенілфосфінову смолу (2,3 г, завантаження 2,2 ммоль/г, 6,84 ммоль) і СІАО (1,33 мл, 6,4 ммоль). Після перемішування при 0"С протягом 10 хвилин, до суміші додавали (З3-хлор-4-илметил-феніл)- метанол (0,61 мл, 5,13 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували і екстрагували ЕАсС (30 мл) і
Маг2бОз (20 мл). Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і концентрували. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(3З-хлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|і-масляної кислоти в формі масла (0,24 г, 20965).
Стадія 2: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(3-хлор-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,24 г, 0,57 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (г на 0,57 мл, 0,57 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при
ОС ої гасили 5 мл ін. розчину НСІЇ, потім 15 мл насиченого розчину МанНсСоОз. Суміш екстрагували ЕЮАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНеоСі» і метанолом, отримуючи 3-(4-(4-хлор- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (60 мг, 2790). Т. пл.: 224-226"С. ВЕРХ: УМа(ег5 5уттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195 НзРОх в НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: ін-4,9 хв. (9795). "Н ЯМР (ДМСО-адв) б 1,88-2,05 (м, У-1,9 Гц, 1Н, СНН), 2,34-2,46 (м, ІН, СНН), 2,57-2,65 (м, У-3,6 Гц, 1Н, СНН), 2,79-3,02 (м, ІН, СНН), 4,16-4,61 (м, 2Н, СнНа), 511 (дд, 9У-5,2, 13,1 Гц, 1Н, МОН), 5,27 (с, 2Н, СН»), 7,19-7,38 (м, 2Н, Аг), 7,38-7,54 (м, 4Н, Ап, 7,56 (с, 1Н, Аг), 10,97 (с, ІН, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 31,21, 45,09, 51,61, 68,59, 114,95, 115,43, 126,19, 127,33, 127,91, 129,84, 129,98, 130,42, 133,13, 133,39, 139,20, 153,24, 167,95, 170,99, 172,87; ІСМ5 МН-385. Обчислено для СгоНі?М2О4СІ: С, 62,42; Н, 4,45; М, 7,28;
Знайдено: С, 61,5195 Н, 4,04; М, 7,12. 5153 3-(4-(3--2-- ДИМЕТИЛАМІНО)ЛЕТОКСИ)-4-МЕТОКСИ БЕНЗИЛОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Коо)
Ян 0) р 8) ту
Стадія 1: Суміш З-гідрокси-4-метоксибензальдегіду (4,2 г, 27,3 ммоль) і С520Оз (22,2 г, 68,2 ммоль) в ОМЕ (80 мл) перемішували протягом 10 хвилин. До цієї суміші додавали диметиламіноетил хлорид гідрохлорид (4,7 г, 32,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50"С на масляній бані протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували.
Фільтрат розбавляли водою (200 мл) і екстрагували ЕІОАс (4х50 мл). Об'єднаний розчин ЕЮАс промивали водою (3х50 мл) і сольовим розчином (50 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи 3-(2-(диметиламіно)етокси)-4-метоксибензальдегід (3,8 г, 6295).
Стадія 2: Розчин 3-(2-(диметиламіно)етокси)-4-метоксибензальдегіду (3,8 г, 16,8 ммоль) в
ТНЕ (20 мл) додавали до перемішуваного розчину ГІВНА/ТНЕ (2,0 М, 10,1 мл) в ТНЕ (20 мл) при 6-10"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили водою (15 мл).
Суміш екстрагували ЕАс (3х50 мл), і об'єднаний розчин ЕАс промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, ЕЮАс:СНеСі» 3:7), отримуючи 3-(2-(диметиламіно)етокси-4- метоксифеніл)метанол (3,6 г, 9495-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 2,62 (с, 6Н), 3,13 (т, У-5,4 Гц, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 4,31 (т, 9У-5,4 Гц, 2Н), 4,42 (д, 9-5,7 Гц, 2Н), 5,08 (т, 9У-5,7 Гу, 1Н), 6,84-6,97 (м,
ЗН); Зб ЯМР (ДМСО-йдв) б 51,74, 55,70, 61,89, 62,63, 64,07, 111,91, 112,38, 119,38, 135,12, 147,15, 147,97.
Стадія 3: Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,9 г, 4,4 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,7 г, 2,2 ммоль), 3- (2-(диметиламіно)етокси-4-метоксифеніл)метанолу (0,8 г, 3,3 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін- полімер (1,5 г, 444 ммоль) в ТНЕ (80 мл) при 5-8"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5іО», СНЗОНСНегсІг 3:97), отримуючи Б-аміно-4-(4-(3-(2- (диметиламіно)етокси)-4-метоксибензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (0,6 г, 549).
Стадія 4: Трет-бутоксид калію/ТНЕ (1 г, 1,3 мл, 1,3 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(3-(2--(диметиламіно)етокси)-4-метоксибензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксометилпентаноату (0,6 г, 1,3 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 57"С. Суміш перемішували при 57С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили насиченим МНАСІ (6 мл). Суміш розбавляли метиленхлоридом (70 мл) і насиченим розчином Мансоз (20 мл). Органічний шар промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (510», СНзОН:СНеСіІ» 3:97), отримуючи 3-(4-(3-(2- (диметиламіно)етокси)-4-метоксибензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діон (0,2. г, 3995) як тверду речовину білого кольору: Т. пл. 201-203"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,95-2,00 (м, 1Н), 2,40-2,52 (м, 2Н), 2,61 (с, 6Н), 2,84-2,95 (м, 1Н), 3,1 1-3,17 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 4,26 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 4,34 (т, У-54 Гц, 2Н), 4,37 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 5,07-5,13 (дд, У-5,11132 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 7,00 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,05-7,08 (дд, 9-1,818,1 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,31- 7,35 (м, 2Н), 7,48 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 45,09, 51,54, 51,73, 55,67, 61,76, 64,10, 69,55, 112,01, 113,75, 115,09, 115,16, 121,31, 128,89, 129,77, 129,96, 133,25, 147,25, 149,00, 153,50, 168,00, 170,95, 172,80; Обчислено для: С25НгоМзОва0,1 НО: С, 61,84; Н, 6,44; М, 8,65; Знайдено: С, 62,02; Н, 6,67; М, 8,58. 5.154 3-(4-(4--2--ДИМЕТИЛАМІНО)ЗЕТОКСИ)-3-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН н о) зуинио
У
-о о
Стадія 1: Суміш ваніліну (2 г, 27,3 ммоль) і С52б0Оз (22,2 г, 68,2 ммоль) в ОМЕ (80 мл) перемішували протягом 10 хвилин. До цієї суміші додавали діетиламіноетил хлорид (4,7 г, 32,7
Зо ммоль). Суміш перемішували при 50"С на масляній бані протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат розбавляли водою (100 мл) і екстрагували ЕТОАс (4х50 мл). Розчин
ЕЮАс промивали водою (3х50 мл) і сольовим розчином (50 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи 4-(2-(диметиламіно)етокси)-3-метоксибензальдегід (2,1 г, 3495).
Стадія 2: Розчин 4-(2-(диметиламіно)етокси)-З-метоксибензальдегід (1,8 г, 8,1 ммоль) в
ТНЕ (15 мл) додавали до перемішуваного розчину ГіІВНаА/ТНЕ (2М, 4,8 мл, 9,7 ммоль) в ТНЕ (15 мл) при температурі від 8 до 10"С. Після додавання реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили водою (10 мл). Суміш перемішували з насиченим Мансоз (25 мл) і
ЕЮАс (50 мл). Водний шар екстрагували ЕТОАс (2х30 мл). Об'єднаний розчин ЕЮАс промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, ЕМЮАс(СНе2Сі» 3:7), отримуючи (4-(2-(диметиламіно)етокси)-3- метоксифеніл)метанол (2,6 г, 9395-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 2,61 (с, 6Н), 3,11 (т, 9У-5,4 Гу, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 4,30 (т, 9У-5,4 Гц, 2Н), 4,41 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н), 5,09 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н), 6,81-6,96 (м,
ЗН); Зб ЯМР (ДМСО-с6) б 51,69, 55,48, 61,85, 62,69, 64,29, 110,81, 113,61, 118,51, 136,02, 146,11, 149,01.
Стадія 3: Діїзопропіл азодикарбоксилат (1,4 г, 6,8 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (1,0 г, 3,4 ммоль), (4-(2-(диметиламіно)етокси)-З-метоксифеніл)уметанолу (1,2 г, 5,1 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,3 г, 6,8 ммоль) в ТНЕ (80 мл) при 5-8"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, СНЗОН:СНесСіг» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-(4-(2- диметиламіно)етокси)-З-метоксибензилокси )-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноат (1,4 г, 8 196).
Стадія 4: Розчин трет-бутоксид калію/ТНЕ (І г, 3,0 мл, 3,0 ммоль) при 5"С додавали до перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4-(2-(диметиламіно)етокси)-3-метоксибензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (1,5 г, 3,0 ммоль) в ТНЕ (30 мл) Суміш перемішували при 57"С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили насиченим розчином МНАСІ (10 мл). Суміш розбавляли СНесСі» (50 мл) і насиченим розчином
МансСоОз (25 мл). Водний шар екстрагували СНеоСіг (2х30 мл), і об'єднаний розчин СНеоСі» промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5105, СНзОН:ІСНеСіІ» 3:97), отримуючи 3-(4-(4-(2-(диметиламіно)етокси)-3- метоксибензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діон (0,6 г, 3995) як тверду речовину білого кольору: Т. пл. 190-192"; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,95-2,00 (м, 1Н), 2,41-2,55 (м, 2Н), 2,61 (с, 6Н), 2,84-2,91 (м, 1Н), 3,13 (т, 9У-5,4 Гц, 2Н), 3,7 7(3, ЗН), 4,27 (д, 917,5 Гц, 1Н), 4,33 (т, 9У-5,4
Гц, 2Н), 4,37 (д, 9У-17,5 Гц, 1Н), 5,07-5,13 (дд, У-5,1113,2 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 7,02 (м, 2Н), 7,12 (уш., 1Н), 7,31-7,35 (м, 2Н), 7,48 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,31, 31,17, 45,11, 51,56, 51,72, 55,67, 61,77, 64,14, 69,59, 112,24, 113,42, 115,05, 115,16, 120,50, 129,77, 129,95, 133,25, 147,22, 149,06, 153,50, 168,00, 170,96, 172,82; Обчислено для:
Сг5НгоМзОв--1,0 НгО: С, 61,34; Н, 6,44; М, 8,65, Знайдено: С, 61,98; Н, 6,84; М, 8,67. 5155. 3-(4--4А-ХЛОР-БЕНЗИЛОКСИ)-1-0ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-
ДІОН оо
МН
М Ф)
СІ
С
Стадія 1: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-масляної кислоти (1,0 г, 3,42 ммоль) в ТНЕ додавали при 0"С трифенілфосфінову смолу (2,3 г, завантаження 2,2 ммоль/г, 6,84 ммоль) і СІАО (1,33 мл, 6,4 ммоль). Після перемішування при 0"С протягом 10 хвилин, до суміші додавали (4-хлор-4-илметил-феніл)- метанол (0,73 г, 5,13 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували і екстрагували ЕАсС (30 мл) і
Маг2бОз (20 мл). Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і
Зо концентрували. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи метиловий ефір /4-карбамоїл-4-(4-(4-хлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,13 г, 1395).
Стадія 2: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(З-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,18 г, 0,43 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (г на 06 мл, 0,6 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0"С і гасили 5 мл 1н. розчину НСІ, потім 15 мл насиченого розчину
МансСоОз. Суміш екстрагували ЕЮОАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі.
Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНесСі» і метанолом, отримуючи 3-І(4-(4-хлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (70 мг, 4295). Т. пл.: 238-240"С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195 НзРоОх в НО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: ін-3,9 хв. (9795). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,81-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 1Н,
СНН), 2,53-2,65 (м, ІН, СНН), 2,80-3,01 (м, ІН, СНН), 4,15-4,51 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 15,2
Гц, ІН, МН), 5,26 (с, 2Н, СНае), 7,13-7,39 (м, 2Н, Аг), 7,41-7,58 (м, 5Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). 736
ЯМР (ДМСО-дв) б 22,38, 31,20, 45,06, 51,58, 68,65, 115,00, 115,38, 128,47, 129,47, 129,82, 129,97, 132,55, 133,35, 135,70, 153,27, 167,96, 170,98, 172,83; І СМ5 МН-З385, Обчислено для
СгоНі?СІМ2О4-0,1 НО: С, 62,13; Н, 4,48; М, 7,25; Знайдено: С, 61,7695 Н, 4,45; М, 7,28. 5.156. 3-(4-3-МЕТОКСИ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН- 2,6-ДІОН од о) н
М
М Ф)
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 3,84 г, 4,78 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1- оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл)у-масляної кислоти (0,78 г, 266 ммоль) в ТНЕ (15 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл-діазен-1,2-дикарбоксилату (0,95 мл, 4,78 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин, додавали (З-метоксифеніл)-метанол (0,56 мл, 4,52 ммоль).
Суміш перемішували протягом однієї години, потім фільтрували, промивали метанолом (3х10 мл), потім метиленхлоридом (3х10 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеонН/СНо2Сі» від 095 до 595 за 60 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(З-метокси-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі масла (0,32 г, 36У5-ий вихід).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,10 г, 0,92 ммоль) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(З-метокси-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти (1,13 г, 2,60 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0"С протягом 10 хвилин. Суміш гасили
Ін. НСІ (2 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-8). Суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали і потім очищали на колонці з силікагелем (градієнт МЕеЕОН/СНеСІіг від 095 до 595 за 40 хвилин), отримуючи 3-І(4-(3- метокси-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,23 г, 6595-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 40/60 за 10 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРоОх), 5,32 хв. (98,995); Т. пл.: 225- 2277"С; ІН ЯМР (ДМСО-дв) б 1,88-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,37-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н,
СНН), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,76 (с, ЗН, СНвз), 4,20-4,52 (м, 2Н, А'СНеМ), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1
Гц, 1Н, МСН), 5,23 (с, 2Н, АгСНгО), 6,91 (дд, 9У-1,7, 8,1 Гц, 1Н, Аг), 7,00-7,12 (м, 2Н, Аг), 7,23-7,38 (м, ЗН, Аг), 7,43-7,55 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,35, 31,21, 45,12, 51,61, 55,05, 69,38, 113,26, 115,00, 115,26, 119,68, 129,59, 129,79, 129,97, 133,32, 138,19, 153,41, 159,35, 167,99, 170,98, 172,83 (пропущений один ароматичний вуглець внаслідок перекривання, підтвердженого НМОС); І СМ5 МН.-З381; Анал. обчислено для Сгі/НгОМ2О5-0,1 НгО: С, 65,99; Н, 5,33; М, 7,33. Знайдено: С, 65,71; Н, 5,36; М, 7,25.
Зо 5.157 3-І(4--3-МЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-
ДІОН
ОО нн
М
М (о) рев);
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 3,76 г, 4,68 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1- оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл)у-масляної кислоти (0,75 г, 2,60 ммоль) в ТНЕ (15 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл-діазен-1,2-дикарбоксилату (0,93 мл, 4,68 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин додавали м-толіл-метанол (0,53 мл, 4,40 ммоль). Суміш перемішували протягом однієї години, потім фільтрували, промивали метанолом (3х10 мл), потім метиленхлоридом (3х10 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеонН/СНо2Сі» від 095 до 595 за 60 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(З-метил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл|-масляної кислоти в формі масла (1,13 г, 13795-ий сирий вихід).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,30 г, 2,60 ммоль) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру /4-карбамоїл-4-(4-(З-метил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-
масляної кислоти (1,13 г, 2,60 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0"С протягом 10 хвилин. Суміш гасили
Тн. НС (2 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-8). Суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали і очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеОН/СНеосСі» від 095 до 595 за 40 хвилин), отримуючи 3-І(4-(3- метил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,21 г, 2995 за дві стадії); ВЕРХ: УУаїет5 бБуттейпу С18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 40/60 за 10 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРоОх), 7,89 хв. (99,4965); Т. пл.: 244-246"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,32 (с, ЗН, СНз), 2,36-2,47 (м, 1Н,
СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,00 (м, ІН, СНН), 4,19-4,49 (м, 2Н, АгСНеМ), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,21 (с, 2Н, АгСНгО), 7,11-7,20 (м, 1Н, Ап, 7,23-7,37 (м, 5Н, Аг), 7,43-7,55 (м, 1Н, Ак), 10,97 (с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 20,99, 22,36, 31,21, 45,12, 51,59, 69,61, 114,98, 115,23, 124,78, 128,25, 128,38, 128,61, 129,81, 129,94, 133,32, 136,53, 137,64, 153,50, 168,01, 170,98, 172,83; І СМ5 МН-З365; Обчислено для Сгі/НгОМ2Ог--0,2 НгО: С, 68,54; Н, 5,59; М, 7,61,
Знайдено: С, 68,18; Н, 5,49; М, 7,52. 5.158 3-(4--3-МЕТОКСИ-4-(2-ПІРОЛІДИН-1-ІЛІЕТОКСИ)-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-
ІЗОІНДОЛІН-2-ІЛ)У-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН / Н о зав -о о
Стадія 1: Суміш Ваніліну (4,2 г, 27,3 ммоль) і С52бОз (22,2 г, 68,3 ммоль) в ОМЕ (80 мл) перемішували протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища. До цієї суміші додавали 1-(2-хлоретил)піролідин гідрохлориду (5,6 г, 32,7 ммоль). Суміш нагрівали при 507 протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували, і тверду речовину промивали
ЕОдс (100 мл). Фільтрат розбавляли водою (200 мл), і водний шар екстрагували ЕІАс (3х50 мл). Об'єднаний розчин ЕОАс промивали водою (2х50 мл) і сольовим розчином (50 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи З-метокси-4-(2-піролідин-1-іл- етокси)бензальдегід (6,2 г, 9195-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,65-1,71 (м, 4Н), 2,50-2,55 (м,
АН), 2,81 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 4,17 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 7,20 (д, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,40 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 7,52-7,55 (дд, У-1,818,1 Гу, 1Н), 9,84 (с, 1Н).
Стадія 2: Розчин ГІВНА/ТНЕ (2,0 М, 14,7 мл, 29,4 ммоль) в ТНЕ (20 мл) охолоджували у ванні з льодом до 5"С. Розчин 3-метокси-4-(2-піролідин-1-іл-етокси)бензальдегіду (6,1 г, 24,5 ммоль) в ТНЕ (20 мл) повільно додавали при 5-8"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили водою (15 мл). Суміш перемішували з ЕЇОАс (50 мл) і насич. МанСОз (25 мл). Водний шар екстрагували ЕОАс (2х40 мл), і об'єднаний розчин ЕІОАс промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували (Мд5О»). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5105, ЕЮАс:СНоСіІ» 2:8), отримуючи (|З-метокси-4-(2- піролідин-1-іл-етокси)-феніл|-метанол (4,8 г, 7795-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,85-2,01 (м,
АН), 2,96-3,08 (м, 4Н), 3,12 (т, У9-5,7 Гц, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 4,34 (т, 9-5,7 Гц, 2Н), 4,41 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 5,07 (т, У-5,7 Гц, 1Н), 6,80-6,84 (дд, У-1,8і 8,1 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9-81 Гц, 2Н); Зб ЯМР (ДМСО-айв) 6 22,28, 55,48, 61,34, 62,58, 62,70, 64,65, 110,78, 113,26, 118,52, 135,84, 146,23, 148,91.
Стадія 3: Діїзопропіл азодикарбоксилат (1,1 г, 5,5 ммоль) повільно додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль), (З-метокси-4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл|-метанолу (1,0 г, 4,1 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (1,8 г, 5,5 ммоль) в ТНЕ (60 мл) при 5-7"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзЗОН:СНеСІ» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-(З-метокси-4-(2- (піролідин-1-іл)етокси)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (0,9 г, 5995).
Стадія 4: Розчин трет-бутоксиду калію/ТНЕ (1М, 1,6 мл, 1,6 ммоль) при 5"С повільно додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(З-метокси-4-(2-(піролідин-1- іл)етокси)бензоїлокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (0,8 г, 1,6 ммоль) в ТНЕ
(30 мл). Суміш перемішували при 5"С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 4н. НСІ (3 мл). Суміш перемішували з СНесСіг (40 мл) і насич. МаНсСоО:з (25 мл). Водний шар екстрагували СНесСі» (40 мл), і об'єднаний розчин СНоСі» промивали водою (2х25 мл) і сольовим розчином (25 мл) і висушували (М950О54). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОнН:СНеСІ» 3:97), отримуючи 3-(4-(З-метокси-4-(2-(піролідин-1- іл)етокси)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,б-діон (0,4 г, 4995-ий вихід): Т. пл. 160- 162"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,01 (м, 5Н), 2,42-2,59 (м, 2Н), 2,95-3,16 (м, 7Н), 3,76 (с, ЗН), 4,27 (д, 92174 Гц, 1Н), 4,35-4,42 (м, ЗН), 5,07-5,13 (дд, У-5,4 113,5 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 6,98-7,02 (м, 2Н), 7,11 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,30-7,35 (м, 2Н), 7,48 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н); Зб ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,27, 31,17, 45,12, 51,56, 55,57, 55,67, 60,48, 61,38, 64,55, 69,62, 112,24, 113,14, 115,05, 115,15, 120,54, 129,53, 129,77, 129,95, 133,25, 147,34, 149,00, 153,52, 168,00, 170,96, 172,81; Обчислено для С27НзіМзОв-ВНз: С, 63,91; Н, 6,75; М, 8,28, Знайдено: С, 63,90; Н, 6,76;
М, 8,17. 5.159 3-І4--3,5-ДИХЛОР-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН- 2,6-ДІОН оо Н да (Ф;
Стадія 1: Зчеплений з полімером трифенілфосфін (1,6 г, 1,92 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-масляної кислоти (300 мг, 1,03 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Отриману суміш перемішували при 0"С протягом 10 хвилин, з подальшим додаванням ОІАО (412 мг, 2,06 ммоль). Через десять хвилин до суміші додавали (3,5-дихлорфеніл)-метанол (364,7 мг, 2,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, і реакція була повною. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали дихлорметаном (5х25 мл).
Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-І(4-(3,5-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (410 мг, 8895-ий вихід): ЇЇ СМ5 МН-451, 453.
Зо Стадія 2: КОЇВи (102 мг, 0,91 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(3,5-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти (410 мг, 0,91 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Отриману суміш перемішували при 0"С протягом 5 хвилин, і реакція була повною. До реакційної суміші додавали НСІ (0,1 н. водний розчин, 14 мл), ії суміш екстрагували дихлорметаном (25 млх2). Органічний шар висушували
Ма5о» і концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи тверду речовину. Тверду речовину розтирали з простим діетиловим ефіром (15 мл), отримуючи 3-І(4-(3,5-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (230 мг, 6095-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 60/40 (ацетонітрил/0,195 НзРоОз): ін-3,5 (9895); Т. пл.: 271-273"С; 'Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,92-2,07 (м, ІН, СНН), 2,37-2,47 (м, ІН, СНН), 2,54-2,66 (м, ІН, СНН), 2,81-3,02 (м, 1Н, СНН), 4,22-4,56 (м, 2Н, СНН, СНН), 5,12 (дд, 9У-5,1, 13,0 Гц, 1Н, МОН), 5,27 (с, 2Н, СН»), 7,29 (д, 9-7,9 Гц, 1Н, Аг), 7,35 (д, У27,2 Гу, 1Н, Аг), 7,46-7,54 (м, 1Н, Ак), 7,57 (д, 2Н, Аг), 7,58-7,63 (м, 1Н, Аг), 10,98 (с, 1ТН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 31,18, 45,09, 51,60, 67,92, 114,88, 115,57, 126,15, 127,57, 129,83, 129,99, 133,43, 134,14, 140,97, 153,03, 167,90, 170,95, 172,81; І СМ5
МН-419, 421; Обчислено для СгоНівСі2«М2О4-0,045 СНеСі» 0,06 мМеон: С, 56,82; Н, 3,87; М, 6,59;
СІ, 17,43; Знайдено: С, 56,58; Н, 3,86; М, 6,52; СІ, 17,15. 5.160 3-(4--4-МЕТАНСУЛЬФОНІЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о н
З СОЯ» 85 6) 99;
Стадія 1: Зчеплений з полімером трифенілфосфін (1,5 г, 1,92 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-масляної кислоти (280 мг, 0,96 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Отриману суміш перемішували при 0"С протягом 15 хвилин, з подальшим додаванням ОІАО (388 мг, 1,92 ммоль). Через п'ять хвилин до вищезазначеної суміші додавали (4-метансульфоніл-феніл)-метанол (357 мг, 1,92 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин і потім при 0"С протягом ночі, і реакція була повною. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали дихлорметаном (20 млх5). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією ІЗ5СО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4- метансульфоніл-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл|- масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (310 мг, 7095-ий вихід): | СМ МН-461.
Стадія 2: КОЇВи (75,2 мг, 0,67 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-метансульфоніл-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл|-масляної кислоти (310 мг, 0,67 ммоль) в ТНЕ (18 мл). Отриману суміш перемішували при 0"С протягом 1,5 годин, і до реакційної суміші додавали КОЇВи (35 мг, 0,31 ммоль). Реакцію зупиняли через 30 хвилин. До реакційної суміші додавали НСІ (Ін. водний розчин, 10 мл), і суміш екстрагували дихлорметаном (30 млх2). Органічний шар висушували Моазох і концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи тверду речовину. Тверду речовину розтирали з простим діетиловим ефіром (30 мл), отримуючи 3-(4-(4- етансульфоніл-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (195 мг, 6895-ий вихід): ВЕРХ: М/аїег5 Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70 (ацетонітрил/0,195 НзРоОз): ін-3,98 (9895); Т. пл.: 248-250"С; Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,90-2,08 (м, ІН, СНН), 2,35-2,47 (м, ІН, СНН), 2,54-2,66 (м, ІН, СНН), 2,81-3,04 (м, 1ТН, СНН), 3,22 (с, ЗН, СНз), 4,20-4,57 (м, 2Н, СНН, СНН), 5,13 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,40 (с, 2Н, СНае), 7,26-7,39 (м, 2Н, Ак), 7,48 (д, 1Н, Ап, 7,76 (д, У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 7,96 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н,
Аг), 10,98 (с, ІН, МН); 30 ЯМР (ДМСО-йв) б 22,37, 31,16, 43,45, 45,04, 51,58, 68,52, 114,94, 115,51, 127,16, 128,05, 129,86, 129,97, 133,40, 140,27, 142,62, 153,13, 167,91, 170,95, 172,81;
Ко) ГОМ5 МН-429; Обчислено для Сг/НгОМ2гОв5: С, 58,87; Н, 4,71; М, 6,54; Знайдено: С, 58,98; Н, 4,97; М, 6,21. 5.161. 3-11-ОКСО-4-(4-ПІРОЛІДИН-1-І( ЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо) Н
М
У о 6)
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 1,83 г, 2,30 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1- оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу-масляної кислоти (0,31 г, 1,04 ммоль) в ТНЕ (20 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл-діазен-1,2-дикарбоксилату (0,46 мл, 2,30 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин, додавали (4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанол (0,40 г, 2,09 ммоль). Суміш перемішували протягом однієї години, потім фільтрували, промивали метанолом (3х10 мл), потім метиленхлоридом (3х10 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи метиловий ефір 4- карбамоїл-4-(/1-оксо-4-(4-піролідин-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти як прозоре масло (0,17 г, 3595-ий вихід).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,08 г, 0,74 ммоль) при 0"С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-|1-оксо-4-(4-піролідин-1-ілметил-бензилокси)-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,17 г, 0,37 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили їн. НСІ (3 мл), нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (б мл до рН-7) і швидко екстрагували етилацетатом (2х15 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали до світло-зеленого пінистого масла, яке перемішували у воді (15 мл) протягом однієї години, фільтрували і висушували, отримуючи 3-(/1-оксо-4-(4-піролідин-1- ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,033 г, 2095-ий вихід); ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 15/85 за 10 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРоОзх), 5,51 хв. (98,2965); Т. пл.: М/А в зв'язку з обмеженим розміром доступного зразка; "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,64-1,84 (м,
АН, СН», СН»), 1,97-2,12 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,72 (м, 6Н, СНН, СНН, СН», СНе»), 2,85-3,09 (м, 1Н,
СНН), 3,63 (с, 2Н, СНге), 4,24-4,56 (м, 2Н, СНег), 5,17 (дд, 925,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,28 (с, 2Н,
СнНа), 7,30-7,62 (м, 7Н, Аг), 11,03 (с, 1ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 23,10, 31,21, 45,10, 51,58, 53,47, 59,29, 69,45, 115,00, 115,21, 127,61, 128,51, 129,81, 129,95, 133,31, 135,00, 139,36, 153,51, 168,01, 170,98, 172,83: 1 СМ5 МН-434. 5.162 3-(4-(3-НІТРОБЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
Мн
СО
До суміші 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5--оксометилпентаноату (600 мг, 2,05 ммоль) і М, М-діїізопропілетиламіну (358 мкл, 2,05 ммоль) в безводному ОМЕ (10 мл) додавали 1-(бромметил)-З-нітробензол (421 мг, 1,95 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин, потім нагрівали до 807"С протягом 24 годин.
Реакційну суміш охолоджували на ванні з льодом і потім вміщували в охолоджений 0,5 н. розчин НСЇІ (4120 мл). Утворену тверду речовину збирали фільтрацією і висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 720 мг сирого продукту. Частину сирого продукту очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах), і фракції збирали мас- триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-(3-
Зо нітробензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (60 мг, З7У0-ий вихід, з розрахунку на очищену частину): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 40/60 ацетонітрил/0,195 НзРох, 4,20 хв. (99,095); Т. пл.: 237-240";
І"Н ЯМР (ДМСО-адв) б 1,86-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,67 (м, 1Н, СНН), 2,82- 3,01 (м, ІН, СНН), 4,30 (д, У-17,6 Гу, 1Н, СНН), 4,46 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СН), 5,12 (дд, У-5,0, 13,1
Гу, ТН, СН), 5,42 (с, 2Н, Аг), 7,23-7,45 (м, 2Н, Аг), 7,45-7,59 (м, 1Н, Аг), 7,66-7,84 (м, 1Н, Аг), 7,98 (д, 9-7,7 Гц, 1Н, Аг), 8,15-8,29 (м, 1Н, Аг), 8,29-8,43 (м, 1Н, Аг), 10,98 (уш.с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО-с6) б 22,38, 31,20, 45,10, 51,62, 68,33, 115,08, 115,61, 122,18, 122,90, 129,90, 130,00, 130,14, 133,45, 134,14, 139,01, 147,86, 153,15, 167,92, 170,96, 172,83; СМ МН-396; Обчислено для СгоНі7МзОв--0,9 НгО: С, 58,36; Н, 4,60; М, 10,21, Знайдено: С, 58,30; Н, 4,21; М, 10,05. 5.163 4-(2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-4-
ІЛОКСИ)МЕТИЛІБЕНЗАМІД оо
МН о б)
Стадія 1: У круглодонній колбі на 250 мл с-трет-бутиловий ефір І-глутаміну (7,83 г, 32,8 ммоль) і М, М-діїзопропілетиламін (11,46 мл, 65,6 ммоль) суспендували в ацетонітрилі (100 мл) при температурі навколишнього середовища. Суспензію перемішували протягом приблизно 10 хвилин, і потім розчин 2-(бромметил)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)метилбензоату (11,4 г, 29,8 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) додавали по краплях за 10 хвилин. Реакційну суміш нагрівали в масляній бані при температурі повільного кипіння розчинника (7807) протягом 4 годин. Реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища протягом приблизно 1 години і потім додавали розчин фториду цезію (4,53 г, 29,8 ммоль) у воді (15 мл). Отриману суміш енергійно перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, після чого | СМ5 показала, що десилілування було повним. Реакційну суміш розбавляли ацетонітрилом і фільтрували, щоб видалити нерозчинені тверді частинки. Тверді частинки промивали додатковим ацетонітрилом. Фільтрат і змиви (повний об'єм 200 мл) розбавляли далі ЕТОАс (300 мл), переносили на 1-л ділильну лійку і промивали 0,5 н. водним розчином КН2гРО»х (100 мл, рН-5). До водного шару частинами додавали Ін. НСІ (420 мл, рн змінювався з рН 7-8 до рН-5 з використанням паперового індикатора рН). До водного шару додавали Масі (-10 г) ії ЕЮАс (-200 мл). Суміш енергійно струшували в ділильній лійці.
Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (50 мл), висушували (Маг25Оа) і концентрували на роторному випарнику, отримуючи 15 г твердої речовини брудно-білого кольору. Цю тверду речовину, що містить сирий продукт, суспендували в ацетонітрилі (200 мл), і суспензію нагрівали в масляній бані зі зворотним холодильником (-85"С) протягом приблизно 30 хвилин при перемішуванні. Суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища за 1 годину, потім витримували при 4"С протягом ще 2 годин. Утворену тверду речовину збирали аспіраційною фільтрацією. Тверду речовину, що залишилася, в колбі переносили на лійку з фільтром, використовуючи деяку кількість МТВЕ. Кірку промивали додатковою кількістю МТВЕ (повний об'єм фільтрату «300 мл), висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 40"С на декілька годин, отримуючи 5-аміно-2- (4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноат як тверду речовину білого кольору (7,3 вихід 7290 г, відрегульований відносно чистоти вихідного матеріалу і продукту): Т. пл.: 198- 200"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,39 (с, 9Н, ІВи), 1,93-2,14 (м, ЗН, СН»е, СНН), 2,15-2,33 (м, 1Н, СНН), 4,35 (с, 2Н, СН»), 4,61-4,83 (м, 1Н, СН), 6,76 (уш.с, 1Н, МН), 6,97-7,07 (м, 1Н, Аг), 7,11-7,20 (м, 1Н, Аг), 7,26 (уш.с, 1Н, МН), 7,29-7,36 (м, 1Н, Аг), 10,10 (с, 1Н, ОН); ЗО ЯМР (ДМСО-ав) 6 24,81, 27,56, 31,44, 44,71, 54,02, 81,38, 113,72, 117,96, 127,99, 129,36, 133,36, 152,50, 168,36, 169,88,
Зо 172,94; ГСМ5 МН-335; Обчислено для С17На22М2О5-0,19 Нео: С, 60,45; Н, 6,68; М, 8,29,
Знайдено: С, 60,44; Н, 6,62; М, 8,27.
Стадія 2: 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноат (300 мг, 0,897 ммоль), М, М-діїзопропілетиламін (157 мкл, 0,897 ммоль) і К2СОз (124 мг, 0,897 ммоль) суспендували в ОМЕ (5 мл). Через 10 хвилин додавали 4-(бромметил)бензамід (192 мг, 0,897 ммоль), і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Видалення ОМЕ у вакуумі дало залишок, який розділяли між Е(Ас і 0,2 н. водним розчином НС. Водний шар насичували Масі і промивали додатковою кількістю Е(ОАс. Органічні шари об'єднували (повний об'єм «400 мл), промивали сольовим розчином, висушували (Маг25054) і концентрували у вакуумі, отримуючи 400 мг 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2- іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноату в формі масла. | СМ5 МН-420. Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: До розчину 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноату (400 мг) в дихлорметані (5 мл) додавали ТЕА (1,5 мл), і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 3,5 годин (/СМ5 показала, що видалення захисної групи було повним). Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і слідові кількості летких компонентів видаляли невеликою частиною дихлорметану (2х) і знов концентрували, отримуючи 400 мг 4-карбамоїл-2-(4-(4-карбамоїл-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти в формі твердої речовини білого кольору. Цей матеріал використовували без подальшого очищення. 4-карбамоїл-2-(4-(4-карбамоїл-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл|-нмасляну кислоту (369 мг, 0,897 ммоль, передбачаючи теоретичний вихід з попередньої стадії) розчиняли в ЮОМЕ (10 мл). До розчину додавали СОЇ (167 мг, 1,03 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 12 годин і потім нагрівали до 80"С протягом б годин. Реакційну суміш охолоджували на ванні з льодом і повільно додавали 0,1 н. НСІ розчин, поки не був отриманий білий осад. Тверду речовину відфільтровували і промивали мінімальною кількістю води, потім висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 150 мг сирого продукту. Сирий продукт розчиняли в ОМЕ і очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 595 до 6095 ацетонітрилу за 30 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і бо концентрували у вакуумі, отримуючи 4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіїндолін-4-
ілокси)метил)бензамід як тверду речовину білого кольору (85 мг, 2495 об'єднаний вихід для стадії 2 і стадії 3): ВЕРХ: Умаїег5 буттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 асетонітрил/0,195 НзРох, 3,41 хв. (98,895); Т. пл.: 278-280"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,05 (м, 1ТН, СНН), 2,34-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,68 (м, ІН, СНН), 2,83-3,01 (м, ІН, СНН), 4,29 (д, У-17,4
Гц, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,12 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,32 (с, 2Н, СНе»), 7,19-7,41 (м, ЗН, Аг, МН), 7,43-7,52 (м, 1Н, Ак), 7,56 (д, 928,1 Гц, 2Н, Аг), 7,89 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 7,97 (уш.с, 1Н, МН), 10,98 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 21,27, 30,11, 44,00, 50,50, 67,88, 113,91, 114,26, 126,08, 126,53, 128,72, 128,91, 132,26, 132,79, 138,72, 152,21, 166,42, 166,87, 169,88, 171,73; !/СМ5 МН-394; Обчислено для Сг21Н19аМ3О5-0,8 Н2гО-0,28 ацетонітрил-ні, 1
НСООН: С, 57,57; Н, 4,68; М, 9,95, Знайдено: С, 57,92; Н, 5,07; М, 9,78. 5.164 3-(4--4-ХЛОР-3-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-
ДІОН оо
МН
М сі о о
Стадія 1: До розчину 4-хлор-3-метилбензойної кислоти (1 г, 5,86 ммоль) в ТНЕ (10 мл) повільно додавали розчин гідриду бору в ТНЕ (1М, 8,79 мл, 8,79 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш гасили, додаючи по краплях воду (1 мл), і потім додавали 30 мл води. Суміш насичували надлишком карбонату калію, екстрагували етилацетатом (2х50 мл), об'єднані органічні шари висушували над Мо5оО», і розчинник випарювали під вакуумом, отримуючи (4-хлор-3-метилфеніл)метанол (900 мг, 98905- ий вихід).
І"Н ЯМР (ДМСО-айв) 6 2,32 (с, ЗН, СН), 4,45 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н, СН»), 5,22 (т, 955,7 Гц, 1ТН, ОН), 7,15 (дд, У-1,6,8,2 Гц, 1Н, Аг), 7,28 (с, 1Н, Аг), 7,34 (д, 9-81 Гц, 1Н, Аг).
Стадія 2: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (З ммоль/г, 0,69 г, 2,06 ммоль) додавали при ос до перемішуваної суспензії //5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксаметилпентаноату (300 мг, 1,03 ммоль) в ТНЕ (10 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл азодикарбоксилату (416 мг, 2,06 ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин, додавали (4-хлор-3-метилфеніл)метанол (322 мг, 1,03 ммоль). Суміш перемішували при температурі
Зо навколишнього середовища протягом ночі і фільтрували. Смолу промивали етилацетатом (7х10 мл). Об'єднаний фільтрат промивали водою і сольовим розчином, розчинник випарювали, і сирий продукт очищали ІЗСО (40 г колонки, градієнт МеОН/СНесіг від 095 до 390 за 40 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4-(4-хлор-3-метилбензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (430 мг, 97905-ий вихід).
І"Н ЯМР (ДМСО-дв) 6 2,25 (д, АН, СН», СНе), 2,35 (с, ЗН, СН), 3,50 (с, ЗН, СНз), 4,33-4,63 (м, 2Н, СнНе), 4,69-4,78 (м, 1Н, СН), 5,21 (с, 2Н, СНе), 7,19 (с, 1Н, МН), 7,24-7,39 (м, ЗН, Ап), 7,39-7,51 (м, ЗН, Аг), 7,59 (уш.с, 1Н, МН).
Стадія 3: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-хлор-3-метилбензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату в ТНЕ (10 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (112 мг, 1 ммоль), і суміш перемішували при 0"С протягом 10 хвилин, нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом З годин. Реакційну суміш гасили, додаючи водний розчин
НСІ (Ін., 2 мл). Суміш розбавляли водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом (3х50 мл).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), висушували по Мо5о, розчинник випарювали під вакуумом, і сирий продукт ресуспендували в ацетонітрилі (5 мл) протягом 2 годин і фільтрували, отримуючи 3-(4-(4-хлор-3-метилбензилокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (180 мг, 4595-ий вихід); Т. пл.: 217- 219"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 2,35 (с, ЗН, СН), 2,48 (уш.с, 1Н, СНН), 2,61 (уш.с, 1Н, СНН), 2,80- 3,03 (м, ІН, СНН), 4,19-4,52 (м, 2Н, СнНе), 5,11 (дд, 925,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,39 (м, ЗН, Аг), 7,39-7,57 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 19,56, 22,34, 31,16, 45,07, 51,58, 68,77, 114,97, 115,32, 126,87, 128,88, 129,80, 129,95, 130,43, 132,77, 133,33, 135,52, 135,66, 153,32, 167,96, 170,96, 172,81; 1 СМ5 МН-399; ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 ацетонітрил/0,195 НзРоОх ін-5,29 (99,5095); Обчислено для СгіНіоСІМг2гОх4; С, 63,24; Н, 4,80; М, 7,02; Знайдено: С, 62,99; Н, 4,94; М, 6,86. 5.165 ./ 3-(1-0КСО-4--4--ТРИФТОРМЕТИЛІБЕНЗИЛОКСИ)ІЗОІНДОЛІН-2-ІЛ)ІПІПЕРИДИН-2,6-
ДІОН о о
СОО
М о)
СЕЗ
ІФ
До суміші 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,10 г, 0,34 ммоль) і К»2СОз (0,05 г, 0,34 ммоль) в ОМЕ (10 мл) повільно додавали 4-(трифторметил)бензил бромід (0,07 г, 0,31 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали додаткову кількість 4-(трифторметил)бензил броміду (0,008 г, 0,03 ммоль), і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали додаткову кількість КгСОз (0,05 г, 0,34 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 80"С протягом 24 годин. До реакційної суміші додавали оцтову кислоту (5 крапель). Розчинник випарювали, і до реакційної суміші додавали етилацетат (100 мл). Потім суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х100 мл) і сольовим розчином (100 мл) і висушували (Мо5О54). Після фільтрації осушувача, розчинник концентрували, і залишок очищали флеш ІЗСО (40 г колонки, градієнт метанол/метиленхлорид від 0/100 до 5/95 за 20 хвилин, елююючи продукт при 5/95). Розчинник випарювали. Залишок перемішували в простому ефірі, і тверду речовину відфільтровували і висушували, отримуючи 3-(1-оксо-4-(4- (трифторметил)бензилокси)ізоіїндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,09 г, 7296-ий вихід). Цей експеримент повторювали з 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксопентаноатом (0,30 г, 1,03 ммоль), отримуючи /3-(1-оксо-4-(4- (трифторметил)бензилокси)ізоіїндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (0,12 г) і ще раз з 5-аміно-4-(4- гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксопентаноатом (0,10 г, 0,34 ммоль), отримуючи 3-(1-оксо-4-(4- (трифторметил)бензилокси)ізоіїндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діон (0,05 г) З завантаження об'єднували. Тверді частинки розчиняли в етилацетаті (20 мл). Розчинник випарювали.
Залишок перемішували в простому ефірі, і тверду речовину відфільтровували і висушували, отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-(трифторметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (0,24 г): ВЕРХ: УМаїег5 Буттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ацетонітрил/0,195 НзРох: градієнт 10/90-90/10 за 15 хв.; 5 хв. при 90/10: 12,68 хв. (98,9795); Т. пл.: 241-243"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,17 (т, 957,1 ГЦ, 1Н, етилацетат (595)), 1,82-
Зо 2,18 (м, 1Н, СНН), 2,29-2,47 (м, ІН, СНН), 2,58 (д, 9У-19,1 Гц, 1ТН, СНН), 2,79-3,12 (м, 1Н, СНН), 4,03 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н, етилацетат (595)), 4,17-4,39 (м, ІН, СНН), 4,38-4,69 (м, 1Н, СНН), 5,13 (дд, 925,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,38 (с, 2Н, СНге), 7,33 (дд, 9У-7,8, 10,5 Гц, 2Н, Ак), 7,41-7,59 (м, 1Н, Ак), 7,75 (кв, уУ-8,3 Гц, 4Н, Аг), 10,99 (с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 22,37, 31,16, 45,03, 51,56, 68,58, 114,94, 115,47, 124,16 (кв, У-270,8 Гц), 125,33 (кв, 9У-3,8 Гц), 128,01, 128,41 (кв, 9-31,5 Гу), 129,84, 129,96, 133,39, 141,52, 153,17, 167,91, 170,96, 172,81; І СМ5 МН-419; Обчислено для
С21Ні?7М2О4Ез--0,2 НО: С, 59,77, Н, 4,16, М, 6,64; Знайдено: С, 59,66, Н, 4,12, М, 6,52. 5.166 / 3-І(4--3-:БРОМ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-
ДІОН оо
ВГ МН
М о
С
Стадія 1: 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноат (300 мг, 0,897 ммоль), М, М-діїзопропілетиламін (157 мкл, 0,897 ммоль) і К2СОз (124 мг, 0,897 ммоль) суспендували в ЮОМЕ (5 мл). Через 10 хвилин додавали 1-бром-3-бромметил-бензол (224 мг, 0,897 ммоль) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Видалення ЮОМЕ у вакуумі дало залишок, який розділяли між ЕЮАсСі0,2 н.
водним розчином НСІ. Шар ЕТАс промивали сольовим розчином, висушували (Маг250О»4) і концентрували у вакуумі, отримуючи 450 мг трет-бутилового ефіру 2-(4-(3-бром-бензилокси)- 1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі жовто-коричневого масла.
ГсеМ5 МН.503, 505. Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До розчину трет-бутилового ефіру 2-І4-(3-бром-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-4--карбамоїл-масляної кислоти (450 мг) в дихлорметані (5 мл) додавали ТРА (1,5 мл), і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин (СМ5 показала, що видалення захисної групи було повним). Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і отриману тверду речовину розтирали з Е2О і потім збирали фільтрацією. Висушування твердої речовини у вакуумі дало 400 мг 2-(4-(3-бром-бензилокси)-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі твердої речовини жовто- коричневого кольору. Цей матеріал використовували без подальшого очищення.
Стадія 3: До розчину 2-І4-(3-бром-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл- масляної кислоти (400 мг, 0,897 ммоль, передбачаючи теоретичний вихід з попередньої стадії) в ОМЕ (5 мл) додавали СОЇ (145 мг, 0,897 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70"С і перемішували протягом ночі. Через 21 годину додавали каталітичну кількість ОМАР, потім інший еквівалент СОЇ. Суміш перемішували при 80"С протягом додаткових 15 годин. Реакційну суміш охолоджували на ванні з льодом, і сирий продукт осаджували додаванням 0,2 н. водного розчину НСІ. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали рясно водою і висушували у вакуумі, отримуючи 150 мг сирого продукту. Цей сирий продукт розчиняли в ОМЕ ї очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах), і фракції збирали мас- триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-(3-бром- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (80 мг, 2195 об'єднаний вихід для стадії 1 і стадії 2): ВЕРХ: УМаїег5 бЗуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 ацетонітрил/0,195 НзРоОх, 4,59 хв. (95,595); Т. пл.: 238- 240"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н,
СНН), 2,81-3,02 (м, 1Н, СНН), 4.28 (д, 9-17,4 Гц, ТН, СНН), 4,45 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,26 (с, 2Н, СНе), 7,25-7,42 (м, ЗН, Ак), 7,45-7,59 (м, ЗН, Ак), 7,70 (д, 9-1,7
Зо Гц, 1Н, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); Сб ЯМР (ДМСО-йв) б 22,26, 31,09, 45,00, 51,51, 68,48, 114,87, 115,34, 121,61, 126,52, 129,75, 129,88, 130,15, 130,61, 130,74, 133,30, 139,36, 153,15, 167,86, 170,88, 172,74; І СМ5 МН-429, 431; Обчислено для СгоНі7М2О4-0,8 НгО: С, 54,14; Н, 4,23; М, 6,31; Вг, 18,01, Знайдено: С, 53,92; Н, 3,88; М, 6,32; Ві, 18,16. 5167 4-(2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-4-ІЛОКСИ)МЕТИЛ)-М, /- М-
ДИМЕТИЛБЕНЗОЛ СУЛЬФОНАМІД ее) Н
Ї о М
ЯМ М 9) о)
ІФ:
Стадія 1: До розчину 4-(М, М-диметилсульфамоил)бензойної кислоти (1 г, 4,36 ммоль) в ТНЕ (10 мл) повільно додавали розчин гідриду бору в ТНЕ (1М, 8,72 мл, 8,72 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш гасили, додаючи по краплях воду (1 мл), і потім додавали ЗО мл води. Суміш насичували надлишком карбонату калію і екстрагували етилацетатом (3х40 мл), і об'єднані органічні шари висушували над Му950О». Розчинник випарювали під вакуумом, отримуючи 4-(гідроксиметил)-М,
М-диметилбензолсульфонамід (700 мг, 7595-ий вихід).
І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 2,59 (с, 6Н, СН», СН), 4,61 (д, 9У-5,9 Гц, 2Н, СНае), 5,44 (с, 1Н, ОН), 7,54- 7,62 (м, 2Н, Аг), 7,67-7,75 (м, 2Н, АГ).
Стадія 2: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (З ммоль/г, 0,69 г, 2,06 ммоль) додавали при ос до перемішуваної суспензії //5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаносату (300 мг, 1,03 ммоль) в ТНЕ (10 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл азодикарбоксилату (416 мг, 2,06 ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин, додавали 4-(гідроксиметил)-М, М-диметилбензолсульфонамід (443 мг, 2,06 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і фільтрували. Смолу промивали етилацетатом (7х10 мл). Об'єднаний фільтрат промивали водою і сольовим розчином,
розчинник випарювали, і сирий продукт очищали І5СО (40 г колонки, градієнт МеОнН/СНесі»г від 095 до 495 за 40 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4-(4-(М, М-диметилсульфамоил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноат (340 мг, 6895-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,93-2,36 (м, 4Н, СН», СН»), 2,62 (с, 6Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,40-4,66 (м, 2Н, СНе), 4,75 (дд, У-4,7, 10,2 Гц, 1ІН, СНН), 5,39 (с, 2Н, СНе), 7,21 (с, 1Н, МНН), 7,21-1,36 (м, 2Н, Аг), 7,43-7,53 (м, 1Н, Аг), 7,60 (с, 1Н, МНН), 1,13-7,85 (м, 4Н, АГ).
Стадія 3: До розчину /5-аміно-4-(4--4-(М, М-диметилсульфамоил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (573 мг, 1,17 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0 додавали трет-бутоксид калію (131 мг, ї ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 10 хвилин, нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 4 годин. Додавали додаткову кількість трет-бутоксид калію (40 мг, 0,4 ммоль) і суміш зберігали, перемішуючи протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили, додаючи водний розчин НСІ (Ін., 2 мл), і додавали по краплях воду (50 мл). Осад, що утворився, коректували фільтрацією, і сирий продукт ресуспендували з ацетонітрилом (10 мл), отримуючи 4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)-М, М-диметилбензолсульфонамід як тверду речовину білого кольору (260 мг, 4895-ий вихід); Т. пл.: 261-263"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,10 (м, ІН, СНН), 2,34-2,48 (м, ІН, СНН), 2,56 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н, СНН), 2,62 (с, 6Н, СНз, СНЗз), 2,82-3,03 (м, 1Н, СНН), 4,25-4,56 (м, 2Н, СНе), 5,13 (дд, У-4,9, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,39 (с, 2Н, СНе), 7,28-7,А41 (м, 2Н, Ак, 7,45-7,57 (м, 1Н, Аг), 7,73-7,83 (м, 4Н, Аг), 10,99 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,37, 31,15, 37,51, 45,04, 51,56, 68,56, 114,99, 115,54, 127,71, 127,95, 129,87, 129,96, 133,37, 134,20, 142,02, 153,19, 167,94, 170,96, 172,84; 1 СМ5 МН-458; ВЕРХ: УУаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 40/60 ацетонітрил/0,195 НзРО« ів-3,61 (98,5695); Обчислено для
Сг2НгзМзОв65--0,5 НгО: С, 56,64; Н, 5,19; М, 9,01; Знайдено: С, 56,62; Н, 5,18; М, 8,89. 5.168. 3-І(4--3-АМІНО-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-
ДІОН ро
Мне МА
М 0)
С
До суспензії 3-(4-(З-нітробензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (300 мг, 0,759
Зо ммоль) в етанолі (10 мл) додавали розчин дитіоніту натрію (661 мг, 3,79 ммоль) у воді (5 мл).
Суміш перемішували протягом 20 хвилин при температурі навколишнього середовища, потім концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ОМЕ, розчин пропускали через фільтр шприца, і фільтрат вводили на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 595 до 6095 ацетонітрилу за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-І(4-(3З-аміно-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- піперидин-2,6-діон (10 мг, З9о-ий вихід) як тверду речовину білого кольору: ВЕРХ: УМаїегв5
Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 ацетонітрил/0,195 НзРоОх», 4,17 хв. (95,695); Т. пл.: 109-1137"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,87-2,07 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, ІН, СНН), 2,81-3,02 (м, 1Н, СНН), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,41 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,00-5,20 (м, 5Н, СН», МН», СН), 6,46-6,55 (м, 1Н, Ак), 6,59 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н, Аг), 6,62- 6,70 (м, 1Н, Аг), 7,01 (т, 9У27,7 Гц, 1Н, Аг), 7,30 (дд, У-7,6, 9,8 Гц, 2Н, Аг), 7,41-7,53 (м, 1Н, АГ), 10,94 (уш.с, 1ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,38, 31,21, 45,10, 51,58, 69,95, 112,74, 113,49, 114,84, 114,98, 115,08, 128,93, 129,78, 129,87, 133,26, 137,14, 148,80, 153,60, 168,02, 170,99, 172,83; І СМ5 МН-З366; Обчислено для СгоНіоМзО4: С, 65,74; Н, 5,24; М, 11,50, Знайдено: С, 58,81; Н, 5,20; М, 9,99. 5.169 3-І4--3,.4-ДИФТОР-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН- 2,6-ДІОН оо
МН
Е
С
Стадія 1: Розчин метилового ефіру 3-ацетокси-2-бромметил-бензойної кислоти (1,0 г, 3,48 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали до перемішуваної суспензії 4,5-діаміно-5-оксо-трет- бутилпентаноат гідрохлориду і М, М-діїзопропілетиламіну (1,4 мл, 7,66 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 3,5 годин при температурі навколишнього середовища. Додавали оцтову кислоту (0,5 мл), і температуру підвищували до 60"С. Через З дні до реакційної суміші додавали воду (2 мл), температуру підвищували до 80"С, і суміш перемішували протягом ще З днів. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища. Додавали піперидин (1 мл), і перемішування продовжували протягом додаткових б годин при температурі навколишнього середовища.
Суміш концентрували у вакуумі, щоб видалити велику частину летких компонентів. Отримане в'язке масло розділяли між ЕАс (200 мл) і 0,2 н. НОСІЇ (50 мл). Водний шар екстрагували додатковим ЕОАс (150 мл). Шари ЕАс об'єднували, висушували (Маг504) і концентрували на роторному випарнику, отримуючи 1,16 г сирого продукту в формі брудно-білої піни. Очищення цієї піни на колонці для флеш-хроматографії 5іО2 (СотрбіРіази, 40 г попередньо заповнена колонка 5іО», градієнт ЕІОАс/Гексани) давало трет-бутиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-масляної кислоти в формі білої піни (740 мг, 6395-ий вихід). Ї СМ5
МН-335. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,24-1,37 (м, 9Н, ІВи), 1,81-2,06 (м, ЗН, СНН, сна»), 2,08-2,27 (м, 1ТН, СНН), 4,32 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,49 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,71 (дд, 9-41, 101 Гц, 1Н,
СН), 6,88-7,04 (м, 1Н, Аг), 7,08-7,23 (м, 2Н, Аг, МН), 7,26-7,40 (м, 1Н, Аг), 7,55 (уш.с, 1Н, МН), 10,02 (с, 1Н, ОН).
Стадія 2: Суспензію трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл)-масляної кислоти (250 мг, 0,748 ммоль), М, М-діїзопропілетиламіну (130 мкл, 0,748 ммоль) і С52С0Оз (244 мг, 0,748 ммоль) в ОМЕ (5 мл) перемішували протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища, з подальшим додаванням 4-хлорметил-1,2- дифторбензолу (122 мг, 0,748 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 годин, потім концентрували у вакуумі, отримуючи сирий продукт трет- бутиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(3,4-дифтор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-
Зо масляної кислоти як тверду речовину жовто-коричневого кольору (344 мг). Цю тверду речовину забирали в сухому ТНЕ (5 мл), і твердий КОЇїВи (84 мг, 0,747 ммоль) додавали в одній частині при перемішуванні. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 40 хвилин, потім реакційну суміш гасили додаванням ін. водного розчину НСІ (15 мл).
Отриману суспензію розбавляли далі водою, і тверду речовину збирали фільтрацією, промивали додатковою кількістю води, і висушували відсмоктування на лійці з фільтром. Тверду речовину розчиняли в мінімальній кількості ОМЕ і очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,196 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-(3,4-дифтор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл|-піперидин-2,6-діон (140 мг, 4895-ий вихід) як тверду речовину білого кольору: ВЕРХ: М/аїег5 бЗуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 40/60 ацетонітрил/0,195 НзРоОх», 5,53 хв. (97,996); Т. пл.: 228-230"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,08 (м, ІН, СНН), 2,32-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,67 (м, ІН, СНН), 2,81-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,28 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 7,23-7,41 (м, ЗН, Аг), 7,41-7,54 (м, 45. 2Н, Ап, 7,59 (ддд, 9-1,9, 8,0, 11,4 Гц, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 31,16, 45,04, 51,56, 68,17, 114,93, 115,44, 116,76 (д, дсев-17,6 Гц, ), 117,52 (д, Усвє-17,6 Гц), 124,52 (дд, дс-є-3,3, 6,6 Гуц,), 129,81, 130,00, 133,36, 134,42 (дд, дсе-в-3,3, 5,5 Гц,), 149,12 (дд, дс-
Е223,2, 245,3 Гц), 149,44 (дд, Усв-23,2, 245,8 Гц,), 153,14, 167,93, 170,95, 172,81; СМ5 МН-З387;
Обчислено для СгоНівєБ2М2О4-0,7 НгО: С, 60,21; Н, 4,39; М, 7,00; Е, 9,52, Знайдено: С, 60,13; Н, 4,09; М, 6,91; Е, 9,45. 5.170 3-(4--4--ЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСОЇІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
МН
М о що:
До суміші трифенілфосфіну на полімерній підкладці (0,75 г, 2,26 ммоль) і 5-аміно-4-(4- гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,30 г, 1,03 ммоль) в ТНЕ (20 мл), охолодженої до 0"С, додавали по краплях РІАО (0,45 мл, 2,26 ммоль). Потім додавали 4- етилбензиловий спирт (0,16 мл, 1,23 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 години і потім при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш потім фільтрували через целіт. Целіт промивали етилацетатом (100 мл). Фазу етилацетату промивали водою, висушували з використанням Мо95О»4, і розчинник випарювали. Залишок очищали флеш-І5СО (40 г колонки, градієнт Е(ОАс/Гексани від 50/50 до 100/0 за 20 хвилин, елююючи продукт при 100/0). Розчинник випарювали, і 5-аміно-4-(4-(4-етилбензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноат отримували в формі липкої прозорої твердої речовини (0,20 г, 4895-ий вихід). До цієї твердої речовини, що перемішується в ТНЕ (10 мл) і охолодженої до 0"С, додавали КОЇВи (0,05 г, 0,46 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом З годин. До реакційної суміші додавали оцтову кислоту (1 мл). Додавали етилацетат (100 мл) і суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х100 мл) і сольовим розчином (100 мл) і висушували (Мо9505). Після фільтрації осушувача, розчинник концентрували, отримуючи 3-(4-(4-етилбензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,12 г, 6995-ий вихід): ВЕРХ: УмМаїег5 буттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт: ацетонітрил/0,195 НзРОх, 10/90-90/10 за 15 хв., 90/10 на 5 хв., 12,96 хв. (98,1695); Т. пл.: 158-160"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,17 (т, У-7,6 Гц, ЗН, СН), 1,82- 2,13 (м, ІН, СНН), 2,31-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,72 (м, ЗН, СНН, СнНае), 2,78-3,10 (м, ІН, СНН), 4,24 (д, 9-17,4 Гц, 1ТН, СНН), 4,40 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-4,9, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,20 (с, 2Н, СнНг), 6,83-7,95 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 4Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 15,58, 22,33, 27,85, 31,18, 45,06, 51,55, 69,44, 114,96, 115,15, 127,82, 127,86, 129,77, 129,93, 133,27, 133,82, 143,59, 153,48, 167,99, 170,96, 172,81; І! СМ5 МН-379; Обчислено для С2г2Нг2М2Ол-0,7 НгО: С, 67,57; Н, 6,03; М, 7,16; Знайдено: С, 67,40; Н, 5,87; М, 7,12. 5171 3-(4--4-ГІДРОКСИМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Коо) ро
Мн
М і) но 6)
Стадія 1: Суспензію трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл)-масляної кислоти (1,5 г, 4,49 ммоль), М, М-діїзопропілетиламіну (784 мкл, 4,49 ммоль) і КабОз (620 мг, 4,49 ммоль) в ОМЕ (15 мл) перемішували протягом 5 хвилин при температурі навколишнього середовища, з подальшим додаванням (4-хлорметил-феніл)- метанолу (902 мг, 4,49 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 годин, потім нагрівали до 70"С протягом З годин. До суміші додавали піперидин (800 мкл), щоб видалити неспожитий (4-хлорметил-феніл)-метанол. Суміш перемішували протягом додаткових 18 годин при 70"С. Суміш розбавляли водою (50 мл) і
Ес (200 мл). Величину рН водного розчину доводили до рН 4 з використанням Ін. НСІ, і фази розділяли в ділильній лійці. Водний шар насичували Масі і екстрагували додатковим
ЕЮАс (200 мл). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували (Маг25054) і концентрували на роторному випарнику, отримуючи 3,5 г жовто-коричневого масла.
Частину цього масла (2,1 г) очищали на колонці для флеш-хроматографії 510» (СотрбіРіазн, 80 г попередньо заповнена колонка 5іО2, градієнт МеОН/дихлорметан), отримуючи трет- бутиловий ефір 4-карбамоїл-2-(4-(4-гідроксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти в формі білої піни (1,1 г, 9095-ий вихід, з розрахунку на обчищену частину): "Н
ЯМР (ДМСО-дв) б 1,39 (с, 9Н, 1Ви), 2,00-2,13 (м, ЗН, СНН, СН»), 2,13-2,91 (м, 1Н, СНН), 4,41 (с, 2Н, СнНае), 4,50 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н, СНе), 4,69 (дд, уУ-4,6, 10,3 Гц, 1Н, СН), 5,19 (т, У-5,7 Гц, 1Н, ОН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 6,75 (уш.с, 1Н, МН), 7,22 (уш.с, 1Н, МН), 7,25-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,53 (м, ЗН,
Аг); 36 ЯМР (ДМСО-дв) б 24,69, 27,56, 31,50, 44,78, 54,08, 62,60, 69,45, 81,42, 114,97, 115,18, 126,52, 127,57, 129,71, 130,03, 133,27, 134,86, 142,40, 153,42, 168,12, 169,85, 172,94; І СМ5
МН-455.
Стадія 2: КОЇВи (1,1 мл, 1,1 ммоль, 1 М в ТНЕ) додавали через шприц до перемішуваної суміші трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-2-(4-(4-гідроксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл|- масляної кислоти (500 мг, 1,1 ммоль) в ТМЕ (20 мл). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години і потім додавали ще 100 мкл КОЇВи. Через 6 годин реакційну суміш гасили, переносячи в 1н. водний розчин НСІ (10 мл). Суміш розбавляли ЕІОАс (150 мл) і їн. МанСОз (35 мл). Водний шар промивали додатковим ЕТОАс (100 мл). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували (Маг50О4) і концентрували на роторному випарнику, отримуючи сирий продукт в формі твердої речовини (300 мг). Частину цієї твердої речовини (-127 мг) розчиняли в мінімальній кількості ОМЕ і очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 595 до 6095 ацетонітрилу за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували, концентрували у вакуумі, і залишкову воду ліофілізували, отримуючи 3-(4-(4- гідроксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (115 мг, 5595-ий вихід, з розрахунку на обчищену частину): ВЕРХ:
Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70 ацетонітрил/0,195 НзРох, 3,30 хв. (97,295); Т. пл.: 220-2227С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 1Н,
СНН), 2,52-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,81-2,99 (м, ІН, СНН), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,41 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,50 (д, 9У-5,5 Гц, 2Н, СНг), 5,10 (дд, 9У-5,2, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,18 (т, У-5,8
Гц, 1Н, ОН), 5,23 (с, 2Н, СНаг), 7,25-7,38 (м, 4Н, Ап, 7,39-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); С
ЯМР (ДМСО-ав) б 22,31, 31,18, 45,07, 51,56, 62,60, 69,42, 115,01, 115,18, 126,49, 127,52, 129,76, 129,96, 133,28, 134,87, 142,38, 153,43, 167,99, 170,96, 172,81. | СМ5 МН-З381; Обчислено для б21НгОМ2О5-0,3 НгО: С, 65,38; Н, 5,38; М, 7,26, Знайдено: С, 65,44; Н, 5,43; М, 7,29.
Зо 5172 3-4--4-ДІЕТИЛАМІНОМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН СІЛЬ МУРАШИНОЇ КИСЛОТИ оо н неСоОоНн «о віт р о
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,50 г, 1,72 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали карбонат калію (0,24 г, 1,72 ммоль) їі (4-бромметил-бензил)-діетиламін (0,88 г, 2,42 ммоль) в ОМЕ (3 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і нагрівали при 70"7С протягом трьох годин. Суміш очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 3-(4-(4- діетиламінометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон як сіль мурашиної кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,15 г, 2095-ий вихід);
ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 15/85 іп 10 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРоОх), 7,31 хв. (95,595); Т. пл.: 210-2129С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,98 (т,
У-7,1 Гц, 6Н, 2СНаз), 1,92-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,41-2,49 (м, 5Н, 2СН», СН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,98 (м, 1Н, СНН), 3,56 (с, 2Н, СН»), 4,21-4,47 (м, 2Н, СН»е), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н,
МСН), 5,22 (с, 2Н, СНае), 7,29-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (уш.с, ІН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 11,95, 22,83, 31,68, 45,59, 46,52, 52,06, 56,93, 69,93, 115,46, 115,70, 128,07, 129,14, 130,29, 130,42, 133,77, 135,48, 139,85, 153,98, 168,49, 171,45, 173,31; | СМ5 МН-436; Обчислено для С2г5НгоМзО4:2,5НСООН: С, 59,99; Н, 6,22; М, 7,63; Знайдено: С, 51,24; Н, 5,88; М, 6,38. 5.173 3-(4--4-ЕТИЛАМІНОМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ГІДРОХЛОРИД о о Н но Фо (У
М , авт
Н (Ф)
Етиламін (4,24 мл, 8,48 ммоль, 2,0 М в ТНЕ) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-хлорметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти (0,73 г, 1,70 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш концентрували і обмінювали в ЮОМЕ (10 мл). До розчину додавали карбонат калію (0,23 г, 1,70 ммоль), і суміш нагрівали при 80"С протягом трьох годин.
Розчинник випарювали і потім перемішували в 2М НСІ в простому ефірі (5 мл) протягом однієї години, фільтрували і перемішували в метиленхлориді (8 мл) протягом двох годин, знов фільтрували і висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 3-(4-(4-етиламінометил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (0,126 г, 2995-ий вихід); ВЕРХ: МУаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРоОзх), 4,89 хв. (93,295); Т. пл.: 273-2752С; Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,93-2,05 (м, 1ТН, СНН), 2,36-2,47 (м, ІН, СНН), 2,54-2,66 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,01 (м, ЗН, СН», СНН), 4,11 (т, 925,9 Гц, 2Н, СНе), 4,22-4,51 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,29 (с, 2Н, СН»), 7,21-71,38 (м, 2Н, Аг), 7,43-7,63 (м, 5Н, Аг), 9,20 (уш.с, 2Н, МНоСІ), 10,98 (с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО-св) б 10,83, 22,38, 31,21, 41,63, 45,12, 49,11, 51,62, 69,01, 115,03, 115,33, 127,80, 129,81, 130,00, 130,10, 131,83, 133,35, 137,37, 153,30, 167,98, 170,98, 172,85; | СМ5 МН-408; Обчислено для СгзНа5МзО Нео, 5 НгО: С, 60,99; Н, 6,01; М, 9,28; СІ, 7,83, Знайдено: С, 60,65; Н, 6,01; М, 9,12; СІ, 7,66. 5.174. 3-(4--А(ХЛОРАМІНО)МЕТИЛІБЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН- 2,6-ДІОН ГІДРОХЛОРИД о о чн дово йо
Стадія 1: До суміші трифенілфосфіна на полімерній підкладці (0,93 г, 3,54 ммоль) і 5-аміно- 4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,47 г, 1,61 ммоль) в ТНЕ (20 мл), охолодженої до 0"С, додавали по краплях ОІАО (0,70 мл, 3,54 ммоль). Потім додавали трет-
Зо бутиловий ефір 4-гідроксиметил-бензил)-карбамінової кислоти (0,46 г, 1,93 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 години і потім при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш потім фільтрували через целіт. Целіт промивали етилацетатом (100 мл). Розчинник випарювали. Залишок очищали флеш-І5СО (40 г колонки, градієнт ЕТОАс/Гексани від 50/50 до 100/0 за 30 хвилин, елююючи продукт при 80/20).
Розчинник випарювали, і 5-аміно-4-(4-(4-(трет-бутоксикарбоніламіно)метил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат отримували як липку прозору тверду речовину (0,34 г, 4195-ий вихід). До цієї твердої речовини, що перемішується в ТНЕ (15 мл) і охолодженої до 0"С, додавали КОЇВи (0,07 г, 0,65 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 1,5 годин.
До реакційної суміші додавали оцтову кислоту (1 мл). Додавали етилацетат (100 мл) і суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х100 мл) і сольовим розчином (100 мл) і висушували (М95054). Після фільтрації осушувача розчинник концентрували, отримуючи 4-((2- (2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)бензил-трет-бутилкарбамат як світло- рожеву тверду речовину (0,25 г, 8195-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Буттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт: ацетонітрил/0,195 НзРО», 10/90-90/10 за 15 хв., 90/10 на 5 хв., 12,06 хв. (98,12965).
Стадія 2: До розчину 4-((2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)бензил- трет-бутилкарбамату (0,10 г, 002 ммоль) в ТНЕ (40 мл) протягом 15 хвилин барботували газоподібну НОСІ. Розчинник потім упарювали. До залишку додавали воду (10 мл) і суміш фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок перемішували в простому ефірі протягом ночі.
Тверду речовину потім відфільтровували і висушували в сушильній шафі при 40"С, отримуючи 3-(4-(4-((хлораміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (0,08 г, 9495-ий вихід); Т. пл.: 198-200"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,86-2,12 (м, ІН, СНН), 2,34-2,49 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,69 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,05 (м, ІН, СНН), 4,02 (кв, У-5,6 Гц, 2Н, СН»), 4,27 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,43 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1ТН, СН), 5,28 (с, 2Н, СН»), 7,21-7,40 (м, 2Н, Ак), 7,40-7,73 (м, 4Н, Аг), 8,45 (уш.с,
ЗН, МНЗСІ), 10,97 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 31,18, 41,85, 45,09, 51,59, 69,01, 115,00, 115,28, 127,77, 129,06, 129,77, 129,97, 133,33, 133,75, 136,87, 153,26, 167,96, 170,96, 172,83; ГСМ5 МН-З380; Обчислено для Сг21іНг2МзО4Сін-1,5 НгО: С, 56,95; Н, 5,69; М, 9,49;
Знайдено: С, 56,81; Н, 5,61; М, 9,37. 5.175 3-(4--4-(2-МЕТОКСІЕТИЛАМІНО)МЕТИЛІБЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-
ІЛУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ФОРМІАТ оо
МН нсоон «о
НМ й о ро)
Стадія 1: До розчину 5-аміно-2-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо- трет-бутилпентаноату (250 мг, 0,529 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 2-метоксіетанамін (0,068 мл, 0,793 ммоль) і СІЕА (0,138 мл, 0,793 ммоль). Отриману суміш перемішували при
Б50"С протягом 1,5 годин, потім додавали додаткову кількість 2-метоксіетанаміну (150 мкл).
Температуру підвищували до 60"С, і суміш перемішували протягом ще 2,5 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, використовуючи роторний випарник, отримуючи 5-аміно-2-(4-(4- ((2-метоксіетиламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноат в формі білої піни (295 мг, передбачуваний теоретичний вихід). ЇСМ5 МН-512. Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: 5-аміно-2-(4-(4-((2-метоксіетиламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксо-трет-бутилпентаноат (0,528 ммоль, передбачуваний теоретичний вихід з попередньої стадії) забирали в сухому ТНЕ (5 мл). До перемішуваної суспензії при температурі навколишнього середовища по краплях додавали КОЇїВи (0,581 мл, 0,581 ммоль, 1,0 М в ТНЕ).
Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин, і потім додавали додаткову кількість КОЇВи (176 мкл). Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім обробляли додатковою кількістю КОЇВи (176 мкл). Через 6 годин додавали заключну частину КОЇВИи, і суміш перемішували протягом 2 годин.
Реакційну суміш гасили, переносячи в 2 М розчин мурашиної кислоти в МесМ на ванні з льодом. Суміш концентрували у вакуумі, використовуючи роторний випарник, отримуючи масло, яке розчиняли в мінімальному ОМЕ і очищали ін'єкцією на колонці для препаративної
ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 595 до 3095 Месм за 12 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, і залишкову воду ліофілізували, отримуючи 3-(4- (4-(2-метоксіетиламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон форміат як тверду речовину білого кольору (80 мг, 3595-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5956-9595 за 10 хв., ацетонітрил/0,195 НзРО4, 5,64 хв. (95,695); Т. пл.: 200-202"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, ІН, СНН), 2,52-2,62 (м, 1Н, СНН), 2,65 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н, СН»), 2,82-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,23 (с, ЗН, ОСН»), 3,40 (т, 9-5,7 Гц, 2Н, СНО), 3,73 (с, 2Н, СНМ), 4,28 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,4 Гц, 1ТН, СНН), 5,01-5,16 (м, 1Н, СН), 5,22 (с, 2Н, СНгО), 7,23-7,39 (м, 4Н, Ап), 7,40-7,55 (м, ЗН, Ак), 8,07-8,55 (м, ІН, НСООН), 10,39-11,40 (м, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,31, 31,18, 45,07, 47,62, 51,56, 52,33, 57,95, 69,41, 71,33, 114,97, 115,18, 127,61, 128,09, 129,77, 129,95, 135,28, 134,92, 140,17, 153,45, 167,99, 170,95, 172,81; ІСМ5 МН-438; Обчислено для
СгаНг?МзО5 НСООН»2,8 НО: С, 56,24; Н, 6,53; М, 7,87, Знайдено: С, 56,13; Н, 6,18; М, 7,75. 5.176 3-(4-А--К«МЕТИЛФЕНІЛАМІНО)-МЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М
ФІ но
М о
М-Метиланілін (0,55 мл, 5,00 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4- (хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (0,72 г, 1,67 ммоль) в
ОМЕ (15 мл). Суміш перемішували при 50"С протягом двох днів. До суміші додавали карбонат калію (0,23 г, 1,67 ммоль), і суміш нагрівали при 70"С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищали на колонці з силікагелем (градієнт СНеСіІ» /"ЕЮАсС від 595 ЕОАс в СНеСі до 5095), отримуючи 3-(4-4-(метилфеніламіно)-метил|-бензилокси)-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,29 г,
З79о-ий вихід); ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРоОзх): 6,20 хв. (98,4965);
Т. пл.: 201-203"С, "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,91-1,98 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,62 (м, ІН, СНН), 2,82-2,97 (м, 1ТН, СНН), 3,01 (с, ЗН, СнНвз), 4,19-4,45 (м, 2Н, СН»), 4,57 (с, 2Н, СНае), 5,10 (дд, У-5,2, 13,3 Гц, 1Н, МСН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 6,60 (т, 9-7,3 Гц, 1Н, Аг), 6,70 (дд, У-0,9, 8,9
Гу, 2Н, Аг), 7,09-7,18 (м, 2Н, Аг), 7,22 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,29-7,36 (м, 2Н, Ак), 7,39-7,53 (м, ЗН,
Аг), 10,96 (с, 1ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,20, 38,60, 45,09, 51,56, 55,05, 69,36, 111,99, 114,92, 115,21, 115,84, 126,85, 127,97, 128,95, 129,81, 129,95, 133,29, 134,95, 139,02, 148,97, 153,48, 168,01, 170,96, 172,83; СМ МН-470; Обчислено для Сг8вНг7МазО4-0,3 НО: С, 70,81; Н, 5,86; М, 8,85; Знайдено: С, 70,51; Н, 5,66; М, 8,71. 5.177. 3-(4-(4-(БІС2-МЕТОКСІЕТИЛУАМІНООУМЕТИЛІБЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
МН
М )
ОО ли ; ре;
Стадія 1: До розчину 5-аміно-2-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо- трет-бутилпентаноату (250 мг, 0,529 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали біс(2- метоксіетил)амін (106 мг, 0,793 ммоль) і М, М-діізопропілетиламін (0,138 мл, 0,793 ммоль).
Отриману суміш перемішували при 60"С протягом 2 днів. Суміш концентрували у вакуумі,
Зо використовуючи роторний випарник і далі висушували у вакуумній сушильній шафі протягом ночі, отримуючи 5-аміно-2-(4-(4-(біс(2-метоксіетил)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)у-5-оксо-трет-бутиллплентаноат в формі масла бурштинового кольору (320 мг). Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: 5-аміно-2-(4-(4-(біс(2-метоксіетил)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксо-трет-бутилпентаноат (0,528 ммоль, передбачуваний теоретичний вихід з попередньої стадії) забирали в сухому ТНЕ (5 мл). До перемішуваної суспензії при температурі навколишнього середовища додавали по краплях КОЇВи (0,581 мл, 0,581 ммоль, 1,0 М в ТНЕ).
Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 48 годин, потім до реакційної суміші додавали додатковий КОЇВи (200 мкл, 0,2 ммоль), і суміш перемішували протягом З годин. Додавали іншу частину КОЇВи (400 мкл, 0,4 ммоль) (загальна кількість КОЇВи 1,18 ммоль). Приблизно через 15 хвилин ЇСМ5 показала, що циклізація була повною. Реакційну суміш охолоджували при 0"С і гасили мурашиною кислотою (500 мкл), і концентрували з використанням роторного випарника, отримуючи масляний залишок, який розчиняли в НгО і ОМЕ (2 мл/6б мл) і фільтрували на шприцевому фільтрі (0,2 у поліпропілену).
Фільтрат очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 595 до 30905
МесмМм за 12 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, і залишкову воду ліофілізували, отримуючи 3-(4-(4-(біс(2- метоксіетил)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (110 мг, 4295-ий вихід для стадії 1 і стадії 2): ВЕРХ: УУаїетв бЗуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 ацетонітрил/0,195 НзРоОх, 3,22 хв. (95,4965); Т. пл.: 105-107"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,89-2,05 (м, ІН, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,60 (м, 1Н, СНН), 2,62 (т, 9-6,1 Гц, 4Н, 2хСНе), 2,80-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,20 (с, 6Н, 2хОНз), 3,39 (т, У-6,1 Гц, 4Н, 2хСН»), 3,62 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, у-17,4 Гц, 1ТН, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,2, 13,1 Гц, 1Н, СНН), 5,22 (с, 2Н, СНгО), 7,28-7,37 (м, 4Н, Ак), 7,38-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (уш.с, 1Н, МН); "С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 31,18, 45,07, 51,55, 52,99, 57,98, 58,52, 69,44, 70,57, 114,97, 115,18, 127,55, 128,52, 129,77, 129,93, 135,27, 134,95, 139,67, 153,48, 167,99, 170,95, 172,81; Обчислено для С27НззМзОв--0,7 НСООН-2 НгО: С, 59,01; Н, 6,86;
М, 7,45, Знайдено: С, 58,72; Н, 6,49; М, 7,32. 5.178 3--ДІЕТИЛАМІНО)ПРОПІЛ(4-(2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-1ІЛ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-4-
ІЛОКСИ)УМЕТИЛІУБЕНЗИЛ) ТРЕТ-БУТИЛКАРБАМАТ де)
Мн
А У
Ом г о р.
Стадія 1: У ккруглодонну колбу вміщували 5-аміно-4-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноат (1,0 г, 2,321 ммоль) в ацетонітрилі (Об'єм: 30 мл), отримуючи безбарвний розчин. Додавали М1, М1-діетилпропан-1,З-діамін (0,907 г, 6,96 ммоль).
Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом вихідних.
Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику. Отримане масло використовували на наступній стадії без якого-небудь очищення.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-(3-(діетиламіно)-пропіламіно)метил)бензилокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (1,218 г, 2,32 ммоль) в СНоСі» (30 мл) додавали
ВОСб2О (2,70 мл, 11,61 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували і очищали на колонці з силікагелем, елююючи метиленхлоридом і метанолом, отримуючи 5-аміно-4-(4-(4-(трет- бутоксикарбоніл(З-(діетиламіно)пропіл)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-
Зо оксометилпентаноат як прозоре масло (500 мг, 3596).
Стадія З: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-(трет-бутоксикарбоніл-(3- (діетиламіно)пропіл)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,5 г, 0,80 ммоль) в ТНЕ (20 мл) додавали трет-бутоксид калію (0,090 г, 0,80 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 10 хвилин і гасили, додаючи н. НСІ (2 мл), потім насичений
Мансо: (15 мл) і ЕІоАс (30 мл). Суміш екстрагували і розділяли. Органічний шар промивали сольовим розчином і концентрували на роторному випарнику. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем і елюювали сумішшю СНесСі2 /МеонН, отримуючи 3З-(діетиламіно)пропіл(4- ((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-)(1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)бензил)трет-бутилкарбамат в формі твердої речовини білого кольору (0,23 г, 4995). Т. пл.: 140-1427"С. ВЕРХ: Маїегт5 5уттеїйу
С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195 НзРОх в НО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: ін-5,15 хв. (95965). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,89 (т, 9-72
Гц, 6Н, СН»з, СН), 1,29-1,47 (м, 9Н, СН»з, СН»з, СНЗз), 1,48-1,62 (м, 2Н, СН»), 1,89-2,06 (м, 1Н,
СНН), 2,29 (т, У-7,0 Гц, 2Н, СН»), 2,37 (кв, У-7,2 Гц, 4Н, СН», СН»), 2,42-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54- 2,63 (м, 1Н, СНН), 2,80-2,98 (м, ІН, СНН), 3,00-3,23 (м, 2Н, СНе), 4,03-4,61 (м, 4Н, СнН»ь, СНае), 4,95-5,18 (м, 1Н, МСН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,12-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,65 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н,
МН). Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 11,52, 28,01, 31,16, 45,06, 46,01, 49,58, 51,55, 69,29, 78,64, 114,94, 115,20, 127,29, 127,83, 129,77, 129,93, 133,28, 135,30, 138,66, 153,42, 167,99, 170,95, 172,81;
ГСМ5 МН-593, Обчислено для СззНа«МаОв-0,1 НгО: С, 66,87; Н, 7,49; М, 9,42; Знайдено: С, 66,40; Н, 7,43; М, 9,27. 5.179 ТРЕТ-БУТИЛОВИЙ ЕФІР (|(4-(2-(2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСО-2,3-ДИГІДРО- 1Н-ІЗОІНДОЛ-4-ІЛОКСИМЕТИЛІ-БЕНЗИЛІ-(2-МОРФОЛІН-4-ІЛ-ЕТИЛ)-АМІНО|-ОЦТОВОЇ
КИСЛОТИ
Ге; о 9 нн ї М о
М оз то з
Стадія 1: До перемішуваного безбарвного розчину 5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)- 1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (1,18 г, 2,75 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) додавали 2-морфоліноетанамін (1,08 мл, 8,24 ммоль). Реакційна суміш негайно перетворилася в світло-зелений розчин. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчин упарювали, отримуючи світло-зелене масло, яке не було додатково охарактеризоване і яке використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 2: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((2- морфоліноетиламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (1,442 г, 2,75 ммоль) в дихлорметані (15 мл) додавали ди-трет-бутил бікарбонат (1,80 г, 8,25 ммоль).
Масу лімітуючого 5М приймали за 1,44 г, що відповідало теоретичному виходу з попередньої стадії. Масло очищали на колонці з силікагелем (градієнт Меон/СНесСі» від 195 до 995 за 50 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4-Чтрет-бутоксикарбонілметил-(2-морфолін-4-іл- етил)-аміно|-метил)-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі маслянистої твердої речовини (0,88 г, 5195 за дві стадії).
Стадія 3: До оперемішуваного розчину / 5-аміно-4-(4-(4-(трет-бутоксикарбоніл(2- морфоліноетил)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,36 г, 0,58 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0"С додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,07 г, 0,58 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили ін. НОЇ (2 мл), отримуючи прозорий безбарвний розчин. Цей розчин нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (до рН-7), отримуючи каламутну суміш, яку екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Фазу етилацетату концентрували і очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеЕОН/СНесі» від 195 до 595 за 30 хвилин), отримуючи трет-бутиловий ефір ((4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо- 2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензилі-(2-морфолін-4-іл-етил)-аміно|-оцтової кислоти як пінисту тверду речовину білого кольору (0,21 г, 6295-ий вихід); ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРоз), 5,38 хв. (97,495); Т. пл.: 110-1127"С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,29-
Коо) 1,49 (м, 9Н, ЗСН»), 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,25-2,39 (м, 6Н, ЗСН»), 2,44 (дд, 9У-4,5, 13,0 Гц, 1Н,
СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,00 (м, ІН, СНН), 3,15-3,29 (м, 2Н, СН»), 3,52 (т, У-4,6 Гц, 4Н, 2СНг), 4,19-4,49 (м, 4Н, СН», СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,23 (с, 2Н, СНае), 7,23-7,37 (м, 4Н, Ап), 7,41-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); б ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 28,02, 31,21, 43,30, 45,09, 49,37, 50,05, 51,58, 53,33, 55,95, 56,39, 66,17, 69,32, 78,84, 115,00, 115,23, 127,39, 127,83, 129,78, 129,97, 133,31, 135,30, 138,56, 153,43, 155,02, 168,01, 170,96, 172,83 (2 додаткові піки в алкільній області, можливо від двох атомів алкілу, близьких до атома азоту через присутність ротамеру); (СМ5 МН.-593; Обчислено для Сзг2НаоМа(07--0,1 НгО: С, 64,65; Н, 6,82; М, 9,42, Знайдено: С, 64,31; Н, 6,82; М, 9,24. 5.180 М-14-(2-(-2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСО-2,3-ДИГІДРО-1Н-ІЗОІНДОЛ-4-
ІЛОКСИМЕТИЛІ-БЕНЗИЛІ-М-(-2-МОРФОЛІН-4-ІЛ-ЕТИЛ)-ФОРМАМІД оо Н (Ф) М н-ї М 6) о ом
Стадія 1: До перемішуваного безбарвного розчину 5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)- 1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (1,18 г, 2,75 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) додавали 2-морфоліноетанамін (1,08 мл, 8,24 ммоль). Реакційна суміш негайно перетворилася в світло-зелений розчин. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційний розчин упарювали, отримуючи світло-зелене масло, яке не було далі охарактеризоване і яке використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 2: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((2- морфоліноетиламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (1,442 г, 2,75 ммоль) в дихлорметані (15 мл) додавали ди-трет-бутил бікарбонат (1,80 г, 8,25 ммоль).
Масу лімітуючого ЗМ приймали за 1,44 г, що відповідало теоретичному виходу з попередньої стадії. Масло очищали на колонці з силікагелем (градієнт Меон/СНесСі» від 195 до 995 за 50 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4-Чтрет-бутоксикарбонілметил-(2-морфолін-4-іл- етил)-аміно|-метил)-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі маслянистої твердої речовини (0,88 г, 5195 за дві стадії).
Стадія 3: До оперемішуваного розчину / 5-аміно-4-(4-(4-(трет-бутоксикарбоніл(2- морфоліноетил)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,36 г, 0,58 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0"С додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,07 г, 0,58 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили ін. НСІ (2 мл), отримуючи прозорий безбарвний розчин. Цей розчин нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-7), отримуючи каламутну суміш, яку екстрагували етилацетатом (2х20 мл).
Фазу етилацетату концентрували і очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеОН/СНесСі» від 195 до 595 за 30 хвилин), отримуючи трет-бутиловий ефір |(4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-З-іл)-1- оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|-бензил)-(2-морфолін-4-іл-етил)-аміно|-оцтової кислоти як пінисту тверду речовину (0,213 г, б295-ий вихід); ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРоз), 5,38 хв. (97,495); Т. пл.: 110-1127"С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,29- 1,49 (м, 9Н, ЗСН»), 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,25-2,39 (м, 6Н, ЗСН»), 2,44 (дд, 9У-4,5, 13,0 Гц, 1Н,
СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,00 (м, ІН, СНН), 3,15-3,29 (м, 2Н, СН»), 3,52 (т, У-4,6 Гц, 4Н, 2СНг), 4,19-4,49 (м, 4Н, СН», СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,23 (с, 2Н, СНае), 7,23-7,37 (м, 4Н, Ап), 7,41-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); б ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 28,02, 31,21, 43,30, 45,09, 49,37, 50,05, 51,58, 53,33, 55,95, 56,39, 66,17, 69,32, 78,84, 115,00, 115,23, 127,39, 127,83, 129,78, 129,97, 133,31, 135,30, 138,56, 153,43, 155,02, 168,01, 170,96, 172,83 (2 додаткові піки в алкільній області, можливо від двох атомів алкілу, близьких до атома азоту через присутність ротамеру); (СМ5 МН.-593; Обчислено для СзгНаоМаОз--0,1 НгО: С, 64,65; Н, 6,82; М, 9,42, Знайдено: С, 64,31; Н, 6,82; М, 9,24.
Стадія 5: До перемішуваного розчину 4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4- ілокси)метил)бензил(2-морфоліноетил)утрет-бутилкарбамату (042 г, 0,71 ммоль) в дихлорметані (5 мл) додавали суміш 2М НСі/простий ефір (4 мл). Білий осад формувався майже негайно. Суспензію перемішували протягом ночі і фільтрували, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи прозоре масло (0,22 г, 5895-ий вихід). Було виявлено, що воно є сумішшю бажаного продукту (1695 Н-ЯМР) і аміду на бензилі МН з мурашиною кислотою (8495 Н-ЯМР).
Стадія 6: До перемішуваної суміші 3-(4-(4-(2-морфоліноетиламіно)метил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (0,04 г, 0,08 ммоль) в дихлорметані (З мл) при температурі навколишнього середовища додавали етил форміат (6,04 мкл, 0,075 ммоль).
Суміш перемішували протягом однієї години, і додавали 0,12 мл етилформіату і перемішували протягом шести годин. Суміш упарювали, отримуючи тверду речовину білого кольору, до якої додавали простий діетиловий ефір (5 мл), перемішували і упарювали знов, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю речовину перемішували в етилацетаті (2 мл) і упарювали. Це повторювали ще два рази (додаючи 2 мл Е(Ас і потім упарювали). Отриману тверду речовину білого кольору висушували у вакуумній сушильній шафі протягом ночі, отримуючи М-(4-(2-(2,6- діоксо-піперидин-З-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-М-(2-морфолін-4- іл-етил)у-формамід як тверду речовину білого кольору (0,16 г, 7995-ий вихід); ВЕРХ УмМаїетв5
Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 10/90-95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРоз), 5,23 хв. (95,495); Т. пл.: 216-218"С; "Н ЯМР (ДМСО- дв) 6 1,91-2,05 (м, 1Н, СН), 2,23-2,36 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 2,36-2,47 (м, 1Н, СН), 2,53-2,66 (м, 1ТН, СН), 2,83-3,00 (м, 1Н, СН), 3,20 (т, 9-6,6 Гц, 1Н, СН), 3,27 (т, 9У-6,0 Гц, 1Н, СН), 3,51 (т, У-4,6
Гц, 4Н, СН», СН»), 4,20-4,46 (м, 2Н, СН»), 4,50 (Д, 9-5,1 Гц, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,2, 13,3 Гц, 1Н,
МСН), 5,24 (д, У-6,8 Гц, 2Н, СН»), 7,24-7,37 (м, 4Н, АН), 7,41-7,54 (м, ЗН, АН), 8,15 (с, 0,5 Н,
НОСОМ, через ротамер), 8,29 (с, 0,5 Н, НСОМ, через ротамер), 10,97 (с, ІН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-с6) б 22,36, 31,20, 38,09, 43,31, 44,74, 45,08, 50,21, 51,58, 53,14, 55,02, 56,11, 66,11, 66,17, 69,29, 115,01, 115,24, 127,78, 127,85, 127,99, 129,79, 129,97, 133,31, 135,47, 136,05, 60 137,11, 137,36, 153,41, 163,00, 163,31, 167,99, 170,96, 172,83 (4 додаткові піки в ароматичній області і 6 додаткових піків в алкільній області через ротамер); Ї!СМ5 МН.А521; Обчислено для
СгвНз2МаОв--0,6 НгО: С, 63,29; Н, 6,30; М, 10,54, Знайдено: С, 63,06; Н, 6,24; М, 10,35. 5.181 4-(2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-4-ІЛОКСИ)МЕТИЛ)-М-
МЕТИЛ-М-(2-МОРФОЛІНОЕТИЛІБЕНЗАМІД о о нн
М
М са
Стадія 1: 4-(Хлорметил)бензоїл хлорид (655 мг, 3,47 ммоль) додавали до перемішуваного розчину М-метил-2-морфоліноетанаміну (500 мг, 3,47 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин, і реакція була повною. До реакційної суміші додавали МанНсСоОз (водний розчин, насич. 30 мл). Розчин екстрагували ЕОАс (40 млх3). Органічні шари об'єднували і висушували на Мд5О». Суміш фільтрували і концентрували, отримуючи 4-хлорметил-М-метил-М-(2-морфолін-4-іл-етил)- бензамід як світло-коричневе масло (1,0 г, 9795-ий сирий вихід) ЇСМ5 МН-297; НН ЯМР (ДМСО-ав) а 2,07-2,25 (м, 2Н, СН»), 2,32-2,47 (м, 2Н, СН»), 2,82-3,01 (м, ЗН, СН»), 3,31 (с, ЗН,
СН»), 3,39-3,67 (м, 5Н, СНае), 4,80 (с, 2Н, СнНа»), 7,39 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,49 (д, 9-8,1 Гц, 2Н, Аї).
Стадія 2: До перемішуваної суміші 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (400 мг, 1,369 ммоль), 4-(хлорметил)-М-метил-М-(2- морфоліноетил)бензаміду (406 мг, 1,369 ммоль) і К»СОз (189 мг, 1,369 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали ОІРЕА (0,239 мл, 1,369 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З днів і потім нагрівали при 507С протягом 24 годин, після чого додавали КгСОз (100 мг, 0,82 ммоль) і нагрівали при 807С протягом 3,5 годин.
Реакційну суміш, об'єднану з іншим завантаженням реакції з 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноатом (100 мг, 0,34 ммоль), концентрували і очищали хроматографією ІБСО, отримуючи 4-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4- ілокси)метил)-М-метил-М-(2-морфоліноетил)бензамід як тверду речовину білого кольору (135 мг, 1595-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80, (ацетонітрил/0,195 НзРО»х), 2,1 І хв. (9895); Т. пл.: 120-1227С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,28-2,37 (м, 4Н, СН», СН»), 2,39-2,46 (м, ІН, СНН), 2,44-2,52 (м, 2Н, СН»), 2,54-2,66
Зо (м, ІН, СНН), 2,79-2,91 (м, 1Н, СНН), 2,94 (с, ЗН, СН), 3,44 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н, СН»), 3,52 (т, У-4,7
Гц, 4Н, СН», СНе), 4,32 (д, 9-17,2 Гц, 1Н, СНН), 4,43 (д, 9-17,2 Гц, 1Н, СНН), 5,04 (дд, У-5,3, 13,0
Гц, 1Н, СНН), 5,28 (с, 2Н, СНг), 7,24-7,57 (м, 7Н, Аг), 10,62 (с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 22,36, 31,16, 37,28, 43,50, 45,06, 51,56, 53,28, 55,04, 66,16, 69,03, 114,99, 115,32, 126,87, 127,29, 129,78, 129,96, 133,33, 136,39, 137,66, 153,32, 167,96, 170,95, 172,81; І СМ5 МН-521; Обчислено для СгеНаг2МаОваи1,3 НгО: С, 61,82; Н, 6,41; М, 10,30; Знайдено: С, 61,73; Н, 6,29; М, 10,11. 5.182 4-(2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-1ІЛ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-4-ІЛОКСИ)МЕТИЛ)-М-(2- (ПІПЕРИДИН-1-ІЛЕТИЛ)ІБЕНЗАМІД о о нн
М
-иМ й о
Стадія 1: 4-(Хлорметил)бензоїл хлорид (1,474 г, 7,80 ммоль) додавали при температурі навколишнього середовища до перемішуваного розчину 2-(піперидин-1-іл)етанаміну (1 г, 7,80 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл). Отриманий прозорий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хвилин, і реакція була повною. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАсС (50 мл) і екстрагували МансСоз (водний розчин, насич. 30 мл). Водний шар знов екстрагували ЕІОАс (2х25 мл). Органічні шари об'єднували і висушували Мао5О». Суміш фільтрували і концентрували, отримуючи 4-хлорметил-М-(2-піперидин-1-іл-етил)-бензамід як світло-коричневу тверду речовину (2,46 г, 10995-ий сирий вихід); ЇСМ5 МН-281; "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,29-1,57 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 2,30-2,46 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 3,26-3,45 (м, 2Н,
СНа), 4,80 (с, 2Н, СНае), 7,51 (д, У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 7,82 (д, У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 8,40 (т, У-5,5 Гц, 1Н,
МН).
Стадія 2: К2СОз (284 мг, 2,053 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4- гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (600 мг, 2,053 ммоль) і 4-(хлорметил)-М- (2-(піперидин-1-іл)оетил)/бензаміду (576 мг, 2,053 ммоль) в ОМЕ (12 мл), з подальшим додаванням при температурі навколишнього середовища ОБІРЕА (0,359 мл, 2,053 ммоль).
Отриману реакційну суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів і нагрівали при 50"С протягом 1 дні, після чого до реакційної суміші додавали
К»СОз (120 мг, 0,87 ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівали при 80"С протягом З годин, і реакція була повною. Реакційну суміш підкислювали НСІ (Ін., 8 мл) до рН-3. До прозорого розчину додавали МансСоОз (водний розчин, насич., 8 мл) до рнН-8, після чого додавали дихлорметан (40 мл) і сольовий розчин (10 мл). Суміш екстрагували, і водний шар знов екстрагували дихлорметаном (30 мклх2). Органічні шари об'єднували і висушували Мао.
Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи тверду речовину білого кольору (220 мг). Цю тверду речовину розчиняли в дихлорметані (2 мл) і осаджували в ЕЮАС (10 мл). Тверду речовину відфільтровували і висушували, отримуючи 4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)-М-(2- (піперидин-1-іл)етил)бензамід як тверду речовину білого кольору (205 мг, вихід 19,895): ВЕРХ:
МУаїет5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80, (ацетонітрил/0,195 НзРоОх), 2,91 хв. (97,695); Т. пл.: 220-2227"С;" Н ЯМР (ДМСО-дв) 6 1,31-1,42 (м, 2Н, СН»), 1,43-1,56 (м, 4Н,
СнНае, СН»), 1,92-2,06 (м, ІН, СНН), 2,30-2,47 (м, 7Н, СНН, СН», СН», СН»), 2,58 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н,
СНН), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,34-3,40 (м, 2Н, СН»), 4,28 (д, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9У-17,6Гц, 1Н,
СНН), 5,12 (дд, У9-5,0, 13,1 Гц, 1ТН, СНН), 5,32 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,37 (м, 2Н, Ап, 7,42-7,52 (м, 1Н,
Аг), 7,56 (д, У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 7,84 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 8,38 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н, МН), 10,98 (с, 1Н,
МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 23,97, 25,53, 31,18, 36,92, 45,07, 51,58, 54,02, 54,93, 57,61, 68,97, 115,01, 115,35, 127,23, 129,78, 129,97, 133,34, 134,19, 139,64, 153,27, 165,73, 167,97, 170,96, 172,81; ГСЄМ5 МН-505; Обчислено для СгвіНзаМаО5-0,1 НгО--0,42СНесСі» : С, 62,92; Н, 6,14; М, 10,34; Знайдено: С, 62,85; Н, 6,26; М, 10,17. 5.183 4-2-(2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСО-2,3-ДИГІДРО-1Н-ІЗОІНДОЛ-4-
Зо ІЛОКСИМЕТИЛІ-М-(3-МОРФОЛІН-4-ІЛ-ПРОПІЛ)-БЕНЗАМІД о он
М о. Н о
Стадія 1: 4-(Хлорметил)бензоїл хлорид (1,311 г, 6,93 ммоль) додавали при температурі навколишнього середовища до перемішуваного розчину З-морфолінопропан-1-аміну (1 г, 6,93 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл). Отриманий реакційний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин, і реакція була повною. Реакційну суміш розбавляли ЕТАс (50 мл), і розчин екстрагували МаНСОз (водний розчин, насич., 40 мл).
Водний шар знов екстрагували ЕОАс (2х20 мл). Органічні шари об'єднували і висушували
Ма5О. Суміш фільтрували і концентрували, отримуючи 4-хлорметил-М-(З-морфолін-4-іл- пропіл)-бензамід в формі світло-червоної прозорої рідини (2,23 г, 11795-ий сирий вихід), яку переносили на наступну стадію без подальшого очищення: І СМ5 МН-297; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,68 (квінт, У-7,1 Гц, 2Н, СН»), 2,24-2,А41 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 3,19-3,39 (м, 2Н, СН»), 3,48-3,64 (м, 4Н, СН», СН»), 4,81 (с, 2Н, МО), 7,52 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,83 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 8,51 (т, 95,4 Гц, 1Н, МН).
Стадія 2: ОСІРЕА (0,359 мл, 2,053 ммоль) додавали при температурі навколишнього середовища до перемішуваної суміші 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (600 мг, 2,053 ммоль), 4-(хлорметил)-М-(З-морфолінопропіл)бензаміду (640 мг, 2,155 ммоль) і К»СОз (284 мг, 2,053 ммоль) в ОМЕ (12 мл). Отриману суміш вводили в реакцію при 507С протягом 8 годин і при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів, після чого додавали КгСОз (100 мг, 0,72 ммоль). Суміш нагрівали при 80"С протягом 9 годин, після закінчення яких реакція припинялася. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат розбавляли дихлорметаном (50 мл). Отриманий розчин екстрагували сольовим розчином (15 мл). Водний шар знов екстрагували дихлорметаном (25 мл). Органічні шари об'єднували і висушували з Мо5ЗО:4. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи прозору тверду речовину (480 мг), яку розтирали в ЕЮАС (15 мл) і фільтрували, отримуючи 4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол- 4-ілоксиметил|-М-(З-морфолін-4-іл-пропіл)-бензамід як тверду речовину білого кольору (426 мг, 8295-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85, (ацетонітрил/0,195 НзРОз5), 6,63 хв. (99,995); Т. пл.: 160-162"С; "Н ЯМР (ДМСО-адв) 5 1,67 (квінт,
У-7,0 Гц, 2Н, СнНае), 1,93-2,06 (м, 1Н, СН»), 2,28-2,38 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 2,39-2,47 (м, 1Н,
СНН), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,00 (м, ІН, СНН), 3,23-3,91 (м, 2Н, СН»), 3,56 (т, У-4,7 Гц, 4Н,
СнНае, СН»), 4,28 (д, У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,12 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н,
СНН), 5,32 (с, 2Н, СНе), 7,32 (дд, уУ-7,6, 8,3 Гц, 2Н, Аг), 7,48 (т, У-7,7 Гц, 1Н, Аг), 7,56 (д, 9-81 Гц, 2Н, Ап), 7,85 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 8,48 (т, 9У-5,5 Гц, 1Н, МН), 10,98 (с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО- дв) 6 22,34, 25,91, 31,18, 37,71, 45,07, 51,58, 53,31, 56,02, 66,17, 68,98, 115,03, 115,35, 127,22, 127,28, 129,78, 129,97, 133,34, 134,22, 139,60, 153,27, 165,76, 167,94, 170,96, 172,81; І СМ5
МНУ.521; Обчислено для СгвНзгМаОв--1,0 НгО: С, 62,44; Н, 6,36; М, 10,40; Знайдено: С, 62,29; Н, 6,41; М, 10,26. 5.184.. 3--4--А-ІЗОПРОПІЛАМІНО-МЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ- 2-ІЛ)У-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
М
А -07-о
М
/
Н ше:
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 1,160 ммоль) в ацетонітрилі додавали по краплях при температурі навколишнього середовища пропан-2-амін (0,593 мл, 6,96 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш концентрували на роторному випарнику, і отримане масло використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 2: До суспензії 5-аміно-4-(4-(4-(ізопропіламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)у-5-оксометилпентаноату (0,45 г, 0,992 ммоль) в ТНЕ при 0"С додавали трет-бутоксид калію (0,223 г, 1,984 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин і гасили, додаючи 2 мл Ін. НСІ, потім 10 мл насич. МаНсСоО:з і 20 мл СНоСі». Суміш екстрагували і розділяли. Органічний шар концентрували на роторному випарнику, і отримане масло перемішували з простим ефіром (20
Зо мл), отримуючи 3-(4-І4-(ізопропіламінометил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон в формі твердої речовини жовтого кольору (150 мг, 3190). Т. пл.: 165-16770.
ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195
НзРО»Х в Н2гО 5/95-100/0 за 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: ін-4,56 хв. (9695). "Н ЯМР (ДМСО- дв) б 0,98 (д, 9У-6,2 Гц, ЄН, СНз, СНвз), 1,88-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,62 (м, 1ТН, СНН), 2,63-2,74 (м, 1Н, СН), 2,80-2,99 (м, 1Н, СН), 3,68 (с, 2Н, СН»), 4,15-4,51 (м, 2Н, СН»), 5,10 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,24-7,62 (м, 7Н, Ак), 11,00-11,10 (уш., 1Н,
МН). 30 ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,37, 22,73, 31,21, 45,06, 47,08, 50,10, 51,57, 114,97, 115,16, 127,55, 127,92, 129,76, 129,94, 133,30, 134,56, 141,36, 153,46, 167,98, 171,08, 172,96. І! СМ5 МН-422.
Обчислено для Сг4Н27М3О4-0,9 Н2гО: С, 65,86; Н, 6,63; М, 9,60; Знайдено: С, 66,02; Н, 6,46; М, 9,25. 5.185 3-4--4-ЦИКЛОГЕКСИЛАМІНОМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
М
Фі -СУ
М
/
Н 7
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 1,160 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) по краплях при температурі навколишнього середовища додавали циклогексанамін (0,798 мл, 6,96 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і концентрували на роторному випарнику. Отриману суміш використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-((циклогексиламіно)метил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,4 г, 0,810 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,136 г, 1,216 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин. До суміші додавали 2 мл Ін. НОСІ, потім 10 мл насич. Мансоз і 20 мл СНесСі». Суміш екстрагували і розділяли. Органічний шар концентрували на роторному випарнику, і отриману тверду речовину перемішували з простим ефіром (20 мл), отримуючи 3-(4-(4-циклогексиламінометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (250 мг, 4795). Т. пл.: 175-177"С. ВЕРХ:
Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195 НзРОх в
НгО 5/95-100/0 за 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: ін-4,68Омін (9595). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,94- 1,20 (м, 4Н, СН»е, СНе, СНН), 1,42-1,58 (м, 1Н, СНН), 1,58-1,73 (м, 2Н, СН»), 1,80-1,84 (м, 2Н,
СН»), 1,91-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,27-2,40 (м, 1Н, СН), 2,40-2,48 (м, ІН, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н,
СНН), 2,79-3,04 (м, 1ТН, СНН), 3,71 (с, 2Н, СНге), 4,10-4,60 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гу, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СнНаг), 7,24-7,63 (м, 7Н, Аг). З ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,29, 24,34, 25,84, 31,14, 32,81, 45,04, 49,51, 51,53, 55,05, 69,43, 114,94, 115,12, 127,51, 127,83, 129,71, 129,90, 133,24, 134,50, 141,46, 153,43, 167,94, 170,90, 172,75; | СМ5 МН-462, Обчислено для С27НазіМзО4-0,4
НгО: С, 69,18; Н, 6,84; М, 8,96; Знайдено: С, 69,02; Н, 7,11; М, 8,79. 5.186 3-(4--4-4МЕТИЛ(І2-МОРФОЛІНОЕТИЛІАМІНО)-МЕТИЛІБЕНЗИЛОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о де)
Ум МН о
М
/ ,Ф)
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 1,160 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали М-метил-2- морфоліноетанамін (0,201 г, 1,392 ммоль), потім СІРЕА (0,243 мл, 1,392 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували і екстрагували СНоСі» (30 мл) і водою (30 мл). Органічний шар концентрували на
Зо роторному випарнику, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-І(4-(4-Чметил-(2-морфолін-4-іл- етил)-аміно|-метил)-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл|-'масляної кислоти як пінисту тверду речовину. Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-((метил(2-морфоліноетил)аміно)метил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,6 г, 1,114 ммоль) в ТНЕ (20 мл) додавали трет- бутоксид калію (0,150 г, 1,337 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 5 хвилин. До реакційної суміші додавали Ін. НСІ (2 мл), потім насич. МанНсСоОз (10 мл) і СНеСіг (30 мл). Суміш екстрагували і розділяли. Органічний шар висушували над Маг50О5х і концентрували. Отриману пінисту тверду речовину очищали на колонці з силікагелем і елюювали СНесСі/мМеон, отримуючи 3-(4-(4-(метил(2-морфоліноетил)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоіїзоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (0,34 г, 6095). Т. пл.: 193-1957С. ВЕРХ:
ММаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195 НзРОх в
НгО 5/95-100/0 за 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: ін-4,25 хв. (9895). "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,94- 2,05 (м, 1Н, СНН), 2,14 (с, ЗН, СН), 2,30-2,38 (уш.с, 4Н, СН», СН»), 2,38-2,49 (уш.с, 5Н, СН», СН»,
СНН), 2,54-2,60 (т, ІН, СНН), 2,89 (м, 1Н, СНН), 3,43-3,63 (м, 6Н, СН», СН», СНге), 4,22-4,45 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-4,9, 13,2 Гц, 1ТН, МСН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,31-7,51 (м, 6Н, Аг), 10,97 (с, 1Н,
МН). б ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,21, 42,19, 45,10, 51,58, 53,63, 53,88, 56,11, 61,43, 66,16, 69,44, 115,01, 115,23, 127,58, 128,77, 129,79, 129,95, 133,31, 135,13, 139,01, 153,50, 168,01, 170,96, 172,83. Обчислено для СгвНзаМаО5-0,4 Н2гО: С, 65,45; Н, 6,83; М, 10,90; Знайдено: С, 65,71; Н, 7,11; М, 10,95. 5.187 3-(4--4-(2-МОРФОЛІН-4-ІЛ-ЕТИЛАМІНО)-МЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ!-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН БІС-ГІДРОХЛОРИД де; Н
М
Неї но оту нм
С о
Стадія 1: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (1,18 г, 2,75 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) додавали 2-морфоліноетанамін (1,08 мл, 8,24 ммоль). Реакційна суміш негайно перетворилася в світло-зелений розчин. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім упарювали, отримуючи світло-зелене масло, яке не було далі охарактеризоване і яке використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 2: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((2- морфоліноетиламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (1,44 г, 2,75 ммоль) в дихлорметані (15 мл) додавали ди-трет-бутил-бікарбонат (1,80 г, 8,25 ммоль).
Масу лімітуючого 5М приймали за 1,44 г, що відповідало теоретичному виходу з попередньої стадії. Масло очищали на колонці з силікагелем (градієнт Меон/СНесСі» від 195 до 995 за 50 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4-Чтрет-бутоксикарбонілметил-(2-морфолін-4-іл- етил)-аміно|-метил)-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі маслянистої твердої речовини (0,88 г, 5195 за дві стадії).
Стадія 3: До оперемішуваного розчину / 5-аміно-4-(4-(4-(трет-бутоксикарбоніл(2- морфоліноетил)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,36 г, 0,58 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0"С додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,07 г, 0,58 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили ін. НСІ (2 мл), отримуючи прозорий безбарвний розчин. Цей розчин нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-8), отримуючи каламутну суміш, яку екстрагували етилацетатом (2х20 мл).
Фазу етилацетату концентрували і очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеОН/СНесСі» від 195 до 595 за 30 хвилин), отримуючи трет-бутиловий ефір |(4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-З-іл)-1- оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|-бензил)-(2-морфолін-4-іл-етил)-аміно|-оцтової кислоти як пінисту тверду речовину (0,21 г, 6б295-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 10/90-95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРоОзх), 5,38 хв. (97,495); Т. пл.: 110-112"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,29-1,49 (м,
ОН, ЗСН»), 1,92-2,05 (м, 1ТН, СНН), 2,25-2,39 (м, 6Н, ЗОН»), 2,44 (дд, 9У-4,5, 13,0 Гц, 1Н, СНН),
Зо 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,15-3,29 (м, 2Н, СН»), 3,52 (т, 9-46 Гц, 4Н, 2СНг), 4,19-4,49 (м, 4Н, СН», СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,23 (с, 2Н, СНае), 7,23-7,37 (м, 4Н, Ап), 7,41-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); б ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 28,02, 31,21,
АЗ,30, 45,09, 49,37, 50,05, 51,58, 53,33, 55,95, 56,39, 66,17, 69,32, 78,84, 115,00, 115,23, 127,39, 127,83, 129,78, 129,97, 133,31, 135,30, 138,56, 153,43, 155,02, 168,01, 170,96, 172,83 (2 додаткових спис в алкільной області, можливо від двох атомів алкілу, близьких до атома азоту через присутність ротамера); ІСМ5 МН.А593; Обчислено для Сзг2гНаоМаО7-0,1 НегО: С, 64,65; Н, 6,82; М, 9,42, Знайдено: С, 64,31; Н, 6,82; М, 9,24.
Стадія 4: До перемішуваного розчину 4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4- ілокси)метил)бензил(2-морфоліноетил)трет-бутилкарбамату (027 г, 045 ммоль) в дихлорметані (З мл) додавали суміш 2М НеСі/простий ефір (2,5 мл). Білий осад формувався майже негайно. Його перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім фільтрували, отримуючи 3-(4-4-(2-морфолін-4-іл-етиламіно)-метил|-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6б-діон біс-гідрохлорид в формі твердої речовини жовтого кольору (176 мг, 7495-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 05/95 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРоОх), 4,89 хв. (95,495); Т. пл.: 258-260"; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,94-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,44 (м, 1Н,
СНН), 2,55-2,66 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,03-3,23 (м, 2Н, СНе»), 3,47 (уш.с, 6Н, СнНе,
СнНае, СНе), 3,80 (уш.с, 2Н, СНгег), 3,92-4,10 (м, 2Н, СН»), 4,15-4,51 (м, 4Н, СН», СН»), 512 (дд, 9-5,2, 13,1 Гц, 1Н, МОН), 5,30 (с, 2Н, СНе), 7,27-7,38 (м, 2Н, Аг), 7,44-7,52 (м, 1Н, Аг), 7,53-7,65 (м, 4Н, АгН), 9,43-9,67 (уш.с, 1,3 Н, МН або НС), 10,97 (с, 1Н, МН), 11,06-11,23 (уш.с, 0,6 Н, МН або НС); 30 ЯМР (ДМСО-дв) 5 22,36, 31,22, 40,67, 45,15, 49,89, 51,62, 52,06, 54,93, 63,28, 69,03, 115,01, 115,33, 127,78, 129,81, 130,00, 130,17, 131,44, 133,35, 137,48, 153,30, 167,98, 170,96, 172,85; ГСМ5 МН-493; Обчислено для С27НзгМаОв5:2НСЇ:-1,1 НгО-0,1СНесСіь» : С, 54,82; Н, 6,18;
М, 9,44; СІ, 13,13; Знайдено: С, 54,56; Н, 6,04; М, 9,31; СІ, 12,82.
5.188 3-(4--4-(2-ГІДРОКСИ-ЕТИЛАМІНО)-МЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М
--е он о
Стадія 1: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,52 г, 1,21 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища, додавали 2-аміноетанол (0,15 мл, 2,41 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,60 мл, 3,62 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 40" протягом ночі і упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке змішували з метиленхлоридом (40 мл), промивали водою (3х20 мл) і упарювали до прозорого масла (0,61 г, 11195-ий сирий вихід).
Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До перемішуваної суміші 5-аміно-4-(4-(4-(2-гідроксиетиламіно)метил)бензилокси )- 1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,61 г, 1,34 ммоль) в ТНЕ (15 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,65 г, 4,91 ммоль), і суміш перемішували протягом десяти хвилин. Суміш швидко гасили їн. НСІ (73 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (6 мл до рН-7) і потім екстрагували метиленхлоридом (3х30 мл).
Органічні фази об'єднували, промивали сольовим розчином (20 мл) і концентрували до брудно- білої пінистої твердої речовини (0,31 г, 5495-ий вихід). Цю речовину перемішували у воді (15 мл) і екстрагували метиленхлоридом (4х20 мл). Водну фазу швидко заморожували сумішшю ацетон/сухий лід і ліофілізували протягом ночі. Вага білої пухнастої твердої речовини після ліофілізації становила 83 мг. Цю речовину змішували з метиленхлоридом (2 мл, частково розчинений), додавали суміш 2М НеСі/простий ефір (1,2 мл, 6 екв.) і перемішували протягом ночі. Суспензію фільтрували і промивали простим діетиловим ефіром. Відфільтровану тверду речовину брудно-білого кольору висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 3-(4-(4-
К2-гідрокси-етиламіно)-метил|-бензилокси/)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон (57 мг, 1095 за дві стадії); ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРОх), 5,13 хв. (92,295); Т. пл.: 251-253"С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,92-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,37-2,47 (м, 1Н,
Зо СНН), 2,54-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,00 (м, ЗН, СН», СНН), 3,68 (т, У-5,4 Гц, 2Н, СН»), 4,11-4,20 (м, 2Н, СН»), 4,23-4,50 (м, 2Н, СНае), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МН), 5,29 (с, 2Н, СНае), 7,29-7,37 (м, 2Н, Ап), 7,43-7,64 (м, 5Н, Аг), 9,18-9,41 (м, 2Н, НСІМН), 10,97 (с, 1Н, МН); З ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,21, 45,13, 48,40, 49,49, 51,62, 56,30, 69,07, 115,01, 115,32, 127,74, 129,81, 130,00, 130,33, 131,65, 133,35, 137,30, 153,34, 167,98, 170,98, 172,85; ЇСМ5 МН-424; Обчислено для
СгзНа5МзОв5: НОЇ: С, 60,06; Н, 5,70; М, 9,14; СІ, 7,71, Знайдено: С, 48,95; Н, 5,00; М, 7,28; СІ, 14,92. 5.189 4-(2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-4-ІЛОКСИ)МЕТИЛ)-М-(2-
ГІДРОКСИ-2-МЕТИЛПРОПІЛІУБЕНЗАМІД оо
Мн он 7 но ва:
Н о
До розчину 4-(хлорметил)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)бензаміду (0,73 г, 3,02 ммоль) і 5- аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,839 г, 2,87 ммоль) в ОМЕ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ОІЕА (0,527 мл, 3,02 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчин нагрівали до 40"С. До суміші додавали Кг2СОз (0,417 г, 3,02 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 днів. Реакційну суміш нагрівали до 35"7С протягом 1 дні.
Суміш нагрівали до 80"С протягом ночі. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища. Суспензію фільтрували і промивали ацетонітрилом (15 мл). Фільтрат підкислювали НСООН (2 мл). Розчин очищали препаративною ВЕРХ (ХБргідде С18, 10 мкм, 50х250 мм, 143 мл/хв., 240 нм, 2/98/2 хв., градієнт до 95/5 ацетонітрил 0,195 ЕА/Н2гО 0,195 мурашиної кислоти за 30 хвилин), отримуючи 4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіїндолін-4- ілокси)метил)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)бензамід як тверду речовину білого кольору (0,18 г, вихід 12,895): ВЕРХ: (М/аїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 ацетонітрил/0,195 НзРОзх), 4,72 (95,295); Т. пл.: 165-167"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,10 (с, 6Н, СНз,
СН), 1,87-2,11 (м, 1ТН, СНН), 2,36-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,77-3,04 (м, 1Н,
СНН), 3,25 (д, 9У-6,0 Гц, 2Н, СН»), 4,31 (с, ІН, СНН), 4,42 (с, 1ТН, СНН), 4,55 (с, 1Н, ОН), 5,00-5,20 (м, 1Н, МСН), 5,33 (с, 2Н, СН»), 7,33 (дд, уУ-5,7, 7,0 Гц, 2Н, Аг), 7,48 (т, 9-7,7 Гц, 1Н, Аг), 7,57 (д, 9-83 Гц, 2Н, Аг), 7,88 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 8,24 (т, 9-61 Гц, 1Н, МН), 10,98 (с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО-4йв) 6 22,27, 27,28, 31,11, 45,01, 50,12, 51,52, 68,92, 69,72, 114,96, 115,28, 127,15, 127,40, 129,73, 129,92, 133,28, 134,27, 139,59, 153,21, 166,30, 167,87, 170,89, 172,74; І. СМ5 МН-466;
Обчислено для С2г5Нг27МзОв--1 НгО: С, 62,10; Н, 6,05; М, 8,69; Знайдено: С, 62,00; Н, 5,74; М, 8,65. 5.190 3-(4-А-"ДІЗОПРОПІЛАМІНО)-МЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо н
М ре М о
М
АЖ о
Стадія 1: До перемішуваного безбарвного розчину 5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)- 1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (1,00 г, 2,32 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали діїзопропіламін (2,95 мл, 20,88 ммоль).
Суміш перемішували при 100"С протягом двох днів. Реакція не могла прийти до завершення, і суміш використовували на наступній стадії обміном розчинника з ЮМЕ без якого-небудь очищення.
Стадія 2: Суміш 5-аміно-4-(4-(4-((дізопропіламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксометилпентаноату (1,15 г, 2,32 ммоль) і карбонату калію (0,32 г, 2,32 ммоль) в ОМЕ (15 мл) нагрівали при 80"С протягом ночі. Суспензію фільтрували і промивали ЮОМЕ, отримуючи коричневий фільтрат і тверду речовину брудно-білого кольору. Фільтрат упарювали до масла і очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеонН/СНеСіг від 195 до 995 за 50 хвилин),
Зо отримуючи 3-(4-(4-((дізопропіламіно)-метил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (38 мг, 795-ий вихід); ВЕРХ: УМаїетв
Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРоОзх), 5,35 хв. (95,895); Т. пл.: 201-208"С;Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 0,98 (д, 9У-6,6 Гц, 12Н, 4СНз), 1,90-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,46 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,82-3,05 (м, 2Н, СНН, СНН), 3,61 (с, 2Н, СН»), 4,18-4,49 (м, 2Н,
СН»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,20 (с, 2Н, СНае), 7,26-7,55 (м, 7Н, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); 130 ЯМР (ДМСО-йдв) б 20,60, 22,35, 31,21, 45,10, 47,35, 48,03, 51,58, 69,52, 114,95, 115,19, 127,56, 127,64, 129,81, 129,95, 133,29, 134,39, 142,81, 153,56, 168,02, 170,96, 172,83; І СМ5
МН-464; Обчислено для С27НззМзО4-41,1 НгО: С, 67,09; Н, 7,34; М, 8,69, Знайдено: С, 66,73; Н, 6,99; М, 8,56. 5.191 3-(1-ОКСО-4-А-(ТЕТРАГІДРО-ПІРАН-4-ІЛАМІНО)-МЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о нн
М що н о;
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 1,16 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали тетрагідро-2Н-піран-4-амін (0,29 г, 2,90 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім нагрівали при 457С протягом трьох годин. Реакційну суміш фільтрували, щоб позбутися твердої речовини. Фільтрат концентрували і екстрагували водою і дихлорметаном. Органічний шар концентрували, отримуючи жовту пінисту тверду речовину (0,50 г, 8795-ий вихід), яку очищали на силікагелі (градієнт МЕОН/СНеСІ»г від 195 до 1095 за 30 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4- (1-оксо-4-(4-(тетрагідро-піран-4-іламіно)-метил|-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-масляної кислоти в формі масла (0,40 г, 7095-ий вихід). Його використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)метил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (0,40 г, 0,81 ммоль) в ТНЕ (15 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,10 г, 0,90 ммоль). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і потім гасили ін. НСІ (2 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (3 мл до рН-7). Суміш перемішували з етилацетатом (30 мл) і розділяли.
Органічну фазу промивали сольовим розчином (20 мл) і концентрували до твердої речовини брудно-білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (градієнт МЕОН/СНегСі» від 195 до 1095 за 30 хвилин), отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-(тетрагідро-піран-4-іламіно)-метил|-бензилокси1- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (80,8 мг, 2295-ий вихід); ВЕРХ: Маїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРоОзх), 4,89 хв. (98,7905); Т. пл.: 20. 231-233"С; "Н ЯМР (ДМСО-а4в) б 1,19-1,32 (м, ЗН, МН, СНае), 1,74-1,79 (м, 2Н, СНае), 1,96-2,00 (м, 1Н, СНН), 2,37-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,51-2,60 (м, 2Н, 2СН), 2,85-2,97 (м, ІН, СНН), 3,20-3,28 (м, 2Н, СнНае), 3,73 (с, 2Н, СН»), 3,78-3,84 (м, 2Н, СНе), 4,22-4,44 (м, 2Н, СНе), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1ТН, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,31-7,51 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-дв) б 22,32, 31,17, 33,10, 45,08, 49,08, 51,56, 52,36, 65,76, 69,45, 115,00, 115,18, 127,57, 127,94, 129,77, 129,95, 133,28, 134,64, 141,20, 153,46, 167,99, 170,95, 172,81; І СМ5 МН-464; Обчислено для
СгвНгоМзО5 (0,5 НгО): С, 66,09; Н, 6,40; М, 8,89, Знайдено: С, 65,90; Н, 6,21; М, 8,62. 5.192 4-(2--2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСО-2,3-ДИГІДРО-1Н-ІЗОІНДОЛ-4-
ІЛОКСИМЕТИЛІ-М-(3-ПІПЕРИДИН-1-ІЛ-ПРОПІЛ)-БЕНЗАМІД оо Ч са
Н о
Зо
Стадія 1: 3-(Піперидин-1-іл)пропан-1-амін (411 мг, 2,89 ммоль) додавали через шприц до перемішуваного розчину 4-(хлорметил)бензоїл хлориду (546 мг, 2,89 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл). Після додавання розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хвилин, і реакція була повною. До реакційної суміші додавали Мансоз (водний розчин, насич., 20 мл). Прозорий розчин знов екстрагували ЕІЮАс (3х25 мл). Органічні шари об'єднували і висушували Ма95О». Суміш фільтрували і концентрували під вакуумом, отримуючи 4-хлорметил-М-(З-піперидин-1-іл-пропіл)-бензамід як світло-коричневе масло (700 мг, 8295). Цю сполуку використовували на наступній стадії: "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,37 (д, 95,1 Гц, 2Н, СНаг), 1,42-1,54 (м, 4Н, СН», СН»), 1,66 (т, 9-7,0 Гц, 2Н, СН»), 2,23-2,39 (м, 6Н, СНе, СНе, СНгег), 3,19-3,31 (м, 2Н, СН»), 4,80 (с, 2Н, СНае), 7,51 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,83 (д, 9-81 Гц, 2Н, Ак), 8,53 (т, У-5,4
Гц, ТН, М); (ом МН-295.
Стадія 2: До суміші 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (694 мг, 2,374 ммоль), 4-(хлорметил)-М-(3-(піперидин-1-іл)пропіл)бензаміду (700 мг, 2,374 ммоль) і
КСО» (328 мг, 2,374 ммоль) додавали ЮОМЕ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 507 протягом ночі і додавали К»2СбОз (150 мг, 1,08 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 80" протягом 2 годин. Реакційну суміш підкислювали НСЇІ (Тн., водний розчин, 8 мл) з подальшим додаванням МаНсоОз (водний розчин, насич. 8 мл) і сольового розчину (10 мл). Водний шар знов екстрагували дихлорметаном (3х35 мл). Органічні шари об'єднували і висушували Моа5ЗОх».
Суміш фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину розтирали в дихлорметані (1 мл) і простому ефірі (15 мл), отримуючи 4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н- ізоїіндол-4-ілоксиметил|-М-(З-піперидин-1-іл-пропіл)-бензамід як тверду речовину білого кольору (84 мг, вихід 6,895): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 18/82, (ацетонітрил/0,195 НзРоОх), 4,54 хв. (98,595); Т. пл.: 183-1857С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,37 (д, У-5,1
Гц, 2Н, СнНа»), 1,43-1,54 (м, 4Н, СН», СН»), 1,67 (квінт, У-7,0 Гц, 2Н, СН»), 1,93-2,07 (м, 1Н, СНН), 2,31 (д, 9У-5,7 Гц, 5Н, СН», СН»), 2,40-2,47 (м, ІН, СНН), 2,53-2,66 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,01 (м, 1Н,
СНН), 3,21-3,37 (м, ЗН, СН», СНН), 4,28 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,12 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СНН), 5,32 (с, 2Н, СН»), 7,32 (дд, У9-7,6, 8,3 Гц, 2Н, Аг), 7,48 (т, 9-7,7
Гц, ТН, Аг), 7,56 (д, уУ-8,3 Гц, 2Н, Аг), 7,84 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 8,50 (т, 9У-5,4 Гц, 1Н, МН), 10,98 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) 5 22,34, 24,05, 25,52, 26,19, 31,18, 37,97, 45,07, 51,59, 54,01, 56,43, 68,98, 115,03, 115,35, 127,25, 127,21, 129,78, 129,97, 133,34, 134,29, 139,58, 153,29, 165,73, 167,91, 170,96, 172,81; СМ5 МН-519; Обчислено для СгоНзаМаО5-0,4 НегО: С, 66,24; Н, 6,67; М, 10,66; Знайдено: С, 66,17; Н, 6,43; М, 10,53. 5.193 2-14-(2--2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСО-2,3-ДИГІДРО-1Н-ІЗОІНДОЛ-4-
ІЛОКСИМЕТИЛІ-БЕНЗИЛАМІНО)-2-МЕТИЛ-ПРОПІОНОВА КИСЛОТА ро Н
М
М в) (о) в )
Стадія 1: Метиловий ефір 4-(4-4-(1-трет-бутоксикарбоніл-1-метил-етиламіно)-метилі|- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (600 мг, 1,262 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 2-аміно-2-метил-трет-бутилпропаноат гідрохлорид (272 мг, 1,389 ммоль) і ОСІРЕА (0,551 мл, 3,16 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі протягом 5 днів і додавали ЕІЮАс (50 мл), МансСоОз (водний розчин, насич., 5 мл) і сольовий розчин (15 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-(4--4-(1-трет-бутоксикарбоніл-1-метил-етиламіно)-метил|-бензилокси1-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі прозорої липкої твердої речовини (470 мг, 6795-ий вихід); ЇСМ5 МН-554; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,21 (с, 6Н, СН», СН), 1,44 (с, 9Н, СН», СН», СНЗз), 1,97-2,32 (м, 4Н, СН», СН», СН), 3,50 (с, ЗН, СН), 3,58 (д, 925,7 Гц, 2Н, СНе»), 4,39 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,52 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,72 (дд, 9-46, 10,1 Гц, 1Н,
СНН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,18 (с, 1Н, МНН), 7,25-7,32 (м, 2Н, Аг), 7,32-7,39 (м, 2Н, Ап), 7,40-7,49 (м,
Зо ЗН, Аг), 7,58 (с, 1Н, МНН).
Стадія 2: Трет-бутиловий ефір 2-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н- ізоїіндол-4-ілоксиметил|-бензиламіно)-2-метилпропіонової кислоти
До оперемішуваного розчину / 5-аміно-4-(4-(4-((1-трет-бутокси-2-метил-1-оксопропан-2- иламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (470 мг, 0,849 ммоль) в тетрагідрофурані (Об'єм: 10 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (95 мг, 0,849 ммоль) в одній частині. Суміш перемішували при 0"С протягом 15 хв. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАДсС (50 мл) і гасили НСЇІ (Ін., водним розчином, З мл) з подальшим додаванням МаНсСоОз (водний розчин, насич., З мл) і сольового розчину (15 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Ма50». Суміш фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи трет-бутиловий ефір 2-А-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі- бензиламіно)-2-метилпропіонової кислоти як тверду речовину білого кольору (460 мг, 10495-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; І СМ5
МНн-522.
Стадія 3: 2-14-(2-(2,6-Діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|- бензиламіно)-2-метилпропіонова кислота
До суспензії 2-(4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4- ілокси)метил)бензиламіно)-2-метил-трет-бутилпропаноату (360 мг, 0,690 ммоль) в ОСМ (2 мл) додавали гідрохлорид, 2М в простому ефірі (8 мл, 16,00 ммоль). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 днів, після чого концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 2-14-(2-(2,6- діоксо-піперидин-З-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензиламіно)-2- метилпропіонову кислоту як тверду речовину білого кольору (125 мг, 3995); ВЕРХ: УМаїетв
БЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 5-9595 за 10 хв., (СНзаСМ/0,195 НзРоОзх), 5,96 хв. (98,496); Т. пл.: 271-2727"С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,32 (с, 6Н, СНз, СНз), 1,93-2,05 (м, 1Н,
СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,88 (д, У-18,5 Гц, 1ТН, СНН), 3,89 (с, 2Н,
СнНаег), 4,25 (д, 9-17, Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н,
СНН), 5,27 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,37 (м, 2Н, Аг), 7,40-7,58 (м, 5Н, Аг), 10,98 (с, 1ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,33, 23,26, 23,33, 31,18, 45,07, 46,38, 51,58, 61,65, 69,26, 115,16, 115,29, 127,66, 129,41, 129,77, 130,03, 133,30, 135,37, 136,33, 153,33, 167,97, 170,99, 172,81, 173,07; І СМ5
МН-466; Обчислено для С2г5Н27МзОв--1,9 Н2гО: С, 60,09; Н, 6,21; М, 8,41; Знайдено: С, 60,01; Н, 5,98; М, 8,23. 5.194 3-(4--4-«МЕТИЛ(ТЕТРАГІДРО-2Н-ПІРАН-4-ІЛІАМІНООУМЕТИЛІБЕНЗИЛОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ФОРМІАТ оо нн
М но тк ов
Ф; (3-(4-(4-(Бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (150 мг, 0,338 ммоль) суспендували в МесмМ (5 мл). До суміші додавали М-метилтетрагідро-2Н-піран-4-амін (136 мг, 1,184 ммоль) і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом «15 хв. Реакційну суміш розбавляли ЕІАс (100 мл) і Ін. МанНсСоО:з (30 мл).
Каламутний органічний шар концентрували у вакуумі, і залишок, що залишився розтирали з водою (100 мл) і ЕБО (100 мл). Тверду речовину збирали фільтрацією і висушували відсмоктування на лійці з фільтром і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 40"С на ніч, отримуючи 125 мг твердої речовини білого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в
ОМЕЛн. НС (12 мл/1 мл) і очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 595 до 5095 Месм за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-(4-(метил(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон форміат як тверду речовину білого кольору (25 мг, 1595-ий вихід): ВЕРХ: УМаїтег5 Зуттеїгу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 17/83 СНзСМ/0,195 НзРох, 4,48 хв. (98,1965); "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,43-1,59 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,62-1,76 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,92-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,09 (с, ЗН, СН), 2,35-2,48
Зо (м, ІН, СНН), 2,52-2,71 (м, 2Н, СНН, СН), 2,82-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,18-3,32 (м, 2Н, СНН, СНН), 3,55 (с, 2Н, СнНег), 3,90 (дд, 9У-3,8, 11,1 Гц, 2Н, СНН, СНН), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 3-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,2, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,37 (м, 4Н, Ак), 7,37-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 28,89, 31,18, 37,14, 45,07, 51,55, 56,77, 59,08, 66,61, 69,45, 114,99, 115,19, 127,60, 128,47, 129,78, 129,95, 133,28, 134,92, 139,93, 153,49, 167,99, 170,96, 172,81; ГС/М5МанН-478. 5.195 3--4--4--ТРЕТ-БУТИЛАМІНО-МЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ- 2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М
А А СОН»
М н пе:
Стадія 1: Отримання метилового ефіру 4-4-(4-(трет-бутиламіно-метил)-бензилокси|-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,611 г, 1,285 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) додавали 2-метилпропан-2- амін (0,406 мл, 3,86 ммоль). Суміш перемішували протягом шести годин, і потім розчинник випарювали, отримуючи масло, яке перемішували у воді (20 мл) і метиленхлориді (30 мл).
Отриману білу суспензію фільтрували, отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4-(трет-бутиламіно-
метил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-4-карбамоїл-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (0,523 г, 8795-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,37 (с, 9Н, ЗСН»), 1,97- 2,34 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СНвз), 4,06-4,22 (м, 2Н, СН»), 4,35-4,61 (м, 2Н, СНе»), 4,74 (дд, 95,0, 10,3 Гц, 1Н, МСН), 5,24-5,37 (м, 2Н, СНе), 7,19 (уш.с, 1Н, МНН), 7,25-7,35 (м, 2Н, Аг), 7,41- 7,50 (м, 1Н, Ап), 7,52-7,70 (м, 5Н, МНН, Аг), 8,61 (уш.с, 2Н, МННОСЇ); "С ЯМР (ДМСО-ав) б 24,96, 25,17, 30,36, 44,32, 44,77, 51,30, 53,40, 56,96, 69,01, 114,72, 115,24, 127,99, 129,59, 130,26, 132,17, 133,48, 137,55, 155,22, 167,80, 171,75, 172,51.
Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання /3-4-(4-(трет-бутиламіно-метил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл)-піперидин-2,б-діону
До оперемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4-(трет-бутиламіно)метил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,5 г, 1,069 ммоль) в ТНЕ (20 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,240 г, 2,14 ммоль). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і додавали н., НСІ (3 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (б мл) до рН-7. До суміші додавали етилацетат (50 мл) і перемішували протягом 5 хв.
Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином (10 мл) і упарювали до білої пінистої твердої речовини (0,38 г). Цю речовину перемішували в простому ефірі (20 мл) протягом однієї години, потім фільтрували, отримуючи 3-(4-(4-(трет-бутиламіно-метил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїндол-2-ілі-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,279 г, 6б09в-ий вихід); Т. пл. 194-196"С; ВЕРХ: УМаїег5 бБуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 10/90-95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (СНЗ3СМ/0,195 НзРоОх), 4,42 хв. (95,4965);
І"Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,04-1,21 (м, 9Н, ЗСН»З), 1,92-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,68 (уш.с, 2Н, СНег), 4,18-4,47 (м, 2Н, СНае), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,27-7,53 (м, 7Н, Аг), 10,88-11,20 (слабий, ОН,
МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,36, 28,62, 31,21, 45,10, 45,88, 51,59, 69,45, 115,04, 115,19, 127,55, 128,19, 129,78, 129,97, 133,31, 134,69, 153,46, 168,01, 170,96, 172,82; І С/М5 (Ма1)--436;
Обчислено для С25НгеМзО4-0,2 Н2гО: С, 68,38; Н, 6,75; М, 9,57, Знайдено: С, 68,16; Н, 6,62; М, 9,52. 5.196. 3-11-ОКСО-4-(4--«ПІПЕРАЗИН-1-КАРБОНІЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-
Зо ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ГІДРОХЛОРИД оо о М
М ІФ)
Св м. о
НСІ
Стадія 1: До перемішуваного розчину 4-(хлорметил)бензоїл хлориду (1,890 г, 10 ммоль) в
МесмМм (30 мл) при температурі навколишнього середовища додавали піперазин-1-трет- бутилкарбоксилат (1,9 г, 10,20 ммоль) і М-метилморфолін (1,1 мл, 10,01 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хв. Реакційну суміш зберігали при -20"С протягом ночі, і утворювалася тверда речовина. Суміш розбавляли рівним об'ємом води (приблизно 30 мл), їі тверду речовину збирали аспіраційною фільтрацією і промивали іншою частиною води (приблизно 20 мл). Тверду речовину, яка залишилася, на фільтрі, висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи тверду речовину білого кольору (1,93 г). Другий вихід твердої речовини, що утворилася в об'єднаному фільтраті/змивах, збирали фільтрацією і висушували, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(4-хлорметил-бензоїл)-піперазин-1-карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (917 мг, 2795-ий вихід). Аналіз | СМ5 показав, що другий вихід мав більш високу чистоту, і її використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
І"Н ЯМР (ДМСО-адв) 5 1,41 (с, 9Н, ІВи), 3,11-3,72 (м, 8Н, 4хСН»), 4,80 (с, 2Н, СН»), 7,42 (д, У-8,3
Гц, 2Н, Аг), 7,51 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 27,97, 43,35, 45,48, 79,15, 127,32, 128,81, 135,56, 139,00, 153,76, 168,70; 1 СМ: МН-339, 341.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,400 г, 1,369 ммоль) в ОМЕ (5,01 мл), додавали ОІЕА (0,239 мл, 1,369 ммоль) і карбонат калію (0,189 г, 1,369 ммоль). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 5 хвилин, додавали трет-бутиловий ефір 4-(4-хлорметил-бензоїл)- піперазин-1-карбонової кислоти (0,455 г, 1,342 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Приблизно через 17 годин суміш нагрівали до 507 протягом З годин і потім до 60"С протягом 22 годин. Суміш нагрівали далі до 807"С приблизно протягом 24 годин. Сиру суміш вміщували в мензурку з 1095-им розчином АсСОН в НО (50 мл).
Негайно після перенесення утворювалася тверда речовина білого кольору. Суспензію енергійно перемішували і обробляли ультразвуком протягом 5 хвилин, потім фільтрували на лійці зі спеченого скла з фільтром із середнім розміром пор. Тверду речовину промивали рясно водою (повний об'єм фільтрату приблизно 220 мл) і висушували відсмоктування, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору, яку очищали флеш-хроматографією на силікагелі (колонка ІЗСО на 80 грам, елююючи Месм в градієнті ОСМ), отримуючи трет-бутиловий ефір 4- 14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-іл-оксиметил|-бензоїл)- піперазин-1-карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (350 мг, 4695-ий вихід).
ІЇСМ5: МН-563. Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: До перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру 4-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3- іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-іл-оксиметил|-бензоїл)-піперазин-1-карбонової кислоти (350 мг, 0,622 ммоль) в ОСМ (3 мл) при температурі навколишнього середовища додавали НС (2 мл, 4,00 ммоль, 2н. в ЕСО). Суміш стала все більш і більш каламутною зі значним утворенням твердої речовини. Густу суспензію коротко обробляли ультразвуком і потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 26 годин. Суспензію розбавляли ЕСО (-40 мл) і потім фільтрували. Збирали тверду речовину білого кольору, яку висушували відсмоктування і потім промивали на лійці з фільтром з використанням ЕАс (50 мл), потім
МесмМм (50 мл). Тверду речовину, що залишилася, висушували відсмоктування на лійці з фільтром, потім висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-(піперазин- 1-карбоніл)-бензилокси|-1,3З-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,6-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (300 мг, 9795-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзСМ/0,195 НзРО», 4,73 хв. (96,795); Т. пл.: 285-2877"С; НН ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,92-2,05 (м, ІН, СНН), 2,33-2,46 (м, ІН, СНН), 2,54-2,65 (м, ІН, СНН), 2,83-3,02 (м, 1ТН, СНН), 3,02-3,24 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50-4,03 (м, 4Н, СН», СНг), 4,28 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,13 (дд, У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СН), 5,32 (с, 2Н, СН»), 7,21-7,39 (м, 2Н,
Аг), 7,42-7,62 (м, 5Н, Аг), 9,11 (уш.с, 2Н, МНе сіль), 10,98 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-адв) 6 24,11, 32,89, 46,57, 47,35, 53,72, 70,93, 117,11, 117,41, 128,97, 129,46, 131,79, 132,02, 134,89, 137,07, 139,91, 155,13, 171,08, 172,79, 175,11, 179,00; ІСМ5: МН-463; Обчислено для
Сг5НавМаО5: НСІНО, б НгО: С, 58,90; Н, 5,58; М, 10,99; Знайдено: С, 58,91; Н, 5,58; М, 10,78. 5.197 / 3--4--А-МОРФОЛІН-4-СУЛЬФОНІЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ- 2-ІЛ)У-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН в) (С ) бо нн
М
! у ої о о
Стадія 1: 4--4-Бромметил-бензолсульфоніл)-морфолін
До перемішуваного розчину морфоліну (0,30 мл, 3,4 ммоль) і триетиламіну (0,53 мл, 3,8 ммоль) в простому ефірі (5 мл) при 0"С додавали по краплях розчин 4-(бромметил)бензол-1- сульфоніл хлориду (0,928 г, 3,44 ммоль) в простому ефірі (5 мл). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 17,5 годин, після чого розчиняли в ацетонітрилі (80 мл) і ЕАС (20 мл). Суміш промивали сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували М95О: і концентрували під вакуумом. Залишок очищали
ІЗСО, отримуючи 4-(4-бромметил-бензолсульфоніл)у-"морфолін як тверду речовину білого кольору (800 мг, 7395). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 2,77-2,94 (м, 4Н, СН», СН»), 3,54-3,70 (м, 4Н, СН», СнНае), 4,81 (с, 2Н, СН»), 7,74 (с, 4АН, А); СМ МН-320, 322.
Стадія 2: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4--4-(4-(морфолін-4-сульфоніл)-бензилокси|-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
Б-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-2о-оксометилпентаноат (350 мг, 1,2 ммоль), 4-(4- (бромметил)фенілсульфоніл)уморфолін (498 мг, 1,6 ммоль) і К»бОз (165 мг, 1,2 ммоль) змішували в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш перемішували при 507"С протягом 16 годин і додавали К»2СбОз (15 мг, 0,1 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 50"С протягом 3,5 годин. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали ОСМ (2х20 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-І(4-"морфолін-4-сульфоніл)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоїндол-2-ілі-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (560 мг, 8895-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-де) б 2,01-2,33 (м, 4Н, СН», СН»), 2,82-2,93 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН,
СН), 3,59-3,68 (м, 4Н, СН», СНге), 4,47 (д, 9-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,60 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,75 (дд, 9-47, 10,2 Гц, 1Н, СНН), 5,41 (с, 2Н, СН»), 7,20 (с, 1Н, МНН), 7,26-7,36 (м, 2Н, АГ), 7,42- 7,52 (м, 1Н, Аг), 7,60 (с, 1Н, МНН), 7,79 (с, 4Н, Ап; СМ5 МН-532.
Стадія 3: 3-4-(4-(Морфолін-4-сульфоніл)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон
До перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-(4-(морфоліносульфоніл)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (560 мг, 1,1 ммоль) в тетрагідрофурані (15 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (130 мг, 1,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години і додавали трет-бутоксид калію (30 мг, 0,28 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 15 хв. і потім додавали Меон (20 мл), з подальшим додаванням НСІ (водний розчин, Ін., 5 мл). До суміші додавали сольовий розчин (15 мл) і ЕАс (25 мл). Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували, поки тверда речовина не почала осідати. Суміш фільтрували, і тверду речовину очищали перемішуваним в суміші розчинників МеонН (5 мл),
ОСМ (15 мл) і ЕЮАс (15 мл), отримуючи 3-14-(4--«морфолін-4-сульфоніл)-бензилокси|-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (209 мг, 3995-ий вихід). ВЕРХ: УмМаїег5 5уттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 35/65, (СНЗСН)/190
НзРО»х), 5,06 хв. (95,495); Т. пл.: 308-3107"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,93-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,35- 2,47 (м, ІН, СНН), 2,54-2,67 (м, 1Н, СНН), 2,80-3,03 (м, 5Н, СНН, Сн», СН»), 3,55-3,69 (м, 4Н,
СнНае, СН»), 4,32 (д, У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,48 (д, 9-17 4 Гц, 1Н, СНН), 5,13 (дд, 9У-4,9, 13,2 Гц, 1Н,
СНН), 5,41 (с, 2Н, СН»), 7,34 (дд, 9У-7,7, 10,0 Гц, 2Н, Аг), 7,43-7,56 (м, 1Н, Аг), 7,78 (с, АН, Аг), 10,99 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-дв) б 22,39, 31,16, 45,01, 45,85, 51,56, 65,22, 68,55, 114,97, 115,54, 127,87, 128,04, 129,87, 129,96, 133,40, 133,82, 142,44, 153,19, 167,91, 170,96, 172,83;
ГОМ МНА500; Обчислено для СгаНг5М3О75-0,5 НгО: С, 56,68; Н, 5,15; М, 8,26; Знайдено: С, 56,71; Н, 5,00; М, 8,16.
Зо 5.198 3-14--4--4-І"ЗОПРОПІЛ-ПІПЕРИДИН-1-СУЛЬФОНІЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН од; Н
М
М М о "ТО, о о
Стадія 1: 1-(4-Бромметил-бензолсульфоніл)-4-ізопропіл піперидин
До перемішуваного розчину 4-ізопропілпіперидину (0,22 г, 1,7 ммоль) і триетиламіну (0,26 мл, 1,9 ммоль) в простому ефірі (5 мл) при 0"С додавали по краплях розчин 4- (бромметил)бензол-1-сульфоніл хлориду (0,466 г, 1,7 ммоль) в простому ефірі (5 мл). Після додавання реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 3 годин. Реакційну суміш промивали водою (15 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували Мо5ох і концентрували під вакуумом, отримуючи 1-(4-бромметил-бензолсульфоніл)-4-ізопропіл піперидин як тверду речовину білого кольору (580 мг, 9395-ий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,78 (д, 3У-6,8 Гц, 6Н, СН», СНвз), 0,89-1,04 (м, 1Н, СН), 1,06-1,25 (м, 2Н, СН»), 1,28-1,46 (м, 1Н, СН), 1,55- 1,73 (м, 2Н, СНае), 2,16 (тд, уУ-2,2, 11,9 Гц, 2Н, СН), 3,68 (д, 9-11,7 Гц, 2Н, СН»), 4,79 (с, 2Н, СН»), 7,71 (д, 9-2,6 Гц, 4Н, А); Г/СМ МН-З360, 362.
Стадія 2: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-(4-ізопропіл-піперидин-1-сульфоніл)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-масляної кислоти
Б-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (360 мг, 1,2 ммоль), 1-(4- (бромметил)фенілсульфоніл)-4-ізопропілпіперидин (577 мг, 1,6 ммоль) і карбонат калію (187 мг, 1,4 ммоль) змішували в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища.
Отриману суміш перемішували при 50"С протягом 8 годин і до реакційної суміші додавали
К»СОз (30 мг, 0,2 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 507С протягом 2 годин, після чого до реакційної суміші додавали ЕОАсС (60 мл) і воду (20 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували з Мод5ЗО». Органічний шар концентрували, і залишок очищали ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-(4-ізопропіл-піперидин- 1-сульфоніл)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (700 мг, 9995-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-сав) б 0,78 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н, СНз, СН), 0,88-1,04 (м, 1Н, СН), 1,07-1,25 (м, 2Н, СН»), 1,29-1,43 (м, ІН, СН), 1,57-1,73 (м, 2Н, СН»), 2,02- 2,32 (м, 6Н, СН», СН», СНе), 3,50 (с, ЗН, СН), 3,69 (д, 9-11,1 Гц, 2Н, СНе), 4,46 (д, 9-17,8 Гц, 1Н,
СНН), 4,59 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,75 (дд, уУ-4,7, 10,2 Гц, 1Н, СНН), 5,38 (с, 2Н, СНе»), 7,20 (с, 1Н, МНН), 7,26-7,35 (м, 2Н, Аг), 7,42-7,52 (м, 1Н, Аг), 7,60 (с, 1Н, МНН), 7,71-7,83 (м, 4Н, АГ);
ГсМ5 МН-572.
Стадія З: 3-14-І(А4-(4-Ізопропіл-піперидин-1-сульфоніл)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-ілІ|-піперидин-2,б-діон
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(4-ізопропілпіперидин-1- ілсульфоніл)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5о-оксометилпентаноату (700 мг, 1,2 ммоль) в тетрагідрофурані (12 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (151 мг, 1,3 ммоль) в одній частині. Розчин перемішували при 0"С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАсС (80 мл) і додавали НСЇІ (Ін., водний розчин, З мл). До суміші додавали Мансоз (насич. водний розчин, 15 мл) і екстрагували. Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл) і висушували МазО»х. Органічний шар концентрували, і отриману тверду речовину білого кольору очищали, після перемішування в ЕЮАс (10 мл) і ацетонітрилі (10 мл), отримуючи 3-14-|4-(4- ізопропіл-піперидин-1-сульфоніл)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл)і-піперидин-2,6- діон як тверду речовину білого кольору (386 мг, 5895-ий вихід). ВЕРХ: УМаїєт5 буттеїйу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 55/45, (СНзаСМ/0,195 НзРоз), 5,76 хв. (96,695); Т. пл.: 245- 247"С;"Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 0,78 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н, СН», СН), 0,97 (дд, 9У-5,5, 11,7 Гц, 1Н, СН), 1,06-1,27 (м, 2Н, СН»), 1,36 (д, кв, У-6,5, 13,1 Гц, 1Н, СН), 1,57-1,71 (м, 2Н, СНае), 1,93-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,06-2,24 (м, 2Н, СН»), 2,36-2,48 (м, ІН, СНН), 2,54-2,65 (м, ІН, СНН), 2,83-3,01 (м, 1Н,
СНН), 3,62-3,78 (м, 2Н, СН»), 4,91 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,47 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,13 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1ТН, СНН), 5,38 (с, 2Н, СНе), 7,25-7,42 (м, 2Н, Аг), 7,43-7,58 (м, 1Н, Аг), 7,68-7,86
Зо (м, 4Н, Аг), 10,99 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 5 19,28, 22,30, 27,75, 31,08, 31,39, 44,92, 46,29, 51,43, 68,45, 114,86, 115,44, 127,56, 127,89, 129,80, 129,86, 133,30, 134,91, 141,89, 153,10, 167,84, 170,92, 172,79; ГСЄМ5 МН-540; Обчислено для Сг8вНззМзОв5 -0,3 НгО: С, 61,70; Н, 6,21;
М, 7,71; Знайдено: С, 61,78; Н, 6,00; М, 7,68. 5.199.. 3-1-ОКСО-4-ІА-(А-ФЕНІЛ-ПІПЕРАЗИН-1-СУЛЬФОНІЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Со (ук
М ще.
Стадія 1: 1-(4-Бромметил-бензолсульфоніл)-4-феніл піперазин
До перемішуваного розчину 1-фенілпіперазину (0,51 г, 3,14 ммоль) і триетиламіну (0,482 мл, 3,46 ммоль) в простому діетиловому ефірі (10 мл) при 0"С додавали по краплях розчин 4- (бромметил)бензол-1-сульфоніл хлориду (0,847 г, 3,14 ммоль) в простому ефірі (5 мл).
Отриману суспензію перемішували при 0"С протягом 1,5 годин. До реакційної суміші додавали ацетонітрил (ЗО мл) і ЕЮАС (100 мл), з подальшим додаванням води (30 мл). Суміш фільтрували, отримуючи тверду речовину білого кольору. Фільтрат екстрагували. Органічний шар висушували Му95О: і концентрували під вакуумом. Залишок, об'єднаний з твердою речовиною білого кольору, очищали ІЗСО, отримуючи 1-(4-бромметил-бензолсульфоніл)-4- феніл-піперазин як тверду речовину білого кольору (760 мг, 6195-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,95-3,08 (м, 4Н, СН», СН»), 3,13-3,25 (м, 4Н, СНе, СНае), 4,80 (с, 2Н, СН»), 6,75-6,85 (м, 1Н, Ак, 6,90 (д, 9-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,10-7,29 (м, 2Н, Ап, 7,57-7,90 (м, 4Н, АХ; І! СМ5 МН-395, 397.
Стадія 2: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-/11-оксо-4-І(4-(4-феніл-піперазин-1-сульфоніл)-
бензилокси|-1,3З-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
Б-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (360 мг, 1,2 ммоль), 1-(4- (бромметил)фенілсульфоніл)-4-фенілпіперазин (584 мг, 1,5 ммоль) і карбонат калію (204 мг, 1,5 ммоль) змішували в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища.
Отриману суміш перемішували при 507С протягом 20 годин, і до реакційної суміші додавали
К»СОз (15 мг, 0,1 ммоль). Отриману суміш перемішували при 507С протягом 1,5 годин, після чого додавали Е(ОАс (50 мл) і воду (20 мл). Отриману суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл). Органічний шар концентрували під вакуумом, і залишок очищали ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-11-оксо-4-(4-(4-феніл-піперазин-1- сульфоніл)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (730 мг, 9895-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 2,01-2,33 (м, 4Н, СН», СН»), 2,96-3,09 (м,
АН, Сн», СН»), 3,14-3,26 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,46 (д, 9-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,59 (д,
У-17,68 Гц, 1ТН, СНН), 4,74 (дд, 9У-4,7, 10,2 Гц, 1Н, СНН), 5,40 (с, 2Н, СН»), 6,80 (т, 9У-7,3 Гц, 1ТН,
Аг), 6,90 (д, У-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,15-7,24 (м, ЗН, Аг, МН), 7,25-7,35 (м, 2Н, Аг), 7,40-7,51 (м, 1Н, Ак), 7,59 (с, ІН, МНН), 7,74-7,89 (м, 4Н, Ау; І! СМ5 МН-607.
Стадія 3: 3-11-оксо-4-(4-(4-феніл-піперазин-1-сульфоніл)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл/-піперидин-2,6-діон
До перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-(4-фенілпіперазин-1- ілсульфоніл)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (730 мг, 12 ммоль) в тетрагідрофурані (15 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (127 мг, 1,3 ммоль) в одній частині. Суміш перемішували при 0"С протягом 10 хвилин, після чого при 0"С додавали НОСІ (Ін., водний розчин, З мл), з подальшим додаванням ЮСМ (50 мл) і Мансоз (насич. водний розчин, 15 мл). Тверда речовина білого кольору осаджували. Суміш фільтрували, і фільтрат екстрагували. Органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок, об'єднаний з твердою речовиною, очищали, після перемішування в суміші розчинників ТНЕ (3 мл) і ОСМ (25 мл), з подальшим розтиранням в ОМЕ (5 мл) при 80"С, отримуючи 3-11-оксо-4-(4-(4-феніл-піперазин- 1-сульфоніл)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (256 мг, 3795-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50, (СНзСМ/0,195 НзРОзх), 5,15 хв. (98,995); Т. пл.: 302-304"С; "Н ЯМР (ДМСО-
Коо) дв) б 1,93-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,08 (м, 5Н,
СнНае, СНе, СНН), 3,14-3,26 (м, 4Н, СН», СНе), 4,30 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,47 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н,
СНН), 5,12 (дд, 9У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СНН), 5,40 (с, 2Н, СН»), 6,80 (т, 9-7,3 Гу, 1Н, Аг), 6,90 (д, 97,9 Гц, 2Н, Аг), 7,20 (дд, 9У-7,3, 8,6 Гц, 2Н, Аг), 7,27-7,40 (м, 2Н, Ап), 7,44-7,56 (м, 1Н, Аг), 7,72- 7,85 (м, 4Н, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,30, 31,08, 44,95, 45,70, 47,82, 51,46, 68,46, 114,87, 115,46, 116,04, 119,58, 127,79, 127,98, 128,86, 129,79, 129,88, 133,32, 133,96, 142,34, 150,22, 153,10, 167,83, 170,88, 172,74; | СМ5 МН-575; Обчислено для СзоНзоМаОв5--0,3
НгО: С, 62,12; Н, 5,32; М, 9,66; Знайдено: С, 62,05; Н, 5,18; М, 9,63. 5.200 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-1Л)-4-((4- (ГІДРОКСИМЕТИЛ)БЕНЗИЛІОКСИ)ЗОІНДОЛІН-1,3-ДІОН оо
МН
М о; о (9; й
З-амінопіперидин-2,6-діон гідрохлорид (0,915 г, 5,56 ммоль) додавали до розчину 3-(4- (гідроксиметил)бензилокси)фталевої кислоти (1,4 г, 4,63 ммоль) в сухому піридин (15 мл), і суміш нагрівали до 118"С в масляній бані протягом 16 годин. Темній реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища і підкислювали повільним додаванням ін. НСІ (725 мл). Суміш далі розбавляли водою (170 мл) і потім обробляли ультразвуком протягом «30 хвилин, щоб допомогти розбити тверді агрегати. Отриману темну суспензію фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор, і темну тверду речовину промивали додатковою кількістю води (70 мл). Кірку висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60"С на 2,5 години, отримуючи 1,6 г твердих речовини темно-синього кольору. Цю тверду речовину розчиняли в суміші ОСМ, МеСМ і меон (7100 мл кожний) і обробляли активованим вугіллям для знебарвлення. Суміш перемішували і потім фільтрували під силою тяжіння з використанням фільтрувального паперу. Фільтрат/змиви (темно-бурштинового кольору) обробляли ще раз із знебарвленням активованим вугіллям і потім фільтрували на шарі целіту. Прозорий фільтрат концентрували у вакуумі досуха, отримуючи тверду речовину, яку розтирали з водою і відсмоктували. Кірку промивали додатковою кількістю води (100 мл), висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 6б0"С на 4 години, отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4- (гідроксиметил)бензил)окси)ізоїндолін-ї,З-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (1,2 грами, 6895-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзСМ/0,195 НзРоО», 5,08 хв. (99,995); Т. пл.: 250-252; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,95- 15.2,07 (м, ІН, СНН), 2,41-2,67 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,78-3,00 (м, ІН, СНН), 4,50 (д, 9-51 Гц, 2Н,
СНгОН), 5,09 (дд, 9У-5,4, 12,7 Гц, 1Н, СН), 5,19 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н, ОН), 5,36 (с, 2Н, СНО), 7,24-7,40 (м, 2Н, Ап, 7,41-7,53 (м, ЗН, Ап), 7,59 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,82 (дд, 9-74, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-йв) б 21,88, 30,83, 48,67, 62,53, 69,91, 115,40, 116,52, 120,18, 126,44, 127,09, 133,17, 134,31, 136,86, 142,32, 155,42, 165,21, 166,68, 169,81, 172,66, І СМ5:
М-а-Ма-417; МН відсутній в позитивній іонізації; Обчислено для С21НівМ2Ов: С, 63,96; Н, 4,60; М, 7,10; Знайдено: С, 63,77; Н, 4,52; М, 7,32. 5201 3-(4-((4--4-МЕТИЛПІПЕРАЗИН-1-КАРБОНІЛІУБЕНЗИЛІКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ГІДРОХЛОРИД оо ч сфас й о
СІН
До перемішуваної суспензії 3-(1-оксо-4-(4-(піперазин-1-карбоніл)бензилокси)ізоіїндолін-2- іл)піперидин-2,6б-діон гідрохлориду (100 мг, 0,200 ммоль) в ОМЕ (2 мл) додавали Ін. водний розчин бікарбонату натрію (0,441 мл, 0,441 ммоль), потім йодметан (0,014 мл, 0,220 ммоль).
Зо Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища. Приблизно через 24 години завантажували додаткові 5 мкл йодметану, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З днів. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок розділяли між ЕІОАс (100 мл) і Ін. водним розчином МанНсоз (10 мл). Органічний шар промивали додатковою кількістю води (40 мл) і сольовим розчином, потім висушували над
Ма»5О» і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною ВЕРХ, і продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 595 до 3095 Месм за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і обробляли Ін. НСІ (4 мл). Розчин концентрували досуха, і залишок обробляли 2н. НСІ в ЕЄО (0,5 мл). Леткі компоненти знов концентрували досуха, і тверду речовину, що залишилася, висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 3-(4-((4-(4-метилпіперазин-1- карбоніл)бензил)окси)-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон гідрохлорид в формі твердої речовини брудно-білого кольору (41 мг, 3995): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзСМ/0,195 НзРоОх», 4,88 хв. (95,795); Т. пл.: 360-3627С; "Н ЯМР (ДМСО- дв) б 1,88-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,67 (м, 1Н, СНН), 2,67-2,83 (м, ЗН,
СнНз), 2,83-3,00 (м, ІН, СНН), 3,02-3,22 (м, 2Н, СН»), 3,23-3,64 (м, 4Н, СН», СН»), 4,28 (д, 9-17,6
Гц, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,98-5,21 (м, 1Н, СН), 5,32 (с, 2Н, СН»), 7,22-7,42 (м, 2Н, Аг), 7,46-7,55 (м, ЗН, Ак), 7,56-7,63 (м, 2Н, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН), 11,31-11,77 (м, ТН, НС); 36
ЯМР (ДМСО-ав) 6 24,21, 33,00, 43,95, 47,07, 53,53, 53,79, 70,87, 73,78, 116,96, 117,34, 129,26, 129,44, 131,81, 135,14, 136,04, 140,55, 155,19, 170,00, 170,91, 172,79, 174,75; 11С0М5: МН-477;
БО Обчислено для СгвНгвМаО5 НОСІ: С, 60,88; Н, 5,70; М, 10,92; Знайдено: С, 37,90; Н, 4,33; М, 6,65. 5.202 3-(4--4--4-АЦЕТИЛ-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-оксо-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оон
М
- шк ож о
Стадія 1: До перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-хлорметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл| масляної кислоти (600 мг, 1,392 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 1-(піперазин-1-іл)етанон (178 мг, 1,392 ммоль) і ОСІРЕА (0,608 мл, 3,48 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин, при 40"С протягом 2,5 годин і при 50"С протягом З годин, після чого реакція припинялася. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (40 мл) і промивали водою (15 мл) і сольовим розчином (15 мл). Органічний шар висушували Мо5О5х і концентрували, отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4-(4-ацетил-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл/-4-карбамоїл-масляної кислоти як прозоре масло (840 мг, 11595-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; І ЄМ5 МН-523.
Стадія 2: КОЇВи (156 мг, 1,393 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину 4-(4-(4- ((4-ацетилпіперазин-1-іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5- оксометилпентаноату (728 мг, 1,393 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 години, після чого додавали КОЇВи (30 мг, 0,27 ммоль).
Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин, і реакція була повною. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл) і підкислювали НСІ (Ін. водний розчин, 4 мл). Суміш екстрагували МансСоз (10 мл) і сольовим розчином (10 мл). Водний шар знов екстрагували дихлорметаном (2х15 мл). Органічні шари об'єднували і висушували М950:5. Суміш фільтрували і концентрували, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину розтирали в простому діетиловому ефірі (30 мл) і фільтрували, отримуючи 3-(4-(4-(4-ацетил-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (500 мг, вихід 67,595): ВЕРХ:
УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85, (ацетонітрил/0,195 НзРоОзх), 4,03 хв. (99,495); Т. пл.: 208-210"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,05 (м, 4Н, СНз, СНН), 2,23-2,40 (м, 4Н, СН», СН»), 2,40-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,80-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,36- 3,46 (м, 4Н, СН», СН»), 3,49 (с, 2Н, СН»), 4,26 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17,4 Гц, 1Н,
СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,33 (д, У-7,6 Гц, 4Н, Аг), 7,37-7,61 (м,
Зо ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 21,12, 22,33, 31,18, 40,77, 45,06, 45,60, 51,55, 52,19, 52,74, 61,49, 69,36, 114,96, 115,22, 127,64, 128,94, 129,80, 129,93, 133,28, 135,33, 137,70, 153,48, 167,97, 168,03, 170,96, 172,81; ! СМ5 МН-491; Обчислено для С27НзоМаО5-0,3 НО: С, 65,39; Н, 6,22; М, 11,30; Знайдено: С, 65,31; Н, 6,34; М, 11,32. 5.203 3-44--4--4-ЦИКЛОПРОПАНКАРБОНІЛ-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-
ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН 0 о нн
М
-» т ро о
Стадія 1: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (600 мг, 1,392 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали циклопропіл(піперазин-1-іл)метанон (0,257 мл, 1,810 ммоль) і ОІРЕА (0,608 мл, 3,48 ммоль). Отриманий світло-зелений розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 3 днів, і реакція була повною. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (40 мл) і екстрагували водою (15 мл) і сольовим розчином (15 мл). Органічний шар висушували Мо5О:. Суміш концентрували,
отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(А4--(4-циклопропанкарбоніл-піперазин-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-масляної кислоти як прозоре масло (900 мг, 11895- ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення:
ГСМ5 МН-549.
Стадія 2: КОЇВи (203 мг, 1,810 ммоль) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру /5-4-карбамоїл-4-(4-(4-(4-циклопропанкарбоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл/у-"метилмасляної кислоти (764 мг, 1,392 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при 0"С. Отриманий жовтий розчин перемішували при 0"С протягом 30 хвилин, і реакція була повною. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (60 мл) і гасили при 0"С за допомогою НСІ (1н., водний розчин, З мл) до рН-2. До суміші додавали МансСоз (водний розчин, насич., 10 мл) і сольовий розчин (15 мл). Суміш екстрагували, і водний шар знов екстрагували дихлорметаном (2х25 мл). Органічні шари об'єднували і висушували Мд5ох.
Суміш фільтрували і концентрували. Залишок розтирали в простому діетиловому ефірі (50 мл) і фільтрували, отримуючи 3-14-(4-(4-циклопропанекарбоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (578 мг, 8090-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85, (ацетонітрил/0,195 НзРОз), 7,29 хв. (99,895); Т. пл.: 233-2357С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,60-0,77 (м,
АН, СН», СН»), 1,87-2,08 (м, 2Н, СН»), 2,24-2,48 (м, 5Н, СНН, Сн», СН»), 2,54-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,39-3,55 (м, 4Н, СН», СН»), 3,57-3,74 (м, 2Н, СНе), 4,26 (д, У-17,4 Гц, 1Н,
СНН), 4,42 (д, 917,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СНе), 7,28-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 6,83, 10,05, 22,27, 31,11, 41,46, 44,70, 44,99, 51,48, 52,20, 52,87, 61,44, 69,30, 114,89, 115,15, 127,57, 128,89, 129,73, 129,86, 133,23, 135,26, 137,65, 153,41, 167,92, 170,78, 170,89, 172,74; | СМ5 МН-517; Обчислено для СгоНз2МаО5--0,2 НгО: С, 66,96; Н, 6,28; М, 10,77; Знайдено: С, 66,90; Н, 6,41; М, 10,71. 5.204 3-4-(4--4-ФТОР-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-оксо-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о нн
М
-у де о)
Е
Зо Стадія 1: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (600 мг, 1,392 ммоль) і 4-фторпіперидину гідрохлориду (233 мг, 1,671 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) під атмосферою Мг2 додавали ОСІРЕА (0,608 мл, 3,48 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин і при 70"С протягом З годин, після чого до реакційної суміші додавали К2СОз (192 мг, 1,392 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 507С протягом ночі. До реакційної суміші додавали Кг2СОз (40 мг, 0,29 ммоль) і 4-фторпіперидин гідрохлорид (35 мг, 0,25 ммоль), і суміш перемішували при 60"С протягом 7 годин. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл) і екстрагували сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували
Ма5о» і концентрували, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-4-ІД-(4-фтор-піперидин- 1- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу-масляної кислоти як густе світло-зелене масло (760 мг, 11095-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії, як:
ГсМ5 МН-498.
Стадія 2: КОЇВи (203 мг, 1,810 ммоль) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-14-(4-(4-фтор-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-ілі-масляної кислоти (693 мг, 1,392 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при 0"С під атмосферою М». Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин, і реакція була повною. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл) і додавали НСІ (1Ін., водний розчин, 4 мл) до рН-1. Суміш екстрагували сумішшю Мансо»з (водний розчин, насич., 10 мл) і сольового розчину (15 мл). Водний шар знов екстрагували дихлорметаном (2х25 мл). Органічні шари об'єднували і висушували Мо5ЗО». Суміш фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи 3-14-(4-(4-фтор-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїіндол-2-ілі-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (215 мг, ЗЗ9вб-ий вихід): ВЕРХ: УмМаїег5 Зупттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 18/82, ацетонітрил/0,195 НзРо», 4,02 хв. (98,995); Т. пл.: 141-143"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,57-2,06 (м,
БН, СНН, Сн», СНе»), 2,19-2,34 (м, 2Н, СН»), 2,35-2,55 (м, ЗН, СНе, СНН), 2,54-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,01 (м, 1ТН, СНН), 3,47 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н,
СНН), 4,52-4,82 (м, ІН, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,22 (с, 2Н, СНае), 7,26-7,37 (м,
АН, Ап), 7,40-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-адв) б 22,29, 31,09 (д, 9У-19,8 Гц,
М'119), 31,10, 45,00, 48,92 (д, Ус-є-6,6 Гц, ), 51,49, 61,43, 69,34, 88,43 (д, 9-168,4 Гц, М14), 114,87, 115,15, 127,56, 28,74, 129,73, 129,87, 133,23, 135,12, 138,21, 153,44, 167,93, 170,90, 172,76;
ГОМ МН-466; Обчислено для СгвНгвЕМзО4-0,2 НгО: С, 66,57; Н, 6,10; М, 8,96; Знайдено: С, 66,35; Н, 6,29; М, 8,79. 5.205 3-14--4--44-ДИФТОР-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ее) Н
М у
М
Е (о;
Е
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (500 мг, 1,160 ммоль) їі 4,4-дифторпіперидин гідрохлориду (274 мг, 1,741 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) під атмосферою М додавали Маг6бОз (160 мг, 1,160 ммоль) і ОІРЕА (0,507 мл, 2,90 ммоль). Отриманий розчин перемішували при 50"С протягом 8 годин, і реакцію зупиняли. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл) і екстрагували сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували Модзох і концентрували під вакуумом, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-(4,4-дифтор- піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілі-масляної кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (630 мг, 10595-ий сирий вихід). Продукт використовували на наступній стадії: Ї/СМ5 МН.-516.
Стадія 2: До перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-4-І(І4-(4,4-дифтор- піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілі-масляної кислоти (630 мг, 1,222 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0"С додавали КОЇВи (151 мг, 1,344 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 5 хвилин, і реакція була повною. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл) і підкислювали НСІ (1н., водний розчин, З мл) до рнН-2. Суміш екстрагували сумішшю МанНсоОз (водний розчин, насич., 5 мл) і сольового розчину (10 мл).
Зо Органічний шар висушували Мо5ЗоО» і концентрували. Залишок перемішували в простому ефірі (50 мл), і суміш фільтрували, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину розтирали в ЕІЮАс (5 мл) і фільтрували, отримуючи 3-14-(4-(4,4-дифтор-піперидин-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (215 мг, 3695): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 18/82 (ацетонітрил/0,195 НзРоОх): ів-4,17 (99,495); Т. пл.: 193-195"; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,84-2,09 (м,
БН, Сн», СН», СНН), 2,34-2,49 (м, 5Н, СНН, СнНеь, СН»), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,81-5,02 (м, 1Н,
СНН), 3,55 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9-17,6 Гу, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гу, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СНе), 7,33 (д, 4Н, МО), 7,40-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н,
МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,29, 31,12, 33,25 (т, Ус-к-20,9 Гц, ), 45,00, 49,12, 51,51, 60,40, 69,29, 114,89, 115,16, 122,68 (т, дс-є-:239,9 Гц, ), 127,60, 128,84, 129,73, 129,88, 133,24, 135,32, 137,72, 153,42, 167,93, 170,91, 172,76; | СМ5 МН-484; Обчислено для СгвНа7Р2МзО5-1Нго: С, 62,27; Н, 5,83; М, 8,39, Знайдено: С, 62,09; Н, 5,73; М, 8,17. 5.206 М-(1-14-(2-(-2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-1Л)-1-ОКСО-2,3-ДИГІДРО-1Н-ІЗОІНДОЛ-4-
ІЛОКСИМЕТИЛІ-БЕНЗИЛІ-ПІПЕРИДИН-4-ІЛ)У-АЦЕТАМІД оо Н
М у
Ї СУ
А, о
Н
Стадія 1: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (500 мг, 1,160 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали М-(піперидин-4-іл)ацетамід (215 мг, 1,509 ммоль), М-етил-М-ізопропіл-пропан-2-амін (0,405 мл, 2,321 ммоль) і К»СОз (160 мг, 1,160 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 50"С протягом 2 годин і при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (70 мл) і екстрагували сольовим розчином (20 мл).
Органічний шар висушували Мо5ЗО»: і концентрували, отримуючи метиловий ефір 4-14-(4-(4- ацетиламіно-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-4-карбамоїл- масляної кислоти як в'язке масло (705 мг, 11395-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували в отриманому вигляді: Ї ЄМ МН-537.
Стадія 2: КОЇВи (130 мг, 1,160 ммоль) додавали при 0"С до суспензії метилового ефіру 4-(4-
І4-(4-ацетиламіно-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-4- карбамоїл-масляної кислоти (622 мг, 1,16 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл). Отриману жовту суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 7 годин, і до реакційної суміші при температурі навколишнього середовища додавали КОїЇВи (60 мг, 0,46 ммоль). Реакція була повною через 10 хвилин. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (30 мл) і підкислювали НСІ (1Ін., водний розчин, 4 мл) і потім нейтралізували Мансоз (насич., водний розчин, 5 мл). Суміш екстрагували сольовим розчином (10 мл). Органічний шар висушували Ма5зоО і концентрували, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку розтирали простим ефіром (30 мл). Суміш фільтрували, отримуючи М-(1-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-З-іл)-1- оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піперидин-4-іл)-ацетамід як тверду речовину білого кольору (293 мг, 5095-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85, (ацетонітрил/0,195 НзРОзх), 4,85 хв. (99,195); Т. пл.: 270-2727"С;Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 1,26-1,44 (м, 2Н, СН»), 1,62-1,73 (м, 2Н, СН»), 1,77 (с, ЗН, СНвз), 1,89-2,05 (м,
ЗН, СНН, Сн»), 2,34-2,47 (м, ІН, СНН), 2,54-2,64 (м, ІН, СНН), 2,65-2,79 (м, 2Н, СнНае), 2,81-2,99 (м, ІН, СНН), 3,40-3,57 (м, ЗН, СН», СНН), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н,
СНН), 5,11 (дд, 9-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,24-7,38 (м, 4Н, Ап, 7,38-7,56 (м, ЗН,
Аг), 7,74 (д, 957,7 Гц, 1ТН, МН), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 22,69, 31,18, 31,60, 45,07, 45,86, 51,55, 51,94, 61,80, 69,41, 114,94, 115,20, 127,61, 128,78, 129,80, 129,93, 133,28,
Зо 135,12, 138,50, 153,49, 167,99, 168,23, 170,96, 172,81; ІСМ5 МН-505; Обчислено для
СгвНз2гМаО5--0,5 НгО: С, 65,48; Н, 6,48; М, 10,91; Знайдено: С, 65,58; Н, 6,40; М, 10,76. 5.207. 3-(4--4-(2,6-ДИМЕТИЛПІПЕРИДИН-1-ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН- 2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
МН
М (о;
М
(Ф,;
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 1,052 ммоль) в СМСОСНз додавали цис-2,6-диметилпіперидин (0,354 мл, 2,63 ммоль). Суміш перемішували при 50"С протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували.
Фільтрат концентрували на роторному випарнику, отримуючи 5-аміно-4-(4-(4-((2,6- диметилпіперидин-1-іл)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат в формі твердої речовини (0,6 г, 11295). Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-((2,6-диметилпіперидин-1-іл)метил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,6 г, 1,182 ммоль) в ТНЕ при 0"С додавали трет- бутоксид калію (0,133 г, 1,182 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 10 хвилин. Суміш гасили Ін. розчином НСІ (2 мл), потім 20 мл (насиченого) МансСоОз і ЕІОАс (20 мл). Після екстракції органічний шар промивали 20 мл води, потім сольовим розчином (10 мл) і концентрували, отримуючи 3-(4-(4-(2,6-диметилпіперидин-1-ілуметил)бензилокси)- 1- оксоіїзоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,33 г, 5995). Т. пл.: 205-207"С. ВЕРХ: УУ/аїєгтз буттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195 НзРОх в НО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: ів-4,74мін (96965). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 0,94 (д, 9У-6,2 Гц, 6Н, СНз, СНвз), 1,14-1,38 (м, ЗН, СНН, СНа»), 1,42- 1,74 (м, ЗН, СН»о, СНН), 1,87-2,06 (м, ІН, СНН), 2,34-2,47 (м, ЗН, СН»о, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н,
СНН), 2,81-3,02 (м, 1ТН, СНН), 3,70 (с, 2Н, СНе), 4,19-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гу, 1ТН, МСН), 5,20 (с, 2Н, СНае), 7,33 (дд, У-2,6, 7,7 Гц, 2Н, Аг), 7,39 (с, 4Н, Аг), 7,43-7,56 (м, 1Н, Ак), 10,97 (с, ІН, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) 21,98, 22,31, 23,66, 31,15, 34,04, 45,03, 51,51, 53,56, 57,41, 69,50, 114,88, 115,15, 127,26, 127,41, 129,75, 129,90, 133,24, 134,00, 142,84, 153,52, 167,96, 170,91, 172,76; І СМ5: 476; Обчислено для С28НЗ33М3О4-0,4 НгО: С, 69,66; Н, 7,06; М, 8,70;
Знайдено: С, 69,46; Н, 7,10; М, 8,41. 5.208 3-11-ОКСО-4-І(4--4-ФЕНІЛ-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ!|-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о он
М
М (в)
М
(в)
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,60 г, 1,39 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-фенілпіперидин (0,27 г, 1,67 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,28 мл, 1,67 ммоль). Суміш перемішували при 50"С протягом декількох годин і упарювали, одержуючи олію (1,20 г, 8695-ий сирий вихід).
Стадія 2: До перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-((4-фенілпіперидин-1- іл)уметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (0,77 г, 1,39 ммоль) у ТНЕ (15 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,31 г, 2,79 ммоль), і суміш перемішували протягом десяти хвилин. Суміш швидко гасили їн. НСІ (4 мл) і негайно нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (5,5 мл до рН-7). Суміш потім перемішували з етилацетатом (25 мл). Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином (15 мл) і концентрували до твердої речовини світло-жовтого кольору, що очищали на колонці із силікагелем (градієнт МеОН/СНесСі» від 195 до 795 за 20 хвилин), одержуючи 3-/1-оксо-4-|4-(4- феніл-піперидин-1-ілметил)-бензилокси!-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (0,42 г, 58 96-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (ацетонітрил/0,195 НзРоОзх), 4,80 хв (96,395); Т. пл.: 220-2227С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,08-0,10 (д, 2Н, СНе»), 1,64-1,72 (м, 4Н, СН», СН»), 1,96-2,07 (м, ЗН, СН, СН»), 2,39-2,42 (м, 1Н, СНН), 2,51-
Зо 2,60 (м, 1Н, СНН), 2,85-2,97 (ЗН, СНН, СнНа»), 3,52 (уш.с, 2Н, СН»), 4,23-4,45 (м, 2Н, СНе), 5,11 (дд, 9-5,1, 13,2 Гц, ІН, МСН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 7,15-7,52 (м, 12Н, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,34, 31,18, 32,94, 41,69, 45,07, 51,55, 53,52, 62,05, 69,40, 114,96, 115,22, 125,97, 126,64, 127,64, 128,29, 129,00, 129,81, 129,94, 133,30, 135,21, 138,37, 146,19, 153,50, 167,99, 170,97, 172,82; СМ5 МН-524; Обчислено для Сз2НззМзОа: (40,50 Н2гО): С, 72,16; Н, 6,43; М, 7,89, Знайдено: С, 71,83; Н, 6,31; М, 7,80. 5209 3--4--4--4-ЦИКЛОПРОПІЛМЕТИЛ-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО- 1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о нн
М
М (6) т
Аж їй
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,50 г, 1,06 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл) додавали 1- (циклопропілметил)піперазин (0,35 мл, 2,33 ммоль). Суміш перемішували протягом 1,5 годин і потім концентрували, одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-(4-циклопропілметил- піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-ілуумасляної кислоти як білу пінисту тверду речовину (0,83 г, 14695-ий сирий вихід). Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(4--(циклопропілметил)піперазин-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (0,57 г, 1,06 ммоль) у ТНЕ (15 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,29 г, 2,57 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин і гасили їн. НСІ (473 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (б мл до рН-7). Суміш перемішували з етилацетатом (20 мл), і потім органічну фазу промивали сольовим розчином (15 мл), розділяли і концентрували до брудно-білої пінистої твердої речовини. Ця речовина очищали на колонці із силікагелем (градієнт МеОнН/СНесСі» від 195 до 995 за 70 хвилин), одержуючи 3-14-(4-(4-циклопропілметил- піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як білий порошок (270 мг, 5195-ий вихід); Т. пл.: 176-178"С; ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (ацетонітрил/0,195 НзРоОх), 4,05 хв (97,095); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,08-0,10 (д, 2Н, СНгег), 0,45-0,47 (д, 2Н, СНег), 0,80-0,83 (м, 1Н, СНН), 1,96-2,00 (м, ІН, СНН), 2,27-2,60 (перекривающиеся множинні піки, 12Н, СН», СН», СН», СНе, СНе, СНН, СНН), 2,85-2,97 (м, 1ТН, СНН), 3,48 (с, 2Н,
СнНа), 4,22-4,44 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,30-7,34 (м, 4Н,
Аг), 7,45-7,51 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 3,69, 7,75, 22,34, 31,18, 45,07, 51,55, 52,03, 52,37, 61,54, 62,36, 69,40, 114,96, 115,22, 127,63, 128,89, 129,80, 129,93, 133,29, 135,24, 137,92, 153,49, 167,99, 170,96, 172,82; ЇСМ5 МН-503; Обчислено для СгоНзаМаОх: (--1,0
НгО): С, 66,90; Н, 6,97; М, 10,76, Знайдено: С, 66,67; Н, 6,63; М, 10,42. 5.210 3-14--А--4,4-ДИМЕТИЛ-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М
М в)
М
(в)
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,55 г, 1,28 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4,4-диметилпіперидин гідрохлорид (0,23 г, 1,53 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,46 мл, 2,81 ммоль). Суміш перемішували
Зо протягом ночі і потім концентрували, одержуючи масло, яке очищали на колонці із силікагелем (градієнт МЕОН/СНоСІ» від 195 до 995 за 60 хвилин), одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4- 14-І4-(4,4-диметил-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїіндол-2-ілу-масляної кислоти як світло-жовту тверду речовину (0,60 г, 9296-ий вихід). Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До перемішуваного розчину / 5-аміно-4-(4-(4-((4,4-диметилпіперидин-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (0,59 г, 1,16 ммоль) у ТНЕ (15 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,33 г, 2,94 ммоль). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і швидко гасили Ін. НОСІ (4 мл) і негайно нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (5,5 мл до рН-7). Суміш потім перемішували з етилацетатом (25 мл). Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином (15 мл) і концентрували до твердої речовини брудно-білого кольору, яку очищали на колонці із силікагелем (градієнт МеонН/СНоСі» від 195 до 995 за 40 хвилин), одержуючи 3-(4-(4-(4,4- диметил-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6б-діон як тонкодисперсний білий порошок (150 мг, 2795-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 іп 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (ацетонітрил/0,195 НзРоОзх), 4,64 хв (96,295); Т. пл.: 168-1707С; "Н ЯМР (ДМСО-адв) б 0,95 (с, 6Н, 2СНаз), 1,49 (уш.с, 4Н, СН», СНе), 1,96-2,00 (м, 1Н, СНН), 2,37-2,43 (м, 1Н, СНН), 2,51-2,60 (м, 1Н,
СНН), 2,86-2,98 (ЗН, СНН, СН»), 3,50 (уш.с, 2Н, СН»), 4,23-4,45 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2
Гц, ТН, МСН), 5,25 (с, 2Н, СНе), 7,31-7,51 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,35, 27,94, 31,18, 37,16, 45,06, 48,91, 51,56, 69,28, 114,97, 115,26, 127,69, 129,80, 129,94, 133,31, 153,44, 167,98, 170,97, 172,82; Ї СМ5 МН-476; Обчислено для СгвНззМзО: б, 70,71; Н, 6,99; М, 8,84, Знайдено: С, 66,15; Н, 6,50; М, 8,02. 5.211 3-(4--(4-(4-ЕТИЛПІПЕРИДИН-1-ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН од)
МН
М (в)
М в)
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,64 г, 1,346 ммоль) в ацетонітрилі додавали 4-етилпіперидин (0,34 г, 3,00 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і концентрували на роторному випарнику. Отримана тверда речовина екстрагували СНесСіг (25 мл) і водою (25 мл). Органічний шар промивали водою (10 мл), потім сольовим розчином (10 мл), висушували над Ма»50О54 і концентрували, одержуючи 5-аміно-4-(4-(4-((4-етилпіперидин-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноат як брудно-білу пінисту тверду речовину (0,67 г, 9895). Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-((4-етилпіперидин-1-ілуметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,67 г, 1,320 ммоль) у ТНЕ при 0"С додавали 2- метилпропан-2-олат калію (0,148 г, 1,320 ммоль). Реакційну суміш гасили, додаючи насич.
Мансо:з (5 мл) після перемішування при 0"С протягом 1,5 годин. Суміш розбавляли ЕІЮАс (20 мл) і 10 мл води, екстрагували, промивали сольовим розчином. Органічний шар концентрували на роторному випарнику, одержуючи тверду речовину жовтого кольору. Цю тверду речовину частково розчиняли в СНеСі» (10 мл) і додавали простий ефір (5 мл). Суміш перемішували і фільтрували, одержуючи 3-(4-(4-((4-етилпіперидин-1-іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон у формі твердої речовини (250 мг, 40905). Т. пл.: 180-1827"С. ВЕРХ: УМаїег5 бЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195 НзРОх у НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв і зупинка при 100/0 на 5 хв: 1-4,85 хв (9695), "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,66-0,94 (м, ЗН, СН), 0,99-1,14 (м, ЗН, СН, СН»), 1,15-1,29 (м, 2Н, СН»), 1,47-1,71 (м, 2Н, СН»), 1,78-1,92 (м, 2Н, СНе»), 1,93-2,06 (м, 1ТН, СН), 2,36-2,48 (м, 1ТН, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,77 (д, У-10,8
Гц, 2Н, СнНае), 2,83-3,03 (м, 1Н, СНН), 3,43 (с, 2Н, СН), 4,13-4,50 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-4,9, 13,2
Гц, ТН, МСН), 5,22 (с, 2Н, СНе), 7,21-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН), С
ЯМР (ДМСО-йдв) б 11,18, 22,36, 28,76, 31,21, 31,65, 36,97, 45,09, 51,58, 53,37, 62,19, 69,47, 114,97, 115,21, 127,61, 128,79, 129,81, 129,95, 133,31, 135,06, 138,66, 153,53, 168,01, 170,96,
Ко) 172,82; | СМ5: 476; Обчислено для СгвНз8МзО4-0,8 НгО: С, 68,63; Н, 7,12; М, 8,58; Знайдено: С, 68,66; Н, 6,83; М, 8,44. 5212 3-(4-(4-(4-ІЗОПРОПІЛПІПЕРИДИН-1-ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН- 2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о
МН
М о
М о
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 1,052 ммоль) в ацетонітрилі додавали 4-ізопропілпіперидин (0,294 г, 2,314 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику. Отримане масло забирали в
КОДАс (15 мл) і екстрагували водою (20 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над Ма»25О4 і концентрували, одержуючи //5-аміно-4-(4-(4-((4- ізопропілпіперидин-1-іл)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат у формі масла. Цю суміш використовували без подальшого очищення на наступній стадії.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-((4-ізопропілпіперидин-1-ілуметил)бензилокси)-1-
оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,548 г, 1,05 ммоль) у ТНЕ при 0"С додавали 2- метилпропан-2-олат калію (0,12 г, 1,069 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш гасили, додаючи 2 мл НСІ (Тн.) і 5 мл Мансоз (насиченого), потім 20 мл ЕАс і 10 мл води. Суміш екстрагували, і органічний шар промивали водою (10 мл) і сольовим розчином (10 мл) і концентрували. Отриману тверду речовину очищали на колонці
ІБСО, одержуючи // 3-(4-(4-((4-ізопропілпіперидин-1-іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (65 мг, 1395). Т. пл.: 124-126"С. ВЕРХ:
МУаїет5 бЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195. НзРОх у
НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв і зупинка при 100/0 на 5 хв: 1-4,98 хв (96,295). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,83 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н, СНз, СНвз), 0,90-1,06 (м, 1Н, СН), 1,07-1,25 (м, 2Н, СН»), 1,31-1,47 (м, 1Н,
СН), 1,51-1,63 (м, 2Н, СНе), 1,76-1,92 (м, 2Н, СН»), 1,93-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,47 (м, ІН, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,74-2,88 (м, 2Н, СнНг), 2,88-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,40-3,46 (уш.с, 2Н, СН»), 4,19-4,47 (м, 2Н, СНе), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СНе), 7,25-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,38-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН). Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 19,66, 22,36, 28,88, 31,21, 31,94, 41,84, 45,09, 51,58, 53,63, 62,13, 69,45, 114,97, 115,21, 127,61, 128,80, 129,81, 129,95, 133,91, 135,04, 153,51, 168,01, 170,96, 172,82; 1 СМ5: 490; Обчислено для СгоНз5МзО4-0,4 НгО: С, 70,11;
Н, 7,26; М, 8,46; Знайдено: С, 70,10; Н, 7,37; М, 8,36. 5213 3--4--4--А-МЕТОКСИ-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
М
М о) дО о) 0)
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаносату (0,5 г, 1,052 ммоль) в ацетонітрилі додавали 4-метоксипіперидин (0,133 г, 1,157 ммоль) і СІРЕА (0,276 мл, 1,578 ммоль). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом ночі, реакційну суміш концентрували на роторному випарнику, одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-4-(4-(4-метокси-піперидин-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу-умасляної кислоти у формі масла. Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Зо Стадія 2: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-((4-метоксипіперидин-1-ілуметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,536 г, 1,052 ммоль) у ТНЕ при 0"С додавали 2- метилпропан-2-олат калію (0,236 г, 2,104 ммоль). Суміш перемішували при цій температурі протягом 15 хвилин. Реакційну суміш гасили, додаючи 10 мл 1н. НСІ, потім 25 мл МансСоз (насич.). Суміш екстрагували ЕІЮАс (30 мл). Органічний шар концентрували, одержуючи тверду речовину жовтуватого кольору. Цю тверду речовину перемішували з простим ефіром протягом ночі. Отриману суспензію фільтрували, одержуючи 3-14-(4-(4-метокси-піперидин-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,34 г, 7195). Т. пл.: 149-1517С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт до 95/5 ацетонітрил/0,195 НзРоОх за 5 хв: 1-4,60 хв (9695); "Н ЯМР (ДМСО- дв) 6 1,28-1,51 (м, 2Н, СНе), 1,70-1,87 (м, 2Н, СН»), 1,90-2,15 (м, ЗН, СНН, СН»), 2,34-2,45 (м, 1Н,
СНН), 2,56-2,69 (м, ЗН, СНН, СН»), 2,80-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,08-3,19 (м, 1Н, СН), 3,21 (с, ЗН,
ОСН), 3,44 (с, 2Н, СНае), 4,18-4,53 (м, 2Н, СН»), 5,03-5,16 (м, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,23- 7,38 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,57 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 30,63, 31,21, 50,48, 51,58, 54,77, 61,72, 69,44, 75,68, 114,95, 115,21, 127,62, 128,79, 128,83, 129,81, 129,95, 133,31, 135,12, 138,51, 153,51, 168,01, 170,96, 172,83; ІСМ5: 478; Обчислено для
С27НзіМзО5--0,1 НгО: С, 67,40; Н, 6,58; М, 8,73; Знайдено: С, 67,32; Н, 6,39; М, 8,52. 5.214./3-А4--4--3. 3-ДИФТОР-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М
Со» щу
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (600 мг, 1,262 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 3,3-дифторпіперидин гідрохлорид (199 мг, 1,262 ммоль) і БІРЕА (0,441 мл, 2,52 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом двох днів. Суміш концентрували і розчиняли в дихлорметані (30 мл) і знову екстрагували МанНсСОз (водний розчин, насич. 15 мл). Органічний шар концентрували, одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-І(І4-(3,3-дифтор-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|- 1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілуумасляної кислоти у формі твердої речовини брудно-білого кольору (651 мг, 100965-ий сирий вихід). Цю тверду речовину переводили на наступну стадію без подальшого очищення: ГОМ МН.-516.
Стадія 2: КОЇВи (142 мг, 1,262 ммоль) при 0"С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-14-(4-(3,3-дифтор-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїндол-2-ілуумасляної кислоти (651 мг, 1,262 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл).
Отриману реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин, після чого розбавляли дихлорметаном (20 мл). Суміш підкислювали НСІ (Ін., 2 мл, водний розчин.) і нейтралізували
Мансо:з (насич. водний розчин, 2 мл) з наступним додаванням сольового розчину (8 мл) і дихлорметану (30 мл). Суміш екстрагували, і водний шар знову екстрагували дихлорметаном (2х40 мл). Органічні шари об'єднували і висушували з Ма5Ох. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок розтирали в простому діетиловому ефірі (50 мл) і фільтрували, одержуючи 3-4-І4-(3,3-дифтор-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (540 мг, 7795-ий вихід): ВЕРХ: УмМаїетге
Зуттєеєїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 18/82, (ацетонітрил/0,195 НзРоОх), 4,44 хв (99,9965); Т. пл.: 140-142"С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,57-1,71 (м, 2Н, СНаег), 1,76-2,08 (м, ЗН, СН»,
СНН), 2,34-2,45 (м, 2Н, СН»), 2,45-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,68 (м, ЗН, СН», СНН), 2,81-3,01 (м, 1ТН, СНН), 3,57 (с, 2Н, СН»), 4,20-4,32 (м, У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СнНге), 7,28-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ТН, МН); 30 ЯМР (ДМСО-дв) 6 21,38-21,71, 22,33, 31,18, 31,61 (т, Усв-23,1 Гц), 45,07, 51,12,
Коо) 51,55, 57,48 (т, дсвг-27,5 Гц), 60,56, 69,38, 114,94, 115,22, 121,05 (т, Ус--241,0 Гц), 127,67, 128,82, 129,78, 129,93, 133,30, 135,40, 137,34, 153,49, 167,99, 170,96, 172,81; І СМ5 МН-484;
Обчислено для СгвН27Р2МзО4-1,3 НгО: С, 61,6; Н, 5,89; М, 8,29; Знайдено: С, 61,39; Н, 5,61; М, 8,00. 5.215 3-(4--4-(4--МЕТИЛСУЛЬФОНІЛ)ПІПЕРАЗИН-1-ІЛІУМЕТИЛІБЕНЗИЛОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М
М (в) ще; о. ще 6) п (6)
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,455 г, 1,056 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 1- (метилсульфоніл)піперазин (0,225 г, 1,373 ммоль) і СІРЕА (0,436 мл, 2,64 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5,5 днів. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (40 мл) і промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар потім висушували (М95054) і, після фільтрації осушувача, розчинник концентрували, одержуючи 5-аміно-4-(4-(4-((4-(метилсульфоніл)піперазин-1-
ілуметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноат. Сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Трет-бутоксид калію (0,154 г, 1,373 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину 5- аміно-4-(4-(4-((4--«метилсульфоніл)піперазин-1-іл)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,590 г, 1,056 ммоль) у ТНЕ (20 мл). Реакційну суміш перемішували при
ОС протягом 1 години. Реакційну суміш потім розбавляли дихлорметаном (50 мл) і підкислювали НСІ (1н. водний розчин, 4 мл). Суміш промивали Мансоз (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Водний шар знову екстрагували дихлорметаном (2х30 мл). Об'єднані органічні шари були висушували з Мо5ЗО». Після фільтрації осушувача розчинник випарювали.
Залишок перемішували в суміші метанол/дихлорметан: 50/50. Фільтрат очищали флеш-і5со (сухе завантаження, градієнт, метанол/дихлорметан: від 0/100 до 5/95 за 30 хвилин), елююючи продукт при 5/95. Розчинник потім упарювали, і залишок перемішували в простому ефірі.
Тверда речовина отфильтровивали і висушували, одержуючи 3-(4-(4-((4- (метилсульфоніл)піперазин-1-ілуметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6б-діон (0,32 г, 2 стадії 5895-ий вихід); Маїєте буттеїгу 0-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, ацетонітрил/0,195 НзРО»х: градієнт 10/90-90/10 за 15 хв; 5 хв при 90/10: 6,23 хв (97,27905), 8,02 хв (2,2596); Т. пл.: 158-160"; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,87-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,31-2,48 (м, 5Н, СН»,
СнНе, СНН), 2,53-2,69 (м, 1Н, СНН), 2,86 (с, ЗН, СНвз), 2,89-3,02 (м, 1Н, СНН), 3,02-3,20 (м, 4Н,
СнНае, СН»), 3,53 (с, 2Н, СН»), 4,16-4,33 (м, 1Н, СНН), 4,34-4,53 (м, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2
Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,40 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С
ЯМР (ДМСО-сав6) 6 22,34, 31,18, 33,55, 45,06, 45,41, 51,55, 51,71, 61,14, 69,35, 114,96, 115,22, 127,66, 128,90, 129,80, 129,93, 133,28, 135,38, 137,69, 153,46, 167,97, 170,96, 172,81; Обчислено для СгвНзоМаОв5--0,2 НгО: С, 58,90, Н, 5,78, М, 10,57; Знайдено: С, 58,62, Н, 5,51, М, 10,40. 5.216 3-І11-ОКСО-4-(4-ПІПЕРИДИН-1-І ЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо нн
М у
М
(о;
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (141,5 ммоль/г, 2,10 г, 2,63 ммоль)
Зо додавали при 0"С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1- оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу-масляної кислоти в ТНЕ (20 мл), з наступним додаванням діізопропіл азодикарбоксилату (0,52 мл, 2,63 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин, додавали (4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанол (0,49 г, 2,39 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім фільтрували. Фільтрат упарювали й очищали на колонці із силікагелем, одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(1- оксо-4-(4-піперидин-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл|-масляної кислоти у формі масла (0,51 г, 8895-ий вихід).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,12 г, 1,06 ммоль) додавали протягом 10 хвилин при 0"С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(/1-оксо-4-(4-піперидин-1-ілметил- бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,51 г, 1,06 ммоль) у ТНЕ (8 мл). Суміш гасили Ін. НОСІ (2 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рнН-8).
Суміш промивали етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали й очищали препаративною ВЕРХ, одержуючи 3-/1-оксо-4-(4-піперидин-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (0,07 г, 15965-ий вихід); ВЕРХ:
УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, 17/83 ацетонітрил/0,195 НзРоОх, 4,88 хв (98,895); Т. пл.: 186-188"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) а, 1,30-1,60 (м, 6Н, ЗОН»), 1,91-2,05 (м, 1Н,
СНН), 2,22-2,36 (м, 4Н, 2СН»), 2,37-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,99 (м, 1Н,
СНН), 3,41 (с, 2Н, СН»), 4,19-4,48 (м, 2Н, АгСН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н,
СН»), 7,26-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 23,99, 25,55, 31,21, 45,10, 51,58, 53,88, 62,54, 69,45, 114,97, 115,21, 127,59, 128,80, 129,81, 129,95, 133,31, 135,03, 138,58, 153,51, 168,01, 170,96, 172,83; І СМ5 МН-448; Обчислено для
СгвНгоМзО4: С, 69,78; Н, 6,53; М, 9,39, Знайдено: С, 66,86; Н, 6,15; М, 8,99. 5.217 3-14--4--4-МЕТИЛ-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
ОО о Н
М
- дез
А о
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 1,36 г, 1,85 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у-масляної кислоти (0,45 г, 1,54 ммоль) у ТНЕ (20 мл), з наступним додаванням діїзопропіл-діазен-1,2-дикарбоксилату (0,37 мл, 1,88 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин додавали (|4-(4-метил-піперазин-1-ілметил)-феніл|-метанол (0,41 г, 1,85 ммоль). Суміш перемішували протягом трьох годин, потім фільтрували, промивали метанолом (3х10 мл) і метиленхлоридом (3х10 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, одержуючи масло, яке очищали на колонці із силікагелем (колонка з аміном, градієнт МЕОН/СНесСі» від 0905 до 295 за 60 хвилин), одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-(4-метил-піперазин- 1- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти як прозоре масло (0,50 г, 6695-ий вихід).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,11 г, 1,01 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-(4-метил-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1- оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу- масляної кислоти (0,50 г, 1,01 ммоль) у ТНЕ (15 мл). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили ін. НСІ (3 мл), нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-7) і швидко екстрагували етилацетатом (2х30 мл).
Об'єднані фази етилацетату упарювали, одержуючи тверду речовину брудно-білого кольору, яку перемішували в етилацетаті (10 мл) протягом однієї години. Суспензію фільтрували, одержуючи /3-(4-(4-(4-метил-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон у формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,12 г, 2695-ий вихід):
ВЕРХ: УМасег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, ізократичний при 10/90 за 15 хв (ацетонітрил/0,195 НзРоОз), 9,82 хв (99,795); Т. пл.: 188-1907С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,04 (м, 1ТН, СНН), 2,14 (с, ЗН, СНвз), 2,20-2,46 (м, 9Н, СНН, СнНае, СН», СН», СН»), 2,55-2,66 (м, 1Н,
СНН), 2,80-3,05 (м, 1ТН, СНН), 3,45 (с, 2Н, СН»), 4,17-4,50 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,2, 1311 Гц, 1Н, МОН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,23-7,56 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 31,21, 45,09, 45,72, 51,58, 52,52, 54,71, 61,74, 69,44, 114,98, 115,23, 127,62, 128,88, 129,81,
Зо 129,95, 133,31, 135,17, 138,18, 153,51, 168,01, 170,96, 172,82; І СМ5 МН-463; Обчислено для
СгвНзоМаОа: С, 67,51; Н, 6,54; М, 12,11; Знайдено: С, 67,23; Н, 6,67; М, 11,78. 5.218 ТРЕТ-БУТИЛОВИЙ ЕФІР / 4-(4-(2-(2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ИЛ)-1-ОКСО-2,3-
ДИГІДРО-1Н-ІЗОІНДОЛ-4-ІЛОКСИМЕТИЛІ-БЕНЗИЛУПІПЕРАЗИН-1-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ у
М й З о он
ССО
М (6) но
Стадія 1: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-І(І4-(4-хлорметил-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-масляної кислоти (0,8 г, 1,8 ммоль) в ацетонітрилі додавали трет- бутил-піперазин-карбоксилат (0,86 г, 4,6 ммоль) і ОІРЕА (0,2 мл, 4,6 ммоль). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом ночі, суміш концентрували й екстрагували ЕЮАс (30 мл) і МагбОз (20 мл). Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл), концентрували, одержуючи трет-бутиловий ефір 4- 14-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-
бензил)-піперазин-1-карбонової кислоти у формі масла, яке використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 2: До розчину трет-бутилового ефіру 4-(4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)- 1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|-бензил)-піперазин-1-карбонової кислоти (1,04 г, 1,8 ммоль) у ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (0,3 г, 2,7 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0"С і гасили 5 мл їн. розчину НОСІЇ, потім 15 мл насиченого розчину МанНсСОз. Суміш екстрагували ЕБЕАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі. Отримане масло очищали на колонці із силікагелем, елююючи СНесСі» і метанолом, одержуючи трет-бутиловий ефір 4-(4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-З-ил)-1-оксо-2,3- дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піперазин-1-карбонової кислоти у формі масла (170 мг, 1895). Т. пл.: 180-1827"С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195 НзРОх у НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв і зупинка при 100/0 на 5 хв: 1-5,03 хв (9495); СМ5 МН-549, "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,38 (с, 9Н, СНз, СНз, СНвз), 1,87-2,13 (м, 1ТН, СНН), 2,30 (т, У-4,8 Гц, 4Н, СН», СН»), 2,40-2,48 (м, 1ТН, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,81- 3,00 (м, 1Н, СНН), 3,30 (уш.с, 4Н, СН», СН»), 3,48 (с, 2Н, СН»), 4,14-4,57 (м, 2Н, СН»), 5,00-5,17 (м, ІН, МОН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,33 (д, 9У-7,7 Гц, 4Н, Аг), 7,45 (д, 9У-8,7 Гц, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н,
МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,29, 27,96, 31,13, 45,02, 51,51, 52,28, 61,55, 69,33, 78,64, 114,91, 115,18, 127,58, 128,90, 129,76, 129,89, 133,25, 135,25, 137,70, 153,43, 153,71, 167,92, 170,91, 172,76; Обчислено для СзоНзєМаОв--0,2 НгО: С, 65,25; Н, 6,64; М, 10,15; Знайдено: С, 64,96; Н, 6,51; М, 10,11. 5.219 3-1-ОКСО-4-(4А-ПІПЕРАЗИН-1-І( ЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Н дтУ
А у оце:
М о
Фо
Стадія 1: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-І(І4-(4-хлорметил-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,8 г, 1,8 ммоль) в ацетонітрилі додавали трет- бутил-піперазин-карбоксилат (0,86 г, 4,6 ммоль) і ОІРЕА (0,2 мл, 4,6 ммоль). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом ночі, суміш
Зо концентрували й екстрагували ЕАс (30 мл) і МагбОз (20 мл). Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і концентрували, одержуючи трет-бутиловий ефір 4- 14-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|- бензил)-піперазин-1-карбонової кислоти у формі масла, яке використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 3: До розчину трет-бутилового ефіру 4-(4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)- 1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|-бензил)-піперазин-1-карбонової кислоти (1,04 г, 1,8 ммоль) у ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (0,3 г, 2,7 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0"С і гасили 5 мл їн. розчину НОСІЇ, потім 15 мл насиченого розчину МанНсСОз. Суміш екстрагували ЕБЕАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі. Отримане масло очищали на колонці із силікагелем, елююючи СНесСі» і метанолом, одержуючи трет-бутиловий ефір 4-(4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-З-ил)-1-оксо-2,3- дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|-бензил)-піперазин-1-карбонової кислоти у формі масла (170 мг, 1895). Т. пл.: 180-1827"С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195 НзРОх у НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв і зупинка при 100/0 на 5 хв: 1-5,03 хв (9495); Ї/СМ5 МН-549. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,38 (с, 9Н, СН», СН», СНЗз), 1,87-2,13 (м, 1ТН, СНН), 2,30 (т, 9-48 Гу, 4Н, СН», СН»), 2,40-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,81- 3,00 (м, 1Н, СНН), 3,30 (уш.с, 4Н, СН», СН»), 3,48 (с, 2Н, СН»), 4,14-4,57 (м, 2Н, СН»), 5,00-5,17 (м, ТН, МОН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,33 (д, 9У-7,7 Гц, 4Н, Аг), 7,45 (д, 9У-8,7 Гц, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н,
МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,29, 27,96, 31,13, 45,02, 51,51, 52,28, 61,55, 69,33, 78,64, 114,91, 115,18, 127,58, 128,90, 129,76, 129,89, 133,25, 135,25, 137,70, 153,43, 153,71, 167,92, 170,91, 172,76. Обчислено для СзоНзєМаОв--0,2 НгО: С, 65,25; Н, 6,64; М, 10,15; Знайдено: С, 64,96; Н, 6,51; М, 10,11.
Стадія 4: До розчину трет-бутилового ефіру 4-4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-ил)-1-оксо-2,3- дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піперазин-1-карбонової кислоти (0,37 г, 0,675 ммоль) у СНесСі2 (10 мл) додавали гідрохлорид у розчині простого ефіру (2,0 г, 1,6 мл, 8 ммоль).
Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували. Отриману тверду речовину перемішували з простим ефіром, одержуючи 3-(1-оксо- 4-(4-піперазин-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (240 мг, 6995). Т. пл.: 196-1987С; М/аїет5 бЗуттейту С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195 НзРОх у НО від 5/95 до 100/0 за 5 хв і зупинка при 100/0 на 5 хв: 1-5,10 хв (9695); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,07 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,45 (м, 1Н,
СНН), 2,59 (д, 9У-15,7 Гц, ІН, СНН), 2,84-3,02 (м, 1Н, СНН), 3,09-3,32 (уш., 2Н, СН»), 3,41-3,51 (уш., 4Н, СнНь, СН»), 4,22-4,53 (м, 4Н, СнН»е, СН»), 5,12 (дд, уУ-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,29 (с, 7Н,
СнНа), 7,28-7,38 (м, 7Н, Аг), 7,43-7,54 (м, АН, Аг), 7,55-7,71 (м, 14Н, Аг), 10,98 (с, ІН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-с6) б 15,05, 22,32, 31,13, 45,02, 47,29, 51,52, 68,94, 114,90, 115,31, 127,79, 129,78, 129,90, 131,44, 133,30, 153,30, 167,89, 170,91, 172,76; ІСМ5 МН-449. Обчислено для
Сг5НагвМаОзж2,1 НСІНІ НгО: С, 55,29; Н, 5,96; М, 10,32; СІ, 13,7195, Знайдено: С, 55,39; Н, 6,13; М, 10,19; СІ: 13,61. 5.220 3-14--4--4-МЕТИЛ-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оон
М
М (6);
М
Ф,; 4-Метилпіперидин (0,49 г, 4,94 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4- (хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,71 г, 1,65 ммоль) у
ОМЕ (15 мл) при 50"С протягом ночі. До суміші додавали карбонат калію (0,23 г, 1,65 ммоль), і суміш нагрівали при 90"С протягом ночі. Суміш концентрували, одержуючи масло, яке перемішували в етилацетаті (10 мл) протягом ночі. Суспензію фільтрували, одержуючи коричневий фільтрат, який упарювали й очищали на колонці із силікагелем з Меон (розчинник
В)удихлорметан (розчинник А) як елюенти, одержуючи 3-14-(4-(4-метил-піперидин-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,22 г, 3095 вихід за З стадії); Маїет5 буттеїгу 0-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (ацетонітрил/0,195 НзРоОх), 5,16 хв (98,1965); Т. пл.: 189-1912С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,88 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН, СНвз), 1,04-1,20 (м, 2Н, СНН), 1,23-1,41 (м, 1Н, СНН), 1,49-1,63 (м, 2Н, СН»), 1,81-2,04 (м, ЗН, СН, СН»), 2,36-2,48 (м, 1ТН, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,69-2,82 (м, 2Н, СН»), 2,83-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,38-3,52 (м, 2Н,
СнНа), 4,19-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,37 (м, 4Н,
Аг), 7,39-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 21,79, 22,36, 30,23, 31,21, 33,89, 45,10, 51,58, 53,22, 62,10, 69,44, 114,97, 115,23, 127,61, 128,86, 129,81, 129,94, 133,91, 135,12, 153,51, 168,01, 170,96, 172,83; Ї СМ5 МН-462; Обчислено для С27НаіМазО4-0,1 НО: С, 69,99; Н, 6,79; М, 9,07, Знайдено: С, 69,84; Н, 6,81; М, 9,12. 5.221 3-14--4--4--ТРЕТ-БУТИЛ-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо нн
М
М Ф)
М
(о;
Стадія 1: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-хлорметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,63 г, 1,46 ммоль) додавали при 70"С до перемішуваного розчину 4-трет-бутилпіперидин гідрохлориду (0,78 г, 4,37 ммоль) і дізопропілетиламіну (0,96 мл, 5,83 ммоль) у ОМЕ (15 мл). Суміш нагрівали протягом 5 годин і потім упарювали й очищали на колонці із силікагелем (градієнт МеоОнН/СНоСі» від 195 до 995 за 50 хвилин), одержуючи метиловий ефір //4-4-І(І4-(4-трет-бутил-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл)у-4-карбамоїл-масляної кислоти як світло-коричневу маслянисту тверду речовину (1,23 г), яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До перемішуваного розчину метилового ефіру 4-4-І(4-(4-трет-бутил-піперидин-1- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у-4-карбамоїл-масляної кислоти в ТНЕ (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали трет-бутоксид калію (0,33 г, 2,90 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 чи хвилин поки Г/СМ5 не показала відсутність вихідного матеріалу. Суміш гасили ін. НСІ (2 мл), одержуючи прозорий коричневий розчин, і потім нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рнН-7). Суміш екстрагували етилацетатом (2х30 мл), промивали сольовим розчином і концентрували до твердої речовини коричневого кольору. Цю речовину очищали на колонці із силікагелем (градієнт МЕОН/СНеСі» від 195 до 995 за 50 хвилин), одержуючи 3-14-(4-(4-трет-бутил-піперидин- 1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як світло-коричневу тверду речовину (0,56 г, 7695-ий вихід); Маїет5 Зуттеїйу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (ацетонітрил/0,195. НзРозх), 5,62 хв (96,695); Т. пл.: 208-210"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,82 (с, 9Н, ЗСНз), 0,88-1,05 (м, 1Н,
СНН), 1,09-1,31 (м, 2Н, СнНае), 1,49-1,65 (м, 2Н, СНае), 1,83 (т, 9У-11,5 Гц, 2Н, СНае), 1,92-2,06 (м, 1Н,
СНН), 2,34-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,79-3,00 (м, ЗН, СН, СН»), 3,38-3,47 (м, 2Н, СНг), 4,20-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,37 (м,
АН, Ап, 7,39-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); "С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 26,44, 27,19, 31,21, 31,84, 45,09, 45,94, 51,58, 53,98, 62,09, 69,45, 114,97, 115,21, 127,61, 128,77, 129,81, 129,94, 133,31, 135,04, 138,64, 153,51, 168,01, 170,96, 172,82; ІСМ5 МН-504; Обчислено для
СзоНз?МазО4--0,1 НгО: С, 71,29; Н, 7,42; М, 8,31, Знайдено: С, 70,96; Н, 7,63; М, 8,32. 5222 3-14--4--4-ГІДРОКСИ-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо нн
М
М о г (о; но
Коо)
Стадія 1: До перемішуваного безбарвного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)- 1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,51 г, 1,19 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) додавали піперидин-4-ол гідрохлорид (0,16 г, 1,19 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,49 мл, 2,98 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали піперидин-4-ол гідрохлорид (0,09 г) і ОСІРЕА (0,4 мл) і нагрівали при 50"С протягом ночі. Суміш очищали на колонці із силікагелем (градієнт
Меон/снНесі» від 195 до 995 за 50 хвилин), одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-14-(4-(4- гідрокси-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілуумасляної кислоти. у формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,75 г, 7895-ий вихід).
Стадія (2: До перемішуваного розчину //5-аміно-4-(4-(4-((4-гідроксипіперидин-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (0,67 г, 1,35 ммоль) у ТНЕ (30 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,61 г, 5,41 ммоль). Суміш перемішували протягом десяти минут і потім гасили Ін. НОСІ (2 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-7). Суміш екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Об'єднані фази етилацетату очищали на колонці із силікагелем (градієнт МЕОН/СНеСІг від 195 до 995 за 50 хвилин), одержуючи 3-14-(4-(4-гідрокси-піперидин- 1- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,24 г, 38965-ий вихід); ВЕРХ: Умаїегт5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (ацетонітрил/0,190
НзРО»х), 5,16 хв (97,395); Т. пл.: 204-206"С; "Н ЯМР (ДМСО-а4в) 5 1,28-1,48 (м, 2Н, СН»), 1,58-1,79 (м, 2Н, СНе»), 1,89-2,15 (м, ЗН, СНН, Сн»), 2,37-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,71 (м, 4Н, СНе, СНН,
СНН), 2,83-2,99 (м, 1ТН, СНН), 3,39-3,49 (м, ЗН, СН», СНН), 4,21-4,47 (м, 2Н, СНае), 4,53 (д, 9-42
Гц, 1Н, ОН), 5,11 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); "С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 31,21, 34,37, 45,10, 50,82, 51,58, 61,77, 66,26, 69,44, 114,97, 115,21, 127,62, 128,80, 129,81, 129,95, 133,31, 135,10, 138,58, 153,51, 168,01, 170,98, 172,83; І СМ5 МН-464; Обчислено для СовНгоМзО5-0,5 НгО: С, 66,09; Н, 6,40; М, 8,89, Знайдено: С, 65,95; Н, 6,31; М, 8,74. 5.223 3-14--4--4-ЕТОКСИМЕТИЛ-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о Н
М
М (о;
М
- о (в)
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,67 г, 1,54 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) у ванні з льодом додавали 4-(етоксиметил)піперидин (0,44 г, 3,09 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом півгодини, з наступним додаванням одного еквівалента ОІРЕА (0,26 мл), і розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До реакційної суміші додавали 0,17 г 4-(етоксиметил)піперидину і 0,30 мл ОІРЕ. Суміш нагрівали при 70"С протягом трьох годин і потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Розчин випарювали до масла, яке очищали на колонці із силікагелем (градієнт МеонН/СНоСі» від 195 до 995 за 50 хвилин), одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-4-(4-(4-етоксиметил-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти як пінисту тверду речовину, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((4-(-етоксиметил)піперидин-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноату (0,83 г, 1,54 ммоль) у ТНЕ (10 мл) у ванні з льодом додавали калію 2-метилпропан-2-олат (0,52 г, 6,18 ммоль). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили Ін. НСІ (4 мл), одержуючи прозорий розчин, потім нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (7 мл до рН-8). Отриману суміш екстрагували етилацетатом (2х20 мл) і очищали на колонці із силікагелем (градієнт
Меон/СнНе2сСі» від 195 до 995 за 50 хвилин), одержуючи 3-4-(4-(4-етоксиметил-піперидин- 1-
Зо ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,45 г, 5895-ий вихід); ВЕРХ: Умаїегт5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (ацетонітрил/0,190о
НзРО»х), 5,38 хв (96,795); Т. пл.: 168-170"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,08 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН, СН), 1,12- 1,23 (м, 2Н, СН»), 1,40-1,54 (м, 1Н, СНН), 1,55-1,67 (м, 2Н, СН»), 1,81-2,04 (м, ЗН, СНН, СН»), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,72-2,82 (м, 2Н, СН»), 2,84-2,99 (м, 1ТН, СНН), 3,19 (д, У-6,2 Гц, 2Н, СН»), 3,34-3,48 (м, 4Н, СН», СН»), 4,19-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,2, 13,3 Гу, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СНе), 7,26-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); 130 ЯМР (ДМСО-йв) б 15,10, 22,36, 28,92, 31,20, 35,80, 45,10, 51,58, 52,93, 62,19, 65,44, 69,45,74,83, 114,97, 115,23, 127,61, 128,80, 129,81, 129,95, 133,31, 135,07, 138,64, 153,53, 168,01, 170,98, 172,83; СЄМ5 МН-506; Обчислено для СгоНз5МзО5-0,5 НегО: С, 67,68; Н, 7,05; М, 8,17, Знайдено: С, 67,42; Н, 7,20; М, 8,05. 5.224 3-(1-ОКСО-4-(4-(4-"ТРИФТОРМЕТИЛІПІПЕРИДИН-1-
ІЛІУМЕТИЛІУБЕНЗИЛОКСИ)ІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
М но
ДС о)
ЕС
Стадія 1: 5-аміно-5-оксо-2-(1-оксо-4-(4-((4-"-трифторметил)піперидин- 1- іл)уметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)утрет-бутилпентаноат
До розчину 5-аміно-2-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет- бутилпентаноату (450 мг, 0,95 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламіну (0,42 мл, 2,38 ммоль) у МесМ (9 мл) додавали 4-(трифторметил)піперидин гідрохлорид (271 мг, 1,43 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 годин при 60"С. Сиру суміш розділяли між ЕАс (150 мл) і Ін.
МансСоОз (30 мл). Основний водний шар промивали додатковою кількістю ЕТОАс (100 мл).
Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували (Маг5О»4) і концентрували у вакуумі, одержуючи 5-аміно-5-оксо-2-(1-оксо-4-(4-((4- (трифторметил)піперидин-1-ілуметил)бензилокси)ізоіндолін-2-ілутрет-бутилпентаноат у формі масла (570 мг). ГС/М5 МаН-590. Сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: 3-(1-оксо-4-(4-((4-«трифторметил)піперидин-1-іл)уметил)бензилокси)ізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон
До охолодженого розчину 5-аміно-5-оксо-2-(1-оксо-4-(4-((4-"-трифторметил)піперидин-1- іл)метил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)утрет-бутилпентаноату (561 мг, 0,95 ммоль) у ТНЕ (10 мл) у ванні з льодом додавали КОЇїВи (128 мг, 1,14 ммоль) у формі твердої речовини в одній частині.
Ванну з льодом видаляли, і реакційну суміш перемішували протягом «2 годин при температурі навколишнього середовища. Додавали додаткова кількість КОЇВи (28 мг), і реакційну суміш перемішували протягом «2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили оцтовою кислотою (0,163 мл, 2,85 ммоль). Суміш концентрували у вакуумі, і отриману тверду речовину розділяли між Е(ОАс (100 мл) і ТІн. МансСоО»з (30 мл). Водний шар екстрагували ЕЮАсС (50 мл), і об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг250а) і концентрували у вакуумі, одержуючи тверду речовину білого кольору (4400 мг). Тверду речовину розтирали з ЕБО (40 мл) за допомогою руйнування ультразвуком, збирали фільтрацією і промивали додатковою кількістю Е(Т2О. Тверду речовину висушували відсмоктуванням, і здійснювали друге розтирання, використовуючи воду (120 мл). Тверду речовину, що залишилася, висушували відсмоктуванням і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при ос протягом ночі, одержуючи 3-(1-оксо-4-(4-((4- (трифторметил)піперидин-1-іл)метил)бензилокси)ізоіндолін-2-ілупіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (328 мг, 67956-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150
Ко) мМ, 1 мл/хв, 240 нм, 20/80 СНзСМ/0,195 НзРО4, 6,16 хв (96,595); Т. пл.: 178-1807С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,34-1,55 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,66-1,82 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,87-2,05 (м, ЗН, СНН,
СНН, СНН), 2,14-2,35 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,78-3,00 (м,
ЗН, СНН, СНН, СНН), 3,48 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, ІН, СНН),4,42 (д, 9-17 ,4Гц, 1Н,
СНН),5,11 (дд, У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СНН), 5,17-5,28 (м, 2Н, СНае), 7,21-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,55 (м,
ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 24,19, 31,18, 38,35, 39,07, 45,06, 51,39, 51,55, 61,59, 69,39, 114,96, 115,20, 127,64, 127,82 (кв, У-278 Гц, СЕз), 128,79, 129,80, 129,93, 133,30, 135,22, 138,11, 153,49, 167,99, 170,96, 172,81; Частина квартету (2 сигнали) від СЕзС замаскована піком ДМСО близько б 40 м. ч., ІС/М5 МаН-516; Обчислено для
С27НгвЕзМазО4-0,35 НгО: С, 62,15; Н, 5,54; М, 8,05; Е, 10,92, Знайдено: С, 62,13; Н, 5,48; М,8,06; Е, 9,84. 5.225 3-(4-(4-((28,65)-2,6-ДИМЕТИЛПІПЕРАЗИН-1-ІЛУМЕТИЛІБЕНЗИЛОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН шо)
МН
М (о);
М нм. АК о 2НеЇ
Стадія 1: До розчину 5-аміно-2-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо- трет-бутилпентаноату (400 мг, 0,846 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали (ЗК,55)-трет-бутил
З3,5-диметилпіперазин-1-карбоксилат (236 мг, 1,099 ммоль), М,М-діїзопропілетиламін (328 мг, 2,54 ммоль) і йодид натрію (25 мг, 0,17 ммоль). Сформовану суміш нагрівали при 707С протягом 2 днів. Реакційну суміш концентрували, залишок розділяли між етилацетатом (50 мл) і водним насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл), органічний шар промивали водою, сольовим розчином і висушували над Мд5О5, і розчинник випарювали під вакуумом, залишок очищали
ІЗСО (40 г колонка, градієнт МЕОН/СНеСІг від 095 до 595 за 50 хвилин), одержуючи (ЗК,55)-4-(4-
((2-(5-аміно-1-трет-бутокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)бензил)-3,5- диметилпіперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (480 мг, 8795 вихід).
Стадія 2: До суміші (3К,55)-4-(4-((2-(5-аміно-1-трет-бутокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1- оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)бензил)-3,5-диметилпіперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (480 мг, 0,738 ммоль) у ТНЕ додавали при 07С трет-бутоксид калію (83 мг, 0,738 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 10 хвилин, нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 4 годин. Додавали додаткову кількість трет-бутоксиду калію (25 мг, 0,22 ммоль) і суміш перемішували протягом ще 2 годин. Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (0,2 мл), ТНЕ випарювали, і залишок розділяли між етилацетатом (100 мл) і водним насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, висушували над Мд950». Розчинник видаляли, і залишок очищали І5СО (40 г колонка, градієнт МеонН/СНоСіг від 095 до 595 за 50 хвилин), одержуючи (З3К,55)-4-(4-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-ілокси)уметанол-ил)бензил)-3,5-диметилпіперазин- 1- трет-бутилкарбоксилат (120 мг, 2895-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,94 (д, 9У-6,0 Гц, 6Н, СН»,
СН), 1,38 (с, 9Н, СН», СНз, СНвз), 1,84-2,11 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,49 (м, ЗН, СНН, Сн»), 2,52-2,75 (м, ЗН, СНН, СнНае), 2,81-3,06 (м, 1Н, СНН), 3,62-3,80 (м, 4Н, СН», СН, СН), 4,18-4,51 (м, 2Н, СНа), 5,06-5,16 (м, 1Н, СН), 5,18-5,26 (м, 2Н, СНег), 7,29-7,52 (м, 7Н, Аг), 10,84-11,10 (м, 1Н, МН).
Стадія З: До суміші (ЗК,55)-4-(4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоіїзоїндолін-4- ілокси)метил)бензил)-3,5-диметилпіперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (120 мг, 0,208 ммоль) у дихлорметані (40 мл) додавали розчин НСІ у простому ефірі (2н., 5 мл, 10 ммоль), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Сформований осад відділяли фільтрацією, одержуючи 3-(4-(4-((28,65)-2,6-диметилпіперазин-1-іл)метил)- бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (80 мг, 7590-ий вихід); Т. пл.: 253-255"; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,16-1,40 (м, 6Н, СН», СН), 1,97 (д, 9-53
Гц, 1Н, СН), 2,24-2,43 (м, 1Н, СНН), 2,58 (д, 9-21 Гц, 1Н, СН),2,71-3,06 (м, ЗН, СНе, СНН), 3,07- 3,59 (м, 4Н, СН», СН, СН), 4,04-4,54 (м, АН, СН», СН»), 5,02 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,21-7,34 (м, 2Н, Аг), 7,38-7,56 (м, 5Н, Аг); Сб ЯМР (ДМСО-дв) б 15,82, 22,27, 31,03, 38,23, 45,25, 45,90, 50,32, 51,69, 68,96, 115,10, 115,39, 127,82, 129,70, 129,86, 129,97, 133,11, 136,86, 153,24, 168,25, 170,87, 172,94; | СМ5 МН-2НСЇІ-477; ВЕРХ: УмМаїег5 Хіегга С-18, 3,9х150
Ко) мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт (СНзаСМ/0,195 НСООМН») 5/95-95/5 за 5 хв, 95/5 10 хв: 1-4,21 (10095); Обчислено для С27НзаМаО4Сі»--0,9 Н2гО: С, 57,33; Н, 6,38; М, 9,90; Знайдено: С, 57,36; Н, 6,36; М, 9,80. 5.226 3-(1-ОКСО-4-(4-((3-ОКСОПІПЕРАЗИН-1-ІЛІУМЕТИЛІУБЕНЗИЛОКСИ)ІЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ше) Н
М
«(о ве ко о
ІФ)
До суспензії //5-аміно-2-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет- бутилпентаноату (450 мг, 0,951 ммоль, одержання описане тут) у МесмМ (9 мл) додавали піперазин-2-он (191 мг, 1,903 ммоль) і М,М-діїізопропілетиламін (0,249 мл, 1,427 ммоль). Суміш нагрівали до 60"С і перемішували протягом ї-18 годин і потім давали остудитися до температури навколишнього середовища. Після охолодження утворювалася тверда речовина, яку диспергували додаванням ЮМЕ (3 мл) і обробкою ультразвуком. Суміш охолоджували у ванні з льодом, і твердий КОЇВи (299 мг, 2,66 ммоль) додавали в одній частині. Додавали сухий
ТНЕ (2 мл), і ванну з льодом видаляли. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш охолоджували до 0"С у ванні з льодом і потім гасили оцтовою кислотою (254 мкл, 4,44 ммоль). Суміш концентрували у вакуумі, і масляний залишок розділяли між ЕОАс (200 мл) і Ін. МансСоО» (40 мл). Продукт розділяли у водному й в органічному шарах.
Усі шари об'єднували, підкислювали НСІ і концентрували, одержуючи тверду речовину. Цю тверду речовину розтирали з рясною кількістю ОМЕ, суміш фільтрували, і нерозчинені тверді частинки промивали додатковою кількістю ЮМЕ (повний об'єм фільтрату 150 мл). Фільтрат концентрували до масляного залишку, який повторно розчиняли в ОМЕ/Ін. НОСІ (6 мл/4 мл) і потім очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 595 до 3095
МесмМм за 20 хвилин), і фракції збирали мас-тригером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, одержуючи 3-(1-оксо-4-(4-((З-оксопіперазин-1- іл)уметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон у формі твердої речовини брудно-білого кольору (177 мг, 4395-ий вихід): ВЕРХ: Маїег5 Зуттеїгу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, 15/85 СНзСМ/0,195 НзРох, 4,58 хв (98,395); Т. пл.: 245-247"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,91-2,04 (м, ІН, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,51-2,63 (м, ЗН, СНН, Сн»), 2,80-2,99 (м, ЗН, СНН, СнНае), 3,06-3,23 (м, 2Н, СН»), 3,54 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н,
СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 7,21-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,56 (м, ЗН,
Аг), 7,74 (с, 1Н, МН), 10,96 (уш.с, 1ТН, МН); "С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 31,16, 45,07, 48,35, 51,55, 56,62, 60,40, 69,38, 114,97, 115,22, 127,70, 128,91, 129,80, 129,95, 133,30, 135,49, 137,28, 153,48, 167,56, 167,99, 170,96, 172,81; І С/М5 МАН-463; Обчислено для С25НовМаОв: С, 64,92; Н, 5,67; М, 12,11, Знайдено: С, 61,40; Н, 5,38; М, 11,45. 5.227 3-14--4--4-ДИМЕТИЛАМІНО-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛУУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М
-у вве - ів)
Стадія 1: Одержання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-(4-ізопропіл-піперазин-1- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,674 г, 1,418 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали М,М-диметилпіперидин-4-амін (0,545 г, 4,25 ммоль).
Суміш перемішували протягом десяти хвилин і упарювали, одержуючи масло. Це масло перемішували в метиленхлориді (30 мл) і воді (10 мл). Фазу метиленхлориду відділяли й упарювали, одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-4-(4-(4-ізопропіл-піперазин-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу- масляної кислоти у формі масла (0,76 г, 10395-ий сирий вихід). Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Одержання 3-4-(4-(4-диметиламіно-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діону
Зо До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((4-(диметиламіно)піперидин- 1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноату (0,76 г, 1,454 ммоль) у ТНЕ (20 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,32 г, 2,90 ммоль). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і додавали Ін. НС (2 мл до рнН.-З), потім нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-7). Суміш перемішували з етилацетатом (50 мл). Органічну фазу відділяли і промивали сольовим розчином (20 мл) і концентрували, одержуючи тверду речовину брудно-білого кольору. Цю речовину перемішували в ацетонітрилі (4 мл) при 70"С протягом півгодини і фільтрували, одержуючи 3-14-(4--4-диметиламіно- піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (0,18 г, 2595-ий вихід); Т. пл. 209-2117С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,35 (кв.д, 93,8, 11,68 Гц, 2Н, СН»), 1,61-1,76 (м, 2Н, СнНе»), 1,82-2,08 (м, 4Н, СН»е, СНН, СН), 2,14 (с, 6Н, 2СНЗз), 2,34-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1ТН, СНН), 2,74-3,01 (м, ЗН, СН», СНН), 3,43 (с, 2Н,
СнНа), 4,19-4,49 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,27-7,37 (м, 4Н,
Аг), 7,39-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); ІЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 28,05, 31,21, 41,49, 45,09, 51,58, 52,41, 61,61, 61,80, 69,45, 114,97, 115,21, 127,62, 128,77, 129,81, 129,95, 133,91, 135,09, 138,58, 153,51, 168,01, 170,96, 172,82, ІС/М5 (Ма1)--491; Обчислено для
СгвіНзаМаО4--0,2 НгО: С, 68,05; Н, 7,02; М, 11,34, Знайдено: С, 67,88; Н, 6,88; М, 11,19. 5.228 3-14-(4-(4-І(ЗОПРОПІЛ-ПІПЕРАЗИН-1-І ЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН де) Н
М
М (в) щ
До розчину суміші (х1:1) 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6- діону (0,25 г, 0,564 ммоль) і 3-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-ілупіперидин-2,6- діону (0,225 г, 0,564 ммоль) в ацетонітрилі при температурі навколишнього середовища додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,292 г, 2,256 ммоль), потім 1-ізопропілпіперазин (0,174 г, 1,354 ммоль). Мутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Білу суспензію упарювали під вакуумом, щоб позбутися від ацетонітрилу.
Отриману тверду речовину білого кольору перемішували у воді (40 мл) і метиленхлориді (2х40 мл). Об'єднані фази метиленхлориду знову промивали водою (50 мл) і потім упарювали у вакуумі, одержуючи білу маслянисту тверду речовину, яку перемішували в простому діетиловому ефірі (25 мл) протягом ночі. Суспензію фільтрували, одержуючи тверду речовину брудно-білого кольору, яку змішували з ацетонітрилом (4 мл) і перемішували при 507С на масляній бані протягом півгодини, потім суспензію фільтрували, одержуючи 3-14-(4-(4-ізопропіл- піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,187 г, 3496-ий вихід); ВЕРХ: УМаїеге Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (СНзСМ/О,195 НзРО»), 3,94 хв (95,896); Т. пл.: 193-1957С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,94 (д, 9У-6,4 Гц, бН, 2СНз), 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,21-2,48 (м, 9Н, 4СН», СН), 2,53-2,67 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,82- 2,99 (м, 1Н, СНН), 3,44 (с, 2Н, СНге), 4,20-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,2, 13,1 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,36 (м, 4Н, Аг), 7,38-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); зб ЯМР (ДМСО- йв) 6 18,22, 22,36, 31,21, 45,09, 47,95, 51,58, 53,04, 53,55, 61,81, 69,44, 114,97, 115,23, 127,62, 128,86, 129,81, 129,95, 133,31, 135,13, 138,24, 153,51, 168,01, 170,98, 172,83. Обчислено для
СгвіНзаМаО4--0,1 НгО: С, 68,30; Н, 7,00; М, 11,38, Знайдено: С, 68,21; Н, 6,61; М, 11,19. 5.229 3-11-ОКСО-4-І4--4-ФЕНІЛ-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М
М (о) щі су о
Зо До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,50 г, 1,13 ммоль) у СНІСМ (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали М-етил-М- ізопропілпропан-2-амін (0,373 мл, 2,256 ммоль), потім 1-фенілпіперазин (0,257 мл, 1,692 ммоль). Мутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Розчинник випарювали, і отриману тверду речовину білого кольору перемішували у воді (50 мл) і екстрагували метиленхлоридом (2х80 мл). Об'єднані фази метиленхлориду знову промивали водою (50 мл), сольовим розчином (30 мл) і упарювали до твердої речовини білого кольору, яку перемішували в ацетонітрилі (8 мл) при 507"С протягом однієї години, потім фільтрували, висушували у вакуумній сушильній шафі, одержуючи 3-71-оксо-4-І(4-(4-феніл-піперазин-1- ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,316 г, 5395-ий вихід); Т. пл.: 195-197"С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (СНзСМ/О,195 НзРОх), 4,70 хв (95,4395). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,92-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,47 (м, 1ТН, СНН), 2,53-2,65 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,83-2,99 (м, 1ТН, СНН), 3,12 (т, 9-51 Гц, 4Н, СН», СН»), 3,50-3,62 (м, 2Н, СН»), 4,20-4,48 (м, 2Н, СНе»), 5,11 (дд, 5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,20-5,30 (м, 2Н,
СнНа), 6,76 (т, У9-7,3 Гц, 1Н, Аг), 6,91 (д, 9-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,15-7,25 (м, 2Н, Аг), 7,28-7,41 (м, 4Н,
Аг), 7,42-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,98 (с, ІН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 22,36, 31,21, 45,09, 48,18, 51,58, 52,52, 61,71, 69,41, 114,97, 115,24, 115,35, 118,76, 127,68, 128,86, 129,01, 129,82, 129,95, 133,32, 135,30, 137,93, 150,98, 153,50, 168,01, 170,98, 172,83, І С/М5 (М--1)--525; Обчислено для СзіНзгМаОа: С, 70,97; Н, 6,15; М, 10,68, Знайдено: С, 70,69; Н, 6,01; М, 10,49. 5.230 3--4--4--4-ЦИКЛОПРОПАНСУЛЬФОНІЛ-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-
ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ.ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
М
0»
СУ що 9
О.М 5.
Фо
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір 4-циклопропансульфоніл-піперазин-1-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (1,3 г, 6,98 ммоль) у безводному ОСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ТЕА (1,167 мл, 8,38 ммоль) і циклопропансульфоніл хлорид (1,079 г, 7,68 ммоль). Утворювалася тверда речовина білого кольору, і суміш перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли
ОСМ (40 мл) і промивали водою (25 мл). Органічний шар висушували Мод5оОх і концентрували, одержуючи трет-бутиловий ефір 4-циклопропансульфоніл-піперазин-1-карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (2,3 г, 1139656-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
ГсМ5 МН-291.
Стадія 2: 1--"Циклопропілсульфоніл)піперазин гідрохлорид
До перемішуваного розчину 4-(циклопропілсульфоніл)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (2,3 г, 7,92 ммоль) у ОСМ (Обсяг: 10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали
НС у простому ефірі (11,88 мл, 23,76 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 22 годин, і тверда речовина утворювалася протягом реакції. До суспензії додавали простий діетиловий ефір (20 мл) і перемішували протягом 10 хвилин, після чого відфільтровували. Тверду речовину білого кольору промивали простим діетиловим ефіром (2х15 мл) і висушували при відсмоктуванні, одержуючи 1- (циклопропілсульфоніл)піперазин гідрохлорид у формі твердої речовини (1,51 г, 8495-ий вихід);
ІСМ5 МН-191; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,85-1,09 (м, 4Н, СН», СН»), 2,63-2,81 (м, 1Н, СН), 3,06-3,23
Коо) (м, 4Н, СН», СН»), 3,33-3,57 (м, 4Н, СН», СН»), 9,54 (уш.с, 2Н, МНеСІ).
Стадія 3: 3-14-(А4-(4-Циклопропансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон
До перемішуваної суспензії 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (300 мг, 0,677 ммоль) і 1-(циклопропілсульфоніл)піперазин гідрохлориди (230 мг, 1,015 ммоль) в ацетонітрилі (Об'єм: 10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали
ПІРЕА (0,355 мл, 2,030 ммоль). Суспензія ставала прозорою, і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища для подальшої реакції. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин, після чого додавали ЕАс (50 мл) і МансСОз (водний розчин, насич., 20 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували М950:. Органічний шар концентрували, і залишок очищали силікагелем-хроматографією, одержуючи 3-14-(-4-(4-циклопропансульфоніл-піперазин- 1- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (227 мг, 6195-ий вихід); ВЕРХ: УМагег5 5уттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 20/80, СНзСМ/0,195 НзРо», 4,09 хв (99,9965); Т. пл. 145-147"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,86- 1,05 (м, 4Н, СН», СНе), 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,47 (м, 5Н, СНе, СНе, СНН), 2,53-2,66 (м, 2Н,
СНН, СН), 2,81-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,11-3,24 (м, 4Н, СН», СН»), 3,52 (с, 2Н, Сн»), 4,25 (д, 917,6
Гц, ТН, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СНе»), 7,27-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 3,75, 22,34, 24,46, 31,16, 45,06, 45,80, 51,55, 51,85, 61,20, 69,35, 114,94, 115,22, 127,67, 128,90, 129,80, 129,93, 133,28, 135,37, 137,69, 153,46, 167,97, 170,96, 172,81; І СМ5 МН-553; Обчислено для
СгвНзаМаОв5-0,5 НгО--0,15 СНеСіг : С, 58,86; Н, 5,84; М, 9,75; Знайдено: С, 58,53; Н, 5,47; М, 9,57.
5.231 3-4--4--4-ЦИКЛОГЕКСАНСУЛЬФОНІЛ-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-
ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ.ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о нн
М
М о
СУ
Оу Ки о
ЗУ
0
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір 4-циклогексансульфоніл-піперазин-1-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (450 мг, 2,416 ммоль) у безводному ЮОСМ (10 мл) додавали циклогексансульфоніл хлорид (485 мг, 2,66 ммоль) і триетиламін (0,370 мл, 2,66 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хвилин, і реакція була закінчена. Реакція була повною.
Реакційну суміш розбавляли ЮСМ (40 мл), і суміш промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Мд5оО і концентрували під вакуумом, одержуючи трет-бутиловий ефір 4-циклогексансульфоніл-піперазин-1-карбонової кислоти у формі твердої речовини брудно-білого кольору (750 мг, 9396-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; І СМ5 МН (без групи вОС)-233.
Стадія 2: 1-циклогексансульфоніл-піперазин гідрохлорид
До розчину 4-(циклогексилсульфоніл)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (750 мг, 2,256 ммоль) у ОСМ (5 мл) додавали НСІ (2М у простому ефірі, 5 мл, 10,00 ммоль) і простий діетиловий ефір (5,0 мл). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 днів і концентрували під вакуумом. До залишку додавали НСІ (2М у простому ефірі, 15 мл), і отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, і реакція була закінчена. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали простим ефіром (2х15 мл), одержуючи 1-циклогексансульфоніл-піперазин гідрохлорид у формі твердої речовини брудно-білого кольору (450 мг, 7495-ий вихід) і сполука була перевірена Н-ЯМР. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,03-1,45 (м, 5Н, СН», СН»е) СН), 1,54-1,69 (м, 1Н,
СН), 1,70-1,84 (м, 2Н, СН»), 1,90-2,05 (м, 2Н, СНе), 3,03-3,16 (м, 4Н, СНг) СН»), 3,17-3,28 (м, 1Н,
СНН), 3,41-3,57 (м, 4Н, СН», СН»), 9,42 (уш.с, 2Н, МН2СІ); ГОМ МН-233.
Стадія 3: /3-(4-І4--4-Циклогексансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон
До перемішуваної суспензії 1-(циклогексилсульфоніл)піперазин гідрохлориду (273 мг, 1,01 ммоль) в ацетонітрилі (8 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ОІРЕА (0,36 мл, 2,03 ммоль). Суспензія негайно стала прозорим розчином. І до прозорого розчину додавали 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6б-діон (300 мг, 0,68 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин. До реакційної суміші додавали ЕОАс (50 мл) і МанНсСоОз (насич. водний розчин, 20 мл).
Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Мд5ЗО»х4. Органічний шар концентрували, і залишок очищали ІЗСО, одержуючи 3-14-І(4-(4-циклогексансульфоніл-піперазин-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (150 мг, 3795-ий вихід); ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 25/75, СНзСМ/О,195 НзРох», 5,03 хв (99,995); Т. пл.: 245-247"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,03-1,21 (м, ТН, СНН), 1,21-1,45 (м, 4Н, СН», СН»), 1,59 (уш.с, 1Н, СНН), 1,78 (уш.с, 2Н, СН»), 1,97 (д,
У-7,6 Гц, ЗН, СНН, Сн»), 2,32-2,47 (м, 5Н, СНН, Сн», СН»), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,00 (м, 1ТН, СНН), 3,09 (т, 9У-11,4 Гц, 1Н, СН), 3,17-3,28 (м, 4Н, СН», СН»), 3,51 (с, 2Н, СНе), 4,18-4,32 (м, 917,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 925,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н,
СН»), 7,33 (д, У-7,6 Гц, 4Н, Аг), 7,40-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 24,43, 24,75, 26,18, 31,16, 45,06, 45,52, 51,55, 52,54, 59,29, 61,31, 69,35, 114,96, 115 22, 127,64, 128,92, 129,80, 129,93, 133,28, 135,35, 137,64, 153,48, 167,97, 170,96, 172,81; І СМ5
МН.595; Обчислено для СзіНзаМаОво: С, 62,61; Н, 6,44; М, 9,42; Знайдено: С, 62,63; Н, 6,21; М, 9,56. 5.232 3-(4-(4-(4--"МЕТИЛСУЛЬФОНІЛ)ІЛІПЕРИДИН-1-ІЛІУМЕТИЛІБЕНЗИЛІОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Со
Шдії
М- уко
М щі (о; дь
До прозорого розчину 3-(4-(4-«(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6- діону (200 мг, 0,451 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл, 96 ммоль) додавали 4- (метилсульфоніл)піперидин (110 мг, 0,677 ммоль), і отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАс (10 мл), перемішували протягом 5 хвилин, потім фільтрували. Тверду речовину промивали ЕІЮАс (2 мл) і водою (2 мл) і висушували далі у вакуумній сушильній шафі при 507С, одержуючи 3-(4-((4- ((4-(метилсульфоніл)піперидин-1-іл)уметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (140 мг, 59965-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, 17/83 СНзСМ/0,195 НзРО»-, 3,92 хв (98,295); Т. пл.: 173-1752С;Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 1,47-1,69 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,84-2,07 (м, 5Н, СНН, СНН, СНН, СНН, СНН), 15. 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,97 (м, 6Н, СНН, СНН, СНН, СН), 2,98-3,11 (м, ІН, СН), 3,49 (с, 2Н, СнНае), 4,25 (д, 9-17 4 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,33 (д, 9У-7,2 Гц, АН, Аг), 7,41-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); зЗС ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,26, 24,34, 31,09, 37,25, 44,99, 51,38, 51,48, 58,64, 61,29, 69,31, 114,90, 115,15, 127,57, 128,71, 129,73, 129,86, 133,23, 135,17, 138,03, 153,41, 167,90, 170,89, 172,74; | СМ5: МН-526; Обчислено для С27НзіМзОв5--0,4 НгО: С, 60,86; Н, 6,02; М, 7,89; 5, 6,02;
Знайдено: С, 60,79; Н, 5,77; М, 7,78; 5, 5,82. 5.233 3-4-(4--4- ДИКЛОГЕКСАНКАРБОНІЛ-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-
ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о
М
М (в)
СУС ще 9
ИЙ
(в)
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір 4-циклогексанкарбоніл-піперазин-1-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (1,207 г, 6,48 ммоль) у
ОСМ (Об'єм: 15 мл) додавали циклогексанкарбоніл хлорид (1 г, 6,82 ммоль) і ОІРЕА (1,187 мл,
Зо 6,82 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1,5 годин, після чого розбавляли ОСМ (20 мл). Суміш промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл), відповідно. Органічний шар висушували Мд5оО» і концентрували під вакуумом, одержуючи трет-бутиловий ефір 4-циклогексанкарбоніл-піперазин-1-карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (1,92 г, 95965-ий сирий вихід); СМ МН-296.
Стадія 2: Циклогексил(піперазин-1-іл)уметанон гідрохлорид
Суспензію 4-(циклогексанкарбоніл)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (1,92 г, 6,48 ммоль) у НОСІ (2М у простому ефірі, 25 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом вихідних і фільтрували. Тверду речовину білого кольору промивали простим діетиловим ефіром (15 мл х2) і висушували під відсмоктуванням, одержуючи циклогексил(піперазин-1-іл)метанон гідрохлорид (1,5 г, 9995-ий сирий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,99-1,46 (м, 5Н, СН», СНо СНН), 1,52-1,82 (м, 5Н, СН», СН», СНН), 2,54-2,68 (м, 1Н, СНН), 2,85- 3,19 (м, 4Н, СН», СНе), 3,53-3,94 (м, 4Н, СН», СН»), 9,52 (уш.с, 2Н, МННС); СОМ МН-197.
Стадія З: 3-4-(А-(4-Циклогексанкарбоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон
До перемішуваної суміші циклогексил(піперазин-1-ілуметанон гідрохлориду (239 мг, 1,03 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали ОІРЕА (0,345 мл, 1,97 ммоль) з наступним додаванням
3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (350 мг, 0,79 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (70 мл) і промивали МаНСОз (водний розчин, насич. 25 мл) і сольовим розчином (15 мл). Органічний шар висушували Мо5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом, і залишок очищали хроматографією ІЗСО, одержуючи /-3-14-|4-(4- циклогексанкарбоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (271 мг, 6195-ий вихід); ВЕРХ: УмМаїег5
БЗуттвеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 25/75, (СНзСМ/0,195 НзРОзх), 3,18 хв (98,995);
Т. пл.: 215-217"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,05-1,41 (м, 5Н, СН», СНе, СНН), 1,52-1,76 (м, 5Н, СН»,
СН», СНН), 1,91-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,21-2,40 (м, 5Н, СНН, СН», СН»), 2,60 (уш.с, 2Н, СНН, СНН), 2,82-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,37-3,54 (м, 6Н, СН», СН», СНе), 4,26 (д, 9-17,4 Гу, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СНае), 7,33 (д, У-7,4 Гц, 4Н,
Аг), 7,38-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 22,34, 25,10, 25,52, 29,08, 31,18, 44,74, 45,06, 51,55, 52,36, 53,18, 61,50, 69,36, 114,94, 115,20, 127,63, 128,97, 129,78, 129,93, 133,28, 135,31, 137,70, 153,46, 167,97, 170,96, 172,81, 173,22; | СМ5 МН-559; Обчислено для Сз2НзвМаО5-0,2 НгО: С, 68,36; Н, 6,88; М, 9,96; Знайдено: С, 68,39; Н, 6,75; М, 9,89. 5.234 3-14-І4-(А-БЕНЗОЇЛ-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ!-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
М
М (в) шк; о щ 6)
До перемішуваного розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (0,422 г, 0,952 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали феніл(піперазин-1-іл)уметанон гідрохлорид (0,324 г, 1,428 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,472 мл, 2,86 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, і отриману тверду речовину перемішували у воді (30 мл) і метиленхлориді (50 мл). Органічну фазу промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х20 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували і концентрували до світло-жовтої пінистої твердої речовини (0,55 г) і перемішували в простому
Зо діетиловому ефірі (15 мл) при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Ефірну суспензію фільтрували і перемішували в ацетонітрилі (8 мл) при 55"С протягом однієї години, потім охолоджували і фільтрували, одержуючи /3-14-(4-(4-бензоїл-піперазин-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,258 г, 4995-ий вихід); Т. пл.: 194-1967"С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (СНІСНУО,195 НзРо», 4,67 хв (95,395), "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,90-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,23-2,48 (м,
БН, 2СН», СНН), 2,57 (д, 9У-14,9 Гц, 1Н, СНН), 2,81-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,18-3,44 (м, ЗН, СНе, СН), 3,55-3,77 (м, 1Н, СН), 4,18-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,2, 13,3 Гц, 1Н, МСН), 5,17-5,28 (м, 2Н,
СнНа), 7,25-7,54 (м, 12Н, Аг), 10,97 (с, ТН, МН), ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,20, 45,09, 41,53, 47,14, 51,58, 52,58, 61,51, 69,38, 114,97, 115,23, 126,85, 127,68, 127,90, 128,38, 128,98, 129,44, 129,81, 129,94, 133,31, 135,36, 135,89, 137,68, 153,50, 167,99, 168,87, 170,67, 170,98, 172,73, 172,83, І С/М5 (М--1):-553; Обчислено для Сз2Нз2МаО5-0,6 НгО: С, 68,22; Н, 5,94; М, 9,94,
Знайдено: С, 67,95; Н, 5,68; М, 9,84. 5.235 3-14--4--А-БЕНЗИЛ-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
М
М (Ф)
М
(о;
До перемішуваного розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6б-діону (0,44 г, 0,993 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-бензилпіперидин (0,230 мл, 1,290 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2- амін (0,328 мл, 1,985 ммоль). Суміш через декілька хвилин стала мутною. Її перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, одержуючи тверду речовину білого кольору, яку перемішували у воді (30 мл) і метиленхлориді (50 мл).
Органічну фазу промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х20 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували і концентрували до світло-жовтої твердої речовини (0,5 г). Цю тверду речовину перемішували в ацетонітрилі (8 мл) при 557"С протягом однієї години, потім фільтрували, одержуючи 3-4-І(4-(4-бензил-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл/-піперидин-2,б-діон у формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,245 г, 469б5- ий вихід); Т. пл.: 169-1717С0. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (СНз3СМ/0,195 НзРОз), 5,15 хв (94195). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,08-1,29 (м, 2Н, СнНае), 1,38-1,62 (м, ЗН, СН», СН), 1,77-1,91 (м, 2Н,
СН»), 1,92-2,05 (м, 1ТН, СНН), 2,35-2,48 (м, 2Н, СНН, СН), 2,57 (дд, У9-1,3, 11,7 Гц, 1Н, СНН), 2,69- 2,81 (м, 2Н, СнНг), 2,83-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,41 (с, 2Н, СНе), 4,19-4,49 (м, 2Н, СНае), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 7,10-7,20 (м, ЗН, Аг), 7,21-7,37 (м, 7Н, Аг), 7,38-7,53 (м, ЗН,
Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН). "30 ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 31,21, 31,72, 37,32, 42,36, 45,09, 51,56, 53,18, 62,09, 69,45, 114,97, 115,21, 125,68, 127,62, 128,07, 128,73, 128,93, 129,81, 129,94, 133,31, 135,03, 138,66, 140,32, 153,51, 168,01, 170,98, 172,83, І С/М5 (М--1)--538; Обчислено для
СззНа5МзОя: С, 73,72; Н, 6,56; М, 7,82, Знайдено: С, 72,17; Н, 6,08; М, 7,53. 5.236 3-14--4--4-ЕТАНСУЛЬФОНІЛ-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛУУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН до) Н
М
-
СУ що 9
О.М 5.
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір 4-етансульфоніл-піперазин-1-карбонової кислоти
Зо До перемішуваного розчину піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (1,0 г, 5,37 ммоль) у безводному ОСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали етансульфоніл хлорид (0,56 мл, 5,91 ммоль) і ТЕА (0,898 мл, 6,44 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 22,5 годин, після чого розбавляли ОСМ (40 мл). Суміш промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар концентрували під вакуумом, одержуючи трет-бутиловий ефір 4-етансульфоніл-піперазин- 1- карбонової кислоти як світло-жовта олія (1,7 г, 11495-ий сирий вихід). Ї/СМ5 МН (без ВОС)-179.
Стадія 2: 1--"Етилсульфоніл)піперазин гідрохлорид
До перемішуваного розчину 4-(етилсульфоніл)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (1,7 г, 6,11 ммоль) у ОСМ (5 мл) додавали НСЇІ (2М у простому діетиловому ефірі, 30 мл, 60,0 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 22,5 годин і фільтрували. Тверду речовину білого кольору промивали простим діетиловим ефіром (2х15 мл) і висушували відсмоктуванням, одержуючи 1-(етилсульфоніл)піперазин гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (1,03 г, 7995-ий вихід). Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. Дані спектрів Н ЯМР: "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,21 (т, 9-7,4 Гу,
ЗН, СНз), 3,04-3,25 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 3,33-3,54 (м, 4Н, СН», СН»), 9,50 (уш.с, 2Н, МНН);
ГсМ5 МН-179.
Стадія 3: /3-(4-4--4-Етансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон
До перемішуваної суспензії 1--етилсульфоніл)піперазин гідрохлориду (203 мг, 0,947 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали ОІРЕА (0,414 мл, 2,369 ммоль) з наступним додаванням 3-(4-(4- (бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діону (350 мг, 0,790 ммоль).
Отриманий прозорий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища для подальшої реакції. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин, після чого розбавляли ЕОАс (70 мл) і МанНсСоОз (насич., водний розчин, 20 мл). У суміші утворилася деяка кількість твердої речовини. Суміш фільтрували, і фільтрат екстрагували. Органічний шар висушували Мо950О: і фільтрували. Фільтрат, об'єднаний із твердою речовиною, концентрували, і залишок очищали хроматографією ІЗСО, одержуючи 3- 14-І4-(4-етансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу)- піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (240 мг, 5695-ий вихід). ВЕРХ: УмМаїег5
Зуттвеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 20/80, (СНзСМ/0,195 НзРох), 3,82 хв (99,995);
Т. пл.: 135-137"С; "Н ЯМР (ДМСО-айв) 6 1,20 (т, 9-7,4 Гц, ЗН, СНвз), 1,90-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,32- 2,48 (м, 5Н, СНН, СН», СНе»), 2,60 (уш.с, 1Н, СНН), 2,82-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,04 (кв, У-7,4 Гц, 2Н,
СН»), 3,11-3,21 (м, 4Н, СН», СНе»), 3,52 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17,6
Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 7,40, 22,34, 31,16, 42,16, 45,06, 45,22, 51,55, 52,07, 61,23, 69,35, 114,96, 115,22, 127,66, 128,92, 129,80, 129,93, 133,30, 135,37, 137,64, 153,48, 167,97, 170,96, 172,81; /СМ5 МН-А541; Обчислено для С27Назг2МаОво: С, 59,98; Н, 5,97; М, 10,36;
Знайдено: С, 59,67; Н, 5,93; М, 10,21. 5.237. 3-(1-ОКСО-4-(4--4--ПРОПАН-2-СУЛЬФОНІЛ)-ПІПЕРАЗИН-1-І(ІЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)- 1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о н
М
М о
СУ що 9
О.М 5. т о
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір 4-(пропан-2-сульфоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (1,0 г, 5,4 ммоль) у
Зо безводному ЮОСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали пропан-2- сульфоніл хлорид (0,7 мл, 5,9 ммоль) і ТЕА (0,89 мл, 6,44 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин, після чого розбавляли ОСМ (40 мл), промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар концентрували під вакуумом, одержуючи трет-бутиловий ефір 4-(пропан-2-сульфоніл)- піперазин-1-карбонової кислоти як світло-коричневу тверду речовину (1,63 г, 104956-ий сирий вихід). Сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення; І! СМ5
МНн-293.
Стадія 2: 1-(Ізопропілсульфоніл)піперазин гідрохлорид
До перемішуваного розчину 4-(ізопропілсульфоніл)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (1,63 г, 5,6 ммоль) у ОСМ (5 мл) додавали НСІ (2М у простому діетиловому ефірі, 30 мл, 60,0 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 21 години, після чого відфільтровували. Тверду речовину білого кольору промивали простим діеєтиловим ефіром (2х15 мл) і висушували відсмоктуванням, одержуючи 1- (ізопропілсульфоніл)піперазин гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (0,84 г, 6695-ий сирий вихід). Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення; "Н ЯМР (ДМСО-4в) 5 1,23 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н, СН», СНЗз), 2,99-3,21 (м, 4Н, СН», СН»), 3,28-3,57 (м, 5Н, СН,
СнНа», СН»), 9,35-9,66 (м, 2Н, МННСІ); ГОоМ5 МН. 179.
Стадія З: 3-(1-оксо-4-(4-І(4-(пропан-2-сульфоніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон
До перемішуваної суспензії 1-(ізопропілсульфоніл)піперазин гідрохлориду (217 мг, 0,9 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали ОІРЕА (0,4 мл, 2,4 ммоль) з наступним додаванням 3- (4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діону (350 мг, 0,8 ммоль).
Отриманий прозорий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 17 годин, після чого додавали ЕЇЮАс (70 мл) і МансСоз (насич., водний розчин, 20 мл).
У суміші утворилася деяка кількість твердої речовини. Суміш фільтрували, і фільтрат екстрагували. Органічний шар висушували Мо950О: і фільтрували. Фільтрат, об'єднаний із твердою речовиною, концентрували, і залишок очищали ІЗСО, одержуючи 3-(1-оксо-4-(4-|4- (пропан-2-сульфоніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6- діон як тверду речовину білого кольору (249 мг, 5796-ий вихід). ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 20/80, (СНзСМ/0,195 НзРоОза), 5,03 хв (99,2965); Т. пл.: 233- 235"С; ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,21 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н, СН», СН), 1,91-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м,
БН, СНН, СН», СН»), 2,54 (уш.с, 1Н, СНН), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,17-3,28 (м, 4Н, СН», СН»), 3,28-3,37 (м, 1Н, СН), 3,52 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н,
СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,33 (д, 9-7,6 Гц, 4Н, Аг), 7,39-7,54 (м,
ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) б 16,41, 22,34, 31,16, 45,06, 45,60, 51,55, 51,62, 52,52, 61,33, 69,35, 114,94, 115,22, 127,64, 128,94, 129,80, 129,93, 133,28, 135,37, 137,60, 153,48, 167,97170,96, 172,81; | СМ5 МН-555; Обчислено для СгвНзаМаОв5: С, 60,63; Н, 6,18; М,10,10;
Знайдено: С, 60,41; Н, 6,03; М, 9,94. 5238 3-(4--4--4--1-ГІДРОКСИ-1-МЕТИЛ-ЕТИЛ)-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-
ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН он о) Н
Со У
М (о;
Фо:
До розчину суміші 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,50 г, 1,12 ммоль) у СНСМ при температурі навколишньої додавали ОІРЕА (0,394 мл, 2,256 ммоль), потім 2-(піперидин-4-ілупропан-2-ол (0,194 г, 1,354 ммоль) середовища. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, потім екстрагували з використанням води (20 мл) і ОСМ (20 мл). Органічний шар концентрували, і отриману тверду речовину кристалізували з 2 мл СНзСМ, одержуючи 3-(4- 14-І4-(1-гідрокси-1-метил-етил)-піперидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2- іл)у-піперидин-2,б-діон (240 мг, 4295). Т.пл.: 160-1627С. І С-М5 т/е-506. ВЕРХ Умаїег5 Зуттеїгу
Ко) С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,195 НзРОх у НгО в плин 5 хв і зупинка при 95/5 на 5 хв: 4,78 хв (95,295), Л'ЯМР (ДМСО-дв) б 0,94-1,06 (м, 6Н, СН», СН), 1,07-1,33 (м, ЗН, СН, Сн»), 1,62 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н, СнНе»), 1,82 (т, 9-10,9 Гц, 2Н, СнНа»), 1,91-2,07 (м, 1ТН, СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,57 (д, 9У-18,3 Гц, 1Н, СНН), 2,84 (д, 9У-11,7 Гц, 2Н, СН»), 2,89- 2,99 (м, 1Н, СНН), 3,42 (с, 2Н, СнНае), 4,02 (с, 1Н, ОН), 4,18-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1
Гц, 1ТН, МСН), 5,22 (с, 2Н, СНе), 7,23-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,58 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, ІН, Аг) С
ЯМР (ДМСО-йдв) 6 22,33, 26,54, 26,86, 31,18, 45,07, 46,94, 51,55, 53,82, 62,10, 69,44, 70,19, 114,96, 115,19, 127,58, 128,75, 129,78, 129,93, 133,28, 135,00, 138,71, 153,51, 167,99, 170,96, 172,81; Обчислено для Сг9Нз5МазО5-0,2 НгО: Сб: 68,40; Нов: 7,01; Мою: 8,25; Знайдено: Сб: 68,20; Нео: 7,05; Мо: 8,12. 5.239 3-11-ОКСО-4-І4-(3,4,5,6-ТЕТРАГІДРО-2Н-(4, 4Л1БІПІРИДИНІЛ-1-ІЛМЕТИЛ)-
БЕНЗИЛОКСИ|-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
М хх р о о со У
М (9; с
До розчину суміші 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,36 г, 0,82 ммоль) у СНЗСМ додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,284 мл, 1,624 ммоль) і 4-(піперидин-4-іл)упіридин (0,158 г, 0,975 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, потім концентрували на роторному випарнику.
Отриману тверду речовину додавали до води 30 мл і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Суспензію фільтрували, потім перекристалізовували з СНаСМ (3 мл), одержуючи 3-11-оксо-4-(4-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-
І4,Абіпіридиніл-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору. Т.пл.: 198-200"С. ІСМ5 т/е-525. ВЕРХ УмМаїег5 бБуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,195 НзРОх у НгО протягом 5 хв і зупинка при 95/5 на 5 хв: 4,36 хв (9695). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,48-1,86 (м, 4Н, СН», СНег), 1,90- 2,17 (м, ЗН, СН», СНН), 2,32-2,44 (м, ОН, СНН), 2,51-2,65 (м, 2Н, СНН, СН), 2,80-3,08 (м, ЗН,
СНН, СнНае), 3,41-3,63 (м, 2Н, СН»), 4,15-4,57 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, ІН, МСН), 5,23 (с, 2Н, СНае), 7,12-7,70 (м, 9Н, Аг), 8,45 (дд, 9У-1,5, 4,5 Гц, 2Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,20, 31,98, 40,86, 45,09, 51,58, 53,21, 69,42, 114,98, 115,23, 122,31, 127,65, 129,01, 129,82, 129,95, 133,32, 135,25, 149,56, 153,51, 168,01, 170,98, 172,83; Обчислено для
СзіНзагМаО4--0,3 Н2гО: Сов: 70,25; Нов: 6,20; Мов: 10,57; Знайдено Сов: 70,05; Нор: 5,92; Мор: 10,25 5.240. 3-4-4--4--4-БЕНЗОЛСУЛЬФОНІЛ-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
МН
М (6)
СУ о. о
Зх 0
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір 4-бензолсульфоніл-піперазин-1-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (1,0 г, 5,4 ммоль) в безводному ОСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали бензолсульфоніл хлорид (0,75 мл, 5,9 ммоль) і ТЕА (0,90 мл, 6,4 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин, після чого
Зо розбавляли ЕЮАс (40 мл) і МансСоОз (водний розчин, насич., 15 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували Мд5О»4. Органічний шар концентрували під вакуумом, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-бензолсульфоніл-піперазин- 1- карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (2,0 г, 11495-ий сирий вихід). Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення; СМ МН (226, втрата групи ВОС в ході І СМ5).
Стадія 2: 1-(Фенілсульфоніл)піперазин гідрохлорид
До перемішуваного розчину 4-(фенілсульфоніл)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (сирий продукт) (1,75 г, 5,4 ммоль) в ОСМ (4,5 мл) додавали НСЇІ (2М в простому діетиловому ефірі) (20 мл, 40,0 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З днів, після чого відфільтровували, і тверду речовину білого кольору промивали простим ефіром (2х30 мл) і висушували відсмоктуванням, отримуючи 1- (фенілсульфоніл)піперазин гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (1,4 г, 10095-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н
ЯМР (ДМСО-ав) 5 3,16 (с, 8Н, СН», СН», СН», СН»), 7,61-7,84 (м, 5Н, Аг), 9,42 (уш.с, 2Н, МНН); сМ5 МН-227.
Стадія 3: 3-4-(4-(4-бензолсульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-ілІ|-піперидин-2,б-діон
До перемішуваної суспензії 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6б-діону (360 мг, 0,8 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ОІРЕА (0,43 мл, 2,4 ммоль) і 1-(фенілсульфоніл)піперазин гідрохлорид (256 мг, 0,98 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 21 години, після чого додавали Е(Ас (50 мл) і МанНсСо:з (насич., водний розчин, 20 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Мо5О». Органічний шар концентрували, і залишок очищали ІЗСО. Твердий продукт очищали далі, після перемішування в ОСМ (5 мл) і простому діетиловому ефірі (30 мл), отримуючи 3-(14-(4-(4-бензолсульфоніл- піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (392 мг, 8295-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75, (СНз3СМ/0,195 НзРОзх), 3,79 хв. (99,095); Т. пл.: 220-2227С; Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,04 (м, ІН, СНН), 2,33-2,47 (м, 5Н, СНН, СН», СНе), 2,54-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,80-2,94 (м, 5Н, СН», СН», СНН), 3,46 (с, 2Н, СН»), 4,23 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,40 (д, У-17,6
Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СНН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 7,14-7,54 (м, 7Н, Ак), 7,56-7,86 (м, 5Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); "С ЯМР (ДМСО-дв) 5 22,33, 31,16, 45,04, 45,92, 51,37, 51,53, 60,98, 69,32, 114,93, 115,20, 127,51, 127,63, 128,78, 129,36, 129,78, 129,90, 133,23, 133,28, 134,68, 135,33, 137,53, 153,45, 167,97, 170,95, 172,81; І СМ5 МН-589; Обчислено для Сз1НзгМаОв5--0,4
Нго: С, 62,49; Н, 5,55; М, 9,40; Знайдено: С, 62,59; Н, 5,40; М, 9,33. 5241 3-4--4--4-ГІДРОКСИ-А-ФЕНІЛ-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН он оо н не:
Коо)
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,28 г, 0,62 ммоль) в СНІСМ (10 мл) додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,22 мл, 1,24 ммоль), потім 4-фенілпіперидин-4-ол (0,13 г, 0,76 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику, і отриману тверду речовину екстрагували, використовуючи СНесі» і воду. Органічний шар концентрували, отримуючи тверду речовину, яку перекристалізовували з СНзСМ (З мл), отримуючи 3-4-ІД-(4-гідрокси-4-феніл-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (154 мг, 4495). Температура плавлення: 140-142"С. | СМ5 т/е-540. ВЕРХ УмМаїег5 бЗуттеїйу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,195 НзРОх в НгО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 5,02 хв. (95965), ЯН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,58 (д, 9У-13,0 Гц, 2Н, СН»), 1,80-2,10 (м, ЗН, СН,
СНН), 2,32-2,43 (м, ЗН, СНН, СН»), 2,60 (уш.с, ЗН, СНН, СнНае), 2,79-3,06 (м, 1Н, СНН), 3,57 (уш.с, 2Н, СНг»), 4,04-4,56 (м, 2Н, СНН), 4,80 (уш.с, 1Н, ОН), 5,11 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н, МСН), 5,24 (с, 2Н,
СнНа), 7,06-7,66 (м, 12Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН), 30 ЯМР (ДМСО-дв) б 22,33, 31,18, 31,25, 45,06, 48,89, 51,55, 69,41, 114,94, 115,20, 124,71, 126,13, 127,63, 127,77, 129,80, 129,93, 133,28, 153,49, 161,07, 167,99, 170,96, 172,81, Обчислено для Сз2НззМзО5-0,6 Н2гО: Сов: 69,64; Но: 5,70; Мою: 7,27; Знайдене Сов: 69,83; Но: 6,26; Мов: 7,63. 5.242 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-4-((4-((4-ІЗОПРОПІЛПІПЕРИДИН-1-
ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІКСИ)ЗОІНДОЛІН-1,3-ДІОН оо
МН
М (о; о о; 3 4-(4-(Бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіндолін-1,3-діон (250 мг, 0,547 ммоль) суспендували в сухому МесМ (10 мл). До суспензії додавали 4-ізопропілпіперидин (139 мг, 1,093 ммоль) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища, отримуючи протягом декількох хвилин прозорий розчин. Через «1 годину сформувався густий осад. Леткі компоненти видаляли у вакуумі, і залишок розділяли між водним ін. розчином
МансСОз (40 мл) і ЕЮАс (-100 мл). Водний шар насичували твердим МагбОз і потім екстрагували ще раз ЕТОАс (-50 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг5О4) і концентрували у вакуумі, отримуючи тверду речовину жовтуватого кольору. Тверду речовину розтирали з водою, фільтрували і потім промивали додатковою кількістю води (7200 мл, загальна кількість). Тверду речовину, яка залишилася, промивали гексанами (51500 л, загальна кількість), висушували відсмоктування і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 60"С, отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-4-((4- ((4-ізопропілпіперидин-1-іл)метил)бензил)-окси)ізоіндолін-ї,3-діон в формі твердої речовини світло-жовтого кольору (220 мг, 8095): ВЕРХ: Умаїег5 5уттеїгу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 СНзСМ/0,195 НзРох, 6,86 хв. (96,495), Т. пл.: 220-222"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,82 (с, ЗН, СН), 0,85 (с, ЗН, СНз), 0,89-1,06 (м, 1Н, СНН), 1,08-1,26 (м, 2Н, СНН, СНН, СНН), 1,31- 1,46 (м, 1Н, СНН), 1,48-1,66 (м, 2Н, СнНг), 1,85 (т, 9-10,7 Гц, 2Н, СнНа»), 1,95-2,13 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,66 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,72-3,00 (т, ЗН, СНН, СНН, СНН), 3,42 (с, 2Н, СН»), 5,09 (дд, 9-5,5, 12,68 Гц, 1Н, СН), 5,35 (с, 2Н, СНе), 7,25-7,38 (м, 2Н, Ак), 7,40-7,52 (м, ЗН, Ак), 7,60 (д, 9У-8,5
Гц, 1Н, Аг), 7,74-7,92 (м, 1Н, Аг), 11,09 (уш.с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 19,64, 21,93, 28,86, 30,90, 31,92, 41,84, 48,73, 53,65, 62,15, 69,98, 115,48, 116,56, 120,21, 127,20, 128,78, 133,26, 134,52, 136,97, 138,65, 155,53, 165,29, 166,75, 169,87, 172,71; 1 СМ5: МН-504; Обчислено для
СгоНззМ3О5--0,16 НгО; Обчислено для С, 68,77; Н, 6,63; М, 8,30; Знайдено: С, 68,77; Н, 6,88; М, 8,22. 5243 3-44--4--1-БЕНЗИЛ-ПІПЕРИДИН-4-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Коо) оо Н
М
Сон» о:
Стадія 1: Отримання трет-бутилового ефіру 4-4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)- 1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти
Трифенілфосфін (на полімерній підкладці, 1,6 ммоль/г, 3,3 г) при 0"С додавали до білої перемішуваної суспензії /5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (2,444 г, 8,36 ммоль) в ТНЕ (100 мл). Через десять хвилин додавали діїзопропіл-діазен-1,2- дикарбоксилат (2,470 мл, 12,54 ммоль) і перемішували протягом 40 хвилин, і потім додавали трет-бутил 4-(4-(гідроксиметил)бензил)піперидин-1-карбоксилат (3,32 г, 10,87 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Суміш перемішували при 0"С і нагрівали до температури навколишнього середовища протягом ночі. Суспензію фільтрували, промивали Мен (х20 мл), СНеСі2 (2х30 мл), і фільтрат упарювали, отримуючи масло, яке розчиняли в СНесСіг (80 мл), промивали насич. МаНсСоО:з (50 мл), концентрували і потім очищали на колонці з силікагелем, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(А4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|- бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти як пінисте масло (2,2 г, 4595-ий вихід). Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-|1-оксо-4-(4-піперидин-4-ілметил- бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 4-(4-((2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1- оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)бензил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилату (2,2 г, 3,80 ммоль) в
СНесСіІ2 (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали гідрохлорид (2 М в простому ефірі) (10 мл, 38,0 ммоль). Через чотири години суспензію фільтрували, промивали простим ефіром, і отриману тверду речовину жовтого кольору висушували, отримуючи 2,02 г, 11195-ий сирий вихід (сіль НОСІ). Продукт використовували пізніше на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: Отримання метилового ефіру 4-(4-(4-(1-бензил-піперидин-4-ілметил)-бензилокси|- 1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїіндол-2-іл)-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваної суміші 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-(піперидин-4- ілметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноат гідрохлориду (0,321 г, 0,622 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (0,411 мл, 2,488 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали (бромметил)бензол (0,074 мл, 0,622 ммоль) Через 15 хвилин розчинник випарювали, отримуючи масло, яке перемішували у воді (20 мл), насич. МаНсСоО:з (10 мл) і етилацетаті (30 мл). Орг. фазу висушували і упарювали, отримуючи масло (0,33 г, 9З9о-ий вихід). Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 4: Отримання 3-14-І4-(1-бензил-піперидин-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл)-піперидин-2,б-діону
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(1-бензилпіперидин-4-ілуметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,33 г, 0,579 ммоль) в ТНЕ (8 мл) у ванні води з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,065 г, 0,579 ммоль). Через десять хвилин суміш гасили Ін. НСІ (до рН-1-2), нейтралізували насич. МанНсСоОз (до рН-7-8) і перемішували у воді (10 мл) і СНоСі» (30 мл). Органічну фазу промивали водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували над Маг505х і концентрували до масла, яке очищали на колонці з силікагелем, отримуючи 3-14-(4-(1-бензил-піперидин-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі- піперидин-2,6-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (121 мг, З3995-ий вихід); Т. пл.: 110-112"0. ВЕРХ: Умаїег5 5уттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 27/73 за 10 хв. (СНзСМ/0,195 НзРоОх): 5,48 хв. (96,895). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,10-1,30 (м, 2Н,
СНа), 1,39-1,60 (м, ЗН, СН», СНН), 1,84 (т, 9У-11,4 Гц, 2Н, СН»), 1,92-2,03 (м, 1ТН, СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,57 (д, У-10,8 Гц, 1Н, СНН), 2,69-2,81 (м, 2Н, СН»), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,40 (с, 2Н, СНг), 4,18-4,46 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,19 (с, 2Н, СН»), 7,13-7,35 (м,
ОН, Ап, 7,38 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,44-7,52 (м, 1Н, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН). б ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,20, 31,72, 37,30, 42,04, 45,09, 51,56, 53,17, 62,39, 69,49, 114,95, 115,19, 126,72, 127,68, 128,06, 128,61, 129,06, 129,81, 129,94, 133,29, 133,95, 138,72, 140,26, 153,54, 168,01, 170,96, 172,82. ГС/М5 т/е-538. Обчислено для СззНз5МзО4 (40,6 НгО): С, 72,27; Н, 6,65; М, 7,66.
Знайдено: С, 72,10; Н, 6,38; М, 7,49. 5.244 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-4-((4-((4-ФЕНІЛПІПЕРИДИН-1-
ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІКСИ)ЗОІНДОЛІН-1,3-ДІОН о
МН
М о; о (в) су-
До суміші 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (250 мг, 0,547 ммоль) і 4-фенілпіперидину (93 мг, 0,574 ммоль) в сухому МесСМ (10 мл) додавали
РІЕА (0,143 мл, 0,820 ммоль), і отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища. Через «20 годин додавали додаткову кількість 4-фенілпіперидину (10 мг, 0,06 ммоль), і перемішування продовжували протягом 1 дня. Щоб підштовхнути реакцію до завершення, додавали додаткову кількість ЮІЕА (100 мкл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Сиру реакційну суміш обробляли додатковою кількістю ОІЕА (0,143 мл) і потім нагрівали до 807"С протягом «1 години. Суміші давали повільно охолодитися при м'якому перемішуванні. Через 2 години суспензію фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням. Залишкову тверду речовину в реакційній ампулі промивали на лійці з мінімальною кількістю МесСМ (-1 мл).
Тверду кірку на лійці промивали водою (3х10 мл). Тверду речовину, яка залишилася, висушували відсмоктування, потім далі висушували у вакуумній сушильній шафі при 60" протягом 4 годин, отримуючи /2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-((4-фенілпіперидин-1- іл)уметил)бензил)-окси)ізоіндолін-ї,3-діон як тверду речовину білого кольору (254 мг, 8695):
ВЕРХ: Умаїег5 буттеїгу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70 СНзСМ/0,195 НзРох, 3,34 хв. (99,695); Т. пл.: 142-144"С; "Н ЯМР (ДМСО-йв) б 1,52-1,83 (м, 4Н, СНН, СНН, СНН,
СНН), 1,93-2,17 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 2,39-2,68 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 2,77-3,02 (м, ЗН,
СНН, СНН, СНН), 3,51 (с, 2Н, СН2М), 5,09 (дд, 9-5,4, 12,7 Гц, 1Н, СН), 5,36 (с, 2Н, СНе), 7,08-7,33 (м, 5Н, Аг), 7,33-7,42 (м, 2Н, Аг), 7,47 (д, 97,9 Гц, ЗН, Аг), 7,61 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, 7,4, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1Н, МН); С ЯМР(ІДМСО-ав) б 21,95, 30,90, 33,06, 41,81, 48,73, 53,60, 62,10, 69,98, 115,48, 116,56, 120,21, 125,92, 126,66, 127,23, 128,25, 128,92, 133,26, 134,63, 136,99, 138,45, 146,23, 155,55, 165,29, 166,75, 169,87, 172,72; | СМ5: МН-538; Обчислено для
Сз2НаіМзО5--0,5 НгО: С, 70,31; Н, 5,90; М, 7,69; Знайдено: С, 70,39; Н, 5,71; М, 7,65. 5.245 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-4-(4-((4--"МЕТИЛСУЛЬФОНІЛ)ПІПЕРИДИН-1-
ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІОКСИ)ІЗОІНДОЛІН-1,3-ДІОН шо)
МН
М о о о -
ФЬ
Коо)
До суміші 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (250 мг, 0,547 ммоль) ї 4-(метилсульфоніл)піперидину (98 мг, 0,601 ммоль) в МесмМ (10 мл, 191 ммоль) додавали ОІЕА (0,143 мл, 0,820 ммоль), і отриману суміш (білу суспензію) перемішували при температурі навколишнього середовища. До реакційної суміші додавали
ПІЕА (0,143 мл, 0,820 ммоль), і суспензію нагрівали до 80"С і зберігали при цій температурі протягом «1 години, потім давали повільно охолодитися до температури навколишнього середовища при м'якому перемішуванні. Через 2 години суспензію фільтрували. Тверду кірку на лійці промивали водою (3х10 мл). Тверду речовину, яка залишилася, висушували відсмоктування, потім далі висушували у вакуумній сушильній шафі при 60"С протягом 4 годин, отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-4-((4-((4-(метилсульфоніл)піперидин-1- іл)уметил)бензил)окси)ізоіїндолін-1,3-діон як тверду речовину білого кольору (270 мг, 9295-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 18/82 СНзСМ/О,195
НзРО», 4,85 хв. (98,995); Т. пл.: 204-206"С. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,60 (кв.д, 9У-4,0, 12,6 Гц, 2Н,
СНН, СНН), 1,88-2,12 (м, 4Н, СНН, СНН, СНН, СНН), 2,41-2,66 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 2,81- 2,97 (м, 6Н, СНз, СНН, СНН, СНН), 2,98-3,13 (м, 1Н, СН), 3,49 (с, 2Н, СН»), 5,09 (дд, 9У-5,4, 12,7
Гц, ТН, СН), 5,35 (с, 2Н, СНе»), 7,34 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,47 (дд, У-2,0, 7,6 Гц, ЗН, Аг), 7,60 (д, у-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, уУ-7,4, 8,3 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ІН, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 24,43, 30,90, 37,30, 48,73, 51,43, 58,73, 61,36, 69,95, 115,50, 116,56, 120,19, 127,29, 128,82, 133,26, 134,76, 136,97, 138,07, 155,53, 165,29, 166,75, 169,87, 172,72; І СМ5: МН-540;
Обчислено для С27НгоМ3О75-0,6 НгОжОо,З Месм: С, 58,91; Н, 5,57; М, 8,21; 5, 5,70; Знайдено: С, 58,93; Н, 5,41; М, 8,11; 5, 5,61. 5246 / 3--А-І4-41-ЦДИКЛОПРОПІЛМЕТИЛ-ПІПЕРИДИН-4-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО- 1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН од о)
М
М (о)
АЛ
Стадія 1: Отримання трет-бутилового ефіру 4-4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)- 1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти
Трифенілфосфін (на полімерній підкладці, 1,6 ммоль/г, 3,3 г) додавали при 0"С до білої
Зо перемішуваної суспензії /5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (2,444 г, 8,36 ммоль) в ТНЕ (100 мл). Через десять хвилин додавали діїзопропіл діазен-1,2- дикарбоксилат (2,470 мл, 12,54 ммоль) і перемішували протягом 40 хвилин, і потім додавали 4- (4-(гідроксиметил)бензил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (3,32 г, 10,87 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Суміш перемішували при 0"С і нагрівали до температури навколишнього середовища протягом ночі. Суспензію фільтрували, промивали МеОнН (2х20 мл), СНеСі» (2х30 мл), і фільтрат упарювали, отримуючи масло, яке розчиняли в СНеСіг (80 мл), промивали насич. МаНсСоО:з (50 мл), концентрували і потім очищали на колонці з силікагелем, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(А4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|- бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти як пінисте масло (2,2 г, 4595-ий вихід). Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-|1-оксо-4-(4-піперидин-4-ілметил- бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 4-(4-((2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1- оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)бензил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилату (2,2 г, 3,80 ммоль) в
СНесСіІ2 (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали гідрохлорид (2 М в простому ефірі) (10 мл, 38,0 ммоль). Через чотири години суспензію фільтрували, промивали простим ефіром, і отриману тверду речовину жовтого кольору висушували, отримуючи 2,02 г, 11195-ий сирий вихід (сіль НОСІ). Продукт використовували пізніше на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-14-(4-(1-циклопропілметил-піперидин- 4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
До перемішуваної суміші 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-(піперидин-4- ілметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноат гідрохлориду (0,325 г, 0,630 ммоль)) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (0,416 мл, 2,52 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали
(бромметил)циклопропан (0,061 мл, 0,630 ммоль)). Суміш нагрівали при 557С протягом 5 годин і потім при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, отримуючи масло, яке перемішували у воді (20 мл), насич. МаНсСоО:з (10 мл) і етилацетаті (40 мл). Органічну фазу промивали водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували і упарювали, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-(1-циклопропілметил-піперидин-4- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу-масляної кислоти в формі масла (0,28 г, 8395-ий вихід). Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 4: Отримання 3-14-І4-(1-циклопропілметил-піперидин-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілІі-піперидин-2,6б-діону
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(1-(циклопропілметил)піперидин-4- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (0,28 г, 0,525 ммоль) в ТНЕ (10 мл) у ванні води з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,059 г, 0,525 ммоль) і перемішували протягом 10 хвилин. До суміші додавали Ін. НСІ (до рнН-ї1), потім нейтралізували насич. МаНсСоОз (до рН-7). Додавали воду (10 мл) і СНеосСі» (20 мл), і суміш промивали водою (15 мл), сольовим розчином (10 мл), висушували над Ма»5О4 і концентрували до коричневого масла, яке очищали на колонці з силікагелем, отримуючи 3-14-(4-(1-циклопропілметил- піперидин-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,З-дигідро-ізоіїндол-2-ілІі-піперидин-2,6б-діон як пінисту тверду речовину (20 мг, 895-ий вихід); Т. пл.: Н/А. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (СНзСМ/0,195 НзРО»), 4,62 хв. (98,795), ВЕРХ: ММаїег5 Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 27/73 за 10 хв. (СНзСМ/0,195 НзРОх): 4,58 хв. (95,495). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 0,05-0,14 (м, 2Н, СнНге), 0,44-0,57 (м, 2Н, СнНа»), 0,78-0,96 (м, 1Н, СН), 1,28-1,46 (м, 2Н,
СН»), 1,47-1,58 (м, 1Н, СН), 1,59-1,72 (м, 2Н, СнНе»), 1,86-2,01 (м, 2Н, СнНе), 2,12-2,43 (м, 4Н, СН»,
СН»), 2,57 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н, СНе), 2,73-2,96 (м, 2Н, СнНае), 3,09 (дт, 953,1, 11,8 Гц, 2Н, СнНае), 4,21- 4,55 (м, 2Н, СНе), 5,10 (с, 2Н, СН»), 5,21 (дд, 925,3, 13,2 Гц, ІН, МОН), 7,06-7,21 (м, ЗН, Аг), 7,91 (д, 9-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,38-7,56 (м, 2Н, Аг), (протон МН злегка видний). "С ЯМР (хлороформ-а) б 0,03, 4,05, 8,18, 23,49, 31,64, 31,72, 37,75, 42,79, 45,15, 51,86, 53,75, 63,90, 70,30, 114,61, 116,40, 127,58, 129,55, 129,90, 130,12, 133,17, 133,68, 140,88, 153,91, 169,39, 169,74, 171,41. І С/М5 т/е-502.
Зо 5.247 3-(4--4--4--А-ФТОРФЕНІЛ)-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М
М 6)
М
(о;
Е
До розчину 3-(4-(4--бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (0,513 г, 1,157 ммоль) в СНізСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-(4- фторфеніл)піперидин гідрохлорид (0,311 г, 1,736 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,574 мл, 3,47 ммоль). Каламутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища дві години. Розчинник СНзСМ випаровували, і до залишку додавали воду (20 мл) і метиленхлорид (40 мл). Суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х15 мл), водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували над Ма5Ох і концентрували до масла, яке очищали на колонці з силікагелем (МеоН/ЕїОАс), отримуючи 3-(4-14-І(І4-(4-фторфеніл)- піперидин-1-ілметил|-бензилокси1-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,315 г, 5095-ий вихід); Т. пл.: 180-182"С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С- 18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (СНІСМ/О,195 НзРО»х), 4,79 хв. (95,7965). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,51-1,80 (м, 4Н, СН», СН»), 1,89-2,12 (м, ЗН, СН, СНге), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, 2Н, СН, СНН), 2,83-2,99 (м, ЗН,
СНН, СН»), 3,50 (с, 2Н, СНе), 4,19-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,2, 13,3 Гц, 1Н, МОН), 5,23 (с, 2Н, Сн»), 7,04-7,15 (м, 2Н, Ак), 7,22-7,39 (м, 6Н, Аг), 7,41-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). 736
ЯМР (ДМСО-са6) 6 22,36, 31,21, 33,16, 41,02, 45,09, 51,58, 53,55, 62,10, 69,45, 114,75, 115,03, 115,23, 127,62, 128,35, 128,45, 128,92, 129,82, 129,95, 133,31, 135,14, 138,44, 142,35, 153,51, 159,00, 162,19, 168,01, 170,98, 172,83. | С/М5 т/ен-542. Обчислено для Сз2НзгМзОЕ: С, 70,96;
Н, 5,96; М, 7,76; Е, 3,51. Знайдено: С, 70,68; Н, 5,90; М, 7,64; Е, 3,54. 5.248 3-(4--4--4--4-ФТОРБЕНЗИЛ)-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ!-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М
М (8) й м (в)
До розчину 3-(4-(4--бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (0,528 г, 1191 ммоль) в СНізСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-(4- фторбензил)піперидин (0,345 г, 1,787 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,394 мл, 2,382 ммоль). Каламутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища дві години. Розчинник СНзСМ випаровували, і залишок перемішували в суміші води (20 мл), насиченого розчину бікарбонату натрію (10 мл) і метиленхлориду (50 мл). Суміш промивали водою (2х20 мл), сольовим розчином (10 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували до твердої речовини білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (Меон/Снесіг), отримуючи 3-(4-14-(4-(4-фторбензил)-піперидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як біла піниста тверда речовина (0,224 г, 3495-ий вихід); Т. пл.: 148-1507"С0. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 за 5 хв. (СНзСМ/0,195 НзРОзх), 4,86 хв. (95,895). "Н ЯМР (ДМСО-а4в) 6 1,08-1,27 (м, 2Н, СнНе), 1,36-1,59 (м, ЗН, СНН, СНае»), 1,77-1,91 (м, 2Н, СнНае), 1,93-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,35-(м, 2Н, СНН, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,70-2,81 (м, 2Н, СН»), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,41 (с, 2Н, СН»), 4,18-4,47 (м, 2Н, СНг), 5,11 (дд, 9У-5,1, 15,2
Гц, ТН, МОН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 7,02-7,12 (м, 2Н, Ак), 7,13-7,22 (м, 2Н, Ап, 7,25-7,36 (м, 4Н, Ак), 7,38-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). "С ЯМР (ДМСО-дв) б 22,36, 31,21, 31,60, 37,32, 41,37, 45,09, 51,58, 53,15, 62,07, 69,45, 114,57, 114,85, 114,97, 115,21, 127,61, 128,73, 129,81, 129,94, 130,55, 130,65, 133,31, 135,04, 136,46, 138,66, 153,51, 158,98, 162,17, 168,01, 170,98, 172,83.
ІГС/М5 т/е--556. Обчислено для СззНзаМзО4Е: С, 71,33; Н, 6,17; М, 7,56. Знайдено: С, 71,02; Н, 5,84; М, 7,47. 5.249 3-(4--4--4--3-ФТОРФЕНІЛ)-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Коо)
Е
(6)
М
- не
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (0,5 г, 1,128 ммоль) в СН»Сі» додавали 4-(3-фторфеніл)піперидин (0,101 г, 0,564 ммоль) і ОІРЕА (0,146 г, 1,13 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. До суміші додавали воду (15 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНесСіг і Меон. Отримана тверда речовина перекристалізовували з СНзСМ (5 мл), отримуючи 3-(4-(4-І4-(3-фторфеніл)- піперидин-1-ілметил|-бензилокси1-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6б-діон (430 мг, 7095). Температура плавлення: 200-202"С. |СМ5 т/е-542. ВЕРХ УмМмаївг5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,195 НзРОх в НгО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 6,95 хв. (94,7595). ІНЯМР (ДМСО-ав) б 1,38-1,80 (м, 4Н, СН», СН»),
1,86-2,15 (м, ЗН, СНН, СнНае), 2,30-2,45 (м, У-4,2 Гц, 1Н, СНН), 2,55-2,68 (м, 1Н, СНН), 2,76-3,05 (м, ЗН, СНН, СН»), 3,50 (с, 2Н, СН»), 4,09-4,53 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1ТН, МСН), 5,23 (с, 2Н, СНег), 6,79-7,19 (м, ЗН, Аг), 7,24-7,60 (м, 8Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО- йв) 6 22,38, 31,21, 32,80, 41,50, 45,09, 51,58, 53,46, 62,07, 69,45, 112,53, 112,81, 113,30, 113,58, 114,97, 115,23, 122,84, 127,62, 128,93, 129,82, 129,95, 130,06, 130,16, 133,32, 135,16, 138,41, 149,26, 149,34, 153,51, 160,69, 163,89, 168,01, 170,98, 172,83. Обчислено для Сз2НзгЕМзОх, С, 70,96905; Н, 5,969; М, 7,769. Знайдено: С, 70,5790; Н, 6,019; М, 7,67905. 5.250 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-1Л)-4-(4-(4-(«ТРИФТОРМЕТИЛ)ПІПЕРИДИН-1-
ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛ)-ОКСИ)ІЗОІНДОЛІН-1,3-ДІОН оо
МН
М (6) о (о)
М
Е.
Е ЕЕ
До суміші 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (250 мг, 0,547 ммоль) і 4--трифторметил)піперидин гідрохлориду (114 мг, 0,601 ммоль) в месм (10 мл) додавали ОІБА (0,334 мл, 1,914 ммоль), і отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом «15 годин. Ковпачок реакційної ампули видаляли, і суміш нагрівали до 807С протягом «4,5 годин. Концентровану реакційну суміш (5 мл) розділяли між ЕІЮАсС (150 мл) і водою (30 мл). Органічний шар промивали ін. МансСоз (2х30 мл) і сольовим розчином, висушували (Маг5О4) і концентрували у вакуумі, отримуючи твердий залишок. Додавали МесмМм (3 мл) і воду (725 мл), і тверду речовину обробляли ультразвуком при температурі навколишнього середовища при перемішуванні, поки не отримували тонкодисперсну суспензію. Тверду речовину збирали на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор і висушували у вакуумній сушильній шафі при 60"С, отримуючи 2-(2,6- діоксопіперидин-З-іл)-4-((4-((4--трифторметил)піперидин-1-іл)уметил)бензил)-окси)ізоїндолін- 1,3-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (243 мг, 8495-ий вихід): ВЕРХ: М/аїег5 бЗуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 СНзСМ/0,195 НзРоОах, 3,53 хв. (99,2965);
Т. пл.: 190-1927С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,36-1,55 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,66-1,83 (м, 2Н, СНН,
СНН), 1,87-2,14 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 2,15-2,38 (м, 1Н, СН), 2,40-2,68 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,77-3,00 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 3,48 (с, 2Н, СНМ), 5,09 (дд, 9-5,5, 12,8 Гц, 1Н, СН), 5,35 (с,
Коо) 2Н, СНгО), 7,25-7,40 (м, 2Н, Аг), 7,44-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,60 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, У-7,4, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1ТН, МН); залишковий ЕІЮАс (0,07 екв.); "30 ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 24,19, 30,90, 39,07, 48,73, 51,39, 61,61, 69,95, 115,50, 116,56, 120,19, 127,29, 128,84, 133,26, 134,73, 136,99, 138,12, 155,53, 165,29, 166,75, 169,87, 172,72; сигнал для СЕз і ССЕз частково прихований ДМСО-дє; 19 ЯМР (ДМСО-с0йв) б -72,35; ІСМ5: МН-530; Обчислено для
С27НавЕзМазО5-0,1 Н2гО0,07 ЕТОАс: С, 60,96; Н, 5,02; М, 7,82; Е, 10,60: Знайдено: С, 61,17; Н, 4,98; М, 7,46; Е, 10,24. 5.251 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-1ІЛ)-4-((4--ПІПЕРИДИН-1-
ІЛМЕТИЛ)ІБЕНЗИЛІКСИ)ЗОІНДОЛІН-1,3-ДІОН оо
МН
М (9) о ()
До суспензії 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1 З-діону (230 мг, 0,503 ммоль) і піперидину (0,055 мл, 0,553 ммоль) в сухому МесмМ (15 мл, 287 ммоль) додавали ОІЕА (0,307 мл, 1,760 ммоль), і отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі до скловидної твердої речовини. Розтирання цієї твердої речовини з розчином «1:11 МесМ/ЕРО (710 мл) дало добре дисперговану суспензію. Тверду речовину відфільтровували і промивали додатковою кількістю ЕСО (40 мл). Залишок розділяли між ЕІАс (150 мл) і тн. Маг6бОз (-30 мл). Органічний шар промивали додатковою кількістю Тн. МагСОз («30 мл) і сольовим розчином, потім висушували (Маг25О0:) і концентрували у вакуумі до скловидної твердої речовини. Цю тверду речовину розтирали з екстенсивною обробкою ультразвуком в розчині Месм (-2 мл) і
ЕгО (5-20 мл), поки не утворювалася тонкодисперсна тверда речовина. Цю тверду речовину збирали на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням, потім промивали додатковою кількістю ЕСО (520 мл). Кірку висушували у вакуумній сушильній шафі протягом ночі при 50"С, отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-(піперидин-1- ілметил)бензил)окси)ізоіндолін-1,3-діон як тверду речовину жовто-коричневого кольору (110 мг, 4795): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 СНазСМ/0,195
НзРоОх, 4,47 хв. (98,995); Т. пл.: 153-1557С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,38 (д, 9-4,7 Гц, 2Н, СНае), 1,43- 1,59 (м, 4Н, СН», СНе), 1,94-213 (м, 1Н, СНН), 2,19-2,40 (м, 4Н, СН», СНе), 2,42-2,67 (м, 2Н, СНН,
СНН), 2,77-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,42 (с, 2Н, СНе2М), 5,09 (дд, 9У-5,4, 12,9 Гц, 1Н, СН), 5,35 (с, 2Н,
СНгО), 7,26-7,37 (м, 2Н, Ак), 7,40-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,60 (д, У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,82 (дд, 9У-7,4, 8,3
Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, Т/Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 5 21,95, 23,96, 25,51, 30,90, 48,73, 53,85, 62,50, 69,98, 115,47, 116,56, 120,19, 127,19, 128,82, 133,24, 134,54, 136,97, 138,52, 155,53, 165,27, 166,75, 169,87, 172,71; | СМ5: МН-462; Обчислено для Сг6На2?7МазО5-0,18 НгО: С, 67,19; Н, 5,93;
М, 9,04; Знайдено: С, 67,18; Н, 5,78; М, 8,84. 5.252 4-(4-(4,4-ДИМЕТИЛПІПЕРИДИН-1-ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІКСИ)-2-(2,6-
ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛИЗОІНДОЛІН-1,3-ДІОН оо
МН
М о) о І)
Зо
До суміші 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (250 мг, 0,547 ммоль) і 4,4-диметилпіперидин гідрохлориду (90 мг, 0,601 ммоль) в сухому МеСМ (10 мл) додавали ОІБА (0,334 мл, 1,914 ммоль). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 17 годин, тоді ковпачок ампули видаляли, і суміш нагрівали до 75"7С. Через «2,5 години «1/2 об'єму залишалося у вигляді густої суспензії.
Суміш охолоджували при м'якому перемішуванні і потім витримували при 4"С протягом ночі. До суміші додавали ОІЕА (250 мкл) при перемішуванні протягом 30 хв. Суспензію фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням, і кірку промивали водою (730 мл). Зібрану тверду речовину висушували відсмоктування і потім висушували далі у вакуумній сушильній шафі при 507С протягом 6 годин, отримуючи 4-((4-((4,4-диметилпіперидин- 1-іл)уметил)бензил)окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1,З-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (230 мг, 869є): ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 СНзСМ/0,195 НзРО», 3,88 хв. (97,895); Т. пл.: 208-210"; НН ЯМР (ДМСО-ав) б 0,89 (с, 6Н, СН», СН), 1,19-1,41 (м, 4Н, СН», СН»), 1,95-2,15 (м, 1Н, СНН), 2,20-2,42 (м, 4Н, СН», СН»), 2,42-2,66 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,79-2,98 (м, 1Н, СНН), 3,46 (с, 2Н, СнНег), 5,09 (дд, У-5,5, 12,8 Гц, 1Н, СН), 5,34 (с, 2Н, СНО), 7,28-7,39 (м, 2Н, Аг), 7,39-7,52 (м, ЗН, Ап), 7,60 (д, у-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,82 (дд, уУ-7,4, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 28,04, 28,14, 30,90, 38,25, 48,73, 49,32, 62,03, 69,98, 115,48, 116,56, 120,19, 127,20, 128,81, 133,24, 134,57, 136,97, 138,68, 155,53, 165,27, 166,75, 169,87, 172,72; І СМ5: МН-490;
Обчислено для СгвНзіМз3О5-0,3 Н2гО: С, 67,94; Н, 6,43; М, 8,49; Знайдено: С, 67,91; Н, 6,42; М, 8,60. 5.253 3-(4--4-БРОММЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ|-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо Н
М
-0у»
ФО
(в)
Ф
До розчину 3-(4-(4--бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (0,486 г, 1,096 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1,4'- біпіперидин дигідрохлорид (0,397 г, 1,645 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,725 мл, 4,39 ммоль). Каламутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища
Зо протягом двох годин. Розчинник випарювали, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку перемішували у воді (20 мл) і метиленхлориді (40 мл). Цю речовину промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х80 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували до білої пінистої твердої речовини (0,5 г), яку очищали препаративною ВЕРХ (ацетонітрил/вода в 0,196 мурашиних кислоти), отримуючи 3-(4-(4- бромметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,25 г, 4395-ий вихід); Т. пл. 202-204"С. ВЕРХ: М/аїйегтв
Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за 5 хв., ізократичний при 70/30 за 5 хв. (СНзСМ/0,195 НзРОх), 3,64 хв. (98,595). "Н ЯМР (ДМСО-адв) б 1,29- 1,40 (м, ЗН, СН», СН), 1,41-1,51 (м, 5Н, СН», СН», СН), 1,63 (дд, 9У-3,3, 12,0 Гц, 2Н, СН»), 1,81- 1,93 (м, 2Н, СнНае), 1,94-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,08-2,21 (м, 1Н, СН), 2,35-2,48 (м, 5Н, СНН, Снаь, СнНа»), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,75-2,99 (т, ЗН, СНН, Сн»), 3,42 (с, 2Н, СН»), 4,19-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,22 (с, 2Н, СНе), 7,26-7,36 (м, ЗН, Аг), 7,39-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ТН, МН). Зб ЯМР (ДМСО-а3) б 22,36, 24,58, 26,08, 27,54, 31,21, 45,09, 49,70, 51,56, 52,85, 61,84, 61,99, 69,44, 114,95, 115,21, 127,61, 128,82, 129,81, 129,94, 133,31, 135,09, 138,56, 153,51, 168,01, 170,98, 172,83. | С/М5 т/е-531. Обчислено для Сз1НзеМаОх4 (40,7 НгО): С, 68,54; Н, 7,91;
М, 10,31. Знайдено: С, 68,29; Н, 7,49; М, 10,16. 5.254 3-(4--4--4--(3-ХЛОРФЕНІЛ)-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ|)-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
М
0
М
(о, с
До розчину 3-(4-(4--бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (0,354 г, 0,799 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-(3- хлорфеніл)піперидин гідрохлорид (0,278 г, 1,198 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,396 мл, 2,396 ммоль). Каламутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, і залишок перемішували в метиленхлориді (120 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х50 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію, концентрували і очищали на колонці з силікагелем (Меон/СнесСіг), отримуючи 3-(4-14-І(4-(З-хлорфеніл)-піперидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,246 г, 5595-ий вихід); Т. пл.: 218-220"С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за 5 хв., ізократичний при 70/30 за 5 хв. (СНЗаСМ)/195 НзРох), 5,63 хв. (95,995). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,54-1,80 (м, 4Н, СН», СН»), 1,92-2,11 (м, ЗН, СНН, Снае), 2,36-2,48 (м, ІН, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,99 (м, ЗН, СНН, Сн»), 3,50 (с, 2Н, СН), 4,21-4,49 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1ТН, МСН), 5,23 (с, 2Н, СНе), 7,18-7,26 (м, 2Н, АЮ), 7,27-7,39 (м,
ЄН, Ап), 7,42-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН). ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 22,38, 31,21, 32,78, 41,44, 45,10, 51,59, 53,43, 62,03, 69,45, 114,98, 115,23, 125,43, 125,96, 126,70, 127,62, 128,93, 129,82, 129,95, 130,16, 132,97, 133,32, 135,16, 138,41, 148,83, 153,53, 168,01, 170,96, 172,82. І С/М5 т/е-558, 560. Обчислено для Сз2НзгМзО4СІ (40,3 НгО): С, 68,21; Н, 5,83; М, 7,46. Знайдено: С, 67,93; Н, 5,64; М, 7,29. 5255 ю 3-411-ОКСО-4-(4--4-М-ТОЛІЛ-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о нн
М у»
М
6)
До розчину 3-(4-(4--бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (0,352 г, 0,794 ммоль) в СНізСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-м- толілпіперидин (0,209 г, 1,191 ммоль) їі М-етил-М-ізопропіллпропан-2-амін (0,394 мл, 2,382
Зо ммоль). Розчин став каламутним через -5 хвилин, і його перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору, яку перемішували в метиленхлориді (120 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х50 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до твердої речовини брудно-білого кольору. Цю речовину очищали на колонці з
З5 силікагелем (МеонН/СНеСіг), отримуючи / 3-11-оксо-4-(4-(4-м-толіл-піперидин-1-ілметил)- бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,272 г, бЗов-ий вихід); Т. пл.: 227-2297"С0. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за 5 хв., ізократичний при 70/30 за 5 хв. (СНзСМ/0,1925
НзРО»х), 5,45 хв. (98,695). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,54-1,78 (м, АН, СН», СНг), 1,92-2,11 (м, ЗН, СНН,
СН»), 2,27 (с, ЗН, СНвз), 2,36-2,48 (м, 2Н, СНН, СН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,99 (м, ЗН,
СНН, СН»), 3,50 (с, 2Н, СнНе), 4,20-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,23 (с,
2Н, СНе), 6,95-7,07 (м, ЗН, Ак), 7,12-7,20 (м, 1Н, Аг), 7,29-7,39 (м, 4Н, Ак), 7,41-7,54 (м, ЗН, Ак), 10,96 (с, 1ТН, МН). 30 ЯМР (ДМСО-дв) б 21,06, 22,36, 31,21, 33,12, 41,79, 45,10, 51,59, 53,65, 62,12, 69,47, 114,98, 115,23, 123,69, 126,59, 127,40, 127,64, 128,18, 128,90, 129,82, 129,95, 133,32, 135,13, 137,23, 138,53, 146,17, 153,53, 168,01, 170,96, 172,82. ІС/М5 т/е-538.
Обчислено для СззНз5МзОа: С, 73,72; Н, 6,56; М, 7,82. Знайдено: С, 73,37; Н, 5,53; М, 7,52. 5256 3--1-0КСО-4-І4--4-М-ТОЛІЛ-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о нн
М
7
М
(в) то
До розчину 3-(4-(4--бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (0,354 г, 0,799 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-(4- метоксифеніл)піперидин (0,229 г, 1,198 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,396 мл, 2,396 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Розчинник випарювали, і отриману тверду речовину брудно-білого кольору перемішували в метиленхлориді (100 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х80 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до твердої речовини брудно-білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (МеОНн/СНесі2), отримуючи 3-11-оксо-4-(4-(4-м- толіл-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,б6-діон як тверду речовину білого кольору (0,34 г, 7795-ий вихід); Т. пл.: 189-1917С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за 5 хв., ізократичний при 70/30 за 5 хв. (СНіаСМ/0,195 НзРО»), 5,42 хв. (98,295). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,51-1,77 (м, 4Н, СН», СНг), 1,92-2,11 (м, ЗН, СНН, СнНае), 2,34-2,48 (м, 2Н, СНН, СН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,01 (м, ЗН,
СНН, СН»), 3,44-3,55 (м, 2Н, СН»), 3,71 (с, ЗН, СН»з), 4,20-4,49 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У- 5,1,13,2
Гц, ТН, МОН), 5,23 (с, 2Н, СНе), 6,78-6,90 (м, 2Н, Ак), 7,09-7,19 (м, 2Н, Ап), 7,28-7,39 (м, 4Н, Ак), 7,А1-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН). б ЯМР (ДМСО-дв) б 22,36, 31,21, 33,34, 40,93, 45,10, 51,59, 53,68, 54,96, 62,15, 69,47, 113,68, 114,97, 115,23, 127,52, 127,62, 128,90, 129,82, 129,95, 133,32, 135,13, 138,24, 138,51, 153,53, 157,49, 168,01, 170,96, 172,82. ІС/М5 т/е-554.
Обчислено для СззНз5МзО5: С, 71,59; Н, 6,37; М, 7,59. Знайдено: С, 71,29; Н, 6,30; М, 7,57.
Зо 5257 3-(4--4--4--А-ХЛОРФЕНІЛ)-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ|)-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оон
М
М о
М
,;
СІ
До розчину 3-(4-(4--бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (0,354 г, 0,799 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-(4- хлорфеніл)піперидин гідрохлорид (0,278 г, 1,198 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,396 мл, 2,396 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору, яку перемішували в метиленхлориді (100 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х80 мл), сольовим розчином (80 мл), висушували і концентрували до твердої речовини брудно-білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (МеОН/СНеСІг), отримуючи 3-(4- 14-І4-(4-хлорфеніл)-піперидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,286 г, 5295-ий вихід); Т. пл.: 198-200".
ВЕРХ: УМагег5 зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за хв., ізократичний при 70/30 за 5 хв. (СНзСМ/0,195 НзРоО»), 5,63 хв. (98,995). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,52-1,78 (м, 4Н, СН», СН»), 1,92-2,11 (м, ЗН, СНН, СН»), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1ТН, СНН), 2,82-3,00 (м, ЗН, СНН, СН»), 3,50 (с, 2Н, СНе), 4,20-4,49 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 5 13,2 Гу, 1Н, МСН), 5,23 (с, 2Н, СНае), 7,22-7,39 (м, 8Н, Аг), 7,41-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). 1307 ЯМР (ДМСО-дв) б 22,38, 31,21, 32,93, 41,12, 45,10, 51,58, 53,47, 62,07, 69,45, 114,98, 115,23, 127,62, 128,19, 128,60, 128,90, 129,82, 129,95, 130,45, 133,32, 135,14, 138,44, 145,20, 153,53, 168,01, 170,96, 172,82. | С/М5 т/е-558. 560. Обчислено для Сз2НзгМзО4СІ (40,1 НгО): С, 68,65;
Н, 5,80; М, 7,51. Знайдено: С, 68,44; Н, 5,73; М, 7,41. 5.258 (5)-3-(4-(4-(4-ІЗОПРОПІЛПІПЕРИДИН-1-ІЛУМЕТИЛІБЕНЗИЛІКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛ)-3-МЕТИЛПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о
Мн
М ІФ)
М о (5)-3-(4-(4-(Бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-З3-метилпіперидин-2,б-діон (500 мг, 0,765 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (5 мл) і додавали 4-ізопропілпіперидин (107 мг, 0,842 ммоль) і ОІЕА (0,160 мл, 0,918 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Потім суміш розділяли між водою (75 мл) і ЕІОАсС (75 мл), і органічну фазу промивали водою (75 мл) і екстрагували ін. НСІ (2х75 мл). Об'єднані водні екстракти промивали ЕОАс (2х75 мл), підлуговували (твердий МагСОз) і потім екстрагували в
ЕЮАс (2х75 мл). Об'єднані екстракти промивали водою (75 мл), висушували (Мазоз), отримуючи продукт як тверду речовину білого кольору, 230 мг (609в-ий вихід); Т. пл. 160-16276.
ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 10/90-90/10
СНа3СМ/О,195 НзРох за 10 хв.: 6,05 (96,3295). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,84 (д, У-6,6 Гц, 6Н), 0,91-1,07 (м, 1Н), 1,13-1,26 (м, 2Н), 1,31-1,46 (м, 1Н), 1,49-1,63 (м, 2Н), 1,68 (с, ЗН), 1,76-1,97 (м, ЗН), 2,52- 2,91 (м, 5Н), 3,43 (с, 2Н), 4,55 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н), 4,67 (д, 9У-17,6 Гу, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 7,22 (д, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,26-7,37 (м, ЗН), 7,39-7,52 (м, ЗН), 10,84 (с, 1Н). Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 19,66, 20,70, 27,77, 28,86, 29,01, 31,94, 41,82, 45,59, 53,65, 57,18, 62,13, 69,45, 114,79, 127,67, 128,82, 129,74, 129,97, 133,91, 135,06, 138,6, 138,7, 153,38, 167,00, 172,41, 173,49. Обчислено для
Коо) СзоНз?МзОа: С, 71,54905; Н, 7,409; М, 8,3495; Знайдено: С, 71,23905; Н, 7,6190; М, 8,1295. 5.259 3-11-оксо-4-(4--4-ТРИФТОРМЕТАНСУЛЬФОНІЛ-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛ)-
БЕНЗИЛОКСИ!|-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН щі Е одно х во
Н
Що М
С с уо
М шу.
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір 4-трифторметансульфоніл-піперазин-1-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (4,6 г, 24,7 ммоль) і триетиламіну (4,1 мл, 29,6 ммоль) в ТНЕ (50 мл) при 0"С додавали трифторметансульфоніл хлорид (3,1 мл, 29,6 ммоль) через шприц. Отриману суспензію перемішували при 0"С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕАс (100 мл) і промивали водою (50 мл), НСІ (Ін., водний розчин, 50 мл), МаНСОз (насич. водний розчин, 50 мл) і сольовим розчином (50 мл).
Органічний шар висушували Мд5О» і концентрували під вакуумом, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-трифторметансульфоніл-піперазин-1-карбонової кислоти як прозоре масло (5,9 г, 8795- ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення;
ГсМ5 МН-З319.
Стадія 2: 1-Трифторметансульфоніл-піперазин
До перемішуваного розчину 4-(трифторметилсульфоніл)піперазин-1-трет- бутилкарбоксилату (5,9 г, 18,54 ммоль) в ЮСМ (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ТЕА (10,00 мл, 130 ммоль). Відразу утворювалися пухирці, і реакційну суміш охолоджували на бані лід/вода. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 17 годин, і до реакційної суміші додавали простий діеєтиловий ефір (100 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв. Суспензію фільтрували, і тверду речовину білого кольору промивали простим діетиловим ефіром (2х25 мл). Тверду речовину (5,5 г) додавали до Мансо»з (водний розчин, насич., 35 мл) і
ЕОАС (80 мл). Суміш екстрагували, і водний шар екстрагували ЕІОАс (80 мл). Органічні шари об'єднували і висушували Мд5ЗО». Органічний шар концентрували під вакуумом, отримуючи 1- трифторметансульфоніл-піперазин як світгло-коричневе масло (1,9 г, 4795-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-абв) 6 2,76 (т, У-5,0 Гц, 4Н, СН», СН»), 3,36 (уш.с, 4Н, Сне, СНге); /СМ5 МН-219.
Стадія 3: 3-71-оксо-4-І(4-(4-трифторметансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон
До перемішуваного розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,б-діону (1 г, 2,2 ммоль) в ОСМ (10 мл) на бані лід/вода додавали розчин 1- (трифторметилсульфоніл)піперазина (0,640 г, 2,9 ммоль) в ОСМ (10 мл), з подальшим додаванням ОІРЕА (0,79 мл, 4,5 ммоль). Отриманий розчин зберігали в холодильнику протягом двох днів, і до реакційної суміші додавали ОСМ (80 мл) і воду (30 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Мд5ЗО» і концентрували під вакуумом. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину очищали, після перемішування в простому діетиловому ефірі (20 мл), отримуючи 3-11-оксо-4-(4-(4- трифторметансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин- 2,6-діон як тверду речовину білого кольору (700 мг, 5395-ий вихід). Т. пл.: 135-1377С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,91-2,04(м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 5Н, СНе, СН», СНН), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН),
Коо) 2,82-3,01 (м, 1ТН, СНН), 3,40-3,52 (м, 4Н, СН»е, СН»), 3,55 (с, 2Н, СН»е), 4,25 (д, У-17,6 Гц, 1Н,
СНН), 4,42 (д, 917,4 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,27-7,41 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,29, 31,11, 45,00, 46,33, 51,51, 51,80, 60,95, 69,28, 118,06 (кв, 9У-324,6 Гц, СЕз), 114,90, 115,22, 127,62, 128,90, 129,73, 129,88, 133,24, 135,45, 137,25, 153,41, 167,92, 170,89, 172,74; І! СМ5 МН-581.
Стадія 4: 3-(1-оксо-4-((4-((4-((трифторметил)сульфоніл)піперазин-1- іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон гідрохлорид
До перемішуваної суміші 3-(1-оксо-4-(4-((4-(-трифторметилсульфоніл)піперазин-1- іл)уметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6б-діону (680 мг, 1,17 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали НСІ в простому діетиловому ефірі (2 г, 1,7 мл, 3,5 ммоль). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 7 годин, і суміш фільтрували. Тверду речовину білого кольору промивали ацетонітрилом (2х10 мл) і висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 3-(1-оксо-4-((4-((4- ((трифторметил)сульфоніл)піперазин-1-іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6- діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (650 мг, 9095-ий вихід); ВЕРХ: М/аїетв
БЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75, (СНзСМ/0,195 НзРоО»з), 6,53 хв. (99,996); Т. пл.: 228-230"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,93-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,41-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,02 (м, ІН, СНН), 3,12-3,42 (м, 4Н, СН», СН»), 3,67-4,09 (м, 4Н, СН»,
Сн»), 4,22-4,50 (м, АН, СНН, СНН, Снае), 5,12 (дд, 925,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,29 (с, 2Н, СнНае), 7,34 (д, 9-7,6 Гц, 2Н, Аг), 7,50 (т, 9-7,9 Гц, 1Н, Аг), 7,58 (д, У-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,66 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 10,98 (с, 1Н, СНН), 11,83 (с, уш., 1Н, НОСІ); "С ЯМР (ДМСО-адв) б 22,30, 31,11, 43,11, 45,00, 49,90, 51,52, 58,21, 68,90, 114,86, 115,29, 119,34 (кв, 9У-321 Гц, СЕз), 127,82, 128,95, 129,77, 129,89, 131,43, 133,27, 138,00, 153,28, 167,90, 170,90, 172,77; ЇСМ5 МН-581; Обчислено для
СгвН2а?7ЕзМаОв65-НОСІ2Нго: С, 47,82; Н, 4,94; М, 8,58; СІ, 5,43; Знайдено: С, 47,51; Н, 5,01; М, 8,37; СІ, 5,24. 5.260 3-11-0ОКСО-4-І(4--4-П-ТОЛІЛ-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо н
М
М ІФ);
М
ІФ);
До розчину 3-(4-(4--бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (0,352 г, 0,794 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-п- толілпіперидин (0,209 г, 1,191 ммоль) їі М-етил-М-ізопропіллпропан-2-амін (0,394 мл, 2,382 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Розчинник випарювали, і отриману тверду речовину брудно-білого кольору перемішували в метиленхлориді (100 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х80 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до твердої речовини брудно-білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (МеОнН/СНесСіг), отримуючи 3-11-оксо-4-|4-(4-п- толіл-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,б6-діон як тверду речовину білого кольору (0,144 г, З3З9о-ий вихід); Т. пл.: 208-210"С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С- 18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за 5 хв., ізократичний при 70/30 на 5 хв. (СНІЗСМ/0,195 НзРозх), 5,60 хв. (96,695). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,52-1,77 (м, 4Н, СН»,
СнНа), 1,91-2,10 (м, ЗН, СНН, СН»), 2,25 (с, ЗН, СН), 2,36-2,48 (м, 2Н, СНН, СН), 2,53-2,63 (м, 1Н,
СНН), 2,82-3,00 (м, ЗН, СНН, СН»), 3,49 (с, 2Н, СНе), 4,20-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 15,2
Гц, ТН, МОН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,04-7,15 (м, 4Н, Ак), 7,30-7,39 (м, 4Н, Ап), 7,41-7,54 (м, ЗН, Ак), 10,97 (с, ІН, МН). "3Сб ЯМР (ДМСО-йв) 6 20,57, 22,36, 31,21, 33,18, 41,39, 45,10, 51,58, 53,65, 62,13, 69,47, 114,98, 115,23, 126,50, 127,64, 128,83, 128,90, 129,82, 129,95, 133,32, 134,81, 135,13, 138,51, 143,19, 153,53, 168,01, 170,98, 172,82. І|С/М5 т/е-538. Обчислено для
СззНа5МзОя4 (40,2 НгО): С, 73,23; Н, 6,59; М, 7,76. Знайдено: С, 73,01; Н, 6,38; М, 7,54. 261 3-1-0КСО-4-4-(3, 4 5, 6-ТЕТРАГПДРО-2'Н -І3,41 БІПІРИДИНІЛ-1-ІЛМЕТИЛ)-
БЕНЗИЛОКСИ!|-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
ЩО
- оо) Н
СА СОУ
М (6) е
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (0,5 г, 1,128 ммоль) в СНеСі» додавали 3-(піперидин-4-іл)піридин (0,192 г, 1,184 ммоль), потім ОІРЕА (0,591 мл, 3,38 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища
Зо протягом 5 годин, потім додавали воду (15 мл). Після екстракції органічний шар концентрували, отримуючи тверду речовину жовтого кольору. Цю тверду речовину повторно кристалізували з
СНзСМ (5 мл), отримуючи 3-11-оксо-4-І4-(3, 4, 5, 6б'-тетрагідро-2'"Н-ІЗ,Абіпіридиніл-1"-ілметил)- бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,б-діон в формі твердої речовини (200 мг, 3495). Т.пл.: 161-163"С. | СМ5 т/е-525. ВЕРХ Умаїег5 Зуттеїйу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,195 НзРОх в НО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 5,11 хв. (9495). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,57-1,80 (м, 5Н, СН», СН», СН), 1,89-2,15 (м, ЗН, СН»,
СНН), 2,43-2,50 (м, 1Н, СНН), 2,55-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,80-3,04 (т, ЗН, СНН, СН»), 3,51 (с, 2Н,
СН), 4,12-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,23-7,39 (м, 5Н,
Аг), 7,40-7,54 (м, ЗН, Аг), 7,67 (дт, 9У-1,9,7,7 Гц, 1Н, Аг), 8,40 (дд, 9У-1,5, 4,7 Гц, 1Н, Аг), 8,47 (д,
3-1,9 Гц, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН). "С ЯМР (ДМСО-ав) 6 14,09, 21,30, 30,15, 31,60, 44,03, 50,52, 52,38, 61,01, 68,38, 113,93, 114,17, 122,41, 126,58, 127,89, 128,77, 128,90, 132,27, 133,06, 134,12, 137,34, 140,29, 146,32, 147,48, 152,46, 166,96, 169,93, 171,78. Обчислено для СзіНзаМаОї: С9о 70,97, Но 6,15, Моб 10,68. Знайдено С9»5 68,36, Ново 5,89, Мо» 10,08. 5.262 (5)-3-МЕТИЛ-3-(1-ОКСО-4-((4-(4-"«ТРИФТОРМЕТИЛ)ПІПЕРИДИН-1-
ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІКСИ)ІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН до)
МН
М І) у
ЕзС
Стадія 1: (5)-3-(4-(4-«(Гідроксиметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-3-метилпіперидин- 2,6-діон
Суміш (5)-3-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-3-метилпіперидин-2,6-діону (1,9 г, 6,93 ммоль), (4-(хлорметил)феніл)метанолу (1,085 г, 6,93 ммоль), йодиду калію (0,115 г, 0,693 ммоль) і карбонату калію (1,053 г, 7,2 ммоль) в ОМЕ (50 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 9 днів. Суміш упарювали під вакуумом. До залишку додавали воду (150 мл) і ЕІЮОАс (150 мл) і отриману суспензію перемішували протягом 16 годин.
Суспензію фільтрували, і фільтр промивали водою (50 мл) і ЕІАс (2х50 мл). Органічну фазу промивали 1095-им водним розчином карбонату натрію (2х75 мл), 1Тн. НСІ (100 мл) і сольовим розчином (100 мл), висушували (М9505) і упарювали. Залишок об'єднували з відфільтрованим твердим осадом, отримуючи загалом 2,09 г сирого продукту.
Стадія 2: (5)-4-((2-(3-Метил-2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4- іл)уокси)метил)бензил метансульфонат
Залишок суспендували в 50 мл ацетонітрилу, і суміш охолоджували до 0"С. Додавали метансульфоніл хлорид (0,538 мл, 6,93 ммоль) і ОІЕА (1,448 мл, 8,31 ммоль) і суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв. Потім суміш гасили додаванням АсОнН (0,5 мл) і потім води (5 мл) і упарювали. Залишок розділяли між Е(ОАс (125 мл) і сольовим розчином (125 мл).
Тверду речовину, яка не розчинялася в жодній фазі, фільтрували, і фази розділяли. Тверду речовину об'єднували з органічним шаром і упарювали. Залишок хроматографували, використовуючи градієнт метиленхлорид-ацетонітрил. Продукт елюювали в «4095 АСМ. Вихід
Ко) після висушування становив 1,3 г (4095 за дві стадії); "Н ЯМР (ДМСО-сб) 5 1,69 (с, ЗН), 1,82-1,95 (м, 1Н), 2,52-2,83 (м, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 5,27 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 7,17-7,35 (м, 2Н), 7,39-7,62 (м, 5Н), 10,85 (с, 1Н).
Стадія 3: (5)-3-Метил-3-(1-оксо-4-((4-((4-(трифторметил)піперидин-1- іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон
Суміш //(5)-4-(2-(3-метил-2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)бензил метансульфонат (0,40 г, 0,847 ммоль) і 4--трифторметил)піперидин гідрохлорид (0,161 г, 0,847 ммоль) охолоджували до 0"С і потім додавали ОІЕА (0,310 мл, 1,778 ммоль). Через 6 годин гхп випарювали під вакуумом, і залишок розчиняли і розділяли між ЕІЮАс (50 мл) і водою (50 мл), і водну фазу екстрагували ЕІЮАс (50 мл). Об'єднані органічні фракції екстрагували Мн. НСІ (2х50 мл). Об'єднані водні екстракти промивали ЕОАс (50 мл) і потім підлуговували з використанням 1095-го водного розчину карбонату натрію. Цю суміш потім екстрагували ЕЮАс (2х50 мл), і об'єднані екстракти промивали сольовим розчином (100 мл), висушували (Мд5О») і упарювали під вакуумом, отримуючи 0,39 г як тверду речовину білого кольору, при 8795-ому виході; Т. пл. 168-1707"С. ВЕРХ: У/аїег5 Х-Теїта, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 5/95-95/5 СНзСМ-0,195
МНА(НСОЗ) за 5 хв., потім 10 хв. 95/75 СНзСМ-0,195 МНА(НСО»): 5,73 (10095). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,33-1,54 (м, 2Н), 1,68 (с, ЗН), 1,73-1,81 (м, 2Н), 1,83-2,04 (м, ЗН), 2,16-2,35 (м, 1Н), 2,51-2,80 (м,
ЗН), 2,81-2,95 (м, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 4,56 (д, 9-17,6 Гц, 1Н), 4,68 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 7,23 (д, 9-74 Гу, 1Н), 7,27-7,37 (м, ЗН), 7,40-7,52 (м, ЗН), 10,85 (с, 1Н). Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 20,68, 24,24, 27,77, 28,99, 38,93, (кв, У-38,9 Гу, ), 45,59, 51,43, 57,18, 61,62, 69,41, 114,79, 114,81, 127,71, 127,87 (кв, У-278 Гу, ), 128,82, 129,74, 129,97, 133,91, 135,22, 138,18, 153,38, 167,00, 172,39, 173,47. Обчислено для: СгвНзоЄзМазО4-0,3 НгО: С, 62,87905; Н, 5,770; М, 7,850;
Знайдено: С, 62,87905; Н, 5,679; М, 7,869. 5.263 (5)-3-(4-(4-(4,4-ДИМЕТИЛПІПЕРИДИН-1-ІЛУМЕТИЛІБЕНЗИЛОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛ)-3-МЕТИЛПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
МН
М (в)
М
(о;
Суміш //(5)-4-(2-(3-метил-2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)бензил метансульфонату (0,33 г, 0,698 ммоль) і 4,4-диметилпіперидин гідрохлориду (0,105 г, 0,698 ммоль) охолоджували до 0"С і потім додавали ОІЕА (0,255 мл, 1,467 ммоль). Через 16 годин суміш упарювали під вакуумом. Залишок розділяли між ЕІЮАс (100 мл) і водою (100 мл), і водну фазу екстрагували ЕІОАс (100 мл). Об'єднані органічні фази екстрагували Мн. НСІ (2х75 мл), і об'єднані екстракти промивали ЕІЮАсС (100 мл) і потім підлуговували з використанням твердого карбонату натрію. Водну суміш потім екстрагували ЕЮАс (2х75 мл), і об'єднані екстракти промивали водою (100 мл), висушували (Мо5О»4) і упарювали, отримуючи продукт як тверду речовину білого кольору, 250 мг, при 7395-ому виході; Т. пл. 158-160"С. ВЕРХ: Маївєї5 Зуттейту
С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 СНзСМ/0,195 НзРОх за 10 хв., потім 90/10 СНзСМ/0,195 НзРОх на 5 хв.: 5,79 (95,5295). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,89 (с, 6Н), 1,20-1,38 (м, 4Н), 1,68 (с, ЗН), 1,81-1,94 (м, 1Н), 2,22-2,А41 (м, 4Н), 2,53-2,83 (м, ЗН), 3,46 (с, 2Н), 4,56 (д, 917,6 Гу, 1Н), 4,61-4,75 (м, 9У-17,8 Гу, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 7,22 (д, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,26-7,37 (м, ЗН), 7,38-7,50 (м, ЗН), 10,85 (с, 1Н). Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 20,68, 27,77, 28,04, 28,18, 28,99, 38,32, 45,59, 49,38, 57,18, 62,09, 69,45, 114,78, 114,79, 127,67, 128,79, 129,72, 129,97, 133,89, 135,03, 138,76, 153,38, 167,00, 172,39, 173,47. Обчислено для СгоНз5МзОа4-0,3 НгО: С, 70,36905; Н, 7,250; М, 8,4995; Знайдено: С, 7041905; Н, 7,189; М, 8,4195. 5.264 3-(4-(4-((4-ЕТИЛ-3-ОКСОПІПЕРАЗИН-1-ІЛУМЕТИЛІБЕНЗИЛ)ІКСИ)-1-
Зо ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
МН
М (в)
Чи
Розчин 1-етилпіперазин-2-он гідрохлориду (83 мг, 0,496 ммоль) і ОІЕА (0,276 мл, 1,579 ммоль) в сухому МесмМ (5 мл, 96 ммоль) додавали до 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (200 мг, 0,451 ммоль). Отриманий розчин (світло- бурштинового кольору) перемішували при 40"С протягом 1 год. Суміш екстрагували етилацетатом і їн. МанСОз. Органічний шар промивали сольовим розчином і висушували (Маг25054), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-((4-((4-етил-3З-оксопіперазин- 1-іл)уметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (169 мг, 7б9о-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзСМ/0,195 НзРоО», 7,41 хв. (99,595); Т. пл.: 163-1657С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,01 (т,
У-7,2 Гц, ЗН, СН), 1,87-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,68 (м, ЗН, СН», СНН), 2,81-3,02 (м, 1Н, СНН), 2,94 (с, 2Н, СН»), 3,17-3,31 (м, 4Н, СН», СНе), 3,53 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н,
СН»), 7,24-7,40 (м, 4Н, Ак), 7,41-7,61 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) 56 11,89, 22,33, 31,16, 45,07, 45,17, 48,86, 51,56, 56,81, 60,27, 69,36, 114,97, 115,22, 127,70, 128,95, 129,78, 129,93, 133,28, 135,52, 137,15, 153,48, 165,23, 167,97, 170,93, 172,78; один сигнал перекритий ДМСО; ГСМ5: МН-491; Обчислено для С27НзоМаО5--0,35 НгО: С, 65,27; Н, 6,23; М, 11,28; Знайдено: С, 65,27; Н, 6,25; М, 11,06. 5.265 3-(4-((4-(4-БУТИЛ-3-ОКСОПІПЕРАЗИН-1-ІЛУМЕТИЛІБЕНЗИЛІКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
МН
М (о; коки
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (200 мг, 0,451 ммоль) в сухому Меск (5 мл, 96 ммоль) додавали 1-бутилпіперазин-2-он (82 мг, 0,496 ммоль) і СІЕА (0,158 мл, 0,902 ммоль). Жовтуватий прозорий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З год.. Сиру суміш в етилацетаті екстрагували їн. МансСоОз, потім сольовим розчином. Органічний шар висушували (Маг50»), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-((4-((4-бутил-3З-оксопіперазин-1- іл)уметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (160 мг, 6895-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 СНзСМ/О,195 НзРо», 6,52 хв. (99,595); Т. пл.: 138-140"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 0,88 (т,
У-7,2 Гц, ЗН, СНвз), 1,14-1,33 (м, 2Н, СН»), 1,36-1,55 (м, 2Н, СНе), 1,88-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,34- 2,47 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,68 (м, ЗН, СНг, СНН), 2,80-3,01 (м, ЗН, СН»е, СНН), 3,17-3,29 (м, 4Н,
СнНае, СН»), 3,53 (с, 2Н, СНг), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 725-741 (м, АН, АЮ), 7,42-7,57 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1Н,
МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 13,64, 19,44, 22,33, 28,41, 31,16, 44,85, 45,07, 45,73, 48,88, 51,56, 56,81, 60,27, 69,36, 114,97, 115,22, 127,70, 128,95, 129,78, 129,95, 133,30, 135,53, 137,13, 153,48, 165,48, 167,97, 170,95, 172,80; | СМ5: МН-519; Обчислено для С27НзоМаО5-0,6 НгО: С, 65,79; Н,
Зо 6,70; М, 10,58; Знайдено: С, 65,76; Н, 6,59; М, 10,56. 5.266 3-(1-ОКСО-4-(4-(4--«ПИРИМИДИН-2-ІЛІПІПЕРАЗИН-1-
ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІОКСИ)ЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН од)
МН
М (в) в
М. М
С
М
Суміш 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (205 мг, 0,462 ммоль) в МесМ (8 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища. До розчину додавали 2-(піперазин-1-іл)піримідин (81 мг, 0,495 ммоль), потім ОІЕА (0,145 мл, 0,832 ммоль). Суміш зберігали при температурі навколишнього середовища протягом 4 год.. Сиру гхп суміш розбавляли ЕТОАс. Органічний шар промивали ін. МансСОз (2х25 мл), сольовим розчином і висушували над Маг250»5. Розчинник видаляли у вакуумі, отримуючи 3-(1-оксо-4-((4- ((4-(пиримидин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)бензил)окси)ізоіїндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (244 мг, 10095-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 СНзСМ/0,195 НзРоОах, 4,26 хв. (97,395), Т. пл.: 142-1442"С:1Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,06 (м, ІН, СНН), 2,41 (т, 9У-4,9 Гц, 4Н, СН», СН»), 2,47 (уш.с, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,52 (с, 2Н, СнНае), 3,72 (т, У-4,7 Гц, 4Н, СН», СН»), 4,26 (д, 9-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 4,43 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,2, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 6,61 (т, У-4,7 Гц, 1ТН, Руг), 7,27-7,39 (м, 4Н, Ап), 7,42-7,55 (м, ЗН, Аг), 8,34 (д, У-4,7
Гц, 2Н, Руг), 10,97 (с, ІН, МН), ДИВ. «0,15 екв., ЕЮАс в Н-ЯМР. "С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 43,26, 45,07, 51,56, 52,35, 61,72, 69,39, 110,01, 114,96, 115,20, 127,64, 128,94, 129,78, 129,93, 133,30, 135,30, 137,89, 153,49, 157,82, 161,16, 167,97, 170,95, 172,80; І СМ5: МН-527;
Обчислено для СгоНзоМеєО4-0,49 НгО0,15 ЕІЮАс: С, 64,80; Н, 5,91; М, 15,32; Знайдено: С, 64,80;
Н, 5,75; М, 15,32. 5.267 3-(1-ОКСО-4-((4-((3-Ю0КСО-4-(ПІРИДИН-2-ІЛІПІПЕРАЗИН-1-
ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІОКСИ)ЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
МН
М (в) шо В
Ше мо (Х
До суспензії (5)-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (200 мг, 0,451 ммоль) і 1-(піридин-2-іл)піперазин-2-он дигідрохлориду (124 мг, 0,496 ммоль) в сухому
МесмМм (5 мл) додавали БІЕБА (0,276 мл, 1,579 ммоль). Тверді частинки розчиняли при перемішуванні, отримуючи жовтий розчин, який нагрівали до 40"С протягом З днів. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАсС (150 мл) і промивали ін. МанНсСоОз (2х30 мл) і сольовим розчином.
Зо Прозорий органічний шар висушували над Маг5О».4, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи скловидний залишок. Цей залишок обробляли водою (30 мл), і суміш екстенсивно обробляли ультразвуком, отримуючи добре дисперговану тверду речовину, яку збирали фільтрацією і промивали додатковою кількістю води (ї45 мл). Кірку суспендували в ЕСОо, розтирали шпателем і потім фільтрували. Цей процес повторювали 4 рази (повний об'єм фільтрату БО «125 мл). Кірку висушували відсмоктування і потім висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору (143 мг). Цю тверду речовину розчиняли в ОМЕ (10 мл) і очищали з використанням препаративної ВЕРХ зі зворотною фазою. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 595 до 8095 МесМм за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером.
Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, і залишок обробляли водою і ультразвуком, отримуючи білу суспензію. Тверду речовину відфільтровували і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 507С протягом ночі, отримуючи 3-(1-оксо-4-((4-((3- оксо-4-(піридин-2-іл)піперазин-1-ілуметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (72 мг, З09о-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм,
3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 СНзСМ/0,195 НзРох, 4,98 хв. (97,995); Т. пл.: 224-2267"С;Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 1,85-2,05 (м, ІН, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,57 (д, 9У-18,3 Гц, 1Н, СНН), 2,80 (т, У-5,0 Гц, 2Н, СН»), 2,84-3,00 (м, 1ТН, СНН), 3,23 (с, 2Н, Сн»), 3,64 (с, 2Н, СН»), 3,87 (т, у-5,4 Гц, 2Н, СНге), 4,26 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,43 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,2, 13,1 Гу, 1Н, СН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,22 (ддд, 9У-2,3, 4,9, 6,0 Гц, 1Н, Аг), 7,33 (дд, 9У-1,6, 7,8 Гц, 2Н, Ап), 7,37-7,44 (м, 2Н, Ак), 7,44-7,55 (м, ЗН, Ак), 7,74-7,88 (м, 2Н, Ак), 8,44 (дт, 9У-1,4,4,7 Гц, 1Н,
Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); С ЯМР(ІДМСО-дв) 6 22,33, 31,16, 45,07, 46,11, 48,89, 51,56, 57,64, 60,09, 69,38, 114,99, 115,23, 119,62, 120,83, 127,74, 129,01, 129,80, 129,95, 133,30, 135,62, 136,99, 137,31, 147,70, 153,07, 153,48, 166,92, 167,97, 170,95, 172,80; 11 26М5: МН-540; Обчислено для
СзоНгоМ5О--0,49 Н2гО0,15 ЕОАс: С, 64,80; Н, 5,91; М, 15,31; Знайдено: С, 64,80; Н, 5,75; М, 15,32. 5.268 3-(1-ОКСО-4-((4-(4-(2,2,2-ТРИФТОРЕТИЛ)ІПІПЕРАЗИН-1-
ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІОКСИ)ЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
До) я!
Сон»
З
Бог
Е ва,
У реакційну ампулу на 20 мл завантажували (5)-3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон (307 мг, 0,693 ммоль), 1-(2,2,2-трифторетил)піперазин (170 мг, 0,706 ммоль) і каталітичний тетрабутиламонію бромід (22,33 мг, 0,069 ммоль). До суміші додавали сухий МесмМ (5 мл), потім СІЕА (0,423 мл, 2,424 ммоль). Перемішування привело до прозорого жовтого розчину, який перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Сиру суміш розділяли між ЕАс (150 мл) і Ін. МансСоОз (-50 мл).
Органічний шар промивали ще двічі тн. МансСоО»з (2х35 мл) і сольовим розчином, висушували (Ма25054) і концентрували у вакуумі, отримуючи скловидну тверду речовину. Додавали ЕСО (-30 мл) і суміш екстенсивно обробляли ультразвуком, поки не отримували добре дисперговану суспензію. До суміші при періодичній обробці ультразвуком додавали н-гексани (30 мл), щоб далі розбити тверді агрегати, що залишилися. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням. Залишкову тверду речовину в колбі переносили на
Зо лійку з великою кількістю н-гексанів (730 мл). Тверду речовину висушували відсмоктування і потім розтирали з НгО (20 мл). Тверду речовину, яка залишилася, збирали на лійці з фільтром, і кірку промивали водою (5250 мл), висушували відсмоктування і потім висушували далі у вакуумній сушильній шафі при 507С, отримуючи 3-(1-оксо-4-((4-((4-(2,2,2- трифторетил)піперазин-1-іл)уметил)бензил)окси)ізоіїндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон в формі твердої речовини світло-жовтого кольору (262 мг, 7195-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 22/78 СНзСМ/0,195 НзРоОх, 4,49 хв. (94,796); Т. пл.: 133- 135"С; "Н ЯМР (ДМСО-а4в) б 1,88-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,22-2,48 (м, 5Н, СН», СНе, СНН), 2,52-2,71 (м, 5Н, СН», СНе, СНН), 2,82-3,02 (м, 1Н, СНН), 3,13 (кв, 9У-10,3 Гц, 2Н, СНоСЕ»), 3,46 (с, 2Н,
СНеМ), 4,25 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, Іасїіат СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, Іасіат СНН), 5,11 (дд, 9-49, 13,2 Гц, 1Н, аірпа-СН), 5,22 (с, 2Н, СНгО), 7,26-7,39 (м, АН, Ап), 7,40-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н,
МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 45,06, 51,55, 52,42, 53,06, 56,81 (кв, 9У-29,7 Гц, ССЕз), 61,56, 69,39, 114,96, 115,20, 125,90 (кв, У-280,6 Гц, СЕз), 127,58, 128,85, 129,78, 129,93, 133,28, 135,21, 137,95, 153,49, 167,97, 170,95, 172,80, зовнішні сигнали квартету при 125,90 є дуже слабкими для виявлення, СМ: МН-А531; Обчислено для С27НгоЕзМаО4-0,24 НО: С, 60,63; Н, 5,56; М, 10,47; ЕР, 10,66; Знайдено: С, 60,64; Н, 5,49; М, 10,20; Е, 9,56. 5.269 3-(1-ОКСО-4-((4-((5)-2-"ТРИФТОРМЕТИЛ)ПІПЕРИДИН-1-
ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІОКСИ)ЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о ве Мн
М (о;
М о
У реакційній ампулі на 20 мл (5)-3-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6б-діон (350 мг, 0,790 ммоль) розчиняли в сухому МесСмМ (5 м). До розчину додавали (5)-2-(трифторметил)піперидин (140 мг, 0,916 ммоль), потім ОІЕА (0,345 мл, 1,974 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 годин і потім при 707С протягом 8 годин протягом ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕІАс (100 мл) і водою (725 мл). Органічний шар промивали їн. МанСОз (75 мл) і сольовим розчином, висушували (Маг5054) і концентрували у вакуумі, отримуючи тверду речовину білого кольору.
Цю тверду речовину розчиняли в ОМЕ (8 мл), пропускали через шприцевий фільтр, і фільтрат піддавали препаративній ВЕРХ зі зворотною фазою. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 595 до 9595 МесмМ за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, щоб видалити весь Меск і більшу частину води, виробляючи білу суспензію (20 мл).
Тверду речовину збирали фільтрацією, кірку висушували відсмоктування і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 50"С протягом 5 годин, отримуючи 3-(1-оксо-4-((4-(((5)-2- (трифторметил)піперидин-1-ілуметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (506 мг, 5195-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 45/55 СНзСМ/0,195 НзРох, 3,46 хв. (97,695); Т. пл.: 120-122; "Н ЯМР (ДМСО- дв) б 1,38-1,63 (м, 4Н, СН», СНе), 1,67-1,90 (м, 2Н, СН»), 1,91-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,48 (т, 2Н,
СНН, СНН), 2,53-2,62 (м, 1Н, СНН), 2,64-2,78 (м, 1Н, СНН), 2,82-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,46 (кв. т, 3-4,9, 9,5 Гц, 1Н, СН»), 3,84 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н,
СНН), 5,11 (дд, 9У-5,2, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,29-7,39 (м, 4Н, Ак), 7,41-7,54 (м, ЗН,
Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 19,64, 22,31, 22,94, 31,16, 45,06, 46,15, 51,55, 58,03 (кв, У-24,2 Гц, ССЕз), 57,84, 69,39, 114,94, 115,20, 126,02, 127,70, 128,14, 129,78, 129,87, 129,95, 133,28, 135,25, 139,12, 153,49, 167,97, 170,95, 172,80. Квартет СЕз не визначений. Один сигнал вуглецю не виявляється, ймовірно, перекритий іншим сигналом. СМ: МН.-516; Обчислено для С27НгвієзМзО4--0,5 Н2гО: С, 61,83; Н, 5,57; М, 8,01; Е, 10,87; Знайдено: С, 61,92; Н, 5,48; М, 7,94; Р, 10,08.
Зо 5.270 3-(4--4-4--3,5-ДИФТОР-ФЕНІЛ)-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН, ГІДРОХЛОРИД
Е Е оо ц
Н 9)
Фо
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (350 мг, 0,790 ммоль) в СНоСі» при температурі навколишнього середовища додавали ОІРЕА (0,414 мл, 2,369 ммоль) і 4-(3,5-дифторфеніл)піперидин (156 мг, 0,790 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, додавали воду (20 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували, і отриману тверду речовину очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНегСіг/Мебн, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в СНеСі2г (20 мл) і додавали З мл НОСІ (2,0 М в простому ефірі). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Отриману суспензію фільтрували, отримуючи 3-(4-(4-І4-(3,5-дифтор-феніл)-піперидин-1-ілметилі|- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,б-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (0,27 г, 6195). Температура плавлення: 281-283"С. | С-М5 т/е-560.
ВЕРХ Умаїег5 БЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,195 НзРоО» в НО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 7,05 хв. (98,695). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,14 (м, 5Н, СН», СН», СНН), 2,36-2,45 (м, 1ТН, СНН), 2,55-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,719-2,95 (м, 2Н, СНН), 2,95-3,10 (м, У-18,5 Гц, 2Н, СнНае), 3,42 (д, 9-11,9 Гц, 2Н, СнНа»), 4,22-4,50 (м, 4Н, СН», СН»), 5,12 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,31 (с, 2Н, СНе»), 6,96 (дд, У-2,1, 8,9 Гц, 2Н,
Аг), 7,04-7,16 (м, 1Н, Ак), 7,29-7,38 (м, 2Н, Аг), 7,43-7,54 (м, 1Н, Ак), 7,55-7,69 (м, 4Н, Аг), 10,66 (уш.с, 1Н, НС), 10,97 (с, 1Н, МН). "С ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,40, 29,02, 31,21, 38,24, 45,09, 51,30, 51,61, 58,65, 69,03, 101,73, 102,06, 102,40, 109,69, 109,79, 109,91, 110,01, 115,00, 115,39, 127,85, 128,03, 129,36, 129,85, 129,98, 131,09, 131,63, 133,38, 138,07, 148,79, 148,91, 153,37, 160,92, 164,00, 164,17, 167,96, 170,98, 172,83; Обчислено для Сз2НаїР2МзО НОСІННІ, НгО, С: 62,04; Н: 5,390; М: 6,7890; Знайдено: С: 61,73; Н: 5,5690; М: 6,72905. 5.271 3-(4--4--4--2,4-ДИФТОР-ФЕНІЛ)-ПІПЕРИДИН-1-І(І ЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ГІДРОХЛОРИД
Е
Е оо) н
Фо:
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (350 мг, 0,790 ммоль) і 4-(2,4-дифторфеніл)піперидину (171 мг, 0,869 ммоль) в СН2Сіг додавали М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,422 мл, 2,369 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. До реакційної суміші додавали воду (15 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували, і тверду речовину розчиняли в СНеСі» . До розчину додавали НСІ (2 мл, 2,0 М в простому ефірі) і перемішували протягом 1 години.
Суспензію фільтрували, отримуючи /3-(4-(4-(4--2,4-дифтор-феніл)-піперидин-1-ілметилі|- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,б-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (0,18 г, 4095). Температура плавлення: 274-276"С. | СМ5 т/е-560.
ВЕРХ Умаїег5 БЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95
Зо СНаСМ/О,195 НзРОх в Н2О протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 7,03 хв. (9495). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,81-2,21 (м, 5Н, СН», СН», СН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,66 (м, 1Н, СНН), 2,82-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,09 (д, 9У-10,0 Гц, ЗН, СНе, СНН), 3,42 (д, 911,7 Гц, 2Н, СНе), 4,22-4,50 (м, 4Н, СН», СН»), 5,12 (дд, 9-4,9, 13,2 Гц, 1Н, СНМ), 5,31 (с, 2Н, СН»), 7,04-7,15 (м, 1Н, Ап), 7,16- 7,27 (м, 1Н, Ап), 7,27-7,37 (м, 2Н, Аг), 7,44-7,54 (м, 1Н, Аг), 7,56-7,67 (м, ЗН, Аг), 10,52 (уш.с, 1Н,
НС), 10,97 (с, ІН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,40, 28,37, 31,21, 32,04, 45,09, 51,48, 51,61, 58,84, 69,03, 103,60, 103,95, 104,30, 111,58, 111,83, 115,00, 115,39, 127,85, 128,73, 128,85, 128,93, 129,36, 129,85, 129,98, 131,62, 133,38, 138,09, 153,37, 161,62, 167,96, 170,98, 172,83;
Обчислено для Сз2НаїЕРгМзО: НСІО, 8 НгО; С: 62,96965; Н: 5,5595; М: 6,8895; Знайдено: С: 62,83965,
Н: 5,3895; М: 6,87965. 5.272 3-(1-ОКСО-4-А-ІД4-(2,2,2-ТРИФТОР-АЦЕТИЛ)-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛІ-
БЕНЗИЛОКСИ)/|-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Во ох ошке)
Н
Що М
С у о
М ша
До перемішуваного розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6б-діону (300 мг, 0,68 ммоль) в ОСМ (7 мл) при температурі навколишнього середовища додавали розчин 2,2,2-трифтор-1-(піперазин-1-іл)етанону (185 мг, 1,0 ммоль) в
ОСМ (1 мл), з подальшим додаванням ОІРЕА (0,236 мл, 1,4 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 7,5 годин, і реакція була здебільшого закінчена. До реакційної суміші додавали ОСМ (30 мл) і воду (20 мл). Суміш екстрагували. Органічний шар висушували М950О: і концентрували під вакуумом. Залишок очищали І5ЗСО, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку далі очищали, після перемішування в Е(ОАс (З мл), отримуючи 3-(1-оксо-4-14-(І4-(2,2,2-трифтор-ацетил)-піперазин-1- ілметил|-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл)-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (180 мг, 4995-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80, (СНзСМ/0,195 НзРох), 5,21 хв. (99,995); Т. пл.: 125-127"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,91- 2,05 (м, 1Н, СНН), 2,38-2,48 (м, 5Н, СНН, СнНае, СНае), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,85-3,01 (м, 1Н,
СНН), 3,47-3,70 (м, 6Н, СН», СН», СН), 4,17-4,55 (м, 2Н, СНН, СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н,
СНН), 5,23 (с, 2Н, СНаег), 7,33 (дд, 9-41, 7,8 Гц, 4Н, Аг), 7,40-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); Зб
ЯМР (ДМСО-дв) б 21,82, 30,65, 42,42, 44,54, 44,81, 51,02, 51,14, 51,81, 60,57, 68,81, 114,43, 114,70, 127,15, 128,45, 129,28, 129,41, 132,78, 134,93, 136,90, 152,96, 167,46, 170,44, 172,29;
І СМ5 МН-А545; Обчислено для С27Н27ЕзМаО5-0,3Н2гО: С, 58,97; Н, 5,06; М, 10,19; Знайдено: С, 58,85; Н, 4,82; М, 10,03. 5.273 3-(4--4--4--А-ФТОРФЕНІЛ)-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН, ДИГІДРОХЛОРИД
Е
СІ
Н М
С і Ук
СІ ощцовно, о:
До розчину 3-(4-(4-((4-(4-фторфеніл)піперазин-1-іл)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)піперидин-2,6б-діону (0,23 г, 0,424 ммоль) і 1-(4-фторфеніл)піперазину (142 мг, 0,790 ммоль) в
СНосСі2 додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (422 мкл, 2,369 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду (15 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували, і отриману тверду речовину розчиняли в
СНесСіІ2 (35 мл) і додавали по краплях 2М НС в простому ефірі. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Суспензію фільтрували, отримуючи 3-(4-14-(ІА-(4-фторфеніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси/)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон дигідрохлорид як тверду речовину білого кольору (230 мг, 5495). Т. пл: 191- 19376. ЇСМ5 т/е-543. ВЕРХ МУаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНазСМ/0,195 НзРОх в НО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 6,67 хв. (9695). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,80-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,45 (м, У-4,3Гц, 1Н, СНН), 2,58 (д,
У-18,5 Гц, ТН, СНН), 2,81-3,00 (м, ІН, СНН), 3,16 (д, 9У-8,9 Гц, 4Н, СН», СНг), 3,34 (д, 9-81 Гц, 2Н, СнНг), 3,63-3,80 (м, 2Н, СН»), 4,15-4,62 (м, 4Н, СНе, СН»), 5,12 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНМ), 5,30 (с, 2Н, СНгег), 6,89-7,06 (м, 2Н, Ап), 7,04-7,16 (м, 2Н, Ак), 7,26-7,42 (м, 2Н, Ак), 7,42-7,55 (м, 1Н, Ай, 7,54-7,64 (м, 2Н, Аг), 7,64-7,79 (м, 2Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, пп), 11,46 (уш.с, ІН, НС); С
ЯМР (ДМСО-4ав) б 22,39, 31,21, 45,10, 45,91, 50,16, 51,61, 58,05, 69,03, 114,98, 115,36, 115,65, 117,78, 117,88, 127,85, 129,24, 129,85, 130,00, 131,69, 133,37, 138,06, 146,34, 153,37, 154,99, 158,12, 167,98, 170,96, 172,83; Обчислено для СзіНзіЕМаО4-1,8 НСіД2НгО: С: 57,79905; Н: 5,7690;
М: 8,709; СІ: 9,9095; Знайдено: С: 57,6195, Н: 5,64905; М: 8,60965, СІ: 9,54965. 5274 3-(4--А-І4--(А-ФТОРБЕНЗИЛУ)-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
ОО нн
М
Е М )
См м. о
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,40 г, 0,902 ммоль) в СНзСМ (10 мл) додавали 1-(4-фторбензил)піперазин (0,193 г, 0,993 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,298 мл, 1,805 ммоль). Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом двох годин. До реакційного розчину додавали воду (20 мл) і екстрагували метиленхлоридом (2х30 мл), промивали сольовим розчином, упарювали, і тверду речовину брудно-білого кольору очищали на колонці з силікагелем (Меон/СнНесіг), отримуючи 3-(4--4-(4-(4-фторбензила)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,336 г, вихід 66,9965); Т. пл.: 222-2247"С. ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/50 до 95/05 за 5 хв., ізократичний при 95/05 на 5 хв. (СНзаСМ/0,195 НзРОх), 4,67 хв. (97,0195).
І"Н ЯМР (ДМСО-адв) 5 1,92-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,20-2,47 (м, 8Н, 2СНН, ЗСН»), 2,55-2,66 (м, 1Н,
СНН), 2,82-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,30-3,35 (м, 2Н, СН»), 3,45 (с, 2Н, СН»), 4,19-4,47 (м, 2Н, СН»), 511 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,07-7,17 (м, 2Н, Аг), 7,26-7,37 (м, 6Н, Ап, 7,40-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН). Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 22,36, 31,21, 45,10, 51,59, 52,48, 52,58, 61,08, 61,71, 69,44, 114,68, 114,95, 115,23, 127,62, 128,86, 129,81, 129,95, 130,55 (д, дс- є-10), 133,91, 134,37, 135,19, 138,12, 153,51, 161,17 (д, дсв-250), 168,01, 170,96, 172,82. І С/УМ5
Ко) т/е-557. Обчислено для Сз2НззМаОаЕ: С, 69,05; Н, 5,98; М, 10,07, Знайдено: С, 68,93; Н, 5,99; М, 10,01. 5.275 3-(1-ОКСО-4-4-І4-(2,2,2-ТРИФТОР-ЕТАНСУЛЬФОНІЛ)-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛІ-
БЕНЗИЛОКСИ)!-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
ЕЕ нак -0 0257 оо
Н
73 М
І М (о)
М
У
Стадія 1: трет-бутиловий ефір 4-(2,2,2-трифтор-етансульфоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (0,850 г, 4,56 ммоль) і ТЕА (0,76 мл, 5,48 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0"С додавали 2,2,2-трифторетан сульфоніл хлорид (1,0 г, 5,48 ммоль) в ТНЕ (0,5 мл). Отриману суспензію перемішували при 0"С протягом 1,5 годин, і реакційну суміш розбавляли ЕЮАС (30 мл). Суміш промивали водою (15 мл), НСІ (Ін., водний розчин, 15 мл) і МанНСОз (15 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували Моа50х і концентрували під вакуумом, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(2,2,2-
трифтор-етансульфоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (1,3 г, 86б9У5-ий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,41 (с, 9Н, трет-бутил), 3,12-3,26 (м, 4Н, СН», СНг), 3,36-3,48 (м, 4Н, СН», СН»), 4,52 (кв, У-10,1 Гц, 2Н, СНе); СМ5 МН (без рос)-233.
Стадія 2: 1-(2,2,2-Трифтор-етансульфоніл)-піперазин
До перемішуваного розчину 4-(2,2,2-трифторетилсульфоніл)піперазин-1-трет- бутилкарбоксилату (1,3 г, 3,9 ммоль) в ОСМ (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ТЕА (3,0 мл, 39,1 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища 15 годин, і реакційну суміш розбавляли ОСМ (30 мл) і повільно додавали МанНсоз (насич., водний розчин, 15 мл), щоб контролювати виділення газу.
Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин і розділяли. Органічний шар промивали МансСоОз (насич., водний розчин, 5 мл) і сольовим розчином (20 мл). Об'єднаний водний шар екстрагували ОСМ (4х40 мл). Об'єднані шари висушували Мо950:4 і концентрували під вакуумом, отримуючи 1-(2,2,2-трифтор- етансульфоніл)-піперазин як тверду речовину білого кольору (930 мг, 10295-ий сирий вихід). "Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 2,41 (уш.с, 1Н, МН), 2,64-2,85 (м, 4Н, СНе, СН»), 3,02-3,20 (м, 4Н, СН», СН»), 4,46 (кв, У-10,2 Гц, 2Н, СНУ); . СМ5 МН-233.
Стадія 3: 3-(1-оксо-4-14-І(4-(2,2,2-трифтор-етансульфоніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон
До переміщуваної суміші 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (350 мг, 0,79 ммоль) і 1-(2,2,2-трифторетилсульфоніл)піперазину (183 мг, 0,79 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали ОІРЕА (0,28 мл, 1,56 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З днів. Реакційну суміш розбавляли ОСМ (30 мл), і розчин промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували Мо950: і концентрували під вакуумом. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи склоподібну тверду речовину. Цю тверду речовину далі очищали, після перемішування в ацетонітрилі (2 мл) і простому діетиловому ефірі (30 мл), отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-(4-(2,2,2- трифтор-етансульфоніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси!-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (277 мг, 5995-ий вихід). ВЕРХ: УМаїетв
Ко) Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75, (СНзСМ/0,195 НзРО»4), 3,10 хв. (99295); 213-2157С; "Н ЯМР (0М50О-ав) б 1,91-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,45 (д, 9У-8,7 Гц, 5Н, СН», СН»,
СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,99 (м, ІН, СНН), 3,17-3,27 (м, 4Н, СН», СН»), 3,53 (с, 2Н,
СнНаег), 4,25 (д, 9У-17,4 Гц, 1ТН, СНН), 4,36-4,58 (м, ЗН, СНе, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н,
СНН), 5,23 (с, 2Н, СНае), 7,33 (д, 9-76 Гц, 4Н, Аг), 7,39-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); 30 ЯМР (ДМСО-св) б 22,34, 31,18, 45,06, 45,15, 50,02 (кв, У-29,2 Гц, СЕз), 51,56, 51,81, 61,10, 69,36, 114,97, 115,22, 123,22 (кв, У-275,2 Гц, СЕз), 127,67, 128,91, 129,80, 129,93, 133,30, 135,43, 137,57, 153,48, 167,97, 170,96, 172,81; І СМ5 МН-595; Обчислено для С27НгоЕзМаОв65-0,5 НгО:
С, 53,73; Н, 5,01; М, 9,28; Знайдено: С, 53,67; Н, 5,03; М, 9,17. 5.276 3-(4--4--4--4-ФТОР-БЕНЗОЛСУЛЬФОНІЛ)-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)!-1-
ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Е
-0 075 во с о
М ша;
До перемішуваного розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)піперидин-2,б-діону (330 мг, 0,/ ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали 1-(4-фтор- фенілсульфоніл)піперазин (236 мг, 0,97 ммоль) і СІРЕА (0,26 мл, 1,5 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин і потім додавали ОСМ (20 мл) і воду (20 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували Мод5Ох і концентрували під вакуумом.
Залишок очищали ІЗСО, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину далі очищали, після перемішування в ацетонітрилі і простому діетиловому ефірі, отримуючи 3-(4-(4-
І4-(4-фторбензолсульфоніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (245 мг, 5495-ий вихід). ВЕРХ: УМаїетв
БЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75, (СНзСМ/0,195 НзРоОз), 4,70 хв. (98,996); Т. пл.: 192-1947С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,47 (м, 5Н, СН»,
Сне, СНН), 2,53-2,63 (м, ІН, СНН), 2,82-3,01 (м, 5Н, СНН, СнНае, СнНае), 3,47 (с, 2Н, СНе»), 4,24 (д, 917,6 Гц, 1Н, СНН), 4,40 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,08 (дд, уУ-4,9, 8,1 Гц, 1Н, СНН), 5,21 (с, 2Н,
СнНа), 7,25 (д, 2Н, Ак), 7,29-7,34 (м, 2Н, Ап), 7,40 (д, 9-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,44-7,56 (м, ЗН, Аг), 7,73- 7,87 (м, 2Н, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 45,04, 45,90, 51,33, 51,53, 60,95, 69,31, 114,93, 115,20, 116,60 (кв, 9У-23,25 Гц, Аг), 127,63, 128,79, 129,78, 129,90, 130,60 (кв, У-9,75 Гц, Аг), 131,17, 133,27, 135,34, 137,51, 153,45, 162,62 (кв, уУ-249,75 Гц, Аг), 167,97, 170,96, 172,81; ГЄМ5 МН-607; Обчислено для СзіНзіЕМаОво5--0,6 НгО: С, 60,30; Н, 5,26; М, 9,07;
Знайдено: С, 60,18; Н, 5,18; М, 9,09. 5277 3-(4--А4--4-(3,4-ДИФТОР-БЕНЗОЛСУЛЬФОНІЛ)-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛІ-
БЕНЗИЛОКСИ!-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Е
/ -0 073 оо (й М (Ф)
М но
До перемішуваної суміші 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (350 мг, 0,79 ммоль) і 1-(3,4-дифторфенілсульфоніл)піперазину (269 мг, 1,0 ммоль) в
ОСМ (10 мл) додавали БІРЕА (0,25 мл, 1,6 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З днів. Реакційну суміш розбавляли ОСМ (30 мл) і розчин промивали водою (20 мл), сольовим розчином (2х20 мл). Органічний шар висушували Ма5зО» і фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом. | залишок очищали
ІЗСО, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину далі очищали, після перемішування в ацетонітрилі і простому діетиловому ефірі, отримуючи 3-(4-14-І4-(3,4-дифтор- бензолсульфоніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси/)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-
Зо піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (296 мг, б095-ий вихід). ВЕРХ: УМаїетв
БЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75, (СНзСМ/0,195 НзРоО»з), 6,70 хв. (99,996); Т. пл.: 225-2277С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,47 (м, 5Н, СНН,
СнНае, СН»), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,02 (м, 5Н, СНН, СнНае, СН»), 3,48 (с, 2Н, СнНг»), 4.24 (д, 917,4 Гц, 1Н, СНН), 4,40 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 925,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,21 (с, 2Н,
СнНа), 7,26 (д, 9-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,30 (д, У-3,0 Гц, 1Н, Аг), 7,33 (д, 9-21 Гу, 1Н, Аг), 7,41 (д, 9У-8,1
Гц, 2Н, Аг), 7,48 (т, 957,7 Гц, 1Н, Аг), 7,62 (дд, У-2,0, 4,1 Гц, 1Н, Аг), 7,73 (дд, 927,7, 10,2 Гц, 1Н,
Аг), 7,84 (ддд, 9-21, 7,5, 9,7 Гц, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 31,16, 45,03, 45,90, 51,30, 51,53, 60,92, 69,31, 114,93, 115,20, 17,45 (д, У-19,5, СЕ), 118,84(д, 9У-17,2,
СЕ), 125,43, 127,63, 128,81, 129,78, 129,90, 132,11, 133,28, 135,35, 137,50, 149,25 (дд, У-228,0
Гц, 9У-212,0 Гц, ), 152,60 (дд, У-230,2 Гц, 9У-13,5 Гц, ), 153,43, 167,97, 170,96, 172,83; І! СМ5
МН-625; Обчислено для СзіНзоб2МаОв5: С, 59,61; Н, 4,84; М, 8,97; Знайдено: С, 59,34; Н, 4,72;
М, 8,88. 5.278 (5)-3-(1-ОКСО-4-(4-(4-«ТРИФТОРМЕТИЛ)ПІПЕРИДИН-1-
ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІОКСИ)ЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо
Шо
М 2 (6) дод (в)
ЕзС
До суспензії (5)-3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (1 г, 2,256 ммоль) в МесмМ (20 мл) при 0"С додавали 4-(трифторметил)піперидин гідрохлорид (0,470 г, 2,481 ммоль). Негайно додавали ОСІЕА (0,788 мл, 4,51 ммоль) і отриману суміш перемішували при 0"С протягом З годин. До реакційної суміші додавали тетрабутиламоній бромід (0,036 г, 0,113 ммоль), і перемішування продовжували протягом 1 години при 0"С, потім при температурі навколишнього середовища протягом «18 годин. Реакційну суспензію концентрували досуха під вакуумом, отримуючи «1,2 г твердої речовини жовтого кольору. Цю тверду речовину розділяли між ЕТАс (5250 мл) і водним розчином їн. МанНсСОз (-100 мл).
Органічний шар промивали іншими 100 мл їн. МансСоО», водою (525 мл) і сольовим розчином (750 мл). Розчин висушували над Ма»5О:, фільтрували і концентрували на роторному випарнику до мінімального об'єму ЕЮАс (5-7 мл) при 40"С до першої ознаки каламутності.
Колбу видаляли з роторного випарника і залишали при температурі навколишнього середовища. Більша кількість твердої речовини формувалася при відстоюванні.
До суспензії додавали рівний об'єм МТВЕ (5-7 мл). Суміш перемішували і потім фільтрували на лійці зі спеченого скла з дрібним розміром пор на 30 мл з відсмоктуванням. Додатковий
МТВЕ використовували, щоб вимити кірку і перемістити залишкову тверду речовину з колби (725 мл). Кірку висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу на ніч при 50"С, отримуючи 850 мг (7395-ий вихід) твердої речовини, що має колір від білого до світло- кремового. Щоб видалити небажані залишкові розчинники (Е(ОАс і МТВЕ), здійснювали другу перекристалізацію з теплої суміші МесмМ/вода. Тверду речовину збирали на лійці зі спеченого скла з дрібним розміром пор, промивали водою (5-25 мл), і кірку висушували у вакуумній сушильній шафі при 60'С протягом ночі, отримуючи (5)-3-(1-оксо-4-((4-((4- (трифторметил)піперидин-1-ілуметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (485 мг, 6195-ий вихід): ВЕРХ: М/аїєт5 бЗуттейу С18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 СНзСМ/0,195 НзРО», 6,33 хв. (99,095); хіральна ВЕРХ: Снпікаї
Тесппоодіе5, АОР аналітична колонка, 9995 її в порівнянні з раніше синтезованим рацемічним зразком; Т. пл.: 158-160; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,33-1,56 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,67-1,84 (м, 2Н,
Коо) СНН, СНН), 1,86-2,09 (м, ЗН, СНН, СнНе»), 2,14-2,34 (м, 1Н, СН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, ІН, СНН), 2,78-3,00 (м, ЗН, СН», СНН), 3,48 (уш.с, 2Н, СН»), 4,25 (д, У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 24,21, 31,18, 45,06, 51,37, 51,56, 61,59, 69,38, 114,96, 115,22, 127,72 (кв, 9У-280,6 Гц, СЕз), 127,64, 128,81, 129,78, 129,93, 133,30, 135,22, 138,12, 153,48, 167,97, 170,95, 172,80, СЕз перекритий ДМСО і не виявлений;
ІСМ5: МН.А516; Обчислено для С27НговЕзМзО4-0,5 НгО: С, 61,83; Н, 5,57; М, 8,01; Е, 10,87;
Знайдено: С, 61,81; Н, 5,40; М, 8,06; ЕР, 10,51. 5.279 3-11-0ОКСО-4-І4--4-ПІРИДИН-2-ІЛ-ПІПЕРАЗИН-1-І(ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о нн
М
Сон (6)
З ге м. в
До суспензії 3-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (300 мг, 0,677 ммоль) в сухому МесмМ (10 мл) додавали 1-(піридин-2-іл)піперазин (116 мг, 0,711 ммоль), потім ОІЕА (0,236 мл, 1,354 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Густу суспензію потім нагрівали до 50"С, отримуючи прозорий жовтий розчин. Після «7 годин при 50"С нагрівання припиняли, і розчин м'яко перемішували приблизно протягом 1 години і потім залишали на ніч при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію м'яко перемішували і потім фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор на 30 мл з відсмоктуванням. Залишкову тверду речовину, що збереглася в реакційній ампулі, переносили на лійку з додатковою кількістю МесСМ (72 мл). Кірку промивали декількома частинами ЕбРО (повний об'єм -70 мл) і потім суспендували у воді, і потім висушували відсмоктування. Тверду речовину промивали невеликими частинами води (повний об'єм -50 мл). Тверду речовину білого кольору, яка залишилася, ресуспендували у воді на лійці і потім висушували відсмоктування. Тверду речовину промивали додатковою кількістю води (повний об'єм 50 мл) і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60"7С на ніч, отримуючи 3-11-оксо-4-(4-(4-піридин-2-іл-піперазин-1- ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілі-піперидин-2,б6-діон як тверду речовину білого кольору (260 мг, 7ЗФо-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 13/87 СНзСМ/0,195 НзРох, 5,11 хв. (99,295); Т. пл.: 165-167"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,07 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,49 (м, 5Н, СНН, Сн», СнНае), 2,57 (д, 9У-18,7 Гц, 1Н, СНН), 2,81-3,03 (м, 1Н,
СНН), 3,38-3,51 (м, 4Н, СН», СН»), 3,53 (уш.с, 2Н, СН»), 4,26 (д, У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,43 (д, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 6,63 (дд, 9У-5,1, 6,8 Гц, 1ТН, Ап, 6,79 (д, У-8,7 Гц, 1ТН, Аг), 7,25-7,42 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,66 (м, 4Н, Аг), 8,09 (дд, У-1,4, 4,6
Гц, 1Н, Руг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,34, 31,18, 44,53, 45,07, 51,55, 52,29, 61,69, 69,36, 107,01, 112,94, 114,96, 115,22, 127,66, 129,03, 129,80, 129,93, 133,30, 135,33, 137,44, 137,86, 147,49, 153,48, 158,95, 167,99, 170,96, 172,83; 1 СМ5: МН-А526; Обчислено для
СзоНазїМ5О4--1,2 НгО: С, 65,87; Н, 6,15; М, 12,80; Знайдено: С, 65,87; Н, 5,93; М, 12,68. 5.280 3-(1-ОКСО-4-4-(4--5-ТРИФТОРМЕТИЛ-І1,3,4| ПАДІАЗОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРАЗИН-1-
Зо ІЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ)-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН де) Н
М
Соня (в)
І ву
М х-5 й
Е ЕЕ
До суспензії 3-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (300 мг, 0,677 ммоль) в сухому МесМм (10 мл) додавали 2-(піперазин-1-іл)-5-(трифторметил)-1,3,4- тіадіазол (169 мг, 0,711 ммоль), потім СІЕА (0,236 мл, 1,354 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш нагрівали до 50"С протягом 8 годин і потім до 80"С протягом 1 години. Реакційній суміші давали стояти протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім м'яко перемішували, щоб повторно суспендувати тверді частинки на дні ампули. Тверду речовину збирали на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор на 30 мл з відсмоктуванням. Залишкову тверду речовину в ампулі переносили на лійку з додатковою кількістю МесмМ (-1 мл). Білу кірку промивали декількома частинами ЕСО (повний об'єм «30 мл). Тверду речовину білого кольору, яка залишилася, ресуспендували у воді на лійці і потім висушували відсмоктування. Тверду речовину промивали додатковою кількістю води (повний об'єм 50 мл) і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60"С на ніч, отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-(4--'б-трифторметил-
І1,3,Чгіадіазол-2-іл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6- діон як тверду речовину білого кольору (332 мг, 8295-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 22/78 СНзЗСМ/0,195 НзРоОх, 7,89 хв. (99,9965); Т. пл.: 160-1627С; 1ТН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,50-2,63 (м, 5Н, СНН, рір
СнНае, СН»), 2,82-3,04 (м, 1Н, СНН), 3,44-3,70 (м, 6Н, СН», рір СН», СНе), 4,26 (д, У-17,6 Гц, 1Н,
СНН), 4,42 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, Сн»), 7,35 (т, 9-8,3 Гц, 4Н, Аг), 7,43-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 31,18, 45,06, 49,58, 51,27, 51,55, 61,29, 69,35, 114,97, 115,23, 121,36, 127,69, 129,00, 129,80, 129,95, 133,30, 135,47, 137,48, 153,48, 167,99, 170,96, 172,81, 173,95.
Один вуглецевий сигнал відсутній, можливе СЕз внаслідок розщеплення; І СМ: МН-601;
Анал. Обчислено для СгвНаг7ЕзМеО45--0,9 НгО: С, 54,52; Н, 4,71; М, 19,62; Е, 9,24; Знайдено:
С, 54,50; Н, 4,57; М, 195,52; Е, 9,24. 5.281 3-(4-(4-(4--2-МЕТИЛ-6--"ТРИФТОРМЕТИЛ)ПІРИМІДИН-4-ІЛІПІПЕРАЗИН-1-
ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛ)ІКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Коо)
оо н
М
Со» (в) за ща
До суспензії 3-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (300 мг, 0,677 ммоль) в сухому МесмМм (10 мл) додавали 2-метил-4-(піперазин-1-іл)-6- (трифторметил)піримідин (175 мг, 0,711 ммоль), потім ОІЕА (0,236 мл, 1,354 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш нагрівали до 507"С, поки вона не стала прозорим розчином, і потім давали охолодитися до температури навколишнього середовища при м'якому перемішуванні протягом ночі. Тверда речовина білого кольору формувалася при відстоюванні. Суміш перемішували, і тверду речовину збирали на лійці зі спеченого скла з дрібним розміром пор на 15 мл з відсмоктуванням. Тверду речовину промивали мінімальною кількістю МесМ (1 мл) і декількома частинами ЕБО (повний об'єм -35 мл). Тверду речовину білого кольору висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60"С на ніч, отримуючи 3-(4- ((4-(4-(2-метил-6-(трифторметил)піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)уметил)бензил)окси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (276 мг, 6795-ий вихід):
ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 22/78 СНз3СМ/О,195 НзРох, 7,59 хв. (99,795); Т. пл.: 165-167"С; "Н ЯМР (ДМСО-адв) б 1,89-2,07 (м, 1Н, СНН), 2,38-2,48 (м, 8Н,
СнНае, СН», СНН, Сн), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,79-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,53 (с, 2Н, СНге), 3,59-3,91 (м, 4Н, Сне, Снг), 4,26 (д, У-17,4 Гу, 1Н, СНН), 4,43 (д, У-17,6 Гу, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 153,2
Гц, ТН, СН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 7,05 (с, 1Н, Руг), 7,28-7,40 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,34, 25,65, 31,18, 43,53, 45,07, 51,56, 52,06, 61,43, 69,38, 96,73 (кв, У-3,3 Гц, СССР»), 114,97, 115,22, 121,18 (кв, У-5275,1 Гц, СЕз), 127,66, 128,97, 129,78, 129,95, 133,30, 135,38, 137,66, 153,26 (кв, У-34,1 Гц, СЕз), 153,49, 161,75, 167,64, 167,99, 170,96, 172,81, квартет СЕз при 121,18 м. ч. спостерігається у вигляді дублету (зовнішні сигнали відсутні); (СМ5: МН-609; Обчислено для СзіНзіРзМеО4-0,4 Н2гО: С, 60,46; Н, 5,20; М, 13,65; Е, 9,25; Знайдено: С, 60,51; Н, 5,13; М, 13,61; Е, 8,97. 5282. 3-11-ОКСО-4-(4--4-ФЕНОКСИ-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІУ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо н
М
Сон (в)
ФІ с зо о
У реакційну ампулу на 20 мл завантажували 3-(4-(4-(бромметил)бензил)окси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон (300 мг, 0,677 ммоль) і 4-феноксипіперидин (126 мг, 0,711 ммоль), додавали сухий Мескм (10 мл), потім ОІЕА (0,236 мл, 1,35 ммоль). Отриману суспензію нагрівали до 50"С, отримуючи прозорий розчин. Через «30 хвилин, температуру підвищували далі до 70"С, і реакційну суміш перемішували протягом «16 годин при 70"С. Суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища і потім залишали при 4"С протягом ночі, отримуючи тверду речовину білого кольору. Суспензію м'яко перемішували, і тверду речовину збирали на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор на 15 мл з відсмоктуванням. Кірку промивали Е2О (50 мл) і висушували відсмоктування, отримуючи тверду речовину жовто-коричневого кольору. Цю тверду речовину розтирали і промивали водою (4-50 мл), висушували відсмоктування і потім висушували далі у вакуумній сушильній шафі при 50"С, отримуючи 3-11-оксо-4-(4-(4-фенокси-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину світло-жовто-коричневого кольору (254 мг, 70О95-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 27/73
СНазСМ/0,195 НзРоО», 4,54 хв. (99,095); Т. пл.: 180-1827"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,49-1,71 (м, 2Н,
СнНа), 1,82-2,07 (м, ЗН, СНН, СН»), 2,15-2,31 (м, 2Н, СН»), 2,36-2,49 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,62 (м, 1Н, СНН), 2,63-2,75 (м, 2Н, СнНг), 2,81-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,49 (с, 2Н, СНе), 4,25 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н,
СНН), 4,32-4,49 (м, 2Н, СНН, СНН), 5,11 (дд, 425,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СнНе), 6,78-7,04 (м, ЗН, Аг), 7,19-7,30 (м, 2Н, Аг), 7,33 (дд, 91,7, 7,7 Гу, 7,42-7,62 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); 1307 ЯМР (ДМСО-дв) б 22,33, 30,62, 31,16, 45,07, 50,10, 51,55, 61,64, 69,41, 72,13, 114,96, 115,20, 115,76, 120,42, 127,61, 128,81, 129,46, 129,78, 129,93, 133,28, 135,15, 138,40, 153,49, 157,04, 167,97, 170,95, 172,80; | СМ5: МН-540; Обчислено для Сз2НззМаО5-0,5 НгО: С, 70,06; Н, 6,25; М, 7,66; Знайдено: С, 70,11; Н, 5,97; М, 7,62. 5283 2-(2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-4-14--4--А-ФТОРФЕНІЛ)-ПІПЕРИДИН-1-ІЛМЕТИЛІ-
БЕНЗИЛОКСИ)-ІЗОІНДОЛ-1,3-ДІОН
Е оо) Н
А а їх
М (о) мох
До суспензії 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-(4-((4-(4-рторфеніл)піперидин-1- іл)уметил)бензилокси)ізоіндолін-1,З-діону (170 мг, 0,306 ммоль, вихід 56,095) в СН2Сі» додавали 4-(4-фторфеніл)піперидин гідрохлорид (130 мг, 0,601 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін
Зо (0,292 мл, 1,640 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали СНесі» і воду і екстрагували. Органічний шар концентрували.
Отриману тверду речовину перемішували в СНесСі?» (5 мл), і суспензію фільтрували, отримуючи тверду речовину білого кольору (170 мг, 5695). Температура плавлення: 155-1577"С. |! СМ5 т/е-556. ВЕРХ Умаїег5 5уттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 25/75
СНазСМ/О,195 НзРоОх в НО: ін-4,06 хв. (98,595); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,53-1,76 (м, 4Н, СН», СН»), 2,03 (т, У-11,3 Гц, ЗН, СНН, Сн»), 2,41-2,46 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,65 (м, 2Н, СНН, СН), 2,80-2,99 (м, 4Н, СНН, СН»), 3,50 (с, 2Н, СНае), 5,09 (дд, 9-42, 13,4 Гц, 1Н, СМН), 5,35 (с, 2Н, СН), 7,03- 7,16 (м, 2Н, Аг), 7,22-7,31 (м, 2Н, Аг), 7,32-7,40 (м, 2Н, Аг), 7,43-7,50 (м, ЗН, Аг), 7,54-7,68 (м, 1Н,
Аг), 7,81 (д, 9-7,2 Гц, 1Н, Аг), 11,10 (уш.с, ІН, МН), Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 21,95, 30,90, 33,13, 38,66, 41,00, 48,73, 53,51, 62,06, 69,99, 114,71, 114,99, 115,48, 116,58, 120,19, 127,23, 128,33, 128,43, 128,92, 133,26, 134,63, 136,97, 138,42, 142,34, 155,53, 158,96, 162,17, 165,27, 166,75, 169,85, 172,71; Обчислено для Сзг2НзоєМазО5-0,6 СНеСі» : С: 64,5595; Н: 5,1095; М: 6,93965,
Знайдено: С: 64,4995; Н: 4,89905; М: 7,039. 5.284 2-(2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-1ІЛ)-4-4-(4--2ж2,2-ТРИФТОР-ЕТИЛ)-ПІПЕРАЗИН-1-
ІЛМЕТИЛІ-БЕНЗИЛОКСИ|-ІЗОІНДОЛ-1,3-ДІОН
ЕЕ нак
М бо
Ї у
М (о; ве бо
До розчину 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1,3-діону (250 мг, 0,547 ммоль) в СНоСі» додавали 1-(2,2,2-трифторетил)піперазин гідрохлорид (123 мг, 0,601 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (292 мкл, 1,640 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До реакційної суміші додавали
СНесіг (15 мл) і воду (10 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем, елююючи Меон і СНесСі2, отримуючи 2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-4-(4-
І4-(2,2,2-трифтор-етил)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-ізоїндол-1,3-діон як тверду речовину білого кольору (170 мг, 5795). Температура плавлення: 163-1657С. | СМ5 т/е-545. ВЕРХ У/аїег5 бЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 25/75 СНзСМ/0,195 НзРоОх в
Нго: ів-5,40 хв. (9995); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,10 (м, 1Н, СНН), 2,37 (уш.с, 4Н, СН», СНа»), 2,43-2,47 (м, ОН, СНН), 2,52-2,66 (м, У-4,5 Гц, 6Н, СН», СН», СН», СН), 2,79-2,97 (м, ІН, СНН), 3,14 (д, У-10,2 Гц, 2Н, СН»), 3,46 (с, 2Н, СН»), 5,09 (дд, 9У-5,4, 12,7 Гц, 1Н, МСН), 5,35 (с, 2Н,
СнНа), 7,33 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,46 (дд, У-4,1, 7,6 Гц, ЗН, Аг), 7,60 (д, У-8,5 Гц, 1ТН, Аг), 7,83 (дд, 9-74, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ІН, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) 6 21,93, 30,90, 48,73, 52,45, 53,06, 56,23, 56,62, 57,39, 57,01, 61,58, 69,95, 115,48, 116,58, 120,19, 127,23, 127,80, 128,87, 133,26, 134,71, 136,96, 137,98, 155,52, 165,27, 166,75, 169,85, 172,71. Обчислено для С27На7ЕзМаО5, С: 59,56905; Н: 5,0095; М: 10,2995. Знайдено: С: 59,44905; Н: 4,87905; М: 10,23965. 5.285 3-(4-(4-(4-(-2,4-ДИФТОРФЕНІЛ)ПІПЕРАЗИН-1-ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
Е о; нм й о (7 (в) М що, о) у
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (0,5 г, 1,128 ммоль) в СНеСі» додавали 1-(2,4-дифторфеніл)піперазин (0,235 г, 1,184 ммоль) і М-етил-
М-ізопропілпропан-2-амін (0,602 мл, 3,38 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду (15 мл), екстрагували і концентрували, отримуючи тверду речовину жовтуватого кольору. Цю тверду
З0 речовину перекристалізовували з СНзСМ (10 мл), отримуючи 3-(4-((4-((4-(2,4- дифторфеніл)піперазин-1-іл)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (330 мг, 5295). Температура плавлення: 207-2097"С. І! СМ5 т/е-561. ВЕРХ Умаїег5 5уттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 25/75
СНа3СМ/0,195 НзРО»х в НО: 6,80 хв. (98,895). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,36- 2,45 (м, 9У-4,2 Гц, 1ТН, СНН), 2,53-2,59 (м, 5Н, СНН, СН», СНг), 2,83-3,01 (м, 5Н, СН», СНе, СНН), 3,54 (с, 2Н, СНег), 4,05-4,58 (м, 2Н, СН»е), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, МОН), 5,24 (с, 2Н, СнНае), 6,89-7,12 (м, 2Н, Ак), 7,17 (ддд, 9У-2,8, 9,2, 12,4 Гц, 1Н, Аг), 7,27-7,41 (м, 4Н, Ап, 7,41-7,51 (м, ЗН,
Аг), 10,97 (с, 1Н, Аг). 30 ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 45,07, 50,44, 51,55, 52,52, 61,64, 69,39, 104,18, 104,52, 104,87, 110,80, 111,03, 114,96, 115,22, 119,86, 119,91, 127,63, 128,98, 129,80, 129,95, 133,30, 135,28, 137,88, 153,49, 167,99, 170,95, 172,80. Обчислено для СзіНзоб2МаОл: Соо: 66,42, Нос: 5,39, Мос: 9,99. Знайдено: Со: 65,08, Нос: 5,02, Мос: 9,66. 5.286 4-(4-(4-(2,4А-ДИФТОРФЕНІЛ)ІПІПЕРИДИН-1-ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІКСИ)-2-(2,6-
ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛИЗОІНДОЛІН-1,3-ДІОН о о
МН
М (в) о о о!
Е
Е
До суспензії 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1 З-діону (0,5 г, 1,093 ммоль) в СНоСі» додавали 4-(2,4-дифторфеніл)піперидин (0,216 г, 1,093 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,584 мл, 3,28 ммоль) Суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали воду (10 мл),
СНеСіг (10 мл), екстрагували і концентрували. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи Меон і СНосСі», отримуючи тверду речовину, яку перемішували з СНеСіг (З мл) і фільтрували, отримуючи 4-((4-((4-(2,4-дифторфеніл)піперидин-1-іл)уметил)бензил)окси)- 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1,3-діон як тверду речовину білого кольору (50 мг, 895).
Температура плавлення: 153-15570. | СМ5 т/е-574. ВЕРХ УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 30/70 СНзСМ/0,195 НзРОх в НО: 4,69 хв. (97,695). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,55-1,75 (м, 4Н, СН», СН»), 2,05 (д, У-2,1 Гц, ЗН, СН», СНН), 2,43-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,55-2,67 (м, 2Н, СНН), 2,68-2,86 (м, 2Н, СНН, СН), 2,82-2,82 (м, ОН, МО), 2,86-2,99 (м, ЗН,
СНН, СНУ»), 3,51 (с, 2Н, СН»), 4,89-5,18 (м, 1Н, МН), 5,36 (с, 2Н, СНг), 6,91-7,08 (м, 1Н, Ак), 7,09- 7,23 (м, 1Н, Аг), 7,27-7,54 (м, 7Н, Ак, 7,61 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н, Аг), 7,74-7,95 (м, 1Н, Аг), 11,10 (с, 1Н,
МН). зб ЯМР (ДМСО-ав) 6 21,93, 30,90, 31,63, 34,63, 48,73, 53,47, 62,01, 69,98, 103,20, 103,57, 103,90, 115,48, 116,58, 120,21, 127,25, 128,91, 129,09, 133,26, 134,65, 136,97, 138,40, 138,53, 155,53, 165,29, 166,75, 169,87, 172,71. 5.287 4-(4-(4-(4А-ХЛОРФЕНІЛ)ІПІПЕРИДИН-1-ІЛУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІОКСИ)-2-(2,6-
ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛИЗОІНДОЛІН-1,3-ДІОН оо
Мн
М (9; с! (о; що
СІ
До суспензії 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1 З-діону (0,95 г, 0,765 ммоль) в СНоСі» додавали 4-(4-хлорфеніл)піперидин (0,157 г, 0,804 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,409 мл, 2,296 ммоль). Суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш завантажували на колонці з силікагелем і елюювали Меон і СНеСі», отримуючи 4-((4-((4-(4-хлорфеніл)піперидин- 1-іл)уметил)бензил)окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоїндолін-ї,3-діон як тверду речовину білого кольору (320 мг, 73965). Температура плавлення: 236-238"С. | СМ5 т/е-572, 574. ВЕРХ
Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 30/70 СНзСМ/0,195
НзРО» в НО: 6,17 хв. (98,495). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,50-1,79 (м, 4Н, СН», СНе), 1,96-2,11 (м, ЗН,
СНН, Сн»), 2,46-2,66 (м, ЗН, СН, СНН, СНН), 2,79-2,99 (м, ЗН, СН», СНН), 3,50 (с, 2Н, СНге), 5,09 (дд, У-5,4, 12,7 Гц, 1Н, МСН), 5,36 (с, 2Н, СНае), 7,19-7,40 (м, 6Н, Ак), 7,42-7,52 (м, ЗН, Ап, 7,61 (д, 9-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,74-7,96 (м, 1Н, Аг), 11,11 (с, ТН, МН). Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 30,90, 32,88, 41,11, 48,73, 53,44, 62,03, 69,98, 115,48, 116,58, 120,19, 127,23, 128,15, 128,57, 128,91, 130,40, 133,26, 134,63, 136,97, 138,40, 145,21, 155,53, 165,27, 166,75, 169,85, 172,70. Обчислено для Сз2НзоСіІМзОв: Соо: 67,19; Нов: 5,29; Мо: 7,35. Знайдено: Сто: 66,83; Нос: 5,31; Мос: 7,13. 5.288 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-З3-ІЛ)-4-((4-((4- (ТРИФТОРМЕТИЛ)СУЛЬФОНІЛ)ПІПЕРАЗИН-1-ІЛУМЕТИЛІБЕНЗИЛІКСИ)ЗОІНДОЛІН-1,3-
ДІОН оо
МН
М (в) о (Ф)
У м о "5-СЕз
ЦІ о
До розчину 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1 З-діону (0,25 г, 0,547 ммоль) в СНоСіг2 додавали 1-(трифторметилсульфоніл)піперазин (0,143 г, 0,656 ммоль) їі М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,212 г, 1,640 ммоль). Суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали воду (15 мл),
СНеСіг (20 мл), екстрагували, концентрували, і отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи тверду речовину. Цю тверду речовину очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-4-((4-(4-((трифторметил)сульфоніл)піперазин-1- іл)уметил)бензил)окси)ізоіїндолін-1,3-діон в формі твердої речовини (80 мг, 2595). Температура плавлення: 229-2317"С0. | СМ5 т/е-595. ВЕРХ УмМаїег5 бЗуттеїйу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 30/70 СНзСМ/0,195 НзРОх в НО: 3,79 (9795). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,94-2,12 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,45 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,67 (м, 5Н, СНН, СН», СНе), 2,80-2,98 (м, 1ТН, СНН), 3,48 (уш.с, 4Н, СН», СН»), 3,56 (с, 2Н, СН»), 5,09 (дд, 9У-5,4, 12,7 Гц, 1Н, МОН), 5,35 (с, 10. 2Н, СН»), 7,27-7,42 (м, 2Н, Ап), 7,48 (д, уУ-6,8 Гц, ЗН, Аг), 7,60 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, 9У-7,4, 8,3 Гу, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1Н, МН). ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 30,89, 46,38, 48,73, 51,87, 61,01, 69,90, 115,50, 120,18, 127,35, 128,97, 133,26, 133,75, 134,99, 136,97, 137,34, 155,50, 165,29, 166,79, 169,85, 172,71. Обчислено для СгбНа5ЕзМаО7541,1 НгО: Сов: 51,17; Нов: 4,30; Мор: 9,12.
Знайдено: Ср: 50,83; Но: 4,46; Мо: 8,74. 5.289 2-(2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-4-(4-І(4--4-ФТОРФЕНІЛ)-ПІПЕРАЗИН-1-ІЛМЕТИЛІ-
БЕНЗИЛОКСИ!-ІЗОІНДОЛ-1,3-ДІОН
Е
М й у) оон
С Со
М Ге) ог
До суспензії 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1 З-діону (0,25 г, 0,547 ммоль) в СНоСіІ» додавали 1-(4-фторфеніл)піперазин (0,108 г, 0,601 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,212 г, 1,640 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду (10 мл) і СНеСі» (15 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували, потім очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНСі»г і МеоН, отримуючи 2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-4-(4-(4-(4-фторфеніл)- піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-ізоіндол-1,3-діон як жовтувату тверду речовину (0,24 г, 7995).
Температура плавлення: 135-137"С. | СМ5 т/е-557. ВЕРХ УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 25/75 СНазСМ/0,195 НзРОх в НгО: ів-7,07 хв. (9995); "Н ЯМР (ДМСО-4ав) б 1,92-2,13 (м, ІН, СНН), 2,41-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,67 (м, 5Н, СНН, Сн», СнНа), 2,79-2,97 (м, ІН, СНН), 2,98-3,19 (м, 4Н, СН»ь, СН»), 3,53 (с, 2Н, СНе), 5,09 (дд, 9У-5,4, 12,7 Гц, 1Н,
МСН), 5,36 (с, 2Н, СНг), 6,80-6,97 (м, 2Н, Аг), 6,97-7,15 (м, 2Н, Ак), 7,29-7,41 (м, 2Н, Аг), 7,42-7,55 (м, ЗН, Аг), 7,61 (д, У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, У-7,4, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ІН, МН). Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 30,90, 48,75, 48,97, 52,51, 61,65, 69,96, 115,03, 115,31, 115,50, 116,98, 117,09, 120,21, 127,28, 129,00, 133,26, 134,79, 136,97, 137,94, 147,92, 154,35, 155,53, 157 47, 165,29, 166,75, 169,87, 172,71; Обчислено для СзіНгеЕМаО5-0,2 НгО: С: 66,4795; Н: 5,29905; М: 10,0095; Знайдено: С: 66,16905; Н: 5,17905; М: 9,93905. 5.290 3-(А-БЕНЗО|ДІПІАЗОЛ-2-ІЛОКСИ-1-ОКСОЇІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о Н
ХО»
М (6) и
Стадія 1: Карбонат цезію (4,6 г, 14,1 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 3- гідрокси-2-метилметилбензоату (2,0 г, 12,0 ммоль) і 2-хлорбензотіазолу (3,1 г, 18,1 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували і промивали ацетонітрилом (25 мл), фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5іО:2, ЕЮАс:Гексан 1:9), отримуючи 3-(бензо|4|гіазол-2-ілокси)-2-метилметилбензоат (3,4 г, 9395-ий вихід); "Н ЯМР (СОСІ») б 2,52 (с, ЗН, СН»), 3,92 (с, ЗН, ОСН»), 7,23-7,43 (м, 4Н, Аг), 7,63-7,75 (м, 2Н, Аг), 7,86 10. (дд, 91,21 7,8 Гц, 1Н, Ап).
Стадія 2: М-Бромсукцинімід (2,2 г, 12,1 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 3- (бензо(|д|гіазол-2-ілокси)-2-метилметилбензоату (3,3 г, 11,0 ммоль) в ССіа (70 мл). Отриману суміш нагрівали при 70"С на масляній бані з опроміненням реакційної суміші 300-Вт лампою протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували. Фільтрат промивали водою (2х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (502, ЕЮОАсіГексан 1:93, отримуючи 3-(бензо|д|гіазол-2-ілокси)-2- (бромметил)метилбензоат (3,4 г, 8195-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 3,92 (с, ЗН, СН), 4,98 (с, 2Н, СН»), 7,21-7,50 (м, 2Н, Аг), 7,56-7,76 (м, 2Н), 7,79-7,93 (м, 2Н, Аг), 7,99 (д, 9-7,2 Гц, 1Н, Аг).
Стадія 3: Триєтиламін (2,0 г, 19,8 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії З3- (бензо(д|гіазол-2-ілокси)-2-(бромметил)метилбензоату (3,0 г, 7,9 ммоль) і с-аміноглутариміду гідрохлориду (1,3 г, 7,9 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл). Після додавання суміш нагрівали при 45"С протягом З годин, потім нагрівали до 85"С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Залишок перемішували з водою (50 мл), отримуючи тверду речовину, яку ресуспендували з ацетоном (20 мл), отримуючи світло-блакитну тверду речовину (1,5 г, 4695) 3- (4-бензо|ч|гіазол-2-ілокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6б-діон. Колір видаляли розчиненням в ацетоні, обробкою знебарвлюючим вуглецем і фільтрацією через МіПроїе (0,45 пПКМ): Т. пл. 258-260"7С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,90-2,04 (м, 1Н), 2,31-2,45 (м, 1Н), 2,57 (уш., 1Н), 2,78-2,99 (м, 1Н), 4,33 (д, 9У-17,7 Гц, 1Н), 4,48 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 5,12 (дд, У-5,1 і 13,2 Гу, 1Н), 7,30-7,49 (м, 2Н), 7,64-7,84 (м, 4Н), 7,99 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н); С ЯМР (ДМСО-ав) б
Зо 22,15, 31,07, 45,10, 51,66, 121,29, 121,43, 122,33, 124,42, 124,44, 126,56, 130,40, 131,94, 135,22, 134,39, 148,20, 148,92, 167,03, 170,52, 170,75, 172,73; Обчислено для: СгоНі5МзО495: С, 61,06: Н, 3,84; М, 10,68; 5, 8,15, Знайдено: С, 61,00; Н, 3,72; М, 10,59; 5, 8,20. 5.291 3-(4--4-МЕТИЛ-ЦИКЛОГЕКСИЛМЕТОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН пон
Су відношення момаерв З б - ЗВ'я. НМ.
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 1,90 г, 2,36 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1- оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу-масляної кислоти (0,31 г, 1,07 ммоль) в ТНЕ (20 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл-діазен-1,2-дикарбоксилату (0,27 мл, 2,14 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин додавали (4-метил-циклогексил)-метанол (суміш цис і транс, 0,41 г, 1,85 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім фільтрували, промивали метанолом (3х10 мл), потім метиленхлоридом (3х10 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеонН/СНоСіг від 095 до 995 за 60 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-метил-циклогексилметокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл|- масляної кислоти як прозоре масло (0,35 г, 8195-ий вихід). "Н ЯМР показав відношення 6195:3995. Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,10 г, 0,87 ммоль) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-метил-циклогексилметокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл|-масляної кислоти (0,35 г, 0,87 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0"С. Суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили Мн. НСІ (З мл), нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-7) і швидко екстрагували етилацетатом (2х30 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали до твердої речовини брудно-білого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (0,196 мурашиної кислоти/води, і 0,190 мурашиної кислоти/ацетонітрил), отримуючи 3-(4-(4- метил-циклогексилметокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,03 г, 1095-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 40/60 за 10 хв. (ацетонітрил/0,195 НзРоз), 4,68 хв. (60295), 5,07 хв. (37,395); Т. пл.: М/А в зв'язку з обмеженим розміром доступного зразка; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,78-2,08 (м, 15Н, СНз, 5СН»е, СН, СНН), 2,38-2,46 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,65 (м, 1Н,
СНН), 2,80-3,01 (м, ІН, СНН), 3,87-4,08 (м, 2Н, СН» (6295 до 3895)), 4,15-4,46 (м, 2Н, АгСН»), 5,11 (дд, 1Н, МСН), 7,16-7,34 (м, 2Н, Аг), 7,41-7,54 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); "С ЯМР (ДМСО-ав) б 19,94, 22,35, 22,57, 24,87, 29,04, 29,39, 30,10, 31,20, 32,23, 34,10, 34,51, 36,82, 44,99, 51,58, 70,85, 73,02, 114,43, 114,54, 114,84, 129,71, 129,84, 133,18, 153,91, 168,08, 171,02, 172,85;І1 СМ5
МН-З371. 5.292 3-(4--2-БЕНЗОФУРАН-2-ІЛ-ЕТОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о Н
М
Сон» (9)
Ше
ОО
Стадія 1: До суспензії 2-йодфенілу (0,22 г, 1 ммоль) у воді (З мл) додавали 5-пролінол (0,29 мл, З ммоль), потім Ра на вуглеці (70 мг, 0,03 ммоль), трифенілфосфін (35 мг, 0,13 ммоль) і йодид міді (13 мг, 0,07 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього
Зо середовища протягом 1 години. Додавали З-бутин-і-ол (0,23 мл, З ммоль), і суміш перемішували при 80"С протягом З годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували на роторному випарнику. Отриману суміш очищали на колонці з силікагелем, елююючи етилацетатом і гексаном (градієнт, продукт вийшов в 695-ому метанолі), отримуючи 2-бензофуран-2-іл-етанол (0,1 г, 6295).
Стадія 2: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-масляної кислоти (0,54 г, 1,85 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0"С додавали трифенілфосфінову смолу (2,4 г, завантаження 1,5 ммоль/г, 3,7 ммоль) і БІАО (0,72 мл, 3,7 ммоль). Після перемішування при 0"С протягом 10 хвилин, до суміші додавали 2-бензофуран-2-іл-етанол (0,96 г, 2,2 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували і екстрагували ЕІАс (30 мл) і МагСОз (20 мл).
Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і концентрували.
Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи метиловий ефір 4-|(4-(2- бензофуран-2-іл-етокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти (0,20 г, 2196).
Стадія 3: До розчину метилового ефіру 4-(4-(2-бензофуран-2-іл-етокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-4--карбамоїл-масляної кислоти (0,7 г, 1,5 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (0,45 мл, 0,45 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 10 хвилин і гасили Мн. НСІ (5 мл, 5ммоль), потім насиченим Мансоз (25 мл). Суміш екстрагували ЕІЮАс (50 млх2). Органічний шар промивали водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл), висушували над
Ма5Ої і концентрували. Отриману тверду речовину очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНегСіІг/Меон, отримуючи 3-(4-(2-бензофуран-2-іл-етокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-
2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,15 г, 8395). Т. пл.: 160-162";
ВЕРХ: УУаїєт5 бутттеїу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт до 95/5 ацетонітрил/0,195 НзРоОх за 5 хв.: ін-5,01 хв. (9995); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,87-1,98 (м, ІН, СНН), 2,37 (кв.д, У-4,5, 13,2 Гц, 1ТН, СНН), 2,59 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н, СНН), 2,80-2,97 (м, ІН, СНН), 3,29 (т, 9-62 Гц, 2Н, СН»), 4,10-4,36 (м, 2Н, СН»), 4,49 (т, У-6,3 Гц, 2Н, СН»), 5,09 (дд, 9-51, 13,4 Гц, 1Н,
МСН), 6,74 (с, 1Н, Аг), 7,11-7,29 (м, 2Н, Аг), 7,29-7,40 (м, 2Н, Аг), 7,44-7,62 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН), Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 28,11, 31,18, 44,97, 51,56, 65,86, 103,43, 110,70, 115,01, 115,36, 120,52, 122,66, 123,52, 128,42, 129,84, 129,91, 133,31, 153,44, 153,99, 155,72, 167,95, 170,96, 172,80; І СМ5: 405; Обчислено для СгзНгОМ2О5-0,06 ЕІЮАс: С, 68,13; Н, 5,04; М, 6,84;
Знайдено: С, 67,73; Н, 5,16; М, 6,75. 5.293 4-(2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-4-
ІЛОКСИХ)МЕТИЛ)БЕНЗОНІТРИЛ оно)
Соня
М (9;
СМ
Ів:
До суміші 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,25 г, 0,86 ммоль) і К»бОз (0,38 г, 2,74 ммоль) в ЮОМЕ (40 мл) оповільно додавали 4- (бромметил)бензонітрил (0,48 мл, 2,46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали додатковий К2СОз (0,38 г, 2,74 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 80"С протягом ночі. До реакційної суміші додавали оцтову кислоту (5 крапель). Розчинник випарювали, і залишок розділяли між етилацетатом (100 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (100 мл). Тверду речовину, яка не входила в розчин, відфільтровували і перемішували в метанолі (400 мл). Тверду речовину потім відфільтровували, промивали метанолом (100 мл) і висушували, отримуючи 4-((2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)бензонітрил як тверду речовину білого кольору (0,31 г, 66Уо-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ацетонітрил/0,195 НзРОх: градієнт 10/90-90/10 за 15 хв.; 5 хв. при 90/10: 10,45 хв. (98,49965);
Т. пл.: 290-292"; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,85-2,12 (м, ІН, СНН), 2,34-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,70 (м, 1Н, СНН), 2,78-3,07 (м, ІН, СНН), 4,13-4,39 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,47 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н,
Коо) СНН), 5,12 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,37 (с, 2Н, СНае), 7,32 (дд, У9-7,6, 16,7 Гц, 2Н, Аг), 7,41- 7,57 (м, 1Н, Ап), 7,69 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,88 (д, У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,37, 31,16, 45,03, 51,58, 68,49, 110,60, 114,93, 115,53, 118,67, 128,01, 129,83, 129,97, 132,41, 133,40, 142,41, 153,07, 167,90, 170,95, 172,81; І СМ5 МН-376; Обчислено для
С21Ні?МзО4-0,1 НгО: С, 66,87, Н, 4,60, М, 11,14; Знайдено: С, 66,43, Н, 4,47, М, 11,05. 5.294 . 3--4-4-ГЕКСИЛАМІНОМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-
ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН ше) раду МН м
Стадія 1: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-І(І4-(4-хлорметил-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,7 г, 1,62 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) додавали гексиламін (1,07 мл, 8,1 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, і отримане масло використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 2: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-гексиламінометил-бензилокси)- 1- оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл|-масляної кислоти (0,8 г, 1,62 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали карбонат калію (0,22 г, 1,62 ммоль). Суміш перемішували при 70"С протягом 9 годин. Суміш фільтрували. Фільтрат концентрували на роторному випарнику. Отриману суміш очищали на колонці з силікагелем і елюювали СНеСіг/МеОН, отримуючи 3-(4-(4-гексиламінометил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (84 мг, 1295). Т. пл.: 155-157"С. ВЕРХ: УМа(ег5 5уттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,195 НзРОх в Н2гО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: іїн-5,09 хв. (9695), "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,65-0,98 (м, ЗН, СНвз), 1,11-1,33 (м, 6Н,
СНае, СН», СНе), 1,41 (д, У-6,8 Гц, 2Н, СНе), 1,86-2,07 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,47 (м, ІН, СНН), 2,54- 2,66 (м, ІН, СНН), 2,78-3,09 (м, 1Н, СНН), 3,71 (с, 2Н, СН»), 4,17-4,53 (м, 2Н, СН»), 5,10 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1ТН, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,12-7,63 (м, 7Н, А, Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 13,84, 21,99, 22,30, 26,35, 28,87, 31,13, 45,04, 48,35, 51,53, 52,28, 69,36, 114,94, 115,15, 127,56, 128,15, 129,73, 129,90, 133,24, 134,95, 139,89, 153,40, 167,94, 170,91, 172,7; /СМ5 МН-464, Обчислено для С2г7НззМзОа4: С, 69,96; Н, 7,18; М, 9,06; Знайдено: С, 61,67; Н, 6,22; М, 7,96. 5.295 4-2-(2,6-ДІОКСО-ПІПЕРИДИН-3-ІЛ)-1-ОКСО-2,3-ДИГІДРО-1Н-ІЗОІНДОЛ-4-
ІЛОКСИМЕТИЛІ-М-(-2-МОРФОЛІН-4-ІЛ-ЕТИЛ)-БЕНЗАМІД оо о о) м
М
(6)
Стадія 1: 4-(Хлорметил)бензоїл хлорид (1,452 г, 7,68 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 2-морфоліноетанаміну (1 г, 7,68 ммоль) в ацетонітрилі (25 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин, і реакція була повною. Реакційну суміш концентрували і очищали ІЗСО, отримуючи 4-хлорметил-М-(2-морфолін-4-іл-етил)-бензамід як тверду речовину білого кольору (1,7 г, 7895-ий вихід); ЇСМ5 МН-283, 285. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 2,43 (д, 9-14,5 Гц,
Є6Н, Снаь, СН», СНг), 3,35-3,44 (м, 2Н, СНг), 3,50-3,63 (м, 4Н, СН», СНе), 4,81 (с, 2Н, СнНе), 7,52 (д, 3-81 Гц, 2Н, Аг), 7,83 (д, У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 8,34-8,49 (м, 1Н, МН).
Стадія 2: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (400 мг, 1,36 ммоль), 4-(хлорметил)-М-(2-морфоліноетил)бензаміду (387 мг, 1,36 ммоль) і КгСОз (189 мг, 1,36 ммоль) в ОМЕ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ОІРЕА (0,24 мл, 1,36 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 21 години і нагрівали при 507С протягом
Зо 4 днів. Потім суміш нагрівали при 807С протягом ночі і концентрували для очищення ІЗСО, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку розтирали в ацетонітрилі (З мл), отримуючи 4- (2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-М-(2-морфолін-4-іл- етил)-бензамід як тверду речовину білого кольору (123 мг, вихід 17,795). ВЕРХ: У/аїег5
Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5-5095 за 10 хв. (ацетонітрил/0,1925
НзРО»), 7,28 хв. (97,495); Т. пл.: 193-1957С. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,91-2,10 (м, ІН, СНН), 2,36- 2,48 (м, 7Н, СНН, СнНе, СН», СН»), 2,54-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,02 (м, 1Н, СНН), 3,34-3,44 (м, 2Н, СН»), 3,51-3,62 (м, 4Н, СН», СН»), 4,22-4,53 (м, 2Н, СНН, СНН), 5,05-5,18 (м, ІН, СНМ), 5,32 (с, 2Н, СН»), 7,27-7,37 (м, 2Н, Ак), 7,44-7,52 (м, 1Н, Аг), 7,57 (д, У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 7,85 (д, У-8,3
Гц, 2Н, Аг), 8,40 (с, 1Н, МН), 10,98 (с, 1Н, МН). "30 ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,34, 31,18, 36,51, 45,07, 51,58, 53,25, 57,29, 66,16, 68,97, 115,01, 115,35, 127,23, 127,29, 129,78, 129,97, 133,34, 134,16, 139,67, 153,27, 165,78, 167,94, 170,96, 172,81. |! СМ5 МН-507. Обчислено для С27НзоМаОв-н1,2
НгО: С, 61,40; Н, 6,18; М, 10,61; Знайдено: С, 61,10; Н, 6,11; М, 10,26. 5.296. 3-(4-(6-(«ДІЕТИЛАМІНО)МЕТИЛІБЕНЗОФУРАН-2-ІЛІМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН- 2-ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН (в,
М о, ра МН
Сг (в,
А о
Стадія 1: Суміш 5-формілбензофуран-2-етилкарбоксилату (1,1 г, 4,8 ммоль), діетиламіну (04 г, 5,3 ммоль) і оцтової кислоти (0,3 г, 5,5 ммоль) в ТНЕ (45 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Додавали натрій триацетоксиборгідрид (2,0 г, 9,6 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс (70 мл) і водою (40 мл) і підлуговували МНАОН до рн-11. Шари розділяли, і водний шар екстрагували ЕОАс (40 мл).
Об'єднаний розчин ЕАс висушували і концентрували. Залишок очищали хроматографією (502, СНзОнН:ІСНоСІ» 3:97), отримуючи 5-(діетиламінометил)бензофуран-2-етилкарбоксилат (0,9 г, 7О9о-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІ») б 1,05 (т, У-6,9 Гц, 6Н), 1,42 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 2,50-2,75 (кв, 10.9-7,2 Гц, 4Н), 3,64 (с, 2Н), 4,40-4,47 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,42-7,53 (м, ЗН), 7,62 (д, У-0,9 Гц, 1Н).
Стадія 2: Розчин 5-(діетиламінометил)-бензофуран-2-етилкарбоксилату (0,9 г, 3,3 ммоль) в
ТНЕ (15 мл) при 5"С повільно додавали до перемішуваного розчину ГАЇІНА/ТНЕ (ІМ, 4,3 мл, 4,3 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 5"7С протягом 30 хвилин, потім гасили насич. Маг2СО:з (30 мл). Суміш перемішували з СНеСі» (50 мл), і водний шар екстрагували СНоСі» (3х40 мл). Об'єднаний розчин СНоСі» промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОН:СНесСІ» 3:97), отримуючи (5-(діетиламінометил)бензофуран-2-іл|метанол (0,6 г, 8795); "Н ЯМР (СОСІ») б 1,05 (т, У-7,2 Гц, 6Н), 2,50-2,57 (кв, У-7,2 Гц, 4Н), 2,93 (уш., 1Н), 3,62 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,56 (д, 920,3 Гц, 1Н), 7,21-7,24 (дд, У-1,818,4 Гу, 1Н), 7,32 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,47 (д, 9-1,2 Гу, 1Н).
Стадія 3: Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,8 г, 4,2 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,5 г, 4,4 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3-5"7С. Після перемішування при 3"С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,8 ммоль) і (5-(діетиламінометил)бензофуран-2-іл|метанолу (0,7 г, 2,8 ммоль) в ТНЕ (60 мл) додавали при 3-6"С. Після перемішування при 3"С протягом 5 хвилин, суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНоСі» (40 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНесСі2 (100 мл) і промивали насич. МансСоО»з (40 мл), водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5105, СНзОнНІСНоСі» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-((5-
Зо ((діетиламіно)метил)бензофуран-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (0,7, 4795-ий вихід): "Н ЯМР (СОСіз) б 1,05 (т, 9-72. Гц, 6Н), 2,12-2,44 (м, 4Н), 2,50-2,57 (кв, 9-72
Гц, 4Н), 3,62-3,64 (м, 5Н), 4,40 (д, 9У-17,4 Гу, 1Н), 4,45 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 4,87-4,92 (дд, 9У-5,71 8,7
Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 5,49 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 7,15-7,18 (дд, 9-24 і 6,6 Гц, 1Н), 7,22- 7,29 (м, 1Н), 7,39-7,46 (м, ЗН), 7,53 (д, 920,9 Гц, 1Н).
Стадія 4: Суміш 5-аміно-4-(4-(5-((діетиламіно)метил)бензофуран-2-іл)метокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (0,7 г, 1,3 ммоль) і К»СОз (0,2 г, 1,3 ммоль) в ОМЕ (10 мл) нагрівали на масляній бані при 80"С протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Залишок перемішували з ЕАс (10 мл) і водою (20 мл). Тверду речовину збирали і очищали хроматографією (5102, СНзОН:СНе2СіІ» 3:97-5:95), отримуючи 3-(4-((6- діетиламіно)метил)бензофуран-2-іл)метокси)-1-оксоізоіїндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діон (0,3. г,
Б1965-ий вихід): Т. пл. 193-1957С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,97 (т, 9У-6,9 Гц, 6Н), 1,94-1,98 (м, 1Н), 2,39-2,58 (м, 6Н), 2,84-2,94 (м, 1Н), 3,59 (с, 2Н), 4,25 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 4,35 (д, 9У-17,7 Гц, 1Н), 5,07-5,13 (дд, У-5,1 113,2 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 7,26-7,29 (дд, У-1,21і 8,4 Гц, 1Н), 7,34- 7,37 (дд, 9У-0,9 і 6,9 Гц, 1Н), 7,46-7,56 (м, 4Н), 10,96 (с, 1Н); 30 ЯМР (ДМСО-ав) б 11,59, 22,28, 31,16, 45,03, 45,96, 51,55, 56,73, 62,55, 107,05, 110,68, 115,11, 115,64, 121,08, 125,66, 127,40, 129,81, 129,94, 133,42, 134,69, 152,67, 152,98, 153,68, 167,88, 170,93, 172,79; Обчислено для
С27НгоМзО5--0,2 НгО: С, 67,68; Н, 6,18; М, 8,77, Знайдено: С, 67,70; Н, 5,94; М, 8,63. 5.297 3-(4-(6-(«ДІЕТИЛАМІНО)МЕТИЛІБЕНЗО|ВІ ПОФЕН-2-ІЛУМЕТОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН у З о Н уч ЇМ со Сон» є в)
Стадія 1: Суспензію суміші роданіну (6,0 г, 45 ммоль) і ацетату натрію (11,3 г, 137 ммоль) в крижаній оцтовій кислоті (60 мл) нагрівали при 75"С на масляній бані. Повільно додавали п-
толуїлальдегід (5,8 г, 47,9 ммоль), і суміш нагрівали при 1207С протягом 1 години. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і вливали у воду з льодом (400 мл).
Після перемішування протягом 30 хвилин, суміш фільтрували, отримуючи 14 г твердої речовини оранжевого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в 5956-ому Маон (200 мл) і нагрівали при 80"С на масляній бані протягом 1 години, потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Суміш підкислювали концентрованою НСЇ, і тверду речовину збирали, отримуючи 2-меркапто-З-п-толілакрилову кислоту (6,4 г, 7З965-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 2,34 (с, ЗН), 7,28-7,91 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,57-7,60 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,71 (с, 1Н).
Стадія 2: Суміш 2-меркапто-3З-п-толілакрилової кислоти (1,5 г, 7,7 ммоль) і 2 (2,9 г, 11,6 ммоль) в 1,4-діоксані (12 мл) опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 160"7С протягом 12 хвилин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і вливали насичений бісульфіт натрію (300 мл) Тверду речовину збирали і висушували, отримуючи 6- метилбензо|Б|Ітіофен-2-карбонову кислоту (1,8 г, 10095). Цю сполуку використовували в наступній реакції без подальшого очищення.
Стадія 3: Концентровану На25Ої (5 мл) додавали до перемішуваної суміші 6- метилбензо|Б|гіофен-2-карбонової кислоти (4,4 г, 23,2 ммоль) в метанолі (100 мл). Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин. Суміш охолоджували і концентрували. Залишок розчиняли в СНеоСі» (150 мл) і промивали 2н. Маон (40 мл), водою (2х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО», ЕЮАс:Гексан 1:9), отримуючи б-метилбензої|Б|гіофен-2- метилкарбоксилат (2,9 г, 6095-ий вихід): "Н ЯМР (СОСіз») б 2,49 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 7,20-7,26 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,74 (д, 9-6 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н).
Стадія 4: М-Бромсукцинімід (4,0 г, 22,5 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 6- метилбензо|Б|гіофен-2-метилкарбоксилату (3,6 г, 17,4 ммоль) в ССі (55 мл). Реакційну суміш нагрівали на масляній бані при 757"С з опроміненням 300 Вт лампою протягом 17 годин.
Реакційну суміш охолоджували і фільтрували, і фільтрат промивали водою (2х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (502, БЕАс:Гексан 1:93, отримуючи 6-(бромметил)бензо|Бр|гіофен-2- метилкарбоксилат (2,2 г, 4495-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІз) б 3,90 (с, ЗН), 4,40 (с, 2Н), 7,39-7,44 (м,
АН).
Стадія 5: Суміш діетиламіну (1,0 г, 13,7 ммоль), К»СОз (3,5 г, 25,3 ммоль) їі 18-стом/п-6 (каталітична кількість) в ацетоні (15 мл) нагрівали при 357С на масляній бані. Додавали розчин 6-(бромметил)бензо|р|гіофен-2-метилкарбоксилату (1,6 г, 5,6 ммоль) в ацетоні (15 мл).
Реакційну суміш перемішували при 45"С на масляній бані протягом З годин і потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в Е(ОАс (70 мл) і промивали водою (2х30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5ІО», СНЗОН:СНеСЇг 3:97), отримуючи 6-Кдіетиламіно)метилі|бензо|(бІгіофен-2- метилкарбоксилат (1,3 г, 8495-ий вихід): "Н ЯМР (СОСіз) б 1,06 (т, У-6,9 Гц, 6Н), 2,52-2,59 (кв, 9У7,2 Гц, 4Н), 3,68 (с, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 7,38-7,А41 (дд, У-1,218,4 Гц, 1Н), 7,78-7,84 (м, 2Н), 8,03 (с, 1Н).
Стадія 6: Розчин 6-((діетиламіно)метиліІбензо(бБ|гіофен-2-метилкарбоксилату (1,3 г, 4,7 ммоль) в ТНЕ (20 мл) повільно додавали до перемішуваного розчину ГіАІНА/ТНЕ (1М, 6 мл, 6 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 3-6"С. Отриманий розчин перемішували при 3"С протягом 30 хвилин і потім гасили водою (5 мл). Суміш перемішували з СНеСіг (40 мл) і насич. МансСоОз (20 мл).
Водний шар екстрагували СНесСі» (2х30 мл), і об'єднаний розчин СНеСіІ» промивали водою (30 мл) Її сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНЗОН:СНесСІі» 3:97), отримуючи (|б6-К(діетиламіно)метилі|бензо|БІгіофен- 2-іл|метанол (1,0 г, 8495-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІіз) б 1,05 (т, 9-6 Гц, 6Н), 2,51-2,58 (кв, 9-6 Гц,
АН), 2,72 (уш., 1Н), 3,65 (с, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 7,13 (д, 9-3 Гц, 1Н), 7,29-7,32 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н).
Стадія 7: Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,9 г, 4,3 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,4 г, 5,4 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3-5"7С. Після перемішування при 3"С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксометилпентаноату (1,1 г, 3,6 ммоль) і І6-((діетиламіно)метилі|бензо(|б|гіофен-2-іл|метанолу (0,9 г, 3,6 ммоль) в ТНЕ (80 мл) повільно додавали при 3-6"С. Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСі2 (40 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНесСіг (100 мл) і промивали насич. МанНСоОз (30 мл), водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і 60 висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНЗзЗОН:СНесСІг
3:97), отримуючи Б-аміно-4-(4-(6-(діетиламіно)метил)бензо|БІгіофен-2-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (0,7 г, З59о-ий вихід).
Стадія 8: Суміш /5-аміно-4-(4-(6-((діетиламіно)метил)бензо|р|гіофен-2-іл)метокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (0,7 г, 1,2 ммоль) і К»СОз (0,2 г, 1,2 ммоль) в ОМЕ (10 мл) нагрівали при 80"7С на масляній бані протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували і розбавляли ЕТОАс (80 мл) і промивали водою (3х35 мл) і сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок кристалізували з гарячого ЕАс (10 мл), отримуючи 3-(4-(6-(діетиламіно)метил)бензої|БІ|гіофен-2-іл)метокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)упіперидин-2,б-діон (0,3 г, 4495-ий вихід): Т. пл. 190-1927"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,98 (т, 9-6 Гц, 6Н), 1,96-2,02 (м, 1Н), 2,43-2,60 (м, 6Н), 2,90-2,93 (м, 1Н), 3,32 (с, 2Н), 4,29 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,38 (д, 9-18 Гц, 1Н), 5,08-5,14 (дд, 9-3 112 Гц, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 7,73-7,53 (м, 5Н), 7,75-7,85 (м, 2Н), 10,97 (с, 1Н); "30 ЯМР (ДМСО-ав) 5 11,60, 22,31, 31,18, 45,04, 46,11, 51,59, 56,82, 65,28, 115,26, 115,62, 121,94, 123,35, 123,52, 125,56, 129,79, 130,05, 133,40, 137,83, 139,42, 152,87, 167,89, 170,95, 172,80; Обчислено для С27НгоМ3О45-0,2 Н2гО: С, 65,49; Н, 5,98; М, 8,49; 5, 6,48,
Знайдено: С, 65,25; Н, 5,82; М, 8,38; 5, 6,63. 5.298 3-(4-(4--8-ОКСА-3-АЗАБІЦИКЛОЇ!ЇЗ.2.1|ОКТАН-3-ІЛМЕТИЛІБЕНЗИЛОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
О о
МН
М (о)
М о) Ф)
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 14,2 г, 22,73 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваної суспензії 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо- трет-бутилпентаноату (3,8 г, 11,36 ммоль) в ТНЕ (140 мл), з подальшим додаванням діізопропіл азодикарбоксилату (4,6 г, 22,73 ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин, додавали (4-(хлорметил)феніл)метанол (2,67 г, 17,05 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і фільтрували. Смолу промивали дихлорметаном (2х70 мл). Об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі, отримуючи сироп, який розділяли між ЕЮАс (300 мл) і водою (100 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Ма»5О»4) і концентрували у вакуумі, отримуючи сирий продукт як жовте
Зо масло. Сирий продукт очищали ІЗСО (330 г колонки, градієнт МеОН/СНесіг від 095 до 595 за 50 хвилин), отримуючи 5-аміно-2-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет- бутилпентаноат (4 г, 7495-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,39 (с, 9Н, СНз, СН», СН), 2,07 (д, 9-11 Гу, 4Н, СН», СНе»), 4,43 (с, 2Н, СН»), 4,64-4,75 (м, 1Н, СН), 4,78 (с, 2Н, СН»), 5,27 (с, 2Н,
СнНа), 6,67-6,86 (м, 1Н, МНН), 7,17-7,27 (м, 1Н, МНН), 7,32 (д, У-2,6 Гц, 2Н, Аг), 7,49 (д, 9-51 Гу,
БН, АЇї).
Стадія 2: До розчину 5-аміно-2-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо- трет-бутилпентаноату (500 мг, 1,06 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 8-окса-3- азабіцикло/3.2.1|октановий гідрохлорид (190 мг, 1,27 ммоль) і М, М-діізопропілетиламін (410 мг, 3,17 ммоль). Утворену суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали під вакуумом. Залишок забирали в етилацетаті (100 мл), промивали водою (10 мл) і сольовим розчином і висушували над МозЗО». Розчинник випарювали, отримуючи 2-(4-(4-(8-окса-3-азабіциклої|3.2.1|октан-3-ілметил)бензилокси)- 1- оксоіїзоіндолін-2-іл)-о-аміно-5-оксо-трет-бутилпентаноат (560 мг, 9695-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО- дв) 6 1,39 (с, 9Н, СН», СНз, СН), 1,66-1,78 (м, 2Н, СН»), 1,82-1,92 (м, 2Н, СН»), 1,97-2,30 (м, 6Н,
СН», СН», СнНае), 3,44 (с, 2Н, СНе), 4,13-4,28 (м, 2Н, СН, СН), 4,42 (с, 2Н, СН»), 4,63-4,80 (м, 1Н,
СН), 5,23 (с, 2Н, СнНге), 6,65-6,87 (м, 1Н, МНН), 7,15-7,27 (м, 1Н, МНН), 7,33 (д, У-9,3 Гц, 4Н, Аг), 7,41-7,54 (м, ЗН, Аг).
Стадія 3: До суспензії 2-(4-(4-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|октан-3-ілметил)бензилокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)-о-аміно-5-оксо-трет-бутилпентаноату (560 мг, 1,019 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (137 мг, 1,223 ммоль). Суміш перемішували при 07 протягом 10 хвилин, нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (З мл), ТНЕ видаляли під вакуумом, і залишок розділяли між етилацетатом (70 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл).
Осад, що утворився, фільтрували, і фільтрат промивали сольовим розчином і висушували над сульфатом магнію. Розчинник випарювали, і сирий продукт очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 3-(4-(4-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.октан-3З-ілметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (80 мг, 1795-ий вихід); Т. пл.: 228- 230"С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,58-2,31 (м, 6Н, 6хСНН), 2,31-2,50 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,58 (д, уУ-18,3 Гц, 2Н, СНН, СНН), 2,82-3,03 (м, 1Н, СНН), 3,12 (уш.с, 1Н, СНН), 3,39-3,60 (м, 2Н, СН»), 3,92-4,76 (м, 4Н, СН», СН, СН), 5,11 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,25 (уш.с, 2Н, СНае), 7,12-7,84 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,34, 27,94, 31,16, 45,06, 51,56, 58,19, 60,95, 69,25, 73,58, 114,94, 115,26, 127,64, 129,80, 129,93, 133,30, 137,72, 153,43, 157,78, 158,20, 162,96, 167,97, 170,96, 172,81; СМ5 МН-476; ВЕРХ: УмМаїег5 Хіегга С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, Градієнт (ацетонітрил/0,195 НСООМН».) 5/95-95/5 за 5 хв., 95/5 10 хв.: ін-5,26 (10096). 5.299 3-(4-(4--8-ОКСА-3-АЗАБІЦИКЛОЇ3.2. ДПОКТАН-3-ІЛМЕТИЛІБЕНЗИЛОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН бо
Мн
М г)
М о о о
Стадія 1: До розчину 5-аміно-2-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо- трет-бутилпентаноату (500 мг, 1,06 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 8-окса-3- азабіцикло/3.2.1|октан гідрохлорид (190 мг, 1,27 ммоль) і М, М-діїізопропілетил-амін (410 мг, 3,17 ммоль). Сформовану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали під вакуумом. Залишок забирали в етилацетаті (100 мл) і промивали водою (10 мл), сольовим розчином, висушували над Мд5О»4, розчинник випарювали, отримуючи 2-(4-(4-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.Поктан-3З-ілметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)-5-аміно-5-оксо-трет-бутилпентаноат (560 мг, 9695-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,39 (с, 9Н,
СН», СН», СН), 1,66-1,78 (м, 2Н, СН»), 1,82-1,92 (м, 2Н, СнНа»), 1,97-2,30 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 3,44 (с, 2Н, СНе), 4,13-4,28 (м, 2Н, СН, СН), 4,42 (с, 2Н, СН»), 4,63-4,80 (м, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н,
СНае), 6,65-6,87 (м, 1Н, МНН), 7,15-7,27 (м, 1Н, МНН), 7,33 (д, 9У-9,3, Гц, 4Н, Аг), 7,41-7,54 (м, ЗН,
Аг).
Стадія 2: До суспензії 2-(4-(4-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|октан-3-ілметил)бензилокси)-1-
Зо оксоіїзоіндолін-2-іл)-о-аміно-5-оксо-трет-бутилпентаноату (560 мг, 1,019 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (137 мг, 1,223 ммоль). Суміш перемішували при 07 протягом 10 хвилин, нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (3 мл), ТНЕ видаляли під вакуумом, залишок розділяли між етилацетатом (70 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл), сформований осад фільтрували, отримуючи /-2-((4-(8-окса-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-3- ілметил)бензил)окси)-6-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)укарбамоїл)бензойну кислоту (210 мг, З895-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-йв) б 1,65-1,79 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,81-1,90 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,97 (д, 3-3,4 Гц, 1Н, СНН), 2,04 (уш.с, 1Н, СНН), 2,16 (д, 9У-1,7 Гц, 1ТН, СНН), 2,20 (д, 9-1,7 Гц, 1Н,
СНН), 2,41-2,50 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,57 (уш.с, 1Н, СНН), 2,77 (с, 1ТН, СНН), 3,42 (с, 2Н, СН»), 419 (дд, У-2,0,4,2 Гц, 2Н, СН, СН), 4,70 (с, 1Н, СН), 5,16 (с, 2Н, СН»), 7,17-7,35 (м, АН, Аг), 7,35- 7,53 (м, ЗН, Аг), 8,72 (д, У-8,5 Гц, 1Н, МН), 10,85 (с, 1Н, МН).
Стадія З: Суміш //2-(4-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|октан-3-ілметил)бензилокси)-6-(2,6- діоксопіперидин-3-ілкарбамоїл)бензойної кислоти (210 мг, 0,41 ммоль) і триетиламіну (83 мг, 0,82 ммоль) в оцтовій кислоті (5 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі.
Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, оцтову кислоту видаляли під вакуумом, залишок розділяли між ЕІОАс (50 мл) і насиченим розчином Мансо»з, органічний шар промивали водою, сольовим розчином, висушували (М950О54) і концентрували у вакуумі, отримуючи сирий продукт. Сирий продукт ресуспендували в простому ефірі (2х5 мл) і фільтрували, отримуючи 4-(4-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|октан-З-ілметил)бензилокси)-2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)ізоїндолін-1,3-діон (120 мг, 7895-ий вихід); Т.пл.: 196-1987С; "НН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,56-1,76 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,76-1,87 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,88-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,12 (д, У-10,6 Гц, 2Н, СНН, СНН), 2,41 (уш.с, 2Н, СНН, СНН), 2,45-2,63 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,79 (д, 9-11,7 Гц, 1Н, СНН), 3,37 (с, 2Н, СН»), 4,12 (д, 9-1,7 Гц, 2Н, СН, СН), 5,02 (дд, 9-54, 12,7 Гц,
1ТН, СН), 5,28 (с, 2Н, СН»), 7,27 (д, 9-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,40 (дд, 9У-3,1, 7,6 Гц, ЗН, Аг), 7,53 (д, 9-8,5
Гц, ТН, Аг), 7,69-7,85 (м, 1Н, Аг), 11,04 (с, 1ТН, МН); 30 ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 28,29, 30,90, 48,73, 58,06, 61,11, 69,95, 73,69, 115,48, 116,56, 120,19, 127,28, 128,56, 133,24, 134,68, 136,97, 155,53, 165,29, 166,75, 169,87, 172,71; ВЕРХ: Умаїег5 Хіеіта С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 СНзСМ/0,195 НСООМН» ів-3,97 (10095); Обчислено для С27Нг27МзО7-0,1 Нго; С, 66,00; Н, 5,58; М, 8,55; Знайдено: С, 65,96; Н, 5,68; М, 8,27. 5.300 3-(4-(4--3-ЮОКСА-8-АЗАБІЦИКЛОЇ!ЇЗ.2.1|ОКТАН-8-ІЛМЕТИЛІБЕНЗИЛОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о нн
М у
М
6) ІФ)
Стадія 1: 2-(4-(4-(3-Окса-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-ілметил)бензилокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)-5-аміно-5-оксо-трет-бутилпентаноат
До суспензії / 5-аміно-2-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет- бутилпентаноату (500 мг, 1,06 ммоль) в МесмМ (10 мл) додавали (1К, 55)-3-окса-8- азабіцикло/3.2.1|октан гідрохлорид (316 мг, 2,114 ммоль) і М, М-діїізопропілетиламін (0,41 мл, 2,33 ммоль). Суміш нагрівали до 60"С і перемішували протягом ночі. Через «15 годин реакційну суміш концентрували досуха, і твердий залишок розділяли між ЕАс (150 мл) і Ін. МансСоз (30 мл). Водний шар промивали додатковою кількістю ЕІАс (150 мл). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували (Маг25О4) і концентрували у вакуумі і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при б0О"С, отримуючи 2-(4-(4-(3-окса-8- азабіцикло/3.2.1|октан-в-ілметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксо-трет- бутилпентаноат як тверду речовину білого кольору (580 мг, 10095-ий вихід); Ї/С/М5 МаН-550.
Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: 2-(4-(4-(3-Окса-8-азабіцикло/3.2.1|октан-8-ілметил)бензилокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)-5-аміно-5-оксо-трет-бутилпентаноат
До охолодженого розчину 2-(4-(4-(3-окса-8-азабіцикло/3.2.1|октан-8-ілметил)бензилокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)-о-аміно-5-оксо-трет-бутилпентаноату (580 мг, 1,06 ммоль) в ТНЕ (10 мл) у ванні з льодом додавали КОЇїВи (154 мг, 1,38 ммоль) в формі твердої речовини в одній частині.
Зо Ванну з льодом негайно видаляли, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 90 хв. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили додаванням оцтової кислоти (0,162 мл, 2,82 ммоль). Леткі компоненти видаляли у вакуумі, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку розділяли між ЕІЮАс (125 мл) і Мн.
Мансо:з (30 мл). Водний шар екстрагували додатковою кількістю Е(Ас («75 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг505) і концентрували у вакуумі, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору (сирий вихід 400 мг). Тверду речовину розтирали з ЕСО (40 мл) за допомогою обробки ультразвуком, збирали на лійці з фільтром і промивали додатковою кількістю ЕСО. Подібне розтирання проводили з водою (35 мл), і тверду речовину збирали на лійці з фільтром, висушували відсмоктування, потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60"С на декілька годин, отримуючи 2-(4-(4-(3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|октан- 8-ілметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксо-трет-бутилпентаноат як тверду речовину білого кольору (305 мг, 6195-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзСМ/0,195 НзРО», 6,81 хв. (95,095); Т. пл.: 243-245"С; НН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,69-1,81 (м, 2Н, СН»), 1,86-2,06 (м, ЗН, ЗхСНН), 2,33-2,48 (м, ІН, СНН), 2,52-2,64 (м, ІН, СНН), 2,81-3,02 (м, ЗН, ЗХСНН), 3,35-3,46 (м, 4Н, СН», СНН, СНН), 3,48-3,59 (м, 2Н, СНН,
СНН), 4,25 (д, 9-17,4 Гц, 1ТН, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н,
СН), 5,22 (с, 2Н, СнНае), 7,27-7,55 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, Аг); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 24,56, 31,18, 45,06, 51,55, 56,42, 59,89, 69,41, 72,51, 114,94, 115,19, 127,61, 128,60, 129,78, 129,93, 133,28, 134,99, 139,32, 153,49, 167,99, 170,96, 172,81; ІС/М5 МаеН-476; Обчислено для
С27НгоМзО5--0,17 НгО0,26 ЕОАс: С, 67,15; Н, 6,31; М, 8,38, Знайдено: С, 67,15; Н, 6,23; М, 8,49. 5.301 3-(5-ХЛОР-4--4-МОРФОЛІН-4-ІЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
М у
СІ
) м
Со
Стадія 1: Отримання метилового ефіру 4-хлор-3-гідрокси-2-метил-бензойної кислоти
До перемішуваного розчину 4-хлор-3-гідрокси-2-метилбензойної кислоти (2,5 г, 13,40 ммоль) в Меон (20 мл) додавали сірчану кислоту (0,263 г, 2,68 ммоль). Отриманий розчин вводили в реакцію при 62"С протягом двох днів. Реакційну суміш концентрували, отримуючи коричневий розчин (30 мл), до якого додавали воду (80 мл). Суміш перемішували і осаджували світло- коричневу тверду речовину. Суміш екстрагували ЕОАс (100 мл). Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем (120 г ЕЮАс/Гексани), отримуючи метиловий ефір 4-хлор-3-гідрокси-2-метил-бензойної кислоти як тверду речовину білого кольору (6,9 г, 7495-ий вихід). Її використовували на наступній стадії без подальшої обробки або очищення.
Стадія 2: Отримання метилового ефіру 3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-4-хлор-2-метил- бензойної кислоти
До перемішуваного розчину 4-хлор-3-гідрокси-2-метилметилбензоату (6,34 г, 31,6 ммоль) і 1Н-імідазолу (5,38 г, 79 ммоль) в ОМЕ (60 мл) в круглодонній колбі на 250 мл у ванні з льодом додавали трет-бутилхлордиметилсилан (5,24 г, 34,8 ммоль). Через 20 хвилин ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин.
До суміші додавали воду з льодом (50 мл), отриманий осад екстрагували етилацетатом (2х40 мл). Об'єднані фази ЕЮОАс промивали водою (40 мл), сольовим розчином (40 мл) і концентрували до масла (14,08 г), яке очищали на колонці з силікагелем, отримуючи метиловий ефір 3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-4-хлор-2-метил-бензойної кислоти в формі масла, 8,38 г, 84956-ий вихід. Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: Отримання метилового ефіру 2-бромметил-3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-4- хлорбензойної кислоти
До розчину 3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-4-хлор-2-метилметилбензоату (8,38 г, 26,6 ммоль) в метилацетаті (50 мл, 26,6 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (4,74 г, 26,6 ммоль). Суміш нагрівали до 507С протягом
Зо однієї години. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і промивали 5095-им сульфітом натрію (Маг25Оз, 50 мл), водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл). Органічну фазу висушували в Мо5О» і концентрували до масла, яке очищали на колонці з силікагелем (120 г, 196-ий ЕТОАс в градієнті гексанів до 595 за 18 хвилин), отримуючи метиловий ефір 2-бромметил-3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-4-хлорбензойної кислоти в формі масла (9,53 г, 9195-ий вихід). Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 4: Отримання метилового ефіру 4-(4-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-5-хлор-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 2-(бромметил)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси )-4- хлорметилбензоату (9,5 г, 24,13 ммоль) в ацетонітрилі (90 мл) при температурі навколишнього середовища додавали (5)-4,5-діаміно-5-оксометилпентаноат гідрохлорид (5,22 г, 26,5 ммоль).
До суспензії повільно додавали М-етил-М-ізопропіллропан-2-амін (8,37 мл, 50,7 ммоль).
Суспензію нагрівали при 40"С протягом 24 годин. Розчинник випарювали, отримуючи жовте масло, яке перемішували в простому ефірі (150 мл) протягом ночі. Суспензію фільтрували і промивали додатковою кількістю простого діетилового ефіру (50 мл), отримуючи світло-жовту тверду речовину і фільтрат. Фільтрат промивали щін. НСІ (50 мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (80 мл), сольовим розчином (50 мл). Ефірну фазу упарювали, отримуючи метиловий ефір 4-(4-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-5-хлор-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- 4-карбамоїл-масляної кислоти в формі масла, 8,18 г, 7бос-ий сирий вихід. Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 5: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(5-хлор-4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл)-масляної кислоти
До оперемішуваного розчину /(5)-5-аміно-4-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-хлор-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (8,16 г, 18,50 ммоль) в ОМЕ (25 мл) і воді (10 мл) у ванні з льодом додавали карбонат калію (1,279 г, 925 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом однієї години. До коричневої суміші додавали ацетонітрил (15 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин. Розчинник випарювали. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем (МеОнН/СНесіг, градієнт від 0,595 до 895 за 60 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(5-хлор-4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл)у- масляної кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (4,62 г, 7695-ий вихід). Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 6: Отримання метилового ефіру 4-(4-(4-бромметил-бензилокси)-5-хлор-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти
Суміш 5-аміно-4-(5-хлор-4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-2-оксометилпентаноату (4,6 г, 14,08 ммоль), 1,4-біс(бромметил)бензолу (11,15 г, 42,2 ммоль) і карбонату калію (1,946 г, 14,08 ммоль) в ацетонітрилі (70 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин, потім нагрівали при 507С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, фільтрували і промивали ацетонітрилом, отримуючи гелеподібну тверду речовину білого кольору. Фільтрат очищали на колонці з силікагелем (МеонН/СНеаСіг) до твердої речовини білого кольору (1,17 г, 1695-ий вихід). Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 7: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-| 5-хлор-4-(4-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-масляної кислоти
До перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-5-хлор-1-оксоізоіндолін- 2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,436 г, 0,855 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі
Зо навколишнього середовища додавали морфолін (0,745 мл, 8,55 ммоль) і перемішували протягом однієї години. Розчинник випарювали, отримуючи масло, яке перемішували у воді (15 мл) і ЕЮАс (20 мл). Суміш промивали водою (2х30 мл), сольовим розчином (15 мл), висушували і концентрували, отримуючи прозоре масло (0,46 г, 10495-ий сирий вихід). Його використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 8: Отримання 3-(5-хлор-4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діону
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-( 5-хлор-4-(4--"морфолінометил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,44 г, 0,853 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0"С у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,192 г, 1,706 ммоль) і перемішували протягом 10 хвилин. Реакційну суміш швидко гасили тн. НСІ до рН -4 і нейтралізували насиченим
Мансо:з до рН -7. Суміш екстрагували ЕІОАс (2х30 мл), висушували і упарювали до твердої речовини білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем, отримуючи 3-(5-хлор-4-(4- морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (72 мг, 1795-ий вихід); Т. пл.: 224-226"С. ВЕРХ: Маїег5 Зутптеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (СНзСМ/0О,195 НзРох), 4,62 хв. (98,795). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,26- 2,46 (м, 5Н, СНН, СнНае, СНе»), 2,55-2,67 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,47 (с, 2Н, СН»), 3,52-3,62 (м, 4Н, СН», СНг»), 4,39-4,66 (м, 2Н, СНег), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,21 (с, 2Н,
СН»), 7,29-7,39 (м, 2Н, Ап), 7,41-7,53 (м, ЗН, Ап, 7,66 (д, 9-81 Гц, 1Н, Аг), 11,02 (с, 1Н, МН). 36
ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,30, 31,11, 45,79, 51,68, 53,14, 62,07, 66,17, 73,52, 118,96, 128,10, 128,95, 130,65, 132,74, 133,96, 135,16, 138,06, 149,42, 166,80, 170,69, 172,80, І С/М5 (Ма1)--484;
Обчислено для С2г5НгвМзО5СІ: С, 62,05; Н, 5,42; М, 8,68; СІ, 7,33, Знайдено: С, 61,93; Н, 5,42; М, 8,61; СІ, 7,22. 5.302 3-(5-МЕТИЛ-4--4А-МОРФОЛІН-4-ІЛМЕТИЛ-БЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о нн
М
М (Ф) м
Соло
Суміш 3-(5-хлор-4-(4--«морфолінометил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6- діону (0,2 г, 0,413 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (0,096 г, 0,083 ммоль) промивали азотом і додавали тетраметилстанан (0,114 мл, 0,827 ммоль) в толуолі (З мл) і ОМЕ (1 мл). Суміш нагрівали в мікрохвильовій ампулі на 2-5 мл до 130"С з 12:20 протягом 2 годин.
Суміш очищали препаративною ВЕРХ (вода/Месм, всі з 0,196 НСООН), отримуючи 3-|5-метил- 4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (66 мг, 2095-ий вихід); Т. пл. 232-234"С. ВЕРХ: УУаїегтв
Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за 5 хв., ізократичний при 70/30 за 5 хв. (СНз3СМ/0,19о НзРоОх), 4,78 хв. (96,395). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,90- 2,07 (м, ІН, СНН), 2,23-2,48 (м, 8Н, СНН, Сн», СН», СНз), 2,55-2,67 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,02 (м, 1Н, СНН), 3,42-3,50 (м, 2Н, СнНе), 3,52-3,66 (м, 4Н, СН», СН»), 4,35-4,64 (м, 2Н, СНа»), 5,01-5,19 (м,
ЗН, МОН, СнНае), 7,26-7,52 (м, 6Н, Аг), 11,00 (с, 1Н, МН). "30 ЯМР (ДМСО-ав) 5 16,47, 22,42, 31,18, 45,77, 51,55, 53,15, 62,13, 66,20, 72,82, 117,80, 127,97, 128,98, 131,30, 131,89, 133,74, 135,93, 137,80, 151,86, 167,74, 170,95, 172,90. | С/М5 т/з-464. Обчислено для С2вНгоМзОв: С, 67,37; Н, 6,31; М, 9,07. Знайдено: С, 67,07; Н, 6,24; М, 9,04. 5.303 /3-(4-(3-(МЕТИЛАМІНО)МЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-5-ІЛІМЕТОКСИ)-1-ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-
ІЛІПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо;
Х МН
НМ М о /
Ка х ) в)
Стадія 1: (5-«(«Трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)ізоксазол-3-іл)метанол
Боргідрид натрію (0,596 г, 15,77 ммоль) додавали до перемішуваної суміші 5-(трет- бутилдиметилсилілокси)метил)ізоксазол-З-етилкарбоксилату (4,5 г, 15,77 ммоль) в етанолі (25 мл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин.
Додавали воду (50 мл) і суміш упарювали, щоб видалити етанол. Водну фазу, яка залишилася, екстрагували ЕІАс (2х75 мл), і об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), висушували (Мо5О5) і упарювали, отримуючи 3,67 г безбарвного масла; "Н ЯМР (СОСіз») 8
Зо 0,12 (с, 6Н), 0,92 (с, 9Н), 4,70-4,82 (м, 4Н), 6,25 (с, 1Н).
Стадія 2: 3-(Бромметил)-5-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)ізоксазол
Розчин (5-(трет-бутилдиметилсилілокси)метил)ізоксазол-З-іл)уметанолу (3,47 г, 14,26 ммоль) в дихлорметані (25 мл) охолоджували до 0"С і додавали трифенілфосфін (4,11 г, 15,68 ммоль) і тетрабромід вуглецю (4,49 г, 13,54 ммоль). Через 2 години суміш упарювали під вакуумом, і залишок завантажували безпосередньо на колонку з силікагелем, працюючу з градієнтом гексани-етилацетат, і елюювали продукт в 5956-ому ЕАс. Продукт отримували як безбарвне масло, 3,7 г, при 8595-ому виході; "Н ЯМР (СОСІз) б 0,13 (с, 6Н), 0,93 (с, 9Н), 4,41 (с,
2Н), 4,77 (с, 2Н), 6,29 (с, 1Н).
Стадія 3: ((5-(«Гідроксиметил)ізоксазол-3-іл)уметил)метил)трет-бутилкарбамат 3-(Бромметил)-5-(трет-бутилдиметилсилілокси)метил)ізоксазол (3,7 г, 12,08 ммоль) розчиняли в 3395-ому (по вазі) розчині метиламіну в абсолютному етанолі (100 мл, 12,08 ммоль) (100 мл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години і потім упарювали досуха. Залишок розчиняли в ТНЕ і додавали ди-трет-бутил бікарбонат (5,80 г, 26,6 ммоль) і СІЕА (6,94 мл, 39,9 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Потім додавали 5 мл буферного розчину з рН 7 і 1М ТВАЕ в ТНЕ (20 мл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Потім суміш упарювали під вакуумом. Залишок розділяли між
КОС (75 мл) і водою (100 мл). Водну фазу екстрагували ЕОАс (75 мл), і об'єднані органічні шари промивали водою (2х100 мл) і сольовим розчином (100 мл), висушували (Мд5оО)») і упарювали. Цей сирий продукт використовували безпосередньо також на наступній стадії, без подальшої обробки або очищення.
Стадія 4: 5-аміно-4-(4-((3-(трет-бутоксикарбоніл)(метиламіно)метил)ізоксазол-5- іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат
Суміш 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіїндолін-2-іл)у-5--оксометилпентаноату (1,206 г, 413 ммоль) ї (5-(гідроксиметил)ізоксазол-3-іл)уметил(метил)трет-бутилкарбамату (1 г, 4,13 ммоль) охолоджували до 0"С. Додавали трифенілфосфін на полімерній підкладці, З ммоль/г (2,75 г, 8,26 ммоль), потім СІАО (1,625 мл, 8,26 ммоль). Ванні з льодом давали розтати, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш фільтрували, і фільтрат упарювали. Залишок розчиняли в Е(ОАс (100 мл) і промивали 1095-им водним розчином Ма»2бОз (2х100 мл) і водою (2х100 мл) і упарювали. Залишок хроматографували, використовуючи градієнт метиленхлорид-ацетонітрил, елююючи продукт при 70-8095 ацетонітрилу і отримуючи 0,50 г масла, при 2495-ому виході.
Стадія 5: 3-(4-((3-(Метиламіно)метил)ізоксазол-5-іл)метокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)піперидин-2,6-діон
Розчин 5-аміно-4-(4-((3-(трет-бутоксикарбоніл(метил)аміно)метил)ізоксазол-5-іл)метокси)- 1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,5 г, 0,968 ммоль) в ТНЕ (100 мл) охолоджували до 0"С і додавали трет-бутоксид калію (0,109 г, 0,968 ммоль). Перемішування здійснювали при цій температурі, починаючи в 1-14:00. Через 30 хвилин суміш гасили АСОН (5 мл) і потім розділяли між насиченим водним розчином МансСоОз (100 мл) і ЕЮАс (100 мл), і водну фазу екстрагували ЕОАс (100 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином
МансСоОз (100 мл), водою (100 мл) і сольовим розчином (100 мл), висушували (Мо95О») і упарювали, отримуючи 0,39 г масла. Залишок розчиняли в СНеосСі» (20 мл) при перемішуванні при температурі навколишнього середовища і додавали 2М НСІ в ЕБО (4 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Потім суміш розділяли між водою (50 мл) і СНеСі» (50 мл), і водну фазу підлуговували з використанням 10965- ого водного розчину карбонату натрію. Суміш екстрагували в ЕТАс (3х50 мл), і об'єднані екстракти висушували (Мо50О) і упарювали. Після висушування 160 мг були отримані як тверду речовину білого кольору, при 4395-ому виході; Т. пл. 220-222"С. ВЕРХ: М/аїег5 Х-Теїта, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 5/95-95/5 СНзСІМ-0,195 МНА(НСО») за 5 хв., потім 10 хв. 95/5 СНзЗСМ-
Ото МНА(НСО:»): 3,70 (10095). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,94-2,04 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,35-2,47 (м, 1Н), 2,58 (д, 9-17,8 Гц, 1Н), 2,82-3,00 (м, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 4,24 (д, 9-17,6 Гу, 1Н), 4,34-4,47 (м, 459-176 Гу, 1Н), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 7,30-7,44 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 1Н), 10,98 (с, 1Н). С ЯМР (ДМСО-дв) 5 22,33, 31,20, 35,23, 45,02, 45,54, 51,62, 60,72, 103,86, 115,07, 115,96, 129,87, 129,94, 133,50, 152,68, 162,90, 166,98, 167,82, 170,94, 172,80. Обчислено для С1і9Н2гОМа4О5-0,5 НгО: С, 58,0195; Н, 5,3895; М, 14,2495; Знайдено: С, 58,0095; Н, 5,209; М, 15,9095. 5.304 3-(1-ОКСО-4-((4-((4-(5--2-ОКСОГЕКСАГІДРО-1Н-ТІЄНОЇЗ,4-Д)ІМІДАЗОЛ-4-
ІЛ/ПЕНТАНОЇЛ)ПІПЕРАЗИН-1-ІЛІУМЕТИЛІУБЕНЗИЛІКСИ)ЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-
ДІОН
Ф) о о Н не у,
СС й щу 4 (6)
Стадія 1: Піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (0,6 г, 3,2 ммоль) і М, М-діїзопропілетиламін (9,6 мл, 3,2 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,7 г, 1,6 ммоль) в СНоСіг (60 мл). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш промивали водою (2х35 мл), сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, Зус-ий СНзОнН/СНеоСі» протягом 15 хвилин, потім до 595 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 1095 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи -4-(4-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіїндолін-4- ілокси)метил)бензил)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (0,7 г, 8395): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,38 (с, 9Н), 1,96-2,00 (м, 1Н), 2,28-2,32 (м, 4Н), 2,54-2,60 (м, 2Н), 2,87-2,93 (м, 1Н), 3,29-3,32 (м, 4Н), 3,48 (с, 2Н), 4,22-4,28 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,39-4,45 (д, 9-18 Гу, 1Н), 5,08-5,14 (дд, 9-6 і 12 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 7,31-7,51 (м, 7Н), 10,97 (с, 18); Зб ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 28,00, 31,16, 45,06, 51,55, 52,30, 61,59, 69,36, 78,68, 114,94, 115,20, 127,63, 128,94, 129,78, 129,92, 133,27, 135,28, 137,72, 153,46, 153,74, 167,99, 170,95, 172,81.
Стадія 2: 4АМ НСі/діоксан (1,7 мл, 6,8 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 4-(4-((2- (2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)бензил)піперазин-1-трет- бутилкарбоксилату (0,7 г, 1,3 ммоль) в 1,4-діоксане (10 мл) і СНоСі» (10 мл). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали 4М
НеСі/діоксан (1 мл) і суміш перемішували протягом ночі. Додавали простий ефір (20 мл), і тверду речовину збирали фільтрацією і висушували, отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-(піперазин-1- ілметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (0,7 г, 10095): "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,97- 2,01 (м, 1Н), 2,42-2,62 (м, 2Н), 2,86-2,98 (м, 1Н), 3,35-3,37 (м, 8Н), 4,25-4,А48 (м, 4Н), 5,09-5,15 (дд, 9-6 і 12 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 7,35-7,68 (м, 7Н), 9,62 (уш., 2Н), 10,98 (с, 1Н); Зб ЯМР (ДМСО- дв) 6 22,36, 31,16, 45,06, 47,35, 51,58, 59,00, 66,30, 69,00, 114,96, 115,35, 127,83, 129,83, 129,95, 131,50, 133,34, 139,00, 153,35, 167,94, 170,96, 172,81.
Стадія 3: 3-(1-оксо-4-(4-(піперазин-1-ілметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон (0,7 г, 1,3 ммоль) розчиняли в ОМЕ (10 мл). До цього розчину додавали триєтиламін (0,4 г, 4,0
Зо ммоль) і складний ефір біотину і М-гідроксисукциніміду (0,4 г, 1,3 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, і залишок розчиняли в СНесСіг (120 мл). Розчин СНоСі» промивали водою (2х40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, 3965 СНзОН/СНеоСіІ» протягом 10 хвилин, потім до 1095 за 10 хвилин і підтримували протягом 10 хвилин, потім до 1595 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи /3-(1-оксо-4-((4-((4-(5-(2-оксогексагідро-1Н-тієноЇ3,4-«|імідазол-4- іл)упентаноїл)піперазин-1-ілуметил)бензил)окси)ізоіїндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (0,5 г, 5595):
Т. пл. 168-1707С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,35-1,63 (м, 5Н), 1,98-2,09 (м, 1Н), 2,25-2,60 (м, 9Н), 2,82- 2,85 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 3,37-3,49 (м, 7Н), 4,11-4,45 (м, 4Н), 5,08-5,14 (дд, 9-6 і 15 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 7,32-7,51 (м, 7Н), 10,97 (с, 1Н); "30 ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 24,82, 28,06, 28,23, 31,16, 32,04, 40,93, 45,07, 51,56, 52,50, 52,90, 55,41, 59,13, 60,98, 61,52, 69,36, 114,97, 115,22, 127,64, 128,95, 129,93, 133,28, 135,33, 137,72, 153,48, 162,63, 167,99, 170,44, 170,96, 172,83; Обчислено для Сз5На2МеОв5--1,0 НгО; С, 60,68; Н, 6,40; М, 12,13, 5, 4,68,
Знайдено: С, 60,32; Н, 6,16; М, 11,68; 5, 5,28. 5.305 3-(4-((4-(БІС(3,3,3- ТРИ?ФТОРПРОПІЛІУАМІНСООУМЕТИЛІБЕНЗИЛІОКСИ)-1-
ОКСОІЗОІНДОЛІН-2-ІЛІУПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН оо) Н
М
СО»
У
С
Стадія 1: 5-аміно-4-(4-((4-(біс(3,3,3-трифторпропіл)аміно)метил)бензил)окси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат
До розчину 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (182 мг, 0,383 ммоль) в МесмМм (5 мл) додавали біс(3,3,3- трифторпропіл)амін (80 мг, 0,383 ммоль) і СІЕА (0,100 мл, 0,574 ммоль). Прозорий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин і потім при 707С протягом ночі. Через 24 години реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували у вакуумі, отримуючи Б-аміно-4-(4-((4-(біс(3,3,3- трифторпропіл)аміно)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноат в формі масла. Сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення, передбачаючи кількісне перетворення. І СМ5: МН-604, 9595 область при 240 нм.
Стадія 2: 3-(4-((4-(Біс(3,3,3-трифторпропіл)аміно)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)піперидин-2,6-діон
Сирий продукт, отриманий на Стадії 1, 5-аміно-4-(4-(4-((біс(3,3,3- трифторпропіл)аміно)метил)бензилокси )-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноат (231 мг, 0,383 ммоль), розчиняли в ОМЕ (5 мл). До розчину додавали безводний КгСОз (159 мг, 1,148 ммоль). Суміш перемішували протягом 20 годин при 85"С і потім давали стояти при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕАс (7150 мл) і промивали 1н. водним розчином Мансо»з (30 мл). Органічний шар промивали водою (30 мл) і сольовим розчином, висушували над Ма»5О»4 і концентрували у вакуумі, отримуючи жовто-коричневе масло. Це масло розчиняли в ОМЕ (7 мл) і очищали з використанням препаративної ВЕРХ із зворотною фазою. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, 3095-9595 МесмМ за 20 хвилин), і фракції збирали мас-тригером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, поки не отримували густу суспензію. Тверду речовину збирали на лійці зі спеченого скла, промивали додатковою кількістю води і висушували відсмоктування. Подальше висушування твердої речовини у вакуумній сушильній шафі при 60"С дало 3-(4-((4-(біс(3,3,3-
Зо трифторпропіл)аміно)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (57 мг, 2695-ий вихід): ВЕРХ: УМаїгег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 СНзСМ/0,195 НзРох, 3,77 хв. (99,995); Т. пл.: 107-1097С; "Н ЯМР (ДМСО- дв) б 1,88-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,49 (м, 5Н, СН», СН», СНН), 2,53-2,76 (м, 5Н, СН», СНе, СНН), 2,82-3,03 (м, 1Н, СНН), 3,63 (уш.с, 2Н, СН»), 4,26 (д, 9У-217,6 Гц, 1Н, СНН), 4,43 (д, 9-17,4 Гц, 1Н,
СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,41 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,60 (м, ЗН,
Аг), 10,96 (с, 1ТН, МН); "30 ЯМР (ДМСО-дв) б 22,33, 30,17 (кв, У-20,9 Гц, МО2), 31,16, 45,07, 45,39, 51,58, 56,40, 69,35, 115,01, 115,22, 127,58, 128,62, 128,68, 128,92, 129,76, 129,96, 133,30, 153,46, 167,97, 170,93, 172,80.
ССез при 30,17 м. ч. виявляється як дублет. СЕз не виявлений, можливо внаслідок розщеплення; СМ5: МН-572; Анал. обчислено для С27Нг7ЕРєМаО4-0,6 НгО: С, 55,69; Н, 4,88; М, 7,22; Знайдено: С, 55,72; Н, 4,83; М, 7,16. 5.306 /3-4--4--1Н-БЕНЗОІМІДАЗОЛ-2-ІЛ. СУЛЬФАНІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН як о вд
М (6) о
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,35 г, 0,790 ммоль) в СНоСі» додавали 1Н-бензо|д|імідазол-2-тіол (0,119 г, 0,790 ммоль) і СІРЕА (0,276 мл, 1,579 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційна суміш 7545-071-8 показала продукт і вихідний матеріал. До суміші додавали воду і СНоСі2, потім екстрагували. Органічний шар очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНоСіг і МеоН, отримуючи 3-4-(4-(1Н-бензоіїмідазол-2-іл сульфанілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,2 г, 4995). Температура плавлення: 160-162"С. |СМ5 т/е-513. ВЕРХ У/аїегв5 бЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0О,195 НзРОх в НгО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 7,02 хв. (9795), "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,81-2,03 (м, 1Н,
СНН), 2,26-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, ІН, СНН), 2,82-3,00 (м, ІН, СНН), 4,13-4,47 (м, 2Н,
СН»), 4,58 (с, 2Н, СН»), 5,09 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 7,04-7,18 (м, 2Н, Ап, 7,26-7,34 (м, 2Н, АЮ), 7,37-7,63 (м, 7Н, Аг), 10,95 (с, 1Н, МН), 12,56 (уш.с, ІН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-с6) б 22,30, 31,16, 34,75, 45,06, 51,55, 69,22, 114,88, 115,22, 127,86, 128,92, 129,77, 129,95, 133,28, 135,66, 137,57, 149,59, 153,41, 167,97, 170,92, 172,80, Обчислене для
СгвНгаМаО45, С: 6327905; Н: 4,5595; М: 10,5495; Знайдено: С: 62,9495; Н: 4,5995; М: 10,40965. 5.307 3-І4--4-ТЕТИЛ-(-2-ФЕНОКСІЕТИЛ)-АМІНО|Ї-МЕТИЛУБЕНЗИЛОКСИ)-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН о о нн
М о М ) м р о
До розчину 3-(4-(4--бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (0,358 г, 0,808 ммоль) в СНІСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали М-етил- 2-феноксіетанамін (0,160 г, 0,969 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,267 мл, 1,615 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом чотирьох годин. Розчинник випарювали, і до залишку додавали метиленхлорид (80 мл). Суміш промивали водою (2х50 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до масла, яке очищали на колонці з силікагелем (МеОН/СНеСІіг), отримуючи 3-
І4-(4-Четил-(2-феноксиетил)-аміно|-метил)-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,334 г, 7895-ий вихід); Т. пл.: 94-96760.
ВЕРХ: УМагег5 зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 на 5 хв. (СНзСМ/0,195 НзРох), 4,72 хв. (96,295). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,01 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН, СН), 1,91-2,05 (м, ІН, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,64 (м, ЗН,
СНН, Снае), 2,80 (т, 9-6,1 Гц, 2Н, СН»), 2,84-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,66 (с, 2Н, СНг), 4,03 (т, 9-61 Гц, 2Н, СНг), 4,19-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 6,84-6,95 (м,
ЗН, Аг), 7,21-7,29 (м, 2Н, Ап, 7,30-7,53 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). "30 ЯМР (ДМСО-ав) 5 11,81, 22,36, 31,20, 45,09, 47,42, 51,37, 51,58, 57,50, 65,95, 69,47, 114,38, 114,97, 115,20, 120,39, 127,59, 128,61, 129,40, 129,79, 129,94, 133,29, 135,00, 139,65, 153,51, 158,40, 168,01, 170,95, 172,82. ГС/М5 МН-528. Обчислено для СзіНззМзО5 (-0,1 НегО): С, 70,33; Н, 6,32; М, 7,94.
Знайдено: С, 70,10; Н, 6,22; М, 7,83. 5.308 3-4-(4--2-ДІЕТИЛАМІНО-ЕТИЛСУЛЬФАНІЛМЕТИЛ)-БЕНЗИЛОКСИ|-1-ОКСО-1,3-
ДИГІДРО-ІЗОІНДОЛ-2-ІЛІ-ПІПЕРИДИН-2,6-ДІОН
-Ф р) оо нн
З М
М (0) о)
У 20-мл сцинтиляційній ампулі 2-(діетиламіно)етантіол гідрохлорид (100 мг, 0,590 ммоль) додавали до розчину 3-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (200 мг, 0,451 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл, 96 ммоль). Всі тверді частинки розчинялися при перемішуванні. До суміші додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,197 мл, 1,128 ммоль), тетрабутиламонію бромід (29 мг, 0,09 ммоль), і жовтуватий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Сиру суміш упарювали до масла, яке очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи /3-14-І(4-(2-діетиламіно-етилсульфанілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілі-піперидин-2,б-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (69 мг, З09о-ий вихід); Т. пл.: 135-137"С. ВЕРХ (Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 2395/7795 МесСМ/0,195 НзРОз4): 3,99 хв. (96,495), ВЕРХ (І С5 град): 4,69 хв. (95,595). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,92 (т, 9у-7,2 Гц, 6Н, 2СН5), 1,91-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,40-2,48 (м, 5Н, СН», СНе, СНН), 2,52-2,64 (м, ЗН, СНН, СнНае), 2,83-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,76 (с, 2Н, СН»), 4,21-4,47 (м, ЗН, СН»), 5,11 (дд, У-5,2, 13,3 Гц, 1Н, МСН), 5,23 (с, 2Н, СнНае), 7,29-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,53 (м, ЗН, Аг), 8,21 (с, 1Н, МН). "С ЯМР (ДМСО-адв) 56 11,53, 22,38, 28,21, 31,20, 34,96, 45,09, 46,17, 51,58, 52,12, 69,33, 115,00, 115,23, 127,77, 128,90, 129,78, 129,95, 133,31, 135,10, 138,67, 153,46, 163,65 (від НСООН), 167,99, 170,95, 172,82.
ІГС/М5 т/е-496. Обчислено для С27НззМзО495: С, 65,43; Н, 6,71; М, 8,48. 5.309 ТЕСТИ 5.309.1 Тест Інгібування ТМЕс в ПРМВС
Одноядерні клітини людської периферичної крові (ПРВМСОС) від нормальних донорів отримували центрифугуванням в градієнті щільності з використанням РісоїїЇ Нурадие (Рпагтасіа, Різсаїамжау, МУ, США). Клітини культивували в КРМІ 1640 (І їе Тесппоїіодіе5, сгапа
Ісїапа, МУ, США), доповненої 1095 АВнсироватка людини (Сетіпі Віо-ргодисів, УУоодіапа, СА,
США), 2 мМ І -глутаміну, 100 Од/мл пеніциліну і 100 мкг/мл стрептоміцину (І Те Тесппоодієв).
РВМС (2х105 клітин) висівали в плоскодонні планшети для культури тканин Совіаг з 96 ямками (Согпіпд, МУ, США) в трьох екземплярах. Клітини стимулювали ЛПС (від ЗаЇІтопеїІа аропив єдиі, бідта кат. Мо І/-1887, (І оці5, МО, США) з кінцевою концентрацією 1 нг/мл за
Зо відсутності або в присутності сполук. Сполуки за винаходом розчиняли в ДМСО (5ідта), і подальше розбавлення здійснювали в культуральному середовищі безпосередньо перед використанням. Кінцева концентрація ДМСО у всіх тестах може становити приблизно 0,25905.
Сполуки додавали до клітин за 1 годину до стимуляції ЛПС. Клітини потім інкубували протягом 18-20 годин при 37"С в 595-ому СО», і супернатанти збирали, розбавляли культуральним середовищем і тестували відносно рівнів ТМЕсЯа за допомогою ЕГІЗА (Епдодеп, Бостон, МА,
США). ІСво обчислювали, використовуючи нелінійну регресію, сигмовидну криву доза-відповідь, обмежуючи вершину значенням 10095 і основу - значенням 095, допускаючи змінний нахил (СтарнРай Р'гізт х3.02). 5.309.2 Продукування ІІ -2 і МІР-За Т-клітинами
РВМС очищали від адгерентних моноцитів, вміщуючи їх103 РВМС в 10 мл повного середовища (АРМІ 1640, доповненого 1095 інактивованою високою температурою ембріональної бичачої сироватки, 2 мМ І-глутаміну, 100 Од/мл пеніциліну і 100 мкг/мл стрептоміцину) на 10 см в чашку для культури тканин, в інкубаторі з температурою 37"С, 5905
СО» протягом 30-60 хвилин. Чашку промивали середовищем, щоб видалити всі неадгерентні
РВМО. Т-клітини очищали негативним відбором, використовуючи наступне антитіло (Ріпагтіпдеп) і суміш ОСупареайа (Бупаї) для кожних 1х108 неадгерентних РВМС: 0,3 мл гранул овечого дО проти миші, 15 мкл анти-СО16, 15 мкл анти-СОЗ33, 15 мкл анти-СО56, 0,23 мл гранул анти-СО19, 0,23 мл гранул анти-НГ А клас ЇЇ і 56 мкл гранул анти-СО14. Клітини і суміш і гранули/антитіло центрифугували протягом 30-60 хвилин при 4"С. Очищені Т-клітини видаляли з гранул, використовуючи магніт ЮупаЇ. Типовий вихід становить приблизно 5095 Т-клітин, 87- 9595 203: на основі цитометрії потоку.
Зоо
Плоскодонні 96-ямкові планшети культури тканин покривали антитілом анти-СОЗ ОКТЗ в кількості 5 мкг/мл в РВ5, 100 мкл на ямку, інкубували при 37"С протягом 3-6 годин, потім промивали чотири рази повним середовищем 100 мкл/ямку безпосередньо перед додаванням
Т-клітин. Сполуки розбавляли в 20 разів в круглодонному 96-ямковому планшеті для культури тканин. Кінцеві концентрації складали від приблизно 10 мкМ до приблизно 0,00064 мкМ. 10 мМ сток-розчину сполук за винаходом розбавляли 1:50 в повному середовищі для першого 20х розбавлення 200 мкМ в 295-ому ДМСО і послідовно розбавляли 1:5 в 296-ому ДМСО. Сполуки додавали в 10 мкл в 200 мкл культури, отримуючи кінцеву концентрацію ДМСО 0,195. Культури інкубували при 37"С, 595 СО» протягом 2-3 днів, і супернатанти аналізували у відношенні І! -2 і
МІР-За за допомогою ЕГІБА (КЯО Зувзіетв). Рівні І/-2 і МІР-За піддавали нормалізації до кількості, продукованої в присутності деякої кількості сполуки за винаходом, і ЕСво обчислювали, використовуючи нелінійну регресію, сигмовидну криву доза-відповідь, обмежуючи вершину значенням 10095 і основу - значенням 095, допускаючи змінний нахил (СтарнРай Р'гізт х3.02). 5.309.3 Тест проліферації клітин
Лінії клітин (наприклад, Матама, МОТ2-5, ОТ-7 ії різні лінії клітин МН) отримували від
Оешвспе заттішипд моп Мікгоогдапізтеп ипа 2еїйкийигеп зтбН (Вгашпзспуеїд, Німеччина). Лінії клітин КО-1 отримували від Атегісап Туре Сийиге СоПесіоп (Мапабхза5, МА, США).
Проліферацію клітин, індикатором якої є включення ЗН-тимідину, вимірювали на всіх лініях клітин таким чином.
Клітини висівали в планшети з 96 ямками в щільності 6000 клітин на ямку в середовищі.
Клітини попередньо обробляли сполуками в кількості приблизно 100, 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001, 0,0001 і О мкМ в кінцевій концентрації ДМСО приблизно 0,2595, в трьох екземплярах при 37"С в зволоженому термостаті при 595 СО» протягом 72 годин. Один мікрокюрі ЗН-тимідину (Атег5Ппат) додавали в кожну ямку, і клітини знов інкубували при 377"С в зволоженому термостаті з 595 СО» протягом 6 годин. Клітини збирали на фільтрувальні пластини Опігікег
СРг/С (РегКіп ЕІтег), використовуючи клітинний харвестер (Тотіес), і планшетам давали висохти протягом ночі. Додавали Місгозсіпі 20 (РаскКага) (25 мкл/ямку), і планшети аналізували в
ТорСоципі МХТ (РасКага). Кожну ямку підраховували протягом однієї хвилини. Процент
Зо інгібування проліферації клітин обчислювали, усереднюючи всі З екз. і піддаючи нормалізації до контролю ДМСО (інгібування 095). Кожну сполуку перевіряли на кожній лінії клітин в трьох окремих експериментах. Кінцеві ІСво обчислювали, використовуючи нелінійну регресію, сигмовидну криву доза-відповідь, обмежуючи вершину значенням 10095 і основу - значенням 095, допускаючи змінний нахил (сгарпРаа Ргізт м3.02). 5.309.4 Імунопреципітація і імуноблотинг
Клітини (наприклад, різні лінії клітин МНІ) обробляли ДМСО або деякою кількістю сполуки за винаходом протягом 1 години, потім стимулювали за допомогою 10 Од/мл Еро (К80
Зузієтв5) протягом 30 хвилин. Отримували лізати клітин, і їх або піддавали імунопреципітації з рецептором Еро АБ, або відділяли негайно за допомогою 50О5-РАСЕ. Імуноблоти досліджували з АК, фосфо-АКІ (Зег473 або Тпг308), фосфо-сарі (У627), Сарії, ІН52, актином і ІВЕ-1 Арз і аналізували на приладі для формування зображень 5іогт 860, використовуючи програмне забезпечення ІтадеОниапі (МоїІесшаг бСупатісв). 5.309.5 Аналіз клітинного циклу
Клітини обробляли ДМСО або деякою кількістю сполуки за винаходом протягом ночі.
Фарбування пропідію йодидом для клітинного циклу здійснювали, використовуючи Сусіе ТЕ5Т
РІО (Весіоп ОБісКіпбоп) згідно з протоколом виготовлювача. Після фарбування клітини аналізували потоковим цитометром ЕАсСбсСаїйриг, використовуючи програмне забезпечення
МоанніІ т (Весюп ОісКіпзоп). 5.309.6 Аналіз апоптозу
Клітини обробляли ДМСО або деякою кількістю сполуки за винаходом в різні моменти часу, потім промивали миючим буфером анексин-м (ВО Віозсіепсе5). Клітини інкубували з анексин-У- зв'язувальним білком і пропідію йодидом (ВО Віобзсіепсе5) протягом 10 хвилин. Зразки аналізували, використовуючи цитометрію потоку. 5.309.7 Люциферазний Тест
Клітини МатаМма трансфікували 4 мкг АР1-люциферази (Зіга(адепе) в 1х105 клітин і З мкл реактиву Гіротесіатіпе 2000 (Іпмігодеп) згідно з інструкціями виготовлювача. Через шість годин після трансфекції клітини обробляли ДМСО або деякою кількістю сполуки за винаходом.
Люциферазну активність тестували, використовуючи буфер для лізису люциферази і субстрат (Рготеда), і вимірювали використанням люмінометра (Тигпег Оевідпв). 60 5.309.8 Інгібування ТМЕса
Використовуючи процедури, в основному подібні до приведених вище в Розділі 5.309.1, визначали значення ІСхво для деяких сполук за винаходом відносно інгібування ТМЕа.
Перевірені сполуки включають сполуки Прикладів 5.2, 5.6-5.24, 5.29-5.46, 5.48-5.69, 5.71-5.133, 5.136-5.143, 5.151-5.155, 5.158-5.188, 5.193-5.201, 5.207, 5.224-5.289, 5.293-5.296 і 5.299-5.308.
Певні значення ІСво складали від приблизно 0,02 нМ до приблизно 2 мкМ. Ці результати показують, що сполуки за винаходом можуть бути використані як інгібітори ТМЕа. 5.309.9 Продукція ІІ -2
Використовуючи процедури, в основному подібні до описаних вище в Розділі 5.309.2, також визначали значення ЕСвхо деяких сполук за винаходом відносно продукції 1-2. Перевірені сполуки включають сполуки Прикладів 5.2, 5.6-5.24, 5.30-5.46, 5.48-5.57, 5.59-5.69, 5.71-5.133, 5.136-5.137, 5.139-5.143, 5.151-5.188, 5.194-5.201, 5.207, 5.216-5.289, 5.293-5.296, 5.300 і 5.303- 5.308.
Певні значення ЕСзхо складали від приблизно 0,01 нМ до приблизно 1,4 мкМ. Ці результати показують, що сполуки за винаходом можуть бути використані як стимулятори продукції ІІ -2.
Варіанти здійснення, описані вище, служать тільки як приклади, і фахівцеві зрозуміло, що можливо, використовуючи звичайне експериментування, отримати численні еквіваленти специфічних сполук, матеріалів і процедур. Всі такі еквіваленти вважаються такими, що знаходяться в рамках заявленого об'єкта і охопленими прикладеною формулою винаходу.
Всі патенти, заявки на патент і публікації, згадані тут, повністю включені в даний опис.
Цитата або ідентифікація будь-якого посилання в цій заявці не означає, що таке посилання доступне як попередній рівень техніки для заявленого об'єкта. Повний об'єм винаходу може бути краще зрозумілий за допомогою прикладеної формули винаходу.

Claims (48)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування, контролю або профілактики захворювання або порушення, де захворювання або порушення являє собою рак, порушення, пов'язане з ангіогенезом, біль, дегенерацію жовтої плями або пов'язаний синдром, шкірне захворювання, легеневе порушення, пов'язане з азбестом порушення, паразитарне захворювання, імунодефіцитне порушення, Зо порушення ЦНС, пошкодження ЦНС, атеросклероз або пов'язане порушення, дисфункціональний сон або пов'язане порушення, інфекційне захворювання, гемоглобінопатію або пов'язане порушення або пов'язане з ТМЕо порушення, де спосіб включає введення пацієнту сполуки формули (І) (в) (в) вд М (в) Ї / х в? В о ва (І) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомера, де: Х означає С-О або СНе; В' означає -у-В3; В? означає Н або (С.-Св)алкіл; У означає 6-10-членний арил, гетероарил або гетероцикл, кожний з яких може бути необов'язково заміщений одним або більше галогенами; ВЗ означає: -(СНг)н-арил, -О-(СНео)н-арил або -(СНг)и-О-арил, в яких арил необов'язково заміщений одним або більше з наступних замісників: (С1-Св)алкіл, який сам необов'язково заміщений одним або більше галогенами; (Сі-Св)алкокси, який сам заміщений одним або більше галогенами; оксо; аміно; карбоксил; ціано; гідроксил; галоген; дейтерій; 6-10--ленний арил або гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше (С1-Св)алкілами, (Сі-Св)алкокси або галогенами; - СОМН»; або -С00-(С1-Св)алкіл, причому алкіл може бути необов'язково заміщений одним або БО більше галогенами; -(СНо)с-гетероцикл, -О-(СіНг)н-гетероцикл або -(СНг)-О-гетероцикл, причому гетероцикл необов'язково заміщений одним або більше з наступних замісників: (С--Св)алкіл, який сам необов'язково заміщений одним або більше галогенами; (С1-Св)алкокси, який сам заміщений одним або більше галогенами; оксо; аміно; карбоксил; ціано; гідроксил; галоген; дейтерій; 6-10- членний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше (С1- Св)алкілами, (Сі-Св)алкокси або галогенами; -«СОМН»:; або -СОО-(С1-Св)алкіл, причому алкіл може бути необов'язково заміщений одним або більше галогенами; або -(СНг)--гетероарил, -О-(СНг)-гетероарил або -(СНг)-О-гетероарил, причому гетероарил необов'язково заміщений одним або більше з наступних замісників: (С--Св)алкіл, який сам необов'язково заміщений одним або більше галогенами; (С1-Св)алкокси, який сам заміщений одним або більше галогенами; оксо; аміно; карбоксил; ціано; гідроксил; галоген; дейтерій; 6-10- членний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше (С1- Св)алкілами, (Сі-Св)алкокси або галогенами; -«СОМН»:; або -СОО-(С1-Св)алкіл, причому алкіл може бути необов'язково заміщений одним або більше галогенами; і п-0, 1, 2 або 3.
2. Спосіб за п. 1, в якому Х означає СН».
3. Спосіб за п. 1, в якому У означає феніл і ВЗ означає -(СНе)н-гетероцикл.
4. Спосіб за п. 1, в якому У означає гетероарил і ВЗ означає -(СНг)п-гетероцикл.
5. Спосіб за п. 1, в якому сполука являє собою: (в) |в) Ів) й З о; о 5 о М МН р о (в) М о Ів) М Ів) Ме Ів) |в) М о (в) ; о в; (в) Ге) ! Ів) (9) Ів) М (в) Ів) р М (9) ге) (9) з г 5 97775 о о і ) М щу МН М о о М о й Мн М (9) Ге! (9) (9) (в) (в) ! й З оо М СІ м М (о) й о 0 7 МН М (в) о (в) С о з о о 9773 о о МН См МН М Е М в) М (в) в) (в) з ЗОЗ под зи і р о оті. чо. ос о.
о. ад пуб. де. о пуб
Зо до. о сід о сир садно подео чадо.
"р 5-6 х Шк сс сло о ; й З (о) (в) У о о М В (в) н ле ме шк і З со Нас с, Ще м Ж 4 Х і ; вд н ах, и ї вда о о х о о с Соя іх со М Го) М о ве нео (9) (о) (в) ЕТ |в) в) соб Ж су Ме о Е М о Іо (в) о ; (9) ! З о о о о іх й- с Мен о М о не о о о
35, чн Фі адго- або ер" '
таб. о, Я,
с і У.
КО а о паФао-
ізваднй до до. тові.
Коен соя тові я саше. ва І с м доб о, щ меч во уст.
Е Е Е Е Й що А М оо (7 оо М со СА СОЯ М ів) Мне (в) о н--соон С що Фе і М МН о Мн ас (в о о Сіл ЩЕ М Мн М в) в) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер.
6. Спосіб за п. 5, де сполука являє собою: (6) С З оо Мн М Со (6) або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер.
7. Спосіб за п. 5, де сполука являє собою (6) С З оо Мн М КТ Н (6) або її фармацевтично прийнятну сіль.
8. Спосіб за п. 7, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідрохлоридну сіль.
9. Спосіб лікування, контролю або профілактики захворювання або порушення, де захворювання або порушення являє собою рак, порушення, пов'язане з ангіогенезом, біль, дегенерацію жовтої плями або пов'язаний синдром, шкірне захворювання, легеневе порушення, пов'язане з азбестом порушення, паразитарне захворювання, імунодефіцитне порушення, порушення ЦНС, пошкодження ЦНС, атеросклероз або пов'язане порушення, дисфункціональний сон або пов'язане порушення, інфекційне захворювання, гемоглобінопатію або пов'язане порушення або пов'язане з ТМЕо порушення, де спосіб включає введення пацієнту сполуки формули (І)
(в) (в) МН М (6) и (1) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомера, де: В? означає незаміщене 9-10-членне біциклічне кільце, яке являє собою бензотіазол, хінолін, ізохінолін, нафталін, 2,3-дигідро-1Н-інден, бензої|9|1,2,3|Ігриазол, імідазо(П1,2-а|піридин, бензофуран, 2,3-дигідробензофуран, бензотіофен, бензо|д|оксазол, ізоіїндолін або хроман; за умови, що, якщо біциклічне кільце являє собою бензофуран або бензотіофен, то кільце не зв'язане з ізоіндольним кільцем через положення 2.
10. Спосіб за п. 9, в якому сполука являє собою: о о о о МН МН М о М о зе 9 Ге) о ! |в) (в) МН МН - -ї- асо М ве С М У о о о о пі Мн дб Мн М (в) М (в) Я щу (в) (6) (о) Ге) ! (в) Ге) ! МН МН М (о) М (9) СТ СОЛО о о ци о о МН МН (в) ст 9 Ге) о ! в) (в) МН МН М (в) о М (в) М А о о З о о о о МН МН М (в) М (9) - | Й У о і | о М з
(в) (в) Мн М (6) (6) (6) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер.
11. Спосіб лікування, контролю або профілактики захворювання або порушення, де захворювання або порушення являє собою рак, порушення, пов'язане з ангіогенезом, біль, дегенерацію жовтої плями або пов'язаний синдром, шкірне захворювання, легеневе порушення, пов'язане з азбестом порушення, паразитарне захворювання, імунодефіцитне порушення, порушення ЦНС, пошкодження ЦНС, атеросклероз або пов'язане порушення, дисфункціональний сон або пов'язане порушення, інфекційне захворювання, гемоглобінопатію або пов'язане порушення або пов'язане з ТМЕса порушення, де спосіб включає введення пацієнту сполуки формули (ПП): (в) (в) МН 5 де в Є (6) УФ (1) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомера, де: Х означає СНе; В», Не ї ВД" означають, кожний незалежно, водень, галоген, нітро, карбамоїл, аміно, -502Н8, - СОМАУВо, -(Сі-Св)алкіл або -(С1-Св)алкокси, причому вказаний алкіл або алкокси може бути необов'язково заміщений одним або більше галогенами, аміно, гідроксилами або МА?В'Є; ВУ означає (С:-Св)алкіл, необов'язково заміщений (С:1-Св)алкілом або (Св-Сіо)арилом; аміно, необов'язково заміщений (Сі-Св)алкілом або (Свє-Сіо)дарилом; або 6-10--ленний гетероцикл, необов'язково заміщений (С1-Св)алкілом або (Св-Сіод)арилом; АВ? ї В? означають, кожний незалежно, водень, 6-10--ленний арил, -СОО-(С:-Св)алкіл, -(Со- Св)алкіл-СНО, -(Со-Св)алкіл-СООН, -(Со-Св)алкіл-МАУВ', -(Со-Св)алкіл-(5-10-членний гетероцикл), -(С1-Св)алкіл-ОН, -(С1-Св)алкіл-О-(Сі-Св)алкіл, (С1-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл; або В ї В'Є разом можуть утворювати необов'язково заміщене 5-6-ч-ленне кільце, що містить один або більше гетероатомів; і В" Її В'? означають, кожний незалежно, водень або (С.:-Св)алкіл; за умови, що всі ВР-В" не можуть бути воднем; і Ко) за умови, що, якщо один з ВР-В" означає водень і решта два з В»-В" обидва є хлором, тоді два атоми хлору не можуть бути в положеннях З і 4 фенільного кільця.
12. Спосіб за п. 11, в якому один з В»-В" означає водень і решта два з В»-В" означають, кожний незалежно, галоген, (С1-Св)алкокси або (С1-Св)алкіл.
13. Спосіб за п. 11, в якому два з В-В" означають водень і останній з ВЗ-В" означає галоген, (С1-Св)алкокси або (С.:-Св)алкіл.
14. Спосіб за п. 11, в якому сполука являє собою: в) (в) ів) (в) МН МН М (в) СІ М (в) СІ 99 ІФ: СІ , СІ ,
о о о о сі МН МН М (в) М (в) Фо г сі сі , сі , о о о 0 Ми Мн 1 М о М о дл ве о о в о о ооо чо о, о М о САМО ра й , оф о о о о МН МН с М (в) М о С ОА о о МН т н о о 5-0 бтдУ до (09. о (в) ! во о о о о М (в) І,е М о р о ее С сі , о о 29 Ас со м о М о не. МД о о | оо й М о М о о сі то 9 хро доо- Бе АС. сао су. Щ аб. де ї у С С дсоя 0 па а ли ССО. о | ооо
2 йде.
Яд. о ре 2 о о вд МН МН гу-йа бо о Сон і А а е773 он ! і нт (е) ГФ) р соя 7 нм" н цовно у во нео о о | Х ХХ о о о МН М МН о ге) н | М з сн, оо ре в! почово НИ Ойова.
М Ге) не о з Ге) не сн, ! (в) (в) (в) и вд 5 ж о в) з о ї" Моооси М й З (о) (в) й З (9) Го) М Мн М Мн М Ге) М (в о З ше о (9) (о) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер.
15. Спосіб лікування, контролю або профілактики захворювання або порушення, де захворювання або порушення являє собою рак, порушення, пов'язане з ангіогенезом, біль, дегенерацію жовтої плями або пов'язаний синдром, шкірне захворювання, легеневе порушення, пов'язане з азбестом порушення, паразитарне захворювання, імунодефіцитне порушення, порушення ЦНС, пошкодження ЦНС, атеросклероз або пов'язане порушення, дисфункціональний сон або пов'язане порушення, інфекційне захворювання, гемоглобінопатію або пов'язане порушення або пов'язане з ТМЕо порушення, де спосіб включає введення пацієнту сполуки формули (ІМ) в в' й З (в) (в) МН М У в" (6) (М) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомера, де: Х означає М або С; У означає СНо або СО; А" ї В" означають, кожний незалежно, водень, -(С1-Св)алкіл, -(Сі-Св)алкіл-(Сз-Св)циклоалкіл, - (Сі-Св)алкокси, -(Св-Стід)арил, -СО(С:-Св)алкіл, -«СО(Сз-Св)циклоалкіл, -СО(Св-Стіоддарил, -«СОФ(С1- Св)алкіл, галоген, гідроксил, оксо, 3-10--ленний гетероцикл, 6-10--ленний гетероарил, - МНОО(СІ-Св)алкіл, -«"«СНг)п-феніл, -505(С1-Св)алкіл, -5О2(Сз-Св)циклоалкіл, -5О2(Св-Сідарил або -МА"ЯВА"», причому алкільна, арильна або гетероарильна частина кожної з груп може бути необов'язково заміщена одним або більше галогенами, гідроксилами або -(С:-Св)алкокси; ВЗ означає водень або -(С:-Св)алкіл; В" ї В» означають, кожний незалежно, водень або -(С1-Св)алкіл; і п-0, 1, 2 або 3.
16. Спосіб за п. 15, в якому Х означає М.
17. Спосіб за п. 15, в якому У означає СН».
18. Спосіб за п. 15, в якому сполука являє собою: ва о М й З (о) (9) М (о) (в) і М С З МН М (в) 5 нео (в)
ОО ад в оре я сивая щу тщИ
ОО ад.
ФО лад.
Є щу чадо.
рок од» соро. об. од3 тету. мч і ФО о оф». сооу.
тоб. тдеб.
лі | оя и ше вже СА Ж й лад
М не сн, | 7 он - о о м МН ро осо М о не ; Ге) з ол 8 ії, он С о о о о М МН М МН М о М о не не не сн, ! ! 7 / ї 9920; М (в не й
НС. ло (є) ЗА ро м МН ово; 5 М о о о ; Е о о м МН Ме (в) Н (в)
яр в ве де.
здо. А ОО ой й У у олоадо од З: аб ад.
Ве Е оо и" со с М пен що; не шу (в) ве не з (о) М - (в) (в) М (в) не і Й Нас осн, о о с (в) (в) Ії М (в) " о (в) о з сн, г Ї М (в) СТ (о) (в) М (в) -0У с М 9 су М (в) п ' ме г з ша ЩІ М М (в) С оо ст оо М о М о не не
С ще чадо. о, сі -е з ; но ен о афео. се не о сб щу У о 00 лавою.
Е Е | й: (в) (о) М м МН С о о Н М (о) Фо не ; (о) Е о о М (в) не й й , й ак М Е З ААС погони о М в) М МН -5- о (е) ? (о) Й сі І Е (в) ге) () Ге) М МН М Мн М (в) М (о) не й не й , й , й ра -о Е бо М й З (о) (в) М М Мн С о о виш -- М (о) не й з о Ге) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер.
19. Спосіб за п. 18, де сполука являє собою: Е Й М С З (в) (в) МН М со о (в) або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер.
20. Спосіб лікування, контролю або профілактики захворювання або порушення, де захворювання або порушення являє собою рак, порушення, пов'язане з ангіогенезом, біль, дегенерацію жовтої плями або пов'язаний синдром, шкірне захворювання, легеневе порушення, пов'язане з азбестом порушення, паразитарне захворювання, імунодефіцитне порушення, порушення ЦНС, пошкодження ЦНС, атеросклероз або пов'язане порушення, дисфункціональний сон або пов'язане порушення, інфекційне захворювання, гемоглобінопатію або пов'язане порушення або пов'язане з ТМЕса порушення, де спосіб включає введення пацієнту сполуки, яка являє собою: (в) (в) МН в) (в) М о МН М (6) М (6) 5 (6) з з (о) (о) ! Мн о (в) М о МН М М (в) та (в) г (о) (в) о (о; МН (е) (с) 9773 п у, сен то МН Й М іФ) о ве шт о о ! |в) 9) м Мн У МН левом соус й КК (в) 5
ЗО оо Гоцозно Ф зо води
Ас. до. рани щи ве ще що МН 97 тм нм о о о о о о МН МН М о М о г --К о м о о | о о МН МН М о М о й М 5 4 о , М о о о о МН МН М Ге) М в) м--м -Т1 | -- о о о 0 МН МН СО о 5 Со М ,; о , ді ду 9) (в) 5 о о Соя АХАСО й й вич ве " й о І ' не шо р о о м не 55 ; оо ; о о Мн 29-05 дод о " й м - пе ух : н-сі ,
М в) хи М о не й го о лі Ж чо си де не с ; і щое вда Я - з ре А е ца 7 М ХХ із не м сн, вд о о М о Мн -5- (9) " (в) сн, ! М лй 9 (в) (в) Мн м МН М (в) М о не сн, ! оч ух МН М о о і н Б. М Мн М (в) о ве Е в ! в що й М лис, ту | шо ва Рем М М С аз о з Мн со сл шенО- не й г орех а щ- М М (в) не або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомера.
21. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому захворювання або порушення являє собою рак, де рак являє собою рак шкіри. 5
22. Спосіб за п. 21, де рак шкіри являє собою меланому.
23. Спосіб за п. 22, де меланома являє собою метастатичну меланому.
24. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому захворювання або порушення являє собою рак, де рак являє собою ректальну аденокарциному, неоперабельний колоректальний рак, метастатичний гепатоцелюлярний рак, перитонеальний рак, сосочковий серозний рак, неоперабельний гепатоцелюлярний рак, сосочковий рак щитовидної залози, фолікулярний рак щитовидної залози або медулярний рак щитовидної залози.
25. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому захворювання або порушення являє собою рак, де рак являє собою саркому Капоші, гінекологічну саркому, саркому м'яких тканин, резекційовану високоризикову саркому м'яких тканин або лейоміосаркому.
26. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому захворювання або порушення являє собою рак, де рак являє собою рак крові або рак кісткового мозку.
27. Спосіб за п. 26, де рак крові або рак кісткового мозку являє собою лейкоз або лімфому.
28. Спосіб за п. 27, де лейкоз являє собою хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлогенний лейкоз або гострий мієлобластний лейкоз.
29. Спосіб за п. 27, де лімфома являє собою лімфому Ходжкіна.
30. Спосіб за п. 27, де лімфома являє собою неходжкінську лімфому.
31. Спосіб за п. 30, де неходжкінська лімфома являє собою шкірну Т-клітинну лімфому, шкірну В-клітинну лімфому, дифузну велику В-клітинну лімфому, макроглобулінемію Вальденстрема, лімфому клітин мантії або фолікулярну лімфому.
32. Спосіб за п. 26, де рак крові або рак кісткового мозку являє собою множинну мієлому, тліючу мієлому або безболісну мієлому.
33. Спосіб за п. 26, де рак крові або рак кісткового мозку являє собою передраковий стан, вибраний з групи, яка складається з мієлодиспластичного синдрому і мієлопроліферативного захворювання.
34. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому захворювання або порушення являє собою пов'язане з небажаним ангіогенезом захворювання або порушення, де пов'язане з небажаним ангіогенезом захворювання або порушення являє собою запальне захворювання, аутоімунне захворювання, вірусне захворювання, генетичне захворювання, алергічне захворювання, бактеріальне захворювання, очне неоваскулярне захворювання, хоріоїдальне неоваскулярне Зо захворювання, неоваскулярне захворювання сітківки або рубеоз.
35. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому захворювання або порушення являє собою пов'язане з небажаним ангіогенезом захворювання або порушення, де пов'язане з небажаним ангіогенезом захворювання або порушення являє собою артрит, ендометріоз, хворобу Крона, серцеву недостатність, серцеву недостатність в опросуненій стадії, порушення нирок, ендотоксемію, синдром токсичного шоку, остеоартрит, реплікацію ретровірусів, виснаження, менінгіт, кремнеземіндукований фіброз, азбестіндукований фіброз, ветеринарне порушення, пов'язану зі злоякісним процесом гіперкальцемію, інсульт, циркуляторний шок, періодонтит, гінгівіт, макроцитарну анемію, рефрактерну анемію або синдром 5д-делеції.
36. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому захворювання або порушення являє собою біль, де біль являє собою ноцицептивний біль, нейропатичний біль, змішаний біль з ноцицептивного і нейропатичного болю, вісцеральний біль, мігрень, головний біль або післяопераційний біль.
37. Спосіб за п. 36, де ноцицептивний біль являє собою біль, пов'язаний з хімічними або термічними опіками, порізами шкіри, ударами шкіри, остеоартритом, ревматоїдним артритом, тендонітом, і міофасціальний біль.
38. Спосіб за п. 36, де нейропатичний біль являє собою комплексний регіонарний больовий синдром (СВРБ) типу І, САР5 типу ІЇ, рефлекторну симпатичну дистрофію (850), рефлекторну нейроваскулярну дистрофію, рефлекторну дистрофію, симпатичний больовий синдром, каузалгію, атрофію кісток Зудека, алгонейродистрофію, синдром плече-рука, посттравматичну дистрофію, невралгію трійчастого нерва, постгерпетичну невралгію, біль, пов'язаний з раком, фантомний біль в кінцівці, фіброміалгію, синдром хронічної втоми, біль при пошкодженні спинного мозку, центральний біль після інсульту, радикулопатію, діабетичну нейропатію, біль після інсульту або сифілітичну нейропатію.
39. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому захворювання або порушення являє собою дегенерацію жовтої плями або пов'язаний синдром, де дегенерація жовтої плями (МО) або пов'язаний синдром являє собою атрофічну (суху) МО, ексудативну (вологу) МО, вікову макулопатію (АВМ), хоріоїдальну неоваскуляризацію (СМУМ), відшаровування пігментного епітелію сітківки (РЕО) або атрофію пігментного епітелію сітківки (ВРЕ).
40. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому захворювання або порушення являє собою шкірне захворювання, де шкірне захворювання являє собою кератоз або його симптоми, інфекції, бо пов'язані з вірусом папіломи, миш'якові кератози, симптом Лезера-Трела, бородавчасту дискератому, пісповіавзів бв5ріпцоза, егуїпгоКегаїдептіа маїпабріїйв, фетальний іхтіоз (іхтіоз блазня), природжену вузлуватість пальців, меланоакантому шкіри, порокератоз, псоріаз, плоскоклітинний рак, конфлюентний і ретикулований папіломатоз, акрохордони, ороговіння шкіри, хворобу Каудена (синдром поліморфної гамартоми), папульозний дерматоз чорношкірих, епідермальний синдром невусу, звичайний іхтіоз, контагіозний молюск, ргигідо подиїагі5, чорний акантоз, вугри або зморшки.
41. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому захворювання або порушення являє собою легеневе порушення, де легеневе порушення являє собою первинну легеневу гіпертензію (РРН); вторинну легеневу гіпертензію; сімейну РРН; спорадичну РРН; прекапілярну легеневу гіпертензію; легеневу артеріальну гіпертензію; гіпертензію легеневої артерії; ідіопатичну легеневу гіпертензію: тромбічну легеневу артеріопатію; плексогенну легеневу артеріопатію; функціональні класи 1І-ЇМ легеневої гіпертензії; або легеневу гіпертензію, пов'язану з дисфункцією лівого шлуночка, захворюванням мітрального клапана, стенозуючим перикардитом, аортальним стенозом, кардіоміопатією, середостінним фіброзом, аномальним легеневим венозним дренажем, легеневим венооклюзійним захворюванням, колагенним васкулярним захворюванням, природженою вадою серця, вірусною інфекцією ВІЛ, природженою вадою серця, легеневою венозною гіпертензією, хронічним обструктивним захворюванням легень, інтерстиціальним захворюванням легень, порушенням дихання уві сні, порушенням, пов'язаним з альвеолярною гіповентиляцією, хронічним знаходженням на великій висоті, неонатальним захворюванням легень, альвеолярно-капілярною дисплазією, серповидноклітинним захворюванням, порушенням коагуляції, хронічною тромбоемболією, колагенозом, вовчаком, шистосоміазом, саркоїдозом або гемангіоматозом легеневих капілярів.
42. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому захворювання або порушення являє собою пов'язане з азбестом порушення, де пов'язане з азбестом порушення являє собою мезотеліому, азбестоз, злоякісну плевральну ефузію, доброякісну ексудативну ефузію, плевральні бляшки, плевральний кальциноз, дифузне плевральне нашарування, круглий ателектаз, фіброзні маси або рак легені.
43. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому захворювання або порушення являє собою паразитарне захворювання, де паразитарне захворювання являє собою малярію, бабезіоз, трипаносомоз, лейшманіоз, токсоплазмоз, менінгоенцефаліт, кератит, амебіаз, гіардіоз, криптоспоридіоз, ізоспоріаз, циклоспоріаз, мікроспоридіоз, аскаридоз, трихоцефальоз, анцилостоміаз, стронгілоїдоз, токсокаріоз, трихіноз, лімфатичний філяріатоз, онхоцерхоз, філяріоз, шистосомоз або дерматит, викликаний шистосомами тварин.
44. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому захворювання або порушення являє собою імунодефіцитне порушення, де імунодефіцитне порушення являє собою дефіцит аденозиндезамінази, дефіцит антитіл з нормальним або підвищеним дв, атаксію- телеангіектазію, синдром голих лімфоцитів, варіабельний некласифікований імунодефіцит, дефіцит Ід з гіпер-ІОМ, делеції важкого ланцюга Ід, дефіцит ІдА, імуннодефіцит з тимомою, ретикулярний дисгенез, синдром Незелофа, селективний дефіцит підкласу Ідс, транзиторну гіпогаммаглобулінемію новонароджених, синдром Віскотта-Олдріча, Х-зв'язану агаммаглобулінемію або Х-зв'язаний тяжкий комбінований імунодефіцит.
45. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому захворювання або порушення являє собою порушення ЦНС, де порушення ЦНС являє собою бічний аміотрофичний склероз, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, хворобу Гентінгтона, розсіяний склероз, синдром Туретта, делірій, короткостроковий розлад свідомості, амнестичний розлад або дискретні порушення пам'яті.
46. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому захворювання або порушення являє собою дисфункціональний сон або пов'язане порушення, де дисфункціональний сон або пов'язане порушення являє собою хропіння, апное уві сні, безсоння, нарколепсію, синдром неспокійних ніг, нічні кошмари, сомнамбулію, розлад харчової поведінки під час сну або дисфункціональні розлади сну, пов'язані з хронічними неврологічним або запальним станом.
47. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому захворювання або порушення являє собою гемоглобінопатію або пов'язане порушення, де гемоглобінопатія або пов'язане порушення являє собою гемоглобінопатію або серповидноклітинну анемію.
48. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, в якому захворювання або порушення являє собою пов'язане з ТМЕо порушення, де пов'язане з ТМЕо порушення являє собою ендотоксемію або синдром токсичного шоку; кахексію; респіраторний дистрес-синдром дорослих; артрит; гіперкальцемію; реакцію трансплантат проти хазяїна; малярію мозку; запалення; ріст пухлини; хронічне легеневе запальне захворювання; реперфузійне пошкодження; інфаркт міокарда; інсульт; бо циркуляторний шок; ревматоїдний артрит; хворобу Крона; ВІЛ-інфекцію; СНІД ревматоїдний спондиліт; остеоартрит; псоріатичний артрит; септичний шок; сепсис; ендотоксиновий шок;
захворювання трансплантат проти хазяїна; виснаження; неспецифічний виразковий коліт;
розсіяний склероз; системний червоний вовчак; вузлувату лепрозну еритему (ЕМІ) при лепрі;
гемодинамічний шок; постішемічне реперфузійне ушкодження; малярію; мікобактеріальну інфекцію; менінгіт; псоріаз; застійну серцеву недостатність; фіброзне захворювання; астму;
аутоїмунне захворювання; променеве ушкодження; гіпероксичне альвеолярне ушкодження;
вірусну інфекцію; вірусний кон'юнктивіт; або атопічний дерматит.
UAA201601384A 2010-02-11 2011-02-10 Способи лікування із застосуванням похідних арилметоксіізоіндоліну UA114856C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30361810P 2010-02-11 2010-02-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA114856C2 true UA114856C2 (uk) 2017-08-10

Family

ID=43708752

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201210643A UA115220C2 (uk) 2010-02-11 2011-02-10 Похідні арилметоксіізоіндоліну, композиція, яка їх містить, і їх застосування
UAA201601384A UA114856C2 (uk) 2010-02-11 2011-02-10 Способи лікування із застосуванням похідних арилметоксіізоіндоліну

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201210643A UA115220C2 (uk) 2010-02-11 2011-02-10 Похідні арилметоксіізоіндоліну, композиція, яка їх містить, і їх застосування

Country Status (32)

Country Link
US (8) US8518972B2 (uk)
EP (6) EP3202461B1 (uk)
JP (5) JP2013519675A (uk)
KR (2) KR101931468B1 (uk)
CN (2) CN102822165B (uk)
AR (1) AR081058A1 (uk)
AU (1) AU2011215877C1 (uk)
CA (1) CA2787823C (uk)
CO (1) CO6571916A2 (uk)
CR (1) CR20120414A (uk)
CY (3) CY1119177T1 (uk)
DK (3) DK2536706T3 (uk)
EC (1) ECSP12012098A (uk)
ES (5) ES2638517T3 (uk)
HR (3) HRP20171078T1 (uk)
HU (3) HUE042011T2 (uk)
IL (2) IL220992A (uk)
LT (3) LT2536706T (uk)
ME (2) ME02766B (uk)
MX (3) MX367522B (uk)
NI (1) NI201200132A (uk)
NZ (3) NZ717149A (uk)
PH (1) PH12014501082A1 (uk)
PL (3) PL3202461T3 (uk)
PT (3) PT2536706T (uk)
RS (3) RS59275B1 (uk)
RU (1) RU2567753C2 (uk)
SG (3) SG10201501062SA (uk)
SI (3) SI2536706T1 (uk)
TR (1) TR201903027T4 (uk)
UA (2) UA115220C2 (uk)
WO (1) WO2011100380A1 (uk)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010137547A1 (ja) 2009-05-25 2010-12-02 国立大学法人東京工業大学 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物
SI2536706T1 (sl) 2010-02-11 2017-10-30 Celgene Corporation Derivati arilmetoksi izoindolina in sestavki,ki jih vsebujejo ter metode uporabe le-teh
CA2867134C (en) 2011-03-28 2019-05-07 Sheila Dewitt 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
KR20140024914A (ko) 2011-04-29 2014-03-03 셀진 코포레이션 예측인자로 세레브론을 사용하는 암 및 염증성 질환의 치료를 위한 방법
JP6318152B2 (ja) 2012-06-29 2018-04-25 セルジーン コーポレイション セレブロン関連タンパク質を利用して薬物効能を決定する方法
US20150038511A1 (en) * 2012-08-09 2015-02-05 Celgene Corporation Treatment of immune-related and inflammatory diseases
US20140343058A1 (en) * 2012-08-09 2014-11-20 Celgene Corporation Treatment of systemic lupus erythematosus
TWI653977B (zh) * 2012-08-09 2019-03-21 美商西建公司 利用３－（４－（（４－（嗎啉基甲基）苄基）氧基）－１－氧異吲哚啉－２－基）六氫吡啶－２，６－二酮治療癌症之方法
AU2013299559B2 (en) 2012-08-09 2017-08-17 Celgene Corporation Processes for the preparation of (S)-3-4-((4-(morpholinomethyl) benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable forms thereof
PL2882441T3 (pl) * 2012-08-09 2020-09-21 Celgene Corporation Leczenie chorób immunologicznych i zapalnych
UA114521C2 (uk) 2012-08-09 2017-06-26 Селджин Корпорейшн Солі і тверді форми (s)-3-(4-((4-морфолінометил)-бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діону і композиції, які їх включають, і способи їхнього застосування
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
JP6306592B2 (ja) 2012-09-10 2018-04-04 セルジーン コーポレイション 局所進行乳癌を治療するための方法
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
AU2014205043B2 (en) 2013-01-14 2018-10-04 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
US9695145B2 (en) 2013-01-22 2017-07-04 Celgene Corporation Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4- morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof
US9290475B2 (en) 2013-03-14 2016-03-22 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
CN105518018B (zh) 2013-03-15 2020-04-03 细胞基因公司 修饰的t淋巴细胞
EP2986318A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer
UA117141C2 (uk) 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
US20160313300A1 (en) 2013-12-06 2016-10-27 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy for the treatment of diffuse large b-cell lymphoma, multiple myeloma, and myeloid cancers
JP6778114B2 (ja) * 2014-04-14 2020-10-28 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法
TWI745271B (zh) 2014-05-19 2021-11-11 美商西建公司 全身紅斑性狼瘡之治療
EP3160486B1 (en) 2014-06-27 2020-11-18 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases
US10316030B2 (en) 2014-08-07 2019-06-11 Calithera Biosciences, Inc. Crystal forms of glutaminase inhibitors
PL3182996T3 (pl) 2014-08-22 2023-04-17 Celgene Corporation Sposoby leczenia szpiczaka mnogiego związkami immunomodulującymi w kombinacji z przeciwciałami
US10017492B2 (en) * 2014-10-30 2018-07-10 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Isoindoline derivative, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
KR20220029783A (ko) 2015-01-20 2022-03-08 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
EP3302482A4 (en) 2015-06-05 2018-12-19 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
EP3325482B1 (en) * 2015-07-21 2020-06-24 ImmunoGen, Inc. Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
WO2017054739A1 (zh) * 2015-09-29 2017-04-06 康朴生物医药技术（上海）有限公司 一种药物组合物及其应用
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
WO2017176958A1 (en) * 2016-04-06 2017-10-12 The Regents Of The University Of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
BR112018070859A2 (pt) * 2016-04-12 2019-02-05 Univ Michigan Regents degradantes da proteína de bet
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
PL3660004T3 (pl) * 2016-10-11 2023-10-02 Arvinas Operations, Inc. Związki i sposoby do ukierunkowanej degradacji receptora androgenowego
CA3041840A1 (en) * 2016-10-28 2018-05-03 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating ezh2-mediated cancer
JP7286539B2 (ja) 2016-11-01 2023-06-05 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド タウタンパク質標的化ｐｒｏｔａｃ、および関連使用方法
CN110167964B (zh) 2016-11-02 2023-12-01 百时美施贵宝公司 组合用于治疗多发性骨髓瘤的针对bcma和cd3的双特异性抗体和免疫药物
RU2750484C2 (ru) 2016-12-01 2021-06-28 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Производные тетрагидронафталина и тетрагидроизохинолина в качестве разрушителей эстрогенового рецептора
US11541051B2 (en) 2016-12-08 2023-01-03 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating CDK4/6-mediated cancer
JP7048106B2 (ja) * 2016-12-16 2022-04-05 カンプ・バイオファーマスーティカルズ、リミテッド 組み合わせ、その用途及び処置方法
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
CN110741004B (zh) 2016-12-23 2023-10-17 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的化合物和方法
CN110753693A (zh) 2016-12-23 2020-02-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 Egfr蛋白水解靶向嵌合分子和相关使用方法
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
MX2019008934A (es) 2017-01-26 2019-11-05 Arvinas Operations Inc Moduladores de la proteolisis del receptor de estrogeno y métodos asociados de uso,.
WO2018140671A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Celgene Corporation 3-(1-oxo-4-((4-((3-oxomorpholino) methyl)benzyl)oxy)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and isotopologues thereof
JP2020510632A (ja) 2017-02-03 2020-04-09 セルジーン コーポレイション セレブロンに対する小分子の親和性の測定方法
KR102125661B1 (ko) 2017-02-13 2020-06-22 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법
CN108929307A (zh) 2017-05-22 2018-12-04 苏州偶领生物医药有限公司 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
TWI791552B (zh) * 2017-07-10 2023-02-11 美商西建公司 抗增生化合物及其使用方法
AU2018321548B2 (en) 2017-08-21 2023-03-09 Celgene Corporation Processes for preparation of (S)-tert-butyl 4,5-diamino-5-oxopentanoate
US10513515B2 (en) * 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
EP3684767B1 (en) 2017-09-22 2024-04-24 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
CA3076476A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
AU2018362046B2 (en) 2017-11-06 2023-04-13 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
EP3710443A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
AU2018372211B2 (en) 2017-11-24 2023-02-02 Jubilant Episcribe LLC, Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
CN111655685B (zh) 2018-01-25 2023-11-17 藤本株式会社 噻吩衍生物及其用途
JP2021512153A (ja) 2018-01-26 2021-05-13 イエール ユニバーシティ タンパク質分解のイミド系モジュレーターおよび使用方法
JP2021514193A (ja) 2018-02-21 2021-06-10 セルジーン コーポレイション Ｂｃｍａ結合抗体及びその使用
CN112154146A (zh) 2018-03-06 2020-12-29 西奈山伊坎医学院 丝氨酸苏氨酸激酶(akt)降解/破坏化合物和使用方法
SG11202008950PA (en) 2018-03-13 2020-10-29 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
KR20230130752A (ko) 2018-04-04 2023-09-12 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해 조절제 및 연관된 사용 방법
ES2959622T3 (es) 2018-04-23 2024-02-27 Celgene Corp Compuestos de 4-aminoisoindolina-1,3-diona sustituidos y su uso para tratar el linfoma
BR122022012697B1 (pt) * 2018-07-10 2023-04-04 Novartis Ag Usos de derivados de 3-(5-hidróxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona, e kit
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CA3106239A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Biotheryx, Inc. Bifunctional compounds as cdk modulators
JP7297053B2 (ja) 2018-08-20 2023-06-23 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解
EP3848363B1 (en) * 2018-09-07 2023-07-19 Medshine Discovery Inc. Tricyclic substituted piperidine dione compound
KR20210069085A (ko) 2018-09-30 2021-06-10 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 이소인돌린계 화합물, 이의 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
EP3860610A4 (en) 2018-10-01 2022-06-15 Celgene Corporation POLYTHERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP2022512971A (ja) 2018-11-08 2022-02-07 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 処置およびｔ細胞調節のための方法および併用
US20230045737A1 (en) * 2018-12-05 2023-02-09 Vividion Therapeutics, Inc. Substituted isoindolinones as modulators of cereblon-mediated neo-substrate recruitment
US20220041578A1 (en) * 2018-12-06 2022-02-10 Shanghai Institute Of Meteria Medica, Chinese Academy Of Sciences Isoindoline compound, and preparation method, pharmaceutical composition, and application of isoindoline compound
SG11202107413YA (en) 2019-01-09 2021-08-30 Celgene Corp Antiproliferative compounds and second active agents for use in treating multiple myeloma
AU2020206692A1 (en) * 2019-01-09 2021-07-29 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same
WO2020146463A1 (en) 2019-01-09 2020-07-16 Celgene Corporation Solid forms comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and salts thereof, and compositions comprising and methods of using the same
AR119715A1 (es) * 2019-04-12 2022-01-05 Celgene Corp Métodos para tratar linfoma no hodgkin con el uso de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolin-1,3-diona
US11912699B2 (en) 2019-07-17 2024-02-27 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated
JP2022554351A (ja) 2019-11-05 2022-12-28 セルジーン コーポレイション 抗ｂｃｍａキメラ抗原受容体の使用法
JP2022554353A (ja) 2019-11-07 2022-12-28 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｔ細胞療法と（ｓ）－３－［４－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオンとの併用
JP2023504143A (ja) 2019-11-27 2023-02-01 キャプター セラピューティクス エス．エー． セレブロンに結合するピペリジン－２，６－ジオン誘導体、及びその使用方法
EP4065571A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Captor Therapeutics S.A. Piperidine-2, 6-dione derivatives which bind to cereblon, and methods of use thereof
JP2023505150A (ja) 2019-12-02 2023-02-08 セルジーン コーポレーション がんの処置のための治療法
CA3164202A1 (en) 2019-12-12 2021-06-17 Accutar Biotechnology Inc. Novel chroman derivatives having estrogen receptor degradation activity and uses thereof
EP4076520A4 (en) * 2019-12-17 2024-03-27 Kymera Therapeutics Inc IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
CN114828959B (zh) * 2019-12-18 2024-04-02 诺华股份有限公司 3-(5-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
EP4077309A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2021133886A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Accutar Biotechnology Combinations of estrogen receptor degraders and cyclin-dependent kinase inhibitors for treating cancer
BR112022014020A2 (pt) 2020-01-20 2022-10-11 Kangpu Biopharmaceuticals Ltd Derivado de isoindolina e composição farmacêutica e uso do mesmo
KR20220145366A (ko) * 2020-02-25 2022-10-28 상하이테크 유니버시티 글루타르이미드 골격을 기초로 하는 화합물 및 그 응용
US11897930B2 (en) 2020-04-28 2024-02-13 Anwita Biosciences, Inc. Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications
KR20230007384A (ko) 2020-04-30 2023-01-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치료 방법
BR112022026090A2 (pt) 2020-06-25 2023-01-17 Celgene Corp Métodos para tratar câncer com terapias de combinação
CN113896711A (zh) * 2020-07-06 2022-01-07 北京诺诚健华医药科技有限公司 杂环类免疫调节剂
US20230257366A1 (en) 2020-07-20 2023-08-17 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Sulfur-containing isoindoline derivative, and preparation method therefor and medical use thereof
EP4188373A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Captor Therapeutics S.A. Low molecular weight protein degraders and their applications
US20230310478A1 (en) * 2020-09-02 2023-10-05 Ann And Robert H. Lurie Children's Hospital Of Chicago Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension and cancer
US20230364230A1 (en) 2020-09-11 2023-11-16 Engmab Sàrl Combination therapy for cancer
WO2022066580A1 (en) * 2020-09-23 2022-03-31 Kinnate Biopharma Inc. Raf degrading compounds
KR20230079171A (ko) * 2020-10-02 2023-06-05 셀진 코포레이션 전신 홍반성 루푸스의 치료 방법 및 치료법에 대한 임상적 민감도의 예측인자로서의 바이오마커의 용도
US20230398149A1 (en) 2020-11-04 2023-12-14 Celgene Corporation Car t cell therapy in patients who have had prior anti-cancer alkylator therapy
CN112174976A (zh) * 2020-11-19 2021-01-05 江西中医药大学 从水芹菜中分离的二苯并呋喃型木脂素及其方法和在抗痛风性关节炎上的用途
WO2022146151A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Captor Therapeutics S.A. Novel compounds which bind to cereblon, and methods of use thereof
WO2022148358A1 (zh) * 2021-01-05 2022-07-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环基取代的环己二酰亚胺衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2024504932A (ja) 2021-01-13 2024-02-02 モンテ ローザ セラピューティクス， インコーポレイテッド イソインドリノン化合物
UY39671A (es) * 2021-03-15 2022-10-31 Novartis Ag Derivados de pirazolopiridina y sus usos.
EP4313300A1 (en) * 2021-03-31 2024-02-07 Duke Street Bio Limited Pharmaceutical compound
WO2022255889A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Compounds which bind to cereblon, and use thereof
WO2022255890A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Compounds which bind to cereblon, and use thereof
CN115504963A (zh) * 2021-06-22 2022-12-23 苏州开拓药业股份有限公司 一种c-Myc蛋白降解剂
WO2023025136A1 (zh) * 2021-08-27 2023-03-02 杭州格博生物医药有限公司 异吲哚啉酮化合物及其用途
TW202340167A (zh) * 2022-01-19 2023-10-16 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 含硫異吲哚啉類衍生物的晶型
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023220641A2 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to t cell therapy and production of same
CN115160211B (zh) * 2022-06-23 2023-11-03 温州大学 一种异吲哚啉酮类化合物的绿色合成方法
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
WO2024064646A1 (en) 2022-09-20 2024-03-28 Celgene Corporation Salts and solid forms of (s)- or racemic 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and methods of using the same

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4421865A (en) * 1981-06-08 1983-12-20 Standard Oil Company (Sohio) Selective hydrogen-deuterium interchange using ion exchange resins
US5001116A (en) 1982-12-20 1991-03-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US4994443A (en) 1982-12-20 1991-02-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5149820A (en) * 1987-03-11 1992-09-22 Norsk Hydro A.S. Deuterated compounds
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
WO1994007498A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-14 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pharmaceutical composition for inhibiting tumor necrosis factor production
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
WO1995003009A1 (en) 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
WO1995003807A1 (en) 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
IT1274549B (it) 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US5800819A (en) 1996-01-25 1998-09-01 National Institute For Pharmaceutical Research And Development Federal Ministry Of Science And Technology Piper guineense, pterocarpus osun, eugenia caryophyllata, and sorghum bicolor extracts for treating sickle cell disease
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
EP2070920B8 (en) 1996-07-24 2011-04-27 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing TNF alpha levels
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
PT839525E (pt) 1996-10-31 2004-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao prolongada
WO1998027980A2 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
CN100390163C (zh) 1998-03-16 2008-05-28 赛尔金有限公司 2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-异二氢吲哚衍生物、其制法及其作为炎性细胞因子抑制剂的用途
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6015803A (en) 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
EP1182681B1 (en) 2000-08-23 2006-03-01 General Electric Company Injection molded ceramic metal halide arc tube having non-tapered end
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
CN1511420A (zh) 2001-11-09 2004-07-07 松下电器产业株式会社 运动图像编码方法和装置
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
NZ549175A (en) 2002-05-17 2007-12-21 Celgene Corp Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
JP4943845B2 (ja) * 2003-09-17 2012-05-30 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンティッド バイ ザ セクレタリー オブ ザ デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ サリドマイド類似体
US20050100529A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
CN101966183A (zh) 2003-12-02 2011-02-09 细胞基因公司 用于治疗和控制血红蛋白病和贫血病的方法和组合物
US20050143344A1 (en) 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
EP1737453A4 (en) 2004-03-22 2008-11-26 Celgene Corp METHOD FOR THE USE OF IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF FOR THE TREATMENT AND SUPPLY OF SKIN DISEASES OR DISORDERS
US20050222209A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
JP2007533761A (ja) 2004-04-23 2007-11-22 セルジーン・コーポレーション 肺高血圧症を治療し管理するための、免疫調節性化合物の使用方法及び免疫調節性化合物を含む組成物
EP1746995A4 (en) 2004-05-05 2010-03-31 Celgene Corp METHOD OF USE AND COMPOSITIONS COMPRISING IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF MYELOPROLIFERATIVE DISEASES
JP4943327B2 (ja) * 2004-07-16 2012-05-30 シェーリング コーポレイション 炎症性障害の処置のためのヒダントイン誘導体
US7405237B2 (en) 2004-07-28 2008-07-29 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of their use
US7244759B2 (en) 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
BRPI0514865A (pt) 2004-09-03 2008-06-24 Celgene Corp processo para preparar um composto
WO2006053160A2 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of parasitic diseases
AU2005309733A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
AU2005311888A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Celgene Corporation Compositions comprising immunomodulatory compounds and the use thereof for the treatment of immunodeficiency disorders
CN102643267B (zh) 2005-06-30 2015-09-16 细胞基因公司 4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮化合物的制备方法
MX2008002765A (es) * 2005-08-31 2008-04-07 Celgene Corp Compuestos de isoindol-imida y composiciones que la comprenden y metodos para usar los mismos.
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
NZ575689A (en) 2006-09-15 2011-12-22 Celgene Corp N-methylaminomethyl isoindole compounds and compositions comprising and methods of using the same
US20110184025A1 (en) 2006-10-19 2011-07-28 Hensel Jennifer L Methods and Compositions Using Immunomodulatory Compounds for the Treatment and Management of Spirochete and Other Obligate Intracellular Bacterial Diseases
NZ599199A (en) * 2007-03-20 2013-10-25 Celgene Corp 4'-o-substituted isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
SI2536706T1 (sl) * 2010-02-11 2017-10-30 Celgene Corporation Derivati arilmetoksi izoindolina in sestavki,ki jih vsebujejo ter metode uporabe le-teh
WO2012027065A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Celgene Corporation Combination therapy for treatment of disease
JP2013543009A (ja) 2010-11-18 2013-11-28 デューテリア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ３−ジュウテロ−ポマリドマイド
WO2012079022A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
CA2867134C (en) 2011-03-28 2019-05-07 Sheila Dewitt 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
JP6318152B2 (ja) 2012-06-29 2018-04-25 セルジーン コーポレイション セレブロン関連タンパク質を利用して薬物効能を決定する方法
PL2882441T3 (pl) 2012-08-09 2020-09-21 Celgene Corporation Leczenie chorób immunologicznych i zapalnych
TWI653977B (zh) 2012-08-09 2019-03-21 美商西建公司 利用３－（４－（（４－（嗎啉基甲基）苄基）氧基）－１－氧異吲哚啉－２－基）六氫吡啶－２，６－二酮治療癌症之方法
UA114521C2 (uk) 2012-08-09 2017-06-26 Селджин Корпорейшн Солі і тверді форми (s)-3-(4-((4-морфолінометил)-бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діону і композиції, які їх включають, і способи їхнього застосування
US20150038511A1 (en) 2012-08-09 2015-02-05 Celgene Corporation Treatment of immune-related and inflammatory diseases
AU2013299559B2 (en) 2012-08-09 2017-08-17 Celgene Corporation Processes for the preparation of (S)-3-4-((4-(morpholinomethyl) benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable forms thereof
US20140343058A1 (en) 2012-08-09 2014-11-20 Celgene Corporation Treatment of systemic lupus erythematosus
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
JP6306592B2 (ja) 2012-09-10 2018-04-04 セルジーン コーポレイション 局所進行乳癌を治療するための方法
US9695145B2 (en) 2013-01-22 2017-07-04 Celgene Corporation Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4- morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN105050624A (zh) 2013-03-14 2015-11-11 细胞基因公司 利用阿普斯特来治疗银屑病关节炎的方法
EP2986318A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer
UA117141C2 (uk) 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
US20160313300A1 (en) 2013-12-06 2016-10-27 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy for the treatment of diffuse large b-cell lymphoma, multiple myeloma, and myeloid cancers
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
TWI745271B (zh) 2014-05-19 2021-11-11 美商西建公司 全身紅斑性狼瘡之治療
EP3160486B1 (en) 2014-06-27 2020-11-18 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases
WO2016025686A1 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Celgene Corporation Dosage titration of apremilast for the treatment of diseases ameliorated by pde4 inhibition
JP2017533727A (ja) 2014-10-13 2017-11-16 セルジーン コーポレイション 固形腫瘍の治療方法及び免疫調節療法への臨床的感度の予測因子としてのバイオマーカーの使用
US10017492B2 (en) 2014-10-30 2018-07-10 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Isoindoline derivative, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
US9717745B2 (en) 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases

Also Published As

Publication number Publication date
PH12014501082B1 (en) 2015-09-28
ES2713482T3 (es) 2019-05-22
PT3202460T (pt) 2019-08-05
NZ700054A (en) 2016-03-31
HUE033009T2 (en) 2017-11-28
SG183257A1 (en) 2012-09-27
EP2536706B1 (en) 2017-06-14
CN102822165B (zh) 2015-02-25
US20200231567A1 (en) 2020-07-23
IL248843A0 (en) 2017-01-31
EP3202461B1 (en) 2018-12-26
JP2016172746A (ja) 2016-09-29
CY1119177T1 (el) 2018-02-14
JP6215976B2 (ja) 2017-10-18
JP2017031165A (ja) 2017-02-09
CN104693193A (zh) 2015-06-10
US20110196150A1 (en) 2011-08-11
IL248843B (en) 2019-12-31
SG10201501062SA (en) 2015-04-29
SG10202012179RA (en) 2021-01-28
RU2567753C2 (ru) 2015-11-10
PL2536706T3 (pl) 2017-10-31
MX2012009237A (es) 2012-08-23
IL220992A (en) 2016-11-30
CY1121729T1 (el) 2020-07-31
SI3202460T1 (sl) 2019-10-30
AU2011215877B2 (en) 2013-11-07
PT3202461T (pt) 2019-03-19
EP3202460B1 (en) 2019-06-12
PL3202460T3 (pl) 2019-12-31
MX367522B (es) 2019-08-26
EP4289838A2 (en) 2023-12-13
ECSP12012098A (es) 2012-10-30
NZ601289A (en) 2014-10-31
ME02766B (me) 2018-01-20
CA2787823A1 (en) 2011-08-18
US20160159772A1 (en) 2016-06-09
ME03441B (me) 2020-01-20
US8518972B2 (en) 2013-08-27
CR20120414A (es) 2012-10-31
US10189814B2 (en) 2019-01-29
CN104693193B (zh) 2018-09-18
RS59275B1 (sr) 2019-10-31
PT2536706T (pt) 2017-07-20
WO2011100380A1 (en) 2011-08-18
NZ717149A (en) 2017-06-30
EP3599236B1 (en) 2023-08-23
ES2730763T3 (es) 2019-11-12
US20180037567A1 (en) 2018-02-08
US10669257B2 (en) 2020-06-02
EP3202461A1 (en) 2017-08-09
US20160159768A1 (en) 2016-06-09
EP3599236A1 (en) 2020-01-29
MX337169B (es) 2016-02-16
NI201200132A (es) 2013-04-22
HRP20191312T1 (hr) 2019-10-18
US9822094B2 (en) 2017-11-21
JP2013519675A (ja) 2013-05-30
JP2017200944A (ja) 2017-11-09
HUE044652T2 (hu) 2019-11-28
CO6571916A2 (es) 2012-11-30
EP3106460B1 (en) 2019-04-10
LT3202461T (lt) 2019-04-25
ES2738776T3 (es) 2020-01-27
US9309219B2 (en) 2016-04-12
JP6270944B2 (ja) 2018-01-31
KR20180000338A (ko) 2018-01-02
EP3106460A1 (en) 2016-12-21
KR20130010888A (ko) 2013-01-29
UA115220C2 (uk) 2017-10-10
CY1121858T1 (el) 2020-10-14
RU2012138709A (ru) 2014-03-20
TR201903027T4 (tr) 2019-03-21
DK3202460T3 (da) 2019-07-29
HRP20171078T1 (hr) 2017-10-06
US9828361B2 (en) 2017-11-28
US11414399B2 (en) 2022-08-16
EP4289838A3 (en) 2024-03-13
CN102822165A (zh) 2012-12-12
LT3202460T (lt) 2019-10-10
RS56232B1 (sr) 2017-11-30
PL3202461T3 (pl) 2019-07-31
KR101931468B1 (ko) 2018-12-20
DK3202461T3 (en) 2019-03-18
HRP20190368T1 (hr) 2019-04-19
HUE042011T2 (hu) 2019-06-28
RS58523B1 (sr) 2019-04-30
US20190135780A1 (en) 2019-05-09
US20130324518A1 (en) 2013-12-05
AU2011215877C1 (en) 2017-01-19
EP2536706A1 (en) 2012-12-26
EP3202460A1 (en) 2017-08-09
KR101812356B1 (ko) 2017-12-26
SI2536706T1 (sl) 2017-10-30
LT2536706T (lt) 2017-10-25
CA2787823C (en) 2018-04-10
US20220411402A1 (en) 2022-12-29
JP2016106106A (ja) 2016-06-16
DK2536706T3 (en) 2017-08-14
ES2638517T3 (es) 2017-10-23
AU2011215877A1 (en) 2012-08-16
PH12014501082A1 (en) 2015-09-28
AR081058A1 (es) 2012-06-06
ES2956743T3 (es) 2023-12-27
SI3202461T1 (sl) 2019-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11414399B2 (en) Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
JP2012507541A (ja) 癌の治療に使用するためのイソインドリン化合物
AU2016203826B2 (en) Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
AU2013245487B2 (en) Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same