TR201903027T4 - Arilmetoksi izoindolin türevleri ve bunları içeren kompozisyonlar ve bunları kullanma yöntemleri. - Google Patents

Abstract

Burada formül (IV)?e göre bir bileşik: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvatı ya da stereoizomeri sağlanmaktadır, burada X, Y, R11, R12 ve R13 burada tarif edildiği gibidir. Ayrıca, burada tarif edildiği şekilde çeşitli hastalıkların ve bozuklukların tedavisi, yönetimi ya da önlenmesi için bir yöntemde kullanım için buluşa göre bir bileşik ya da farmasötik kompozisyon sağlanmaktadır.

Description

TARIFNAME ARILMETOKSI IZOINDOLIN TÜREVLERI VE BUNLARI IÇEREN KOMPOZISYONLAR VE BUNLARI KULLANMA YÖNTEMLERI 1. ALAN Burada 4'-arilmet0ksi izoindolin türevleri saglanmaktadir. Bilesikleri ihtiva eden farmasötik kompozisyonlar ve bilesikler ve kompozisyonlari kullanarak çesitli bozukluklarin tedavisi, önlenmesi ve yönetimi için yöntemler de açiklanmaktadir. 2. ARKAPLAN 2.1 KANSER VE DIGER HASTALIKLARIN PATOBIYOLOJISI Kanser, aslinda belirli bir normal dokudan türetilen anormal hücrelerin sayisindaki artis, anormal hücreler tarafindan bitisik dokularin isgali ya da kötü huylu hücrelerin bölgesel lenf dügümlerine ya da uzak noktalara lenfatik sistem ya da kan araciligiyla yayilmasi (metastaz) ile karakterizedir. Klinik veriler ve moleküler biyolojik çalismalar, kanserin, belirli kosullar altinda neoplaziye ilerleyebilecek küçük preneoplastik degisiklikler ile baslayan çok asamali bir süreç oldugunu göstermektedir. Neoplastik lezyon, klonal olarak evrimlesebilir ve özellikle neoplastik hücrelerin konagin bagisiklik sisteminin gözetiminde kaçabildigi kosullar altinda yayilma, çogalma, metastaz ve heterojenlik için giderek artan bir kabiliyet gösterir, Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, Teknik literatürde tarif edilen çok sayida kanser çesidi bulunmaktadir. Örnekler, akciger, kolon, rektum, prostat, meme, beyin ve bagirsak kanserlerini içerir. Genel popülasyon yaslandikça ve yeni kanserlerin yayilmasi ve savunmasiz popülasyonlarin (ör.

AIDS enfeksiyonuna sahip ya da günes isigina asiri maruz kalan kisiler) artmasi ile kanser insidansi artmaya devam etmektedir. Bununla birlikte kanser tedavisi için seçenekler sinirlidir. Örnegin kan kanserlerinde (Ör. multipl miyelom), özellikle geleneksel kemoterapi basarisiz oldugunda ve kemik iligi nakli seçenek olmadiginda çok az tedavi seçenegi bulunmaktadir. Dolayisiyla, kanser hastalarinin tedavisinde kullanilabilecek yöntemler ve kompozisyonlar için büyük bir talep vardir.

Pek çok kanser türü, anjiyojenez olarak bilinen bir süreç olan yeni kan damarlarinin olusumu ile iliskilendirilmektedir. Tümörün neden oldugu anjiyojenezde rol oynayan mekanizmalardan bazilari açiklanmistir. Bu mekanizmalar arasindan en dogrudan, tümör hücreleri tarafindan anjiyojenik özelliklere sahip sitokinlerin salgilanmasidir. Bu sitokinlere örnekler, asidik ve bazik fibroblastik çogalma faktörü (a,b-FGF), anjiyogenin, vasküler endotel çogalma faktörü (VEGF), ve TNF-oi'dir. Alternatif olarak, tümör hücreleri, proteazlarin üretimi ve bazi sitokinlerin saklandigi hücre disi matrisin kirilimi ile anjiyoj enik peptitleri serbest birakabilir (ör. b-FGF). Anjiyojenez ayrica, dolayli olarak enflamatuar hücreler (özellikle makrofajlar) ve bunlarin anjiyojenik sitokinleri salgilamasi (Ör. TNF-oi, b-FGF) ile de tesvik edilebilir. Çesitli diger hastaliklar ve bozukluklar da anjiyojenez ile iliskilendirilmis ya da karakterize edilmistir. Örnegin, artmis ya da düzenlenmeyen anjiyojenez, hiçbir sinirlama olmaksizin oküler neovasküler hastaliklar, koroidal neovasküler hastaliklar, retinal neovasküler hastaliklar, rubeoz (açi neovaskülarizasyonu), viral hastaliklar, genetik hastaliklar, enflamatuar hastaliklar, alerjik hastaliklar ve otoimmün hastaliklar da dahil olmak üzere çok sayida hastalik ve durumda rol oynainaktadir. Bu hastaliklar ve durumlara örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, diyabetik retinopati, prematür retinopati, kornea] greft reddi, neovasküler glokom, retrolental fibroplazi, artrit ve proliferatif vitreoretinopatidir.

Bu çerçevede, anjiyojenezi kontrol edebilen ya da TNF-oi dahil belirli sitokinlerin üretimini inhibe edebilen, bilesikler, çesitli hastaliklar ve kosullarin tedavisi ve 2.2 KANSER TEDAVI YÖNTEMLERI Mevcut kanser tedavileri, bire hastada neoplastik hücreleri ortadaii kaldirmak için cerrahi, keinoterapi, horinon tedavisi ve/veya radyasyoii tedavisini içerebilir (Bkz., ör., Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubeiistein and Federiiian, eds., Chapter 12, Section IV).

Yakin zamanda kanser tedavisi ayrica biyolojik tedavi ta da immünoterapiyi de içermistir.

Bu yaklasimlarin tümü, hasta için önemli sakincalara sahiptir. Cerrahi, hastanin yasi ya da saglik durumu nedeniyle kontraendike olabilir ya da hasta tarafindan kabul edilemez olabilir.

Ek olarak, cerrahi neoplastik dokuyu tam olarak çikaramayabilir. Radyasyon tedavisi, yalnizca neoplastik doku normal dokuya göre radyasyona daha büyük bir hassasiyet sagladigi takdirde etkilidir. Radyasyon tedavisi ayrica ciddi yan etkilere neden olabilir.

Hormon tedavisi tek ajan olarak nadiren verilir. Hormonal tedavisinin etkili olabilmesine karsin, bu siklikla diger tedavilerin kanser hücrelerinin çogunlugunu ortadan kaldirmasi sonrasinda kanserin nüksetmesini önlemek ya da geciktirmek için kullanilir. Biyolojik tedaviler ve immünoterapiler sayi olarak sinirlidir ve döküntü ya da sislikler, ates, titreme ve halsizlik gibi grip benzeri semptomlar, sindirim sistemi sorunlari ya da alerjik sorunlar gibi yan etkilere neden olabilmektedir.

Kemoterapi ile ilgili olarak, kanser tedavisi için elde bulunan çesitli kemoterapik ajanlar bulunmaktadir. Çogu kanser kemoterapi ajani, DNA sentezini dogrudan ya da deoksiribonükleotid trifosfat öncüllerinin biyosentezini engelleyerek DNA replikasyonunu ve es zamanli hücre bölünmesini engelleyerek dolayli olarak önler. Gilman ve ark., Goodmaii aiid Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraW Hill, New York). Çesitli kemoterapi ajanlarinin varligina karsin, kemoterapinin pek çok sakincasi Kemoterapi ajanlarinin neredeyse tamami toksiktir ve kemoterapi, ciddi bulanti, kemik iligi baskilanmasi, ve bagisiklik sisteminin baskilanmasi da dahil olmak üzere ciddi ve siklikla tehlikeli yan etkilere neden olur. Ek olarak, kemoterapi ajanlarinin kombinasyonlarinin uygulanmasi ile dahi, pek çok tümör hücresi kemoterapi ajanlarina dirençlidir ya da direnç kazanir. Aslinda, tedavi protokolünde kullanilan kemoterapi ajanlarina dirençli bu hücreler, bu ajanlar, tedavide kullanilan ilaçlardan farkli bir mekanizma ile etkilerini gösterseler dahi diger ilaçlara karsi direnç göstermektedir. Bu olay, pleyotropik ilaç ya da çoklu ilaç direnci olarak adlandirilir. Ilaç direnci nedeniyle, pek çok kanser türü standart keinoterapi tedavi protokollerine dirençlidir ya da direnç kazanir.

Istenmeyen anjiyojenez ile iliskilendirilen ya da karakterize edilen diger hastaliklar ya da durumlarin tedavisi de zordur. Bununla birlikte, protamin, hepain ve steroidler gibi bazi bilesiklerin, belirli hastaliklarin tedavisinde yarari oldugu ileri sürülmüstür. Taylor ve ark., Halen, kanser ve cerrahi, radyasyon tedavisi, kemoterapi ve hormon tedavisi gibi standart tedavilere dirençli hastaliklar da dahil olinak üzere diger hastalik ve durumlarin tedavisi, önlenmesi ve yönetimi ve ayni zamanda geleneksel tedaviler ile iliskilendirilen toksisiteler ve/veya yan etkilerden kaçinmak için güvenilir ve etkili yöntemlere gereksinim 3. ÖZET Burada talep edildigi sekilde 4'-arilmet0ksi izoindolin bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, solvatlari (ör. hidratlari) ya da stereoizomerleri saglanmaktadir.

Ayrica, çesitli hastaliklarin ya da bozukluklarin tedavisi ve yönetimi için yöntemlerde kullanim amaciyla mevcut bulusun bilesikleri ya da kompozisyonlari saglanmaktadir.

Yöntemler, bu sekilde bir tedavi ya da yönetime gereksinim duyan bir hastaya, burada saglanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati ya da stereoizomerinin uygulanmasini ihtiva etmektedir.

Ayrica, ilgili engellemeye gereksinim duyan bir hastaya, burada saglanan bir bilesigin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati ya da stereoizomerinin profilaktik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren çesitli hastalik ve bozukluklarin engellenmesine yönelik yöntemlerde kullanjim için mevcut bulusa göre bilesikler ya da kompozisyonlar saglanmaktadir.

Ayrica burada, burada saglanan bir bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati ya da stereoizomerini içeren farmasötik kompozisyonlar, tek ünite dozaj formlari, dozlama rejimleri ve kitleri saglanmaktadir. 4. AYRINTILI TARIF Bir yapida talep edildigi sekilde izoindolin bilesikleri ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, solvatlar ve stereoizomerler saglanmistir.

Bir diger yapida, ilgili tedavi ya da engellemeye gereksinim duyan bir hastaya, burada saglanan bir bilesigin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati ya da stereoizomerinin terapötik ya da profilaktik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini ihtiva eden çesitli hastalik ve bozukluklarin tedavisi, önlenmesi ya da yönetimine yönelik yöntemlerde kullanjim için mevcut bulusa göre bilesikler ya da kompozisyonlar saglanmaktadir. Hastaliklar ve bozukluklara örnekler burada tarif edilmistir.

Diger yapilarda, burada saglanan bir bilesik ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, solVati ya da stereoizomeri, baska bir ilaç ya da tedavi ile kombinasyon halinde ("ikinci etkin madde") uygulanmaktadir. Ikinci etkin maddeler, örnekleri burada saglanan küçük molekülleri ve büyük molekülleri (ör. proteinler ve antikorlar) ve kök hücreleri içerebilir.

Burada saglanan bilesiklerin uygulanmasi ile kombinasyon halinde kullanilabilecek yöntemler ya da tedaviler, hiçbir sinirlama olmaksizin cerrahi, kan transtîizyonu, immünoterapi, biyolojik tedavi, radyasyon tedavisi, halen burada tarif edilen çesitli bozukluklarin tedavisi, önlenmesi ve yönetimi için kullanilan diger ilaca dayali olmayan tedavileri içermektedir.

Ayrica, burada saglanan kullanimlarda kullanilabilecek farmasötik kompozisyonlar (ör. tekli birim dozaj formlari) saglanmistir. Bir yapida, farmasötik kompozisyonlar, burada saglanan bir bilesik ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, solvati ya da stereoizomerini ve istege bagli olarak ikinci bir etkin maddeyi içerir. 4.1 BILESIKLER Burada fonnül (IV)'e göre bir bilesik: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati ya da stereoizomeri saglanmistir, ve burada: X, N ya da C`dir; Y, CH2 ya da C = Osdir; R” ve R12”den her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -(Ci-C6)alkil, -CO(C3-C(,)sikloalkil, -CO(C6-Cio)aril, -COO(Ci-C6)alkil, halojen, hidroksil, okso, 3 ila 10 üyeli heterosikle, 6 ila 10 üyeli heteroaril, -NHCO(Ci-C6)alkil, -(CH2)n-fenil, -soi(Ci-C,)aikii, -SOz(C3-C6)sikloalkil, -SOg(C6-Cio)aril ya da -NR'4R'5°tir, burada, gruplardan her birisinin alkil, aril ya da heteroaril bölümü, istege bagli olarak bir ya da daha fazla halojen, hidroksil ya da -(Ci-C6)alkoksi ile ikame edilebilir; R”, hidrojen ya da -(Ci-C6)alkildir; R14 ve Rls'ten her biri bagimsiz olarak hidrojen ya da -(C1-C6)alkildir; ve n, 0, 1, 2 ya da 37tür.

Bir yapida, X, N'dur. Bir diger yapida, X, C'dir.

Bir yapida, Y, CHz'dir. Bir diger yapida, Y, C : O'dur.

Bir yapida, R”, hidrojendir. Diger bir yapida, R”, -(Ci-C6)alkildir. Diger bir yapida, R”, -(Ci-C6)alkil-(C3-C6)sikloalkildir. Diger bir yapida, Rl 1, -(C1-C6)alkoksidir. Diger bir yapida, R”, -(C6-Cio)arildir. Diger bir yapida, R”, -CO(C1-C6)alkildir. Diger bir yapida, R”, -CO(C3-C6)sikloalkildir. Diger bir yapida, R”, -CO(C6-Cio)arildir. Diger bir yapida, R”, -COO(Ci-C6)alkildir. Diger bir yapida, R”, halojendir. Diger bir yapida, R”, hidroksildir. Diger bir yapida, R”, oksodur. Diger bir yapida, R”, 3 ila 10 üyeli heterosikledir. Diger bir yapida, R”, 6 ila 10 üyeli heteroarildir. Diger bir yapida, R”, -SOZ(Ci-C6)alkildir. Diger bir yapida, R' ', -S02(C3-C6)sik10alkildir. Diger bir yapida, R1 1, -SOz(C6-Cio)arildir. Diger bir yapida, R”, -NR'4R'5”tir. Diger bir yapida, R' liiii alkil, aril ya da heteroaril bölümü, bir ya da daha fazla halojen, hidroksil ve/veya -(C1-C(,)alk0ksi ile ikame edilmistir.

Bir yapida, R”, hidrojendir. Diger bir yapida, RU, -(Ci-C6)alkildir. Diger bir yapida, R”, -(Ci-C6)alkil-(C3-C6)sikloalkildir. Diger bir yapida, R”, -(Ci-C6)alk0ksidir. Diger bir yapida, Riz, -(C6-Cio)arildir. Diger bir yapida, RIZ, -CO(Ci-C5)alkildir. Diger bir yapida, Riz, -CO(C3-C6)sikloalkildir. Diger bir yapida, RIZ, -CO(C6-C10)arildir. Diger bir yapida, R”, -COO(Ci-C6)alkildir. Diger bir yapida, R”, halojendir. Diger bir yapida, R'Z, hidroksildir. Diger bir yapida, RIZ, oksodur. Diger bir yapida, R”, 3 ila 10 üyeli heterosikledir. Diger bir yapida, R”, 6 ila 10 üyeli heteroarildir. Diger bir yapida, R”, -NHCO(Ci-C6)alkildir. Diger bir yapida, R”, -(CH2)n-fenildir. Diger bir yapida, R'Z, -SOZ(Ci-C6)alkildir. Diger bir yapida, R”, -SO2(C3-C6)sikloalkildir. Diger bir yapida, R”, -SOZ(C6-Cio)arildir. Diger bir yapida, R”, _NR'4R'5~iir. Diger bir yapida, R'2*in alkil, arii ya da heteroaril bölümü, bir ya da daha fazla halojen, hidroksil ve/veya -(C1-C6)alk0ksi ile ikame edilmistir.

Bir yapida, R”, hidrojendir. Diger bir yapida, R”, -(Ci-C6)alkildir.

Bir yapida, R”, hidrojendir. Diger bir yapida, R”, -(Ci-C6)alkildir.

Bir yapida, R'5, h,dr0jendir. Diger bir yapida, RIS, -(C i-C6)alkildir.

Bir yapida, n, 0°dir. Diger bir yapida, n, 1°dir. Diger bir yapida, n, 2`dir. Diger bir yapida, n, 3,tür.

Bir yapida, yukarida tanimlandigi sekilde X, Y, RH-RI5 ve n°nin herhangi bir kombinasyonundan ortaya çikan bilesikler saglanmistir. ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati ya da stereoizomeri.

Burada kullanildigi anlamda, aksi belirtilmedikçe, "farmasötik olarak kabul edilebilir tuz," inorganik asitler ve organik asitler de dahil olmak üzere farmasötik olarak kabul edilebilir toksik olmayan asitlerden elde edilen tuzlara atifta bulunmaktadir. Uygun toksik olmayan asitler, hiçbir sinirlama olmaksizin asetik, aljinik, antranilik, benzensülfonik, benzoik, kamforsülfonik, sitrik, etensülfonik, formik, fumarik, furoik, glukonik, glutamik, glukuronik, galakturonik, glisidik, hidrobromik, hidroklorik, izetiyonik, laktik, malik, mandelik, metansülfonik, musik, nitrik, pamoik, pantotenik, fenilasetik, propiyonik, fosforik, salisilik, stearik, suksinik, sülfürik, tartarik asit, p-toluensülfonik asit ve benzerlerini de içeren toksik olmayan inorganik ve organik asitleri içerir. Bir yapida, uygun asitler, hidroklorik, hidrobromik, fosforik ve sülfürik asitlerdir.

Burada kullanildigi haliyle, aksi belirtilmedikçe, "solvat" terimi, ayrica non-kovalent moleküller arasi güçler ile baglanmis bir stokiyometrik ya da stokiyometrik olinayan bir çözücü miktarini da içerir. Çözücü su oldugunda, solvat bir hidrat olur.

Burada kullanildigi haliyle ve aksi belirtilmedikçe, "ön ilaç" terimi, bir bilesigin, bilesigi vermek üzere hidrolize olabilen, okside olabilen ya da baska sekilde biyolojik kosullar altinda (in Vivo ya da in vitro) reaksiyona girebilen bir türevi anlamina gelmektedir. Ön ilaçlara örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, biyohidrolize olabilen amidler, biyohidrolize olabileii esterler, biyohidrolize olabileii karbamatlar, biyohidrolize olabilen karbonatlar, biyohidrolize olabilen üreidler ve biyohidrolize olabilen fosfat analoglari gibi biyohidrolize olabilen kisimlar da dahil olmak üzere blesikleri içerir.. Ön ilaçlara diger örnekler, -NO, -NOZ, -ONO, ya da -ON02 gruplarini içeren bilesikleri içerir. Ön ilaçlar, Wolff ed., 5th ed. 1995), ve Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985) içinde anlatilan yöntemler gibi teknikte iyi bilinen yöntemler ile hazirlanabilirler.

Burada kullanildigi sekilde ve aksi belirtilmedikçe, "biyohidrolize olabilen karbainat," fosfat," 1) bilesigin biyolojik aktivitesine müdahale etmeyen, ancak bu bilesige in vivo olarak, alim, etki süresi ya da etki baslama süresi gibi avantajlar saglayan, ya da 2) biyolojik olarak inaktif olan ancak in vivo olarak biyolojik olarak aktif bilesige dönüstürülen bir bilesigin sirasiyla bir karbamati, karbonati, üreidi ve fosfati anlamina gelmektedir. Hidrolize olabilen karbamatlara örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, düsük alkilamin, ikaineli etileiidiamin, amiiioasit, hidroksialkilainin, heterosiklik ve heteroaromatik amin, ve polieter amin grubu içeren karbamatlari içerir.

Burada kullanildigi haliyle ve aksi belirtilmedikçe, "stereoizomer" terimi, burada saglanan tüm enantiyomerik/stereomerik olarak saf ve enantiyomerik/stereomerik olarak zenginlestirilmis bilesikleri kapsar.

Burada kullanildigi haliyle, aksi belirtilmedikçe, "stereomerik olarak saf," bir bilesigin bir stereoizomerini içeren ve büyük ölçüde bu bilesigin diger stereoizomerlerinden ari olan bir kompozisyon anlamina gelmektedir. Örnegin, bir siral merkeze sahip bir bilesigin stereomerik olarak saf kompozisyonu, bilesigin ters enantiyomerinden büyük ölçüde aridir.

Iki siral merkeze sahip bir bilesigin stereomerik olarak saf kompozisyonu, bilesigin diger diastereomerlerinden büyük ölçüde aridir. Tipik bir stereomerik olarak saf bilesik, agirlikça yaklasik %80'in üzerinde bilesigin bir stereoizomerini ve agirlikça yaklasik %20'nin altinda bilesigin diger izomerlerini, agirlikça yaklasik %90'in üzerinde bilesigin bir stereoizomerini ve agirlikça yaklasik %IO'un altinda bilesigin diger izomerlerini, agirlikça yaklasik %95'in üzerinde bilesigin bir stereoizomerini ve agirlikça yaklasik %5'inin altinda bilesigin diger izomerlerini, agirlikça yaklasik %97'nin üzerinde bilesigin bir stereoizomerini ve agirlikça yaklasik %3'ün altinda bilesigin diger izomerlerini, agirlikça yaklasik %98'in üzerinde bilesigin bir stereoizomerini ve agirlikça yaklasik %Z'nin altinda bilesigin diger izomerlerini, agirlikça yaklasik %99'un üzerinde bilesigin bir stereoizoinerini ve agirlikça yaklasik %1 'in altinda bilesigin diger izomerlerini içerir.

Burada kullanildigi haliyle ve aksi belirtilmedikçe, "stereomerik olarak zenginlestirilmis, bir bilesigin agirlikça yaklasik %55'inden fazla bir stereoizomerini, bir bilesigin agirlikça yaklasik %60'indan fazla bir stereoizomerini, bir bilesigin agirlikça yaklasik %65'inden fazla bir stereoizomerini, bir bilesigin agirlikça yaklasik %70'inden fazla bir stereoizomerini, bir bilesigin agirlikça yaklasik %80'inden fazla bir stereoizomeriiii içeren bir kompozisyon anlamina gelir.

Burada kullanildigi haliyle ve aksi belirtilmedikçe, "enantiyomerik olarak saf" terimi, bir siral merkeze sahip bir bilesigin bir stereomerik olarak saf kompozisyonunu ifade eder.

Benzer sekilde, "enantiyomerik olarak zenginlestirilmis," bir siral merkeze sahip bir bilesigin stereomerik olarak zenginlestirilmis kompozisyonunu ifade eder.

Burada kullanildigi haliyle ve aksi belirtilmedikçe, "alkil" terimi, burada belirtilen sayida karbon atomu içeren bir doymus düz Zincirli ya da dallanmis hidrokarbon anlamina sahiptir. Temsili doymus düz zincir alkilleri, -metil, -etil, -n-propil, -n-bütil, -n-pentil ve -n-heksili; doymus dallanmis alkiller, -isopropil, -sek-bütil, -izobütil, -tert-bütil, -izopentil, 3-metilheksil, 4-meti1heksi1, S-metilheksil, 2,3-dimetilbütil ve benzerlerini içerir. "Alkil" terimi ayrica sikloalkili de içerir.

Burada kullanildigi haliyle, alkenil, bir ya da daha fazla çift bag içeren bir düz zincir ya da dallanmis hidrokarbon anlainina gelir. Örnek alkenil karbon zincirleri 2 ila 20 karbon içerir ve belirli yapilarda 1 ila 8 çift bag içerir ve 2 ila 16 karbon atomu içeren alkenil karbon zincirleri, 1 ila 5 çift bag içerir.

Burada kullanildigi haliyle, alkinil, bir ya da daha fazla üçlü bag içeren bir düz zincir ya da dallanmis hidrokarbon anlamina gelir. Örnek alkinil karbon zincirleri 2 ila 20 karbon içerir ve belirli yapilarda 1 ila 8 üçlü bag içerir ve 2 ila 16 karbon atomu içeren alkenil karbon zincirleri, 1 ila 5 üçlü bag içerir. Burada belirtilen örnek alkinil gruplari, hiçbir sinirlama olmaksizin, eten, propen, büten, penten, asetilen ve heksini içermektedir. Burada kullanildigi haliyle, düsük alkil, düsük alkenil ve düsük alkinil, yaklasik 1 ya da yaklasik 2 karbon atomundan, yaklasik 6 karbon atomuna kadar karbon Zincirlerini ifade eder.

Burada kullanildigi haliyle ve aksi belirtilmedikçe, "sikloalkil" terimi, siklik olan ve 3 ila 15, 3 ila 9, 3 ila 6, 3 ila 5 karbon atomu içeren bir alkil türü anlamina gelmektedir ve karbon atoinlari arasinda degisen ya da yer degistiren çift baglar yoktur. 1 ila 4 halka içerebilir. Ikaine edilmemis sikloalkiller, hiçbir sinirlama olmaksizin siklopropil, siklobütil, siklopentil, sikloheksil ve adamantildir. Bir sikloalkil bir ya da daha fazla ornatik atom ile ikame edilebilir. Bazi yapilarda bir sikloalkil, aril ya da heteroaril gruplari ile birlesmis bir sikloalkil olabilir.

Burada kullanildigi haliyle ve aksi belirtilmedikçe, "heterosikloalkil" terimi, içindeki bir ya da daha fazla karbon atomunun, hiçbir sinirlama olmaksizin N, S ve 0 gibi heteroatomlar ile yer degistirdigi bir sikloalkil anlamina gelmektedir. Bazi yapilarda, bir içermektedir. Bazi yapilarda bir heterosikloalkil, aril ya da heteroaril gruplari ile birlesmis Burada kullanildigi haliyle, "aril" terimi, 5 ila 14 halka atomu içeren bir karbosiklik aromatik halka anlamina gelmektedir. Bir karbosiklik aril grubunun halka atomlarinin tamami karbon atomlaridir. Aril halka yapilari, mono-, bi-, ya da trisiklik bilesikler gibi bir ya da daha fazla halka yapisi içeren bilesikleri, ve 5,6,7,8-tetrahidronaftil ve benzerleri gibi benzo-birlesmis karboksilik gruplari içerir. Özelde, aril grubu, m0no-, bi- ya da trisiklik halka olabilir. Temsili aril gruplari fenil, antrasenil, Ilorenil, indenil, azulenil, fenantrenil ve naftili içerir.

Burada kullanildigi haliyle "heteroaril," bir inonosiklik ya da inultisiklik aroinatik sistem anlamina gelir ve belirli yapilarda yaklasik 5 ila yaklasik 15 üyeye sahiptir ve burada halka sistemindeki atomlarin biri ya da daha fazlasi ve bir yapida 1 ila 3 atomu, bir heteroatomdur, yani, karbon disinda, hiçbir sinirlama olmaksizin, nitrojen, oksijen ya da sülfurü içeren baska bir elementtir. Heteroaril grubu istege bagli olarak bir benzen halkasi ile birlestirilebilir. Heteroaril gruplari, hiçbir sinirlama olmaksizin furil, imidazolil, indolinil, pirrolidinil, pirimidinil, tetrazolil, tienil, piridil, pirrolil, N-inetilpirrolil, kinolinil, ve izokinolinili içerir.

Burada kullanildigi haliyle "heterosiklil," bir monosiklik ya da multisiklik aromatik olmayan sistem anlamina gelir ve bir yapida 3 ila 10 üyeye, baska bir yapida 4 ila 7 üyeye ve bir diger yapida 5 ila 6 üyeye sahiptir ve burada halka sistemindeki atomlarin biri ya da daha fazlasi ve bir yapida 1 ila 3 atomu, bir heteroatomdur, yani, karbon disinda, hiçbir sinirlama olmaksizin, nitrojen, oksijen ya da sülfürü içeren baska bir elementtir.

Heteroatomun/heteroatomlarm nitrojen oldugu yapilarda, istege bagli olarak nitrojen alkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, aralkil, heteroaralkil, sikloalkil, heterosiklil, sikloalkilalkil, heterosiklilalkil, asil, guanidino ile ikame edilebilir ya da nitrojen, ornatiklerin yukaridaki gibi seçilebilecegi bir amonyum grubu olusturmak üzere kuatemize edilebilir.

Burada kullanildigi haliyle, "aralkil," alkilin bir hidrojen atomunun, bir aril grubu ile degistirildigi bir alkil grubu anlamina gelir.

Burada kullanildigi haliyle, "heteroaralkil," alkilin bir hidrojen atomunun, bir heteroaril grubu ile degistirildigi bir alkil grubu anlamina gelir.

Burada kullanildigi haliyle, "alkilaminokarbonil," R'nin düsük alkil dahil alkil oldugu C(O)NHR anlamina gelir. Burada kullanildigi haliyle "dialkilaminokarbonil," C(O)NR'R'ye atifta bulunmaktadir ve burada R' ve R bagimsiz olarak düsük alkil de dahil olmak üzere alkildir; "karboksamid," -NR'COR formülüne sahip gruplar anlamina gelir ve burada R' ve R düsük alkil de dahil olmak üzere alkildir.

Burada kullanildigi haliyle, "arilaminokarbonl," -C(O)NHR anlamina gelmektedir ve burada R, fenil gibi düsük bir aril de dahil olmak üzere arildir.

Burada kullanildigi haliyle, "halo," "halojen" ya da "halid," F, Cl, Br ya da I anlamina gelmektedir.

Belirli bir omatigin sayisinin (ör. "haloalkil") belirtilmedigi durumlarda, bir ya da daha fazla ornatik mevcut olabilir. Örnegin, "haloalkil," ayni halojenden bir ya da daha fazlasini içerebilir.

Betimleiieii bir yapi ve bu yapiya verilen ad arasinda bir farklilik oldugu takdirde, betimlenen yapiya daha fazla agirlik verilecektir. Ek olarak, bir yapinin ya da bir yapinin bir bölümünün stereokimyasi örnegin, koyu ya da kesik çizgilerle gösterilmedigi takdirde, yapi ya da yapinin bölümünün tüm stereoizomerleri kapsadigi kabul edilecektir. 4.2 TEDAVI, YÖNETIM VE ÖNLEME YÖNTEMLERI Burada, burada saglanan bir bilesik ya da farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati (ör., hidrati) ya da stereoizomerinin kullanimi ile çesitli hastaliklarin tedavi, önleme ve/veya yönetimine yönelik yöntemlerde kullanim için mevcut bulusa göre bilesikler ya da koinpozisyonlar saglanmaktadir.

Hastaliklar ya da bozukluklara örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, kanser, anjiyojenez ile iliskili bozukluklar, hiçbir sinirlama olmaksizin Kompleks Bölgesel Agri Sendromu ("CRPS") de dahil olmak üzere agri, Maküler Denejerasyon ("MD") ve iliskili sendromlar, cilt hastaliklari, pulmoner hastaliklar, asbestos ile iliskili hastaliklar, parazitik hastaliklar, bagisiklik yetmezligi hastaliklari, MSS hastaliklari, MSS yaralanmalari, ateroskleroz ve iliskili bozukluklar, uyku islev bozuklugu ve iliskili bozukluklar, hemoglobinopati ve iliskili bozukluklar (ör. anemi), TNFoi ile iliskili bozukluklar ve diger çesitli hastaliklar ve bozukluklari içerir.

Burada kullanildigi haliyle ve aksi belirtilmedikçe "tedavi," "tedavi etmek" terimleri, bir hastalik ya da bozuklugun ya da hastalik ya da bozukluk ile iliskili belirtilerden biri ya da daha fazlasinin ortadan kaldirilmasi ya da hafifletilmesi anlainina gelmektedir. Belirli yapilarda, terimler, hastalik ya da bozuklugun bir ya da daha fazla önleyici ya da tedavi edici ajanin, bu hastalik ya da bozukluga sahip denege uygulanmasi ile hastalik ya da bozuklugun yayilmasi ya da kötülesmesinin yavaslatilmasini içerir.

Burada kullanildigi haliyle ve aksi belirtilmedikçe, "önleme" terimi, burada saglanan bir bilesigin, ek bir aktif bilesik ile birlikte ya da bu olmaksizin, semptomlarin baslamasindan önce özellikle kanser ve/veya burada tanimlanan diger hastaliklar bakimindan risk altindaki hastalara, uygulanmasi anlamina gelir. "Önleme" terimi, belirli bir hastaligin bastirilmasi ya da semptomlarinin azaltilmasi anlamina gelir. Özellikle ailesinde hastalik öyküsü olan hastalar, belirli yapilarda önleyici rejimler için adaydir. Ek olarak, tekrarlayan semptomlara sahip hastalar da önleme için potansiyel adaydir. Bu baglamda, Burada kullanildigi haliyle ve aksi belirtilmedikçe "yönetim, yönetinek" terimleri, bir hastalik ya da bozuklugun ya da bunlarin bir ya da daha fazla semptomunun ilerlemesinin, yayilmasi ya da kötülesmesinin önlenmesi ya da yavaslatilmasi anlamina geliiiektedir. Belirli durumlarda, bir denegin, önleyici ya da tedavisi edici bir ajandan sagladigi yararli etki, bu hastalik ya da bozuklugun tamamen giderilmesine neden olmamaktadir.

Burada kullanildigi haliyle ve aksi belirtilmedikçe, bir bilesigin "terapötik olarak etkili bir miktari," bir hastalik ya da bozuklugun tedavisi ya da yönetiminde ya da hastalik ya da bozukluk ile iliskilendirilen bir ya da daha fazla semptomu geciktirmek ya da asgari düzeye indirmek için bir terapötik fayda saglamaya yeterli bir miktar anlamina gelmektedir. Bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktari, tek basina ya da diger tedaviler ile birlikte bir tedavi edici ajanin hastalik ya da bozuklugun tedavisi ya da yönetiminde bir terapötik fayda saglayan miktari anlamina gelmektedir. "Terapötik olarak etkili miktar," geiiel tedaviyi iyilestirebilecek, hastalik ya da bozukluk belirtileri ya da nedenlerini azaltabilecek ya da ortadan kaldirabilecek, ya da diger bir terapötik olarak etkili ajanin terapötik etkililigini arttirabilecek bir miktari içerebilir.

Burada kullanildigi haliyle ve aksi belirtilmedikçe, bir bilesigin "profilaktik olarak etkili miktari,” bir hastaligin bir semptomunu azaltmak ya da baskilamak ya da bir hastaligin tekrarlamasini önlemek için yeterli bir miktardir. Bir bilesigin profilaktik olarak etkili bir miktari, tek basina ya da diger tedaviler ile birlikte bir tedavi edici ajanin hastalik ya da bozuklugun baskilanmasi ya da azaltilmasinda bir profilaktik fayda saglayan miktari anlamina gelmektedir. "Profilaktik olarak etkili miktar" terimi, genel profilaksiyi iyilestiren ya da bir diger profilaktik ajanin profilaktik etkisini zenginlestiren bir miktari kapsayabilir.

Kanser ve kanser öncesi durumlara örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, Muller ve Mayis 2004 tarihli 2004/ yayinlar da dahil olmak üzere çesitli patentlerde belirtilenleri içerir. Örnekler ayrica, 2 Aralik 2004 Kanser türlerine özel Örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, melanom gibi cilt kanserlerini; lenf dügümü; meme; serviks; uterus; gastrointestinal yol; akciger; yumurtalik; prostat; kolon; rektum; agiz; beyin; bas ve boyun; girtlak; testis; böbrek; pankreas; kemik; dalak; karaciger; mesane; larinks; burun boslugu ve AIDS ile ilgili kanserleri içerir.

Bilesikler ayrica, inultipl miyelom ve lenfoblastik, miyelojenöz, lenfositik, ve miyelositik akut ve kronik lösemiler gibi kan ve kemik iligi kanserlerinin tedavisinde yararlidir. Burada kullanilan bilesikler, birincil ya da metastatik tümörlerin önlenmesi ya da yönetiminde kullanilabilir.

Diger özel kanserler, hiçbir sinirlama olmaksizin, ileri derecede inalignite, aniiloidoz, nöroblastom, menenjiyom, hemanjiyoperisitom, çoklu beyin metastazi, glioblastoma multiforme, glioblastoma, beyin sapi gliomu, kötü prognozlu habis beyin tümörü, habis gliom, tekrarlayan habis gliom, anaplastik astrositoin, anaplastik oligodendrogliyom, nöroendokrin tümör, rektal adenokarsinom, Dukes C&D kolorektal kanser, ameliyat edilemez kolorektal karsinom, metastatik hepatoselüler karsinom, Kaposi sarkomu, karyotip akut miyeloblastik lösemi, kronik lenfatik lösemi, kronik lenfositik lösemi (KLL), Hodgkin lenfoma, Hodgkin disi lenfoma, kütanöz T-hücreli lenfoma, kütanöz B-hücreli lenfoma, difiîiz büyük B-hücreli lenfoma, düsük dereceli foliküler lenfoma, metastatik melanom (lokalize melanom, hiçbir sinirlama olmaksizin oküler melanom da dahil olmak üzere), malign mezoteliyoma, malign plevral effüzyon sendromu, peritoneal karsinom, papiller seröz karsinom, jinekolojik sarkom, yumusak doku sarkomu, skleroderma, kütanöz vaskülit, Langerhans hücreli histiyositoz, leiomyosarkom, ilerleyici fibrodisplazi ossifikan, hormona dirençli prostat kanseri, ameliyat edilinis yüksek riskli yumusak doku sarkomu, ameliyat edilemez hepatoselüler karsinom, Waldenstrom makroglobulinemisi, asemptomatik miyelom, indolent miyelom, fallop tüpü kanseri, androjenden bagimsiz prostat kanseri, androjene bagimli evre IV metastatik olinayan prostat kanseri, hormona duyarsiz prostat kanseri, keinoterapiye duyarsiz prostat kanseri, papiller tiroid karsinomu, foliküler tiroid karsinomu, medüller tiroid karsinomu ve leiomyom. Özel bir yapida, kanser metastatiktir.

Bir diger yapida, kanser kemoterapi ya da radyasyona dirençli ya da refrakterdir. açiklandigi sekilde nükseden, refrakter ya da dirençli lösemileri de içeren kronik lenfositik lösemi, kronik miyelositik lösemi, akut lenfoblastik lösemi, akut miyelojen lösemi ve akut miyeloblastik lösemi gibi çesitli löseinilerin tedavisi, önlenmesi ya da yönetiminde uygulanan yöntemlerin kullanimi için mevcut bulusa göre bilesikler ya da kompozisyonlar saglanmaktadir.

Lösemi, hiçbir sinirlama olmaksizin, kronik lenfositik lösemi, kronik miyelositik lösemi, akut lenfoblastik lösemi, akut miyelojen lösemi ve akut miyeloblastik lösemiyi içerir.

Lösemi tekrarlainis olabilir ya da geleneksel tedaviye karsi refrakter ya da dirençli olabilir. iliginde lösemi hücrelerinin geri dönmesi ve normal kan hücrelerinde azalma anlamina gelir. kalinti lösemi hücrelerinin bulunmasi anlamina gelir.

Baska bir yapida, burada, Hodgkin disi lenfoma (HDL) dahil çesitli lenfoma türlerinin tedavisi, önlenmesi ya da yönetiminde uygulanan yöntemlerin kullanimi için mevcut bulusa göre bilesikler ya da kompozisyonlar saglanmaktadir. "Lenfoma" terimi, retiküloendotelya] ve lenfatik sistemlerde dogan heterojen bir neoplazma grubu anlamina gelir. "HDL," lenf dügümleri, kemik iligi, dalak, karaciger ve gastrointestinal yol dahil olmak üzere lenfoid hücrelerin bagisiklik sisteminde habis monoklonal proliferasyonu anlamina gelir. HDL'ye örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin mantle hücreli lenfoma (MCL), orta farklilasma düzeyinde lenfositik lenfoma, orta lenfositik lenfoma (OLL), difiüz farklilasmamis lenfositik lenfoma (DFL), sentrositik lenfoma, diffûz küçük yarik hücreli lenfoma (DKYHL), foliküler lenfoma ve mikroskop altinda görülebilen herhangi bir mantle hücreli lenfomayi (nodüler, diffüz, blastik ve mantle bölge lenfoma) içerir.

Istenmeyen anjiyojenez ile iliskilendirilen ya da karakterize edilen hastaliklara örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin enflamatuar hastaliklar, otoimmün hastaliklar, viral hastaliklar, alerjik hastaliklar, bakteriyel hastaliklar, oküler neovasküler hastaliklar, koroidal neovasküler hastaliklar, retinal neovasküler hastaliklar ve rubeozu (açi neovaskülarizasyonu) içerir. Istenmeyen anjiyojenez ile iliskilendirilen ya da karakterize edilen hastaliklar ya da bozukluklara Örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, artrit, endometrioz, Crohn hastaligi, kalp yetmezligi, ileri kalp yetmezligi, böbrek yetmezligi, endotoksemi, toksik sok sendromu, osteoartrit, retrovirüs replikasyonu, tükenme sendromu, menenjit, silikanin neden oldugu fibroz, asbestosun neden oldugu fibroz, veteriner hastaligi, malignite ile iliskili hiperkalsemi, inme, dolasim soku, periodontit, jinjivit, makrositik anemi, refrakter anemi ve Sq sendromunu içerir.

Agri için örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, 15 Eylül 2005 tarihinde yayinlanmis olmaksizin, nosiseptif agri, nöropatik agri, nosiseptif ve nöropatik agrilarin karisimi, viseral agri, migren, bas agrisi ve cerrahi sonrasi agriyi içerir.

Nosiseptif agriya örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, kimyasal ya da termal yaniklar ile iliskilendirilen agri, cilt kesikleri, cilt kontüzyonlari, osteoartrit, romatoid artrit, tendonit ve miyofasiyal agriyi içerir.

Nöropatik agriya örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, CPRS Tip I, CPRS Tip II, refleks sempatik distrofi (RSD), refleks nörovasküler distrof'i, refleks distrofi, sempatik sürdürülen agri sendromu, kozalji, kemikte Sudeck atrof'isi, algonörodistrofi, omuz el sendromu, travma sonrasi distrofi, trigeminal nevralji, post-herpetik nevralji, kanser ile iliskili agri, fantom uzuv agrisi, fibromiyalji, kronik halsizlik sendromu, omurilik yaralanmasi agrisi, merkezi inme sonrasi agri, radikülopati, diyabetik nöropati, inme sonrasi agrisi, frengi ile iliskili nöropati ve vinkristin ve velcade gibi ilaçlarin neden oldugu diger agrili nöropatik durumlari içerir..

Burada kullanildigi haliyle, "kompleks bölgesel agri sendromu," "CPRS" ve "CPRS ve iliskili sendromlar," sunlardan biri ya da daha fazlasi ile karakterize edilen bir kronik agri bozuklugu anlamina gelir: allodini (normalde agrili olmayan bir uyariya agrili yanit) ve hiperaljezi (yalnizca hafifçe agrili olan bir uyariya asiri tepki) de dahil olmak üzere spontane ya da geri çekilmis agri; agriya neden olan olay ile orantisiz agri (örnegin, bilek burkulmasi sonrasinda yillar süren ciddi agri); tek bir periferik sinir dagitimi ile sinirli olmayan bölgesel agri; trotik cilt degisiklikleri (saç ve tirnak büyüme anormallikleri ve kütanöz ülserasyon) ile iliskilendirilmis otonomik disregülasyon (ör. ödem, kan akisinda degisiklik ve hiperhidroz).

MD ve iliskili sendromlar için örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, 13 Mayis 2004 Özel örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin atrofik (kuru) MD, eksüdatif (yas) MD, yasa bagli makülopati (YBM), koroidal neovaskülarizasyon (KNV), retinal pigment epitel dekolmani (PED) ve retina] pigment epiteli atrofisini (RPE) içerir.

Cilt hastaliklari için örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, 29 Eylül 2005 tarihinde hiçbir sinirlama olmaksizin, keratozlar ve ilgili semptomlar, epidermisin asiri çogalmasi ile karakterize cilt hastaliklari ya da bozukluklari, akne ve kirisikliklari içerir.

Burada kullanildigi haliyle, "keratoz" terimi, hiçbir sinirlama olmaksizin aktinik keratoz, seboreik keratoz, keratoakantom, foliküler keratoz (Darier hastaligi) ters foliküler keratoz, palmoplantar keratoderma (PPK, keratosis palmaris et plantaris), keratosis pilaris, ve stucco keratozu da içeren boynuzsu katmanin çevresi belirli asiri büyümelerinin varligi ile karakterize olan epiderinis üzerindeki herhangi bir lezyona atifta bulunur. "Aktinik keratoz," yaslilik keratozu, keratosis senilis, verruka senilis, plana senilis, solar keratoz, keratoderma ya da keratom anlamina gelir. "Seboreik keratoz" terimi ayrica, seboreik sigil, yaslilik sigili ya da bazal hücreli papilloin anlamina gelir. Keratoz, su belirtilerin biri ya da daha fazlasi ile karakterizedir: açik yüzeylerde (ör. yüz, eller, kulaklar, boyun, bacaklar ve gögüste) pürüzlü görünen, pullanmis, eriteinatöz papüller, plaklar, spiküller ya da nodüller, kütanöz boynuz olarak adlandirilan keratin yumrulari, hiperkeratoz, telanjiektazi, elastoz, pigmentli lentijiii, akantoz, parakeratoz, diskeratozlar, papillomatoz, bazal hücrelerin hiperpigmentasyonu, selüler atipi, mitotik figürler, anormal hücre-hücre yapismasi, yogun enflamatuar infiltratlar ve skuamoz hücreli karsinomlarin küçük prevalansi.

Epidermisin asiri büyümesi ile karakterize cilt hastaliklari ya da bozukluklarina örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, papilloma virüsü ile iliskilendirilen enfeksiyonlar, arsenik ile iliskili keratozlar, Leser-Trelat isareti, sigilsi diskeratom (SD), trikostazis spinulosa (TS), Eritrokeratodermiya Variyabilis (EKV), iktiyozis fetalis (harlequin iktiyozis), eklem yastikçiklari, kütanöz melanoakantom, porokeratoz, psöriyazis, skuamoz hücreli karsinom, konflüent ve retiküllü papillomatoz (CRP), akrokordonlar, kütanöz boynuz, Cowden hastaligi (multipl hamartom sendromu), dermatozis papüloza nigra (DPN), epidermal nevüs sendromu (ENS), iktiyozis vulgaris, molluskum kontagiozum, prurigo nodülaris ve akantozis nigrikans (AN) de dahil olmak üzere hiçbir sinirlama olmaksizin epidermisin asiri büyümesinin varligi ile karakterize herhangi bir durum, hastalik ya da bozuklugu içerir.

Akciger hastaliklari için örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, 27 Ekim 2005 tarihinde pulmoner hipertansiyon ve iliskili bozukluklari kapsar. Pulmoner hipertansiyon ve iliskili bozukluklara örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin sunlari içerir: primer pulmoner hipertansiyon (PPH); sekoiider pulmoner hipertansiyon (SPH); familyal PPH; sporadik PPH; prekapiller pulmoner hipertansiyon; pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH); pulmoner arter hipertansiyonu; idiyopatik pulmoner hipertansiyon; trombotik pulmoner arteriyopati (TPA); pleksojenik pulmoner arteriyopati; islevsel sinif 1 ila IV pulmoner hipertansiyon; ve sol ventriküler disfonksiyon, mitral kapak hastaligi, konstriktif perikardit, aortik stenoz, kardiyoiniyopati, mediastinal fibrozis, anonnal pulinoner venöz drenaj, pulmoner veno-oklüzif hastalik, kollajen vasküler hastalik, konjenital kalp hastaligi, HIV virüsü enfeksiyonu, fenfluraminler gibi ilaçlar ve toksinler, konjenital kalp hastaligi, pulmoner venöz hipertansiyon, kronik obstrüktif akciger hastaligi, interstisyel akciger hastaligi, uykuda bozulan solunum, alveolar hipoventilasyon bozuklugu, kronik yüksek irtifaya maruziyet, neonatal akciger hastaligi, alveolar kapiller displazi, orak hücre hastaligi, diger pihtilasma bozuklugu, kronik tromboemboli, bag doku hastaligi, sistemik ve kütanöz lupus dahil lupus, sistozomiyazis, sarkoidoz ya da pulmoner kapiller hemanjiyomatozis ile iliskili, bunlara iliskin ya da bunlara sekonder pulmoner hipertansiyon.

Asbestos ile ilgili bozukluklar için örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, 12 Mayis örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, mezoteliyom, asbestoz, malign plevral effuzyon, iyi huylu eksüdatif effuzyon, plevral plaklar, plevral kalsifikasyon, diffüz plevral kalinlasma, yuvarlak atelektazi, fibrotik kütleler ve akciger kanserini içermektedir.

Parazitik hastaliklar için örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, 13 Temmuz 2006 hastaliklar, hiçbir sinirlama olmaksizin, P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T.

Gondii, B. inicroti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. mansonii, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp., ve O. volvulus'ü de içerecek sekilde insan intrasellüler parazitlerinin neden oldugu hastaliklar ve bozukluklari içerir. Hiçbir sinirlama olmaksizin, Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besiioitia darliiigi, Cytauxzooii felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp., ve Theileria ssp. gibi insan disi intrasellüler parazitlerin neden oldugu diger hastaliklar ve bozukluklar da kapsanmaktadir. Özel örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, Sitma, babesiozis, tripanozomiyaz, laysmanyaz, toksoplazmos, meningoensefalit, keratit, ainebiyaz, giyardiyaz, kriptosporidiyoz, izosporiyaz, siklosporiyaz, mikrosporidiyoz, askariyaz, trisüriyaz, ankilostomiyaz, strongiloidiyaz, toksokaroz, trisinoz, lenfatik fîlariyaz, onkoserkiyazis, filariyaz, sistomiyaz ve hayvan sistomiyazininin neden oldugu dermatiti Bagisiklik yetmezligi bozukluklari için örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, 30 açiklanmistir. Özel örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, adenosin deaminaz eksikligi, normal ya da artmis Igs ile antikor yetmezligi, ataksi-telanjiektazi, çiplak lenfosit sendromu, ortak degisken bagisiklik yetmezligi, hiper IgM ile lg yetmezligi, lg agir zincir delesyonlari, selektif lgG alt sinif eksikligi, bebeklikte geçici hipogamaglobülinemi, Wistcott-Aldrich sendromu, X'e bagli gamaglobülinemi, X'e bagli ciddi birlesik bagisiklik yetmezligini içerir.

MSS bozukluklari için örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, 30 Haziran 2005 örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, Amiyotrotik Lateral Skleroz, Alzheimer hastaligi, Parkinson Hastaligi, Huntington Hastaligi, Multiple Skleroz, Tourette Sendromu dahil diger nöroimmünolojik bozukluklar, hezeyan ya da kisa bir süre içinde meydana gelen suur bozukluklari, ve amnestik bozukluk ya da diger merkezi sinir sistemi sakatliklari yoklugunda olusan gizli bellek bozukluklarini içerir.

MSS yaralanmalari ve iliskili sendromlar için örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, 8 açiklanmistir. Özel örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, birincil beyin hasari, ikincil beyin hasari, travmatik beyin hasari, fokal beyin hasari, diftîiz aksonal hasar, bas yaralaninasi, beyin sarsintisi, sarsinti sonrasi sendrom, serebral kontüzyon ve laserasyon, subdural hematom, epidermal hematom, post-travmatik epilepsi, kronik bitkisel durum, tam OY, kismi OY, akut OY, subakut OY, kronik OY, merkezi kord sendromu, Brown-Sequard sendromu, anteriyor kord sendromu, konus medullaris sendromu, kauda ekuina sendromu, nörojenik sok, spinal sok, degisen bilinç düzeyi, bas agrisi, kusma, emesis, bellek kaybi, bas dönmesi, diplopi, bulanik görme, duygusal labilite, uyku bozukluklari, iritabilite, konsantre olamama, sinirlilik, davranis bozukluklari, bilissel bozukluk ve nöbeti de içeren MSS yaralanmasi/hasari ve iliskili semptomlari içerir.

Diger hastalik ya da bozukluklar, hiçbir sinirlama olmaksizin viral, genetik, alerjik ve otoimmün hastaliklari içerir. Özel örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, HIV, hepatit, yetiskin solunum yetmezligi sendromu, kemik yikimi hastaliklari, kronik pulmoner enflamatuar hastaliklar, kistik fibroz, septik sok, endotoksik sok, hemodinamik sok, sepsis sendromu, post-iskemik reperfüzyon hasari, menenjit, psöryazis, fibrotik hastalik, kaseksi, yamaya karsi konak hastaligi, yama rejeksiyonu, otoimmün hastalik, romatoid spondilit, Crohn hastaligi, ülseratif kolit, enIlamatuar bagirsak hastaligi, multiple skleroz, sistemik lupus eritematöz, cüzzamda ENL, radyasyon hasari, kanser, astim ya da hiperoksik alveolar Ateroskleroz ve iliskili durumlar için örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, 9 Mayis örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, anjiyoplasti, aterektomi ve greft gibi vasküler müdahaleler sonrasi restenoz da dahil olmak üzere aterosklerozu içeren durumlarin tüm formlarini içermektedir. Burada, vasküler müdahalenin tüm formlari öngörülmüstür ve hiçbir sinirlama olmaksizin, renal anjiyoplasti, perkütan koroner müdahale (PKM), perkütan transluminal koroner anjiyoplasti (PTKA), karotid perkütan transluminal anjiyoplasti (PTA), koroner by-pass greft, stent implantasyonu ile an jiyoplasti, periferik iliyak, femoral ya da popliteal arterlerin perkütan transluminal müdahalesi ve ilaçli yapay greftlerin kullanimi ile cerrahi müdahale de dahil olmak üzere, kardiyovasküler ve renal sistem hastaliklarini da içerir. Asagidaki sema, tümü burada öngörülen, tedaviye gerek duyabilecek önemli sistemik arterlerin bir listesini vermektedir: Aksiler Brakiyal Brakiyosefalik Çölyak Ortak karotid Orta] iliyak Derin femoral Dijital Dorsalis pedis Dis karotid Dis iliyak Femoral Gastrik Hepatik Inferior mezanterik Iç karotid Iç iliyak Sol gastrik Orta sakral Ovaryen Palmar kiris Peroneal Popliteal Posterior tibial Pulmoner Spleiiik Subklaviyan Superior mezanterik Testiküler Beslenen Vücut Alanlari Omuz ve aksila Bas, boyun ve kol Sol gastrik, splenik ve hepatik arter olarak ayrilir Dis ve iç iliyak arter olarak ayrilir Baldir Parmaklar Boyun ve dis bas bölgeleri Feinoral arter Baldir Karaciger, safra kesesi, pankreas ve duodenum Inen kolon, rektum ve pelvik duvar Boyun ve iç bas bölgeleri Rektum, mesane, dis genital organlar, kalça Kaslar, rahim ve vajina Girtlak ve mide Sakrum Yumurtaliklar Baldir Baldir Akcigerler Böbrek Mide, pankreas ve dalak Pankreas, ince bagirsak, çikan ve transvers kolonun Testisler Uyku islev bozuklugu ve iliskili durumlar için örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, 6 açiklanmistir. Özel örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, horlama, uyku apnesi, uykusuzluk, narkolepsi, huzursuz bacak sendromu, karabasanlar, uyurgezerlik, uykuda yeme, ve kronik nörolojik ya da enflamatuar durumlar ile iliskilendirilen uyku islev bozukluklarini içerir. Kronik nörolojik ya da enflamatuar durumlar, hiçbir sinirlama olmaksizin Kompleks Bölgesel Agri Sendromu, kronik bel agrisi, kas iskelet agrisi, artrit, radikülopati, kanser ile iliskilendirilen agrilar, fibromiyalji, kronik halsizlik sendromu, viseral agri, mesane agrisi, kronik pankreatit, nöropatiler (diyabetik, post-herpetik, travmatik ya da enflamatuar), ve Parkinson hastaligi, Alzheimer hastaligi, amiyotrofik lateral Skleroz, multipl Skleroz, Huntington hastaligi, bradikinezi gibi nörodejeneratif bozukluklar; kas sertligi; parkinson tremoru; parkinson yürüyüsü; hareket donmasi; depresyon; kusurlu uzun vadeli bellek, Rubinstein-Taybi sendromu (RTS); demans; postüral instabilite; hipokinetik bozukluklar; sinüklein bozukluklari; multipl sistem atrofileri; striyatonigral dejenerasyon; olivopoiitoserebellar atrofi; Shy-Drager sendromu; parkinson özellikleriyle motor nöron hastaligi, Lewy cisimcigi demansi; Tau patolojisi bozukluklari; progresif supranükleer palsi; kortikobazal dejenerasyon; frontotemporal demans; ainiloid patolojisi bozukluklari; parkinsonizm ile Alzheimer hastaligi; Wilson hastaligi; Hallervorden-Spatz hastaligi; Chediak-Hagashi hastaligi; SCA-3 spinoserebellar ataksi; X'e bagli distoni parkinsonizmi; priyon hastaligi; hiperkinetik hastaliklar; kore; ballismus; dist0ni tremorlari; Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALS); MSS travmalari ve miyoklonusu Hemoglobinopati ve iliskili bozukluklar için örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, 30 açiklanmistir. Özel örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, hemoglobinopati, orak hücreli anemi ve CD34+ hücrelerinin farklilasmasina iliskin diger bozukluklardir.

TNFu'ya iliskin sendr0mlar için örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, WO 98/03502 ve 98/54170 içinde açiklanmistir. Özel örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin sunlari içerir: endotoksemi ya da toksik sok sendromu; kaseksi; yetiskin solunum yetmezligi sendromu; artrit gibi kemik yikimi hastaliklari; hiperkalsemi; yamaya karsi konak reaksiyonu; serebral Sitma; enflamasyon; tümör büyümesi; kronik pulmoner enflamatuar hastaliklar; reperfüzyon hasari; miyokardiyal enfarktüs; inme; dolasim soku; romatoid artrit; Crohn hastaligi; HIV enfeksiyonu ve AIDS; romatoid artrit, romatoid spondilit, osteoartrit, pisoryatik artrit ve diger artritik durumlar, septik sok, sepsis, endotoksik sok, yamaya karsi konak hastaligi, tükenme, Crohn hastaligi, ülseratif kolit, multipl skleroz, sistemik lupus eritematoz, cüzzainda ENL, HIV, AIDS ve AIDS'teki firsatçi enfeksiyonlar gibi diger durumlar; septik sok, sepsis, endotoksik sok, hemodinamik sok ve sepsis sendroinu, post-iskemik reperfîjzyon hasari, Sitma, mikobakteriyel enfeksiyon, menenjit, psöriyazis, konjestif kalp yetmezligi, fibrotik hastalik, kaseksi, yama rejeksiyonu, onkolojik ya da kanserli durumlar, astim, otoimmün hastaliklar, radyasyon hasarlari ve hiperoksik alveolar hasar gibi bozukluklar; herpes virüslerinin neden olduklari gibi viral enfeksiyonlar; viral koiijonktivit; ya da atopik dermatit.

Diger yapilarda, burada saglanan bilesiklerin kullanimi, çesitli immünolojik uygulamalar, yani, burada saglanan bilesiklerin, bir asi ile kombinasyon halinde, örnegin adjuvan asi olarak kullanimi. Burada saglanan bilesiklerin bir asi ile kombinasyon halinde kullanimina dair tüm yöntemler ve sekillerin burada öngörülmesine ragmen, bu kullanimlarin sinirlandirici olmayan bir örnegi, burada saglanan bilesiklerin, 1 Eylül 2005 tarihinde yapilan 60/712,823 sayili ABD Geçici Basvurusu'nda açiklanan uygulama rejimlerine göre asi adjuvani olarak kullanimidir. Bu yapilar ayrica, burada saglanan bilesiklerin, kanser ya da bulasici hastaliklarin tedavisi ya da önlenmesi için asilar ile kombinasyon halinde kullanimina ve burada saglanan bilesiklerin, hiçbir sinirlama olmaksizin alerjik reaksiyonlarin azaltilmasi ya da hassasiyetin azaltilmasi için kullanimi da dahil olmak üzere diger çesitli kullanimlarina da iliskindir.

Burada saglanan bir bilesigin dozlari, ya da fannasötik olarak kabul edilebilir tuzu, solvati, ya da stereoizomeri, su gibi faktörlere göre farklilik gösterir: tedavi edilecek, önlenecek ya da yönetilecek özel endikasyon; hastanin yasi ve durumu; ve varsa, kullanilan ikinci etkin madde miktari. Genel olarak, burada saglanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, solvati, ya da stereoizomeri, günde yaklasik 0.1 mg ila yaklasik 500 mg miktarda kullanilabilir ve geleneksel sekilde (ör. tedavi, önleme ya da yönetim döneminin her günü uygulanan ayni miktarda), kürler halinde (ör. bir hafta kullanim, bir hafta ara) ya da tedavi, önleme ya da yönetim dönemi içinde artan ya da azalan miktarlarda kullanilabilir. Diger yapilarda doz, yaklasik 1 mg ila yaklasik 300 mg, yaklasik 0.1 mg ila yaklasik 50 mg, yaklasik 20 mg ila yaklasik 30 mg ya da yaklasik 1 mg ila yaklasik 20 mg. 4.3 IKINCI ETKIN MADDELER Burada saglanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, solvati, ya da stereoizomeri, burada saglanan yöntemler ve kompozisyonlarda diger farmasötik olarak aktif bilesikler ("ikinci etkin maddeler") kombine edilebilir. Belirli kombinasyonlar, belirli bir tür hastalik ya da bozuklugun ve bu hastaliklar ya da bozukluklar ile iliskilendirilen durum ve semptomlarin tedavisinde sinerjik etki gösterebilir. Burada saglanan bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati ya da stereoizomeri, bazi ikinci etkin maddeler ile iliskilendirilen yan etkilerin azaltilmasi ya da tersi amacina da hizmet edebilir.

Burada saglanan kullanimlar ve kompozisyonlarda bir ya da daha fazla ikinci etkin madde kullanilabilir. Ikinci etkin madde büyük molekül (ör., proteinler) ya da küçük molekül (ön, sentetik, inorganik, organometalik ya da organik moleküller).

Büyük molekül etkin maddelere örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin hematopoietik büyüme faktörleri, sitokinler ve monoklonal ve poliklonal antikorlardir. Etkin maddelere özel örnekler, anti-CD40 inonoklonal antikorlar (örnegin, SON-40 gibi); histon deasetilaz inhibitörleri (örnegin, SAHA ve LAQ 824 gibi); isi soku protein-90 inhibitörleri (Örnegin, l7-AAG gibi); insülin benzeri büyüme faktörü-l reseptör kinaz inhibitörleri; vasküler endoteliyal büyüme faktörü reseptör kinaz inhibitörleri (örnegin, PTK787 gibi); insülin büyüme faktörü reseptör kinaz inhibitörleri; lizofosfatidik asit asiltransferaz inhibitörleri; erlotinib HCL gibi); HER-2 antikorlari (örnegin, trastuzumab (Herceptin®) ve pertuzumab (OmnitargTM) gibi); VEGFR antikorlari (örnegin, bevasizumab (AvastinTM) gibi); VEGFR PI3K inhibitörleri (örnegin, wortmannin gibi); C-Met inhibitörleri (örnegin, PHA-665752 gibi); monoklonal antikorlar (örnegin, rituksimab (Rituxan®), tosituinomab (Bexxar®), edrekolomab (Panorex®_) ve G250 gibi); ve anti-TNF-(x antikorlarini içerir. Küçük molekül etkin maddelere örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin antikanser ajanlar ve antibiyotikleri (ör. klaritroinisin) içerir.

Burada saglanan bilesikler ile kombine edilebilecek özel ikinci etkin bilesikler, tedavi edilecek, önlenecek ya da yönetilecek özel endikasyona göre degismektedir. Örnegin, kanserin tedavisi, önlenmesi ve yönetiini için ikinci] etkin maddeler, hiçbir sinirlama olmaksizin sunlari içerir: semaksanib; siklosporin; etanersept; doksisiklin; bortezoinib; lapatiiiib (Tykerb®); asivisin; aklarubisin; akodazol hidroklorür; akronin; adozelesin; aldeslökin; altretamin; ambomisin; ametantron asetat; amsakrin; anastrozol; anthramisin; asparaginaz; asperlin; azasitidin; azetepa; azotomisin; batiinastat; benzodepa; bikalutamid; bisantren hidroklorür; bisnafid dimesilat; bizelesin; bleomisin sülfat; brekuinar sodyum; bropirimin; busülfan; kaktinomisin; kalusteron; karaseinid; karbetimer; karboplatin; karmustin; karubisin hidroklorür; karzelesin; sedefingol; selekoksib; klorambusil; sirolemisin; sisplatin; kladribin; krisnatol mesilate; siklofosfamid; sitarabin; dakarbazin; daktinomisin; daunorubisin hidroklorür; desitabin; deksormaplatin; dezaguanin; dezaguaiiiii mesilat; diazikuoii; dosetaksel; doksorubisin; doksorubisin hidroklorür; droloksifeii; droloksifeii sitrat; dromostanolon propiyonat; duazomisin; edatreksat; eflomitin hidroklorür; elsamitrusin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirubisin hidroklorür; erbulozol; esorubisin hidroklorür; estramustin; estramustin fosfat sodyum; etanidazol; etoposid; etoposid fosfat; etoprin; fadrozol hidroklorür; fazarabin; fenretidin; floksuridin; fludarabin fosfat; florourasil; flurositabiii; foskuidon; fostriesin sodyum; gemsitabiii; gemsitabin hidroklorür; hidroksiüre; idarubisin hidroklorür; ifosfamid; ilmofosin; iproplatin; irinotekan; irinotekan hidroklorür; lanreotid asetat; letrozol; leuprolid asetat; liarozol hidroklorür; lometroksol sodyum; loinustin; losoksantron hidroklorür; maSOprokol; maytansin; mekloretamin hidroklorür; megestrol asetat; melengestrol asetat; melfalan; menogaril; merkaptopürin; metotreksat; metotreksat sodyum; metoprin; meturedepa; mitindomid; mitokarsin; mitokromin; mitogillin; mitomalsin; mitomisin; mitosper; mitotan; mitoksantron hidroklorür; mikofenolik asit; nokodazol; nogalamisin; ormaplatin; oksisuran; paklitaksel; pegaspargaz; peliomisin; pentamustin; peplomisin sülfat; perfosfamid; pipobronian; piposulfan; piroksantron hidroklorür; plikamisin; plomestan; porfimer sodyum; porfiromisin; prednimustin; prokarbazin hidroklorür; puromisin; puromisin hidroklorür; pirazofurin; riboprin; safingol; safingol hidroklorür; semustin; simtrazen; sparfosat sodyum; sparsomisin; spirogermanyum hidroklorür; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozosin; sulofenur; talisomycin; tecogalan sodium; taxotere; tegafur; teloxantron hidroklorür; temoporfin; teniposid; teroksiron; testolakton; tiyamiprin; tiyoguanin; tiyotepa; tiazofurin; tirapazamin; toremifen sitrat; trestolon asetat; trisiribiii fosfat; trimetreksat; trimetresat glukuroiiat; triptorelin; tubulozol hidroklorür; urasil hardal; uredepa; vapreotid; verteporfin; vinblastin sülfat; vinkristin sülfat; vindesin; vindesin sülfat; vinepidin sülfat; Vinglisinat sülfat; vinlörosin sülfat; vinorelbin tartarat; Vinrosidin sülfat; Vinzolidin sülfat; vorozol; zeniplatin; zinostatin; ve zorubisin hidroklorür.

Diger ikinci maddeler, hiçbir sinirlama olmaksizin sunlari içerir: 20-epi-l,25 dihidroksivitamin D3; 5-etinilurasil; abirateron; aklarubisin; açilfulven; adecypenol; adozelesin; aldeslökin; ALL-TK antagonistleri; altretamin; ambamustine; amidox; amifostin; aminolevulinik asit; amrubisin; amsakrin; anagrelid; anastrozol; andrografolid; anjiyogenez inhibitörleri; antagonist D; antagonist G; antareliks; anti-dorsalize edici morfogenetik protein-1; antiandrojen, prostat karsinomu; antiöstrojen; antineoplaston; antisens oligonükleotidler; aphidicolin glycinate; apoptoz gen modülatörleri; apoptoz regülatörleri; apürinik asit; ara-CDP-DL-PTBA; arjiiiin deaminaz; asulacriiie; atamestan; atrimustine; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; baccatin III türevleri; balanol; batimastat; BCR/ABL antagonistleri; benzoklorinler; benzoylstaurosporin; beta laktam türevleri; beta-aletin; betaklamisin B; betulinik asit; bFGF inhibitörü; bikalutamid; bisantren; bisaziridinilspermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breilat; bropirimin; budotitan; bütiyonin sülfoksimin; kalsipotriol; kalfostin C; kamptotesin türevleri; kapesitabin; karboksamid-amino-triazol; karboksiamidotriazol; CaRest M3; kastanospermin; sekropin B; setrorelix; klorinler; klorokinoksalin sulfonamid; sikaprost; sis-porfirin; kladribin; klomifen analoglari; klotrimazol; kollismisin B; kombretastatin A4; kombretastatin analogu; konagenin; krambesidin 816; krisiiatol; kriptofisiii 8; kriptofisin A türevleri; kurasin A; siklopentantrakuinonlar; sikloplatam; sipemisin; sitarabin okfosfat; sitolitik faktör; sitostatin; dakliksimab; desitabin; dehidrodidemnin B; deslorelin; deksametazon; deksifosfamid; deksrazoksan; deksverapamil; diazikuon; didemnin B; didoks; dietilnorspermin; dihidro-S-azasitidin; dihidrotaksol, 9-; dioksamisin; difenil spiromustin; docetaksel; dokosanol; dolasetron; doksifluridin; doksorubisin; droloksifen; dronabinol; duokarmisin SA; ebselen; ekomustin; edelfosin; edrekolomab; eflornitin; eleinen; emitefur; epirubisin; epristerid; estrainustin analogu; östrojen agonistleri; östrojen antagonistleri; etanidazol; etoposid fosfat; eksemestan; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; florodaunorunisin hidroklorür; forfenimeks; formestan; fostriesin; fotemustin; gadolinyum teksafirin; galyum nitrat; galositabin; ganireliks; jelatinaz inhibitörleri; geinsitabin; glutatyon inhibitörleri; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisasetamid; hiperisin; ibandronik asit; idambisin; idoksifeii; idramantone; ilmofosin; ilomastat; imatinib (Gleevec®), imikuimod; immünostimülan peptitler; insülin benzeri büyüme faktörü-l reseptör inhibitörü; interferon agonistleri; interferonlar; interlökinler; iobenguan; iyododoksorubisin; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladin; isobengazol; isohomohalikondrin B; itasetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamellarin-N triasetat; lanreotid; leinamisin; lenograstim; lentinan sülfat; leptolstatin; letrozol; lösemi inhibe edici faktör; lökosit alfa interferon; leuprolid+östrojen+progesteroii; leuprorelin; levamizol; liarozol; lineer poliamin analogu; lipofilik disakkarit peptit; lipofilik platin bilesikleri; lissoklinamid 7; lobaplatin; loinbrisin; lometreksol; lonidamin; losoksantron; loksoribin; lurtotekan; lutetium teksafirin; lisofillin; litik peptitler; maitansin; mannostatin A; marimastat; masoprokol; maspin; matrilisin inhibitörleri; matriks metalloproteinaz inhibitörleri; menogaril; merbaron; meterelin; metiyoninaz; met0k10pramid; MIF inhibitörü; mifepriston; miltefosin; inirimostim; mitoguazon; mitolaktol; mitomisin analoglari; mitonafid; mitotoksin fibroblast büyüme faktörü-saporin; mitoksantron; mofaroten; molgramostim; Erbitux, insan koryonik gonadotropini; monofosforil lipid A+my0bacterium hücre duvari sk; mopidamol; hardal antikanser ajan; mikaperoksit B; mikobakteriyel hücre duvari ekstresi; miriaporon; N-asetildinalin; N-substitüe benzamidler; nafarelin; nagrestip; naloks0n+pentazosin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubisin; neridronik asit; nilutamid; nisamisin; nitrik oksit modülatörleri; nitroksit antioksidan; nitnillin; oblimersen (Genasense®); Oö-benzilguanin; oktreotid; okisenone; oligonükleotidler; onapriston; ondansetron; orasin; oral sitokin uyaricisi; ormaplatin; osateron; oksaliplatin; oksaunomisin; paklitaksel analoglari; paklitaksel türevleri; palauainine; palmitoylrizoksin; painidronik asit; panaksitriol; panomifene; parabaktin; pazelliptin; pegaspargas; peldesin; pentosan polisülfat sodyum; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfainid; perilil alkol; fenazinomisin; fenilasetat; fosfataz inhibitörleri; pisibanil; pilokarpin hidroklorür; pirarubisin; piritreksim; plasetin A; plasetin B; plazminojen aktivatör inhibitörü; platin kompleksi; platin bilesikleri; platin-triamin kompleksi; porfiiner sodyum; porfiromisin; prednizon; propil bis-akridon; prostaglandin J 2; proteazom inhibitörleri; protein A bazli immün modülatör; protein kinaZ C inhibitörü; protein kinaz C inhibitörleri, mikroalgal; protein tirozin fosfataz inhibitörleri; pürin nükleotid fosforilaz inhibitörleri; purpurinler; pirazoloakridin; piridoksile hemoglobin polioksietilen konjugati; raf antagonistleri; raltitreksed; rainosetron; ras famesil protein transferaz inhibitörleri; ras inhibitörleri; ras-GAP inhibitörü; demetillenmis retelliptine; renyum Re 186 etidronat; rizoksin; ribozimler; RH retinainid; rohitukin; romurtid; rokuinimeks; rubiginon Bl; ruboksil; safingol; saintopin; SarCNU; sarkofitol A; sargramostim; Sdi 1 mimetikler; semustin; yaslanma kaynakli inhibitör I; sens oligonükleotidleri; sinyal aktarim inhibitörleri; sizofiran; sobuzoksan; sodyum borokaptat; sodyum fenilasetat; solverol; somatomedin baglayici protein; sonermin; sparfosik asit; spiramisin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin l; squalamin; stipiamid; stromelisin inhibitörleri; sulfinosin; süperaktif vazoaktif intestinal peptit antagonisti; suradista; suramin; swainsonin; tallimustin; tamoksifen metiyodid; tauromustin; tazaroten; tekogalan sodyuin; tegafur; tellurapiriliyum; telomeraz inhibitörleri; temoporfin; teniposid; tetraklorodekaoksit; tetrazoinin; taliblastin; tiyokoraline; trombopoetin; trombopoetin mimetik; tiinalfasin; timopoietin reseptör agonisti; timotrinan; tiroid stimüle edici hormon; kalay eti] etiyopurpurin; tirapazamin; titanosen biklorür; topsentin; toremifen; translasyon inhibitörleri; tretinoin; triasetilüridin; trisiribin; trimetreksat; triptorelin; tropisetroii; turosterid; tirozin kinaZ inhibitörleri; tirfostinler; UBC inhibitörleri; ubenimeks; ürogenital sinüs kaynakli büyüme inhibitör faktörü; ürokinaz reseptör antagonistleri; vapreotid; varioliii B; velaresol; veramiii; verdinler; verteporfiii; Viiiorelbiii; Viiiksaltiiie; vitaksin; vorozol; zanoteron; zeniplatiii; zilaskorb; ve zinostatiii stimalamer. Özel ikinci etkin maddeler, hiçbir sinirlama olmaksizin, 2-metoksiestradiol, telomestatin, multipl miyeloin hücrelerinde apoptoz getiren bilesikler (Örnegin, TRAIL gibi), statinler, semaksanib, siklosporin, etanersept, doksisilin, bortezomib, oblimersen (Genasense®), remikad, dosetaksel, selekoksib, melfalan, deksametazon (Decadron'gi), steroidler, gemsitabin, sisplatin, temozolomid, etoposid, siklofosfamid, temodar, karboplatin, prokarbazin, gliadel, tamoksifeii, topotekan, metotreksat, Arisa®, taxol, taxotere, Iluorourasil, lökovorin, irinotekan, xeloda, CPT-ll, interferon alfa, pegile interferon alfa (ör., PEG INTRON-A), kapesitabin, sisplatin, tiyotepa, fludarabin, karboplatin, lipozomal daunorubisin, sitarabin, dosetaksel, paklitaksel, vinblastin, IL-2, GM-CSF, dakarbazin, vinorelbin, zoledronik asit, palmitronat, biaksin, busülfan, prednizon, bisfosfonat, arsenik trioksit, vinkristin, doksorubisin (Doxil®), paklitaksel, gansiklovir, adriamisin, estramustin sodyum fosfat (Emcyt®), sulindak, ve etoposidi içerir.

Baska bir yapida, tedavi edilecek, önlenecek ya da yönetilecek endikasyonlara özel basvurusu.

Agri tedavisi, önlenmesi ve/veya yönetimi için kullanilabilecek ikinci etkin maddelere örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, antidepresanlar, antikonvülsanlar, antihipertansifler, anksiyolitikler, kalsiyum kanal blokerleri, kas gevseticiler, narkotik olmayan analjezikler, opioid analjezikler, antienflamatuarlar, cox-2 inhibitörleri, iininünoinodülatör ajanlar, alfa adrenerjik reseptör agonistleri ya da antagonistleri, immünosüpresif ajanlar, kortikosteroidler, hiperbarik oksijen, ketamin, diger anestetik ajanlar, NMDA antagonistleri ve örnegin Physician's Desk Reference 2003 içinde bulunan diger tedavi edici maddeleri içerir. Özel örnekler, içbir sinirlama olmaksizin, asetil salisilik asit (Aspirin'îû), selesoksib (Celebrex®), Enbrel®, ketamin, gabapentin (Neuroiitiii®), fenitoin (Dilantin®), karbamazepin (Tegretolg), okskarbazepin (Trileptal®), valproik asit (Depakene'î'i'i), morfin sülfat, hidroniorfoii, prednison, griseofulviii, pentonyum, alendroiiat, difenhidramid, guanetidin, ketorolak (Acularûîi), tirokalsitonin, dimetilsülfoksid (DMSO), k10nidin (Catapress®), bretilyum, ketanserin, reserpin, droperidol, atropin, fentolamin, bupivakaiii, lidokain, asetaminofen, nortriptilin (Pamelor®), amitriptilin (Elavi1®), imipramiii (Tofranil®), doksepiii (Sinequan®), klomipramin (Anafranil®), fluoksetin (Prozac®), sertralin (Zoloft®), naproksen, nefazodon (Serzoneîg), venlafaksin (Effexorqs), trazodoii (Desyrelgg), bupropiyoii (Wellbutrin'jg), meksiletin, iiifedipiii, propraiiolol, tramadol, lamotrijin, Vioxx, ziconotid, ketamin, dekstrometorfan, benzodiazepinler, baklofen, tizanidin ve fenoksibenzamini içerir.

Maküler dejenerasyon ve iliskili sendromlarin tedavisi, önlenmesi ve/veya yönetiminde kullanilabilecek ikinci etkin maddelere örnekler, bir steroid, bir isiga hassaslastirici, bir integrin, bir antioksidan, bir interferon, bir ksantin türevi, bir büyüme hormonu, bir nörotrofik faktör, bir neovakülerizasyon regülatörü, bir anti-VEGF antikor, bir prostaglandin, bir antibiyotik, bir fitoöstrojen, bir antienflamatuar bilesik ya da bir antianjiyojenez bilesigi, ya da bunlarin bir birlesimini içermektedir. Özel örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, verteporfin, purlitin, bir anjiyostatik steroid, rhuFab, interferon-2a, pentoksifilin, çinko etiyopurp'nrin, iiioteksafiii, lucentis, lutetium, 9-flor0-11,21 -dihidroksi-lö, 17-1-metiletilidinebis(0ksi)pregna-l,4-dien-3,20-dion, latanoprost (Bkz, metronidazol (, genistein, genistin, 6'-O-Mal genistin, 6'-O-Ac genistin, daidzein, daidzin, 6'-O-Mal daidzin, 6'-O-Ac daidzin, glisitein, glisitiii, 6'-O-Mal glisitin, biokanin A, forrnononetin (, triamsinolon asetomid, deksametazon (, talidomid, glutatiyon (, dönüstürücü büyüme faktörü b (TGF-b), beyinden türetilen nörotrofîk faktör (BDNF), plasminojen aktivatör faktör tip 2 (PAl-2), EYEIOI (Eyetech Pharmaceuticals), LY, Miravant, ve RETISERT implantini (Bausch & Lomb) içermektedir.

Cilt hastaliklarinin tedavisi, önlenmesi ve/veya yönetiminde kullanilabilecek ikinci etkin maddelere örneklere, hiçbir sinirlama olmaksizin, keratolitikler, retinoidler, d-hidroksi asitler, antibiyotikler, kolajen, botuliiiuni toksini, interferon, steroidler ve immünomodülatör ajanlari içerir. Özel örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, 5-flu0r0urasil, masoprokol, trikloroasetik asit, salisilik asit, laktik asit, amonyum laktat, üre, tretionin, isotretionin, antibiyotikler, kolajen, botulinum toksini, interferon, kortikosteroid, transretinoik asit ve insan plasenta kolajeni gibi kolajenler, hayvan plasenta kolajeni, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast, ve Isolagenî içerir.

Pulmoner hipertansiyon ve ilgili bozukluklarin tedavisi, önlenmesi ve/veya yönetimi için kullanilabilecek ikinci etkin maddelere örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, antikoagülanlar, diüretikler, kardiyak glikositleri, kalsiyum kanal blokerleri, vazodilatörler, prostasiklin analoglari, endotelin antagonistleri, fosfodiesteraz inhibitörleri /(ör., PDE V inhibitörleri), endopeptidaz inhibitörleri, lipid düsürücü ajanlar, tromboksan inhibitörleri ve pulmoner arteriyel basinci düsürdügü bilinen diger tedavi edici maddeleri içermektedir. Özel örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, varfarin (Coumadiniö), bir diüretik, bir kardiyak glikositi, digoksin-oksijen, diltiazem, nifedipin, prostasiklik gibi bir vazodilatör (ör., prostaglandin 12 (PGIZ), epoprostenol (EPO, Floran'®'), treprostinil (Remodulin®), nitrik oksit (NO), bosentan (Tracleerw), amlodipin, epoprostenol (Floranqg'), treprostinil (Remodulin®), prostasiklin, tadalafil (Cialis/E), simvastatin (Zocor®), omapatrilat (Vanlev®), irbesartan (Avapro®), pravastatin (Pravacholgß), digoksin, L-arjinine, iloprost, betaprost, ve sildenafili (Viagra®) içerir.

Asbestos ile iliskili bozukluklarin tedavisi, önlenmesi ve/veya yönetiminde kullanilabilecek ikinci etkin maddelere örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, antrasiklin platin, alkilleyici ajan, oblimersen (Genasenseîß), sisplatin, siklofosfamid, teinodar, karboplatin, prokarbazin, gliadel, tamoksifen, topotekan, methotreksat, taxotere, irinotekan, kapesitabin, sisplatin, tiyotepa, fludarabin, karboplatin, lipozomal daunorubisin, sitarabin, doxetaxol, paklitaksel, Vinblastin, IL-2, GM-CSF, dakarbazin, Vinorelbin, zoledronik asit, palmitronat, biaksin, busulfan, prednizon, bisfosfonat, arsenik trioksit, Viiikristin, doksorubisin (Doxil®), paklitaksel, gansiklovir, adriamisin, bleomisin, hyaluronidaz, mitoinisin C, inepakrin, tiyotepa, tetrasiklin ve gemsitabin.

Parazitik hastaliklarin tedavisi, önlenmesi ve/veya yönetimi için kullanilabilen ikinci etkin maddelere örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, klorokin, kinin, kinidin, pirimetamin, sülfadiazin, doksisiklin, klindamisin, meflokin, halofantrin, primakin, hidroksiklorokin, proguanil, atovakuon, azitromisin, suramin, pentamidin, melarsoprol, nifurtimoks, benznidazol, amfoterisin B, pentavalent antimuan bilesikleri (ör., sodyum stiboglukuronat), interferon gama, itrakonazol, ölü promastigotlar ve BCG kombinasyonu, lökovorin, kortikosteroidler, sülfonamid, spiramisin, IgG (seroloji), trimetoprim, ve sülfametoksazolü Bagisiklik yetmezligi bozukluklarinin tedavisi, önlenmesi ve/veya yönetiminde kullanilabilecek ikinci etkin maddelere örnekler sunlari içerir: hiçbir sinirlama olmaksizin, ampisilin, tetrasiklin, penisilin, sefalosporinler, streptomisin, kanainisin ve eritromisin gibi antibiyotikler (tedavi edici ya da önleyici olarak); hiçbir sinirlama olmaksizin, amantadin, rimantadin, asiklovir, ve ribavirin gibi antiviraller; immünoglobulin; plazma; hiçbir sinirlama olmaksizin levamizol ve izoprinosin gibi bagisiklik güçlendirici ilaçlar; hiçbir sinirlama olmaksizin gammaglobülin, transfer faktorü, interlökinler, ve interferonlar gibi biyolojik maddeler; hiçbir sinirlama olmaksizin timik hormonlar gibi hormonlar; ve hiçbir sinirlama olmaksizin B hücresi uyaricilari (ör., BAFF/BlyS), sitokinler (Ör., lL-2, lL-4, ve lL-5), büyüme faktörleri (ör., TGF-a), antikorlar (ön, anti-CD4O ve lgM), metillenmemis CpG motifleri içeren oligonükleotidler, ve asilar (ör., viral ve tümör peptit asilari) gibi diger immünoloj ik ajanlar.

MSS bozukluklarinin tedavisi, önlenmesi ve/Veya yönetiminde kullanilabilecek ikinci etkin maddelere örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin sunlari içerir: opioidler; hiçbir sinirlama olmaksizin, Levodopa, L-DOPA, kokain, oi-metil-tirosin, reserpin, tetrabenazin, benzotropin, parjiline, fenodolpam mesilat, kabergolin, pramipeksol dihidroklorür, ropinorol, amantadin hidroklorür, selejilin hidroklorür, karbidopa, pergolid mesilat, Sinemet CR, ve Symmetrel gibi bir dopamin agonisti ya da antagonisti; hiçbir sinirlama olmaksizin, iproniazid, klorjilin, fenelzin ve izokarboksazid gibi bir MAO inhibitörü; hiçbir sinirlama olmaksizin, tolkapon ve entakapon gibi bir COMT inhibitörü; hiçbir sinirlama olmaksizin fizostigmin salisilat, fizostigmin sülfat, fizostigmin bromür, neostigmin bromür, neostigmin metilsülfat, ambenonim klorür, edrofoniyum klorür, takrin, pralidoksim klorür, obidoksim klorür, trimedoksim bromür, diasetil monoksim, endrofonyum, piridostigmin, ve demekaryum gibi bir kolinesteraz inhibitörü; hiçbir sinirlama olmaksizin, naproksen sodyum, diklofenak sodyum, diklofenak potasyum, selekoksib, sulindak, oksaproziii, difluiiisal, etodolak, meloksicam, ibuprofeii, ketoprofeii, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sülfasalazin, altin tuzlari, Rho-D lmmune Globulin, mikofenilat mofetil, siklosporin, azatiyoprin, takrolimus, basiliksimab, daklizumab, salisilik asit, asetil salisilik asit, inetil salisilat, ditlunisal, salsalat, olsalazin, sülfasalazin, asetaminofen, indometasin, sulindak, mefenamik asit, meklofenamat sodyum, tolmetin, ketorolak, diklofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirine, aminopirin, apazon, zileuton, aurotiyoglikoz, altin sodyum tiyomalat, auranofin, metotrekat, kolsisin, allopurinol, probenesid, sulfinpirazon ve benzbromaron ya da betametazon gibi diger glukokortikoidler gibi bir antienilamatuar ajan; hiçbir sinirlama olmaksizin metoklopromid, domperidoii, proklorperazin, prometazin, klorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hidroksizin, asetillösin, monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzkinamid, bietanautin, bromoprid, buklizin, kleboprid, siklizin, dimenhidrinat, difenidol, dolasetron, meklizin, metalatal, metopimazin, nabilon, oksipemdil, pipamazin, skopolamin, sulpirid, tetrahidrokannabinol, tietilperazin, tiyoproperazin, tropisetron gibi bir anti emetik, ve bunlarin karisimlari.

MSS hasarlari ve iliskili sendromlarin tedavisi, önlenmesi ve/Veya yönetimi için kullanilabilecek ikinci etkin maddeler, hiçbir sinirlama olmaksizin, immünomodülatör ajanlar, immünosupresif ajanlar, antihipertansifler, antikonvülsanlar, fibrinolitik ajaiilar, antiplatelet ajanlar, antipsikotikler, antidepresanlar, benzodiazepinler, buspiron, amantadin ve MSS yaralanmasi/hasari ve iliskili sendromlara sahip hastalarda kullanilan diger bilinen ya da geleneksel ajanlari içerir. Özel örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin sunlari içerir: steroidler (ör., hiçbir sinirlama olmaksizin, metilprednizolon, deksametazon ve betametazon gibi glukokortikoidler); hiçbir sinirlama olmaksizin, naproksen sodyum, diklofenak sodyum, diklofenak potasyum, selekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunisal, etodolak, ineloksikain, ibuprofen, ketoprofen, iiabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sülfasalazin, altin tuzlari, RHo-D Iininuiie Globulin, mikofenilat mofetil, sikIOSporin, azatiyoprin, takrolimus, basiliksimab, daklizumab, salisilik asit, asetil salisilik asit, metil salisilat, ditlunisal, salsalat, olsalazin, sülfasalazin, asetaminofen, indometasin, sulindak, mefenamik asit, meklofenamat sodyum, tolmetin, ketorolak, diklofenak, flurbiiiprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbütazon, oksifenbütazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotiyoglikoz, altin sodyum tiyomalat, auranoIin, metotreksat, kolsisin, allopurinol, probenesid, sülfinpirazon ve benzbromaron gibi bir antienflamatuar ajan; hiçbir sinirlama olmaksizin, db-cAMP gibi bir cAMP analogu; l-treo-metilfenidat, d-treo-metilfenidat, dl-treo-metilfenidat, l-eritro-inetilfenidat, d-eritro-metilfenidat, dl-eritro-metilfenidati içeren bir metilfenidat ilaci içeren bir ajan, ve bunlarin bir karisimi; ve hiçbir sinirlama olmaksizin, mannitol, furosemid, gliserol ve üre gibi bir diüretik.

Uyku bozuklugu ve iliskili sendromlarin tedavisi, önlenmesi ve/veya yönetimi için kullanilabilecek ikinci etkin maddeye örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin bir trisiklik antidepresan, bir selektif serotonin geri alim inhibitörü, bir antiepileptik ajan (gabapentin, pregabalin, karbamazepin, okskarbazepin, levetirasetam, topiramat), bir antiaritmik ajan, bir sodyum kanal blokeri, bir selektif enflamatuar mediyatör inhibitörü, bir opioid ajan, bir ikinci immünomodülatör bilesik, bir kombinasyon ajani ya da uyku tedavisinde kullanilan diger bir bilinen ya da geleneksel ajani içerir. Özel örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, nörontin, oksikontin, morfin, topiramat, amitriptilin, nortriptilin, karbamazepin, Levodopa, L-DOPA, kokain, a-metil-tirosin, reserpin, tetrabenazin, benzotropin, parjiline, fenodolpam mesilat, kabergoliri, pramipeksol dihidroklorür, ropinorol, amantadin hidroklorür, selejilin hidroklorür, karbidopa, pergolid mesilat, Sinemet CR, Symmetrel, iproniazid, klorjilin, fenelzin ve izokarboksazid, tolkapon, entakapon, fizostigmin salisilat, fizostigmin sülfat, fizostigmin bromür, neostigmin bromür, neostigmin metilsülfat, ambenonim klorür, edrofoniyum klorür, takrin, pralidoksim klorür, obidoksim klorür, trimedoksim bromür, diasetil monoksim, endrofonyum, piridostigmin, demekaryum, naproksen sodyum, diklofenak sodyum, diklofenak potasyum, selekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunisal, etodolak, meloksicam, ibuprofen, ketoprofen, nabumetoii, refekoksib, inetotreksat, leflunomid, sülfasalazin, altin tuzlari, Rho-D Immune Globulin, mikofenilat inofetil, siklosporin, azatiyoprin, takrolimus, basiliksimab, daklizuinab, salisilik asit, asetil salisilik asit, metil salisilat, diIlunisal, salsalat, olsalazin, sülfasalazin, asetaminofen, indometasin, sulindak, mefenainik asit, ineklofenamat sodyum, tolmetin, ketorolak, diklofeiiak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikain, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirine, aminopirin, apazon, zileuton, aurotiyoglikoz, altin sodyum tiyoinalat, auranofin, metotrekat, kolsisin, allopurinol, probenesid, sulfinpirazon, benzbromaron, betametazon ve diger glukokortikoidler, metoklopromid, domperidon, proklorperazin, prometazin, klorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hidroksizin, asetillösin, monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzkinainid, bietanautin, bromoprid, buklizin, kleboprid, siklizin, dimenhidrinat, difenidol, dolasetron, meklizin, metalatal, metopimazin, nabilon, oksiperndil, pipamazin, skopolamin, sulpirid, tetrahidrokannabinol, tietilperazin, tiyoproperazin, tropisetron, ve bunlarin karisimlarini içermektedir.

Hemoglobinopatinin tedavisi, önlenmesi ve/veya yönetimi için kullanilabilecek ikinci etkin maddelere örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin sunlari içerir: lL-2 (rekombinant lL-lI ("rIL2") ve canarypox IL-2 de dahil olmak üzere), IL-lO, IL-12, ve IL-18 gibi interlökinler; interferon alfa-Za, interferon alfa-Zb, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, ve interferon gamma-I b gibi interferonlar; ve G-CSF; hidroksiüre; bütiratlar ya da bütirat türevleri; nitroj en oksit; hidroksi üre; HEMOXIN TM(NIPRISANTM; bkz., Birlesik Devletler Patent No. 5,800,819); Klotrimazol ve triaril metan türevleri gibi Gardos kanal antagonistleri; Deferoksamin; protein C; ve kan ya da Hemospan TMya da Hemospan TMPS (Sangart) gibi bir kan ikamesi transfîjzyonlari.

Burada saglanan bilesigin ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, solvati, klatrati, stereoizomeri ya da ön-ilacinin ve ikinci etkin maddenin bir hastaya uygulanmasi, ayni ya da farkli uygulama yollari ile ayni anda ya da sirali olabilir. Belirli bir etkin madde için kullanilan belirli bir uygulama yolunun uygunlugu, etkin maddenin kendisine (ör., kan dolasimina girmeden önce bozunmaksizin oral yoldan uygulanabilip uygulanmayacagi) ve tedavi edilecek hastaliga bagli olacaktir. Burada saglanan bilesiklerin uygulama yollarindan birisi oraldir. Ikinci etkin maddeler ve içerikler için uygulama yollari tekniginde olagan uzmanliga sahip kisiler tarafindan bilinmektedir. Bkz., ör., Physicians' Desk Reference (60' Bir yapida, ikinci etkin madde, intravenöz ya da subkütan olarak ve günde bir ya da iki 350 mg, ya da yaklasik 50 ila yaklasik 200 mg miktarda uygulanir. Ikinci etkin maddenin özel miktari, kullanilan özel ajan, tedavi edilen ya da yönetilen hastaligin türü, hastaligin ciddiyeti ve evresi, ve burada saglanan bilesigin/bilesiklerin miktar(lar)1 ve hastaya es zainanli olarak uygulanan herhangi bir istege bagli ek etkin maddelerin iiiiktarlarina bagli olacaktir.

Burada 'baska yerlerde açiklandigi üzere, ayrica hiçbir sinirlama olmaksizin cerrahi, kemoterapi, radyasyon tedavisi, hormonal tedavi, biyolojik tedavi ve immünoterapinin advers ya da istenmeyen etkilerinin azaltilmasi, tedavisi ve/veya önlenmesi de kapsam içindedir. Burada saglanan bilesikler ve diger etkin maddeler, bir hastaya, geleneksel tedavi ile iliskilendirilen advers etkinin ortaya çikmasindan önce, etki sirasinda ya da sonrasinda bir hastaya uygulaiiabilir. 4.4 DÖNÜSÜMLÜ TEDAVI Belirli yapilarda, burada saglanan önleyici ya da tedavi edici ajanlar, bir hastaya kürler seklinde uygulanir. Kür halinde tedavi, bir etkin maddenin bir süre boyunca uygulanmasini, sonra bir süre boyunca bir dinlenme dönemini (yani uygulamanin durdurulmasi) ve bu sirali uygulamanin tekrarini içerir. Kürler halinde tedavi, bir ya da daha fazla tedaviye karsi direnç olusumunu azaltabilir, tedavilerden birisinin yan etkilerini ortadan kaldirabilir ya da azaltabilir ve/veya tedavinin etkinligini aittirabilir.

Sonuç olarak bir yapida, burada saglanan bir bilesik, günlük olarak tek doz ya da bölünmüs dozlar halinde dört ila alti haftalik bir süre boyunca uygulanmakta ve yaklasik bir hafta ila iki hafta arasinda bir dinlenme süresi uygulanmaktadir. Kürler halinde tedavi ayrica, dozlama kürlerinin sikligi, sayisi ve uzunlugunun artmasini saglamaktadir.

Dolayisiyla baska bir yapi, burada saglanan bilesigin, tek basina uygulandigi durumlarda, alisilmistan daha fazla kür halinde uygulanmasini kapsamaktadir. Bir diger yapida, burada saglanan bir bilesik, ikinci bir etkin maddenin uygulanmadigi bir hastada tipik olarak dozun sinirlandirilmasina neden olacak toksisiteye neden olabilecek kür sayisindan daha yüksek sayida kür ile uygulanmaktadir.

Bir yapida, burada saglanan bir bilesik, günlü olarak ve üç ya da dört hafta sürekli olarak günde yaklasik 0.1 mg ila yaklasik 500 mg dozda uygulanmakta ve daha sonra bir ya da iki haftalik bir ara verilmektedir. Diger yapilarda doz, yaklasik 1 mg ila yaklasik 300 mg, yaklasik 10 mg ila yaklasik 50 mg, yaklasik 20 mg ila yaklasik 30 mg ya da yaklasik 1 mg ila yaklasik 20 mg ve takiben dinlenme seklinde olabilir.

Bir yapida, burada saglanan bir bilesik ve ikinci etkin madde, oral olarak uygulanir ve burada saglanan bilesigin uygulanmasi, dört ile alti haftalik bir kür sirasinda ikinci etkin maddeden 30 ila 60 dakika önce meydana gelmektedir. Bir diger yapida, burada saglanan bir bilesigin ve ikinci etkin maddenin kombinasyonu, her bir kür için yaklasik 90 dakikalik süre boyunca intravenöz infîjzyon yolu ile uygulanir.

Tipik olarak kombinasyon tedavisinin bir hastaya uygulanacagi kür sayisi, yaklasik bir ila yaklasik 24, yaklasik iki ila yaklasik 16 ya da yaklasik dört ila yaklasik üç kür arasindadir. 4.5 FARMASÖTIK KOMPOZISYONLAR VE DOZAJ FORMLARI Bireysel, tek üniteli dozaj formlarinin hazirlanmasinda farmasötik kompozisyonlar kullanilabilir. Burada saglanan farmasötik kompozisyonlar ve dozaj formlari, burada saglanan bir bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati ya da stereoizomerini içermektedir. Farmasötik kompozisyonlar ve dozaj formlari, ayrica bir ya da daha fazla yardimci madde içerebilir.

Burada saglanan farmasötik kompozisyonlar ve dozaj formlari, ayrica bir ya da daha fazla ek etkin madde içerebilir. Istege bagli ikinci ya da ek etkin maddelere örnekler, yukarida, Bölüm 4.3,te verilmistir.

Burada saglanan tek ünite dozaj formlari, oral, mukozal (ör., nazal, sublingual, vajinal, bukkal ya da rektal), parenteral (ör., subkütan, intravenöz, bolus enjeksiyon, intramuskuler ya da intraarteriyel), topikal (ör., göz damlalari ya da diger oftalmik preparatlar), transderinal ya da transkütanöz uygulama ile bir hastaya uygulanmak için uygundur. Dozaj formlarina örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin sunlari içerir: tabletler; kapletler; yumusak elastik jelatin kapsüller gibi kapsüller; kaseler; troseler; lozanjlar; dispersiyonlar; suposituarlar; tozlar; aerosoller (ör. nasal sprey ya da inhalerler), jeller; süspansiyonlar (ör., sulu ya da susuz sivi süspansiyonlar, yag içinde su emülsiyonlari ya da su içinde yag emülsiyonlari), çözeltiler ve eliksirler dahil bir hastaya oral ya da mukozal uygulama için uygun sivi dozaj formlari; bir hastaya parenteral uygulaina için uygun sivi dozaj formlari; göz damlalari ve topikal uygulama için diger uygun oftalmik preparatlar; ve bir hastaya parenteral uygulama için uygun sivi dozaj formlari saglamak üzere yeniden olusturulabilen steril katilar (ör., kristalin ya da amorf katilar).

Dozaj formlarin kompozisyonu, sekli ve türü, tipik olarak kullaniinlarina göre degisecektir. Örnegin, bir hastaligin akut tedavisinde kullanilan bir dozaj formu, ayni hastaligin kronik tedavisinde kullanilan dozaj formuna göre bir ya da daha fazla etkin maddenin daha fazla miktarlarini içerebilir. Benzer sekilde, bir parenteral dozaj formu, bir ya da daha fazla etkin maddeyi, ayni hastaligi tedavi etmek için kullanilan bir oral dozaj formundaki miktarindan daha küçük miktarlarda içerebilir. Bu ve özel dozaj formlarinin kullanildigi özel yöntemlerin birbirlerinden farklilastigi tekniginde uzman kisi için asikar olacaktir. Bkz. ör., Remington's Pharmaceutical Sciences, 20' Baski., Mack Publishing, Easton PA (2000).

Bir yapida, farmasötik kompozisyonlar ve dozaj formlari, bir ya da daha fazla yardimci madde içerirler. Uygun yardimci maddeler eczacilik tekniginde uzman kisiler tarafindan iyi bilinmektedir ve uygun yardimci maddelerin sinirlandirici olmayan örnekleri burada verilmistir. Belirli bir yardimci maddenin bir farmasötik kompozisyon ya da dozaj formu içinde kullanima uygun olup olmadigi, hiçbir sinirlama olmaksizin, dozaj formunun bir hastaya uygulanacagi yol da dahil olmak üzere çesitli faktörlere dayanacaktir. Örnegin, tabletler gibi oral dozaj formlari, parenteral dozaj formlarinda kullaniin için uygun olinayan yardimci maddeler içerebilir. Belirli bir yardimci maddenin uygunlugu, ayrica dozaj formu içindeki özel etkin maddeye dayanabilir. Örnegin, bazi etkin maddelerin dekompozisyonu, laktoz gibi bazi yardiinci maddeler ile ya da suya maruz kaldiginda hizlanabilir. Birincil ya da ikincil aminler içeren etkin maddeler, özellikle bu tür hizlandirilmis bozunmaya açiktir.

Sonuç olarak, varsa bile az miktarda laktoz, diger mono ya da disakkaritler içeren farrnasötik kompozisyonlar ve dozaj formlari saglanmistir. Burada kullanildigi sekliyle, "laktozsuz," varsa, mevcut bulunan laktoz miktarsinin, bir etkin maddenin bozunina oranini önemli ölçüde arttirmak için yeterli olmayacagini belirtmektedir.

Laktozsuz kompozisyonlar, teknikte iyi bilinen ve örnegin Birlesik Devletler Farmakopesi (USP) 25-NF20 (2002) içinde listelenen yardimci maddeleri içerebilirler.

Genel olarak, laktozsuz kompozisyonlar, etkin maddeler, bir baglayici/dolgu maddesi ve bir yaglayiciyi, farrnasötik olarak uygun ve farrnasötik olarak kabul edilebilir miktarlarda içerirler. Bir yapida, laktozsuz dozaj formlari, aktif maddeler, mikrokristalin selüloz, prejelatinize nisasta ve inagnezyuin stearat içerir.

Ayrica, suyun bazi bilesiklerin bozunmasini kolaylastirabilecek olmasi nedeniyle, etkin madde içeren susuz farrnasötik kompozisyonlar ve dozaj formlari da saglanmistir. Örnegin, su eklenmesi (örnegin %5), raf ömrü ya da formülasyonlarin zaman içindeki stabilitesi gibi özelliklerin tespiti için uzun sürekli saklama kosullarinin canlandirilmasi için bir yol olarak eczacilik tekniginde yaygin sekilde kabul edilmistir. Bkz. ör., Jens T.

Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2. Baski., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, ss. 379-80. Gerçekte, su ve isi bazi bilesiklerin bozunmalarini hizlandirabilir. Dolayisiyla, suyun bir formülasyon üzerindeki etkisi, nem ve/veya rutubetin, üretim, isleme, ambalajlama, saklama, sevkiyat ve kullanim safhalarinda yaygin bir sekilde görülmesi nedeniyle oldukça önemli olabilir.

Susuz ya da düsük nem içerikli içerikler ve düsük nem ya da rutubet kosullari kullanilarak susuz farrnasötik kompozisyonlar ve dozaj formlari hazirlanabilir. Bir birinci ya da ikinci amin içeren laktoz ve an az bir yardimci madde içeren farrnasötik kompozisyonlar ve dozaj formlari, üretim, ambalajlama ve/veya saklama sirasinda nem ve/veya rutubet ile önemli bir temas beklendigi takdirde susuzdur.

Bir susuz kompozisyon, susuz niteligini koruyacak sekilde üretilmeli ve saklanmalidir. Bu çerçevede, susuz bilesikler, bir yapida, uygun forinülasyon setlerine dahil edilmelerine olanak saglayacak sekilde suya maruziyeti engelledigi bilinen materyaller kullanilarak ambalajlanir. Uygun ambalajlainaya örnek, hiçbir sinirlama olmaksizin, hermetik olarak mühürlenmis folyolar, plastik, birim doz kaplar (ör., flakonlar), blister ambalajlar, ve serit ambalajlardir.

Ayrica, bir etkin maddenin bozunma oranini azaltan bir ya da daha fazla bilesik içeren farrnasötik kompozisyonlar ve dozaj formlari saglanmistir. Burada "stabilizatörler" olarak anilan bu bilesikler, hiçbir sinirlama olmaksizin, askorbik asit gibi antioksidanlari, pH tamponlarini ya da tuz tamponlarini içerir.

Yardimci maddelerin miktarlari ve tipleri gibi, bir dozaj formu içindeki etkin maddelerin miktarlari ve özel tipleri, hiçbir sinirlama olmaksizin, hastaya uygulanacagi yol da dahil olmak üzere, çesitli faktörlere bagli olarak degisiklik gösterir. Bir yapida, dozaj formlari, burada saglanan bir bilesigi yaklasik 0.10 ila yaklasik 500 mg miktarda içerir.

Diger yapilarda dozaj formlari, burada saglanan bir bilesigi, yaklasik 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, Diger yapilarda, ikinci etkin madde dozaj formlarinda, yaklasik 1 ila yaklasik 1000 yaklasik 200 mg miktarda bulunmaktadir. Tabii ki ikinci etkin maddenin özel miktari, kullanilan özel ajan, tedavi edilen ya da yönetilen hastaliklar ya da bozukluklar ve burada saglanan bilesigin/bilesiklerin miktar(lar)i ve hastaya es zainanli olarak uygulanan herhangi bir istege bagli ek etkin maddelerin miktarlarina bagli olacaktir. 4.5.1 Oral Dozaj Formlari Oral uygulama için uygun olan farmasötik kompozisyonlar, hiçbir sinirlama olmaksizin tabletler (ör., çignenebilir tabletler), kapletler, kapsüller ve sivilar (ör., aromali suruplar) gibi ayri dozaj formlari halinde saglanabilir. Bu dozaj formlari, önceden belirlenmis miktarda etkin madde içerir ve tekniginde uzman kisilerin iyi bildikleri yöntemler ile hazirlanabilir. Bkz. genel olarak, Remington`s Pharmaceutical Sciences, 20.

Baski., Mack Publishiiig, Baston PA (2000).

Burada saglanan oral dozaj formlari, etkin maddeleri, en az bir yardimci madde ile birlikte geleneksel farmasötik kompozisyon hazirlama yöntemlerine göre iyi bir karisim içinde birlestirmek ile hazirlanir. Yardimci maddeler, uygulama için arzu edilen hazirlama sekline bagli olarak çesitli formlarda olabilir. Örnegin, oral sivi ya da aerosol dozaj formlarinda kullanima uygun yardimci maddeler, hiçbir sinirlaina olmaksizin su, glikoller, yaglar, alkoller, aroma vericiler, koruyucular ve renklendiricileri içerir. Kati oral dozaj formlarinda (ön, tozlar, tabletler, kapsüller ve kapletler) kullanim için uygun yardimci maddelere örnekler, hiçbir sinirlama olinaksizin, nisastalar, mikrokristalin selüloz, seyrelticiler, granülasyon ajanlari, yaglayicilar, baglayicilar ve dagiticilari içerir.

Bir yapida, oral dozaj formlari, kati içerikleri barindiran tabletler ya da kapsüllerdir.

Bir diger yapida, tabletler standart sulu ya da susuz teknikler ile kaplanabilir. Bu dozaj formlari, eczaciliktaki herhangi bir yöntem kullanilarak hazirlanabilir. Genel olarak, farmasötik kompozisyonlar ve dozaj formlari, etkin maddelerin tekdüze ve yogun sekilde sivi tasiyicilar, ince bölünmüs kati tasiyicilar ya da her ikisi ile karistirilinasi, ve daha sonra gerektigi takdirde ürünün arzu edilen sunum sekline getirilmesi ile hazirlanir. Örnegin, bir tablet, baski ya da kaliplama ile hazirlanabilir. Basilmis tabletler, toz ya da granüller halinde serbest akan etkin maddeleri, istege bagli olarak bir yardimci madde ile karismis halde, uygun bir makinede basarak elde edilebilir. Kaliplanmis tabletler, toz haline getirilmis ve inert bir sivi seyreltici ile nemlendirilinis toz bilesik karisiminin, uygun bir makinede kaliplanmasi ile hazirlanabilir.

Burada saglanan oral dozaj formlarinda kullanilabilecek yardimci maddelere örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, baglayicilar, dolgu maddeleri, dagiticilar ve yaglayicilardir.

Farmasötik koinpozisyonlar ve dozaj formlarinda kullanima uygun baglayicilar, hiçbir kisitlama olmaksizin, misir nisastasi, patates nisastasi ya da diger nisastalar, jelatin, akasya gibi dogal ya da sentetik gamlar, sodyum aljinat, aljinik asit, diger aljinatlar, toz tragakant, guar gami, selüloz ve türevleri (ön, etil selüloz, selüloz asetat, karboksimetil selüloz kalsiyum, sodyum karboksimetil selüloz), polivinil pirrolidon, metil selüloz, prejelatinize bunlarin karisimini içerir.

Uygun mikrokristalin selüloz formlari, hiçbir sinirlama olmaksizin AVICEL-PH-lOl, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA tarafindan saglanmaktadir) olarak satilan materyaller ve bunlarin karisimlaridir. Özel bir baglayici, AVICEL RC-581 olarak satilan bir mikrokristalin selüloz ile sodyum karboksimetil selüloz karisimidir. Uygun susuz ya da düsük neme sahip yardimci maddeler ya da katki maddeleri AVICEL-PH-103TM ve Starch 1500 LM ürünlerini içerir.

Burada saglanan farmasötik kompozisyonlar ve dozaj formlarinda kullanima uygun dolgu maddelerine ömekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, talk, kalsiyum karbonat (ön, granüller ya da toz), mikrokristalin selüloz, toz selüloz, dekstratlar, kaolin, mannitol, silisik asit, sorbitol, nisasta, prejelatinize nisasta ve bunlarin karisimlarini içerir. Farmasötik kompozisyonlarda baglayici ya da dolgu maddesi, bir yapida, farmasötik formülasyon ya da dozaj formunun agirlikça yaklasik yüzde 50 ila yüzde 99*u arasinda bulunmaktadir.

Tabletlerin sulu ortama maruz kaldiklarinda dagilmalarinin saglanmasi için kompozisyonlarda dagiticilar kullanilabilir. Çok fazla dagitici içeren tabletler, saklama sirasinda dagilabilir ve çok az dagitici içerenler ise, arzu edilen oranda ya da arzu edilen kosullar altinda dagilmayabilir. Dolayisiyla, etkin maddelerin salimini ciddi sekilde degistirmek için çok fazla ya da çok az olmayan yeterli bir dagitici miktari, kati oral dozaj formlarinin olusumu için kullanilabilir. Dagitici miktari, formülasyon türüne dayali olarak degisir ve tekniginde uzman kisiler tarafindan ayirt edilebilir. Bir yapida, farmasötik kompozisyonlar, agirlikça yaklasik yüzde 0.5 ila yaklasik yüzde 15 arasinda ya da agirlikça yaklasik yüzde 1 ila yaklasik yüzde 5 arasinda dagitici içerir.

Farmasötik forrnülasyonlar ve dozaj formlarinda kullanilabilecek dagiticilar, hiçbir sinirlama olmaksizin, agar-agar, aljinik asit, kalsiyum karbonat, mikrokristalin selüloz, kroskarmelloz sodyum, krospovidon, polakrilin potasyum, sodyum nisasta glikolat, patates ya da tapyoka nisastasi, diger nisastalar, prejelatinize nisasta, diger nisastalar, killer, diger aljinler, diger selülozlar, gamlar, ve bunlarin karisimlarini içerir.

Farmasötik kompozisyonlar ve dozaj formlarinda kullanilabilecek yaglayicilar, hiçbir sinirlama olmaksizin, kalsiyum stearat, magnezyum stearat, mineral yag, hafif mineral yag, gliserin, sorbitol, mannitol, polietilen glikol, diger glikoller, stearik asit, sodyum lauril sülfat, talk, hidrojene bitkisel yag (ör., yer fistigi yagi, pamuk yagi, ayçiçek yagi, susam yagi, zeytinyagi, misir yagi ve soya fasülyesi yagi), çinko stearat, etil oleat, etil laureat, agar, ve bunlarin karisimlarini içerir. Ek yaglayicilar, örnegin bir siloid silika jel (AEROSIL200, üretici: W.R. Grace C0. of Baltiinore, MD), bir sentetik silikanin koagüle aerosolü (pazarlayan: Degussa C0. of Plano, TX), CAB-O-SIL (Cabot C0. of Boston, MA tarafindan satilan bir pirojenik silikon dioksit ürünü), ve bunlarin karisimlarini içerebilir. Kullanildigi takdirde, yaglayicilar, dahil edildikleri farmasötik kompozisyonlar ya da dozaj formlarinda agirlikça yaklasik yüzde 1'in altinda bulunurlar.

Bir yapida, bir kati oral dozaj formu, burada saglanan bir bilesik, susuz laktoz, mikrokristalin selüloz, polivinilpirrolidon, stearik asit, kolloidal susuz silika ve jelatini içermektedir. 4.5.2 Kontrollü Salimli Dozaj Formlari Burada saglanan bilesikler gibi etkin maddeler, tekniginde olagan uzinanliga sahip kisiler tarafindan iyi bilinen kontrollü salim yöntemleri ya da tasima cihazlari ile uygulanabilir. Örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, su Birlesik Devletler patentlerinde örnegin hidroksipropilmetil selüloz, diger polimer matrisler, jeller, geçirgen membranlar, ozmotik sistemler, çok katmanli kaplamalar, mikropaitiküller, lipozomlar, mikroküreler, ya da bunlarin arzu edilen salim profilini elde etmek için degisen oranlardaki karisimlarini kullanarak, yavas ya da kontrollü salimini saglar. Burada tarif edilenleri de içeren tekniginde ortalama uzmanliga sahip bir kisi tarafindan bilinen uygun kontrollü salim fomiülasyonlari, burada saglanan etkin maddelerle kullanim için kolaylikla seçilebilir. Dolayisiyla kompozisyonlar, hiçbir sinirlama olmaksizin kontrollü salim için uyarlanmis tabletler, kapsüller, jel kapaklar ve kapletleri de içerecek sekilde oral uygulama için uygun tek birim dozaj formlarini kapsamaktadir.

Tüm kontrollü saliin farmasötik ürünlerin, kontrolsüz karsiliklarina göre, ilaç tedavisini iyilestirmeye yönelik ortak bir hedefleri vardir. Ideal olarak, bir optimal tasarlanmis kontrollü salimli preparatin tibbi tedavide kullanimi, durumun asgari zamanda tedavi edilmesi ya da kontrol edilmesi için asgari miktarda etkin madde kullanimi ile karakterizedir. Kontrollü salimli formülasyonlarin avantajlari, ilacin daha uzun etki süresi, azalan dozaj sikligi ve artan hasta uyumudur. Ek olarak kontrollü salim formülasyonlari, etki baslangici zamani ya da ilacin kan düzeyleri gibi diger özellikleri etkilemek için kullanilabilir ve bu sekilde yan (ön, advers) etkilerin ortaya çikisi da etkilenebilir.

Pek çok kontrollü salimli formülasyon, ilk olarak, derhal arzu edilen terapötik etkiyi saglayan bir miktar ilaci (etkin madde) salmak ve kademeli ve sürekli olarak, bu terapötik ya da profilaktik etki düzeyini uzun bir süre boyunca devam ettirmek için diger miktarlarda etkin maddeyi salmak üzere tasarlanmislardir. Vücutta ilaç düzeyinin sürekli olarak saglanmasi için ilaç, metabolize edilen ve vücuttan atilan ilaç oraninda dozaj formundan salinacaktir. Bir etkin maddenin kontrollü salimi, hiçbir sinirlama olmaksizin, pH, sicaklik, enzimler, su ay da diger fizyolojik kosullar ya da bilesikleri de içeren çesitli kosullar ile uyarilabilir.

Belirli yapilarda, ilaç intravenöz infüzyon, bir implante edilebilir ozmotik pompa, bir transderrnal yama, lipozomlar ya da diger uygulama yollari ile uygulanabilir. Bir yapida, bir yapida, polimerik materyaller kullanilabilir. Bir diger yapida, bir kontrollü salim sistemi, tekniginde uzman uygulayici tarafindan belirlenecek uygun bir yerde denegin içine yerlestirilebilir, yani bu sekilde sistemik dozun yalnizca küçük bir kesrini gerektirir (bkz. ör., tartisilmistir. Etkin madde bir kati iç matris içinde dagitilmis olabilir, ör. polimetilmetakrilat, polibütilmetakrilat, plastiklestirilmis ya da plastiklestirilmemis polivinilklorür, pastiklestirilmis naylon, plastiklestirilmis polietilentereftalat, dogal kauçuk, poliizopren, poliizobütilen, polibütadien, polietilen, etilen-vinilasetat kopolimerleri, silikon kauçuklar, polidimetilsiloksanlar, silikon karbonat kopolimerleri, akrilik ve metakrilik asit esterlerinin hidrojelleri gibi hidrofilik polimerler, kolajen, çapraz bagli polivinilalkol ve çapraz bagli kismen hidrolize polivinil asetat, bir dis polimerik membran ile sarilmis, ör., polietilen, polipropilen, etilen/propilen kopolimerleri, etilen/etil akrilat kopoliinerleri, etilen/vinil asetat kopolimerleri, silikon kauçuklar, polidimetil siloksanlar, neopren kauçuk, klorlu polietilen, polivinilklorür, vinilklorür kopolimerler ve vinil asetat, viniliden klorür, etilen ve proilen, iyonomer polietilen tereftalat, bütil kauçuk epiklorohidrin kauçuklar, etilen/vinil alkol k0polimer, etileii/viiiil asetat/viiiil alkol kopoliiner, ve etilen/viniloksietanol kopolimer, ki vücut sivilarinda çözünmez. Etkin madde daha sonra bir salim hizi kontrol adiminda dis polimerik membrandan disari sizar. Bu sekildeki parenteral kompozisyonlardaki etkin madde yüzdesi, bunun özel niteligine ve denegin gereksinimlerine büyük ölçüde bagimlidir. 4.5.3 Parenteral Dozaj Formlari Parenteral dozaj formlari, hiçbir sinirlama olmaksizin, subkütan, intravenöz (bolus enjeksiyonu dahil), intramuskuler ve intraaiteriyel dahil olmak üzere çesitli yollarla uygulanabilir. Bazi yapilarda, bir parenteral dozaj formunun uygulanmasi, hastanin kirleticilere karsi dogal savunmasinin çevresinden dolasir ve dolayisiyla, bu yapilarda, parenteral dozaj formlari sterildir ya da bir hastaya uygulanma öncesinde sterilize edilebilme kabiliyetine sahiptir. Parenteral dozaj formlarina örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, enjeksiyon için hazir çözeltiler, enjeksiyon için bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içinde çözülmeye ya da süspanse edilmeye hazir kuru ürünler, enjeksiyon için hazir süspansiyonlar ve emülsiyonlardir.

Parenteral dozaj formlari saglamak için kullanilabilecek uygun tasiyicilar, tekniginde uzman kisiler tarafindan iyi bilinmektedir. Örnekler hiçbir sinirlama olmaksizin sunlari da içerecektir: Enjeksiyonluk su USP; hiçbir sinirlama olmaksizin Sodyum Klorür Enjeksiyon, Ringer Enjeksiyon, Dekstroz Enjeksiyon, Dekstroz ve Sodyum Klorür Enjeksiyon ve Laktatli Ringer Enjeksiyon gibi sulu tasiyicilar; hiçbir sinirlama olmaksizin, etil alkol, polietilen glikol ve polipropilen glikol de dahil olmak üzere su ile karisabilir tasiyicilar; hiçbir sinirlama olmaksizin, misir yagi, pamuk yagi, yer fistigi yagi, susam yagi, etil oleat, izopropil miristat ve benzil benzoat gibi susuz tasiyicilar.

Burada açiklanan bir ya da daha fazla etkin maddenin çözünürlügünü arttiran bilesikler, ayrica parenteral dozaj formlarina da dahil edilebilirler. Örnegin, siklodekstrin ve türevleri, burada saglanan bir bilesigin çözünürlügünü arttirmak için kullanilabilir. Bkz. ör., Birlesik Devletler Patent No. 5,134,127. 4.5.4 Topikal ve Mukozal Dozaj Formlari Burada saglanan topikal ve mukoza] dozaj formlari, hiçbir sinirlaina olmaksizin Spreyler, aerosoller, çözeltiler, emülsiyonlar, süspansiyonlar, göz damlalari ya da diger oftalmik preparatlar ya da tekniginde uzman kisi tarafindan bilinen diger forrnlardir. Bkz. ör., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16', 18' ve 20' baskilar., Mack Publishing, Easton uygun dozaj formlari, agiz sulari ya da oral jeller olarak formüle edilebilir.

Uygun yardimci maddeler (ör, tasiyicilar ve seyrelticiler) ve burada kapsanan topikal mukozal dozaj formlarinin hazirlanmasi için kullanilabilecek diger materyaller, eczacilik tekniginde uzman kisiler tarafindan iyi bilinmektedir ve, belirli bir farmasötik kompozisyon ya da dozaj formunun uygulanacagi özel dokuya baglidir. Bir yapida, yardimci maddeler, hiçbir sinirlama olmaksizin, toksik olmayan ve farmasötik olarak kabul edilebilir olan su, aseton, etanol, etilen glikol, propilen glikol, bütan-1,3-diol, isopropil niiristat, isopropi] palmitat, mineral yag ve bunlarin çözeltiler, emülsiyonlar ve jeller olusturmak için karisimlarini içermektedir. Nemlendiriciler de, farmasötik kompozisyonlar ve dozaj formlarina eklenebilir. Ek içeriklere örnekler, teknikte iyi bilinmektedir. Bkz. ör., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16', 18' ve 20' Baskilar, Mack Publishing, Easton PA Bir farmasötik kompozisyon ya da dozaj formunun pH degeri de, bir ya da daha fazla etkin maddenin tasinmasini iyilestirmek için ayarlanabilir. Ayrica, bir çözücü tasiyicinin polaritesi, iyonik gücü ya da tonikligi, tasimayi iyilestirmek için ayarlanabilir. Stearatlar gibi bilesikler, bir ya da daha fazla etkin maddenin hidrofilikligini ya da lipofilikligini degistirmek ve dolayisiyla tasimayi iyilestirmek için farmasötik kompozisyonlar ya da dozaj formlarina stearatlar gibi bilesikler eklenebilir. Diger yapilarda, stearatlar, formülasyon için bir lipid tasiyici, bir emülgatör ya da yüzey aktif madde, ya da bir tasima iyilestirici ya da nüfuz iyilestirici ajan olarak kullanilabilir. Diger yapilarda, etkin maddelerin tuzlari, solvatlari, klatratlari ya da stereoizomerleri, ortaya çikan kompozisyonun özelliklerini 4.6 KITLER Bir yapida, burada saglanan etkin maddeler, bir hastaya ayni zamanda ya da ayni uygulama yolu ile uygulanmamaktadir. Bir diger yapida, etkin maddeleriii uygun miktarlarinin uygulanmasini kolaylastirabilecek kitler saglanmistir.

Bir yapida, bir kit, burada saglanan bir bilesigin bir dozaj formunu ihtiva eder. Kitler ayrica, (Genasenseag), melfalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotekan, dakarbazin, irinotekan, taxotere, IFN, COX-2 inhibitörü, pentoksifilin, siprofloksasin, deksametazon, lL2, IL8, aktif bir inutanti ya da türevi, ya da bunlarin bir kombinasyonu gibi ek etkin maddeler ihtiva edebilir. Ek etkin maddelere örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, burada açiklananlari içerir (bkz. ör. madde 4.3).

Bir yapida, kitler ayrica, etkin maddelerin uygulanmasinda kullanilan cihazlari ihtiva edebilir. Bu cihazlara örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin, siringalar, damlama torbalari, Kitler ayrica transplantasyon için hücreler ya da kan ve bir ya da daha fazla etkin maddenin uygulanmasi için kullanilabilecek farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilari ihtiva edebilir. Örnegin, bir etkin madde, parenteral uygulama için yeniden olusturulmak üzere kati formda sunuldugunda, set, etkin maddenin, parenteral uygulama için uygun partikülatsiz bir steril çözelti olusturmak üzere çözülebilecegi mühürlenmis uygun bir tasiyici içeren bir kap içerebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilara örnekler, hiçbir sinirlama olmaksizin sunlari içerir: Enjeksiyonluk su USP; hiçbir sinirlama olmaksizin Sodyum Klorür Enjeksiyon, Ringer Enjeksiyon, Dekstroz Enjeksiyon, Dekstroz ve Sodyum Klorür Enjeksiyon ve Laktatli Ringer Enjeksiyon gibi sulu tasiyicilar; hiçbir sinirlama olmaksizin, etil alkol, polietilen glikol ve polipropilen glikol de dahil olmak üzere su ile karisabilir tasiyicilar; hiçbir sinirlama olmaksizin, misir yagi, pamuk yagi, yer fistigi yagi, susam yagi, etil oleat, izopropil miristat ve benzil benzoat gibi susuz tasiyicilar. . ÖRNEKLER .289,a göre bilesikler, mevcut bulusa göre bilesiklerdir. Asagidaki örnekler içinde açiklanan diger bilesikler, referans bilesikleridir. 4-KARBAMOIL-4-(4-HIDROKSI-1-OKSO--B ÜTIRIK ASIT METIL ESTER .1.1 3-Hidroksi-Z-metil-benzoik asit metil ester 3-Hidroksi-2-meti1-benzoik asit (105 g, 690 mmol), kondansatör, termometre ve karistirma çubugu ile teçhiz edilmis 2L üç boyunlu, yuvarlak tabanli joje içinde MeOH ( yukaridaki çözeltiye eklenir. Reaksiyon karisimi, 62°C'de 17 saat boyunca karistirilir. Çözücü, vakum ortaminda buharlastirilir. Kalinti ( yavasça oda sicakliginda eklenir ve beyaz bir kati olusur. Çözelti buz banyosunda 30 dakika karistirilir ve filtre edilir. Kati su ile (5 X yikanir ve kurutulur ve beyaz bir kati halinde 3-Hidroksi-2-metil-benzoik asit inetil ester (100 g, %87 verim) elde edilir. Bilesik, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. LCMS MH : , 3.80 (5, .1.2 3-(tert-Bütil-dimetil-silaniloksi)-2-metil-benzoik asit metil ester lL üç boyunlu yuvarlak tabanli, karistirma çubugu ve termometre ile teçhiz edilmis jojeye, DMF ( ve imidazol (92 g, yukaridaki çözeltiye porsiyonlar halinde iç sicakligi 15-19°C'de kontrol etmek için 20 boyunca eklenir ve ekleme sonrasinda iç sicaklik 1°C altina düsürülür. Buz banyosu çikarilir ve reaksiyon karisimi, 16 saat boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi buzlu suya (, eklenir ve ortaya çikan çözelti, iki kisma ayrilir ( ile ekstrakte edilir. Her bir organik katman soguk su ( ile yikanir.

Organik katmanlar birlestirilir ve MgSO4 ile kurutulur. Birlestirilmis organik katman, 3-(tert-Büti1-dimetil-silaniloksi)-2-metil-benzoik asit metil esteri açik kahverengi bir yag seklinde vermek üzere yogunlastirilir (160 g, %100 ham verim). Bilesik, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. LCMS MH = 5 280 mmol), inetil asetat içinde ( oda sicakliginda eklenir ve bir turuncu süspansiyon elde edilir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi, yag banyosunda 40°C'de isitilir ve geri akim altinda 4 saat boyunca 300 watt günes isigi lambasi altinda aydinlatilir. Reaksiyon karisimi sogutulmus ve NaZSO3 çözeltisi (2 x ve tuzlu su ( ile yikanir. Organik katman MgSO4 ile kurutulmus. ve odun kömürü ile rengi açilir. Organik katman, 2-bromometil-3-(tert-Büti1-dimetil-silaniloksi)-benzoik asit metil esteri açik kahverengi bir yag seklinde vermek üzere yogunlastirilir (96 g, %91 ham verim). Bilesik, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. LCMS M-Br = .1.4 4-Karbam0iI-bütirik asit metil esteri 2L balon joje içinde asetonitril ( içindeki karistirilmis metil 2-(bromometil)-3-(tert-bütildimetilsililoksi)benzoat (137.5 g, 325 mmol) çözeltisine, metil dakika boyunca bir ekleme hunisinden DIPEA (119 ml, 683 mmol) eklenir ve süspansiyon 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilir ve daha sonra 23 saat boyunca 40°C'deki bir yag banyosunda isitilir. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilir. Kalinti eter ( içinde karistirilmistir ve beyaz bir kati çökelti olusur. Kalinti filtrelenmis ve kati, eter ( ve tuzlu su ( ile yikanir. Sulu asit katmani ve baz katmani ayri tutulur. Daha sonra kati ayrica eter ( ile yikanmis ve sivi, yukaridaki asit çözeltisi ve bazik çözelti ile yikanmistir.

Iki organik katman birlestirilir ve vakuin altinda 4-[4-(tert-B ütil-dimetil-silaniloksi)- l -okso-l ,3-dihidr0-izoind0]-2-i1]-4-karbam0il-bütirik asit metil ester açik kahverengi bir yag seklinde vermek üzere yogunlastirilir (152 g, %115 ham verim, H NMR ile %77 saflik). Bilesik, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda .1.5 4-Karbam0iI-4-(4-hidroksi-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-bütirik asit metil DMF ( içindeki soguk metil eklenir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 40 dakika boyunca karistirilir.

Reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur. Karisima, HC] (12M, 23.99 ml, 288 mmol) yavasça eklenir. Ekleme sonrasinda, karisima asetonitril ( eklenir ve kati bir çökelti olusur. Karisim oda sicakliginda 10 dakika boyunca karistirilir ve filtre edilir. Kati asetoiiitril (50 mL x 4) ile yikanir. Süzüntü, sari renkli bir yag (168 g) elde etmek üzere yüksek vakum altinda yogunlastirilir. Yag asetonitril ( içinde çözülür ve 10 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilir. Karisim fîltrelenir ve kati, asetonitril (25 mL) ile yikanir. Süzüntü, yüksek vakum altinda sari bir yag vermek üzere yogunlastirilir (169 g) ve bu bir su ( karisimina eklenir. Karisim 3 dakika boyunca karistirilir ve katmanlar ayrilir. Sulu çözelti yüksek vakum altinda yogunlastirilir ve kalinti asetonitril ( içinde karistirilir ve gece boyunca karistirma sonrasinda beyaz bir kati olusur. Karisim, beyaz kati halinde 4-karbam0il-4-(4-hidroksi-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-bütirik asit metil ester vermek üzere filtre edilir (46 g, %54 verim). Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti, asetonitril (60 mL) içinde daha fazla beyaz kati halinde üzere kristalize edilir (1 1.7 g, %14 verim). Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti, lSCO kromatografîsi ile daha fazla beyaz kati halinde 4-karbam0il-4-(4-hidroksi-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-Z-il)-bütirik asit metil ester vermek 3-[4-(4-MORFOLIN-4-ILMETIL-BENZILOKSI)-1-OKSO-1,3-DIHIDRO-IZO .2.1 Prosedür 1 Adim 1: THF (60 mL) içinde çözeltisine, trifenil fosfin (polimer ile desteklenmis 1.6 mmol/g, 12 g, 18.8 mmol) eklenir.

Karisim oda sicakliginda 15 dakika boyunca karistirilir. Diizopropil azodikarboksilat ( 0°C`de eklenir, ve karisim OOC'de 30 dakika boyunca karistirilir. sicakligina isinmasi beklenir ve oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve süzüntü yogunlastirilir. Ortaya çikan yag, inetilen klorür ve metanol ile islatilmis silika jel kolon (gradyan, ürün %6 metanolde ortaya çikmistir) k asit metil ester vermek üzere saflastirilir (2.2 g, %54 verim). Ürün, ek saflastirma olinaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 2: THF (50 mL) içinde 0°C'de eklenir. Karisim 0°C'de 10 dakika karistirilir ve IN HC] (5 mL, 5 mmol) ile doyurulur ve daha sonra doymus NaHCO3 (25 mL) eklenir. Karisim EtOAc (2 x 50 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katman su (30 mL), tuzlu su (30 mL), ile yikanir ve MgSO4 üzerinde kurutulur ve yogunlastirilir. Ortaya çikan katiya karistirma devam ederken EtOAc (10 mL) ve daha sonra heksan (10 mL) eklenir. Süspansiyon daha sonra beyaz renkli bir kati madde 3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-benziloksi)- l -okso- l ,3-dihidro-izoindol-Z-il]-piperidin-2,6-dion (1.5 g, %73 verim) elde etmek için filtre edilir. HPLC: Waters Symmetry Cig, 5 um, 3.9 x 2H, CHZ), , .2.2 Prosedür 2 Adim 1: 2L balon joj eye, asetonitril (1.2 L) konulur. Karisim oda sicakliginda 10 dakika boyunca karistirilir ve 12 saat boyunca 50°C'ye isitilir. Reaksiyon karisiminin oda sicakligina sogumasi beklenir. Karisim, filtre edilir ve süzüntü döner buharlastirici üzerinde yogunlastirilir. Ortaya çikan kati CH2C12 içinde çözülür ve 2 silika jel kolona (her biri 330 g) yüklenir ve CHzClz/MeOH kullanilarak beyaz kati halinde 4-[4-(4-bromometil-benziloksi)-1-0kso-1,3 -dihidro-izoindol-Z-il]-4-karbamoil-bütirik asit CH3), , 7.19 (3, 1H, NHH), .

Adim 2: CH2C12 içinde metil -amiiio-4-(-4-(4-(bromometil)benzoiloksi)- l -oksoizoindolin-Z-i1)-5-oksopentanoat (36.5 g, 77 mmol), çözeltisine oda sicakliginda morfolin (14.72 ml, 169 mmol) eklenmistir.

Karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilir. Ortaya çikan süspansiyon, filtre edilir ve süzüntü döner buharlastirici üzerinde yogunlastirilir. Ortaya çikan yag 350 mL of EtOAc içinde çözülür ve su (50 mL x 3) ile yikanir. Organik katman, rota vap üzerinde köpüksü bir kati halinde 4-karbamoi1-4-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-benziloksi)-1-okso-l ,3 -dihidro-izoindol-Z-il]-bütiri k asit metil ester vermek üzere yogunlastirilir (39 g. % 5 - , 3.53 - 3.63 (m, 4H, CHz, Adim 3: THF içindeki metil -amino-4-(-4-(4-(brom0metil)benzoiloksi)-l-oksoizoindolin-Z-il)-5-oksopentanoat (40 g, halinde eklenir. Karisim bu sicaklikta 30 dakika boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimina 45 mL IN HCl çözeltisi ve daha sonra, 200 mL doymus NaHCO3 çözeltisi eklenir. Karisim 500 mL EtOAc ile 0°C'de seyreltilir, 5 dakika karistirilir ve ayrilir. Organik katman su (50 mL- X 3) ve tuzlu su ( ile yikanir ve beyaz bir kati vermek üzere rota vap üzerinde yogunlastirilir ve bu da bir süspansiyon vermek üzere dietil eter ( içinde karistirilir.

Süspansiyon daha sonra beyaz renkli bir kati madde olarak 3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-benziloksi)-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-Z-il]-piperidin-2,6-di0n (28.5g, %72 verim) elde etmek için filtre edilir. HPLC: Waters Symmetry Cig, 5 um, 3.9 x 2H, CHZ), , 3-{4-[4-(-BENZIL OKSI]-1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DIONE 0.95 mmol) ve N,N-diizopropiletilaminin ( içindeki çözeltisine eklenir. Reaksiyon karisimi, 60°C'ye isitilarak 2 saat karistirilmistir.

Karisimin oda sicakligina sogumasina izin verilmistir ve daha sonra gece boyunca 4°C'de saklanmistir. Sogutma sirasinda olusan kati ve bulamaci EtOAc ( ve IN NaHC03 (40 mL) arasinda bölünmüstür. Sulu katman EtOAc ( ile yikanmistir ve birlesik organik katman, tuzlu su, kurutulmus (NaZSO4) ile yikanmis ve vakum altinda beyaz bir kati halinde 0-1,3-dihidro-izoindol-Z-il}-bütirik asit tert-bütil ester vermek üzere yogunlastirilmistir (490 mg, %97 verim); LCMS MH = 532. Kati, ek saflastinna olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 2: THF (10 mL) içinde o-1,3-dihidro-izoindol-2-il}-bütirik asit tert-bütil ester (490 mg, 0.92 mmol) çözeltisine, oda sicakliginda kati halde, tek bir porsiyon halinde, KOtBu (109 mg, 0.96 mmol) eklenir. Çözelti rengini, ekleme sonrasinda açik saridan koyu sariya degistirir ve karisim, yaklasik 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyona daha fazla KOtBu (14 mg) eklenir ve karistirma gece boyunca devam eder. Yaklasik 17 saat sonra, baska bir KOtBu (28 mg) porsiyonu daha eklenir, ve reaksiyonun 2 saat daha oda sicakliginda karistirilmasi saglanir.

Reaksiyon karisimi, 0°C'de asetik asit ile doyurulur (. Ortaya çikan bulamaç vakum altinda yogunlastirilir ve kalinti EtOAc (75 mL) ve IN NaHC03 (30 mL) arasinda bölüstürülür. Sulu katman daha fazla EtOAc (75 mL) ile yikanir. Birlesik organik katmanlar, tuzlu su ile yikanir, kurutulur, (Na2804) ve vakum altinda ten rengi bir kati vermek üzere yogunlastirilir. EtZO (20 mL) kati ham ürüne eklenir ve bulamaç, sonikasyon ile tozlastirilir ve bunu filtrasyon ve katinin ek EtZO ile yikanmasi takip eder. Kek, emme ile, açik sari bir kati halinde -izoindol-2-il}-piperidin-2,6-di0n vermek üzere kurutulur (205 mg, %49 verim), HPLC: 3-{4-[4-(-BENZILO KSI]-l-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDINE-2,6-DION Adim 1 : MeCN (9 mL) içindeki tert-bütil -amino-2-(4-(4-(kloroinetil)benziloksi)-l-oksoizoindolin-Z-il)-5-oksopentanoat (450 mg, 0.95 ininol) ve N,N-diizopropiletilamin (, çözeltisine 60°C'de 2,5 saat boyunca karistirilir. Karisim (bir beyaz bulamaç) kuruyana kadar yogunlastirilir ve kati kalinti EtOAc ( arasinda bölünür.

Sulu katman ek EtOAc ( ile yikanir. Organik katmanlar birlestirilir, tuzlu su ile yikanir, kurutulur (NaZSO4) ve vakum altinda beyaz bir kati halinde -dihidro-izoind01-2-i1}-bütirik asit tert-bütil ester vermek üzere yogunlastirilmistir (0,5 g, Adim 2: Sogutulmus THF (10 mL) içinde -dihidro-izoindol-Z-il}-bütirik asit tert-bütil ester (0,5 g, 0.94 mmol) çözeltisine, 0°C`de kati halde, tek bir porsiyoii halinde, KOtBu (0,137 g, 1.22 mmol) eklenir. Çözelti koyu sari renk alir. Buz banyosu derhal çikarilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda yaklasik 90 dakika karistirilir. Karisim bir buz banyosunda sogutulur ve asetik asit ilavesi ile doyurulur (0.162 Uçucular vakum altinda uzaklastirilir ve EtOAc ( arasinda bölünen beyaz bir kati elde edilir. Sulu katman ek EtOAc (yaklasik 75 mL) ile yikanir. EtOAc katmanlari birlestirilir, tuzlu su ile yikanir, kurutulur, (Na2804) ve vakuin altinda 400 mg kati vermek üzere yogunlastirilir. Bu karisim EtzO (25 mL) içinde bulamaç haline getirilir ve tozlastirmaya yardimci olmak için sertçe vortekslenir ve soiiike edilir.

Bulamaç daha sonra filtre edilir ve filtre hunisinde yaklasik 1/2 saat boyunca vakum ile kurutulur. Kek, bir kaç saat boyunca vakumlu firinda 60°C'de beyaz bir kati seklinde indol-2-i1}-piperidin-2,6-dion vermek üzere tutulur (236 mg, %55 verim); HPLC: Waters asetonitri1/% 8 1.88 - , 2.80 - 3.01 (m, 9.04. 3-[4-(2-MORFOLIN-4-ILMETIL-BENZILOKSI)-1-OKSO-1,3-DIHIDRO-IZO INDOL-Z-ILI-PIPERIDINE-2,6-DION Adim 1: THF (15 mL) içindeki mmol) çözeltisine trifenil fosfin reçinesi (1.38 g, 2.2 mmol/g yükleme, 2.2 mmol) ve DIAD ( 0°C'de eklenir ve 10 dakika tutulur. Karisima (2-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanol (0.31 g, 1.5 mmol) eklenir ve karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisim filtre edilir ve süzüntü yogunlastirilir ve EtOAc (30 mL) ve Na2C03 (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katman su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir ve yogunlastirilir. Ortaya çikan yag, 4-karbamoil-4-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-benziloksi)-1-okso-l ,3 -dihidro-izoindol-2-il]-bütiri k asit metil ester vermek üzere silika jel kolon üzerinde saflastirilir (0,07 g, %15 verim); Adim 2: THF (20 mL) içinde 4-karbam0i]-4-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-benziloksi)-1-okso-l ,3 -dihidro-izoindol-Z-il]-bütiri 0°C'de eklenir. Karisim 0°C`de 10 dakika karistirilir ve 5 mL IN HC1 çözeltisi ile doyurulur ve daha sonra 15 mL doymus NaHC03 çözeltisi eklenir. Karisim EtOAc (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katman vakum altinda yogunlastirilir. Ortaya Çikan yag, CH2C12 ve metanol ile elüe edilmis silika jel kolonda saflastirilir ve beyaz bir kati olarak 1.84 - 3-[4-(3-MORFOLIN-4-ILMETIL-BENZILOKSI)-1-OKSO-1,3-DIHIDRO-IZO INDOL-Z-ILI-PIPERIDINE-2,6-DION Adim 1: THF (10 mL) içindeki 4-karbamoi1-4-(4-hidroksi-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-Z-i1)-bütirik asit metil ester (1.0 g, DlAD ( 0°C`de eklenir ve 10 dakika tutulur. Karisima (3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanol (1.06 g, 3.42 mmol) eklenir ve karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisim filtre edilir ve süzüntü yogunlastirilir ve EtOAc (30 mL) ve Na2C03 (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katman su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir ve yogunlastirilir. Ortaya çikan yag, 4-karbam0i1-4-[4-(3 -morfolin-4-ilmetil-benziloksi)-1-okso-l ,3 -dihidro-izoindol-Z-il]-bütiri k asit metil ester vermek üzere silika jel kolon üzerinde saflastirilir (0,50 g, %15 verim); Adim 2: THF (20 mL) içinde k asit metil ester (0.3 g, 0.6 mmol) çözeltisine potasyum t-bütoksit ( 0°C'de eklenir. Karisim 0°C'de 10 dakika karistirilir ve 5 mL IN HC] çözeltisi ile doyurulur ve daha sonra 15 mL doymus NaHC03 çözeltisi eklenir. Karisim EtOAc (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katman vakum altinda yogunlastirilir. Ortaya çikan yag, CH2C12 ve metanol ile elüe edilmis silika jel kolonda saflastirilir ve beyaz bir kati olarak 3-[4-(3-morfolin-4-ilmetil-benziloksi)- I -okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-il]-piperidin-2,6-di0n 8 22.36, 3-(1-OKSO-4-(4-(2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETOKSI)BENZILOKSI)IZOINDOLI N-2-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION (26.7 g, 81.9 mmol) karisimi, 10 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilir. Bu karisima boyunca ve sonra 80°C'de gece boyunca isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve filtrelenir ve kati EtOAc ( ile karistirilir ve sulu katman EtOAC ile ekstrakte edilir (3 x 50 mL). Birlestirilmis EtOAC çözeltileri 2N NaOH 4-(2-pirrolidin-l-il-etoksi)benzaldehit (5.9 g, %81 verim) vermek üzere giderilmistir. 'H Adim 2: Reaktif alkol (60 mL) içinde 4-(2-pirrolidin-l-il-etoksi)benzaldehit (5.8 g, 31.9 mmol) yavasça -60°C'de eklenir. Karisim 1 saat boyunca -60°C'de karistirilir.

Reaksiyon karisimi, su (20 mL) ile yavasça doyurulur ve daha sonra, oda sicakligina isitilir.

Karisim yogunlastirilir ve kalintilar EtOAC (80 mL) ve 2N NaOH (20 mL) ile karistirilir.

Sulu katman EtOAC ( ve tuzlu su (30 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti kromatogram ile 4-[(2-pirr01idiii-l -il-etoksi)-fenil]-n1etaiiol ( Adim 3: Diizopropi'l azodikarboksilat (1.] g, 5.5 mmol) yavasça karistirilmis metil mL) içindeki 4-[(2-pirrolidin-1-il-etoksi)-fenil]-inetanol (0.9 g, 4.1 mmol) ve trifenilfosfin-polimer bagli (1.8 g, 5.5 mmol) karistirilmis süspansiyona 5-8°C'de eklenir.

Ekleme sonrasinda, karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati CHZCIZ (30 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti kroinatografi ile (SiOz, CH30HICH2C12 = 3 :97) metil at (1.0 g, %77) vermek üzere saflastirilir.

Adim 4: Bir KO-t-Bu/THF (IM, içindeki metil at (1.0 g, 2.] mmol) karistirilmis çözeltisine 5°C'de eklenir. Karisim 10 dakika boyunca °C'de karistirilir ve daha sonra 2 saat boyunca oda sicakligina getirilir. Karisim bir buz banyosunda sogutulur ve 4N HCl ile doyurulur (4 mL). Karisim EtOAc (40 mL) ve doymus Na2C03 (25 mL) ile karistirilir. Sulu katman EtOAc (2 X 40 mL) ile ekstrakte edilir ve birlesik EtOAc çözeltileri su (40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur (K2CO3). Çözücü çikarilir ve kalinti, kromatografi ile satlastirilarak (SiOz, CH30H2CH2C12 : 5:95) g, %20 verim) elde edilmistir; en.: , 3-[4-(3-KLORO-4-MORFOLIN-4-ILMETIL-BENZILOKSI)-1-OKSO-l,3-DIH ortoasetat (25 mL) aktarilir. Karisim gece boyunca lOO°C`de isitilir. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilir. Ortaya çikan yag, 3-kloro-4-metil-benzoik asit metil ester, saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir. (50 mL) NBS (1.58 g, 9 mol) eklenmistir. Süspansiyon 300-W günes lambasi altinda banyo edilir ve 65°C'de 1 saat boyunca isitilir. Karisim, filtre edilir ve süzüntü vakum altinda yogunlastirilir. Ortaya çikan yag, 4-br0m0metil-3-kloro-benzoik asit metil ester, saIlastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir.

Adim 3: 4-br01noineti1-3-klor0-benzoik asit metil esterin asetonitril içindeki çözeltisine (30 mL) morfolin (3 mL) eklenir. Karisim oda sicakliginda 0,5 saat boyunca karistirilir ve döner buharlastiricida yogunlastirilir. Ortaya çikan yag EtOAc (30 mL) ve su (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katman yogunlastirilir ve silika jel kolon üzerinde Adim 4: THF (30 mL) içindeki 3-kloro-4-inorfolin-4-i1metil-benzoik asit metil ester 0°C'de eklenir. Karisim 0°C'de 30 dakika boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi doymus NaHCO3 (5 mL), ile doyurulur ve daha sonra EtOAc (30 mL) ve su (20 mL) ile elüe edilir.

Ekstraksiyon sonrasinda, organik katman yogunlastirilir ve EtOAc ve heksan ile elüe edilmis silika jel kolon üzerinde bir yag halinde (3-kloro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanol vermek üzere saflastirilir.

Adim 5: THF (15 mL) içindeki DIAD ( O°C'de eklenir. 10 dakika tutulur. 10 dakika boyunca 0°C'de karistirildiktan sonra, karisima (3-kloro-4-inorfoliii-4-ilmetil-fenil)-1netan01 eklenir (0.40 g, 1.66 mmol). Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisim filtre edilir ve süzüntü yogunlastirilir ve EtOAc (30 mL) ve Na2C03 (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katman su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir ve yogunlastirilir. Ortaya çikan yag, il]-bütirik asit metil ester vermek üzere silika jel kolon üzerinde saflastirilir (0,40 g, %73).

Adim 6: THF (20 mL) içinde mmol) 0°C'de eklenir. Karisim 0°C`de 15 dakika karistirilir ve 5 mL IN HCl çözeltisi ile doyurulur ve daha sonra 15 mL doymus NaHCO3 çözeltisi eklenir. Karisim EtOAc (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katman vakum altinda yogunlastirilir. Ortaya çikan kati MeOH (5 m1) içinde karistirilir ve 3-[4-(3 -morfolin-4-ilmetil-benziloksi)- l -okso- l ,3-dihidro-izoindol-Z-il]-piperidin-2,6-dion (DMSO-dö) , 2.54 - 2.63 (m, 2H, CHH), , 7.40 - 7.61 3-(4-(4-(2-MORFOLIN-4-IL-ETOKSI)-BENZILOKSI)-1-OKSOIZOINDOLIN- 2-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION (26.7 g, 81.9 mmol) karisimi, 10 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilir. Bu karisima 4-(2-kloroetil)morfolin hidroklorür (7.3 g, 39.3 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim 80°C'de bir yag banyosunda gece boyunca isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve filtrelenir ve kati, EtOAc ( ile seyreltilir ve sulu katman EtOAC ile ekstrakte edilir (3 x 50 mL). Birlestirilmis EtOAc çözeltisi 2N NaOH (25 mL), su (3 x 40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur (K2C03). Çözücü, 4-(2-morfolin-4-il-etoksi)benzaldehit (6.2 g, %81 verim) vermek üzere giderilir. lH NMR Adim 2: LIBH4/THF (2M, eklenir. Ortaya çikan karisim -60°C*de 1 saat boyuna karistirilir ve suya doyurulur (20 mL).

Karisim yogunlastirilir ve kalintilar EtOAc (80 mL) ve IN NaOH (30 mL) ile karistirilir.

Sulu katman EtOAc (2 x 30 mL) ile ekstrakte edilir ve birlesik EtOAc çözeltisi su (40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti kromatogram ile dakika karistirilir. Bu karisima, THF (60 m1) içinde metil karisim 5°C'ye sogutulur ve diizopropil azodikarboksilat (1 .1 g, 5.5 mmol) yavasça 5-8°C'de eklenir. ekleme sonrasinda karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, CH2C12 (30 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti kromatografi ile (SiOz, CH3OH:CH2C12 = 3:97) metil (1.0 g, %71) vermek üzere satlastirilir.

Adim 4: Bir potasyum t-bütoksit/THF (lM, karisimi 5°C'de yavasça karistirilmis THF (30 mL) içiiide metil -amino-4-(4-(4-(2-morfolinoetoksi)benziloksi)- l -oksoizoindolin-Z-i1)-5-0ks0pentanoat (1.1 g, 2.1 mmol) çözeltisine eklenir. Karisim 5°C'de 10 dakika boyunca karistirilir ve 2 saat boyunca oda sicakligina isitilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur ve 4N HCl ile doyurulur (4 mL). Karisim EtOAC (40 mL) ve doymus NaZCO3 (25 mL) ile karistirilir. Sulu katman EtOAc (2 x 40 mL) ile ekstrakte edilir ve birlesik EtOAc çözeltileri su (40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur (K2C03). Çözücü alinir ve kalinti 3-[4-(3-FLORO-4-MORFOLIN-4-ILMETIL-BENZILOKS1)-1-OKSO-l,3-DIHI DRO-IZOINDOL-Z-lL]-PIPERIDIN-2,6-DION tetraklorür (30 mL) içindeki karistirilmis çözeltisine, N-bromosüksinimid (5.48 g, 30.8 mmol) eklenir. Karisim 80°C'ye isitilir ve bir 300 W isiga maruz birakilir. Karisim iki saat isitilir ve daha sonra filtre edilir. Süzüntü, açik yesil bir yag olarak 4-br0mometil-3-floro-benzoik asit metil esterini açik kahverengi bir yag seklinde vermek üzere yogunlastirilir (9,1 g, %113 hani verim).

Adim 2: Morfolin ( karistirilmis 4-br0m0metil-3-floro-benzoik asit metil esterin (8.01 g, 32.4 mmol) asetonitril (40 mL) içindeki çözeltisine oda sicakliginda eklenir. Karisim 10 dakika boyunca karistirilir ve çözücü buharlastirilir.

Kalintiya su (40 mL) eklenir ve daha sonra karisim etil asetat ile ekstrakte edilir (3 x 50 mL).

Birlesik organik fazlar buharlastirilir ve silika jel kolon üzerinde (EtOAc/Heksanlar gradyan NMR (DMSO-dö) , Adim 3: Lityum alüminyum hidrit (, THF (20 mmol) 0°C`de eklenir. 30 dakika boyunca karistirilir ve doymus sodyum bikarbonatin damla damla eklenmesi ile doyurulur. Karisima su (30 mL) eklenir ve daha sonra karisim etil asetat ile ekstrakte edilir (3 x . Kalan çöküntü filtre edilir. Birlesik etil asetat buharlastirilir ve silika jel kolon üzerinde (EtOAc/Heksanlar gradyan %20'den %90'a 35 dakika) saflastirilarak yagli bir kati halinde (3-flor0-4-m0rfolin-4-ilmetil-fenil)-metanol elde edilir (, 3.46 - 3.50 (m, 2H, CHZ), , 7.04 - 162.38.

Adim 4: Polimer destekli trifenilfosfen (1.6 mmol/g, 1.60 g, 2.60 mmol) karistirilmis THF (20 mL) içindeki (3-flor0-4-m0rfolin-4-ilmetil-fenil)-metanol süspansiyonuna OOC'de eklenir ve hemen ardindan diizopropil diazen-1,2-dikarb0ksilat (0.37 inl, 1.88 mmol) eklenir. 30 dakika karistirildiktan sonra 4-karbam0il-4-(4-hidroksi-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-Z-il)-bütirik asit metil ester (0.50 g, 1.71 mmol) eklenir. Karisim üç saat boyunca karistirilir, filtre edilir, MeOH (3 X 20 mL) ve metilen klorür (3 x 20 mL) ile yikanir. Birlesik süzüntü, bir yag vermek üzere vakum içinde buharlastirilir ve bu daha sonra silika jel kolonda saflastirilarak (MeOH/CHZCIZ gradyan l]-bütirik asit metil ester (0.54 g, %63 veriin) elde edilir.

Adim 5: Potasyum tert-bütoksit ( içinde karistirilmis l]-bütirik metil ester (0.54 g, 1.08 mmol) çözeltisine 0°C`de eklenir. Karisim on dakika boyunca karistirilir ve IN HCl (3 mL) ile doyurulur, doymus sodyum bikarbonat ile nötralize edilir (4 mL, pH 7`ye dek) ve hizli bir sekilde etil asetat (2 x 30 mL) ile ekstrakte edilir.

Birlesik etil asetat buharlastirilir ve bu daha sonra silika jel kolonda saIlastirilarak (MeOH/CH2C12 gradyan %1'den %5'e 90 dakika) berrak bir yag halinde 3-[4-(3 -floro-4-morfolin-4-ilmetil-benziloksi)-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-Z-il]-piperidin- (asetonitril/% 8 3-{4-[4-(2-MORFOLIN-4-IL-ETIL)-BENZILOKSI]-1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZ 196 mmol) eklenir. Karisim gece boyunca oda sicakliginda gece boyunca karistirilir ve MeOH damla damla oda sicakliginda, bulanik süspansiyon berrak hale gelene ve kabarcik olusmayana dek eklenir. Berrak çözelti döner buharlastirici altinda konsantre edilir ve ortaya çikan kati oda sicakliginda 30 dakika boyunca su ( içinde karistirilir. Süspansiyon daha sonra beyaz renkli bir kati madde olarak 4-(2-k10ro-etil)-benzoik asit (25 g, %107). çözeltisine morfolin eklenir (25.3 ml, 291 mmol). NaI bir seferde eklenir. Karisim oda sicakliginda hafta sonu boyunca karistirilir. Reaksiyon süspansiyonu filtre edilir. Süzüntü yogunlastirilir ve eter ( içinde 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilir.

Süspansiyon filtre edilir. Ortaya çikan kati, IN HCl içinde çözülür ve EtOAc ile ekstrakte edilir (50 mL x 2). Sulu katman, IN NaOH ile 7.8 pH degerine nötralize edilir. Ortaya çikan süspansiyon daha sonra beyaz bir kati vermek üzere [4-(2-m0rfolin-4-il-etil)-fenil]-metanol elde etmek üzere filtre edilir (13 g, %60).

Adim 3: THF (15 mL) içindeki ve DIAD ( 0°C'de eklenir. 10 dakika boyunca OOC'de karistirildiktan sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisim filtre edilir ve süzüntü yogunlastirilir ve EtOAc (30 mL) ve Na2C03 (20 ml.) ile ekstrakte edilir. Organik katman su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir ve yogunlastirilir. Ortaya çikan yag, beyaz bir kati halinde rik asit metil ester vermek üzere silika jel kolon üzerinde saflastirilir (0,74g, %88).

Adim 4: THF (20 mL) içinde 0°C'de eklenir. Karisim 0°C'de 15 dakika karistirilir ve 5 mL IN HCl çözeltisi ile doyurulur ve daha sonra 15 mL doymus NaHCO; çözeltisi eklenir. Karisim EtOAc (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katman vakum altinda yogunlastirilir. Ortaya çikan yag, CHzClz ve metanol ile elüe edilmis silika jel kolonda saflastirilir ve beyaz bir kati olarak 8 22.36, 3-[4-(4-IMIDAZOL-1-ILMETIL-BENZILOKSI)-l-OKSO-1,3-DIHIDRO-IZOI NDOL-Z-IL]-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Polimer destekli trifenilfosfen (1.6 mmol/g, 10 g, 16 mmol) karistirilmis THF (-5-oksopentanoat süspansiyonuna 0°C'de eklenir ve hemen ardindan diizopropil diazen-1,2-dikarb0ksilat (2.00 g, 12.78 mmol) eklenir. Karisim bir saat karistirilir ve daha sonra filtre edilir. Reçine metanol (3 X 30 mL) ve metilen klorür (3 x 30 mL) ile yikanir. Birlesik süzüntü, bir yag vermek üzere vakuin içinde buharlastirilir ve bu daha sonra silika jel kolonda saflastirilarak (MeOH/CH2C12 gradyan %1'den %5'e 30 dakika) bir yag halinde Adim 2: Imidazol (0.19 g, 284 mmol) ve diizopropiletilamin (, asetonitril ( içinde karistirilmis 4-karbam0i1-4-[4-(4-klorometil-benziloksi)-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-Z-il]-bütirik metil ester (0.61 g, 1.42 mmol) çözeltisine eklenir. Karisim gece boyunca 70°C'de isitilir.

Karisima potasyum karbonat (0.20 g, 1.48 minol) eklenir ve karisim 80°C'de üç saat boyunca karistirilir. Karisim yogunlastirilir ve bu daha sonra silika jel kolonda saIlastirilarak (MeOH/CH2C12 gradyan %l'den %lO'a 30 dakika) beyaz bir kati halinde 3-{4-[4-(-BENZILOKSI]-l-OK SO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: DMF (15 mL) içinde 4-karbamoil-4-(4-hidroksi-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-bütirik asit tert-bütil ester (1.5 mmol) bulamaci oda sicakliginda 5 dakika boyunca karistirilir ve ardindan boyunca karistirilir ve 3 saat boyunca 70°C'ye isitilir. Piperidin (800 ul) tüketilmemis (4-klorometil-fenil)-metanolü tüketmek için eklenir. Karisim 18 saat boyunca 70°C'de karistirilir. Karisim su (50 mL) ve EtOAc ( ile seyreltilir. Sulu çözeltinin pH degeri, lN HCl kullanilarak yaklasik 4'e ayarlanir ve fazlar bir ayirma hunisi ile ayrilir. Sulu katman ek NaCl ile doyurulur ve EtOAc ( ile ekstrakte edilir. Organik katmanlar birlestirilir, tuzlu su ile yikanir, kurutulur, (Na2S04) ve vakum altinda 3,5 g ten rengi bir yag vermek üzere yogunlastirilir. Bu yagin bir bölümü (2.1 g) bir Si02 flas kolon (CombiFlash, 80 g SiOz önceden ambalajlanmis kolon, MeOH/diklorometan gradyan) üzerinde saflastirilarak 4-karbamoi1-2-[4-(4-hidroksimetil-benziloksi)-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-Z-il]-bütirik asit tert-bütil ester bir beyaz köpük olarak elde edilir (1.1 g, %90 verim, saflastirilmis bölüme dayali); 'H NMR (DMSO-d6) , 2.13 - 2.31 1H,NH), 6 24.69, Adim 2: Diklorometan (5 mL) içindeki 4-karbamoil-2-[4-(4-hidroksimetil-beiiziloksi)- l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il]-bütirik asit tert-bütil ester (250 mg, 0.55 mmol) çözeltisi bir buz banyosunda 0°C'ye sogutulur ve eklenir. 5 dakika sonra karisimin oda sicakligina isinmasina izin verilir. Karisim oda sicakliginda yaklasik 45 dakika karistirilir ve daha sonra daha fazla MsCl (20 ul) eklenir.

Reaksiyon, LCMS ile belirlendigi üzere 10 dakika sonra tamamlanir. Ham karisim yogunlastirilir ve kalinti, gece boyunca beyaz bir kati olarak ham ürün (320 mg) vermek üzere 40°C'de vakumlu firinda kurutulur. LCMS, elde edilen katinin 5:] oraninda bütirik asit tert-bütil ester ve tert-bütil ester (MH = 533 ve 473, sirasiyla) oldugunu göstermistir. Karisim ek saflastirrna olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. Ham ürün (293 mg, 0.55 mmol, bir önceki adimdan kantitatif verim varsayilarak) ve N,N-diizopropiletilaminin (240 ul, 1.375 ininol) asetonitril (5 mL) içindeki çözeltisine tiyomorfolin 1,1-dioksit (82 mg, 0.605 mmol) eklenmistir. Karisim 45 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilir ve daha sonra geri akimda isitilir ve daha sonra 2 gün boyunca oda sicakliginda karistirilir. Uçucular vakum altinda uzaklastirilir ve kalintilar EtOAc ( arasinda bölüstürülür. Sulu katman ek EtOAc ( ile yikanir. Organik katmanlar birlestirilir, tuzlu su ile yikanir, kurutulur (NaZSO4) ve döner buharlastirici altinda beyazimsi bir kati halinde 4-karbamoil-2-{4-[4-(1,1-diokso-l-tiyoinorfolin-l-ilmetil)-benziloksi]-1-okso-1,3-dihidro- izoindol-2-il} -bütirik asit tert-bütil ester vermek üzere yogunlastirilir (340 mg). LCMS MH = 572. Kati, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 3: THF (10 mL) içindeki 4-karbamoil-2-{4-[4-(l,1-diokso-l-tiyomorfolin-l-ilmetil)-benziloksi]-l-okso-l,3-dihidro- mmol) çözeltisi eklenir. Karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilir ve daha fazla KOtBu (100 ul) eklenir. Yaklasik 2.5 saat sonra, reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur ve daha sonra IN sulu HCl çözeltisine alinir. Karisim kuruluga kadar yogunlastirilir ve kalinti, asgari düzeyde DMF ve IN HCl (1 :1) içinde çözülür ve filtre edilir.

Ham ürünü içeren süzüntü, bir C-18 HPLC hazirlik kolonuna enjeksiyon ile saflastirilir. Ürün, asetonitril/su gradyani (her iki mobil fazda %0.] formik asit) ile elüe edilir ve fraksiyonlari kütle tetigi ile toplanir. Arzu edilen fraksiyonlar beyaz bir kati halinde }-piperidin-2,6-dion vermek üzere birlestirilir ve yogunlastirilir (113 mg, %56); HPLC: 4-{4-[2-(-l-OKSO-2,3-DIHIDRO-lH-IZOINDO L-4-ILOKSIMETILl-BENZIL}-PIPERIDIN-1-KARBOKSILIK ASIT TERT-BÜTIL ESTER Adim 1: THF (15 mL) içindeki 4-karbamoil-4-(4-hidroksi-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-bütirik asit metil ester (0.45 g, mmol) ve DlAD ( 0°C`de eklenir. 10 dakika boyunca 0°C'de karistirildiktan sonra, karisima 4-(4-hidr0ksimetil-benzi1)-piperidin-1-karboksilik asit tert-bütil ester eklenir ve oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisim filtre edilir ve süzüntü yogunlastirilir ve EtOAc (30 mL) ve Na2C03 (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katman su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir ve yogunlastirilir. Ortaya çikan yag, bir yag halinde eti1]-benzil}-piperidin-l-karboksilik asit tert-bütil ester vermek üzere silika jel kolon üzerinde saflastirilir (0,85 g, %90).

Adim 2: THF (20 mL) içinde eti1]-benzil}-piperidin-l-karboksilik asit tert-bütil ester (0.85 g, 1.5 mmol) çözeltisine potasyum t-bütoksit (0,16 g, 1.5 mmol) 0°C'de eklenir. Karisim OOC'de 15 dakika karistirilir ve 5 mL- IN HCl çözeltisi ile doyurulur ve daha sonra 15 mL doymus NaHC03 çözeltisi eklenir. Karisim EtOAc (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katman vakum altinda yogunlastirilir. Ortaya çikan yag, CH2C12 ve metanol ile elüe edilmis silika jel kolonda saflastirilir ve beyaz bir kati olarak dakika (98%). 1H NMR (DMSO-dö) , 3-[-1,3-DIHIDRO-IZOI OL-Z-IL]-PIPERIDIN-2,6-DION HIDROJEN KLORÜR C H2C12 (10 mL) içindeki piperidin-l-karboksilik asit tert-bütil ester (0.5g, 1.0 mmol), çözeltisine, eter içinde hidrojen klorür çözeltisi (2.0 M, 5 mL, 10 mmol) eklenmistir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisim filtre edilir. Ortaya çikan kati, beyaz bir madde olarak dakika (96%). lH NMR (DMSO-dé) , 1.62 - 1.73 (m, 2H, 6.63; N, 8.00; Cl, 7.06. 3-(4-((5-(MORFOLINOMETIL)BENZOFURAN-2-IL)METILOKSI)-l-OKSOI Adim 1: Heksametilentetramin (14.0 g, 100 mmol) tek porsiyon halinde Nz altinda karistirilmis 4-hidr0ksibenzaldehitin (12.2 g, 100 ininol) trifloroasetik asit ( içindeki çözeltisine eklenir. Ekleme sonrasinda karisim yag banyosunda 24 saat boyunca 90°C'de isitilir. Reaksiyon 140 mL 3N HCl ile doyurulur ve 1 saat boyunca oda sicakligina sogutulur. Karisim CH2C12 ( ekstrakte edilir ve birlestirilmis CH2C12 çözeltisi yogunlastirilir. Etanol (15 mL) 40°C'de kalintiya eklenir ve daha sonra 30 dakika boyunca bir buz banyosunda sogutulur. Karisim filtre edilir ve kati soguk etanol (10 mL) ile yikanarak 5-f0rinilsalisilaldehit ( 5 7.16 banyosuna 2 saat ve 120°C'de 5 saat isitilir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulur ve filtrelenir ve kati, EtOAc ( ile yikanir. Süzüntü su (3 x 50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti, 5-formilbenzofuran-2-karboksilat (3.3 g, %59 verim) vermek üzere eter (20 Adim 3: Morfolin (1.2 g, 13.8 mmol), karistirilis metanol (60 mL) içindeki etil -formilbenzofuran-Z-karboksilat çözeltisine (1.5 g, 6.9 mmol) eklenir. Moleküler elek (4A, 1.5 g) eklenir ve daha sonra asetik asit (0.4, 6.9 mmol) ve sodyum siyaiioborohidrit (0.7 g, .3 mmol). Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, metanol (40 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve EtOAc içinde çözülür ( ile yikanir ve kurutulur (K2C030). Çözücü alinir ve kalinti kromatogram ile saflastirilir (SiOz, EtOAc: CHzClg 40: 60) ve 5-morfo1in-4-ilmetil-benzofuran-Z-karboksilik asit etil ester (1.2 Adim 4: THF (10 mL) içindeki LiAlH4/THF (IM, 8 mL, 8.0 mmol) çözeltisi buz banyosunda 5°C`ye sogutulur. THF (20 mL) içindeki -morfoliii-4-ilmeti1-beiizofuran-2-karboksilik asit etil ester(1.8 g, 6.2 ininol), danila damla -10°C'de eklenir. Ekleme sonrasinda karisim 30 dakika boyunca buz banyosunda karistirilir. Reaksiyon karisimi dikkatlice doymus Na2C03 (50 mL) ile bir buz banyosunda doyurulur ve karisim CH2C12 (50 mL) ile seyreltilir. Sulu katman CH2C12 ( ekstrakte edilir ve birlestirilmis CH ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti kromatogram ile saflastirilir (SiOz, CH30H: edilir. , 3.71 (t,J = 4.8 Adim 5: Diizopropil azodikarboksilat (0.8 g, 41 mmol) yavasça karistirilmis THF (40 mL) içinde trifenilfosfin-polimer bagli (3.5 g, 4.4 mmol) süspansiyonuna 3-5°C'de eklenir. 3°C'de 10 dakika karistirdiktan sonra metil -morfolin-4-ilmetil-benzofuran-Z-il)-metanolün ( içindeki karisimina 3-6°C'de eklenir. 5 dakika boyunca 3°C`de karistirildiktan sonra, karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, CH2C12 (40 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti CH2C12 ( içinde çözülür ve doymus NaHC03 (40 mL), su ( ile yikanir ve kurutulur -amino-4-(4-((5-morfolinometil)benzofuran-2-i1)metoksi)-1 -oksoizoindolin-Z-il)-5-oksop Adim 6: Bir potasyum t-bütoksit/THF ( lM, çözeltisi, yavasça THF (25 mL) içindeki metil entanoat (0.9 g, 1.7 mmol) karistirilmis çözeltisine 5°C'de eklenir. Karisim 1 saat boyunca °C'de karistirilir ve doymus NH4C1 (5 mL) ile doyurulur. Karisim CH2C12 (50 mL) ve su (15 mL) ile karistirilir. Sulu katman CH2C12 (30 mL) ile ekstrakte edilir ve birlestirilmis CHZCIZ çözeltisi tuzlu su (30 mL) ile tikanir ve kurutulur (K2C03). Çözücü alinmis ve kalinti kromatogram (SiOz, CH3OHI CH2C12 5:95)ile saflastirilarak (, 235-259 3-(4-(4-(((ZS,6R)--1-OKS Adim l: ve N,N-diizopr0piletilamin (1 1.46 ml, 65.6 mmol), asetonitril içinde ( oda sicakliginda bulamaç haline getirilir. Süspansiyon 10 dakika boyunca karistirilir ve daha sonra asetonitril mmol) çözeltisi, damla damla 10 dakika boyunca eklenir. Reaksiyon karisimi 4 saat boyunca bir yag banyosunda yavas geri akim altinda isitilir (80°C). Reaksiyon karisiminin yaklasik 1 saat boyunca oda sicakligina sogumasina izin verilir ve daha sonra su (15 mL) içinde bir sezyum Ilorür karisimi (4.53 g, 29.8 mmol) eklenir. Karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca sertçe karistirilir ve bu noktada LCMS desililasyonun tamamlandigini gösterir. Reaksiyon karisimi, asetonitril ile seyreltilir ve çözünmemis katilarin alinmasi için filtre edilir. Katilar ek asetonitril ile yikanir. Süzüntü ve yikamalar (toplam hacim ayrica EtOAC ( ile yikanir. Sulu katmana, bölümler halinde lN HCl (~20 mL, pH 7-8'den pH ~5'e degisir, pH kagidi ile) eklenir. NaCl (~10 g) ve EtOAc (~ sulu katinana eklenir. Karisim, bir ayirma hunisinde siddetle çalkalanir. Organik katmanlar birlestirilir, tuzlu su (50 mL) ile yikanir, kurutulur, (NaZSO4) ve vakum altinda 15 g beyazimsi bir kati vermek üzere yogunlastirilir. Ham ürünü içeren kati, asetonitril ( içinde bulamaç haline getirilir ve süspansiyon 30 dakika boyunca karistirilarak yag banyosunda geri akima dek (85°C) isitilir.

Karisiinin 1 saat boyunca oda sicakligina soguinasina izin verilir ve daha sonra gece boyunca 4°C'de saklanir. Olusturulan kati, einine filtrasyonu ile toplanir. J ojede kalan kati, biraz MTBE kullanimi ile bir filtreleme hunisine aktarilir. Kek, ek MTBE ile yikanmistir (toplam süzüntü hacmi ~, emme ile kurutulmus ve daha sonra, 40°C'de bir vakuin firininda bir kaç saat tutularak, beyaz bir kati halinde tert-bütil verim, baslangiç materyali ve ürünün safligina göre ayarlanmis); HPLC: Waters Syminetry Adim 2: 20 mL'lik bir balon jojeye, tert-bütil içinde ( oda sicakligina bulamaç haline getirilir. Reçinenin yaklasik 5 dakika boyunca nazikçe karistirilarak sismesine izin verilir ve daha sonra karisim 0°C`de bir buz banyosunda sogutulur. DIAD (, bir siringa ile karisima damla damla, hizli bir sekilde eklenir. 10 dakika sonra, kati olarak bir seferde, reaksiyon karisimi oda sicakliginda 6 saat boyunca karistirilir. Reçine emme ile filtre edilir ve filtre hunisinde ardisik diklorometan ve MeOH (2x, ~50 mL her bir yikama) ile yikanir.

Birlestirilmis süzüntüler ve yikama sulari, vakum altinda bir surup olusturmak üzere birlestirilir ve bu EtOAc (~ arasinda paylastirilir. Organik katman, tuzlu su ile yikanir, kurutulur (NaZSO4) ve vakum altinda ten rengi bir yag halinde ham ürün (~10 g) vermek üzere yogunlastirilir. Yag, bir SiOZ flas kolon (CombiFlash, 330 g Si02 önceden ambalajlanmis kolon, %0 ila %5 MeOH diklorometan gradyan) ile satlastirilarak beyaz bir köpük halinde tert-bütil bu ince bir toz olarak ögütülür (, Adim 3 : Asetonitril (10 mL) tert-bütil karistirilir. Reaksiyon karisimi, berrak eamsi bir kati halinde tert-bütil oksopentanoat (360 mg) vermek üzere, vakum firini içinde kurutulur. LCMS MH : 552.

Kati, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 4: tert-bütil oksopentanoat (0.528 mmol, önceki adimdan kuramsal verim dikkate alinarak) kuru THF (5 THF içinde) damla damla eklenir. Ortaya çikan karisim (açik sari berrak karisim) 1 saat Reaksiyon karisimi buz üzerinde sogutulur ve daha sonra porsiyonlar halinde MeCN (50 mL) içinde 2 M formik asit içeren bir jojeye alinir. Ham reaksiyon karisimi, vakum altinda yagli bir kalinti verir ve bu asgari düzeyde su/DMF karisimi (~2 mL/ 8 mL) içinde çözünür ve filtre edilir ve ham ürünü içeren süzüntü, C-18 hazirlik HPLC kolonuna enjeksiyon ile saflastirilir. Ürün, asetonitril/su gradyani (her iki mobil fazda %0.1 formik asit, 12 dakika boyunca %5 ila 30 MeCN) ile elüe edilir ve fraksiyonlari kütle tetigi ile toplanir. Arzu edilen fraksiyonlar beyaz bir kati halinde - , 3.48 - 3.63 (m, 2H, 2 x CH), , 5.11 (dd, J = 3-(1-OKSO-4-((5-(PIPERIDIN-l-IL)BENZOFURAN-Z-IL)METHOKSI)IZOIN Adim 1: Etil 5-nitrobenzofuran-Z-karboksilat ( EtOAc ( gece boyunca 50 psi*de hidrojene edilmistir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, EtOAc ( ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilmistir ve kromatografi ile satlastirilmistir (SiOz, EtOAc: Heksan 4: 6) ve 5-aminobeiizofuran-Z-karboksilat (4.5 g, Adim 2: N,N-Diizopropiletilamin (3.8 g, 29.2 mmol), karistirilmis toluen (40 mL) içindeki etil 5-formi1benzofuran-2-karboksilat çözeltisine (2.5 g, 21.9 mmol) ve 1,5-dibromopentan (5.0 g, 21.9 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim llOOC'de bir yag banyosunda gece boyunca isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve Iiltrelenir ve kati, EtOAc (25 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kromatogram ile (8102, EtOAc: Heksan 1: 9) saflastirilarak etil 5-piperidin-l-il-benzofuran-Z-karboksilat (3.0 g, %89) elde edilir; lH Adim 3: THF (10 mL) içindeki LiAlH4/Tl-1F (lM, ll mL, ll mmol) çözeltisi buz banyosunda 3°C'ye sogutulur. THF (30 mL) içindeki etil -piperidin-l-il-benzofuran-Z-karboksilat (2.9 g, 10.7 minol), damla damla 3-10°C'de eklenir. Ekleme sonrasinda karisim 30 dakika boyunca 3°C'de karistirilir ve daha sonra doymus Na2CO3 (50 mL) ile doyurulur. Karisim CH2C12 (50 mL) ile karistirilir ve sulu katman CH2C12 ( ile ekstrakte edilir. Birlestirilmis CH2C12 çözeltisi doymus NaHCO3 (40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti kromatogram ile saflastirilir (SiO2, EtOAc: CH2C12 3: 7) ve (5-piperidin-1-i1-benzofuran-Z-il)-metanol ( 6 24.20, 26.14, Adim 4: Diizopropil azodikarboksilat (0.8 g, 4.1 mmol) yavasça karistirilmis THF (40 mL) içinde trifenilfosfin-polimer bagli (3.5 g, 4.4 mmol) süspansiyonuna 3-6°C'de eklenir. 3°C'de 10 dakika karistirildiktan sonra THF (60 mL) içinde (5-piperidiii-l-il-beiizofuran-2-il)-metanol (0.8 g, 3.6 mmol) çözeltisi 3-6°C'de eklenir. 3°C'de 10 dakika karistirildiktan sonra buz banyosu çikarilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, CH2C12 (30 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti CH2C12 (80 mL) içinde çözülür ve doymus Nal-ICO3 (40 mL), su ( ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatografi ile (SiOz, CH3OH2CH2C12 = 3:97) metil Adim 5: Bir potasyum t-bütoksit/THF (lM, çözeltisi, yavasça THF (20 mL) içindeki metil -amino-4-(1-((5-piperidin-1-il)benzofuran-2-il)met0ksi)-1-oksoisoindolin-Z-il)pentan0at (0.6 g, 1.2 mmol) karistirilmis çözeltisine 5°C'de eklenir. Karisim 30 dakika boyunca 5°C'de karistirilir ve doymus NH4C1 (5 mL) ile doyurulur. Karisim CHzClz (50 mL) ve su (15 mL) ile karistirilir. Sulu katman CH2C12 (30 mL) ile ekstrakte edilir ve birlestirilmis CHZCIZ çözeltisi su (30 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinmis ve kalinti kromatogram (SiOz, CH30H: CH2C12 3: 97) ile saflastirilarak (, 1.50-1.64 (m, 8.62. 4-AMINO-1-{4-[2-(-1-OKSO-2,3-DIHIDRO-lH -IZOINDOL-4-ILOKSIMETIL]-BENZIL}-PIRIDINYUM FORMAT Piridin-4-amin ( içindeki metil 1.74 mmol) çözeltisine 50°C'de üç saat boyunca eklenir. Karisima potasyum karbonat (0.24 g, 1.74 inmol) eklenir ve karisim 75°C'de bes saat boyunca karistirilir. Karisim, hazirlayici HPLC kullanilarak kahverengi bir kati halinde -benzil}-piridinyum elde etmek üzere saflastirilir (0.20 g, %26 verim); HPLC: Waters .01. 3-(1-OKSO-4-((5-PIPERIDIN-1-ILMETIL)BENZOFURAN-Z-IL)METOKSI)I Adim 1: Piperidin (1.2 g, 14.1 mmol), karistirilmis metanol (60 mL) içindeki etil -forinilbenzofuran-Z-karboksilat çözeltisine (1.5 g, 6.9 mmol) eklenir. Moleküler elek (1.5 g) eklenir ve daha sonra asetik asit (0.4, 6.9 mmol) ve sodyum siyaiioborohidrit (0.7 g, 10.3 ininol). Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilir. Karisim filtre edilir ve kati, metanol (40 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti EtOAc ( içinde çözülür ve doymus NaHCO3 (35 mL), ve tuzlu su (35 mL) ile yikanir ve kurutulur Adim 2: THF (10 mL) içindeki bir 5-piperidin-1-ilinetil-benzofuran-Z-karboksilik asit etil ester ( içindeki LiAlH4/THF (1 M, çözeltisine 5-8°C'de eklenir. Ekleme sonrasinda karisim 5°C'de 30 dakika karistirilir ve sulu katman CH2C12 ( ile ekstrakte edilir. Birlestirilmis CH2C12 çözeltisi doymus NaHCO; (30 mL) ve tuzlu su (30 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti kromatogram ile saflastirilir (Si02, CH3OH: CH2C12 3: 97) ve (5-piperidin-1-ilmetil-benzofuran-Z-i1)-metan01(0.5 g, %63 verim) elde edilir. 'H NMR Adim 3: Diizopropil azodikarboksilat (0.6 g, 3.1 mmol) yavasça karistirilmis THF (40 mL) içinde trifenilfosfin-polimer bagli (2.5 g, 3.1 mmol) süspansiyonuna 3-5°C'de eklenir. 3°C'de 10 dakika karistirdiktan sonra metil -piperidin-1 -il-benzofuran-Z-il)-metan01ün ( içindeki karisimina 3-6°C'de eklenir. Reaksiyon karisimi 5 dakika boyunca 3°C'de karistirildiktan sonra, oda sicakligina gece boyunca isitilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, CH2C12 (40 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti CH2C12 ( içinde çözülür ve doymus NaHC03 (30 mL), su (30 mL) ve tuzlu su (30 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatografi ile (SiOz, CH3OH:CH2C12 : 3:97) metil )pentan0at ( 5 142-146 (m, 7.40-7.51 (m,4H).

Adim 4: DMF (10 mL) içindeki metil saat isitilir. Karisim yogunlastirilir ve kalintilar su (10 mL) ve EtOAc (10 mL) ile karistirilir.

Kati toplanir ve sicak aseton (10 mL) ile yeniden bulamaç haline getirilerek (10 mL), 3-( 1 -okso-4-((5-piperidin-1 -ilmetil)benzofuran-2 -il)inetoksi)izoindoliii-2-il)piperidin-2,6-d 8.53. .21 TERT-BÜTIL 4-(4-((2-(ME TIL)FENIL)PIPERIDIN-1-KARBOKSILAT Adim 1: BH3'THF ( çözeltisine 0°C'de eklenir. 15 dakika sonra buz banyosu çikarilir ve berrak çözelti gece boyunca karistirilir (~17 saat). Reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur ve HZO ile doyurulur (25 inL). EtOAC ( tuzlu su ile yikanir, kurutulur (Na2804), ve vakum altinda yogunlastirilir. Yagli çözelti diklorometan içinde çözülür, ve yeniden yogunlastirilir ve daha sonra bir vakum firininda 40°C'de kurutularak berrak bir yag halinde tert-bütil 4-(4-(hidroksimetil)I`eni1)piperidin-1-karboksilat (707 mg, %93 verim). Yag bekletildiginde katilasir ve ek satlastimia olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir. LCMS MH = 292, 218; 1H NMR (CHLOROFORM-d) , Adim 2: Bir tert-bütil (25 ml) içindeki bir çözeltisine, polistiren üzerinde trifenil fosfin (1.6 gm/mmol, 1.845 g, 2.95 mmol) eklenir. Reçinenin oda sicakliginda sismesi saglanir ve daha sonra reaksiyon karisimi, bir buz banyosunda 0°C`ye sogutulur. DlAD (0.574 ml, 2.95 minol) karistirilirken damla damla eklenir. Yaklasik 15 dakika sonra, tert-bütil 4-(4-(hidr0ksimetil)fenil)piperidin-l-karboksilat ( içinde çözelti olarak eklenir. Yaklasik 10 dakika sonra buz banyosu çikarilir ve ortaya çikan karisim oda sicakliginda 48 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi emme ile filtre edilir ve reçine ardisik olarak diklorometan ve MeOH ile (3 x sisme/küçülme döngüsü) yikanir. Son MeOH yikamasindan sonra birlesik süzüntü vakum altinda yogunlastirilir.

Yagli kalinti EtOAc (~, arasinda bölüstürülür. EtOAc katmani tuzlu su ile yikanir, kurutulur (NaZSO4), ve vakum altinda 40°C'de gece boyunca saklanacak bir köpük halinde tert-bütil nil)piperidin-1-karboksilat) elde edilir (1.9 g, kuramsal verim varsayildiginda). Elde edilen köpük, ek saIlastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 3: KOtBu ( damla damla kuru THF (5 mL) içindeki tert-bütil nil)piperidin-l-karboksilat (400 mg, 0.408 mmol) çözeltisine oda sicakliginda eklenir.

Reaksiyon karisimina 2.5 saat sonra daha fazla KOtBu ( eklenir ve karistirma oda sicakliginda devam eder. Yaklasik 20 dakika sonra, karisim sogutulmus 0.5N sulu HC] (~50 mL) içine alinmistir. EtOAc ( eklenmistir ve karisim bir ayirici huniye alinmistir. EtOAc katmani tuzlu su ile yikanmistir, kurutulmustur (NaZSO4), ve vakum altinda yogunlastirilmistir ve kalinti ayrica, 380 mg ten renginde bir yag vermek üzere bir vakum firininda kurutulmustur. Ham ürün asgari miktarda DMF (~10 mL) içinde çözülmüs ve bir C-18 hazirlik kolonuna enjeksiyon ile saflastirilmistir. Ürün, asetonitril/su gradyani (her iki mobil fazda %0.] fonnik asit, 20 dakika boyunca %30 ila 80 MeCN) ile elüe edilir ve fraksiyonlari kütle tetigi ile toplanir. Arzu edilen fraksiyonlar beyaz bir kati halinde tert-bütil ksilat verinek üzere birlestirilir ve vakum altinda yogunlastirilir (84 mg, adim 2 ve adim 3 (DMSO-dö) , 1.72 (br. s., 2H, CHH, 3-(1-OKSO-4-(4-(PIPERIDIN-4-IL)BENZILOKSI)IZOINDOLIN-2-IL)PIPERI DIN-2,6-DION HIDROJEN KLORÜR ksilat (54 mg, 0.101 mmol) üzerine eklenir. Reaksiyon kabi, kabin kenarlarina yapisan katilann çözülmesi için sonike edilmis ve ortaya çikan süspansiyon mühürlenmis ve oda sicakliginda karistirilmistir. Yaklasik 4 saat sonra, LCMS reaksiyonun tamamlandigini göstermistir. Reaksiyon karisimi ek EtZO ile seyreltilmistir ve daha sonra emme özelligine sahip bir Sinterli cam huni ile filtre edilir. Reaksiyon kabinda kalan kati, huniye alinir ve ek EtZO ile yikanir. Kek, siskin bir beyazimsi kati hidroklorür tuzu vermek üzere vakumlu firinda 40°C'de kurutulur ve 7.70. 3-{4-[4-(3-MORFOLIN-4-IL-PROPIL)-BENZILOKSI]-1-OKSO-l,3-DIHIDRO Adim 1: (Trifenilfosforanliden)asetaldehit (500 mg, 1.64 mmol), karistirilmis eklenir. Reaksiyon karisimi geri akim altinda iki saat isitilir ve (trifenilfosforanliden)asetaldehit (500 mg, 1.64 mmol) reaksiyon karisimina eklenir.

Reaksiyon karisimi geri akim altinda 21 saat boyunca tutulur ve daha sonra (Trifenilfosforanliden)asetaldehit (3.5 g, 11.45 mmol) reaksiyon karisimina eklenir ve 8 saat boyunca geri akim altinda tutulur. Reaksiyon karisimi EtOAc (80 mL) ile seyreltilir ve daha sonra NH4C1 (doymus, 40 mL), su (40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve koyu renkli bir kati vermek üzere yogunlastirilir. Koyu renkli kati, dietil eter (50 mL) içinde süspanse edilir (50 mL) ve selit ile filtre edilir ve dietil eter (50 mL x 3) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve silika kromatogram ile beyazimsi bir kati elde etmek üzere 4-(3-Okso-prOpeni1)-benzoik asit metil ester elde edilir (1.04 g, %33 verim); moleküler elek (2.2 g) ve asetik asit (0.157 ml, 2.73 mmol) eklenir. Otuz dakika sonra, sodyum siyanoborohidrit (258 mg, 4.10 mmol), yukaridaki sari reaksiyon süspansiyonuna eklenir. Reaksiyon 15 dakika içinde oda sicakliginda tamamlanir. Reaksiyon karisimi, (E)-metil 4-(3-0ksopr0p- l -enil)benzoat) (512 mg) ile baslatilan diger bir seri ile birlestirilir, su (2 mL) eklenir ve selit ile filtre edilmeden önce 10 dakika boyunca karistirilir. Süzüntü, sari bir sivi olarak 4-(3-Morfolin-4-il-propeiii1)-benzoik asit metil ester vermek üzere lSCO kromatogrami ile yogunlastirilir ve saflastirilir (550 mg, %39 verim); LCMS MH = 262. eklenir. Reaksiyon kabi mühürlenir ve vakumlanir. Reaksiyon Hz (1 atm) ile yüklenir, oda sicakliginda karistirilir ve reaksiyon 1 saat içinde tamamlanir. Reaksiyon karisiminda karistirilmis, ve selit ile filtre edilir. Kati MeOH (20 mL x 3) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve ISCO kromatogrami ile berrak bir kati olarak 4-(3-Morfolin-4-il-pr0pil)-benzoik asit metil ester (690 mg, %90 verim) vermek üzere ISCO kromatograminda saflastirilir ve bilesik ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adima alinir; Adim 4: THF (2M) içinde LiAlH4 ( çözeltisi, tetrahidrofuran (25 damla damla eklenir. Reaksiyon karisimi -78°C'de 30 dakika karistirilir ve daha sonra yavasça 0°C'ye gelmesine izin verilir. Iki saat sonra reaksiyon karisimi -78°C'ye sogutulur. reaksiyon karisimina eklenir. Ve soguk banyo ekleme sonrasinda çikarilir ve reaksiyon karisimi 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon karisimina NaOH ( eklenir.

Ortaya çikan süspansiyon 20 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilir ve daha sonra selit ile filtre edilir. Kati EtOAc(40 mL x 4) ile yikanir ve vakum altinda berrak bir yag olarak saflastirilir ve bu da bir sonraki adiinda ek saflastirma olmadan kullanilir; LCMS MH : 236.

THF (17 mL) içindeki çözeltisine OOC'de eklenir. Reaksiyon karisimi 20 dakika boyunca 0°C'de karistirilir ve sonra DIAD (0.539 ml, 2.77 mmol) damla damla eklenir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi 20 dakika boyunca karistirilir ve (4-(3-1norfolinopropil) fenil)metanolün ( içindeki çözeltisi karisima eklenir. Otuz dakika sonra, buz banyosu çikarilir ve reaksiyon karisimi, reaksiyonun durmasindan önce 2 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi, metil bir reaksiyon serisi ile karistirilmis oldugu halde filtre edilir ve diklorometan ile yikanir (25 mL x 6). Süzüntü yogunlastirilir ve ISCO kromatogram ile saflastirilarak cam benzeri kati halinde }-bütirik asit metil elde edilir ( (, 2.21- 2.40 (m, 8H, CHZ, Adim 6: Metil -amino-4-(4-(4-(3-morfolinopropil)benziloksi)-1-0ksoizoindolin-2-il)-5-oksopentanoatin (400 mg, 0.785 mmol) tetrahidroûiran (18 mL) içindeki O°C`deki karistirilmis çözeltisine boyunca karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Soguk reaksiyon karisimi EtOAc (30 mL) ile seyreltilir ve daha sonra HCl (sulu, IN, 1 mL), NaHCO; (doymus, ve tuzlu su (3 mL) eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve organik katman tuzlu su (5 mL) ile yikanir. Organik katman, metil (50 mg) ile baslatilan diger bir reaksiyon serisinin organik katmani ile birlestirilir. Karisim MgSO4 ile kurutulur ve kati vermek üzere yogunlastirilir (460 mg). Kati, eter içinde (15 mL) beyaz bir kati halinde 6-dion vermek üzere tozlastirilir (165 mg, %41 verim). HPLC: Waters Symmetry C-l8, 3.9 3-(1-OKSO-4-((6-PIPERIDIN-1-ILMETIL)BENZOFURAN-2-IL)METOKSI)I içindeki karisimi 85°C'de 2 saat ve daha sonra 120°C'de 5 saat boyunca isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve EtOAc ( ve tuzlu su (50 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü giderilir ve kalinti kromatografi ile saflastirilir (SiOz, EtOAc: Heksan 1:9) ve 6-metilbenzofuran-Z-karboksilat (3.] g, %44 etil 6-metilbenzofuran-2-karboksilat çözeltisine (3.] g, 15.0 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim 70°C'de yag banyosunda isitilir ve 5 saat boyunca 300 W isiga maruz birakilir.

Reaksiyon karisimi sogutulur ve filtre edilir. Süzüntü yogunlastirilir ve kromatografi ile saflastirilir (SiOz, EtOAc: Heksan 1:9) ve 6-(bromometil)benzofuran-2-karboksilat (2.8 g, miktarda) aseton içindeki karisimi (10 mL) 60°C'de yag banyosunda isitilmistir. Etil 6-(bromometil)benzofuran-2-karboksilatin (20 g, 7.1 mmol) aseton (10 mL) içindeki çözeltisi damla damla eklenir ve 60°C yag banyosunda 3 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve filtre edilir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti AtOAc ( içinde Çözülür ve su ( ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti kromatogram ile saflastirilir (SiOz, CH3OH: CH2C12 3:97) ve etil 6-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-2-karboksilat (1.5 g, %73 verim) elde edilir: iH NMR Adim 4: THF (20 mL) içindeki bir etil 6-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-2-karboksilat ( içindeki LiAll-l4/THF (lM, 6.7 mL, 6.7 mmol) çözeltisine 3-8°C'de eklenir. Ekleme sonrasinda karisim 3°C'de 30 dakika boyunca karistirilir ve doymus NazC03 (50 mL) ile doyurulur. Karisim CHZCIZ (50 mL) ile seyreltilir ve sulu katman CH2C12 ( ile ekstrakte edilir. Birlestirilmis CH2C12 çözeltisi tuzlu su (35 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti kromatogram ile saflastirilir Adim 5: Diizopropil azodikarboksilat (08 g, içinde trifenilfosfin-polimer bagli (3.4 g, 4.3 mmol) süspansiyonuna 3-6°C'de eklenir. 3°C'de 10 dakika karistirdiktan sonra metil karisimina 3-6°C'de eklenir. 5 dakika boyunca 3°C'de karistirildiktan sonra, karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, CHZCIZ (30 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti CH2C12 ( içinde çözülür ve doymus NaHC03 (40 mL), su (40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatografi ile (SiOZ, CH3OHICH2C12 = 3:97) metil tanoat (0.9 g, %64) vermek üzere saflastirilir.

Adim 6: DMF (10 mL) içindeki metil saat isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve yogunlastirilir. Kalinti su (20 mL) ve EtOAc (10 mL) ile karistirilir. Kati toplanir ve sicak aseton (10 mL) ile yeniden bulamaç haline getirilerek (10 mL), 3-(1-okso-4-((6-piperidin-1-ilmetil)benzofuran-2-il)metoksi)izoindolin-2-il)piperidin-2,6-d 3-(4-((l-METIL-lH-BENZO[D]IMIDAZOL-Z-IL)METOKSI)-1-OKSOIZOIN DOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6-DION mmol) 4N HCl (50 mL) içindeki karisimi geri akim altinda 45 dakika boyunca isitilmis ve daha sonra oda sicakligina sogutulmustur. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve süzüntü, su ( ile seyreltilir. Karisim siddetle karistirilarak, bir buz banyosunda sogutulur ve kati sodyum bikarbonat ile dikkatlice nötralize edilir. Kati toplanir ve 1,4-dioksan (40 mL) ile (l-metil-lH-benzo[d]imidazol-Z-il)metanol (5.7 g, %80 verim) vermek üzere yeniden Adim 2: Diizopropil azodikarboksilat (1.0 g, 4.9 mmol) yavasça karistirilmis metil trifenilfosfin-polimer bagli (1.6 g, 4.9 mmol) karistirilmis süspansiyonuna oda sicakliginda eklenir. Ekleme sonrasinda karisim 2 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, metilen klorür (30 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti entanoat (0.7 g, %60) vermek üzere saflastirilir.

Adim 3: Potasyum t-bütoksit/THF (lM, karistirilmis metil -amino-2-(4-((1-metil-lH-benzo[d]irnidazol-2-il)metoksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)-5-oksop entanoatin ( içindeki çözeltisine eklenir.

Ekleme sonrasinda karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur ve su ile doyurulur (30 mL). Karisim metilen klorür (30 mL) ile karistirilir ve sulu katman EtOAC ile ekstrakte edilir (3 x 35 mL). Birlesik organik çözelti su (40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve yogunlastirilir. Çözücü alinir ve kalinti su (20 mL) ile karistirilir. Kati toplanir ve eter (10 mL) ile bulamaç haline getirilerek beyaz bir kati halinde ((1, J : 5 22.29, .08; N, 13.58. 4-[2-(-l-OKSO-2,3-DIHIDRO-1H-IZOINDOL- 4-ILOKSIMETIL]-PIPERIDINE-'l-KARBOKSILIK ASIT TERT-BÜTIL Adim 1: Polimer destekli trifenilfosfen (1.6 mmol/g, 1.76 g, 2.19 mmol) karistirilmis THF (15 mL) içindeki 4-karbainoil-4-(4-hidroksi-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-bütirik asit metil ester (0.29 g, 1.01 mmol) çözeltisine 0°C'de eklenir ve hemen ardindan diizopropil 4-hidr0ksimetil-piperidin-l-karboksilik asit tert-bütil ester (0.43 g, 2.00 mmol) eklenir.

Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir, daha sonra filtre edilir, metanol (3 x 10 mL) ve daha sonra metilen klorür (3 x 10 mL) ile yikanir. Birlesik süzüntü, bir yag vermek üzere vakum içinde buharlastirilir ve bu daha sonra silika jel kolonda saIlastirilarak (MCOH/CH2C12 gradyan %1'den %5'e 40 dakika) berrak bir yag halinde Adim 2: Potasyum tert-bütoksit ( içinde karistirilmis dakika boyunca eklenir. Karisim IN HCl (2 ml) ile doyurulur ve doymus sodyum bikarbonat ile nötralize edilir (4 ml, pH : 8). Karisim etil asetat ile yikanir (3 x 20 m1). Birlesik etil asetat buharlastirilir ve bu daha sonra silika jel kolonda saflastirilarak (MeOH/CH2C12 gradyan %O'dan %5'e 90 dakika) beyazimsi bir kati halinde karboksilik asit tert-bütil ester elde edilir (0.15 g, %60 verim), HPLC: Waters Symmetry (asetonitri1/% 5 3-[1-OKSO-4-(PIPERIDIN-4-ILMETOKSI)-1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL]- PIPERIDINE-2,6-DION HIDROKLORÜR Adim 1: Polimer destekli trifenilfosfen (1.6 mmol/g, 1.76 g, 2.19 mmol) karistirilmis asit meti] ester (0.29 g, 1.01 inmol) çözeltisine 0°C'de eklenir ve hemen ardindan diizopropil 4-hidr0ksimetil-piperidin-l-karboksilik asit tert-bütil ester (0.43 g, 2.00 mmol) eklenir.

Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir, daha sonra filtre edilir, metanol (3 x 10 mL) ve daha sonra metilen klorür (3 x 10 mL) ile yikanir. Birlesik süzüntü, bir yag vermek üzere vakum içinde buharlastirilir ve bu daha sonra silika jel kolonda saflastirilarak (MeOH/CHgClz gradyan %1'den %5'e 40 dakika) berrak bir yag halinde Adim 2: Potasyum tert-bütoksit ( içinde karistirilmis dakika boyunca eklenir. Karisim IN HCl (2 ml) ile doyurulur ve doymus sodyum bikarbonat ile nötralize edilir (4 ml to pH = 8). Karisim etil asetat ile yikanir (3x20 ml). Birlesik etil asetat buharlastirilir ve bu daha sonra silika jel kolonda satlastirilarak (MeOH/CH2C12 gradyan %O'dan %5'e 90 dakika) beyazimsi bir kati halinde karboksilik asit tert-bütil ester elde edilir (0.15 g, %60 verim); HPLC: Waters Syininetry (asetonitril/% 5 Adim 3: 2M HCl/eter (20 mL), diklorometan (3 mL) içinde karistirilmis karboksilik asit tert-bütil ester (0.090 g, 0.196 mmol) çözeltisine eklenir. Karisim üç saat boyunca karistirilir, filtre edilir ve beyaz bir kati halinde hidroklorür vermek üzere (0.076 g, %98 verim) kurutulur; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3-[1-OKSO-4-(TETRAHIDRO-PIRAN-3-ILMETOKSI)-1,3-DIHIDRO-IZOIN DOL-Z-IL]-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Polimer bagli trifenilfosfin (1,6 g, 2.06 mmol, 1.25 mmol/g) karistirilmis mL) içindeki çözeltisine 0°C'de eklenir. Reaksiyon karisimi 10 dakika boyunca OOC'de karistirilir ve sonra DIAD (412 m1, 206 mmol) eklenir. On bes dakika sonra, sicakliginda 17 saat boyunca karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati diklorometan ( ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti, ISCO kromatografisi ile berrak bir yag halinde 4-karbam0il-4-[ 1 -okso-4-(tetrahidro-piran-3-ilmetoksi)-1 ,3 -dihidro-izoindol-Z-il] -bütirik asit metil ester vermek üzere saflastirilir (256 mg, %15 verim). LCMS MH = 391.

Adim 2: KOtBu (72 mg, 0.64 mmol) karistirilmis 4-karbam0i1-4-[ 1 -okso-4-(tetrahidro-piran-3-ilmetoksi)-1 ,3 -dihidro-izoindol-Z-il] -bütirik asit metil esterin (250 mg, 0.0.64 mmol) in tetrahidrofuran (18 mL) içindeki çözeltisine 0°C'de eklenir. Karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilir ve reaksiyona HC] (sulu, 0.1N, 6 mL) ve su (10 mL) eklenir. Karisim diklorometan (2 x 20 mL) ile ekstrakte edilir.

Organik katmanlar MgSO4 ve vakum altinda yogunlastirihr. Kalinti ISCO kromatogrami ve hazirlik HPLC'si ile beyaz bir kati halinde - , 4.13 - 4.47 3-(4-((1-METIL-lH-INDAZOL-3-IL)METOKSI)-1-OKSOIZOINDOLIN-Z-IL) PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Iyodometan ( içindeki karisimina yavasça eklenir. Ortaya çikan karisim 50°C'de bir yag banyosunda 4 saat boyunca isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve buzlu suya dökülür. Karisim EtOAc ( ile yikanir ve kurutulur (MgSO4). Çözücü giderilir ve kalinti kromatografi ile saflastirilir (SiOz, EtOAc: Heksan 2: 8) ve metil 1-metil-lH-indazol-Z-karboksilat (3.9 g, %66 verim) elde edilir. iH ininol) çözeltisi 5°C'ye sogutulur. Bir LiBH4/THF (2M, çözeltisi yavasça 5-10°C'de eklenir. Karisim 2.5 saat boyunca oda sicakliginda karistirilir ve daha sonra bir buz banyosunda sogutulur ve su (30 mL) ile doyurulur. Sulu katman CH2C12 (50 mL) ile ekstrakte edilir ve birlesik organik çözelti su (, ile yikanir ve kurutulur. Çözücü giderilir ve kalinti kromatografi ile saHastirilir (SiOz, EtOAc: Heksan 4: 6) ve (1-metil-lH-indazol-3-i1)-metanol (2.8 g, %86 verim) elde edilir. iH NMR Adim 3: Diizopropil azodikarboksilat ( içindeki karistirilinis metil 5-amino-4-(4-hidr0ksi-l-oksoizoindolin-Z-il)-5-0ksopentanoat trifenilfosfin-polimer bagli (2.1 g, 6.4 mm01)karistirilmis süspansiyonuna 5-8°C'de eklenir.

Ekleme sonrasinda, karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, CH2C12 (30 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti kromatografi ile (SiOz, CH3OH: CHzClz = 3: 97) metil (0.5 g, %36) vermek üzere saflastirilir.

Adim 4: Bir potasyum t-bütoksit/THF ( lM, çözeltisi, yavasça THF (30 mL) içindeki metil (0.4 g, 0.9 mmol)karistir11mis çözeltisine 5°C'de eklenir. Reaksiyon karisimi 5 saat boyunca °C'de karistirilir daha sonra 2 saat boyunca oda sicakligina isitilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur ve doymus NH4C1 (10 mL) ile doyurulur. Karisim CH2C12 (50 mL) ve su (20 mL) ile seyreltilir. Sulu katman CH2C12 (30 mL) ile ekstrakte edilir ve birlesik CHzClz çözeltisi su (40 mL) ve tuzlu su (40 mL), ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti kromatogram ile saflastirilir (SiOz, CH3OH: CH2C12 3: 97) ve 3-(4-((3-METILBENZOFURAN-Z-IL)METOKSI)-1-OKSOIZOINDOLIN-Z-IL )-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Boran/THF (IM, içindeki 3-metilbenzofuran-Z-karboksilik asidin (2 g, 11.4 mmol) karistirilmis çözeltisine °C'de eklenir. Ekleme sonrasinda karisim 10 dakika boyunca 5°C'de karistirilir daha sonra saat boyunca oda sicakligina isitilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur ve yavasça su ile doyurulur (15 mL). Karisim CH2C12 (35 mL) ve su (15 mL) ile seyreltilir ve sulu katman C H2C12 ( ile ekstrakte edilir. Birlestirilmis CH2C12 çözeltisi doymus NaHCO3 (25 mL), su (25 mL) ve tuzlu su (25 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti kromatogram ile saflastirilir (SiOz, CHZCIZ) ve (3-metil-benzofuran-2-i1)-metan0] (, 5.29 (t, J = 5.7 Adim 2: Diizopropil azodikarboksilat ( içindeki karistirilmis metil 5-amino-4-(4-hidroksi-1-okso-izoindolin-Z-i1)-5-0kso-pentan0at trifenilfosfin-polimer bagli (2.1 g, 6.2 mmol) karistirilmis süspansiyonuna 5-8°C'de eklenir.

Ekleme sonrasinda, karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, CH2C12 (30 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti kromatografi ile (SiOz, CH3OH: CH2C12 : 3: 97) metil (1.0 g, %72) vermek üzere saflastirilir.

Adim 3: Bir potasyum t-bütoksit/THF ( lM, çözeltisi, yavasça THF (30 mL) içindeki metil (1.0 g, 2.2 mmol) karistirilmis çözeltisine 5°C'de eklenir. Reaksiyon karisimi 5 saat boyunca °C'de karistirilir daha sonra 2 saat boyunca oda sicakligina isitilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur ve IN HC] ile doyurulur (10 mL). Karisim CH2C12 (50 mL) ve su çözeltisi su (40 mL) ve tuzlu su (40 mL), ile yikanir ve kurutulur. Çözücü çikarilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilir (SiOz, CH30H: CH2C12 3: 97) ve 3-(1-OKSO-4-(PIRIDIN-2-ILMETOKSI)IZOINDOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6- 0°C'ye sogutulmus bir polimer destekli trifenilfosfin (0.63 g, 1.88 mmol) ve metil karisimina damla damla DIAD (0.37 ml, 1.88 mmol) eklenir. Daha sonra 3-Piridi1 karbinol ( eklenir. Reaksiyon karisimi O°C'de 1 saat boyunca ve sonra oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi daha sonra selit ile filtre edilir.

Selit etil asetat ile yikanir (100 ml). Etil asetat fazi su ile yikanir, MgSO4 ile kurutulur ve çözücü buharlastirilir. Kalinti, ISCO Ilas (40 g kolon, gradyan MCOH/CH2C12 O/100'den /95'e 30 dakika, ürün 5/95'te elüe) saflastirilir. Çözücü buharlastirilir ve ürün bir sonraki adima tasinir.

THF içinde karistirilmis ve 0°C'ye sogutulmus ham ürüne, KOtBu (0.064 g, 0.57 mmol) eklenir ve reaksiyon karisimi 1 saat 30 dakika boyunca karistirilir. Asetik asit (5 damla) reaksiyon karisimina eklenir. Etil asetat ( eklenir ve doymus sodyum bikarbonat çözeltisi (2 x .

Kurutma ajaninin filtrasyonu sonrasinda, çözücü beyaz bir kati halinde 3-(1-0kso-4-(piridin-2-ilmetoksi)izoindolin-2-il)piperidin 2,6-di0n elde etmek üzere mL/dakika, ; e.n.: 3-(4-((2-METILIZOINDOLIN-S-IL)METOKSI)-1-OKSOIZOINDOLIN-Z-IL)- PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Bir LiAlH4/THF (lM, 24 mL, 24 mmol) çözeltisi yavasça THF (30 mL) mmol) çözeltisine 5°C`de eklenir. Ekleme sonrasinda reaksiyon karisimi 2 saat boyunca geri akima dek yavasça isitilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur ve su ile doyurulur (20 mL). Karisim EtOAc (25 mL) ile seyreltilir ve selit ile filtre edilir. Süzüntü yogunlastirilir ve EtOAc içinde çözülür ( ve tuzlu su (25 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü, (2-meti1-2,3-dihidr0-1H-izoindol-5-il)-metanol Adim 2: Diizopropil azodikarboksilat (0.9 g, 4.6 mmol) yavasça karistirilmis THF (40 mL) içinde trifenilfosfin-polimer bagli (3.9 g, 4.9 mmol) süspansiyonuna 3-5°C'de eklenir. 3°C'de 10 dakika karistirdiktan sonra metil -amino-4-(4-hidroksi-1-oksoisoindolin-Z-il)-5-oksopentanoat (0.9 g, 3.] mmol) ve (2-meti içindeki karisimina 3-6°C'de eklenir. 5 dakika boyunca 3°C`de karistirildiktan sonra, karisim oda sicakligina isitilir ve gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, CH2C12 (30 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve CH2C12 içinde çözülür (.

CH ile yikanir (, 2.60 (S, 736-744 (m, 2H).

Adim 3: DMF (10 mL) içindeki metil -amino-4-(4-((2-metilizoindolin-5-il)irietoksi)-1-oksoizoindolin-Z-i1)-5-oksopentanoat isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve yogunlastirilir ve kalinti su (20 mL) ile yikanir. Kati verim) vermek üzere bulamaç haline getirilir; en.: 8 3-(4-((4-(MORFOLINOMETIL)TIAZOL-2-IL)METOKSI)-1-OKSOIZOINDO LIN-Z-IL)PIPERIDINE-2,6-DION Karisim oda sicakligina sogutulur, etil asetat (50 mL) eklenir. Karisim doymus sulu NaHCO3 (30 mL) ve tuzlu su (30 mL) ile yikanir ve MgSO4 üzerinde kurutulur. Çözücü buharlastirilir ve ürün, ISCO (120 g silika jel kolon, EtOAc/heksanlar gradyan %O'dan eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Çözücü vakum altinda çikarilir ve kalinti etil asetat (, su (2 x 50 mL), tuzlu su (30 ml) ile yikanir ve MgSO4 üzerinde kurutulur. Çözücü giderilerek (KLOROFORM-d) , 3.68 - mmol) çözeltisine, tolüen içindeki Diizobutilalüminyum hidrit (1 M toluen içinde, 9.36 mL, 9.36 mmol) çözeltisi yavas yavas OOC'de eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Rochelle tuzu (1.0M, 50 ml) ve etil asetatin (50 ml) bir çözeltisi eklenir. Ortaya çikan süspansiyon oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilir. Berrak faz ayrilmasi elde edilir. Organik faz ayrilir ve sulu faz etil asetat ile ekstrakte edilir (3 x 40 mL). Birlesik organik katmanlar doymus sulu NaHCO3 (5 mL) ve tuzlu su ile yikanir ve MgSO4 üzerinde kurutularak (4-(morfolinometil)tiazol-2-il)metaiiol (600 mg, %90 verim); lH NMR Adim 4: Polimer destekli trifenilfosfen (1.6 mmol/g, 4,13 g, 6,61 mmol) karistirilmis süspansiyonuna (966 mg, 3.31 mmol) 0°C'de eklenir ve hemen ardindan diizopropil azoikarboksilat (1.34 g, 6.61 mmol) eklenir. 10 dakika karistirildiktan sonra sicakliginda gece boyunca karistirilir ve süzülür. Reçine diklorometan ve metanol (2 x 50 mL her bir yikama) ile yikanir. Birlesik süzüntüler ve yikamalar yogunlastirilir ve ISCO (80 g silika jel kolon, MeOH/CH2C12 gradyan %O'dan %5'e 40 dakika) ile saflastirilarak metil -amino-4-(4-((4-(morfolinometi1)tiazol-2-il)metoksi)- 1 -oksoizoindolin-Z-il)-5-oksopentan Adim 5: THF (10 mL) içindeki metil eklenir. Olusan karisim oda sicakligina isitilarak 2 saat karistirilir. Reaksiyon asetik asit ( ve sulu doymus sodyum bikarbonat (10 mL) arasinda paylastirilir. Organik faz tuzlu su ile yikanir ve magnezyum sülfat üzerinde kurutulur. Çözücü buharlastirilmis ve ham ürün asetonitril (4 mL) ile bulamaç haline getirilerek beyaz bir kati halinde 3-(4-((4-(morfolinometil)tiazol-2-il)metoksi)-l -oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion elde edilmistir ( 8 1.89 - 2.05 (in, lH, - , 4.18 - 4.55 (m, 2H, X 5/95'ten 95/5'e 1-{4-[2-(-1-OKSO-2,3-DIHIDRO-lH-IZOINDO L-4-ILOKSIMETIL]-BENZIL}-PIRROLIDIN-Z-KARBOKSILIK ASIT Adim 1 : Asetonitril ( içindeki metil -amino-4-(4-(4-(bromometil)benziloksi)- l -oksoizoindolin-Z-il)-5-oksopentanoat (900 mg, (0.661 ml, 3.79 mmol) eklenir. Ortaya çikan sari çözelti oda sicakliginda gece boyunca karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon karisimi yogunlastirilir ve DCM (30 mL) içinde çözülür. Çözelti NaHCO3 (sulu, doymus, 15 mL) ile yikanir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve yogunlastirilarak açik kahverengi bir yag halinde meti1]-benzi1}-pirrolidin-2-karboksilik asit tert-bütil ester elde edilir (1.23 g). Bilesik, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. LCMS MH = 566.

Adim 2: Tetrahidrofuran (18 mL) içindeki karistirilmis (2S)-tert-bütil 1.89 mmol) tek parça halinde 0°C'de eklenir. Çözelti hemen sari renk alir. Karisim OOC'de 10 dakika ve oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilir ve reaksiyon karisimi DCM ile seyreltilir (70 mL). Karisim HCl (IN, sulu, 3 mL) ile asitlestirilir ve daha sonra NaHC03 (sulu, doymus, 3 mL) ile bazlastirilir. Karisiina tuzlu su (15 mL) eklenir ve ekstrakte edilir.

Sulu katman DCM (25 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katmanlar birlestirilir ve MgSO4 üzerinde kurutulur. Karisim, beyaz renkli bir kati madde elde etmek üzere filtre edilir ve yogunlastirilir. Beyaz kati DCM (2 mL) ve eter (40 mL) içinde gece boyunca karistirilarak, beyaz bir kati halinde 1- {4-[2-(2,6-diokso-piperidin-3-il)- l -okso-2,3 -dihidro- l H-izoindol-4-iloksimetil] -benzil } - pirrolidin-Z-karboksilik asit tert-bütil ester elde edilir (700 mg, %69 verim). Süzüntü yogunlastirilarak bazi safsizliklarla birilikte beyazimsi bir kati olarak ikinci bir pirrolidin-2-karboksilik asit tert-bütil ester ürünü elde edilir. (30] mg, %30 verim); lH NMR (DMSO-dö) , 1.91 - 2.10 (m, Adim 3: DCM (5 mL) içindeki karistirilmis (28)-tert-bütil 1 -(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-iloksi)metil)benzil)pirrolidin-2-karb ml, 11.62 mmol). Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 2 gün boyunca karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon karisimi yogunlastirilir ve kalinti ISCO kromatogrami ve hazirlayici HPLC ile saflastirilarak beyazimsi bir kati olarak pirrolidin-2-karb0ksilik asit (170 mg, %31 verim) elde edilir: HPLC: Waters Symmetry 3H, CHH, CHH, CHH), , (5, 2H, CHz), 6 22.33, çözeltisine metil -amino-4-(4-(4-(bromometil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)-5-oksopentanoat (800 mg, oda sicakliginda eklenmistir. Ortaya çikan berrak çözelti, oda sicakliginda 19 saat boyunca karistirilir. Karisima DCM (50 mL) eklenir.

Organik katman NaHCO3 (doymus, sulu, 5 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile ekstrakte edilir.

Organik katman lSCO saflastirmasi için yogunlastirilir ve beyaz bir kati olarak bütirik asit metil ester elde edilir (710 mg, %70 verim); LCMS MH = 464; 1H NMR Adim 2: Tetrahidrofuran (15 mL) içindeki metil Reaksiyon karisimi 0°C'de 4 saat boyunca karistirilir KOtBu (40 mg, 0.36 mmol) eklenir. 30 dakika sonra reaksiyon karisimi EtOAc (50 mL) ile seyreltilir HCl (lN, sulu, 4 mL) ile asitlestirilir ve daha sonra NaHCO; (doymus, sulu, 4 mL) ve tuzlu su (15 mL) eklenir.

Karisim ekstrakte edilir ve organik katman MgSO4 üzerinde kurutulur. Karisim, beyaz renkli bir kati madde elde etmek üzere filtre edilir ve vakum altinda yogunlastirilir. Beyaz kati eter (30 mL) içinde süspanse edilir ve hafta sonu boyunca karistirilir. Süspansiyon, beyaz renkli bir kati madde halinde 3-[l-Okso-4-(4-[l,2,3]triazol-1-ilmetil-benziloksi)-l,3-dihidro-izoindol-Z-il]-piperidin-2,6- dion vermek üzere filtre edilir (440 mg, %67 verim); HPLC: Waters Symmetry C-l8, 3.9 X 3-[4-(4-[-1-OKSO-l,3-DIHID Adim 1: Asetonitril (10 mL) içindeki metil DIPEA (0.44 ml, 2.52 ininol) eklenir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilir ve DCM (50 mL) ile seyreltilir. Karisim NaHCO3 (sulu, doymus, 5 mL) ve tuzlu su (15 ml) ile yikanir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilarak yapiskan bir yag halinde adimda kullanilmistir; LCMS MH = 496 Adim 2: Tetrahidrofuran ( 10 mL) içindeki metil eklenir. Reaksiyon karisimi 0°C'de 1 saat boyunca karistirilir KOtBu (70 mg) eklenir. 15 dakika sonra reaksiyon karisimi EtOAc (50 mL) ile seyreltilir HCl (IN, sulu, 3 mL) ile asitlestirilir ve daha sonra NaHCO3 (doymus, sulu, 3 mL) ve tuzlu su (10 mL) eklenir.

Karisim ekstrakte edilir ve organik katman MgSO4 ile kurutulur. Karisim, beyaz renkli bir kati madde elde etmek üzere filtre edilir ve yogunlastirilir. Kati, dietil eter içinde (20 mL) beyaz bir kati halinde çözeltisine metil oda sicakliginda eklenmistir. Ortaya çikan berrak çözelti oda sicakliginda 19 saat boyunca karistirilir ve baska bir ayni reaksiyon reaksiyon karisimi, oda sicakliginda gece boyunca karistirilir ve daha sonra DCM (50 mL), Nal-ICO3 (doymus, sulu, 5 mL) ve tuzlu su (10 mL) eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve organik katman ISCO saflastirmasi için yapiskan berrak bir yag verinek üzere bütirik asit metil ester eldesi için yogunlastirilir (102 mg, %9 verim), LCMS MH : 464; 1H Adim 2. Tetrahidrofuran (Hacim: 4 mL) içindeki metil eklenir. Reaksiyon karisimi, 0°C'de 1 saat boyunca karistirilir. KOtBu (30 mg, 0.26 mmol) reaksiyon karisimina eklenir. Reaksiyon karisimi 0°C'de 30 dakika boyunca karistirilir ve EtOAc (40 mL) ile seyreltilir. Ortaya çikan çözelti HCl (sulu, [N, 2 mL) ile asitlestirilir ve daha sonra NaHCO3 (sulu, doymus, 2 mL) ile bazlastirilir ve daha sonra tuzlu su (10 mL) eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve organik katman MgSO4 üzerinde kurutulur.

Süspansiyon, beyaz renkli bir kati madde elde etmek üzere filtre edilir ve yogunlastirilir.

Beyaz kati dietil eter (10 mL) içinde süspanse edilir ve gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Karisim, beyaz renkli bir kati madde halinde dion vermek üzere filtre edilir (56 mg, %32 verim); HPLC: Waters Symmetry C-l 8, 3.9 X en.: Uygulaiimaz; IH NMR (DMSO-dö) , 2.35 - 2.47 (m, lH, H, 4.91; N, 16.23. Bulunan Degerler: Uygulaiiinaz. 3-(4-((6-(MORFOLINOMETIL)BENZOFURAN-2-IL)METOKSI)-1-OKSOIZ OINDOLIN-Z-IL)PIPERIDINE-2,6-DIONUN HAZIRLANMASI Adim 1: DMF (40 mL) içinde 2-hidroksi-4-metilbenzaldehit (4.2 g, 31.] mmol), potasyum karbonat (5.6 g, 40.5 mmol) ve moleküler elek (4.0 g) karisimi 50°C'ye isitilir. Etil broinoasetat (5.2 g, 31.1 mmol) yavas yavas 50-55°C'de eklenir. Reaksiyon karisimi 75°Csde 20 dakika ve 110°C3de 1 saat isitilir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulur ve tiltrelenir ve kati, EtOAc ( ile seyreltilir. Karisim filtrelenmis ve kati, EtOAc (50 mL) ile yikanir. Süzüntü su (3 x 60 mL) ve tuzlu su (60 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü vakum altinda giderilir ve kalinti kromatografi ile saflastirilir (SiOz, CHZClz) ve ve N-bromosüksinimidin (1 g, 6.0 mmol) bir karisimi 70°C'de b,ir yag banyosunda ve 300 W isik altinda 4 saat isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve filtre edilir ve kati CHzC 12 (30 mL) ile yikanir. Süzüntü vakum altinda yogunlastirilir ve ham karisim kromatogram ile saflastirilir (SiOz, %10 EtOAc/heksan) ve etil 6-(br0m0metil)benzofuraii-2-karboksilat (1.3 Adim 3: Aseton (15 mL) içinde potasyum karbonat (3.6 g, 26 mmol), morfolin (1.0 g, 113 mmol) ve 18-kron-6'nin katalitik miktari bir yag banyosunda 60°C'ye isitilir. Etil 6-(broinoinetil)benzofuran-2-karboksilatin (2.0 g, 7.1 mmol) aseton (15 mL) içindeki çözeltisi yavasça eklenir ve 60°C yag banyosunda 3 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulur ve filtre edilir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti EtOAc ( ile yikanir ve kurutulur. Çözücü vakum altinda alinir ve kalinti kromatogram ile saflastirilarak (SiOz, %30 EtOAc/heksan 15 dakika için ve daha sonra %60 20 dakika boyunca ve 15 dakika bekleme) etil 6-(m0rfolinometil)benzofuran-2-karb0ksilat elde edilir ( Adim 4: THF (10 mL) içindeki LiAlH4/THF (IM, çözeltisi buz banyosunda 5°C'ye sogutulur. THF (20 mL) içindeki eklenir. Ekleme sonrasinda karisim 30 dakika boyunca buz banyosunda karistirilir ve sonra ile seyrcltilir ve sulu katman CHzClz ( ile ekstrakte edilir. Birlestirilmis CH2C12 çözeltisi su (40 iriL), tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü, 6-(morfolinometil)benzofuran-2-il)metanol (0.9 g, %88) vermek üzere giderilir. lH NMR Adim 5: THF (40 mL) içinde polimer bagli Trifenilfosfin (3.5 g, 4.3 mmol) karisimi, bir buz banyosunda 3°C'ye sogutulur. Diizopropil azodikarboksilat (0.8 g, 46 mmol) yavas yavas içinde (6-(morf01inometil)benzofuran-2-il)inetanol (0.9 g, 3.6 ininol) ve metil eklenir. 10 dakika karistirildiktan sonra buz banyosu çikarilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati CHZCIZ (30 mL) ile yikanir. Birlestirilmis süzüntü yogunlastirilir ve kalinti CH2C12 (80 mL) içinde kurutulur. Çözücü vakum altinda uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilarak pentanoat (1.0 g, %44) elde edilir.

Adim 6: DMF (10 mL) içindeki metil banyosunda 3 saat isitilir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulur ve filtrelenir ve kati, EtOAc (80 mL) ile seyreltilir. Karisim filtre edilir ve süzüntü su ( ve tuzlu su (50 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilarak dakika bekleme ve sonra %5, 5 dakika boyunca ve 20 dakika boyunca bekleme) 3-(1-OKSO-4-(4-(TIYOMORFOLINOMETIL)BENZILOKSI)IZOINDOLIN-2- IL)PIPERIDIN-2,6-DION 1 r:) \ 3 k (li MeCNwD mi 0 -7600 (1 Seq) %81 (koloii yok) 30 Adim 1: Metil süspanse edilir. Bulamaç tam çözünme meydana gelene dek 60°C'ye dek isitilir (~15 mmol, hazirlanmasi burada tarif edilmistir) eklenir. Ortaya çikan beyaz bulamaç 50°C'de ~3 saat karistirilir ve bu zamanda LCMS, fenol baslangiç materyalinin tüketildigini gösterir.

Ham reaksiyon karisimi karistirilir ve emme ile filtre edilir. Kapta ve filtre hunisinde kalan kat1-, asgari miktarda MeCN ile yikanir (~5 mL). Süzüntü, 2.6 g beyaz bir kati inadde elde etmek üzere vakum ortaminda yogunlastirilir. Kati asgari düzeyde DCM içinde çözülür ve bir SiOz flas kolon kullanilarak saflastirilir (CombiFlash, 40 g Si02 önceden ambalajlanmis kolon). Kolon %100 DCM ile ~15 dakika elüe edilir, bir gradyan DCM içinde 5 dakika boyunca %5 MeOH'te, ve daha sonra DCM içinde %5 MeOH'te tutulur. Fraksiyonlar birlestirilir ve beyaz bir kati halinde metil -amino-4-(4-(4-(br0m0metil)benziloksi)- l -oksoizoindolin-Z-il)-5-0ksopentanoat vermek üzere yogunlastirilir ( 8 1.94 - 2.34 (m, 4H, CHZ, NH); LC/MS M+H = 475, 477.

TaFijiSOmL- N o içinde çözülmüs ve çözelti, kuru buz/aseton banyosunda -76°C'ye sogutulmustur. Karistirirken KOtBu (0.532 g, 4.74 mmol) bir porsiyon halinde berrak çözeltiye eklenmistir. Reaksiyon karisimi açik sari bir renk alir ve ~90 dakika boyunca -76°C'de karistirilir. lN sulu HCl (20 mL) sogutulmus çözeltisi, hizla reaksiyon karisimina aktarilir ve bu arada sicaklik -76°C'de tutulur. Karisim derhal bulanik beyaza döner ve kuru COz/aseton banyosu çikarilir ve karisimin karistirilirken isinmasina izin verilir. Karisim, bir döner buharlastirici üzerinde, THF'nin büyük bölümünü (160 mbar'da ve ~35°C'deki su banyosunda sabit hacme yogunlastirilmis). Reaksiyon karisiminin yogunlastirilmasi sonrasinda, beyaz bir kati çökelmistir. Beyaz bulamaç daha fazla su (~80 mL) ile seyreltilmistir ve daha sonra emme ile filtre edilmistir. Kek bol su ile yikanir (toplam süzüntü hacmi ~ ile yikanir, emme ile kurutulur ve daha sonra vakum firininda gece boyunca 40°C'de tutularak beyaz kati halinde olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

N " ) uncu is mi) (W: 6 ~ 1.1 î› an -mL reaksiyon flakonunda, eklenir. Berrak reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi OOC'ye sogutulur ve 1.5 mL glasiyal asetik asit eklenmesi ile doyurulur. Olusan bulamaç EtOAc ( arasinda bölünmüstür. Birlesik organik katmanlar, tuzlu su ile yikanir, kurutulur, (Na2804) ve vakum altinda camsi bir kati vermek üzere yogunlastirilir. Kati su ile tozlastirilir ve serbest akan bir kati vermek üzere sonike edilir. Kati filtrasyon ile toplanir, emme ile kurutulur ve daha sonra vakum firininda 40°C'de kurutularak beyaz bir kati halinde 3-( 1 -0kso-4-(4-(tiyomorfolinometil)benziloksi)izoindolin-2-il)piperidin-2,6-di0n elde edilir nm, ; en.: 134-136°C; 1H NMR (DMSO-dö) , 2.60 (s, 9H, 4 X CHZ, 3-{1-OKSO-4-[4-(1-OKSO-TIYOMORFOLIN-4-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1,3 -DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION mL reaksiyon flakonun içinde, N,N-diizopr0piletilamin (, eklenir. Karisim, katilari kirmak için oda sicakliginda sonike edilir. Tam çözünme (250 mg, 0.564 mmol) çözeltiye bir porsiyon halinde eklenir ve ortaya çikan karisim oda sicakliginda karistirilir. Yaklasik 1 saat sonra, MeCN (~5 mL)karist1rmayi iyilestirmek için eklenir. Karisim 4 saat boyunca oda sicakliginda karistirilir ve daha sonra EtOAc (15 mL) ile seyreltilir. Bulamaç bir kaç dakika boyunca karistirilir ve daha sonra ince gözenekli bir emmeli filtre hunisine aktarilir. Kek az miktarda EtOAc (~5 mL) ile yikanir, emme ile kurutulur ve daha sonra vakum firininda gece boyunca 40°C'de tutularak beyaz kati halinde (S)-2-(3-METIL-B ENZILOKSI)IZOINDOLIN-1,3-DION Adim 1: ve polistiren üzerinde trifenil fosfin (1.6 mmol/g resin) (298 g, 4.76 mmol) oda sicakliginda THF içinde mmol) siringa ile eklenir ve 10 dakika sonra THF (10 mL) içinde (4-(m0rfolinometil)fenil) metanol (0.986 g, 4.76 mmol) eklenir ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir.

Reaksiyon karisimi filtre edilir ve DCM ve MeOH (2 x 50 mL her biri için) ile yikanir ve birlestirilen Süzüntüler bir surup halinde vakum altinda yogunlastirilir. Kalinti ISCO ile saflastirilir (80 g kolon, MeOH DCM içinde gradyan 0-5 50 dakika, %5 MeOH DCM içinde dakika) ve dimetil 3-(4-(morfolinoinetil)benziloksi)ftalat (770 mg, %41 verim) elde edilir. iH NMR (DMSO-dö) , 3.53 - 3.60 Adim 2: EtOH içindeki (20 ml, 343 ininol) 3-(4-(m0rfolinometil)benziloksi)ftalat Karisim 1 saat boyunca geri akim altinda isitilmistir. Reaksiyon karisimi vakum altinda kuruluga kadar buharlastirilmistir. HCl (IN) kalintiya eklenir ve pH 3'e ayarlanir ve çökelti, filtrasyon ile beyaz bir kati olarak 3-(4-(m0rfolinometil)benziloksi)ftalik asit (350 mg, %49 verim) vermek üzere filtrasyonla toplanir. 1H NMR (DMSO-dö) 8 2.27 - 2.43 (m, 4H, CHZ, 7H, Ar). m1) içindeki karisimi, 2 gün boyunca geri akima dek isitilmis ve oda sicakligina sogutulmustur. Azaltilmis basinç altinda piridin çikarilmis ve kalinti EtOAc (50 m1) ve sodyum bikarbonat (10 ml), arasinda bölüstürülmüs ve organik katman ayrilmis ve su (2x 10 m1), tuzlu su (10 m1) ile yikanmis (MgSO4) ve kurutulmustur. Çözücü azaltilmis basinç altinda çikarilir, kalinti ISCO ile saflastirilir (12 g kolon, MeOH DCM içinde %0-3 25 ütirik asit metil esterin hazirlanmasi Asetonitril (10 mL) içinde tert-bütil N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (0.839 m1, 5.07 mmol) oda sicakliginda eklenmistir.

Karisim oda sicakligindan iki gün boyunca karistirilmis ve daha sonra metilen klorür (50 mL) ile seyreltilmis ve doymus sodyum bikarboiiat (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir. Organik katman yogunlastirilmis ve silika jel kolon üzerinde saflastirilmistir (MeOH/CHgClz gradyan %1'den %9'a 50 dakika) ve bir yag halinde bütirik asit metil ester ( 5 1.96 - 111, Ar), 8.66 (5, 1H, Ar). Bu, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. dionun hazirlanmasi THF (20 mL) içindeki metil doymus sodyum bikarbonat (3 mL) nötralize edilir ve etil asetat (50 mL) ile karistirilir.

Organik faz ayrilir, tuzlu su (10 ml) ile yikanir ve beyaz bir kati halinde buharlastirilir ve bu, bir silika jel kolon üzerinde (MeOH/CH2C12 gradyan, %O'dan %4'e 40 dakika) saflastirilarak beyaz bir kati halinde - , 5.43 (s, 2H, 16.00. 1-{4-[2-(-1-0KSO-2,3-DIHIDRO-lH-IZOINDO L-4-ILOKSIMETIL]-BENZIL}-PIRROLIDIN-Z-KARBOKSILIK ASIT HO N HCI @INGO eti1]-benzi1} -pirrolidin-l -karboksilik asit tert-bütil ester Asetonitril (12 mL) içindeki saat boyunca oda sicakliginda karistirilir ve daha sonra DCM ile seyreltilir (50 mL). Çözelti NaHCO3 (doymus, sulu 5 mL) ve tuzlu su (15 mL) ile yikanir. Organik katman MgSO4 ve vakum altinda yogunlastirilir. Kalinti ISCO kromatografisi ile berrak bir yag halinde metil]-benzi1}-pirrolidin-Z-karboksilik asit tert-bütil ester elde etmek için saflastirilir (840 mg, %88 verim) ve bu bir sonraki adimda ek bir satlastirma olmaksizin kullanilir; LCMS (5, 1H, NHH), . pirrolidin-l -karboksilik asit tert-bütil ester Tetrahidrofuran (1 3 m L) içindeki (2R) -tert-bütil eklenir (167 mg, 1.485 mmol). Reaksiyon karisimi 20 dakika boyunca OOC'de karistirilir ve daha sonra EtOAc ile seyreltilir (50 mL). Karisim HCl (1N, sulu, 3 mL) ile asitlestirilir ve NaHC03 (sulu, doymus, 3 mL) tuzlu su (15 mL) eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve organik katman NaCl (10 m1 tuzlu su + 10 mL su) ile yikanir. Organik katman MgSO4 kurutulur ve vakum altinda yapiskan berrak bir yag halinde pirrolidin-2-karb0ksilik asit tert-bütil elde edilir (810 mg, %102 ham verim) ve bu da bir sonraki adimda ek saflastirma olmadan kullanilmistir; LCMS MH = 534.

DCM (Hacim: 5 mL) içindeki (2R)-tert-bütil m1, 22.34 mmol) 4 gün boyunca eklenir ve reaksiyon karisimi vakum altinda yogunlastirilir ve daha sonra taze 2M HCl (eter, 15 mL) eklenir. Süspansiyon oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi vakum altinda yogunlastirilir ve kalinti asetonitril (15 mL) ile 4 saat karistirilir. Karisim, filtre edilerek beyazimsi bir kati halinde pirrolidin-l-karboksilik asit (420 mg, %57.5 verim) elde etmek üzere filtre edilir. HPLC: - , 2.54 - 2.65 (m, 1H, - , 5.12 (dd, .I = 5.0, 13.1 3-[-1,3-DIHIDRO-I ZOINDOL-Z-ILI-PIPERIDIN-2,6-DION ütirik asit metil esterin hazirlanmasi Asetonitril (10 mL) içinde tert-bütil N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.839 m1, 5.07 mmol) oda sicakliginda eklenmistir.

Karisim oda sicakligindan iki gün boyunca karistirilmis ve daha sonra metilen klorür (50 mL) ile seyreltilmis ve doymus sodyum bikarbonat (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir. Organik katman yogunlastirilmis ve silika jel kolon üzerinde saflastirilmistir (MeOH/CH2C12 gradyan %1 'den %9'a 50 dakika) ve bir yag halinde ütirik asit metil ester ( 8 1.98 - 2.33 saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. dionun hazirlanmasi THF (20 mL) içindeki metil ve daha sonra doymus sodyum bikarbonat ile nötralize edilir (3 m1 ile pH = 7). Etil asetat (40 ml) karisima eklenir ve bes dakika boyunca karistirilir. Organik faz ayrilir, tuzlu su (10 ml) ile yikanir ve beyaz bir kati vermek üzere buharlastirilir ve bu, bir silika jel kolon üzerinde (MeOH/CH saflastirilarak beyaz bir kati halinde 1H, CHH), , 2H, CHz), , 10.97 (S, 1H, 3-(4-((4-((2-METIL-l H-IMIDAZOL-l -IL)METIL)BENZIL)OKSI)-1-OKSOIZ süspansiyonuna oda sicakliginda DIEA (0.22 m1, 1.260 mmol) eklenir. Süspansiyon oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Süspansiyona su (15 mL) eklenir. Süspansiyon oda sicakliginda 15 dakika boyunca karistirilir. Süspansiyon, bir kati madde elde etmek üzere filtre edilir ve su (3 x 10 mL) r ile yikanir. Kati Hazirlayici HPLC (Xbridge C18, 10 um, 50 içinde %01 formik asit HZO içinde 13 dakika), ve arzu edilen fraksiyonlar toplanmistir. Çözücü, bir yag elde etmek üzere vakum ortaminda buharlastirilir. Yaga, bir kati elde etmek üzere EtOAc (20 mL) eklenir ve çözelti oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilir.

Süspansiyon daha sonra beyaz renkli bir kati madde olarak dion (43 mg, %86 verim) elde etmek için filtre edilir ve EtOAc (10 mL) ve su (10 mL) ile 3-{4-[4-(-BENZILOKSI]-l-OKSO-1,3-DIH metil ester hazirlanisi 1000 mL balon jojeye, metil 500 mL CH3CN konulur. Karisim 50°C'de bes saat boyunca karistirilir ve filtre edilir ve CH3CN (20 ml) ile yikanir. Süzüntü beyaz bir kati vermek üzere buharlastirilir, bu da bir silika jel kolonda saIlastirilir (MeOH/CHZCIZ) ve beyaz bir kati halinde 4-[4-(4-Br0mometil-benziloksi)-l -okso-l ,3-dihidro-izoind01-2-il]-4-karbamoil-bütirik asit metil ester ( , 3H, CHZ, NCH), , 7.38 - 7.52 -2-il}-bütirik asit metil esterin hazirlanmasi CH3CN içinde metil gece boyunca karistirilir. Karisim yogunlastirilir ve kalintilar su (15 mL) ve EtOAc (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katman NaHC03 (doymus 15 mL), tuzlu su (15 mL) ile yikanmis ve döner buharlastirici üzerinde bir kati olarak -2-i1}-bütirik asit metil ester (0.5 g, %93) vermek üzere yogunlastirilir. Bu, dogrudan bir eridin-2,6-di0n hazirlanmasi THF içindeki metil boyunca karistirdiktan sonra, karisima 2 mL IN HC] eklenir ve 10 mL doymus NaHC03 ve mL EtOAc eklenir. Karisim ayrilir ve organik katman su (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanir ve yogunlastirilir. Ortaya çikan beyaz kati, DCM ve MeOH ile elüe edilmis silika jel kolonda saûastirilir ve beyaz bir kati olarak dakika (%93). 1H NMR (DMSO-dö) , 3H, CHZ), , 6.49 3-(4-((3-(MORFOLINOMETIL)--1-OK SOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION Karisim 1 saat boyunca 0°C`de karistirilir ve daha sonra HCl (IN, 5 mL) doyurulur. Çözücü buharlastirilir, kalinti etil asetat (30 mL) ve su (10 mL) içinde bölüstürülür, organik katman tuzlu su ile yikanir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve çözücü 510 mg (3-(klorometil)-1,2,4-0ksadiazol-5-il)metanol vermek üzere buharlastirilir, ham ürün, bir sonraki adimda ek saflastirma olmadan kullanilir.

Adim 2: Polimer destekli trifenilfosfin (1.6 mmol/g. 3.16 g, 5.05 mmol), karistirilmis mg, 3.37 mmol) çözeltisine O°C`de eklenir ve bunu, diizopropil azodikarboksilat (1.02 g, .05 mmol) takip eder, 1 0 dakika karistirildiktan sonra sicakliginda gece boyunca karistirilir ve filtre edilir. Reçine, etil asetat (10 X 20 mL) ile yikanir. Birlesik süzüntü kuruyana kadar buharlastirilmistir. Ham ürün ISCO (80 g kolon, MeOH/CH2C12 gradyan 0%'dan %5'e 40 dakikada) ile saflastirilarak metil Opentanoat ( 5 1.20 (Ci, J = 7.0 Hz, 2H, 2H, Ar), .

Adim 3: Asetonitril (10 mL) içindeki metil opentanoat (460 mg, 1.088 mmol) çözeltisine morfolin (0. ve trietilamin ( eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Çözücü kuruluga kadar buharlastirilir, hani ürün etil asetat (50 mL) ve su (10 mL) arasinda paylastirilir, organik katman ayrilir ve tuzlu su ile yikanir ve magnezyum sülfat üzerinde kurutulur. Çözücü, metil oksopentanoat ( 5 Adim 4: THF (10 mL) içindeki metil 0.739 mmol) eklenir. Karisim 0°C`de 1 saat karistirilir, ek potasyum tert-bütoksit (20 mg, 0.27 mmol) eklenir ve karisim 1 saat daha karistirilir. Reaksiyon asetik asit (1 mL) ile doyurulur, çözücü kuruluga kadar buharlastirilir, kalinti doymus sulu sodyum bikarbonat (10 mL) ve etil asetat (50 mL) arasinda paylastirilir. Organik katman ayrilir ve tuzlu su ile yikanir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, çözücü vakum altinda buharlastirilir, ham ürün ISCO ile saflastirilir (40 g kolon, MeOH/CH2C12 gradyan, %O'dan %5'e 40 dakikada) ve beyaz bir kati olarak 6-di0n ( 5 1.90 - 2.08 mL/dakika, . C21H23N506 4.95; N, 15.90.

-BENZILOKSI]-l-OKSO-l,3 -DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION CH3CN m1) içindeki N-etil-N-izopropilpropan-2-aniin (0.321 ml, 1.940 mmol) oda sicakliginda eklenir. Bulanik karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilir. Beyaz süspansiyon CH3CN'nin uzaklastirilmasi için vakum altinda buharlastirilir. Ortaya çikan beyaz kati, su içinde (50 mL) karistirilir ve metilen klorür (3 x 80 mL) ile ekstrakte edilir. Birlestirilmis metilen klorür fazlari, doymus sodyum bikarbonat ile ( yikanir, sodyum sülfat üzerinde kurutulur ve beyazimsi bir kati elde etmek üzere yogunlastirilir; en.: 153-155°C. HPLC: 7.26; N, 8.44. 3-{1-OKSO-4-[3-(4-FENIL-PIPERIDIN-1-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1,3-DIHI CH3CN (15 m1) içindeki mmol) çözeltisine 4-fenilpiperidin (0.209 g, 1.296 mmol) ve N-etil-N-izopropilpropan-2-aniin (0.330 ml, 1.994 mmol) oda sicakliginda eklenir. Bulanik karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Çözücü vakum altinda buharlastirilarak beyazimsi bir kati elde edilir ve bu su (50 mL) içinde karistirilir ve metilen klorür ( ile ekstrakte edilir. Birlesik metilen klorür fazlari yine su (50 mL), tuzlu su (50 mL) ile yikanir, sodyum sülfat üzerinde kurutulur ve beyazimsi bir kati elde etmek üzere (~0.5 g) buharlastirilir ve bu asetonitril (10 mL) içinde 50°C'de, bir yag banyosunda 10 dakika karistirilir ve daha sonra filtre edilir ve vakum firininda kurutulur ve L-4-IL OKSIMETILI-BENZIL}-1H-[l,2,31TRIAZOL-4-KARBOKSILIK ASIT 1 ,N N 0 4-[4-(4-Azidometil-benziloksi)-1 -okso-l ,3-dihidro-izoindo1-2-il]-4-karbam0il-bütirik asit metil ester Etanol (40 mL) içindeki sodyum azid (0,226 g, 3.47 mmol) çözeltisine metil -amino-4-(4-(4-(bromometil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)-5-oksopentanoat (1,5 g, 1.683 mmol) oda sicakliginda eklenir. Ortaya çikan süspansiyon 4 saat boyunca geri akim altinda isitilir ve daha sonra sogutulur ve su (50 mL) ve EtOAC ( eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve organik katman tuzlu su (50 mL) ile yikanir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilarak sari yapiskan bir kati halinde 4-[4-(4-[4-Azidometil-benzi]oksi)-1-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-i]]-bütirik asit metil ester elde edilir (1,5 g). Bilesik, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir; Adim 2: Propiyonik asit amid Etil propiolat (2 g, üzerine -78°C'de, 7 dakika boyunca damla damla eklenir. Ortaya çikan karisim -78°C'de 1 saat karistirilir ve daha sonra oda sicakligina gelmesine izin verilir. Reaksiyon karisimi, yüksek vakum altinda sari bir yag olarak propiyonik asit amid elde etmek üzere yogunlastirilir (1.41 g, %100 ham verim). Bilesik ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir; lH NMR (DMSO-dö) , 8.07 izoindol-2-i1}-bütirik asit metil ester Bir mikrodalga flakonuna, Etanol (2 mL) içinde metil mikrodalga firinda isitilir. Reaksiyon karisimi yogunlastirilir ve EtOAc (20 mL) içinde çözülür. Karisim filtre edilir ve bir kati olarak izoindol-2-il} -bütirik asit metil ester (255 mg, %73 ham verim); LCMS MH = 507. 1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilik asit amid Tetrahidrofurari ( içindeki metil 1)-5-oksopentanoat (250 mg, 0.49 mmol) çözeltisine oda sicakliginda POTASYUM TERT-BÜTOKSIT (55.4 mg, 0.49 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda iki saat boyunca karistirilir ve gece boyunca buzdolabinda saklanir. Reaksiyon karisimina iki porsiyon halinde POTASYUM TERT-BÜTOKSIT (1 10 mg, 1.0 mmol) eklenir ve oda sicakliginda EtOAc (30 mL) içinde seyreltilmeden önce 1 saat karistirilir. Süspansiyona HCl (sulu, IN, 4 mL) eklenir ve filtre edilir. Süzüntü ekstrakte edilir ve organik katman MgSO4 ile kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilir. Kalinti ISCO kromatogrami ile saflastirilir ve ürün CH3CN (5 mL) içinde karistirilir. Karisim, 1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilik asit amid vermek üzere filtre edilir. - , 4.40 ((1, J = OL-4-IL OKSIMETIL]-BENZIL}-3H-[1,2,3]TRIAZOL-4-KARBOKSILIK ASIT AMID HZNÜÃNN N O metil ester Etanol (40 mL) içindeki sodyum azid (0,226 g, 3.47 mmol) çözeltisine metil 1.683 mmol) oda sicakliginda eklenir. Ortaya çikan süspansiyon 4 saat boyunca geri akim altinda isitilir ve daha sonra sogutulur ve su (50 mL) ve EtOAc ( eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve organik katman tuzlu su (50 mL) ile yikanir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilarak sari yapiskan bir kati halinde 4-[4-(4-[4-Azidometil-benziloksi)-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il]-bütirik asit metil ester elde edilir (1,5 g, %109 ham verim). Bilesik, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir; LCMS MH = 439 Adim 2: Propiyonik asit amid Etil propiolat (2 g, üzerine -78°C'de, 7 dakika boyunca damla damla eklenir. Ortaya çikan karisim -78°C'de 1 saat karistirilir ve daha sonra oda sicakligina gelmesine izin verilir. Reaksiyon karisimi, yüksek vakum altinda sari bir yag olarak propiyonik asit amid elde etmek üzere yogunlastirilir (1.41 g, %100 ham verim). Bilesik ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir; iH NMR (DMSO-dö) , 8.07 izoindol-2-il}-bütirik asit metil ester Bir mikrodalga flakonuna, Etanol (2 mL) içinde metil mikrodalga firinda isitilir. Reaksiyon karisimi yogunlastirilir ve EtOAc (20 mL) içinde çözülür. Karisim filtre edilir ve ISCO kromatogram ile saflastirilarak bir kati olarak izoindol-2-il} -bütirik asit metil ester (50 mg, %14 ham verim) elde edilir; LCMS MH = 507. 3H-[1,2,3]triazol-4-karb0ksilik asit ainid Tetrahidrofuran (10 mL) içindeki metil (41.00 mg, 0.37 mmol) eklenir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 2 saat karistirilir ve EtOAc (15 mL) ve sonrasinda HCl (IN, sulu, 2 mL) eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve organik katman NaHCO3 (doymus, sulu 5 mL) ve tuzlu su (5 mL) ile yikanir. Organik katman vakum altinda MgSO4 ile kurutulur ve beyaz renkli bir kati vermek üzere yogunlastirilir. Beyaz kati CH3CN (4 mL) ve eter (15 mL) içinde karistirilir. Karisim, filtre edilerek beyaz bir kati halinde 3H-[l,2,3]triazol-4-karboksilik asit amid (40 mg, %85 verim) elde etmek üzere filtre edilir. -1-OKSO-l,3-DIHIDRO-I Adim 1: 3-Hidroksi-2-metil-benzoik asit metil ester 3-hidroksi-2-metil-benzoik asit (105 g, 690 mmol), kondansatör, teimometre ve karistirma çubugu ile teçhiz edilinis 2L üç boyunlu, yuvarlak tabanli joje içinde MeOH ( yukaridaki çözeltiye eklenir. Reaksiyon karisimi 62°C'de 17 saat boyunca karistirilir ve yogunlastirilir. Kalinti ( yavasça oda sicakliginda eklenir ve beyaz bir kati olusur. Süspansiyon buz banyosunda 30 dakika karistirilir ve filtre edilir. Kati su ile (5 x yikanir ve kurutulur ve beyaz bir kati halinde 3-Hidroksi-2-metil-benzoik asit metil ester (100 g, %87 verim) elde edilir. Bilesik, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. LCMS MH = , 3.80 (5, (5, 1H, OH).

Adim 2: 3-(tert-Bütil-dimetil-silaniloksi)-2-metil-benzoik asit metil ester lL üç boyunlu yuvarlak tabanli, karistirma çubugu ve termometre ile teçhiz edilmis jojeye, DMF ( ve imidazol (92 g, yukaridaki çözeltiye porsiyonlar halinde iç sicakligi `15-19°C`de kontrol etmek için 20 boyunca eklenir ve ekleme sonrasinda iç sicaklik 10°C altina düsürülür. Buz banyosu çikarilir ve reaksiyon karisimi, 16 saat boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi buzlu suya (, eklenir ve ortaya çikan çözelti, iki kisma ayrilir ( ile ekstrakte edilir. Her bir organik katman soguk su ( ile yikanir. Organik katmanlar birlestirilir ve MgSO4 ile kurutulur. Organik katman, 3-(tert-Bütil-dimetil-silaniloksi)-2-nietil-benzoik asit metil esteri açik kahverengi bir yag seklinde vermek üzere yogunlastirilir (160 g, %100 ham verim). Bilesik, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. LCMS MH : 8 Adim 3: 2-Bromometil-3-(tert-Büti1-dimetil-silaniloksi)-benzoik asit inetil ester 280 mmol), metil asetat içinde ( oda sicakliginda eklenir ve bir turuncu süspansiyon elde edilir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi, yag banyosunda 40°C`de isitilir ve geri akim altinda 4 saat boyunca 300 watt günes isigi lambasi altinda aydinlatilir. Reaksiyon karisimi sogutulmus ve Na2S03 çözeltisi (2 x ve tuzlu su ( ile yikanir Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve odun kömürü ile rengi açilir. Organik katman, 2-broinoinetil-3-(tert-Bütil-dimetil-silaniloksi)-benzoik asit metil esteri açik kahverengi bir yag seklinde vermek üzere yogunlastirilir (96 g, %91 ham verim).

Bilesik, ek saIlastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. LCMS M-Br = 279; IH 3H, CH3), , 7.21 - 7.29 (m, lH, Ar); LCMS tirik asit beiizil ester Asetonitril ( içinde karistirilmis metil 2-(bromometil)-3-(tert-bütildimetilsililoksi)benzoat (15.32 g, 36.7 mmol) çözeltisine (R)-benzi1 4,5-diamino-S-oksopentanoat hidroklorür (10 g, 36.7 mmol) da sicakliginda eklenir. Bir ekleme hunisi araciligiyla ortaya çikan süspansiyona DIPEA (13.45 mL, 77 mmol) eklenir ve süspansiyon berrak bir çözelti haline gelir. Reaksiyon karisimi 40°C'de 31 saat ve oda sicakliginda 18 saat isitilir ve vakum altinda yogunlastirilir. Kalinti dietil eter ( içinde karistirilir ve beyaz bir kati çökelti olusur. Karisim Iiltrelenir ve kati, dietil eter (80 mLx4) ile yikanir. Süzüntüler, vakum altinda yogunlastirilmadan önce HC] (lN sulu, 80 mL) ve NaHCO3 (sulu, doymus, 80 mL) ile yikanir. Kati, açik sari yapiskan bir kati halinde (R)-4-[4-(4-tert-bütil-dimetil-silaniloksi)-1-okso-l ,3 -dihidro-izoindol-Z-il] -4-karbamoil-bü tirik asit benzil ester etmek için ISCO ile saflastirilir (15,0 g, %101 ham verim). Bilesik, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.; 1H NMR (DMSO-dö) 8 0.00 (S, 3H, CH3), , NHH); LCMS MH = 483.

Adim 5: (R) 4-Karbamoi1-4-(4-hidroksi-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-bütirik asit benzil DMF (40 mL) ve su (-benzil minol) eklenir. Ortaya çikan açik sari süspansiyon, oda sicakliginda 1 saat karistirilir ve asetonitril (50 mL) eklenir, bunu hidrojen klorür (sulu, 12 N, eklenmesi takip eder ve beyaz bir kati olusur. Karisim, filtre edilir ve süzüntü vakum altinda yogunlastirilir. Karisim, beyaz kati halinde (R) 4-Karbamoil-4-(4-hidroksi-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-Z-il)-bütirik asit benzil ester vermek üzere filtre edilir ( 6 2.01 - 2.39 (m, 4H, asit benzil ester Asetonitril (35 mL) içindeki karistirilmis (R)-benzil mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim 50°C'de 1 saat ve oda sicakliginda gece boyunca karistirilir ve filtre edilir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti ISCO kromatogram ile saflastirilarak berrak yapiskan bir kati halinde asit benzil ester ( 8 2.04 - 2.42 (m, 4H, CH2, CHZ), , 4.68 - 4.80 (m, 3H, CHH, CHz), , 5.25 (3, 2H, CHZ), , 7.58 (s, 1H, NHH), LCMS MH : 551, 553 ik asit benzil ester Asetonitril ( 10 mL) içinde (R) -benzil mg, eklenir.

Ortaya çikan çözelti oda sicakliginda 2,5 saat boyunca karistirilir ve reaksiyon büyük ölçüde tamamlanir. Karisim EtOAc (50 mL) ve NaHCO3 (sulu, doymus 15 mL) ile yikanir. Karisim ekstrakte edilir ve organik katman MgSO4 ile kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilarak yapiskan bir kati halinde (R) 4-Karbamoil-4-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-benziloksi)-1-okso-l,3 -dihidro-izoindol-2-il]-bütir ik asit metil ester elde edilir (350 mg, %88 verim). Ürün, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. IH NMR (DMSO'dß) 6 2.01 - 2.40 (in, 8H, CHZ, CHZ, CHz, (R)-benzi1 -amiiio-4-(4-(4-(3-morfolinometi1)beiiziloksi)- 1 -oksoizoindolin-2-il)-5-oksopentanoatin (350 mg, 0.6 mmol) tetrahidrofuran (10 mL) içindeki OOC'deki karistirilmis çözeltisine POTASYUM TERT-BÜTOKSIT (70,4 mg, 0.6 inmol) eklenir. Karisim 0°C`de 1 saat boyunca karistirilir KOtBu (10 mg) eklenir. Reaksiyon 1 saat içinde tamamlanir. Reaksiyon karisimi EtOAc (40 mL) ile seyreltilir ve HCl (2 mL, IN) ile asitlestirilir ve NaHCO; (doymus, sulu, 5 mL)ile nötralize edilir. Karisima tuzlu su (10 mL) eklenir ve ekstrakte edilir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilir. Kati, eter içinde (40 mL) beyaz bir kati halinde dion vermek üzere karistirilir (252 mg, %89 verim). HPLC: Waters Symmetry C-18, 3.9 X iPOH/ 101nM NH4OAC; R izomer = %92 ee. 3-(4-((5-(MORFOLINOMETIL)BENZO[D]TIAZOL-2-IL)METOKSI)-1-OKS 2-br0m0-5-metilanilinin (6.0 g, 32.2 mmol) Cl-IzClz ( içindeki çözeltisine eklenir ve 2 saat karistirilir. Piridin (5.] g, 64.5 mmol) karisima eklenir ve oda sicakliginda 2 saat karistirilir. Reaksiyon karisimi su ( ile yikanir ve kurutulur. ( 5 2.33 (5, Adim 2: Piridin ( içindeki (I) iyodür (5.2 g, 27.1 mmol) karisimi geri akim altinda 2 saat karistirilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve yogunlastirilir. Kalinti EtOAc ( içinde çözülür. EtOAc katmani su (3 x 50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti Adim 3: Metanol ( içinde 5-inetilbenzo[d]tiyazol-2-karbonitri1 (3.0 g, 172 mmol) karisimi, bir buz banyosunda sogutulur. Bir sodyum metoksit/metanol (agirlikça Reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur ve 6N HCl ile doyurulur (15 mL). Karisim yogunlastirilir ve kalinti CH2C12 ( ve tuzlu su (35 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti kromatogram ile saflastirilarak (Si02, dakika boyunca ve 10 dakika bekleme) 5-metilbenzo[d]tiyazol-2-karboksi1at (3.2 g, %88) Adim 4: 5-metilbenzo[d]tiyazol-2-karboksilat (3.1 g, 15.1 mmol) ve N-bromosüksinimidin (3.0 g, 16.6 mmol) inetil asetat (50 mL) içindeki bir çözeltisi 60°C'deki yag banyosunda 3 saat boyunca 300 W isik altinda isitilir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulur ve filtrelenir ve kati, EtOAc (50 mL) ile seyreltilir. Karisim su (2 x 40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti kromatogram ile CHzClz 15 dakika boyunca) 5-(bromometil)benzo[d]tiyazol-2-karb0ksilat (2.8 g, %65) elde Adim 5: Aseton (30 mL) içindeki bir 5-(brom0metil)benzo[d]tiyazol-2-karb0ksilat mmol) ve katalitik miktarda aseton (20 mL) içinde 18-kron-6, 60°C'deki bir yag banyosunda eklenir. Reaksiyon karisimi 60°C'de bir yag banyosunda 3 saat boyunca karistirilir, sonra sogutulur ve filtre edilir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti EtOAc ( içinde çözülür ve su ( ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilarak (Si02, CH2C12 10 dakika boyunca ve sonra %3 Cl-IgOl-l/CHZClz 15 dakika boyunca ve 15 dakika bekleme ve sonra %5 5 dakika boyunca ve dakika bekleme) 5-(inorfolinoinetil)benzo[d]tiyazol-2-karboksilat (2.3 g, %80) elde Adim 6: THF (50 mL) içindeki 5-(m0rfolinometil)benzo[d]tiyazol-2-karboksi1at (2.2 g, 3/THF (IM, 15.3 mL, .3 ininol) çözeltisine eklenir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1 saat karistirilir.

Reaksiyon karisimi sogutulur ve dikkatlice su (20 mL) ile doyurulur. Karisim EtOAc ( ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilarak (8102, CH2C12 ve sonra %5 5 dakika boyunca ve 20 dakika bekleine) (5-(morf01in0meti1)benzo[d]tiyazol-2-il)metanol ( Adim 7: THF (40 mL) içinde polimer bagli trifenilfosfin (4.] g, 4.9 mmol) süspansiyonu, bir buz banyosunda 3°C`ye sogutulur. Diizopropil azodikarboksilat (0.9 g, 4.6 mmol) yavas yavas 3-5°C'de eklenir. 3°C'de 10 dakika karistirdiktan sonra metil -amino-4-(4-hidroksi-1-oksoizoindolin-Z-iD-S-oksopentanoat (1.0 g, 3.4 minol) ve (5-morfolinometiDbenzo[d]tiyazol-2-i1)-metanolün (1.] g, içindeki karisimina 3-8°C'de eklenir. 10 dakika boyunca 3°C'de karistirildiktan sonra, karisim oda sicakligina isitilir ve gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve süzüntü yogunlastirilir. Kalinti CH, su (30 mL) ve tuzlu su (30 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti dakika boyunca ve %5 5 dakika boyunca ve 20 dakika bekleme) metil ksopentanoat (, Adim 8: Potasyum t-bütoksit/THF (IM, karistirilmis inetil -oksopentanoatin ( içindeki çözeltisine °C'de yavasça eklenir. Reaksiyon karisimi 5°C'de 1 saat boyunca karistirilir ve doymus yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti asetondan yeniden kristalize edilerek 4H), 8 22.33, 3-(4-((4-((-l-OKS karisimina oda sicakliginda N,N-diizopropi1eti1 amin (0.16 m1, 0.90 mmol) eklenir. Çözelti oda sicakliginda 24 saat boyunca karistirilir. Süspansiyona 0.2M Fosfat Tamponu pH 7.4 (50 mL), bir süspansiyon olusturmak üzere eklenir. Süspansiyona EtOAc (30 mL) eklenir ve süspansiyon 10 dakika boyunca karistirilir. Çözücünün bir kisiiii bir süspansiyon olusturmak üzere uzaklastirilir. Süspansiyon, bir kati madde elde etmek üzere filtre edilir ve su ile içinde 13 dakika), saflastirilmis ve bir yag elde edilmistir. Yag, eter (10 mL) ve EtOAc (10 mL) içine süspansiyon elde etmek için eklenir. Süspansiyon daha sonra beyaz renkli bir kati madde olarak 2,6-dion (1 10 mg, %27 verim) elde etmek için filtre edilir ve eter (10 mL) ile yikanir. HPLC: dakikada CH3CN/%O.1 H 6 1.87 - , 2.81 3-(4-((3-(MORFOLINOMETIL)IZOKSAZOL-5-IL)METOKSI)-1-OKSOIZOI Adim 1: (3-((Tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil)izoksazol-5-il)metanol THF ( içindeki sogutulur ve daha sonra toluen ( içindeki 1 M DIBALH çözeltisi damla damla 30 dakika boyunca eklenir ve daha sonra karisim oda sicakliginda 16 saat karistirilir. Karisim 1 M sulu sodyum potasyum tartarat çözeltisi ile doyurulur ( ve daha sonra EtOAc yikanir, kurutulur (MgSO4) ve buharlastirilir ve turuncu bir yag olarak 2.5 g ürün %81 verim Adim 2: (4S)-Metil si)izoindolin-2-il)pentanoat THF (-1netil (3-((Tetrahidro-2H-piran-Z-iIoksi)metil)izoksazol-5-il)metanol (2.5 g, 1 1.7 mmol) ve polimer bagli trifenilfosfin, 3 mmol/g (7.8 g, 23 mmol) çözeltisi 0°C'ye sogutulur ve DIAD (4.6 ml, 23.5 mmol) eklenir. 60 dakika sonra buz banyosu çikarilir ve karisim oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirilir. Daha sonra karisim filtre edilir ve süzüntü buharlastirilir. Kalinti, metilen klorür-metanol gradyani kullanilarak kromatograma alinir. (4S)-Meti1 si)izoindolin-2-il)pentan0at (2.75 g, 5.64 mmol) çözeltisi OOC'ye sogutulur ve potasyum tert-bütoksit (0.633 g, 5.64 mmol) eklenir. 30 dakika sonra, AcOH ( eklenir ve karisiin 45°C'ye isitilir. Karisim bu sicaklikta 24 saat karistirilir ve daha sonra vakum altinda buharlastirilir. Kurutulmus ara ürünün bir bölümü (1.86 g, 5.0 mmol), asetonitril içinde çözülür ve metansülfonil klorür ( ve TEA ( ile reaksiyona sokulur. Oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirildiktan sonra, metansülfonil klorür ( tekrar eklenir. 1 saat sonra, karisim AcOH ile doyurulur (1 mL) ve vakum altinda buharlastirilir.

Kalinti EtOAc ( arasinda bölünür ve sulu katman EtOAc (50 mL) ile yikanir. Birlesik organik fazlar doymus sulu NaHCO3 (, su (. Kalinti buharlastirilir ve metilen klorür-metanol gradyani kullanilarak kromatograma alinir. Ürün ~%2 MeOH'de elüe edilir.

Kurutma sonrasi verimdir , 2.35 Asetonitril (10 mL) içindeki sonra ortaya çikan süspansiyon filtre edilir ve kati vakum altinda kurutulur. Ürün beyaz bir 3-{-BENZILOKSI]-1-OK SO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION 4-[4-(4-Azid0metil-benziloksi)-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-4-karbam0il-bütirik asit metil ester Etanol (40 mL) içindeki sodyum azid (0,226 g, 3.47 mmol) çözeltisine metil 1.683 ininol) oda sicakliginda eklenir. Ortaya çikan süspansiyon 4 saat boyunca geri akim altinda isitilir ve daha sonra sogutulur ve su (50 mL) ve EtOAc ( eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve organik katman tuzlu su (50 mL) ile yikanir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilarak sari yapiskan bir kati halinde elde edilir (1,5 g). Bilesik, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir; 4-karbam0il-bütirik asit metil ester benziloksi)-l-oksoizoindolin-2-il)-5-oksopentanoat (400 mg, 0.9 ininol) ve Toluen (4 mL) bir mikrodalga Ilakonu içinde mühürlenir ve 125°C'de 3 saat boyunca isitilir. Reaksiyon karisimi yogunlastirilir ve kalinti ISCO ile saflastirilarak, açik renkli camsi bir kati halinde 4-karbain0i1-bütirik asit metil ester elde edilir (160 mg, %34 verim). Bilesik, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir; LCMS MH : 520 piperidin-2,6-di0n Tetrahidrofuran (5 mL) içindeki metil )-5-0ksopentan0at (160 mg, 0.3 mmol) çözeltisine oda sicakliginda potasyum tert-bütoksit (34.6 mg, 0.3 mmol) eklenir. Ortaya çikan çözelti 0°C'de 10 saat boyunca karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Karisim EtOAc (30 mL) ve HCl (IN, sulu, 2 mL) ile asitlestirilir.

Ortaya çikan karisima NaHCO3 (doymus, sulu, 2 mL) eklenir ve tuzlu su (5 mL) eklenir.

Karisim ekstrakte edilir ve organik katman MgSO4 ile kurutulur ve yogunlastirilir. Kalinti, KSI)IZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION FORMAT Adim 1: 2,4,5-Trimetil-1H-imidazol g, 52.3 mmol) ve asetik asidin (8 mL) bir mikrodalga flakon (20 mL) içindeki karisimina eklenir. Flakon mühürlenir ve 5 dakika boyunca 180°C'deki bir mikrodalga firina konur.

Reaksiyon karisimina buz ve NH4OH sulu (30 mL) karisimi yavas yavas eklenir ve ortaya çikan kahverengi çözelti, su (50 mL) ile seyreltilir ve karisim EtOAC (3 X 35 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve kahverengi bir yag halinde verim). Bilesik ek saflastirma olmadan bir sonraki adimda kullanilir; lH NMR (DMSO-dg) 5 benzil)oksi)izoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion format Asetonitril (8 mL) içindeki 2,4,5-trimetil-lH-imidazol (447 mg, 4.1 mmol) çözeltisine mmol) ve N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.482 ml, 2.7 mmol) eklenir. Ortaya çikan çözelti 18 saat boyunca oda sicakliginda karistirilir ve EtOAC (70 mL) ve NaHCO3 (sulu, doymus, 25 mL) eklenir. Bir kati olusur ve filtre edilir. Süzüntü ekstrakte edilir ve organik katman yogunlastirilir. Kalinti ile birlestirilmis kati hazirlayici HPLC ile satlastirilarak açik kahverengi bir kati elde edilir ve bu CH3CN (4 mL) ve dietil eter (30 mL) içinde karistirilmak suretiyle ek olarak saflastirilarak beyazimsi bir kati olarak piperidin-2,6-dion format elde edilir (93 mg, %20 verim). HPLC: Waters Symmetry C-18, (3, 3H, CH3), , 3-(4-((5-METIL--1-OKSOIZOINDOLIN -2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION mmol) çözeltisine, metil 5-amin0-4-(4-hidroksi-1-oksoizoindolin-Z-il)-5-okSOpentanoat boyunca oda sicakliginda karistirilir. Çözücü vakum altinda uzaklastirilir, kalinti su (10 mL) etil asetat ( arasinda paylastirilir, organik katman doymus sodyum karbonat (10 mL), tuzlu su ile yikanir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve çözücü kuruluga dek buharlastirilir. Kalinti ISCO (80 g kolon, MeOH/CH2C12 gradyan %O'dan %5'e 50 dakika) saflastirilir ve metil (5, 3H, CH3), , 5.52 (5, 2H, CHZ), , 7.59 (3, Adim 2: THF (20 mL) içindeki metil eklenir. Olusan karisim oda sicakligina isitilir ve oda sicakliginda 2 saat karistirilir.

Reaksiyon sulu HC] (IN, ile doyurulur, çözücü buharlastirilir, kalinti doymus sulu sodyum bikarbonat (10 mL) ve etil asetat (50 mL) arasinda paylastirilir. Organik katman tuzlu su ile yikanir ve magnezyum sülfat üzerinde kurutulur. Çözücü vakum altinda buharlastirilir ve ham ürün asetonitril (5 mL) ile bulamaç haline getirilerek beyaz bir kati halinde mL/dakika, . C17H16N4O5 + DIHIDRO--IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION THF içindeki metil -amino-4-(4-(4-(izoiiidoliii-Z-ilmeti1)beiiziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)-5 -oksopentanoat eklenir. Karisim 30 dakika boyunca karistirilir ve 2 mL IN HC1 ve daha sonra 10 mL doyinus NaHCO3 ve 25 mL of EtOAc eklenir Karisim ekstrakte edilmistir ve organik katman yogunlastirilmis ve ortaya çikan kati, DCM ve MeOH ile elüe edilmis silika jel kolon üzerinde, bir kati vermek üzere saflastirilmistir. Kati, 2 mL CH3CN'den 3- {4-[4-( 1 ,3 -dihidro-izoindol-Z-iliiietil)-benziloksi]-1-0kso-1,3-dihidro--izoindol-Z-il} -pip 3-{4-[4-(4-TERT-BÜTIL-IMIDAZOL-1-ILMETIL)-BENZILOKSI]-l-OKSO-l, 3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: 5-tert-Bütil-lH-imidazol bir mikrodalga Ilakonda birlestirilirler ve mühürlü tüpte 5.5 saat boyunca 147°C'ye isitilirlar. Reaksiyon karisimi sogutulur ve su (40 mL) ile seyreltilir. Karisim heptan (50 mL) ile ekstrakte edilir. Sulu katmana K eklenir ve pH 10*a getirilir. Ortaya çikan çözelti DCM (3 x 50 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve yapiskan sari bir yag halinde 5-tert-bütil-lH-imidazol vermek üzere yogunlastirilir (560 mg, %77 verim). Bilesik ek saflastirma olmadan bir sonraki adimda 4- {4-[4-(4-tert-Bütil-imidazol-1 -ilmetil)-benzi10ksi] - l -okso- l ,3 -dihidro-izoindol-Z-il } -4-k arbamoil-bütirik asit metil ester Asetonitril (10 mL) içindeki 4-tert-bütil-lH-imidazol (549 mg, 4.4 ininol) çözeltisine metil 5 -amino-4-(4-(4-(brom0metil)benziloksi)- l -oksoizoindolin-2-il)-5-0ksopentanoat ( eklenir. Ortaya çikan çözelti oda sicakliginda 2 g]n boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi EtOAc (60 mL) ile seyreltilir ve karisim NaHCO; (sulu, doymus, 20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve yogunlastirilir. Kati, beyaz renkli bir kati halinde arbainoil-bütirik asit metil ester elde etmek için ISCO ile saflastirilir (540 mg, %57 verim). 3H, CH3), , 5.11 (3, 2H, CHZ), , 7.24 - 7.35 (m, 4H, Ar), ; LCMS MH = 519. 3- {4-[4-(4-tert-büti1-imidazol- 1 -ilmetil)-benziloksi]- l -okso-l ,3-dihidro-izoindol-Z-il}-pipe Tetrahidrofuran (15 m L) içindeki karistirilmis metil -amino-4-(4-(4-((4-tert-bütil-1H-imidazol-1-il)metil)benziloksi)-l -oksoizoindolin-2-il)-5- oksopentanoat (540 mg, 1.0 mmol) karisimina 0°C'de. Reaksiyon karisimi 0°C'de 25 dakika boyunca karistirilir ve EtOAc (50 mL) ile seyreltilir ve daha sonra HCl (IN, sulu, 4 mL) asitlestirilir ve daha sonra NaHCO; (sulu, doymus, 10 mL) eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve organik katman tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve beyaz renkli bir kati vermek üzere yogunlastirilir. Kati, asetonitril (5 mL) ve dietil eter içinde (5 mL) karistirilarak beyaz bir kati halinde 3- {4-[4-(4-tert-bütil-imidazol-l -ilmetil)-benziloksi]-l -okso-l ,3-dihidro-izoind01-2-il } -pipe ridin-2,6-dion vermek üzere saflastirilir (165 mg, %64 verim). HPLC: Waters Symmetry NOSEY tarafindan teyit edilmistir. -1-OKSO-1,3-DIHIDRO-I E 3 o 0 H (S)-4-[4-(4-Bromometil-benziloksi)- 1 -okso- 1 ,3-dihidro-izoindol-Z-il] -4-karbamoi1-bütirik asit metil ester hazirlanisi mmol) ve asetonitril (1.2 L) konulur. Karisim oda sicakliginda 10 dakika boyunca karistirilir ve 12 saat boyunca 50°C'ye isitilir. Reaksiyon karisiminin oda sicakligina sogumasi beklenir. Karisim, filtre edilir ve süzüntü döner buharlastirici üzerinde yogunlastirilir.

Ortaya çikan kati CH2C12 içinde çözülür ve 2 silika jel kolona (her biri 330 g) yüklenir ve CHzClz/MeOH kullanilarak beyaz kati halinde ik asit metil ester hazirlanisi CH2C12 2) ve tuzlu su (100 ml) ile yikanir, Na2804 içinde kurutulur ve beyaz köpük halinde (S)-4-karbam0il-4-[4-(3-morfolin-4-i]metil-benziloksi)-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-Z-il]-b ütirik asit metil ester vermek üzere saflastirilir (39 g, %100). Erime noktasi 66-68°C; Waters dion hazirlanmasi THF içindeki (S)-metil -amino-4-(4-(4-(morfolinometil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)-5-oksopentanoat (45 g, porsiyonlar halinde (2 g x 5) eklenir. Karisim 30 dakika boyunca bu sicaklikta karistirilir ve x 2) ile ekstrakte edilir. Organik katman su (50 mL x 3) ve tuzlu su ( ile yikanir ve döner buharlastirici üzerinde yogunlastirilarak beyaz bir kati verir ve bu daha sonra CH3CN ( ile yeniden kristalize edilerek beyaz bir kati halinde 3-(1-OKSO-4-((4-(((S)-2-(TRIFLOROMETIL)PIRROLIDIN-1-IL)METIL)BE NZIL)OKSI)IZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION mL) içinde metil 0.947 mmol) çözeltisine eklenir. Ortaya çikan çözelti 4 saat oda sicakliginda ve daha sonra (S)-2-(triIlorometil)pirrolidin (60 mg, 0.43 mmol) porsiyonlari eklenir ve ortaya çikan karisim 70°C'de ek ~16 saat boyunca karistirilir. Karisim sogutulur ve vakum altinda yogunlastirilir. Kalinti EtOAc (50 mL) ve lN NaHC03 (30 mL) arasinda bölünür ve sulu katman ek EtOAc (50 mL) ile yikanir. Birlestirilmis organik katman, tuzlu su ile yikanir, kurutulur (NaZSO4), ve vakum altinda yogunlastirilarak sari, camsi bir kati halinde metil ndoliii-2-i1)pentanoat elde edilir (500 mg, %99 ham verim). Ham ürün, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. LCMS: MH = 534.

Adim 2: DMF (5 mL) içindeki bir inetil 1.125 mmol) ve çözelti 85°C'de ~17 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulur, EtOAc (~ ile yikanir. Birlesik organik katmanlar, su (30 mL) ve tuzlu su ile yikanir, kurutulur, (NaZSO4) ve vakum altinda ten renginde bir yag vermek üzere yogunlastirilir. Yag DMF (6 mL) içinde çözülür ve ters faz hazirlayici HPLC kullanilarak saflastirilir. Ürün, asetonitril/su gradyani (her iki mobil fazda %0.] formik asit, 30 dakika boyunca %5 ila 80 MeCN) ile elüe edilir ve fraksiyonlari kütle tetigi ile toplanir. Arzu edilen fraksiyonlar birlestirilir ve daha sonra vakum altinda beyaz bir kati vermek üzere yogunlastirilir. Bu katinin bir vakumlu firinda ek kurutulmasi beyaz bir kati olarak 3-( 1-okso-4-((4-(((S)-2-(triflorometi1)pirrolidin-1 -il)metil)benzil)0ksi)izoindolin-2-il)piper 2H, CHH, CHH), , 2.75 - 3.03 -l-OKSOIZOIN DOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: (S)-3-(4-hidr0ksi-1-oksoizoindolin-2-il)-3-metilpiperidin-Z,6-dion Asetonitril içindeki metil 2-(br0m0metil)-3-(tert-büti1dimetilsililoksi)benzoat (4.31 g, sonra 50 mL ACOH eklenir ve karisim 80°C'ye isitilir. 15 dakika sonra, karisim asetonitrilin ve kalan asetik asidin çikarilmasi için buharlastirilir çözelti daha sonra geri akima isitilir. 1 saat sonra karisim oda sicakligina sogutulur ve filtre edilir ve filtre asetik asit (30 mL) ve su (50 mL) ile yikanir ve vakum altinda kurutularak beyaz bir kati halinde 2.6 g (%79) ürün içindeki karisimi oda sicakliginda nitrojen altinda 16 saat boyunca karistirilir. Karisim su (75 mL) ve etil asetat (75 mL) arasinda paylastirilir ve organik faz vakum altinda buharlastirilir. Kalinti, metilen klorür-metanol gradyani kullanilarak kromatograma alinir. Ürün %2 MeOH'de elüe edilir. Kurutma sonrasinda verim karistirilir. Karisim EtOAc (50 mL) ve su (50 mL) arasinda bölüstürülür ve organik faz su (50 mL) ile yikanir ve daha sonra 1N HCl ile ( ekstrakte edilir. Birlesik asidik sulu ekstraktlar EtOAc (2x 50 mL) ile yikanir ve daha sonra sodyum karbonat eklenmesi ile alkalilestirilir ve daha sonra EtOAc ( ile ekstrakte edilir. Birlesik organik ekstrakt1ar kurutulur (MgSO4) buharlastirilir ve beyaz bir kati halinde %89 verim ile 90 mg 3-(4-((-1-OKSOIZOINDOLlN-Z -IL)PIPERIDIN-2,6-DION mmol) çözeltisine dibal-H (1 M toluen içinde, O°C'de eklenir, karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Rochelle tuzu (1.0 M, 50 m1) ve daha sonra etil asetat (50 mL) eklenir ve ortaya çikan süspansiyon, oda sicakliginda, berrak fazin ayrismasi elde edilene dek karistirilir, organik faz ayrilir ve sulu faz EtOAc ile ekstrakte edilir (3x40 ml). Birlestirilmis organik katmanlar doymus sulu NaHC03 (5 mL) ve tuzlu su ile yikanir, MgSO4 üzerinde kurutulur ve (1,5-dimeti1-lH-pirazol-3-il)metanol (700 mg, Adim 2: Polimer destekli tifenilfosfin (1.6 mmol/g, 3.96 g, 6.34 mmol), karistirilmis mg, 3.17 mmol) çözeltisine OOC'de eklenir ve bunu, diizopropil azodikarboksilat (1.28 g, (400 mg, 3.17 mmol) eklenir ve karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir ve filtre edilir. Reçine, etil asetat (10 x 20 mL) ile yikanir. Birlesik süzüntü kuruluga dek buharlastirilir, kalinti ISCO ile satlastirilir (40 g kolon, MeOH/CHgClz gradyaii %O'dan CH3), , 5.06 (5, 2H, CHZ), , 7.32 - Adim 3: THF (20 mL) içindeki metil eklenir. Karisim oda sicakligina isitilir ve oda sicakliginda 1 saat karistirilir. Reaksiyonu doyurmak için HCl (lN, ve sulu doymus sodyum bikarbonat arasinda paylastirilir. Organik katman ayrilir, tuzlu su ile yikanir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, çözücü vakum altinda alinir, kalinti etil asetat (3 mL) içinde çözülür, heksanlar (5 mL) damla damla eklenir, olusan çökelti, filtrasyon ile toplanarak mg, %48 verim) elde edilir; e.n.: 8 1.89 - 2.04 (m, lH, . C19H20N4O4 + 0.2 HZO için Analiz .30; N, 14.86.

OKSI)IZOINDOLIN-l,3-DION Adim 1: Dimetil 3-((4-(hidr0ksimetil)benzil)0ksi)ftalat eklenir ve karisim 80°C'de 16 saat boyunca karistirilir. DMF vakum ile çikarilir ve kalinti EtOAc ( ve tuzlu su ile yikanir, kurutulur (Na2S04), ve vakum içinde, akici bal renkli bir yag olarak dimetil 3-((4-(hidr0ksi1netil)benzi1)0ksi)-ftalat elde etmek üzere yogunlastirilir (19 g); LCMS: MH = 331; Ham ürün, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 2: 3-((4-(Hidroksimetil)benzil)0ksi)ftalik asit önceki adimdan kantitatif verim varsayildiginda) THF (30 mL) içinde çözülür. Çözeltiye su boyunca hizla karistirilir. Karisimin oda sicakligina sogumasina izin verilir, vakum altinda bir surup halinde yogunlastirilir ve daha sonra buz üzerinde 6N HC] içeren bir jojeye aktarilir (45 mL). Hemen kati çökelir ve bulamaç su (~60 mL) ile seyreltilir. Karisim emmeli bir orta sinterli huni ile filtre edilir. Kek, ek su (~60 mL) emme ile kurutulur ve 60°C'de bir vakumlu firinda 4 saat kadar tutularak, açik sari renkli kati halinde 3-((4-(Hidroksimetil)benzil)0ksi)ftalik asit elde edilir (13.9 g, dimetil 3-hidr0ksiftalattan 62.63, 69.73, adimda kullanilmistir. içindeki 3-((4-(Hidr0ksimetil)benzil)oksi)ftalik asit (1.4 g, 4.63 mmol) çözeltisine eklenir ve karisim bir yag banyosunda 16 saat boyunca 118°C`ye isitilir. Koyu renkli reaksiyonun oda sicakligina sogumasina izin verilir ve yavas yavas 1N HCl (~25 mL) eklenmesi ile asitlestirilir. Karisim ayrica su (~ ile seyreltilir ve daha sonra kati topaklarin parçalanmasi için ~3O dakika sonike edilir. Ortaya çikan koyu renkli bulamaç, bir orta gözenekli huni ile filtre edilir ve koyu renkli kati, ek su (70 mL) ile yikanir. Kek emme ile kurutulur ve daha sonra 1.6 g koyu mavi renkli bir kati vermek üzere 60°C'de 2.5 saat vakumlu firinda tutulur. Kati, DCM, MeCN ve MeOH karisiminda (her biri ~ çözülür ve renk giderici odun kömürü ile islem görür. Karisim karistirilir ve filtre kagidi kullanilarak yerçekimi ile filtrelenir. Süzüntü/yikama sivilari (koyu bal renkli) bir kez daha renk giderici odun kömürü ile islem görür ve daha sonra selit yataginda filtre edilir. Berrak süzüntü vakum altinda kuruyuncaya dek yogunlastirilir ve su ile tozlastirilan bir kati vermek üzere tozlastirilir. Kek, ek su (~ ile yikanir, emme ile kurutulur ve 60°C'de bir vakumlu firinda 4 saat kadar tutularak, açik sari renkli kati halinde iyonizasyon modunda gözlenmedi. C21H13N206 için Analiz yoluyla Hesaplanan Degerler: DCM ve MeCN (25 m L, 10 mL) içinde 2.66 mmol) süspansiyonu, bir buz banyosunda karistirilir. Karisima tek seferde PBr3 ( eklenir. 5 dakika sonra buz banyosu çikarilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda ~20 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimina NaBr (0.822 g, 7.99 mmol) sicakliginda devam edilir. Reaksiyon vakum altinda beyazimsi bir kati vermek üzere yogunlastirilir ve kati su içinde sert bir ajitasyonla bulamaç haline getirilir ve filtre edilir (orta sinterli huni). Kek bol miktarda su (~ ile yikanir ve daha sonra vakumlu bir firinda 50°C'de kurutularak beyaz bir kati halinde 479, 481; MH gözlenmemistir.

MeCN (10 mL) içindeki ~15 dakika karistirildiktan sonra berrak hale gelir ve daha sonra kademeli olarak katilar çözelti içinde çökelir. ~2 saat sonra, reaksiyon karisimi daha fazla DIEA (0.143 mL, 0.820 mmol) ile isleme tabi tutulur ve bulamaç 80°C'ye isitilarak ~1 saat sürekli olarak karistirilir.

Nazikçe karistirilarak, karisimin yavas yavas oda sicakligina sogumasina izin verilir. 2 saat sonra karisim emmeli bir orta sinterli huni ile filtre edilir. Reaksiyon flakonunda kalan kalinti kati, asgari MeCN (1 mL) ile huniye aktarilir. Kek su (3 x 10 mL) ile yikanir. Kalan kati, 60 C'deki vakum firininda 4 saat boyunca kurutularak beyaz bir kati olarak (DMSO-dö) , 2.80 - 3-(4-((6-(MORFOLINOMETIL)IMIDAZO[-l- OKSOIZOINDOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6-DION mL) içindeki 5-metilpiridin-2-amin çözeltisine (5.0 g, 46.2 mmol) eklenir. Karisim 18 saat boyunca geri akim altinda isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve yogunlastirilir. Kalinti CH ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti kromatogram ile saflastirilarak (SiOz, 6-metilimidazo[l ,2-a]piridin-Z-karboksilat ( 8 1.44 N-bromosüksinimidin (3.2 g, 18.2 mmol) metil asetat (50 mL) içindeki bir çözeltisi 60°C'deki yag banyosunda 3 saat boyunca 300 W isik altinda isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve EtOAc (50 mL) ile seyreltilir ve su ( ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti kromatogram ile saflastirilarak (SiOz, %20 EtOAc/CHgClz 25 dakika) etil 3-bromo-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-Z-karboksilat (4.7 g, 162.45. g) bir karisimi 75°C'de bir yag banyosunda ve 300 W isik altinda 3 saat isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve filtre edilir ve kati CH2C12 (40 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti CH2C12 ( ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilir (8102, CH2C12 5 dakika boyuiica, sonra %10 EtOAc/CH2C12 5 dakika boyunca ve 15 dakika bekleme, sonra 3-bromo-6-(bromometil)imidazo[1,2-a]piridiii-Z-karboksilat elde edilir (2.5g, %44); 1H Adim 4: Aseton (50 mL) ve DMF (40 mL) içindeki bir aseton (50 mL) içinde 18-kr0n-6, 60°C'deki bir yag banyosunda eklenir. Reaksiyon karisimi 60°C'de bir yag banyosunda 3 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve filtre edilir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti EtOAc ( içinde çözülür ve su ( ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kati kalinti eter ile karistirilarak etil 3-broino-6-(morfolin0metil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (1.4 g, 9 Hz, lH), 8.12 (s, lH).

Adim 5: LiAlH4/THF (IM, içindeki etil çözeltisine 0-5°C'de eklenir. Reaksiyon karisimi OCC'de 1 saat boyunca karistirilir.

Reaksiyon karisimi su (1 mL), 2N NaOH (1 mL), su (4 mL) ile doyurulur. Karisim filtre edilir ve kati, CH2C12 (40 mL) ile yikanir. Süzüntü tuzlu su (35 mL) ile yikanir ve kurutulur.

Adim 6: THF (30 mL) içinde polimer bagli trifenilfosfin (2.5g, 3.4 mmol), bir buz banyosunda 3°C'ye sogutulur. Diizopropil azodikarboksilat (0.6g, 3.2 mmol) yavas yavas eklenir. 5 dakika karistirildiktan sonra buz banyosu çikarilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve süzüntü yogunlastirilir. Kalinti CHzClz ( , su (35 mL) ve tuzlu su (35 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü vakum altinda uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilarak (5102, CH2C12 5 dakika için ve sonra %3 bekleme) metil 1)-5-0ks0pentan0at (0.5g, %43) elde edilir.

Adim 7: THF (15 mL) içindeki metil -i1)-5-oksopentanoat (0,5g, 0.9 mmol) çözeltisi kuru buz/aseton banyosunda 5 dakika boyunca sogutulur. Bir potasyum tert-bütoksit/THF (1M, çözeltisi eklenir. Reaksiyon karisimi -78°C'deki banyoda 1 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi, lN HCl (3 mL) ile doyurulur ve daha sonra, oda sicakligina isitilir. Su (20 mL) eklenir ve doymus NaHCO; (8 mL) ile pH = 8'e getirilir. Karisim CH2C12 ( ile ekstrakte edilir ve birlesik organik çözelti tuzlu su (25 mL), ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti eter içinde çökeltilerek, 13.13. 3-{4-[4-(-BENZILOKSI]-l-OK SO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION o-izoindol-Z-i1}-bütirik asit metil ester hazirlanisi CH3CN içindeki metil -ainino-4-(4-(4-(bromometil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)-5-oksopentanoat (0.37 g, Reaksiyon karisimi yogunlastirilir ve daha sonra CH2C12 ve su ile ekstrakte edilir. Organik o-izoiiid01-2-i1}-bütirik asit metil ester vermek üzere yogunlastirilir (0,4 g, %97). Bu, dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. 1}-piperidin-2,6-dion hazirlanisi CH3CN içindeki metil mmol) O°C`de eklenir. Karisim OOC'de 1 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon 5 mL lN HCl ve NaHCO3 (doymus, 5 mL) eklenmesi ile doyurulur. Karisima CH2C12 (20 mL) ve su (20 mL) eklenir ve ekstrakte edilir. Organik katman yogunlastirilir ve beyaz bir kati elde edilir.

Kati, 4 mL CH3CN ile kristalize edilerek 170 mg (%45) beyaz bir kati elde edilir; e.n.: boyunca ve 5 dakika ö 1.86-2.] 1 (m, (5, 2H, CHZ), , 5.24 (5, 2H, 3-{4-[4-(-BENZILOKSI]-1- OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL]-PIPERIDIN-2,6-DION Asetonitril (8 mL) içinde mmol) karistirilmis çözeltisine, asetonitril (2 mL) içinde çözeltisi eklenir. Ortaya çikan açik sari çözelti, oda sicakliginda 18 saat boyunca ve 40°C'de 24 saat boyunca karistirilir. Ürün, HPLC ile saflastirilarak, beyaz bir kati halinde 3- {4-[4-(2,3-Dihidro-beiizo[ l ,4]oksazin-4-ilmetil)-benziloksi]-1 -okso-l ,3-dihidro-izoindol 3-{4-[4-(-BENZIL OKSI]-l-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION mg, 0.9 mmol) çözeltisine mmol) ve DIPEA (0.21 m1, 1.1 mmol) oda sicakliginda eklenir. Reaksiyon karisimi mmol) eklenmeden önce oda sicakliginda 3.5 saat karistirilir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi oda sicakliginda 17 saat boyunca karistirilir ve HPLC ile beyaz bir kati halinde METOKSI)IZOINDOLIN-1,3-DION Adim 1: Polimer destekli trifenilfosfin (1.6 mmol/g, 3.5 g, 5.6 mmol), karistirilmis ek1enir ve bunu, diizopropil azodikarboksilat (1.13 g, 5.6 mmol) takip eder, 10 dakika karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir ve filtre edilir. Reçine, etil asetat (10 x 30 mL) ile yikanir. Birlestirilmis organik katmanlar, vakum altinda buharlastirilir. Kalinti ISCO (40 g kolon, MeOH/CHZCIZ gradyan 0%'dan %5'e 50 dakikada) ile saflastirilarak dimetil Adim 2: Etanol (20 mL) içinde dimetil (10 mL, 30 mmol) karisimi, 1 saat boyunca geri akim altinda isitilir. Reaksiyon karisimi vakum altinda kuruluga kadar buharlastirilir, su (20 mL) eklenir, karisim etil asetat ( ile asitlestirilir ve daha sonra vakum altinda kuruluga kadar buharlastirilir. Ham ürün, ek saflastirnia olmaksizin bir karisimi gece boyunca geri adim altinda isitilir. Piridin vakum altinda kuruluga kadar buharlastirilir, kalinti doymus sodyum bikarbonat (20 mL) ve etil asetat (50 mL) arasinda paylastirilir, organik katman ayrilir, tuzlu su ile yikanir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, çözücü buharlastirilir ve ürün HPLC ile saflastirilir (gradyan kosulu: %0-20 asetonitril su içinde, %01 formik asit 15 dakikada) ve nm, . C23H24N4088 için Analiz 442; N, 10.50. 3-(4-((1-METIL-S-(MORFOLINOMETIL)-1H-PIRAZOL-3-IL)METOKSI)-1- OKSOIZOINDOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: 250 mL'lik bir balon jojeye, metil 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-karb0ksilat (2 g, 415 mmol) konur. Karisim gece boyunca nitrojen altinda geri akima tabi tutulur. Reaksiyon karisimi sogutulur, kati filtre edilir, süzüntü kuruluga kadar buharlastirilir, kalinti ISCO ile CHZ), 6.83 (5, lH, Ar).

Adim 2: Asetonitril (30 mL) içinde etil sicakliginda 7 saat boyunca karistirilir. Çözücü kuruluga kadar buharlastirilir, kalinti etil asetat (50 mL) ve susuz sodyum bikarbonat (20 mL) arasinda paylastirilir, organik katman tuzlu su ile yikanir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, çözücü buharlastirilir ve metil NMR (KLOROFORM-d) , 3.70 (br. s., Adim 3: THF (15 mL) içindeki metil Dibal-H ( OOC'de eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Çözücü vakum altinda buharlastirilir, kalinti Rochelle tuzu (1.0 M, 10 mL) ve etil asetat (50 mL) arasinda bölüstürülür, organik faz ayrilir ve sulu faz etil asetat ( ile ekstrakte edilir. Birlesik organik katmanlar doymus sulu sodyum bikarbonat (5 mL) ve tuzlu su ile yikanir, kurutulur (MgSO4), ve yogunlastirilarak 2.] Hz,4H,C.

Adim 4: Polimer destekli trifenilfosfin (1.6 mmol/g, 1.78 g, 2.84 mmol), karistirilmis dakika karistirildiktan sonra THF (10 mL) içindeki karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reçine, filtre edilir ve etil asetat (10 x 30 mL) ile yikanir. Birlestirilmis süzüntü kuruluga kadar buharlastirilir, ISCO ile saflastirilir (40 g kolon, MeOH DCM içinde gradyan %0-5 40 dakika) ve metil -amino-4-(4-((1-metil-5-(morfolinoinetil)-lH-pirazol-3-il)1netoksi)-l-oksoizoindolin-Z-il) - 8 1.92 -2.30 (m, Adim 5: THF içindeki metil mmol) 0°C'de eklenir, olusan karisim oda sicakliginda 1 saat karistirilir. Reaksiyon, sulu HCl (lN, eklenmesi ile doyurulur. Çözücü vakum altinda uzaklastirilir, kalinti doymus sodyum bikarbonat (5 mL) ve etil asetat (30 mL) arasinda bölüstürülür, organik katman ayrilir ve tuzlu su ile yikanir, inagnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve filtre edilir ve süzüntü, kuruluga kadar buharlastirilir, kati eter (10 mL) ile yeniden bulamaç haline getirilir 3 -(4-((1-metil-5-(m0rfolinometil)-1H-pirazol-3-il)metoksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)piperidin - 8 1.99 (d, 3H, CH3), , 7.31 ((1, (asetonitril/%. C23H27N5Os + 0.4 EtOAc için Analiz 6.04; N, 14.70. 4-((4-((-2-(2 Kuru MeCN ( 10 mL) içindeki ( eklenir. Ortaya çikan süspansiyon oda sicakliginda 17 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi, Ilakon kapagi çikarilarak 80°C'ye isitilir. Katilarin büyük bölümü çözülür ve karisim orijinal hacmin ~1/2'sine yogunlastirilir. ~2.5 saat sonra nazikçe karistirilarak, karisimin yavas yavas oda sicakligina sogumasina izin verilir. Kalin bir bulamaç olusur ve bu 4°C'de gece boyunca olgunlastirilir. Bulamaç DIEA ( islem görür ve daha sonra oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilir. Bulamaç daha sonra bir emmeli orta sinterli huni üzerinde filtre edilir ve kek su (~30 mL) ile yikanir. Toplanan kati, emme ile kurutulur ve daha sonra vakumlu firinda 50°C'de 6 saat boyunca kurutularak, bir beyazimsi kati halinde 3-{-BENZILOKSI]-l,3-DIHI mg, oda sicakliginda eklenir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 19 saat boyunca karistirilir ve 40°C'de 7 saat boyunca isitilir ve EtOAc (60 mL), su (15 mL) ve tuzlu su (15 mL) eklenir. Daha sonra, katilarin çözünmesi için asetonitril (20 mL) eklenir. Ortaya çikan çözelti ekstrakte edilir ve organik katman vakum altinda yogunlastirilir. Kalinti, ISCO ile sailastirilarak, beyaz bir kati halinde 3-{ 1 -okso-4-[4-(fenil-imidazol- 1 -ilmetil)-benzi10ksi]-1,3-dihidro-izoindol-Z-il}-piperidin- 2,6-dion elde edilir (190 mg, %33) elde edilir. Ürünün izometrik yapisi ROESY ile teyit (m, lH, CHH), , 5.09 (dd, J = , 7.23 -7.39 (m, 3-(4-((3-((4-METILPIPERIDIN-1-IL)METIL)IZOKSAZOL-5-IL)METOKSI)- PIPERIDIN-2,6-DION Asetonitril (10 mL) içinde ( eklenir, buz kovasi çikarilir, ve karisim 16 saat boyunca karistirilir. Karisim EtOAc ( arasinda paylastirilir ve organik faz su ( ile yikanir. Daha sonra organik faz %1 sulu HCl ( ile bazlastirilir ve EtOAc (2 X 75 mL) içine ekstrakte edilir. Birlesik organik ekstreler su ( ile yikanir, kurutulur (MgSO4), ve buharlastirilir ve 180 mg (%72) beyaz bir kati elde edilir; e.n.: 3-(4-((3-(MORFOLINOMETIL)IMIDAZO[-l- OKSOIZOINDOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: CH3CN ( ve altinda isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve yogunlastirilir. Kalinti CH2C12 ( ile karistirilir ve doymus NaHCO3 ( ile ekstrakte edilir ve birlesik CH2C12 çözeltisi su (50 mL) ve tuzlu su (50 mL), ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilir (SiOz, CH2C12 5 dakika boyunca, sonra %3 CH3OH/CH2C12 5 dakika boyunca ve 15 dakika bekleme, daha sonra %5 5 dakika boyunca ve 15 dakika bekleme) etil imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilat Adim 2: Glasiyal asetik asit (5 mL) içinde etil imidazo[l,2-a]piridin-6-karboksilat (2.9 saat boyunca 50°C'ye isitilir ve daha sonra gece boyunca oda sicakliginda karistirilir.

Reaksiyon karisimi CHzClz (40 mL) ile seyreltilir ve 2N NaOH ile alkalilestirerek pH = 8 olarak ayarlanir. Sulu katman CHZClz ( ile ekstrakte edilir ve birlesik CH2C12 çözeltisi tuzlu su (40 mL), ile yikanir ve kurutulur. Çözücü, etil 3-(morf01inometil)imidazo[l ,2-a]piridin-6-karboksilat (4.1 g, %92) vermek üzere giderilir.

Adim 3: THF (50 mL) içindeki etil banyosunda sogutulur. Bir lityum tri-tert-bütoksialüminyum hidrit/THF (lM, 29 mL, 29 mmol) çözeltisi yavasça eklenir. 5 dakika karistirildiktan sonra buz banyosu çikarilir ve karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve su ( ile doyurulur. Karisim filtre edilir ve filtre CH2C12 ( ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilir (SiOZ, %3 ve (3-(m0rfolinometil)imidazo[l,2-a]piridin-6-il)metanol (1 .5g, %42) elde edilir: iH NMR Adim 4: THF (40 mL) içinde polimer bagli trifenilfosfin (6.2 g, 8.7 minol) karisimi, bir buz banyosunda 3°C`ye sogutulur. Diizopropil azodikarboksilat (1 .5g, 7.6 mmol) yavas yavas içinde (3-(m0rfolinometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanol (1.4 g, 5.8 mmol) ve metil eklenir. 10 dakika karistirildiktan sonra buz banyosu çikarilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve süzüntü yogunlastirilir. Kalinti CHzClz (, su (40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü vakum altinda uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saIlastirilarak (SIOZ, CH2C12 5 dakika için ve sonra %3 CH3OH/CH2C12 5 dakika boyunca ve 10 dakika bekleme ve soiira %5 5 dakika boyunca ve dakika bekleme) metil -amino-4-(4-((3 -(inorfolinoinetil)iinidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)met0ksi)-1-oksoizoindolin-Z-i Adim 5: THF (30 mL) içindeki metil -amino-4-(4-((3-(morfolinometil)imidazo[ 1 ,2,-a]piridin-6-il)met0ksi)- 1 -oksoizoindolin-Z- il)-5-0ksopentanoat (1,2 g, 2.4 mmol) çözeltisi kuru buz/aseton banyosunda 15 dakika boyunca sogutulur. Bir potasyum tert-bütoksit/THF (lM, çözeltisi yavasça eklenir. Reaksiyon karisimi -78°C'deki banyoda 1 saat boyunca karistirilir ve daha sonra 1 saat boyunca 0°C'ye isitilir. Reaksiyon karisimi, 1N HCl (5 mL) ile doyurulur ve su (20 mL) eklenir. Karisim, doymus NaHCO3 ile alkalilestirilir ve pH = 8 olarak ayarlanir ve CHzClz ile ekstrakte edilir ( ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilir (SiOz, ila %5 5 dakika boyunca ve 15 dakika beklenie) ve 3-(4-((3-(inorfolinometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metoksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperid 3-(4-((4-(MORFOLINOMETIL)FURAN-2-IL)METOKSI)-1-OKSOIZOINDOL IN-2-IL)PIPERIDINE-2,6-DION Adim 1: Yeniden distile edilen morfolin ( içinde çözülür ve nitrojen gazi altinda -78°C'ye sogutulur. Bu çözeltiye, damla damla n-bütillityum ( eklenir ve ortaya çikan çözelti, 20 dakika daha karistirilir. Daha sonra THF (8 mL) içinde furan-3-karbaldehit (4 g, 41.6 mmol) yavasça eklenir ve 20 dakika sonra, sec-bütillityum ( (1.4 M siklohekzan içinde) damla damla eklenir, ortaya çikan karisim 2.5 saat boyunca -78°C'de karistirilir. THF (8 mL) içinde çözünmüs metil kloroformat (4.33 g, 45.8 mmoL) yavasça verilir ve reaksiyon karisimi 45 dakika boyunca -78°C'de ve 20 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilir, çözelti, soguk %10 HCl ( içine dökülür. Katmanlar ayrilir ve sulu faz eter (4 x ile ekstrakte edilir, birlesik organik katmanlar, tuzlu su ile yikanir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, birlesik organik katmanlar tuzlu su ile yikanir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve düsük basinç altinda kuruluga kadar yogunlastirilir, ham ürün lSCO ile saflastirilir (330 g kolon, EtOAc/heksanlar gradyan from %O'dan %20'ye 60 dakika, %20 20 dakika boyunca) ve metil 4-formilfuran-2-karboksilat elde edilir ( 6 Adim 2: Diklorometan (30 mL) içindeki metil 4-f0rmilfuran-2-karboksilat (800 mg, mmol) eklenir. Reaksiyon karisimi, 10 dakika karistirilir, sodyum triasetoksiborohidrit (3300 mg, 15.57 mmol) eklenir, karisim gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi diklorometan ile seyreltilir (50 mL), ve su (, tuzlu su (30 mL) ile yikanir ve magnezyum sülfat üzerinde kurutulur, filtreleme sonrasinda, çözücü vakum altinda metil 4-(morfolinometil)furan-2-karboksilat vermek üzere buharlastirilir; lH NMR (CHLOROFORM-d) , 3.62 (s, 2H, CH2), , 7.14 ((1, J : 3.4 Hz, lH, Ar).

Adim 3: THF (30 mL) içindeki metil 4-(morfolinometil)furan-2-karboksilat (1,12 g, 4.97 mmol) çözeltisine toluen içindeki Dibal-H ( 0°C`de eklenir.

Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Rochelle tuzu (1.0 M, 50 mL) çözeltisi, etil asetat (50 mL) eklenir, ortaya çikan süspansiyon oda sicakliginda karistirilir. Organik faz ayrilir ve sulu faz EtOAc ile ekstrakte edilir (3 x 40 mL). Birlesik organik katmanlar doymus sulu sodyum bikarbonat (5 mL) ve tuzlu su ile yikanir, kurutulur (MgSO4), ve yogunlastirilarak (4-(morfolinometi1)furan-2-il)metanol elde edilir; 'H NMR Adim 4: Polimer destekli trifenilfosfin (1.6 mmol/g, 1.98 g, 3.16 mmol), karistirilmis mg, takip eder, 10 dakika karistirildiktan sonra THF (10 mL) içindeki sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisim filtre edilir, reçine etil asetat (, metanol ( ile yikanir, birlesik organik faz kuruluga kadar buharlastirilir, ham ürün = . 7.30 ((1, J = 7.4 Hz, 1H, Adim 5: THF (20 mL) içindeki metil 0°C'de eklenir, olusan karisim 0°C`de 1 saat karistirilir, ek potasyum terbütoksit (20 mg, 0.27 mmol) eklenir, karisim oda sicakliginda 1 saat karistirilir. Reaksiyon, sulu HC] (1 N, 3 mL) eklenmesi ile doyurulur. Çözücü vakuin altinda uzaklastirilir, kalinti doymus sodyum bikarbonat (10 mL) ve etil asetat (50 mL) arasinda bölüstürülür, organik katman ayrilir ve tuzlu su ile yikanir, magnezyum sülfat üzerinde kurutulur ve filtre edilir ve süzüntü, kuruluga kadar buharlastirilir, kati, cter (4 mL) ile yeniden bulamaç haline getirilir ve n ( 8 1.85 -2.05 (m, . C23H25N306 + 0.5 HZO için Analiz .79; N, 9.31. 3-{4-[4-(1-IZOPROPIL-PIPERIDIN-4-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1-OKSO-l,3 -DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION etil]-benzil}-pirrolidin-l-karboksilik asit tert-bütil ester hazirlanisi Trifenil fosfen (polimer destekli, içindeki karistirilmis metil 5-amino-4-(4-hidroksi-l-oksoizoindolin-2-il)-5-oksopentanoatin (2.444 g, 8.36 mmol) beyaz süspansiyonuna 0°C'de eklenir. 10 dakika sonra diizopropil diazen-l ,2-dikarb0ksilat ( eklenir ve 40 dakika karistirilir ve daha sonra THF (20 mL) içinde tert-bütil 4-(4-(hidroksimeti1)feiiil)piperidiii-l-karboksilat (3.32 g, 10.87 mmol) eklenir. Karisim 0°C'de karistirilir ve gece boyunca oda sicakligina isitilir. vermek üzere buharlastirilir, bu yag CH2C12 (80 ml), doymus NaHC03 (50 ml) ile yikanir, yogunlastirilir ve silika jel kolon ile saflastirilarak, köpüklü bir yag halinde 4- {4-[2-( l -karbamoil-3 -metoksikarbonil-propi1)-l-okso-2,3 -dihidro- l H-izoindol-4-iloksim etil]-benzil}-pirrolidin-l-karboksilik asit tert-bütil ester elde edilir (2.2 g, %45 verim). Bu, ek satlastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. 4-karbain0il-4-[1-0kso-4-(4-piperidin-4-ilmetil-benziloksi)-l ,3-dihidro-izoindol-Z-il]-bütiri k asit metil ester hazirlanmasi CH2C12 (10 ml) içindeki karistirilmis tert-bütil )pirrolidin-2-karb0ksilat (2.2 g, 380 mmol) çözeltisine, oda sicakliginda hidrojen klorür (2M eter içinde) (10 mL, 38.0 mmol) eklenir. Dört saat sonra süspansiyon filtre edilir, eter ile yikanir ve ortaya çikan sari kati, 2.02 g, %111 ham verim vermek üzere kurutulur (HCl tuzu). Ürün, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. 4-Karbamoil-4- {4-[4-(1 -izopropil-piperidin-4-ilmetil)-benziloksi]-l -okso- 1 ,3-dihidro-izoin dol-2-i1}-bütirik asit metil ester hazirlanmasi MeOH (15 mL) içindeki -ainino-5-okso-4-(l-okso-4-(4-(piperidin-4-ilinetil)benziloksi)izoindolin-2-il)pentanoat hidroklorür (1.24 g, 2.403 mmol) karistirilmis çözeltisine, N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin mmol) ve Sodyum siyanoborohidrit (0.302 g, 4.81 mmol). Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Buzlu su (30 mL) karisimin üzerine dökülür, bir çökelti olusur ve bu etil ile yikanir ve kahverengi köpüklü bir yag olusturmak üzere kurutulur ve yogunlastirilir (1.1 1 g, %89 ham verim). Bu, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. 3- {4-[4-( 1 -izopropil-piperidin-4-ilmetil)-benziloksi] - 1 -okso-l ,3-dihidro--izoindol-Z-il } -pip eridin-2,6-dion Tetrahidrofuran ( 12 mL) içindeki metil at (1.09 g, 2.090 mmol) çözeltisine bir buz banyosunda (0°C) potasyum boyunca karistirilir. Karisima lN HC] (pH = 1) eklenir ve daha sonra doymus sodyum bikarbonat (pH = 7) ile nötralize edilir ve etil asetat ile ekstrakte edilir (3 X 30 ml), tuzlu su ile yikanir (20 ml), sodyum sülfat üzerinde kurutulur, ve köpüklü bir kati haline gelecek sekilde yogunlastirilir ve bu da silika jel kolonda (MeOH/CH2C12) beyazimsi köpüklü bir kati halinde 3- {4-[4-( l -izopropil-piperidin-4-ilmetil)-benziloksi]- 1 -okso-l ,3-dihidr0-izoindol-2-il } -pip - , 4.19 - 4.47 8.36. 3-{4-[4-(1-METIL-BENZOIMIDAZOL-Z-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1-OKSO- 1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: (4-Br0m0metil-fenil)-asetik asit tert-bütil ester 11.35 ininol) çözeltisi geri akim altinda 2.5 saat isitilir. Karisim, beyazimsi bir kati madde elde etmek üzere yogunlastirilir. Beyaz kati, DCM içindeki karistirilniis 2-metilpr0pan-2-01 (20 mL, 213 mmol) çözeltisine buz/su banyosunda eklenir. Karisim buz/su banyosunda 2 saat ve oda sicakliginda 18 saat karistirilir. Reaksiyon karisimina CHzClz (40 mL) eklenir.

Organik faz ardisik olarak HZO (20 mL), NaHCO3 (doymus, sulu, 20 mL), ve tuzlu su (25 mL) ile yikanir ve MgSO4 üzerinde kurutulur. Organik katman vakum altinda açik sari sivi olarak (4-brom0 nietil-fenil)-asetik asit tert-bütil ester vermek üzere yogunlastirilir (2.4 g, 2H, CHZBr), 7.23, 7.39 (m, 4H, safsizliklar nedeniyle). 4-[4-(4-tert-büt0ksikarbonilmetil-benziloksû-l -okso- l ,3 -dihidro-izoindol-Z-il]-4-karbamoi l-bütirik asit metil ester Asetonitril (30 mL) içindeki karistirilmis metil tert-bütil 2-(4-(bromometil)fenil) asetat (2.2 g, 7.7 mmol) karisimina POTASYUM porsiyon olarak eklenir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve açik kahverengi kati asetonitril ( ile yikanir. Süzüntü vakum altinda yogunlastirilir ve kalinti ISCO ile saûastirilarak, açik sari yapiskan bir kati halinde 4-[4-(4-tert-Bütoksikarboni]metil-beiiziloksi)- I -okso-l ,3-dihidro-izoindol-Z-il]-4-karbamoi l-bütirik asit metil ester elde edilir (2.1 g, %82 ham verim) LCMS MH = 497. 4-Karbamoi1-4-[4-(4-karboksimetil-benziloksi)- 1 -okso- 1 ,3-dihidro-izoindol-Z-il]-bütirik asit metil ester DCM (20 mL) içindeki metil noat (2,1 g, 4.2 mmol) çözeltisine oda sicakliginda SU ( ve TEA (1.63 m1, 21.1 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 5 saat boyunca karistirilir ve TEA ( eklenir. Karisim gece boyunca buzdolabinda saklanir ve reaksiyon karisimi vakum altinda beyazimsi kati halinde 4-Karbamoil-4-[4-(4-karboksi metil-benziloksi)-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-Z-il]-bütirik asit metil ester elde edilir (2.3 g, Ar), ; LCMS MH = 441. indol-Z-i1}-bütirik asit metil ester THF (3 mL) içindeki mmol) eklenir. Ortaya çikan kahverengi karisim 50°C'de 21 saat karistirilir ve reaksiyon karisimi EtOAc (40 mL) ile seyreltilir ve NH4OH (sulu, agirlikça %10, ile yikanir.

Organik katman vakum altinda yogunlastirilir ve kalinti ISCO ile pembe bir kati halinde -izoindol-Z-il} -bütirik asit metil ester elde edilir ( }-piperidiii-2,6-dion Tetrahidrofuran ( içindeki metil -amino-4-(4(4-(( l -metil- 1 H-benzo[d] imidazol-2-il)metil)benziloksi)-1 -oksoizoindolin-2-i mg, 1.4 mmol) 0°C`de (su/buz banyosu) tek seferde eklenir. Ortaya çikan karisim OOC'de 1 saat karistirilir ve reaksiyon karisimi DCM ( eklenir. Karisim karistirilir ve NaHC03 (sulu, doymus, 20 mL) eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve sulu katman DCM (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katmanlar birlestirilir ve tuzlu su ( ile yikanir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve beyaz renkli bir kati vermek üzere ISCO saflastirmasi için yogunlastirilir. Beyaz kati, asetonitril içinde (5 mL) karistirilarak beyaz kati halinde 3-{4-[4-(1-Metil-lH-benzoimidazol-1-ilmetil)-benziloksi]-1-okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-il }›-piperidin-2,6-dion vermek üzere saIlastirilir (328 mg, %41 verim). HPLC: Waters CH3), , .03; N, 11.31. 3-(4-((2-(MORFOLINOMETIL)IMIDAZO[-1- OKSOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Asetonitril ( ve Karisim yogunlastirilir ve kalinti CHile karistirilir.

Organik katman tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti Adim 2: Diizobütilalüminyum hidrit/Toluen (IM, yavasça THF çözeltisine O°C'de eklenir. Reaksiyon karisimi O°C'de 4 saat boyunca karistirilir ve metanol (5 mL) ile doyurulur. CHZCIZ (70 mL) ve doymus NaHC03 (40 mL) karisima eklenir ve oda sicakligina isitilir. Sulu katman CH2C12 (60 mL) ile ekstrakte edilir ve birlesik CH2C12 çözeltisi tuzlu su (40 mL), ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kati kalinti eter (25 mL) ile karistirilarak etil (2-k10r0metil)imidazo[l,2-a]piridin-6-il)metanol elde edilir (1.1 g, mmol) süspansiyon karisimi 70°C'de yag banyosunda 20 dakika isitilir. Reaksiyon karisimi yogunlastirilir ve kalinti CHZCIZ (80 mL) içinde çözülür ve tuzlu su (30 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilir (SiOz, %3 ve (2-(morfolinometil)imidazo[l,2-a]piridin-6-i1)metanol (1.0 g, %54) elde edilir: lH NMR Adim 4: THF (40 mL) içinde polimer bagli trifenilfosiin (4.3 g, 6.1 mmol) karisimi, bir buz banyosunda 3°C'ye sogutulur. Diizopropil azodikarboksilat (1.] g, 5.3 mmol) yavas yavas içinde yavasça eklenir. 3°C`de 5 dakika karistirildiktan sonra buz banyosu çikarilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, CH2C12 (60 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti CHzClz ( içinde çözülür ve doymus NaHCO;i (35 mL), su (35 mL) ve tuzlu su (35 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü vakum altinda uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilarak (SiO2, CH2C12 5 dakika için ve sonra %3 CHZOH/CHZCIZ 5 da. 15 dakika bekleme ve sonra Adim 5: THF (30 mL) içinde metil potasyum tert-bütoksit/THF (IM, çözeltisi yavasça eklenir ve karisim 2 saat boyunca buz banyosunda karistirilir. Reaksiyon karisimi IN HC] (5 mL) ile doyurulur ve karisim CH ile pl-l = 8'e getirilir. Sulu katman CH2C12 ( ile ekstrakte edilir ve birlesik CH2C12 çözeltisi tuzlu su (30 mL), ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti, asetondan yeniden kristalize edilerek 22.36, 3-{4-[4-(1H-BENZOIMIDAZOL-2-ILMETIL)-BENZILOKSI]-l-OKSO-l,3-DI HIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: (4-Br0m0metil-feni1)-asetik asit tert-bütil ester 11.35 mmol) çözeltisi geri akim altinda 2.5 saat isitilir. Karisim, beyazimsi bir kati madde elde etmek üzere yogunlastirilir. Beyaz kati, DCM içindeki karistirilmis 2-metilpr0pan-2-ol (20 mL, 213 mmol) çözeltisine buz/su banyosunda eklenir. Karisim buz/su banyosunda 2 saat ve oda sicakliginda 18 saat karistirilir. Reaksiyon karisimina CHzClz (40 mL) eklenir.

Organik faz ardisik olarak HZO (20 mL), NaHC03 (doymus, sulu, 20 mL), ve tuzlu su (25 mL) ile yikanir ve MgSO4 üzerinde kurutulur. Organik katman vakum altinda açik sari sivi olarak (4-broino metil-fenil)-asetik asit tert-bütil ester vermek üzere yogunlastirilir (2.4 g, 4-[4-(4-tert-büt0ksikarbonilmetil-benziloksi)-l -okso- l ,3 -dihidro-izoindol-Z-il]-4-karbamoi l-bütirik asit metil ester Asetonitril (30 mL) içindeki karistirilmis metil tert-bütil 2-(4-(br0m0metil)fenil) asetat (2.2 g, 7.7 mmol) karisimina POTASYUM porsiyon olarak eklenir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve açik kahverengi kati asetonitril ( ile yikanir. Süzüntü vakum altinda yogunlastirilir ve kalinti ISCO ile saflastirilarak, açik sari yapiskan bir kati halinde 4-[4-(4-tert-Büt0ksikarbonilmetil-benziloksi)- 1 -okso- 1 ,3-dihidro-izoindol-Z-il] -4-karbamoi l-bütirik asit metil ester elde edilir (2.1 g, %82 ham verim) LCMS MH = 497. 4-Karbam0i1-4-[4-(4-karboksimetil-benziloksi)- 1 -okso- 1 ,3-dihidro-izoindol-Z-il]-bütirik asit metil ester DCM (20 mL) içindeki metil -ainin0-4-(4-(4-(2-tert-bütoksi-Z-oksoetil)benziloksi)- 1 -oksoizoindolin-2-il)-5 -oksopenta m1, 21.1 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 5 saat boyunca karistirilir ve TFA ( eklenir. Karisim gece boyunca buzdolabinda saklanir ve reaksiyon karisimi vakuin altinda beyazimsi kati halinde 4-Karbamoil-4-[4-(4-karboksi nietil-benziloksi)-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-Z-il]-bütirik asit metil ester elde edilir (2.3 g, Ar), ; LCMS MH = 441. 4-{4-[4-(lH-Benzoimidazol-l -ilineti1)-benziloksi]-1-0kso-1,3 -dihidro-izoindol-Z-il } -4-kar bainoil-bütirik asit metil ester THF (4 mL) içindeki asetik asit ( eklenir.

Karisim oda sicakliginda 3 saat ve 50°C'de 1 saat karistirildiktan sonra THF (6 mL) içinde saat ve 65°C'de 30 saat karistirilir. Reaksiyon karisimi EtOAc (40 mL) ile seyreltilir ve NH4OH (sulu, agirlikça %10, ile yikanir. Organik katman vakum altinda yogunlastirilir ve kalinti ISCO ile saflastirilarak, sari bir kati halinde 4-{4-[4-(1H-Benzoiinidazol-l-ilmeti1)-benziloksi]-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il}-4-kar bainoil-bütirik asit metil ester elde edilir ( 5 1.96 - , 4.30 - 4.58 (m, 2H, Tetrahidrofuran ( l 0 mL) içindeki metil 4-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-Z-il)metil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)-5 -amino-S -ok sopentanoat (260 mg, 0.5 mmol) OOC'de POTASYUM TERT-BÜTOKSIT eklenir (62.6 mg, 0.56 mmol). Ortaya çikan karisim O°C`de 2 saat boyunca karistirilir ve arada KOtBu (50 mg, 0.4 mmol) 2 porsiyon halinde eklenir. Ortaya çikan karisim EtOAc (50 mL) ile seyreltilir ve HCl (sulu, 1 N, 3 mL) eklenir. Ortaya çikan karisima NaHC03 (doymus, sulu, 20 mL) eklenir ve ekstrakte edilir. Organik katman, vakum altinda yogunlastirilir ve kalinti beyazimsi bir kati vermek üzere ISCO ile saflastirilir (110 mg). Beyazimsi kati, EtOAc içinde (10 mL) isitilarak beyaz kati halinde 3- {4-[4-( 1 H-benzoimidazol-2-i1meti1)-benziloksi]-1 -okso-l ,3-dihidro-izoindol-Z-il} -piperi din-2,6-dion vermek üzere saflastirilir (33 mg, %14 verim); HPLC: Waters Symmetry C-18, 3-{4-[4-(OKTAHIDRO-IZOINDOL-2-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1-OKSO-1,3- DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION CH3CN (10 m1) içindeki mmol) çözeltisine Cis-Okta hidro-izoindol hidroklorür (0.195 g, 1.208 mmol) ve N-eti1-N-izopropilpropan-Z-amin (0.466 ml, 2.82 mmol) oda sicakliginda eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Çözücü buharlastirilir ve ortaya çikan beyazimsi kati metilen klorür (100 m1) içinde karistirilir, doymus sodyum bikarbonat (2 x 80 ml), tuzlu su (50 ml), ile yikanir ve beyazimsi bir kati vermek üzere silika jel üzerinde saflastirilir (MeOH/CHzClz) ve din-2,6-dion (20 mg, %5 verim); en.: tespit edilmedi. HPLC: Waters Syrnmetry C-18, 3.9 X izokratik (CH3CN/%O. 8 1.18 - 1.34 3-(4-((4-((-1 -OKSOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: (S)-Meti] süspanse edilir. Bulamaç tam çözünme meydana gelene dek 60°C'ye dek isitilir (~15 3.42 mmol, hazirlanmasi burada tarif edilmistir) eklenir. Ortaya çikan beyaz bulamaç 50°C'de ~3 saat karistirilir ve bu zamanda LCMS, fenol baslangiç materyalinin tüketildigini gösterir. Ham reaksiyon karisimi karistirilir ve emme ile filtre edilir. Kapta ve filtre hunisinde kalan kati-, asgari miktarda MeCN ile yikanir (~5 mL). Süzüntü, 2.6 g beyaz bir kati madde elde etmek üzere vakum ortaininda yogunlastirilir. Kati asgari düzeyde DCM içinde çözülür ve bir 8102 flas kolon kullanilarak saflastirilir (CombiFlash, 40 g Si02 önceden ambalajlanmis kolon). Kolon %100 DCM ile ~15 dakika elüe edilir, gradyan DCM içinde 5 dakika boyunca %5 MeOH'ye ve daha sonra DCM içinde %5 MeOH'te tutulur.

Fraksiyonlar birlestirilir ve beyaz bir kati halinde (S)-meti1 -amino-4-(4-(4-(bromometil)benziloksi)-l -oksoizoindolin-2-il)-5-0ksopentaiioat vermek üzere yogunlastirilir ( 5 1.94 - 2.34 (m, 4H, CHZ, NH); LCMS: MH = 475, 477.

Adim 2: (S)-3-(4-(4-(Br0m0metil)benziloksi)-l-oksoizoindolin-Z-il)piperidin-2,6-di0n (S)-Metil içinde çözülmüs ve çözelti, kuru buz/aseton banyosunda -76°C'ye sogutulmustur. Karistirirken kati KOtBu (0.532 g, 4.74 mmol) bir porsiyon halinde berrak çözeltiye eklenmistir. Reaksiyon karisimi açik sari bir renk alir ve ~9O dakika boyunca -76°C'de karistirilir. lN sulu HCl (20 mL) sogutulmus çözeltisi, hizla reaksiyon karisimina aktarilir ve bu arada sicaklik -76°C'de tutulur. Karisim derhal bulanik beyaza döner ve kuru COg/aseton banyosu çikarilir ve karislimin karistirilirken isinmasina izin verilir. Karisim, bir döner buharlastirici üzerinde, THF'nin büyük bölümünü (160 mbar'da ve ~35°C'deki su banyosunda sabit hacme yogunlastirilmis). Reaksiyon karisiminin yogunlastirilmasi sonrasinda, beyaz bir kati çökelmistir. Beyaz bulamaç daha fazla su (~80 mL) ile seyreltilmistir ve daha sonra emme ile filtre edilmistir. Kek bol su ile yikanir (toplam süzüntü hacmi ~ ile yikanir, emme ile kurutulur ve daha sonra vakum firininda gece boyunca 40°C'de tutularak beyaz kati halinde nm, ; e.n.: 123-125°C; 1H NMR saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. Benzil bromür ürününün stereokimyasi, türetileri ürünlerin stereokimyasal sonuçlari ile tespit edilmistir. (5 mL, 96 mmol) eklenir. Karisima DIEA ( eklenir. Karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilir. Süspansiyon filtre edilir. Kati EtzO ile yikanir, ve vakum firininda kurutularak beyaz bir kati halinde (, 2.52 - , 3.57 (3, 2H, karbonat ( konulur. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda karistirilir ve reaksiyon LCMS ile izlenir. ~3 saat sonra DIEA (3.29 mL, 18.82 mmol) eklenir ve reaksiyon gece boyunca karistirilir. ~18 saat boyunca kati KI (1.6 g, 9.64 mmol) eklenir ve karisim 40°C'ye isitilir ve ~2 gün karistirilir. Arzu edilen ürün ve siklik olmayan glutarimid öncülünü içeren reaksiyon karisimi ayrica ~30 saat boyunca 80°C'ye isitilir. Ham reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulur, sinterli hunide filtre edilir, uzaklastirilan katilar asgari miktarda MeCN ile yikanir. Birlesik süzüntü ve yikamalar, DMF distile olinaya baslayana dek döner buharlastiricida yogunlastirilir. Konsantre karisim sulu lN HCl (~ ile ekstrakte edilir.

Birlesik organik katman lN HCl (, ve tuzlu su ile yikanir. Çözelti kurutulur (Na2S04) ve vakum altinda ~400 mL'ye yogunlastirilir. Aktif kömür (~ll g) bulamaca eklenir ve bulamaç ~15 dakika boyunca karistirilir ve daha sonra emmeli orta sinterli huni üzerinde selit yatak üzerinde filtre edilir. Berrak süzüntü, beyazimsi bir kati vermek üzere vakumda yogunlastirilir (4.1 g). Kati, sonikasyon yardimi ve nazikçe isitilarak, MeCN (60 mL) içinde bulamaç haline getirilir. Karisim ~30 dakika boyunca 60°C'de karistirilarak isitilir ve daha sonra oda sicakligina sogumasina izin verilir. &20 (~30 mL) eklenir ve bulamaç arada sonike edilerek karistirilir. Kati filtrasyon ile orta sinterli hunide toplanir ve kek ek EtZO ile yikanir ve emme ile kurutulur. Kalan kati, 40°C'de vakumlu firinda 3-[4-(4-hidr0ksimetil-benziloksi)-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-Z-il]-piperidin-2,6-dion elde etmek üzere kurutulur (, ((1, .I : , Kuru MeCN (40 mL) içindeki mmol) süspansiyonuna 0°C'de bir siringa ile PBr3 ( eklenir.

Karistirilmis karisima tetrabütil amonyum bromür (0.203 g, 0.631 mmol) eklenir. ~5 dakika sonra buz banyosu çikarilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda ~4,5 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi, buz üzerinde su ( su içeren bir jojeye dökülür.

Ortaya çikan kalin bulamaç emmeli bir orta sinterli huni ile filtre edilir. Jojede kalan kati, ek su ile bir filtreleme hunisine aktarilir. Kek bol su ve heksanlar ile yikanir (~ ve emme ile kurutulur. Kati Et20 (~50 mL) ile bulamaç haline getirilir (~50 mL) ve daha sonra emme filtrasyonu ile toplanir. Kek &20 (~50 mL) ile yikanir, daha sonra vakum firininda gece boyunca 40°C'de tutularak beyaz kati halinde 3-[4-(4-Bromometi]-benziloksi)-1-okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-il]-piperidin-2,6-dion elde 2H, CHH, CHH), , 4.62 (s, benzil)0ksi)izoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion Kuru MeCN (5 mL, 96 mmol) içindeki 0.496 mmol) üzerine DlEA ( eklenir ve ortaya çikan beyaz süspansiyon oda sicakliginda 2 saat karistirilir ve 4 saat 40°C'de isitilir. Karisim 0°C'ye sogutulur. Süspansiyon filtre edilir. Kati su (~50 mL) ile yikanir ve 50°C'de vakumlu firinda beyaz bir kati halinde benzil)oksi)izoindoliii-2-il)piperidin-2,6-dion vermek üzere kurutulur (135 mg, %54 3-{4-[4-(6-METOKSI--BENZI LOKSI]-1-OKSO-1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION CH3CN (10 m1) içindeki mmol) ve N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (0.408 ml, 2.470 mmol) oda sicakliginda gece boyunca eklenir. Çözücü buharlastirilir ve kalinti CH2C12 (100 ml) içinde karistirilir ve doymus NaHCO3 (2 X 30 m1), tuzlu su (20 m1) ile yikanir ve bir yag elde etmek üzere buharlastirilir ve bu silika jel kolon (MeOH/CHZCIZ) ve 3- {4-[4-(6-met0ksi-3,4-dihidro-1 H-izokuinolin-Z-ilmetil)-benziloksi]- l -okso- l ,3-dihidro-i 3H, CH2, CHH), , 3-(4-((3-((4-IZOPROPILPIPERIDIN-1-IL)METIL)IZOKSAZOL-5-IL)METO KSI)-PIPERIDIN-2,6-DION Asetonitril ( 10 mL) içindeki metansülfonat (0,28 g, 0,623 mmol) karisimi boyunca oda sicakliginda karistirilir. 4-izopr0pilpiperidin ( eklenir ve karisim oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilir. Daha sonra karisim vakum altinda buharlastirilir. Kalinti EtOAc (75 mL) ve su (75 mL) arasinda bölünür ve organik faz ek su (75 mL) ile yikanir. Organik faz 1N HCl (2 X 50 mL) ile ekstrakte edilir. Birlesik sulu ekstraktlar EtOAc (2x 75 mL) ile yikanir ve daha sonra kati sodyum karbonat eklenmesi ile alkalilestirilir ve ortaya çikan karisim EtOAc ( ile ekstrakte edilir. Birlesik organik ekstreler su (75 mL) ile yikanir, kurutulur (MgSO4), ve buharlastirilir ve 180 mg (%72) (, 1.09 - 1.24 (m, 3-{4-[4-(2-METIL-4-FENIL-IMIDAZOL-l-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1-OK SO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION mmol) çözeltisine inmol) ve DIPEA (0.24 ml, 1.35 mmol) oda sicakliginda eklenir. Ortaya çikan çözelti 4 saat boyunca oda sicakliginda karistirilir ve EtOAC (40 mL) ve NaHCO3 (sulu, doymus, 20 mL) ile seyreltilir. Karisim ekstrakte edilir. Bir kati olusur ve karisim filtre edilir. Kati DCM (20 mL) ve MeOH (5 mL) içinde çözülür. Tüm organik katmanlar birlestirilir ve MgSO4 ile kurutulur. Kalinti, ISCO ile saflastirilarak, beyaz bir kati halinde edilmistir.

OL-4-ILOKSIMETIL]-BENZIL}-1,2,3,4-TETRAHIDRO-IZOKUINOLIN-7- KARBONITRIL ~ @380 CH3CN (10 ml) içindeki bir süspansiyon olusturulur. Daha sonra N-etil-N-izopropilpropan-Z-ainin (0.267 ml, 1.615 mmol) eklenir ve berrak bir çözelti olusur. 10 dakika içinde yeniden bulaniklasir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Çözücü buharlastirilir, ortaya çikan katiya eter eklenir, (30 ml), karistirilir, filtre edilir ve süzüntü silika jel kolon ile saflastirilir (MeOH/CHZCIZ) ve 1H NMR (DMSO-dö) , 2.53 - 2.64 (m, (5, 2H, CHz), , 5.24 (5, 2H, 3-(4-((5-(MORFOLINOMETIL)PIRIDIN-2-IL)METOKSI)-1-OKSOIZOIND OLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6-DION mmol) çözeltisine, morfolin ( eklenir. Ortaya çikan koyu renkli çözelti, oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi Eth (~ ile seyreltilir ve ortaya çikan kati filtrasyon ile uzaklastirilir. Süzüntü yogunlastirilir ve kati kalinti EtOAc ( arasinda bölünür. Sulu katman daha fazla EtOAC (~ ile yikanir. Birlesik organik katmanlar, tuzlu su ile yikanir, kurutulur (NaZSO4), ve vakum altinda koyu renkli bir yag halinde metil 5-(morfolinometi1)pik01inat ( 5 2.29 -2.42 (m, 4H, saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. mmol) iyi karistirilmis bir çözeltisine 2°C'de (buz banyosunda), THF içinde lM lityurn alüminyum hidrit (15.83 m1, 15.83 mmol) çözeltisi bir siringa ile eklenir. Gaz ortaya çikar ve reaksiyon karisimi ~2°C`de ~1 saat karistirilir. Reaksiyon yavasça 1N NaHCO; (20 mL) 0°C'de eklenerek doyurulur ve daha sonra EtOAc (~ ile seyreltilir.

Karisim karistirilir ve daha sonra lN Rochelle tuzu sulu çözeltisi, emülsiyonu parçalamak için eklenir. Sulu katman EtOAc ( ile ekstrakte edilir. Sulu katman kati NaCl ile doyurulur ve EtOAe ile bir kez daha ekstrakte edilir. Birlesik organik katmanlar, asgari miktarda tuzlu su ile yikanir, kurutulur (NaZSO4), ve vakum altinda turuncu bir yag halinde (5-(morfoliiiometil)piridiii-2-i1)metaiiol (1.7 g, %56 ham verim) vermek üzere yogunlastirilir. Ham ürün, ek sailastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. iH NMR (DMSO-dé) , 3.51 - 3.63 (m, 4H, içinde (30 mL, 1220 mmol) oda sicakligina bulamaç haline getirilir. Reçinenin yaklasik 5 dakika boyunca nazikçe karistirilarak sismesine izin verilir ve daha sonra karisim 0°C'de bir buz banyosunda sogutulur ve DIAD (, bir siringa ile damla damla, hizli bir sekilde eklenir. Yaklasik 10 dakika sonra THF (5 mL) içindeki oda sicakliginda karistirilir. Yaklasik 1.5 saat sonra reçine bir sinterli huni üzerinde filtre edilir ve reçine 3 kez ardisik sisme/sönme döngüsü (DCM/MeOH) ile yikanir. Süzüntü (bal renkli) vakum altinda yogunlastirilir ve kahverengi bir yag olarak ham metil noat (3.3 g) elde edilir. Ham ürün, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 4: Kuru THF (10 mL) içindeki ham metil 2.072 ininol) eklenir. Ortaya çikan karisiin 0°C'de yaklasik ~10 dakika karistirilir ve daha sonra oda sicakligina isinmasina izin verilir. ~3 saat sonra, reaksiyon karisimi buz içinde MeCN içinde %20 ACOH çözeltisine aktarilir (~50 mL). Çözelti kuruluga kadar yogunlastirilir ve kahverengi yagli kalinti EtOAc ( arasinda bölünür. Sulu katman ek EtOAc ( ile ekstrakte edilir. Birlesik organik katman, tuzlu su ile yikanir, kurutulur, (NaZSO4) ve vakum altinda camsi bir kati vermek üzere yogunlastirilir. Kati MeCN/EtZO'ten yeniden kristalize edilir, filtre edilir ve ek &20 ile yikanarak açik ten rengi bir kati halinde 3-(4-((5-(m0rfolinometil)piridin-2-il)inetoksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion nil/dakika, 240 nm, , en.: 194-196°C; lH NMR (DMSO-dö) , 2.40 - 2.48 11.46; Cl, 1.10. 4-KARBAMOIL-4-(4-HIDROKSI-l-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL)- BÜTIRIK ASIT METIL ESTER FORMIK ASIT 9 .451. il]-bütirik asit metil ester hazirlanmasi Polimer destekli trifenilfosfen (1.6 mmol/g, 3.0 g, 3.78 mmol) karistirilmis THF (15 mL) içindeki 4-karbam0il-4-(4-hidroksi-l-okso-l ,3-dihidr0-izoindol-2-il)-bütirik asit metil ester (0.50 g, 1.72 mmol) çözeltisine 0°C`de eklenir. 5 dakika sonra diizopropil (4-Morfolin-4-ilmetil-feni1)-metanol (0.71 g, 3.43 mmol) eklenir. Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir ve daha sonra filtre edilir ve MeOH (10 mL), metilen klorür (10 mL), ve üç kez daha MeOH (10 mL) ve metilen klorür (10 mL) ile yikanir. Birlesik süzüntü, bir yag vermek üzere vakum içinde buharlastirilir ve bu daha sonra ISCO flas kromatogramda saflastirilarak (MeOH/CH2C12 gradyan %O'dan %5'e 60 dakika) köpüklü beyaz bir kati halinde k asit metil ester (0.62 g, %75 verim) elde edilir. Bu, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. 3-[4-(4-m0rfolin-4-ilmetil-benziloksi)- l -okso- l ,3-dihidro-izoindol-Z-il]-piperidin-2,6-di0n hazirlanmasi Potasyum tert-bütoksit ( içinde karistirilmis k metil ester (0.60 g, 1.25 mmol) çözeltisine 0°C'de 10 dakikada eklenir. Karisim bir kaç pipet dolusu lN HCl ile doyurulur ve doymus sodyum bikarbonat ile nötralize edilir (pH = 8). Karisim etil asetat (3x20 ml) idi. Birlesik etil asetat fazlari buharlastirilir ve bu daha sonra mm, 5 pm, 1 mL/dakika, 240 nm, . LC/MS - , 3.51 -, 5.23 Adim 3: 4-karbam0il-4-(4-hidroksi-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-Z-il)-bütirik asit metil ester formik asit hazirlanmasi Asetonitril (30 mL) ve su (10 mL) içindeki oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Çözücü buharlastirilir ve kalinti hazirlayici HPLC (MeCN/ su, %01 HCOOH ile) 4-Karbam0il-4-(4-hidroksi-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-Z-il)-bütirik asit metil ester formik izokratik (CH3CN/% 5 1.91 - 2.05 2H, CHZ), , 5.11 (dd, J 3-(4-((5-(MORFOLINOMETIL)IZOKSAZOL-3-IL)METOKSI)-1-OKSOIZO Adim 1: Etil 5-(hidr0ksimeti1)izoksazol-3-karb0ksi1at (2 g, eklenir. Karisim 2 saat boyunca 0°C'de karistirilir. Karisim vakum altinda yogunlastirilir, kalinti ISCO ile satlastirilir (80 g kolon, heksanlar içinde etil asetat gradyan %O'dan 20'ye 40 dakikada) ve etil 5-(bromometil)izoksazol-3-karboksilat (2.5 g, %91 verim) elde edilir; lH NMR (CHLOROFORM-d) , Adim 2: Asetonitril içindeki etil 5-(bromometil)izoksazol-3-karboksilat (2.3 g, 9.83 mmol), morfolin ( karisimi, gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Çözücü vakum altinda kuruluga kadar buharlastirilir, kalinti etil asetat (, bölüstürülür, organik katman ayrilir ve tuzlu su ile yikanir, MgSO4 üzerinde kurutulur, çözücü düsük basinç altinda uzaklastirilir ve etil 5-(morf01inometil)izoksazol-3-karboksilat CHz), 6.65 (8, lH, Ar). 9.57 mmol) çözeltisine Dibal-H ( 0°C'de eklenir. Olusan karisim oda sicakligina isitilarak oda sicakliginda karistirilir. Karisim lM Rochelle tuzu ile doyurulur ve EtOAc (3 X 50 mL) ile ekstrakte edilir, birlesik organik katman doymus sodyum bikarbonat, tuzlu su ile yikanir ve magnezyum sülfat üzerinde kurutulur. Organik çözücü (5-(morfolinometil)izoksazo1-3-il)metanol (1.48 g, %78 verim) elde etmek üzere buharlastirilir; lH NMR (KLOROFORM-d) , Adim 3: THF (metanol (740 mg, mg, 3.73 mmol) ve polimer destekli trifenilfosfin (1.86 g, 5.6 mmol, 3 mmol/g) karisimi OOC'ye sogutulur ve DIAD (1132 mg, 5.6 ininol) eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi selit ile filtre edilir, reçine etil asetat (5 x ile yikanir, birlesik organik katman kuruluga kadar buharlastirilir, kalinti ISCO (80 g kolon, MeOH DCM içinde gradyan %O'dan %5'e 50 dakikada) ile saHastirilir ve metil -amino-4-(4-((5-(morfolinometil)izoksazol-3-il)metoksi)-1-oksoizoindolin-Z-i1)-5-oksope Adim 4: THF (10 mL) içindeki metil mmol) eklenir. Olusan karisim OOC'de 0.5 saat boyunca karistirilir ve 0,5 saat boyunca oda sicakligina isitilir. Reaksiyon HCl ile doyurulur (lN, 3 mL), THF vakum altinda buharlastirilir, doymus sodyum bikarbonat (20 mL) eklenir, olusan çökelti filtrasyon ile toplanir ve asetonitril (7 mL) içinde yeniden bulamaç haline getirilerek beyaz kati halinde mm, 5 um, 1 mL/dakika, . 3-(4-((3-METILIZOIZOKSAZOL-S-IL)METOKSI)-1-OKSOIZOINDOLIN-2 -IL)-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: THF (50 mL) içindeki (3-metilizoksazol-S-il)metanol (0.387 g, 3.42 inmol) 0°C'ye sogutulur. Polimer bagli trifenilfosfin, 3 mmol ( eklenir. Buz banyosunun erimesine izin verilir ve karisim 16 saat boyunca ortam sicakliginda karistirilir. Karisim kuruluga kadar buharlastirilir ve kalinti dogrudan bir heksan-EtOAc gradyan kullanilarak bir silika jel kolona dogrudan kuru olarak yüklenir. Ürün %100 EtOAc'ta elüe edilir ve ham karisimin verimi 0.75 g'dir (%57).

Adim 2: Adim 1'den elde edilen kalinti THF (50 mL) içinde çözülür ve 0°C'ye sonra, reaksiyon ACOH ( eklenmesi ile doyurulur ve karisim vakum altinda buharlastirilir. Daha sonra karisim EtOAc (100 ml) ve %10 sulu sodyum karbonat çözeltisi ( karisiminda süspanse edilir, bu iki fazli karisim 1 saat boyunca karistirilir, filtre edilir ve daha sonra filtre su (50 mL) ve etil asetat (50 mL) ile yikanir. Vakum altinda kurutma sonrasinda, ürün bir beyaz kati olarak (510 mg, %42 verim) elde edilir; en.: 278 - (5, lH), 6 Kuru MeCN (5 mL, 96 mmol) içindeki eklenir ve ortaya çikan karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisima tetrabütilamonyum bromür (10.18 mg, 0.032 mmol) eklenir ve sicaklik hafta sonu boyunca 40°C'ye çikarilir. Reaksiyon karisimi porsiyonlar halinde su (~50 mL) içeren bir jojeye, karistirma devam ederken aktarilir.

Ortaya çikan süspansiyon oda sicakliginda kati topaklari parçalamak için aralikli olarak sonike edilerek karistirilir. ~l saat karistirma sonrasinda kati filtre edilir ve az miktarda suyla yikanir. Ham karisim hazirlayici HPLC ile beyazimsi bir kati olarak benzil)oksi)izoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion vermek üzere saflastirilir (120 mg, %48 Hz, 2H, CHZ), , 5.11 (dd, J = 1'-{4-[2-(-1-OKSO-2,3-DIHIDRO-lH-IZOIND OL-4-ILOKSIMETIL]-BENZIL}-[2,4']-BIPIRIDINIL-l'-YUM FORMAT CHzCN (10 m1) içindeki (0.3 88 m1, 2.346 mmol) eklenir. Açik yesil berrak bir çözelti olusur ve oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Yagli kati/yag su (20 ml) ve CH2C12 (25 ml) içinde bir saat boyunca karistirilir. Sulu faz ayrilir ve ayrica CH2C12 (2 x 30 ml) ile yikanir. Birlesik CH2C12 fazlari su ile ekstrakte edilir (2x10 m1). Birlesik su fazlari 50°C'deki su banyosunda beyazimsi bir kati vermek üzere buharlastirilir ve bu da hazirlayici HPLC ile (MeCN/su, %0.1 HCOOH 2-(-5,6-DIHIDR OIMIDAZO[IZOINDOLI N-1,3-DION Kuru MeCN (10 mL) içindeki mg, eklenir ve ortaya çikan bulamaç 3 gün boyunca oda sicakliginda karistirilir. Su, bir çökelti olusturmak için porsiyonlar halinde (~35 mL toplam) eklenir. Karisim nazikçe isitilarak kapsamli olarak sonike edilir ve daha sonra, ince sekilde dagitilmis bir kati elde edilene dek oda sicakliginda bir kaç saat boyunca karistirilir. Karisim bir orta sinterli huni üzerinde filtre edilir ve kek ek su (~50 mL) ile yikanir, emme ile kurutulur ve gece boyunca 50°C'de vakum firininda açik ten rengi bir kati vermek üzere H)-il)metil)benzil)oksi)izoindolin-l,3-di0n tutulur (275 mg, %89 verim). HPLC: Waters 3-(1-OKSO-4-((4-((2-(TRIFLOROMETIL)-5,6-DIHIDROIMIDAZO-l1,2-A|P IRAZIN-PIPERIDIN-Z Kuru MeCN (5 mL) içindeki eklenir. Ortaya çikan çözelti 3 gün oda sicakliginda karistirilir ve daha sonra 50°C'ye 16 saat boyunca isitilir. Reaksiyon karisimi su (~35 mL) ile seyreltilir ve çökelen kati, kapsamli sekilde 50°C'de sonike edilerek kati topaklarin parçalanmasi saglanir. Ortaya çikan bulamaç filtre edilir ve kati ek su (~50 mL) ve EtZO (~50 mL) ile yikanir. Kati yine su (~75 mL) ve &20 (~3O mL) ve gece boyunca 50°C'de vakum firininda kurutularak ten rengi bir kati halinde CH2), , 4.44 ((1, J = , 7.30 - 7.37 3-(1-OKSO-4-((4-((3-PROPOKSIAZETIDIN-l-IL)METIL)BENZIL)OKSI)IZ OINDOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6-DION HIDROKLORÜR Kuru MeCN (5 mL) içindeki ( eklenir. Karisim 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilir ve LCMS benzil bromür baslangiç inaddesinin harcandigini belirtir. Karisim N30 dakika boyunca 50°C'ye isitilir, yavasça oda sicakligina sogutulur ve gece boyunca 4°C`de saklanir.

Ham ürün içeren karisim, vakum altinda yogunlastirilir ve kalinti hazirlayici HPLC saflastirmasi için asgari düzeyde DMF (~5 mL) içinde çözülür. Ürün, asetonitril/su gradyani (her iki mobil fazda %0.1 forinik asit, 20 dakika boyunca %5 ila 60 MeCN) ile elüe edilir ve fraksiyonlari kütle tetigi ile toplanir. Arzu edilen fraksiyonlar birlestirilir ve daha sonra vakum altinda berrak camsi bir kati vermek üzere yogunlastirilir. lN HCl ( eklenir ve karisim vakum altinda kuruluga kadar yogunlastirilir. HC] tuzu elde etmek için bu islem iki kez tekrarlanir. Berrak kalintiya, MeCN ve EtZO küçük porsiyonlar halinde eklenir ve karisim, beyaz kati elde edilene dek sonike edilir. Bulamaç vakum altinda yogunlastirilir ve serbest akan beyaz bir kati elde edilene dek iki kez EtZO ( üzerinden buharlastirilir. Kati gece boyunca vakum firininda kurutulur ve beyaz bir kati olarak 1H, CHH), , -OKSOIZOINDOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6-DION HIDROKLORÜR MeCN (5 mL) içindeki Karisim, berrak bir çözelti vermek üzere karistirilir ve kisa süre sonike edilir ve daha sonra DIEA ( hemen eklenir ve ortaya çikan karisim 2 gün oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi vakum altinda yogunlastirilir ve yagsi kalinti EtOAc ( arasinda bölünür. Birlesik organik katmanlar, tuzlu su ile yikanir, kurutulur, (Na2804) ve vakum altinda beyaz bir kati vermek üzere yogunlastirilir. Kati DMF (8 mL) içinde çözülür ve ters faz hazirlayici HPLC kullanilarak saflastirilir. Ürün, asetonitril/su gradyani (her iki mobil fazda %0.] formik asit, 20 dakika boyunca %5 ila 50 MeCN) ile elüe edilir ve fraksiyonlari kütle tetigi ile toplanir. Arzu edilen fraksiyonlar vakum altinda birlestirilir ve yogunlastirilir. lN HCl (8 mL) konsantreye eklenir ve bir kivamli kati elde etmek üzere tüm çözücüler buharlastirilir. Kati asgari düzeyde su içinde çözülür, dondurulur ve siskin beyaz bir kati halinde din-2,6-dion hidroklorür vermek üzere liyofilize edilir (160 mg, %55 verim). HPLC: Waters = , 2.36 - 2.48 (m, 3-{4-[4-(2-OKSA-6-AZA-SPIRO[-BENZILOKSI]-l-O KSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL]-PIPERIDIN-2,6-DION mmol) süspansiyonuna N-etil-N-iZOprOpilpr0pan-2-amin (0.425 ml, 2.57 mmol) eklenir.

Karisim oda sicakliginda 5 dakika boyunca karistirilir. Daha sonra halen süspansiyon halinde olan 3-(4-(4-(Bromometil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)piperidin-2,6-dion (0.380 g, 0.857 mmol) eklenir. 3 mL asetonitril eklenir ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Karisim, hazirlayici HPLC ile (MeCN/su, %0.] HCOOH içinde) saflastinlarak 1]-piperidin-2,6-dion elde edilir (39 mg, %10 verim), en.: Tespit edilmedi. HPLC: Waters 2H, CHZ), , LC/MS m/e = 462. 3-(-ETIL]-BENZILOKSI}-1,3- DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: 4-[2-(Tetrahidro-piran-4-il)-vinil]-benzoik asit metil ester hazirlanmasi Sodyum hidrit (%60 yag içinde) ( karistirilmis çözeltisine eklenir. Karisim oda sicakliginda 20 dakika boyunca karistirilir.

Karisima (4-Met0ksikarbonilbenzil)trifenilfosf0nyum bromür (4.65 g, 9.46 mmol) (beyaz toz) 5~12°C`deki soguk su banyosunda eklenir. Iki saat sonra, tetrahidro-ZH-piran-4-karbaldehit (0.9 g, 7.88 mmol) eklenir. Karisim oda sicakliginda 2 gün boyunca karistirilir. Su (50 ml) karisima eklenir, etil asetat (2X30 ml), ile ekstrakte edilir, tuzlu su (50 ml) ile yikanir, kurutulur ve yagli bir kati vermek üzere yogunlastirilir ve bu da silika jel kolonda (EtOAc/Heksanlar) sailastirilarak beyaz bir kati olarak 4-[2-(tetrahidro-piran-4-i1)-vinil]-benzoik asit metil ester elde edilir (1.2 g, %61 verim).

LC/MS m/e = 247. Ürün, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 2: 4-[2-(Tetrahidro-piran-4-il)-etil]-benzoik asit metil ester hazirlanmasi Metanol (50 mL) içindeki aktif karbon üzerinde (%50 yas) agirlikça %10 (0.21 g, 8.92 mmol) karisimi, bir hidrojen balonu ile gece boyunca oda sicakliginda hidrojene edilir. Siyah süspansiyon selit ile filtre edilir, süzüntü, beyaz bir kati halinde 4-[2-(Tetrahidro-piran-4-il)-eti1]-benzoik asit metil ester vermek üzere (1.33 g, %97 verim).

LC/MS m/e : 217. Bu, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 3: {4-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-fenil} -metanol hazirlanmasi Lityum Alüminyum Hidrit ( damla damla tetrahidrofuran (8 mL) içindeki 4-[2-(Tetrahidr0-piran-4-il)-etil]-benzoik asit metil ester karistirilir, çözelti bir buz banyosunda sogutulur ve bir beyaz jelin olusmasi için damla damla su eklenir, gaz olusur. Daha fazla su (30 mL) eklenir. EtOAc (3x30 ml) ile ekstrakte edilir ve iki faz "lN Rochelle tuzu çözeltisi" eklenerek ayrilir. Organik faz. beyaz bir kati olarak {4-[2-(tetrahidr0-piran-4-il)-etil]-fenil}›-metan01 vermek üzere buharlastirilir (0.58 g, kullanilmistir.

Adim 4: 4-[2-(4-Br0m0metil-fenil)-etil]-tetrahidro-piran hazirlanmasi Kuru MeCN (8 mL) içindeki (4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)fenil)metanolün eklenir. Ortaya çikan karisim OOC'de 20 dakika karistirilir ve daha sonra oda sicakligina isinmasina izin verilir. Bulanik süspansiyon bir buz banyosunda su (~5 mL) ile doyurulur, daha fazla su (20 mL) eklenir ve etil asetat ( ile ekstrakte edilir. Birlesik organik fazlar tuzlu su (20 mL) ile yikanir, sodyum sülfat üzerinde kurutulur ve bir yag olarak yogunlastirilir. Bu, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. ol-2-il)-bütirik asit metil ester hazirlaninasi Asetonitril içindeki metil 4-(4-(bromometil)fenetil)tetrahidro-2H-piran (0.74 g, 2.61 mmol) ve potasyuin karbonatin (0.361 g, 2.61 mmol) beyaz süspansiyonu, bir yag banyosunda 50°C'de gece boyunca karistirilir. Beyaz süspansiyon filtre edilir ve süzüntü, beyaz bir kati halinde buharlastirilarak (MeOH/CHzClz) beyaz bir kati olarak sailastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. 3-( 1 -okso-4- {4-[2-(tetrahidro-piran-4-i1)-etil] -benziloksi} -1 ,3-dihidro-izoindol-Z-il)-piperi Tetrahidrofuran (10 mL) içinde metil pentanoatin (0.96 g, 1.941 mmol) OOC'de bir buz banyosundaki çözeltisine potasyum ve daha sonra IN HCl (pH = 1), ile doyurulur, doymus sodyum bikarbonat ile pH = 7 olarak ayarlanir ve metilen klorür ile ekstrakte edilir (3 x 30 m1). Birlesik metilen klorür fazlari, yikanir ( içinde bir kaç saat karistirilir ve daha sonra beyaz bir kati halinde izokratik (CH3CN/%O. 8 1.13 - 1.28 lH, CHH), , 2.91 (br. s., lH, C için Analiz yoluyla Hesaplanan Degerler: C, 69.84; 1-1, 6.56; N, .100 2-(IMIDAZO[1, 2-A]PIRIDIN-Z-IL)METOKSI)IZOINDOLIN-l,3-DION saat boyunca geri akim altinda isitilir. Karisim sogutulur ve yogunlastirilir. NaHCO3 (2.3 g, reaksiyon karisimina eklenir ve 50°C'de yag banyosunda 3 saat boyunca isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve EtOAC (80 mL) ve su (40 mL) ile seyreltilir. Karisim 4N HCl ile asitlestirilir ve sulu katman EtOAC ( ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü giderilir ve kalinti kromatogram (SiOz, Adim 2: Asetonitril ( ve Karisim yogunlastirilir ve kalinti CHile karistirilir.

Organik katman tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti susuz CHzClz (60 mL) içindeki çözeltisi kuru buz/aseton banyosunda sogutulur. Bir diizobütilalüminyum hidrit/CH çözeltisi yavasça -70°C'de eklenir. Ekleme sonrasinda reaksiyon karisimi -70°C'de 1.5 saat boyunca karistirilir ve daha sonra metanol (5 mL) ile doyurulur. Karisim CHzClz (40 mL) ve doymus NaHCO3 (40 mL) ile seyreltilir ve oda sicakligina isitilir. Karisim filtre edilir ve kati, CH2C12 (50 mL) ile yikanir. Katmanlar ayrilir ve organik katman su (35 mL) ve tuzlu su (35 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilarak 2-(k10r0meti1)imidazo[1,2-a]piridin-ö-karboaldehit (1 .5g, %89), elde edilir ve bu bir sonraki adimda saflastirilmadan kullanilir.

Adim 4: THF (60 mL) içindeki 2-(klor0metil)imidazo[l,2-a]piridin-6-karb0aldehit sicakliginda 15 dakika boyunca karistirilir. Sodyum triasetoksiborohidrit (3.3 g, 15.7 mmol) karisima eklenir ve oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilir, Reaksiyon karisimi CH2C12 (50 mL) ile seyreltilir ve buz banyosunda sogutulur ve doymus NaHCO3 (40 mL) ile doyurulur. Organik katman tuzlu su (30 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilarak (SiOz, CHzClz 5 dakika için ve sonra %3 CHZOH/CHZCIZ 5 dakika boyunca ve 15 dakika bekleme ve sonra %5 5 dakika boyunca ve Adim 5: DMF (20 mL) içindeki 55°C'deki yag banyosunda 7 saat isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve EtOAc ( ile seyreltilir ve su ( ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilarak (SiOz, CH2C12 5 dakika için ve sonra ve 15 dakika bekleme) dimetil Adim 6: Etanol (20 mL) içindeki dimetil karisimina sodyum hidroksit (0.3 g, 6.5 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim 1 saat boyunca geri akim altinda isitilir ve daha sonra sogutulur ve asetik asit (0.5 g, 8.3 inmol) ile nötralize edilir. Karisim yogunlastirilir ve piridin (30 mL) içinde çözülür. Bu çözeltiye (i-aminoglutarimid hidroklorür (0.4 g, 2.3 inmol) eklenir ve karisim 5 saat boyunca geri akim altinda isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve yogunlastirilir. Kalinti EtOAc (30 mL) ve su (30 mL) ile karistirilir. Karisim filtrelenir ve kati, EtOAc (20 mL) ile yikanir.

Katmanlar ayrilir ve sulu katman EtOAc ( ile ekstrakte edilir. Birlesik EtOAC çözeltisi su (2x301nL) ve tuzlu su (30 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile satlastirilarak (SiOz, CHzClz 5 dakika boyunca ve daha sonra %3 CH30H/CH2C12 5 dakika boyunca ve daha sonra 10 dakika bekleme ve daha sonra 5 dakika boyunca %5 ve 15 dakika bekleme), 2-(2,6-dioksopiperidin-3 -il)-4-((6-(morfolinometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoksi) izoindolin- 5 .101 3-{4-[4-(-BENZILOKSI]-l-OKSO -1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: (4-Bromometil-fenil)-asetik asit tert-bütil ester 11.35 mmol) çözeltisi geri akim altinda 2.5 saat isitilir. Karisim, beyazimsi bir kati madde elde etmek üzere yogunlastirilir. Beyaz kati, DCM içindeki karistirilmis 2-meti1pr0pan-2-01 (20 mL, 213 mmol) çözeltisine buz/su banyosunda eklenir. Karisim buz/su banyosunda 2 saat ve oda sicakliginda 18 saat karistirilir. Reaksiyon karisimina CHZCIZ (40 mL) ekleiiir.

Organik faz ardisik olarak HZO (20 mL), NaHCO3 (doymus, sulu, 20 mL), ve tuzlu su (25 mL) ile yikanir ve MgSO4 üzerinde kurutulur. Organik katman vakum altinda açik sari sivi olarak (4-br0m0 inetil-feiii1)-asetik asit tert-bütil ester vermek üzere yogunlastirilir (2.4 g, 4-[4-(4-tert-bütoksikarbonilmetil-benziloksi)-1-0kso-1,3-dihidro-izoindol-Z-il]-4-karbamoi l-bütirik asit metil ester Asetonitril (30 mL) içindeki karistirilmis metil tert-bütil 2-(4-(br0m0metil)fenil) asetat (2.2 g, 7.7 mmol) karisimina POTASYUM porsiyon olarak eklenir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve açik kahverengi kati asetonitril ( ile yikanir. Süzüntü vakum altinda yogunlastirilir ve kalinti ISCO ile saflastirilarak, açik sari yapiskan bir kati halinde 4-[4-(4-tert-Bütoksikarbonilmetil-benziloksi)-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-Z-il]-4-karbainoi l-bütirik asit metil ester elde edilir (2.] g, %82 ham verim) LCMS MH = 497. 4-Karbamoil-4-[4-(4-karboksimeti1-benziloksi)-1 -okso- 1 ,3-dihidro-izoindol-Z-il]-bütirik asit metil ester DCM (20 mL) içindeki inetil oat (2,1 g, 4.2 mmol) çözeltisine oda sicakliginda SU ( ve TFA (1.63 ml, 21.1 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 5 saat boyunca karistirilir ve TFA ( eklenir. Karisim gece boyunca buzdolabinda saklanir ve reaksiyon karisimi vakum altinda beyazimsi kati halinde 4-Karbamoil-4-[4-(4-karb0ksi metil-benziloksi)-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-bütirik asit metil ester elde edilir (2.3 g, Ar), ; LCMS MH = 441.

Adim 4: 5-ainino-4-(4-(4-(2-(2-aminobenzilamin0)-2-oksoetil)benzil oksi)-1-0ksoizoindolin-2-il)-5-oksopentanoat DM F (oda sicakliginda 10 m/L) içindeki asetik asit ( eklenir.

Bir dakika sonra 2-(aminometil)ani1in ( ve DIEA ( eklenir.

Ortaya çikan çözelti 17 saat boyunca oda sicakliginda karistirilir ve su (40 mL) ve EtOAc (60 mL) eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve organik katman EtOAc (50 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katmanlar birlestirilir, MgSO4 ile kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilir. Kalinti ISCO ile saflastirilarak yapiskan bir yag halinde -amino-4-(4-(4-(2-(2-ainin0 benzilamino)-2-oksoetil)benzil oksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)-5-oksopentanoat elde edilir (300 mg, %30 verim). Bilesik, ek saflastirrna olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. LCMS MH = 545.

Adiin 5: Metil -amino-4-(4-((4-(2-((2-aminobenzil)amino)-2-oksoetil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-Z-il) -5-0ksopentanoat ASETIK ASIT (4 mL, 69.9 mmol) içindeki isitilir. Reaksiyon karisimina yavasça NaHCO3 (sulu, doymus, 50 mL) eklenerek C02 olusumu kontrol edilir. Ortaya çikan karisim DCM ( ile ekstrakte edilir. Organik katman Nal-ICO3 (doymus, sulu 15 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilarak açik kahverengi bir kati halinde -amino-4-(4-((4-(2-((2-aminobenzil)amino)-2-oksoetil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-Z-il) -5-oksopentanoat elde edilir ( 8 2.00 - 2.31 (m, 4H, CHZ, CHz), , Ar), ; LCMS MH = 527. peridin-2,6-di0n Tetrahidrofuran (1 O mL) içindeki metil sopentanoat (240 mg, 0.46 mmol) çözeltisine 0°C'de (buz/su banyosu) POTASYUM TERT-BÜTOKSIT (56.3 mg, 0.5 ininol) eklenir. Ortaya çikan karisim 0°C'de 2 saat karistirilir ve KOtBu (37 mg, 0.33 mmol) reaksiyon karisiinina 0°C'de eklenir. 1.5 saat sonra, reaksiyon karisimi DCM (50 mL) ile seyreltilir ve HCI (2 mL, IN, sulu) eklenir.

Karisim 1 dakika boyunca karistirilir ve NaHCO3 (sulu, doymus, 20 mL) eklenir. Karisim filtre edilir ve sari renkli bir kati elde edilir. Süzüntü ekstrakte edilir ve sulu katman DCM (30 mL) ile ekstrakte edilir. Birlesik organik katmanlar MgSO4 ile kurutulur ve filtre edilir.

Süzüntü yogunlastirilir ve ISCO ile saflastirilarak, beyaz bir kati halinde .102 3-(-ETIL]-BENZILOKSI}-1,3- DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL)-PIPERIDIN-2,6-DlON Adim 1: 4-(Tetrahidro-piran-4-ilidenmetil)-etil]-benzoik asit metil ester hazirlanmasi Sodyum hidrit (%60 yag içinde) ( karistirilmis çözeltisine eklenir. Karisim oda sicakliginda 20 dakika boyunca karistirilir.

Karisima (4-Metoksikarbonilbenzil)trifenilfosf0nyum bromür (2.94 g, 5.99 mmol) (beyaz toz) içinde dihidr0-2H-piran-4(3H)-on (0.5 g, 4.99 inmol) eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir, daha sonra su (80 mL) ile yavasça seyreltilir ve etil asetat (3 x 80 mL) ile ekstrakte edilir. Birlesik etil asetat fazlari ayrica su ( ile yikanir. Etil asetat fazi, beyazimsi bir kati elde etmek üzere buharlastirilir, ve bu da silika jel kolonda saflastirilarak (EtOAc/Heksanlar) bir yag halinde 4-(tetrahidr0-piran-4-ilidenmetil)-benzoik asit metil ester (0.74 g, %63 verim) elde edilir. HNMR %72 saflik göstermistir. Ürün, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilinistir.

Adim 2: 4-(Tetrahidr0-piran-4-ilmetil)-benzoik asit metil ester hazirlanmasi Metanol (30 mL) içindeki aktif karbon üzerinde (%50 yas) agirlikça %10 (0.14 g, 69.4 mmol) karisimi, iki hidrojen balonu ile üç saat boyunca oda sicakliginda hidrojene edilir. Süspansiyon selit ile filtre edilir, süzüntü, yagli bir kati halinde 4-(Tetrahidro-piran-4-i1metil)-benzoik asit metil ester vermek üzere (0.71 g, %91 verim) buharlastirilir. HNMR %70 saflik göstermistir. Ürün, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 3: [4-(Tetrahidr0-piran-4-ilmetil)-feni1]-metanol hazirlanmasi Lityum Alüminyum Hidrit ( damla damla tetrahidroûiran (8 mL) içindeki 4-[2-(Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-benzoik asit inetil ester (0.7 g, 2.99 mmol) çözeltisine O°C'deki bir buz banyosu içinde eklenir. Karisim 20 dakika boyunca karistirilir. Çözelti bir buz banyosunda sogutulur ve bir beyaz jel olusturmak üzere damla damla su (30 mL) eklenir, gazin çikmasina izin verilir. EtOAc (2x40 ml) ile ekstrakte edilir ve iki faz "lN Rochelle tuzu çözeltisi" eklenerek ayrilir. Organik faz buharlastirilir silika jel kolonda saflastirilarak (EtOAc/Heksanlar) bir yag halinde saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 4: 4-(4-Bromometil-benzil)-tetrahidr0-piran hazirlanmasi Asetonitril (susuz) (8 mL, 0.776 mmol) içindeki karistirilmis çözeltisine tribromofosfin (0.110 ml, 1.163 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim, 0°C'de 10 dakika boyunca karistirilir. Süspansiyon bir buz banyosunda su (25 mL) ile doyurulur, etil asetat ( ile ekstrakte edilir. Birlesik organik fazlar tuzlu su (20 mL) ile yikanir, sodyum sülfat üzerinde kurutulur ve bir yag olarak yogunlastirilir. Bu, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. -il}-bütirik asit metil ester hazirlanmasi Asetonitril içindeki metil karistirilir. Süspansiyon filtre edilir ve süzüntü, bir yag halinde buharlastirilarak (MeOH/CHZCIZ) bir yag olarak -il}-bütirik asit metil ester elde edilir (~0.15 g, %46 verim). Bu, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. 3- { 1-Okso-4-[4-(tetrahidro-piran-4-ilinetil)-benziloksi] -l ,3 -dihidro-izoindol-Z-il} -piperidi n-2,6-di0n hazirlanmasi Tetrahidrofuran (10 mL) içinde metil i1)pentanoatin (0.15 g, 0.312 mmol) 0°C'de bir buz banyosundaki çözeltisine potasyum Z-metilpropan-Z-olat (0.035 g, 0.312 mmol) eklenir. Çözelti on dakika boyunca karistirilir ve daha sonra lN HCl (pH = 1), ile doyurulur, doymus sodyum bikarbonat ile pH = 7 olarak ayarlanir ve etil asetat ile ekstrakte edilir (2 x 30 m1). EtOAc fazlari su (20 m1), tuzlu su (20 m1) ile yikanir, kurutulur ve bir yag halinde yogunlastirilir, bu da silika jel kolonda (40 g, MeOH/CHzClz) saflastirilarak beyaz bir kati halinde 3-(l-oks0-4-{4-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-benziloksi}-1,3-dihidro-izoindol-Z-i1)-piperi (CH3CN/% ö 1.12-1 .29 (m, ZH, .103 3-{-BENZILOKSI]-1,3- DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION CH3CN (10 m1) içindeki mmol) çözeltisine 3 -fenoksiazetidin (0.15 8 g, 1.056 mmol) ve saat boyunca karistirilir. Çözücü buharlastirilir ve metilen klorür (80 mL) ile karistirilir.

EtOAc fazlari su (2x40 m1), ile yikanir, kurutulur ve bir yag halinde yogunlastirilir, bu da silika jel kolonda (MeOH/CHZCIZ) satlastirilarak beyaz bir kati halinde izokratik (CH3CN/% 5 1.91 - 2.06 (, 2.83 - 2.98 (in, 1H, 8 22.36, .104 3-(4-{4-[3-(4-FLORO-FENOKSI)-AZETIDIN-1-ILMETILl-BENZILOKSI}-1- OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION FORMAT Bir 20-mL reaksiyon flakonu içindeki mL) ve daha sonra DIEA ( eklenir. Ortaya çikan süspansiyon berrak bir çözelti vermek üzere 50°C'ye isitilir. ~30 dakika sonra sicaklik 70°C'ye yükseltilir ve reaksiyon karisimi ~16 saat boyunca 70°C'de karistirilir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulur ve vakum altinda yogunlastirilir. Kalinti EtOAc (~ içinde seyreltilir ve daha sonra lN NaHCO3 (2 x 35 mL) ve tuzlu su ile ekstrakte edilir. Kurutma (N32804) ve bir döner buharlastirici üzerinde yogunlastirma camsi bir kati verir. 13th (~5 mL) cama küçük porsiyonlar halinde eklenir ve aralikli olarak sonike edilerek, iyi dagilmis bir kati olusur.

Bulamaç sertçe karistirilir ve daha sonra 15 mL'lik ince sinterli hunide filtre edilir. Kati DMF (7 mL) içinde çözülür ve ters faz hazirlayici HPLC kullanilarak saflastirilir. Ürün, asetonitril/su gradyani (her iki mobil fazda %01 foririik asit, 20 dakika boyunca %5 ila %95 MeCN) ile clüe edilir ve fraksiyonlari kütle tetigi ile toplanir. Arzu edilen fraksiyonlar beyaz bir kati halinde i1)-piperidin-2,6-dion verinek üzere birlestirilir ve vakum altinda yogunlastirilir (204 mg, - . ~1.8 esdeger HCOOH, 8.16 .105 3-{4-|4-(-BENZILOKSI]-l-OKSO-l,3 -DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION -mL reaksiyon Ilakonu içindeki daha sonra DIEA ( eklenir. Ortaya çikan süspansiyon 50°C'ye isitilir. ~3O dakika sonra sicaklik 70°C'ye yükseltilir ve reaksiyon karisimi berraklasir. Karistirma ~16 saat boyuiica 70°C'de devam eder. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulur ve vakum altinda yogunlastirilir. Kalinti EtOAc (~ içinde seyreltilir ve daha sonra lN Nal-ICO3 (2 x 35 mL) ve tuzlu su ile ekstrakte edilir. Kurutma (NaZSO4) ve bir döner buharlastirici üzerinde yogunlastirma camsi bir kati verir. Et20 (~20 mL) cama küçük porsiyonlar halinde eklenir ve aralikli olarak sonike edilerek, iyi dagilmis bir kati olusur.

Bulamaç sertçe karistirilir ve daha sonra 15 mL'lik orta sinterli hunide filtre edilir. Kek ek 15th (~50 mL) ile yikanir ve daha sonra su (~50 mL) ile yikanir. Kalan kati emme ile kurutulur ve ayrica bir kaç saat boyunca vakumlu firinda 60°C'de beyazimsi bir kati seklinde 3-{4-[4-(3,3-difloro-azetidin-1-ilmetil)-benziloksi]-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-Z-il} -piper idin-2,6-di0n vermek üzere tutulur (187 mg, %61 verim), HPLC: Waters Symmetry Cig, 5 .106 3-{4-[4-(3-METIL-3-FENOKSI-AZETIDIN-1-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1-0 KSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION CHZCN (10 ml) içindeki N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (0.336 ml, 1.974 mmol) eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimina su (10 mL) ve CH2C12 (10 mL) eklenir ve daha sonra ekstrakte edilir. Kalinti, silika jel kolon üzerinde saflastirilarak, beyaz bir kati halinde }-piperidin-2,6-dion elde edilir (250 mg, %60) elde edilir. içinde 5 dakika boyunca ve 5 dakika .107 3-{4-[4-(-BENZILOKSI]-l-OKSO- 1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION içindeki süspansiyonuna oda sicakliginda DIPEA (0.28 m1, 1.6 mmol) eklenir. Ortaya çikan çözelti 22 saat boyunca oda sicakliginda karistirilir ve daha sonra DCM ile seyreltilir (30 mL). Karisim su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir ve yogunlastirilir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve yogunlastirilir. Kalinti, ISCO ile saflastirilarak, beyaz bir kati halinde CH2), , 2.76 - , 4.42 ((1, 8.78. .108 3-{4-[4-(7-FLORO--BENZIL OKSII-l-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION CH3CN (10 m1) içindeki ve N-etil-N-izopropilpropan-2-aniin (0.403 ml, 2.436 mmol) eklenir. Çözelti oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Çözücü buharlastirilir ve metilen klorür ( eklenir. EtOAc fazlari su (2x50 m1), ile yikanir, kurutulur ve bir yag halinde yogunlastirilir, bu da silika je] kolonda (MeOH/CHZCIZ) saflastirilarak beyaz bir kati halinde C için Analiz yoluyla Hesaplanan Degerler: C, 69.67; H, 5.54; N, .109 3-{4-[4-(-BENZILOK SI]-1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL]-PIPERIDIN-2,6-DION CH3CN (10 ml) içindeki ve N-etil-N-izopropilpropaii-Z-amin (0.402 ml, 2.430 mmol) eklenir. DlPEA eklendikten sonra berrak bir çözelti olur. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Çözücü buharlastirilir ve kalintiya metilen klorür (80 mL) eklenir. Karisim su (2X60 ml), tuzlu su (50 mL) ile yikanir, kurutulur ve beyazimsi bir kati halinde yogunlastirilir, bu da silika jel kolonda (MeOH/CHZCIZ) saflastirilarak beyaz bir kati halinde izokratik (CH3CN/% 5 1.89 - 2.08 .110 3-{4-[4-(-BENZILOK SI]-1-OKSO-1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL]-PIPERIDIN-2,6-DION çözeltisine 3 -(4-(4-(Bromometil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)piperidi11-2,6-di0n DIPEA eklendikten sonra berrak bir çözelti olur. Karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilir. Çözücü buharlastirilir ve metilen klorür ( , tuzlu su (50 mL) ile yikanir, kurutulur ve bir yag halinde yogunlastirilir, bu da silika jel kolonda (MeOH/CHzClz) saflastirilarak beyaz bir kati halinde LC/MS m/e = için Analiz yoluyla Hesaplanan Degerler: C, .111 3-{1-OKSO-4-[4-(-BENZIL OKSI]-1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION CHZCN (10 ml) içindeki boyunca isitilir. Reaksiyon karisimi yogunlastirilir ve ortaya çikan kati CH2C12 (20 mL) içinde çözülür ve su ile ekstrakte edilir (20 mL). Organik katman yogunlastirilir ve CH2C12 ile elüe edilmis silika jel kolonda sailastirilir ve beyaz bir kati olarak .112 3-(4-{4-[2-(4-FLORO-FENIL)-2-METIL-MORFOLIN-4-ILMETIL]-BENZIL OKSI}--PIPERIDIN-2,6-DION CHZCN (10 m1) içindeki N-etil-N-izopropilpropan-Z-aniin (0.388 pl, 1.974 mmol) eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisima su ve CH2C12 eklenir ve daha sonra ekstrakte edilir.

Organik katman yogunlastirilir ve CH2C12 ve MeOH ile elüe edilmis silika jel kolonda saflastirilir ve beyaz bir kati olarak .1 13 3-{4-[4-(6-FLORO--BENZIL OKSI]-l-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION CHZCN (10 m1) içindeki ve N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (0.336 m1, 1.974 mmol) eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisima su ve CH2C12 eklenir ve ekstrakte edilir.

Organik katman bir kati vermek üzere yogunlastirilir. Kati eter ile karistirilir ve süspansiyon filtre edilerek beyaz bir kati halinde .114 LMETIL)-BENZILOKSI]-1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6- mL) içindeki süspansiyonuna oda sicakliginda DIPEA (0.28 m1, 1.6 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim 23 saat boyunca oda sicakliginda karistirilir ve daha sonra mmol) eklenir. Karisim yogunlastirilir ve asetonitril (7 mL), DCM (2 mL) ve DIPEA ( ile seyreltilir ve su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve yogunlastirilir. Kalinti, lSCO ile saflastirilarak, beyaz bir kati halinde hidro-izoindol-Z-il}-piperidin-2,6-di0n elde edilir (82 mg, %18) elde edilir. HPLC: Waters 1.92 - 2.05 (m, .25; N, 11.49. .115 3-{1-OKSO-4-[4-(4-TRIFLOROMETIL-IMIDAZOL-l-ILMETIL)-BENZILO KSI]-1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION CH3CN (10 ml) içindeki boyunca isitilir. Reaksiyon karisimina daha sonra CH2C12 ve su eklenir ve ekstrakte edilir.

Organik katman yogunlastirilir ve CH2C12 ve MeOH ile elüe edilmis silika jel kolonda saflastirilir ve beyaz bir kati olarak 3-{1-okso-4-[4-(4-triflorometil-imidazol-1-ilmetil)-benziloksi]-1,3 -dihidro-izoindol-2-il } -p .116 3-(4-{3-[4-(4-FLORO-FENIL)-PIPERIDIN-l-ILMETILI-BENZILOKSI}-1-O KSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION CH3CN (10 m1) içindeki N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (0.347 ml, 2.098 mmol) oda sicakliginda gece boyunca eklenir. Bulanik karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilir. Çözücü buharlastirilir ve ortaya çikan kalinti silika jel kolonda (MeOH/CHzClz) saflastirilarak beyaz bir kati halinde (DMSO-dö) , 2.35 - 2.47 (in, 15.14, .117 RAHIDRO-lH-[l,-BENZILOK SI]-IZOINDOL-1,3-DION Adim 1: Dimetil 3-((4-(hidroksimetil)benzil)oksi)ftalat hazirlanmasi eklenir ve karisim 80°C'de 16 saat boyunca karistirilir. DMF vakum ile çikarilir ve kalinti EtOAc ( ve tuzlu su ile yikanir, kurutulur (NaZSO4), ve vakum içinde, akici bal renkli bir yag olarak dimetil 3-((4-(hidr0ksimeti1)benzi1)0ksi)-ftalat elde etmek üzere yogunlastirilir (19 g); LCMS: MH = 331; Ham ürün, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adiinda kullanilmistir.

Adim 2: 3-((4-(Hidr0ksimetil)benzil)0ksi)ftalik asit hazirlanmasi önceki adimdan kantitatif verim varsayildiginda) THF (30 mL) içinde çözülür. Çözeltiye su boyunca hizla karistirilir. Karisimin oda sicakligina sogumasina izin verilir, vakum altinda bir surup halinde yogunlastirilir ve daha sonra buz üzerinde 6N HCl içeren bir jojeye aktarilir (45 mL). Hemen kati çökelir ve bulamaç su (~60 mL) ile seyreltilir. Karisim emmeli bir orta sinterli huni ile filtre edilir. Kek, ek su (~60 mL) emme ile kurutulur ve 60°C'de bir vakumlu firinda 4 saat kadar tutularak, açik sari renkli kati halinde 3-((4-(Hidroksimetil)benzil)oksi)ftalik asit elde edilir (13.9 g, dimeti] 3-hidroksiftalattan 6 62.63, 69.73, adimda kullanilmistir. hazirlanmasi içindeki 3-((4-(Hidroksimeti1)benzi1)oksi)ftalik asit (I .4 g, 4.63 mmol) çözeltisine eklenir ve karisim bir yag banyosunda 16 saat boyunca 1 18°C'ye isitilir. Koyu renkli reaksiyonun oda sicakligina sogumasina izin verilir ve yavas yavas lN HC] (~25 mL) eklenmesi ile asitlestirilir. Karisim ayrica su (~l70 mL) ile seyreltilir ve daha sonra kati topaklarin parçalanmasi için ~30 dakika sonike edilir. Ortaya çikan koyu renkli bulamaç, bir orta gözenekli huni ile filtre edilir ve koyu renkli kati, ek su (70 mL) ile yikanir. Kek emme ile kurutulur ve daha sonra 1.6 g koyu mavi renkli bir kati vermek üzere 60°C'de 2.5 saat vakumlu firinda tutulur. Kati, DCM, MeCN ve MeOH karisiminda (her biri ~ çözülür ve renk giderici odun kömürü ile islem görür. Karisim karistirilir ve filtre kagidi kullanilarak yerçekimi ile filtrelenir. Süzüntü/yikama sivilari (koyu bal renkli) bir kez daha renk giderici odun kömürü ile islem görür ve daha sonra selit yataginda filtre edilir. Berrak süzüntü vakum altinda kuruyuncaya dek yogunlastirilir ve su ile tozlastirilan bir kati vermek üzere tozlastirilir. Kek, ek su (~ ile yikanir, emme ile kurutulur ve 60°C'de bir vakumlu firinda 4 saat kadar tutularak, açik sari renkli kati halinde 8 21.88, 30.83, iyonizasyon modunda gözlenmedi. C21H18N206 için Analiz yoluyla Hesaplanan Degerler: hazirlanmasi DCM ve MeCN (25 mL, 10 mL) içinde 2.66 mmol) süspansiyonu, bir buz banyosunda karistirilir. Karisima tek seferde PBr3 ( eklenir. 5 dakika sonra buz banyosu çikarilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda ~20 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimina NaBr (0.822 g, 7.99 mmol) sicakliginda devain edilir. Reaksiyon vakum altinda beyazimsi bir kati vermek üzere yogunlastirilir ve kati su içinde sert bir ajitasyonla bulamaç haline getirilir ve filtre edilir (orta sinterli huni). Kek bol miktarda su (~ ile yikanir ve daha sonra vakumlu bir firinda 50°C'de kurutularak beyaz bir kati halinde 479, 481; MH gözlenmemistir. -a]pirazin-7-ilmetil)-bcnziloksi]-izoindol-1,3-di0n hazirlanmasi CHZCN (10 m1) içindeki N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (0.388 ul, 0.853 mmol) eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimina su (10 mL) ve CH2C12 (10 mL) eklenir ve ekstrakte edilir. Organik katman yogunlastirilir ve ortaya çikan yag CH2C12 ve MeOH ile elüe edilmis silika jel kolonda saflastirilir ve beyaz bir kati olarak dakika (%99); 1H NMR (DMSO-dö) , .1 18 3-(4-((4-(((3R,SS)-3,S-DIMETILMORFOLINO)METIL)BENZIL)OKSI)-1-O KSOIZOINDOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6-DION HIDROKLORÜR Adim 1: Asetonitril (5 mL) içindeki inetil -amino-4-(4-(4-(bromometil)beiiziloksi)-l-oksoizoindolin-2-il)oksopentanoat (250 mg, eklenir. Karisim aralikli sonikasyon ile berrak bir çözelti elde etmek üzere karistirilir ve daha sonra DIEA (0.197 inL, 1.128 mmol) eklenir. Ortaya çikan berrak çözelti oda mmol) ve karisimin oda sicakliginda 24 saat daha karistirilmasina izin verilir. Reaksiyon karisimi vakum altinda yogunlastirilir ve yagli bir kalinti halinde (S)-meti1 oksopentanoat (268 mg) elde edilir. Ham ürün, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir; LCMS MH = 510 Adim 2: Adim 1'de elde edilen yag, oksopentanoat (268 mg, 0.526 mmol, önceki adimdan kuramsal verim varsayilarak), DMF içinde çözülür (5 mL). Karisima susuz potasyum karbonat (189 mg, 1.367 mmol) eklenir ve karisim 85°C'de yaklasik 6 saat boyunca karistirilir. Isitmaya hafta sonu boyunca ara verilir (numune 4°C`de saklanir) ve daha sonra 24 saat boyunca devam edilir. Sogutulmus reaksiyon karisimi EtOAC (~ ve tuzlu su ile yikanir. Organik katman NaZSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda ten rengi bir yag vermek üzere yogunlastirilir. Yag DMF (8 mL) içinde çözülür ve ters faz hazirlayici HPLC kullanilarak saflastirilir. Ürün, asetonitril/su gradyani (her iki mobil fazda tetigi ile toplanir. Arzu edilen fraksiyonlar birlestirilir, lN HCl (3 mL) ile isleme tabi tutulur ve daha sonra vakum altinda camsi bir kati vermek üzere yogunlastirilir. Kati, EtZO içindeki 2N HCl (1 mL) ile muamele edilir ve vakum altinda yogunlastirilir. Ortaya çikan kati 60°C'de bir vakum firinina konur ve beyaz bir kati halinde -2,6-di0n hidroklorür vermek üzere liyofilize edilir (130 mg, %48 verim). HPLC: Waters CH3CN/% 8 .1 19 DCM (10 mL) içindeki karistirilmis eklenir. Ortaya çikan karisim, 40°C'de 27 saat boyunca karistirilir. Karisim DCM (30 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Karisim ekstrakte edilir ve organik katman MgSO4 ile kurutulur ve yogunlastirilir. Kalinti, camsi bir kati vermek üzere saflastirilir. Kati EtOAc (5 mL) içinde karistirilir ve dietil eter (40 mL) içinde karistirilir ve benzil)0ksi)izoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion elde edilir (391 mg, %62 verim), HPLC: 3H, CHH, CH2), , 5.05 - 5.16 .120 3-{1-0KSO-4-[3-(4-TRIFLOROMETANSÜLFONIL-PIPERAZIN-l-ILMETI L)-BENZILOKSI]-1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION DCM (10 mL) içindeki mmol) çözeltisine l-(triflorometilsülfonil)piperazin (320 mg, 1.47 mmol) ve DIPEA (0.59 ml, 3.38 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim, 40°C'de 22 saat boyunca karistirilir. Karisim DCM (30 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Karisim ekstrakte edilir ve organik katman MgSO4 ile kurutulur ve yogunlastirilir. Kalinti, camsi bir kati vermek üzere saflastirilir.

Kati, EtOAc içinde (5 mL) ve dietil eter içinde (40 mL) beyaz bir kati halinde ol-2-il}-piperidin-2,6-dion vermek üzere karistirilir (257 mg, %39 verim); HPLC: Waters = , 7.25 - 7.35 .121 3-(-PIPERAZIN-1-ILMETIL]-BEN ZILOKSI}--PIPERIDIN-2,6-DION CH3CN (10 m1) içindeki mmol) çözeltisine (aslinda N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (0.738 ml, 4.47 mmol) oda sicakliginda eklenir. Bulanik karisim, DIPEA eklenir eklenmez berraklasir. Çözelti 15 dakika boyunca karistirilir ve daha sonra CH3CN'in uzaklastirilmasi için vakum altinda buharlastirilir. Ortaya çikan kalinti silika jel kolonda (MeOH/CH2C12) saflastirilarak beyaz bir kati halinde 5H, CHH, CH2, CHg), , 3.12 için Analiz yoluyla .09. .122 3-{4-[3-(-BENZILOKSI]-1-0 KSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION CH3CN (10 m1) içindeki N-etil-N-izopropilpropan-2-aniin (0.207 ml, 1.253 mmol) oda sicakliginda eklenir. Bulanik karisim 40 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilir ve daha sonra CH3CN'nin uzaklastirilmasi için vakum altinda buharlastirilir. Ortaya çikan kalinti silika jel kolonda (MeOH/CH2C12) saIlastirilarak beyaz bir kati halinde için Analiz yoluyla 7.91. .123 3-(4-((3-((4-(4-KLOROFENIL)PIPERIDIN-l-IL)METIL)BENZIL)OKSI)-1-O KSOIZOINDOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6-DION CHZCN (10 m1) içindeki N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (0.388 ;11, 3.38 mmol) eklenir. Çözelti oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimina su (10 mL) ve CH2C12 (15 mL) eklenir ve ekstrakte edilir. Organik katman yogunlastirilir ve CH2C12 ve MeOH ile elüe edilmis silika 3H, CHH, CHZ), , 2.79 -, 5.11 (dd, .124 4-((4-((-2-(2, 6-DIOKSOPIPERIDIN-3-IL)IZOINDOLIN-1,3-DION CH2C12 içindeki N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (0.212 g, 1.640 mmol) eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisima CH2C12 ve su eklenir ve ekstrakte edilir. Organik katman yogunlastirilir ve bir kati elde etmek üzere CH2C12 ve MeOH ile elüe edilmis silika jel kolon üzerinde saflastirilir. Kati, CHgCN'den (3 mL) yeniden kristalize edilerek sari renkli bir kati halinde dolin-1,3-dion elde edilir (90 mg, %32). Erime noktasi (Sirket içinde tespit edilmistir): 3H, CHH, CHZ), , 3.54 (s, 2H, .125 3-(4-((3-((4-( -1-OKSOIZOINDOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6-DION (50091 F CHZCN (10 ml) içindeki N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin ( eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisima su ve CHzClz eklenir, ekstrakte edilir ve MeOH ve CH2C12 ile elüe edilmis silika jel kolon üzerinde saflastirilarak beyaz bir kati halinde 3-(4-((3-((2,4-diflorofenil)piperidin-1-il)metil)benzil)0ksi)-1 -oksoizoindolin-Z-il)piperidin- H3PO4: , 189-207 .126 L}-PIPERIDIN-2,6-DION MeCN (15 mL) içindeki karistirilmis mm01)karisimina DIPEA ( eklenir. Ortaya çikan karisim 50°C'de 16 saat boyunca isitilir ve yaklasik 3 mL'ye yogunlastirilir ve &20 (40 mL) eklenir. Karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilir ve kati olusur. Kati CH3CN (17 mL) içinde geri akim altinda karistirilarak saIlastirilir ve beyaz bir kati olarak ziloksi]-l,3-dihidro-izoindol-2-il}-piperidin-2,6-dion elde edilir (580 mg, %46 verim). .127 2-(-4-(4-MORFOLIN-4-ILMETIL-BENZILO KSI)-IZOINDOL-1,3-DION ÇESMDO Adim 1: Dimetil 3-hidroksiftalatin ( içindeki bir çözeltisine, polistiren reçine üzerinde trifenil fosf'in (1.6 gm/mmol, 4.76 g, 7.61 mmol) eklenir. Reçinenin oda sicakliginda sismesi saglanir ve daha sonra reaksiyon karisimi, bir buz banyosunda OOC'ye sogutulur. Karistirilmis karisima, DIAD (1.48 mL, 7.61 mmol) damla damla eklenir. 10 dakika sonra, kati olarak bir seferde, (4-(morfolinometil)fenil)metanol (1.48 g, 7.14 ininol) eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 20 dakika boyunca karistirilir. Reçine filtrasyon ile uzaklastirilir ve MeOH ve DCM'nin ikiser kez dönüsümlü olarak kullanimi ile emmeli bir sinterli huni üzerinde yikanir. Birlesik süzüntü vakum altinda yogunlastirilarak, sari bir yag halinde ham ürünü verir (4 g). Yag EtOAc ( arasinda bölüstürülür. Organik katman ek 100 mL 0.25N HCl ile yikanir. Ürünü içeren sulu katman, bir döner buharlastirici üzerinde surup halinde yogunlastirilir (yaklasik 10 mL). Surup EtOAc ( ve lN NaOH ( ile yikanir. Birlestirilmis organik katmanlar tuzlu su ile yikanir, kurutulur (Na2804), vakum altinda yogunlastirilir ve gece boyunca 40°C'de vakum firininda kurutulur ve açik sari renkli bir yag halinde 3-(4-m0rf01in-4-ilmetil-benziloksi)-ftalik asit metil ester (2.6 g) elde edilir.

Ham ürün, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. g, 4.76 inmol) çözeltisine su ( eklenir. Oda sicakliginda karistirirken, KOtBU ( damla damla eklenir. Yaklasik 24 saat sonra su (1 mL) eklenir ve karisim 45°C'ye isitilir. Yaklasik 22 saat sonra karisim &20 ( ile seyreltilir ve bir sinterli huniden filtre edilir. Kati, sulu lN HCl (10 mL) ile asitlestirilir ve ortaya çikan karisim döner buharlastirici üzerinde kuruluga kadar yogunlastirilir (2.2 g) ve bu LCMS tarafindan 3-(4-morfolin-4-ilmetil-benziloksi)-I`talik asit l-metil ester ve 3-(4-morfolin-4-ilmetil-benziloksi)-ftalik asidin ~1:3 karisimi olarak tespit edilir. Karisim ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 3: 3-(4-rnorfolin-4-ilmetil-benziloksi)-ftalik asit l-metil ester ve piridin (30 mL) içindeki karisimina kati halde rasemik 3-aminopiperidin-2,6-dion hidroklorür (0.803 g, 4.88 mmol) eklenir. Bir balon joje üzerine bir geri akim yogunlastiricisi konur ve ortaya çikan karisim, yag banyosunda 118°C'de yaklasik 24 saat isitilir. Reaksiyon karisiminin oda sicakligina sogumasina izin verilir ve daha sonra vakum altinda piridinin büyük bölümünü uzaklastirmak için yogunlastirilir. Kalan koyu renkli kalinti EtOAc içinde (yaklasik bulamaç haline getirilir, gece boyunca oda sicakliginda karistirilir ve daha sonra orta sinterli hunide filtre edilir. Kati, bol miktarda EtOAc ile yikanir ve emme ile kurutulur. Kalan kati, EtOAc ( ve 0,5 N sulu, NaHCO3 ( içeren bir jojeye aktarilir. Karisim gece boyunca Siddetle karistirilir.

Fazlar ayrilir ve sulu katman ek EtOAc (~ ile ekstrakte edilir. Birlesik organik katmanlar tuzlu su ile yikanir ve daha sonra Na2804 ve renk giderici kömür ile muamele edilir. Bulamaç karistirilir ve daha sonra bir Supercell yatagi üzerinde filtre edilir. Berrak süzüntü, vakum altinda yogunlastirilir ve ortaya çikan beyaz köpük asgari MeCN (~3 mL) içinde çözülür. Çözeltiye küçük porsiyonlar halinde &20 eklenir (toplamda yaklasik 25 mL), beyaz bir çökelti olusur. Bulamaç, tüm kati topaklari, iyi dagitilmis bir süspansiyon olusturmak üzere sonike edilir. Bulamaç daha sonra filtre edilir ve kek bir kaç küçük of EtzO (~50 mL, toplam) porsiyonu ile yikanir. Kek emme ile kurutulur ve ayrica, bir vakum firininda 55°C'de beyaz bir kati halinde üzere kurutulur (950 mg, %55 verim, adim 1-3'ün üzerinden). HPLC: Waters Symmetry Cig, .128 3-[-1,3-DIHIDRO-IZOINDO L-2-IL]1-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Metil -amino-5-okso-4-(1-okso-4-(4-(fenoksimetil)benziloksi)izoindolin-2-il)pentan0at hazirlanmasi Asetonitril içindeki metil oda sicakligina sogutulur, yogunlastirilir ve CHZCIZ ve MeOH ile elüe edilmis silika jel kolonda saflastirilir ve beyaz bir kati olarak metil edilir (0,8 g, %47). hazirlanmasi THF içindeki Metil Karisim bu sicaklikta 1 saat karistirilir ve daha sonra su ve CHZCIZ eklenir. Ekstraksiyon sonrasinda organik katman yogunlastirilarak beyaz bir kati olarak .129 tert-BÜTIL -((2-(MET IL)IZOINDOLIN-2-KARBOKSILAT geoégj& Adim 1: THF (80 mL) içindeki N-BOC-propargilaminin (10.8 g, 69.6 inmol) karistirilmis çözeltisine sodyum hidrit (%60, 3.6 g, 90.5 mmol) eklenir. Ortaya çikan süspansiyon oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilir ve bir propargil bromür/toluen çözeltisi (%80, 16.6 g, 111.3 mmol) çözeltisi damla damla eklenir (hafifçe ekzoterrnikl).

Karisim oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi yogunlastirilir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatografi ile saflastirilir (SiOz, EtOAc: Heksan elde edilir. 'H Adim 2: Mutlak etanol ( içindeki N-BOC-diprop-2-iiiil-amin (7.0 g, 36.2 mmol) karistirilmis çözeltisine, propargil alkol (7.3 g, 144.9 mmol) damla damla eklenir.

Tris(trifenilfostin)r0dyum diklorür (1.0 g) tek porsiyon halinde eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti -hidroksimetil-l,3-dihidro-izoindol-2-karb0ksilik asit tert-bütil ester (5.2 g, %57 verim) 2H), 720-727 (m, 3H).

Adim 3: Diizopropil azodikarboksilat ( içinde trifenilfosfin-polimer bagli (4.3 g, 5.3 mmol) süspansiyonuna 3-6°C'de eklenir.

Karisim 3°C`de 10 dakika karistirdiktan sonra metil -hidroksimetil- içindeki çözeltisi 3-6°C'de eklenir. 5 dakika boyunca 3°C`de karistirildiktan sonra, karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, CH2C12 (30 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti CHZCIZ (80 mL) içinde çözülür ve doymus NaHCO3 (25 mL), su ( ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatografî ile (SiOz, CH3OH:CH2C12 : 3:97) tert-bütil -((2-(1-amino-S-metoksi-l,5-di0ksopeiitaii-2-il)-1-oksoizoindolin-4-iloksi)meti1)izoindoli Adim 4: Bir potasyum t-bütoksit/THF (IM, karisimi 5°C'de yavasça karistirilmis THF (20 mL) içinde tert-bütil -((2-(1-amino-5-metoksi-1,5-dioksopentan-2-il)-1-oksoizoindolin-4-iloksi)metil)izoindoli n-2-karboksilat (1.3 g, 2.4 mmol) çözeltisine eklenir. Reaksiyon karisimi 5°C'de 30 dakika boyunca karistirilir ve doymus NH4C1 (5 mL) ile doyurulur. Karisim CH2C12 (50 mL) ve su (15 inL) ile seyreltilir ve sulu katman CH2C12 (30 mL) ile ekstrakte edilir. Birlestirilmis CH ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram (SiOz, CH3OH: CH2C12 3: 97) ile saIlastirilarak tert-bütil .130 3-(4-(BENZO[B]TIYOFEN-3-ILMETOKSI)-1-OKSOIZOINDOLIN-Z-IL)-PI PERIDIN-2,6-DION Adim `1: Diizopropil azodikarboksilat ( içindeki karistirilmis metil 5-amin0-4-(4-hidroksi-l-oksoizoindolin-Z-il)-5-oksopentanoat bagli (18 g, 5 .5 mmol) karistirilmis süspansiyonuna 5-8°C'de eklenir. Ekleme sonrasinda, karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, CH2C12 (30 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti kromatografi ile (8102, CH30HzCH2C12 = 3:97) metil Adim 2: Bir potasyum t-bütoksit/THF (lM, çözeltisi, yavasça THF (30 mL) içindeki metil g, 2.3 inmol) karistirilmis çözeltisine 5°C'de eklenir. Reaksiyon karisimi 10 dakika boyunca °C'de karistirilir daha sonra 2 saat boyunca oda sicakligina isitilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur ve IN HC] ile doyurulur (10 mL). Karisim CH2C12 (50 mL) ve su (10 mL) ile seyreltilir ve sulu katman CH2C12 (30 mL) ile ekstrakte edilir. Birlestirilmis CHzClz çözeltisi su ( ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilarak (SiOz, CH3OH: CH2C12 3: 97) .131 3-[4-(-1-OKSO-l,3-DIHIDRO Adim 1: Polimer bagli trifenilfosfîn (1_,6 g, 2.06 mmol, 1.25 mmol/g) karistirilmis 4-karbamoil-4-(4-hidroksi-1-okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-i1)-bütirik asit metil ester THF (10 mL) içindeki çözeltisine 0°C'de eklenir. Reaksiyon karisimi 10 dakika boyunca O°C'de karistirilir ve sonra DlAD (412 ml, 2.06 mmol) eklenir. On dakika sonra, sicakliginda 7,5 saat boyunca karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati diklorometan (7 x 20 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti, ISCO kromatografisi ile bir yag halinde 4-karbam0il-4-[4-(2,3-dihidro-benzofuran-Z-ilmetoksi)- l -okso, 1 ,3-dihidro-izoindol-2-il] -b ütirik asit metil ester vermek üzere saflastirilir (380 mg, %87 verim). LCMS MH = 425.

Adim 2: KOtBu (100,5 mg, 0.89 mmol) karistirilmis ütirik asit metil esterin (380 mg, 0.89 mmol) in tetrahidrofuran (18 mL) içindeki çözeltisine 0°C'de eklenir. Karisim OOC'de 0,5 saat boyunca karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Soguk reaksiyon karisimina HCl (sulu, 0.1N, 10 mL) eklenir ve bunu diklorometan (25 mL) ve tuzlu su (10 mL) eklenmesi izler. Karisim ekstrakte edilir ve organik katman MgSO4 ile kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilir. Kalinti, ISCO kromatogram ile saflastirilarak, beyaz bir kati halinde 3-[4-(2,3-dihidro-benzofuran-Z-ilmetoksi)-1 -okso-l ,3-dihidro-izoindol-Z-il] -piperidin-2,6- 6 22.39, .132 3-(4-(IMIDAZOI-l-OKSOIZOINDOIIN-2-I1 )PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Diizopropil azodikarboksilat ( trifeiiilfosfiii-polimer bagli (1.8 g, 5.5 mmol) karistirilmis süspansiyonuna 5-8°C'de eklenir.

Ekleme sonrasinda, karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, metilen klorür (30 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti kromatografi ile (ainin kolonu C H3 OH: CH2C12 3: 97) metil 6.0 Hz, IH).

Adim 2: Potasyum t-bütoksit/THF (IM, karistirilmis metil n (04 g, içindeki çözeltisine eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur ve su ile doyurulur (30 mL). Karisim metilen klorür (40 mL) ile karistirilir ve sulu katman EtOAC ile ekstrakte edilir (3 x 40 mL). Birlesik organik çözelti su (40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve yogunlastirilir. Çözücü alinir ve kalinti su (20 mL) ile karistirilir.

Karisim filtre edilir ve kati metilen klorür (15 mL) ile yeniden bulamaç haline getirilerek beyaz bir kati halinde 4.60; N, 14.20. .133 3-(4-(IMIDAZOI-1-OKSOIZOINDOLIN-Z-I L)PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Diizopropil azodikarboksilat ( içindeki karistirilmis metil 5-amino-4-(4-hidroksi-l-okso-izoindolin-2-il)-5-oksopentanoat trifenilfosfin-polimer bagli (2.1 g, 6.2 mmol) karistirilmis süspansiyonuna 5-8°C'de eklenir.

Ekleme sonrasinda, karisim 5°C'de 5 dakika karistirilir ve daha sonra gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, CH2C12 (30 mL) ile yikanir.

Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti kromatograf'i ile (SiOz, CH3OHzCH2C12 = 3:97) metil (0.8 g, %65) vermek üzere saflastirilir.

Adim 2: Bir potasyum t-bütoksit/THF (IM, çözeltisi, yavasça THF (50 mL) içindeki metil -amino-4-(4-(imidazo[l ,2-a]piridin-2-ilmet0ksi)- l -oksoizoindolin-Z-il)-5-oksopentanoati n (0.8 g, 2.0 mmol) karistirilmis çözeltisine 5°C'de eklenir. Reaksiyon karisimi 10 dakika boyunca 5°C'de karistirilir daha sonra 2 saat boyunca oda sicakligina isitilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur ve su ile doyurulur (30 mL). Karisim CH2C12 (, ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilarak (8102, CH3OH: CH2C12 3: 97) 3-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilinetoksi)-1-oksoizoindolin-2-il)-piperidin-2,6-dion elde 22.35, N, 14.32. .134 3-(4-(BENZO[B]TIYOFEN-S-ILMETOKSI)-1-OKSOIZOINDOLIN-Z-IL)-PI PERIDIN-2,6-DION s @3430 Adim 1: Diizopropil azodikarboksilat (1.] g, içindeki karistirilmis inetil 5-amino-4-(4-hidr0ksi-1-oksoizoindolin-2-il`)-5-oksopentanoat bagli (1.8 g, 5.5 mmol) karistirilmis çözeltisine 5-8°C'de eklenir. Ekleme sonrasinda, karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, CH2C12 (30 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti kromatografi ile (SiOz, CH3OH: CH2C12 = 3: 97) metil -amino-4-(4-(benzo[b]tiyofeii-S-ilmetoksi)-1-Oksoizoindolin-Z-il)-5-oksopentan0at (0,8 g, Adim 2: Bir potasyum t-bütoksit/THF ( lM, çözeltisi, yavasça THF (30 mL) içindeki metil -amino-4-(4-(benzo[b]tiyofen-S-ilmetoksi)- 1 -oksoizoindolin-Z-il)-5-oksopentanoatin (1.0 g, 23 mmol) karistirilmis çözeltisine 5°C'de eklenir. Reaksiyon karisimi 10 dakika boyunca °C'de karistirilir daha sonra 2 saat boyunca oda sicakligina isitilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur ve IN HC] ile doyurulur (10 mL). Karisim CHZClz (50 mL) ve su çözeltisi su (2 x 40 mL) ve tuzlu su (40 mL), ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilarak (SiOz, CH3OH: @-1sz 3: 97) 8 22.33, 4.07; N, 6.76; S, 7.87. .135 3-(1-OKSO-4-(KUINOLIN-6-ILMETOKSI)-IZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN- 2,6-DION Adim 1: DIBAL/Toluen (IM, 16 mL, 16 mmol) yavasça THF (30 mL) içindeki metil kuinoliii-6-karboksilat (1.0 g, 5.3 mmol) çözeltisine -60°C'de eklenir. Reaksiyon karisimi -20°C'de 1,5 saat boyunca karistirilir ve dikkatlice su (15 mL) ile doyurulur. Karisim yogunlastirilir ve kalinti EtOAc (80 mL) ve doymus NaHCO3 (20 mL) ile karistirilir.

Karisim filtre edilir ve sulu katman EtOAc ( ile ekstrakte edilir. Birlesik EtOAc çözeltisi su (30 mL) ve tuzlu su (30 mL) ile yikanir ve kurutulur (MgSO4). Çözücü alinir ve kalinti kromatogram ile saflastirilir (Si02, EtOAc: CH2C12 1: 1) ve kuinolin-ö-il-metanol (, 5.42 (t, J = Adim 2: Diizopropil azodikarboksilat ( içinde trifenilfosfin-polimer bagli (3 g, 3.8 mmol) süspansiyonuna 3-6°C'de eklenir. 3°C'de l 0 dakika karistirdiktan sonra metil kuinolin-6-metanolün ( içindeki karisimina 3-7°C'de eklenir.

Ortaya çikan karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, CH2C12 (30 mL) ile yikanir. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatografi ile vermek üzere saflastirilir.

Adim 3: KO-t-Bu/THF (IM, yavasça karistirilmis metil mmol) çözeltisine 5°C`de eklenir. Reaksiyon karisimi 5°C`de 30 dakika boyunca karistirilir ve doymus NH4Cl (5 mL) ile doyurulur. Karisim CH2C12 (50 mL) ve doymus NaHCO; (15 mL) ile karistirilir. Sulu katman CHZCIZ (30 mL) ile ekstrakte edilir ve birlesik CH2C12 çözeltisi su (20 mL) ve tuzlu su (30 mL), ile yikanir ve kurutulur (MgSO4). Çözücü uzaklastirilir ve kalinti CHZCIZ (3 mL) ve eter (3 mL) ile karistirilir. Kati toplanir ve .136 3-(4-(NAFTALEN-2-ILMETOKSI)-l-OKSOIZOINDOLIN-Z-IL)-PIPERIDIN -2,6-DION Adim 1: Diizopropil azodikarboksilat (0.8 g, 4.1 mmol) yavasça karistirilmis THF (40 mL) içinde trifenilfosfin-polimer bagli (3.0 g, 4.5 mmol) süspansiyonuna 3-5°C'de eklenir. 3°C'de 10 dakika karistirdiktan sonra metil 2-nafta1en-metan01 ( içindeki karisimina 3-6°C'de eklenir. Ekleme sonrasinda karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, CH2C12 (30 mL) ile yikanir.

Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti kromatografi ile (SiOz, CH3OH2CH2C12 : 3:97) nietil vermek üzere saflastirilir.

Adim 2: Bir potasyum t-bütoksit/THF (lM, çözeltisi, yavasça THF (20 mL) içindeki metil mmol) karistirilmis çözeltisine SOC'de eklenir. Ortaya çikan çözelti 30 dakika boyunca °C'de karistirilir ve doymus NH4Cl (5 mL) ile doyurulur. Karisim CH2C12 (40 mL) ve su çözeltisi su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL), ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilarak (SiOz, CH3OH: CHZCIZ 3: 97) elde edilir; e.ii.: , 8 22.34, .137 3-(4-((-1-OKSOIZOINDOLIN-Z-I L)-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Diizopropil azodikarboksilat ( içinde trifenilfosfin-polimer bagli (3.5 g, 4.4 mmol) süspansiyonuna 3-6°C'de eklenir. 3°C'de 10 dakika karistirdiktan sonra metil -hidroksimeti1indanin ( içindeki karisimina 3-7°C'de eklenir.

Ortaya çikan karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre içinde çözülür ve doymus NaHCO; (30 mL), su ( ile yikanir ve Adim 2: Bir potasyum t-bütoksit/THF (1M, çözeltisi, yavasça THF (20 mL) içindeki metil (0.6 g, 1.5 mmol) karistirilmis çözeltisine 5°C'de eklenir. Karisim 30 dakika boyunca 5°C'de ile seyreltilir ve sulu katman CH2C12 (30 mL) ile ekstrakte edilir. Birlestirilmis CHZCIZ çözeltisi su (20 mL), tuzlu su (20 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü giderilir ve kati kalinti aseton (10 mL) karistirilarak .138 3-(4-(BENZO[D]OKSAZOL-3-ILMETOKSI)-l-OKSOIZOINDOLIN-2-IL)-P IPERIDIN-2,6-DION . @8200 peroksit (50 mg, 0.21 mmol) karisimi gece boyunca geri akim altinda CC14 (50 mL) içinde isitilir. Karisim oda sicakligina sogutulur ve ortaya çikan çökelti filtrasyon ile alinir.

Süzüntü azaltilmis basinç altinda yogunlastirilir ve kalinti ISCO ile saflastirilarak (40 g kolon, EtOAc/heksanlar, gradyan %O'dan %20'ye 40 dakikada) -(br: 4.88 (3, Adim 2: DMF (5 mL) içindeki potasyum karbonat (189 mg, 1.37 mmol) çözeltisine -(br0m0metil)benzo[d]oksazol (261 mg, l .23 mmol) ve metil eklenir. Karisim oda sicakliginda hafta sonu boyunca karistirilir. Ek -(bromometil)benzo[d]oksazol (87 mg, 0.41 mmol) eklenir ve karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon su (40 mL) ile 0°C`de doyurulur, ürün etil asetat (3 x 30 mL) ile ekstrakte edilir ve birlesik organik katmanlar su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Çözücü vakum altinda buharlastirilir ve ürün ISCO ile saflastirilir (40 g kolon, MeOH/CHZCIZ gradyan %O'dan %5'e 40 dakikada) metil Adim 3: THF içindeki metil olusan karisim oda sicakligina isitilir ve gece boyunca karistirilir. Ek potasyum tert-bütoksit (48 mg, 0.43 mmol) eklenir ve karisim oda sicakliginda 3 saat karistirilir. Reaksiyon 0°C`de asetik asit (1 mL) ile doyurulur, çözücü kuruluga kadar buharlastirilir, kalinti asetonitril (5 mL) içine alinir, su (10 mL) damla damla eklenir ve daha sonra pH degerinin 7'ye ayarlanmasi için doymus sodyum bikarbonat eklenir. Karisim gece boyunca karistirilir, ortaya çikan kati filtre edilir ve asetonitril ile yeniden bulamaç haline getirilir (3 mL) ve beyaz bir kati halinde (, 2.35 - , 4.22 - 4.54 (m, 2H, .58. .139 3-(4-(IZOINDOLIN-5-IL)METOKSI)-PIPERIDI N-2,6-DION HIDROKLORÜR (20 mL) içindeki tert-bütil -((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-l -oksoizoindolin-4-i1oksi_)inetil)izoindolin-2-karboksilat (0.6g, 1.3 mmol) HCl/eter (2M, ile islem görür ve oda sicakliginda 8 saat boyunca karistirilir. Eter (10 mL) eklenir ve kati toplanir. Kati CH2C12 (15 mL) ile 3-(4-(izoindolin-5-i1)metoksi)-l-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidroklorür (0.5 g, .140 3-(4-((1H-BENZO[D]IMIDAZOL-2-IL)METOKSI)-l-OKSOIZOINDOLIN-Z- IL)PIPERIDIN-2,6-DION HIDROJEN KLORÜR QLÇINGO Adim 1: 2-(klorometil)-lH-benzo[d]imidazolün (1 g, 6.00 mmol) karistirilmis DMF sicakliginda eklenir. Yaklasik 10 dakika sonra, katalitik miktarlarda DMAP (0.05 g, 0.409 mmol) reaksiyon karisimina eklenir. Ortaya çikan çözelti oda sicakliginda ilave 5 dakika daha karistirilir (LCMS reaksiyonun tamamlanmis oldugunu belirtti) ve karisim gece boyunca 4°C”de inkübe edilir. Reaksiyon karisimi EtOAc (~ ile seyreltilen bir yaga vakum altinda yogunlastirilir, ayirici bir huniye aktarilir ve sulu 1 M KH2P04 (pH ~5, ve vakum altinda yogunlastirilir. Kalan, kehribar rengi yag (1.6 g, %97 verim) olarak tert-bütil 2-(klorometil)-1H-berizo[d]imidazol-l-karboksilat vermek üzere bir vakumlu firinda kurutulur. Yag ek satlastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir. lH NMR (DMSO-dö) sinyali (CH2C1) gözlenmez; HMQC yoluyla teyit edilir; LCMS MH : 267, 269 (temel olarak bakiniz, -Boc fragmantasyonu) Adim 2: teit-Bütil 5-amin0-2-(4-hidr0ksi-l-oksoizoindolin-Z-il)-5-0ksopentanoat ( içinde oda sicakliginda süspanse edilir. Oda sicakliginda karistirilmis karisima, tert-bütil 2-(klor0meti1)-1H-benzo[d]imidazol-l-karboksilatin ( içindeki çözeltisi olarak eklenir. Ortaya çikan süspansiyon oda sicakliginda yaklasik 15 saat süreyle karistirilir. Ham reaksiyon karisimi EtOAc ( arasinda bölünür. Organik tabaka tuzlu su (50 mL) ile yikandi, kurutulur (NaZSO4) ve vakum altinda yogunlastirilir. Yagli kalan diklorometan (~10 mL) ile seyreltilir, kurumaya kadar yogunlastirilir (diklorometandan 2x) ve ortaya çikan yag, ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilan, bronz renkli bir yag olarak tert-bütil beiizo[d]imidazol-l -karboksilat (1 g) vermek üzere birkaç saat süreyle 40°C,deki vakumlu firina konulur. LCMS MH (-Boc) : 465.

Adim 3: tert-Bütil benzo[d]imidazol-l -karboksilat ( içerisinde çözülür.

Oda sicakliginda karistirilmis çözeltiye, siringa yoluyla hizli damla damla KOtBu (2 ml, 20 mmol, THF içinde 1.0 M) eklenir ve LCMS yoluyla reaksiyonun ilerlemesi yakindan takip edilir. Yaklasik 50 dakika sonra, ilave KOtBu (1 mL, 1 mmol) eklenir ve karisimin karistirilmasina oda sicakliginda yaklasik 15 dakika devam edilir. Reaksiyon karisimi gece boyunca -20°C”de saklanir. Ertesi sabah, ilave KOtBu ( eklenir, ardindan 3 saat süreyle bir baska KOtBu ( islemi yapilir. Yaklasik 80 dakika sonra, reaksiyon karisimi 2N HC17nin EtzO (50 mL) içindeki çözeltisine aktarilir. Ortaya çikan soluk sari bulamaç oda sicakliginda karistirilir. Yaklasik 1 saat sonra, bulamaç süzülür ve kati ilave EtZO ile yikanir ve ardindan filtre hunisinde emisle kurutulur. Firin kurutmasi bronz renkli bir kati olarak ~1 g ham ürün vermektedir. Kati, DMF/su (10 mL/ 3 mL) içerisinde çözülür, sonike edilir ve ardindan süzülür. Süzüntü C-18 hazirlik amaçli HPLC kolonuna enjeksiyon yoluyla saflastirilir. Ürün bir asetonitril/su gradyenti (her iki hareketli fazda %0.1 formik asit, 12 dakika boyunca %5 ila %30 MeCN) ile elde edilir ve fraksiyonlar kütle tetikleyicisi yoluyla toplanir. Istenilen fraksiyonlar birlestirilir ve lN HCl/asetonitril (~1: 1, 40 mL) içerisinde tekrar çözülen, bir kati kalan vermek üzere vakum altinda yogunlastirilir. Karisim vakum altinda yogunlastirilir ve kati bir sintilasyon flakonuna aktarilir. Süspansiyon dondurulur ve beyazimtirak kati (145 mg) vermek üzere liyofilize edilir. Bu kati su (5 mL) içerisinde bulamaç yapilir ve karisim birkaç saat süreyle karistirilarak sonrasinda süzülür. Kati emisle kurutulur ve ardindan beyaz bir kati olarak (90 mg, %15 verim) 3-(4-((1H-benzo[d]imidazol-Z-il)metoksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-di0n hidroklorür vermek üzere vakumlu firinda gece boyunca saklanir. HPLC: Waters Symmetry .141 3-(4-(BENZO[D]TIYAZOL-Z-ILMETOKSI)-PIP ERIDIN-2,6-DION Adim 1: Diizopropil azodikarboksilat (1.3 g, 6.2 mmol) metil mmol) maddelerin THF (80 mL) içindeki 5-8°C°deki karistirilmis süspansiyonuna eklenir.

Ekleme sonrasinda, karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi süzülür ve kati metilen klorür (20 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalan metil -amin0-4-(4-benzo[d]itiyazol-2-i]metoksi)-l-oksoizoindolin-2-il)-5-oksopentanoat (0.6 g, Adim 2: Potasyum t-bütoksit (0.2 g, 1.4 mmol) metil 5-amin0-4-(4-benzo[d] mL) içindeki 5°C`deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Karisim 10 dakika süreyle 5°C`de karistirilir, ardindan 2 saat süreyle oda sicakligina isitilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur ve 4N HC] (3 mL) ile asitlestirilir. Karisim CH2C12 (80 mL) ile seyreltilir ve su (20 mL), tuzlu su (20 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü giderilir ve kalan 0.4 g kati vermek üzere CH2C12 (10 mL) ile karistirilir. Kati, verim) vermek üzere sicak metanol (15 mL) ile tekrar bulamaç yapilir; e.n.: 253-255°C; 'H .142 3-(4-(BENZOFURAN-5-ILMETOKSI)-PIPERID Adim 1: 1-benzofuran-S-karboksilik asit (1.0 g, 6.2 mmol) ve trimetil boratin (5 mL) THF (20 mL) içindeki çözeltisi 10 dakika süreyle karistirilir. BH3(CH3)ZS/THF (2M, damla damla eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi metanol (5 mL) ile islatilir ve yogunlastirilir. Kalan metilen klorür (75 mL) içerisinde çözülür ve su (25 mL) ve tuzlu su (25 mL) ile yikanir ve kurutulur.

Benzofuran-S-metan01(2.6 g, %95) vermek üzere çözücü giderilir.

Adim 2: Diizopropil azodikarboksilat (1.4 g, 6.8 mmol), metil benzofuran-S-metanol (0.8 g, 5.1 ininol) ve trifeiiilfosfin-polimer baglinin (2.3 g, 68 mmol) THF (80 mL) içindeki 3-6°C`deki karistirilmis süspansiyonuna eklenir. Seyreltme sonrasinda, reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi süzü1ür ve metilen klorür (20 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalan, Adim 3: Potasyum t-bütoksit (0.3 g, 2.1 mmol), metil mmol) THF (40 mL) içindeki 5°C”deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Reaksiyon karisimi °C1de 10 dakika süreyle karistirilir, ardindan oda sicakligina 2 saat süreyle isitilir.

Reaksiyon karisimi bir buz banyosu içerisinde sogutulur ve 4N HCl (3 mL) ile asitlestirilir.

Karisim metilen klorür (80 mL) ile seyreltilir ve su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü giderilir ve kalan beyaz bir kati olarak = 8 22.32, 31.16, 4.57; N, 6.97. .143 3-(1-OKSO-4-(KINOLIN-2-ILMETOKSI)IZOINDOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2, 6-DION çözeltisi kuru buz/aseton banyosu içinde -60°C'ye sogutulur. LiBH4/THF (2M, 3.8 mL, 7.6 mmol) damla damla -60°C,de eklenir. Reaksiyon karisimi 1 saat süreyle -60°C°de karistirilir, ardindan su (10 mL) ile islatiliri. Karisim yogunlastirilir ve kalan EtOAc (60 mL) içerisinde çözülür. EtOAc çözeltisi tuzlu su (35 mL) ile yikanir ve kurutulur.

Kinolin-Z-ilmetanol (0.9 g, %89) vermek üzere çözücü giderilir.

Adim 2: Diizopropil azodikarboksilat (1.4 g, 6.8 mmol) metil kinolin-2-ilmetanol(0.9 g, 5.7 mmol) ve trifenilfosfiii-polimer baglinin (2.3 g, 6.8 mmol) THF (80 mL) içindeki 5-8°C,deki karistirilmis süspansiyonuna eklenir. Ekleine sonrasinda, karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi süzülür ve kati metilen klorür (25 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalan, metil verim) vermek üzere kromatografi (SiOz, CH3OH: CH2C12 3: 97) yoluyla saflastirilir. iH Adim 3: Potasyum t-bütoksit (0.2 g, 1 .6 mmol) metil mmol) THF (50 mL) içindeki 5°C°deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Reaksiyon karisiini dakika süreyle 5°C°de karistirilir, ardindan 2 saat süreyle oda sicakligina isitilir.

Reaksiyon karisimi bir buz banyosu içerisinde sogutulur ve 4N HCl (3 mL) ile asitlestirilir.

Karisim metilen klorür (80 mL) ile seyreltilir ve doymus NaHC03 (25 mL) ile yikanir.

Organik tabaka su (40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü giderilir ve kalan, beyaz bir kati olarak üzere CHzClz (20 mL) ile bulamaç yapilir; e.n.: 8 .144 3-(1-OKSO-4-(KINOLIN-3-ILMETOKSI)IZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2, 6-DION Adim 1: 3-kinolinkarboksaldehitin (1.2 g, 7.6 mmol) reaktif alkol (60 mL) içindeki çözeltisi kuru buz/aseton banyosu içerisinde -40°C” ye sogutulur. LiBH4/THF (2 M, 4.6 mL, 9.2 mmol) damla damla -40 ila -60°C”de eklenir. Reaksiyon karisimi -60°C,de 1 saat süreyle karistirilir, ardindan su (10 mL) ile islatilir. Karisim yogunlastirilir ve kalan EtOAc (90 mL) içerisinde çözülür. EtOAc çözeltisi doymus NaHCO; (30 mL) ve tuzlu su (30 mL) ile yikanir ve kurutulur. Kinoliii-3-ilmetanol (1.2 g, %100) üzere çözücü giderilir.

Adim 2: Diizopropil azodikarboksilat (1.6 g, 7.7 mmol) metil kinolin-3-ilmetanol (1.2 g, 7.9 mmol) ve trifenilfosfin-polimer baglinin (2.6 g, 7.7 ininol) THF (80 mL) içindeki 5-8°C,deki karistirilmis süspansiyonuna eklenir. Ekleme sonrasinda, karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi süzülür ve kati metilen klorür (25 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalan, metil vermek üzere kromatografi (SiOz, CH3OH: CH2C12 3: 97) yoluyla saflastirilir.

Adim 3: Potasyum t-bütoksit (0.3 g, 2.4 mmol) metil mmol) THF (50 mL) içindeki 5°C5deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Reaksiyon karisimi °C”de 10 dakika süreyle karistirilir ve ardindan 2 saat süreyle oda sicakligina isitilir.

Reaksiyon karisimi bir buz banyosu içerisinde sogutulur ve 4N HCl (4 mL) ile asitlestirilir.

Karisim metilen klorür (80 mL) ile seyreltilir ve doymus NaHCO3 (30 mL) ve su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü giderilir ve kati, beyaz bir kati olarak üzere sicak metanol (10 mL) ile bulamaç yapilir; en.: 8 .145 3-[4-(KROMAN-3-ILMETOKSI)-1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL]- PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Polimer bagli trifenilfosfin (1.6 g, 2.04 mmol, 1.25 mmol/g) mg, içerisindeki 0°C3deki karistirilinis çözeltisine eklenir. Ortaya çikan karisim 10 dakika süreyle 0°C,de karistirilir, ardindan DIAD (412 mg, 2.04 mmol) eklenir. On dakika sonra, kroman-3-il-metanol (336 mg, 2.04 mmol) karisima eklenir.

Reaksiyon 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon karisimi süzülür ve kati, diklorometan (5 x 20 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalan, sari cam benzeri kati olarak 4-karbamoil -4-[4-(kroman-3-ilmetoksi)-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-Z-il]-bütirik asit metil ester (400 mg, %90 verim) vermek üzere ISCO kromatografisi yoluyla saIlastirilir: LCMS MH = 439.

Adim 2; KOtBu (102.4 mg, 0.91 mmol) esterin (400 mg, 0.91 mmol) tetrahidrofuran (20 mL) içerisindeki OOC'deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Karisim 5 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir, ardindan HCl (sulu ekstrakte edilir. Organik tabakalar MgSO4 yoluyla kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilir. Kalan, beyaz bir kati olarak .146 3-[4-(4-BENZOTRIAZOL-1-ILMETIL-BENZILOKSI)-l-OKSO-1,3-DIHIDR Adim 1: Metil gece boyunca karistirilir ve ardindan beyaz köpüklü kati olarak ham metil -oksopentanoat (130 g) vermek üzere yogunlastirilir. Bu ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir.

Adim 2: Metil -oksopentanoatin ( içerisindeki bir buz banyosu içindeki eklenir. Karisim 15 dakika süreyle karistirilir ve 1 N HCl (~3 ml) ile asitlestirilir ve ardindan doymus sodyum bikarbonat (6 m1 pH = 7,ye kadar) yoluyla nötralize edilir. Karisim etil asetat (20 m1) ile karistirilir ve ardindan beyaz bir kati verinek üzere süzülür. Beyaz bir toz 1.89 - .147 3-(4-(2-KLOROBENZILOKSI)-1-OKSOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6- min01,) ve CSZCO3”ün ( içerisindeki bulamacina, 1-klor içindeki çözeltisi eklenir.

Reaksiyon karisimi oda sicakliginda karistirilir ve ilerleme LCMS yoluyla izlenir. 2 saat sonra, N,N-diizopropiletilamin ( eklenir ve karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. 14 saat sonra, karisim bir yag banyosu içerisinde 80°C°ye isitilir ve 8 saat süreyle karistirilir. Ham reaksiyon karisimi bir buz banyosu içerisinde sogutulur ve ardindan küçük kisimlar halinde sogutulmus 0.5N sulu HCl çözeltisine (40 mL) aktarilir.

Olusan beyaz bir kati filtrasyon yoluyla toplanir, filtre hunisinde ilave su ile yikanir ve 220 mg ham ürün vermek üzere vakumlu firinda kurutulur. Kati, minimal DMF içerisinde çözülür ve C-18 hazirlik amaçli (prep) HPLC kolonunda enjeksiyon yoluyla satlastirilir. Ürün bir asetonitril/su gradyenti (her iki hareketli fazda %0.1 formik asit, 20 dakika boyunca Istenilen fraksiyonlar birlestirilir ve bir kati olarak vermek üzere vakum altinda yogunlastirilir. HPLC: Waters Syrnmetry C18, 5 mm, 3.9 x 150 .148 3-(PIPERI içindeki çözeltisi 0°C3ye sogutulur. Polimer bagli trifenil fosfîn (3 mmol/g yükleme, 1.2 g, 3.7 mmol) ardindan DIAD (0.76 gm 3.7 mmol) eklenir. Bir saat sonra, sogutma banyosu giderilir ve karisim 20 saat süreyle azot altinda karistirilir. Karisim süzülür ve filtre etil asetat (50 mL) ile yikanir. Süzüntü ilave etil asetat (50 mL) ile seyreltilir ve tuzlu su (3 x ile yikanir ve buharlastirilir. Kalan, %5 metanolde ürün elde ederek, metilen klorür-inetanol gradyentinde kromatografiye tabi tutulur. Bir yapistirici olarak ham metil (>100%)) elde edilir.

Adim 2: Adim l”de elde edilen ham materyal THF (25 mL) içerisinde çözülür ve 0°C3ye sogutulur. Ardindan, potasyum tert-bütoksit (0.19 g, 1.7 mmol) eklenir ve karisim 3 saat süreyle azot altinda karistirilir. Karisim 5 damla asetik asit eklenerek asitlestirilir.

Ortaya çikan karisim etil asetat (75 mL) ile seyreltilir ve doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi (75 mL) ile yikanir ve vakum altinda buharlastirilir. Kalan, %5 metanolde ürün vererek, metilen klorür-metanol gradyentinde kromatografiye tabi tutulur. Uygun fraksiyonlarin buharlastirilmasindan sonra, kalan 1 saat süreyle eter (15 mL) içerisinde bulamaç yapilir, süzülür ve iki adim boyunca 0.53 g, %68 verimde beyaz bir kati olarak ürün saglayarak, vakum altinda kurutulur; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3.9 X 150 mm, 5 pm, .71. .149 3-[4-(-1-OKSO-1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-I L]-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: 3-(4-hidroksi-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dionun (0.5g, içerisindeki çözeltisine trifenil fosfin (polimer destekli 2.2 mmol/g, 1.64 g, 3.74 mmol) eklenir. Karisim 15 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilir.

Diizopropil azodikarboksilat ( 0°C'de eklenir ve karisim 30 dakika karisimin oda sicakligina isinmasina izin verilir ve oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi süzülür ve süzüntü yogunlastirilir. Ortaya çikan yag 4-karbamoil-4-[4-(2,5-dikloro-benziloksi)- 1 -okso- 1 ,3 -dihidro-izoindol-2-il] -bütirik asit metil ester (0.7 g, %92) vermek üzere metilen klorür ve metanol (gradyent, ürün %6 metanolde gelir) elde ederek silika jel kolonda saIlastirilir. 4-karbam0il-4-[4-(2,5-dikloro-benziloksi)- 1 -okso- 1 ,3 -dihidro-izoindol-Z-il] -bütirik asit metil esterin ( çözeltisine potasyum tert-bütoksit (0.17 g, 1.7 mmol) 0°Clde eklenir. Karisim 10 dakika süreyle 0°C”de karistirilir ve IN HCl (5 mL, 5 mmol) ile asitlestirilir, ardindan doymus NaHC03 (25 mL) ile islatilir. Karisim EtOAc (50 mL x 2) ile ekstrakte edilir. Organik tabaka su (30 mL) ve tuzlu su (30 mL) ile yikanir, M gSO4 üzerinden kurutulur ve yogunlastirilir. Ortaya çikan katiya karistirma altinda EtOAc (10 mL) ardindan heksan (10 mL) eklenir. Süspansiyon, beyaz kati olarak .150 3-[4-(3-METIL-BENZILOKSI)-1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL]-PI PERIDIN-2,6-DION Adim 1: Polimer-destekli trifenilfosfen (1.6 mmol/g, 2.40 g, 3.80 mmol) metil (10 mL) içindeki 0°C7deki karistirilmis çözeltisine eklenir, ardindan diizopropil sonrasinda, (2,3-dikloro-feiiil)-metanol (0.45 g, 2.60 mmol) eklenir. Karisim bir saat süreyle karistirildi, ardindan süzülür metanol ( ile yikanir.

Birlesik süzüntü, beyaz bir kati olarak 4-karbamoil-4-[4-(2,3-dikloro-benziloksi)- 1 -okso-l ,3 -dihidro-izoindol-Z-il] -bütirik asit metil esteri (0.35 g, %45 verim) vermek üzere, silika jel kolonda (90 dakikada %20`den Adim 2: Potasyum tert-bütoksit (0.17 g, 1.50 mmol) 4-karbam0il-4-[4-(2,3-dikloro-benziloksi)-1-okSO-l,3-dihidro-izoindol-Z-il]-bütirik asit metil esterin ( içerisindeki 0°C'deki karistirilmis süspansiyonuna eklenir. Karisim on dakika süreyle karistirilir ve IN HCl (3 mL) ile asitlestirilir, doymus sodyum bikarbonat (4 mL pH : 79ye kadar) ile nötralize edilir ve etil asetat (2 X 30 mL) yoluyla çabuk sekilde ekstrakte edilir. Birlesik etil asetat fazlari buharlastirilir ve beyaz bir kati olarak gradyent) saflastirilir; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3.9 X 150 mm, 5 um, l ml/dakika, .151 3-(4-(PIPERID Adim 1: Diizopropil azodikarboksilat (1.3 g, 6.] mmol) metil mmol) THF (80 mL) içerisindeki 5-8°C'deki karistirilmis süspansiyonuna eklenir. Ekleme sonrasinda, karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi süzülür ve kati, metilen klorür (30 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalan, metil -amino-4-(4-(3,4-dimetoksibenziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)-5-oksopentanoat (0.5 g, 38%) verinek üzere kromatografi (SiOz, CH3OH: CHzClz 3: 97) yoluyla saflastirilir.

Adim 2: potasyum t-bütoksitin THF (IM, içerisindeki çözeltisi metil 5 -amino-4-(4-(3,4-dimetoksibenziloksi)-1-oksoizoindolin-2-i1)-5 -oksopentanoatin ( içerisindeki 5°C`deki karistirilmis çözeltisine eklenir.

Karisim 10 dakika süreyle 5°C3de karistirilir, ardindan 2 saat süreyle oda sicakligina isitilir.

Reaksiyon karisimi bir buz banyosu içerisinde sogutulur ve 4N HCl (4 mL) ile asitlestirilir.

Karisim metilen klorür (70 mL) ve su (20 mL) ile seyreltilir. Organik tabaka tuzlu su. (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü giderilir ve kalan beyaz bir kati olarak vermek üzere kromatografi (SiOz, CH3OH: CH2C12 3: 97) yoluyla saflastirilir; en.: 3H), 5 22.30, .152 3-[4-(3-KLOR0-BENZILOKSI)-1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL]-PI PERIDIN-2,6-DION Adim 1: 4-karbamoil-4-(4-hidroksi-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-bütirik asit metil esterin (1.0 g, 3.42 mmol) THF çözeltisine trifeni] fosfin reçinesi (2.3 g, 2.2 mmoI/g yükleme, 0°C”de eklenir. 10 dakika süreyle mmol) eklenir ve oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisim süzülür ve süzüntü yogunlastirilir ve EtOAC (30 mL) ve NazCO3 (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik tabaka su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir ve yogunlastirilir. Ortaya çikan yag bir yag olarak 4-karbam0i1-4-[4-(3 -kloro-benziloksi)-l -okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-il]-bütirik asit metil ester (0.24g, %20) vermek üzere silika jel kolonda saflastirilir. 4-karbamoil-4-[4-(3-kloro-benziloksi)-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-Z-il]-bütirik asit metil esterin ( çözeltisine potasyum t-bütoksit (0.57 mL g, 0.57 inmol) 0°C°de eklenir. Karisim 15 dakika süreyle 0°C”de karistirilir ve 5 mL IN HC] çözeltisiyle asitlestirilir ardindan 15 mL doymus NaHC03 çözeltisiyle islatilir. Karisim EtOAc (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik tabaka vakum altinda yogunlastirilir. Ortaya çikan yag beyaz bir kati olarak (in, lH, CHH), , 5.27 (s, 2H, -4-METOKSI BENZILOKSI)-1-OKSOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION . ”698% içerisindeki karisimi 10 dakika süreyle karistirilir. Bu karisima dimetilaminoetil kloiür hidroklorür (4.7 g, 32.7 mmol) eklenir. Reaksiyon karisimi 18 saat süreyle 50°C yag banyosunda karistirilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve süzülür. Süzüntü su ( ile ekstrakte edilir. Birlesik EtOAc çözeltisi 3-(2-(dimetilamino)etoksi)-4-metoksibenzaldehit (3.8 g, %62) vermek üzere çözücü giderilir. (20 mL) içerisindeki çözeltisi LiBH4/THF”nin ( içerisindeki 6-10°C”deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Ekleme sonrasinda, karisim 1 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosu içerisinde sogutulur ve su (15 mL) ile islatilir. Karisim EtOAc ( ile ekstrakte edilir ve birlesik EtOAe çözeltisi su (40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü giderilir ve kalan, kroniatografi (SIOZ, EtOAc: CH 8 2.62 Adim 3: Diizopropil azodikarboksilat (0.9 g, 4.4 ininol) meti] 3-(2-(dimetilamino)etoksi-4-metoksifeni1)metanol (0.8 g, 3.3 mmol) ve trifenilfosfin-polimer baglinin ( içerisindeki 5-8°C,deki karistirilmis süspansiyonuna eklenir. Ekleme sonrasinda, karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi süzüldü ve kati, metilen klorür (30 mL) ile yikanir.

Süzüntü yogunlastirilir ve kalan, metil saflastirilir.

Adim 4: Potasyum t-bütoksit/THF (1 M, metil ksopentanoatin ( içerisindeki 5°C,deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Karisim 10 dakika süreyle 5°C”de karistirilir, ardindan 2 saat süreyle oda sicakligina isitilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosu içerisinde sogutulur ve doymus seyreltilir. Organik tabaka su (40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü giderilir ve kalan, beyaz bir kati olarak saflastirilir; en.: , 1H), 5 -3-METOKSI BENZILOKSI)-1-OKSOIZOINDOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Vanilya (2 g. içindeki karisimi 10 dakika süreyle karistirilir. Bu karisima dimetilaminoetil klorür (4.7 g, 32.7 mmol) eklenir. Karisim 18 saat süreyle 50°C yag banyosu içerisinde karistirilir.

Reaksiyon karisimi süzülür. Süzüntü 511 ( ile ekstrakte edilir. EtOAc çözeltisi su ( ile yikanir ve kurutulur. 4-(2-(dimetilamino)et0ksi)-3-metoksibenzaldehit (2.1 g, %34) vermek üzere çözücü giderilir.

Adim 2: 4-(2-(dimetilamino)etoksi)-3-metoksibenzaldehitin (1.8 g, 8.1 mmol) THF (15 mL) içerisindeki çözeltisi LIBH4/THF°nin (2M, içerisindeki 8 ila 10°C”deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Ekleme sonrasinda, reaksiyon karisimi 1 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi Reaksiyon karisimi bir buz banyosu içerisinde sogutulur ve su (10 mL) ile islatilir. Karisim doymus NaHC03 (25 mL) ve EtOAC (50 mL) ile karistirilir. Sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilir.

Birlesik EtOAc çözeltisi tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü giderilir ve kalan, (4-(2-(dimetilamino)etoksi)-3-metoksifenil)metanol (2.6 g, %93 verim) vermek üzere kromatografi (SiOz, EtOAc: CH 8 2.61 Adim 3: Diizopropil azodikarboksilat (1.4 g, 6.8 mmol) metil (4-(2-(dimetilamino)etoksi)-3-metoksifeniDmetanol (1.2 g, 5.] minol) ve trifenfosfin-polimer baglinin ( içerisindeki 5-8°C'deki karistirilmis süspansiyonuna eklenir. Ekleme sonrasinda, karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi süzülür ve kati, metilen klorür (30 mL) ile yikanir.

Süzüntü yogunlastirilir ve kalan, metil -amino-4-(4-(4-(2-dimetilamino)etoksi)-3-metoksibenziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)-5-okso saflastirilir.

Adim 4: Potasyum t-bütoksit/THF (1M, çözeltisi metil ksopentanoatin ( içerisindeki 5°C3deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Karisim 10 dakika süreyle 5°Clde karistirilir, ardindan 2 saat süreyle oda sicakligina isitilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosu içerisinde sogutulur ve doymus seyreltilir. Sulu tabaka CH2C12 ( ile ekstrakte edilir ve birlesik CH2C12 çözeltisi tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü giderilir ve kalan beyaz bir kati olarak sailastirilir; en.: , .155 3-[4-(4-KLORO-BENZILOKSI)-1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL]-PI PERIDIN-2,6-DION Adim 1: 4-karbam0i1-4-(4-hidroksi-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-bütirik asit metil esterin (1.0 g, 3.42 mmol) THF çözeltisine trifenil fosfin reçinesi (2.3 g, 2.2 mmol/g yükleme, O°Clde eklenir. 10 dakika süreyle eklenir ve oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisim süzülür ve süzüntü yogunlastirilir ve EtOAc (30 mL) ve Na2C03 (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik tabaka su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir ve yogunlastirilir. Ortaya çikan yag, ester (0.13 g, %13) vermek üzere silika jel kolonda saflastinlir. k asit metil esterin ( çözeltisine potasyum t-bütoksit ( 0°C”de eklenir. Karisim 15 dakika süreyle 0°C1de karistirilir ve 5 mL IN HCl çözeltisiyle asitlestirilir, ardindan 15 mL doymus NaHCO3 çözeltisiyle islatilir. Karisim EtOAc ('20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik tabak vakum altindan yogunlastirilir. Ortaya çikan yag beyaz bir kati olarak - , 4.15 - 4.51 (m, 2H, CHZ), , 4.45; N, 7.28. .156 3-[4-(3-METOKSI-BENZILOKSI)-1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL] -PIPERIDIN-2,6-DION .685% Adim 1: Polimer-destekli trifenilfosfen (1.6 mmol/g, 3.84 g, 4.78 mmol) g, içerisindeki 0°C°deki karistirilmis çözeltisine eklenir, ardindan sonrasinda, (3-metoksi-feni1)-metan01 ( eklenir. Karisim bir saat süreyle karistirilir, ardindan süzülür, metanol ( ile, ardindan metilen klorür ( ile yikanir. Birlesik süzüntü, bir yag olarak Adim 2: Potasyum tert-bütoksit (0.10 g, 0.92 mmol) 4-karbamoi1-4-[4-(3-metoksi-benziloksi)-1 -okso- 1 ,3-dihidro-izoindol-Z-il] -bütirik asit metil esterin ( içerisindeki 0°C°deki karistirilmis çözeltisine 10 dakika süreyle eklenir. Karisim IN HCl (2 mL) ile asitlestirilir ve doymus sodyum bikarbonatla (4 m] pH = 85e) nötralize edilir. Karisim etil asetat ( ile ekstrakte edilir. Birlesik etil asetat fazlari buharlastirilir ve ardindan beyaz bir kati olarak gradyent) saûastirilir; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3.9 X 150 mm, 5 um, 1 mL/dakika, .157 3-[4-(3-METIL-BENZILOKSI)-1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL]-PI PERIDIN-2,6-DION Adim 1: Polimer-destekli trifenilfosfen (1.6 mmol/g, 3.76 g, 4.68 mmol) g, içerisindeki 0°C°deki karistirilmis çözeltisine eklenir, ardindan sonrasinda, m-tolil-metanol ( eklenir. Karisim bir saat süreyle karistirilir ardindan süzülür, metanol ( ile yikanir. Birlesik süzüntü bir yag olarak Adim 2: Potasyum tert-bütoksit (0.30 g, 2.60 mmol) 4-karbam0i1-4-[4-(3-metil-benziloksi)- l -okso-l ,3 -dihidro-izoindol-Z-il] -bütirik asit metil esterin ( içerisindeki 0°C”deki karistirilmis çözeltisine 10 dakika süreyle eklenir. Karisim IN HCl (2 mL) ile asitlestirilir ve doymus sodyum bikarbonat (4 ml pH = 8”e) nötralize edilir. Karisim etil asetat ( ile ekstrakte edilir.

Birlesik etil asetat fazlari buharlastirilir ve beyaz bir kati olarak adim boyunca %29 verim) vermek üzere silika jel kolonda (MeOH/CH2C12 40 dakikada CH3), , 4.19 - , 7.11 .158 3-(4-(3-METOKSI-4-(2-PIRROLIDIN-1-IL)ETOKSI)-BENZILOKSI)-1-OKS Adim 1: Vanilya ( içerisindeki karisimi 10 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilir. Bu karisima 1-(2-kloroetil)pirrolidin hidroklorür (5.6 g, 32.7 mmol) eklenir. Karisim gece boyunca 50°C3de isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve süzülür ve kati, EtOAc ( ile yikanir. Süzüntü su ( ile ekstrakte edilir. Birlesik EtOAC çözeltisi su ( ile yikanir ve kurutulur. 3-metoksi-4-(2-pirrolidin-l-il-etoksi)benzaldehit (6.2 g, %91 verim) vermek üzere çözücü Adim 2: LiBH4/THF7nin ( içerisindeki çözeltisi bir buz banyosu içerisinde 5°C'ye sogutulur. 3-metoksi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoksi)benzaldehitin (61 g, içerisindeki çözeltisi yavas sekilde 5-8°C,de eklenir. Ekleme sonrasinda, karisim 1 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosu içerisinde sogutulur ve su (15 mL) ile islatilir. Karisim EtOAc (50 mL) ve doymus NaHCO3 (25 mL) ile karistirilir. Sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilir ve birlesik EtOAc çözeltisi su (40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur (MgSO4). Çözücü giderilir ve kalan, kromatografi (SiOz, EtOAc: CH 5 Adim 3: Diisopropil azodikarboksilat (1.1 g, 5.5 mmol) metil trifenilfosfin-polimer baglinin (18 g, içerisindeki 5-7°C,dcki karistirilmis süspansiyonuna yavas sekilde eklenir. Ekleme sonrasinda, karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi süzülür ve kati CHzClz (30 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalan inetil ksopentanoat (0.9 g, %59) vermek üzere kromatografi (SiOz, CH3OH: CHzClz 3: 97) yoluyla saflastirilir.

Adim 4: Potasyum t-bütoksit/THF (IM, çözeltisi metil oksopentanoatin ( içerisindeki 5°C”deki karistirilmis çözeltisine yavas sekilde eklenir. Kansim 10 dakika süreyle 5°C°de karistirilir, ardindan 2 saat süreyle oda sicakligina isitilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosu içerisinde sogutulur karistirilir. Sulu tabaka CH2C12 (40 mL) ile ekstrakte edilir ve birlesik CH2C12 çözeltisi su (. Çözücü giderilir ve kalan saflastirilir; e.n.: , .159 3-[4-(-1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOIN DOL-Z-IL]-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Polimer bagli trifenilfosfin (1.6 g, 1.92 mmol) 4-karbamoil-4-(4-hidroksi-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-bütirik asit metil esterin (300 mg, içerisindeki 0°C'deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Ortaya eklenir. On dakika sonra, (3,5-dikloro-fenil)-metanol (364.7 mg, 2.06 mmol) karisima eklenir. Reaksiyon 1 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir ver reaksiyon tamamlanir.

Reaksiyon karisimi süzülür ve kati diklorometan (5 X 25 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalan beyaz bir kati olarak 4-karbamoi1-4-[4-(3 ,5-dikloro-benziloksi)- l -okso-l ,3 -dihidro-izoindol-Z-il] -bütirik asit metil ester (410 mg, %88 verim) vermek üzere ISCO kromatografisi yoluyla saflastirilir: Adim 2: KOtBu (102 mg, 0.91 mmol) 4-karbam0il-4-[4-(3,5-diklor0-benziloksi)-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-Z-il]-bütirik asit metil esterin ( içerisindeki 0°C3deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Ortaya çikan karisim 5 dakika süreyle 0°C”de karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon karisimina HC] (0.1N sulu, 14 mL) eklenir ve karisim diklorometan (25 mL x 2) ile ekstrakte edilir. Organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilir. Kalan bir kati vermek üzere ISCO kromatografisi yoluyla saIlastirilir. Kati, beyaz bir kati olarak mg, %60 verim) vermek üzere dietil eter (15 mL) ile ögütülür; HPLC: Waters Symmetry .160 3-[4-(4-METANSÜLFONIL-BENZILOKSI)-1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOIND OL-Z-IL]-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Polimer bagli trifenilfosfin (1.5 g, 1 .92 mmol) 4-karbamoil-4-(4-hidroksi-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-bütirik asit metil esterin (280 mg, içerisindeki 0°C7deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Ortaya çikan karisim 15 dakika süreyle O°C,de karistirilir, ardindan DIAD (388 mg, 1.92 mmol) eklenir. Bes dakika sonra, yukaridaki karisima (4-metansülfonil-feiii1)-metanol (357 mg, 1.92 mmol) eklenir. Reaksiyon karisimi 4 saat süreyle oda sicakliginda ve ardindan gece boyunca 0°C9de gece boyunca karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon karisimi süzülür ve kati diklorometan (20 mL x 5) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalan beyaz bir kati olarak metil ester (310 mg, %70 verim) vermek üzere lSCO kromatografisi yoluyla saflastirilir: Adim 2: KOtBu (75.2 mg, 0.67 mmol) inetil esterin ( içerisindeki 0°C°deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Ortaya çikan karisim 1.5 saat süreyle 0°Clde karistirilir ve reaksiyon karisimina KOtBu (35 mg, 0.31 mmol) eklenir. 30 dakikada reaksiyon durdurulur.

Reaksiyon karisimina HCl (IN sulu, 10 mL) eklenir ve karisim diklorometan (30 mL x 2) ile ekstrakte edilir. Organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilir.

Kalan bir kati vermek üzere ISCO kromatografisi yoluyla saflastirilir. Kati, beyaz bir kati (195 mg, %68 verim) vermek üzere dietil eter (30 m1) ile ögütülür: HPLC: Waters Symmetry 1H, CHH), , 4.20 - .161 3-[-1,3-DIHI Adim 1: Polimer-destekli trifenilfosfeii (1.6 mmol/g, 1.83 g, 2.30 mmol) g, içerisindeki 0°C”deki karistirilmis çözeltisine eklenir, ardindan Karisim bir saat süreyle karistirilir ardindan süzülür, metanol ( ile, ardindan metilen klorür ( ile yikanir. Birlesik süzüntü, berrak bir yag olarak 4-karbamoil-4-[1-okso-4-(4-pirrolidin-l-ilmetil-benziloksi)-1,3-dihidro-izoindol-Z-il]-bütir ik asit metil ester (0.17 g, %35 verim) vermek üzere hazirlik ainaçli HPLC yoluyla saflastirilan, bir yag vermesi için vakum altinda buharlastirilir.

Adim 2: Potasyum tert-bütoksit (0.08 g, 0.74 mmol) ik asit metil esterin ( içerisindeki 0°C7deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Karisim on dakika süreyle karistirilir ve IN HCl (3 mL) ile asitlestirilir, doymus sodyum bikarbonat (6 mL pH = 7°ye) nötralize edilir ve etil asetat ( yoluyla hizli sekilde ekstrakte edilir. Birlesik etil asetat fazlari, beyazimtirak bir kati olarak 3-[1-okso-4-(4-pirrolidin-l-ilmetil-benziloksi)-1,3-dihidro-izoindol-Z-il]-piperidin-2,6-di0n (0.033 g, %20 verim) vermek üzere, bir saat süreyle su (15 mL) ile karistirilan, süzülen ve kurutulan, açik yesil köpüklü bir yag olusmak üzere buharlastirilir; HPLC: Waters Syininetry (asetonitril/%O.1H3PO4), 5.51 dakika (%98.2); e.n.: mevcut olan sinirli numune nedeniyle .162 3-(4-(3-NITROBENZILOKSI)-l-OKSOIZOINDOLIN-Z-IL) PIPERIDIN-2,6-DION mm01,) ve N,N-diizopr0piletilaminin ( içerisindeki süreyle oda sicakliginda karistirilir ardindan 24 saat süreyle 80°C,ye isitilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosu içerisinde sogutulur ve ardindan sogutulmus 0.5N HCl çözeltisi (~l20 mL) içerisine aktarilir. Olusan kati filtrasyon yoluyla toplanir ve 720 mg ham ürün vermek üzere vakumlu firinda kurutulur. Ham ürünün bir kismi C-l8 hazirlik amaçli HPLC kolonuna enjeksiyon yoluyla saflastirilir. Ürün bir asetonitril/su gradyenti (her iki hareketli fazda %0.1 formik asit) ile elde edilir ve fraksiyonlar kütle tetikleyicisi yoluyla toplanir.

Istenilen fraksiyonlar birlestirilir ve 3-beyaz bir kati olarak (4-(3-nitrobenziloksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-di0n (60 mg, saflastirilan kisma dayanan %37 verim) vermek üzere vakum altinda yogunlastirilir: HPLC: Waters Symmetry .163 KSI)METIL)BENZAMID ininol) ve N,N-diizopr0piletilamin (11.46 m1, 65.6 mmol) asetonitril ( içerisinde oda sicakliginda bulamaç yapilir. Süspansiyon 10 dakika süreyle karistirilir ve ardindan metil mL) içindeki çözeltisi 10 dakika boyunca damla damla eklenir. Reaksiyon karisimi yavas geriakim için bir yag banyosu (~80°C) 4 saat süreyle içerisinde isitilir. Reaksiyon karisiminin yaklasik bir saat süreyle oda sicakligina sogumasina izin verilir ve ardindan sezyum florürün (4.53 g, 29.8 mmol) su (15 mL) içerisindeki çözeltisi eklenir. Ortaya çikan karisim, LCMS”nin desililasyonun tamamlandigini belirttigi noktada 1 saat süreyle oda sicakliginda siddetli sekilde karistirilir. Reaksiyon karisimi asetonitril ile seyreltilir ve çözünmemis katilari gidermek için süzülür. Katilar ilave asetonitril ile yikanir. Süzüntü ve yikamalar (toplam hacim ile seyreltilir, l-L ayirici huniye aktarilir ve 0.5N Sulu KH2P04 ( ile yikanir. Sulu tabakaya kisimlar halinde 1N HCl (~20 mL, pH kagidi kullanarak pH, pH 7 -8,den pH ~5`e degisir) eklenir.

NaCl (~10 g) ve EtOAc (~ sulu tabakaya eklenir. Karisim ayirici huni içerisinde siddetli sekilde çalkalanir. Organik tabakalar birlestirilir, tuzlu su (50 mL) ile yikanir, kurutulur (NaZSO4) ve 15 g beyazimtirak bir kati vermek üzere rotovap üzerinde yogunlastirilir. Ham ürün içeren bu kati asetonitril ( içerisinde bulamaç yapilir ve süspansiyon karistirmayla birlikte yaklasik 30 dakika süreyle geriakima kadar bir yag banyosu içerisinde (~85°C) isitilir. Karisimin 1 saat süresince oda sicakligina sogumasina izin verilir, ardindan 2 saat daha süreyle 4°C7de olgunlastirilir. Olusan kati emis filtrasyonu yoluyla toplanir. Balon joje içerisinde kalan kati, bir miktar MTBE kullanilarak bir filtre hunisi üzerine aktarilir. Kek ilave MTBE (toplam süzüntü hacmi ~ ile yikanir, emisle kurutulur ve ardindan beyaz bir kati olarak tert-bütil -amino-2-(4-hidroksi-1-oksoizoindolin-Z-il)-5-oksopentanoat (7.3 g %72 verim, baslangiç materyali ve ürün safligi açisindan ayarlanmis) elde etmek için birkaç saat süreyle 40°C 'deki vakumlu firina konulur; e.n.: , 1.93 - mmol) DMF (5 mL) içerisinde bulamaç yapilir. 10 dakika sonra, 4-(bromometil)benzainid (192 mg, 0.897 mmol) eklendi ve reaksiyon karisimi 2 gün süreyle oda sicakliginda karistirilir. Vakum altinda DMF giderilmesi, EtOAc ile 0.2N sulu HCl arasinda partisyonlanan bir kalan verir. Sulu tabaka NaCl ile doygunlastirilir ve ilave EtOAc ile yikanir. Organik tabaka birlestirilir (toplam hacim ~, tuzlu su ile yikanir, kurutulur (NaZSO4) ve bir yag olarak 400 mg tert-bütil yogunlastirilir. LCMS MH = 420. Yag, ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir.

Adim 3: tert-bütil 5-amin0-2-(4-hidroksi-l-oksoizoindolin-2-i1)-5-oksopentanoatin ( eklenir ve ortaya çikan karisim 3.5 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir (LCMS koruyucu grubun giderilmesinin tamamlandigini belirtmektedir). Reaksiyon karisimi vakum altinda yogunlastirilir ve eser uçucular küçük bir kisim diklorometan (2x) ile izlenir ve beyaz bir kati olarak 400 mg 4-karbamoil-2-[4-(4-karbamoil-benziloksi)-1 -okso-l ,3-dihidro-izoindol-Z-il] -bütirik asit vermek üzere tekrar yogunlastirilir. Bu materyal ilave saflastirrna olmaksizin kullanilir. 4-Karbamoil-2-[4-(4-karbamoil-benziloksi)-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il]-bütirik asit ( içerisinde çözülür. Çözeltiye CDI (167 mg, 1.03 mmol) eklenir ve karisim 12 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir ve ardindan 6 saat süreyle 80°C`ye isitilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur ve beyaz bir çökelti elde edilinceye kadar yavas sekilde 0.1N HCl çözeltisi eklenir. Kati süzülür ve minimal su ile yikanir, ardindan 10 mg ham ürün vermek üzere bir vakumlu firinda kurutulur. Ham ürün DMF içerisinde çözülür ve C-18 hazirlik amaçli HPLC kolonu üzerine enjeksiyon yoluyla saflastirilir. Ürün bir asetonitril/su gradyenti (her iki hareketli faz %0.1 formik asit, 30 dakika boyunca %5 ila %60 asetonitril) ile elde edilir ve fraksiyonlar kütle tetikleyicisi yoluyla toplanir. Istenilen fraksiyonlar birlestirilir ve beyaz bir kati olarak ve adim 3 için birlesik verim %24) vermek üzere vakum altinda yogunlastirilir: HPLC: H3PO4, 5 1.89 - 2.05 (m, lH, .164 3-(4-(4-KLORO-3-METILBENZILOKSI)-1-OKSOIZOINDOLIN-Z-IL)PIPE Adim 1: 4-kloro-3-metilbenzoik asitin (1 g, içerisindeki çözeltisine THF içerisindeki boran çözeltisi (1 M, yavas sekilde eklenir ve karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon damla damla su (1 mL) eklenerek islatilir ve ardindan 30 mL su eklenir. Karisim fazla potasyum karbonat ile doygunlastirilir, etil asetat (2 x 50 mL) ile ekstrakte edilir, birlesik organik tabakalar MgSO4 üzerinde kurutulur ve (4-klor0-3-metilfeniDmetanol (900 mg, %98 verim) vermek üzere Adim 2: Polimer-destekli trifenilfosfin (3 mmol/g, 0.69 g, 2.06 mmol) metil (10 mL) içerisindeki 0°C”deki karistirilmis süspansiyonuna eklenir, ardindan diisopropil azodikarboksilat (416 mg, 2.06 mmol) eklenir. 10 dakika karistirma sonrasinda, boyunca karistirilir ve süzülür. Reçine etil asetat ( ile yikanir. Birlesik süzüntü su ve tuzlu su ile yikanir, çözücü buharlastirilir ve hammadde inetil gradyent) yoluyla satlastirilir. lH NMR (DMSO-dö) , 2.35 (s, 3H, CH3), , Adim 3: Metil -amino-4-(4-(4-kloro-3-metilbenziloksi)-l-oksoizoindolin-2-il)-5-oksopentanoatin THF (10 mL) içerisindeki çözeltisine potasyum tert-bütoksit (1 12 mg, 1 mmol) 0°Cade eklenir ve karisim 10 dakika süreyle 0°C`de karistirilir, oda sicakligina isitilir ve 3 saat süreyle karistirilir. Reaksiyon sulu HCl (IN, 2 mL) eklenerek asitlestirilir. Karisim su (30 mL) ile seyreltilir ve etil asetat (3 x 50 mL) ile ekstrakte edilir. Birlesik organik tabakalar tuzlu su (20 mL) ile yikanir, MgSO4 üzerinde kurutulur, çözücü vakum altinda giderilir ve hammadde 2 saat süreyle asetonitril (5 mL) içerisinde tekrar bulamaç yapilir ve beyaz bir mg, %45 verim) vermek üzere süzülür; e.n.: 5 2.35 (5, 3l-l, CH3), , 4.19 - 4.52 .165 3-(1-OKSO-4-(4-(TRIFLOROMETIL)BENZILOKSI)IZOINDOLIN-2-IL)PI PERIDIN-2,6-DION DMF (10 mL) içindeki metil g, 0.31 mmol). Reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Ek 4-(triflor0metil)benzil bromür (0,008 g, 003 mmol) eklenir ve karisim oda sicakliginda gece saat boyunca isitilir. Asetik asit (5 damla) reaksiyon karisiinina eklenir. Çözücü buharlastirilir ve etil asetat ( reaksiyon karisimina eklenir. Bu daha sonra doymus sodyum bikarbonat çözeltisi (2 X ile yikanir ve kurutulur (MgSO4). Kurutma ajaninin filtrasyonu sonrasinda, çözücü yogunlastirilir ve kalinti ISCO elüe edilir) ile saflastirilir. Çözücü buharlastirilir. Kalinti eter içinde karistirilir ve kati filtre edilir ve beyaz bir kati olarak izoindolin-2-il)piperidin-2,6-di0n (0.12 g) ve baska zamanda etmek üzere tekrarlanmistir. 3 seri birlestirilmistir. Katilar etil asetat içinde çözülmüstür (20 mL). Çözücü buharlastirilir. Kalinti eter içinde karistirilir ve kati filtre edilir ve beyaz bir 4.12; N, 6.52. .166 3-[4-(3-BROMO-BENZILOKSI)-1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL]-P IPERIDIN-2,6-DION mmol), DMF (5 mL) içinde bulamaç haline getirilir. 10 dakika sonra, sicakliginda 2 gün karistirilir. DMF'nin vakum altinda uzaklastirilmasi, EtOAc ve 0.2N sulu HCl arasinda bölünen bir kalinti vermistir. EtOAc katmani, tuzlu su ile yikanir, kurutulur (Na2S04), ve vakum altinda konsantre edilerek ten rengi bir yag halinde 450 mg 2-[4-(3 -bromo-benziloksi)-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-Z-il]-4-karbam0il-bütirik asit tert-bütil ester elde edilir. LCMS MH : 503, 505. Yag, ek satlastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 2: Diklorometan (5 mL) içindeki 2-[4-(3-bromo-benziloksi)-1 -okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-i1]-4-karbamoi1-bütirik asit tert-bütil estere (5 mL) TFA ( eklenir ve ortaya çikan karisim oda sicakliginda 4 saat karistirilir (LCMS koruma iptalinin tamamlandigini gösterir). Reaksiyon karisimi vakum altinda yogunlastirilir ve ortaya çikan kati Et20 ile tozlastirilir ve daha sonra filtrasyon ile toplanir. Katinin vakuin altinda kurutulmasi, ten rengi bir yag olarak 400 mg 2-[4-(3-bromo-benziloksi)-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-4-karbamoi1-bütirik asit verir.

Bu materyal ek saflastirma olmadan kullanilmistir.

Adim 3: DMF (5 mL) içindeki mg, 0.897 mmol, bir önceki adimdan kuramsal verim varsayilarak) çözeltisine CDI (145 mg, 0.897 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 70°C'ye isitilir ve gece boyunca karistirilir. 21 saat sonra katalitik DMAP eklenir ve CDI'nin baska bir esdeger miktari eklenir. Karisim 80°C7de 15 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur ve ham ürün 0.2N sulu HCl eklenmesi ile çökeltilir. Kati filtrasyon ile toplanir, bol su ile yikanir, vakum altinda 150 mg ham ürün vermek üzere kurutulur. Ham ürün DMF içinde çözülür ve bir C-18 hazirlik kolonuna enjeksiyon ile saflastirilir. Ürün, asetonitril/su gradyani (her iki mobil fazda %0.1 formik asit) ile elüe edilir ve fraksiyonlari kütle tetigi ile toplanir. Arzu edilen fraksiyonlar birlestirilir ve vakum altinda 3-[4-(3-bromo-benziloksi)-l -okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-il]-piperidin-2,6-dion elde etmek üzere yogunlastirilir (80 mg, adim 1 ve adim 2 üzerinden %21 verim), HPLC: Waters .167 KSI)METIL)IZOINDOLIN-N,N-DIMETILBENZEN SÜLFONAMID Adim 1: THF (10 mL) içindeki 4-(N,N-dimetilsülfamoil) benzoik asit (1 g, 4.36 mmol) çözeltisine, yavasça THF içindeki boran çözeltisi (IM, eklenir ve karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon damla damla (1 mL) su eklenmesi ile doyurulur, ve daha sonra 30 mL su eklenir. Karisim fazlasi potasyum karbonat ile doyurulur ve etil asetat ( ile ekstrakte edilir ve birlesik organik katmanlar MgSO4 üzerinde kurutulur. Çözücü vakum altinda buharlastirilarak 4-(hidroksimetil)-N,N-dimetilbenzensülfonamid (700 mg, %75 verim) elde edilir. lH NMR Adim 2: Polimer destekli trifenilfosfen (3 mmol/g, 0,69 g, 2,06 mmol) karistirilmis THF (10 mL) içindeki metil 5-aniino-4-(4-hidr0ksi-l-oksoizoindolin-Z-il)-5-0ksopentanoat süspansiyonuna (300 mg, 1.03 mmol) 0°C'de eklenir ve hemen ardindan diizopropil azoikarboksilat (416 mg, 2.06 mmol) eklenir. 10 dakika karistirildiktan sonra 4-(hidr0ksimetil)-N,N-dimetilbenzensülfonamid (443 mg, 2.06 mmol) eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir ve süzülür. Karisim etil asetat ile yikanir (7x10 ml).

Birlesik süzüntü su ve tuzlu su ile yikanir ve ham ürün ISCO (40 g kolon, MeOH/CH2C12 gradyan %O'dan %4'e 40 dakikada) ile saflastirilarak inetil -amino-4-(4-(4-(N,N-dimetilsülfamoil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-2-il)-5 -oksopentanoat (, 2.62 (5, 6H, CH3, CH3), , 5.39 (5, 2H, CH2), , 7.60 (5, Adim 3: THF (20 mL) içindeki metil -amino-4-(4-(4-(N,N-dimetilsülfamoil)benziloksi)-l -oksoizoindolin-Z-il)-5-oksopentanoat Karisim 0°C'de 10 dakika karistirilir, oda sicakligina isitilir ve 4 saat boyunca karistirilir. Ek potasyum tert-bütoksit (40 mg, 04 mmol) eklenir ve karisim 2 saat karistirilir. Reaksiyon sulu HCl (IN, 2 mL), ve suyun (50 mL) damla damla eklenmesi ile doyurulur. Olusan çökelti filtrasyon ile düzeltilir ve ham ürün asetonitril (10 mL) ile yeniden bulamaç haline getirilerek beyaz bir kati halinde 4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-i1)-1-oksoizoindolin-4-iloksi)metil)izoindolin-n,n-dimetilbenz en sülfonamid ( 8 .168 3-[4-(3-AMINO-BENZILOKSI)-1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL Etanol (10 mL) içindeki içindeki çözeltisine, sodyum ditiyonitin (661 mg, 3.79 mmol) su (5 mL) içindeki çözeltisi eklenir. Karisim oda sicakliginda 20 dakika karistirilir ve vakuin altinda yogunlastirilir.

Kalinti DMF içinde çözülür, çözelti bir siringa filtreden geçirilir ve süzüntü bir C-18 hazirlayici HPLC kolonuna enjekte edilir. Ürün, asetonitril/su gradyani (her iki mobil fazda kütle tetigi ile toplanir. Arzu edilen fraksiyonlar birlestirilir ve vakum altinda 1H NMR (DMSO-dö) , 2.53 - 2.65 (in, .169 3-[4-(-1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOIN DOL-Z-IL]-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Asetonitril (10 mL) içindeki 3-asetoksi-Z-bromometil-benzoik asit metil ester (1.0 g, 3.48 mmol) çözeltisine asetonitril (20 mL) içindeki karistirilmis tert-bütil 4,5-diamino-5-oksopentanoat hidroklorür ve N,N-diizopr0pil-etilamin ( süspansiyonu eklenir. Karisim oda sicakliginda 3,5 saat boyunca karistirilir. Asetik asit ( eklenir, sicaklik 80°C'ye çikarilir ve karisim 3 gün daha karistirilir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulur. Piperidin (l mL) eklenir ve karistirmaya oda sicakliginda 6 saat daha devam edilir. Karisim, uçucularin büyük bölümünü uzaklastirmak üzere vakum ortaminda yogunlastirilir. Ortaya Çikan akici yag EtOAc ( arasinda bölüstürülür. Sulu katman ek EtOAc ( ile ekstrakte edilir. EtOAc katmanlari birlestirilir, kurutulur (NaZSO4), ve beyazimsi bir köpük halinde 1.16 g ham ürün vermek üzere döner buharlastiricida buharlastirilir. Bu köpügün SiOz flas kolonda (CombiFlash, 40 g Si02 önceden ambalajlanmis kolon, EtOAc/Heksanlar gradyan) saflastirilmasi 4-karbam0il-4-(4-hidroksi-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-Z-il-bütirik asit metil ester (740 mg, Adim 2: DMF (5 mL) içinde mmol) bulamaci oda sicakliginda 10 dakika boyunca karistirilir ve ardindan saat boyunca karistirilir ve daha sonra vakum altinda ten rengi bir kati halinde tert-bütil ester ( içine alinir ve kati KOtBu (84 mg, 0.747 mmol) tek porsiyon halinde karistirilarak eklenir. Karisim oda sicakliginda 40 dakika boyunca karistirilir ve reaksiyon IN sulu HCl (15 mL) ile doyurulur. Ortaya çikan bulamaç ayrica su ile seyreltilir ve kati, filtrasyon ile toplanir, ek su ile yikanir ve filtreleme hunisi üzerinde emme ile kurutulur. Kati asgari miktarda DMF (~10 mL) içinde çözülür ve bir C-18 hazirlik kolonuna enjeksiyon ile saHastirilir. Ürün, asetonitril/su gradyani (her iki mobil fazda %0.1 formik asit) ile elüe edilir ve fraksiyonlari kütle tetigi ile toplanir. Arzu edilen fraksiyonlar birlestirilir ve vakum altinda beyaz bir kati halinde ((1, J: , 7.23 - 7.41 .170 3-(4-(4-ETILBENZILOKSI)-1-OKSOIZOINDOLIN-Z-IL]-PI PERIDIN-2,6-DION 0°C'ye sogutulmus THF (20 mL) içindeki bir polimer destekli trifenilfosfin (0.75 g, eklenir. Daha sonra 4-etilbenzil alkol ( eklenir. Reaksiyon karisimi 0°C'de 1 saat boyunca ve sonra oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi daha sonra selit ile filtre edilir. Selit etil asetat ile yikanir (100 m1). Eti] asetat fazi su ile yikanir, MgSO4 ile kurutulur ve çözücü buharlastirilir. Kalinti, ISCO flas (40 g kolon, gradyan buharlastirilir ve yapiskan, seffaf bir kati halinde verim) elde edilir. THF (10 mL) içinde karistirilmis ve O°C'ye sogutulmus ham ürüne, KOtBu (0.05 g, 0.46 mmol) eklenir ve reaksiyon karisimi 3 saat boyunca karistirilir. Asetik asit (l mL) reaksiyon karisimina eklenir. Etil asetat ( eklenir ve doymus sodyum bikarbonat çözeltisi (2 x .

Kurutma ajaninin filtrasyonu sonrasinda, çözücü beyaz bir kati halinde 3-(4-(4-(4-etilbenziloksi)-1-0ksoizoindolin-2-il)piperidin-Z,6-di0n elde etmek üzere dakika 8 1.17 (t, J = 1H, CHH), , .171 3-[4-(4-HIDROKSIMETIL)-BENZILOKSI]-1-OKSO-1,3-DIHID RO-OZIINDOL-Z-IL]-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1 : DMF (15 mL) içinde mmol) bulamaci oda sicakliginda 5 dakika boyunca karistirilir ve ardindan (4-klorometil-fenil)-metanol (902 mg, 4.49 mmol) eklenir. Karisim oda sicakliginda 15 saat boyunca karistirilir ve 3 saat boyunca 70°C'ye isitilir. Piperidin (800 ul) tüketilmemis (4-klorometil-feni1)-metanolü tüketmek için eklenir. Karisim 18 saat boyunca 70°C'de karistirilir. Karisim su (50 mL) ve EtOAc ( ile seyreltilir. Sulu çözeltinin pH degeri, lN HCI kullanilarak 4'e ayarlanir ve fazlar bir ayirma hunisi ile ayrilir. Sulu katman ek NaCl ile doyurulur ve EtOAc ( ile ekstrakte edilir. Organik katmanlar birlestirilir, tuzlu su ile yikanir, kurutulur, (NaZSO4) ve vakum altinda 3,5 g ten rengi bir yag vermek üzere yogunlastirilir. Bu yagin bir bölümü (2.1 g) bir Si02 flas kolon (CombiFlash, 80 g Si02 önceden ambalajlanmis kolon, MeOH/diklorometan gradyan) üzerinde saflastirilarak 4-karbainoil-Z-[4-(4-hidr0ksimetil-benziloksi)-l-okso-1,3 -dihidro-izoindol-Z-il]-bütirik asit tert-bütil ester bir beyaz köpük olarak elde edilir (1.1 g, %90 verim, saflastirilmis bölüme dayali); 1H NMR (DMSO-dö) , 2.13 - 2.31 1H,NH), 5 24.69, Adim 2: KOtBu ( içinde 4-karbamoi1-2-[4-(4-hidroksimetil-benziloksi)- 1 -okso-l ,3 -dihidro-izoindol-2-il]-bütirik asit tert-bütil ester (500 mg, 1.1 mmol) karisimina eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilir ve daha sonra 100 ul KOtBu eklenir. 6 saat sonra reaksiyon karisimi lN susuz HCl çözeltisinin aktarilmasiyla doyurulur (10 mL). Karisim EtOAc ( ile yikanir.

Organik katmanlar birlestirilir, tuzlu su ile yikanir, kurutulur, (NaZSO4) ve döner buharlastirici altinda kati halde ham ürün vermek üzere yogunlastirilir (300 mg). Katinin bir bölümü (~127 mg) asgari miktarda DMF içinde çözülür ve bir C-l8 hazirlik kolonuna enjeksiyon ile saflastirilir. Ürün, asetonitril/su gradyani (her iki mobil fazda %0.1 formik asit, 20 dakika boyunca %5 ila 60 asetonitril) ile elüe edilir ve fraksiyonlari kütle tetigi ile toplanir. Arzu edilen fraksiyonlar birlestirilir, vakum altinda yogunlastirilir ve kalinti su liyofilize edilerek beyaz bir kati halinde 3-[4-(4-Hidroksimeti1-benziloksi)-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-Z-il]-piperidin-2,6-dion (l 15 mg, %55 saflastirilmis bölüme dayali olarak), HPLC: Waters Symmetry Cig, 5 um, 3.9 ((1, J = , .172 3-[4-(4-DIETILAMINOMETIL-BENZILOKSI)-1-OKSO-1,3-DIHIDR O-IZOINDOL-Z-IL]-PIPERIDIN-2,6-DION FORMIK ASIT TUZU 2, @%0 DMF (10 mL) içindeki metil çözeltisine, DMF (3 mL) içindeki potasyum karbonat (0.24 g, 1.72 mmol) ve dakika boyunca karistirilir ve üç saat boyunca 70°C'ye isitilir. Karisim, hazirlayici HPLC kullanilarak beyazimsi bir kati halinde 3-[4-(4-dietilaminometil-benziloksi)-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-piperidin-2,6-di0n formik asit tuzu elde etmek üzere saflastirilir (0. 15 g, %20 verim); HPLC: Waters Symmetry (asetonitril/%0.l H3PO4), 5 .173 3-[4-(4-ETILAMINOMETIL-BENZILOKSI)-1-OKSO-1,3-DIHIDRO -IZOINDOL-Z-IL]-PIPERIDIN-2,6-DION HIDROKLORÜR Etil amine ( içinde metil esteriii (0.73 g, 1.70 mmol) karistirilmis çözeltisine, gece boyunca oda sicakliginda eklenir. Reaksiyon karisimi yogunlastirilir ve DCM'ye (10 mL) alinir. Çözeltiye potasyum karbonat (0.23 g, 1.70 mmol) eklenir ve karisim 80°C'de üç saat boyunca isitilir. Çözücü buharlastirilir ve daha sonra eter (5 mL) içinde 2M HCl içinde bir saat boyunca karistirilir ve iki, saat boyunca metilen klorür (8 mL) içinde karistirilir ve daha sonra tekrar filtre edilir ve vakumlu firinda kurutularak beyaz bir kati halinde (asetonitri1/% 5 .174 3-(4-(4-((KLOROAMINO)METIL)BENZILOKSI)-1-OKSOIZOI NDOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2.6-DION HIDROKLORÜR NH2 HCl N” Adim 1: 0°C'ye sogutulmus THF (20 mL) içindeki bir polimer destekli trifenilfosfin ( eklenir. 4-Hidr0ksimetil-beiizil)-karbamik asit tert-bütil ester (0.46 g, 1.93 mmol) eklenir.

Reaksiyon karisimi OOC'de 1 saat boyunca ve sonra oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi daha sonra selit ile filtre edilir. Selit etil asetat ile yikanir (100 ml). Çözücü buharlastirilir. Kalinti, ISCO flas (40 g kolon, gradyan EtOAc/Heksanlar yapiskan, seffaf bir kati halinde opentanoat ( içinde karistirilmis ve 0°C'ye sogutulmus ham ürüne, KOtBu (0.07 g, 0.65 mmol) eklenir ve reaksiyon karisimi 1,5 saat boyunca karistirilir. Asetik asit (1 mL) reaksiyon karisimina eklenir. Eti] asetat ( eklenir ve doymus sodyum bikarbonat çözeltisi (2 x ile yikanir ve kurutulur (MgSO4). Kurutma aj aninin filtrasyonu sonrasinda, çözücü açik pembe bir kati halinde Adim 2: THF (40 mL) içindeki g, 0.2 mmol) çözeltisine, 15 dakika boyunca HCl gazi verilir. Çözücü buharlastirilir.

Kalintiya su eklenir ve süzülür. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti gece boyunca eter içinde karistirilir. Kati filtre edilir ve 40°C'de firinda kurutulur ve BENZILOKSIH-OKSOIZOINDOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6-DION FORMAT Adim 1 : Asetonitril (10 mL) içindeki tert-bütil 0.793 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim 50°C'de 1,5 saat boyunca karistirilir ve daha fazla 2-metoksietanamin (150 ul) eklenir. Sicaklik 60°C'ye çikarilir ve karisim 2.5 saat daha karistirilir. Reaksiyon karisiini, beyaz bir köpük halinde tert-bütil anoat (360 mg) vermek üzere, vakum altinda yogunlastirilir (295 mg, kuramsal veriin varsayilarak). LCMS MH = 512. Kati, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 2: tert-bütil THF içinde) damla damla eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilir ve daha fazla KOtBu (176 ul) eklenir. Karisim gece boyunca karistirilir ve ek KOtBu ( eklenir. 6 saat sonra nihai KOtBu porsiyonu eklenir ve karisim 2 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi MeCN içindeki 2M forinik asit katisinin bir buz banyosunda aktarilmasi ile doyurulur. Karisim bir döner buharlastirici kullanilarak vakum altinda bir yag vermek üzere yogunlastirilir ve bu asgari düzeyde THF içinde çözülür ve enjeksiyon ile bir C-18 hazirlayici HPLC kolonuna enjeksiyon ile saflastirilir. Ürün, asetonitril/ su gradyani (her iki mobil fazda %0.1 formik asit, 12 dakika boyunca %5 ila %30 MeCN) ile elüe edilir ve fraksiyonlari kütle tetigi ile toplanir. Arzu edilen fraksiyonlar beyaz bir kati halinde format vermek üzere birlestirilir ve vakum altinda yogunlastirilir (80 mg, %35 verim), dakika, asetonitri1/% = , 3.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H, 6 22.31, .176 3-(4-{4-[(METIL-FENIL-AMINO)-METIL]-BENZILOKSI}-l-O KSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION 1.67 mmol) çözeltisine eklenir. Karisim 50°C”de 2 gün boyunca karistirilir. Karisima potasyum karbonat (0.23 g, 167 ininol) eklenir ve karisim 70°C'de gece boyunca isitilir.

Reaksiyon karisimi vakum altinda yogunlastirilir ve kalinti silika jel kolon (CHzClz/EtOAc gradyan CH2C12 içinde %5 EtOAc'dan %50'ye) beyaz bir kati halinde (asetonitril/% 5 .177 3-(4-(4-((BIS(2-METMETOKSIETIL)AMINO)METIL)BENZILOKS I)-1-OKSOIZOINDOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1 : Asetonitril (10 mL) tert-bütil 2 gün boyunca karistirilir. Karisim, berrak bal rengi bir yag halinde tert-bütil -amino-2-(4-(4-((bis(2-metoksietil)amino)metil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-2-il)-5-0kso pentanoat (320 mg) vermek üzere, döner buharlastirici içinde kurutulur. Yag, ek saf1astirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 2: tert-bütil pentanoat ( THF içinde) damla damla eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 48 saat boyunca karistirilir ve daha sonra ek KOtBu ( reaksiyona eklenir ve karisim 3 saat boyunca karistirilir. Diger bir KOtBu ( porsiyonu eklenir (toplam 1.18 mmol KOtBu kullanilir). Yaklasik 15 dakika sonra, LCMS siklizasyon tamamlandigini göstermistir. Reaksiyon karisimi 0°C'ye sogutulur ve formik asit ( ile doyurulur ve bir döner buharlastirici kullanilarak HZO ve DMF (2 mL/6 mL) içinde çözülen bir yagli kalinti elde edilir ve bu bir siringa filtre üzerinde (0.2 11 polipropilen) filtre edilir. Süzüntü, bir C-18 HPLC hazirlik kolonuna enjeksiyon ile saflastirilir. Ürün, asetonitril/su gradyani (her iki mobil fazda %0.1 formik asit, 12 dakika boyunca %5 ila %30 MeCN) ile elüe edilir ve fraksiyonlari kütle tetigi ile toplanir. Arzu edilen fraksiyonlar beyazimsi bir kati halinde n vermek üzere birlestirilir ve vakum altinda yogunlastirilir (1 10 mg, %41 adim 1 ve 2 için); asetonitril/% 8 1.89 -, 2.62 (t, J = 6.1 H, 6.49; N, 7.32. .178 tert-BÜTIL 3-(DIETILAMINO)PROPIL(4-((2-( -1-OKSOIZOINDOLIN-4-ILOKSI)METIL)BENZIL)KARBAMAT Adim 1: Bir balon jojeye, renksiz bir çözelti vermek üzere asetonitril (Hacim: 30 mL) içinde metil oda sicakliginda hafta sonu boysunca karistirilir. Karisim döner buharlastirici üzerinde yogunlastirilir. Ortaya çikan yag, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 2: CHzClz (30 mL) içindeki metil sopentanoat (. Karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi yogunlastirilir ve metilen klorür ve metanol ile elüe edilmis silika jel kolonda berrak bir yag halinde metil zoindolin-2-il)-5-oksopentanoat vermek üzere saflastirilir (500 mg, %35).

Adim 3: THF içindeki (20 mL) of metil 0izoindolin-2-il)-5-oksopentanoat (0.5 g, 0.80 mmol) çözeltisine potasyum tert-bütoksit eklenmesi ile doyurulur ve doymus NaHC03 (15 mL) ve EtOAc (30 mL) eklenmesi ile doyurulur. Karisim ekstrakte edilir ve ayrilir. Organik katman tuzlu su ile yikanir ve döner buharlastirici üzerinde yogunlastirilir. Ortaya çikan yag silika jel kolon üzerinde saflastirilir ve CHZCL/MeOH ile elüe edilerek beyaz bir kati halinde tert-bütil 3-(dietilamino)propil(4-((2-(2,6-di0ksopiperidin-3-il)-l -oksoizoindolin-4-iloksi)metil)benz 8 0.89 (t, J .179 L-4-ILOKSIMETIL]-BENZIL}-(2-MORFOLIN-4-IL-ETIL)-AMINO]-ASETI K ASIT TERT-BÜTIL ESTER Adim 1: Metil 2.75 mmol) asetonitril (15 ml) içerisindeki karistirilmis renksiz çözeltisine 2-morfolinoetanamin (1.08 ml, 8.24 mmol) eklenir. Reaksiyon karisimi hemen açik yesil bir çözeltiye döner. Reaksiyon gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Çözelti, daha fazla karakterize edilmeyen ve saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilan açik yesil bir yag vermek üzere buharlastirilir.

Adim 2: Metil -amiiio-4-(4-(4-((2-morfoliiioeti1amiiio)metil)beiiziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)-5-oksope ntanoatin (1.442 g, 2.75 mmol) diklorometan (15 ml) içerisindeki karistirilmis çözeltisine di-tert-bütil dikarbonat (1.80 g, 8.25 mmol) eklenir. Sinirlayici SM kütlesi, önceki adimin teorik verimi olan 1.44 g olarak varsayilir. Yag, yagli bir kati olarak 4-[4-(4- { [tert-Bütoksikarbonilmetil-(2-m0rf01in-4-il-eti1)-amino] -metil } -benziloksi)-l -oks 0-1,3-dihidro-izoindol-Z-il]-4-karbamoil-bütirik asit metil ester (0.88 g, iki adiin boyunca saflastirilir.

Adim 3: Metil ndolin-2-il)- içerisindeki 0°C,deki karistirilmis çözeltisine potasyum 2-metilpr0pan-2-olat (0.07 g, 0.58 mmol) eklenir.

Reaksiyon karisimi on dakika süreyle karistirilir ve berrak renksiz bir çözelti vermek üzere lN HCl (2 mL) ile asitlestirilir. Etil asetat (2 x 20 mL) ile ekstrakte edilen bulanik bir karisim vermek üzere, doymus sodyum bikarbonat (pH = 77ye) ile nötralize edilir. Etil asetat fazi yogunlastirilir ve köpüklü beyaz bir kati olarak 2-morfoliii-4-i1-etil)-amiiio]-asetik asit tert-bütil ester (0.21 g, %62 verim) vermek üzere silika jel kolonda (MeOH/CH2C12 30 dakikada %1 `den %5,e gradyent) saflastirilir; HPLC: nedeniyle amid azot atomuna yakin olan iki alkil atomundandir), LCMS MH = 593; .180 N-{4-[2-(-1-OKSO-2,3-DIHIDRO-lH-IZOIND OL-4-ILOKSIMETIL]-BENZIL}-N-(2-MORFOLIN-4-IL-ETIL)-FORMAMI N “395 Adim 1: Metil 2.75 mmol) asetonitril (15 ml) içerisindeki karistirilmis renksiz çözeltisine 2-m0rfolinoetanamin (1.08 ml, 8.24 mmol) eklenir. Reaksiyon karisimi hemen açik yesil bir çözeltiye döner. Reaksiyon gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon çözeltisi, daha fazla karakterize edilmeyen ve saIlastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilan açik yesil bir yag vermek üzere buharlastirilir.

Adim 2: Metil ntanoatin (1.442 g, 2.75 mmol) diklorometan (15 ml) içerisindeki karistirilmis çözeltisine di-tert-bütil dikarbonat (1.80 g, 8.25 mmol) eklenir. Sinirlayici SM kütlesi, bir önceki adimin teorik verimi olan 1.44 g olarak varsayilir. Yag, yagli bir kati olarak 4-[4-(4- { [tert-Bütoksikarbonilmetil-(2-m0rfolin-4-il-eti1)-amiiio] -metil } -benziloksi)- 1 -oks 0-1,3-dihidro-izoindol-Z-il]-4-karbam0il-bütirik asit metil ester (0.88 g, iki adim boyunca gradyent) saflastirilir.

Adim 3: Metil ndolin-2-i1)- içerisindeki 0°C7deki karistirilmis çözeltisine potasyum 2-metilpropaii-2-olat (007 g, 0.58 mmol) eklenir.

Reaksiyon karisimi on dakika süreyle karistirilir ve berrak renksiz bir çözelti vermek üzere lN HCl (2 mL) ile asitlestirilir. Etil asetat ( ile ekstrakte edilen bulanik bir karisim vermek üzere doymus sodyum bikarbonat (4 ml pH = 7,ye) ile nötralize edilir. Etil asetat fazi yogunlastirilir ve köpüklü bir kati olarak 2-morfolin-4-il-etil)-amin0]-asetik asit tert-bütil ester (0.213 g, %62 verim) vermek üzere silika jel kolonda (MeOH/CHzClg 30 dakikada %1 ,den %5°e gradyent) saflastirilir; HPLC: nedeniyle amid azot atoinuna yakin olan iki alkil atomundandir); LCMS MH = 593.

Adim 5: Tert-bütil bamatin (0.42 g, 0.71 inmol) diklorometan (5 ml) içerisindeki karistirilmis çözeltisine 2M HCl/eter (4 ml) eklenir. Neredeyse hemen beyaz bir çökelti meydana gelir. Berrak bir yag (0.22 g, %58 verim) vermek üzere prep HPLC yoluyla saflastirilan süspansiyon gece boyunca karistirilir ve beyaz bir kati vermesi için süzülür. Bunun istenilen ürünün (H NMR yoluyla %16) ve forinik asitle birlikte benzil NH üzerinde amidin (H NMR yoluyla %84) bir karisimi oldugu bulunur.

Adim 6: 3-(4-(4-((2-morfolinoetilamino)meti1) m1) içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis karisimina etil format (6.04 ul, 0.075 mmol) eklenir. Bir saat süreyle karistirilir ve 0.12 m1 etil format eklenir ve alti saat süreyle karistirilir. Karisim, dietil eter (5 mL) eklenen, karistirilan ve beyaz bir kati vermek üzere tekrar buharlastirilan beyaz bir kati vermesi için buharlastirilir. Etil asetat (2 mL) içerisinde karistirilir ve buharlastirilir. Iki kez daha tekrarlanir (2 mL EtOAc eklenerek ve ardindan buharlastirilarak). Ortaya çikan beyaz kati, beyaz bir kati olarak (asetonitri1/% 8 1.91 - , 2.53 - 2.66 6.24; N, 10.35. .18] 4-((2-(MET IL)-N-METIL-N-(2-MORFOLINOETIL)BENZAMID Adim 1 : 4-(klor0metil)benzoil klorür (655 mg, 3.47 mmol) N-metil-2-morfolinoetanaminin (500 mg, 3.47 mmol) asetonitril(20 mL) içerisindeki karistirilmis çözeltisine eklenir. Reaksiyon karisimi 15 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon karisimina NaHCOg, (sulu, doymus 30 mL) eklenir. Çözelti EtOAc (40 mL X 3) ile ekstrakte edilir. Organik tabakalar birlestirilir ve M gSO4 yoluyla kurutulur. Karisim süzülür ve açik kahverengi bir yag olarak üzere yogunlastirilir: LCMS MH = , 2.32 mmol) ve K2CO3”in ( içerisindeki karistirilmis karisimina DIPEA (0.239 ml, 1.369 mmol) eklenir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi 3 gün süreyle oda sicakliginda karistirilir ve daha sonra K2CO3 (100 mg, 0.82 mmol) eklenmesinden ve 3.5 saat süreyle 80°C°de isitilmasindan önce, 24 saat süreyle 50°C°de mmol) ile bir baska reaksiyon serisinin birlestirildigi reaksiyon karisimi yogunlastirilir ve beyaz bir kati olarak il) benzamid (135 mg, %15 verim) vermek üzere ISCO kromatografisi yoluyla saflastirilir: (asetonitril/%0.lH3PO4), 5 1.96 -, 2.44 - 2.52 .182 4-((2-(MET IL)-N-(2-(PIPERIDIN-1-IL)ETIL)BENZAMID 2-(piperidin-l-i1)etanaininin (1 g, 7.80 mmol) asetonitril (20 mL) içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine eklenir. Ortaya çikan berrak çözelti 20 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon karisimi EtOAc (50 mL) ile seyreltilir ve NaHCO3 (sulu, doymus 30 mL) ile ekstrakte edilir. Sulu tabaka EtOAc (2 x 25 mL) ile geri ekstrakte edilir. Organik tabakalar birlestirilir ve MgSO4 yoluyla kurutulur.

Karisim süzülür ve açik kahverengi bir kati olarak 4-klor0metil-N-(2-piperidin-l-il-etil)-benzamid (2.46 g. %109 ham verim) vermek üzere 4-(klorometil)-N-(2-(piperidin-1-il)eti1)benzamidin ( içerisindeki karistirilmis çözeltisine eklenir, ardindan DIPEA (0.359 ml, 2.053 mmol) oda sicakliginda eklenir. Ortaya çikan süspansiyon 2 gün süreyle oda sicakliginda karistirilir ve Ortaya çikan reaksiyon karisimi 3 saat süreyle 80°C”de isitilir ve reaksiyon tamamlanir.

Reaksiyon karisimi HC] (IN, 8 mL) yoluyla PH = 3”e asitlestirilir. Diklorometan (40 mL) ve tuzlu su (10 mL) eklenmesinden önce, berrak çözeltiye pH = 8°e kadar NaHCO3 (sulu, doymus, 8 mL) eklenir. Karisiin ekstrakte edilir ve sulu tabaka diklorometan (30 mLX2) ile geri ekstrakte edilir. Organik tabakalar birlestirilir ve MgSO4 yoluyla kurutulur. Karisim süzülür ve süzüntü yogunlastirilir. Kalan, beyaz bir kati (220 mg) vermek üzere ISCO kromatografisi yoluyla saflastirilir. Kati diklorometan (2 mL) içerisinde çözülür ve EtOAC (10 mL) içerisinde çöktürülür. Kati süzülür ve beyaz bir kati olarak 4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-iloksi)metil)-N-(2-(piperidin-l-i1)etil)b enzamid (205 mg, %198 verim) vermek üzere kurutulur: HPLC: Waters Symmetry C-18, 4H, CHZ, CHg), , 2.58 .183 4-[2-(-1-OKSO-2,3-DIHIDRO-lH-IZOINDOL -4-ILOKSIMETIL]-N-(3-MORFOLIN-4-IL-PROPIL)-BENZAMID Adim 1 : 4-(Klorometil)benzoil klorür (1.31 1 g, 6.93 mmol) 3-morfolinopropaii-l-aminin (1 g, 6.93 mmol) asetonitril (20 mL) içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine eklenir. Ortaya çikan reaksiyon çözeltisi 2 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon karisimi EtOAc (50 mL) ile seyreltilir ve çözelti NaHCO3 (sulu, doymus, 40 inL) ile ekstrakte edilir. Sulu tabaka EtOAc (2 x 20 mL) ile geri ekstrakte edilir. Organik tabakalar birlestirilir ve MgSO4 yoluyla kurutulur. Karisim süzülür ve ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adima konulacak olan, açik kirmizi berrak bir sivi olarak 4-klor0metil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid (2.23 Adim 2: DlPEA (0.359 ml, 2.053 mmol) metil mg, içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis karisimina saat süreyle ve oda sicakliginda 2 gün süreyle tepkimeye girer. Reaksiyonun ilerlemesi durdurulmadan önce, karisim 9 saat süreyle 80°C°de isitilir. Reaksiyon karisimi süzülür ve süzüntü diklorometan (50 mL) ile seyreltilir. Ortaya çikan çözelti tuzlu su (15 mL) ile ekstrakte edilir. Sulu tabaka diklorometan (25 mL) ile geri ekstrakte edilir. Organik tabakalar birlestirilir ve MgSO4 ile kurutulur. Karisim süzülür ve süzüntü yogunlastirilir.

Kalan, EtOAC (15 mL) içerisinde ögütülen, berrak bir kati (480 mg) vermek üzere ISCO kromatografisi yoluyla saflastirilir ve beyaz bir kati olarak etil]-N-(3-morfolin-4-i1-propil)-benzamid (426 mg, %82 verim) vermek üzere süzülür: (asetonitril/% 6 1.67 (m, 2H, CHz), , 4.45 (d, J .184 3-{4-[4-(IZOPROPILAMINO-METIL)-BENZILOKSI]-1-0KSO-1,3-DIHIDR *2533057 Adim 1: Metil sicakliginda eklenir. Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Karisim rota-vap üzerinde yogunlastirilir ve ortaya çikan yag direkt olarak bir sonraki adimda kullanilir.

Adim 2: Metil -amin0-4-(4-(4-((izopropilamino)metil)benziloksi)-1 -oksoizoindolin-2-il)-5-0ksopentanoa mmol) 0°C“de eklenir. Karisim 5 dakika süreyle karistirilir ve 2 mL IN HCl, ardindan 10 mL doymus NaHCO3 ve 20 inL CH2C12 eklenerek islatilir. Karisim ekstrakte edilir ve ayrilir.

Organik tabaka rotavap üzerinde yogunlastirilir ve ortaya çikan yag, sari bir kati olarak kalir: tR = , J = , 11.00-11.10 (genis, .185 3-[4-(4-SIKLOHEKZILAMINOMETIL-BENZILOKSI)-1-0KSO-1,3-DIHID Adim 1: Metil damla oda sicakliginda eklenir. Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir ve rota-vap üzerinde yogunlastirilir. Ortaya çikan karisim direkt olarak bir sonraki adimda kullanilir.

Adim 2: Metil oatin (04 g, , potasyum 2-meti1propan-2-olat (0.136 g, 1.216 mmol) O°C`de eklenir. Karisim 5 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilir.

Karisima 2 mL lN HC] ardindan 10 mL doymus NaHCO3 ve 20 mL CH2C12 eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve ayrilir. Organik tabaka rota-vap üzerinde yogunlastirilir ve ortaya çikan çözelti beyaz bir kati olarak kalir: tR= , METIL)BENZILOKSI)-1-OKSOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Metil mmol) ardindan DIPEA (0.243 m1, 1.392 mmol) eklenir. Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisiini yogunlastirilir ve CH2C12 (30 mL) ve su (30 mL) ile ekstrakte edilir. Köpüklü bir kati olarak hidro-izoiiid01-2-i1]-bütirik asit metil ester vermek üzere organik tabaka rota-vap üzerinde yogunlastirilir. Ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir.

Adim 2: Metil -amino-4-(4-(4-((metil(2-morfolinoetil)amino)metil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-i1)-5- oksopentanoatin (, potasyum tert-bütoksit karisimina IN HCl (2 mL), ardindan doymus NaHCO3 (10 mL) ve CH2C12 (30 mL) eklenir.

Karisim ekstrakte edilir ve ayrilir. Organik tabaka Na2804 üzerinde kurutulur ve yogunlastirilir. Ortaya çikan köpüklü kati silika jel kolonda saflastirilir ve beyaz bir kati 3-(4-(4-((meti1(2-morfolinoetil)amino)meti1)benziloksi)-1 -oksoizoindolin-2-il)piperidin-2, kalir: tR , 2.14 (s, 3H, CH3), , 254-260 CH2), , 10.97 .95. .187 3-(4-{4-[(2-MORFOLIN-4-IL-ETILAMINO)-METIL]-BENZILOKSI}-1-OKS -PIPERIDIN-2,6-DION BIS HIDROKLORÜR 2HCI ON~(g\:N):O Adim 1 2 Metil 2.75 mmol) asetonitril (15 ml) içerisindeki karistirilmis çözeltisine 2-morfolinoetanamin (1.08 m1, 8.24 mmol) eklenir. Reaksiyon karisimi hemen açik yesil bir çözeltiye döner.

Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir ve ardindan daha fazla karakterize edilmeyen ve saIlastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilan açik yesil bir yag vermek üzere buharlastirilir.

Adim 2: Metil -amino-4-(4-(4-((2-morfolinoetilamino)metil)benziloksi)- l -oksoizoindolin-2 -il)-5-oksope ntanoatin (1.44 g, 2.75 mmol) diklorometan (15 m1) içerisindeki karistirilmis çözeltisine di-tert-bütil dikarbonat(1.80 g, 8.25 mmol) eklenir. Sinirlayici SM kütlesi bir önceki adimin teorik verimi olan 1.44 olarak varsayilir. Yag, yagli bir kati olarak -1,3-dihidro-izoindol-Z-il]-4-karbam0il-bütirik asit metil ester (0.88 g, iki adim boyunca saflastirilir.

Adim 3: Metil -amino-4-(4-(4-((tert-bütoksikarbonil(2-morfolinoeti1)amino)metil)benziloksi)-1 -oksoizoi ndolin-2-il)-5-oks0pentanoatin ( içerisindeki 0°C°deki Reaksiyon karisimi on dakika süreyle karistirilir ve berrak renksiz bir çözelti vermek üzere lN HCl (2 mL) ile asitlestirilir. Etil asetat ( ile ekstrakte edilen bulanik bir karisim vermek üzere doymus sodyum bikarbonat (4 ml pH = 87e) ile nötralize edilir. Etil asetat fazi yogunlastirilir ve köpüklü bir kati olarak -morfolin-4-il-etil)-amino]-asetik asit tert-bütil ester (0.21 g, %62 verim) vermek üzere silika jel kolonda (MeOH/CHzClz 30 dakikada %1*den %5,e gradyent) saflastirilir; HPLC: nedeniyle amid azot atomuna yakin olan iki alkil atomundandir); LCMS MH = 593.

Adim 4: tert-bütil bamatin (0.27 g, 0.45 mmol) diklorometan (3 m1) içerisindeki karistirilmis çözeltisine 2M HCI/eter (2.5 ml) eklenir. Neredeyse hemen beyaz bir çökelti meydana gelir. Bu gece boyunca oda sicakliginda karistirilir ve ardindan sari bir kati olarak 3-(4- {4-[(2-Morfolin-4-il-etilamino)-meti1]-benziloksi } - l-okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-i1)-p iperidin-2,6-dion iki hidroklorür (176 mg, %74 verim) vermek üzere süzülür; HPLC: Waters .188 3-(4-{4-[(2-HIDROKSI-ETILAMINO)-METIL]-BENZILOKSI}-1 -OKSO-1,3- DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Metil 1.21 mmol) asetonitril (10 ml) içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine, mmol) eklenir. Reaksiyon karisimi gece boyunca 40°C`de isitilir ve metileri klorür (40 mL) ile karistirilan, su ( buharlastirilan, bir yag vermek üzere vakuin altinda buharlastirilir. Bu ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir.

Adim 2: Metil anoatin ( içerisindeki bir buz banyosu içerisindeki karisim on dakika süreyle karistirilir. Karisim hizli sekilde IN HC] (~3 mL) ile asitlestirilir ve sodyum bikarbonat (6 m1 pH = 7,ye) ile nötralize edilir ve ardindan metilen klorür ( ile yikanir ve beyazimtirak köpüklü bir katiya (0.31 g, %54 verim) yogunlastirilir. Su (15 mL) içerisinde karistirilir ve metilen klorür ( ile ekstrakte edilir. Sulu faz çabuk sekilde aseton/kuru buz karisimi yoluyla dondurulur ve gece boyunca liyofilize edilir. Liyofilize edildikten sonra beyaz kabarik katinin agirligi 83 mg7dir. Metilen klorür (2 mL, kismen çözülmüs) ile karistirilir, 2M HCl/eter ( eklenir ve gece boyunca karistirilir.

Süspansiyon süzülür ve dietil eter ile yikanir. Süzülen beyazimtirak kati, 3-(4-{4-[(2-hidroksi-etilamino)-metil]-benziloksi}-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-i1)-piperi din-2,6-di0n (57 mg, iki adim boyunca %10 verim) vermek üzere vakumlu firinda kurutulur; .189 4-((2-(MET IL)-N-(2-HIDROKSI-2METILPROPIL)BENZAMID DMF (10 mL) içerisindeki çözeltisine, DIEA (0.527 ml, 3.02 mmol) oda sicakliginda eklenir. Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Çözelti 40°C1ye isitilir. Karisiina Reaksiyon karisimi 1 gün süreyle 35°C>ye isitilir. Karisim gece boyunca 80°C5ye isitilir.

Karisim oda sicakligina sogutulur. Süspansiyon süzülür ve asetonitril (15 mL) ile yikanir.

Süzüntü HCOOH (2 mL) ile asitlestirilir. Çözelti beyaz bir kati olarak l, 2.36 - , 3.25 ((1, J : 6.0 8.65. .190 3-(-METILI-BENZILOKSI}-1-OKSO-l,3-DIH Adim 1: Metil 2.32 mmol) asetonitril (10 m1) içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis renksiz çözeltisine diizopropilamin (2.95 ml, 20.88 mmol) eklenir. Karisim iki gün süreyle 100°C”de karistirilir. Reaksiyon tamamlanamaz ve karisim herhangi saflastinna olmaksizin DMF,ye çözücü degisikligi yoluyla bir sonraki adimda kullanilir.

Adim 2: Metil -amino-4-(4-(4-((diizopropilamino)metil)benziloksi)-1 -oksoizoindolin-2-il)-5-oksopentan içerisindeki karisimi gece boyunca 80°C,de isitilir. Süspansiyon süzüldü ve kahverengi bir süzüntü ve beyazimtirak bir kati vermek üzere DMF ile yikandi. Süzüntü bir yaga buharlastirildi ve beyaz bir kati olarak 3-(4- {4-[(Diizopropilamino)-metil]-benziloksi } -1 -okso- 1 ,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin (asetonitril/% 0 0.98 ((1, J = , 2.53 - 2.65 .191 3-(l-OKSO-4-{4-[(TETRAHIDRO-PIRAN-4-ILAMINO)-METIL]-BENZILO KSI}--PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Metil içerisindeki çözeltisine tetrahidro-ZH-piran-4-amin (0.29 g, 2.90 mmol) oda sicakliginda eklenir. Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir ve ardindan üç saat süreyle 45°C,de isitilir. Katidan kurtulmak için reaksiyon karisimi süzülür.

Süzüntü yogunlastirilir ve su ve diklorometan ile ekstrakte edilir. Organik tabaka, bir yag 0indol-2-il)-bütirik asit metil ester (0.40 g, %70 verim) vermek üzere silika jelde (MeOH/CHZCIZ 30 dakikada %1”den %10,a gradyent) saflastirilan, sari köpüklü bir kati (0.50 g, %87 verim) vermesi için yogunlastirilir. Bu ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir.

Adim 2: Metil n-2-il)pentanoatin ( içerisindeki bir buz banyosu içindeki karistirilmis çözeltisine potasyum 2-metilpropan-2-olat (0.10 g, 0.90 mmol) eklenir.

Karisim on dakika süreyle karistirilir ve ardindan IN HCl (2 ml) ile asitlestirilir ve doyinus sodyuin bikarbonat (3 ml pH = 7”ye) ile nötralize edilir. Karisim etil asetat (30ml) ile karistirilir ve ayrilir. Organik faz tuzlu su (20 ml) ile yikanir ve beyaz bir kati olarak dakikada %1,den %10,a gradyent) saflastirilan, beyazimtirak bir kati vermesi için (asetonitril/% 6 LCMS MH = için Analiz yoluyla Hesaplanan Degerler: C, .192 4-[2-(-1-OKSO-2,3-DIHIDRO-1H-IZOINDOL- 4-ILOKSIMETIL]-N-(3-PIPERIDIN-1-IL-PROPIL)-BENZAMID klorürün (546 mg, 2.89 mmol) asetonitril (10 mL) içerisindeki karistirilmis çözeltisine siringa yoluyla eklenir. Ekleme sonrasinda çözelti 20 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon karisimina NaHC03 (sulu, doymus, 20 mL) eklenir. Berrak çözelti EtOAc (3 x 25 mL) ile geri ekstrakte edilir. Organik tabakalar birlestirilir ve MgSO4 yoluyla kurutulur. Karisim süzülür ve açik kahverengi bir yag olarak 4-klor0metil-N-(3-piperidin-l-il-propil)-benzamid (700 mg, %82) vermek üzere vakuin altinda yogunlastirilir. Bilesik bir sonraki adimda oldugu gibi kullanilir: iH NMR (DMSO-dö) , 1.66 (t, J : 7.0 mmol) ve K2CO3 ( eklenir. Reaksiyon çikan karisim 2 saat süreyle 80°C3de isitilir. Reaksiyon karisimi HCl (IN, sulu, 8 mL) yoluyla asitlestirilir ardindan NaHC03 (sulu, doymus 8 mL) ve tuzlu su (10 mL) eklenir.

Sulu tabaka diklorometan (3 X 35 mL) ile geri ekstrakte edilir. Organik tabakalar birlestirilir ve MgSO4 yoluyla kurutulur. Karisim süzülür ve yogunlastirilir. Kalan, beyaz bir kati vermek üzere ISCO kromatografisi yoluyla saflastirilir. Kati, beyaz bir kati olarak din-1-il-pr0pil)-benzamid (84 mg, %68 verim) vermek üzere diklorometan (1 mL) ve eter .193 OL-4-ILOKSIMETIL]-BENZILAMINO}-2-METIL-PROPIYONIK ASIT izoind01-2-il)-4-karbam0i1-bütirik asit metil ester mg, 1.262 mmol) asetonitril (10 mL) içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine m1, 3.16 mmol) eklenir. Reaksiyon 5 gün süreyle gece boyunca oda sicakliginda karistirilir ve EtOAc (50 mL), NaHCO3 (sulu, doymus, 5 mL) ve tuzlu su (15 mL) eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve organik tabaka vakum altinda yogunlastirilir. Kalan berrak yapiskan bir kati olarak 4-(4-{4-[(l-tert-Bütoksikarbonil-l-metil-etilamino)-metil]-benziloksi}-l-okso-1,3-dihidro- izoindol-2-il)-4-karbam0il-bütirik asit metil ester (470 mg, %67 verim) vermek üzere ISCO kromatografisi yoluyla saflastirilir; LCMS MH = 5 1.21 (5, 6H, CH3, CH3), , 3.50 (3, 3H, min0}-2-metil-pr0piyonik asit tert-bütil ester içerisindeki 0°C`deki karistirilmis çözeltisine potasyum tert-bütoksit (95 mg, 0.849 mmol) bir kisim halinde eklenir. Karisim 15 dakika süreyle 0°Clde karistirilir. Reaksiyon karisimi EtOAc (50 mL) ile seyreltilir ve HCl (IN, sulu, 3 mL) yoluyla asitlestirilir, ardindan NaHCO3 (sulu, doymus, 3 mL) ve tuzlu su (15 mL) eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur. Karisim süzülür ve beyaz bir kati olarak mino}-2-metil-pr0piyonik asit tert-bütil ester (460 mg, %104 ham verim) vermek üzere vakumda yogunlastirilir. Bilesik ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir; mino } -2-metil-pr0piyonik asit tert-bütil opanoatin ( içerisindeki süspansiyonuna eter içerisinde hidrojen klorür, ZM (8 ml, 16.00 mmol) eklenir. Ortaya çikan süspansiyon vakum altinda yogunlastirilmadan önce 5 gün süreyle oda sicakliginda karistirilir. Kalan, beyaz bir kati min0}-2-metil-propiyonik asit (125 mg, %39) vermek üzere prep-HPLC yoluyla (DMSO-dö) , .194 3-(4-(4-((METIL(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)AMINO)METIL)BENZIL OKSI)-1-OKSOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION FORMAT 0.338 mmol)) MeCN (5 mL) içerisinde bulamaç yapilir. N-metiltetrahidro-ZH-piran-4-amin (136 mg, 1.184 mmol) karisima eklenir ve ortaya çikan karisim oda sicakliginda ~15 dakika süreyle karistirilir. Reaksiyon karisimi EtOAc ( ile seyreltilir. Bulanik organik tabaka vakumda yogunlastirilir ve kalan rezidü su ( ve kurutulur ve ardindan 125 mg beyaz kati vermek üzere gece boyunca 40°C`deki vakumlu firina konulur. Kati DMF/ IN HCl (12 mL/ 1 mL) içerisinde çözülür ve C-18 hazirlik amaçli HPLC kolonu üzerine enjeksiyon yoluyla sailastirilir. Ürün asetonitril/su gradyent (her iki hareketli faz %01 forinik asit, 20 dakika boyunca %5”ten %50”ye MeCN) ile elde edilir ve fraksiyonlar kütle tetikleyicisi yoluyla toplanir. Istenilen fraksiyonlar birlestirilir ve beyaz bir kati olarak eridiii-2,6-dion Format (25 mg, %15 verim) vermek üzere vakumda yogunlastirilir: HPLC: H3PO4, , 1.62 - 172.81; LC/MS M+H = 478. .195 3-{4-[4-(TERT-BÜTILAMINO-METIL)-BENZILOKSI]-l-OKSO-1,3-DIHID bütirik asit metil esterin hazirlanmasi g, 1.285 mmol) asetonitril (15 m1) içerisindeki karistirilmis çözeltisine 2-metilpropan-2-amin (0.406 ml, 3.86 mmol) eklenir. Karisim alti saat süreyle karistirilir ve ardindan çözücü, su (20 ml) ve metilen klorür (30 ml) içerisinde karistirilan, bir yag vermek üzere buharlastirilir. Ortaya çikan beyaz süspansiyon beyaz bir kati olarak bütirik asit metil ester ( 5 kullanilir. 3-{4-[4-(tert-Büti[amino-metil)-benzi10ksi]-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-Z-il}-piperidin-2,6 -dion hazirlanmasi tin ( içerisindeki bir buz banyosu içindeki karistirilmis süreyle karistirilir ve IN HCl (3 ml) eklenir ve doymus sodyum bikarbonat (6 ml) ile pH = 7,ye nötralize edilir. Karisima etil asetat (50 ml) eklenir ve 5 dakika süreyle karistirilir.

Organik faz ayrilir, tuzlu su (10 m1) ile yikanir ve beyaz köpüklü bir katiya (0.38 g) buharlastirilir. Bir saat süreyle eter (20 ml) içerisinde karistirilir, ardindan beyaz bir kati 6.62; N, 9.52. .196 3-{-BENZILOKSI]-1,3-DIHIDRO -IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION HIDROKLORÜR içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine, tert-bütil piperazin-l-karboksilat süreyle karistirilir. Reaksiyon karisimi, katinin meydana geldigi gece boyunca -20°C,de saklanir. Karisim esit hacimde su (yaklasik 30 mL) ile seyreltilir ve kati emis filtrasyonu yoluyla toplanir ve bir baska kisim su (yaklasik 20 mL) ile yikanir. Filtre üzerinde kalan kati beyaz bir kati (1.93 g) vermek üzere vakumlu firinda kurutulur. Birlesik süzüntü/yikama içerisinde olusan katinin ikinci hasati filtrasyon yoluyla toplanir ve beyaz bir kati olarak 4-(4-kloron1etil-benzoil)-piperazin-1-karboksilik asit tert-bütil ester (917 mg, %27 verim) vermek üzere kurutulur. LCMS analizi, ikinci hasatin daha yüksek satlikta oldugunu belirtmektedir ve ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmaktadir. IH NMR (DMSO-dö) , 7.42 (d, J = Adim 2: Metil 5-amino-2-(4-hidroksi-1-oksoizoindolin-2-i1)-5-oksopentanoatin ( içerisindeki çözeltisine DIEA (0.239 ml, 1.369 mmol) ve potasyum karbonat (0.189 g, 1.369 ininol) eklenir. Yaklasik 5 dakika oda sicakliginda karistirildiktan sonra, 4-(4-klor0metil-benzoi1)-piperazin-l-karboksilik asit tert-bütil ester (0.455 g, 1.342 mmol) eklenir ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Yaklasik 17 saat sonra, karisim 3 saat süreyle 50°C7ye ve ardindan 22 saat süreyle 60°C'ye isitilir. Karisim ek olarak yaklasik 24 saat süreyle 80°C°ye isitilir. Ham karisim HZO içerisinde AcOH°in (50 mL) %10”luk çözeltisinin bulundugu bir behere aktarilir. Hemen, aktarimla birlikte beyaz bir kati meydana gelir. Bulamaç siddetli sekilde karistirilir ve 5 dakika süreyle sonike edilir, ardindan orta gözenekli isitilip yumusatilmis filtre hunisi üzerinde süzülür. Kati bol miktarda su (toplam filtre hacmi yaklasik ile yikanir ve beyaz bir kati olarak }-piperazin-l-karboksilik asit tert-bütil ester (350 mg, %46 verim) vermek üzere, silika jel flas kromatografisi (80 gm ISCO kolon, DCM içerisinde MeCN gradyenti ile elde edilir) yoluyla saflastirilan, beyazimtirak bir kati vermesi için emisle kurutulur. LCMS: MH = 563.

Kati, ilave satlastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir. 4- {4-[2-(2,6-diokso-piperidin-3-il)- l -okso-2,3 -dihidro- l H-izoindol-4-il-oksimetil]-benzoil }-piperazin-1-karboksilik asit tert-bütilin ( içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine, HC] (2 mL, 4.00 mmol, Et20 içerisinde 2 N) eklenir. Karisim önemli kati olusumuyla birlikte gittikçe bulaniklasir. Koyu bulamaç kisaca sonike edilir ve ardindan 26 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Bulamaç EtZO (~4O mL) ile seyreltilir ve ardindan süzülür. Toplanan beyaz kati emisle kurutulur ve daha sonra EtOAc (50 mL) bulunan ardindan MeCN (~50 mL) bulunan filtre hunisi üzerinde yikanir.

Kalan kati filtre hunisi üzerinde emisle kurutulur, ardindan beyaz bir kati olarak dion hidroklorür (300 mg, %97 verim) vermek üzere vakumlu firinda kurutulur: .78. .197 3-{4-[4-(MORFOLIN-4-SÜLFONIL)-BENZILOKSI]-l-OKSO-1,3-DIHIDRO- Adim 1: 4-(4-Br0mometil-benzensülfonil)-m0rf0lin Morfolin ( içerisindeki 0°C7deki karistirilmis çözeltisine 4-(br0mometil)benzen-l-sülfonil klorürün (0.928 g, 3.4 mmol) eter (5 mL) içerisindeki çözeltisi damla damla eklenir. Ortaya çikan süspansiyon, asetonitril (80 mL) ve EtOAC (20 mL) içerisinde çözülmeden önce 17.5 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. karisim tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilir. Kalan, beyaz bir kati olarak 4-(4-Bromometil-benzensülfonil)-m0rfolin (800 mg, %73) vermek üzere lSCO yoluyla saflastirilir. Bilesik ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adima konulur. iH NMR ütirik asit metil ester ininol) Asetonitril (15 mL) içerisinde oda sicakliginda karistirilir. Ortaya çikan karisim 16 saat süreyle 50°C'de karistirilir ve K2C03 (15 mg, 0.1 mmol) eklenir. Reaksiyon karisimi yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalan beyaz bir kati olarak ütirik asit metil ester (560 mg, %88 verim) vermek üzere ISCO yoluyla saflastirilir; lH NMR (DMSO-d6) , 3.50 (5, 3H, = 532.

Metil 5-amino-4-(4-(4-(m0rfolinosülfonil)benzil mL) içerisindeki 0°C3deki karistirilmis süspansiyonuna, POTASUUM TERT-BÜTOKSIT (130 mg, 1.2 mmol) eklenir. Reaksiyon karisimi 1 saat süreyle karistirilir ve POTASYUM TERT-BÜTOKSIT (30 mg, 0.28 mmol) eklenir. Reaksiyon karisiini 15 dakika süreyle 0°Cide karistirilir ve ardindan MeOH (20 mL) eklenmesini takiben HC] (sulu, [N, 5 mL) eklenir. Karisima tuzlu su (15 mL) ve EtOAc (25 mL) eklenir. Karisim süzülür ve süzüntü kati çöktürülünceye kadar yogunlastirilir. Karisim süzülür ve kati, beyaz bir kati olarak karma çözücüleri içerisinde karistirilarak saflastirilir. HPLC: Waters Symmetry C-18, 3.9 X .198 3-{4-[4-(4-IZOPROPIL-PIPERIDIN-1-SÜLFONIL)-BENZILOKSI]-1-OKSO- 1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION 1 @505: Adim 1: 1-(4-Bromoinetil-benzensülfonil)-4-izopropil-piperidin eter (5 mL) içerisindeki 0°C7deki karistirilmis çözeltisine 4-(bromometil)benzen-1-sülfonil klorürün (0.466 g, 1.7 mmol) eter (5 mL) içerisindeki çözeltisi damla damla eklenir. Ekleme sonrasinda reaksiyon karisimi 3 saat süreyle 0°C3de karistirilir. Reaksiyon karisimi su (15 mL) ve tuzlu su (20 m L) ile yikanir. Organik tabaka M gSO4 yoluyla kurutulur ve beyaz bir vermek üzere vakum altinda yogunlastirilir. Bilesik ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki ndol-2-il}-bütirik asit metil ester POTASYUM KARBONAT (187 mg, 1.4 mmol) Asetonitril (15 mL) içerisinde oda sicakliginda karistirilir. Ortaya çikan karisim 8 saat süreyle 50°C3de karistirilir ve reaksiyon karisimina K2CO3 (30 mg, 0.2 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim, reaksiyon karisimina EtOAc (60 mL) ve su (20 mL) eklenmeden önce, 2 saat süreyle 50°Cide isitilir. Karisim ekstrakte edilir ve organik tabaka tuzlu su (20 mL) ile yikanir ve MgSO4 ile kurutulur.

Organik tabaka yogunlastirilir ve kalan, beyaz bir kati olarak iid01-2-i1}-bütirik asit metil ester (700 mg, %99 verim) vermek üzere ISCO yoluyla (8, 2H, CHZ), , 7.60 (8, 3- {4-[4-(4-Izopropil-piperidiii- 1 -sülfonil)-benziloksi] - 1 -okso- 1 ,3-dihidro-izoindol-Z-i] } -pi peridin-2,6-dion Metil 5-amino-4-(4-(4-(4-izopr0pilpiperidin-1 -ilsülfoni1) benziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)-5-0ksopentanoatin (700 mg, 1.2 mmol) Tetrahidrofuran (12 mL) içerisindeki O°C°deki karistirilmis çözeltisine POTASYUM TERT-BÜTOKSIT (151 mg, 1.3 mmol) bir kisim halinde eklenir. Çözelti 30 dakika süreyle O°C1de karistirilir.

Reaksiyon karisimi EtOAc (80 mL) yoluyla seyreltilir ve HCl (IN, sulu, 3 mL) eklenir.

Karisima NaHC03 (doymus sulu, 15 mL) eklenir ve ekstrakte edilir. Organik tabaka tuzlu su (30 mL) ile yikanir ve MgSO4 yoluyla kurutulur. Organik tabaka yogunlastirilir ve ortaya çikan beyaz kati, beyaz bir kati olarak 3- {4-[4-(4-Izopr0pil-piperidin- l -sülfoniD-benziloksi] - l -okso- 1 ,3-dihidr0-izoindol-2-il} -pi içerisinde karistirilarak saflastirilir. HPLC: Waters Symmetry C-18, 3.9 X 150 mm, 5 pm, 1 - , 2.54 - 2.65 (m, .199 3-{l-OKSO-4-[4-(4-FENIL-PIPERAZIN-1-SÜLFONIL)-BENZILOKSI]-1,3-D IHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: 1-(4-Br0mometil-benzensülfoni1)-4-fenil-piperazin dietil eter (10 mL) içerisindeki 0°C ”deki karistirilmis çözeltisine çözeltisi damla damla eklenir. Ortaya çikan süspansiyon 1.5 saat süreyle 0°C9de karistirilir.

Reaksiyon karisiinina asetonitril (30 mL) ve EtOAC ( eklenir. Karisim beyaz bir kati vermek üzere süzülür. Süzüntü ekstrakte edilir. Organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Beyaz katiyla birlesik olan kalan, beyaz bir kati olarak 1-(4-Br0mometi1-benzensülfoni1)-4-fenil-piperazin (760 mg, %61 verim) vermek üzere lSCO yoluyla saflastirilir. 'H NMR (DMSO-dö) 8 2.95 - 3.08 395, 397. -2-i1}-bütirik asit metil ester POTASYUM KARBONAT (204 mg, 1.5 mmol) Asetonitril (15 mL) içerisinde oda sicakliginda karistirilir. Ortaya çikan karisim 20 saat süreyle 50°C9de karistirilir ve reaksiyon karisimina K2CO3 (15 mg, 0.1 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim, EtOAC (50 mL) ve su (20 mL) eklenmeden önce, 1.5 saat süreyle 50°C”de karistirilir. Ortaya çikan karisim ekstrakte edilir ve organik tabaka tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Organik tabaka vakum altinda yogunlastirilir ve kalan beyaz bir kati olarak -2-i1}-bütirik asit metil ester (730 mg, %98 verim) vermek üzere ISCO yoluyla saflastirilir; - , 4.59 ((1, J : Ar), , LCMS MH = 607. ntanoatin (730 mg, 1.2 mmol) Tetrahidrofuran (15 mL) içerisindeki 0°C”deki karistirilmis çözeltisine potasyum tert-bütoksit (127 mg, 1.3 mmol) bir kisim halinde eklenir. Karisim, HC] (1 N, sulu, 3 mL) O°C”de eklenmesini takiben DCM (50 mL) ve NaHCO3 (doymus, sulu, mL) eklemesinden önce 10 dakika süreyle 0°C,de karistirilir. Beyaz kati çöktürülür.

Karisim süzülür ve süzüntü ekstrakte edilir. Organik tabaka vakum altindan yogunlastirilir.

Kati ile birlestirilen kalan beyaz bir kati olarak din- karma çözücüsünde karistirilarak, ardindan DMF (5 mL) içerisinde 80°C”de ögütülerek .18; N, 9.63. .200 ZOINDOLIN-1,3-DION içerisindeki çözeltisine eklenir ve karisim 16 saat süreyle bir yag banyosu içerisinde 118°C,ye isitilir. Koyu reaksiyon karisiminin oda sicakligina sogumasina izin verilir ve 1N HCl (~25 mL) yavas eklenmesiyle asitlestirilir. Karisim ek olarak su (~ ile seyreltilir ve ardindan kati kümelenmelerin (agregatlari) parçalanmasina yardimci olmak için sonike edilir. Ortaya çikan koyu bulamaç orta gözenekli isitilarak yumusatilmis bir huni üzerinde süzülür ve koyu kati ilave su (70 mL) ile yikanir. Kek emisle kurutulur ve ardindan 1.6 g koyu mavi bir kati vermek üzere 2.5 saat süreyle 60°C”deki vakumlu firina konulur.

Kati, DCM, MeCN ve MeOH (her birisi ~ karisimi içerisinde çözülür ve renk giderici kömür islemi uygulanir. Karisim girdap yapilir ve ardindan filtre kagidi kullanilarak yer çekimiyle süzülür. Süzüntü/yikamaya (koyu kehribar renk) bir kez daha renk giderici kömür islemi uygulanir ver ardindan bir selit yataginda süzülür. Berrak süzüntü, su ile ögütülen ve emisle süzülen bir kati vermek üzere kuruyuncaya kadar vakumda yogunlastirilir. Kek ilave su (~ ile yikanir, emisle kurutulur ve ardindan beyazimtirak bir kati olarak .201 3-(4-((4-(4-METILPIPERAZIN-l-KARBONIL)BENZIL)OKSI)-1-OKSOIZOI NDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION HIDROKLORÜR 3-(1-okso-4-(4-(piperazin-1-karbonil)benziloksi)izoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidroklorürün ( içerisindeki karistirilmis süspansiyonuna, 1N sulu sodyum bikarbonat ( ardindan iyodometan ( eklenir. Karisim oda sicakliginda karistirilir. Yaklasik 24 saat sonra, ilave 5 pl iyodometan yüklenir ve karisim 3 gün boyunca oda sicakliginda karistirilir.

Reaksiyon karisimi vakumda yogunlastirilir ve kalan, EtOAc ( ile 1N sulu, NaHCO3 (10 mL) arasinda bölünür. Organik tabaka ilave su (40 mL) ve tuzlu su ile yikanir, ardindan Na2804, üzerinde kurutulur ve vakumda yogunlastirilir. Ham ürün prep HPLC yoluyla saflastirilir ve ürün asetonitril/su gradyenti (her iki hareketli fazda %0.1 formik asit, dakika boyunca %5 ila %30 MeCN) ile elde edilir ve fraksiyonlar kütle tetikleyicisi yoluyla toplanir. Istenilen fraksiyonlar birlestirilir ve lN HCl (4 mL) ile muamele edilir. Çözelti kuruyuncaya kadar yogunlastirilir ve kalan, EtZO içerisindeki 2 N HCl ( ile muamele edilir. Uçueular kuruyuncaya kadar tekrar yogunlastirilir ve kalan kati, beyazimtirak bir kati olarak hidroklorür (41 mg, %39) vermek üzere vakumlu firinda kurutulur. HPLC: Waters .202 3-{4-[4-(4-ASETIL-PIPERAZIN-l-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1-OKSO-l,3-D IHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION 4-karbam0il-4-[4-(4-klorometil-benziloksi)- 1 -okso- 1 ,3-dihidro-izoindol-Z-il]-bütirik asit metil esterin (600 mg, 1.392 mmol) asetonitril (10 mL) içerisindeki karistirilmis çözeltisine, 1-(piperazin-1-il)etanon ( eklenir.

Reaksiyon ilerlemesi durdurulmadan önce, reaksiyon 20 saat süreyle oda sicakliginda, 2.5 saat süreyle 40°C”de ve 3 saat süreyle 50°C7de karistirilir. Reaksiyon karisimi diklorometan (40 mL) ile seyreltilir ve su (15 mL) ve tuzlu su (15 mL) ile yikanir. Organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur ve berrak bir yag olarak moil-bütirik asit metil ester (840 mg, %1 15 ham verim) vermek üzere yogunlastirilir. Bilesik ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adima konulur; LCMS MH = 523.

Adim 2: KOtBu (156 mg, 1.393 mmol), metil çözeltisine eklenir. KOtBu (30 mg, 0.27 mmol) eklenmeden önce, reaksiyon karisimi 1 saat süreyle 0°C3de karistirilir. Ortaya çikan karisim 10 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon karisimi diklorometan (50 mL) ile seyreltilir ve HCl (IN sulu, 4 mL) ile asitlestirilir. Karisim NaHCO3 (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile ekstrakte edilir. Sulu tabaka dikloroinetan ( ile geri ekstrakte edilir. Organik tabakalar birlestirilir ve MgSO4 yoluyla kurutulur. Karisim süzülür ve beyaz bir kati vermek üzere yogunlastirilir. Kati dietil eter (30 mL) içerisinde ögütülür ve beyaz bir kati olarak 11.32. .203 3-{4-[4-(4-SIKLOPROPANKARBONIL-PIPERAZIN-l-ILMETIL)-BENZIL OKSI]-l-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Meti] mg, 1.392 mmol)aset0nitri1 (10 mL) içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine, mmol) eklenir. Ortaya çikan açik yesil çözelti 3 gün süreyle oda sicakliginda karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon karisimi diklorometan (40 mL) ile seyreltilir ve su (15 mL) ve tuzlu su (15 mL) ile ekstrakte edilir. Organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur. hidro-izoindol-2-il}-bütirik asit metil ester (900 mg, %118 ham verim) vermek üzere yogunlastirilir. Bilesik ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adima konulur: LCMS MH = Adim 2: KOtBu (203 mg, 1.810 mmol), metil dihidro-izoiiidol-Z-il}-bütirik asit metil esterin (764 mg, 1.392 mmol) tetrahidrofuran (10 mL) içerisindeki 0°C,deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Ortaya çikan sari çözelti 30 dakika süreyle 0°C3de karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon diklorometan (60 mL) ile seyreltilir ve O°C,de HCl (IN, sulu, 3 mL) ile pH = 2”ye asitlestirilir. Karisima NaHCO; (sulu, doymus, 10 mL) ve tuzlu su (15 mL) eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve sulu tabaka diklorometan (2 x 25 mL) ile geri ekstrakte edilir. Organik tabakalar birlestirilir ve MgSO4 yoluyla kurutulur. Karisim süzülür ve yogunlastirilir. Kalan, dietil eter (50 mL) içerisinde ögütülür ve beyaz bir kati olarak (asetonitri1/% 8 0.60 .204 3-{4-[4-(4-FLORO-PIPERIDIN-1-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1-OKSO-l,3-DI HIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1 : Metil içerisindeki Nz atmosferi altindaki karistirilmis çözeltisine, DIPEA (0.608 ml, 3.48 mmol) çözelti 2 saat süreyle oda sicakliginda ve 3 saat süreyle 70°C7de karistirilir. Ortaya çikan hidroklorür (35 mg, 0.25 mmol), 7 saat süreyle 60°C9de karistirilan reaksiyon karisimina eklenir. Reaksiyon karisimi diklorometan (50 mL) ile seyreltilir ve tuzlu su (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur ve açik yesil yapiskan bir yag 2-i1}-bütirik asit metil ester (760 mg, %1 10 ham verim) vermek üzere yogunlastirilir. Bilesik oldugu gibi bir sonraki adima konulur: LCMS MH = 498.

Adim 2: KOtBu (203 mg, 1 .810 mmol), O°C3deki N2 atmosferi altindaki karistirilmis çözeltisine eklenir. Reaksiyon karisimi 30 dakika süreyle 0°C1de karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon karisimi diklorometan (50 mL) ile seyreltilir ve pH = 1 *e kadar HCl (IN, sulu, 4 mL) eklenir. Karisim NaHCO; (sulu, doymus, 10 mL) ve tuzlu su (15 mL) karisimi ile ekstrakte edilir. Sulu tabaka diklorometan (2 x 25 mL) ile geri ekstrakte edilir. Organik tabakalar birlestirilir ve MgSO4 yoluyla kurutulur. Karisim süzülür ve yogunlastirilir. Kalan, beyaz bir kati olarak 3- {4-[4-(4-flor0-piperidin- l-ilmetil)-benziloksi]- 1 -okso- 1 ,3-dihidro-izoindol-Z-il} -piperidi n-2,6-dion (215 mg, %33 verim) vermek üzere ISCO kromatografisi yoluyla satlastirilir: asetonitril/% 8 1.57 LCMS MH = 466; CzöHzgFN3O4 + 0.2 HZO için Analiz yoluyla Hesaplanan Degerler: C, .205 3-{4-[4-(-BENZILOKSI]-l-OKSO-l, 3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Metil karistirilir ve reaksiyon durdurulur. Reaksiyon karisimi diklorometan (50 mL) ile seyreltilir ve tuzlu su (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur ve beyazimtirak bir kati olarak dol-2-il}-bütirik asit metil ester (630 mg, %105 ham verim) vermek üzere vakum altinda yogunlastirilir. Ürün oldugu gibi bir sonraki adima konulur: LCMS MH = 516. dol-2-i1}-bütirik asit metil esterin ( içerisindeki 0°C,deki karistirilmis çözeltisine, KOtBu (151 mg, 1.344 mmol) eklenir. Karisim 5 dakika sürey1e 0°C,de karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon karisimi diklorometan (50 mL) ile seyreltilir ve HC] (IN, sulu 3 mL) ile pH : 29ye asitlestirilir. Karisim, NaHC03 (sulu doymus, 5 mL) ve tuzlu su (10 mL) karisimi ile ekstrakte edilir. Organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur ve yogunlastirilir. Kalan, eter (50 mL) içerisinde karistirilir ve karisim beyaz bir kati vermek üzere süzülür. Kati, EtOAc (5 mL) içerisinde ögütülür ve beyaz bir kati olarak NH), BC NMR (DMSO-dö) , .206 N-(l-{4-[2-(-1-OKSO-2,3-DIHIDRO-1H-IZOI NDOL-4-ILOKSIMETIL]-BENZIL}-PIPERIDIN-4-IL)-ASETAMID 1,005& Adim 1 : Metil 5-amino-4-(4-(4-(klorometil) benziloksi)-1-oksoizo karistirilmis çözeltisine, N-(piperidin-4-il)asetaniid (215 mg, 1.509 mmol), eklenir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi 2 saat süreyle 50°C`de ve gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi diklorometan (70 mL) ile seyreltilir ve tuzlu su (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur ve yapiskan bir yag -karbamoil-bütirik asit metil ester (705 mg, %113 ham verim) vermek üzere yogunlastirilir.

Bilesik oldugu gibi kullanilir: LCMS MH = 537.

Adim 2: KOtBu (130 mg, 1.160 mmol), -karbamoil-bütirik asit metil esterin (622 mg, 1.16 mmol) tetrahidrofuran (10 mL) içerisindeki 0°C°deki süspansiyonuna eklenir. Ortaya çikan sari karisim 7 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir ve KOtBu (60 mg, 0.46 mmol), reaksiyon karisimina oda sicakliginda eklenir. Reaksiyon 10 dakikada tamamlanir. Reaksiyon karisimi diklorometan (30 mL) ile seyreltilir ve HCl (1N, sulu 4 mL) yoluyla asitlestirilir ve ardindan NaHCO3 (doymus, sulu, 5 mL) yoluyla nötralize edilir. Karisim tuzlu su (10 mL) ile ekstrakte edilir.

Organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur ve eter (30 mL) ile ögütülen beyaz kati vermek üzere yogunlastirilir. Karisim, beyaz bir kati olarak 1}-piperidin-4-il)-asetamid (293 mg, %50 verim) vermek üzere süzülür: HPLC: Waters (asetonitri1/% 6 1.26 .76. .207 3-(4-(4-((-1-OKSOIZ Adim 1: Metil eklenir.

Karisim gece boyunca 50°C7de karistirilir. Reaksiyon karisimi süzülür. Bir kati olarak metil opentanoat (0.6g, %112) vermek üzere, süzüntü rota-vap üzerinde yogunlastirilir. Ileri saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir.

Adim 2: Metil g, 1.182 mmol) eklenir. Karisim 10 dakika süreyle OoC'de karistirilir. Karisim lN HCl çözeltisi (2 mL) ardindan 20 mL NaHC03 (doymus) ve EtOAc (20 mL) ile islatilir.

Ekstraksiyondan sonra, organik tabaka 20 mL su ile, ardindan tuzlu su (10 mL) ile yikanir ve beyaz bir kati olarak 3-(4-(4-((2,6-dimetilpiperidin- I -il)metil)benziloksi)-l -oksoizoindolin-2-i1)piperidin-2,6-di .208 3-{1-OKSO-4-[4-(4-FENIL-PIPERIDIN-1-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1,3-DI HIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Metil 1.39 mmol) asetonitril (15 m1) içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine, mmol) eklenir. Karisim iki saat süreyle 50°C7de karistirilir ve bir yag (1.20 g, %86 ham verim) vermek üzere buharlastirilir.

Adim 2: Metil anoatin ( içerisindeki buz banyosu içerisindeki karistirilmis çözeltisine, potasyum 2-metilpropan-2-olat (0.31 g, 2.79 mmol) eklenir ve karisim on dakika süreyle karistirilir. Karisim çabuk sekilde lN HC] (4 m1) ile islatilir ve hemen doymus sodyum bikarbonat (5.5 ml pH = 7”ye) ile nötralize edilir. Daha sonra karisim etil asetat (25 ml) ile karistirilir. Organik faz ayrilir, tuzlu su (15 m1) ile yikanir ve beyaz bir kati olarak dakikada %1”den %7'ye gradyent) saflastirilan açik sari bir katiya yogunlastirilir; HPLC: .209 3-{4-[4-(4-SIKLOPROPILMETIL-PIPERAZIN-l-ILMETIL)-BENZILOKSI] -1-OKSO-1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Metil g, 1.06 mmol) asetonitril (50 mL) içerisindeki çözeltisine, 1-(siklopr0pilmetil)piperazin (0.35 ml, 2.33 mmol) eklenir. Karisim bir buçuk saat süreyle karistirilir ve ardindan beyaz köpüklü bir kati olarak yogunlastirilir. Ileri saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir.

Adim 2: Metil -amino-4-(4-(4-((4-(siklopropilmetil)piperazin-1-il)metil)benziloksi)-l-oksoizoindolin-Z-i 1)- içerisindeki bir buz banyosu içerisindeki karistirilmis çözeltisine, potasyum 2-metilpr0pan-2-olat (0.29 g, 2.57 mmol) eklenir. Karisim 15 dakika süreyle karistirilir ve lN HCl (~3 ml) ile asitlestirilir ve doymus sodyum bikarbonat (6 m1 pH : 77ye) ile nötralize edilir. Karisim etil asetat (20 ml) ile karistirilir ve ardindan organik faz tuzlu su (15 ml) ile yikanir, ayrilir ve beyazimtirak köpüklü bir katiya yogunlastirilir. Beyaz bir toz olarak 70 dakika içerisinde %1°den %9°a gradyent) sallastirilir; e.n.: l76-178°C; HPLC: Waters .210 3-{4-[4-(-BENZILOKSI]-1-OKSO-l,3 -DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1 : Metil 5-ainin0-4-(4-(4-(klorometil) ml) içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine, 4,4-dimetilpiperidin hidroklorür Karisim gece boyunca karistirilir ve ardindan açik sari bir kati olarak dol-2-i1}-bütirik asit metil ester (0.60 g, %92 verim) vermek üzere, silika jel kolonda (MeOH/CHZCIZ 60 dakikada %17den %933 gradyent) saflastirilan bir yag vermesi için yogunlastirilir. Ileri saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir.

Adim 2: Meti] opentanoatin ( içerisindeki bir buz banyosu içerisindeki Karisim on dakika süreyle karistirilir ve çabuk seklide IN HCl (4 m1) ile asitlestirilir ve hemen doymus sodyum bikarbonat (5.5 ml pH = 7,ye) ile nötralize edilir. Daha sonra karisim etil asetat (25 m1) ile karistirilir. Organik faz ayrilir, tuzlu su (15 ml) ile yikanir ve ince beyaz bir toz olarak dakikada %ISden %9,a gradyent) saflastirilan beyazimtirak bir katiya yogunlastirilir; dakika (%, 1.49 (br. s, 4H, .21 1 3-(4-(4-((4-ETILPIPERIDIN-1-IL)METIL)BENZILOKSI)-1-OKSOIZOINDO LIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Metil gece boyunca oda sicakliginda karistirilir ve rota-vap üzerinde yogunlastirilir. Ortaya çikan kati, CH2C12 (25 mL) ve su (25 mL) ile ekstrakte edilir. Organik tabaka suyla (10 mL) ardindan tuzlu su (10 mL) ile yikanir, Na2804 üzerinde kurutulur ve beyazimtirak köpüklü bir kati olarak metil noat (0.67 g, %98) vermek üzere yo gunlastirilir. Kati, ileri saflastirma olinaksizin bir sonraki adimda kullanilir.

Adim 2: Metil 1.320 mmol) 0°C3de eklenir. 1.5 saat süreyle 0°C,de karistirildiktan sonra, reaksiyon doymus NaHCO3 (5 mL) eklenerek islatilir. Karisim EtOAc (20 mL) ve 10 mL su ile seyreltilir, ekstrakte edilir, tuzlu su ile yikanir. Sari bir kati vermek üzere organik tabaka rota-vap üzerinde yogunlastirilir. Kati, CH2C12 (10 mL) içerisinde kismen çözülür ve eter (5 mL) eklenir. Karisim karistirilir ve bir kati olarak 6.83; N, 8.44. .212 3-(4-(4-((4-IZOPROPILPIPERIDIN-1-IL)METIL)BENZILOKSI)-l-OKSOIZ Adim 1: Metil Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi rota-vap üzerinde yogunlastirilir. Ortaya çikan yag EtOAc (15 mL) içerisinde alinir ve su (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik tabaka tuzlu su (10 mL) ile yikanir, Na2SO4 üzerinde kumtulur ve bir yag olarak metil opentanoat vermek üzere yogunlastirilir. Karisim ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir.

Adim 2: Metil -amino-4-(4-(4-((4-izopropilpiperidin-1-il)metil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)-5 -oks HCl (lN) ve 5 mL NaHCO3 (doymus) ardindan 20 mL EtOAc ve 10 mL su eklenerek islatilir. Karisim ekstrakte edilir ve organik tabaka su (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanir ve yogunlastirilir. Ortaya çikan kati, beyaz kati olarak kalir: tR = , 2H, CHZ), , .213 3-{4-[4-(4-METOKSI-PIPERIDIN-1-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1-0KSO-l,3- DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Metil -amino-4-(4-(4-(bromometil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-2-il)-5-oksopentanoatin (0.5 g, (0.276 m1, 1.578 mmol) eklenir. Gece boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, bir yag olarak ol-2-i1}-bütirik asit metil ester vererek, reaksiyon karisimi rota-vap üzerinde yogunlastirilir.

Ileri saflastirma olinaksizin bir sonraki adimda kullanilir.

Adim 2: Metil g, 2.104 mmol) 0°C`de eklenir. Karisim 15 dakika süreyle bu sicaklikta karistirilir.

Reaksiyon, 10 mL IN HCl ardindan 25 mL NaHCO3 (doymus) eklenerek islatilir. Karisim EtOAc (30 mL) ile ekstrakte edilir. Sarimtirak bir kati vermek üzere organik tabaka yogunlastirilir. Kati gece boyunca eter ile karistirilir. Beyaz kati olarak 3-{4-[4-(4-metoksi-piperidin-1-ilmetil)-benziloksi]- l -okso- l ,3-dihidro-izoindol-Z-il} -piper idin-2,6-di0n (0.34 g, %71) vermek üzere, ortaya çikan süspansiyon süzülür; en.: CH2), , .214 3-{4-|4-(-BENZILOKSI]-1 -O KSO-l , 3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Metil mg, 1.262 mmol) asetonitril (10 mL) içerisindeki karistirilmis çözeltisine, eklenir. Ortaya çikan çözelti iki gün süreyle oda sicakliginda karistirilir. Karisim yogunlastirilir ve diklorometan (30 mL) içerisinde çözülür ve NaHCO3 (sulu, doymus 15 mL) ile geri ekstrakte edilir. Beyazimtirak bir kati olarak dol-2-il}-bütirik asit metil ester (651 mg, %100 ham verim) vermek üzere, organik tabaka yogunlastirilir. Kati, ilave sailastirma olmaksizin bir sonraki adima konulur: LCMS MH = Adim 2: KOtBu (142 mg, 1.262 mmol), 4-karbam0il-4-{4-[4-(3,3-difloro-piperidin-1-ilmetil)-benzil tetrahidrofuran (10 mL) içerisindeki 0°C'deki karistirilmis çözeltisine eklenir.

Diklorometan (20 mL) ile seyreltilmeden önce, ortaya çikan reaksiyon karisimi 30 dakika süreyle 0°C,de karistirilir. Karisim HCl (IN, 2 mL, sulu) ile asitlestirilir ve NaHCO3 (doymus, sulu, 2 mL) eklenerek nötralize edilir, ardindan tuzlu su (8 mL) ve dikloroinetan (30 mL) eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve sulu tabaka diklorometan (2 x 40 mL) ile geri ekstrakte edilir. Organik tabakalar birlestirilir ve MgSO4 ile kurutulur. Karisim süzülür ve süzüntü yogunlastirilir. Kalan, dietil eter (50 mL) içerisinde ögütülür ve beyaz bir kati olarak .215 3-(4-(4-((4-(METILSÜLFONIL)PIPERAZIN-1-IL)METIL)BENZILOKSI)-1- OKSOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION 0,8,N\) o g, 1.056 mmol) asetonitril (10 ml) içerisindeki karistirilmis çözeltisine, 1-(metilsülfonil)piperazin ( eklenir.

Reaksiyon karisimi 5.5 gün süreyle oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi diklorometan (40 mL) ile seyreltilir ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Daha sonra organik tabaka kurutulur (MgSO4) ve kurutucu maddenin filtrasyonundan sonra, metil -oksopentanoat vermek üzere, çözücü yogunlastirilir. Ham ürün ileri saflastirma olinaksizin bir sonraki adimda kullanilir.

Potasyum tert-bütoksit (O. 1 54 g, 1 .3 73 mmol), metil içerisindeki 0°C,deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Reaksiyon karisimi 1 saat süreyle 0°C”de karistirilir. Daha sonra reaksiyon karisimi diklorometan (50 mL) ile seyreltilir ve HC] (lN sulu, 4 mL) ile asitlestirilir. Karisim NaHC03 (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Sulu tabaka diklorometan (2 x 30 mL) ile geri ekstrakte edilir. Birlesik organik tabakalar MgSO4 ile kurutulur. Kurutucu maddenin filtrasyonundan sonra, çözücü buharlastirilir. Kalan, metanol/diklorometan: 50/50 karisimi içerisinde karistirilir. Süzüntü, 5/95ite ürün elde edilerek, Isco Flash (kuru yükleme, gradyent, Metanol/diklorometan: 30 dakikada 0/ 100'den /957e) yoluyla saflastirilir. Daha sonra çözücü buharlastirilir ve kalan, eter içerisinde karistirilir. Kati süzülür ve 3-(4-(4-((4-(metilsülfonil)piperazin-1 -i1)metil)benziloksi)- 1 -oksoizoindoliii-2-i1)piperidiii- 2,6-dion (0.32 g, 2 adimda %58 verim) vermek üzere kurutulur; HPLC: Waters Symmetry .40. .216 3-[1-OKSO-4-(4-PIPERIDIN-l-ILMETIL-BENZILOKSI)-1,3-DIHIDRO-IZO 4-karbamoi]-4-(4-hidroksi-l-okso-l,3-dihidro-izoiiidol-2-il)-bütirik asit metil esterin THF (20 mL) içerisindeki 0°Cideki karistirilmis çözeltisine eklenir, ardindan diizopropil azodikarboksilat ( eklenir. 15 dakika süreyle karistirma sonrasinda, (4-piperidin-l -ilmetil-fenil)-metanol (0.49 g, 2.39 mmol) eklenir. Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir ve ardindan süzülür. Süzüntü buharlastirilir ve bir yag olarak 4-karbamoil-4-[ 1 -okso-4-(4-piperidin-l -ilmetil-benziloksi)-1 ,3-dihidr0-izoindol-2 -il] -bütiri k asit metil ester (0.51 g, %88 verim) vermek üzere silika jel kolonda saflastirilir.

Adim 2: Potasyum ten-bütoksit (0. 12 g, 1.06 mmol), 4-karbamoil-4-[1-okso-4-(4-piperidin-1-ilmetil-benziloksi)-1,3-dihidro-izoindol-Z-il]-bütiri k asit metil esterin ( içerisindeki 0°C1deki karistirilmis çözeltisine 10 dakika süreyle eklenir. Karisim IN HCl (2 ml) ile asitlestirilir ve doymus sodyum bikarbonat (4 m1 pH = 8ie) ile nötralize edilir. Karisim etil asetat (3 X 20 mL) ile yikanir. Birlesik etil asetat fazlari buharlastirilir ve beyaz bir kati olarak (0.07 g, %15 verim) vermek üzere PREP HPLC yoluyla saflastirilir; HPLC: Waters 8.99. .217 3-{4-[4-(4-METIL-PIPERAZIN-1-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1-0KSO-1,3-DI HIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Polimer-destekli trifenilfosfen (1.6 mmol/g, 1.36 g, 1.85 mmol), g, içerisindeki 0°C`deki karistirilmis çözeltisine eklenir, ardindan Karisim üç saat süreyle karistirilir, ardindan süzülür, metanol ( ile yikanir ve metilen klorür ( ile yikanir. Berrak bir yag olarak 2-il}-bütirik asit metil ester (0.50 g, %66 verim) vermek üzere, birlesik süzüntü bir yag vermesi için vakumda buharlastirilir.

Adim 2: Potasyum ten-bütoksit (0.1 1 g, 1.01 mmol), 2-il}-bütirik asit metil esterin ( içerisindeki 0°C,deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Karisim on dakika süreyle karistirilir ve IN HCl (3 mL) ile asitlestirilir, doymus sodyum bikarbonat (4 mL pH = 73ye) ile nötralize edilir ve çabuk sekilde etil asetat (2 x 30 mL) yoluyla ekstrakte edilir. Birlesik etil asetat fazlari, bir saat süreyle etil asetat (10 mL) içerisinde karistirilan beyazimtirak bir kati vermek üzere buharlastirilir. Beyaziintirak bir kati olarak n-2,6-di0n (0.12 g, %26 verim) vermek üzere süspansiyon süzülür: HPLC: Waters (asetonitril/% 8 1.90 - , 2.55 .218 OL-4-ILOKSIMETIL]-BENZIL}-PIPERAZIN-1-KARBOKSILIK ASIT TERT-BÜTIL ESTER I 3 ° ° n 5380 5 metil esterin (08 g, 1.8 mmol) asetonitril çözeltisine, t-bütil-piperazin-karboksilat (0.86 g, eklenir. Gece boyunca oda sicakliginda karistirma sonrasinda, karisim yogunlastirilir ve EtOAc (30 mL) ve Na2C03 (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik tabaka su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir, bir sonraki adimda satlastirma olmaksizin kullanilan, bir yag olarak etil]-benzil}-piperazin-l-karboksilik asit tert-bütil ester vermek üzere yogunlastirilir. etil]-benzil}-piperazin-l-karboksilik asit tert-bütil esterin (1.04 g, 1.8 mmol) THF çözeltisine (20 mL), potasyum t-bütoksit (0.3 g, 2.7 mmol) 0°C`de eklenir. Karisim 15 dakika süreyle 0°C,de karistirilir ve 5 mL IN HCl çözeltisi ardindan 15 mL doymus Nal-ICO3 çözeltisiyle islatilir. Karisim EtOAc (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik tabaka vakumda yogunlastirilir. Ortaya çikan yag, bir yag olarak piperazin- 1 -karboksilik asit tert-bütil ester (170 mg, %18) vermek üzere, CHzClz ve metanol ile elde edilen silika jel kolonda saIlastirilir; en.: 180-182°C. HPLC: Waters Symmetry .219 3-[-l,3-DIHIDRO-IZ metil esterin (0.8 g, 18 mmol) asetonitril çözeltisine, t-bütil-piperazin-karboksilat (0.86 g, 46 mmol) ve DIPEA (0.62 inL, 4.6 mmol) eklenir. Gece boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, karisim yogunlastirilir ve EtOAc (30 mL) ve NaZCO3 (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik tabaka su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir ve bir sonraki adimda saflastirma olmaksizin kullanilan bir yag olarak inetil] -benzi1} -piperazin-l-karboksilik asit tert-bütil ester vermek üzere yogunlastirilir. etil]-benzil}-piperazin-l-karboksilik asit tert-bütil esterin (1.04 g, 1.8 mmol) THF çözeltisine (20 mL), potasyum t-bütoksit (0.3 g, 2.7 mmol) 0°Clde eklenir. Karisim 15 dakika süreyle 0°C”de karistirilir ve 5 mL IN HC1 çözeltisiyle, ardindan 15 mL doymus NaHC03 çözeltisiyle islatilir. Karisim EtOAc (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik tabaka vakumda yogunlastirilir. CH2C12 ve metanol ile elde edilen bir yag olarak piperazin-l-karboksilik asit tert-bütil ester (170 mg, %18) vermek üzere, ortaya çikan yag mm, 5 mikro, 1 mL/dakika, 240 nm, HZO içerisinde asetonitril/%O.1 H3PO4 5 dakikada - , 4.14 - 4.57 (m, 2H, CH2), , 7.45 ((1, J : 6.51; N, 10.11. mL), eter çözeltisi içerisindeki hidrojen klorür (2.0 M, eklenir. Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Karisim süzülür. Beyaz bir kati olarak kalir: tR = , 2.35 - 2.45 .220 3-{4-[4-(4-METIL-PIPERIDIN-l-ILMETIL)-BENZILOKSI]-l-OKSO-1,3-DI HIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION 4-Meti1piperidin (0.49 g, 4.94 mmol), metil içerisindeki 50°C”deki karistirilmis çözeltisine gece boyunca eklenir. Karisima potasyum karbonat (0.23 g, 1.65 mmol) eklenir ve karisim gece boyunca 90°C,de isitilir. Karisim, etil asetat (10 mL) içerisinde gece boyunca karistirilan bir ag vermek üzere yogunlastirilir. Beyaz bir kati olarak n-2,6-di0n (0.22 g, 3 adim boyunca %30 verim) vermek üzere, buharlastirilan ve elde edilenler olarak MeOH(çözücü B)/dik10r0metan(çözücü A) bulunan silika jel kolonda saflastirilan süspansiyon, kahverengi bir süzüntü verinesi için süzülür; HPLC: Waters .221 3-{4-[4-(4-TERT-BÜTIL-PIPERIDIN-1-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1-OKSO- 1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-1L}-PIPERIDIN-2,6-DION 4-Karbamoil-4-[4-(4-klorometil-benziloksi)-1-okso-l,3-dihidr0-izoindol-2-il]-bütirik asit diizopropiletilaminin ( içerisindeki 70°C,deki karistirilmis çözeltisine eklenir. Karisim 5 saat süreyle isitilir ve ardindan buharlastirilir ve ileri saflastirrna olmaksizin bir sonraki adimda kullanilan açik kahverengi yagli kati olarak arbamoil-bütirik asit metil ester(1.23 g) vermek üzere, silika jel kolonda (MeOH/CH2C12 50 dakikada %1 ,den %9,a gradyent) saflastirilir. arbamoil-bütirik asit metil esterin THF (15 m1) içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine, potasyum tert-bütoksit (0.33 g, 2.90 mmol) eklenir. Karisim, 30 dakika süreyle veya LCMS hiçbir baslangiç materyali göstermeyinceye kadar karistirilir. Karisim, berrak kahverengi bir çözelti vermek üzere 1N HCl (2 m1) ile asitlestirilir ve ardindan doymus sodyum bikarbonat (4 ml pH = 7'ye) ile nötralize edilir. Karisim etil asetat (2 x 30 mL) ile ekstrakte edilir, tuzlu su ile yikanir ve kahverengi bir katiya yogunlastirilir. Açik kahverengi bir kati olarak 3- {4-[4-(4-tert-Bütil-piperidin- 1 -ilmetil)-benziloksi]-1 -okso-l ,3-dihidr0-izoindol-2-il } -pip dakikada %1 ,den %9,a gradyent) saflastirilir; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3.9 X 150 (DMSO-dö) , 1.49 - .222 3-{4-[[4-(4-HIDROKSI-PIPERIDIN-l-ILMETIL)-BENZILOKSI]-l-OKSO-l, 3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION 065355* Adim 1: Metil 1.19 mmol) asetonitril (15 m1) içerisindeki karistirilmis renksiz çözeltisine, piperidin-4-ol eklenir. Gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Karisima piperidin-4-ol hidroklorür ( eklenir ve gece boyunca 50°Cide isitilir. Karisim, beyazimtirak bir kati olarak 4-karbamoil-4-{4-[4-(4-hidroksi-piperidin-l-ilmetil)-benziloksi]-1-okso-l,3-dihidro-izoind ol-2-il}-bütirik asit metil ester (0.75 g, %78 verim) vermek üzere silika jel kolonda (MeOH/CH2C12 50 dakikada %1 °den %9,a gradyent) saflastirilir.

Adim 2: Metil -amiiio-4-(4-(4-((4-hidroksipiperidin- l -il)metil)benziloksi)-1 -oksoizoindolin-2-i1)-5 -okso pentanoatin ( içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine, potasyum 2-metilpr0pan-2-olat (0.61 g, 5.41 mmol) eklenir. On dakika süreyle karistirilir ve ardindan IN HCl (2 ml) ile asitlestirilir ve doymus sodyum bikarbonat (4 ml, pH = 7”ye) ile nötralize edilir. Karisim etil asetat (2 x 20 mL) ile ekstrakte edilir. Birlesik etil asetat fazlari, beyaz bir kati olarak .223 3-{4-[4-(4-ETOKSIMETIL-PIPERIDIN-l-ILMETIL)-BENZILOKSI]-OKSO- 1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Metil 1.54 mmol) asetonitril (15 ml) içerisindeki bir buz banyosu içerisindeki karistirilmis çözeltisine, 4-(et0ksimetil)piperidin (0.44 g, 3.09 mmol) eklenir. Yarim saat süreyle oda sicakliginda karistirilir, ardindan bir ekivalan DIPEA ( eklenir ve çözelti gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimina 0.17 g 4-(et0ksimetil)piperidin ve 0.30 mL DIPE eklenir. Karisim üç saat süreyle 70°C°de isitilir ve ardindan oda sicakligina sogutulur. Çözelti, ileri saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilan, köpüklü bir kati olarak 4-karbamoil-4- {4-[4-(4-et0ksimetil-piperidin- l -ilmetil)-benziloksi]-l -okso- 1 ,3-dihidr0-izo indol-2-il}-bütirik asit metil ester vermek üzere, silika jel kolonda (MeOH/CH2C12 50 dakikada %1 ”den %9,a gradyent) saflastirilan bir yaga buharlastirilir.

Adim 2: Metil -amino-4-(4-(4-((4-(etoksimetil)piperidin-1-il)metil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)-5- oksopentanoatin ( içerisindeki bir buz banyosu içerisindeki Karisim on dakika süreyle karistirilir ve berrak bir çözelti olusturmasi için lN HCl (4 mL) ile asitlestirilir, ardindan doymus sodyum bikarbonat (7 ml pH = 876:) ile nötralize edilir.

Ortaya çikan karisim etil asetat (2 x 20 mL) ile ekstrakte edilir ve beyaz bir kati olarak 3-{4-[4-(4-etoksimetil-piperidin-1-ilmetil)-benziloksi]-1-okso kolonda (MeOH/CH2C12 50 dakikada %Fden %9”a gradyent) saflastirilir; HPLC: Waters .224 3-(1-OKSO-4-(4-((4-(TRIFLOROMETIL)PIPERIDIN-l-IL)METIL)BENZIL OKSI)IZOINDOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1 : tert-Bütil -2-il)pentanoat tert-bütil 0.95 mmol) ve N,N-diizopropiletilaminin ( içerisindeki çözeltisine, 4-(triflorometil)piperidin hidroklorür (271 mg, 1.43 mmol) eklenir. Karisim 5 saat süreyle 60°C7de karistirilir. Ham karisim EtOAc ( arasinda bölünür. Bazik sulu tabaka ilave EtOAc (~ ile yikanir. Organik tabakalar birlestirilir, tuzlu su ile yikanir, kurutulur (Na2804) ve bir yag olarak tert-bütil -2-il)pentaiioat (570 mg) vermek üzere vakumda yogunlastirilir. LC/MS M+H = 590. Ham ürün ileri saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir.

Adim 2: 3 -(1-Okso-4-(4-((4-(trif1orometil)piperidiii-1-il)metil)benziloksi) tert-bütil -2-il)pentan0at1n ( içerisindeki bir buz banyosu içerisindeki sogutulmus çözeltisine, bir kisim halinde kati olarak KOtBu (128 mg, 1.14 ininol) eklenir. Buz banyosu giderilir ve reaksiyon karisimi ~2 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Daha fazla KOtBu (28 mg) eklenir ve reaksiyon karisimi ~2 saat süreyle karistirilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosu içerisinde sogutulur ve asetik asit (0.163 mL, 2.85 mmol) ile islatilir. Karisim vakumda yogunlastirilir ve ortaya çikan kati, EtOAc ( ile ekstrakte edilir ve birlesik organik tabaka tuzlu su ile yikanir, kurutulur (Na2804) ve beyaz bir kati (~400 mg) vermek üzere vakumda yogunlastirilir. Kati, sonikasyon yardimiyla FtZO (40 mL) ile Ögütülür, filtrasyon yoluyla toplanir ve ilave EtZO ile yikanir. Kati, emisle kurutulur ve su ( kullanilarak ikinci ögütme gerçeklestirilir. Kalan kati emisle kurutulur ve 3-( 1 -0kso-4-(4-((4-(triflor0metil)piperidin- l -il)metil)benziloksi)izoindolin-2-il)piperidin-2, 6-dion (328 mg, %67 verim) vermek üzere gece boyunca 40°C,deki vakumlu firinda - , 4.42 ((1, J = , dolayindaki DMSO zirvesi tarafindan maskelenmektedir. LC/MS M+H = 516; .225 3-(4-(4-(((2R,6S)--1-O KSOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1 : tert-bütil mg, 0.846 mmol) asetonitril (10 ml) içerisindeki çözeltisine, (3 R,5S)-tert-bütil mg, 2.54 mmol) ve sodyum iyodür (25 mg, 0.17 mmol) eklenir. Meydana gelen karisim 2 gün süreyle 70°C,de isitilir. Reaksiyon karisimi yogunlastirilir, kalan etil asetat (50 ml) ile sulu doymus sodyum bikarbonat (10 ml) arasinda bölünür, organik tabaka su, tuzlu su ile yikanir ve MgSO4 üzerinde kurutulur ve çözücü vakum altinda buharlastirilir, kalan, (3R,58)-tert-bütil kolon, MeOH/CH2C12 50 dakikada %0,dan %596 gradyent) yoluyla saflastirilir.

Adim 2: (3R,5$)-tert-bütil nzil)-3,5-dimetilpiperazin-I-karboksilatin (480 mg, 0.738 mmol) THF içerisindeki karisimina, potasyum tert-bütoksit (83 mg, 0.738 mmol) 0°C”de eklenir. Karisim 10 dakika süreyle 0°C,de karistirilir, oda sicakligina isitilir ve 4 saat süreyle karistirilir. Ilave potasyum tert-bütoksit (25 mg, 0.22 mmol) eklenir ve karisim 2 saat daha karistirilir. Reaksiyon asetik asit ( ve sulu doymus sodyum bikarbonat (10 m1) arasinda bölünür. Organik faz tuzlu su ile yikanir, MgSO4 üzerinde kurutulur. Çözücü giderilir ve kalan, (3R,SS)-tert-bütil 50 dakikada %OSdan %5 ,e gradyent) yoluyla saflastirilir; iH NMR (DMSO-dö) 8 0.94 (d,.l : Adim 3: (3R,SS)-tert-bütil azin-l-karboksilatin (120 mg, 0.208 mmol) diklorometan (40 mL) içerisindeki karisimina, eter içerisindeki HCl çözeltisi (2N, 5 m1, 10 mmol) eklenir. Karisim 2 gün süreyle oda sicakliginda karistirilir. Meydana gelen çökelti, beyaz bir kati olarak .226 3-(1-OKSO-4-(4-((3-OKSOPIPERAZIN-1-IL)METIL)BENZILOKSI)IZOIND OLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6-DION tert-bütil mg, 0.951 mmol, hazirlanmasi burada tarif edilmektedir) MeCN (9 ml..) içerisindeki ardindan oda sicakligina sogumasina izin verilir. Sogutmayla birlikte, DMF (3 mL) eklenerek ve sonikasyon yoluyla dagitilan bir kati meydana gelir. Karisim buz banyosu içerisinde sogutulur ve kati KOtBU (299 mg, 2.66 mmol) bir kisim halinde eklenir. Kuru THF (2 mL) eklenir ve buz banyosu giderilir. Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Karisim bir banyosu içerisinde 0°C1ye sogutulur ve ardindan asetik asit (254 pl, 4.44 mmol) ile islatilir. Karisim vakumda yogunlastirilir ve yagli kalan EtOAc ( ile bölünür. Tüm tabakalar birlestirilir, HCl ile asitlestirilir ve bir kati vermek üzere yogunlastirilir. Kati bol miktarda DMF ile ögütülür, karisim süzülür ve çözülmemis katilar ilave DMF (toplam süzüntü hacmi ~ ile yikanir. Süzüntü, DMF/IN HCl (6 mL/4 mL) içerisinde tekrar çözülen ve ardindan C-18 hazirlik amaçli HPLC kolonuna enjeksiyon yoluyla saflastirilan yagli bir kalana yogunlastirilir. Ürün, asetonitril/su gradyenti (her iki hareketli fazda %0.] formik asit, 20 dakika boyunca %5,ten %309a MeCN) ile elde edilir ve fraksiyonlar kütle tetikleyici yoluyla toplanir. Istenilen fraksiyonlar birlestirilir ve beyazimtirak bir kati olarak (177 mg, %43 verim) vermek üzere vakumda yogunlastirilir: HPLC: Waters Symmetry Cig, CH2), , .227 3-{4-[4-(4-DIMETILAMINO-PIPERIDIN-l -ILMETIL)-BENZILOKSI] -l -OK SO-l ,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION ndol-2-il}-bütirik asit metil ester hazirlanmasi g, 1.418 mmol) asetonitril (15 ml) içerisindeki oda sicakligindaki çözeltisine N,N-dimetilpiperidin-4-amin (0.545 g, 4.25 mmol) eklenir. Karisim on dakika süreyle karistirilir ve bir yag vermek üzere buharlastirilir. Metilen klorür (30 ml) ve su (10 ml) içerisinde karistirilir. Metilen klorür fazi ayrilir ve bir yag olarak ndol-2-i1}-bütirik asit metil ester (0.76 g, %103 ham verim) vermek üzere buharlastirilir.

Ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir. -piperidin-2,6-di0n hazirlanmasi -amino-4-(4-(4-((4-(dinietilamino)piperidin- 1 -i1)inetil)benziloksi)- l -oksoizoindolin-Z-il)- -oksopentan0atin ( içerisindeki buz banyosu içerisindeki karistirilmis çözeltisine potasyum 2-metilpropan-2-olat (0.32 g, 2.90 ininol) eklenir.

Karisim on dakika süreyle karistirilir ve 1N HC1 (2 ml pH = 33e) eklenir, ardindan doymus sodyum bikarbonat (4 ml pH = Tye) nötralize edilir. Karisim etil asetat (50 ml) ile karistirilir. Organik faz ayrilir ve tuzlu su (20 m1) ile yikanir ve beyazimtirak bir kati vermek üzere yogunlastirilir. Yarim saat süreyle asetonitril (4 ml) içerisinde 70°C7de karistirilir ve beyaz bir kati olarak 3-{4-[4-(4-Dimetilamiiio-piperidin-1-ilmeti1)-benziloksi]-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il} (DMSO-dö) , 1.82 - 2.08 (m, .228 3-{4-[4-(4-IZOPROPIL-PIPERAZIN-l-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1-OKSO-1 (0.225 g, 0.564 mmol) karisiminin (~l : l) asetonitril çözeltisine (0.174 g, 1.354 mmol) oda sicakliginda eklenir. Bulanik karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Asetonitrilden kurtulmak için beyaz süspansiyon vakum altinda buharlastirilir. Ortaya çikan beyaz kati su (40 m1) ve metilen klorür (2 x 40 ml) içerisinde yikanir. Birlesik metilen klorür fazlari su (50 m1) ile geri yikanir ve ardindan gece boyunca dietil eter (25 mL) içerisinde karistirilan beyaz yagli bir kati vermek üzere vakumda buharlastirilir. Süspansiyon, asetonitril (4 ml) içerisinde karilan ve yarim saat süreyle 50°C yag banyosu içerisinde karistirilan, beyazirntirak bir kati vermek üzere süzülür, ardindan süspansiyon beyaz bir kati olarak NMR (DMSO'dß) , 2.21 - 2.48 CH2), , .229 3-{-BENZILOKSI]-1,3-DI HIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION 3-(4-(4-(bromometil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)piperidin-2,6-dionun (0.50 g, mmol) ardindan 1-fenilpiperazin (0257 ml, 1.692 mmol) oda sicakliginda eklenir. Bulanik karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Çözücü buharlastirilir ve ortaya çikan beyaz kati su (50 ml) içerisinde karistirilir ve metilen klorür (2 x 80 ml) ile ekstrakte edilir.

Birlesik metilen klorür fazlari su (50 m1), tuzlu su (30 m1) ile geri yikanir ve bir saat süreyle asetonitril (8 ml) içerisinde 50°Cide karistirilan beyaz bir katiya buharlastirilir, ardindan 3-{1-Okso-4-[4-(4-feiiil-piperazin-1-ilmetil)-benziloksi]-1,3-dihidro-izoindol-2-il}-piperidi .230 3-{4-[4-(4-SIKLOPROPANSÜLFONIL-PIPERAZIN-l-ILMETIL)-BENZILO KSI]-1-0KSO-1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: 4-Siklopropansülfonil-piperazin-l-karboksilik asit tert-bütil ester tert-bütil piperazin-1-karboksilatin ( içerisindeki karistirilmis çözeltisine TEA (1.167 ml, 838 mmol) ve siklopropansülfonil klorür (1.079 g, 7.68 mmol) oda sicakliginda eklenir. Beyaz kati meydana gelir ve karisim 2 saat süreyle karistirilir. Reaksiyon karisimi DCM (40 mL) ile seyreltilir ve su (25 mL) ile yikanir. Organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur ve beyaz bir kati olarak 4-Sik1opropansülfonil-piperazin-1-karboksilik asit tert-bütil ester (2.3g, %113 ham verim) vermek üzere yogunlastirilir. Bilesik ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir. LCMS MH = 291.

Adim 2: 1-(siklopr0pilsülfonil)piperazin hidroklorür (Hacim: 10 ml) içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine eter içerisindeki HCl karistirilir ve reaksiyon sirasinda kati meydana gelir. Süspansiyona dietil eter (20 mL) eklenir ve süzülmeden Önce 10 dakika süreyle karistirilir. Beyaz kati dietil eter ( ile yikanir ve bir kati olarak 1-(siklopropi1sülf0ni1)piperazin hidroklorür (1.51 g, %84 verim) vermek üzere emis altinda kurutulur; LCMS MH = 8 0.85 - 1.09 4H, CH-z, CHg), . 3-{4-[4-(4-Siklopropansülfonil-piperazin-1-ilmetil)-benziloksi]-1-okso-l,3-dihidro-izoind0 l-2-il} -piperidin-2,6-di0n Asetonitril (Hacim: 10 ml) içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis süspansiyonuna DlPEA (0.355 m1, 2.030 mmol) eklenir. Süspansiyon berrak hale döner ve ortaya çikan karisim ileri reaksiyon için oda sicakliginda karistirilir. EtOAc (50 mL) ve NaHC03 (sulu, doymus, 20 mL) eklenmeden önce, reaksiyon karisimi 20 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Karisim ekstrakte edilir ve organik tabaka MgSO4 yoluyla kuiutulur. Organik tabaka yogunlastirilir ve kalan, beyaz bir kati olarak 3-{4-[4-(4-Siklopropansülfonil-piperazin-1-ilmetil)-benziloksi]-1-okso-1,3 -dihidro-izoindo .231 3-{4-[4-(4-SIKLOHEKZANSÜLFONIL-PIPERAZIN-l-ILMETIL)-BENZILO KSI]-1-0KSO-1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: 4-Siklohekzansülfonil-piperazin-1-karboksilik asit tert-bütil ester tert-bütil piperazin-l-karboksilatin ( içerisindeki karistirilmis çözeltisine siklohekzansülfonil klorür (485 mg, 2.66 mmol) ve trietilamin (0.370 ml, 2.66 mmol) eklenir. Ortaya çikan çözelti 20 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilir ve reaksiyon tainamlanir. Reaksiyon tamamlanmistir. Reaksiyon karisimi DCM (40 mL) ile seyreltilir ve su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Karisim ekstrakte edilir ve organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur ve beyazimtirak bir kati olarak 4-Siklohekzansülfonil-piperazin-l-karboksilik asit tert-bütil ester (750 mg, %93 ham verim) vermek üzere vakum altinda yogunlastirilir. Bilesik ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adima konulur; LCMS MH (boc grubu olmaksizin) : 233.

Adim 2: l-Siklohekzansülfonil-piperazin hidroklorür tert-bütil 4-(siklohekzilsülfonil)piperazin-1-karboksilatin (750 mg, 2.256 mmol) DCM (5 mL) içerisindeki çözeltisine HCl (eter içerisinde 2M, 5 mL, 10.00 mmol) ve dietil eter ( eklenir. Ortaya çikan çözelti 4 gün süreyle oda sicakliginda karistirilir ve vakum altinda yogunlastirilir. Kalana HCl (eter içerisinde 2M, 15 mL) eklenir ve ortaya çikan süspansiyon gece boyunca oda sicakliginda karistirilir ve reaksiyon tamamlanir.

Reaksiyon karisimi süzülür ve kati, beyazimtirak bir kati olarak 3-{4-[4-(4-Siklohekzansülfonil-piperazin-1-ilmetil)-benziloksi]-l-okso-1,3-dihidr0-izoind0 l-2-il} -piperidin-2,6-dion 1-(siklohekzilsülfonil)piperazin hidroklorürün (273 mg, 1.01 mmol) Asetonitril (8 mL) içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis süspansiyonuna DIPEA (0.36 ml, 2.03 mmol) eklenir. Süspansiyon hemen berrak bir çözelti haline gelir. Ve berrak çözeltiye inmol) eklenir. Ortaya çikan karisim 20 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimina EtOAc (50 mL) ve NaHCO3 (doymus, sulu 20 mL) eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur. Organik tabaka yogunlastirilir ve kalan, beyaz bir kati olarak 3- {4-[4-(4-Siklohekzansülfonil-piperazin- 1 -ilmetil)-benziloksi] - 1 -okso- l ,3-dihidro-izoindo l-2-il}-piperidin-2,6-di0n (150 mg, %37 verim) vermek üzere ISCO yoluyla saflastirilir; CH3CN/%O.1 H3PO4), 8 1.03 - CH2), , 2.53 - 2.65 .232 3-(4-((4-((4-(METILSÜLFONIL)PIPERIDIN-1-IL)METIL)BENZIL)OKSI)-1- OKSOIZOINDOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6-DION içerisindeki berrak çözeltisine, 4-(metilsülfonil)piperidin (110 mg, 0.677 mmol) eklenir ve ortaya çikan bulamaç gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi EtOAc (10 mL) ile seyreltilir, 5 dakika süreyle karistirilir, ardindan süzülür. Kati EtOAc (2 mL) ve su (2 mL) ile yikanir ve beyaz bir kati olarak -2,6-dion (140 mg, %59 verim) vermek üzere 50°Cideki vakumlu firinda daha fazla -, 4.42 (d,J = 17.6 Hz, .233 3-{4-|4-(4-SIKLOHEKZANKARBONIL-PIPERAZIN-l-ILMETIL)-BENZIL OKSI]-l-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: 4-Siklohekzankarbonil-piperazin-1-karboksilik asit tert-bütil ester tert-bütil piperazin-l-karboksilatin ( içerisindeki karistirilmis çözeltisine siklohekzankarbonil klorür (1 g, 6.82 mmol) ve DIPEA ( ile seyreltilmeden önce,1.5 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Karisim sirasiyla su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur ve beyaz bir kati olarak 4-Siklohekzankarbonil-piperazin-1-karboksilik asit tert-bütil ester (1.92 g, %95 ham verim) vermek üzere vakum altinda yogunlastirilir; LCMS MH : 296.

Adim 2: Siklohekzi1(piperazin-l-il)metanon hidroklorür tert-bütil 4-(siklohekzankarbonil)piperazin-1-karboksilatin (1.92 g, 6.48 mmol) HCl (eter içerisinde 2M, 25 mL) içerisindeki süspansiyonu haftasonu boyunca oda sicakliginda karistirilir ve süzülür. Beyaz kati dietil eter (15 mL x 2) ile yikanir ve siklohekzil(piperazin-l-il)metanon hidroklorür (1.5 g, %99 ham verim) vermek üzere emis altinda kurutulur. lH NMR (DMSO-dö) , 1.52 - 1.82 3- {4-[4-(4-Siklohekzankarbonil-piperazin- l -ilmetil)-benziloksi]- 1 -okso- 1 ,3-dihidro-izoind 01-2 -il} -piperidin-2,6-dion (10 mL) içerisindeki karistirilmis karisimina DIPEA (0.345 ml, 197 ininol) eklenir, mg, 0.79 mmol) eklenir ve gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi EtOAC (70 mL) ile seyreltilir ve NaHCO3 (sulu, doymus 25 mL) ve tuzlu su (15 mL) ile yikanir. Organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur ve süzülür. Süzüntü vakum altinda yogunlastirilir ve kalan, beyaz bir kati olarak 3- {4-[4-(4-Siklohekzankarbonil-piperazin- l -ilmetil)-benzi10ksi]-l -okso-l ,3-dihidr0-izoind ol-2-il} -piperidin-2,6-dion (271 mg, %61 verim) vermek üzere ISCO kromatografisi yoluyla = 6 22.34, .234 3-{4-[4-(4-BENZOIL-PIPERAZIN-l-ILMETIL)-BENZILOKSI]-l-OKSO-l, 3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION 0.952 mmol) asetonitril (10 ml) içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis Çözeltisine, N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (0.472 m1, 2.86 mmol) eklenir. Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Çözücü buharlastirilir ve ortaya çikan kati, su (30 m1) ve metilen klorür (50 ml) içerisinde karistirilir. Organik faz, doymus sodyum bikarbonat (2 x 20 m1), tuzlu su (20 ml) ile yikanir, kurutulur ve açik sari köpüklü bir katiya (0.55 g) yogunlastirilir ve gece boyunca dietil eter (15 ml) içerisinde oda sicakliginda karistirilir. Eter süspansiyonu süzülür ve bir saat süreyle asetonitril (8 ml) içerisinde 55°C'de karistirilir, ardindan sogutulur ve beyaz bir kati olarak .235 3-[4-[4-(4-BENZIL-PIPERIDIN-l-ILMETIL)-BENZILOKSI]-l-OKSO-l,3-DI HIDRO-IZOINDOL-Z-IL]-PIPERIDIN-2,6-DION 0.993 mmol) asetonitril (10 ml) içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine 1.985 mmol) eklenir. Karisim iki dakika içerisinde bulaniklasir. Gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Su (30 mL) ve metilen klorür (50 mL) ile karistirilan beyaz bir kati vermek üzere çözücü buharlastirilir. organik faz doymus sodyum bikarbonat (2 x 20 m1), tuzlu su (20 ml) ile yikanir, kurutulur ve açik sari bir katiya (0.5 g) yogunlastirilir. Kati bir saat süreyle asetonitril (8 ml) içerisinde 55°C,de karistirilir, ardindan beyazimtirak bir kati 1H, CHH), , 4.19 -, 7.10 - 7.20 (m, 6.08; N, 7.53. .236 3-{4-[4-(4-ETANSÜLFONIL-PIPERAZIN-l-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1-0 KSO-1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: 4-Etansülfonil-piperazin-1-karboksilik asit tert-bütil ester tert-bütil piperazin-l-karboksilatin (10 g, içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine etansülfonil klorür (0.56 m1, 5.91 mmol) ve TEA ( ile seyreltilmeden önce, 22.5 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Karisim su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Açik sari bir yag olarak 4-etansülfonil-piperazin-1-karboksilik asit tert-bütil ester (1.7 g, %114 ham verim) vermek üzere, organik tabaka vakum altinda yogunlastirilir. LCMS MH (boc olmaksizin) = 179.

Adim 2: 1-(Eti1sü1f0ni1)piperazin hidroklorür tert-bütil 4-(etilsülfonil)piperazin-l-karboksilatin ( içerisindeki karistirilmis çözeltisine HCl (dietil eter içerisinde ZM, 30 ml, 600 mmol) ekleiiir. Reaksiyon karisimi 22.5 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir ve süzülür. Beyaz kati. dietil eter ( piperazin hidroklorür(1.03 g, %79 verim) vermek üzere emis altinda kurutulur. Ürün ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adima konulur. HNMR spektrum verileri lH NM R (DMSO-dö) 8 1.21 piperidin-2,6-dion içerisindeki karistirilinis süspansiyonuna, DIPEA (0.414 m1, 2.369 mmol) eklenir, ardindan mmol) eklenir. Ortaya çikan berrak çözelti ileri reaksiyon için oda sicakliginda karistirilir.

EtOAc (70 mL) ve NaHC03 (doymus, sulu, 20 mL) ile seyreltilmeden önce, reaksiyon karisimi 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Karisim içerisinde biraz kati meydana gelir. Karisim süzülür ve süzüntü ekstrakte edilir. Organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur ve süzülür. Kati ile birlesik süzüntü yogunlastirilir ve kalan, beyaz bir kati olarak piperidin-2,6-dion (240 mg, %56 verim) vermek üzere ISCO kromatografisi yoluyla - , 4.42 ((1, J : 4H, Ar), 8 7.40, 22.34, .237 3-(1-OKSO-4-{4-I4-(PROPAN-2-SÜLFONIL)-PIPERAZIN-l-ILMETIL1-BEN ZILOKSI}--PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: 4-(Pr0pan-2-sülfonil)-piperazin-l-karboksilik asit tert-bütil ester tert-bütil piperazin-l-karboksilatin ( içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine, propan-2-sülf0ni1 klorür (0.7 ml, 5.9 mmol) ve TEA ( ile seyreltilmeden önce, 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir, su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir.

Açik kahverengi bir kati olarak 4-(Propan-2-sülfonil)-piperazin-1-karboksilik asit tert-bütil ester (1.63 g, %104 ham verim) vermek üzere, organik tabaka vakum altinda yogunlastirilir.

Ham ürün ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adima konulur; LCMS MH = 293.

Adim 2: l-(Izopropilsülfoni1)piperazin hidroklorür tert-bütil 4-(izopropilsülf0nil)piperazin-l-karboksilatin (1.63 g, 5.6 mmol) DCM (5 mL) içerisindeki karistirilmis çözeltisine HCl (dietil eter içerisinde 2M, 30 m1, 60.0 mmol) eklenir. Süzülmeden önce, ortaya çikan reaksiyon karisimi 21 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Beyaz kati dietil eter ( ile yikanir ve beyaz bir kati olarak 1-(izopropilsülfonil)piperazin hidroklorür (0.84 g, %66 ham verim) vermek üzere emis altinda kurutulur. Ürün ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adima konulur; 'H NMR (DMSO-dö) , 3.28 - 3.57 3-( l -Okso-4-{4-[4-(pr0pan-2-sülfonil)-piperazin-l -ilmetil]-benziloksi } -l ,3-dihidr0-izoind ol-2-il)-piperidin-2,6-di0n l-(izopropilsülfonil)piperazin hidroklorürün (217 mg, 0.9 mmol) Asetonitril (10 mL) içerisindeki karistirilmis süspansiyonuna, DIPEA (0.4 ml, 2.4 mmol) eklenir, ardindan mmol) eklenir. EtOAc (70 mL) ve NaHCO; (doymus, sulu, 20 mL) eklenmeden önce, ortaya çikan berrak çözelti 17 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Karisim içerisinde biraz kati meydana gelir. Karisim süzülür ve süzüntü ekstrakte edilir. Organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur ve süzülür. Kati ile birlesik süzüntü yogunlastirilir ve kalan, beyaz bir kati olarak - , 4.42 (d,J = 17.6 Hz, .238 3-(4-{4-[4-(1-HIDROKSI-1-METIL-ETIL)-PIPERIDIN-1-ILMETIL1-BENZI LOKSI}-1-OKSO--PIPERIDIN-2,6-DION boyunca oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi yogunlastirilir, ardindan su (20 mL) ve DCM (20 mL) kullanilarak ekstrakte edilir. Organik tabaka yogunlastirilir ve ortaya çikan kati, oindol-Z-il)-piperidiii-2,6-dion (240 mg,%42) vermek üzere, 2 mL CH3CN”den tekrar NMR (DMSO-dö) , 1.62 ((1, J = , 2.35 - 2.47 (in, 7.05; %N, 8.12. .239 -BENZILOKSH1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION 0.82 mmol) karisiminin CH3CN çözeltisine N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (0.284 ml, boyunca oda sicakliginda karistirilir, ardindan rota-vap üzerinde yogunlastirilir. Ortaya çikan katiya su 30 mL eklenir ve 2 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Süspansiyon süzülür, ardindan beyaz bir kati olarak zoindol-2-il}-piperidin-2,6-dion vermek üzere CH3CN”den (3 mL) tekrar kristallestirilir; (DMSO-dö) , 2.32 - 2.44 (m, .240 3-{4-[4-(4-BENZENSÜLFONIL-PIPERAZIN-l-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1- OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: 4-Benzensülfonil-piperazin-1-karboksilik asit tert-bütil ester tert-bütil piperazin-l-karboksilatin ( içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine benzensülfonil klorür (0.75 ml, 5.9 mmol) ve seyreltilineden önce, ortaya çikan karisim 18 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir.

Karisim ekstrakte edilir ve organik tabaka tuzlu su (20 mL) ile yikanir ve MgSO4 yoluyla kurutulur. Beyaz bir kati olarak 4-Benzensü1fonil-piperazin-1-karboksilik asit tert-bütil ester (2.0 g, %114 ham verim) vermek üzere, organik tabaka vakum altinda yogunlastirilir. Ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir; LCMS MH (226, LCMS boyunca BOC grubu kaybi).

Adim 2: l-(Fenilsü1fonil)piperazin hidroklorür tert-bütil 4-(fenilsülfonil)piperazin-l-karboksilatin (ham) (1.75 g, 5.4 mmol) DCM (4 mL) içerisindeki karistirilmis çözeltisine HCl (dietil eter içerisinde 2M) (20 ml, 40.0 mmol) eklenir. Süzülmeden önce, ortaya çikan karisim 3 gün süreyle oda sicakliginda karistirilir ve beyaz kati Eter (2x 30 mL) ile yikanir ve beyaz bir kati olarak l-(fenilsülfonil)piperazin hidroklorür (1.4 g, %100 ham verim) vermek üzere emis altinda kurutulur. Bilesik, ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir. 'H NMR NHHC1); LCMS MH = 227. 3- {4-[4-(4-Benzensülfonil-piperazin- l -ilmetil)-benziloksi]-l -okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-i l}-piperidin-2,6-dion 0.8 ininol) Asetonitril (10 mL) içerisindeki karistirilmis süspansiyonuna, DIPEA (0.43 ml, eklenir. EtOAc (50 mL) ve Nal-ICO3 (doymus, sulu, 20 mL) eklenmeden önce, ortaya çikan karisim 21 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Karisim ekstrakte edilir ve organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur. Organik tabaka yogunlastirilir ve kalan [SCO yoluyla saflastirilir. Kati ürün, beyaz bir kati olarak 3- {4-[4-(4-Benzensülfonil-piperazin- l -ilmetil)-benziloksi]-l -okso-l ,3-dihidr0-izoindol-2-i mL) içerisinde karistirilarak daha fazla saflastirilir. HPLC: Waters Symmetry C-18, 3.9 X .241 3-{4-[4-(4-HIDROKSI-4-FENIL-PIPERIDIN-1-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1- OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi rota-vap üzerinde yogunlastirilir ve ortaya çikan kati CHzClz ve Su kullanilarak ekstrakte edilir. Beyaz bir kati olarak il}-piperidin-2,6-dion (154 mg, %44) vermek üzere CH3CN (3 mL)°ten tekrar kristallestirilen bir kati vermesi için, organik tabaka yogunlastirilir. Erime noktasi: (DMSO-dö) , 2.32 - 2.43 (m, .242 ETIL)BENZIL)0KSI)IZOINDOLINE-1,3-DION mg, 0.547 mmol) kuru MeCN (10 mL) içerisinde bulamaç yapilir. Bulamaca 4-izopr0pilpiperidin (139 mg, 1.093 mmol) eklenir ve birkaç dakika içerisinde berrak bir çözeltiyle sonuçlanarak, karisim oda sicakliginda karistirilir. ~l saat sonra, koyu bir çökelti meydana gelir. Uçucular vakumda giderilir ve kalan, sulu IN NaHC03 (40 mL) ile EtOAc (~ arasinda bölünür. Sulu tabaka kati Na2C03i ile doygunlastirilir ve ardindan bir kez daha EtOAC (~50 mL) ile ekstrakte edilir. Birlesik organik tabaka tuzlu su ile yikanir, kurutulur (Na2804) ve sarimtirak bir kati vermek üzere vakumda yogunlastirilir. Kati, su ile ögütülür, süzülür ve ardindan ilave su (~ ile yikanir. Kalan kati, heksanlar (~1500 L, toplam) ile yikanir, emisle kurutulur ve ardindan soluk sari bir kati olarak .243 3-{4-[4-(1-BENZIL-PIPERIDIN-4-ILMETIL)-BENZILOKSI]-l-OKSO-1,3-DI HIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION metil]-benzil} -piperidin- l -karboksilik asit tert-bütil ester hazirlanmasi Trifenil fosfen (polimer-destekli, 1.6 mmol/g, 3.3 g), metil (100 ml) içerisindeki 0°C,deki karistirilmis beyaz süspansiyonuna eklenir. On dakika sonra, karistirilir; ve ardindan tert-bütil 4-(4-(hidroksimeti])benzi1)piperidin-1-karboksilatin (3.32 g, içerisinde eklenir. Karisim 0°C,de karistirilir ve gece boyunca yikanir ve süzüntü CH ile yikanan bir yag vermek üzere buharlastirilir, yogunlastirilir ve ardindan köpüklü bir yag olarak metil]-benzil}-piperidin-l-karboksilik asit tert-bütil ester (2.2 g, %45 verim) vermesi için silika jel kolonda saflastirilir. Ilave saIlastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir. ik asit metil ester hazirlanmasi tert-bütil 4-(4-((2-(l-amino-S-metoksi-l,5-dioksopentan-2-il)-1-oksoizoindolin-4-iloksi)metil)benzil )piperidin-1-karboksilatin (2.2 g, 3.80 mmol) CHzClz (10 ml) içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine, hidrojen klorür (eter içerisinde 2 M) (10 ml, 38.0 mmol) eklenir.

Dön saat sonra, süspansiyon süzülür, eter ile yikanir ve ortaya çikan sari kati 2.02 g, %1 11 ham verim (HCl tuzu) vermek üzere kurutulur. Ürün daha sonra ilave saflastirma olmaksizin amoil-bütirik asit metil ester hazirlanmasi mmol) asetonitril (10 ml) içerisindeki karistirilmis karisimina, (bromometil)benzen (0.074 m1, ve etil asetat (30 ml) içerisinde karistirilan bir yag vermek üzere, çözücü buharlastirilir. Organik faz kurutulur ve bir yag vermek üzere buharlastirilir (0.33 g, %93 verim). Ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir. din-2,6-dion hazirlanmasi ntanoatin ( içerisindeki bir buzlu su banyosu içerisindeki dakika sonra, karisim 1N HCl (pH = 1~2°ye) asitlestirilir, Doymus NaHC03 (pH = 7~8,e) ile tuzlu su (20 m1) ile yikanir, NaZSO4 üzerinde kurutulur ve beyazimtirak bir kati olarak din-2,6-di0n (121 mg, %39 verim) vermek üzere, silika jel kolonda saflastirilan bir yaga .244 BENZIL)OKSI)IZOINDOLIN-1,3-DION içerisindeki karisimina, DIEA ( eklenir ve ortaya çikan süspansiyon oda sicakliginda karistirilir. ~20 saat sonra, daha fazla 4-feni1piperidin (10 mg, 0.06 mmol) eklenir ve karistirma 1 gün süreyle devam eder. Reaksiyonu tamamlanmaya zorlamak için, daha fazla DIEA ( eklenir ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Ham reaksiyon karisimi ilave DIEA ( ile muamele edilir ve ardindan ~l saat süreyle 80°C°ye isitilir. Nazik karistirmayla birlikte karisimin yavas sekilde sogumasina izin verilir. 2 saat sonra, bulamaç emisle birlikte orta gözenekli isitilarak yumusatilmis bir huni üzerinde süzülür. Kalan kati reaksiyon Ilakonu minimal MeCN (~l mL) bulunan huni üzerinde yikanir. Huni üzerindeki kati kek su ( ile yikanir. Kalan kati emisle kurutulur, dion (254 mg, %86) vermek üzere, 4 saat süreyle 60°C,deki vakumlu firinda daha fazla .245 2-(PIPERIDIN- 1-IL)METIL)BENZIL)OKSI)IZOINDOLIN-1,3-DION mmol) içerisindeki karisimina DIEA ( eklenir ve ortaya çikan karisim (beyaz süspansiyon) oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimina DIEA ( eklenir ve bulamaç 80°C3ye isitilir ve ~1 saat süreyle bu sicaklikta tutulur, ardindan nazik karistirmayla birlikte yavas sekilde oda sicakligina sogumasina izin verilir. 2 saat sonra, bulamaç süzülür. Huni üzerindeki kati kek su ( ile yikanir.

Kalan kati emisle kurutulur, ardindan beyaz bir kati olarak olin-l,3-dion (270 mg, %92 verim) vermek üzere, 4 saat süreyle 60°C°deki vakumlu firinda 8, 5.61. .246 3-{4-[4-(1-SIKLOPROPILMETIL-PIPERIDIN-4-ILMETIL)-BENZILOKSI1- 1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION inetil]-benzil}-piperidin-l-karboksilik asit tert-bütil ester hazirlanmasi Trifenil fosfen (polimer-destekli, 1 .6 mmol/g, 3.3 g), metil (100 m1) içerisindeki OOC'deki karistirilmis beyaz süspansiyonuna eklenir. On dakika sonra, karistirilir ve ardindan tert-bütil 4-(4-(hidroksimetil)benzil)piperidin-1-karboksilat (3.32 g, içerisinde eklenir. Karisim 0°C`de karistirilir ve gece boyunca yikanir ve süzüntü, CH2C12 (80 ml) içerisinde çözünen bir yag vermek üzere buharlastirilir, Doymus NaHCO; (50 m1) ile yikanir, yogunlastirilir ve ardindan köpüklü bir yag olarak metil]-benzil}-piperidin-l-karboksilik asit tert-bütil ester (2.2 g, %45 verim) vermek üzere silika jel kolon yoluyla saflastirilir. Ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir. 4-Karbamoil-4-[l -0kso-4-(4-piperidin-4-ilmetil-benziloksi)- l ,3-dihidro-izoindol-2-il]-bütir ik asit metil ester hazirlanmasi tert-bütil )piperidin-I-karboksilatin ( içerisindeki oda sicakligindaki karistirilmis çözeltisine hidrojen klorür (eter içerisinde 2 M) (10 ml, 38.0 mmol) eklenir.

Dört saat sonra, süspansiyon süzülür, eter ile yikanir ve ortaya çikan sari kati 2.02 g, %111 ham veriin (HCl tuzu) vermek üzere kurutulur. Ürün daha sonra ilave saflastirma olmaksizin 0-izoind01-2-il}-bütirik asit metil ester hazirlanmasi mmol) asetonitril (10 ml) içerisindeki karistirilmis karisimina, (bromometil)siklopropan boyunca oda sicakliginda isitilir. su (20 m1), doymus NaHCO3 (10 ml) ve etil asetat (40 ml) içerisinde karistirilan bir yag vermek üzere, çözücü buharlastirilir. Organik faz su (20 ml), tuzlu su (20 ml) ile yikanir, kurutulur ve bir yag olarak o-izoindol-2-i1}-bütirik asit metil ester (0.28 g, %83 verim) vermek üzere buharlastirilir.

Ilave saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilir. 3- {4-[4-(1 -Siklopropilmetil-piperidin-4-ilmetil)-benziloksi]-1 -okso- 1 ,3-dihidro-izoindol-2- il}-piperidin-2,6-dion hazirlanmasi -aniino-4-(4-(4-((1-(siklopropilmetil)piperidin-4-il)inetil)benziloksi)-l-oksoizoindolin-Z-i 1)-5-oksopentanoatin ( içerisindeki buzlu-su banyosu eklenir ve 10 dakika süreyle karistirilir. Karisima lN HCl (pH : Ve) eklenir, ardindan karisim su (15 ml), tuzlu su(10 m1) ile yikanir, Na2$O4 üzerinde kurutulur ve köpüklü bir kati olarak il}-piperidin-2,6-dion (20 mg, %8 verim) vermek üzere, silika jel kolon yoluyla saIlastirilan kahverengi bir yaga yogunlastirilir; e.n.: Uygulanmaz. HPLC: Waters Symmetry C- 1 8,3.9 X CH2), , 1.47 - .247 3-(4-{4-[4-(4-FLORO-FENIL)-PIPERIDIN-1-ILMETIL]-BENZILOKSI}-1-O KSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION eklenir. Bulanik karisim iki saatten baslayan süreyle oda sicakliginda karistirilir. Çözücü CH3CN buharlastirilir ve kalana su (20 m1) ve metilen klorür (40 m1) eklenir. Doymus sodyum bikarbonat (2x15 ml), su (20 m1), tuzlu su (20 ml) ile yikanir, NaZSO4 üzerinde kurutulur ve beyaz bir kati olarak )-piperidin-2,6-dion (0.315 g, %50 verim) vermek üzere, silika jel kolon (MeOH/EtOAc) yoluyla saflastirilan bir yaga yogunlastirilir; en.: 180-182°C. HPLC: Waters Symmetry (DMSO-dö) , 2.35 - 2.47 (in, .248 3-(4-{4-[4-(4-FLORO-BENZIL)-PIPERIDIN-1-ILMETILI-BENZILOKSI}-1- OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION ve N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.394 ml, 2.382 mmol) oda sicakliginda eklenir.

Bulanik karisim iki saatten baslayan süreyle oda sicakliginda karistirilir. Çözücü CH3CN buharlastirilir v 6 kalan, su (20 m1), doymus sodyum bikarbonat (10 m1) ve metilen klorür (50 ml) karisimi içerisinde karistirilir. Karisim su (2 x 20 m1), tuzlu su (10 ml) ile yikanir, sodyum sülfat üzerinde kurutulur ve beyaz köpüklü bir kati olarak il)-piperidin-2,6-di0n (0.224 g, %34 verim) vermek üzere, silika jel kolon (MeOH/CHzClz) yoluyla saflastirilan beyaz bir katiya yogunlastirilir; en.: 148-150°C. HPLC: Waters NMR (DMSO-dö) , 1.77 - 1.91 .249 3-(4-{4-[4-(3-FLORO-FENIL)-PIPERIDIN-1-ILMETIL]-BENZILOKSI}-1-O KSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION (0.146 g, 1.13 mmol) eklenir. Ortaya çikan çözelti 2 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir.

Karisima su (15 mL) eklenir ve ekstrakte edilir. Organik tabaka yogunlastirilir ve CH2C12 ve MeOH ile elde edilen silika jel kolon üzerinde saflastirilir. Ortaya çikan kati, 3-(4-{4-[4-(3-floro-fenil)-piperidin-1-ilmetil]-benziloksi}-1-okso-1,3 -dihidro-izoindol-Z-il) NMR (DMSO-dö) , 2.30 - .250 2-(PIPERIDIN- 1-IL)METIL)BENZIL)-0KSI)IZOINDOLINE-1,3-DION (10 mL) içerisindeki karisimina, DlEA ( eklenir ve ortaya çikan süspansiyon ~15 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon Hakonu kapagi çikarilir ve karisim ~4.5 saat süreyle 80°C7ye isitilir. Yogunlastirilmis reaksiyon karisimi (~5 mL) EtOAc (~ arasinda bölünür. Organik tabaka IN NaHCO3 (2 x 30 mL) ve tuzlu su ile yikanir, kurutulur (Na2SO4) ve kati bir kalan vermek üzere vakumda yogunlastirilir. MeCN (~3 mL) ve su ((~25 mL) eklenir ve kati, düzgün dagilmis süspansiyon elde edilinceye kadar ajitasyonla birlikte oda sicakliginda sonike edilir. Kati, orta isitilarak yumusatilmis huni üzerinde toplanir ve beyazimtirak bir kati olarak olin-l,3-dion (243 mg, %84 verim) vermek üzere 60°C”deki vakumlu firinda kurutulur: CCF3 için sinyal DMSO-dg, tarafindan kismen maskelenmektedir; 19F NMR (DMSO-ds) 5 .251 KSI)IZOINDOLIN-1,3-DION mg, 0.503 mmol) ve piperidinin ( içerisindeki süspansiyonuna, DIEA ( eklenir ve ortaya çikan süspansiyon 2.5 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi vakumda camsi katiya yogunlastirilir. Katinin ~1:1 MeCN/ Et20 (~10 mL) çözeltisi ile ögütülmesi, iyi dagilmis bir bulamaç meydana getirmektedir. Kati süzülür ve ilave &20 (40 mL) ile yikanir.

Kalan, EtOAc (~ arasinda bölünür. Organik tabaka ilave camsi kati üzerine yogunlastirilir. Kati, düzgün dagilmis kati meydana gelinceye kadar, MeCN (~2 mL) ve EtZO (~20 mL) çözeltisi içerisinde kapsamli sonikasyonla ögütülür. Kati, orta isitilarak yumusatilmis huni üzerinde toplanir, ardindan ilave Eth (~20 mL) ile yikanir.

Kek, bronz bir kati olarak mg, %47) vermek üzere, gece boyunca 50°C,deki vakumlu firinda kurutulur: HPLC: Waters - , 5.09 (dd, J = 5.4, .252 4-((4-((-2-(2,6-DIOK SOPIPERIDIN-3-IL)IZOINDOLIN-1,3-DION (10 mL) içerisindeki karisimina, DIEA ( eklenir. Ortaya çikan süspansiyon 17 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir, ardindan flakon kapagi çikarilir ve karisim 75°Clye kadar isitilir. ~2.5 saat sonra, koyu bir süspansiyon olarak ~1/2 hacim kalir.

Karisim nazik karistirma ile sogutulur ve ardindan gece boyunca 4°C,de olgunlastirilir.

Karisima, 30 dakika süreyle karistirma ile DIEA ( eklenir. Bulamaç emisle orta isitilarak yumusatilmis bir huni üzerinde süzülür ve kek su (~30 mL) ile yikanir. Toplanan kati emisle kurutulur ve ardindan beyazimtirak bir kati olarak 6.42; N, 8.60. .253 3-[4-(4-BROMOMETIL-BENZILOKSI)-l-OKSO-1,3-DIHIDRO-IZOINDOL- 2-IL]-PIPERIDIN-2,6-DION mmol) ve N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.725 ml, 4.39 mmol) oda sicakliginda eklenir.

Bulanik karisim iki saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Çözücü, su (20 ml) ve metilen klorür (40 ml) içerisinde karistirilan beyaz bir kati vermek üzere buharlastirilir. Doymus sodyum bikarbonat (2x80 ml), tuzlu su (50 n11) ile yikanir, sodyum sülfat üzerinde kurutulur ve beyazimtirak bir kati olarak g, %43 verim) vermek üzere, hazirlik amaçli HPLC (%0.1 forinik asit içerisinde asetonitril/su) yoluyla saIlastirilan beyaz köpüklü bir katiya (0.5 g) yogunlastirilir; e.n.: 5H, CH2, CHz, CH), , 1.94 - C için Analiz yoluyla Hesaplanan Degerler: C, 68.54; H, 7.31; N, .254 3-(4-{4-[4-(3-KLORO-FENIL)-PIPERIDIN-1-ILMETILI-BENZILOKSI}-1-O KSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION eklenir. Bulanik karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Çözücü buharlastirilir ve kalan metilen klorür (120 m1) içerisinde karistirilir, doymus sodyum bikarbonat (2x50 m1), tuzlu su (50 1111) ile yikanir, sodyum sülfat üzerinde kurutulur, yogunlastirilir ve beyaz bir kati olarak izokratik (CH3CN/%O. 5 1.54 - 1.80 için Analiz .64; N, 7.29. .255 3-{l-OKSO-4-[4-(4-M-TOLIL-PIPERIDIN-1-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1,3- DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.394 ml, 2.382 mmol) oda sicakliginda eklenir. Çözelti ~5 dakika içerisinde bulaniklasir ve gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Metilen klorür (120 ml) içerisinde karistirilan beyazimtirak bir kati vermek üzere, çözücü buharlastirilir, doymus sodyum bikarbonat (2x50 m1), tuzlu su (50 m1) ile yikanir, kurutulur ve beyazimtirak bir katiya yogunlastirilir. Beyaz bir kati olarak din- yoluyla 2H, CHZ), , .256 3-{-BENZILOKSI]-l,3- DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION ve N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (0.396 ml, 2.396 mmol) oda sicakliginda eklenir.

Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Çözücü buharlastirilir ve ortaya çikan beyazimtirak kati metilen klorür (100 m1) içerisinde karistirilir, doymus sodyum bikarbonat (2 x 80 m1), tuzlu su (50 m1) ile yikanir, kurutulur ve beyaz bir kati olarak 3- { 1-Okso-4-[4-(4-m-tolil-piperidin-1 -ilmetil)-benziloksi]-1,3-dihidro-izoindol-2-il} -piperi din-2,6-dion (0.34 g, %77 verim) vermek üzere, silika jel kolon (MeOH/CHzClz) yoluyla saflastirilan beyazimtirak bir katiya yogunlastirilir; e.n.: 189-191°C. HPLC: Waters NMR (DMSO-dö) , 2.34 - .257 3-(4-{4-[4-(4-KLORO-FENIL)-PIPERIDIN-1-ILMETIL] -BENZILOKSI}--PIPERIDIN-2,6-DION eklenir. Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Çözücü, inetilen klorür (100 ml) içerisinde karistirilan beyazimtirak bir katiya buharlastirilir, doymus sodyum bikarbonat (2 x 80 ml), tuzlu su (80 ml) ile yikanir, kurutulur ve beyaz bir kati olarak l)-piperidin-2,6-di0n (0.286 g, %52 verim) vermek üzere, silika jel kolon (MeOH/CHzClz) yoluyla saflastirilan beyazimtirak bir katiya yogunlastirilir; en.: 198-200°C. HPLC: Waters NMR (DMSO-dö) , 2.36 - .73; N, 7.41.

OKSI)--3-METILPIPERIDIN-2,6-DION eklenir. Karisim 16 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Ardindan, karisim su (75 mL) ile EtOAc (75 mL) arasinda bölünür ve organik faz su (75 mL) ile yikanir ve IN HCl (2 x 75 mL) ile ekstrakte edilir. Birlesik sulu ekstreler EtOAc (2 x 75 mL) ile yikanir, baziklestirilir (kati Na2C03) ve ardindan EtOAe (2 X 75 mL) içerisinde ekstrakte edilir. Birlesik ekstreler su (75 mL) ile yikanir, beyaz bir kati 0.84 ((1, .1 = .259 3-{1-0KSO-4-[4-(4-TRIFLOROMETANSÜLFONIL-PIPERAZIN-l-ILMETI L)-BENZILOKSI]-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: 4-Triflorometansülfonil-piperazin-1-karboksilik asit tert-bütil ester mmol) THF (50 mL) içerisindeki karistirilmis çözeltisine, bir siringayla triflorometansülfonil klorür (3.1 ml, 29.6 mmol) 0°Clde eklenir. Ortaya çikan süspansiyon 2 saat süreyle 0°C,de karistirilir. Reaksiyon karisimi EtOAc ( ile seyreltilir ve su (50 mL), l-lCl (IN, sulu, 50 mL), Nal-ICO3 (doymus sulu, 50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanir.

Organik tabaka MgSO4 yoluyla kurutulur ve berrak bir yag olarak 4-Triflorometansülfonil-piperazin-1-karboksilik asit tert-bütil ester (5.9 g, %87 ham verim) vermek üzere vakum altinda yogunlastirilir. Bilesik ilave sailastirma olmaksizin bir sonraki adima konulur; LCMS MH = 319.

Adiin 2: 1-TriIluorometansülfonil-piperazi tert-bütil 4-(triflorometilsülfonil)piperazin-l -karboksilatin (5.9 g, 18.54 mmol) DCM (20 ml) içerisindeki karistirilmis çözeltisine, TFA (10.00 ml, 130 mmol) oda sicakliginda eklenir. Hemen kabareiklar ortaya çikar ve reaksiyon karisimi buz/su banyosu içerisinde sogutulur. Reaksiyon karisimi 17 saat süreyle sicakliginda karistirilir ve reaksiyon karisimina dietil eter ( eklenir ve 30 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilir.

Süspansiyon süzülür ve beyaz kati, dietil eter (2 X 25 mL) ile yikanir. Katiya (5.5 g) NaHCO; (sulu, doymus, 35 mL) ve EtOAC (80 mL) eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve sulu tabaka EtOAc (80 mL) ile ekstrakte edilir. Organik tabakalar birlestirilir ve MgSO4 yoluyla kurutulur. Açik kahverengi bir yag olarak l-TriIloro metansülfonil-piperazin (1.9 g, %47 verim) vermek üzere, organik tabaka vakum altinda yogunlastirilir. iH NMR (DMSO-dö) 8 3-(4-(4-(bromometil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)piperidin-2,6-dionun (1 g, 2.2 mmol) DCM (10 mL) içerisindeki buz/su banyosu içerisindeki karistirilmis çözeltisine, 1-(triIlorometilsülfonil)piperazinin ( içerisindeki çözeltisi eklenir, ardindan DIPEA (0.79 ml, 4.5 mmol) eklenir. Ortaya çikan çözelti iki gün süreyle buzdolabinda tutulur ve reaksiyon karisimina DCM (80 mL) ve su (30 mL) eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve organik tabaka M gSO4 yoluyla kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilir.

Kalan, beyaz bir kati vermek üzere lSCO yoluyla saflastirilir. Kati, beyaz bir kati olarak 3-{ 1 -Okso-4-[4-(4-triflorometan sülfonil-piperazin-1-ilmetil_)-benziloksi]-1,3-dihidro-izoindol-2-il}-piperidin-2,6-dion (700 mg, %53 verim) vermek üzere, dietil eter (20 mL) içerisinde karistirilarak saflastirilir; en.: Adim 4: 3-(1 -okso-4-((4-((4-((triflorometiI)sülfonil)piperazin-1-il)meti1)benzil)0ksi) izoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidroklorür 3-(1 -okso-4-(4-((4-(triflorometilsülfonil)piperazin-1 -il) mL) içerisindeki karistirilmis karisimina, dietil eter içerisinde HCl (2 M, 1.7 ml, 3.5 mmol) eklenir. Ortaya çikan süspansiyon 7 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir ve karisim süzülür. Beyaz kati, asetonitril ( ile yikanir ve beyaz bir kati olarak 3-(1-okso-4-((4-((4-((triflorometil)sülfonil)piperazin-1-il)metil)benzil)oksi)izoindolin-2-il) piperidin-2,6-dion hidroklorür (650 mg, %90 verim) vermek üzere vakum altinda kurutulur; 1H, CHH), , 4.22 - 4.50 (m, 22.30, 31.11, .260 3-{l-OKSO-4-[4-(4-P-TOLIL-PIPERIDIN-l-ILMETIL)-BENZILOKSI]-1,3-D IHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION gece boyunca oda sicakliginda karistirilir. Çözücü buharlastirilir ve ortaya çikan beyazimtirak kati, metilen klorür (100 m1) içerisinde karistirilir, doymus sodyum bikarbonat (2 x 80 m1), tuzlu su (50 ml) ile yikanir, kurutulur ve beyaz bir kati olarak saflastirilan beyazimtirak bir katiya yogunlastirilir; e.n.: 208-210°C. HPLC: Waters NMR (DMSO-dö) , 2.25 (5, m/e = için Analiz yoluyla Hesaplanan Degerler: C, 73.23; H, .261 ETIL)-BENZILOKSI]-1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DIO 3-(4-(4-(bromometi1)benziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)piperidin-2,6-dioniin (0.5 g, DIPEA (0.591 ml, 3.38 mmol) eklenir. Karisim 5 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir, ardindan su (15 mL) eklenir. Ekstraksiyon sonrasinda, organik tabaka sari bir kati vermek üzere yogunlastirilir. Bir kati olarak NMR (DMSO-dö) , (3, 2H, CHz), , 5.23 (3, 2H, .08.

ETIL)BENZIL)0KSI)IZOINDOLIN-Z-IL)PIPERIDIN-2,6-DION mmol) ve potasyum karbonatin ( içerisindeki karisimi 9 gün süreyle oda sicakliginda karistirilir. Karisim vakum altinda buharlastirilir. Kalana su ( eklenir ve ortaya çikan süspansiyon 16 saat süreyle karistirilir.

Süspansiyon süzülür ve filtre su (50 mL) ve EtOAc (2 x 50 mL) ile yikanir. Organik faz %10 sulu sodyum karbonat çözeltisi (2 x 75 mL), IN HC] ( ile yikanir, kurutulur (MgSO4) ve buharlastirilir. Kalan, toplam 2.09 g ham ürün vermesi için, süzülmüs olan kati çökelti ile birlestirilir.

(S)-4-(((2-(3 -metil-Z,6-di0ksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-i1)oksi)metil)benzil metansülfonat Kalinti, 50 mL asetonitril içerisinde tekrar süspansiyon yapilir ve karisim O°C,ye sogutulur. Metansülfonil klorür ( eklenir ve karisim 30 dakika süreyle O°C`de karistirilir. Ardindan, karisim ACOH ( ve ardindan su (5 mL) eklenerek islatilir ve buharlastirilir. Kalan, EtOAc ( ile tuzlu su ( arasinda bölünür. Herhangi fazda çözülmeyen kati süzülür ve fazlar ayrilir.

Kati, organik tabaka ile birlestirilir ve buharlastirilir. kalan, metilen klorür-asetonitri] gradyenti kullanilarak kromatografiye tabi tutulur. Ürün ~%40 ACN`de elde edilir. Kurutma sonrasinda verim , (S)-3-metil-3-(l -okso-4-((4-((4-(triflorometil)piperidin-l -il)metil)benzil)oksi)izoindoliii-2- il)piperidin-2,6-dion sonra, reaksiyon vakum altinda buharlastirilir ve kalan çözülerek EtOAc (50 mL) ile su (50 mL) arasinda bölünür ve sulu faz EtOAc (50 mL) ile ekstrakte edilir. Birlesik organik fraksiyoiilar IN HCl (2 x 50 mL) ile ekstrakte edilir. Birlesik sulu ekstreler EtOAc (50 mL) ile yikanir ve ardindan %10 sulu sodyum karbonat kullanilarak baziklestirilir. Bu karisim daha sonra EtOAc ( ile yikanir, kurutulur (MgSO4) ve %87 verimde beyaz bir kati olarak 0.39 g saglayarak ardindan 10 dakika 8 BENZIOKSI)-1-OKSOIZOINDOLIN-Z-IL)-3-METILPIPERIDIN-2,6-DION sonra, karisim vakum altinda buharlastirilir. Kalan, EtOAc ( arasinda bölünür ve sulu faz EtOAc ( ile ekstrakte edilir. Birlesik organik fazlar IN HCl (2 x 75 mL) ile ekstrakte edilir ve birlesik ekstreler EtOAc ( ile yikanir ve ardindan kati sodyum karbonat kullanilarak baziklestirilir. Sulu karisim daha sonra EtOAc (2 X 75 mL) ile ekstrakte edilir ve birlesik ekstreler su ( ile yikanir, kurutulur (MgSO4) ve %73 verimde 250 mg beyaz bir kati olarak ürün saglayarak buharlastirilir; e.n.: 1H), 6 20.68, .264 3-(4-((4-((4-ETIL-3-OKSOPIPERAZIN-l-IL)METIL)BENZIL)OKSI)-1-OKS mmol) kuru MeCN (5 mL, 96 ininol) içerisindeki çözeltisine, mmol) eklenir. Ortaya çikan çözelti (soluk erguvan) 1 saat süreyle 40°Cide karistirilir.

Karisim etil asetat ve IN NaHCOg, ile ekstrakte edilir. Organik tabaka tuzlu su ile yikanir ve kurutulur (NaZSO4), süzülür ve beyaz bir kati olarak 6-dion (169 mg, %76 verim) vermek üzere vakumda yogunlastirilir: HPLC: Waters - , 2.81 - 3.02 .265 3-(4-((4-((4-BÜTIL-3-OKSOPIPERAZIN-1-IL)METIL)BENZIL)OKSI)-1-OK SOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION 0.451 mmol) kuru MeCN (5 mL, 96 mmol) içerisindeki çözeltisine, 1-bütilpiperazin-2-on (82 mg, eklenir. Sarimtirak berrak çözelti 3 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Etil asetat içerisindeki ham karisim IN NaHCO; ile ardindan tuzlu su ile ekstrakte edilir. Organik tabaka kurutulur (NaZSO4), süzülür ve beyaz bir kati olarak .266 OKSI)IZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION 0.462 mmol) MeCN (8 mL) içerisindeki karisimi oda sicakliginda karistirilir. Çözeltiye 2-(piperazin-1-il)pirimidin (81 mg, eklenir. Karisim 4 saat süreyle oda sicakliginda tutulur. Ham reaksiyon karisimi EtOAc ile seyreltilir. Organik tabaka IN NaHCO; (2 x 25 mL), tuzlu su ile yikanir ve Na2S04 üzerinde kurutulur. Beyaz bir kati olarak n-2,6-di0n (244 mg, %100 verim) vermek üzere, çözücü vakumda giderilir: HPLC: Waters 1: , 2.83 - 2.99 (m, .75; N, 15.32. .267 3-(BE NZIL)OKSI)IZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION MeCN (5 mL) içerisindeki süspansiyonuna, DIEA ( eklenir. 3 gün süreyle 40°C,ye kadar isitilan sari bir çözelti vermek üzere, katilar ajitasyonla çözülür.

Reaksiyon karisimi EtOAc (~ ve tuzlu su ile yikanir. Berrak organik tabaka Na2SO4 üzerinde kurutulur, süzülür ve camsi bir kalan verinek üzere vakumda yogunlastirilir. Kalan, su (30 mL) ile muamele edilir ve filtrasyon yoluyla toplanan ve ilave su (~45 mL) ile yikanan iyi dagilmis bir kati vermek üzere, karisim kapsamli sekilde sonike edilir. Kek EIZO içerisinde bulamaç yapilir, bir spatula yardimiyla ögütülür ve ardindan süzülür. Bu proses 4 kez tekrarlanir (toplam Et20 süzüntü hacmi ~ vermek üzere vakumlu firinda kurutulur. Kati, DMF (10 mL) içerisinde çözülür ve ters-fazli hazirlik amaçli HPLC kullanilarak saflastirilir. Ürün, asetonitril/su gradyenti (her iki hareketli fazda tetikleyicisi yoluyla toplanir. Istenilen fraksiyonlar birlestirilir ve vakumda yogunlastirilir ve kalan, su ile muamele edilir ve beyaz bir bulamaç vermek üzere sonike edilir. Kati süzülür ve eridin-2,6-dion (72 mg, %30 verim) vermek üzere, gece boyunca 50°Csdeki vakumlu firinda = , 5.11 .268 3-(1-OKSO-4-((4-((4-(BEN ZIL)OKSI)IZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION -mL reaksiyon flakoiiu, tetrabütilamonyum bromür (22.33 mg, 0.069 mmol) ile yüklenir. Karisima kuru MeCN (5 mL) ardindan DIEA ( eklenir. Ajitasyon, gece boyunca oda sicakliginda karistirilan berrak sari bir çözelti ile sonuçlanir. Ham karisiin EtoAc (~ ile IN NaHC03 (~50 mL) arasinda bölünür. Organik tabaka lN NaHC03 (2 x 35 mL) ve tuzlu su ile iki kez daha yikanir, kurutulur (Na2804) ve camsi bir kati vermek üzere vakumda yogunlastirilir. Eth (~30 mL) eklenir ve karisim, iyi dagilmis bir bulamaç elde edilinceye kadar kapsamli sekilde sonike edilir. Karisima, kalan kati kümelenmeleri daha fazla parçalamak için aralikli sonikasyonla n-heksanlar (~30 mL) eklenir. Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir ve ardindan einisle orta isitilarak yumusatilmis bir huni üzerinde süzülür. Balon joje içerisinde kalan kati, daha fazla n-heksanlar (~30 mL) bulunan bir huniye aktarilir. Kati emisle kurutulur ve ardindan HZO (20 mL) ile ögütülür. Kalan kati bir filtre hunisi üzerinde toplanir ve kek su (~ ile yikanir, emisle kurutulur ve ardindan soluk sari bir kati olarak din-2,6-dion (262 mg, %71 verim) vermek üzere, 50°C”deki vakumlu firinda daha fazla 125.903daki kuartetin dis sinyalleri, görülmek için çok zayiftir. LCMS: MH = 531; .269 3-(BEN ZIL)0KSI)IZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION -mL reaksiyon flakonu içerisinde, (S)-3-(4-(4-(bromometil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)piperidin-2,6-dion (350 mg, 0.790 mmol) kuru MeCN (5 m) içerisinde çözülür. Çözeltiye (S)-2-(`trifloronietil)piperidin ( eklenir. Karisim 15 saat süreyle oda sicakliginda ve ardindan gece boyunca 8 saat süreyle 70°C°de karistirilir.

Reaksiyon karisimi EtOAc (~ arasinda bölünür. Organik tabaka lN NaHCO3 (~75 mL) ve tuzlu su ile yikanir, kurutulur (NaZSO4) ve beyaz bir kati vermek üzere yogunlastirilir. Kati, DMF (8 mL) içerisinde çözülür, bir siringa filtreden geçirilir ve süzüntü ters fazli hazirlik amaçli HPLC üzerine enjekte edilir. Ürün, asetonitril/su gradyenti (her iki hareketli fazda %0.] fonnik asit, 20 dakika boyunca %5”ten %95”e MeCN) ile elde edilir ve fraksiyonlar kütle tetikleyicisi yoluyla toplanir. Istenilen fraksiyonlar birlestirilir ve beyaz bir bulainaç meydana getirerek (~20 mL), tüm MeCN3yi ve suyun çogunu gidermek için vakumda yogunlastirilir. Kati, filtrasyon yoluyla toplanir, kek emisle kurutulur ve ardindan beyaz bir kati olarak 3-(1-0kso-4-((4-(((S)-2-(triflorometil)piperidiii-l -il)metil)benzil)oksi)izoindolin-2-il)piperi (DMSO-dö) , karbon sinyali görülmez; olasilikla bir baska sinyalle örtüsmektedir; LCMS: MH = 516; 3-(4-{4-[4-(-PIPERIDIN-1-ILMETILI-BENZILOKSI}- 1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION, HIDROKLORÜR boyunca oda sicakliginda karistirilir, su (20 mL) eklenir ve ekstrakte edilir. Organik tabaka yogunlastirilir ve ortaya çikan kati, beyaz bir kati vermek üzere CHzClz/MeOH ile elde edilen silika jel kolon üzerinde saflastirilir. Kati CH2C12 (20 mL) içerisinde çözülür ve buna 3 mL HCl (eter içerisinde 2.0M) eklenir. Karisim `1 saat süreyle oda sicakliginda karistirilir.

Ortaya çikan süspansiyon, beyaz bir kati olarak (DMSO-dö) , 2.55 - 2.64 .271 3-(4-{4-[4-(-PIPERIDIN-1-ILMETIL]-BENZILOKSI}- 1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION HIDROKLORÜR N-etil-N-izopropi1pr0pan-2-amin ( eklenir. Karisim oda sicakliginda 4 saat boyunca karistirilir. Karisima su (15 mL) eklenir ve ekstrakte edilir. Organik katman yogunlastirilir ve kati CH2C12 içinde çözülür. Çözeltiye HCl (2 mL, 2.0M eter içinde) eklenir ve 1 saat boyunca karistirilir. Süspansiyon Iiltre edilerek, beyaz bir kati halinde CH2, CH), , CH2,CH2), , .272 3-(-PIPERAZIN-1-ILMETIL]-B DCM (7 mL) içinde mmol) karistirilmis çözeltisine, asetonitril (1 mL) içinde DCM (1 mL) içindeki mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 7,5 saat boyunca karistirilir ve reaksiyon büyük ölçüde tamamlanir. Karisim DCM (30 mL) ve su (20 mL) ile yikanir.

Karisim ekstrakte edilir. Organik katman MgSO4 ve vakum altinda yogunlastirilir. Kalinti bir kati madde halinde .03. .273 3-(4-{4-[4-(4-FLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-ILMETIL]-BENZILOKSI}--PIPERIDIN-2,6-DION, DIHIDROKLORÜR H/ ~ ÇINGO CH2C12 (10 m1) içindeki N-etil-N-izopropilpropan-2-amin ( eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimina su (15 mL) eklenir ve ekstrakte edilir.

Organik katman yogunlastirilir ve ortaya çikan kati CH2C12 (35 mL) içinde çözülür ve eter içinde 2M HCl damla damla eklenir. Karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilir.

Süspansiyon filtre edilerek, beyaz bir kati halinde .274 3-(4-{4-[4-(4-FLORO-BENZIL)-PIPERAZIN-l-ILMETIL]-BENZILOKSI]-1- OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION CH3CN (10 m1) içindeki eklenir. Çözelti oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon çözeltisine su (20 mL) eklenir ve metilen klorür ( ile ekstrakte edilir, tuzlu su ile yikanir, buharlastirilir ve beyazimsi kati silika jel kolon üzerinde (MeOH/CHZCIZ) saflastirilarak beyaz bir kati halinde (DMSO-dö) , 2.55 - 2.66 (m, 1H, CHH), , 4.19 - .275 3-(1-{4-[4-(-PIPERAZIN-l-ILMETIL]-B ENZILOKSI]--PIPERIDIN-2,6-D Adim 1: 4-(2,2,2-Trifloro-etansülfonil)-piperazin-l-karboksilik asit tert-bütil ester THF (10 mL) içindeki tert-bütil piperazin-l-karboksilat (0.850 g, 4.56 inmol) ve TEA ( içinde 2,2,2-trifloroetan sülfonil klorür (1.0 g, 5.48 mmol) eklenir. Ortaya çikan süspansiyon 1,5 saat boyunca OOC'de karistirilir ve daha sonra EtOAc ile seyreltilir (30 mL). Karisim su (15 mL), HCl (lN, sulu, 15 mL), NaHCO3 (15 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilarak beyaz bir kati halinde verim). Bilesik, ek satlastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. iH NMR Adim 2: 1-(2,2,2,Trifloro-etansülfoni1)piperazin DCM (20 mL) içindeki tert-bütil 4-(2,2,2-trifloroetilsülfoni1)piperazin-1-karboksilat ( eklenir. Ortaya çikan çözelti oda sicakliginda 15 saat boyunca karistirilir ve reaksiyon karisimi DCM (30 mL) ile seyreltilir ve gaz emisyonunu kontrol için yavasça NaHC03 (doymus, sulu, 15 mL) eklenir. Karisim oda sicakliginda 10 dakika boyunca karistirilir ve bölüstürülür. Organik katman NaHCO; (doymus, sulu, 5 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Birlesik organik katman DCM ( ile ekstrakte edilir. Birlesik katmanlar MgSO4 ile kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilarak beyaz bir kati halinde (DMSO-db) , 3.02 - 3.20 (m, 4H, CHZ, 01-2-il)-piperidin-2,6-di0n mL) içindeki süspansiyonuna oda sicakliginda DIPEA (0.28 ml, 1.56 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 3 gün boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi DCM (30 mL) ile seyreltilir ve su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilir. Kalinti, camsi bir kati vermek üzere lSCO ile saflastirilir. Kati, asetonitril (2 mL) ve dietil eter içinde (30 mL) karistirilarak beyaz bir kati halinde 8 1.91 - 2.05 (in, lH, .276 3-(4-{4-[4-(4-FLORO-BENZENSÜLFONIL)-PIPERAZIN-1-ILMETIL]-BEN ZILOKSI}-1-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL)-PIPERIDIN-2,6-DION DCM (10 mL) içindeki 1111, 1.5 mmol) eklenir. Ortaya çikan çözelti 20 saat boyunca oda sicakliginda karistirilir ve DCM (20 mL) ve su (20 mL) eklenir. Karisim ekstrakte edilir ve organik katman tuzlu su (20 mL) ile yikanir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve vakum altinda yogunlastirilir.

Kalinti, beyaz bir kati vermek üzere ISCO ile saflastirilir. Kati, asetonitril ve dietil eter içinde karistirilarak beyaz bir kati halinde 1)-piperidin-2,6-dion vermek üzere saflastirilir (165 mg, %54 verim). HPLC: Waters 9.09. .277 3-(4-{4-[4-(-PIPERAZIN-l-ILMETILl-B ENZILOKSIl-l-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2-IL)-PIPERIDIN-2,6-DI 0,3 0 o içindeki süspansiyonuna DIPEA (0.25 m1, 1.6 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 3 gün boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi DCM (30 mL) ile seyreltilir ve su (20 inL) ve tuzlu su (2x20 inL) ile yikanir. Organik katman MgSO4 ile kurutulur ve filtre edilir. Süzüntü vakum altinda yogunlastirilir. Ve kalinti, beyaz bir kati vermek üzere ISCO ile saflastirilir. Kati, asetonitril ve dietil eter içinde karistirilarak beyaz bir kati halinde NZIL)OKSI)IZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION MeCN (20 mL) içindeki eklenir. DIEA ( hemen eklenir ve ortaya çikan karisim 0°C'de 3 saat karistirilir. Tetrabütilamonyum bromür (0.036 g, 0.113 mmol) reaksiyon karisimina eklenir ve 0°C'de 1 saat ve oda sicakliginda ~18 saat karistirmaya devam edilir. Reaksiyon bulamaci vakum altinda kuruyuncaya kadar yogunlastirilir ve ~1.2 g sari bir kati elde edilir. Karisim EtOAc (~ ile seyreltilir. Organik katman ek 100 inL kurutulur, filtre edilir ve döner buharlastirici üzerinde yogunlastirilir ve 40°C'de ilk bulanina isaretinde asgari EtOAc (~ hacmine getirilir. Balon joje döner buharlastiricidan alinir ve oda sicakliginda bekletilir. Bekletildiginde daha fazla kati olusur.

Esit hacimde MTBE ( bulamaca eklenir. Karisim karistirilir ve daha sonra 30 mL ince sinterli einmeli hunide filtre edilir. Ek MTBE, keki yikamak ve kalinti katiyi joj eden aktarmak için kullanilmistir (~25 mL). Kek emme ile kurutulur ve daha sonra vakum firininda gece boyunca 50°C'de bekletilerek bir beyaz ila açik krem renkli bir kati halinde 850 mg (%73 verim) ürün elde edilir. Istenmeyen kalinti çözücülerin uzaklastirilmasi (EtOAc ve MTBE), sicak MeCN/su içinden ikinci bir yeniden kristalizasyon yapilir. Kati ince sinterli tümel üzerinde toplanir, su (~25 mL) ile yikanir ve kek bir vakumlu firinda 60°C'de gece boyunca kurutularak beyaz bir kati olarak mm, 1 ml/dakika, 240 nm, ; Siral HPLC: Chiral Technologies, AGP analitik kolon, 99%) daha önce sentezlenen rasemik bir numune ile karsilastirma ile tespit edilmistir. 5 1.33 - 1.56 (m, 2H, .279 3-{1-OKSO-4-[4-(4-PIRIDIN-Z-IL-PIPERAZIN-1-ILMETIL)-BENZILOKSI]- 1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION Kuru MeCN (10 mL) içindeki 1.354 mmol) eklenir. Karisim oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirilir. Daha sonra kalin bulamaç 50°C'ye isitilir ve berrak, sari bir çözelti elde edilir. 50°C'de ~7 saat sonra, çözelti yaklasik 1 saat boyunca nazikçe karistirilir ve gece boyunca oda sicakliginda bekletilir.

Ortaya çikan bulamaç nazikçe karistirilir ve daha sonra 30 mL'lik orta sinterli hunide filtre edilir. Reaksiyon Ilakonunda kalan kalinti kati, ek MeCN (~2 mL) ile huniye aktarilir. Kek, birkaç EtZO porsiyonu (toplam hacim ~70 mL) ile yikanir ve su içinde bulamaç haline getirilir ve daha sonra emme ile kurutulur. Kati, küçük su porsiyonlari ile yikanir (toplam hacim ~50 mL). Kalan beyaz kati, hunide su içinde yeniden bulamaç haline getirilir ve daha sonra emme ile kurutulur. Kati ek su (toplam hacim ~50 mL) ile yikanir, daha sonra vakum firininda gece boyunca 60°C'de tutularak beyaz kati halinde .280 3-(-PIPER AZIN-l-ILMETIL]-BENZILOKSI}--PIPERI Kuru MeCN (10 mL) içindeki ve DIEA ( eklenir. Karisim oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi 50°C'deki banyoda 8 saat boyunca ve son 80°C'de 1 saat boyunca isitilir. Reaksiyon karisiminin gece boyunca oda sicakliginda beklemesi saglanir ve daha sonra Ilakonun dibindeki katilarin yeniden süspanse edilmesi için nazikçe karistirilir.

Karisim 30 mL'lik emmeli bir orta sinterli huni ile toplanir. Kalinti kati, ek MeCN (~1 mL) ile huniye aktarilir. Beyaz kek, bir kaç porsiyon &20 (toplam hacim ~30 mL) ile yikanir.

Kalan beyaz kati, hunide su içinde yeniden bulamaç haline getirilir ve daha sonra emme ile kurutulur. Kati ek su (toplam hacim ~50 mL) ile yikanir, daha sonra vakum firininda gece boyunca 60°C'de tutularak beyaz kati halinde .281 3-(4-((4-((4-(2-METIL-6-(TRIFLOROMETIL)PIRIMIDIN-4-IL)PIPERAZIN- 1-IL)METIL)BENZIL)OKSI)-1-OKSOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-D Kuru MeCN (10 mL) içindeki mmol) ve DIEA ( eklenir. Karisim oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirilir. Ortaya çikan karisim berrak bir çözelti halini alincaya dek 50°C'de isitilir ve daha sonra gece boyunca nazikçe karistirilarak oda sicakligina sogumasina izin verilir. Bekleme sirasinda beyaz bir kati olusur. Karisim karistirilir ve kati daha sonra 15 mL ince sinterli emmeli hunide filtre edilir. Beyaz kek asgari düzeyde MeCN (~1 mL) ve bir kaç &20 (toplam hacim ~35 mL) porsiyonu ile yikanir. Beyaz kati emme ile kurutulur ve daha sonra 60°C'de gece boyunca bir vakumlu firinda tutularak 3-(4-((4-((4-(2-metil-6-(triflorometil)pirimidin-4-il)piperazin- l -il)metil)benzil)0ksi)- l -oks oizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion beyaz bir kati halinde elde edilir (276 mg, %67 verim); .282 3-{-BENZILOKSI]-1,3- DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION -mL reaksiyon Ilakonu içindeki DIEA ( eklenir. Ortaya çikan süspansiyon berrak bir çözelti vermek üzere 50°C'ye isitilir. ~30 dakika sonra sicaklik 70°C'ye yükseltilir ve reaksiyon karisimi ~16 saat boyunca 70°C'de karistirilir. Karisimin oda sicakligina sogumasina izin verilir ve daha sonra gece boyunca 4°C'de saklanarak beyaz bir kati elde edilir. Karisim nazikçe karistirilir ve kati daha sonra 15 mL ince sinterli emmeli hunide filtre edilir. Kek EtZO (~50 mL) ile yikanir ve emme ile kurutularak ten rengi bir kati elde edilir. Kati tozlastirilir, su (~50 mL) ile yikanir, emme ile kurutulur ve daha sonra vakum firininda gece boyunca 50°C'de tutularak açik ten rengi kati halinde .283 2-(-PIPERIDIN-1 -ILMETIL]-BENZILOKSI]-IZOINDOL-l,3-DION CH2C12 içindeki mg, 0.601 mmol) ve N-etil-N-izopropilpropan-Z-ainin ( eklenir.

Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisima CH2C12 ve su eklenir ve ekstrakte edilir. Organik katman yogunlastirilir. Ortaya çikan kati CHzClz (5 mL) içinde karistirilir ve süspansiyon beyaz bir kati elde etmek için filtre edilir (170 mg, %56). Erime 4H, CHH, CHZ), , .284 2-(-PIPER AZIN-l-ILMETIL]-BENZILOKSI]-IZOINDOL-1,3-DION CH2C12 içindeki N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (292 pl, 1.640 mmol) eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisima CH2C12 (15 mL) ve su (10 mL) eklenir ve ekstrakte edilir.

Organik katman yogunlastirilir ve CH2C12 ve MeOH ile elüe edilmis silika jel kolonda saflastirilir ve beyaz bir kati olarak .285 3-(4-((4-((4-( -1-OKSOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION CH2C12 (10 m1) içindeki N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin ( eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimina su (15 mL) eklenir, ekstrakte edilir ve sari renkli bir kati vermek üzere yogunlastirilir. Kati, CH3CN'den (10 mL) yeniden kristalize edilerek sari beyaz bir kati halinde 3-(4-((3-((2,4-diIl0r0fenil)piperazin-1-il)metil) noktasi (sirket içinde tespit edilmistir): 207-209OC. LC-MS m/e = 561. HPLC Waters .02; %N, 9.66. .286 4-((4-((4-(-2- (IZOINDOLIN-1,3-DION Cl-I2C12 içindeki N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (0.584 g, 3.28 mmol) eklenir. Süspansiyon oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimina su (10 mL) ve CHzClz (10 mL) eklenir, ekstrakte edilir ve yogunlastirilir. Ortaya çikan yag MeOH ve CHzClz ile elüe edilmis silika jel kolonda saflastirilir ve bu CHzClz (3 mL) ile karistirilir ve filtre edilerek CH2,CH2), , 2.55 - 2.67 (m, .287 4-((4-((4-(4-KLOROFENIL)PIPERIDIN-1-IL)METIL)BENZIL)OKSI)-2-(2,6- DIOKSOPIPERIDIN-3-IL)IZOINDOLIN-1 ,3 -DION Cl-I2C12 içindeki N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (0.409 g, 2.296 mmol) eklenir. Süspansiyon oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi CHZCIZ ve MeOH ile elüe edilmis silika jel kolonda saflastirilir ve beyaz bir kati olarak izokratik ö , 2.46 - 2.66 (m, 3H, CH, 8 21.95, .288 2-(SÜLFONIL )PIPERAZIN-1-IL)METIL)BENZIL)OKSI)IZOINDOLIN-I ,3-DION CHzClz içindeki N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.212 g, 1.640 mmol) eklenir. Süspansiyon oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisima su (15 mL), CH2C12 (20 mL), eklenir, ekstrakte edilir, yogunlastirilir ve ortaya çikan yag kati vermek üzere silika jel kolonda saflastirilir. Kati, hazirlayici HPLC'de saflastirilarak bir kati halinde izokratik 8 1.94 -, 2.80 -, 5.09 (dd, J = 5.4, 12.7 .289 2-(-PIPERAZIN- 1-ILMETIL1-BENZILOKSII-IZOINDOL-2,6-DION CH2C12 içindeki N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (0.212 g, 1.640 mmol) eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimina su (10 mL) ve CH2C12 (15 mL) eklenir ve daha sonra ekstrakte edilir. Organik katman yogunlastirilir ve CH2C12 ve MeOH ile elüe edilmis silika jel kolonda saflastirilir ve sarimsi bir kati olarak 2-(2,6-diokso .290 3-(4-BENZO[D]TIYAZOL-2-ILOKSI-1-OKSOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDI N-2,6-DION Adim 1: Sezyum karbonat (4.6 g, 14.1 mmol), karistirilmis asetonitril (50 mL) 21.9 mmol) çözeltisine eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve asetonitril ile yikanir (25 mL), süzüntü yogunlastirilir ve kalinti kromatogram (SiOz, EtOAc: Heksan 1: 9) ile saflastirilarak 3-(benzo[d]tiyazol-2-iloksi)-2-metilbenzoat (3.4 g, %93 verim) elde edilir: lH NMR Adim 2: N-Bromosüksinimid (2.2 g, 12.1 mmol), karistirilmis CCl4 (70 mL) içindeki 3-(benzo[d]tiyazol-2-iloksi)-2-metilbenzoat çözeltisine (3.3 g, 11.0 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim 70°C'de yag banyosunda isitilir ve 2 saat boyunca 300 W isiga maruz birakilir.

Reaksiyon karisimi sogutulur ve filtre edilir. Süzüntü su (2 x 40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü giderilir ve kalinti kromatografi ile saflastirilir (8102, EtOAc: verim) elde edilir. IH NMR (DMSO-dö) , 721-750 (m, Adim 3: Asetonitril ( içindeki karistirilmis metil 3 -(benzo[d] tiyazol-2-iloksi)-2-(bromometil)benzoat (3.0 g, 7.9 mmol) ve a-aminoglutarimid hidroklorür (1.3 g, 7.9 mmol) çözeltisine, trietilamin (2.0 g, 19.8 mmol) eklenir. Ekleme sonrasinda karisim 45 °C'de 3 saat boyunca ve sonra 85°C'de gece boyunca isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve yogunlastirilir. Kalinti su (50 mL) ile karistirilarak bir kati elde edilir ve bu aseton (20 mL) ile yeniden bulamaç haline getirilerek açik mavi renkli bir kati (1.5 g, %46) halinde 3-(benzo[d]tiyazol-2-i10ksi)-1-oksoizoindolin-Z-iI)piperidin-2,66-dioii elde edilir. Renk, aseton içinde çözülerek, renk giderici karbon ile muamele edilerek ve Millpole ile filtre edilerek giderilir (, .291 3-[4-(4-METIL-SIKLOHEKSILMETOKSI)-1-OKSO-1,3-DIHIDRO-IZOIND OL-Z-IL]-PIPERIDIN-2,6-DION izomer orani HNMR ile ~%62'ye %38 Adim 1: Polimer destekli trifenilfosfen (1.6 mmol/g, 1.90 g, 2.36 mmol) karistirilmis asit metil ester (0.31 g, 1.07 mmol) çözeltisine 0°C`de eklenir ve hemen ardindan diizopropil (4-metil-sikloheksil)metanol (cis ve trans karisim, 0,41 g, 1.85 mmol) eklenir. Karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir, daha sonra filtre edilir, metanol (3 x 10 mL) ve daha sonra metilen klorür (3 x 10 mL) ile yikanir. Birlesik süzüntü, bir yag vermek üzere vakum içinde buharlastirilir ve bu daha sonra silika jel kolonda saflastirilarak (MeOH/CH2C12 gradyan %O'dan %9'a 60 dakika) berrak bir yag halinde asit metil ester (0.35 g, %81 verim) elde edilir. lH NMR %61 ila %39 oran göstermistir. Bu, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 2: Potasyum tert-bütoksit ( içinde karistirilmis 4-karbamoil-4-[4-(4-metil-sikloheksilinetoksi)-1-0ks0-1,3 -dihidro-izoindol-Z-il]-bütirik metil ester (0.35 g, 0.87 mmol) çözeltisine OOC'de eklenir. Karisim on dakika boyunca karistirilir ve IN HCl (3 mL) ile doyurulur, doymus sodyum bikarbonat ile nötralize edilir (4 mL, pH 7'ye dek) ve hizli bir sekilde etil asetat ( ile ekstrakte edilir. Birlesik etil asetat fazlari beyazimsi bir kati elde etmek üzere buharlastirilir ve bu hazirlayici HPLC (%0.] fomiik asit/su ve %01 formik asit/asetonitril) ile beyazimsi bir kati halinde (%602), 5.07 dakika (%37.3); e.n.: sinirli numune nedeniyle uygulanamaz; lH NMR (DMSO-dö) , 2.54 - .292 3-[4-(2-BENZOFURAN-2-IL-ETOKSI)-1-OKSO-1,3-DIHIDRO-IZOINDOL-2 -ILI-PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Su (3 mL) içindeki 2-iyodo fenil (0.22 g, 1 minol) süspansiyonuna, s-prolinol sicakliginda 1 saat boyunca karistirilir. 3-Bütin-l-ol ( karisima eklenir ve karisim 80°C'de 3 saat boyunca hizla karistirilir. Karisim oda sicakligina sogutulur ve döner buharlastirici altinda yogunlastirilir. Ortaya çikan karisim, etil asetat ve heksan ile elüe edilmis silika jel kolon üzerinde saflastirilir (gradyan, ürün %6 metanolde gelmistir) ve 2-benzofuran-2-il-etanol (0.1 g, %62) elde edilir.

Adim 2: THF (10 mL) içindeki ve DIAD ( 0°C`de eklenir. 10 dakika boyunca 0°C`de karistirildiktan sonra, karisima [4-2-beiizofuran-2-etanol (0.36 g, 2.2 mmol) eklenir ve oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisim filtre edilir ve süzüntü yogunlastirilir ve EtOAC (30 mL) ve Na2C03 (20 mL) ile ekstrakte edilir. Organik katman su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanir ve yogunlastirilir. Ortaya çikan yag, 4-[4-(2-benzofuran-Z-il-etoksi)-l -okso-l ,3-dihidro-izoindol-Z-il]-4-karbamoil-bütirik asit metil ester vermek üzere silika jel kolon üzerinde saüastirilir (0,20 g, %21).

Adim 3: THF (10 mL) içinde 4-[4-(2-benzofuran-Z-il-etoksi)- l -okso-l ,3-dihidro-izoiiidol-Z-il]-4-karbamoil-bütirik asit eklenir. Karisim 0°C'de 10 dakika karistirilir ve IN HC] (5 niL, 5 mmol) ile doyurulur ve daha sonra doymus NaHC03 (25 mL) eklenir. Karisim EtOAc (50 mLX2) ile ekstrakte edilir.

Organik katman su (30 mL) ve tuzlu su (30 mL), ile yikanir ve MgSO4 üzerinde kurutulur ve yogunlastirilir. Ortaya çikan kati, CH2C12 ve metanol ile elüe edilmis silika jel kolonda saflastirilir ve beyaz bir kati olarak 3-[4-(2-benzofuran-Z-il-etoksi)-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-piperidin-2,6-dioii elde .293 4-((2-(MET IL)BENZONITRIL DMF (40 mL) içindeki metil 2.46 mmol). Reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Ek K2CO3 (0.38 g, 2.74 mmol) eklenir ve reaksiyon karisimi 80°C'de gece boyunca isitilir. Asetik asit (5 damla) reaksiyon karisimina eklenir. Çözücü buharlastirilir ve kalinti etil asetat ( ve sulu doymus sodyum bikarbonat ( arasinda paylastirilir. Çözeltiye girmeyen kati filtre edilir ve metanol ( içinde karistirilir. Daha sonra kati filtre edilir, metanol ( ile yikanir ve kurutulur ve beyaz bir kati halinde .294 3-[4-(4-HEKSILAMINOMETIL-BENZILOKSI)-l-OKSO-l,3-DIHIDRO-IZO Adim 1 : Asetonitril (20 mL) içindeki 4-karbamoil-2-[4-(4-kloroinetil-benziloksi)-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-Z-il]-bütirik asit metil ester (0.7 g, 1.62 mmol) çözeltisine, heksil amin ( eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi yogunlastirilir ve ortaya çikan yag bir sonraki adimda saflastirilmadan kullanilir.

Adim 2: DMF (10 mL) içindeki 4-karbamoil-2-[4-(4-heksilamin0metil-benziloksi)-1-0kso-1,3 -dihidro-izoindol-Z-il]-bütiri eklenir. Karisim 70°C'de 9 saat boyunca karistirilir. Karisim filtre edilir. Süzüntü döner buharlastirici üzerinde yogunlastirilir. Ortaya çikan karisim, CH2C12 ve metanol ile elüe edilmis silika jel kolonda saflastirilir ve beyaz bir kati olarak 3-[4-(4-heksilamin0metil-benziloksi)-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-piperidin-2,6-dion 8 0.65 - .295 4-[2-(-1-OKSO-2,3-DIHIDRO-1H-IZOINDOL -4-ILOKSIMETIL]-N-(2-MORFOLIN-4-IL-ETIL]BENZAMID thNhûggN®O çözelti 2 saat boyunca karistirilir ve reaksiyon tamamlanir. Reaksiyon karisimi yogunlastirilir ve beyaz kati halinde ISCO ile saflastirilir ve 4-klor0metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-beiizamid elde edilir (1.7 g, %78 verim), LCMS MH = 2H, CH2), , 7.83 Adim 2: DMF (10 mL) içindeki metil mmol) çözeltisine oda sicakliginda DIPEA (0.24 ml, 1.36 mmol) eklenir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 21 saat boyunca karistirilir ve 4 saat boyunca 50°C'ye isitilir. Daha sonra karisim gece boyunca 80°C'ye isitilir ve ISCO ile saflastirilarak, beyaz bir kati elde edilir ve bu asetonitril (3 mL) içinde tozlastirilarak beyaz bir kati halinde .296 3-(4-((6-((DIMETILAMINO)METIL)BENZOFURAN-Z-IL)METOKSI)-1-OK SOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: THF (45 mL) içinde 5-formilbenzofuran-Z-karboksilat (1.1 g, 4.8 mmol) sicakliginda karistirilir. Sodyum triasetoksiborohidrit (2.0 g, 9.6 mmol) eklenir ve karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi EtOAc (70 mL) ve su (40 mL) ile seyreltilir ve NH4OH ile pH ~11 olarak ayarlanir. Katmanlar ayrilir ve sulu katman EtOAc (40 mL) ile ekstrakte edilir. Birlesik EtOAc çözeltisi kurutulur ve yogunlastirilir.

Kalinti kromatogram ile saflastirilir (SIOZ, CH30H: CH2C12 3: 97) ve etil -(dietilaminometil)benzofuran-2-karboksilat (0.9 g, %70 verim) elde edilir: iH NMR ( içindeki LiA1H4/THF (lM, 4.3 mL, 4.3 mmol) çözeltisine 5°C'de eklenir. Ekleme sonrasinda karisim 5°C'de 30 dakika boyunca ve sulu katman CHZCIZ ( ile ekstrakte edilir. Birlestirilmis CHzClz çözeltisi tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saflastirilarak (SiOz, CH3OHI CH2C12 3: 97) [5-(dietilaminometil)benzofuran-2-il]metanol ve 8.4 Hz, lH), .

Adim 3: Diizopropil azodikarboksilat ( içinde trifenilfosfin-polimer bagli (3.5 g, 4.4 mmol) süspansiyonuna 3-6°C'de eklenir. 3°C'de 10 dakika karistirdiktan sonra metil karisimina 3-6°C'de eklenir. 5 dakika boyunca 3°C`de karistirildiktan sonra, karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir ve kati, CH2C12 (40 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti CH2C12 ( içinde çözülür ve doymus NaHC03 (40 mL), su (40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatografi ile (SiOz, CH30H:CH2C12 = 3:97) metil Adim 4: DMF (10 mL) içindeki banyosunda 6 saat isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve yogunlastirilir. Kalinti EtOAc (10 mL) ve su (20 mL) ile karistirilir. Kati toplanir ve kromatogram ile satlastirilir (SiOz, 3-(4-((6-((dimetilamino)metil)benzofuran-2-il)metoksi)-1-oksoizoindolin-Z-il)piperidin-2, 6-dion (, 8.63. .297 3-(4-((6-((DIMETILAMINO)METIL)BENZO[B]TIYOFENIL-2-IL)METOKS I)-1-OKSOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: Glasiyal asetik asit (60 mL) içindeki rodanin (60 g, 45 mmol) ve sodyum asetat (11.3 g, 137 mmol) karisiminin bir süspansiyonu, yag banyosunda 75°C'ye isitilir.

P-tolualdehit (5.8 g, 47.9 mmol) yavasça eklenir ve karisim 1 saat boyunca 120°C'ye isitilir.

Karisimin oda sicakliginda sogumasina izin verilir ve buzlu suya dökülür (. 30 dakika karistirildiktan sonra karisim 14 g turuncu bir kati vermek üzere filtre edilir. Kati %5 NaOH ( içinde çözülür ve 80°C yag banyosunda 1 saat isitilir ve daha sonra oda sicakligina sogutulur. Karisim HC] ile asitlestirilir ve kati toplanarak 2-nierkapt 5 2.34 Karisimin oda sicakliginda sogumasina izin verilir ve doymus sodyum bisülfit üzerine dökülür (. Kari toplanir, kurutulur ve 6-meti1benzo[b]tiy0fen-2-karboksilik asit (1.8 g, %100) elde edilir. Bilesik, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 3: Yogunlastirilmis H2804 (5 mL) metanol ( içinde karistirilmis 6-metilbenzo[b]tiy0fen-2-karboksilik asit (4.4 g, 23.2 mmol) çözeltisine eklenir. Çözelti 3 saat boyunca geri akim altinda isitilir. Karisim sogutulur ve yogunlastirilir. Kalinti CH2C12 ( ile yikanir ve kurutulur. Çözücü giderilir ve kalinti kromatografi ile saflastirilir (SiOz, EtOAc: Heksan 1:9) ve inetil 6-metilbenzo[b]tiyofen-Z-karboksilat (2.9 g, %60 verim) elde edilir. iH NMR 8.01 (s, 1H).

Adim 4: N-Bromosüksinimid (4.0 g, 22.5 mmol), karistirilmis CCl4 (55 mL) içindeki etil 6-ineti1benzo[b]tiyofen-Z-karboksilat çözeltisine (3.6 g, 17.4 inmol) eklenir. Reaksiyon karisimi 75°C'de yag banyosunda isitilir ve 17 saat boyunca 300 W isiga maruz birakilir.

Reaksiyon karisimi sogutulur, filtre edilir ve süzüntü su (3 x 40 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü giderilir ve kalinti kromatografî ile saflastirilir (SIOZ, EtOAc: (katalitik miktarda) aseton içindeki karisimi (15 mL) 35°C'de yag banyosunda isitilmistir. mmol) çözeltisi eklenir. Reaksiyon karisimi 45°C'de bir yag banyosunda 3 saat boyunca karistirilir, sonra oda sicakligina sogutulur. Karisim filtre edilir ve süzüntü yogunlastirilir.

Kalinti EtOAc (70 mL) içinde çözülür ve su ( ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti kromatogram ile saflastirilir (SIOZ, CH3OH: CHZCIZ 3: Adim 6: THF (20 mL) içindeki bir etil 6-[(dieti1amin0)metil]benzo[b]tiyofen-Z-karboksilat (1.3 g, 4.7 mmol) çözeltisi, yavasça THF (10 mL) içindeki LiA çözeltisine 3-6°C'de eklenir.

Ekleme sonrasinda karisim 3°C'de 30 dakika boyunca karistirilir ve su (50 mL) ile doyurulur. Karisim CHzClz (40 mL) ve doymus NaHCO; (20 mL) ile karistirilir. Sulu katman CH2C12 ( ve tuzlu su (30 mL), ile yikanir ve kurutulur. Çözücü alinir ve kalinti kromatogram ile saflastirilir (SiOz, CH3OH: CHzClz 3: 97) ve etil Adim 7: Diizopropil azodikarboksilat ( içinde trifenilfosfin-polimer bagli (3.4 g, 5.4 mmol) süspansiyonuna 3-6°C'de eklenir. 3°C'de 10 dakika karistirdiktan sonra metil içindeki karisimina 3-6°C'de eklenir. Ortaya çikan karisiin oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisim filtre edilir ve kati, CH2C12 (40 mL) ile yikanir. Süzüntü yogunlastirilir ve kalinti CH2C12 ( ve tuzlu su (30 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatografi ile (SiOz, CH3OH:CH2C12 : 3:97) metil -amin0-4-(4-((6-((dieti1amino)inetil)benzo[b]tiyofen-Z-il)inet0ksi)-1 -oksoizoindolin-Z-iD- -oksopentanoat (0.7 g, %35 verim) vermek üzere saflastirilir.

Adim 8: DMF (10 mL) içindeki -amino-4-(4-((6-((dietilamino)metil)benzo[b]tiyofen-Z-il)inetoksi)-l -0ksoizoindolin-2-il)- banyosunda 3 saat isitilir. Reaksiyon karisimi sogutulur ve EtOAc (80 mL) ile seyreltilir ve su ( ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti sicak EtOAC'tan ( 10 mL) yeniden kristalize edilerek 3-(4-((6-((dimetilamino)metil)benzo[b]tiyofenil-2-il)met0ksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperi H, 5.82; N, 8.38; S, 6.63. .298 3-(4-(4-( -1-OKSOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION THF ( içindeki tert-bütil mmol) eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir ve süzülür. Reçine, diklorometan (2 x 70 mL) ile yikanir. Birlestirilmis Süzüntüler vakum altinda bir surup olusturmak üzere birlestirilir ve bu EtOAc ( arasinda paylastirilir.

Organik katman, tuzlu su ile yikanir, kurutulur (Na2504) ve vakum altinda sari bir yag halinde ham ürün vermek üzere yogunlastirilir. Ham ürün ISCO (330 g kolon, MeOH/CHzClz gradyaii %O'dan %5'e 50 dakikada) saflastirilir ve teit-bütil CH2,CH2), , Adim 2: Asetonitril (10 mL) içindeki tert-bütil N,N-diizopr0piletilamin (0.138 ml, 3.17 mmol) eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Çözücü, vakum ortaminda buharlastirilir. Kalinti etil asetat ( içine alinir, su(10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanir ve MgSO4 ile kurutulur. Çözücü, tert-bütil ino-5-0ksopentan0at (560 mg, %96 verim) elde etmek üzere buharlastirilir. 1H NMR Adim 3: THF (20 mL) içindeki tert-bütil 1,223 mmol) 0°C'de eklenir. Karisim 0°C'de 10 dakika karistirilir, oda sicakligina isitilir ve gece boyunca karistirilir. Reaksiyon asetik asit (3 mL) ile doyurulur, THF vakuin altinda uzaklastirilir, kalinti doymus sulu sodyum bikarbonat (10 mL) ve etil asetat (70 mL) arasinda paylastirilir. Olusan çökelti filtre edilir ve süzüntü tuzlu su ile yikanir ve magnezyum sülfat üzerinde kurutulur. Çözücü buharlastirilir ve ham ürün hazirlayici HPLC ile saflastirilarak, beyaz bir kati halinde (DMSO-dö) , 2.58 (d,J = 18.3 .299 3-(4-(4-(8-OKSA-3-AZABISIKLO[ -1-OKSOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1 : Asetonitril (10 mL) içindeki tert-bütil -aniino-2-(4-(4-(klorometil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-2-il)-5-oksopentanoat (5 OOmg, N,N-diizopropiletilamin (410 mg, 3.17 ininol) eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Çözücü, vakum ortaminda buharlastirilir. Kalinti etil asetat içine aktarilir (100 m1) ve su (10 ml), tuzlu su ile yikanir, MgSO4 üzerinde kurutulur, çözücü buharlastirilarak tert-bütil in 8 1.39 (5, 9H, Adim 2: THF (20 mL) içindeki tert-bütil 1,223 mmol) 0°C'de eklenir. Karisim 0°C'de 10 dakika karistirilir, oda sicakligina isitilir ve gece boyunca karistirilir. Reaksiyon asetik asit (3 mL) ile doyurulur, THF vakum altinda uzaklastirilir, kalinti etil asetat (70 mL) ve doymus sodyum bikarbonat (10 mL) arasinda arbamoil)benzoik asit ( 8 1.65 - 1.79 Adim 3: Asetik asit (5 mL) içindeki boyunca geri akim altinda isitilir. Karisim oda sicakligina sogutulur, asetik asit vakum altinda uzaklastirilir, kalinti EtOAc (50 m1) ve doymus NaHC03, arasinda paylastirilir, organik katman su, tuzlu su ile yikanir, kurutulur (MgSO4) ve bir ham ürün vermek üzere vakum altinda yogunlastirilir. Ham ürün eter (2x5 ml) yeniden bulamaç haline getirilir ve filtre edilerek 8.27. .300 3-(4-(4-(3-OKSA-S-AZABISIKLO[ -1-OKSOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1 : tert-bütil ino-5-oksopentan0at MeCN (10 mL) içindeki tert-bütil mmol) ve N,N-diizopropiletilamin (410 mg, 2.33 mmol) eklenir. Karisim gece boyunca 60°C'ye isitilir ve gece boyunca karistirilir. ~15 saat sonra karisim kuruyana kadar yogunlastirilir ve kati kalinti EtOAc ( arasinda bölünür.

Sulu katman ek EtOAc ( ile yikanir. Organik katmanlar birlestirilir, tuzlu su ile yikanir, kurutulur (Na2504), ve vakuin altinda yogunlastirilir ve daha sonra 60°C'de bir beyaz kati halinde tert-bütil ino-5-oksopentanoat elde etmek üzere kurutulur (580 mg, %100 verim); LC/MS M+H = 550. Kati, ek satlastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 2: tert-bütil ino-5-oksopentanoat THF (10 mL) içindeki tert-bütil ino-5-oksopentanoatin (580 mg, 1.06 mmol) bir buz banyosundaki sogutulmus çözeltisine, KOtBu (154 mg, 13.8 mmol) kati halde tek seferde eklenir. Buz banyosu derhal çikarilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda yaklasik 90 dakika karistirilir. Reaksiyon karisimi bir buz banyosunda sogutulur ve asetik asit ilavesi ile doyurulur (.

Uçucular vakum altinda uzaklastirilir ve EtOAc ( arasinda bölünen beyaz bir kati elde edilir. Sulu katman ek EtOAc (~75 mL) ile ekstrakte edilir.

Birlesik organik katman, tuzlu su ile yikanir, kurutulur, (Na2804) ve vakum altinda beyazimsi bir kati vermek üzere yogunlastirilir (400 mg ham verim). Kati Et20 (40 mL) ile sonikasyon yardimi ile tozlastirilir, filtre hunisinde toplanir ve ek Et20 ile yikanir. Benzer bir tozlastirma islemi su (35 mL) ile yapilir ve kati bir filtre hunisinde toplanir, emme ile kurutulur ve daha sonra 60°C'de vakum firinina bir kaç saat boyunca konularak beyaz bir kati halinde tert-bütil ino-5-oksopentanoat elde edilir (305 mg, %61 verim); HPLC: Waters Symmetry Cig, 5 um, .301 3-[5-KLOR-1-0KSO-1,3-DIH Adim 1: 4-Kloro-3-hidroksi-2-metil-benzoik asit metil ester hazirlanmasi içindeki çözeltisine, sülfürik asit (0.263 g, 2.68 mmol) eklenir. Ortaya çikan çözelti 62°Clde 2 gün boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi, kahverengi bir çözelti (30 mL) vermek üzere yogunlastirilir ve buna su (80 mL) eklenir. Karisim karistirilir ve açik kahverengi kati çökelir. Karisim EtOAc ( ile ekstrakte edilir. Organik katman yogunlastirilir ve silika jel kolon (120 g EtOAc/Heksanlar) ile saflastirilarak beyaz bir kati halinde 4-Kloro-3-hidroksi-2-metil-benzoik asit metil ester (6.9 g, %74 verim) elde edilir. Bu, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 2: 3-(tert-Büti1-dimetil-si1aiiiloksi)-4-kloro-Z-metil-benzoik asit metil ester hazirlanmasi içinde metil 4-k10ro-3-hidroksi-2-meti1benzoat tert-bütilklorodimetilsilan (5 .24 g, 34.8 mmol) eklenir. 20 dakika sonra buz banyosu çikarilir ve ortaya çikan karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilir. Karisima buzlu su (50 mL) eklenir ve ortaya çikan çökelti, etil asetat ile ekstrakte edilir (. Birlesik EtOAc fazlari su (40 ml), tuzlu su (40 ml) ile yikanir ve bir yag halinde yogunlastirilir (14.08 g), silika jel kolonda saflastirilarak bir yag halinde 3-(tert-Bütil-dimetil-silaniloksi)-4-klor0-2-inetil-benzoik asit metil ester, 838 g, %84 elde edilir. Ürün, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.

Adim 3: 2-Bromometi1-3-(tert-büti1-dimetil-silaiiiloksi)-4-k10ro-benzoik asit metil ester hazirlanmasi Metil asetat (50 mL, 26.6 mmol) içindeki bir saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulur ve %50 sodyum sülf'it (NaZSO3, 50 ml), su (50 ml) ve tuzlu su (50 ml) ile yikanir. Organik faz MgSO4 içinde kurutulur ve bir yag halinde yogunlastirilir ve bu da silika jel kolon (120 g, %1 EtOAc Heksan içinde gradyan %5'e 1 8 dakikada) bir yag halinde verim) elde edilir. Ürün, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. 4-[4-(tert-Bütil-dimetil-silaniloksi)-5-kloro-1-okSO-l,3-dihidro-izoindol-2-il]-4-karbamoil- bütirik metil ester hazirlanmasi Asetonitril (90 mL) içinde karistirilmis metil 2-(broinoineti1)-3-(tert-bütildimetilsililoksi)benzoat (9.5 g, 24.13 mmol) çözeltisine (S)-metil 4,5-diamiiio-5-oksopentanoat hidroklorür (5,22 g, 26.5 mmol) da sicakliginda eklenir. Süspansiyona yavasça N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (8.37 ml, 50.7 mmol) eklenir. Süspansiyon 40°C'de 24 saat boyunca isitilir. Sari bir yag elde etmek üzere çözücü buharlastirilir ve bu da gece boyunca eter ( içinde karistirilir. Süspansiyon filtre edilir ve açik sari bir kati ve Süzüntü vermek üzere dietil eter (50 mL) ile yikanir. Süzüntü IN HCI (50 mL), doymus sodyum bikarbonat (80 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanir. Eter fazi buharlastirilarak bir yag halinde bütirik metil ester (8.18 g, %76 ham verim) elde edilir. Bu, ek saflastirma olmaksizin bir metil ester DMF (25 mL) ve su (10 mL) içindeki (S)-meti] eklenir. Karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilir. Kahverengi karisima asetonitril (15 ml) eklenir ve oda sicakliginda 10 dakika karistirilir. Çözücü buharlastirilir. Ortaya çikan yag silika jel kolon (MeOH/CHZCIZ, %0.5 grad. %8'e 60 dakikada) ile saflastirilarak beyazimsi bir kati halinde 4-Karbamoil-4-(5-klor0-4-hidroksi-l -okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-il)-bütirik asit metil ester elde edilir (462 g, %76 verim). Bu, ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. irik asit metil ester hazirlanmasi Asetonitril (70 mL) içindeki metil mmol) karisimi oda sicakliginda 10 dakika boyunca ve sonra 50°C'de 5 saat karistirilir.

Reaksiyon karisiini oda sicakligina sogutulur, asetonitril ile filtre edilir ve yikanir ve j elimsi beyaz bir kati elde edilir. Süzüntü, beyaz bir kati elde etmek üzere silika jel kolon (MeOH/CHzClz) ile saflastirilir (1.17 g, %16 verim). Bu, ek saflastirma olmaksizin bir i1]-bütirik asit metil ester hazirlanmasi Asetonitril (10 mL) içindeki metil 0.855 mmol) süspansiyonuna oda sicakliginda morfolin ( eklenir ve bir saat karistirilir. Çözücü bir yag elde etmek üzere buharlastirilir ve bu da su (15 mL) ve EtOAc (20 mL) içinde karistirilir. Karisim su ( ile yikanir, kurutulur ve berrak bir yag elde etmek üzere yogunlastirilir (0.46 g, %104 ham verim). Bu, ek sailastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. 3-[5-Kloro-4-(4-morfolin-4-i]metil-benziloksi)-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-Z-il]-piperidin- 2,6-di0n hazirlanmasi THF (20 mL) içindeki metil oat (0.44 g, 0.853 mmol) çözeltisine OOC'de bir buz banyosunda potasyum ve pH ~4, ayarlanir ve NaHCO3 ile pH ~7`ye nötralize edilir. Karisim EtOAc ile ekstrakte edilir, kurutulur ve beyaz bir kati halinde buharlastirilir, bu da Silika jel kolonda saflastirilarak beyaz bir kati halinde Ar), 13C NMR .302 3-[5-METIL-4-(4-MORFOLIN-4-ILMETIL-BENZILOKSI)-l-OKSO-l,3-DIH nitrojen ile yikanir ve toluen (3 mL) ve DMF (1 mL) içinde tetrametilstannan (0.114 mL, boyunca isitilir. Karisim hazirlayici HPLC ile saflastirilir (Su/MeCN, tümü %0.] HCOOH 3-[5-ineti1-4-(4-morfolin-il-metil-benziloksi)- 1 -okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-il]-piperidin-2, izokratik (CH3CN/%O. 6 1.90 - 2.07 .303 3-(4-((3-((METILAMINO)M ETIL)IZOKSAZOL-5-IL)METOKSI)-1-OKSOI Adim 1: (5-((tert-bütildimetilsilil)oksi)metil)izoksazol-3-il)metanol Etanol (25 mL) içindeki etil sodyum borohidrit (0.596 g, 15.77 mmol) eklenir ve karisim oda sicakliginda 4 saat karistirilir. Su (50 mL) eklenir ve karisim etanolün uzaklastirilmasi için buharlastirilir.

Kalan sulu faz EtOAc (2 x 75 mL) ile ekstrakte edilir ve birlesik organik katmanlar tuzlu su ( ve buharlastirilir ve renksiz bir yag olarak 3.67 g Adim 2: 3-(Br0m0metil)-5-(((tert-bütildimetilsilil)oksi)metil)izoksazol Diklorometan (25 mL) içindeki (5-((tert-bütildimetilsililoksi)metil)izoksazol-3-il)-metanol (3.47 g, 14.26 mmol) çözeltisi, mmol) eklenir. 2 saat sonra karisim vakum altinda buharlastirilir ve kalinti dogrudan heksanlar-etil asetat gradyan çalistiran bir silika jel kolona yüklenir ve ürün %5 EtOAc içinde elüe edilir. Elde edilen ürün, 3.7 g, %85 verim ile renksiz bir yagdir; iH NMR Adim 3: tert-Bütil ((5-(hidroksimeti1)izoksazol-3-i1)metil)meti1) karbamat mmol) (, ve karisim oda sicakliginda 1 saat karistirilir ve kuruluga dek buharlastirilir. Kalinti THF içinde çözülür, ve Di-tert-bütil dikarbonat (5.80 g, 26.6 mmol) ve DIEA ( eklenir. Karisim ortam sicakliginda 16 saat boyunca karistirilir. Daha sonra 5 mL pH 7 tampon çözeltisi eklenir, THF (20 mL) içinde lM TBAF eklenir ve karisim ortam sicakliginda 3 saat karistirilir. Daha sonra karisim vakum altiiida buharlastirilir. Kalinti EtOAc (75 mL) ve su ( arasinda paylastirilir. Sulu faz EtOAc ( ve tuzlu su ( ve buharlastirilir. Bu ham ürün, ek karakterizasyon ya da saflastirma olmadan bir sonraki adimda oldugu gibi kullanilir.

Adim 4: Metil -amino-4-(4-((3-(((tert-bütoksikarbonil)metilamino)metil)izoksazol-5-il`)metoksi)- 1 -oksoi zoindolin-2-il)-5-oksopentanoat THF (50 mL) içindeki metil sogutulur. Polimer bagli trifenilfosf'in, 3 mmol/g (2.75 g, 8.26 mmol) eklenir ve daha sonra saat boyunca oda sicakliginda karistirilir. Karisim filtre edilir ve süzüntü buharlastirilir.

Kalinti EtOAc ( ve su (2 x ile yikanir ve buharlastirilir. Kalintiya, metilen klorür-asetonitril gradyan kullanilarak kromatogram uygulanir, ürün %70-80 asetonitrilde elüe edilir ve bir yag olarak %24 verim ile 0.50 g elde edilir. 3-(4-((3-((Metilamino)metil)izoksazol-5-il)metoksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-di THF ( içindeki Metil -amin0-4-(4-((3-(((tert-bütoksikarboni1)metil)amino)metil)izoksazol-5-i1)metoksi)-1-okso izoindolin-2-i1)-5-oksopentanoat (0,5 g, 0.968 mmol) çözeltisine OOC'de potasyum baslamistir. 30 dakika sonra karisim AcOH (5 mL) ile doyurulmus ve daha sonra doyinus sulu NaHCO3 ( arasinda bölüstürülmüstür ve sulu faz EtOAc ile ekstrakte edilir (, su ( ve buharlastirilir ve bir yag olarak 0.39 g ürün saglar. Kalinti, oda sicakliginda karistirilarak CH2C12 (20 mL) içinde çözülür ve EtZO içinde 2M HC] (4 mL) eklenir. Karisim 16 saat boyunca ortam sicakliginda karistirilir. Daha sonra karisim su (50 mL) ve CHZCIZ (50 mL), arasinda paylastirilir ve sulu faz, %10 sulu sodyum karbonat çözeltisi kullanilarak bazlastirilir. Karisim EtOAc içine ekstrakte edilir ( ve buharlastirilir.

Kurutma sonrasinda beyaz bir kati halinde %43 verim ile 160 mg elde edilir; e.n.: NH4(HC02): , 2.35 - .304 0L-4-IL)PENTANOIL)PIPERAZIN-1-IL)METIL)BENZIL)OKSI)IZOINDO LIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION Adim 1: tert-Bütil piperazin-l-karboksilat (0.6g, 3.2 mmol) ve N,N-diizopr0piletilamin ( içindeki karistirilmis of ininol) çözeltisine eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir.

Reaksiyon karisimi su (2 x 35 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram ile saIlastirilarak (SIO2, %3 CH3OH/CH2C12 5 dakika için ve sonra %5 5 dakika boyunca ve 15 dakika bekleme ve sonra %10 5 dakika boyunca ve oksilat (, Adim 2: 4M HCL/dioksan ( ve CHzClz (10 mL) içindeki karistirilmis tert-bütil karboksilat (0.7 g, 1.3 mmol) çözeltisine eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. 4M HCl/dioksan (1 mL) eklenir ve karisim gece boyunca karistirilir.

Eter (20 mL) eklenir ve kati filtrasyon ile toplanir ve 1H), 5 biyotin N-hidroksisüksinimid ester (0.4 g, 1.3 mmol) eklenir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi vakum altinda yogunlastirilir ve kalinti, CH2C12 ( ile yikanir ve kurutulur. Çözücü uzaklastirilir ve kalinti kromatogram (SiOz, %3 bekleme %15'e 5 dakika boyunca ve 5 dakika bekleme) ve .305 3-(4-((4-((B1S(-1- OKSOIZOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN-2,6-DION benzil)0ksi)- l -oksoizoindolin-2-11)-5 -oksopentanoat MeCN (5 mL) içindeki metil gece boyunca karistirilir. 24 saat sonra reaksiyon oda sicakligina sogutulur ve bir yag halinde Metil 5-amino-4-(4-((4-((bis(3,3,3-trifloropropi1)amino)metil) benzil)0ksi)-l-oksoizoindolin-2-il)-5-oksopentanoat elde edilir. Ham ürün, kantitatif dönüsüm varsayilarak ek saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. LCMS: -2,6-dion Adim 1'de elde edilen ham ürün, Metil -oksopentanoat (. Çözeltiye susuz sonra oda sicakliginda gece boyunca beklemesi saglanir. Reaksiyon karisimi EtOAc (~ ve tuzlu su ile yikanir, kurutulur, (Na2804) ve vakum altinda ten renginde bir yag vermek üzere yogunlastirilir. Yag DMF (7 mL) içinde çözülür ve ters faz hazirlayici HPLC kullanilarak saflastirilir. Ürün, asetonitril/su gradyani (her iki mobil fazda %01 formik asit, 20 dakika boyunca %30 ila 95 MeCN) ile elüe edilir ve fraksiyonlari kütle tetigi ile toplanir. Arzu edilen fraksiyonlar birlestirilir ve daha sonra vakum altinda kalin bir bulamaç elde etmek üzere yogunlastirilir. Kati bir sinterli huni üzerinde toplanir, ek su ile yikanir ve emme ile kurutulur. Bu katinin bir vakumlu firinda 60°C'de ek kurutulmasi beyaz bir kati olarak NMR (DMSO-dö) , 2.53 - .306 3-{4-[4-(1I-I-BENZOIMIDAZOL-Z-ILSÜLFANILMETIL)-BENZILOKSI]-1- OKSO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION içindeki 1.579 mmol) eklenir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi ekstrakte edilir. Organik katman, CH2C12 ve metanol ile elüe edilmis silika jel kolonda saflastirilir ve beyaz bir kati olarak .307 3-[4-(4-{[ETIL-(2-FENOKSI-ETIL)-AMINO]-METIL}-BENZILOKSI)-l-OK SO-l,3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL]-PIPERIDIN-2,6-DION CH3CN (10 m1) içindeki mmol) çözeltisine N-etil-2-fenoksietanamin (0.160 g, 0.969 mmol) ve çikan karisim oda sicakliginda dört saat boyunca karistirilir. Çözücü buharlastirilir ve kalintiya metilen klorür (80 mL) eklenir. Karisim su (2x50 m1), tuzlu su (50 mL) ile yikanir, kurutulur ve ten rengi bir yag halinde yogunlastirilir, bu da silika jel kolonda (MeOH/CH2C12) saIlastirilarak beyaz bir kati halinde 3-[4-(4- { [etil-(2-fen0ksi-eti1)-ainino]-metil} -benziloksi)-1 -okso- 1 ,3-dihidro-izoiiidol-Z-il] - = , 7.21 - 7.29 (ni, 2H, .308 3-{4-[4-(2-DIETILAMINO-ETILSÜLFANILMETIL)-BENZILOKSI]-l-OKS O-L3-DIHIDRO-IZOINDOL-Z-IL}-PIPERIDIN-2,6-DION mL reaksiyon Ilakonunda, asetonitril (5 mL, 96 minol) içindeki mg, 0.590 mmol) eklenir. Tüm katilar karistirilarak çözülür. Karisima N-etil-N-izopropilpropan-Z-amin (29 mg, 0.09 mmol), tetrabütilamonyum broinür (29 mg, 0.09 minol) eklenir ve sarimsi çözelti oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Ham ürün bir yag halinde buharlastirilir ve bu da hazirlayici HPLC ile beyazimsi bir kati halinde 8 0.92 3H, CHz), , 6.71; N, 8.48. .309 TESTLER .309.] hPMBC içinde TNFa Inhibisyon Testi F icoll Hypaque tarafindan normal donörlerden insan periferik kan mononükleer hücreleri (Pharmacia, Piscataway, NJ, ABD) dansite santrifüjü ile elde edilir. Hücreler, %10 AB+insan seruinu (Geinini Bio-products, Woodland, CA, ABD), 2 inM L-glutamin, 100 U/ml penisilin, ve 100 ug/ml streptomisin (Life Technologies) ile desteklenen RPMI içinde kültüre alinir.

PBMC (2x 1 O5 hücre) 96 kuyuluk düz tabanli Costar doku kültürü tepsilerine üç kopya halinde konur (Coming, NY, ABD). Hücreler, bilesiklerin varligi ya da yoklugunda 1 ng/ml nihai konsantrasyonda LPS (from Salmonella abortus equi, Sigma cat. no. L-1887, St.L0uis, MO, ABD) ile uyarilir. Burada saglanan bilesikler DMSO (Sigma) içinde çözülür ve ek seyreltmeler, kullanimdan hemen önce hücre kültürü ortaminda yapilir. Tüm testlerdeki nihai DMSO konsantrasyonu yaklasik %025 olabilir. Bilesikler hücrelere LPS uyarimindan 1 saat önce eklenebilirler. Hücreler daha sonra 18-20 saat boyunca 37°C'de %5 COz, altinda inkübe edilir, süpernatantlar toplanir, hücre ortami ile seyreltilir ve ELISA ile TNF (1 düzeyleri için test edilir (Endogen, Boston, MA, ABD). 1C50 degerleri çizgisel olmayan regresyon ile hesaplanir, sigmoidal doz yanit, en yukarida %100'ü ve en asagida %0'1 sinirlar ve degisken egriye izin verir (GraphPad Prism v3.02). .3092 T-Hücreleri tarafindan lL-Z ve MIP-3a Üretimi cm'lik doku kültürü tepsisi basina 1x108 PBMC'nin, tam ortama (%10 isiyla inaktive edilmis fetal sigir serumu, 2 mM L-glutamin, 100 U/mL penisilin ve '100 tig/ml boyunca konulmasi ile PMBC ekli monositlerden kurtulur. Tepsi, yapisik olmayan PBMC'lerin tamaminin giderilmesi için ortam ile yikanir. T hücreleri her 1x108 yapismayan PBMC için su antikor(Pharmingen) ve Dynabead (Dynal) karisimini kullanilarak negatif seçim ile saflastirilir. 0.3 ml Koyun anti-fare IgG boncuklari, 15 ul anti-CD16, 15 ul boncuklar, ve 56 nl anti-CD 14 boncuklar. Hücreler ve boncuk/antikor karisimlari 30-60 dakikada 4°C'de ters çevrilir. Saflastirilmis T hücreleri, bir Dynal miknatis kullanilarak boncuklardan alinir. Tipik verim akim siklometrisi ile %50 T hücresi, %87-95 CD3+' 96 kuyuluk düz tabanli tepsilerde doku kültürü anti-CD3 antikoru OKT3 ile 5 ug/ml PBS, 100 ul kuyu basina kaplanir, 37°C'de 3-6 saat inkübe edilir, ve daha sonra T hücrelerinin eklenmesinden hemen önce dört kez 100 ul/kuyu tam ortam ile yikanir.

Bilesikler nihai konsantrasyonun 20 katina 96 kuyuluk bir doku kültürünün yuvarlak tabaninda seyreltilir. Nihai konsantrasyonlar yaklasik 10 uM ila yaklasik 0.00064 uM'dir.

Burada saglanan bilesiklerin 10 mM stogu, 1:50 oraninda ilk 20 x seyreltmede %2 DMSO ul kültür olarak eklenir ve bu da nihai %0. 1 'lik DMSO konsantrasyonu verir. Kültürler 37°C, Systems) için analiz edilir. IL-2 ve MIP-30i. düzeyleri, burada saglanan bir bilesigin bir iniktarinin varliginda normale döner ve EC50 degerleri çizgisel olinayan regresyon ile hesaplanir, sigmoidal doz yanit, en yukarida %100'ü ve en asagida %0'1 sinirlar ve degisken egriye izin verir (GraphPad Prism v3.02). .3093 Hücre Yayilma Testi Hücre hatlari (örnegin, Namalwa, MUTZ-5, UT-7, ve çesitli NHL hücre hatlari) Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (Braunschweig, Almanya) sirketinden tedarik edilmistir. Hücre hatti KG-l American Type Culture Collection'dan tedarik edilmistir (Manassas, VA, ABD). 3H-timidin olusumunun gösterdigi hücre yayilmasi, tüin hücre hatlarinda su sekilde ölçülmüstür. hücreler, ortam içinde 96 kuyuluk tepsilere, kuyu basina 6000 hücre olacak sekilde kopya halinde ön isleme tabi tutulur. Bir mikroküri 3H-timidin (Ainersham) her bir kuyuya eklenir ve hücreler 37°C'de nemlendirilmis bir inkübatörde %5 C02 altinda 6 saat boyunca inkübe edilir. Hücreler, UniFilter GF/C filtre tepsileri (Perkin Elmer) üzerine bir hücre toplayicisi (Tomtec) kullanilarak alinir ve tepsilerin gece boyunca kurumalarina izin verilir.

Microscint 20 (Packard) (25 til/kuyu) eklenir ve tepsiler TopCount NXT (Packard) ile analiz edilir. Her bir kuyu bir dakika boyunca sayilir. Hücre yayilmasinin yüzde inhibisyonu, her üç kopyanin ortalamasinin alinmasi ve DMSO kontrol (%0 inhibisyon) için norrnalizasyonu ile hesaplanir. Her bir bilesik, her bir hücre hattinda üç ayri deneyde test edilmistir. Nihai .3094 Immünopresipitasyon ve Immünoblot Hücreler (ör. çesitli NHL hücre hatlari) 1 saat boyunca DMSO ya da burada belirtilen bir bilesigin bir iniktari ile muamele edilir ve daha sonra 10 U/ml Epo (R&D Systems) ile 30 dakika boyunca uyarilir. Hücre lizatlari hazirlanir ve Epo reseptör Ab ile immünopresipitasyon uygulanir ya da hemen SDS-PAGE ile ayrilir. Immünoblotlar Akt, fosfo-Akt (Ser473 ya da Thr308), fosfo-Gabl (Y627), Gabl, IRSZ, aktin ve lRF-l Abs ile çalisilir ve Storm 860 lmager ve ImageQuant yazilimi ile analiz edilir. (Molecular Dynamics). .3095 Hücre Döngüsü Analizi Hücreler DMSO ya da burada belirtilen bir bilesigin bir miktari ile gece boyunca isleme tabi tutulur. Hücre döngüsü için propidyum iyodür renklendirme, üretici protokolüne göre CycleTEST PLUS (Becton Dickinson) kullanimi ile gerçeklestirilir. Renklendirme sonrasinda, hücreler ModFit LT yazilimi (Becton Dickinson) kullanilarak bir FACSCalibur akim siklometre ile sayilir. .309.6 Apoptoz Analizi Hücreler DMSO ya da burada belirtilen bir bilesigin bir miktari ile degisik zamanlarda isleme tabi tutulur ve daha sonra annexin-V yikama tamponu (BD Biosciences) ile yikanir.

Hücreler, 10 dakika boyunca annexin-V baglama proteini ve propidyum iyodür (BD Biosciences) ile inkübe edilir. Numuneler akim sitometrisi kullanilarak analiz edilir. .309.7 Lusiferaz Testi Lipofectamine 2000 (lnvitrogen) reaktitleri ile üretici talimatina uygun sekilde transfekte edilir. Transfeksiyondan alti saat sonra hücreler DMSO ya da burada belirtilen bir bilesigin bir miktari ile gece boyunca isleme tabi tutulur. Lusiferaz aktivitesi, lusiferaz lisis tamponu ve substrati (Promega) kullanilarak test edilir ve bir luininometre kullanilarak ölçülür (Turner Designs). .3098 TNFa Inhibisyonu Yukarida Madde 5.309.1'de belirtilenlere büyük ölçüde benzer prosedürler kullanilarak, burada belirtilen bazi bilesiklerin TNFOL inhibisyonu için IC50 degerleri tespit Tespit edilen lC50 degerleri yaklasik 0.02 nM ila yaklasik 2 uM arasindadir. Bu sonuçlar, burada saglanan bilesiklerin TNFoi inhibisyonunda yararli oldugunu göstermektedir. .3099 IL-2 Üretimi Yukarida Madde 5.309.2'de belirtilenlere büyük ölçüde benzer prosedürler kullanilarak, burada belirtilen bazi bilesiklerin lL-2 üretimi inhibisyonu için EC50 degerleri Tespit edilen EC50 degerleri yaklasik 0.01 nM ila yaklasik 1.4 uM arasindadir. Bu sonuçlar, burada saglanan bilesiklerin IL-2 üretimi inhibisyonunda yararli oldugunu göstermektedir.

Claims (1)

1. ISTEMLER Formül (IV)°e göre bir bilesik: R11 R12 ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati ya da stereoizomeri olup, burada: X, N ya da C”dir; Y, CH; ya da C = O,dir; R” ve R'2°den her birisi bagimsiz olarak hidrojen, -(Ci-C6)alkil, -(Ci-C6)alkil-(C3- CO(C6-Cio)aril, -COO(Ci-C6)alkil, halojen, hidroksil, okso, 3 ila 10 üyeli heterosikle, 6 ila 10 üyeli heteroaril, -NHCO(Ci-C6)alkil, -(CI-l2)u-fenil, -SOz(C1- gruplardan her birisinin alkil, aril ya da heteroaril bölümü, istege bagli olarak bir ya da daha fazla halojen, hidroksil ya da -(Ci-C6)alk0ksi ile ikame edilebilir; R”, hidrojen ya da -(Ci-C6)alkildir; R14 ve R]5“ten her biri bagimsiz olarak hidrojen ya da -(C i-C6)alkildir; ve n, 0, 1, 2 ya da 39tür. Istem l'e göre bilesik olup, burada X, N'dir. Istem lie göre bilesik olup, burada Y, CHjdir. Istem 1,e göre bilesik olup, OssiFiJ/ E 1 O 0 . Lsjlixjî HIRCYCHS E 1 r.) 0 I 3 o 0 W E 3 o 0 W ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati ya da stereoizomeri. Istem 4'e göre bilesik olup, ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ya da stereoizomeri. lstein 1 ila 4'ten herhangi birisine göre bir bilesigi, ya da bunun farrnasötik olarak kabul edilebilir tuzu, solvati ya da stereoizomerini ihtiva eden bir farmasötik kompozisyon. Istem 5”e göre bir bilesigi, ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ya da stereoizomerini ihtiva eden bir farmasötik kompozisyon. Bir hastalik ya da bozuklugun tedavisi, yönetimi ya da önlenmesi için bir yöntemde kullaiiim için istem 1 ila 4tten herhangi birisine göre bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati ya da stereoizomeri ya da istem 6”ya göre farmasötik kompozisyon olup, ve burada hastalik ya da bozukluk kanser, anjiyojenez ile iliskilendirilen bir bozukluk, agri, maküler dejenerasyon veya iliskili bir sendrom, bir cilt hastaligi, bir akciger hastaligi, bir asbest ile ilgili hastalik, bir parazitik hastalik, bir bagisiklik yetmezligi hastaligi, bir MSS bozuklugu, bir MMS yaralanmasi, ateroskleroz veya iliskili bozukluk, uyku islev bozuklugu veya iliskili bir bozukluk, bir bulasici bozukluk, hemoglobinopati ya da iliskili bir bozukluk ya da bir TNFa ile iliskili bir bozukluktur. Bir hastalik ya da bozuklugun tedavisi, yönetimi ya da önlenmesi için bir yöntemde kullanim için istem 5,e göre bilesik, ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati ya da stereoizomeri ya da istem 7tya göre farmasötik kompozisyon olup, burada hastalik ya da bozukluk kanser, anjiyojenez ile iliskilendirilen bir bozukluk, agri, maküler dejenerasyon veya iliskili bir sendrom, bir cilt hastaligi, bir akciger hastaligi, bir asbest ile ilgili hastalik, bir parazitik hastalik, bir bagisiklik yetmezligi hastaligi, bir MSS bozuklugu, bir MMS yaralanmasi, ateroskleroz veya iliskili bozukluk, uyku islev bozuklugu veya iliskili bir bozukluk, bir bulasici bozukluk, hemoglobinopati ya da iliskili bir bozukluk ya da bir TNFoi ile iliskili birbozukluktur.