UA115220C2 - Похідні арилметоксіізоіндоліну, композиція, яка їх містить, і їх застосування - Google Patents

Похідні арилметоксіізоіндоліну, композиція, яка їх містить, і їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA115220C2
UA115220C2 UAA201210643A UAA201210643A UA115220C2 UA 115220 C2 UA115220 C2 UA 115220C2 UA A201210643 A UAA201210643 A UA A201210643A UA A201210643 A UAA201210643 A UA A201210643A UA 115220 C2 UA115220 C2 UA 115220C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
disorder
mmol
another embodiment
disease
Prior art date
Application number
UAA201210643A
Other languages
English (en)
Inventor
Хон-Вах МАН
Джордж В. Мюллер
Алєксандер Рачелмен
Ехаб М. Халіл
Роджер Шень-Чу Чень
Вейхун Чжан
Original Assignee
Селджин Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селджин Корпорейшн filed Critical Селджин Корпорейшн
Publication of UA115220C2 publication Critical patent/UA115220C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполук 4'-арилметоксіізоіндоліну і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, клатратів, стереоізомерів і проліків, способів застосування та фармацевтичних композицій цих сполук. EMBED ISISServer

Description

1. Сфера
Винахід стосується похідних 4"-арилметокси ізоіндоліну. Також розкриті фармацевтичні композиції, що включають ці сполуки, і способи лікування, профілактики і контролю різних порушень з використанням цих сполук і композицій. 2. Рівень техніки 2.1 Патології раку і інших захворювань
Рак характеризується передусім збільшенням числа патологічних клітин, що походять з даної нормальної тканини, інвазією суміжних тканин цими патологічними клітинами або поширенням лімфою або кров'ю злоякісних клітин в регіональні лімфатичні вузли і у віддалені частини (метастазування). Клінічні дані і молекулярні біологічні дослідження показують, що рак являє собою багатостадійний процес, який починається з незначних передпухлинних змін, які можуть в певних умовах розвинутися до неоплазії. Пухлинне ураження може розвиватися клонально і виявляти збільшувану здатність до інвазії, росту, метастазування і гетерогенності, особливо в умовах, в яких пухлинні клітини уникають дії імунного захисту хазяя. Воїй, І., Вговіоїї, 4. апа Каїе, 0., Іттипоіоау, 17.1-17.12 (Зга єд., Мозбу, 51. І оців, Мо., 1993).
Існує величезна різноманітність видів раку, які детально описані в медичній літературі.
Приклади включають рак легені, товстої кишки, прямої кишки, передміхурової залози, молочної залози, мозку і кишкового тракту. Частота раку продовжує збільшуватися по мірі старіння загальної популяції, оскільки розвиваються нові види раку, і по мірі зростання чутливої популяції (наприклад, людей, заражених СНІДом або які понадміру піддаються дії сонячного світла).
Однак вибори для лікування раку обмежені. Наприклад, у випадку раку крові (наприклад, множинної мієломи), доступно небагато виборів лікування, особливо коли звичайна хіміотерапія виявляється неефективною, і пересадка кісткового мозку не є вибором. Тому існує величезний попит на нові способи і композиції, які можуть використовуватися для лікування пацієнтів, які страждають на рак.
Багато які типи раку пов'язані з процесом нового формування кровоносних судин, відомим як ангіогенез. Деякі з механізмів, що беруть участь в індукованому пухлиною ангіогенезі, були пояснені. Найбільш прямим з цих механізмів є секреція пухлинними клітинами цитокінів з ангіогенними властивостями. Приклади цих цитокінів включають кислий і основний фібробластний фактор росту (а, Б-ЕСЕ), ангіогенін, судинний ендотеліальний фактор росту (МЕСРБ), і ТМЕ-а. Альтернативно, пухлинні клітини можуть вивільняти ангіогенні пептиди через продукцію протеаз і подальший розпад позаклітинного матрикса, де запасаються деякі цитокіни (наприклад, Б-Р). Ангіогенез може також бути викликаний непрямо через рекрутування запальних клітин (особливо макрофагів) і подальше вивільнення ними ангіогенних цитокінів (наприклад, ТМЕ-а, Б-Р).
Різні інші захворювання і порушення також пов'язані з небажаним ангіогенезом або характеризуються ним. Наприклад, посилений або нерегульований ангіогенез бере участь в механізмі множини захворювань і медичних станів, включаючи, але не обмежуючись ними, неоваскулярні захворювання очей, хоріоїдальні неоваскулярні захворювання, неоваскулярні захворювання сітківки, рубеоз (утворення нових судин кута передньої камери), вірусні захворювання, генетичні захворювання, запальні захворювання, алергічні захворювання і аутоїмунні захворювання. Приклади таких захворювань і станів включають, але не обмежені ними: діабетичну ретинопатію; ретинопатію недоношених; відторгнення трансплантата рогівки; неоваскулярну глаукому; ретролентальну фіброплазію; артрит; і проліферативну вітреоретинопатію.
Відповідно, сполуки, які можуть контролювати ангіогенез або інгібувати продукцію певних цитокінів, включаючи ТМЕ-а, можуть бути використані в лікуванні і профілактиці різних захворювань і станів. 2.2 Способи лікування раку
Існуюча в цей час терапія раку може включати хірургію, хіміотерапію, гормональну терапію і/або променеву терапію, щоб ліквідувати пухлинні клітини в організмі пацієнта (див., наприклад, зЗіоскааІє, 1998, Медісіпе, мої. З, Вирепвієїп апа Еедептап, едв., СПпарієї 12, Бесійоп ІМ).
Віднедавна терапія раку може також включати біологічну терапію або імунотерапію. Всі ці підходи мають значні недоліки для пацієнта. Хірургія, наприклад, може мати протипоказання внаслідок стану здоров'я або віку пацієнта або може бути неприйнятна для пацієнта.
Додатково, хірургія може не повністю видалити пухлинну тканину. Променева терапія ефективна тільки тоді, коли пухлинна тканина показує більш високу чутливість до опромінення, ніж нормальна тканина. Променева терапія може також часто викликати серйозні побічні ефекти. Гормональна терапія рідко використовується як єдиний засіб. Хоч гормональна терапія (610) може бути ефективною, вона часто використовується для профілактики або затримки рецидиву раку після того, як інші види лікування дозволили видалити велику частину ракових клітин.
Біологічні терапії і імунотерапії обмежені в числі і можуть виробляти побічні ефекти, такі як висипання або набухання, грипоподібні симптоми, включаючи лихоманку, озноб і втому, проблеми травного тракту або алергічні реакції.
Відносно хіміотерапії, існують різні хіміотерапевтичні засоби, доступні для лікування раку.
Більшість протиракових хіміотерапевтичних засобів діють, інгібуючи синтез ДНК, прямо або непрямо інгібуючи біосинтез попередників дезоксирибонуклеотид трифосфату, щоб запобігти реплікації ДНК і супутньому розподілу клітини. Сіїтап єї аІ., Соодтап апО Сітап'є: ТНе
Рпагтасоїодіса! Вавів ої Тнегарешіїсв, Тепій Еа. (Мсатгаму НІЇЇ, Мем/ МогК).
Незважаючи на доступність різних хіміотерапевтичних засобів, хіміотерапія має багато недоліків. ЄіосКаає, Меадісіпе, мої. З, Вибепзвієїп апа ЕРедептап, ейв5., сі. 12, зесі. 10, 1998.
Майже всі хіміотерапевтичні засоби є токсичними, і хіміотерапія викликає значні і часто небезпечні побічні ефекти, включаючи тяжку нудоту, придушення діяльності кісткового мозку і імуносупресію. Додатково, навіть при введенні комбінацій хіміотерапевтичних засобів, багато які пухлинні клітини є резистентними, або у них розвивається резистентність до хіміотерапевтичних засобів. Фактично, клітини, резистентні до специфічних хіміотерапевтичних засобів, що використовуються в протоколі лікування, часто виявляються резистентними до інших лікарських засобів, навіть якщо ці засоби мають інший механізм дії в порівнянні з лікарськими засобами, що використовуються в конкретному лікуванні. Цей феномен згадується як плеотропна лікарська або множинна лікарська резистентність. Через лікарську резистентності багато які види раку виявляються або стають рефрактерними по відношенню до стандартних хіміотерапевтичних протоколів лікування.
Інші захворювання або стани, пов'язані з небажаним ангіогенезом або що характеризуються ним, також важкі в лікуванні. Однак було зроблене припущення, що деякі сполуки, такі як протамін, гепаїн і стероїди, можуть бути використані в лікуванні деяких специфічних захворювань. Тауїог еї аї., Маїиге 297:307 (1982); БоІКтап еї аї., 5сіепсе 221:719 (1983); і патенти
США 5001116 і 4994443.
Однак існує значна потреба в безпечних і ефективних способах лікування, профілактики і контролю раку і інших захворювань і станів, включаючи захворювання, які є рефрактерними по відношенню до стандартних видів лікування, таких як хірургія, променева терапія, хіміотерапія і гормональна терапія, зі зменшенням або виключенням токсичності і/або побічних ефектів, пов'язаних із звичайними терапіями. 3. Суть винаходу
Винахід стосується сполук 4"-арилметокси ізоіндоліну і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), проліків, клатратів або стереоізомерів.
Також винахід стосується способів лікування і контролю різних захворювань або порушень.
Ці способи включають введення пацієнту, для якого існує потреба такого лікування або контролю, терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, проліків, клатрату або стереоізомера.
Також винахід стосується способів профілактики різних захворювань і порушень, які включають введення пацієнту, для якого існує потреба такої профілактики, профілактично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, проліків, клатрату або стереоізомера.
Також винахід стосується фармацевтичних композицій, разових стандартних лікарських форм, режимів введення і наборів, які включають сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоізомер. 4. Докладний опис
У одному варіанті здійснення винахід стосується сполук ізоіїндоліну і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, проліків, клатрату і стереоізомерів.
У іншому варіанті здійснення винахід стосується способів лікування, контролю і профілактики різних захворювань і порушень, які включають введення пацієнту, для якого існує потреба такого лікування або профілактики, терапевтично або профілактично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, проліків, клатрату або стереоізомера. Приклади захворювань і порушень описані тут.
У інших варіантах здійснення сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоіїзомер вводять в комбінації з іншим лікарським засобом ("другий активний засіб") або лікуванням. Другі активні засоби включають малі молекули і великі молекули (наприклад, білки і антитіла), приклади яких приведені тут, а також стовбурові клітини.
Способи або терапії, які можуть використовуватися в комбінації з введенням сполук за 10) винаходом, включають, але не обмежені ними, хірургію, переливання крові, імунотерапію,
біологічну терапію, променеву терапію і інші не основані на лікарських засобах терапії, що використовуються в цей час для лікування, профілактики або контролю різних порушень, описаних тут.
Також винахід стосується фармацевтичних композицій (наприклад, разових стандартних лікарських форм), які можуть використовуватися в способах за винаходом. У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції включають сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоізомер, і у випадку необхідності другий активний засіб. 4.1 Сполуки
У одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули (І): оо
Мн
Й 6) х в2 1
Кк, , (0) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомеру, в якій:
Х означає С-О або СН»;
В' означає -х-ВЗ;
В2 означає Н або (С.-Св)алкіл;
У означає 6-10--ленний арил, гетероарил або гетероцикл, кожний з яких може бути заміщений одним або більше галогенами; або зв'язок;
ВАЗ означає -(СНг)-арил, -О-(СНг)--арил або -(СНг)-О-арил, в яких арил може бути заміщений одним або більше з наступних замісників: (Сі-Св)алкіл, який сам може бути заміщений одним або більше галогенами; (Сі-Св)алкокси, який сам заміщений одним або більше галогенами; оксо; аміно; карбоксил; ціано; гідроксил; галоген; дейтерій; 6-10-членний арил або гетероарил, у випадку необхідності заміщений одним або більше (С1-Св) алкілами, (С1-
Св)алкокси або галогенами; -СОМНг; або -С200-(С1-Св)алкіл, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами; -(СНг)а-гетероцикл, -О-(СНг)н-гетероцикл або -(СНг)-О-гетероцикл, причому гетероцикл може бути заміщений одним або більше з наступних замісників: (Сі-Св)алкіл, сам у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами; (С:і-Св)алкокси, сам заміщений одним або більше галогенами; оксо; аміно; карбоксил; ціано; гідроксил; галоген; дейтерій; 6-10- членний арил або гетероарил, у випадку необхідності заміщений одним або більше (С1-Св)
З0 алкілами, (Сі-Св)алкокси або галогенами; -СОМН»:; або -С00-(С1-Св)алкіл, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами; або -(СНг)я-гетероарил, -О-(СНг)-гетероарил або -(СНг)-О-гетероарил, причому гетероарил може бути заміщений одним або більше з наступних замісників: (Сі-Св)алкіл, сам у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами; (С:і-Св)алкокси, сам заміщений одним або більше галогенами; оксо; аміно; карбоксил; ціано; гідроксил; галоген; дейтерій; 6-10- членний арил або гетероарил, у випадку необхідності заміщений одним або більше (С1-Св) алкілами, (Сі1-Св)алкокси або галогенами; -«СОМН»; або -600-(С1-Св)алкіл, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами; і п-0, 1, 2 або 3.
У одному варіанті здійснення Х означає С-0О. У іншому варіанті здійснення С означає СН».
У одному варіанті здійснення К2 означає Н. В іншому варіанті здійснення, К2? означає (Сі-
Св)алкіл.
У одному варіанті здійснення У означає арил. У іншому варіанті здійснення У означає гетероарил. У іншому варіанті здійснення У означає гетероцикл. У іншому варіанті здійснення У означає зв'язок.
У одному варіанті здійснення КЗ означає незаміщений -(СНг)-арил. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)--арил, заміщений одним або більше (С1-Свє) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає - (СНег)п-арил, заміщений одним або більше (С.1-Св) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-арил, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-арил, заміщений одним або більше аміно.
У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-арил, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)--арил, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНег)-арил, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-арил, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)пн-арил, заміщений одним або більше дейтерієм. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-арил, заміщений одним або більше 6-10-ч-ленними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1-
Св) алкілами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНег)-арил, заміщений одним або більше 6-10--ленними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1-Сє) алкілами, (Сі-Св)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає - (СНг)п-арил, заміщений одним або більше -СОМН». У іншому варіанті здійснення КЗ означає - (СНо)-арил, заміщений одним або більше -С00-(С1-Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення КЗ означає незаміщений -О-(СНг)н-арил. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-арил, заміщений одним або більше (С1-Св) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -
О-(СНг)п-арил, заміщений одним або більше (С1-Св) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)-арил, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)-арил, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)пн-арил, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення КУ означає -О-(СНг)п-арил, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-арил, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-арил, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п- арил, заміщений одним або більш дейтерієм. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -0- (СНг)--арил, заміщений одним або більше 6-10-ч-ленними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С:1-Свє) алкілами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -0О- (СНг)--арил, заміщений одним або більше 6-10--ленними сгетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1-Св) алкілами, (С1-Св)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-арил, заміщений одним або більше -СОМН». У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-арил, заміщений одним або більше -6С00-(С1-
Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення КЗ означає незаміщений -(СНг)-О-арил. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-арил, заміщений одним або більше (С1-Св) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає - (СНег)п-О-арил, заміщений одним або більше (С1-Св) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-арил, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-арил, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-арил, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-арил, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)и-О-арил, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-арил, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-О- арил, заміщений одним або більше дейтерієм. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-
О-арил, заміщений одним або більше 6-10--ленними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (Сі-Сє) алкілами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає - (СНг)2-О-арил, заміщений одним або більше 6-10--ленними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1-Св) алкілами, (С1-Св)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-арил, заміщений одним або більше -«СОМН». У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)и-О-арил, заміщений одним або більше -С00О-(С1-
Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення КЗ означає незаміщений -(СНг)п-гетероцикл. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-гетероцикл, заміщений одним або більше (С.:-Св) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення ВЗ означає -(СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше (С1-Свє) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-гетероцикл, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н- гетероцикл, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)«-гетероцикл, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті бО здійснення КЗ означає -(СНг)н-гетероцикл, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)«-гетероцикл, заміщений одним або більше дейтерієм. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-гетероцикл, заміщений одним або більше 6-10- членними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С:і-Свє) алкілами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-гетероцикл, заміщений одним або більше 6-10- членними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1-Св) алкілами, (Сі-Св)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п- гетероцикл, заміщений одним або більше -СОМН». У іншому варіанті здійснення ЕЗ означає - (СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше -С00О-(С1-Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення КЗ означає незаміщений -О-(СНг)н-гетероцикл. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНе)н-гетероцикл, заміщений одним або більше (Сі1-Св) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)«-гетероцикл, заміщений одним або більше (С1-Свє) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СН?г)п- гетероцикл, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -0- (СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення ВЗ означає -0-(СН»г)п-гетероцикл, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення
ВАЗ означає -О-(СНег)-гетероцикл, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНег)пн-гетероцикл, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше дейтерієм. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше 6-10--ленними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (Сі-Сє6) алкілами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНвг)п- гетероцикл, заміщений одним або більше 6-10-членними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1-Сє) алкілами, (Сі-Св)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше -СОМН». У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-гетероцикл, заміщений одним або більше -
СОО-(С1-Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення КЗ означає незаміщений -(СНг)-О-гетероцикл. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-О-гетероцикл, заміщений одним або більше (Сі1-Св) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНег)н-О-гетероцикл, заміщений одним або більше (С1-Свє) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-О- гетероцикл, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-
О-гетероцикл, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення КЗ означає - (СНг)-О-гетероцикл, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення
ВЗ означає -(СНг)-О-гетероцикл, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-гетероцикл, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-гетероцикл, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-гетероцикл, заміщений одним або більш дейтерієм. У іншому варіанті здійснення ЕЗ означає -(СНг)«-О-гетероцикл, заміщений одним або більше 6-10--ленними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (Сі-Сє6) алкілами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)и-О-гетероцикл, заміщений одним або більше 6-10--ленними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1-Сє) алкілами, (Сі-Св)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)и-О-гетероцикл, заміщений одним або більше -СОМН». У іншому варіанті здійснення КУ означає -(СНег)-О-гетероцикл, заміщений одним або більше -
СОО-(С1-Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення КЗ означає незаміщений -(СНг)п-гетероарил. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше (С1-Свє) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення ВЗ означає -(СНг)н-гетероарил, заміщений одним або більше (Сі-Сє) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)«-гетероарил, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н- гетероарил, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)«-гетероарил, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті бО здійснення КЗ означає -(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше дейтерієм. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)«-гетероарил, заміщений одним або більше 6-10- членними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С:1-Свє) алкілами. У іншому варіанті здійснення ЕЗ означає -(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше 6-10- членними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1-Св) алкілами, (Сі-Св)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п- гетероарил, заміщений одним або більше -СОМН». У іншому варіанті здійснення КЗ означає - (СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше -200О-(С1-Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення КЗ означає незаміщений -О-(СНг)н-гетероарил. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)н-гетероарил, заміщений одним або більше (С1-Св) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)н-гетероарил, заміщений одним або більше (С:і-Св) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СН?г)п- гетероарил, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -0- (СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -0-(СН»г)п-гетероарил, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення
ВАЗ означає -0О-(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)н-гетероарил, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більш дейтерієм. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше 6-10--ленними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (Сі-Сє6) алкілами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)н-гетероарил, Заміщений одним або більше 6-10--ленними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1-Сє) алкілами, (Сі-Св)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення З означає -О-(СНг)п-гетероарил, заміщений одним або більше -СОМН». У іншому варіанті здійснення КЗ означає -О-(СНг)пн-гетероарил, заміщений одним або більше -
СОО-(С1-Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення КЗ означає незаміщений -(СНг)-О-гетероарил. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-гетероарил, заміщений одним або більше (С1-Св) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)и-О-гетероарил, заміщений одним або більше (С:і-Св) алкокси, які самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)п-О- гетероарил, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-
О-гетероарил, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення КЗ означає - (СНг)-О-гетероарил, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення
ВАЗ означає -(СНг)-О-гетероарил, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-гетероарил, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-гетероарил, заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-О-гетероарил, заміщений одним або більше дейтерієм. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)н-О-гетероарил, заміщений одним або більше 6-10--ленними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1-Сє) алкілами. У іншому варіанті здійснення З означає -(СНг)н-О- гетероарил, заміщений одним або більше 6-10-членними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (С1-Св) алкілами, (С1-Св)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)-О-гетероарил, заміщений одним або більше -
СОМН». У іншому варіанті здійснення КЗ означає -(СНг)и-О-гетероарил, заміщений одним або більше -С200-(С1-Св)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами.
У одному варіанті здійснення п-0. В іншому варіанті здійснення п-1. В іншому варіанті здійснення п-2.
Всі особливі комбінації, які можуть виходити з визначення, приведеного тут для Х, КЕ", В, У,
ВЗ ї п, входять в рамки винаходу.
У одному варіанті здійснення Х означає СН».
У одному варіанті здійснення У означає арил. У іншому варіанті здійснення У означає феніл.
У іншому варіанті здійснення коли У означає феніл, ЕЗ означає -(СНг)«-гетероцикл. У одному варіанті здійснення гетероцикл являє собою морфолініл, піперидиніл або піролідиніл.
У одному варіанті здійснення У означає гетероарил. У іншому варіанті здійснення У означає (610) 10-ч-ленний гетероарил. У іншому варіанті здійснення М означає бензо|дЧІіазол. У іншому варіанті здійснення У означає бензофуран. У іншому варіанті здійснення У означає хінолін.
У іншому варіанті здійснення коли У означає гетероарил, КЗ означає -(СНг)п-гетероцикл. У одному варіанті здійснення гетероцикл являє собою морфолініл, піперидиніл або піролідиніл.
У одному варіанті здійснення М означає зв'язок. У іншому варіанті здійснення, коли У означає зв'язок, ЕЗ означає -(СНг)п-гетероцикл або означає (СНг)п-гетероарил.
У одному варіанті здійснення приклади включають, але не обмежені ними: бо о о о
С у оо в) оон
М нео; оо 040.0 М
Фе й З н м о -М 54 19) їх
КА
ІФ оо нн А оо нн
Сон» СО»
Є ІФ:
Ге 9) (С ) о б н Ф осо
Ід ооо о ой
М о о С о оо н
У сід Ф же
М і) Сл М ве Сон» о с ун ої св, обо табеВ- р Ран с крон таб. хате 5 о, ТУ Р З н се доц.
Кф Ів, "0:
о. 6; М ро н Я б ц , сабо» (и о їх о. оо Ч Х оо н тд. тав. о» Со сш. о "У Фо У о з сім о Зло. в Фо:
Фа оо ту со З 9)
М
М о оо Фо: (9, 0 сід с со» ве Ук - | мі. неттві м хе іч ча м гео:
СВ че
ОА лм ізвавнй сваннй оон о у З хід ше сб»
мя Он с оо С оон пиво а шодо
Дуо 5 сао я вчу ву
СО о 9 9 со,
Я отв.
А, р /, ун " Фа; У (в) од чадо
Ов о. вриде ря З
Ден лав.
,, о, щолкй й С 3. од пуб о Гоз сади сад В-
Яд. Фо й (У
ААУ щ Ср, о оо А а Р 5
Короно Й сабо»
То со о оо сад чадо г оре ій оон о ? 9 у
ОО а Кг, і сі У, г зву
Ї чадо ду І 95 ? 9 у
А тд. о ОО ях ра ! Ко РУ, рено до 7", й о З дк рення сад»
У оо с. оо огв.
Павев. ее а ов. ов.
Е
С у оо
М і оо н
Фо: о о
ЕЕ Ге)
А ( у н-оон оо - М
МН
М х 43 | Со»
М
М
Сон»
Фо о 9)
У н а ? у -
М ї У» УСТ ме (в) або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер.
У іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули (ІІ): оо
МН
М і) 4
Ко ; (1) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомеру, в якій:
В" означає незаміщене 9-10-членне біциклічне кільце, що являє собою бензотіазол, хінолін, ізохінолін, нафталін, 2,3-дигідро-1Н-інден, бензої|49|1,2,3|Ігриазол, імідазо(П1,2-а|піридин, бензофуран, 2,3-дигідробензофуран, бензотіофен, бензо|дЧ|оксазол ізоіндолін або хроман; за умови, що, якщо біциклічне кільце являє собою бензофуран або бензотіофен, то кільце не зв'язане з ізоіндольним кільцем через положення 2.
У одному варіанті здійснення МК" означає бензотіазол. У іншому варіанті здійснення К" означає хінолін. У іншому варіанті здійснення КК" означає ізохінолін. У іншому варіанті здійснення К" означає нафталін. У іншому варіанті здійснення К" означає 2,3-дигідро-1Н-інден.
У іншому варіанті здійснення К" означає бензо|4111,2,3|гриазол. У іншому варіанті здійснення К" означає імідазо|1,2-а|Іпіридин. У іншому варіанті здійснення К" означає бензофуран. У іншому варіанті здійснення К" означає 2,3-дигідробензофуран. У іншому варіанті здійснення К" означає бензотіофен. У іншому варіанті здійснення К" означає бензо|Ч|оксазол ізоіндолін. У іншому варіанті здійснення ЕК" означає хроман.
У одному варіанті здійснення окремі приклади включають, але не обмежені ними:
Ос90 о сон
М о М 9) о о Го) оо Я он - со. оосо
М
Ка С ро Ч р ро т 7 М г) і М о о 8) оо оо со со со»
М о 998) І о он ня о он
Со» Сон» о. гл зв! «а! ро з оо Ч . М м чу н-сї оо К ро н св оо нн 25. удо
М 9)
М
С о
Со у щ
М 9) об або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер.
У іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули (ПП): оо
МН
5 / не в | х в! (ПП) 5 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомеру, в якій:
Х означає СНго або СО;
ВУ, НЄ ї ВЕ" означають, кожний незалежно, водень, галоген, нітро, карбамоїл, аміно, -502Н8, -
СОМА»Во, -(С1-Св)алкіл або -(С1-Св)алкокси, причому вказаний алкіл або алкокси може бути заміщений одним або більше галогенами, аміно, гідроксилами або МКУВ"о;
ВЗ означає (Сі-Св)алкіл, у випадку необхідності заміщений (С:і-Св)алкілом або (Св-
Сіо)дарилом; аміно, у випадку необхідності заміщений (С:1-Св)алкілом або (Св-Сід)арилом; або 6- 10-членний гетероцикл, у випадку необхідності заміщений (С:-Св)алкілом або (Св-Сто)арилом;
ВЗ ї 29 означають, кожний незалежно, водень, 6-10-ч-ленний арил, -СО00О-(С1-Св)алкіл, -(Со-
Св)алкіл-СНО, -(Со-Св)алкіл-СООН, -(Со-Св)алкіл-«МАУВ'О, -(Со-Св)алкіл-(5-10-членний гетероцикл), -(С1-Св)алкіл-ОН, -(С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл; або
ВЗ ї "о разом можуть утворювати у випадку необхідності заміщене 5-6--ленне кільце, що містить один або більше гетероатомів; і
ВУ Її Ко означають, кожним незалежно, водень або (С:-Св)алкіл; за умови, що всі К»-В" не можуть бути воднем; і за умови, що, якщо один з КЗ-В" означає водень і інші два з К»-В" обидва є хлором, тоді два атоми хлору не можуть бути в положеннях З і 4 фенільного кільця.
У одному варіанті здійснення Р» означає водень. У іншому варіанті здійснення КЕ? означає галоген. У іншому варіанті здійснення ЕР? означає нітро. У іншому варіанті здійснення Е? означає карбамоїл. У іншому варіанті здійснення КЕ? означає аміно. У іншому варіанті здійснення Б» означає -502885. У іншому варіанті здійснення 5 означає -СОМА?В'О. У іншому варіанті здійснення К? означає -(С1-Св)алкіл, у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами, аміно, гідроксилами або МАеВ'О. У іншому варіанті здійснення КК? означає -(С1-
Св)алкокси, у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами, аміно, гідроксилами або МАВ",
У одному варіанті здійснення К?У означає водень. У іншому варіанті здійснення К9 означає галоген. У іншому варіанті здійснення Ке означає нітро. У іншому варіанті здійснення КУ означає карбамоїл. У іншому варіанті здійснення КУ означає аміно. У іншому варіанті здійснення РБ5 означає -502885. У іншому варіанті здійснення 9 означає -СОМА?В'О. У іншому варіанті здійснення КУ означає -(С1-Св)алкіл, у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами, аміно, гідроксилами або МАУВ"О. У іншому варіанті здійснення К9 означає -(С1-
Св)алкокси, у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами, аміно, гідроксилами або МЕУВ'9,
У одному варіанті здійснення К" означає водень. У іншому варіанті здійснення К" означає галоген. У іншому варіанті здійснення К" означає нітро. У іншому варіанті здійснення К" означає карбамоїл. У іншому варіанті здійснення К/" означає аміно. У іншому варіанті здійснення КК" означає -50288. У іншому варіанті здійснення К/ означає -СОМА?НО. У іншому варіанті здійснення К/ означає -(Сі-Св)алкіл, у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами, аміно, гідроксилами або МАеВ'О. У іншому варіанті здійснення К" означає -(С1-
Св)алкокси, у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами, аміно, гідроксилами або МЕУВ'9,
У одному варіанті здійснення РЕ? означає (Сі-Св)алкіл, у випадку необхідності заміщений (С1-
Св)алкілом або (Св-Сіо)арилом. У іншому варіанті здійснення КУ означає аміно, у випадку необхідності заміщений (С1-Св)алкілом або (Св-Сіо)дарилом. У іншому варіанті здійснення. КЗ означає 6-10 членний гетероцикл, у випадку необхідності заміщений (С:1-Св)алкілом або (Св-
Сіо)дарилом.
У одному варіанті здійснення ЕК? означає водень. У іншому варіанті здійснення К? означає 6- 10-членний арил. У іншому варіанті здійснення КУ означає -С00О-(С1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення Р? означає -(Со-Св)алкіл-СНО. У іншому варіанті здійснення Р? означає -(Со-Св)алкіл-
СООН. У іншому варіанті здійснення К? означає -(Со-Св)алкіл-«МАУВ'. У іншому варіанті здійснення К? означає -(Со-Св)алкіл-(5-10-членний гетероцикл). У іншому варіанті здійснення ВК означає -(С:-Св)алкіл-ОН. У іншому варіанті здійснення Б? означає -(С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл.
У іншому варіанті здійснення КЗ? означає (С1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення К? означає (Сз-Св)циклоалкіл.
У одному варіанті здійснення КО означає водень. У іншому варіанті здійснення КО означає 6-10-ч-ленний арил. У іншому варіанті здійснення В"? означає -С00О-(С1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення КО означає -(Со-Св)алкіл-СНО. У іншому варіанті здійснення К'"О означає - (Со-Св)алкіл-СООН. У іншому варіанті здійснення В'О означає -(Со-Св)алкіл-МАВУВ'З. У іншому варіанті здійснення КО означає -(Со-Св)алкіл-(5-10--ленний гетероцикл). У іншому варіанті здійснення КО означає -(С1-Св)алкіл-ОН. У іншому варіанті здійснення Ко? означає -(С1-Св)алкіл-
О-(С:1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення КО? означає -(С1-Св)алкіл. У іншому варіанті бО здійснення В" означає (Сз-Св)циклоалкіл.
У одному варіанті здійснення КЗ? і КЕ" разом утворять 5-6-ч-ленне кільце. У одному варіанті здійснення кільце містить один або більше гетероатомів. У одному варіанті здійснення гетероатоми вибрані з групи, що складається з М, 5 і 0.
У одному варіанті здійснення КУ означає водень. У іншому варіанті здійснення КУ означає (С:-Св)алкіл.
У одному варіанті здійснення КЗ означає водень. У іншому варіанті здійснення Б'О означає (С1-Св)алкіл.
У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполук, які виходять з будь-якої комбінації
Во-Но Її 9-8,
У одному варіанті здійснення один з К»-В" означає водень, і інші два з ЕЗ-В" означають галоген. У одному варіанті здійснення один з Е2-В" означає водень, і інші два з ЕР-В" означають (С1-Св)алкокси. У одному варіанті здійснення один з К»-В" означає водень, і інші два з КРАВ" означають (Сі-Св)алкіл. У одному варіанті здійснення Ко означає водень, Ке означає галоген, і
В" означає (Сі-Св)алкокси.
У одному варіанті здійснення два з Б»-ЩВ/ означають водень, і який залишився з РБ»-В7 означає галоген. У одному варіанті здійснення два з КЗ-В" означають водень, і який залишився з В-В" означає (С:і-Св)алкокси. У одному варіанті здійснення два з Б»-В" означають водень, і який залишився з КЗ-В" означає (С:-Св)алкіл.
У одному варіанті здійснення окремі приклади включають, але не обмежені ними: оон оо м
М
Со» сої Со Я 99: 98; сі с оо т оо є
Со дено о
Фо: З сі
СІ о Ч оо н
СО» У ве ди (є) зо о сі ро з
Н
М Л он м о їх в
М (о) о (в) в) о о нн о 9 нн
М М сі ве: то о су о. ув Її Ко; щІ 5 "Ун (З Мн
ФО код
М
6) о 9)
ЕЕ се. Ве сон. го со о о
ІФ: а оон н/боон твоя чо.
ОопеФоО олдафуВ- баб дог. х фі о он ро
Мн ку о о У, поль авт (в) н о
СНз сн оо о з Мн о 2 он он М (в) ве нео:
СНз М а
Хасн» оо со Є оон
Мн
ІФ) 8) о (с) нс. СН,
С ) оо
Олі | М (в) дз Та " ТО », БЕ оо
СО й ді М (в) Ге) (в) то
Тай
СХ о он дя о (в) або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер.
У іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули (ІМ): в"! д': ки оо ( ) МН
М М (в) м в'З ве. (ПМ) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомеру, в якій:
Х означає М або С;
У означає СНго або СО;
В" ої В? означають, кожний незалежно, водень, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-
Св)циклоалкіл, -(С1-Св)алкокси, -(Св-Сіо)дарил, -СО(С1-Св)алкіл, -СО(Сз-Св)циклоалкіл,. -СО(Св-
Стіо)дарил, -СОО(С1-Св)алкіл, галоген, гідроксил, оксо, 3-10-членний гетероцикл, 6-10-членний гетероарил, -МНСО(С1-Св)алкіл, -(СНг)п-феніл, -502(С1-Св)алкіл, -505(Сз-Св)циклоалкіл, -505(Св6-
Сіодарил або -МА""В"», причому алкільна, арильна або гетероарильна частина кожної з груп може бути заміщеною одним або більше галогенами, гідроксилами або -(С1-Св)алкокси;
ВЗ означає водень або -(С:-Св)алкіл;
А" 5 означають, кожний незалежно, водень або -(С1-Св)алкіл; і п-0, 1, 2 або 3.
У одному варіанті здійснення Х означає М. В іншому варіанті здійснення Х означає С.
У одному варіанті здійснення У означає СН». У іншому варіанті здійснення У означає С-О.
У одному варіанті здійснення К" означає водень. У іншому варіанті здійснення К" означає - (Сі-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення В" означає -(С1-Св)алкіл-(Сз-Св)циклоалкіл. У іншому варіанті здійснення К" означає -(С1-Св)алкокси. У іншому варіанті здійснення К" означає -(Св-
Стіо)арил. У іншому варіанті здійснення К' означає -СО(С:-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення В"! означає -СО(Сз-Св)циклоалкіл. У іншому варіанті здійснення В" означає -СО(Св-
Сіо)дарил. У іншому варіанті здійснення К'" означає -СОО(С:1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення К" означає галоген. У іншому варіанті здійснення КК" означає гідроксил. У іншому варіанті здійснення К" означає оксо. У іншому варіанті здійснення К'"! означає 3-10 членний гетероцикл. У іншому варіанті здійснення КК" означає 6-10-членний гетероарил. У іншому варіанті здійснення К" означає -МНСО(С:-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення К" означає - (СНг)п-феніл. У іншому варіанті здійснення БК" означає -505(С1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення К" означає -502(Сз-Св)циклоалкіл. У іншому варіанті здійснення К' означає -
ЗОг(Св-Сіодарил. У іншому варіанті здійснення БК" означає -МА'"В'"». У іншому варіанті здійснення алкільна, арильна або гетероарильна частина ВЕ" заміщена одним або більше галогенами, гідроксилами і/або -(Сі-Св)алкокси.
У одному варіанті здійснення Кг означає водень. У іншому варіанті здійснення Кг означає - (Сі-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення В": означає -(С1-Св)алкіл-(Сз-Св)циклоалкіл. У іншому варіанті здійснення К"? означає -(С1-Св)алкокси. У іншому варіанті здійснення К"? означає -(Св- Сідарил. У іншому варіанті здійснення К!? означає -СО(С:-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення В"? означає -СО(Сз-Св)циклоалкіл. У іншому варіанті здійснення В"? означає -СО(Св-
Сіо)дарил. У іншому варіанті здійснення К'? означає -СОО(С:1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення В"? означає галоген. У іншому варіанті здійснення В"? означає гідроксил. У іншому варіанті здійснення ВК"? означає оксо. У іншому варіанті здійснення К"2 означає 3-10-членний гетероцикл. У іншому варіанті здійснення К'"? означає 6-10-членний гетероарил. У іншому варіанті здійснення К"2 означає -МНСО(С:-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення К'2 означає - (СНг)п-феніл. У іншому варіанті здійснення К"2 означає -505(С1-Св)алкіл. У іншому варіанті здійснення КК"? означає -502(Сз-Св)циклоалкіл. У іншому варіанті здійснення К'? означає -
ЗОг(Св-Сію)арил. У іншому варіанті здійснення К'? означає -МА"Я'5. У іншому варіанті здійснення алкільна, арильна або гетероарильна частина К'? заміщена одним або більше галогенами, гідроксилами і/або -(Сі-Св)алкокси.
У одному варіанті здійснення КЗ означає водень. У іншому варіанті здійснення КЗ означає - (С1-Св)алкіл.
У одному варіанті здійснення К"" означає водень. У іншому варіанті здійснення К"" означає - (С1-Св)алкіл.
У одному варіанті здійснення КК": означає водень. У іншому варіанті здійснення ЕК"? означає - (С1-Св)алкіл.
У одному варіанті здійснення п-0. В іншому варіанті здійснення п-1. В іншому варіанті здійснення п-2. В іншому варіанті здійснення п-3.
У одному варіанті здійснення винахід стосується сполук, які виходять з будь-якої комбінації
Х, М, В"-В" і п, як визначено вище.
У одному варіанті здійснення окремі приклади включають, але не обмежені ними:
бен бот
З олю бротз.
Вч, гпешщин сао. са оо.
сло їх сабею» с 2 он , 29 ов
Ко, 0 (у таб. саден»
Зм хо об. тов. он а садно» о ше СХ са У ( г ун чадо реная гади таб» тадео. ад
Со поко г в со 3, р Й 5
-0 ге тобто од тов. сад» сад» см й ке Щ о г 5 у тобі» Іза
Є 0 тро.
сабо» сабо» о ог. ізоевн ру , збо сао» Іоанн ме Я од таб.
мання іван ї- щи й (о 2 9 р таб. тло ств. Я в. ва де м СУ «С У обо ло ери ще ад» шо»
Ме те
КЕ ЩІ оон оо бос. об. н йо: во; н, бо ей 4 є сі Ген,
ЩІ м о " о нео: о
Е де о оо ча с о 2 »
М Е
АСВ то. ве: о нео:
Е а
Е ї Фе; о М Фе; о о: о «чл о
Е
КЕ вв о
М оо нн оо осі сі ке: (в) ча о або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер.
У іншому варіанті здійснення винахід стосується сполук формули:
0-0, оо нн я ховання хх М Ге) чоти. дос оо що зе. мото. в! 5 82 о ас 0 доіВ- їх се мо с з сід. ох о е)
А ню Е Е
Мн Е Е
Е оо о М
М М
( у ро М в)
Мн
СА СОС» ї
Фо:
Ов о
М 5
М (в) й Со її т рі оо т
Фо! во. нс ,М ) оо нн
СА Со» це: або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомеру.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, отриманих з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи 5 неорганічні кислоти і органічні кислоти. Прийнятні нетоксичні кислоти включають неорганічні і органічні кислоти, такі як, але не обмежені ними, оцтові, альгінова, амінобензойна, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етенсульфонова, мурашина, фумарова, фуранкарбонова, глюконова, глутамінова, глюкуронова, галактуронова, гліцидна, бромистоводнева, хлористоводнева, ізетінова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, муцинова, азотна, памова, пантотенова, фенілоцтова, пропіонова, фосфорна, саліцилова, стеаринова, бурштинова, сульфанілова, сірчана, винна кислота, п- толуолсульфонова і т. п. В одному варіанті здійснення прийнятними є хлористоводнева, бромистоводнева, фосфорна і сірчана кислоти.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, термін "сольват" означає сполуку, яка додатково включає стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними силами міжмолекулярної взаємодії. Якщо розчинником є вода, сольват являє собою гідрат.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, термін "проліки" означає похідне сполуки, яке може гідролізовуватися, окислюватися або інакше реагувати в біологічних умовах (іп міго або іп мімо), забезпечуючи цю сполуку. Приклади проліків включають, але не обмежені ними, сполуки, які включають біогідролізовані групи, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди і біогідролізовані фосфатні аналоги. Інші приклади проліків включають сполуки, які включають групи -МО, -МО», -ОМО або -ОМО». Проліки можуть звичайно бути отримані з використанням відомих способів, таких як описані в Вигдег5 Медісіпа! Снетівзігу апа Огид Оізсомегу, 172-178, 949-982 (Мапітей Е. УМОІЙ ед., (п ей. 1995), і Оєзідп ої Ргодгидз (Н. Випддаага єд., ЕіІзеїміег, Мем/
УоК 1985).
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, терміни "біогідролізований карбамат", "біогідролізований карбонат", "біогідролізований уреїд" і "біогідролізований фосфат" означають карбамат, карбонат, уреїд і фосфат, відповідно, сполуку, яка або: 1) не протидіє біологічній активності сполуки, але може додати цій сполуці вигідні властивості іп мімо, такі як захоплення, тривалість дії або початок дії; або 2) біологічно неактивна, але перетворюється іп мімо в біологічно активну сполуку. Приклади біогідролізованих карбаматів включають, але не обмежені ними, карбамати, які включають нижчий алкіламін, заміщений етилендіамін, амінокислоту, гідроксіалкіламін, гетероциклічний і гетероароматичний амін і прості поліефіраміногрупи.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, термін "стереоіїзомер" охоплює всі енантіомерно/стереомерно чисті і енантіомерно/стереомерно збагачені тут сполуки за винаходом.
У рамках винаходу і якщо не указано інше, термін "стереомерно чистий" означає композицію, яка включає один стереоіїзомер сполуки і в основному не містить інших стереоізомерів цієї сполуки. Наприклад, стереомерно чиста композиція сполуки, що має один хіральний центр, в основному не містить протилежного енантіомера сполуки. Стереомерно чиста композиція сполуки, що має два хіральні центри, в основному не містить інших діастереомерів сполуки. Типова стереомерно чиста сполуки включає більше ніж приблизно 80 ваг. 96 одного стереоїзомера сполуки і менше ніж приблизно 20 ваг. 95 інших стереоізомерів сполуки, більше ніж приблизно 90 ваг. 95 одного стереоіїзомера сполуки і менше ніж приблизно ваг. 95 інших стереоізомерів сполуки, більше ніж приблизно 95 ваг. 95 одного стереоізомера 10 сполуки і менше ніж приблизно 5 ваг. 95 інших стереоізомерів сполуки, більше ніж приблизно 97 ваг. 96 одного стереоіїзомера сполуки і менше ніж приблизно З ваг. 9Уо інших стереоізомерів сполуки, більше ніж приблизно 98 ваг. 95 одного стереоізомера сполуки і менше ніж приблизно 2 ваг. 96 інших стереоізомерів сполуки або більше ніж приблизно 99 ваг. 95 одного стереоізомера сполуки і менше ніж приблизно 1 ваг. 95 інших стереоізомерів сполуки.
У рамках винаходу і якщо не указано інше, термін "стереомерно збагачена" означає композицію, яка включає більше ніж приблизно 55 ваг. 95 одного стереоізомера сполуки, більше ніж приблизно 60 ваг. 96 одного стереоіїзомера сполуки, більше ніж приблизно 70 ваг. 95 або більше ніж приблизно 80 ваг. 95 одного стереоізомера сполуки.
У рамках винаходу і якщо не указано інше, термін "енантіомерно чиста" означає стереомерно чисту композицію сполуки, що має один хіральний центр. Точно так само термін "енантіомерно збагачена" означає стереомерно збагачену композицію сполуки, що має один хіральний центр.
У рамках винаходу і якщо не указано інше, термін "алкіл" стосується насиченого вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має множину атомів вуглецю, як визначено тут. У деяких варіантах здійснення алкільні групи мають від 1 до 15, від 1 до 10, від 1 до 6 або від 1 до
З атомів вуглецю. Приклади насичених алкілів з прямим ланцюгом включають -метил, -етил, н- пропіл, н-бутил, н-пентил і н-гексил; в той час як насичені розгалужені алкіли включають -ізопропіл, -втор-бутил, -ізобутил, -трет-бутил, -ізопентил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 2- метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, З-метилгексил, 4-метилгексил, 5- метилгексил, 2,3-диметилбутил і т. п. Термін алкіл також охоплює циклоалкіл.
У рамках винаходу алкеніл стосується вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить один або більше подвійних зв'язків. Приклади вуглецевого ланцюга алкенілу містять від 2 до 20 атомів вуглецю, і в деяких варіантах здійснення містять від 1 до 8 подвійних зв'язків, і вуглецеві ланцюги алкенілу, що містять від 2 до 16 атомів вуглецю, в деяких варіантах здійснення містять від 1 до 5 подвійних зв'язків.
У рамках винаходу алкініл стосується вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить один або більше потрійних зв'язків. Вуглецеві ланцюги алкінілу, що містять від 2 до 20 атомів вуглецю, в деяких варіантах здійснення містять від 1 до 8 потрійних зв'язків, і вуглецеві ланцюги алкінілу, що містять від 2 до 16 атомів вуглецю, в деяких варіантах здійснення містять від 1 до 5 потрійних зв'язків. Приклади алкенільних і алкінільних груп включають, але не обмежені ними, етилен, пропілен, бутен, пентен, ацетилен і гексин. У рамках винаходу, нижчому алкіл, нижчий алкеніл і нижчий алкініл стосуються вуглецевих ланцюгів, що мають від приблизно 1 або приблизно 2 атомів вуглецю до приблизно 6 атомів вуглецю.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, термін "циклоалкіл" означає форми алкілу, які є циклічними і містять від З до 15, від З до 9, від З до 6 або від З до 5 атомів вуглецю, без чергованих або резонуючих подвійних зв'язків між атомами вуглецю. Вони можуть містити від 1 до 4 кілець. Приклади незаміщених циклоалкілів включають, але не обмежені ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і адамантил. Циклоалкіл може бути заміщений одним або більше замісниками. У деяких варіантах здійснення циклоалкіл може бути циклоалкілом, конденсованим з арильними або гетероарильними групами.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, термін "гетероциклоалкіл" означає циклоалкіл, в якому один або більше атомів вуглецю замінені гетероатомами, такими як, але не обмежуючись ними, М, 5 і 0. В деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 2 до 14, від 2 до 8, від 2 до 7, від 2 до 5 або від 2 до 4 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкіл може бути гетероциклоалкілом, конденсованим з арильними або гетероарильними групами.
У рамках винаходу термін "арил" означає карбоциклічне ароматичне кільце, що містить від 5 до 14 кільцевих атомів. Всі кільцеві атоми карбоциклічної арильної групи є атомами вуглецю.
Кільцеві арильні структури включають сполуки, що мають одну або більше кільцевих структур, бо такі як моно-, бі- або трициклічні сполуки, а також бензо-конденсовані карбоциклічні групи, такі як 5,6,7,8-тетрагідронафтил і т. п. Зокрема, арильна група може являти собою моно-, бі- або трициклічне кільце. Приклади арильних груп включають феніл, антраценіл, флуореніл, інденіл, азуленіл, фенантреніл і нафтил.
У рамках винаходу "гетероарил" стосується моноциклічної або поліциклічної ароматичної кільцевої системи, в деяких варіантах здійснення що включає від приблизно 5 до приблизно 15 членів, де один або більше, в одному варіанті здійснення від 1 до 3, атомів в кільцевій системі являють собою гетероатом, тобто елемент, відмінний від вуглецю, включаючи, але не обмежуючись ними, азот, кисень або сірку. Гетероарильна група може бути у випадку необхідності конденсована з бензольним кільцем. Гетероарильні групи включають, але не обмежені ними, фурил, імідазоліл, індолініл, піролідиніл, піримідиніл, тетразоліл, тієніл, піридил, піроліл, М-метилпіроліл, хінолініл і ізохінолініл.
У рамках винаходу "гетероцикліл" стосується моноциклічної або поліциклічної неароматичної кільцевої системи, в одному варіанті здійснення що включає від З до 10 членів, в іншому варіанті здійснення від 4 до 7 членів, в іншому варіанті здійснення від 5 до 6 членів, де один або більше, в деяких варіантах здійснення від 1 до 3, атомів в кільцевій системі являють собою гетероатом, тобто елемент, відмінний від вуглецю, включаючи, але не обмежуючись ними, азот, кисень або сірку. У варіантах здійснення, де гетероатом(и) являє(ют) собою азот, азот може бути заміщений алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, гетероарилом, аралкілом, гетероаралкілом, циклоалкілом, гетероциклілом, циклоалкілалкілом, гетероциклілалкілом, ацилом, гуанідино, або азот може бути кватернізований з утворенням групи амонію, де замісники вибрані, як указано вище.
У рамках винаходу "аралкіл" стосується алкільної групи, в якій один з атомів водню алкілу замінений арильною групою.
У рамках винаходу "гетероаралкіл" стосується алкільної групи, в якій один з атомів водню алкілу замінений гетероарильною групою.
У рамках винаходу "алкіламінокарбоніл" стосується С(О)МНК, в якому К означає алкіл, включаючи нижчий алкіл. У рамках винаходу "діалкіламінокарбоніл" стосується С(О)МЕЖК, в якому К. і Е незалежно означають алкіл, включаючи нижчий алкіл; "карбоксамід" стосується груп формули -МК'СОК, в яких К. і К незалежно означають алкіл, включаючи нижчий алкіл.
У рамках винаходу "ариламінокарбоніл" стосується -С(О)МНК, в якому К означає арил, включаючи нижчий арил, такий як феніл.
У рамках винаходу "галоген" або "галогенід" стосується ЕН, СІ, Вг або І.
Якщо число будь-якого даного замісника не визначене (наприклад, "галогеналкіл"), можуть бути присутнім один або більше замісників. Наприклад, "галогеналкіл" може включати один або більше однакові або різні галогени.
Потрібно зазначити, що, якщо є невідповідність між зображеною структурою і назвою, приведеною для цієї структури, зображена структура має більшу вагу. Крім того, якщо стереохімія структури або частини структури не позначена, наприклад, жирними або пунктирними лініями, структура або частина структури повинна інтерпретуватися як зачіпаюча всі її стереоізомери. 4.2 Способи лікування, профілактики і контролю
Винахід стосується способів лікування, профілактики і/або контролю різних захворювань або порушень з використанням сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату (наприклад, гідрату), проліків, клатрату або стереоізомера.
Приклади захворювань або порушень включають, але не обмежені ними, рак, порушення, пов'язане з ангіогенезом, біль, включаючи, але не обмежуючись цим, комплексний регіонарний больовий синдром ("СКРБ"), дегенерацію жовтої плями ("МО") і пов'язані синдроми, шкірні захворювання, легеневі порушення, пов'язане з азбестом порушення, паразитарні захворювання, імунодефіцити, порушення ЦНС, пошкодження ЦНС, атеросклероз і пов'язані порушення, дисфункціональний сон і пов'язані порушення, гемоглобинопатію і пов'язані порушення (наприклад, анемію), пов'язані з ТМЕ-й порушення і інші різні захворювання і порушення.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, терміни "лікувати" і "лікування" стосуються усунення або полегшення захворювання або порушення, або одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або порушенням. У деяких варіантах здійснення ці терміни стосуються мінімізації поширення або погіршення захворювання або порушення в результаті введення одного або більше профілактичних засобів або терапевтичних засобів пацієнту з таким захворюванням або порушенням.
У рамках винаходу якщо не визначено інакше, термін "профілактика" стосується лікування 10) за допомогою або введення сполуки за винаходом, з або без іншої додаткової активної сполуки,
початку симптомів, особливо пацієнтів з ризиком розвитку раку і/або інших порушень, описаних тут. Термін "профілактика" включає інгібування або зменшення симптому специфічного захворювання. Пацієнти з сімейним анамнезом захворювання особливо є кандидатами на профілактичні режими в деяких варіантах здійснення. Крім того, пацієнти, які мають в анамнезі рецидивуючі симптоми, також є потенційними кандидатами на профілактику. У цьому відношенні, термін "профілактика" може використовуватися взаємозамінно з терміном "профілактичне лікування".
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, терміни "контролювати" і "контроль" стосуються профілактики або сповільнення прогресії, поширення або погіршення захворювання або порушення, або одного або більше його симптомів. У деяких випадках сприятливі впливи, які пацієнт отримує від профілактичного або терапевтичного засобу, не приводять до лікування від захворювання або порушення.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, "тнерапевтично ефективна кількість" сполуки являє собою кількість, достатню для того, щоб забезпечити терапевтичну вигоду в лікуванні або контролі захворювання або порушення, або щоб затримати або мінімізувати один або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або порушенням. Терапевтично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного засобу, одного або в комбінації з іншими терапіями, який забезпечує терапевтичну вигоду в лікуванні або контролі захворювання або порушення.
Термін "терапевтично ефективна кількість" може охоплювати кількість, яка поліпшує загальну терапію, зменшує або усуває симптоми або причини захворювання або порушення, або посилює терапевтичну ефективність іншого терапевтичного засобу.
У рамках винаходу і якщо не визначено інакше, "профілактично ефективна кількість" сполуки являє собою кількість, достатню для того, щоб інгібувати або зменшити симптом захворювання або запобігти рецидиву захворювання. Профілактично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного засобу, одного або в комбінації з іншими засобами, який забезпечує профілактичну вигоду при інгібуванні або зменшенні симптому захворювання або рецидиву захворювання. Термін "профілактично ефективна кількість" може охоплювати кількість, яка поліпшує загальну профілактику або посилює профілактичну ефективність іншого профілактичного засобу.
Приклади раку і передракових станів включають, але не обмежені ними, описані в патентах
США 6281230 і 5635517 на ім'я МиПег еї аї., в різних патентних публікаціях США на ім'я 2 еїдів, включаючи номери публікацій 2004/0220144А1, опубліковано 4 листопада 2004 року (Лікування
Мієлодиспластичного Синдрому); 2004/0029832А1, опубліковано 12 лютого 2004 року (Лікування Різних Типів Раку); і 2004/0087546, опубліковано б травня 2004 року (Лікування
Мієлопроліферативних Захворювань). Приклади також включають описані в МО2004/103274, опубліковано 2 грудня 2004 року. Всі ці посилання повністю включені в даний опис шляхом посилання.
Окремі приклади раку включають, але не обмежені ними, рак шкіри, такий як меланома; лімфатичних вузлів; молочної залози; шийки матки; матки; шлунково-кишкового тракту; легені; яєчника; передміхурової залози; товстої кишки; прямої кишки; рота; мозку; голови і шиї; глотки; яєчок; нирки; підшлункової залози; кістки; селезінки; печінки; сечового міхура; гортані; носових шляхів; і пов'язаний зі СНІДом рак. Сполуки також можуть бути використані для лікування раку крові і кісткового мозку, такого як множинна мієлома і гострий і хронічний лейкоз, наприклад, лімфобластного, мієлогенного, лімфоцитарного і мієлоцитарного лейкозу. Сполуки за винаходом можуть використовуватися для лікування, профілактики або контролю як первинних, так і метастатичних пухлин.
Інші конкретні види раку включають, але не обмежені ними, рак в просуненій стадії, амілоїдоз, нейробластому, менінгіому, гемангіоперицитому, множинні метастази в мозок, мультиформи гліобластоми, гліобластому, гліому стовбура мозку, злоякісну пухлину головного мозку з поганим прогнозом, злоякісну гліому, рекурентну злоякісну гліому, анапластичну астроцитому, анапластичну олігодендрогліому, нейроендокринну пухлину, ректальну аденокарциному, колоректальний рак ЮиКе5 С 4 ОО, неоперабельний колоректальний рак, метастатичний гепатоцелюлярний рак, саркому Капоші, каріотипний гострий мієлобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СГ /3, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому, шкірну В-клітинну лімфому, дифузну крупноклітинну В-клітинну лімфому, фолікулярну лімфому з низьким ступенем злоякісності, метастатичну меланому (локалізована меланома, включаючи, але не обмежуючись нею, очну меланому), злоякісну мезотеліому, злоякісний плевральний ефузійний мезотеліомний синдром, перитонеальний рак, сосочковий серозний рак, гінекологічну саркому, саркому м'яких тканин, склеродермію, шкірний (610) васкуліт, гістіоцитоз клітин Лангерганса, лейоміосаркому, осифікуючу прогресивну фібродисплазію, гормональний рефрактерний рак передміхурової залози, резекційовану високоризикову саркому м'яких тканин, неоперабельний гепатоцелюлярний рак, макроглобулінемію Вальденстрема, тліючу мієлому, безболісну мієлому, рак маточної труби, андрогеннезалежний рак передміхурової залози, андрогензалежну стадію ІМ неметастатичного раку передміхурової залози, гормон-нечутливий рак передміхурової залози, нечутливий до хіміотерапії рак передміхурової залози, сосочковий рак щитовидної залози, фолікулярний рак щитовидної залози, медулярний рак щитовидної залози і лейоміому. У окремому варіанті здійснення рак є метастатичним. У іншому варіанті здійснення рак є рефрактерним або резистентним до хіміотерапії або опромінення.
У одному варіанті здійснення винахід стосується способів лікування, профілактики або контролю різних форм лейкозу, такого як хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлогенний лейкоз і гострий мієлобластний лейкоз, включаючи лейкоз, який є релапсуючими, рефрактерними або резистентними, як розкрито в публікації США 2006/0030594, опублікованій 9 лютого 2006 року, яка повністю включена шляхом посилання.
Термін "лейкоз" стосується злоякісних пухлин кровотворних тканин. Лейкоз включає, але не обмежений ними, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлогенний лейкоз і гострий мієлобластний лейкоз. Лейкоз може бути релапсуючим, рефрактерним або резистентним до звичайної терапії. Термін "релапсуючий" стосується ситуації, коли у пацієнтів, у яких лейкоз проходив після терапії, спостерігалося повернення лейкозних клітин в кістковому мозку і зменшення кількості нормальних клітин крові. Термін "рефрактерний або резистентний" стосується обставини, коли у пацієнтів, навіть після інтенсивного лікування, є залишкові лейкозні клітини в кістковому мозку.
У іншому варіанті здійснення винахід стосується способів лікування, профілактики або контролю різних типів лімфом, включаючи неходжкінську лімфому (НХЛ). Термін "лімфома" стосується гетерогенної групи пухлин, які виникають в ретикулоендотеліальних і лімфатичних системах. "НХЛ" стосується злоякісної моноклональної проліферації лімфоїдних клітин в ділянках імунної системи, включаючи лімфатичні вузли, кістковий мозок, селезінку, печінку і шлунково-кишковий тракт. Приклади НХЛ включають, але не обмежені ними, лімфому клітин мантії (МСІ)3, лімфоцитарну лімфому проміжного диференціювання, проміжну лімфоцитарну лімфому (І), дифузну низькодиференційовану лімфоцитарну лімфому (РОМ), центроцитарну лімфому, дифузну лімфому невеликих розщеплених клітин (05ССІ), фолікулярну лімфому і будь-який тип лімфом клітин мантії, які можуть бути помічені під мікроскопом (вузликову, дифузну, бластну і лімфому зони мантії).
Приклади захворювань і порушень, які пов'язані з небажаним ангіогенезом або характеризуються ним, включають, але не обмежені ними, запальні захворювання, аутоімунні захворювання, вірусні захворювання, генетичні захворювання, алергічні захворювання, бактеріальні захворювання, очні неоваскулярні захворювання, хоріоїдальні неоваскулярні захворювання, неоваскулярні захворювання сітківки і рубеоз (утворення нових судин кута передньої камери). Окремі приклади захворювань і порушень, які пов'язані з небажаним ангіогенезом або характеризуються ним, включають, але не обмежені ними, артрит, ендометріоз, хворобу Крона, серцеву недостатність, серцеву недостатність в просуненій стадії, порушення нирок, ендотоксемію, синдром токсичного шоку, остеоартрит, реплікацію ретровірусів, виснаження, менінгіт, кремнезем-індукований фіброз, азбест-індукований фіброз, ветеринарне порушення, пов'язану зі злоякісним процесом гіперкальцемію, інсульт, циркуляторний інсульт, періодонтит, гінгівіт, макроцитарну анемію, рефрактерну анемію і синдром 5ад-делеції.
Приклади болю включають, але не обмежені ними, описані в патентній публікації США 2005/0203142, опублікованій 15 вересня 2005 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі типи болю включають, але не обмежені ними, ноцицептивний біль, нейропатичний біль, змішаний біль з ноцицептивним і нейропатичним болем, вісцеральний біль, мігрень, головний біль і післяопераційний біль.
Приклади ноцицептивного болю включають, але не обмежені ними, біль, пов'язаний з хімічними або термічними опіками, порізи шкіри, удари шкіри, остеоартрит, ревматоїдний артрит, тендоніт і міофасціальний біль.
Приклади нейропатичного болю включають, але не обмежені ними, СКР5 типу І, СЕРЗ типу
І, рефлекторну симпатичну дистрофію (К5О), рефлекторну нейроваскулярну дистрофію, рефлекторну дистрофію, симпатичний больовий синдром, каузалгію, атрофію кісток Зудека, алгонейродистрофію, синдром плече-рука, посттравматичну дистрофію, невралгію трійникового (610) нерва, постгерпетичну невралгію, біль, пов'язаний з раком, фантомний біль в кінцівці,
фіброміалгію, синдром хронічної втоми, біль при пошкодженні спинного мозку, центральний біль після інсульту, радикулопатію, діабетичну нейропатію, біль після інсульту, сифілітичну нейропатію і інші хворобливі нейропатичні стани, такі як індуковані лікарськими засобами, такими як вінкристин і велкад.
У рамках винаходу, терміни "комплексний регіонарний больовий синдром", "СЕР" і "СКРБ5 і пов'язані синдроми" означають хронічне больове порушення, що характеризується одним або більше з наступного: біль, спонтанний або викликаний, включаючи алодинію (хвороблива реакція на стимул, який звичайно не є хворобливим) і гіпералгезію (загострену реакцію на стимул, який звичайно є тільки м'якобольовим); біль, який є непропорційним провокуючій події (наприклад, роки сильного болю після розтягнення зв'язок гомілковостопного суглоба); регіонарний біль, який не обмежений єдиним місцем поширення периферичних нервів; і автономну дисрегуляцію (наприклад, набряк, альтерацію кровотоку і гіпергідроз), пов'язаний з трофічними змінами шкіри (аномалії росту волосся і нігтів і покриття виразками шкіри).
Приклади МО і пов'язаних синдромів включають, але не обмежені ними, описані в патентній публікації США 2004/0091455, опублікованій 13 травня 2004 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, атрофічну (суху) МО, ексудативну (вологу) МО, вікову макулопатію (АКМ), хоріоїдальну неоваскуляризацію (СММУМ), відшаровування пігментного епітелію сітківки (РЕЮ) і атрофію пігментного епітелію сітківки (ВРЕ).
Приклади шкірних захворювань включають, але не обмежені ними, описані в публікації США 2005/0214328А1, опублікованій 29 вересня 2005 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, кератоз і пов'язані симптоми, шкірні захворювання або порушення, що характеризуються розростаннями епідермісу, вугрів і зморшок.
У рамках винаходу, термін "кератоз" стосується будь-якого ураження на епідермісі, відміченому наявністю окреслених розростань рогового шару, включаючи, але не обмежуючись ними, актинічний кератоз, себорейний кератоз, кератоакантому, фолікулярний кератоз (хвороба
Дар'є), інвертований фолікулярний кератоз, долонно-підошвову кератодермію (РРК, Кегаїовів ра!тагів і ріапіагів5), Кегаювів рііагі5 і кератоз по типу штукатурки. Термін "актинічний кератоз" також стосується сенільного кератозу, Кегаїозіз зепіїє, сенільних бородавок, ріапа зепіїв, сонячного кератозу, кератодермії або кератоми. Термін "себорейний кератоз" також стосується себорейних бородавок, сенільних бородавок або базальноклітинної папіломи. Кератоз характеризується одним або більше наступних симптомів: нерівно виглядаючі лускаті еритематозні папули, лусочки, спікули або вузлики наекспонованих поверхнях (наприклад, обличчя, руки, вуха, шия, ноги і грудна клітка), розростання кератину, які називаються шкірними ороговіннями, гіперкератоз, телеангієктазії еластоз, забарвленими плями, акантоз, паракератоз, дискератози, папіломатоз, гіперпігментація нижніх клітин, клітинна атипія, мітотичні фігури, патологічна міжклітинна адгезія, щільні запальні інфільтрати, і в незначному числі випадків плоскоклітинний рак.
Приклади шкірних захворювань або порушень, що характеризуються розростаннями епідермісу, включають, але не обмежені ними, будь-які стани, захворювання або порушення, відмічені наявністю розростань епідермісу, включаючи, але не обмежуючись ними, інфекції, пов'язані з вірусом папіломи, миш'якові кератози, симптом Лезера-Трела, бородавчасту дискератому (УМО), ігісповіавзі5 5ріпшоза (Т5), егуїпгоКегаїдегтіа магіаріїй5 (ЕКМ), фетальний їхтіоз (іхтіоз блазня), природжену вузлуватість пальців, меланоакантому шкіри, прокератоз, псоріаз, плоскоклітинний рак, конфлюентний і ретикулований папіломатоз (СКР), акрохордони, ороговіння шкіри, хвороба Каудена (синдром поліморфної гамартоми), папульозний дерматоз чорношкірих (ОРМ), епідермальний синдром невуса (ЕМ5), звичайний іхтіоз, контагіозний молюск, ргигідо поди|агів і чорний акантоз.
Приклади легеневих порушень включають, але не обмежені ними, описані в публікації США 2005/0239842А1, опублікованій 27 жовтня 2005 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають легеневу гіпертензію і пов'язані порушення. Приклади легеневої гіпертензії і пов'язаних порушень включають, але не обмежені ними: первинну легеневу гіпертензію (РРН); вторинну легеневу гіпертензію (ЗРН); сімейну РРН; спорадичну
РРН; прекапілярну легеневу гіпертензію; легеневу артеріальну гіпертензію (РАН); гіпертензію легеневої артерії; ідіопатичну легеневу гіпертензію; тромбічну легеневу артеріопатію (ТРА); плексогенну легеневу артеріопатію; функціональні класи І-ІМ легеневої гіпертензії; і легеневу гіпертензію, пов'язану 3, що стосується або вторинну по відношенню до лівошлуночкової дисфункції, захворювання мітрального клапана, стенозуючого перикардиту, аортального (610) стенозу, кардіоміопатії, середостінному фіброзу, аномального легеневого венозного дренажу,
легеневого венооклюзійного захворювання, колагенного васкулярного захворювання, природженої вади серця, вірусної інфекції ВІЛ, лікарських засобів і токсинів, таких як фенфлураміни, природженої вади серця, легеневої венозної гіпертензії, хронічного обструктивного захворювання легень, інтерстиціального захворювання легень, порушення дихання у сні, порушення, пов'язаного з альвеолярною гіповентиляцією, хронічного знаходження на великій висоті, неонатального захворювання легень, альвеолярно-капілярної дисплазії, серповидноклітинного захворювання, іншого порушення коагуляції, хронічного тромбоемболу, колагенозу, вовчаку, включаючи системний і шкірний вовчак, шистосоміаз, саркоїдоз або гемангіоматоз легеневих капілярів.
Приклади пов'язаних з азбестом порушень включають, але не обмежені ними, описані в публікації США 2005/0100529, опублікованій 12 травня 2005 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, мезотеліому, асбестоз, злоякісну плевральну ефузію, доброякісну ексудативну ефузію, плевральні бляшки, плевральний кальциноз, дифузне плевральне нашарування, круглий ателектаз, фіброзні маси і рак легені.
Приклади паразитарних захворювань включають, але не обмежені ними, описані в публікації
США 2006/0154880, опублікованій 13 липня 2006 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Паразитарні захворювання включають захворювання і порушення, що викликаються внутрішньоклітинними паразитами людини, такими як, але не обмежуючись ними, Р. ТаїІсітагчт,
Р. омаїіе, Р. мімах, Р. таїагіає, Ї. допомагі, Ї. іпїапішт, І. аеїпіоріса, Ї. тайог, І. їгоріса, Ї. техісапа, Г.. Бгалійепвів5, Т. Сопаїї, В. тісгоїї, В. адімедепв, В. соїї, С. рагмит, С. сауеїапепвів5, Е. пізшюуїса, І. реїїї, 5. тапзопії, 5. паетайобішт, Турапозота 55р., Тохоріазта 55р. і О. моЇмиЇн5.
Інші захворювання і порушення, що викликаються надлюдськими внутрішньоклітинними паразитами, такими як, але не обмежуючись ними, Вабезіа ромі5, Вабезіа сапіх5, Вапезіа Ссірзопі,
Везпойіа аагіпді, Суїаих2ооп їеїї5, Еітегіа 55р., Наттопайїйа 55р. і Тпеїйегіа 55р., також охоплені даним винаходом. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, малярію, бабезіоз, трипаносоміаз, лейшманіаз, токсоплазмоз, менінгоенцефаліт, кератит, амебіаз, гіардіаз, криптоспоридіоз, ізоспоріаз, циклоспоріаз, мікроспоридіоз, аскаридоз, трихоцефальоз, анцилостоміаз, стронгілоїдоз, токсокаріаз, трихіноз, лімфатичний філяріатоз, онхоцерціаз, філяріатоз, шистосоміаз і дерматит, викликаний шистосомами тварин.
Приклади імунодефицитів включають, але не обмежені ними, описані в заявці на патент
США 11/289723, поданій 30 листопада 2005 року. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, дефіцит аденозиндезамінази, дефіцит антитіл з нормальним або підвищеним Ідв, атаксію- телеангієктазію, синдром голих лімфоцитів, варіабельний некласифікований імунодефіцит, дефіцит Ід з гіпер-І(ЯМ, делецію важкого ланцюга Ід, дефіцит ДА, імунодефіцит з тимомою, ретикулярний дисгенез, синдромом Незелофа, селективний дефіцит підкласу дос, транзиторну гіпогаммаглобулінемію новонароджених, синдром Вискотта-Олдріча, Х-зв'язану агаммаглобулінемію, Х-зв'язаний тяжкий комбінований імунодефіцит.
Приклади порушень ЦНС включають, але не обмежені ними, описані в публікації США 2005/0143344, опублікованій 30 червня 2005 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Гентінгтона, розсіяний склероз, інші нейроімунологічні порушення, такі як синдром Туретта, делірій або короткострокові розлади свідомості і амнестичний розлад або дискретні порушення пам'яті, які мають місце за відсутності інших порушень центральної нервової системи.
Приклади пошкоджень ЦНС і пов'язаних синдромів включають, але не обмежені ними, описані в публікації США 2006/0122228, опублікованій 8 червня 2006 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, порушення/пошкодження ЦНС і пов'язані синдроми, включають, але не обмежені ними, первинне пошкодження головного мозку, вторинне пошкодження головного мозку, травматичне пошкодження головного мозку, фокальне пошкодження головного мозку, дифузне аксональне пошкодження, черепно-мозкову травму, струс, синдром після струсу, контузію і лацерацію мозку, субдуральну гематому, епідермальну гематому, посттравматичну епілепсію, хронічний вегетативний стан, повне пошкодження спинного мозку (5СІ), неповне пошкодження ЗСІ, гостре пошкодження ЗСІ, підгостре пошкодження СІ, хронічне пошкодження ЗСІ, синдром центрального паралічу, синдром Брауна-Секварда, синдром передньої спинномозкової артерії, синдром мозкового конуса, синдром кінського хвоста, нейрогенний шок, спінальний шок, зміна рівня свідомості, головний біль, нудоту, блювання, втрату пам'яті, запаморочення, диплопію, розфокусований зір, емоційна лабільність, розлади сну, дратівливість, нездатність (610) сконцентруватися, нервозність, поведінковий розлад, когнітивний дефіцит і судоми.
Інші захворювання або порушення включають, але не обмежені ними, вірусні, генетичні, алергічні, і аутоїмунні захворювання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, ВІЛ, гепатит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, хвороби резорбції кісток, хронічні легеневі запальні захворювання, дерматит, муковісцидоз, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок, септичний синдром, постішемічне реперфузійне пошкодження, менінгіт, псоріаз, фіброзне захворювання, кахексію, захворювання трансплантат проти хазяя, відторгнення трансплантата, аутоїмунне захворювання, ревматоїдний спондиліт, хворобу
Крона, неспецифічний виразковий коліт, хворобу запаленого кишечника, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, ЕМІ при лепрі, променеве пошкодження, рак, астму або гіпероксичне альвеолярне пошкодження.
Приклади атеросклерозу і пов'язаних станів включають, але не обмежені ними, розкриті в публікації США 2002/0054899, опублікованій 9 травня 2002 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, всі форми станів, що включають атеросклероз, включаючи рестеноз після судинної інтервенції, такої як пластична операція на судинах, стентування, атеректомія і трансплантація. Всі форми судинного втручання розглянуті тут, включаючи захворювання серцево-судинної і ниркової системи, такі як, але не обмежуючись ними, пластична операція на судинах нирок, черезшкірне коронарне втручання (РСІ), черезшкірна транслюмінальна коронарна пластична операція на судинах (РТСА), каротидна черезшкірна транслюмінальна пластична операція на судинах (РТА), коронарна байпасна трансплантація, пластична операція на судинах з імплантацією стента, периферичне черезшкірне транслюмінальне втручання на клубовій, стегновій або підколінній артеріях і хірургічне втручання з використанням просочених штучних трансплантатів. У наступній таблиці приведений список головних системних артерій, для яких може бути потрібне лікування, які всі розглянуті тут:
Таблиця 1
Артерія Ділянка тіла
Пахвова Плече і пахва
Плечова Плече
Плечоголовна Голова, шия і рука
Черевнопорожнинна Ділиться на ліву шлункову, селезінкову і печінкову
Загальна сонна Шия
Загальна клубова Ділиться на зовнішню і внутрішню клубові артерії
Коронарна Серце
Глибока стегнова Стегно
Пальцева Пальці рогзаїї5 редів Стопа
Зовнішня сонна Шия і зовнішні області голови
Зовнішня клубова Стегнова артерія
Стегнова Стегно
Шлункова Шлунок
Печінкова Печінка, жовчн. міхур, підшлунк. залоза і 12-пала кишка
Нижня мезентеріальна Низхідна ободова кишка, пряма кишка і тазове дно
Внутрішня сонна Шия і внутрішні області голови
Внутрішня клубова Пряма кишка, сечовий міхур, зовнішні статеві органи, сідниці
Ліва шлункова М'язи, матка і піхва
Середня крижова Стравохід і шлунок
Яєчникова Крижі
Долонна дуга Яєчники
Малогомілкова Рука
Підколінна Ікроножна частина
Задня великогомілкова Коліно
Легенева Ікроножна частина
Променева Легені
Ниркоподібна Передпліччя
Селезінкова Нирки
Підключична Шлунок, підшлункова залоза і селезінка
Верхня мезентеріальна Плече
Продовження таблиці 1
Підшлункова залоза, тонкий кишечник, висхідна і поперечна
Тестикулярна ободова кишка
Ліктьова Сіменники
Еогеагтт
Приклади дисфункціональних розладів сну і пов'язані синдроми включають, але не обмежені ними, розкриті в публікації США 2005/0222209А1, опублікованій 6 жовтня 2005 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, хропіння, апное у сні, безсоння, нарколепсію, синдром неспокійних ніг, нічні кошмари, сомнамбулію, розлад харчової поведінки під час сну і дисфункціональні розладу сну, пов'язані з хронічними неврологічними або запальними станами. Хронічні неврологічні або запальні стани включають, але не обмежені ними, комплексний регіонарний больовий синдром, хронічний біль в області поясниці, скелетно-м'язовий біль, артрит, радикулопатію, біль, пов'язаний з раком, фіброміалгію, синдром хронічної втоми, вісцеральний біль, біль в сечовому міхурі, хронічний панкреатит, невропатію (діабетичну, постгерпетичну, травматичну або запальну) і нейродегенеративні порушення, такі як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, хвороба Гентінгтона, брадикінезію; ригідность м'язів; паркінсонічний тремор; паркінсонічну ходу; заморожений рух; депресію; дефектну довготривалу пам'ять, синдром Рубінштейна-Тейбі (КТ5); деменцію; постуральну нестабільність; гіпокінетичні порушення; синуклеїнові порушення; мультисистемні атрофії; стріатонігральну дегенерацію; оливопонтоцеребелярну атрофію; синдром Шая-Дрейджера; захворювання рухових нейронів з паркінсонічними ознаками; деменцію з тільцями Леві; порушення, пов'язані з патологією Таи; прогресивний над'ядерний параліч; кортикобазальну дегенерацію; лобово-скроневу деменцію; порушення, пов'язані з амілоїдною патологією; помірний когнітивний розлад; хвороба
Альцгеймера з паркінсонізмом; хвороба Вілсона; хвороба Галлервордена-Шпатца; хвороба
Чедіака-Хігаси; 5СА-3 спіноцеребелярну атаксію; Х-зв'язану дистонію паркінсонізму; пріонні захворювання; гіперкінези; хорею; балізм; дистонічний тремор; бічний аміотрофічний склероз (АГ 5); травми ЦНС і міоклонус.
Приклади гемоглобінопатії і пов'язаних порушень включають, але не обмежені ними, описані в публікації США 2005/0143420А1, опублікованій 30 червня 2005 року, яка включена в даний опис шляхом посилання. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, гемоглобинопатію, серповидноклітинну анемію і будь-які інші порушення, пов'язані з диференціюванням клітин СОЗА к.
Приклади пов'язаних з ТМЕ-й4 порушень включають, але не обмежені ними, описані в
Ми098/03502 і МУО98/54170, які обидві повністю включені в даний опис шляхом посилання.
Окремі приклади включають, але не обмежені ними, ендотоксемію або синдром токсичного шоку; кахексію; респіраторний дистрес-синдром дорослих; захворювання резорбції кісток, такі як артрит; гіперкальцемію; реакцію трансплантат проти хазяя; малярію мозку; запалення; ріст пухлини; хронічні легеневі запальні захворювання; реперфузійне пошкодження; інфаркт міокарда; інсульт; циркуляторний шок; ревматоїдний артрит; хворобу Крона; ВІЛ-інфекцію і
СНІД; інші порушення, такі як ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, псоріатичний артрит і інші артритичні стани, септичний шок, сепсис, ендотоксиновий шок, захворювання трансплантат проти хазяя, виснаження, хворобу Крона, неспецифічний виразковий коліт, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, ЕМІ. при лепрі, ВІЛ, СНІД і умовно-патогенні інфекції при СНІДІ; такі порушення, як септичний шок, сепсис, ендотоксиновий шок, гемодинамічний шок і септичний синдром, постішемічне реперфузійне пошкодження, малярію, мікобактеріальну інфекцію, менінгіт, псоріаз, застійну серцеву недостатність, фіброзне захворювання, кахексію, відторгнення трансплантата, пухлинородні або злоякісні стани, астму, аутоїмунне захворювання, променеві пошкодження і гіпероксичне альвеолярне пошкодження; вірусні інфекції, такі як викликані вірусами герпесу; вірусний кон'юнктивіт; або алергічний дерматит.
У інших варіантах здійснення винахід стосується застосування сполук за винаходом в різних імунологічних застосуваннях, тобто застосування сполук за винаходом в комбінації з вакцинацією, наприклад, як вакцинний ад'ювант. Хоч будь-які способи і образи використання сполук за винаходом в комбінації з вакциною розглядається тут, необмежувальним прикладом таких застосувань є застосування сполук за винаходом як вакцинних ад'ювантів, згідно з режимами введення, розкритими у тимчасовій заявці на патент США 60/712823, поданій 1 вересня 2005 року, яка повністю включена в даний опис шляхом посилання. Ці варіанти здійснення також стосуються застосування сполук за винаходом в комбінації з вакцинами для лікування або профілактики раку або інфекційних хвороб, і інших різні застосувань сполук за винаходом, таких як, але не обмежуючись цим, зменшення або десенсибілізація алергічних реакцій.
Дози сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату, клатрату, стереоіїзомера або проліки варіюють залежно від таких факторів, як: конкретне показання, по якому проводять лікування, профілактику або контроль; вік і стан пацієнта; і кількість використовуваного другого активного засобу, якщо застосовно. Взагалі, сполука за винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, клатрат, стереоїзомер або проліки може використовуватися в кількості від приблизно 0,1 мг до приблизно 500 мг на добу, і може бути пристосовано звичайним способом (наприклад, та ж сама кількість, що вводиться кожний день періоду лікування, профілактики або контролю), в циклах (наприклад, один тиждень вводять, один тиждень ні), або в кількості, яка збільшується або зменшується протягом лікування, профілактики або контролю. У інших варіантах здійснення доза може складати від приблизно 1 мг до приблизно 300 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 150 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 200 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 30 мг або від приблизно 1 мг до приблизно 20 мг. 4.3 Другі активні засоби
Сполука за винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоїзомер може бути скомбінована з іншими фармакологічно активними сполуками ("другі активні засоби") в способах і композиціях за винаходом. Деякі комбінації можуть працювати синергічно при лікуванні специфічних типів захворювань або порушень і станів і симптомів, пов'язаних з такими захворюваннями або порушеннями. Сполука за винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, клатрат, стереоїзомер або проліки може також працювати таким чином, щоб полегшити несприятливі ефекти, пов'язані з деякими другими активними засобами, і навпаки.
Один або більше других активних інгредієнтів або засобів можуть використовуватися в способах і композиціях за винаходом. Другі активні засоби можуть бути великими молекулами (наприклад, білками) або невеликими молекулами (наприклад, синтетичними неорганічними, металорганічними або органічними молекулами).
Приклади активних засобів, що являють собою велику молекулу, включають, але не обмежені ними, гематопоетичні фактори росту, цитокіни і моноклональні і поліклональні антитіла. Окремими прикладами активних засобів є моноклональні антитіла анти-СО40 (такі як, наприклад, 50М-40); інгібітори гістон деацетилази (такі як, наприклад, БАНА і ГА 824); інгібітори білка теплового шоку-90 (такі як, наприклад, 17-ААС); інгібітори кінази рецептора інсуліноподобного фактора росту 1; інгібітори кінази рецептора фактора росту судинного ендотелію (такі як, наприклад, РТК787); інгібітори рецептора фактора росту інсуліну; інгібітори ацилтрансферази лізофосфатидинової кислоти; інгібітори кінази ІКВ; інгібітори рЗ38МАРК; інгібітори ЕСЕК (такі як, наприклад, гефитиніб і ерлотиніб НСІ); антитіла НЕК-2 (такі як, наприклад, трастузумаб (Негсеріїп?т) і пертузумаб (Отпійагу"М)); антитіла МЕСЕК (такі як, наприклад, бевацизумаб (Амавіїп"М)); інгібітори МЕСЕК (такі як, наприклад, ЯК-1-специфічні інгібітори кінази, 505416 і рік7/87/2к222584); інгібітори РІЗК (такі як, наприклад, вортманін); інгібітори С-Меї (такі як, наприклад, РНА-665752); моноклональні антитіла (такі як, наприклад, ритуксимаб (КйихапФ), тозитумомаб (Веххаг?), едреколомаб (РапогехФ) і (5250); і антитТМЕ-а антитіла. Приклади активних засобів, що являють собою малі молекули, включають, але не обмежені ними, протиракові засоби і антибіотики (наприклад, кларитроміцин).
Деякі другі активні сполуки, які можуть бути скомбіновані зі сполуками за винаходом, варіюють залежно від певного показання, яке піддають лікуванню, профілактиці або контролю.
Наприклад, для лікування, профілактики або контролю раку, другі активні засоби включають, але не обмежені ними, семаксаніб; циклоспорин; етанерцепт; доксициклін; бортезоміб; лапатиніб (Тукегоф); ацивіцин; акларубіцин; акодазол гідрохлорид; акронін; адозелезин; альдеслейкін; альтретамін; амбоміцин; аметантрон ацетат; амсакрин; анастрозол; антраміцин; аспарагіназу; асперлін; азацитидин; азетепу; азотоміцин; батимастат; бензодепу; бікалутамід; бісантрен гідрохлорид; біснафід димезилат; бізелезин; блеоміцин сульфат; бреквінар натрію; бропіримін; бусульфан; кактиноміцин; калустерон; карацемід; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубіцин гідрохлорид; карцелезин; цедефінгол; целекоксиб; хлорамбуцил; циролеміцин; цисплатин; кладрибін; криснатол мезилат; циклофосфамід; цитарабин; дакарбазин; дактиноміцин; даунорубіцин гідрохлорид; децитабін; дексормаплатин; дезагуанін; 10) дезагуанін мезилат; діазиквон; доцетаксел; доксорубіцин; доксорубіцин гідрохлорид;
дролоксифен; дролоксифен цитрат; дромостанолон пропіонат; дуазоміцин; едатрексат; ефлорнітин гідрохлорид; ельсамітруцин; енлоплатин; енпромат; епіпропідин; епірубіцин гідрохлорид; ербулозол; езорубіцин гідрохлорид; естрамустин; естрамустин натрій фосфат; етанідазол; етопозид; етопозид фосфат; етоприн; гідрохлорид фадрозол; фазарабин; фенретинід; флоксуридин; флударабін фосфат; фторурацил; флуроцитабін; фосхідон; фостриецин натрій; гемцитабін; гемцитабін гідрохлорид; гідроксисечовина; ідарубіцин гідрохлорид; іфосфамід; ілмофозин; іпроплатин; іринотекан; іринотекан гідрохлорид; ланреотид ацетат; летрозол; лейпролід ацетат; ліарозол гідрохлорид; лометрексол натрію; ломустин; лозоксантрон гідрохлорид; мазопрокол; майтансин; мехлоретамін гідрохлорид; мегестрол ацетат; меленгестрол ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрію; метоприн; метуредепу; мітиндомід; мітокарцин; мітокромін; мітогілін; мітомальцин; мітоміцин; мітоспер; мітотан; мітоксантрон гідрохлорид; мікофенолова кислота; нокодазол; ногаламіцин; ормаплатин; оксисуран; паклітаксел; пегаспаргазу; пеліоміцин; пентамустин; пепломіцин сульфат; перфосфамід; піпоброман; піпосульфан; піроксантрон гідрохлорид; плікаміцин; пломестан; порфімер натрію; порфіроміцин; преднімустин; прокарбазин гідрохлорид; пуроміцин; пуроміцин гідрохлорид; піразофурин; рибоприн; сафінгол; сафінгол гідрохлорид; семустин; симтразен; спарфозат натрію; спарсоміцин; спірогерманій гідрохлорид; спіромустин; спіроплатин; стрептонігрин; стрептозоцин; сулофенур; талізоміцин; текогалан натрію; таксотер; тегафур; телоксантрон гідрохлорид; темопорфін; теніпозид; тероксирон; тестолактон; тіаміприн; тіогуанін; тіотепа; тіазофурин; тирапазамін; тореміфен цитрат; трестолон ацетат; трицирибін фосфат; триметрексат; триметрексат глюкуронат; трипторелін; тубулозол гідрохлорид; урамустин; уредепу; вапреотид; вертепорфін; вінбластин сульфат; вінкристин сульфат; віндезин; віндезин сульфа; вінепідин сульфат; вінгліцинат сульфат; вінлеурозин сульфат; винорелбін тартрат; винрозидин сульфат; вінзолідин сульфат; ворозол; зеніплатин; зиностатин; і зорубіцин гідрохлорид.
Інші другі засоби включають, але не обмежені ними, 20-епі-1,25-дигідроксивітамін ОЗ; 5- етинілурацил; абіратерон; акларубіцин; ацилфулвен; адеципенол; адозелезин; альдеслейкін; антагоністи АГІ-ТК; альтретамін; амбамустин; амідокс; аміфостин; амінолевулінова кислота; амрубіцин; амсакрин; анагрелід; анастрозол; андрографолід; інгібітори ангіогенезу; антагоніст р; антагоніст С; антарелікс; анти-дорсалізуючий морфогенетичний білок-1; антиандроген раку передміхурової залози; антиестроген; антинеопластон; антисмислові олігонуклеотиди; афідиколін гліцинат; модулятори генів апоптозу; регулятори апоптозу; апуринова кислота; ара-
СОР-ОІ-РТВА; аргінін дезаміназа; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; похідні бакатину Ії; баланол; батимастат; антагоністи ВСК/АВІ; бензохлорини; бензоїлстауроспорин; похідні бета-лактаму; бета-алетин; бетакламіцин В; бетулінова кислота; інгібітор БЕСЕ; бікалутамід; бісантрен; бісазиридинілсоспермін; біснафид; бістратен А; бізелезин; брефлат; бропіримін; будотитан; бутіонін сульфоксимін; кальципотриол; кальфостин С; похідні камптотецину; капецитабін; карбоксамід-аміно-триазол; карбоксиамідотриазол; СаКевзі М3; САКМ 700; інгібітор хрящового походження; карзелезин; інгібітори казеїн кінази (ІСО5); кастаноспермін; цекропін В; цетрорелікс; хлорини; хлорхіноксалін сульфамід; цикапрост; цис-порфірин; кладрибін; аналоги кломіфену; клотримазол; колісміцин А; колісміцин В; комбретастатин А4; аналог комбретастатину; конагенін; крамбесцидин 816; криснатол; криптофіцин 8; похідні криптофіцину
А; курацин А; циклопентантрахінони; циклоплатам; ципеміцин; цитарабин окфосфат; цитолітичний фактор; цитостатин; дакліксимаб; децитабін; дегідродидемнін В; деслорелін; дексаметазон; дексифосфамід; дексразоксан; дексверапаміл; діазиквон; дидемнін В; дидокс; діетилнорспермін; дигідро-5-азацитидин; дигідротаксол, 9-; діоксаміцин; дифеніл спіромустин; доцетаксел; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; доксорубіцин; дролоксифен; дронабінол; дуокарміцин ЗА; ебселен; екомустин; едельфозин; едреколомаб; ефлорнітин; елемен; емітефур; епірубіцин; епристерид; аналог естрамустину; агоністи естрогену; антагоністи естрогену; етанідазол; етопозид фосфат; ексеместан; фадрозол; фазарабін; фенретинід; філграстим; фінастерид; флавопіридол; флезеластин; флуастерон; флударабін; флуородауноруніцин гідрохлорид; форфенімекс; форместан; фостриеєецин; фотемустин; тексафірин гадоліній; галій нітрат; галоцитабін; ганірелікс; інгібітори желатинази; гемцитабін; інгібітори глутатіону; гепсульфам; герегулін; циклогексан бісацетамід; гіперицин; ібандронова кислота; ідарубіцин; ідоксифен; ідрамантон; ілмофозин; іломастат; іматиніб (СіІеемесф), іміхімод; імуностимулюючі пептиди; інгібітор рецептора інсуліноподібного фактора росту-1; агоністи інтерферону; інтерферони; інтерлейкіни; йобенгуан; йододоксорубіцин; іпомеанол, 4-; іроплакт; ірсогладин; ізобенгазол; ізогомогалікондрин В; ітасетрон; йасплакинолід; кагалалід Е; (610) ламеларин-М триацетат; ланреотид; лейнаміцин; ленограстим; лентинан сульфат;
лептолстатин; летрозол; лейкоз-інгібуючий фактор; лейкоцитарний альфа-інтерферон; лейпролідестрогеняпрогестерон; лейпрорелін; левамізол; ліарозол; лінійний аналог поліаміну; пептид ліпофільного дисахариду; ліпофільні сполуки платини; лісоклінамід 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонідамін; лозоксантрон; локсорибін; луртотекан; лютецій тексафірин; лізофілін; літичні пептиди; майтанзин; маностатин А; маримастат; мазопрокол; маспін; інгібітори матрилізину; інгібітори матриксної металопротеїнази; меногарил; мербарон; метерелін; метіоніназа; метоклопрамід; інгібітор МІЕ; міфепристон; мілтефозин; міримостим; мітогуазон; мітолактол; аналоги мітоміцину; мітонафід; мітотоксин, сапорин-фактор росту фібробластів; мітоксантрон; мофаротен; молграмостим; Егрйих, людський хоріонічний гонадотропін; монофосфорил ліпід Аж клітинна оболонка туобасіегішт 5К; мопідамол; гірчичний протираковий засіб; мікапероксид В; екстракт клітинних оболонок мікобактерій; міріапорон; М-ацетилдиналін;
М-заміщені бензаміди; нафарелін; нагрестип; налоксон-пентазоцин; напавін; нафтерпін; нартограстим; недаплатин; неморубіцин; неридронова кислота; нілутамід; нізаміцин; модулятори оксиду азоту; нітроксидний антиоксидант; нітрулін; облімерсен (Сепазепзеф); Ов- бензилгуанін; октреотид; окиценон; олігонуклеотиди; онапристон; ондансетрон; орацин; пероральний індуктор цитокінів; ормаплатин; озатерон; оксаліплатин; оксауноміцин; паклітаксел; аналоги паклітакселу; похідні паклітакселу; палауамін; пальмітоїлрізоксин; памідронова кислота; панакситриол; паноміфен; парабактин; пазелліптин; пегаспаргаза; пелдезин; пентозан полісульфат натрію; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамід; периліловий спирт; феназиноміцин; фенілацетат; інгібітори фосфатази; піцибаніл; пілокарпін гідрохлорид; пірарубіцин; піритрексим; плацетин А; плацетин В; інгібітор активатора плазміногену; платинові комплекси; платинові сполуки; комплекс платина-триамін; порфімер натрію; порфіроміцин; преднізон; пропіл біс-акридон; простагландин 92; інгібітори протеасоми; імунний модулятор на основі А-білка; інгібітор протеїнкінази С; інгібітори протеїнкінази С, мікроводоростеві; інгібітори тирозин протеїн фосфатази; інгібітори пурин нуклеозид фосфорилази; пурпурини; піразолоакридин; піридоксилований кон'югат гемоглобіну і поліоксіетилену; гагантагоністи; ралтитрексед; рамосетрон; інгібітори газ фарнезил протеїн трансферази; інгібітори гавб; інгібітор гає-САР; деметилований ретеліптин; реній Ке 186 етидронат; ризоксин; рибозими; КІЇ ретинамід; рогитукін; ромуртид; рохінімекс; рубігінон В1; рубоксил; сафінгол; саїнтопін; загоМи; саркофітол А; сарграмостим; міметики 5аії 1; семустин; інгібітор 1, що походить зі старіючих клітин; смислові олігонуклеотиди; інгібітори трансдукції сигналу; сизофіран; собузоксан; натрій боркаптат; натрій фенілацетат; солверол; соматомединзв'язувальний білок; сонермін; спарфозова кислота; спікаміцин О; спіромустин; спленопентин; спонгістатин 1; скваламін; стипіамід; інгібітори стромелізину; сульфінозин; антагоніст суперактивного вазоактивного інтестинального пептиду; сурадиста; сурамін; свайнсонін; талімустин; тамоксифен метіодид; тауромустин; тазаротен; натрій текогалан; тегафур; телурапірилій; інгібітори теломерази; темопорфін; теніпозид; тетрахлордекаоксид; тетразомін; талібластин; тіокоралін; тромбопоетин; міметик тромбопоетину; тималфазин; агоніст рецептора тимопоетину; тимотринан; тироїдстимулюючий гормон; етіопурпурин етилолова; тирапазамін; титаноцен біхлорид; топсентин; тореміфен; інгібітори трансляції; третиноїн; триацетилуридин; трицирибін; триметрексат; трипторелін; трописетрон; туростерид; інгібітори тирозинкінази; тирфостини; інгібітори ОВС; убенімекс; інгібуючий ріст фактор, що походить з урогенітального синуса; антагоністи рецептора урокінази; вапреотид; варіолін В; веларесол; верамін; вердини; вертепорфін; вінорелбін; вінксалтин; вітаксин; ворозол; занотерон; зеніплатин; зиласкорб; і стималамер зиностатину.
Окремі приклади других активних засобів включають, але не обмежені ними, 2- метоксіестрадіол, теломестатин, індуктори апоптозу в клітинах множинної мієломи (таких як, наприклад, ТКАЇ), статини, семаксаніб, циклоспорин, етанерцепт, доксициклін, бортезоміб, облімерсен (СепазепбхеФф), ремікад, доцетаксел, целекоксиб, мелфалан, дексаметазон (ОеєсадгопФ), стероїди, гемцитабін, цисплатин, темозоломід, етопозид, циклофосфамід, темодар, карбоплатин, прокарбазин, гліадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, Агізатф, таксол, таксотер, фторурацил, лейковорин, іринотекан, кселоду, СРТ-11, альфа-інтерферон,
ПЕГилований альфа-інтерферон (наприклад, РЕС ІМТКОМ-А), капецитабін, цисплатин, тіотепу, флударабін, карбоплатин, ліпосомальний даунорубіцин, цитарабин, доксетаксол, паклітаксел, вінбластин, І-2, ЯМ-С5Е, дакарбазин, вінорелбін, золедронову кислоту, пальмітронат, біаксин, бісульфан, преднізон, бісфосфонат, триоксид миш'яку, вінкристин, доксорубіцин (Юохік), паклітаксел, ганцикловір, адріаміцин, естрамустин натрій фосфат (Етсук), суліндак і етопозид.
У іншому варіанті здійснення окремі приклади других засобів згідно з показанням для лікування, профілактики або контролю можуть бути знайдені в наступних посиланнях, які все 10) повністю включені в даний опис: патенти США 6281230 і 5635517; публікації США 2004/0220144,
2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228 і 2005/0143344; і тимчасова заявка на патент США 60/631870.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або усунення болю, включають, але не обмежені ними, звичайні терапевтичні засоби, що звичайно використовуються для лікування або профілактики болю, такі як антидепресанти, протисудомні засоби, гіпотензивні засоби, транквілізатор, блокатори кальцієвих каналів, міорелаксанти, ненаркотичні аналгезуючі засоби, опіоїдні аналгезуючі засоби, протизапальні засоби, інгібітори сох-2, імуномодулюючі засоби, агоністи або антагоністи альфа-адренергічних рецепторів, імуносупресивні засоби, кортикостероїди, гіпербаричний кисень, кетамін, інші анестезуючі засоби, антагоністи ММОБА і інші терапевтичні засоби, які можна знайти, наприклад, в Рпузісіап'є ОезК Кетегепсе 2003. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, ацетат саліцилової кислоти (Аб5рігіп?), целекоксиб (СеїІебгехФ), ЕпбгеїФ, кетамін, габапентин (МеигопіїпФ), фенітоїн (Оіїапііпе), карбамазепин (Тедгего!ІФ), окскарбазепін (Ттйеріаке), вальпроєву кислоту (ОеракепеФ), морфін сульфат, гідроморфон, преднізон, гризеофулвін, пентоній, алендронат, дифенгідрамід, гуанетидин, кеторолак (Асшагф), тиреокальцитонін, диметилсульфоксид (ДМСО), клонідин (Саїарге55Ф), бретилій, кетансерин, резерпін, дроперидол, атропін, фентоламін, бупівакаїн, лігнокаїн, ацетамінофен, нортриптилін (Ратеїог), амитриптилін (ЕІамі(), іміпрамін (Тоїтапікю), доксепін (ЗіпедцоапФ)), кломіпрамін (Апаїтапіке), флуоксетин (РгогасФ), сертралін (оо), напроксен, нефазодон (5ег2опеф), венлафаксин (ЕпПехоге)), тразодон (Оеєзугек), бупропіон (УмеїЇбшцігіпФ), мексилетин, ніфедипін, пропранолол, трамадол, ламотригін, віокс, циконотид, кетамін, декстрометорфан, бензодіазепіни, баклофен, тризанідин і феноксибензамін
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю дегенерації жовтої плями і пов'язаних синдромів, включають, але не обмежені ними, стероїд, сенсибілізатор світла, інтегрин, антиоксидант, інтерферон, похідне ксантину, гормон росту, нейтротрофіновий фактор, регулятор неоваскуляризації, анти-МЕСЕ антитіло, простагландин, антибіотик, фітоестроген, протизапальна сполука або сполуки, переважно ангіогенез, або їх комбінації. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, вертепорфін, пурлітин, ангіостатичний стероїд, гпиБар, інтерферон-2а, пентоксифілін, етіопурпурин олова, мотексафин, люцентис, лютецій, 9-фтор-11,21-дигідрокси-16б, 17-1- метилетиліденбіс(окси)прегна-1,4-дієн-3,20-діон, латанопрост (див. патент США 6225348), тетрациклін і його похідні, рифаміцин і його похідні, речовини з макроциклічним лактонним кільцем, метронідазол (патенти США 6218369 і 6015803), геністеїн, геністин, 6'-О-Маї геністин, 6-О-Ас геністин, даїдзеїн, даїдзин, 6'-О-Маї даїдзин, 6'-О-Ас даїдзин, гліцитеїн, гліцитин, 6'-О-
Ма! гліцитин, біоханін А, формононетин (патент США 6001368), триамцинолон ацетомід, дексаметазон (патент США 5770589), талідомід, глутатіон (патент США 5632984), основний фактор росту фібробластів (БЕОЕ), трансформуючий фактор росту Б (ТОЕ-Б), нейротрофній фактор мозкового походження (ВОМЕ), фактора активатора плазмогена типу 2 (РАІ-2), ЕМЕ1О1 (Еувївсп Рпаптасешісаї!5), І 333531 (Біїї І Шу), Мігамапі і імплантат КЕТІЗЕКТ (ВаизСнН їі Готрб).
Всі посилання, процитовані тут, повністю включені шляхом посилання.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю шкірних захворювань, включають, але не обмежені ними, кератолітики, ретиноїди, а-гідроксикислоти, антибіотики, колаген, ботулічний токсин, інтерферон, стероїди і імуномодулюючі засоби. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, 5-фторурацил, мазопрокол, трихлороцтову кислоту, саліцилову кислоту, молочну кислоту, лактат амонію, сечовину, третиноїн, ізотретиноїн, антибіотики, колаген, ботулічний токсин, інтерферон, кортикостероїд, трансретиноєву кислоту і колагени, такі як людський плацентарний колаген, тваринний плацентарний колаген, Юегтаіодеп, АПоЮегт, Разсіа, Сутейма, Ашо!іодеп, гудепт, 2уУріавзі, Кезоріаві і ІзоЇадеп.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю легеневої гіпертензії і пов'язаних порушень, включають, але не обмежені ними, антикоагулюючі засоби, сечогінні засоби, серцеві глікозиди, блокатори кальцієвих каналів, судинорозширювальний засоби, аналоги простацикліну, антагоністи ендотеліну, інгібітори фосфодіестерази (наприклад, інгібітори ФДЕ У), інгібітори ендопептидази, ліпідзнижувальні засоби, інгібітори тромбоксану і інші терапевтичні засоби, відомі як такі, що знижують тиск в легеневій артерії. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, варфарин (СоштадіпФт»), сечогінний засіб, серцевий глікозид, дигоксин-кисень, дилтіазем, ніфедипін, судинорозширювальні засоби, такі як простациклін (наприклад, простагландин 12 (610) (РОІ2), епопростенол (ЕРО, РіІогапФ), трепростиніл (КептоаціїпФ), оксид азоту (МО), босентан
(Тгасієег8)), амлодипін, епопростенол (Ріогапбт), трепростиніл (КетоашцііпФ), простациклін, тадалафіл (СіаїйєФ), симвастатин (2осог8), омапатрилат (МапіемфФ), ірбесартан (Амаргоф), правастатин (Ргамаспо!Ф)), дигоксин, І -аргінін, ілопрост, бетапрост і силденафіл (Міадгаф)).
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю пов'язаних з азбестом порушень, включають, але не обмежені ними, антрациклін, платину, алкілуючий агент, облімерсен (СепазепзеФбФ), цисплатин, циклофосфамід, темодар, карбоплатин, прокарбазин, гліадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, таксотер, іринотекан, капецитабін, цисплатин, тіотепу, флударабін, карбоплатин, ліпосомальний даунорубіцин, цитарабін, доксетаксол, паклітаксел, вінбластин, ІЇ--2, ЯМ-С5Е, дакарбазин, вінорелбін, золедронову кислоту, пальмітронат, біаксин, бісульфан, преднізон, бісфосфонат, триоксид миш'яку, вінкристин, доксорубіцин (Юохік), паклітаксел, ганцикловір, адріаміцин, блеоміцин, гіалуронідазу, мітоміцин С, мепакрин, тіотепу, тетрациклін і гемцитабін.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю паразитарних захворювань, включають, але не обмежені ними, хлорохін, хініном, хінидин, периметамін, сульфадіазин, доксициклін, кліндаміцин, мефлохін, галофантрин, примахін, гідроксихлорохін, прогуаніл, атоваквон, азитроміцин, сурамін, пентамідин, меларсопрол, ніфуртимокс, бензнідазол, амфотерицин В, п'ятивалентні сполуки сурми (наприклад, натрій стибоглюкуронат), гамма-інтерферон, ітраконазол, комбінацію мертвих промастиготів і БЦЖ, лейковорин, кортикостероїди, сульфамід, спіраміцин, до (серологія), триметоприм і сульфаметоксазол.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю імунодефицитів, включають, але не обмежені ними, антибіотики (терапевтичні або профілактичні), такі як, але не обмежуючись ними, ампіцилін, тетрациклін, пеніцилін, цефалоспорини, стрептоміцин, канаміцин і еритроміцин; противірусні засоби, такі як, але не обмежуючись ними, амантадин, римантадин, ацикловір і рибавірин; імуноглобулін; гемолімфу; лікарські засоби, що посилюють імунну систему, такі як, але не обмежуючись ними, левамізол і ізопринозин; біопрепарати, такі як, але не обмежуючись ними, гаммаглобулін, фактор перенесення, інтерлейкіни і інтерферони; гормони, такі як, але не обмежуючись ними, тимусний; і інші імунологічні засоби, такі як, але не обмежуючись ними, В-лімфоцитарні стимулятори (наприклад, ВАЕР/ВІу5), цитокіни (наприклад, 1-2, 1/-4 ї 1-5), фактори росту (наприклад, ТОБЕ-0), антитіла (наприклад, анти-СО40 і Ід9М), олігонуклеотиди, що містять неметиловані ланки Сро, і вакцини (наприклад, вакцини на основі вірусного і пухлинного пептиду).
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю порушень ЦНС, включають, але не обмежені ними, опіоїди; агоніст або антагоніст допаміну, такий як, але не обмежуючись ними, Леводопа, І-ДОПА, кокаїн, а- метилтирозин, резерпін, тетрабеназин, бензотропін, паргілін, фенодолпам мезилат, каберголін, праміпексол дигідрохлорид, ропінорол, амантадин гідрохлорид, селегілін гідрохлорид, карбидопу, перголід мезилат, біпетеї СК і бутртеїге!; інгібітор МАО, такий як, але не обмежуючись ними, іпроніазид, клоргілін, фенелзин і ізокарбоксазид; інгібітор СОМТ, такий як, але не обмежуючись ними, толкапон і ентакапон; інгібітор холінестерази, такий як, але не обмежуючись ними, фізостигмін саліклат, фізостигмін сульфат, фізостигмін бромід, меостигмін бромід, неостигмін метилсульфат, амбенонім хлорид, едрофоній хлорид, такрин, пралідоксим хлорид, обідоксим хлорид, тримедоксим бромід, діацетил моноксим, ендрофоній, піридостигмін і демекарій; протизапальний засіб, такий як, але не обмежуючись ними, напроксен натрію, диклофенак натрію, диклофенак калію, целекоксиб, суліндак, оксапрозин, дифлунісал, етодолак, мелоксикам, ібупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин, солі золота, Кпо-Ю-Імуно Глобулін, мофетил мікофенілат, циклоспорин, азатіоприн, такролімус, базиліксимаб, даклізумаб, саліцилову кислоту, ацетилсаліцилову кислоту, метилсаліцилат, дифлунісал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетамінофен, індометацин, суліндак, мефенамову кислоту, меклофенамат натрію, толметин, кеторолак, дихлофенак, флурбінпрофен, оксапрозин, піроксикам, мелоксикам, ампіроксикам, дроксикам, півоксикам, теноксикам, фенілбутазон, оксифенбутазон, антипірин, амінопірин, апазон, зилейтон, ауротіоглюкозу, тіомалат золота-натрію, ауранофін, метотрексат, колхіцин, алопуринол, пробенецид, сульфінпіразон і бензбромарон або бетаметазон і інші глюкокортикоїди; і протиблювотний засіб, такий як, але не обмежуючись ними, метоклопромід, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамід, ондансетрон, гранісетрон, гідроксизин, ацетиллейцин моноетаноламін, алізаприд, азасетрон, бензхінамід, біетанаутин, бромоприд, буклізин, клебоприд, циклізин, дименгідринат, дифенідол, доласетрон, 10) меклізин, металлаталь, метопімазин, набілон, оксиперндил, піпамазин, скополамін, сульпірид,
тетрагідроканабінол, тієтилперазин, тіопроперазин, тропісетрон і їх суміш.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю пошкоджень ЦНС і пов'язаних синдромів, включають, але не обмежені ними, імуномодулюючі засоби, імуносупресивні засоби, гіпотензивні засоби, протисудомні засоби, фібринолітичні засоби, антитромбоцитарні засоби, нейролептики, антидепресанти, бензодіазепіни, буспірон, амантадин і інші відомі або звичайні засоби, що використовуються у хворих з травмою/пошкодженням ЦНС і пов'язаними синдромами. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, стероїди (наприклад, глюкокортикоїди, такі як, але не обмежуючись ними, метилпреднізолон, дексаметазон і бетаметазон); протизапальний засіб, включаючи, але не обмежуючись ними, напроксен натрію, диклофенак натрію, диклофенак калію, целекоксиб, суліндак, оксапрозин, дифлунісал, етодолак, мелоксикам, ібупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин, солі золота,
Апо-Ю-Імуно Глобулін, о мофетил микофенілат, циклоспорин, азатіоприн, такролімус, базиліксимаб, даклізумаб, саліцилову кислоту, ацетилсаліцилову кислоту, метилсаліцилат, дифлунісал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетамінофен, індометацин, суліндак, мефенамову кислоту, меклофенамат натрію, толметин, кеторолак, дихлофенак, флурбінпрофен, оксапрозин, піроксикам, мелоксикам, ампіроксикам, дроксикам, півоксикам, теноксикам, фенілбутазон, оксифенбутазон, антипірин, амінопірин, апазон, зилейтон, ауротіоглюкозу, тіомалат золота-натрію, ауранофін, метотрексат, колхіцин, алопуринол, пробенецид, сульфінпіразон і бензбромарон; аналог ЦАМФ, включаючи, але не обмежуючись ними, д06-цАМФ; засіб, що включає метилфенідатовий лікарський засіб, який включає І-трео- метилфенідат, а-трео-метилфенідат, аІ-трео-метилфенідат, І-еритро-метилфенідат, а-еритро- метилфенідат, дІ-еритро-метилфенідат і їх суміш; і сечогінний засіб, такий як, але не обмежуючись ними, маніт, фуросемід, гліцерин і сечовина.
Приклади другого активного засобу, який може використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю дисфункціональних розладів сну і пов'язаних синдромів, включають, але не обмежені ними, трициклічний антидепресантний засіб, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну, антиепілептичний засіб (габапентин, прегабалін, карбамазепін, окскарбазепін, левітирацетам, топірамат), антиаритмічний засіб, засіб, що блокує натрієві канали, селективний інгібітор медіатора запалення, оопіоїдний засіб, другі імуномодулюючі сполуки, комбінований засіб і інші відомі або звичайні засоби, що використовуються в терапії сну. Окремі приклади включають, але не обмежені ними, нейронтин, оксиконтин, морфін, топірамат, амітриптилін, нортриптилін, карбамазепин, Леводопу, І -ДОПУ, кокаїн, а-метил-тирозин, резерпін, тетрабеназин, бензотропін, паргілін, фенодолпам мезилат, каберголін, праміпексол дигідрохлорид, ропінорол, амантадин гідрохлорид, селегілін гідрохлорид, карбідопу, перголід мезилат, біпетеї СЕК, Зуттеїгеї!Ї, іпроніазид, клоргілін, фенелзин, ізокарбоксазид, толкапон, ентакапон, фізостигмін саліклат, фізостигмін сульфат, фізостигмін бромід, меостигмін бромід, неостигмін метилсульфат, амбенонім хлорид, едрофоній хлорид, такрин, пралідоксим хлорид, обідоксим хлорид, тримедоксим бромід, діацетил моноксим, ендрофоній, піридостигмін, демекарій, напроксен натрію, диклофенак натрію, диклофенак калію, целекоксиб, суліндак, оксапрозин, дифлунісал, етодолак, мелоксикам, ібупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин, солі золота, КПпПо-Ю-Імуно Глобулін, мофетил мікофенілат, циклоспорин, азатіоприн, такролімус, базиліксимаб, даклізумаб, саліцилову кислоту, ацетилсаліцилову кислоту, метилсаліцилат, дифлунісал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетамінофен, індометацин, суліндак, мефенамову кислоту, меклофенамат натрію, толметин, кеторолак, дихлофенак, флурбінпрофен, оксапрозин, піроксикам, мелоксикам, ампіроксикам, дроксикам, півоксикам, теноксикам, фенілбутазон, оксифенбутазон, антипірин, амінопірин, апазон, зилейтон, ауротіоглюкозу, тіомалат золота-натрію, ауранофін, метотрексат, колхіцин, алопуринол, пробенецид, сульфінпіразон, бензбромарон, бетаметазон і інші глюкокортикоїди, метоклопромід, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамід, ондансетрон, гранісетрон, гідроксизин, ацетиллейцин моноетаноламін, алізаприд, азасетрон, бензхінамід, біетанаутин, бромоприд, буклізин, клебоприд, циклізин, дименгідринат, дифенідол, доласетрон, меклізин, металлатал, метопімазин, набілон, оксиперндил, піпамазин, скополамін, сульпірид, тетрагідроканабінол, тіетилперазин, тіопроперазин, тропісетрон і їх суміш.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, профілактики і/або контролю гемоглобінопатії і пов'язаних порушень, включають, але не обмежені ними, інтерлейкіни, такими як 1-2 (включаючи рекомбінантний І-І ("п 2") і канарипокс 1-2), 1-10, 11-12 ї 1-18; інтерферони, такі як інтерферон альфа-2а, інтерферон (610) альфа-2б5, інтерферон альфа-п1, інтерферон альфа-п3, інтерферон бета-Ї а і інтерферон гамма-! Б; ї с-С5Е; гідроксисечовину; бутирати або похідні бутирату; закис азоту; гідроксисечовину; НЕМОХІМ"М (МІРКІБАМ "М; див. патент США 5800819); антагоністи каналів
Сагдовх, такі як клотримазол і похідні триарил метану; дефероксамін; білок С; і переливання крові, або замінник крові, такий як Нетозрап м або Нетозрап "м РБ5 (Запдаг).
Введення сполука за винаходом або її фармацевтично прийнятній солі, сольвату, клатрату, стереоізомера або проліки і других активних засобів пацієнту може проводитися одночасно або послідовно одним і тим же або різними шляхами введення. Придатність конкретного шляху введення, що використовується для конкретного активного засобу, залежить безпосередньо від активного засобу (наприклад, від того, чи може він вводитися перорально, не розпадаючись до надходження в кровотік), і захворювання, що піддається лікуванню. Одним з шляхів введення для сполук за винаходом є пероральний. Шляхи введення для других активних засобів або інгредієнтів відомі фахівцеві в даній галузі техніки. Див., наприклад, Рпузісіапе" Ое5К Веїегепсе (60 єй., 2006).
У одному варіанті здійснення другий активний засіб вводять внутрішньовенно або підшкірно і декілька разів на добу в кількості від приблизно 1 до приблизно 1000 мг, від приблизно 5 до приблизно 500 мг, від приблизно 10 до приблизно 350 мг або від приблизно 50 до приблизно 200 мг. Конкретна кількість другого активного засобу залежить від конкретного використовуваного засобу, типу захворювання, що піддається лікуванню, або контролю, серйозності і стадій захворювання і кількості сполук за винаходом і будь-яких можливих додаткових активних засобів, що одночасно вводяться пацієнту.
Як обговорюється в інших місцях даного опису, винахід також стосується способу ослаблення, лікування і/або запобігання несприятливим або небажаним ефектам, пов'язаним із звичайною терапією, включаючи, але не обмежуючись ними, хірургію, хіміотерапію, променеву терапію, гормональну терапію, біологічну терапію і імунотерапію. Сполуки за винаходом і інші активні інгредієнти можуть вводитися пацієнту до, протягом або після виникнення несприятливого ефекту, пов'язаного із звичайною терапією. 4.4 Циклічна терапія
У деяких варіантах здійснення профілактичні або терапевтичні засоби за винаходом циклічно вводять пацієнту. Циклічна терапія включає введення активного засобу протягом певного терміну з подальшою перервою (тобто, припиненням введення) протягом певного часу і повторенням цього послідовного введення. Циклічна терапія може зменшити розвиток резистентності до однієї або більше терапій, уникнути або зменшити побічні ефекти однієї з терапій і/або поліпшити ефективність лікування.
Отже, в одному варіанті здійснення сполуку за винаходом вводять щодня в єдиній дозі або роздільних дозах в циклі від чотирьох до шести тижнів з періодом приблизно тижня або двох тижнів спокою. Циклічна терапія додатково дозволяє збільшити частоту, число і тривалість циклів введення. Таким чином, інший варіант здійснення охоплює введення сполуки за винаходом протягом більшого числа циклів, ніж звичайний, коли її вводять індивідуально. У ще одному варіанті здійснення, сполуку за винаходом вводять протягом більшого числа циклів, ніж звичайно викликаюча обмежуючу дозу токсичність у пацієнта, якому також не вводять другий активний інгредієнт.
У одному варіанті здійснення сполуку за винаходом вводять щодня і безперервно протягом трьох або чотирьох тижнів в дозі від приблизно 0,1 мг до приблизно 500 мг на добу, з подальшим відпочинком протягом одного або двох тижнів. У інших варіантах здійснення доза може складати від приблизно 1 мг до приблизно 300 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 150 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 200 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 30 мг або від приблизно 1 мг до приблизно 20 мг, з подальшим відпочинком.
У одному варіанті здійснення сполуку за винаходом і другий активний інгредієнт вводять перорально, причому введення сполуки за винаходом здійснюють за 30-60 хвилин до другого активного інгредієнта, протягом циклу від чотирьох до шести тижнів. У іншому варіанті здійснення комбінацію сполуки за винаходом і другий активний інгредієнт вводять внутрішньовенною інфузією приблизно протягом 90 хвилин за кожний цикл.
Як правило, число циклів, протягом яких комбіноване лікування вводять пацієнту, складає від приблизно одного до приблизно 24 циклів, від приблизно двох до приблизно 16 циклів або від приблизно чотирьох до приблизно трьох циклів. 4.5 Фармацевтичні композиції і лікарські форми
Фармацевтичні композиції можуть використовуватися для отримання індивідуальних (610) разових лікарських форм. Фармацевтичні композиції і лікарські форми за винаходом включають сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, стереоізомер, клатрат або проліки. Фармацевтичні композиції і лікарські форми можуть додатково включати один або більше ексципієнтів.
Фармацевтичні композиції і лікарські форми за винаходом можуть також включати один або більше додаткових активних інгредієнтів. Приклади додаткового другого або додаткових активних інгредієнтів розкриті вище в Розділі 4.3.
Разові стандартні лікарські форми за винаходом є прийнятними для перорального, мукозального (наприклад, назального, під'язикового, вагінального, щічного або ректального), парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньовенного, болюсного вливання, внутрішньом'язового або внутрішньоартеріального), топічного (наприклад, очні краплі або інші очні препарати), трансдермального або черезшкірного введення пацієнту. Приклади лікарських форм включають, але не обмежені ними: таблетки; каплети; капсули, такі як м'які еластичні желатинові капсули; облатки; пастилки; таблетки для розсмоктування; дисперсії; супозиторії; порошки; аерозолі (наприклад, назальний спрей або склади для інгаляції); гелі; рідкі лікарські форми, прийнятні для перорального або мукозального введення пацієнту, включаючи суспензії (наприклад, водні або неводні рідкі суспензії, емульсії типу масло-в-воді або рідкі емульсії вода- в-маслі), розчини і еліксири; рідкі лікарські форми, прийнятні для парентерального введення пацієнту; очні краплі або інші очні препарати, прийнятні для топічного введення; і стерильні тверді продукти (наприклад, кристалічні або аморфні тверді речовини), які можуть бути ресуспендовані з утворенням рідких лікарських форм, прийнятних для парентерального введення пацієнту.
Склад, форма і тип лікарських форм звичайно варіюють залежно від їх використання.
Наприклад, лікарська форма, що використовується при гострому лікуванні захворювання, може містити більші кількості одного або більше активних інгредієнтів, які вона включає, ніж лікарська форма, що використовується при хронічному лікуванні того ж самого захворювання. Точно так само, парентеральна лікарська форма може містити менші кількості одного або більше активних інгредієнтів, які вона включає, ніж пероральна лікарська форма, що використовується для лікування того ж самого захворювання. Ці і інші шляхи, якими використовуються певні лікарські форми, можуть варіювати, що очевидно для фахівця. Див., наприклад, Нетіпдіюп'є
З0 / Ріагтасеціїса! бсієпсев, 20" вд., Маск Рибіїзпіпо, Еавіоп РА (2000).
У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції і лікарські форми включають один або більше ексципієнтів. Прийнятні ексципієнти відомі фахівцеві в галузі фармації, і необмежувальні приклади відповідних ексципієнтів приведені тут. Чи є специфічний ексципієнт прийнятним для включення в фармацевтичну композицію або лікарську форму, залежить від різних чинників, відомих в даній галузі техніки, включаючи, але не обмежуючись ними, шлях, яким лікарську форму вводять пацієнту. Наприклад, пероральні лікарські форми, такі як таблетки, можуть містити ексципієнти, не прийнятні для використання в парентеральних лікарських формах. Придатність конкретного ексципієнта може також залежати від певних активних інгредієнтів в лікарській формі. Наприклад, розкладання деяких активних інгредієнтів може бути прискорене деякими ексципієнтами, такими як лактоза, або під дією води. Активні інгредієнти, які включають первинні або вторинні аміни, є особливо схильними до такого прискореного розкладання. Отже, винахід стосується фармацевтичних композицій і лікарських форм, які містять небагато, якщо такі взагалі є, лактози або інших моно- або дисахаридів. У рамках винаходу термін "без лактози" означає, що кількість присутньої лактози, якщо така взагалі є, є недостатньою, щоб по суті збільшити швидкість розкладання активного інгредієнта.
Композиції без лактози можуть включати ексципієнти, які є відомими в даній галузі техніки і перераховані, наприклад, в Ш0.5. Рнаптасореїа (Ш5Р) 25-МЕ20 (2002). Загалом, композиції без лактози включають активні інгредієнти, зв'язуюче/наповнювач і лубрикант в фармацевтично сумісних і фармацевтично прийнятних кількостях. У одному варіанті здійснення лікарські форми без лактози включають активні інгредієнти, мікрокристалічну целюлозу, попередньо желатинізований крохмаль і стеарат магнію.
Також винахід стосується безводних фармацевтичних композицій і лікарських форм, що включають активні інгредієнти, оскільки вода може сприяти розкладанню деяких сполук.
Наприклад, додавання води (наприклад, 5 95) широко прийняте в фармацевтичній сфері, як засіб моделювання тривалого зберігання для визначення таких характеристик, як термін зберігання або стабільність складів протягом довгого часу. Див., наприклад, депо Т. Сагвієпзеп,
Огид еїаріїйу: Ргіпсірієз 8 Ргасіїсе, 24. Ед., Магсе! ОекКег, МУ, МУ, 1995, рр. 379-80. Насправді, вода і висока температура прискорюють розкладання деяких сполук. Таким чином, вплив води на склад може мати велике значення, оскільки з вологою і/або вологістю звичайно стикаються (610) протягом виробництва, поводження, упаковування, зберігання, відвантаження і використання складів.
Безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми можуть бути отримані з використанням безводних або що містять малу кількість вологи інгредієнтів і умов низької вологості.
Фармацевтичні композиції і лікарські форми, які включають лактозу і щонайменше один активний інгредієнт, який включає первинний або вторинний амін, є безводними, якщо очікується реальний контакт з вологою і/або вологістю в ході виробництва, упаковування і/або зберігання.
Безводна фармацевтична композиція повинна бути отримана і зберігатися так, щоб її безводна природа була збережена. Відповідно, безводні композиції, в одному варіанті здійснення, упаковують з використанням матеріалів, відомих як такі, що запобігають контакту з водою так, що вони можуть бути включені у прийнятні набори. Приклади прийнятної упаковки включають, але не обмежені ними, герметично герметизовану фольгу, пластичну масу, контейнери з разовою дозою (наприклад, ампули), блістерні упаковки і контурні упаковки.
Також винахід стосується фармацевтичних композицій і лікарських форм, які включають одну або більше сполук, які зменшують швидкість, з якою розпадеться активний інгредієнт. Такі сполуки, які згадані тут як "стабілізатори", включають, але не обмежені ними, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, буфери або сольові буфери.
Як кількості і типи ексципієнтів, кількості і певні типи активних інгредієнтів в лікарській формі можуть відрізнятися залежно від таких чинників, як, але не обмежуючись ними, шлях, яким її вводять пацієнтам. У одному варіанті здійснення лікарські форми включають сполуку за винаходом в кількості від приблизно 0,10 до приблизно 500 мг. У інших варіантах здійснення лікарські форми включають сполуку за винаходом в кількості приблизно 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 або 500 мг.
У інших варіантах здійснення лікарські форми включають другий активний інгредієнт в кількості від 1 до приблизно 1000 мг, від приблизно 5 до приблизно 500 мг, від приблизно 10 до приблизно 350 мг або від приблизно 50 до приблизно 200 мг. Звичайно, певна кількість другого активного засобу залежить від певного використовуваного засобу, захворювань або порушень, які піддаються лікуванню або контролю, і кількості сполуки за винаходом і будь-яких додаткових активних засобів, що одночасно вводяться пацієнту. 4.5.1 Пероральні лікарські форми
Фармацевтичні композиції, які Є прийнятними для перорального введення, можна отримати як окремі лікарські форми, такі як, але не обмежуючись ними, таблетки (наприклад, жувальні таблетки), каплети, капсули і рідини (наприклад, ароматизовані сиропи). Такі лікарські форми містять призначені кількості активних інгредієнтів і можуть бути отримані способами, відомим фахівцям в галузі фармації. Див. загалом, Кетіпдіоп'є Рпаптасеціїса! бсіепсев, 20" ейд., Маск
Рибріїєпіпу, Еавіоп РА (2000).
Пероральні лікарські форми за винаходом отримують, комбінуючи активні інгредієнти в тісній суміші щонайменше з одним ексципієнтом згідно із звичайними фармацевтичними методиками компаундування. Ексципієнти можуть приймати широкий різновид форм залежно від форми препарату, бажаної для введення. Наприклад, ексципієнти, прийнятні для використання в пероральних рідких або аерозольних лікарських формах, включають, але не обмежені ними, воду, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти і барвники. Приклади ексципієнтів, прийнятних для використання в твердих пероральних лікарських формах (наприклад, порошках, таблетках, капсулах і каплетах), включають, але не обмежені ними, крохмаль, цукор, мікрокристалічну целюлозу, розріджувачі, гранулюючі засоби, лубриканти, зв'язуючі і дезінтегратори.
У одному варіанті здійснення пероральні лікарські форми являють собою таблетки або капсули, коли використовуються тверді ексципієнти. У іншому варіанті здійснення таблетки можуть бути покриті стандартними водними або неводними методиками. Такі лікарські форми можуть бути отримані будь-яким з фармацевтичних способів. Загалом, фармацевтичні композиції і лікарські форми отримують однорідним і тісним змішуванням активних інгредієнтів з рідкими носіями, тонкодисперсними твердими носіями або обома, і потім формуванням продукту в бажану форму у випадку необхідності.
Наприклад, таблетка може бути отримана пресуванням або формуванням. Пресовані таблетки можуть бути отримані пресуванням у відповідному механізмі активних інгредієнтів в сипкій формі, такій як порошок або гранули, у випадку необхідності змішаних з ексципієнтом.
Формовані таблетки можуть бути отримані формуванням у прийнятному механізмі суміші порошкової сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем.
Приклади ексципієнтів, які можуть використовуватися в пероральній лікарській формі за 10) винаходом, включають, але не обмежені ними, зв'язуючі, наповнювачі, дезінтегратори і лубриканти. Зв'язуючі, прийнятні для використання в фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але не обмежені ними, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або інший крохмаль, желатин, натуральні і синтетичні смоли, такі як гуміарабік, альгінат натрію, альгінова кислота, інші альгінати, порошковий трагакант, гуарову смолу, целюлозу і її похідні (наприклад, етилцелюлозу, ацетилцелюлозу, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу), полівінілпіролідон, метилцелюлозу, попередньо желатинізований крохмаль, гідроксипропіл метилцелюлозу (наприклад, МоМо 2208, 2906, 2910), мікрокристалічну целюлозу і їх суміші.
Прийнятні форми мікрокристалічної целюлози включають, але не обмежені ними, матеріали, що випускаються як АМІСЕЇ -РН-101, АМІСЕГ-РН-103, АМІСЕЇ ВО-581, АМІСЕЇ -РН-105 (доступні від ЕМС Согрогайоп, Атегісап Мі5созе Оімізіоп, АмісеІ! Заїіе5, Магси5 Ноок, РА) і їх суміші.
Окремим прикладом зв'язуючого є суміш мікрокристалічної целюлози і натрій карбоксиметилцелюлози, що випускається як АМІСЕЇ КС-581. Прийнятні безводні або які містять малу кількість вологи ексципієнти або добавки включають АМІСЕЇ -РН-103"7М і Єагсп 15001 М.
Приклади наповнювачів, прийнятних для використання в фармацевтичних композиціях і лікарських формах за винаходом, включають, але не обмежені ними, тальк, карбонат кальцію (наприклад, гранули або порошок), мікрокристалічну целюлозу, порошкову целюлозу, декстрати, каолін, маніт, кремнієву кислоту, сорбіт, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль і їх суміші. Зв'язуюче або наповнювач в фармацевтичних композиціях, в одному варіанті здійснення, присутні в кількості від приблизно 50 до приблизно 99 процентів від маси фармацевтичної композиції або лікарської форми.
Дезінтегратори можуть використовуватися в композиціях для отримання таблеток, які розпадаються під дією водного середовища. Таблетки, які містять дуже багато дезінтеграторів, можуть розпадатися при зберіганні, в той час як ті, які містять дуже мало дезінтеграторів, можуть не розпадатися з бажаною швидкістю або в бажаних умовах. Таким чином, достатня кількість дезінтеграторів, яка не є не дуже великою, не дуже маленькою для несприятливої зміни вивільнення активних інгредієнтів, може використовуватися для отримання твердих пероральних лікарських форм. Кількість використовуваних дезінтеграторів варіює залежно від типу складу і легко може бути визначене фахівцем в даній галузі техніки. У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції включають від приблизно 0,5 до приблизно 15 вагових процентів дезінтеграторів або від приблизно 1 до приблизно 5 вагових процентів дезінтеграторів.
Дезінтегратори, які можуть використовуватися в фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але не обмежені ними, агар-агар, альгінову кислоту, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, кросповідон, полакрилін калію, гліколят крохмалю натрію, картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки, інший крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль, інший крохмаль, глини, інші альгіни, інші целюлози, смоли і їх суміші.
Лубриканти, які можуть використовуватися в фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але не обмежені ними, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, легке мінеральне масло, гліцерин, сорбіт, маніт, поліетиленгліколь, інші гліколі, стеаринову кислоту, лаурил сульфат натрію, тальк, гідратовану рослинну олію (наприклад, арахісову олію, бавовняна олія, соняшникова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія), стеарат цинку, етилолеат, етиллаурат, агар-агар і їх суміші. Додаткові лубриканти включають, наприклад, силоїдний силікагель (АЕКОБІЇ 200, що випускається МУМ.К.
Стгасе Со. Балтімор, МО), коагульований аерозоль синтетичного діоксиду кремнію (що випускається Юедиб55за Со. Ріапо, ТХ), САВ-О-5ІЇ. (пірогенний продукт діоксиду кремнію, що випускається Сарої Со. Бостон, МА) і їх суміші. Якщо вони взагалі використовуються, лубриканти можуть використовуватися в кількості менше ніж приблизно 1 ваговий процент від маси фармацевтичних композицій або лікарських форм, в які вони включені.
У одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма включає сполуку за винаходом, безводну лактозу, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, стеаринову кислоту, колоїдний безводний діоксид кремнію і желатин. 4.5.2 Лікарські форми контрольованого вивільнення
Активні інгредієнти, такі як сполуки за винаходом, можуть вводитися засобами контрольованого вивільнення або пристроями для доставки, які є відомими фахівцеві в даній галузі техніки. Приклади включають, але не обмежені ними, описані в патентах США МоМо: 3845770; 3916899; 3536809; 3598123 і 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; бо 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855;
6045830; 6087324; 6 113 943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267 981; 6376461; 6419961; 6589548; 6613358; 6699500, кожний з яких включений в даний опис шляхом посилання. Такі лікарські форми можуть використовуватися для забезпечення повільного або контрольованого вивільнення одного або більше активних інгредієнтів з використанням, наприклад, гідропропілметилцелюлози, інших полімерних матриць, гелів, проникних мембран, осмотичних систем, багатошарових покриттів, мікрочастинок, ліпосом, мікросфер або їх комбінації, щоб забезпечити бажаний профіль вивільнення у варіюючих співвідношеннях. Прийнятні склади контрольованого вивільнення відомі фахівцеві в даній галузі техніки, включаючи описані тут, можуть бути легко вибрані для використання з активними інгредієнтами за винаходом. Таким чином, композиції за винаходом охоплюють лікарські форми разової дози, прийнятні для перорального прийому, такі як, але не обмежуючись ними, таблетки, капсули, желатинові капсули і каплети, які адаптовані для контрольованого вивільнення.
Всі фармацевтичні продукти контрольованого вивільнення мають спільну мету поліпшення лікарської терапії в порівнянні з тією, що досягається їх аналогами неконтрольованого вивільнення. У ідеалі, використання оптимально розробленого препарату контрольованого вивільнення в лікуванні характеризується мінімумом речовини лікарського засобу, що використовується для лікування або контролю стану за мінімальний час. Переваги складів контрольованого вивільнення включають розширену активність лікарського засобу, зменшену частоту введення і збільшене незадоволення пацієнта. Крім того, склади контрольованого вивільнення можуть використовуватися для зміни часу початку дії або інших характеристик, таких як рівні в крові лікарського засобу, і можуть таким чином впливати на виникнення побічних (наприклад, несприятливих) ефектів.
Більшість складів контрольованого вивільнення розроблені таким чином, щоб спочатку вивільняти кількість лікарського засобу (активного інгредієнта), яка швидко чинить бажаний терапевтичний ефект, і поступово і безперервно вивільняти інші кількості лікарського засобу, щоб підтримати цей рівень терапевтичного або профілактичного ефекту протягом розширеного проміжку часу. Щоб підтримати цей постійний рівень лікарського засобу в організмі, лікарський засіб повинен бути вивільнений з лікарських форм з швидкістю, яка дозволяє заміняти кількість метаболізованого і виділеного з організму лікарського засобу. Контрольоване вивільнення активного інгредієнта може стимулюватися різними умовами, включаючи, але не обмежуючись ними, температуру, ферменти, воду або інші фізіологічні умови або сполуки.
У деяких варіантах здійснення лікарський засіб можна вводити, використовуючи внутрішньовенну інфузію, імплантований осмотичний насос, трансдермальний пластир, ліпосоми або інші способи введення. У одному варіанті здійснення може використовуватися насос (див., бейоп, САС Стії. Веї. Віотей. Епд. 14:201 (1987); Виспуаїй еї а!., Зигдегу 88:507 (1980); Зацаєк єї аїЇ., М. ЕподіІ. У. Мей. 321:574 (1989)). У іншому варіанті здійснення можуть використовуватися полімерні матеріали. У ще одному варіанті здійснення система контрольованого вивільнення може бути розміщена у пацієнта на відповідній ділянці тіла, визначеній фахівцем, тобто, таким чином вимагаючи тільки частину системної дози (див., наприклад, Соодзоп, Медісаї! Арріїсайоп5 ої СопігоЇІед Реїєазе, мої. 2, рр. 115-138 (1984)). Інші системи контрольованого вивільнення обговорюються в огляді І апдег (Зсіепсе 249:1527-1533 (1990)). Активний інгредієнт може бути диспергований в твердій внутрішній матриці, наприклад, з поліметилметакрилату, полібутилметакрилату, пластифікованого або непластифікованого полівінілхлориду, пластифікованого нейлону, пластифікованого поліетилентерефталату, натурального каучуку, поліметилбутадієну, поліїзобутилену, полібутадієну, поліетилену, співполімерів етилен-вінілацетату, силіконових каучуків, полідиметилсилоксанів, співполімерів карбонату силікону, гідрофільних полімерів, таких як гідрогелі складних ефірів акрилової і метакрилової кислоти, колагену, поперечно зшитого полівінілового спирту і поперечно зшитого частково гідролізованого полівінілацетату, яка оточена зовнішньою полімерною мембраною з, наприклад, поліетилену, поліпропілену, співполімерів етилен/пропілен, співполімерів етилен/етилакрилат, співполімерів етилен/вінілацетат, силіконових каучуків, полідиметилсилоксанів, неопренового каучуку, хлорованого поліетилену, полівінілхлориду, співполімерів вінілхлориду з вінілацетатом, вініліденхлоридом, етиленом і пропіленом, поліетилентерефталату іоновмісного полімеру, епіхлоргідрин бутилкаучуку, співполімеру етилен/вініловий спирт, потрійного співполімеру етилен/вінілацетату/вініловий спирт і співполімеру етилен/вінілоксіетанол, який є нерозчинним в рідинах організму. Активний інгредієнт потім дифундує через зовнішню полімерну мембрану на стадії вивільнення з контрольованою швидкістю. Процент активного інгредієнта в таких парентеральних композиціях надзвичайно залежить від його конкретної природи, а також потреб пацієнта. (610) 4.5.3 Парентеральні лікарські форми 5О0
Парентеральні лікарські форми можуть вводитися пацієнтам різними шляхами, включаючи, але не обмежуючись ними, підшкірний, внутрішньовенний (включаючи болюсне вливання), внутрішньом'язовий і внутрішньоартеріальний. У деяких варіантах здійснення введення парентеральної лікарської форми обходить природний захист пацієнтів проти забруднюючих домішок, і таким чином, в цих варіантах здійснення, парентеральні лікарські форми є стерильними або можуть бути стерилізовані до введення пацієнту. Приклади парентеральних лікарських форм включають, але не обмежені ними, розчини, готові для ін'єкції, сухі продукти, готові для розчинення або суспендування в фармацевтично прийнятному носії для ін'єкції, суспензії, готові для ін'єкції, і емульсії.
Прийнятні носії, які можуть використовуватися для отримання парентеральних лікарських форм, відомі фахівцеві. Приклади включають, але не обмежені ними, воду для ін'єкцій ОБР; водні носії, такі як, але не обмежуючись ними, розчин хлориду натрію для ін'єкцій, розчин
Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій і лактатовмісний розчин Рінгера для ін'єкцій; водорозчинні носії, такі як, але не обмежуючись ними, етиловий спирт, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні носії, такі як, але не обмежуючись ними, кукурудзяну олію, бавовняну олію, арахісову олію, кунжутну олію, етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат.
Сполуки, які збільшують розчинність одного або більше активних інгредієнтів, розкритих тут, можуть також бути включені в парентеральні лікарські форми. Наприклад, циклодекстрин і його похідні можуть використовуватися для збільшення розчинності сполуки за винаходом. Див., наприклад, патент США 5134127, який включений в даний опис шляхом посилання. 4.5.4 Топічні і мукозальні лікарські форми
Топічні і мукозальні лікарські форми за винаходом включають, але не обмежені ними, спреї, аерозолі, розчини, емульсії, суспензії, очні краплі або інші очні препарати, або інші форми, відомі фахівцеві в даній галузі техніки. Див., наприклад, Ветіпаїоп'є Рнаптасешіса! Зсієпсев, 1611, 187 апа 207 ва5., Маск Рибіїзпіпу, Еазіоп РА (1980, 1990 апа 2000); і Іпігодисійоп їо
Рпаптасешіса! Бозаде Еопт5, 4 ей. Їеа «5 Ребідег, РПйаадеї!рніа (1985). Лікарські форми, прийнятні для обробки тканин, що стосуються слизової оболонки, в межах порожнини рота, можуть бути складені як рідини для полоскання рота або як пероральні гелі.
Прийнятні ексципієнти (наприклад, носії і розріджувачі) і інші матеріали, які можуть використовуватися для отримання топічних і мукозальних лікарських форм, охоплених даним винаходом, відомі фахівцеві в галузі фармації і залежать від конкретної тканини, на яку будуть нанесені дана фармацевтична композиція або лікарська форма. У одному варіанті здійснення ексципієнти включають, але не обмежені ними, воду, ацетони, етанол, етиленгліколь, пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, мінеральне масло і їх суміші, щоб утворювати розчини, емульсії або гелі, які є нетоксичними і фармацевтично прийнятними. Зволожувальні креми або зволожувачі можуть також бути додані до фармацевтичних композицій і лікарських форм. Приклади додаткових інгредієнтів відомі в даній галузі техніки. Див., наприклад, Ветіпдіоп'є Рпаптасешійса! бсіепсев, 16, 187 апа 20 еав.,
Маск Рибіїхпіпуд, Еазіоп РА (1980, 1990 і 2000).
Величина рН фармацевтичної композиції або лікарської форми може також бути відрегульована так, щоб поліпшити доставку одного або більше активних інгредієнтів. Крім того, полярність носія розчинника, його іонна сила або тонічність може бути відрегульована так, щоб поліпшити доставку. Такі сполуки, як стеарати, можуть також бути додані до фармацевтичних композицій або лікарських форм, щоб змінити гідрофільність або ліпофільність одного або більше активних інгредієнтів для поліпшення доставки. У інших варіантах здійснення стеарати можуть служити ліпідним носієм для складу, емульгатором або поверхнево-активною речовиною, або засобом, який поліпшує доставку або посилює проникнення. У інших варіантах здійснення солі, сольвати, проліки, клатрати або стереоізомери активних інгредієнтів можуть використовуватися для подальшого коректування властивостей кінцевої композиції. 4.6 Набори
У одному варіанті здійснення активні інгредієнти за винаходом не вводять пацієнту в один і той же час або одним і тим же шляхом введення. У іншому варіанті здійснення винахід стосується наборів, які можуть спростити введення прийнятних кількостей активних інгредієнтів.
У одному варіанті здійснення набір включає лікарську форму сполуки за винаходом. Набори можуть далі включати додаткові активні інгредієнти, такі як облімерсен (Сепазепзеф), мелфалан, 5-С5Е, ЯМ-С5Е, ЕРО, топотекан, дакарбазин, іринотекан, таксотер, ІЕМ, інгібітор
СОХ-2, пентоксифілін, ципрофлоксацин, дексаметазон, 1/2, 1/8, 11/18, Ага-С, вінорелбін, ізотретиноїн, 13 цис-ретиноєву кислоту або її фармакологічно активний мутант або похідне, або 10) їх комбінацію. Приклади додаткових активних інгредієнтів включають, але не обмежені ними,
розкриті тут (див., наприклад, Розділ 4.3).
У інших варіантах здійснення набори можуть додатково включати пристрої, які використовуються для введення активних інгредієнтів. Приклади таких пристроїв включають, але не обмежені ними, шприци, крапельниці, пластири і інгалятори.
Набори можуть додатково включати клітини або кров для трансплантації, а також фармацевтично прийнятні носії, які можуть використовуватися для введення одного або більше активних інгредієнтів. Наприклад, якщо активний інгредієнт знаходиться в твердій формі, яка повинна бути ресуспендована для парентерального введення, набір може включати закритий контейнер з прийнятним носієм, в якому активний інгредієнт може бути розчинений з утворенням стерильного розчину, який не містить частинок, який є прийнятним для парентерального введення. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв включають, але не обмежені ними, воду для ін'єкцій О5Р; водні носії, такі як, але не обмежуючись ними, розчин хлориду натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій і лактатовмісний розчин Рінгера для ін'єкцій; водорозчинні носії, такі як, але не обмежуючись ними, етиловий спирт, полієтиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні носії, такі як, але не обмежуючись ними, кукурудзяну олію, бавовняну олію, арахісову олію, кунжутну олію, етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат. 5. Приклади
Деякі варіанти заявленого об'єкта ілюструються наступними необмежувальними прикладами. 5.1 Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-масляної кислоти оо
МН,
М
(о) он о М 5.1.1 Метиловий ефір 3-гідрокси-2-метил-бензойної кислоти
ІФ)
Со он
З-Гідрокси-2-метилбензойну кислоту (105 г, 690 ммоль) додавали до Меон (800 мл) в круглодонну тригорлу колбу на 2 л, обладнану конденсатором, термометром і мішалкою, з подальшим додаванням Меон (250 мл). До вищеописаного розчину додавали НобоОх (10 мл, 180 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 62 "С протягом 17 годин. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок (200 мл) повільно при температурі навколишнього середовища додавали до води (600 мл), і утворювалася тверда речовина білого кольору. Суспензію перемішували у ванні з льодом протягом 30 хвилин і фільтрували. Тверду речовину промивали водою (5х250 мл) і висушували, отримуючи метиловий ефір З-гідрокси-2-метил-бензойної кислоти як тверду речовину білого кольору (100 г, 87 95-ий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення: Ї/СМ5 МН.-167; "Н ЯМР (ДМСО-сб) б 2,28 (с, ЗН, СН»), 3,80 (с, ЗН,
СН), 6,96-7,03 (м, 1Н, Аг), 7,09 (т, 927,8 Гу, 1Н, Аг), 7,14-7,24 (м, 1Н, Аг), 9,71 (с, 1Н, ОН). 5.1.2 метиловий ефір 3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-2-метилбензойної кислоти о о щ о. и
Ж
У круглодонну тригорлу колбу на 1 л, обладнану мішалкою і термометром, додавали ОМЕ
(300 мл), 3-гідрокси-2-метилметилбензоат (90 г, 542 ммоль) і імідазол (92 г, 1,354 ммоль). До вищеописаного розчину додавали частинами ТВОМ5-СІ (90 г, 596 ммоль), щоб підтримати внутрішню температуру 15-19 "С протягом 20 хвилин, і після додавання внутрішню температуру знижували до менше 1 "С. Ванну з льодом видаляли, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Реакційну суміш додавали до води з льодом (500 мл), і отриманий розчин розділяли на дві частини (700 млх2). Кожну частину екстрагували ЕЮАс (700 мл). Кожний органічний шар промивали холодною водою (350 мл) і сольовим розчином (350 мл). Органічні шари об'єднували і висушували Мд5О». Об'єднаний органічний шар концентрували, отримуючи метиловий ефір 3-(трет-бутил-диметил- силанілокси)-2-метилбензойної кислоти як світло-коричневе масло (160 г, 100 95-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення: І! СМ5
МН-281; "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 -0,21 (с, 6Н, СНз, СНвз), 0,73-0,84 (м, 9Н, СН», СН», СН), 2,10 (с,
ЗН, СН), 3,60 (с, ЗН, СН»), 6,82 (дд, 1Н, Аг), 6,97 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н, Аг), 7,13 (дд, 9-11, 7,7 Гу, 1Н,
Аг). 5.1.3 метиловий ефір 2-бромметил-3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-бензойної кислоти (о) о о (в;
МВ5 (49,8 г, 280 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали до 3-(трет- бутил диметилсилілокси)-2-метилметилбензоату (78,4 г, 280 ммоль) в метилацетаті (500 мл), отримуючи суспензію оранжевого кольору. Отриману реакційну суміш нагрівали в масляній бані при 40"С і опромінювали 300-Вт лампою денного світла при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували і промивали розчином Маг25Оз3 (2х600 мл, насичена концентрація 50 95), водою (500 мл) і сольовим розчином (600 мл).
Органічний шар висушували Мд5О»х і знебарвлювали активованим вугіллям. Органічний шар концентрували, отримуючи метиловий ефір 2-бромметил-3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)- бензойної кислоти як світло-коричневе масло (96 г, 91 95-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення: СМ М-ВІ-279; "НН ЯМР (ДМСО-ав) б 0,05-0,11 (м, ЄН, СН», СН), 0,82 (с, 9Н, СН», СН», СН), 3,65 (с, ЗН, СН), 4,74 (с, 2Н,
СН»), 6,94 (дд, 9У-1,3, 8,1 Гу, 1Н, Аг), 7,10-7,20 (м, 1Н, Ак), 7,21-7,29 (м, 1Н, АГ). 5.1.4 метиловий ефір 4-карбамоїл-масляної кислоти оо мн,
М о зо
До перемішуваного розчину 2-(бромметил)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)метилбензоату (137,5 г, 325 ммоль) в ацетонітрилі (1100 мл) в круглодонній колбі на 2 л додавали 4,5-діаміно-
Б-оксометилпентаноат гідрохлорид (70,4 г, 358 ммоль). До суспензії додавали ОІРЕА (119 мл, 683 ммоль) через лійку для додавання за 10 хвилин, і суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, після чого суміш нагрівали в масляній бані при "С протягом 23 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок перемішували в простому ефірі (600 мл), і осаджували тверду речовину білого кольору. Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали простим ефіром (400 мл). Фільтрат промивали НСІ (Тн., 200 мл),
Мансо:з (насич. 200 мл) і сольовим розчином (250 мл). Водний кислотний шар і основний шар 40 зберігали окремо. Потім тверду речовину додатково промивали простим ефіром (250 мл), і рідину промивали вищезазначеним кислим розчином і основним розчином. Два органічних шари об'єднували і концентрували під вакуумом, отримуючи метиловий ефір 4-(4-(трет-бутил- диметил-силанілокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4--карбамоїл-масляної кислоти як коричневе масло (152 г, 115 95-ий сирий вихід, 77 Ус-а чистота Н ЯМР). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення: І! СМ5 МН-407. 5.1.5 метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-масляної кислоти оо
Мн,
М о он с х
До перемішуваного холодного розчину 5-аміно-4-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (152 г, 288 ммоль) в ОМЕ (500 мл) і воді (55 мл) частинами за 5 хвилин додавали К»2СбОз (19,89 г, 144 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 40 хвилин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом. До суміші повільно додавали НСІ (12М, 23,99 мл, 288 ммоль). Після додавання, до суміші додавали ацетонітрил (280 мл), і тверду речовину осаджували. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин і фільтрували. Тверду речовину промивали ацетонітрилом (50 млх4). Фільтрат концентрували під високим вакуумом, отримуючи жовте масло (168 г). Масло розчиняли в ацетонітрилі (600 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин. Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали ацетонітрилом (25 млх2). Фільтрат концентрували під високим вакуумом, отримуючи жовте масло (169 р), яке додавали до суміші води (1200 мл) і простого ефіру (1000 мл). Суміш перемішували протягом З хвилин, і шари розділяли. Водний розчин концентрували під високим вакуумом, і залишок перемішували в ацетонітрилі (160 мл), і тверда речовина білого кольору утворювалася після перемішування протягом ночі. Суміш фільтрували, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (46 г, 54 95-ий вихід). Фільтрат концентрували, і залишок далі кристаллізовали в ацетонітрилі (60 мл), отримуючи додаткову кількість метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-ілу-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (11,7 г, 14 9У5-ий вихід).
Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи додаткову кількість метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (13,2 г, 15 95-ий вихід). Повна кількість отриманого продукту становила 70,9 г при 83 95-ому виході: Ї!/СМ5 МН-293; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,95-2,34 (м, 4Н, СнНеь, Снае), 3,51 (с, ЗН, СН), 4,32 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,49 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,73 (дд, 9У-4,7, 10,2 Гц, 1Н, СНН), 6,99 (дд, 9У-0,8, 7,9 Гц, 1Н, Аг), 7,10-7,23 (м, 2Н, Аг, МНН), 7,25-1,38 (м, 1Н, Аг), 7,58 (с, 1Н, МНН), 10,04 (с, 1Н, ОН). 5.2 3-І(4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6- діон оо р
М
Сон» - в о. 5.2.1 Процедура 1
Стадія 1: До розчину 3-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6б-діону (2,5 г, 8,56 ммоль) в ТНЕ (60 мл) додавали трифенілфосфін (на полімерній підкладці 1,6 ммоль/г, 12 г, 18,8 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Діїзопропіл азодикарбоксилат (3,96 мл, 18,8 ммоль) додавали при 0"С, і суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. (4-Морфолін-4-ілметил-феніл)-метанол (2,62 г, 12,4 ммоль) додавали при 0"С, і суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи метиленхлоридом і метанолом (градієнт, продукт вийшов в 6 9о-ому метанолі), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)- 1-
оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (2,2 г, 54 9о-ий вихід). Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (2,2 г, 4,57 ммоль) в ТНЕ (50 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (0,51 г, 4,57 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин і гасили Ін. НСІ (5 мл, 5 ммоль), потім насиченим Мансоз (25 мл). Суміш екстрагували ЕІАс (2х50 мл). Органічний шар промивали водою (30 мл), сольовим розчином (30 мл), висушували над Мод5О»х і концентрували. До отриманої твердої речовини додавали
ЕКОАс (10 мл), потім гексан (10 мл) при перемішуванні. Суспензію фільтрували, отримуючи 3-|4- (4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (1,5 г, 73 95-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттейу С18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 95/5 ацетонітрил/0,1 95 НзРО за 5 хв. їів-4,78 хв. (97,5 95); Т. пл.: 210-212 70; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,86-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,29-2,38 (м, 4Н, СН»,
СН»), 2,44 (дд, 9У-4,3, 13,0 Гц, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,82-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,46 (с, 15.2 Н, СН»), 3,52-3,61 (м, 4Н, СН», СН»), 4,18-4,51 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,27-7,38 (м, 5Н, Аг), 7,40-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО- йв) 6 22,36, 31,21, 45,09, 51,58, 53,14, 62,10, 66,17, 69,41, 114,97, 115,23, 127,64, 128,99, 129,81, 129,95, 133,31, 135,29, 137,68, 153,50, 168,01, 170,98, 172,83; ІСМ5: 465; Обчислено для
Сг5Нг?7МзО5--0,86 НгО: С, 64,58; Н, 6,23; М, 9,04; Знайдено: С, 64,77; Н, 6,24; М, 8,88. 5.2.2 Процедура 2
Стадія 1: У круглодонну колбу на 2 л завантажували 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2- іл)у-5-оксометилпентаноат (30 г, 103 ммоль), 1,4-біс(бромметил)бензол (81 г, 308 ммоль) і карбонат калію (14,19 г, 103 ммоль) і ацетонітрил (1,2 л). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин і нагрівали до 50 "С протягом 12 годин.
Реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували на роторному випарнику. Отриману тверду речовину розчиняли в СНеСі» і завантажували на 2 колонки з силікагелем (330 г кожна), і елюювали з використанням СНоСі» /МеоОН, отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4-бромметил-бензилокси)-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (40 г, 82 Ув-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,98-2,13 (м, 1Н, СНН), 2,14-2,23 (м, 1Н, СНН), 2,23- 2,32 (м, 2Н, СНН, СНН), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,34-4,63 (м, 2Н, СН»), 4,67-4,80 (м, ЗН, СНе, МОН), 5,25 (с, АН, СН»), 7,19 (с, 1Н, МНН), 7,24-7,34 (м, 2Н, Аг), 7,41-7,54 (м, 5Н, Аг), 7,58 (уш.с, 1Н,
МНН).
Стадія 2: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (36,5 г, 77 ммоль) в СНеСі» при температурі навколишнього середовища додавали морфолін (14,72 мл, 169 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Отриману суспензію фільтрували, і фільтрат концентрували на роторному випарнику. Отримане масло розчиняли в 350 мл ЕЮАс і промивали водою (50 млх3). Органічний шар концентрували на роторному випарнику, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти як пінисту тверду речовину (39 г, 100 95-ий вихід): "Н
ЯМР (ДМСО-дв) б 2,00-2,12 (м, 1Н, СНН), 2,14-2,22 (м, 1Н, СНН), 2,22-2,29 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,30-2,39 (м, 4Н, СН», СНае), 3,46 (с, 2Н, СН»), 3,50 (с, ЗН, СНвз), 3,53-3,63 (м, 4Н, СН», СН»), 4,28- 4,59 (м, 2Н, СН»), 4,73 (дд, 9У-4,7, 10,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,14-7,23 (м, 1Н, МНН), 7,26-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,51 (м, ЗН, Аг), 7,58 (с, 1Н, МНН).
Стадія 3: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-(морфолінометил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (40 г, 83 ммоль) в ТНЕ додавали частинами при 0 "С 2-метилпропан-2- олат калію (9,80 г, 87 ммоль). Суміш перемішували при цій температурі протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали 45 мл 1н. розчину НОСІ, потім 200 мл насиченого розчину Мансоз.
Суміш розбавляли 500 мл ЕТОАс при 0 "С, перемішували протягом 5 хвилин і розділяли.
Органічний шар промивали водою (50 млх3) і сольовим розчином (100 мл) і концентрували на роторному випарнику, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку перемішували в простому діетиловому ефірі (300 мл), отримуючи суспензію. Суспензію фільтрували, отримуючи 3-І4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (28,5 г, 72 Ус-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйу С18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм градієнт 95/5 ацетонітрил/0,1 95 НзРО4 за 5 хв.,: ін-4,78 хв. (98,5 95); Т. пл.: 209-211 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,86-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,29-2,38 (м, 4Н, Сн»,
СН»), 2,44 (дд, 9У-4,3, 13,0 Гц, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,82-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,46 (с, 2Н, СнНг»), 3,52-3,61 (м, 4Н, СН», СН»), 4,18-4,51 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, МСН), бо 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,27-7,38 (м, 5Н, Аг), 7,40-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-
дв) 6 22,36, 31,21, 45,09, 51,58, 53,14, 62,10, 66,17, 69,41, 114,97, 115,23, 127,64, 128,99, 129,81, 129,95, 133,31, 135,29, 137,68, 153,50, 168,01, 170,98, 172,83; ІСМ5: 465; Обчислено для
Сг2г5Нг?МзО5--0,86 НгО: С, 64,63; Н, 6,22; М, 9,04; Знайдено: С, 64,39; Н, 6,11; М, 8,89; НО, 3,24. 5.3 3-А4-(4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-декадейтеро-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон оо Н звели СОС я
В) М в) во |в)
Стадія 1: Пердейтеро-піперидин (ач:, 98 95 0, 136 мг, 1,42 ммоль) додавали до розчину 5- аміно-2-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноату (450 мг, 0,95 ммоль) і М, М-діїззопропілетиламіну (0,24 мл, 1,42 ммоль) в сухому МесмМ (9 мл).
Реакційну суміш нагрівали до 60 "С при перемішуванні протягом 2 годин. Суміші давали вихолонути до температури навколишнього середовища і потім зберігали при 4 "С протягом ночі. Після охолоджування утворювалася тверда речовина, і суспензію розділяли між ЕТОАсС (150 мл) і Ін. МансСоОз (40 мл). Водний шар промивали ЕІОАс (100 мл), і об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг25О:4) і концентрували у вакуумі, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-карбамоїл-2-4-(4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-декадейтеро-піперидин- 1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-ілу- масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (490 мг, 97 95-ий вихід): Ї/СМ5 МН-532. Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До розчину трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-2-4-(4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6- декадейтеро-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти (490 мг, 0,92 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали КОЇїВи (109 мг, 0,96 ммоль) в формі твердої речовини в одній частині. Розчин міняв колір від світлого до глибокого жовтого кольору після додавання, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 30 хвилин. До реакційної суміші додавали додаткову кількість КОЇВи (14 мг), і перемішування продовжували протягом ночі.
Приблизно через 17 годин додавали іншу частину КОЇВи (28 мг), і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом додаткових 2 годин.
Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (0,158 мл, 2,76 ммоль) при 0 "С. Отриману суспензію концентрували у вакуумі, і залишок розділяли між Е(ОАс (75 мл) і 1їн. МансСоОз (30 мл). Водний шар промивали великою кількістю Е(ОАс (75 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували (Ма»5О5) і концентрували у вакуумі, отримуючи тверду речовину жовто- коричневого кольору. ЕСО (20 мл) додавали до твердого сирого продукту, і суспензію розтирали в порошок шляхом обробки ультразвуком, з подальшою фільтрацією і промиванням твердої речовини додатковою кількістю ЕТО. Кірку висушували відсмоктування, отримуючи 3-14-|4- (2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-декадейтеро-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- ілу-піперидин-2,6б-діон в формі твердої речовини світло-жовтого кольору (205 мг, 49 У5-ий вихід):
ВЕРХ: УМаїег5 5уттеїгу С18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5 95-95 9о за 5 хв., ацетонітрил/0О,1 95 НзРоОх, 4,69 хв. (95,6 95); Т. пл.: 186-188 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,88-2,06 (м, 1ТН, СНН), 2,37-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,63 (м, 1ТН, СНН), 2,81-3,02 (м, 1Н, СНН), 3,41 (с, 2Н,
СН»), 4,25 (д, У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,41 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,38-7,57 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО- дв) б 22,33, 31,18, 45,07, 51,55, 62,42, 69,42, 114,94, 115,19, 127,57, 128,78, 129,78, 129,93, 133,28, 135,00, 138,58, 153,51, 167,99, 170,95, 172,80; сигнали вуглецю СО2 відсутні в С ЯМР;
ГОМ5 МН-458; Обчислено для СгвНізЮО1оМзО4-0,25 НгО: С, 67,58; Н, 6,43; М, 9,09, Знайдено: С, 67,51; Н, 6,32; М, 9,16. 5.4 3-14-І4-(2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтеро-морфолін-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон
ОО нн
М в) Вр но
У о кто о ро ці 3
Стадія 1: До розчину 5-аміно-2-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо- трет-бутилпентаноату (450 мг, 0,95 ммоль) і М, М-діізопропілетиламіне (0,24 мл, 1,42 ммоль) в
Месм (9 мл) додавали 2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтеро-морфолін (ав, 98 95 0, 136 мг, 1,42 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2,5 годин. Суміш (білу суспензію) концентрували досуха, і твердий залишок розділяли між ЕІОАс (150 мл) і тн. Мансо»з (35 мл).
Водний шар промивали додатковою кількістю ЕТОАс (150 мл). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували (Ма»5О4) і концентрували у вакуумі, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-карбамоїл-2-4-(4-(2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтеро-морфолін-4-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу-у масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (0,5 г, 99 96-ий вихід): ЇСМ5 МН-532. Цю тверду речовину використідедали на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До охолодженого розчину трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-2-(4-|4- (2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтеро-морфолін-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- масляної кислоти (0,5 г, 0,94 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0 "С додавали КОЇїВи (0,137 г, 1,22 ммоль) в формі твердої речовини в одній частині. Розчин набував глибокого жовтого кольору.
Ванну з льодом негайно видаляли, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 90 хвилин. Суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили додаванням оцтової кислоти (0,162 мл, 2,82 ммоль).
Леткі компоненти видаляли у вакуумі, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку розділяли між ЕЮАс (125 мл) і їн. МанСОз (30 мл). Водний шар промивали додатковою кількістю ЕАс (приблизно 75 мл). Шари ЕІАс об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували (Ма»5О) і концентрували у вакуумі, отримуючи 400 мг твердої речовини. Цю тверду речовину білого кольору суспендували в ЕСО (25 мл) і енергійно перемішували у вортексі, і обробляли ультразвуком для полегшення подрібнення. Суспензію потім фільтрували і висушували відсмоктування на лійці з фільтром протягом приблизно 1/2 години. Кірку зберігали у вакуумній сушильній шафі при 60"С протягом декількох годин, отримуючи 3-14-|4- (2,2,3,3,5,5,6,6-октадейтеро-морфолін-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (236 мг, 55 9У5-ий вихід): ВЕРХ: УмМаїег5
Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5595-9595 за 10 хв., ацетонітрил/О,1 95 НзРоОх, 5,55 хв. (96,5 95); Т. пл.: 206-208 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,88-2,07 (м, 1ТН, СНН), 2,34-2,49 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,65 (м, 1ТН, СНН), 2,80-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,46 (с, 2Н,
СН»), 4,25 (д, У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,41 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,2, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,23-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, СН); ЗС ЯМР (ДМСО- 06) б 22,33, 31,16, 45,06, 51,55, 62,01, 69,38, 114,96, 115,20, 127,61, 128,97, 129,78, 129,93, 133,28, 135,25, 137,72, 153,48, 167,99, 170,96, 172,81; сигнали вуглецю СО2 відсутні через сполуку і розщеплення дейтерієм; ЇСМ5 МН-458; Обчислено для С25НіоЮОвМзО5-0,25 НгО: С, 64,98; Н, 6,00; М, 9,09, Знайдено: С, 64,91; Н, 5,71; М, 9,04. 5.5 3-(4-(2-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6- діон 9 н «о р г ня
Стадія 1: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)у-масляної кислоти (0,3 г, 1 ммоль) в ТНЕ (15 мл) при 0 "С додавали трифенілфосфінову смолу (1,38 г, завантаження 2,2 ммоль/г, 2,2 ммоль) і БІАО (0,43 мл, 2,2 ммоль) і зберігали протягом 10 хвилин. До суміші додавали (2-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанол (0,31 г, 1,5 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували і екстрагували ЕТОАс (30 мл) і МагСОз (20 мл).
Органічний шар промивали водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл) і концентрували.
Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-
І4-(2-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,07 г, 5о0 15 95-ий вихід).
Стадія 2: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(2-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,07 г, 0,15 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (20 мг, 0,18 ммоль). Суміш перемішували протягом
15 хвилин при 0 "С і гасили 5 мл ін. розчину НСІ, потім 15 мл насиченого розчину Мансоз.
Суміш екстрагували ЕІОАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНесСі» і метанолом, отримуючи 3-(4-(2-морфолін- 4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|І-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (30 мг, 50 95-ий вихід): Т. пл.: 188-190 "С; ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,1 95 НзРОх в НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і при 100/0 протягом 5 хв.: ін-4,8 хв. (96 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,84-2,11 (м, 1Н, СНН), 2,22-2,44 (м, 5Н, СНН, СН», СН»), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,89 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н, СНН), 3,42-3,62 (м, 6Н,
Сн», СН», СН»), 4,17-4,52 (м, 2Н, СН»), 5,12 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, МОН), 5,43 (с, 2Н, СН»), 7,17- 7,40 (м, 5Н, Аг), 7,42-7,65 (м, 2Н, Аг), 10,97 (с, ТН, МН); зЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 0,03, 22,29, 31,13, 45,05, 51,52, 53,13, 60,10, 66,15, 67,17, 114,77, 115,09, 127,29, 127,54, 127,90, 129,76, 130,08, 133,25, 135,62, 135,75, 153,46, 167,94, 170,91, 172,75; ІСМ5 МН-450; Обчислено для
Сг5Нг?МзО5-0,2Н2го: С, 66,27; 6,10; М, 9,27; Знайдено: С, 66,06 905; Н, 5,85; М, 9,14 95 5.6 3-І4-(З-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6- діон оо
А :
М о о
Стадія 1: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-масляної кислоти (1,0 г, 3,42 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0 "С додавали трифенілфосфінову смолу (2,3 г, завантаження 2,2 ммоль/г, 6,84 ммоль) і СІАО (1,33 мл, 6,84 ммоль) і зберігали протягом 10 хвилин. До суміші додавали (3З-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанол (1,06 г, 3,42 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували і екстрагували ЕОАс (30 мл) і МажбОз (20 мл).
Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і концентрували.
Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-
І4-(З-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,50 г,
ЗО Об).
Стадія 2: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(З-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,3 г, 0,6 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (г на 0,6 мл, 0,6 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С і гасили 5 мл ін. розчину НСІ, потім 15 мл насиченого розчину Мансоз.
Суміш екстрагували ЕІОАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНесСі» і метанолом, отримуючи 3-(4-(З-морфолін- 4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|І-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (120 мг, 44 95-ий вихід): Т. пл.: 247-249 "С; ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,1 95 НзРОх в НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і при 100/0 протягом 5 хв.: їн-4,8 хв. (96 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,93-2,03 (м, 1Н, СНН), 2,26- 2,38(м, 4Н, СН», СН»), 2,40-2,48 (м, 1ТН, СНН), 2,54-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,84-2,98 (м, 1ТН, СНН), 3,48-3,59 (м, 4Н, СН», СН»), 4,20-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,4 Гц, 1Н, МОН), 5,25 (с, 2Н,
СнНа), 7,24-7,42 (м, 6Н, Аг), 7,44-7,51 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,20, 45,10, 51,59, 53,11, 62,21, 66,16, 69,58, 115,20, 115,27, 126,37, 128,09, 128,38, 128,53, 129,79, 129,98, 133,31, 136,54, 138,06, 153,44, 167,99, 170,98, 172,85; | СМ5 МН-450; Обчислено для Сг5Н2?7МазО5-0,4 НгО: С, 65,75; Н, 6,14; М, 9,20; Знайдено: С, 65,38; Н, 5,95; М, 9,21. 5.7 3-(1-оксо-4-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)-бензилокси)ізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6б-діон н
М 0) ста
Стадія 1: Суміш 4-гідроксибензальдегіду (4,0 г, 32,8 ммоль) і С52СОз (26,7 г, 81,9 ммоль) в
ОМЕ (80 мл) перемішували протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища.
До цієї суміші додавали 1-(2-хлоретил)піролідин гідрохлорид (6,7 г, 39,3 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 2 годин, потім при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували, і тверду речовину промивали ЕТОАс (100 мл). Фільтрат перемішували з холодною водою (200 мл), і водний шар екстрагували ЕЮАС (3х50 мл).
Об'єднані розчини ЕАс промивали 2н. Маон (40 мл), водою (3х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували (К»2бОз) Розчинник видаляли, отримуючи 4-(2-піролідин-1-іл- етокси)бензальдегід (5,9 г, 81 95-ий вихід): "Н ЯМР (СОСіз) б 1,76-1,84 (м, 4Н), 2,60-2,65 (м, 4Н), 2,91-2,95 (м, 2Н), 4,19 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 7,00-7,04 (м, 2Н), 7,80-7,95 (м, 2Н), 9,88 (с, 1Н).
Стадія 2: Розчин 4-(2-піролідин-1-іл-етокси)бензальдегіду (5,8 г, 26,5 ммоль) в реакційному спирті (60 мл) охолоджували до -60 "С у ванні сухий лід/ацетон. При -60 "С повільно додавали
ГІВНА/ТНЕ (2М, 15,9 мл, 31,9 ммоль). Суміш перемішували при -60 "С протягом 1 години.
Реакційну суміш повільно гасили водою (20 мл) і потім нагрівали до температури навколишнього середовища. Суміш концентрували, і залишок перемішували з ЕІЮАс (80 мл) і 2н. Маон (20 мл). Водний шар екстрагували ЕОАс (2х30 мл), і об'єднані розчини ЕЮАс промивали водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО2, МНАОН:СНзОнН:СН»оСІ» 0,5:3:97), отримуючи 4-(2- піролідин-1-іл-етокси)-феніл|-метанол (2,5 г, 42 95-ий вихід): "Н ЯМР (СОсіз) б 1,74-1,83 (м, 4Н), 2,56-2,63 (м, 4Н), 2,86 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 4,03 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 7,23- 7,27 (м, 2Н).
Стадія 3: Діїзопропіл азодикарбоксилат (1,1 г, 5,5 ммоль) повільно додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль), 4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл|-метанолу (0,9 г, 4,1 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (1,8 г, 5,5 ммоль) в ТНЕ (60 мл) при 5-8 "С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5іО2, СНзОН:СН2СіІ»-3:97), отримуючи метил 5-аміно-5-оксо-4-(1- оксо-4-(4-(2-піролідин-1-іл)уетокси)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)упентаноат (1,0 г, 77 У).
Стадія 4: Розчин КО-І-ВШТНЕ (ІМ, 2,5 мл, 2,5 ммоль) при 5 "С повільно додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-(2-піролідин-1- іл)етокси)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (1,0 г, 2,1 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Суміш перемішували при 5 "С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 4н. НОСІ (4 мл). Суміш перемішували з ЕОАс (40 мл) і насич. МагСОз (25 мл). Водний шар екстрагували
ЕОАс (3х40 мл), і об'єднаний розчин ЕІАс промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували (К2СбОз). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5105,
СНзОн:СнНоСІ»-5:95), отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-(2-піролідин-1-іл/уетокси)-бензилокси)ізоіндолін- 2-іл)піперидин-2,6-діон (0,2 г, 20 У5-ий вихід): Т. пл. 153-155 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,66-1,69 (м, 4Н), 1,94-1,99 (м, 1Н), 2,40-2,59 (м, 2Н), 2,77 (т, У-5,7 Гц, 2Н), 2,84-2,90 (м, 1Н), 4,06 (т, 9У-6,0
Гц, 2Н), 4,24 (д, 917,4 Гц, 1Н), 4,35 (д, 917,7 Гц, 1Н), 5,07-5,13 (дд, 9-51 і 13,2 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 6,92-6,97 (м, 2Н), 7,30-7,50 (м, 5Н), 10,96 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 23,09, 31,17, 45,06, 51,54, 53,93, 54,24, 66,69, 69,34, 114,35, 115,04, 115,12, 128,42, 129,50, 129,75, 129,95, 133,25, 153,50, 158,33, 168,00, 170,96, 172,81; Обчислено для СобНгоМазО5-0,5 ЕБО: С, 66,65; Н, 6,63; М, 8,64, Знайдено: С, 66,95; Н, 6,62; М, 8,71. 5.8 3-І(4-(З-хлор-4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-г-іл|- піперидин-2,6-діон оон
М
Со» 6) з щ о.
Стадія 1: У круглодонну колбу завантажували З3-хлор-4-метил-бензойну кислоту (1,5 г, 9 ммоль) і триметил ортоацетат (25 мл). Суміш нагрівали при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Отримане масло, З-хлор-4-метил-бензойної кислоти метиловий ефір, використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 2: До розчину метилового ефіру З-хлор-4-метил-бензойної кислоти (1,66 г, 0,9 ммоль)
в ССіх (50 мл) додавали МВ5 (1,58 г, 9 моль). Суспензію опромінювали 300-Вт лампою денного світла і нагрівали при 65 "С протягом 1 години. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі Отримане масло, метиловий ефір 4-бромметил-З-хлор-бензойної кислоти, використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: До розчину метилового ефіру 4-бромметил-З-хлор-бензойної кислоти в ацетонітрилі (30 мл) додавали морфолін (3 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 0,5 годин і концентрували на роторному випарнику.
Отримане масло екстрагували ЕІОАсС (30 мл) і водою (20 мл). Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем, елююючи ЕгОАс і гексаном, отримуючи метиловий ефір 3- хлор-4-морфолін-4-ілметил-бензойної кислоти (1,0 г, 42 95 за три стадії) як жовте масло.
Стадія 4: До розчину метилового ефіру З-хлор-4-морфолін-4-ілметил-бензойної кислоти (1,0 г, 3,7 ммоль) в ТНЕ (30 мл) по краплях при 0 "С додавали ГіАІНа (3,7 мл, 1 М в ТНЕ, 3,7 ммоль).
Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш гасили насич. МансСоз (5 мл) і потім розбавляли ЕТОАс (30 мл) і водою (20 мл). Після екстракції органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем, елююючи ЕОАс і гексаном, отримуючи (3- хлор-4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанол в формі масла (0,6 г, 70 Урв).
Стадія 5: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)у-масляної кислоти (0,32 г, 1,1 ммоль) в ТНЕ при 0 "С додавали трифенілфосфінову смолу (1,94 г, завантаження 1,6 ммоль/г, 2,42 ммоль) і ББІАЮО (0,477 мл, 2,42 ммоль). При перемішуванні при 0 "С протягом 10 хвилин, до суміші додавали (З-хлор-4-морфолін-4-ілметил- феніл)-метанол (0,40 г, 1,66 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували і екстрагували ЕЮАсС (30 мл) і МагСОз (20 мл). Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і концентрували. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-І(4-(3-хлор-4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл|-масляної кислоти (0,40 г, 73 95).
Стадія 6: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(З-хлор-4-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,64 г, 1,2 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (0,14 г, 1,2 ммоль). Суміш перемішували протягом 15
З0 хвилин при 0 "С і гасили 5 мл 1н. розчину НСІ, потім 15 мл насиченого розчину МансСоОз. Суміш екстрагували ЕОАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі. Отриману тверду речовину перемішували в Меон (5 мл) і фільтрували, отримуючи 3-І(4-(З-хлор-4-морфолін-4- ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон (300 мг, 5095) як тверду речовину білого кольору: Т. пл.: 240-242 "С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,1 95 НзРОх в НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і потім при 100/0 протягом 5 хв.: їн-4,81 хв. (96 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,86-2,10 (м, 1Н, СНН), 2,37- 2,45 (м, 5Н, СН», СНе, СНН), 2,54-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,84-2,99 (м, 1ТН, СНН), 3,42-3,69 (м, 6Н,
СнНае, СН», СН»), 4,07-4,58 (м, 2Н, СНН), 4,98-5,17 (м, 1Н, МСН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,22-7,38 (м, 2Н,
Аг), 7,40-7,61 (м, 4Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,26, 31,10, 44,99, 51,49, 53,10, 58,68, 66,09, 68,38, 114,86, 115,31, 126,13, 128,22, 129,75, 129,88, 130,91, 135,23, 133,32, 134,85, 137,37, 153,19, 167,86, 170,88, 172,75; | СМ5 МН-484; Обчислено для Сг2г5НавМзО5СІ: С, 62,05; Н, 5,42; М, 8,68; Знайдено: С, 61,71; Н, 5,08; М, 8,62. 5.9 3-(4-(4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,б-діон
Мн о) аа "о, ІФ
Стадія 1: Суміш 4-гідроксибензальдегіду (4,0 г, 32,8 ммоль) і С52СОз (26,7 г, 81,9 ммоль) в
ОМЕ (80 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин.
До цієї суміші додавали 4-(2-хлоретил)морфолін гідрохлорид (7,3 г, 39,3 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 80 "С в масляній бані протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували, і тверду речовину промивали ЕТАс (100 мл). Фільтрат розбавляли холодною водою (200 мл), і водний шар екстрагували ЕЮАс (3х50 мл). Об'єднаний розчин ЕІЮАс промивали 2н. Маон (25 мл), водою (3х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували (Кг2СОз). Розчинник видаляли, отримуючи 4-(2-морфолін-4-іл- етокси)-бензальдегід (6,2 г, 81 95-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІз) б 2,57-2,60 (м, 4Н), 2,83 (т, 95,7 Гу, 2Н), 3,70-3,75 (м, 4Н), 4,19 (т, 95,7 Гц, 2Н), 6,98-7,03 (м, 2Н), 7,81-7,85 (м, 2Н), 9,88 (с, 13); 36 бо
ЯМР (СОСІ») 6 53,52, 56,73, 65,77, 66,11, 114,93, 129,58, 131,73, 163,40, 191,21.
Стадія 2: 1ІВНаи/ТНЕ (2М, 15,9 мл, 31,7 ммоль) повільно при -60"С додавали до перемішуваного розчину 4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензальдегіду (6,2 г, 26,4 ммоль) в реакційному спирті (60 мл). Отриману суміш перемішували при -60 "С протягом 1 години, потім гасили водою (20 мл). Суміш концентрували, і залишок перемішували з ЕАс (80 мл) і Мн.
Маон (30 мл). Водний шар екстрагували ЕТОАс (2х30 мл), і об'єднаний розчин ЕТАсС промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО2, МНАОН:СНзОнН:СН»еСІ» 0,5:3: 100), отримуючи (|4-(2- морфолін-4-іл-етокси)-феніл|-метанол (4,2 г, 67 Уо-ий вихід): "Н ЯМР (СОСіз) б 2,25 (с, 1Н), 2,54- 2,57 (м, 4Н), 2,78 (т, У-5,7 Гц, 2Н), 3,70-3,73 (м, 4Н), 4,08 (т, 9У-5,7 Гц, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 6,85-6,89 (м, 2Н), 7,25-7,29 (м, 2Н); С ЯМР (СОСІ») б 54,06, 57,61, 65,79, 66,85, 114,62, 128,57, 133,52, 158,24.
Стадія 3: Зв'язку трифенілфосфін-полімер (1,8 г, 5,5 ммоль) перемішували з сухим СНеСіг (20 мл) протягом 10 хвилин. До цієї суміші додавали розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль) і (|4-(2-морфолін-4-іл-етокси)- феніл|-метанолу (1,0 г, 4,1 ммоль) в ТНЕ (60 мл). Отриману суміш охолоджували до 5 "С, і при 5-8"С повільно додавали діїзопропіл азодикарбоксилат (1,1 г, 5,5 ммоль). Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНеоСі» (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОН:СНеСі» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-(4-(2- морфоліноетокси)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о--оксо-метилпентаноат (1,0 г, 71 95).
Стадія 4: Розчин трет-бутоксид калію/ТНЕ (1М, 2,6 мл, 2,6 ммоль) повільно додавали при "с до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(2-морфоліноетокси)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (1,1 г, 21 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Реакційну суміш перемішували при 5 "С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 4н. НСІ (4 мл). Суміш перемішували з ЕОАс (40 мл) і насич. МагСОз (25 мл). Водний шар екстрагували
ЕОАс (3х40 мл), і об'єднаний розчин ЕІОАс промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували (КгСбОз). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (АїІ2Оз,
СнНзОн:СНосІ» 3:97), отримуючи 3-(4-(4-(2-морфоліноетокси)-бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)- піперидин-2,6б-діон (0,2 г, 16 95-ий вихід): Т. пл.: 203-205 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,05 (м, 1Н), 2,40-2,70 (м, 8Н), 2,84-2,96 (м, 1Н), 3,55-3,58 (м, 4Н), 4,06-4,10 (м, 2Н), 4,24 (д, 9-17,4 Гу, 1Н), 4,35 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 5,07-5,15 (м, ЗН), 6,97 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,50 (м, 5Н), 10,96 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,32, 31,17, 45,06, 51,55, 53,56, 56,92, 65,29, 66,11, 63,31, 114,41, 115,04, 115,11, 128,50, 129,47, 129,74, 129,94, 133,25, 153,49, 158,27, 167,99, 170,94, 172,80;
Обчислено для СгвНгоМзОв-0,2 НгО: С, 64,64; Н, 6,10; М, 8,70, Знайдено: С, 64,54; Н, 6,06; М, 8,63. 5.10 3-І(4-(3-фтор-4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- піперидин-2,6-діон о о н
М
М |в) вве йо Е Й
Стадія 1: До перемішуваного озчину метилового ефіру 3-фтор-4-метил-бензойної кислоти (5,45 г, 32,4 ммоль) в тетрахлорметані (30 мл) додавали М-бромсукцинімід (5,48 г, 30,8 ммоль).
Суміш нагрівали до 80 "С за допомогою 300-Вт лампи денного світла. Суміш нагрівали протягом двох годин і потім фільтрували. Фільтрат упарювали, отримуючи метиловий ефір 4-бромметил-
З-фтор-бензойної кислоти як світло-зелене масло (9,1 г, 113 95-ий сирий вихід).
Стадія 2: Морфолін (28,3 мл, 324,4 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-бромметил-3-фтор-бензойної кислоти (8,01 г, 32,4 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл). Суміш перемішували протягом десяти хвилин, і розчинник випарювали. До залишку додавали воду (40 мл), і потім суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднані органічні фази упарювали і очищали на колонці з силікагелем (градієнт ЕАс/Гексани від 10 95 до 40 95 за 40 хвилин), отримуючи метиловий ефір 3-фтор-4-морфолін-4-ілметил-бензойної кислоти в формі твердої речовини жовтого кольору (5,58 г, 68 95-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,35-2,44 (м, 4Н, СН», СН»), 3,53-3,65 (м, 6Н, Снае, СН», СН»), 3,87 (с, ЗН, СН), 7,55-7,63 (м, 1Н, Аг), 7,63-7,70 (м, 1Н, Аг), 7,75-7,82 (м, 1Н,
Аг); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 52,36, 52,98, 53,22, 54,64, 65,84, 66,10, 66,35, 115,45, 115,75, 124,97,
129,95, 130,16, 130,44, 130,54, 131,72, 131,78, 158,73, 162,00, 165,09.
Стадія 3: Літію-алюмінійгідрид (1,0 М в ТНЕ, 8,06 мл, 8,06 ммоль) при 0 "С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 3-фтор-4-морфолін-4-ілметил-бензойної кислоти (1,02 г, 4,03 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Суміш перемішували протягом З0 хвилин і гасили додаванням по краплях насиченого бікарбонату натрію. До суміші додавали воду (30 мл), і суміш екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Отриманий осад фільтрували. Об'єднаний фільтрат етилацетату упарювали і очищали на колонці з силікагелем (градієнт ЕЮАс/Гексани від 20 95 до 9095 за 35 хвилин), отримуючи (3-фтор-4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанол в формі маслянистої твердої речовини (0,81 г, 89 95-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,31-2,42 (м, 4Н, СН», СН»), 3,46-3,50 (м, 2Н, СН»), 3,51-3,59 (м, 4Н, СН», СНе), 4,49 (уш.с, 2Н, СН»), 5,27 (уш.с, 1ТН, ОН), 7,04-7,14 (м, 2Н, Аг), 7,29-7,38 (м, 1Н, Аг); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 52,89, 54,80, 62,02, 66,13, 112,63, 112,93, 121,80, 121,96, 122,17, 131,31, 131,38, 144,40, 144,50, 159,14, 162,38.
Стадія 4: Трифенілфосфін (1,6 ммоль/г, 1,60 г, 2,60 ммоль) на полімерній підкладці при 0 "С додавали до перемішуваної суспензії (3-фтор-4-морфолін-4-ілметил-феніл)-метанолу (0,39 г, 1,71 ммоль) в ТНЕ (20 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл-діазен-1,2-дикарбоксилату (0,37 мл, 1,88 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин, додавали метиловий ефір 4- карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу-масляної кислоти (0,50 г, 1,71 ммоль).
Суміш перемішували протягом трьох годин, потім фільтрували, промивали МеонН (3х20 мл) і метиленхлоридом (3х20 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеоОнН/СНеоСі» від 195 до 595 за 40 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(3-фтор-4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти як прозоре масло (0,54 г, 63 Ф5-ий вихід).
Стадія 5: Трет-бутоксид калію (0,12 г, 1,08 ммоль) при 0 "С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(3-фтор-4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл|-"масляної кислоти (0,54 г, 1,08 ммоль) в ТНЕ (15 мл). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили ін. НСІ (3 мл), нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рнН-7) і швидко екстрагували етилацетатом (2х30 мл).
Об'єднані етилацетатні фази упарювали і очищали на колонці з силікагелем (Меон/СНесі», градієнт від 1905 до 55905 за 90 хвилин), отримуючи 3-І4-(З-фтор-4-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,36 г, 72 95-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 протягом 5 хв. (ацетонітрил/0,1 Фо
НзРОх), 4,90 хв. (97,8 95); Т. пл.: 263-265 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,91-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,32- 2,48 (м, 5Н, СНН, СНоСН»), 2,54-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,02 (м, 1ТН, СНН), 3,47-3,61 (м, 6Н, СН»,
СнНае, СН»), 4,23-4,50 (м, 2Н, СН»), 5,12 (дд, 9У-5,2, 13,3 Гц, 1Н, МСН), 5,25 (с, 2Н, СН), 7,25-7,56 (м, 6Н, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,36, 31,20, 45,09, 51,59, 52,93, 54,74, 66,13, 68,56, 114,09, 114,40, 114,92, 115,39, 123,22, 123,70, 123,89, 129,84, 130,00, 131,69, 131,75, 133,37, 138,16, 138,26, 153,28, 159,08, 162,33, 167,98, 170,96, 172,83; | СМ5 МН-468; Обчислено для С25НовМзО5Е: С, 64,23; Н, 5,61; М, 8,99, Знайдено: С, 63,95; Н, 5,41; М, 8,92. 5.11 3-4-(4-(2-морфолін-4-іл-етил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин- 2,6-діон 97 оо
М ж М
М о) (в)
Стадія 1: До розчину 4-(2-брометил)бензойної кислоти (25 г, 109 ммоль) і трифторборан ефірату (13,71 мл, 109 ммоль) в ТНЕ по краплях через лійку при 0 "С протягом 2 годин додавали сгідрид бору (196 мл, 196 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, і МеоН додавали по краплях при температурі навколишнього середовища, поки каламутна суспензія не ставала прозорою і припинялося утворення пухирців. Цей прозорий розчин концентрували на роторному випарнику, і отриману тверду речовину перемішували у воді (100 мл) протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Суспензію фільтрували, отримуючи 4-(2-хлоретил)-бензойну кислоту як тверду речовину білого кольору (25 г, 107 9).
Стадія 2: До розчину (4-(2-брометил)феніл)метанолу (25 г, 116 ммоль) в ацетонітрилі додавали морфолін (25,3 мл, 291 ммоль). Ма! додавали за один раз. Суміш перемішували протягом вихідних при температурі навколишнього середовища. Реакційну суспензію фільтрували. Фільтрат концентрували і перемішували в простому ефірі (100 мл) при температурі навколишнього середовища протягом З0 хвилин. Суспензію фільтрували.
Отриману тверду речовину розчиняли в 1н. НСІ і екстрагували ЕІЮАс (50 млх2). Водний шар нейтралізували їн. МаоОН до рН-7/-8. Отриману суспензію фільтрували, отримуючи Ц|4-(2- морфолін-4-іл-етил)-феніл|-метанол як тверду речовину білого кольору (13 г, 60 Об).
Стадія 3: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)у-масляної кислоти (0,5 г, 1,7 ммоль) в ТНЕ при 0 "С додавали трифенілфосфінову смолу (2,3 г, завантаження 1,6 ммоль/г, 3,74 ммоль) і СІАО (0,73 мл, 3,74 ммоль). Після перемішування при 0 "С протягом 10 хвилин, суміш додавали до (|4-(2-морфолін-4-іл-етил)-феніл|-метанолу (0,65 г, 2,94 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували і екстрагували ЕТОАс (30 мл) і МагСОз (20 мл).
Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і концентрували.
Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4- 14-І4-(2-морфолін-4-іл-етил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (0,74 г, 88 Об).
Стадія 4: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4--2-морфолін-4-іл-етил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти (0,74 г, 1,5 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (0,16 г, 1,5 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С і гасили 5 мл Мн. розчину НСІ, потім 15 мл насиченого розчину МансСоОз. Суміш екстрагували ЕОАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНоСі» і метанолом, отримуючи 3-4-І|4-(2- морфолін-4-іл-етил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (620 мг, 87 95-ий вихід): Т. пл.: 230-232 "С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С- 18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/ 0,1 95 НзРОх в НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і при 100/0 протягом 5 хв.: їн-4,86 хвилини (97 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,80-2,12 (м, 1Н, СНН), 2,40-2,44 (м, 4Н, СН», СН»), 2,45-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,55-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,69- 2,80 (м, 2Н, СН»), 2,81-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,52-3,61 (м, 4Н, СН», СНг), 4,18-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 7,19-7,54 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 31,21, 32,04, 45,10, 51,58, 55,21, 59,93, 66,13, 69,47, 114,98, 115,19, 127,80, 128,70, 128,74, 129,79, 129,95, 133,29, 134,08, 140,25, 153,50, 168,01, 170,96, 172,82; І СМ5
МН-464; Обчислено для СгвНгоМзО5-0,5 НгО: С, 66,09; Н, 6,40; М, 8,89; Знайдено: С, 65,96; Н, 6,33; М, 9,07. 5.12. 3-І(4-(4-імідазол-1-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6- діон оо Н
М у ее ме й
Стадія 1: Трифенілфосфін (1,6 ммоль/г, 10 г, 16 ммоль) на полімерній підкладці при 0 С додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (2,49 г, 8,52 ммоль) в ТНЕ (100 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл- діазен-1,2-дикарбоксилату (3,36 мл, 17,04 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин, додавали (4-(хлорметил)феніл)метанол (2,00 г, 12,78 ммоль). Суміш перемішували протягом однієї години, потім фільтрували. Смолу промивали метанолом (3х30 мл) і метиленхлоридом (3х30 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеоОнН/СНе2Сіг від 195 до 595 за 30 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-хлорметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти в формі масла (3,38 г, 92 95-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,97-2,35 (м, 4Н,
Сн», СН»), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,35-4,62 (м, 2Н, СН»), 4,73 (дд, У-4,8, 10,3 Гц, 1Н, МОН), 4,78 (с, 2Н,
СН»), 5,26 (с, 2Н, СНае), 7,19 (д, 1Н, МНН), 7,25-7,35 (м, 2Н, Аг), 7,41-7,54 (м, 5Н, Аг), 7,58 (д, У-0,4
Гц, ТН, МНН).
Стадія 2: Імідазол (0,19 г, 2,84 ммоль) і діззопропілетиламін (0,24 мл, 1,42 ммоль) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-хлорметил-бензилокси)-1- оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл|-масляної кислоти (0,61 г, 1,42 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл).
Суміш нагрівали при 70 "С протягом ночі. До суміші додавали карбонат калію (0,20 г, 1,48 ммоль), і суміш нагрівали при 80 С протягом трьох годин. Суміш концентрували і потім очищали на колонці з силікагелем (МеОНнН/СНесІ?» від 1 95 до 10 95 за 30 хвилин), отримуючи 3-(4-
(4-імідазол-1-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,12 г, 37 У5о-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 18/2 протягом 10 хвилин (ацетонітрил/0,1 95 НзРОх), 2,50 хв. (96,8 95); Т. пл.: 248-250 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,88-2,07 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,47 (м, 1Н,
СНН), 2,53-2,63 (м, 1ТН, СНН), 2,82-2,99 (м, 1Н, СНН), 4,17-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,10 (дд, У-5,2, 13,3
Гц, ТН, МСН), 6,92 (с, 1Н, Аг), 7,20 (т, У9-1,2 Гу, 1Н, Аг), 7,24-7,37 (м, АН, Аг), 7,42-7,54 (м, ЗН, Аг), 7,18 (с, 1Н, Аг), 10,96 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,35, 31,20, 45,08, 49,20, 51,58, 69,19, 114,95, 115,27, 119,56, 127,58, 128,07, 128,54, 129,81, 129,97, 133,31, 136,14, 137,35, 137,59, 153,40, 167,99, 170,96, 172,83; | ЄМ5 МН-431; Обчислено для СгаНг2МаО4-0,5 НгО: С, 65,59; Н, 5,28; М, 12,75, Знайдено: С, 65,43; Н, 5,15; М, 12,64. 5.13 3-4-І4-(1,1-діоксо-1-тіоморфолін-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- ілупіперидин-2,6-діон оо)
М
М (в) ) ре
Стадія 1: Суспензію трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти (1,5 г, 4,49 ммоль), М, М-діїізопропілетиламіну (784 мкл, 4,49 ммоль) і К»СбОз (620 мг, 4,49 ммоль) в ОМЕ (15 мл) перемішували протягом 5 хвилин при температурі навколишнього середовища, з подальшим додаванням (4-хлорметил-феніл)- метанолу (902 мг, 4,49 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 15 годин, потім нагрівали до 70 "С протягом З годин. До суміші додавали ппіперидин (800 мкл), щоб видалити (4-хлорметил-феніл)-метанол, який не прореагував. Суміш перемішували протягом додаткових 18 годин при 70 "С. Суміш розбавляли водою (50 мл) і ЕІОАс (200 мл). Величину рН водної фази підкислювали до приблизно рн 4 з використанням ін. НС, ї фази розділяли в ділильній лійці. Водний шар насичували Масі і екстрагували додатковою кількістю ЕОАс (200 мл). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували (Маг505) і концентрували на роторному випарнику, отримуючи 3,5 г жовто-коричневого масла. Частину цього масла (2,1 г) очищали на колонці для флеш- хроматографії 5» (Соптбрігіаєи, 80 г попередньо заповнена 5іО2 колонка, градієнт
МеоОН/дихлорметан), отримуючи трет-бутиловий ефір 4-карбамоїл-2-(4-(4-гідроксиметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі білої піни (1,1 г, 90 У5-ий вихід, з розрахунку на обчищену частину): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,39 (с, 9Н, тВи), 2,00-2,13 (м,
ЗН, СНН, СН»), 2,13-2,31 (м, 1Н, СНН), 4,41 (с, 2Н, СН»), 4,50 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н, СН»), 4,69 (дд, 3-46, 10,3 Гц, 1Н, СН), 5,19 (т, У-5,7 Гц, 1Н, ОН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 6,75 (уш.с, 1Н, МН), 7,22 (уш.с, 1Н, МН), 7,25-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,53 (м, ЗН, Аг); С ЯМР (ДМСО-ав) б 24,69, 27,56, 31,50, 44,78, 54,08, 62,60, 69,45, 81,42, 114,97, 115,18, 126,52, 127,57, 129,71, 130,03, 133,27, 134,86, 142,40, 153,42, 168,12, 169,85, 172,94: 1 СМ5 МН-455
Стадія 2: До розчину трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-2-(4-(4-гідроксиметил-бензилокси)- 1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл|-масляної кислоти (250 мг, 0,55 ммоль) в дихлорметані (5 мл), охолодженому у ванні з льодом до 0 "С, додавали М, М-діззопропілетиламін (115 мкл, 0,66 ммоль), потім метансульфоніл хлорид (47 мкл, 0,605 ммоль). Через 5 хвилин суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища. Суміш перемішували приблизно протягом 45 хвилин при температурі навколишнього середовища, потім додавали додаткову кількість М5СІ (20 мкл). Реакція була повною після 10 хвилин за оцінкою за допомогою І СМ5.
Сиру суміш концентрували, і залишок висушували далі у вакуумній сушильній шафі при 407 протягом ночі, отримуючи сирий продукт як тверду речовину білого кольору (320 мг). Її СМ5 показала, що отримана тверда речовина містила приблизно 5:1 суміш трет-бутилового ефіру 4- карбамоїл-2-(4-(4-метансульфонілоксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-г-іл|- масляної кислоти і трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-2-(4-(4-хлорметил-бензилокси)-1-оксо-
1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (МН-533 і 473, відповідно). Суміш використовували на наступній стадії без подальшого очищення. До розчину сирого продукту (293 мг, 0,55 ммоль, передбачаючи кількісний вихід з попередньої стадії) і М, М-діізопропілетиламіну (240 мкл, 1,375 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) додавали тіоморфолін-1,1-діоксид (82 мг, 0,605 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 45 хвилин, і потім додавали додаткову кількість тіоморфолін-1,1-діоксиду (82 мг, 0,605 ммоль). Після З годин суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом приблизно 4 годин і потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Леткі компоненти видаляли у вакуумі, і залишок розділяли між ЕОАс (150 мл) і тн. МансСоОз (30 мл). Водний шар промивали додатковою кількістю ЕТОАс (150 мл). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували (Маг5О4) і концентрували на роторному випарнику, отримуючи трет- бутиловий ефір 4-карбамоїл-2-14-І4-(1,1-діоксо-1-тіоморфолін-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу- масляної кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (340 мг). ГСМ5 МН-572. Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: До перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-2-(4-І4-(1,1-діоксо- 1-тіоморфолін-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілуумасляної кислоти (230 мг, 0,40 ммоль) в ТНЕ (10 мл) додавали 1М розчин КОЇВи (402 мкл, 0,402 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 2 годин, потім додавали додаткову кількість КОЇВи (100 мл). Після приблизно ще 2,5 годин реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і потім переносили в їн. водний розчин НСІ. Суміш концентрували досуха, і залишок повторно розчиняли в мінімальному ОМЕ і Тн. НСІ (171) і фільтрували. Фільтрат, що містить сирий продукт, очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 956 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-(4-(1,1-діоксо-1-тіоморфолін-4-ілметил)-бензилокси|-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б6-діон як тверду речовину білого кольору (113 мг, 56 95-ий вихід): ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 ацетонітрил/О,1 95 НзРоОх, 4,91 хв. (97,5 96); Т. пл.: 156-158 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,89-2,04 (м, 1ТН, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,74-3,01 (м, 5Н, 2СН»е, СНН), 3,03-3,16 (м, 4Н, 2СН»), 3,68 (с, 2Н, СНе»), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,40 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); зЗС ЯМР (ДМСО-с6) б 21,24, 30,06, 43,97, 48,93, 49,12, 50,46, 58,16, 68,23, 113,87, 114,13, 126,60, 127,76, 128,70, 128,83, 132,18, 134,44, 136,40, 152,36, 166,87, 169,84, 171,71;
ГСМ5 МН-498; Обчислено для С25Н27МзОв5: С, 60,35; Н, 5,47; М, 8,44; 5, 6,44, Знайдено: С, 55,59; Н, 5,24; М, 7,92; 5, 5,96. 5.14 трет-бутиловий ефір 4-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1н-ізоіндол-4- ілоксиметилі|-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти зу
М оо
М
М о о;
Стадія 1: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)у-масляної кислоти (0,45 г, 1,5 ммоль) в ТНЕ при 0 "С додавали трифенілфосфінову смолу (1,75 г, завантаження 1,6 ммоль/г, 2,86 ммоль) і БІАО (0,55 мл, 2,86 ммоль). Після перемішування при 0 "С протягом 10 хвилин до суміші додавали трет-бутиловий ефір 4-(4- гідроксиметил-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти, і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували і екстрагували ЕОАс (30 мл) і МагСОз (20 мл). Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і концентрували. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)-1- оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти в формі масла (0,85 г, 90 Урв).
Стадія 2: До розчину 4-(4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-
ізоїндол-4-ілоксиметилі|-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (0,85 г, 1,5 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (0,16 г, 1,5 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С і гасили 5 мл ін. розчину НОСІ, потім 15 мл насиченого розчину МанНсСОз. Суміш екстрагували ЕБЕАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНесСі» і метанолом, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-З-іл)-1-оксо-2,3- дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти в формі масла (660 мг, 80 95). Т. пл.: 180-182 76.
ВЕРХ: Умаїєг5 Буттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,1 95 НзРОх в НО від 5/95 до 100/0 протягом 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: їн-7х69 хв. (98 95), "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,92-1,12 (м, 2Н, СН»), 1,16-1,24 (м, 1Н, СНН), 1,38 (с, 9Н, СН»з, СН»з, СНЗз), 1,46-1,58 (м, 2Н, СН»), 1,59-1,74 (м, 1Н, СН), 1,89-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,35- 2,47 (м, 1Н, СНН), 2,56-2,71 (м, 4Н, СН», СНН, СНН), 2,79-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,79-4,00 (м, 2Н,
СнНа), 4,18-4,51 (м, 2Н, СНе), 5,01-5,16 (м, 1Н, МСН), 5,20 (с, 2Н, СНе»), 7,20 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Ап), 7,28-7,36 (м, 2Н, Аг), 7,32-7,32 (м, 1Н, Аг), 7,40 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,43-7,56 (т, 9У-8,3 Гц, 1Н, Аг), 10,91-11,07 (м, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,29, 28,01, 31,13, 31,39, 37,18, 41,74, 45,02, 51,51, 69,0, 78,31, 114,90, 115,15, 127,64, 129,06, 129,89, 133,24, 134,00, 139,87, 153,46, 153,74, 167,94, 170,91, 172,76; /СМ5 МН-548; Обчислено для СзіНз?7МзОвєв0,8 НгО: С, 66,25; Н, 6,92; М, 7,48; Знайдено: С, 66,09; Н, 6,83; М, 7,67. 5.15 3-11-оксо-4-(4-піперидин-4-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6- діон гідрохлорид
М нн ооо ц
Сон 0)
До розчину трет-бутилового ефіру 4-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н- ізоїіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти (0,5 г, 1,0 ммоль) в СНесСіг (10 мл) додавали гідрохлорид в розчині простого ефіру (2,0 г, 5 мл, 10 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували. Отриману тверду речовину перемішували з простим ефіром, отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-піперидин-4- ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (194 мг, 50 95). Т. пл.: 200-202 "С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйтгу С-І8, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,1 95 НзРОх в НО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: ін-4,90 хв. (96 95), "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,35 (д, 9У-11,9 Гц, 2Н, СН»), 1,62-1,73 (м, 2Н, СН»), 1,74-1,87 (м, 1Н, СН), 1,91-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52- 2,64 (м, ЗН, СН», СНН), 2,77 (д, 9-10,8 Гц, 2Н, СнНе), 2,84-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,21 (д, 9-121 Гу, 2Н, СН»), 4,11-4,51 (м, 2Н, СН»), 5,12 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 7,21 (д, 9-81 Гу, 2Н, Аг), 7,28-7,37 (м, 2Н, Аг), 7,42 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,45-7,54 (м, 1Н, Аг), 8,50-8,75 (м, 1Н, НС), 8,80-9,02 (м, 1Н, НС), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 22,31, 28,04, 31,14, 34,82, 41,23, 42,89, 45,01, 51,51, 69,34, 114,93, 115,16, 127,71, 129,09, 129,76, 129,87, 133,24, 134,25, 139,25, 153,43, 167,92, 170,91, 172,78; ІСМ5 МН-448, Обчислено для
СгвНгоМзО4НОСЇ-1,1 нг: С, 61,98; Н, 6,44; М, 8,34; СІ, 7,04; Знайдено: С, 61,96; Н, 6,63; М, 8,00;
СІ, 7,06. 5.16. 3-(4-(5-(морфолінометил)бензофуран-2-іл)метилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин- 2,6-діон /сх нн щі о (є)
Стадія 1: Гексаметилентетрамін (14,0 г, 100 ммоль) додавали в одній частині під М2 до перемішуваного розчину 4-гідроксибензальдегіду (12,2 г, 100 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (100 мл). Після додавання суміш нагрівали в масляній бані при 90 "С протягом 24 годин.
Реакційну суміш гасили 140 мл Зн. НСІ і охолоджували до температури навколишнього середовища за 1 годину. Суміш екстрагували СНеСі» (4х100 мл), і об'єднаний розчин СНеСіг»
концентрували. Етанол (15 мл) до залишку додавали при 40 "С і потім охолоджували у ванні з льодом протягом 30 хвилин. Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали холодним етанолом (10 мл), отримуючи 5-формілсаліцилальдегід (5,0 г, 33 95-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО- дв) 6 7,16 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,00-8,04 (дд, 9-24 18,7 Гц, 1Н), 8,21 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 11,79 (с, 1Н).
Стадія 2: Суміш 5-формілсаліцилальдегіду (3,9 г, 26,0 ммоль), етилбромацетату (4,4 г, 26,0 ммоль), карбонату калію (5,4 г, 39,0 ммоль) і молекулярного сита (3,9 г) в ОМЕ (40 мл) нагрівали при 85 С на масляній бані протягом 2 годин, потім при 120 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли ЕІОАсС (100 мл).
Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали ЕОАс (50 мл). Фільтрат промивали водою (3х50 мл) і сольовим розчином (50 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок перемішували з простим ефіром (20 мл) і гексаном (20 мл), отримуючи 5-формілбензофуран-2- етилкарбоксилат (3,3 г, 59 95-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,35 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 4,35-4,42 (кв, 9-6,9 Гц, 2Н), 7,92-7,95 (м, 2Н), 8,03-8,07 (дд, 9-1,518,7 Гц, 1Н), 8,42 (уш., 1Н), 10,10 (с, 1Н).
Стадія 3: Морфолін (1,2 г, 13,8 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5- формілбензофуран-2-етилкарбоксилату (1,5 г, 6,9 ммоль) в метанолі (60 мл). Додавали молекулярне сито (4А, 1,5 г), потім оцтову кислоту (0,4 г, 6,9 ммоль) і натрію ціаноборгідрид (0,7 г, 10,3 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метанолом (40 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в Е(ОАс (100 мл). Розчин Е(ЮАс промивали насич. Мансоз (30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували (КгСОз). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО», ЕОАс: СНосСі» 40:60), отримуючи етиловий ефір 5- морфолін-4-ілметил-бензофуран-2-карбонової кислоти (1,2 г, 61 95о-ий вихід): "Н ЯМР (СОсСіз) б 1,43 (т, У-6,9 Гц, ЗН), 2,45 (т, У-4,5 Гц, 4Н), 3,58 (с, 2Н), 3,71 (т, У-4,5 Гц, 4Н), 4,41-4,48 (кв, 9У-6,9
Гц, 2Н), 7,42-7,45 (дд, 9У-1,818,7 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н), 7,52 (д, У-8,4Гц, 1Н), 7,61 (д, у-0,9 Гц, 1Н).
Стадія 4: Розчин ГІАІНА/ТНЕ (1М, 8 мл, 8,0 ммоль) в ТНЕ (10 мл) охолоджували у ванні з льодом до 5 "С. Розчин 5-морфолін-4-ілметил-бензофуран-2-карбонової кислоти етилового ефіру (1,8 г, 6,2 ммоль) в ТНЕ (20 мл) додавали по краплях при 5-10 "С. Після додавання суміш перемішували у ванні з льодом протягом 30 хвилин. Реакційну суміш ретельно гасили насич.
МагСоО: (50 мл) у ванні з льодом, і суміш розбавляли СНесСіг (50 мл). Водний шар екстрагували
СНесіг (3х40 мл), і об'єднаний розчин СНоСі» промивали насич. Мансоз (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (51О»,
СНЗІОнН:СНоСь 5:95), отримуючи (5-морфолін-4-ілметил-бензофуран-2-іл)-метанол (1,3 г, 86 95- ий вихід): "Н ЯМР (СОСіз) б 2,45 (т, 9-45 Гц, 4Н), 2,70 (уш., 1Н), 3,55 (с, 2Н), 3,71 (т, У-4,8 Гц,
АН), 4,74 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 7,20-7,24 (дд, 9У-1,51 8,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,47 (д,
У-1,2 Гц, 1Н).
Стадія 5: Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,8 г, 4,1 ммоль) повільно додавали до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,5 г, 4,4 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3- 5"С. Після перемішування при З "С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль) і 5-морфолін-4-ілметил- бензофуран-2-іл)-метанолу (0,9 г, 3,6 ммоль) в ТНЕ (60 мл) повільно додавали при 3-6 "С. Після перемішування при 3" С протягом 5 хвилин, суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг (40 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНесСіг (100 мл) і промивали насич. Мансо»з (40 мл), водою (2х30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували (К2СОз). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзЗОН:СНесСі2 5:95), отримуючи 5-аміно-4-(4-((5-морфолінометил)бензофуран-2-ілуметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (0,9 г, 64 95-ий вихід): "Н ЯМР (СОСіз) б 2,13-2,47 (м, 8Н), 3,57 (с, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 3,70-3,72 (м, 4Н), 4,35 (д, 9У-17,7 Гц, 1Н), 4,44 (д, 9-17,7 Гу, 1Н), 4,86-4,91 (д, 9У-5,7 і 8,7
Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 5,36 (уш., 1Н), 6,30 (уш., 1Н), 6,77 (с, 1Н), 7,17-7,19 (дд, У-1,81 6,9 Гц, 1Н), 7,28-7,31 (дд, 921,51 8,4 Гц, 1Н), 7,41-7,48 (м, ЗН), 7,52 (д, 9-1,2 Гу, 1Н).
Стадія 6: Розчин трет-бутоксиду калію/тНЕ (1М, 1,9 мл, 1,9 ммоль) при 5 "С повільно додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-((5-морфолінометил)бензофуран-2- іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5--оксометилпентаноату (0,9 г, 1,7 ммоль) в ТНЕ (25 мл).
Реакційну суміш перемішували при 5 "С протягом 1 години, потім гасили насич. МНАСІ (5 мл).
Суміш перемішували з СНесСіг (50 мл) і водою (15 мл). Водний шар екстрагували СНесСіг (30 мл), і об'єднаний розчин СНоСі» промивали сольовим розчином (30 мл) і висушували (К2СОз).
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНЗОН:СНесСІ» 5:95), отримуючи (610) 3-(4-(5-морфолінометил)бензофуран-2-іл)метокси)-1-оксоізоіїндолін-2-ілупіперидин-2,б-діон (0,2 г, 25 95-ий вихід): Т. пл. 233-235 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,95-2,09 (м, 1Н), 2,35-2,59 (м, 6Н), 2,89-2,92 (м, 1Н), 3,54-3,57 (м, 6Н), 4,25 (д, 9-15 Гц, 1Н), 4,36 (д, 9-18 Гц, 1Н), 5,07-5,13 (дд, 9-6 і 12 Гу, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,27-7,57 (м, 6Н), 10,96 (с, 1Н); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,28, 31,16, 45,03, 51,56, 53,06, 62,32, 62,52, 66,15, 107,05, 110,80, 115,14, 115,66, 121,61, 126,00, 127,48, 129,81, 129,95, 132,58, 133,41, 152,80, 152,95, 153,82, 167,88, 170,93, 172,79; Обчислено для С27Н27МзОв-1,0Н2О: С, 63,90; Н, 5,76; М, 8,28, Знайдено: С, 63,97; Н, 5,40; М, 8,20. 5.17 3-(4-(4-(((25, 6г)-2,6-диметилморфоліно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон о он
М
СОН» - ва: г
Стадія 1: У круглодонній колбі на 250 мл а-трет-бутиловий ефір І-глутаміну (7,83 г, 32,8 ммоль) і М, М-діїзопропілетиламін (11,46 мл, 65,6 ммоль) суспендували в ацетонітрилі (100 мл) при температурі навколишнього середовища. Суспензію перемішували протягом приблизно 10 хвилин, і потім розчин 2-(бромметил)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)метилбензоату (11,4 г, 29,8 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) додавали по краплях приблизно за 10 хвилин. Реакційну суміш повільно нагрівали в масляній бані до кипіння (80 "С) протягом 4 годин. Реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища протягом приблизно 1 години, і потім додавали розчин фториду цезію (4,53 г, 29,8 ммоль) у воді (15 мл). Отриману суміш енергійно перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 1 години, після чого | СМ5 показала, що десилілування було повним. Реакційну суміш розбавляли ацетонітрилом і фільтрували, щоб видалити нерозчинені тверді частинки. Тверді частинки промивали додатковою кількістю ацетонітрилу. Фільтрат і змиви (повний об'єм 200 мл) розбавляли далі ЕІАс (300 мл), переносили на 1-л ділильну лійку і промивали 0,5 н. водним розчином КНеРО»Х (100 мл, рН -5). До водного шару додавали Ін. НСІ частинами (520 мл, рН змінювався від 7-8 до 5 з використанням паперу). До водного шару додавали Масі («10 г) і
ЕЮАс (-200 мл). Суміш енергійно струшували в ділильній лійці. Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (50 мл), висушували (Маг50О»4) і концентрували на роторному випарнику, отримуючи 15 г твердої речовини брудно-білого кольору. Цю тверду речовину, що містить сирий продукт, суспендували в ацетонітрилі (200 мл), і суспензію нагрівали в масляній бані зі зворотним холодильником (85 "С) протягом 30 хвилин при перемішуванні. Суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища за 1 годину, потім витримували при 4 "С протягом ще 2 годин. Тверду речовину, що утворилася, збирали аспіраційною фільтрацією.
Тверду речовину, яка залишилася, в колбі, переносили на лійку з фільтром, використовуючи деяку кількість МТВЕ. Кірку промивали додатковою кількістю МТВЕ (повний об'єм фільтрату -300 мл), висушували всмоктуванням і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 40 С на декілька годин, отримуючи 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет- бутилпентаноат як тверду речовину білого кольору (7,3 г, вихід 72 95, відрегульований відносно чистоти вихідного матеріалу і продукту): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70 ацетонітрил/0,1 95 НзРОх»4, 2,91 хв. (96,9 96); Т. пл.: 198-200 "С; 'Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,39 (с, 9Н, 1Ви), 1,93-2,14 (м, ЗН, СНе, СНН), 2,15-2,33 (м, 1Н, СНН), 4,35 (с, 2Н,
СнНе»), 4,61-4,83 (м, 1Н, СН), 6,76 (уш.с, 1Н, МН), 6,97-7,07 (м, 1Н, Аг), 7,11-7,20 (м, 1Н, Аг), 7,26 (уш.с, 1Н, МН), 7,29-7,36 (м, 1Н, Аг), 10,10 (с, ТН, ОН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 5 24,81, 27,56, 31,44, 44,71, 54,02, 81,38, 113,72, 117,96, 127,99, 129,36, 133,36, 152,50, 168,36, 169,88, 172,94: 1 6М5
МН.335; Обчислено для С17Нг2М2О5-0,19 НгО: С, 60,45; Н, 6,68; М, 8,29, Знайдено: С, 60,44; Н, 6,62; М, 8,27.
Стадія 2: У круглодонній колбі на 250 мл 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо- трет-бутилпентаноат (3 г, 8,79 ммоль) і трифенілфосфін на полістиролі (1,6 ммоль/г смоли, 10,99 г, 17,59 ммоль) суспендували в ТНЕ (100 мл, 1220 ммоль) при температурі навколишнього середовища. Смолі давали набухнути при м'якому перемішуванні протягом 5 хвилин, потім суміш охолоджували у ванні з льодом при 0 "С. До суміші додавали ОІАО (3,42 мл, 17,59 ммоль), використовуючи шприц, швидким краплинним способом. Через 10 хвилин (4- (хлорметил)феніл)метанол (2,066 г, 13,19 ммоль) додавали в формі твердої речовини в одній частині. Ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 6 годин. Смолу аспіраційно фільтрували і промивали на лійці з фільтром послідовно дихлорметаном і МеонН (2х, -50 мл, кожний). Об'єднані фільтрати і змиви концентрували у вакуумі до сиропу, який розділяли між ЕТАс (-300 мл) і водою (4100 мл).
Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг25О4) і концентрували у вакуумі, отримуючи сирий продукт в формі жовто-коричневого масла («10 г). Масло очищали на колонці для флеш-хроматографії 5іО2 (СотрбіРіІазп, 330 г попередньо заповнена колонка 51іО5, від 095 до 595 МеоОН в градієнті дихлорметану), отримуючи 5-аміно-2-(4-(4- (хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноат в формі білої піни, яку подрібнювали до тонкодисперсного порошку (3,6 г, 87 9Уо-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,39 (с, 9Н, ІВи), 2,00-2,14 (м, ЗН, СНН, Снае), 2,14-2,35 (м, 1Н, СНН), 4,43 (с, 2Н, СН»), 4,70 (дд, 9У-4,7, 10,4 Гу, 1Н, СН), 4,78 (с, 2Н, СН»), 5,27 (с, 2Н, СНгег), 6,66-6,83 (м, 1Н, МН), 7,18-7,28 (м, 1Н, МН), 7,29 (д, 9-2,3 Гц, 1Н, Аг), 7,32 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н, Аг), 7,40-7,58 (м, 5Н, Аг); "С ЯМР (ДМСО-ав) б 24,69, 27,56, 31,50, 44,78, 45,83, 54,08, 69,13, 81,41, 114,91, 115,26, 127,92, 129,00, 129,73, 130,03, 133,91, 136,78, 137,38, 153,35, 168,09, 169,85, 172,93.
Стадія 3: До розчину 5-аміно-2-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо- трет-бутилпентаноату (250 мг, 0,529 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали (25, 6К)-2,6- диметилморфолін (183 мг, 1,586 ммоль) і ОІЕА (0,138 мл, 0,793 ммоль). Отриману суміш перемішували при 60 "С протягом З годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і далі висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 5-аміно-2-(4-(4-((25, 6Н8)-2,6- диметилморфоліно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноат в формі прозорої скловидної твердої речовини (360 мг). ЇСМ5 МН.-552. Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 4: 5-аміно-2-(4-(4-((25, 6А)-2,6-диметилморфоліно)метил)бензилокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноат (0,528 ммоль, передбачаючи теоретичний вихід з попередньої стаді) забирали в сухому ТНЕ (5 мл). До перемішуваного розчину при температурі навколишнього середовища по краплях додавали КОЇВи (0,581 мл, 0,581 ммоль, 1,0 М в ТНЕ). Отриману суміш (світло-жовтий прозорий розчин) перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Додавали ще 1,1 екв. КОЇВи (0,581 мл, 0,581 ммоль, 1,0 М ТНЕ), і суміш перемішували протягом ще 1 години ((СМ5 показала, що реакція була повною). Реакційну суміш охолоджували на льоду і потім переносили частинами в колбу з 2М мурашиної кислоти в МесМ (50 мл). Сиру реакційну суміш концентрували у вакуумі, отримуючи масляний залишок, який розчиняли в мінімальній суміші вода/юМЕ (2 мл/8 мл) і фільтрували, і фільтрат, що містить сирий продукт, очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 956 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, 5 У5-ий МесмМ за 12 хвилин), і фракції збирали мас-триггером.
Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-(4-((25, 6Н)-2,6- диметилморфоліно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (55 мг, 22 9о-ий вихід зі стадії З і стадії 4): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5 95-95 95 за 10 хв., ацетонітрил/0,1 95 НзРОх, 5,84 хв. (95,6 95); Т. пл.: 164-166 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,00 (с, ЗН, СН), 1,02 (с, ЗН, СН»з), 1,52-1,74 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,88-2,12 (м, 1Н, СНН), 2,32-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,62 (м, 1Н, СНН), 2,62- 2,71 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,83-3,03 (м, 1Н, СНН), 3,44 (с, 2Н, СНМ), 3,48-3,63 (м, 2Н, 2х СН»), 4,25 (д, 9-17,4 Гц, ТН, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СНгО), 7,20-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,59 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 18,93, 22,33, 31,18, 45,06, 51,55, 58,89, 61,66, 69,39, 70,94, 114,96, 115,22, 127,63, 128,95, 129,80, 129,92, 133,30, 135,25, 137,69, 153,49, 167,99, 170,96, 172,81; | СМ5 МН-478; Обчислено для С27НаіМзО5-0,34 НгО: С, 67,05; Н, 6,60; М, 8,69; НО, 1,27, Знайдено: С, 67,20; Н, 6,63; М, 8,52; НО, 1,27 5.18. 3-(1-оксо-4-((5-(піперидин-1-іл)бензофуран-2-іл)метокси)ізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6- діон
( у; Мн о о
Стадія 1: Суміш 5-нітробензофуран-2-етилкарбоксилату (5,0 г, 21,2 ммоль) і 10 95 Ра/С (0,5 г) в ЕЮАсС (300 мл) гідрували при 50 р5хі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали Е(Ас (100 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5іО»,
ЕОАс:Гексан 4:6), отримуючи 5-амінобензофуран-2-етилкарбоксилат (4,5 г, 100 95-ий вихід): "Н
ЯМР (СОФСіз) б 1,41 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 3,68 (уш., 2Н), 4,38-4,45 (кв., 9У-7,2 Гц, 2Н), 6,80-6,84 (дд, уУ-2,419,0 Гц, 1Н), 6,88 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,35-7,36 (д, 9У-3,3 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н).
Стадія 2: М, М-діізопропілетиламін (3,8 г, 29,ж,2 ммоль) додавали до перемішуваного розчину
Б-амінобензофуран-2-етилкарбоксилату (2,5 г, 12,2 ммоль) і 1,5-дибромпентану (5,0 г, 21,9 ммоль) в толуолі (40 мл). Отриману суміш нагрівали при 110 "С на масляній бані протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували, і тверду речовину промивали толуолом (25 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (ЗО, ЕЮОАсГексан 1:93, отримуючи 5-піперидин-1-іл-бензофуран-2- етилкарбоксилат (3,0 г, 89 95); "Н ЯМР (СОСІ») б 1,42 (т, 9-6,2 Гц, ЗН), 1,53-1,61 (м, 2Н), 1,71- 1,79 (м, 4Н), 3,09-3,13 (т, 9-54 Гц, 4Н), 4,39-4,46 (кв, У-6,9 Гц, 2Н), 7,09-7,10 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,15-7,19 (дд, 922,7 1 9,3 Гц, 1Н), 7,42-7,46 (м, 2Н).
Стадія 3: Розчин ГіАІН-/ТНЕ (1М, 11 мл, 11 ммоль) в ТНЕ (10 мл) охолоджували до З "с.
Розчин 5-піперидин-1-іл-бензофуран-2-етилкарбоксилату (2,9 г, 10,7 ммоль) в ТНЕ (30 мл) повільно додавали при 3-10 "С. Реакційну суміш перемішували при З "С протягом 30 хвилин, потім гасили насич. Маг2бОз (50 мл). Суміш перемішували з СНеСіг (50 мл), і водний шар екстрагували СНосСі» (3х40 мл). Об'єднаний розчин СНоСі» промивали насич. Мансо:з (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (502, ЕЮАс(СН2Сі» 3:7), отримуючи (5-піперидин-1-іл-бензофуран-2-іл)- метанол (2,4 г, 95 9У5-ий вихід): "Н ЯМР (СОСі») б 1,23-1,27 (м, 2Н), 1,54-1,60 (м, 4Н), 2,82 (уш., 1Н), 3,07 (т, У-6,0 Гц, 4Н), 4,68 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 6,95-7,00 (м, 2Н), 7,29 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н); З
ЯМР (СОСІ») 6 24,20, 26,14, 53,10, 58,11, 104,20, 108,83, 111,19, 117,01, 128,53, 149,07, 150,30, 156,94.
Стадія 4: Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,8 г, 4,1 ммоль) повільно додавали до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,5 г, 4,4 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3- 6б"С. Після перемішування при З "С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль) їі (5-піперидин-1-іл-бензофуран-2- іл)у- метанолу (0,8 г, 3,6 ммоль) в ТНЕ (60 мл) повільно додавали при 3-6". Після перемішування при 3З3"С протягом 10 хвилин, суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСі» (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНесСіг (80 мл) і промивали насич. Мансоз (40 мл), водою (2х35 мл) і сольовим розчином (35 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО2, СНЗОН:СНесСІ» 3:97), отримуючи
Б-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((5-піперидин-1-іл)бензофуран-2-іл)метокси)ізоіндолін-2- іл)уметилпентаноат (0,7 г, 51 У5-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІз») б 1,55-1,59 (м, 2Н), 1,72-1,77 (м, 4Н), 2,31-2,39 (м, 4Н), 3,08-3,11 (м, 4Н), 4,40 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,44 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,87-4,92 (дд,
У-6,01ї 9,0 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,49 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,02-7,18 (м, ЗН), 7,36-7,46 (м, 2Н).
Стадія 5: Розчин трет-бутоксид калію/тНЕ (1М, 1,5 мл, 1,5 ммоль) при 5 "С повільно додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((5-піперидин-1-іл)бензофуран- 2-іл)уметокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (0,6 г, 1,2 ммоль) в ТНЕ (20 мл) і перемішували протягом 30 хвилин, потім гасили насич. МНАСІ (5 мл). Суміш перемішували з СНеСі» (50 мл) і водою (15 мл). Водний шар екстрагували СНесі2 (30 мл), і об'єднаний розчин СНеСі» промивали водою (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (51О»,
СНЗОнН:СНноСь 3:97), отримуючи 3-(1-оксо-4-((5-(піперидин-1-іл)убензофуран-2- ілуметокси)ізоіндолін-2-іл/упіперидин-2,6б-діон (0,3 г, 43 95-ий вихід): Т. пл. 242-244 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,09 (м, 2Н), 1,50-1,64 (м, 4Н), 1,90-2,02 (м, 2Н), 2,49-2,51 (м, 2Н), 2,80-2,95 (м, 1Н), 3,03-3,07 (м, 4Н), 4,25 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 4,35 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 5,05-5,15 (м, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 6,97-7,09 (м, ЗН), 7,35-7,51 (м, 4Н), 10,96 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,28, 23,78, 25,53, 31,16,
45,04, 51,51, 62,61, 107,29, 107,71, 111,12, 115,15, 116,69, 127,96, 129,78, 129,95, 133,40, 148,89, 149,23, 152,57, 152,99, 167,88, 170,93, 172,70; Обчислено для С27Н27МзО5-0,2 НгО: С, 67,97; Н, 5,79; М, 8,81, Знайдено: С, 67,88; Н, 5,75; М, 8,62. 5.19 4-аміно-1-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-Тн-ізоїндол-4-ілоксиметилі|- бензил)-піридинію форміат де) ч нсоо (о на - і)
Піридин-4-амін (0,82 г, 8,70 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4- (хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5--оксометилпентаноату (0,75 г, 1,74 ммоль) в
ОМЕ (15 мл) при 50 "С протягом трьох годин. До суміші додавали карбонат калію (0,24 г, 1,74 ммоль), ії суміш нагрівали при 75 "С протягом п'яти годин. Суміш очищали препаративною
ВЕРХ, отримуючи 4-аміно-1-4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-4- ілоксиметил|-бензил)-піридинію форміат в формі твердої речовини коричневого кольору (0,20 г, 26 9о-ий вихід); ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРОа4): 5,00 хв. (99,1 95); Т. пл.: 300-302 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,19-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1ТН, МСН), 5,26 (с, 2Н, МН»: або СнНа»), 5,36 (с, 2Н, СНе або МН»), 6,86 (д, У-7,4 Гц, 2Н, СН»), 7,27- 7,58 (м, 7Н, Аг), 8,22-8,43 (м, 4Н, Аг), 11,00 (уш.с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,35, 31,15, 45,09, 51,58, 59,39, 69,00, 109,56, 115,00, 115,36, 128,12, 128,32, 129,85, 129,94, 133,29, 135,35, 137,21, 142,93, 153,31, 158,57, 158,67, 168,02, 170,89, 172,80; 1СМ5 М--457; Обчислено для
СгвНг5МаО4 НСОО: С, 64,53; Н, 5,22; М, 11,15; Знайдено: С, 56,18; Н, 5,07; М, 10,01. 5.20. 3-(1-оксо-4-((5-піперидин-1-ілметил)бензофуран-2-іл)метокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діон ; ; 055 (в)
Стадія 1: Піперидин (1,2 г, 14,1 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5- формілбензофуран-2-етилкарбоксилату (1,5 г, 6,9 ммоль) в метанолі (60 мл). Додавали молекулярне сито (1,5 г), потім оцтову кислоту (0,4 г, 6,9 ммоль) і натрій ціаноборгідрид (0,7 г, 10,3 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метанолом (40 мл).
Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в ЕОАс (100 мл) і промивали насич. МанНсСоОз (35 мл) і сольовим розчином (35 мл) і висушували (Кг2СОз). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО2, СНЗОН:СНеСІ» 3:97), отримуючи етиловий ефір 5-піперидин-1-ілметил- бензофуран-2-карбонової кислоти (1,0 г, 49 95-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІз) б 1,40-1,48 (м, ЗН), 1,57-1,64 (м, 4Н), 2,44 (уш., 1Н), 3,60 (с, 2Н), 3,97-3,98 (м, 2Н), 4,40-4,47 (кв, 2Н), 7,40-7,63 (м, 4Н).
Стадія 2: Розчин етилового ефіру 5-піперидин-1-ілметил-бензофуран-2-карбонової кислоти (1,0 г, 3,4 ммоль) в ТНЕ (15 мкл) повільно додавали до перемішуваного розчину ГіАІНУ/ТНЕ (ІМ, 4,4 мл, 4,4 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 5-8 "С. Після додавання суміш перемішували при 5" протягом 30 хвилин, потім гасили насич. МагСОз (50 мл). Суміш перемішували з СНоСі» (50 мл), і водний шар екстрагували СНеСі» (2х30 мл). Об'єднаний розчин СНе2Сі»г промивали насич.
Мансо:з (30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО2, СНзОН:СНеСіІ» 3:97), отримуючи (5-піперидин-1-ілметил- бензофуран-2-іл)-метанол (0,5 г, 63 95-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІіз») б 1,45-1,46 (м, 2Н), 1,55-1,62 (м, 4Н), 2,40 (с, АН), 3,46 (с, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н).
Стадія 3: Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,6 г, 3,1 ммоль) повільно додавали до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,5 г, 3,1 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3- 5"С. Після перемішування при З "С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,6 г, 2,0 ммоль) і (5-піперидин-1-ілметил-
бензофуран-2-іл)-метанолу (0,5 г, 2,0 ммоль) в ТНЕ (40 мл) повільно додавали при 3-66с.
Реакційну суміш перемішували при З "С протягом 5 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг (40 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНесСіг (100 мл) і промивали насич. Мансоз (30 мл), водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНЗОН:СНеСІ» 3:97), отримуючи
Б-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((5-(піперидин-1-ілметил)бензофуран-2-іл)метокси)ізоіндолін-2- іл)уметилпентаноат (0,6 г, 56 9У5-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІз) б 1,42-1,46 (м, 2Н), 1,53-1,60 (м, 4Н), 2,12-2,45 (м, 8Н), 3,55 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 4,40 (д, 9-17,7 Гу, 1Н), 4,44 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 4,87- 4,92 (дд, У-5,7 і 8,7 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 5,47 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 7,15-7,18 (дд, 9-21 і 6,6 Гц, 1Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,40-7,51 (м, 4Н).
Стадія 4: Суміш 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((5-піперидин-1-ілметил)бензофуран-2- іл)уметокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (0,6 г, 1,1 ммоль) і К2СОз (0,2 г, 1,1 ммоль) в ОМЕ (10 мл) нагрівали при 80 "С на масляній бані протягом З годин. Реакційну суміш концентрували, і залишок перемішували з водою (10 мл) і ЕМОАс (10 мл). Тверду речовину збирали і ресуспендували в ацетоні (10 мл) і гексані (10 мл), отримуючи 3-(1-оксо-4-((5-піперидин-1- ілметил)бензофуран-2-іл)метокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (0,2 г, 50 95-ий вихід): Т. пл. 202-204 "С; "Н ЯМР (ДМСО-адв) 56 1,46-1,47 (м, 6Н), 1,96-2,00 (м, 1Н), 2,31-2,58 (м, 6Н), 2,84-2,96 (м, 1Н), 3,48 (с, 2Н), 4,25 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 4,35 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 5,06-5,13 (дд, 9-51 113,2 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 7,23-7,27 (дд, У-1,51 8,4 Гц, 1Н), 7,34-7,37 (дд, У-0,916,9 Гц, 1Н), 7,46-7,53 (м, 4Н), 10,96 (с, 18); С ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,25, 23,98, 25,50, 31,16, 45,03, 51,55, 53,74, 62,55, 62,70, 107,05, 110,68, 115,13, 115,65, 121,39, 125,89, 127,42, 129,81, 129,94, 133,41, 152,72, 152,97, 153,74, 167,88, 170,93, 172,79; Обчислено для СгвНгоМзО»5: С, 68,98; Н, 6,00; М, 8,62, Знайдено: С, 68,67; Н, 6,03; М, 8,5. 5.21 4-(4-((2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоіїзоіїндолін-4-ілокси)метил)феніл)піперидин-1- трет-бутилкарбоксилат
Х оо
М
КО СО» е)
Стадія 1: ВНз.ТНЕ (2,88 мл, 2,88 ммоль, 1,0 М в ТНЕ) додавали по краплях при 0 "С до розчину 4-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)бензойної кислоти (800 мг, 2,62 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Через 15 хвилин ванну з льодом видаляли, і прозорий розчин перемішували протягом ночі (717 годин). Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили Н2О (25 мл).
Додавали ЕТОАс (100 мл) і суміш промивали їн. МансСОз (-40 мл) і сольовим розчином, висушували (Маг505) і концентрували у вакуумі. Масляний залишок розчиняли в дихлорметані і знов концентрували і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 40 "С, отримуючи 4-(4- (гідроксиметил)феніл)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат в формі прозорого масла (707 мг, 93 95-ий вихід). Масло отверджувалось при відстоюванні, і його використовували на наступній стадії без подальшого очищення. І СМ5 МН-292, 218; "Н ЯМР (хлороформ-а) б 1,48 (с, 9Н, ІВи), 1,56-1,72 (м, ЗН, СНН, СНН, ОН), 1,75-1,89 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,53-2,71 (м, 1Н, СН), 2,73-2,92 (м, 2Н, СНН, СНН), 4,17-4,32 (м, 2Н, СНН, СНН), 4,67 (д, 9У-5,9 Гц, 2Н, СН»), 7,21 (д, 9-81 Гц, 2Н,
Аг), 7,32 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н, Аг); С ЯМР (хлороформ-4) б 28,50, 33,22, 42,49, 65,21, 77,22, 79,47, 127,02, 127,34, 138,96, 145,40.
Сигнал вуглецю карбамату не спостерігається.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноату (0,7 г, 1,96 ммоль) в ТНЕ (25 мл) додавали трифенілфосфін на полістиролі (1,6 мг/ммоль, 1,845 г, 2,95 ммоль). Смолі давали набухнути протягом декількох хвилин при температурі навколишнього середовища, і потім реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом при 0 "с. рІАО (0,574 мл, 2,95 ммоль) додавали по краплях при перемішуванні. Приблизно через 15 хвилин 4-(4-(гідроксиметил)феніл)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (0,70 г, 2,40 ммоль) додавали в формі розчину в сухому ТНЕ (5 мл). Приблизно через 10 хвилин ванну з льодом видаляли, і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 48 годин. Реакційну суміш відсмоктували, і смолу промивали послідовно дихлорметаном, потім МеонН (Зх цикли набухання/висушування). Після фінального промивання
Меон, об'єднаний фільтрат концентрували у вакуумі. Масляний залишок розділяли між ЕТОАс (7200 мл) і МагбОз (насич. «70 мл). Шар ЕЮАс промивали сольовим розчином, висушували
(Маг25054) і концентрували у вакуумі, отримуючи піну, яку зберігали у вакуумній сушильній шафі при 40 С протягом ночі, отримуючи 4-(4-((2-(5-аміно-1-трет-бутокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1- оксоізоіндолін-4-ілокси)уметил)феніл)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат) (1,9. г, гаданий теоретичний вихід). Отриману піну використали на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: КОЇВи (0,722 мл, 0,722 ммоль, 1,0 М в ТНЕ) додавали по краплях до розчину 4-(4- ((2-(5-аміно-1-трет-бутокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1-оксоізоіндолін-4- ілокси)метил)феніл)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилату (400 мг, 0,408 ммоль) в сухому ТНЕ (5 мл) при температурі навколишнього середовища. Додаткову кількість КОїЇВи (0,722 мл, 0,722 ммоль) до реакційної суміші додавали через 2,5 години, і перемішування продовжували при температурі навколишнього середовища. Приблизно через 20 хвилин суміш переносили в охолоджений 0,5 н. водний розчин НСЇІ (450 мл). Додавали ЕІЮАс (250 мл) і суміш переносили на ділильну лійку. Шар ЕТАс промивали сольовим розчином, висушували (Ма»5Ой) і концентрували у вакуумі, і залишок висушували далі у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 380 мг жовто-коричневого масла. Сирий продукт розчиняли в мінімальній кількості ОМЕ («10 мл) і очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 95 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, 30 У56-ий МесмМ за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 4-(4-(2-(2,6-діоксопіперидин-3З-іл)-1-оксоізоіїндолін-4- ілокси)метил)феніл)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат як тверду речовину білого кольору (84 мг, 39 95-ий вихід для стадії 2 і стадії 3): ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 60/40 ацетонітрил/0,1 95 НзРОх», 4,76 хв. (98,7 96); Т. пл.: 214-216 "С; 'Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,29-1,44 (м, 9Н, ІВи), 1,44-1,58 (м, 2Н, 2х СНН), 1,72 (уш.с, 2Н, СНН, СНН), 1,87- 2,08 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,99 (м, 5Н, 5х СНН), 3,89-4,14 (м, 2Н, 2х СНН), 4,24 (д, 917,6 Гц, 1Н, СНН), 4,40 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,10 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1ТН, СН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 7,18-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,37-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН);, ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 28,07, 31,18, 32,66, 41,35, 43,89, 45,06, 51,55, 69,35, 78,53, 114,90, 115,16, 126,81, 127,95, 129,78, 129,92, 133,28, 134,39, 145,62, 153,48, 153,86, 167,99, 170,97, 172,84; І! СМ5 МН-534;
Обчислено для СзоНз5МзОв--1,5 НгО: С, 64,27; Н, 6,83; М, 7,49, Знайдено: С, 64,22; Н, 6,72; М, 7,36. 5.22 3-(1-оксо-4-(4-(піперидин-4-іл)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діон гідрохлорид
Не оо в 6) 2н. НСІ (10 мл, 20,00 ммоль) в Е2О додавали до 4-(4-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)феніл)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилату (54 мг, 0,101 ммоль).
Реакційну колбу обробляли ультразвуком, щоб ослабити тверду речовину, що налипнула на стінках колби, і отриману суспензію закривали і перемішували при температурі навколишнього середовища. Приблизно через 4 години Ї СМ5 показала, що реакція була повною. Реакційну суміш розбавляли додатковою кількістю ЕбфО і потім фільтрували через лійку зі спеченого скловолокна з відсмоктуванням. Тверду речовину, яка залишилася, в реакційній колбі, переносили на лійку і промивали додатковою кількістю ЕБ2О. Кірку висушували у вакуумній сушильній шафі при 40 "С, отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-(піперидин-4-іл)бензилокси)ізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діону гідрохлорид в формі пухнастої брудно-білої твердої гідрохлоридної солі (47 мг, 99 95-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 ацетонітрил/0О,1 95 НзРох», 3,62 хв. (96,0 95); Т. пл.: 280-282 "С; "Н ЯМР (ДМСО-адв) 1,67-2,12 (м,
БН, 5х СНН), 2,32-2,48 (м, 1ТН, СНН), 2,52-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,76-3,08 (м, 4Н, 4х СНН), 3,26-3,46 (м, 2Н, 2х СНН), 4,24 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,41 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2
Гу, ТН, СН), 5,22 (с, 2Н, С нг), 7,26 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,33 (д, 97,7 Гу, 2Н, Аг), 7,40-7,54 (м,
ЗН, Аг), 8,48-9,01 (м, 2Н, 2х МН), 10,96 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) 22,34, 29,30, 31,18, 43,48, 45,03, 51,55, 69,28, 114,94, 115,22, 126,61, 128,08, 129,80, 129,92, 133,28, 134,86, 144,42, 153,45, 167,97, 170,96, 172,81, 1 сигнал вуглецю був відсутній через перекриття ДМСО-дв; І! СМ5
МН-434; Обчислено для С2г5Нг7МзОа-2 НСІ-1,7 НгО: С, 55,91; Н, 6,08; М, 7,82, Знайдено: С, 55,84; Н, 5,82; М, 7,70. 5.23 3-14-ІА-(З3-морфолін-4-іл-пропіл)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іліу-піперидин- 2,6-діон о о н
М
- ; о. о
Стадія 1: (Трифенілфосфораніліден)ацетальдегід (500 мг, 1,64 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 4-формілметилбензоату (2,0 г, 12,18 ммоль) в тетрагідрофурані (50 мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом двох годин, після чого до реакційної суміші додавали (трифенілфосфораниліден)ацетальдегід (500 мг, 1,64 ммоль).
Реакційну суміш зберігали при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 21 години і потім до реакційної суміші додавали(трифенілфосфораниліден)ацетальдегід (3,5 г, 11,45 ммоль), і суміш зберігали при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 8 годин.
Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (80 мл) і потім промивали МНАСІ (насич. 40 мл), водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл), відповідно. Органічний шар висушували Мо5ох і концентрували, отримуючи тверду речовину темного кольору. Темну тверду речовину суспендували в простому діетиловому ефірі (50 мл) і фільтрували через целіт, і тверду речовину промивали діетиловим ефіром (50 млх3). Фільтрат концентрували і очищали хроматографією на силікагелі, отримуючи метиловий ефір 4-(3-оксо-пропеніл)-бензойної кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (1,04 г, 33 95-ий вихід); Ї/СМ5 МН-191; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 3,88 (с, ЗН, СНз), 6,97 (дд, уУ-7,6, 16,0 Гц, 1Н, СН), 7,82 (д, 9У-16,1 Гц, 1Н,
СН), 7,90 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н, Аг), 8,02 (д, У9-8,3 Гц, 2Н, Аг), 9,72 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н, СНО).
Стадія 2: Морфолін (0,715 мл, 8,20 ммоль) додавали до перемішуваного розчину (Е)-4-(3- оксопроп-1-енілуметилбензоату (520 мг, 2,73 ммоль). Прозорий розчин додавали до молекулярних сит (2,2 г) і оцтової кислоти (0,157 мл, 2,73 ммоль). Тридцять хвилин опісля до вищеописаної жовтої суспензії реакції додавали натрію ціаноборгідрид (258 мг, 4,10 ммоль).
Реакція була повною через 15 хвилин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш об'єднували з іншим реакційним завантаженням, починаючи з (Е)-4-(З-оксопроп-1- еніл)метилбензоату (512 мг), додавали воду (2 мл) і перемішували протягом 10 хвилин, після чого фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували і очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-(3З-морфолін-4-іл-пропеніл)-бензойної кислоти в формі жовтої рідини (550 мг, 39 95-ий вихід); Ї'СМ5 МН-262.
Стадія 3: Паладій на вуглеці (120 мг, 0,056 ммоль) додавали до перемішуваного розчину (Е)- 4-(З-морфолінопроп-1-еніл)уметилбензоату (710 мг, 2,72 ммоль) в МеонН (20 мл). Реакційну колбу закупорювали і вміщували під вакуум. У реакційну суміш завантажували Не» (1 атм.) і перемішували при температурі навколишнього середовища, і реакція була повною за 1 годину.
Реакційну суміш об'єднували з іншим реакційним завантаженням, починаючи з (Е)-4-(3- морфолінопроп-1-енілуметилбензоату (50 мг), і фільтрували через целіт. | тверду речовину промивали МеонН (20 млх3). Фільтрат концентрували і очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-(3З-морфолін-4-іл-пропіл)у-бензойної кислоти як прозору тверду речовину (690 мг, 90 95-ий вихід), і сполуку переносили на наступну стадію без подальшого очищення; ЇСМ5 МН-264.
Стадія 4: розчин ГіАІНа (1,3 мл, 2,62 ммоль) в ТНЕ (2 М) по краплях при -78 "С додавали до перемішуваного розчину 4-(3З-морфолінопропіл)уметилбензоату (690 мг, 2,62 ммоль) в тетрагідрофурані (25 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин і потім повільно давали нагрітися до 0 "С. Дві години через реакційну суміш охолоджували до -78 "С, і до реакційної суміші додавали 1,3 мл ГІАІН. (2М в ТНЕ). І холодну ванну видаляли після додавання, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, і реакція була повною. До реакційної суміші додавали Маон (0,6 мл, 10н.) і воду (0,4 мл). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хвилин, після чого її фільтрували через целіт. Тверду речовину промивали ЕЮАсС (40 мклх4) і концентрували під вакуумом, отримуючи (|4-(З-морфолін-4-іл-пропіл)-феніл|- метанол як прозоре масло (600 мг, 97 95-ий сирий вихід), яке використовували без подальшого очищення; Ї/СМ5 МН-236.
Стадія 5: Зчеплений з полімером РРІзз (727 мг, 2,77 ммоль, 1,6 ммоль/г) додавали при 0 С до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5--оксометилпентаноату (450 мг, 1,540 ммоль) в ТНЕ (17 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хвилин, після чого додавали по краплях ОІАО (0,539 мл, 2,77 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин, і до суміші додавали (4-(З-морфолінопропіл)феніл)метанол
(471 мг, 2,001 ммоль) в ТНЕ (3 мл). Тридцять хвилин через ванну з льодом видаляли, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин, після чого реакція припинила розвиватися. Реакційну суміш, об'єднану з іншим завантаженням реакції, починаючи з 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (100 мг), фільтрували і промивали дихлорметаном (25 млхб). Фільтрат концентрували і очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-4-І(І4-(З-морфолін-4-іл-пропіл)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу-у масляної кислоти в формі скловидної твердої речовини (450 мг, 47 95-ий вихід); Ї/СМ5 МН.510; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,72 (квінт, 97,5 Гц, 2Н,
СнНае), 2,00-2,21 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,21-2,40 (м, 8Н, СН», СН», СН», СН»), 2,60 (т, 9-7,6 Гц, 2Н,
Сн»), 3,50 (с, ЗН, СН), 3,52-3,62 (м, 4Н, СН», СНе), 4,31-4,45 (м, 1Н, СНН), 4,45-4,61 (м, 1Н,
СНН), 4,72 (дд, У-4,7,10,2 Гц, 1Н, СНН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 7,11-7,32 (м, 5Н, Аг, МН), 7,35-7,49 (м,
ЗН, Аг), 7,58 (с, 1Н, МН).
Стадія 6: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(З-морфолінопропіл)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (400 мг, 0,785 ммоль) в тетрагідрофурані (18 мл) при 0 "С додавали 2-метилпропан-2-олат калію (88 мг, 0,785 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 годин, і реакція була повною. Холодну реакційну суміш розбавляли ЕІЮАс (30 мл), з подальшим додаванням НСІ (водний розчин, ін., 17 мл), МаНСОз (насич. 0,6 мл) і сольового розчину (З мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (5 мл). Органічний шар об'єднували з органічним шаром від іншого завантаження реакційної суміші, починаючи з 5-аміно-4-(4-(4-(3-морфолінопропіл)/бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (50 мг). Суміш висушували Мд5ЗО» і концентрували, отримуючи тверду речовину (460 мг). Цю тверду речовину розтирали в простому ефірі (15 мл), отримуючи 3-14-|4- (З-морфолін-4-іл-пропіл)-бензилокси|-1-оксо-1,З-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (165 мг, 41 95-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80, (ацетонітрил/0,1 95 НзРоОх), 4,0 хв. (97 95); Т. пл.: 190-192 С;
ІН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,71 (квінт, У-7,5 Гц, 2Н, СНге), 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,21-2,36 (м, 6Н,
МО1), 2,39-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,59 (т, У-7,6 Гц, ЗН, СНН, СнНе), 2,81-3,00 (м, 1ТН, СНН), 3,50-3,62 (м, 4Н, СН», СН»), 4,19-4,30 (м, 1ТН, СНН), 4,33-4,48 (м, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н,
СНН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 7,23 (д, 9-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,32 (д, 9-7,7 Гц, 2Н, Аг), 7,39 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н,
З0 Ап, 7,43-7,55 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 27,72, 31,16, 32,53, 45,07, 51,56, 53,28, 57,52, 66,17, 69,45, 114,97, 115,16, 127,79, 128,39, 129,77, 129,93, 133,27, 133,87, 141,92, 153,49, 168,00, 170,95, 172,81; 1СМ5 МН-478; Обчислено для С27НзіМзО5--1
НгОоч-0,26 простий ефір: С, 65,42; Н, 6,97; М, 8,16; Знайдено: С, 65,41; Н, 6,77; М, 8,19. 5.24. 3-(1-оксо-4-((б-піперидин-1-ілметил)бензофуран-2-іл)метокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діон
Ге)
Стадія 1: Суміш 2-гідрокси-4-метилбензальдегіду (4,6 г, 33,9 ммоль), 2-брометилацетату (5,7 г, 33,9 ммоль), КгСОз (7,0 г, 50,9 ммоль) і молекулярного сита (4,6 г) в ОМЕ (40 мл) нагрівали при 85 "С протягом 2 годин, потім при 120 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували і розбавляли ЕОАс (100 мл). Суміш фільтрували, і фільтрат промивали водою (3х50 мл) і сольовим розчином (50 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, ЕІОАс:гексан-1:9), отримуючи б-метилбензофуран-2-етилкарбоксилат (3,1 г, 44 95о-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,34 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 4,32-4,39 (кв, У-6,9 Гц, 2Н), 7,35-7,58 (м, 2Н), 7,66-7,70 (м, 2Н).
Стадія 2: М-бромсукцинімід (5,6 г, 31,5 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 6- метилбензофуран-2-етилкарбоксилату (3,1 г, 15,0 ммоль) в ССіІ. (50 мл). Отриману суміш нагрівали при 70 С на масляній бані з опроміненням 300-Вт лампою протягом 5 годин.
Реакційну суміш охолоджували і фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією / (51О», ЕОАС:Гексан-1:9), отримуючи 6-(бромметил)бензофуран-2- етилкарбоксилат (2,8 г, 66 Ф5-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-абв) б 1,34 (т, 9-72 Гц, ЗН), 4,38 (кв, 9У-7,2
Гц, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 740-745 (м, 1Н), 7,76-7,84 (м, ЗН).
Стадія 3: Суміш піперидину (1,0 г, 11,3 ммоль), К»2СОз (3,6 г, 26 ммоль) і 18-стом/п-6 (каталітична кількість) в ацетоні (10 мл) нагрівали при 60 С на масляній бані. Розчин 6- (бромметил)бензофуран-2-етилкарбоксилату (2,0 г, 7,1 ммоль) в ацетоні (10 мл) додавали по краплях і суміш перемішували при 60 "С на масляній бані протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в ЕІЮАс (100 мл) і промивали водою (2х35 мл) і сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОНСНоСіІ»2 3:97), отримуючи б-(піперидин-1- ілметил)бензофуран-2-етилкарбоксилат (1,5 г, 73 У6-ий вихід): "Н ЯМР(СОСІз») б 1,40-1,46 (м, 5Н), 1,53-1,61 (м, 4Н), 2,37-2,40 (м, 4Н), 3,59 (с, 2Н), 4,40-4,47 (кв, У-6,9 Гц, 2Н), 7,26-7,30 (м, 1Н), 7,49 (д, У-0,9 Гц, 1Н), 7,56-7,60 (м, 2Н).
Стадія 4: Розчин 6-(піперидин-1-ілметил)/бензофуран-2-етилкарбоксилату (1,5 г, 5,2 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 3-8 "С повільно додавали до перемішуваного розчину ГіАІНА/ТНЕ (1М, 6,7 мл, 6,7 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Після додавання суміш перемішували при З "С протягом 30 хвилин, потім гасили насич. Маг2бОз (50 мл). Суміш розбавляли СНеаСі» (50 мл), і водний шар екстрагували СНосСі» (3х40 мл). Об'єднаний розчин СНоСі» промивали сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (51О»,
СНЗОнН:СНоС» 3:97), отримуючи |б-(піперидин-1-ілметил)/бензофуран-2-іл|метанол (0,9 г, 68 9о- ий вихід): "Н ЯМР (СОСІіз») б 1,41-1,46 (м, 2Н), 1,54-1,61 (м, 4Н), 2,39 (м, 4Н), 3,56 (с, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 7,14-7,17 (дд, 9У-1,2 і 7,8 Гц, 1Н), 7,42-7,47 (м, 2Н); ЗС ЯМР (СОСІз) б 24,34, 25,83, 54,42, 57,92, 63,95, 103,88, 111,95, 120,36, 124,36, 127,09, 135,02, 155,38, 156,71.
Стадія 5: Діїззопропіл азодикарбоксилат (0,8 г, 4,0 ммоль) додавали при 3-6"С до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,4 г, 4,3 ммоль) в ТНЕ (40 мл). Після перемішування при З "С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль) і Іб-(піперидин-1-ілметил)бензофуран-2-іл|метанолу (0,9 г, 3,5 ммоль) в ТНЕ (60 мл) повільно додавали при 3-6 "С. Після перемішування при З "С протягом 5 хвилин, суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНеСі» (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНеСі2 (100 мл) і промивали насич. Мансоз (40 мл), водою (40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО», СНзЗОН:СНесСі2 3:97), отримуючи 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((6- піперидин-1-ілметил)/бензофуран-2-іл)метокси)ізоіндолін-2-ілуметилпентаноат (0,9 г, 64 об).
Стадія 6: Суміш 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((б-піперидин-1-ілметил)бензофуран-2- іл)уметокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (0,9 г, 1,7 ммоль) і К2СОз (0,2 г, 1,7 ммоль) в ОМЕ (10 мл) нагрівали при 80 "С на масляній бані протягом 2,5 годин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Залишок перемішували з водою (20 мл) і ЕІЮАс (10 мл). Тверду речовину збирали і ресуспендували з гарячим ацетоном (10 мл), отримуючи 3-(1-оксо-4-((б-піперидин- 1- ілметил)бензофуран-2-іл)метокси)ізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон (0,19 г, 22 У5-ий вихід): Т. пл. 216-218 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,39-1,49 (м, 6Н), 1,95-1,99 (м, 1Н), 2,33-2,58 (м, 6Н), 2,86- 2,94 (м, 1Н), 3,53 (с, 2Н), 4,25 (д, 9-15 Гц, 1Н), 4,36 (д, 9-18 Гц, 1Н), 5,07-5,13 (дд, 9-6 і 15 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,22 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-6 Гц, 1Н), 7,49-7,59 (м, 4Н), 10,96 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,28, 23,92, 25,47, 31,16, 45,04, 51,55, 53,74, 62,52, 62,70, 107,01, 111,17, 115,09, 115,63, 120,86, 124,05, 126,34, 129,80, 129,93, 133,41, 135,94, 152,41, 152,97, 154,73, 167,88, 170,92, 172,79; Обчислено для СгвНгеМзО5-0,8 НгО: С, 67,00; Н, 6,14; М, 8,37,
Знайдено: С, 66,96, Н, 5,96, М, 8,03. 5.25 3-(4-(1-метил-1н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)уметокси)-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон о о н о6б9- в. не
Стадія 1: Суміш М-метил-1,2-фенілендіаміну (5,4 г, 44,0 ммоль) і гліколевої кислоти (5,0 г, 66,0 ммоль) в 4н. НС (50 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 45 хвилин, потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат розбавляли водою (100 мл). Суміш охолоджували у ванні з льодом з енергійним перемішуванням і ретельно нейтралізували твердим бікарбонатом натрію. Тверду речовину збирали і перекристалізовували з 1,4-діоксану (40 мл), отримуючи (1-метил-1Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)уметанол (5,7 г, 80 У5-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 3,82 (с, ЗН, М-СНвз), 4,70 (д, 9-5,7 Гц, 2Н, СНО), 5,75 (т, У-5,7 Гц, 1Н, ОН), 7,14-7,26 (м, 2Н, Аг), 7,50-7,57 (м, 2Н, Аг); 13 ЯМР (ДМСО-дв) б 29,75, 56,39, 109,83, 118,85, 121,28, 122,01, 136,02, 141,77, 153,90.
Стадія 2: Діїзопропіл азодикарбоксилат (1,0 г, 4,9 ммоль) додавали при температурі навколишнього середовища до перемішуваної суспензії 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоізоіїндолін-2-
іл)у-5-оксометилпентаноату (0,7 г, 2,5 ммоль), (1-метил-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)метанолу (0,6 г, 3,7 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (1,6 г, 4,9 ммоль) в ТНЕ (150 мл). Після додавання суміш перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали
Б хроматографією (5іО», СНазОнН:СНоСі» 3:97), отримуючи 5-аміно-2-(4-(1-метил-1Н- бензо|Ч|імідазол-2-ілуметокси)-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноат (0,7 г, 60 Об).
Стадія 3: Трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1М, 1,5 мл, 1,5 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-2-(4-(1-метил-1Н-бензоїЧ|імідазол-2-іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаносату (0,7 г, 1,5 ммоль) в ТНЕ (30 мл) і ОМЕ (10 мл). Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили водою (30 мл). Суміш перемішували з метиленхлоридом (30 мл), і водний шар екстрагували метиленхлоридом (2х35 мл). Об'єднаний органічний розчин промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок перемішували з водою (20 мл). Тверду речовину збирали і ресуспендували з простим ефіром (10 мл), отримуючи 3-(4-((1-метил-1Н-бензо|дЧ|мідазол-2- ілуметокси)-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діон (0,3 г, 42 95) як тверду речовину білого кольору: Т. пл. 233-235 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,94-1,99 (м, 1Н), 2,39-2,59 (м, 2Н), 2,86-2,90 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 4,28 (д, 9-17 4 Гц, 1Н), 4,38 (д, 9У-17,4 Гц, ІН), 5,06-5,13 (дд, У-5,1 і 13,2 Гц, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 7,22 (дт, 9-11 і 7,3 Гц, 1Н), 7,30 (дт, У-1,31 8,1 Гц, 1Н), 7,36 (т, У-4,3 Гц, 1Н), 7,53 (д, 93,6 Гц, 2Н), 7,58 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,29, 30,30, 31,13, 44,99, 51,56, 62,87, 110,26, 115,17, 115,76, 119,29, 121,78, 122,74, 129,83, 129,95, 133,40, 135,98, 141,70, 149,16, 152,91, 167,84, 170,88, 172,79; Обчислено для:
С2г2Н2гОМаО4-40,1 НгО: С, 65,05; Н, 5,01; М, 13,79, Знайдено: С, 65,01; Н, 5,08; М, 13,58. 5.26 трет-бутиловий ефір 4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1н-ізоіндол-4- ілоксиметил|-піперидин-1-карбонової кислоти
А оо ц
Ї У о М 9)
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 1,76 г, 2,19 ммоль) при 0 "С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3- дигідро-ізоїндол-2-ілу-масляної кислоти (0,29 г, 1,01 ммоль) в ТНЕ (15 мл), з подальшим додаванням діїзопропілдіазен-1,2-дикарбоксилату (0,44 мл, 2,19 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин додавали трет-бутиловий ефір 4-гідроксиметил-піперидин-1-карбонової кислоти (0,43 г, 2,00 ммоль) Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім фільтрували, промивали метанолом (3х10 мл), потім метиленхлоридом (3х10 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеоОнН/СНеоСі» від 095 до 595 за 60 хвилин), отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро- 1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-піперидин-1-карбонової кислоти як прозоре масло (0,27 г, 55 95-ий вихід).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,06 г, 0,55 ммоль) додавали до перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру /4-(2-(1-карбамоїл-З-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н- ізоїндол-4-ілоксиметил|-піперидин-1-карбонової кислоти (0,27 г, 0,55 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0 С протягом 10 хвилин. Суміш гасили Ін. НСІ (2 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-8). Суміш промивали етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали і потім очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеОнН/СНесСі» від 095 до 5 95 за 40 хвилин), отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-З-іл)-1- оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-піперидин-1-карбонової кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,15 г, 60 95-ий вихід); ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 50/50 за 10 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРоз), 3,81 хв. (96,5 95); Т. пл.: 233-235 "С; "Н ЯМР (ДМСО-с4в) б 1,07-1,29 (м, 2Н, Сн»), 1,40 (с, 9Н, (СнНЗ)З), 1,71-1,83 (м, 2Н, СН»), 1,87-2,06 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,36-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,64 (м, 1Н,
СНН), 2,66-2,82 (м, 2Н, СнНе), 2,83-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,92-4,07 (м, 4Н, СН», СнНе), 4,17-4,45 (м, 2Н, Аг СН»), 5,11 (дд, 925,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 7,23 (д, 9-7,9 Гц, 1Н, Аг), 7,30 (д, 9-74 Гу, 1Н,
Аг), 7,43-7,53 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,39, 28,09, 28,14, 31,20, 35,28, 43,1 І (уш.с через ротамер), 44,94, 51,55, 71,97, 78,50, 114,51, 114,98, 129,74, 129,84,
133,21, 153,73, 153,89, 168,03, 170,99, 172,83; І СМ5 МН-358; Обчислено для Сг2г4НазіМзОв-0,1
НО: С, 62,76; Н, 6,85; М, 9,15; Знайдено: С, 62,75; Н, 6,92; М, 8,90. 5.27 3-П1-оксо-4-(піперидин-4-ілметокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діону гідрохлорид оо нн
М що
Ф,;
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 1,76 г, 2,19 ммоль) додавали при 0 "С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у-масляної кислоти (0,29 г, 1,01 ммоль) в ТНЕ (15 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл-діазен-1,2-дикарбоксилату (0,44 мл, 2,19 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин додавали трет-бутиловий ефір 4-гідроксиметил-піперидин-1-карбонової кислоти (0,43 г, 2,00 ммоль) Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім фільтрували, промивали метанолом (3х10 мл), потім метиленхлоридом (3х10 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеоОнН/СНеоСі» від 095 до 595 за 60 хвилин), отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро- 1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-піперидин-1-карбонової кислоти як прозоре масло (0,27 г, 55 95-ий вихід).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,060 г, 0,55 ммоль) додавали до перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру /4-(2-(1-карбамоїл-З-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н- ізоїіндол-4-ілоксиметил|-піперидин-1-карбонової кислоти (0,27 г, 0,55 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0 С протягом 10 хвилин. Суміш гасили Ін. НСІ (2 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-8). Суміш промивали етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали і потім очищали на колонці з силікагелем (градієнт Меон/СНесі» від 095 до 5 95 за 40 хвилин), отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-З-іл)-1- оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-піперидин-1-карбонової кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,15 г, 60 95-ий вихід); ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 50/50 за 10 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРох), 3,81 хв. (96,5 95); Т. пл.: 233-235 "С; "Н ЯМР (ДМСО-с4в) б 1,07-1,29 (м, 2Н, СН»), 1,40 (с, 9Н, (СНЗз)З), 1,71-1,83 (м, 2Н, СН»), 1,87-2,06 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,36-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,64 (м, 1Н,
СНН), 2,66-2,82 (м, 2Н, СНег), 2,83-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,92-4,07 (м, 4Н, СН», СН»), 4,17-4,45 (м, 2Н, АгСнН»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гу, ІН, МОН), 7,23 (д, 97,9 Гц, 1Н, Аг), 7,30 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н, АГ), 7,А3-7,53 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 22,39, 28,09, 28,14, 31,20, 35,28, 43,11 (уш.с через ротамер), 44,94, 51,55, 71,97, 78,50, 114,51, 114,98, 129,74, 129,84, 133,21, 153,73, 153,89, 168,03, 170,99, 172,83; | СМ5 МН-358; Обчислено для С24НЗ, МзОв0,1 НО: С, 62,76; Н, 6,85; М, 9,15; Знайдено: С, 62,75; Н, 6,92; М, 8,90.
Стадія 3: 2М НесСі/простий ефір (20 мл) додавали до перемішуваного розчину трет- бутилового ефіру 4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|- піперидин-1-карбонової кислоти (0,090 г, 0,196 ммоль) в дихлорметані (3 мл). Суміш перемішували протягом трьох годин і фільтрували, потім висушували, отримуючи 3-(1-оксо-4- (піперидин-4-ілметокси)-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл|І-піперидин-2,6б-діону гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (0,076 г, 98 9о-ий вихід); ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 9/91 за 10 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРОз4), 6,22 хв. (98,0 95); Т. пл.: 298-300 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,43-1,66 (м, 2Н, СНае), 1,83-2,20 (м, ЗН, СН»,
СНН), 2,32-2,46 (м, 1Н, СНН), 2,58 (д, У-16,8 Гц, 1Н, СНН), 2,80-3,02 (м, 2Н, СН»), 3,19-3,44 (м, 2Н, СН»), 4,02 (д, 9У-6,2 Гц, 2Н, ОСН»), 4,16-4,48 (м, 2Н, АгСН»), 5,13 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н,
МСН), 7,26 (д, 9-81 Гц, 1Н, Аг), 7,32 (д, 9-74 Гц, 1Н, Ак), 7,42-7,55 (м, 1Н, Аг), 8,69 (д, У-3,4 Гц, 2Н, МНеСІ), 10,99 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,49, 25,00, 31,18, 33,00, 42,60, 44,91, 51,55, 71,39, 114,60, 115,13, 129,72, 129,88, 133,22, 153,60, 168,01, 171,02, 172855 1 СМ5 МН-358;
Обчислено для С19НгаМзО4Сі--1,0 НгО: С, 55,41; Н, 6,36; М, 10,20; СІ, 8,61; Знайдено: С, 55,72; Н, 6,16; М, 9,82; СІ, 8,69. 5.28 3-(1-оксо-4-(тетрагідро-піран-З-ілметокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон оо н
М
Сон» о!
Стадія 1: Зчеплений з полімером трифенілфосфін (1,6 г, 2,06 ммоль, 1,25 ммоль/г) при 0 "С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3- дигідро-ізоїндол-2-ілу-масляної кислоти (300 мг, 1,03 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин, з подальшим додаванням ОІАО (412 мг, 2,06 ммоль). Через п'ятнадцять хвилин до суміші додавали (тетрагідро-піран-3-іл)у-метанол (239 мг, 2,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 17 годин, і реакція була повною. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали дихлорметаном (6бх20 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-|1-оксо-4-(тетрагідро-піран-3- ілметокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти як прозоре масло (256 мг, 64 95-ий вихід):
ГсМ5 МН-391.
Стадія 2: КОЇВи (72 мг, 0,64 ммоль) при 0"С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(1-оксо-4-(тетрагідро-піран-З-ілметокси)-1,3-дигідро-ізоіїіндол-2- іл|-"масляної кислоти (250 мг, 0,64 ммоль) в тетрагідрофурані (18 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, і до реакційної суміші додавали НСІ (водний розчин. О0,їн., б мл) з подальшим додаванням води (10 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (2х20 мл). Органічні шари висушували Мд5оО» і концентрували під вакуумом.
Залишок очищали хроматографією ІЗСО і препаративною ВЕРХ, отримуючи 3-(1-оксо-4- (тетрагідро-піран-3-ілметокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (36 мг, 16 95-ий вихід). ВЕРХ: Умаїегт5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70, (ацетонітрил/0,1 95 НзРОх): ін-4,5 (100 95); Т. пл.: 118-120 "С; Н ЯМР (ДМСО- ав) б 1,25-1,72 (м, ЗН, СН», СНН), 1,79-1,92 (м, 1Н, СНН), 1,92-2,09 (м, 2Н, СН»), 2,36-2,48 (м, 1Н,
СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,74-3,10 (м, 1ТН, СНН), 3,66-3,81 (м, 1Н, СНН), 3,83-4,08 (м, ЗН,
Сн», СНН), 4,13-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, МОН), 7,23 (д, 9-7,9 Гц, 1Н, Аг), 7,31 (д, 9-7,0 Гц, 1Н, Аг), 7,43-7,53 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН) "два протони перекривали пік
Ме ДМСО і це підтверджувалося НМОС; "З ЯМР (ДМСО-ав) б 22,32, 24,59, 25,42, 31,16, 35,42, 44,90, 51,53, 67,48, 69,26, 69,44, 114,45, 115,00, 129,73, 129,81, 133,07, 153,43, 167,98, 170,99, 172,83; ІСМ5 МН-359; Обчислено для СіоНг2М2О5-0,57 НгО--0,015СНоСіг-0,04нНСОоНн: С, 61,56; Н, 6,3; М, 7,53; Знайдено: С, 61,16; Н, 5,9; М, 7,35. 5.29 3-(4-(1-метил-1н-індазол-3-іл)уметокси)-1-оксоізоіїндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон
Ч н -М -
М
Стадія 1: Йодметан (10,9 г, 77,1 ммоль) повільно додавали до перемішуваної суміші 1Н- індазол-З-карбонової кислоти (5,0 г, 30,8 ммоль) і карбонату калію (12,8 г, 92,5 ммоль) в ОМЕ (30 мл). Отриману суміш нагрівали при 50 "С на масляній бані протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували і вливали у воду з льодом (200 мл). Суміш екстрагували ЕІОАсС (4х50 мл), і об'єднаний розчин ЕЇОАс промивали водою (3х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували (М950:4). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (510О»,
ЕЮОАс:Гексан 2:8), отримуючи 1-метил-1Н-індазол-З-метилкарбоксилат (3,9 г, 66 У5-ий вихід): /Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 3,93 (с, ЗН), 4,17 (с, ЗН), 7,33-7,38 (ддд, У-1,8,6,918,1 Гц, 1Н), 7,48-7,53 (ддд, 3-1,1,6,918,4 Гц, 1Н), 7,77-7,80 (тд, У-0,61 8,5 Гц, 1Н), 8,06-8,09 (тд, 9У-1,011 8,2 Гц, 1); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 36,26, 51,54, 110,75, 120,99, 122,75, 123,10, 126,61, 133,25, 140,64, 162,28.
Стадія 2: Розчин 1-метил-1Н-індазол-З-метилкарбоксилату (3,8 г, 20,0 ммоль) в простому ефірі (100 мл) охолоджували до 5 "С. Розчин ГІВНА/ТНЕ (2М, 15,0 мл, 30 ммоль) повільно додавали при 5-10"С. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 годин і потім охолоджували у ванні з льодом і гасили водою (30 мл). Водний шар екстрагували СНеСіг (50 мл), і об'єднаний органічний розчин промивали водою (2х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, ЕІОАс:Гексан 4:6), отримуючи (1-метил-1Н-індазол-3-іл)-метанол (2,8 г, 86 95-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 3,98 (с, ЗН), 4,79 (д, 9У-6,0 Гц, 2Н), 5,24 (т, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,09-7,14 (дт, У-0,91 6,0 Гц, 1Н), 7,35-7,40 (дт, 9У-1,2 і 6,0 Гц, 1Н), 7,54-7,58 (дт, У-9010,6 Гц, 1Н), 7,83-7,86 (дт, 9У-9,0 і 0,9 Гц, 1Н); С ЯМР (ДМСО-ав) б 34,96, 56,43, 109,39, 119,71, 120,72, 121,90, 125,91, 140,58, 144,42.
Стадія 3: Діїізопропіл азодикарбоксилат (1,3 г, 6,4 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-2-оксометилпентаноату (0,9 г, 3,2 ммоль), (1-метил-1Н-індазол-3-іл)-метанолу (0,8 г, 4,8 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,1 г, 6,4 ммоль) в ТНЕ (60 мл) при 5-8 "С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесіг (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5іО»,
СНЗОнН:СНноСь 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-(1-метил-1Н-індазол-З3-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (0,5 г, 36 У).
Стадія 4: Розчин трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1М, 0,9 мл, 0,9 ммоль) додавали при 5 С до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(1-метил-1Н-індазол-З3-іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксометилпентаноату (0,4 г, 0,9 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Реакційну суміш перемішували при 5 "С протягом 5 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили насич. МНАСІ (10 мл). Суміш розбавляли СНеСі» (50 мл) і водою (20 мл). Водний шар екстрагували СНеСі» (30 мл), і об'єднаний розчин СНоСі» промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНЗОН:СНеСІ» 3:97), отримуючи 3-(4-(1-метил-1Н-індазол-З-илметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діон (0,2 г, 51 Уо-ий вихід): Т. пл. 14-142 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,93-1,97 (м, 1Н), 2,38-2,57 (м, 2Н), 2,84-2,88 (м, 1Н), 4,05 (с, ЗН), 4,21 (д, 9У-17,4 Гу, 1Н), 4,31 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 5,04-5,10 (дд, У-4,8 і 13,2 Гц, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 7,14-7,19 (дт, У-0616,9 Гц, 1Н), 7,31-7,34 (дд, У-3,914,8 Гц, 1Н), 7,30-7,45 (дт, уУ-3,9 і 4,68 Гц, 1Н), 7,39-7,45 (дт, 9У-0,9 і 6,6 Гц, 1Н), 7,50-7,52 (м, 2Н), 7,63 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 7,83 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 10,93 (с, 1); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,24, 31,15, 35,32, 45,08, 51,56, 63,13, 109,88, 115,10, 115,32, 120,06, 120,67, 122,15, 126,28, 129,78, 129,90, 133,30, 139,14, 140,58, 153,45, 167,92, 170,91, 172,77; Обчислено для С2Н2ОМаО: С, 65,34; Н, 4,98; М, 13,85,
Знайдено: С, 64,96; Н, 4,96; М, 13,74. 5.30 3-(4-((З-метилбензофуран-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6б-діон
У н ва х/ і о о
Стадія 1: Гідрид бору/ТНЕ (1М, 22,7 мл, 22,7 ммоль) повільно додавали до перемішуваного розчину З-метилбензофуран-2-карбонової кислоти (2 г, 11,4 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при 5-7 76.
Після додавання суміш перемішували при 5 "С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і повільно гасили водою (15 мл). Суміш розбавляли СНесСі» (35 мл) і водою (15 мл), і водний шар екстрагували СНесСі» (2х35 мл). Об'єднаний розчин СНеСіг промивали насич.
Мансоз (25 мл), водою (25 мл) і сольовим розчином (25 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО2, СНеСіг), отримуючи (З-метил-бензофуран-2-іл)- метанол (1,4 г, 78 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 2,21 (с, ЗН), 4,56 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н), 5,29 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,20-7,31 (м, 2Н), 7,47-7,56 (м, 2Н); С ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,46, 53,83, 110,71, 111,33, 119,48, 122,20, 124,14, 129,51, 152,98, 155,27.
Стадія 2: Діїізопропіл азодикарбоксилат (1,3 г, 6,2 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-5-оксо-метилпентаноату (0,9 г, 3,1 ммоль), (З-метил-бензофуран-2-іл)-метанолу (0,8 г, 4,6 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (21 г, 6,2 ммоль) в ТНЕ (60 мл) при 5-8 "С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесіг (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (зіО»,
СНЗОнН:СНноСь 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-((З3-метил-бензофуран-2-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-оксометилпентаноат (1,0 г, 72 95).
Стадія 3: Розчин трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1М, 2,2 мл, 2,2 ммоль) повільно додавали при 5"С о до 0 перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-((З-метил-бензофуран-2-іл)уметокси)-1-
оксоізоіндолін-2-іл)у-5--оксометилпентаноату (1,0 г, 2,2 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Суміш перемішували при 5 "С протягом 5 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили Мн. НСІ (10 мл). Суміш розбавляли СНесСі»г (50 мл) і водою (10 мл). Водний шар екстрагували СНесСі»г (30 мл), і об'єднаний розчин СНо2Сі» промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзЗОН:СНесСІ» 3:97), отримуючи 3-(4-((З-метилбензофуран-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/упіперидин-2,6- діон (0,5 г, 60 95-ий вихід): Т. пл. 210-212 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) 6 1,96-1,98 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,27-2,51 (м, 2Н), 2,83-2,90 (м, 1Н), 4,23 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 4,33 (д, 9У-17,7 Гц, 1Н), 5,06-5,12 (дд,
Од055,1113,2 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 7,25-7,37 (м, ЗН), 7,45-7,48 (дд, 9У-0,61і 8,1 Гц, 1Н), 7,51-7,56 (дт, 3-0,91 8,1 Гц, 2Н), 7,61-7,63 (дд, 9У-0,9 і 7,8 Гц, 1Н), 10,94 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 7,55, 22,25, 31,16, 45,04, 51,54, 60,93, 111,04, 115,23, 115,64, 119,98, 122,60, 125,08, 128,95, 129,81, 130,00, 133,38, 147,64, 153,17, 153,68, 167,89, 170,82, 170,91, 172,78; Обчислено для
СгзНгОМ2О»: С, 68,31; Н, 4,98; М, 6,93, Знайдено: С, 68,09; Н, 5,00; М, 6,81. 5.31 3-(1-оксо-4-(піридин-2-ілметокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон о о
МН
М Ге)
Фе ж ге)
М
До суміші трифенілфосфіну на полімерній підкладці (0,63 г, 1,88 ммоль) і 5-аміно-4-(4- гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,25 г, 0,86 ммоль) в ТНЕ (15 мл), охолодженої до 0 "С, додавали по краплях СІАО (0,37 мл, 1,88 ммоль). Потім додавали 3- піридилкарбінол (0,10 мл, 1,03 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години і потім при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш потім фільтрували через целіт. Целіт промивали етилацетатом (100 мл). Етилацетатну фазу промивали водою, висушували з використанням Мо95О», і розчинник випарювали. Залишок очищали ІЗСО-флеш (колонка 40 г, градієнт МеоОнН/СНеоСі» від 0/100 до 5/95 за 30 хвилин, елююючи продукт при 5/95). Розчинник випарювали, і сирий продукт переносили на наступну стадію.
До сирого продукту, що перемішується в ТНЕ (10 мл) і охолодженого до 0 "С, додавали
КОЇВИи (0,064 г, 0,57 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години і 30 хвилин. До реакційної суміші додавали оцтову кислоту (5 крапель). Додавали етилацетат (100 мл), і продукт промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х100 мл) і сольовим розчином (100 мл) і висушували (М9505). Після фільтрації осушувача, розчинник концентрували, отримуючи / 3-(1-оксо-4-(піридин-2-ілметокси)ізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,13 г, 43 95-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 ХТеїта КРІ18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 ацетонітрил/0,1 95 НСООМН»е, 3,58 хв. (98,63 95); Т. пл. 235-2372С: "НН ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,86-2,16 (м, 1Н, СНН), 2,18-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,70 (м, 1Н, СНН), 2,78-3,06 (м, 1Н, СНН), 4,16-4,35 (м, ІН, СНН), 4,36-4,52 (м, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,31 (с, 2Н, СН»), 7,36 (дд, 9-4,3, 7,7 Гц, 2Н, Аг), 7,41-7,69 (м, 2Н, Аг), 7,93 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н, Аг), 8,65 (д, 9У-49,3 Гц, 2Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 45,03, 51,56, 67,25, 114,97, 115,47, 123,62, 129,83, 130,02, 132,25, 133,36, 135,69, 148,94, 149,19, 153,23, 167,93, 170,93, 172,81; ГСЄМ5 МН-352; Обчислено для С1і9Ні7МзО4-0,4 НгО: С, 63,64; Н, 5,00; М, 11,72;
Знайдено: С, 63,34; Н, 5,12; М, 11,48. 5.32 3-(4-((2-метилізоіндолін-5-іл)уметокси)-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діон
Н о)
Стадія 1: Розчин ГІАІНА/ТНЕ (ІМ, 24 мл, 24 ммоль) при 5"С повільно додавали до перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру 5-гідроксиметил-1,3-дигідро-ізоіндол-2- карбонової кислоти (3,0 г, 12,0 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Після додавання реакційну суміш повільно нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили водою (20 мл). Суміш розбавляли ЕІОАс (25 мл) і фільтрували через целіт.
Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в ЕТОАс (100 мл). Розчин ЕАс промивали водою (2х25 мл) і сольовим розчином (25 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи (2- метил-2,3З-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл)-метанол (1,2 г, 62 95-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІіз) 6 2,55 (с, ЗН), 3,76 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 4,10 (уш., 1Н), 4,55 (с, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 7,04-7,10 (м, 2Н).
Стадія 2: Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,9 г, 4,6 ммоль) повільно додавали до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,9 г, 4,9 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3- 5"С. Після перемішування при З "С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,9 г, 3,1 ммоль) і (2-метил-2,3-дигідро-1Н-ізоіїндол-
Б-іл)у-метанолу (0,7 г, 4,0 ммоль) в ТНЕ (60 мл) повільно додавали при 3-6 "С. Реакційну суміш перемішували при 3 "С протягом 5 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНеСі» (100 мл).
Розчин СНеСі» промивали насич. МанНсоз (40 мл), водою (2х30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО2, СНзЗОН:СНесІ» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-((2-метилізоіндолін-5-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (0,5 г, 39 95-ий вихід): "Н ЯМР (СОСіз) б 2,14-2,46 (м, 4Н), 2,60 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 3,92 (с, АН), 4,34-4,48 (м, 2Н), 4,88-4,92 (дд, 9У-3,31 8,7 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 5,56 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 7,05-7,08 (дд, 9У-1,51 6,9 Гц, 1Н), 7,22-7,26 (м, ЗН), 7,36-7,44 (м, 2Н).
Стадія 3: Суміш 5-аміно-4-(4-(2-метилізоіндолін-5-ілуметокси)-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,3 г, 0,6 моль) і КаСОз (0,09 г, 0,6 ммоль) в ОМЕ (10 мл) нагрівали при 80 "С на масляній бані протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували, і залишок перемішували з водою (20 мл). Тверду речовину збирали і ресуспендували з ацетоном (10 мл), отримуючи 3-(4-(2-метилізоіндолін-5-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6- діон (0,2 г, 66 95-ий вихід): Т. пл. 262-264 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,97-1,99 (м, 1Н), 2,41-2,59 (м, 5Н), 2,91 (м, 1Н), 3,80 (с, 4Н), 4,27 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 4,37 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 5,07-5,13 (дд, У-511 13,2 ГЦ, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 7,22-7,51 (м, 6Н), 10,96 (с, 1Н); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,31, 31,16, 41,83, 45,08, 51,56, 60,01, 60,13, 69,65, 115,00, 115,17, 121,54, 122,02, 126,25, 129,77, 129,93, 133,28, 134,96, 140,64, 141,08, 153,46, 167,98, 170,96, 172,81; Обчислено для СгзНгзМзО4-0,4
НгО: С, 66,94; Н, 5,81; М, 10,18, Знайдено: С, 66,80; Н, 5,52; М, 10,14. 5.33 3-(4-(4-(морфолінометил)тіазол-2-ілуметокси)-1-оксоізоіїндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон оо Н
У М и --
ВЕ во
Стадія 1: Суміш 2-аміно-2-тіоксоетилацетату (2 г, 15,02 ммоль) ії 1,3-дихлорпропан-2-ону (2,193 г, 17,27 ммоль) в толуолі (20 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали етилацетат (50 мл). Суміш промивали насиченим водним Мансоз (30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували над М950О5. Розчинник випарювали, і продукт очищали ІЗСО (120 г колонки з силікагелем, градієнт ЕОАс/гексани від 095 до 2095 за 30 хвилин), отримуючи 4- (хлорметил)тіазол-2-етилкарбоксилат як жовте масло (2,07 г, 67 95-ий вихід); Т. пл.: 218-220 С;
ІН ЯМР (хлороформч-а) 1,45 (т, 9-7,2 Гц, ЗН, СН), 4,50 (кв, У-7,1 Гц, 2Н, СН»), 4,78 (с, 2Н, СН»), 7,64 (с, 1Н, Аг).
Стадія 2: До розчину 4-(хлорметил)тіазол-2-етилкарбоксилату (1,5 г, 7,29 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) додавали морфолін (1,27 г, 14,59 ммоль) і триетиламін (2,03 мл, 14,59 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Розчинник видаляли під вакуумом, залишок розчиняли в етилацетаті (100 мл), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2х20 мл), водою (2х50 мл), сольовим розчином (30 мл) і висушували над Мо9ЗО»ї. Розчинник видаляли, отримуючи 4- (морфолінометил)тіазол-2-етилкарбоксилат (1,72 г, 92 9Уо-ий вихід); "Н ЯМР (хлороформ-а) б 1,45 (т, 9-71 Гц, ЗН, СНвз), 2,47-2,66 (м, 4Н, СН», СНе), 3,68-3,78 (м, 4Н, СН», СН»), 3,80 (с, 2Н,
СН»), 4,49 (кв, 9-71 Гц, 2Н, СНае), 7,53 (с, 1Н, Аг).
Стадія 3: До розчину 4-(морфолінометил)тіазол-2-етилкарбоксилату (0,8 г, 3,12 ммоль) в
ТНЕ (10 мл) повільно додавали при 0 "С розчин діїзобутилалюмінію гідриду (1 М в толуолі, 9,36 мл, 9,36 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали розчин солі Рочелла (1,0 г, 50 мл) і етилацетат (50 мл). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Було досягнуте чітке розділення фаз. Органічну фазу відділяли, і водну фазу екстрагували етилацетатом (3х40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МансСоОз (5 мл) і сольовим розчином, висушували над Мо5О4 і концентрували, отримуючи ((4- (морфолінометил)/)тіазол-2-ілуметанол (600 мг, 90 95-ий вихід); "Н ЯМР (хлороформ-4) б 2,44- 2,63 (м, 4Н, СН», СН»), 3,64 (с, 2Н, СНае), 3,71-3,81 (м, 4Н, СН», СН»), 4,95 (с, 2Н, СН»), 7,12 (с, 1Н,
Аг).
Стадія 4: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 4,13 г, 6,61 ммоль) при 0 "С додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-5- оксометилпентаносату (966 мг, 3,31 ммоль) в ТНЕ (40 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл азодикарбоксилату (1,34 г, 6,61 ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин додавали (4- (морфолінометил)тіазол-2-ілуметанол (850 мг, 3,97 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і фільтрували. Смолу промивали дихлорметаном і метанолом (2х50 мл кожний). Об'єднані фільтрати і змиви концентрували і очищали ІЗСО (80 г колонки з силікагелем, градієнт МЕОН/СНеСІі»г від 0 95 до 5 95 за 40 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4-(4-(морфолінометил)тіазол-2-ілуметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (360 мг, 22 95-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,98-2,34 (м, 4Н, СН», СНг), 2,34-2,46 (м, 4Н, СНе, СН»), 3,50 (с, ЗН, СН), 3,53-3,59 (м, 4Н, СН»е, СНе), 3,60 (с, 2Н, СнНг), 4,33- 4,65 (м, 2Н, СнНае), 4,74 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н, СН), 5,55 (с, 2Н, СНе»), 7,20 (с, 1Н, МНН), 7,35 (т, У-7,2 Гу, 20. 2Н, АГ), 7,44-7,57 (м, 2Н, Аг), 7,61 (с, 1Н, МНН).
Стадія 5: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-(морфолінометил)тіазол-2-ілуметокси)-1-оксоізоіндолін- 2-іл)у-5-оксометилпентаноату (320 мг, 0,65 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0 "С додавали трет- бутоксид калію (73 мг, 0,65 ммоль) Сформовану суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (0,5 мл). Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок розділяли між етилацетатом (20 мл) і насиченим водним бікарбонатом натрію (10 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином і висушували над сульфатом магнію. Розчинник випарювали, і сирий продукт ресуспендували з ацетонітрилом (4 мл), отримуючи 3-(4-(4-(морфолінометил)тіазол-2- ілуметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (200 мг, зо 67 95-ий вихід); Т. пл.: 218-220 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,42 (д, 9-45 Гу,
АН, СНае), 2,44-2,49 (м, 1Н, СНН), 2,55 (уш.с, 1Н, СНН), 2,82-3,08 (м, 1Н, СНН), 3,57 (дд, 9-52, 9,7 Гц, 6Н, СН»е, СН», СНг), 4,18-4,55 (м, 2Н, СН»), 5,12 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,56 (с, 2Н,
СН»), 7,38 (дд, 9У-5,6, 7,5 Гц, 2Н, Аг), 7,45-7,65 (м, 2Н, Аг), 10,98 (с, 1ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО- ав) б 22,31, 31,18, 45,03, 51,62, 52,97, 57,52, 66,10, 66,93, 115,47, 115,99, 118,09, 129,86, 129,99, 133,46, 152,71, 152,88, 165,07, 167,81, 170,93, 172,81; СМ5 МН:-457; ВЕРХ: УМаїег5 Хіета С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт (СНазСМ/0,1 926 НСООМНа») 5/95-95/5 за 5 хв., 95/5 за 10 хв.: ін-3,95 (99,07 95); Обчислено для С22НгаМаО5З: С, 57,88; Н, 5,30; М, 12,27; Знайдено: С, 57,64; Н, 5,36; М, 12,14. 5.34 1-(4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-Тн-ізоїндол-4-ілоксиметилі|- бензил)-піролідин-2-карбонова кислота
ОА
НО де т У» о) о
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (900 мг, 1,89 ммоль) в ацетонітрилі (18 мл) додавали (5)-трет-бутил піролідин-2-карбоксилат (357 мг, 2,08 ммоль) і ОІРЕА (0,661 мл, 3,79 ммоль). Отриманий жовтий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, і реакція була повною. Реакційну суміш концентрували і розчиняли в ОСМ (30 мл). Розчин промивали Мансо»з (водний розчин, насич., 15 мл). Органічний шар висушували
Ма5Ої і концентрували, отримуючи сирий трет-бутиловий ефір 1-4-(2-(1-карбамоїл-3- метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піролідин-2- карбонової кислоти як світло-коричневе масло (1,23 г) Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення: І СМ5 МН.-566.
Стадія 2: До перемішуваного розчину (25)-трет-бутил-1-(4-((2-(1-аміно-5-метокси-1,5- діоксопентан-2-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)бензил)піролідин-2-карбоксилату (1,071 г, 1,89 ммоль) в тетрагідрофурані (18 мл) додавали трет-бутилоксид калію (0,212 г, 1,89 ммоль) в одній частині при 0 "С. Розчин негайно міняв колір на жовтий. Суміш перемішували при 0" протягом 10 хв. і при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, після чого реакційну суміш розбавляли ОСМ (70 мл). Суміш підкислювали НСІ (Тн., водним розчином, З мл) і потім підлуговували МанНсСо»з (водний розчин, насич., З мл). До суміші додавали сольовий розчин (15 мл) і екстрагували. Водний шар екстрагували ОСМ (25 мл). Органічні шари об'єднували і висушували над Муд5О». Суміш фільтрували і концентрували, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину білого кольору перемішували в ОСМ (2 мл) і простому ефірі (40 мл) протягом ночі і фільтрували, отримуючи трет-бутиловий ефір 1-14-(2- (2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піролідин-2- карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (700 мг, 69 95-ий вихід). Фільтрат концентрували, отримуючи другий вихід трет-бутилового ефіру 1-4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3- іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піролідин-2-карбонової Кислоти з невеликою кількістю домішок в формі твердої речовини брудно-білого кольору (301 мг, 30 95-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,38 (с, 9Н, СН», СНз, СН), 1,62-1,88 (м, ЗН, СНН, Снае), 1,91-2,10 (м, 15.2 Н, СН»), 2,29-2,48 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,52-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,75-3,00 (м, 2Н, СНН, СНН), 3,06- 3,21 (м, 1Н, СНН), 3,45-3,59 (м, 1Н, СНН), 3,89 (д, 9У-13,0 Гц, 1Н, СНН), 4,18-4,48 (м, 2Н, СНН,
СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,32 (д, У-7,6 Гц, 4Н, Аг), 7,39-7,54 (м,
ЗН, Аг), 10,97 (с, ТІН, МН); Г/СМ МН-534.
Стадія 3: До перемішуваного розчину (25)-трет-бутил-1-(4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)бензил)піролідин-2-карбоксилату (620 мг, 1,16 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали гідрохлорид, 2М в простому діетиловому ефірі (5,81 мл, 11,62 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів, і реакція була повною.
Реакційну суміш концентрували, і залишок очищали хроматографією ІЗСО і препаративною
ВЕРХ, отримуючи 1-(4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіїіндол-4- ілоксиметил|-бензил)-піролідин-2-карбонову кислоту (170 мг, 31 95-ий вихід) в формі твердої речовини брудно-білого кольору: ВЕРХ: Умаїег5 буттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 (СНзСМ/0,1 95 НзРОз): ів-3,81 (96,0 95); Т. пл.: 260-262 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,66- 1,81 (м, 1Н, СНН), 1,82-2,09 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 2,21 (д, кв, У-8,5, 12,7 Гц, 1Н, СНН), 2,36- 2,50 (м, ІН, СНН), 2,57-2,69 (м, 1Н, СНН), 2,80-3,02 (м, 1Н, СНН), 3,24-3,38 (м, 1Н, СНН), 3,47- 3,56 (м, 1Н, СНН), 4,04 (д, 9У-12,8 Гц, 1Н, СНН), 4,04-4,04 (м, 1Н, СНН), 4,21-4,36 (м, 2Н, СНН,
СНН), 4,47 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,28 (с, 2Н, СН»), 7,32-7,41 (м, 2Н, Аг), 7,47-7,58 (м, 5Н, Аг); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 22,72, 28,52, 31,18, 45,10, 51,56, 52,81, 56,90, 65,76, 69,32, 114,99, 115,25, 127,67, 129,38, 129,80, 129,95, 133,30, 135,95, 136,03, 153,45, 167,97, 170,96, 172,35, 172,81; ІсМ5 МНн-478; Обчислено для
СгвН2г?МзОв--З3НгО-О 2 С Несі2: С, 57,37; Н, 6,14; М, 7,66; Знайдено: С, 57,08; Н, 5,74; М, 7,36. 5.35 3-11-оксо-4-(4-І(1,2,3)гриазол-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин- 2,6-діон оо Н
М
Со» (в) "а
Стадія 1: До перемішуваного розчину 1Н-1,2,3-триазолу (139 мг, 2,020 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 5-аміно-4-(4-(4- (бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (800 мг, 1,683 ммоль) і
ПІРЕА (0,588 мл, 3,37 ммоль). Отриманий прозорий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 19 годин. До суміші додавали ОСМ (50 мл). Органічний шар екстрагували МансСОз (насич. водний розчин, 5 мл) і сольовим розчином (10 мл).
Органічний шар концентрували для очищення ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-
ГП -оксо-4-(4-(1,2,3)гриазол-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (710 мг, 70 У5-ий вихід); Її СМ5 МН-464; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,31 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,39 (д, У-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,52 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н,
СНН), 4,67-4,78 (м, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 5,63 (с, 2Н, СН»), 7,18 (с, 1Н, Аг), 7,23-7,37 (м,
АН, Аг), 7,40-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,57 (с, 1Н, МНН), 7,75 (д, У-0,8 Гу, 1Н, Аг), 8,20 (д, 9У-0,8 Гц, 1Н,
Аг).
Стадія 2: До перемішуваного розчину 4-(4-(4-((1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксометилпентаноату (710 мг, 1,53 ммоль) в тетрагідрофурані (15 мл) при 0 "С додавали КОЇїВи (200 мг, 1,78 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 4 годин, додавали КОЇїВи (40 мг, 0,36 ммоль). Через 30 хв. реакційну суміш розбавляли ЕОАс (50 мл) і підкислювали НС! (Ін., водний розчин, 4 мл) з подальшим додаванням МанНсСоО»з (насич., водний розчин, 4 мл) і сольового розчину (15 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували над М95О»:. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували під вакуумом, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину білого кольору суспендували в простому ефірі (30 мл) і перемішували протягом вихідних.
Суспензію фільтрували, отримуючи 3-(П1-оксо-4-(4-(1,2,3)гриазол-1-ілметил-бензилокси)-1,3- дигідро-ізоіїндол-2-іл|-піперидин-2,б6-діон як тверду речовину білого кольору (440 мг, 67 9Уо-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70, СНзСМ/0,1 95
НзРО» 4,84 хв. (98,4 95); Т. пл.: 133-135 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,90-2,03 (м, 1Н, МОЇ), 2,35-2,48 (м, ІН, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,24 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,40 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,10 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 5,63 (с, 2Н, СНа), 7,26-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,43-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,75 (д, У-0,8 Гц, 1Н, СН), 8,20 (д, У-0,9 Гц, 1Н, СН), 10,96 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,31, 31,18, 45,06, 51,56, 52,26, 69,12, 114,90, 115,26, 124,94, 127,95, 128,06, 129,78, 129,93, 133,30, 133,52, 135,95, 136,51, 153,36, 167,97, 170,95, 172,81; ГСМ5 МН-432; Обчислено для СгзіНгіМ5О4-0,7 НгО: С, 62,21; Н, 5,08; М, 15,77;
Знайдено: С, 62,07; Н, 4,88; М, 15,46. 5.36 3-І4-(4-1,4|оксазепан-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин- 2,6-діон оо Н
М
Со» го 5-7
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (600 мг, 1,26 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1,4-оксазепан гідрохлорид (208 мг, 1,51 ммоль) і СІРЕА (0,44 мл, 2,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і розбавляли ЮСМ (50 мл). Суміш промивали
Мансо:з (водний розчин, насич. 5 мл) і сольовим розчином (15 мл). Органічний шар висушували
Ма5о» і концентрували під вакуумом, отримуючи сирий метиловий ефір 4-карбамоїл-4-|4-(4-
П,оксазепан-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі в'язкого масла (810 мг). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; ЇСМ5 МН-496.
Стадія 2: До перемішуваної суспензії 4-(4-(4-(1,4-оксазепан-4-ілуметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксометилпентаноату (625 мг, 1,26 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при 0"С додавали КОЇВи (142 мг, 1,26 ммоль) в одній частині. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години і додавали КОЇВи (70 мг). Через 15 хвилин реакційну суміш розбавляли ЕОАс (50 мл) і підкислювали НСІ (водний розчин, 1н., З мл) з подальшим додаванням МанНсСОз (водний розчин, насич., З мл) і сольового розчину (10 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували МоЗзЗО:. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину перемішували в простому діетиловому ефірі (20 мл) і фільтрували, отримуючи 3-(4-(4-1 4|оксазепан-4- ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (484 мг, 83 95-ий вихід); ВЕРХ: М/аїег5 Зуттеїйу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 5-95 95 за 10 хв., (СНзСМ/0,1 95 НзРоОз), 5,7 хв. (95,9 95); Т. пл.: 119-421 "СН
ЯМР (ДМСО-ав) б 1,72-1,88 (м, 2Н, СНае), 1,92-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53- 2,69 (м, 5Н, СН», СН», СНН), 2,83-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,54-3,65 (м, 4Н, СН», СН»), 3,69 (т, У-6,0 Гу, 2Н, СНУ»), 4,25 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н,
СНН), 5,23 (с, 2Н, СНе»), 7,26-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,34, 29,28, 31,18, 45,07, 51,55, 53,24, 57,10, 60,98, 67,69, 68,33, 69,38, 114,94, 115,22, 127,66, 128,73, 129,78, 129,93, 133,30, 135,24, 139,05, 153,49, 167,99, 170,96, 172,81;
ГсМ5 МН-464; Обчислено для СгвбНгоМзО5-0,5 Н2гО: С, 66,09; Н, 6,40; М, 8,89, Знайдено: С, 65,83; Н, 6,04; М, 8,60.
5.37. 3-(11-оксо-4-(4-І(1,2,3)гриазол-2-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин- 2,6-діон о н
М
СО» ни «ак
Стадія 1: До перемішуваного розчину 1Н-1,2,3-триазолу (139 мг, 2,020 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 5-аміно-4-(4-(4- (бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (800 мг, 1,683 ммоль) і
ПІРЕА (0,588 мл, 3,37 ммоль). Отриманий прозорий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 19 годин, і додавали таку ж реакційну суміш (масштаб 12,5 95) з подальшим додаванням 1-1 ,2,3-триазолу (60 мг, 0,87 ммоль). Об'єднану реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім додавали ОСМ (50 мл), Мансо»з (насич. водний розчин, 5 мл) і сольовий розчин (10 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар концентрували для очищення ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-11-оксо-4-(4-11,2,З|гриазол-2-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-г-іл|- масляної кислоти як липке прозоре масло (102 мг, 9 95-ий вихід); ЇСМ5 МН-464; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,97-2,31 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,39 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,52 (д, уУ-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,66-4,78 (м, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 5,67 (с, 2Н, СН»), 7,13-7,22 (м, 1Н,
МНН), 7,23-7,32 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,52 (м, ЗН, Аг), 7,58 (с, 1Н, МНН), 7,81 (с, 2Н, Аг).
Стадія 2: До перемішуваного розчину 4-(4-(4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5--оксометилпентаноату (100 мг, 0,216 ммоль) в тетрагідрофурані (Об'єм: 4 мл) при 0 "С додавали КОЇВи (29,1 мг, 0,259 ммоль) в одній частині. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. До реакційної суміші додавали КОЇїЇВи (30 мг, 0,26 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин і потім розбавляли ЕТАсС (40 мл). Отриманий розчин підкислювали НС (водний розчин, 1н., 2 мл) і потім підлуговували
Мансо:з (водний розчин, насич., 2 мл), і з подальшим додаванням сольового розчину (10 мл).
Суміш екстрагували, і органічний шар висушували над Мо95О»х. Суспензію фільтрували і концентрували, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину білого кольору суспендували в простому діеєтиловому ефірі (10 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували, отримуючи 3-(/1-оксо-4-(4-
П,2,3Ігриазол-2-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (56 мг, 32 9У5-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 40/60, (СНзСМ/0,1 95 НзРозх), 3,71 хв. (96,8 95); Т. пл.: М/А; "Н ЯМР (ДМСО- йв) б 1,90-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,00 (м, 1Н,
СНН), 4,24 (д, 9-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 4,40 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,10 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н,
СНН), 5,23 (с, 2Н, СНе), 5,67 (с, 2Н, СН»), 7,21-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,54 (м, ЗН, Аг), 7,81 (с, 2Н, триазол), 10,96 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 22,31, 31,16, 45,04, 51,55, 57,23, 69,14, 114,90, 115,25, 127,95, 129,78, 129,94, 133,19, 134,70, 135,70, 136,39, 152,69, 167,98, 170,93, 172,80;
ГСМ5 МН-432; Обчислено для СгзНгїМ5Ол: С, 64,03; Н, 4,91; М, 16,23; Знайдено: М/А. 5.38 отримання /3-(4-(6б-"«морфолінометил)бензофуран-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діону іш у» о й
Стадія 1: Суміш 2-гідрокси-4-метилбензальдегіду (4,2 г, 31,1 ммоль), карбонату калію (5,6 г, 40,5 ммоль) і молекулярного сита (4,0 г) в ОМЕ (40 мл) нагрівали до 50 "С. Брометилацетат (5,2 г, 31,1 ммоль) повільно додавали при 50-55 "С. Реакційну суміш нагрівали при 75 "С протягом 20 хвилин, потім при 110 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли ЕТОАс (100 мл). Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали ЕІОАсС (50 мл). Фільтрат промивали водою (3х60 мл), сольовим розчином (60 мл) і висушували. Розчинник видаляли у вакуумі, і сиру суміш очищали хроматографією
(502, СНеСіІг), отримуючи б-метилбензофуран-2-етилкарбоксилат (1 г, 16 95): "Н ЯМР (СОСІі») б 1,42 (т, 9-6 Гц, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 4,40-4,47 (кв, У-6 Гц, 2Н), 7,11-7,14 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,53-7,56 (т, У-9 Гц, 1Н).
Стадія 2: суміш б-метилбензофуран-2-етилкарбоксилату (0,9 г, 4,6 ммоль) і М- бромсукциніміду (1 г, 6,0 ммоль) в ССі: (20 мл) нагрівали при 70 "С в масляній бані при опроміненні реакційної суміші за допомогою 300-Вт лампи протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували, і тверду речовину промивали СН2Сі» (30 мл). Фільтрат концентрували у вакуумі, і сиру суміш очищали хроматографією (5102, 10 95 ЕАс/гексан), отримуючи 6-(бромметил)бензофуран-2-етилкарбоксилат (1,3 г, 100 95): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,34 (т, 9У-6 Гц, ЗН), 4,34-4,41 (кв, У-6 Гц, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 7,44-7,53 (м, 1Н), 7,76-7,96 (м, ЗН).
Стадія 3: Суміш карбонату калію (3,6 г, 26 ммоль), морфоліну (1,0 г, 11,3 ммоль) і каталітичної кількості 18-стом/п-6 в ацетоні (15 мл) нагрівали при 60 "С в масляній бані. Повільно додавали розчин 6-(бромметил)бензофуран-2-етилкарбоксилату (2,0 г, 7,1 ммоль) в ацетоні (15 мл) і суміш нагрівали при 60 "С на масляній бані протягом 3 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в ЕІОАс (100 мл) і промивали водою (2х30 мл), сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок очищали хроматографією (5102, 3090 ЕТОАс/гексан протягом 15 хвилин, потім 60 905 за 20 хвилин, і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи б-(морфолінометил)бензофуран-2- етилкарбоксилат (1,2 г, 60 95): "Н ЯМР (СОСІ») б 1,43 (т, 6 Гц, ЗН), 2,45-2,48 (м, 4Н), 3,62 (с, 2Н), 3,71-3,73 (м, 4Н), 4,41-4,48 (кв, У-6 Гц, 2Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,58-7,62 (м, 2Н).
Стадія 4: Розчин ГІАІНА/ТНЕ (1М, 5,4 мл, 5,4 ммоль) в ТНЕ (10 мл) охолоджували у ванні з льодом до 5 "С. Розчин б6-(морфолінометил)бензофуран-2-етилкарбоксилату (1,2 г, 4,2 ммоль) в
ТНЕ (20 мл) додавали по краплях при 5-10 "С. Реакційну суміш перемішували у ванні з льодом протягом 30 хвилин, потім ретельно гасили водою (10 мл). Суміш розбавляли насич. Маг2бОз (40 мл) і СНоСі2 (50 мл), і водний шар екстрагували СНеСі» (3х30 мл). Об'єднаний розчин СНгСіг» промивали водою (40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи (6-(морфолінометил)бензофуран-2-іл)метанол (0,9 г, 88 95): "Н ЯМР (СОСіз») б 2,40 (уш., 1Н), 2,44-2,47 (м, 4Н), 3,59 (с, 2Н), 3,71-3,72 (м, 4Н), 4,75 (с, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 7,18-7,20 (м, зо 1Н), 7,45-7,48 (м, 2Н).
Стадія 5: Суміш зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,5 г, 4,3 ммоль) в ТНЕ (40 мл) охолоджували у ванні з льодом до З "С. Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,8 г, 4,6 ммоль) повільно додавали при 3-5 "С. Після перемішування при З "С протягом 10 хвилин, розчин (6- (морфолінометил)бензофуран-2-іл)уметанолу (0,9 г, 3, ммоль) і 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,9 г, 3,1 ммоль) в ТНЕ (60 мл) додавали при 3- 8"С. Після перемішування протягом 10 хвилин, ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесі» (30 мл). Об'єднані фільтрати концентрували, і отриманий залишок розчиняли в СНесСі» (80 мл) і промивали насич. МанНсо:з (40 мл), водою (40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок очищали хроматографією (ЗіО», СНоСі» протягом 5 хвилин, потім 395 СНзОнН/СНоСі» за 5 хвилин, і підтримували протягом 20 хвилин, потім 5 95 за 5 хв., і підтримували протягом 20
Хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4-((6--«морфолінометил)бензофуран-2-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (1,0 г, 44 р).
Стадія 6: Суміш 5-аміно-4-(4-((6--«морфолінометил)бензофуран-2-іл)метокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (1,0 г, 1,9 ммоль) і карбонату калію (0,3 г, 1,9 ммоль) в ЮОМЕ (10 мл) нагрівали при 80 "С на масляній бані протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли ЕОАс (80 мл). Суміш фільтрували, і фільтрат промивали водою (3х35 мл), сольовим розчином (35 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНеаСі» протягом 5 хвилин, потім З 96 СНзЗОН/СНегсСі» за 5 хвилин, і підтримували протягом 15 хвилин, потім 5 95 за 5 хв., і підтримували протягом 20 хвилин), отримуючи 3-(4-(6--"«морфолінометил)бензофуран-2- ілуметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон (0,24 г, 26 953: Т. пл. 142-144 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,95-1,99 (м, 1Н), 2,35-2,59 (м, 1Н), 2,84-2,96 (м, 1Н), 3,33 (с, 4Н), 3,56 (уш., 2Н), 4,26 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 4,36 (д, 9У-17,4 Гц, 1), 5,07-5,13 (дд, 955,1 і 13,2 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,23 (уш., 1Н), 7,34-7,37 (дд, 9-0,91 6,9 Гц, 1Н), 7,46-7,61 (м, 4Н), 10,96 (с, 1); з
ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,29, 31,17, 45,04, 51,56, 53,05, 62,50, 66,15, 107,01, 111,38, 115,10, 115,66, 121,02, 124,22, 126,55, 129,81, 129,93, 133,43, 135,00, 152,55, 152,96, 154,67, 167,87, 170,93, 172,80; Обчислено для С27Н27МзОв-0,5 НгО: С, 65,06; Н, 5,66; М, 8,43, Знайдено: С, 64,97; Н, бо 5,49; М, 8,39.
5.39 3-(1-оксо-4-(4-(тіоморфолінометил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон оо оо є Мн,
МН, Кк (в) Ммесм(4омл )
М Ві ТТ о ой оо о | 9 он, с 9, ? Кз 4
Вг оо
МН ро / ТНЕ М (в) о -т696 ше: 9496 (без колонки)
Вг оо оо МН се», й сон»
М (0) месм
С
1 Са комн.темп. 5 ве: (6 вв) 8195 (без колонки)
Стадія 1: 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентанаоат: 1,4-біс(Бромметил)бензол (2,71 г, 10,26 ммоль) суспендували в сухому ацетонітрилі (40 мл).
Суспензію нагрівали до 60"С, поки не відбувалося повне розчинення (15 хвилин).
Температуру зменшували до 50 "С, і до розчину додавали КгСОз (0,473 г, 3,42 ммоль) в формі твердої речовини, з подальшим додаванням 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (1 г, 3,42 ммоль, отримання описане тут). Отриману білу суспензію перемішували при 50 "С протягом «3 годин, після чого | СМ5 показала, що вихідний фенол був спожитий. Сиру реакційну суміш перемішували і відсмоктували. Тверду речовину, яка залишилася, в колбі і на лійці, з фільтром промивали мінімальною кількістю Месм (5 мл).
Фільтрат концентрували у вакуумі, отримуючи 2,6 г твердої речовини білого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в мінімальній кількості ОСМ і очищали з використання колонки для флеш- хроматографії 5іОг (СотбіРіІазп, попередньо заповнена колонка 40 г 5іОг). Колонку елюювали 100 95-им ОСМ протягом «15 хвилин, градієнт до 595 МеОН в ОСМ за 5 хвилин, і потім підтримували при 5 95 МеонН в ОСМ. Фракції об'єднували і концентрували, отримуючи 5-аміно-4- (4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноат як тверду речовину білого кольору (1,3 г, 80 9о-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,94-2,34 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с,
ЗН, СН), 4,33-4,62 (м, 2Н, СН»), 4,72 (с, 2Н, СН»), 5,25 (с, 2Н, СН?е), 5,27-5,36 (м, 1Н, СН), 7,19 (уш.с, 1Н, МН), 7,23-7,36 (м, 2Н, Аг), 7,40-7,70 (м, 6Н, Аг, МН); ГС/М5 МаН-475, 477. оо
Мн.
М й он
М
/ о ТНЕ(50 мл) «у
З о як о -еБ5--. В -76 б; о 1 2
Вг
Стадія 2. 3-(4-(4-(Бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон:
Б-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноат (2,05 г, 4,31 ммоль) розчиняли в ТНЕ (50 мл), і розчин охолоджували у ванні сухий лід/ацетон до -76 "С.
Перемішуючи, твердий КОЇВи (0,532 г, 4,74 ммоль) додавали до прозорого розчину в одній частині. Реакційна суміш стала світло-жовтою, і її перемішували протягом «90 хвилин при -
76 "С. Охолоджений водний розчин їн. НСІ (20 мл) швидко переносили в реакційну суміш, підтримуючи температуру при -76 "С. Суміш негайно стала молочно-білою, і ванну СОг/ацетон видаляли, дозволяючи суміші нагрітися при перемішуванні. Суміш концентрували на роторному випарнику, щоб видалити велику частину ТНЕ (концентрували до фіксованого об'єму при 160 мбар і на водяній бані «35 С). Після концентрації реакційної суміші осаджувалась тверда речовина білого кольору. Білу суспензію розбавляли великою кількістю води (80 мл) і потім фільтрували відсмоктування. Кірку промивали рясною водою (повний об'єм фільтрату «150 мл) і висушували відсмоктування. Кірку промивали ЕСО (-50 мл), висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 40"С на ніч, отримуючи /3-(4-(4- (бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (1,8 г, 94 95-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 СНаіСМ/О,1 95 НзРох, 3,70 хв. (97,9 95); Т.пл.: 123-125 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,05 (м, 1ТН, СНН), 2,32-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,78-3,04 (м, 1ТН, СНН), 4,26 (д, 9У-17,6
Гц, 1Н, СНН), 4,43 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,72 (с, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 5,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,25 (с, 2Н, СнНае), 7,24-7,36 (м, 2Н, Аг), 7,41-7,54 (м, 5Н, Аг), 10,83-11,07 (м, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО- 06) б 22,33, 31,18, 34,15, 45,06, 51,56, 69,12, 114,94, 115,28, 127,95, 128,33, 129,41, 129,80, 131,93, 133,31, 136,78, 153,36, 167,97, 170,95, 172,81; | С/МІ5 МаН-443, 445.
Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення. оо нн оо нн М сб с град» мМесмі(5 мл) М о х С комн.темп. СУ
З
1 2
Стадія 3: 3-(1-оксо-4-(4-(тіоморфолінометил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон:
У реакційній ампулі на 20 мл тіоморфолін (62,8 мг, 0,609 ммоль) додавали до розчину 3-(4- (4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діону (150 мг, 0,338 ммоль) в
МесмМм (5 мл). Прозору реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і гасили додаванням 1,5 мл крижаної оцтової кислоти. Утворювалася суспензія, яку розділяли між ЕІАс (100 мл) і Ін.
МансСоОз (30 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг505) і концентрували у вакуумі, отримуючи скловидну тверду речовину. Цю тверду речовину розтирали з водою і обробляли ультразвуком, отримуючи вільнопотокові тверді частинки. Цю тверду речовину збирали фільтрацією, висушували відсмоктування і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 40 С, отримуючи 3-(1-оксо-4-(4- (тіоморфолінометил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл/упіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (127 мг, 81 95-ий вихід): ВЕРХ: УМасег5 Зуттеїгу С18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 17/83 СНзСМ/0,1 95 НзРох, 5,05 хв. (97,0 95); Т.пл.: 134-136 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,86-2,05 (м, ІН, СНН), 2,32-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,60 (с, 9Н, 4х СН», СНН), 2,80-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,49 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-48, 12,9 Гц, 1Н,
СН), 5,22 (с, 2Н, СнНе), 7,01-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,38-7,65 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 22,33, 27,14, 31,16, 45,06, 51,55, 54,36, 62,23, 69,38, 114,94, 115,20, 127,63, 128,84, 129,78, 129,93, 133,28, 135,22, 137,89, 153,48, 167,97, 170,95, 172,81; І С/М5 Ма-Н-466;
Обчислено для С2г5Нг7М3О45-0,25 Н2гО: С, 63,88; Н, 5,90; М, 8,94; 5, 6,82, Знайдено: С, 63,85; Н, 5,93; М, 8,67; 5, 6,50. 5.40 3-11-оксо-4-І4-(1-оксо-тіоморфолін-4-ілметил)-бензилокси!|-1,З-дигідро-ізоіндол-2-ілу)- піперидин-2,6-діон оо мн
М (9)
СОС ни о
У реакційній ампулі на 20 мл М, М-діїзопропілетиламін (0,197 мл, 1,128 ммоль) додавали до суспензії 1-оксо-тіоморфолін гідрохлориду (97 мг, 0,620 ммоль) в МесмМм (5 мл). Суміш обробляли ультразвуком при температурі навколишнього середовища, щоб розбити тверду речовину. Після повного розчинення /3-(4-(4--бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон (250 мг, 0,564 ммоль) додавали до розчину в одній частині, і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища. Приблизно через 1 годину додавали Месм (75 мл), щоб поліпшити перемішування. Суміш перемішували протягом ще 4 годин при температурі навколишнього середовища і потім розбавляли ЕОАсС (15 мл). Суспензію перемішували протягом декількох хвилин, потім фільтрували на лійці з тонкопористим фільтром з відсмоктуванням. Кірку промивали невеликою частиною ЕфОАс (-5 мл), висушували відсмоктування і потім висушували далі у вакуумній сушильній шафі при 40 "С, отримуючи 3-11- оксо-4-І4-(1-оксо-тіоморфолін-4-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілІу-піперидин-2,6- діон як тверду речовину білого кольору (110 мг, 40 9о-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзСМ/0,1 95 НзРоО», 4,25 хв. (98,9 95); Т. пл.: 170- 172 "С, "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,66 (м, ЗН,
СнНе, СНН), 2,66-2,77 (м, 2Н, СНе), 2,79-3,01 (м, 5Н, СН», СНе, СНН), 3,57 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 917,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н,
СнНа), 7,26-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 43,56, 45,07, 45,51, 51,55, 61,15, 69,36, 114,96, 115,22, 127,67, 128,92, 129,80, 129,95, 133,28, 135,38, 137,67, 153,48, 167,97, 170,96, 172,81; ІС/М5 МаеН-482; Обчислено для
Сг5Нг?МзО55--1,0 НгО: С, 60,10; Н, 5,85; М, 8,41; 5, 6,42, Знайдено: С, 59,94; Н, 5,52; М, 8,26; 5, 6,45. 5.41 (5)-2-(3-метил-2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-(4-морфолінометил)бензилокси)ізоіндолін- 1,3-діон оо
МН
М о;
С о. о 9
Стадія 1: У круглодонній колбі на 250 мл, 3-гідроксидиметилфталат (1 г, 4,76 ммоль) і трифенілфосфін на полістиролі (1,6 ммоль/г смоли) (2,98 г, 4,76 ммоль) суспендували в ТНЕ (40 мл) при температурі навколишнього середовища. Суміш охолоджували при 0 "С, і СІАО (1,850 мл, 9,52 ммоль) додавали через шприц, через 10 хвилин додавали ((4- (морфолінометил)феніл)метанол (0,986 г, 4,76 ммоль) в ТНЕ (10 мл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, смолу промивали ОСМ і МеОнН (2х50 мл, кожний), об'єднані фільтрати і змиви концентрували у вакуумі до сиропу. Залишок очищали ІЗСО (80 г колонки, Мен в градієнті ОСМ від 0-5 за 50 хвилин, 595 МеонН в ОСМ 20 хвилин), отримуючи 3-(4-(морфолінометил)бензилокси)диметилфталат (770 мг, 41 95-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,29-2,40 (м, 4Н, СН», СН»), 3,45 (с, 2Н, СНе), 3,53- 3,60 (м, 4Н, СН», СнНа»), 3,79 (с, ЗН, СН»), 3,82 (с, ЗН, СН), 5,21 (с, 2Н, СнНе»), 7,33 (д, 920,9 Гц, 4Н,
Аг), 7,44-7,59 (м, ЗН, Аг).
Стадія 2: До розчину 3-(4-(морфолінометил)бензилокси)удиметилфталату (770 мг, 1,928 ммоль) в ЕН (20 мл, 343 ммоль) додавали Маон (Зн., 10 мл, попередньо отриманий з 12н. розчину). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш упарювали досуха у вакуумі. НСІ (Ін.-) до залишку додавали і встановлювали рН 3, ї осад збирали фільтрацією, отримуючи 3-(4-(морфолінометил)бензилокси)фталеву кислоту як тверду речовину білого кольору (350 мг, 49 95-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,27-2,43 (м, 4Н, СН»,
СН), 3,49 (с, 2Н, СНе»), 3,53-3,65 (м, 4Н, СН», СН»), 5,17 (с, 2Н, СН»), 7,16-7,63 (м, 7Н, Аг).
Стадія 3: Суміш 3-(4-(морфолінометил)бензилокси)фталевої кислоти (300 мг, 0,808 ммоль) і (5)-3-аміно-3-метилпіперидин-2,б-діон гідроброміду (198 мг, 0,889 ммоль) в піридині (20 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 днів і охолоджували до температури навколишнього середовища. Піридин видаляли при зниженому тиску, залишок розділяли між
ЕОАсС (50 мл) і бікарбонатом натрію (10 мл), органічний шар відділяли і промивали водою (2х10 мл), сольовим розчином (10 мл) і висушували (Мод95О4). Розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок очищали ІЗСО (12 г колонки, МеонН в градієнті ОСМ від 0-3 95 за 25 хвилин), отримуючи (5)-2-(3-метил-2,6-діоксопіперидин-З-іл)-4-(4- (морфолінометил)бензилокси)ізоіндолін-1,3-діон (100 мг, 26 95-ий вихід). Т. пл.: 178-180 С; НН
ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,88 (с, ЗН, СН), 1,98-2,12 (м, 1Н, СНН), 2,29-2,42 (м, 4Н, СН», СН»), 2,52-2,83 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 3,47 (с, 2Н, СН»), 3,53-3,66 (м, 4Н, СН», СН»), 5,31 (с, 2Н, СН»), 7,29- 7,51 (м, 5Н, Аг), 7,57 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,80 (дд, 9У-7,4, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН); С
ЯМР (ДМСО-а6) б 20,96, 28,55, 29,03, 53,11, 58,53, 62,06, 66,13, 69,93, 115,09, 116,14, 119,86, 127,35, 129,01, 133,24, 134,74, 136,83, 137,69, 155,33, 166,06, 167,42, 172,10, 172,27; МН-478;
ВЕРХ: Умаїеге Хієїта С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт (СНзСМ/0,1 95
НСООМНАЯ) 5/95-95/5 за 5 хв., 95/5 10 хв.: їн-3,72 (100 95); Обчислено для СгвНег7МзОв: С, 65,40;
Н, 5,70; М, 8,80; Знайдено: С 65,28; Н 5,67; М 8,60. 5.42. 3-(11-оксо-4-(4-(1,2,А)гриазол-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин- 2,6-діон о он
М не СОН»
Сл
М о
Стадія 1: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(1-оксо-4-(4-1,2,4|гриазол-1-ілметил- бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,804 г, 1,691 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1Н-1,2,4-триазол (0,350 г, 5,07 ммоль) і М-етил-М- ізопропіллропан-2-амін (0,839 мл, 5,07 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом двох днів і потім розбавляли метиленхлоридом (50 мл) і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл) і сольовим розчином (10 мл).
Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеОН/СНегсСі» від 1 95 до 9 95 за 50 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-|1-оксо-4-(4-П1,2.А)|гриазол- 1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі масла (0,53 г, 67 Фб- ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,36 (м, 4Н, СНН, СНН, СНН, СНН), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,32- 4,58 (м, 2Н, СН»), 4,72 (дд, У-4,9, 10,4 Гц, 1Н, МСН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 5,37-5,50 (м, 2Н, СН»), 7,13-7,21 (м, 1ТН, МНН), 7,24-7,36 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,57 (уш.с, 1Н, МНН), 7,98 (с, 1Н, Аг), 8,66 (с, 1Н, Аг).
Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання / 3-П1-оксо-4-(4-(1,2,4АІгриазол-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діону
До перемішуваного розчину 4-(4-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксометилпентаноату (0,49 г, 1,057 ммоль) в ТНЕ (20 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,119 г, 1,057 ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин додавали Ін. НСІ (2 мл), нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (3 мл) і перемішували з етилацетатом (50 мл). Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином (10 мл) і упарювали до твердої речовини білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (градієнт МЕеЕОН/СНеСі» від 0 95 до 4 95 за 40 хвилин), отримуючи 3-|1-оксо- 4-(4-11,2,4|)гриазол-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,177 г, 39 95-ий вихід); Т. пл.: 233-235 "С; ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С- 18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90-95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (СНзСМ/О,1 95 НзРоО»), 5,43 хв. (96,4 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,90-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,36- 2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,82-2,99 (м, 1Н, СНН), 4,17-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,10 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, ТН, МСН), 5,23 (с, 2Н, СнНае), 5,43 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,55 (м, ЗН, Аг), 7,98 (с, 1Н, Аг), 8,67 (с, 1Н, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,35, 31,20, 45,08, 51,58, 51,78, 69,19, 114,95, 115,27, 128,02, 129,81, 129,97, 133,32, 136,09, 136,35, 144 23, 151,72, 153,40, 167,99, 170,96, 172,82; І С/М5 (М-1)--432; Обчислено для СгзНгіМ5О4-0,2 НО:
С, 63,50; Н, 4,96; М, 16,10, Знайдено: С, 63,11; Н, 4,89; М, 16,00. 5.43 1-(4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-Тн-ізоїндол-4-ілоксиметилі|- бензил)-піролідин-2-карбонова кислота оо нн асо, неї М о) в) не:
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір 1-4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3- дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піролідин-2-карбонової кислоти
До перемішуваної суміші 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (798 мг, 1,679 ммоль) і (К)-трет-бутил-піролідин-2-карбоксилату гідрохлориду (418 мг, 2,015 ммоль) в ацетонітрилі (12 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ОІРЕА (0,586 мл, 3,36 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 19 годин, після чого розбавляли ОСМ (50 мл). Розчин промивали Мансо»з (насич. водний розчин, 5 мл) і сольовим розчином (15 мл).
Органічний шар висушували М950О0:5 і концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи трет-бутиловий ефір 1-14-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл- пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|-бензил)-піролідин-2-карбонової кислоти як прозоре масло (840 мг, 88 95-ий вихід), яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення; ГСМ5 МН-566; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,38 (с, 9Н, СН»з, СНз), 1,64-1,86 (м, ЗН, СН,
СНа), 1,93-2,12 (м, 2Н, СН»), 2,13-2,22 (м, 1Н, СНН), 2,22-2,30 (м, 2Н, СН»), 2,36 (кв, У-7,7 Гц, 1Н,
СНН), 2,77-2,92 (м, 1Н, СНН), 3,13 (дд, 9-5,0, 8,8 Гц, 1Н, СНН), 3,44-3,59 (м, 4Н, СНН, СН), 3,88 (д, 9-13,2 Гц, 1ТН, СНН), 4,39 (д, У-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,53 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,72 (дд, у-4,7, 10,2 Гц, 1Н, СНН), 5,21 (с, 2Н, СнНае), 7,18 (с, 1ТН, МНН), 7,24-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,53 (м,
ЗН, Ап), 7,58 (с, 1Н, МНН).)
Трет-бутиловий ефір /1-4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4- ілоксиметилі|-бензил)-піролідин-2-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину (2К)-трет-бутил 1-(4-(2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2- іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)бензил)піролідин-2-карбоксилату (840 мг, 1,485 ммоль) в тетрагідрофурані (13 мл) при 0 "С додавали КОїЇВи (167 мг, 1,485 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 20 хвилин, після чого розбавляли ЕОАс (50 мл). Суміш підкислювали НСІ (Ін. водним розчином, З мл) з подальшим додаванням Мансоз (водний розчин, насич., З мл) їі сольового розчину (15 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали Масі (10 мл сольового розчину т 10 мл води). Органічний шар висушували Ма50О: і концентрували під вакуумом, отримуючи трет-бутиловий ефір 1-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3З-іл)- 1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піролідин-2-карбонової кислоти як клейке прозоре масло (810 мг, 102 95-ий сирий вихід), яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення; Г/СМ МН.-534.
Стадія 3: 1-(4-(2-(2,6-Діоксо-піперидин-З-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі- бензил)-піролідин-2-карбонова кислота
До розчину (22)-трет-бутил-1-(4-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4- ілокси)метил)бензил)піролідин-2-карбоксилату (0,795 г, 1,489 ммоль) в ЮОСМ (Об'єм: 5 мл) додавали НСІ, 2М в простому діетиловому ефірі (11,17 мл, 22,34 ммоль) при температурі навколишнього середовища протягом 4 днів, і реакційну суміш концентрували у вакуумі і потім додавали свіжу 2М НОСІЇ (простий ефір, 15 мл). Суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок перемішували в ацетонітрилі (15 мл) протягом 4 годин. Суміш фільтрували, отримуючи 1-14-(2- (2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піролідин-2- карбонову кислоту в формі твердої речовини брудно-білого кольору (420 мг, вихід 57,5 9б);
ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 18/82, (СНзСМ/0О,1 95 НзРох), 4,84 хв. (96,67 95); Т. пл.: 233-235 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,75-2,06 (м, 4Н, СНН, СНН, СнНаг), 2,45 (д, 9У-13,4 Гц, 2Н, СНН, СНН), 2,54-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,02 (м, 1Н, СНН), 3,11-3,27 (м, 1ТН, СНН), 3,32-3,46 (м, 1Н, СНН), 4,18-4,34 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 4,39-4,52 (м, 2Н, СНН,
СНН), 5,12 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СНН), 5,29 (с, 2Н, СН»), 7,33 (дд, 9У-4,9, 7,7 Гц, 2Н, Аг), 7,45- 7,53 (м, 1Н, Аг), 7,56 (с, 4Н, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 22,36, 27,90, 31,18, 45,06, 51,58, 54,00, 56,96, 65,32, 69,01, 115,00, 115,36, 127,79, 129,81, 129,95, 130,78, 130,95, 133,34, 137,83, 153,33, 167,94, 169,95, 170,96, 172,83; І СМ5 МН-478; Обчислено для
СгвН2г?7МзОв:0,95НСІНІ,2 НгО: С, 58,51; Н, 5,73; М, 7,87; СІ, 6,31; Знайдено: С, 58,57; Н, 5,46; М, 7,89; СІ, 6,14. 5.44. 3-11-оксо-4-(4-І(1,2,4)гриазол-4-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин- 2,6-діон де) Н їх
М Ф)
ІН м о
Стадія 1: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(1-оксо-4-(4-1,2,4|)гриазол-4-ілметил- бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,804 г, 1,691 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1Н-1,2,4-триазол (0,350 г, 5,07 ммоль) і М-етил-М- ізопропіллропан-2-амін (0,839 мл, 5,07 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом двох днів і потім розбавляли метиленхлоридом (50 мл) і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл) і сольовим розчином (10 мл).
Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеОН/СНегсСі» від 1 95 до 9 95 за 50 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-|1-оксо-4-(4-1,2.А|гриазол- 4-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі масла (0,25 г, 32 Фб- ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,98-2,33 (м, 4Н, СНН, СНН, СНН, СНН), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,34- 4,58 (м, 2Н, СнНае), 4,72 (дд, У-4,9, 10,4 Гц, ІН, МСН), 5,26 (д, 9У-17,9 Гц, 4Н, СН», СНа), 7,18 (уш.с, 1Н, МНН), 7,22-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,58 (уш.с, 1Н, МНН), 8,62 (с, 2Н, Аг).
Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання / 3-П1-оксо-4-(4-(1,2,4Ігриазол-4-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діону
До перемішуваного розчину 4-(4-(4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ілуметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксометилпентаноату (0,23 г, 0,496 ммоль) в ТНЕ (15 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,134 г, 1,19 ммоль). Суміш перемішували протягом 10 хвилин і додавали ін. НСІ (2 мл до рН-г2), потім нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (3 мл до рН-7). До суміші додавали етилацетат (40 мл) і перемішували протягом п'яти хвилин. Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином (10 мл) і упарювали, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (МеонН/СнНоСі» від 095 до 1095 за 30 хвилин), отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-
П,2,4Ігриазол-4-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (58 мг, 27 95-ий вихід); Т.пл. 173-175 "С; ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90-95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (СНзСМ/0О,1 95 НзРО»), 5,05 хв. (95,2 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,35- 2,48 (м, 1ТН, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,99 (м, 1Н, СНН), 4,18-4,46 (м, 2Н, СН»), 5,10 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, ТН, МСН), 5,23 (с, 2Н, СнНае), 5,29 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,43-7,54 (м, ЗН, Аг), 8,62 (с, 2Н, 2МН), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,35, 31,20, 45,08, 47,26, 51,59, 69,13, 114,97, 115,29, 127,81, 128,18, 129,81, 129,97, 133,32, 136,53, 143,22, 153,37, 167,98, 170,96, 172,83, І С/М5 (Ма1)-432; Обчислено для СгзНаіМ5О4: С, 64,03; Н, 4,91; М, 16,23, Знайдено: С, 61,85; Н, 5,06; М, 14,92) 5.45 3-(4-(4-(2-метил-1н-імідазол-1-ілуметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діон г оо цого;
М ів) оо;
До суспензії 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6б-діону (0,5 г, 1,128 ммоль) і 2-метил-1Н-імідазолу (0,108 г, 1,315 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ОІЕА (0,22 мл, 1,260 ммоль). Суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суспензії додавали воду (15 мл). Суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хв Суспензію фільтрували і промивали водою (3х10 мл), одержуючи тверду речовину. Цю тверду речовину очищали препаративною ВЕРХ (Хргідде С18, 10 мкм, 50х250 мм, 143 мл/хв, 240 нм, 2/98/2 хв, градієнт до 95/5 0,195 мурашиної кислоти в СНазСМ/0,1 95 мурашиної кислоти в Н2О за 13 хвилин), і бажані фракції збирали. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи олію. До олії додавали ЕТОАс (20 мл), одержуючи тверду речовину, і суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв Суспензію фільтрували і промивали ЕЮАс (10 мл) і ефіром (10 мл), одержуючи 3-(4-((4-(2-метил-1Н- імідазол-1-іл)уметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-ілупіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (43 мг, вихід 8,6 95): ВЕРХ: (УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, 20/80 СНзСМ/0,1 95 НзРОх): КТ-3,18 хв (99,4 965); Т. пл.: 275-277 "СН ЯМР (ДМСО-дв) б 1,86-2,07 (м, 1Н, СНН), 2,22 (с, ЗН, СНвз), 2,33-2,49 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,79- 3,03 (м, 1ТН, СНН), 4,16-4,30 (м, 1Н, СНН), 4,33-4,46 (м, 1Н, СНН), 5,10 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н,
МСН), 5,15 (с, 2Н, СН»), 5,22 (с, 2Н, СнНае), 6,76 (уш.с, 1Н, Аг), 7,08-7,20 (м, ЗН, Аг), 7,26-7,36 (м, 2Н, Ап, 7,43-7,52 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) 56 12,70, 22,31, 31,16, 45,04, 48,31, 51,53, 69,16, 114,93, 115,25, 120,23, 126,46, 127,04, 128,06, 129,78, 129,95, 133,28, 135,88, 137,34, 153,39, 167,97, 170,95, 172,81; 1 СМ5: МН-445; Обчислено для С25БНг2аМаО4-0,3 НегО: С, 66,74; Н, 5,51; М, 12,45; Знайдено: С, 66,69; Н, 5,24; М, 12,23.
5.46 3-4-ІД-(2,3-дигідро-індол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1 ,З-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон он
М но
Стадія 1: Одержання метилового ефіру 4-(4-(4-бромметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти
У круглодонну колбу на 1000 мл завантажували 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (9,76 г, 33,4 ммоль), 1,4-біс(бромметил)бензол (26,4 г, 100 ммоль) і карбонат калію (4,61 г, 33,4 ммоль), додавали 500 мл СНІзСМ. Суміш перемішували при 50 С протягом п'яти годин і фільтрували, промивали СНзСМ (20 мл). Фільтрат упарювали, одержуючи тверду речовину білого кольору, яку очищали на колонці із силікагелем (Меон/СнНесіг), одержуючи метиловий ефір 4-(4-(4-бромметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4- карбамоїл-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (13,4 г, 84 95-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,97-2,13 (м, 1ТН, СНН), 2,13-2,35 (м, ЗН, СНе, СНН), 3,50 (с, ЗН, СНе), 4,32-4,63 (м, 2Н сна), 4,65-4,84 (м, ЗН, СНе, МСН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,19 (с, 1Н, МНН), 7,23-7,36 (м, 2Н, Аг), 7,38-7,52 (м, 5Н, Аг), 7,58 (уш.с, 1Н, МНН).
Стадія 2: Одержання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-/4-(4-(2,3-дигідро-індол-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 1,052 ммоль) у СНІЗСМ додавали індолін (0,142 мл, 1,262 ммоль) і
ПІРЕА (0,220 мл, 1,262 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш концентрували й екстрагували водою (15 мл) і ЕІОАс (20 мл). Органічний шар промивали Мансоз (насич. 15 мл), сольовим розчином (15 мл) і концентрували на роторному випарнику, одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-І(4-(2,3-дигідро-індол-1-илметил)-бензилокси|-1-оксо-1 ,З-дигідро-ізоіндол- 2-ілумасляної кислоти у формі твердої речовини (0,5 г, 9395). Цю тверду речовину використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 3: Одержання 3-14-(А-(1,З-дигідро-ізоіїндол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діону
До розчину 5-аміно-4-(4-(4-(індолин-1-илметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 0,974 ммоль) у ТНЕ при 0"С додавали КОЇїВи (0,131 г, 1,168 ммоль). Після перемішування при 0 "С протягом 15 хв до суміші додавали 2 мл Ін. НСІ, потім 10 мл насич. Мансо»з і 25 мл ЕОАс. Суміш розділяли, і органічний шар промивали водою (10 мл), сольовим розчином (10 мл) і концентрували. Отриману тверду речовину білого кольору очищали на колонці із силікагелем, елююючи ЮОСМ ії Меон, одержуючи 3-14-І4-(1,3-дигідро- ізоїндол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (200 мг, 43 95). Температура плавлення: 173-175 70. | СМ5 т/е-482.
ВЕРХ УмМаїег5 БЗуттеїйу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт 5/95-5/95
СНаСМ/О,1 95 НзРОх у НО в плин 5 хв і зупинка при 95/5 на 5 хв: 7,58 хв (93 95). "Н ЯМР (ДМСО- дв) б 1,90-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,56-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,79-3,02 (м, 4Н,
СнНае, СНН), 3,13-3,30 (м, 2Н, СН»), 3,32 (с, ЗН, СН»), 4,10-4,59 (м, 4Н, СН», СН?г), 4,99-5,18 (м, 1Н,
МСН), 5,23 (с, 2Н, СНг), 6,49-6,65 (м, 2Н, Аг), 6,82-7,16 (м, 2Н, Аг), 7,25-7,43 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,62 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН). "С ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,35, 27,92, 31,20, 45,09, 51,58, 52,15, 52,76, 69,39, 106,89, 114,98, 115,24, 117,20, 124,24, 127,04, 127,85, 128,07, 129,47, 129,81, 129,97, 133,31, 135,30, 138,16, 152,16, 153,48, 168,01, 170,96, 172,83. Обчислено для С27НооМзО: Соо: 72,33, Нув: 5,65, МО: 8,73. Знайдено: Сов: 72,14, Нв: 5,51, Мов: 8,47. 5.47 3-(4-(3-(«морфолінометил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон оо б Х МН х у М о) ч обо
Стадія 1: Боргідрид натрію (179 мг, 4,72 ммоль) додавали до розчину 3-(хлорметил)-1,2,4- оксадіазол-5-етилкарбоксилату (900 мг, 4,72 ммоль) у етанолі (10 мл) при 0"С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години і потім гасили НСЇІ (Тн., 5 мл). Розчинник випарювали, залишок розділяли між етилацетатом (30 мл) і водою (10 мл), органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, і розчинник випарювали, одержуючи 510 мг (3-(хлорметил)-1,2,4-оксадіазол-5-ілуметаноли, сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 3,16 г, 5,05 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаносату (984 мг, 3,37 ммоль) у ТНЕ (30 мл), з наступним додаванням діїзопропіл азодикарбоксилату (1,02 г, 5,05 ммоль), після перемішування протягом 10 хвилин додавали (3- (хлорметил)-1,2,4-оксадіазол-5-ілуметанол (500 мг, 3,37 ммоль), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і фільтрували. Смолу промивали етилацетатом (10х20 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали досуха. Сирий продукт очищали
ІЗСО (80 м колонка, градієнт МЕеЕОН/СНеСІі»г від 0 95 до 5 95 за 40 хвилин), одержуючи 5-аміно-4- (4-(3-(хлорметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметокси)-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноат (480 мг, 34 95-ий вихід).
ІН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,20 (д, 9-1,0 Гц, 2Н, СН»), 1,95-2,22 (м, 2Н, СнНе), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,38-4,62 (м, 2Н, СНае), 4,73 (д, 9-5,7 Гц, 1Н, СН), 4,94 (с, 2Н, СнНае), 5,72 (с, 2Н, СН»), 7,21 (уш.с, 1Н, МНН), 7,32-7,41 (м, 2Н, Аг), 7,49 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н, Аг), 7,61 (уш.с, 1Н, МНН).
Стадія 3: До розчину / 5-аміно-4-(4-((З-(хлорметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (460 мг, 1,088 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали морфолін (0,114 мл, 1,306 ммоль) і триетиламін (0,182 мл, 1,306 ммоль). Сформовану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали досуха, сирий продукт розділяли між етилацетатом (50 мл) і водою (10 мл), органічний шар відділяли і промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію.
Розчинник випарювали, одержуючи 5-аміно-4-(4-(3-(морфолінометил)-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (410 мг, 80 95-ий вихід). зо "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,18 (д, 9-5,3 Гц, 2Н, СНе), 1,96-2,23 (м, 2Н, СН»), 2,42-2,50 (м, 4Н, СН»,
СН»), 3,50 (с, ЗН, СНз), 3,53-3,62 (м, 4Н, СН», СН»), 3,68 (с, 2Н, СНгег), 4,30-4,65 (м, 2Н, СН»), 4,67- 4,83 (м, 1Н, СН), 5,68 (с, 2Н, СН»), 7,21 (уш.с, 1Н, МНН), 7,28-7 42 (м, 2Н, Аг), 7,48 (д, 9У-7,7 Гу, 1Н, Аг), 7,61 (уш.с, 1Н, МНН).
Стадія 4: До розчину 5-аміно-4-(4-((3-(«морфолінометил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (350 мг, 0,739 ммоль) у ТНЕ при 0"С додавали трет-бутоксид калію (83 мг, 0,739 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, додавали додатковий трет-бутоксид калію (20 мг, 0,27 ммоль), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ще 1 години. Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (1 мл), розчинник випарювали досуха, залишок розділяли між етилацетатом (50 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл). Органічний шар відділяли і промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, розчинник випарювали під вакуумом, сирий продукт очищали ІЗСО (40 м колонка, градієнт МеОН/СНеСі» від 0 95 до 5 95 за 40 Хвилин), одержуючи 3-(4-(3-(морфолінометил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (230 мг, 70 95-ий вихід).
ТТ. пл.: 150-152 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,90-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,31-2,44 (м, 1Н, СНН), 2,44-2,49 (м, 4Н, СН», СН»), 2,53 (уш.с, 1Н, СНН), 2,79-3,05 (м, 1Н, СНН), 3,48-3,63 (м, 4Н, СН», СНг), 3,69 (с, 2Н, СН»), 4,21-4,52 (м, 2Н, СНе»), 5,12 (дд, уУ-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СН), 5,69 (с, 2Н, СН»), 7,38 (дд, 9-7,6, 11,0 Гу, 2Н, Аг), 7,47-7,66 (м, 1Н, Аг); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 22,28, 31,18, 45,00, 51,62, 51,93, 52,58, 61,11, 65,95, 115,25, 116,41, 129,90, 130,00, 133,58, 152,43, 166,98, 167,69, 170,92, 172,81, 174,88; ВЕРХ: Умаїег5 Хівта С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 20/80
СНзСМ/0,1 95 НСООМН» 1-4,65 (100 95); Обчислено для СгіНгзМ5Ов: С, 57,14; Н, 5,26; М, 15,86;
Знайдено: С, 56,99; Н, 4,95; М, 15,90. 5.48 3-14-І3-(4-ізопропіл-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон оо Н
М
М ів) ше
До розчину СНІСМ (15 мл) 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (0,43 г, 0,970 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали 4- ізопропілпіперидин (0,160 г, 1,261 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,321 мл, 1,940 ммоль). Мутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Білу суспензію упарювали під вакуумом, щоб позбутися від СНзСМ. Отриману тверду речовину білого кольору перемішували у воді (50 мл) і екстрагували метиленхлоридом (3х80 мл). Об'єднані фази метиленхлориду промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х50 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи тверду речовину брудно- білого кольору (72 мг, 50 95-ий вихід); Т. пл.: 153-155 "С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт 10/90-95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (СНзСМ/О,1 95 НзРох), 4,74 хв (96,3 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,83 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н, 2СНз), 0,89- 1,02 (м, 1Н, СН), 1,14 (кв. д, 9У-3,9, 12,2 Гц, 2Н, СН»), 1,37 (д кв, у-6,6, 13,2 Гц, 1Н, СН), 1,55 (дд, 3-1,4, 10,9 Гц, 2Н, СНае), 1,75-1,91 (м, 2Н, СНе»), 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1ТН, СНН), 2,80 (д, 9У-11,5 Гц, 2Н, СН»), 2,84-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,43 (с, 2Н, СнНае), 4,20-4,47 (м, 2Н, СНе), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,25 (с, 2Н, СНае), 7,20-7,28 (м, 1Н, Аг), 7,28-7,А41 (м, 5Н, Аг), 7,43-7,53 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). "3 ЯМР (ДМСО-дв) б 19,68, 22,39, 28,89, 31,21, 31,95, 41,85, 45,09, 51,59, 53,62, 62,25, 69,63, 115,17, 115,26, 126,13, 127,87, 128,29, 129,78, 129,95, 133,31, 136,44, 139,01, 153,46, 167,99, 170,95, 172,80. ІС/М5 (Ма-1)-490; Обчислено для СгоНз5МзО4-0,2 НгО: С, 70,62; Н, 7,23; М, 8,52; Знайдено: С, 70,41;
Н, 7,26; М, 8,44. 5.49 3-11-оксо-4-І3-(4-феніл-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон оо Н
М
Сон» ев!
До розчину 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,442 г, 0,997 ммоль) у СНізСМ (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4- фенілпіперидин (0,209 г, 1,296 ммоль) і М-етил-М-ізопропіллпропан-2-амін (0,330 мл, 1,994 ммоль). Мутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Розчинник випарювали у вакуумі, одержуючи тверду речовину брудно-білого кольору, що перемішували у воді (50 мл) і екстрагували метиленхлоридом (3х50 мл). Об'єднані фази метиленхлориду знову промивали водою (50 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію й упарювали до твердої речовини брудно-білого кольору (х0,5 г), що перемішували в ацетонітрилі (10 мл) при 50 "С на масляній бані протягом 10 хвилин, потім фільтрували і висушували у вакуумній сушильній шафі, одержуючи 3-(1-оксо-4-І3-(4-феніл- піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (0,36 г, 69 Фо-ий вихід); Т. пл.: 226-228 "С. ВЕРХ Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт 10/90-95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (СНізСМ/О,1 95 НзРо», 4,79 хв, 96,0 95, "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,53-1,79 (м, 4Н, 2СНг), 1,89-2,11 (м,
ЗН, СНН, Сн»), 2,33-2,47 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,53-2,62 (м, 1Н, СНН), 2,80-2,99 (м, ЗН, СН», СНН), 3,51 (с, 2Н, СН»), 4,21-4,49 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,27 (с, 2Н, Снае), 7,12-7,53 (м, 12Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН), зЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,20, 33,05, 41,81, 45,13, 51,59, 53,57, 62,23, 69,63, 115,19, 115,26, 125,94, 126,24, 126,67, 128,04, 128,29, 128,45, 129,78, 129,97, 133,32, 136,49, 138,82, 146,21, 153,46, 167,99, 170,95, 172,80, І С/М5 (Ма1)--524;
Обчислено для Сз2НззМзО4-0,3 НгО: С, 72,65; Н, 6,40; М, 7,94, Знайдено: С, 72,48; Н, 6,33; М, 7,78. 5.50 амід 1-(4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигідро-Тн-ізоіндол-4-ілоксиметилі|- бензил)-Тн-/П1,2,3)|)гриазол-4-карбонової кислоти оо нн ни М, М ше Со
М у
Стадія 1: Метиловий ефір 4-(4-(4-азидометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- 4-карбамоїл-масляної кислоти
До суміші азиду натрію (0,226 г, 3,47 ммоль) у етанолі (40 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін- 2-іл)у-5--оксометилпентаноат (1,5 г, 3,16 ммоль). Отриману суспензію нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин, після чого охолоджували і додавали воду (50 мл) і ЕЮ6Ас (200 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл). Органічний шар висушували Мд5О»: і концентрували під вакуумом, одержуючи метиловий ефір 4-(4-(4- азидометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти як липку тверду речовину жовтого кольору (1,5 г, 109 95-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; Ї/ СМ5 МН-439.
Стадія 2: Амід пропінової кислоти
Етилпропіолат (2 г, 20,39 ммоль) додавали до перемішуваного водного розчину гідроксиду амонію (5,99 г, 102 ммоль) при -78 С по краплях за 7 хвилин. Отриману суміш перемішували при -78"С протягом 1 години і давали нагрітися до температури навколишнього середовища.
Реакційну суміш концентрували під високим вакуумом, одержуючи амід пропінової кислоти як жовту олію (1,41 г, 100 95-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 4,07 (с, 1Н, СН), 7,62 (уш. с, 1Н, МНН), 8,07 (уш. с, 1Н, МНН); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) 6 75,37, 78,51, 153,23.
Стадія 3: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-4-(4-(4-карбамоїл-|1,2,3)гриазол-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
У мікрохвильову ампулу додавали 5-аміно-4-(4-(4-(азидометил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін- 2-іл)у-5-оксометилпентаноат (300 мг, 0,69 ммоль) і пропіоламід (81 мг, 1,17 ммоль) у етанолі (2 мл). Суміш нагрівали в мікрохвильовій печі протягом 15 хв при 150 С. Реакційну суміш концентрували і перемішували в ЕІОАс (20 мл). Суміш фільтрували, одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(І4-(4-карбамоїл-(/1,2,ЗІгриазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-ілу-масляної кислоти у формі твердої речовини (255 мг, 73 уо-ий сирий вихід); Ї/СМ5
МН-507.
Стадія 4: Амід 1-4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіїндол-4- ілоксиметил|-бензил)-1Н-/(1,2,3)гриазол-4-карбонової кислоти
До перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-(4-((4-карбамоїл-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (250 мг, 0,49 ммоль) у тетрагідрофурані (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали трет-бутоксид калію (55,4 мг, 0,49 ммоль). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом двох годин і зберігали в холодильнику протягом ночі. До реакційної суміші додавали дві частини трет-бутоксиду калію (110 мг, 1,0 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, після чого розбавляли ЕІОАс (30 мл). До суспензії додавали НОСІ (водний розчин, 1н., 4 мл) і фільтрували. Фільтрат екстрагували, і органічний шар висушували Мо95О: і концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, і продукт перемішували в СНзСМ (5 мл). Суміш фільтрували, одержуючи амід /1-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)- 1Н-0П1,2,3)гриазол-4-карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (21 мг, 9 95-ий вихід);
ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 30/70, (СНзСМ/0,1 95 НзРоз), 3,5 хв (97,4 95); Т. пл.: М/А; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,03 (м, 1Н, СНН), 2,44 (дд, 9У-4,3, 13,2 Гц, 1ТН, СНН), 2,54-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,82-2,98 (м, 1Н, СНН), 4,24 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,40 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,10 (дд, У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СНН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 5,66 (с, 2Н, СН»), 7,25- 7,А1 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,57 (м, 4Н, МНН, Аг), 7,85 (с, 1Н, МНН), 8,61 (с, 1Н, триазол), 10,96 (с, 1Н,
МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,32, 31,19, 45,07, 51,57, 52,75, 69,12, 114,94, 115,29, 126,66, 128,15, 129,82, 129,97, 133,32, 135,45, 136,73, 143,12, 153,38, 161,39, 167,99, 170,97, 172,83; І СМ5
МН-475; Обчислено для СгаНггМеО5: С, 60,75; Н, 4,67; М, 17,71; Знайдено: М/А. 5.51 амід 3-4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-Тн-ізоїндол-4-ілоксиметилі|- бензил)-ЗН-І(1,2,3|Ігриазол-4-карбонової кислоти оо Н ще Фо; ? т) У
Стадія 1: Метиловий ефір 4-(4-(4-азидометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- 4-карбамоїл-масляної кислоти
До суміші азиду натрію (0,226 г, 3,7 ммоль) у етанолі (40 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін- 2-іл)у-5--оксометилпентаноат (1,5 г, 3,16 ммоль). Отриману суспензію нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин, після чого охолоджували і додавали воду (50 мл) і ЕІЮАс (200 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл). Органічний шар висушували Мд5О»: і концентрували під вакуумом, одержуючи метиловий ефір 4-(4-(4- азидометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти у формі липкої твердої речовини жовтого кольору (1,5 г, 109 95-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; Ї/ СМ5 МН-439.
Стадія 2: Амід пропінової кислоти
Етилпропіолат (2 г, 20,39 ммоль) додавали до перемішуваного водного розчину гідроксиду амонію (5,99 г, 102 ммоль) при -78 С по краплях за 7 хвилин. Отриману суміш перемішували при -78"С протягом 1 години і давали нагрітися до температури навколишнього середовища.
Реакційну суміш концентрували під високим вакуумом, одержуючи амід пропінової кислоти як жовту олію (1,41 г, 100 95-ий сирий вихід). Сполуку потім використовували на наступній стадії без подальшого очищення; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 4,07 (с, 1Н, СН), 7,62 (уш.с, 1Н, МНН), 8,07 (уш.с, 1Н, МНН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 75,37, 78,51, 153,23.
Стадія 3: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-4-(4-(5-карбамоїл-|1,2,3)гриазол-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
У мікрохвильову ампулу додавали 5-аміно-4-(4-(4-(азидометил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін- 2-іл)у-5-оксометилпентаноат (300 мг, 0,686 ммоль) і пропіоламід (81 мг, 1,166 ммоль) у етанолі (2 мл). Суміш нагрівали в мікрохвильовій печі протягом 15 хв при 150 С. Реакційну суміш концентрували і перемішували в ЕІОАс (20 мл). Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували під вакуумом, і залишок очищали хроматографією ІЗСО, одержуючи метиловий ефір 4- карбамоїл-4-(4-І(І4-(5-карбамоїл-|(1,2,3)гриазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-ілу-масляної кислоти у формі твердої речовини (50 мг, 14 Фо-ий вихід); ЇСМ5 МН.-507.
Стадія 4: Амід 3-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4- ілоксиметил|-бензил)-ЗН-(П1,2,3|гриазол-4-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((5-карбамоїл-1Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (50,0 мг, 0,099 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 2- метилпропан-2-олат калію (41,00 мг, 0,37 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин, після чого додавали ЕІОАсС (15 мл), з наступним додаванням НС (Тн., водного розчину, 2 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали Мансоз (водний розчин, насич., 5 мл) і сольовим розчином (5 мл). Органічний шар висушували МазоО і концентрували під вакуумом, одержуючи тверду речовину білого кольору.
Цю тверду речовину білого кольору перемішували в СНіІСМ (4 мл) і простому ефірі (15 мл).
Суміш фільтрували, одержуючи амід 3-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3З-ил)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н- ізоїіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-ЗН-П1,2,3|Ігриазол-4-карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (40 мг, 85 95-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 30/70, (СНзСМ/0,1 95 НзРО»), 3,88 хв (95,7 95); Т. пл.: 280-282 С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,03 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,59 (уш.с, 1Н, СНН), 2,81-2,99 (м, 1Н, СНН), 4,23 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, МНН), 4,40 (д, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 5,10 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СНН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 5,94 (с, 2Н, СНае), 7,24 (д, 9-81 Гц, 2Н, МО), 7,31 (дд, 9-42, 7,6 Гц, 2Н, Аг), 7,41-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,81 (с, 1Н, МНН), 8,23 (с, 1Н, МНН), 8,26 (с, 1Н, триазол), 10,96 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,30, 31,16, 45,04, 51,53, 51,65, 69,14, 114,85, 115,25, 127,69, 127,98, 129,78, 129,93, 130,34, 133,28, 134,67, 136,10, 136,27, 153,39, 158,90, 167,97, 170,93, 172,81; І СМ5
МН-475; Обчислено для СгаНг2гМеО5-0,5Н2гоО: С, 59,62; Н, 4,80; М, 17,38; Знайдено: С, 59,82; Н, 4,65; М, 17,09. 5.52. (8)-3-І4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин- 2,6-діон ро
МН
М їх (о,
Ф і о. о
Стадія 1: Метиловий ефір 3-гідрокси-2-метил-бензойної кислоти
З-Гідрокси-2-метилбензойну кислоту (105 г, 690 ммоль) додавали до МеоН (800 мл) у круглодонну тригорлу колбу на 2 л, обладнану конденсатором, термометром і мішалкою, з наступним додаванням Меон (250 мл). І до вищеописаного розчину додавали Но5бО» (10 мл, 180 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 62"С протягом 17 годин, після чого концентрували. Залишок (200 мл) повільно додавали до води (600 мл) при температурі навколишнього середовища, і утворювалася тверда речовина білого кольору. Суспензію перемішували у ванні з льодом протягом 30 хв і фільтрували. Тверду речовину промивали водою (5х250 мл) і висушували, одержуючи метиловий ефір З-гідрокси-2-метил-бензойної кислоти як тверду речовину білого кольору (100 г, 87 9Уо-ий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення: /СМ5 МН-167; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 2,28 (с, ЗН,
СН), 3,80 (с, ЗН, СН»), 6,96-7,03 (м, 1Н, Аг), 7,09 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н, Аг), 7,14-7,24 (м, 1Н, Аг), 9,71 (с, ІН, ОН).
Стадія 2: Метиловий ефір 3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-2-метилбензойної кислоти
У круглодонну тригорлу колбу на 1 л, обладнану мішалкою і термометром, додавали ОМЕ (300 мл), 3-гідрокси-2-метилметилбензоат (90 г, 542 ммоль) і імідазол (92 г, 1354 ммоль). До вищеописаного розчину додавали частинами ТВОМ5-СІ (90 г, 596 ммоль), щоб підтримати внутрішню температуру 15-19 С протягом 20 хв, і після додавання внутрішню температуру знижували нижче 10 "С. Ванну з льодом видаляли, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год. Реакційну суміш додавали до води з льодом (500 мл), і отриманий розчин розділяли на двох частин (700 млх2). Кожну частину екстрагували ЕЮАс (700 мл). І кожен органічний шар промивали холодною водою (350 мл) і сольовим розчином (350 мл). Органічні шари об'єднували і висушували Ма5О». Органічний шар концентрували, одержуючи метиловий ефір 3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-2- метилбензойної кислоти як свігло-коричневу олію (160 г, 100 95-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення: І СМ5 МН-281; "Н ЯМР (ДМСО- дв) 6 -0,21 (с, 6Н, СН», СН), 0,73-0,84 (м, 9Н, СН», СНз, СН), 2,10 (с, ЗН, СН»), 3,60 (с, ЗН, СН), 6,82 (дд, 1Н, Аг), 6,97 (т, 9-7,9 Гц, 1Н, Аг), 7,13 (дд, 9-11, 7,7 Гу, 1Н, Аг).
Стадія 3: Метиловий ефір 2-бромметил-3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-бензойної кислоти
МВ5 (49,8 г, 280 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали до 3-(трет- бутил диметилсилілокси)-2-метилметилбензоату (78,4 г, 280 ммоль) у метилацетаті (500 мл), одержуючи суспензію жовтогарячого кольору. Отриману реакційну суміш нагрівали в масляній бані до 40"С і опромінювали 300-вт лампою денного світла при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували і промивали двічі розчином
Ма?5Оз (600 мл, 50 95-а насичена концентрація), водою (500 мл) і сольовим розчином (600 мл).
Органічний шар висушували Мд5О»х і знебарвлювали активованим вугіллям. Органічний шар концентрували, одержуючи метиловий ефір 2-бромметил-3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)- бензойної кислоти як світло-коричневу олію (96 г, 91 95-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення: СМ М-ВіІ-279; "НН ЯМР (ДМСО-ав) б 0,05-0,11 (м, ЄН, СН», СН), 0,82 (с, 9Н, СН», СН», СН), 3,65 (с, ЗН, СН), 4,74 (с, 2Н,
СНа), 6,94 (дд, У-1,3, 8,1 Гц, 1Н, Аг), 7,10-7,20 (м, 1Н, Аг), 7,21-7,29 (м, 1Н, Аг).
Стадія 4: Бензиловий ефір (К)-4-(4-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 2-(бромметил)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)метилбензоату (15,32 г, 36,7 ммоль) в ацетонітрилі (130 мл) при температурі навколишнього середовища додавали (К)-бензил-4,5-діаміно-5-оксопентаноат гідрохлорид (10 г, 36,7 ммоль). До отриманої суспензії додавали ОІРЕА (13,45 мл, 77 ммоль) через лійку для додавання за 5 хвилин, і суспензія стала прозорим розчином. Реакційну суміш нагрівали при 40 "С протягом 31 години і при температурі навколишнього середовища 18 годин, після чого концентрували під вакуумом.
Залишок перемішували в простому діетиловому ефірі (120 мл), і утворювалася тверда речовина білого кольору. Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали простим діетиловим ефіром (80 млх4). Фільтрати послідовно промивали НСІ (Ін. водний розчин, 80 мл) і МансСоОз
(водний розчин., насич., 80 мл), після чого концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, одержуючи бензиловий ефір (К)-4-(4-(трет-бутил-диметил-силанілокси)- 1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти у формі липкої твердої речовини світло-жовтого кольору (15,0 г, 101 95-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,00 (с, ЗН, СН»), 0,01 (с, ЗН,
СН), 0,75 (с, 9Н, СН», СН», СНвз), 1,73-2,16 (м, 4Н, СН», СН»), 4,03-4,35 (м, 2Н, СНН, СНН), 4,53 (дд, У9-5,1, 10,4 Гц, 1Н, СНН), 4,64-4,82 (м, 2Н, СНае), 6,77-6,89 (м, 1Н, Аг), 6,97 (с, 1Н, МНН), 7,01- 7,23 (м, 7Н, Аг), 7,37 (с, ІН, МНН); ГСМ5 МН-483.
Стадія 5: Бензиловий ефір (К)-4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- масляної кислоти
До перемішуваного розчину /(К)-бензил-5-аміно-4-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксопентаноату (8,37 г, 17,3 ммоль) у ОМЕ (40 мл) і воді (4,4 мл) при 15 додавали карбонат калію (1,20 г, 8,7 ммоль) в одній частині. Отриману світло-жовту суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год., після чого додавали ацетонітрил (50 мл), з наступним додаванням хлориду водню (водний розчин, 12 н., 1,7 мл, 20,8 ммоль), і утворювалася тверда речовина білого кольору. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали ІЗСО, одержуючи бензиловий ефір (К)-4- карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти як скло у формі липкої твердої речовини (5,75 г, 90 95-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,01-2,39 (м, 4Н, СН», СНг), 4,34 (д, 9-17,4 Гу, 1Н, СНН), 4,49 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,75 (дд, 9У-5,0, 10,3 Гц, 1Н, СНН), 4,96 (д, 3-12,5 Гц, 1Н, СНН), 5,03 (д, 9У-12,5 Гц, 1ТН, СНН), 6,99 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н, Аг), 7,10-7,24 (м, 2Н,
МНН, Аг), 7,25-7,41 (м, 6Н, Аг), 7,58 (с, 1Н, МНН), 10,03 (с, ІН, ОН); СМ5: МН-369.
Стадія 6: Бензиловий ефір (К)-4-(4-(4-бромметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл|-4--карбамоїл-масляної кислоти
До оперемішуваного розчину /(К)-бензил-5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксопентаноату (1 г, 2,71 ммоль) в ацетонітрилі (35 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1,4-біс(бромметил)бензол (2,15 г, 8,1 ммоль) і карбонат калію (0,375 г, 2,7 ммоль). Отриману суспензію перемішували при 50 "С протягом 1 години і при температурі навколишнього середовища протягом ночі, після чого фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок очищали ІЗСО, одержуючи бензиловий ефір (К)-4-І(4-(4-бромметил-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти у формі прозорої липкої твердої речовини (1,18 г, 78 95-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,04-2,42 (м, 4Н, СН», СН»), 4,44 (д, 9-17,8
Гц, ТН, СНН), 4,55 (д, У-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,68-4,80 (м, ЗН, СНН, СН»), 4,96 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н,
СНН), 5,03 (д, 9-12,5 Гц, 1Н, СНН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,20 (с, 1Н, МНН), 7,24-7,38 (м, 7Н, Аг), 7,40-7,52 (м, 5Н, Аг), 7,58 (с, ІН, МНН); (СМ5 МН.551, 553.
Стадія 7: Бензиловий ефір (К)-4-карбамоїл-4-(4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До о розчину /(К)-бензил-5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксопентаноату (395 мг, 0,716 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали морфолін (0,187 мл, 2,1 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 годин, і реакція була закінчена. До реакційної суміші додавали ЕАс (50 мл) і МанНсСоОз (насич. водний розчин, 15 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Муд50О»х і концентрували, одержуючи бензиловий ефір (В)-4-карбамоїл-4-(4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти у формі липкої твердої речовини (350 мг, 88 9о-ий сирий вихід). Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,01-2,40 (м, 8Н, СН», СН», СН», СН»), 3,46 (с, 2Н, СНе»), 3,56 (т, У-4,5 Гц, 4Н, СН», СНае), 4,42 (д, 9У-17,8 Гц, 1ТН, СНН), 4,54 (д, 9У-17,8 Гц, 1ТН, СНН), 4,75 (дд, 9У-5,0, 10,5 Гц, 1Н, СНН), 4,95 (д, 912,5 Гц, 1Н,
СНН), 5,02 (д, 9-12,5 Гц, 1Н, СНН), 5,22 (с, 2Н, СНе), 7,19 (с, 1Н, МНН), 7,26-7,38 (м, 9Н, Аг), 07,41-7,50 (м, ЗН, Аг), 7,59 (с, ІН, МНН); СМ МН-558.
Стадія 8: (К)-3-І4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-г-іл|- піперидин-2,6-діон
До перемішуваного розчину (В)-бензил-5-аміно-4-(4-(4--«морфолінометил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксопентаноату (350 мг, 0,6 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) при"0 С додавали трет-бутоксид калію (70,4 мг, 0,6 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години і додавали КОїВи (10 мг). І реакція була закінчена ще через 1 годину. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАс (40 мл) і підкислювали НСІ (2 мл, Мн.) і нейтралізували МансСоОз (насич. водний розчин, 5 мл). Суміш доповнювали сольовим розчином (10 мл) і екстрагували.
Органічний шар висушували М95О: і концентрували під вакуумом. Липку тверду речовину (610) білого кольору, що перемішували в простому ефірі (40 мл), одержуючи (Н)-3-(4-(4-морфолін-4-
ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (252 мг, 89 9о-ий вихід). ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 15/85, (СНз3СМ/0,1 95 НзРозх), 5,41 хв (99,7 965); Т. пл.: 141-143 "С; | ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89- 2,06 (м, 1Н, СНН), 2,25-2,47 (м, 5Н, СНН, Сн», СН»), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,02 (м, 1Н,
СНН), 3,46 (с, 2Н, СН»), 3,50-3,62 (м, 4Н, СН»ь, СНе), 4,25 (д, 917,4 Гц, 1Н, СНН), 4,41 (д, 9-17,4
Гц, ТН, СНН), 5,11 (дд, У-4,9, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,22 (с, 2Н, СНае), 7,33 (д, 9-76 Гц, 4Н, Аг), 7,39- 7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,33, 31,16, 45,06, 51,55, 53,11, 62,07, 66,14, 69,38, 114,94, 115,20, 127,61, 128,97, 129,78, 129,93, 133,28, 135,27, 137,66, 153,48, 167,99, 170,96, 172,81; ГСМ5 МН-450; Обчислено для С25Н27МазО5-0,3Н2гО: С, 66,01; Н, 6,12; М, 9,24; Знайдено: С, 66,00; Н, 6,03; М, 9,12; хіральна ВЕРХ Спіга! АОР, 4х150 мм, 5 мкм, 0,8 мл, 240 нм, 5/95 ІРОН/1О мМ МНУІОАс; К-ізомер-92 95 ее. 5.53 3-(4-(5-морфолінометил)бензої|д|гіазол-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діон о З М - -У-
Ї
ЖК
Стадія 1:2,3-дихлор-5Н-1,2,3-дитіазолію хлорид (6,7 г, 32,2 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 2-бром-5-метиланіліну (6,0 г, 32,2 ммоль) у СНоСі» (130 мл) і перемішували протягом 2 годин. Додавали піридин (5,1 г, 64,5 ммоль) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш промивали водою (2х40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок перемішували з простим ефіром (20 мл) і гексаном (20 мл), одержуючи (2)-2-бром-М-(4-хлор-5Н- 1,2,3-дитіазол-5-іліден)-5-метиланілін (7,9 г, 76 95): "Н ЯМР (СОСі») б 2,33 (с, ЗН), 6,90-6,92 (м, 2Н), 7,53-7,56 (д, 9У-9 Гц, 1Н).
Стадія 2: Суміш (2)-2-бром-М-(4-хлор-5Н-1,2,3-дитіазол-5-іліден)-о-метиланіліну (7,9 г, 24,6 ммоль) і йодиди міді(І) (5,2 г, 27,1 ммоль) у піридині (100 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Залишок розчиняли в ЕІОАс (150 мл) і воді (100 мл). Шар ЕІЮАс промивали водою (3х50 мл), сольовим розчином (50 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5105, 4/6 гексан/СНеаСіг протягом 20 хвилин, потім до 2/8 протягом 15 хвилин), одержуючи 5- метилбензо|а|гіазол-2-карбонітрил (3,1 г, 71 965): "Н ЯМР (СОСіз) б 2,56 (с, ЗН), 7,44-7 48 (дд, 9-3 і 9 Гц, 1Н), 7,84-7,87 (д, 9-9 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н).
Стадія 3: Суміш 5-метилбензоїд|гіазол-2-карбонітрилу (3,0 г, 17,2 ммоль) у метанолі (100 мл) охолоджували у ванні з льодом. Повільно додавали розчин метилат натрію/метанол (25 ваг. 95, 13 мл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили бн. НСІ (15 мл). Суміш концентрували, і залишок розчиняли в СНесСіг (100 мл) і промивали водою (2х35 мл), сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5105, 2/8 гексан/СНесСі2 протягом 15 хвилин, потім до СНеосСі» за 10 хвилин і підтримували протягом 10 хвилин), одержуючи 5-метилбензо|ч|гіазол-2-метилкарбоксилат (3,2 г, 88 95): "Н ЯМР (СОСІ») б 2,54 (с, ЗН), 4,08 (с, ЗН), 7,36-7,39 (дд, У-319 Гц, 1Н), 7,83-7,86 (д, 9-9 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н).
Стадія 4: Суміш 5-метилбензо|д|гіазол-2-метилкарбоксилату (3,1 г, 15,1 ммоль) і М- бромсукциніміду (3,0 г, 16,6 ммоль) у метилацетаті (50 мл) нагрівали при 60 "С на масляній бані з опроміненням реакційної суміші З00-вт лампою протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли ЕОАс (50 мл). Суміш промивали водою (2х40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО», 2/8 СНеСіг/гексан протягом 15 хвилин, потім до СНоСіг протягом 15 хвилин), одержуючи 5-(бромметил)бензо|9|гіазол-2-метилкарбоксилат (2,8 г, 65 95): "Н ЯМР (СОС ») 6 4,09 (с, ЗН), 4,66 (с, 2Н), 7,59-7,62 (дд, У-319 Гц, 1Н), 7,95-7,98 (д, 9-9 Гц, 1Н), 8,22-8,23 (д, 9-3 Гц, 1Н).
Стадія 5: Розчин 5-(бромметил)бензоїд|гіазол-2-метилкарбоксилату (2,8 г, 9,8 ммоль) в ацетоні (30 мл) повільно додавали до перемішуваної суспензії морфоліну (1,3 г, 14,7 ммоль) і карбонати калію (4,7 г, 34,2 ммоль) і каталітичної кількості 18-сгом/п-6 в ацетоні (20 мл) при 60 "С на масляній бані. Реакційну суміш перемішували при 60 "С на масляній бані протягом З годин, потім охолоджували і фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в
ЕТАс (100 мл) і промивали водою (2х40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО2, СНеСі» протягом 10 хвилин,
потім до З 95 СНзЗОН/СНесі» за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 5 95 за 5 хвилин і підтримували протягом 20 хвилин), одержуючи 5-(морфолінометил)бензої|д4|гіазол-2- метилкарбоксилат (2,3 г, 80 95): "Н ЯМР (СОСІ») б 2,47-2,50 (м, 4Н), 3,67-3,73 (м, 6Н), 4,09 (с,
ЗН), 7,57-7,60 (дд, 92319 Гц, 1Н), 7,91-7,94 (д, 9-9 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н).
Стадія 6: Розчин 5-(морфолінометил)бензо|д|гіазол-2-метилкарбоксилату (2,2 г, 2,5 ммоль) у ТНЕ (50 мл) повільно додавали до перемішуваного розчину ГіАІщ-Ви)з/ТНЕ (1М, 15,3 мл, 15,3 ммоль) у ТНЕ (20 мл), і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували й акуратно гасили водою (20 мл). Суміш розбавляли ЕЇОАсС (150 мл) і водою (35 мл). Органічний шар промивали водою (40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНеСіг протягом 10 хвилин, потім до З 95 СНзЗОН/СНесСі» за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 5 95 за 5 хв і підтримували протягом 20 хвилин), одержуючи (5-(морфолінометил)бензо|ч|гіазол-2-ілуметанол (1,8 г, 90 95): "Н ЯМР (СОСІіз») б 2,46-2,49 (м, 4Н), 3,63 (с, 2Н), 3,71-3,73 (м, 4Н), 3,94 (уш., 1Н), 5,04 (с, 2Н), 7,37-7,41 (дд, 9-31 9
Гц, 1), 7,81-7,83 (д, 9-9 Гц, 1), 7,91 (с, 1Н); С ЯМР (СОСІз) б 53,56, 62,56, 63,16, 66,98, 121,55, 123,14, 126,38, 133,51, 136,31, 153,13, 173,12.
Стадія 7: Суспензію суміші зв'язування трифенілфосфін-полімер (4,1 г, 4,9 ммоль) у ТНЕ (40 мл) охолоджували до З "С. Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,9 г, 4,6 ммоль) повільно додавали при 3-5 "С. Після перемішування при З "С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (1,0 Г, 3,4 ммоль) і (5- (морфолінометил)бензої|д|гіазол-2-ілуметаноли (1,1 г, 4,1 ммоль) у ТНЕ (60 мл) повільно додавали при 3-8 "С. Реакційну суміш перемішували при З "С протягом 10 хв, потім нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в СНесСіг» (80 мл) і промивали насич.
Мансо:з (30 мл), водою (30 мл), сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО», СНоСі»г протягом 10 хвилин, потім до З 95
СНзОнН/СНесСі» за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 5 95 за 5 хвилин і підтримували протягом 20 Хвилин), одержуючи 5-аміно-4-(4-((5- (морфолінометил)бензо|д|гіазол-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат зо (0,95 г, 52 95); "Н ЯМР (СОСІз) б 2,23 (м, 1Н), 2,35-2,50 (м, 7Н), 3,64-3,74 (м, 6Н), 4,46-4,52 (д,
У-18 Гц, 1Н), 4,57-4,63 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,92-4,95 (, 1Н), 5,30 (с, ЗН), 5,58 (с, 2Н), 5,65 (уш., 1Н), 6,53 (уш., 1Н), 7,11-7,14 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,40-7,48 (м, 2Н), 7,81-7,87 (м, 2Н), 7,99 (с, 1Н).
Стадія 8: Трет-бутоксид калію/ТНЕ (1М, 1,7 мл, 1,7 ммоль) повільно додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-((5-"(«морфолінометил)бензоїдч|гіазол-2-ілуметокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,9 г, 1,7 ммоль) у ТНЕ (25 мл) при 5 "С. Реакційну суміш перемішували при 5 "С протягом 1 години, потім гасили насич. МНАСІ (5 мл). Суміш розбавляли СНеСі» (50 мл) і водою (15 мл). Водний шар екстрагували СНеСі (30 мл), і об'єднаний розчин СНаСі»г промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок перекристалізовували З ацетону, одержуючи 3-(4-(5- (морфолінометил)бензо|д|гіазол-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон (0,4. г, 55 95): Т. пл. 228-230 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,00-2,04 (м, 1Н), 2,37-2,63 (м, 6Н), 2,88-2,94 (м, 1Н), 3,56-3,62 (м, 6Н), 4,32-4,38 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,47-4,53 (д, 9-18 Гц, 1Н), 5,11-5,17 (дд, 9-3 і 12
Гц, 1), 5,75 (с, 2Н), 7,38-7,52 (м, 4Н), 7,94 (с, 1Н), 8,04-8,07 (д, 9-9 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н); 36
ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,18, 45,00, 51,63, 53,08, 62,00, 66,17, 67,41, 115,29, 116,12, 122,00, 122,74, 126,50, 129,96, 132,95, 133,52, 136,61, 152,60, 152,68, 167,80, 168,03, 170,96, 172,83;
Обчислено для СгвНгвєМаО55--0,35 НгО: С, 60,89; Н, 5,25; М, 10,92; 5, 6,25, Знайдено: С, 60,59; Н, 5,11; М, 10,85; 5, 6,30. 5.54 3-(4-((4-(4,5-диметил-1н-імідазол-1-іл)уметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон
М ро й СОЯ
М Ге) по
До суміші 3-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-ілупіперидин-2,б-діону (0,40 г, 0,90 ммоль) і 4,5-диметил-1Н-імідазолу (0,24 г, 2,49 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали М, М-діїззопропілетил амін (0,16 мл, 0,90 ммоль). Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин.
До суспензії додавали 0,2 М фосфатного буфера рН 7,4 (50 мл), одержуючи суспензію. До суспензії додавали ЕІОАсС (30 мл), і суспензію перемішували протягом 10 хв Частину розчинника видаляли, одержуючи суспензію. Суспензію фільтрували і промивали водою, одержуючи тверду речовину. Цю тверду речовину очищали препаративної ВЕРХ (Хьгідде С18, 10 мкм, 50х250 мм, 143 мл/хв, 240 нм, 2/98/2 хв, градієнт до 98/2 СНзСМ 0,1 96 мурашиної кислоти/Н2гО 0,1 95 мурашиної кислоти за 13 хвилин), одержуючи олію. До цієї олії додавали простий ефір (10 мл) і
КОДАс (10 мл), одержуючи суспензію. Суспензію фільтрували і промивали простим ефіром (10 мл), одержуючи 3-(4-((4-((4,5-диметил-1Н-імідазол-1-іл)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (110 мг, 27 95-ий вихід): ВЕРХ: УМаїетг5
Зуттєеїгу 0-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт 5/95-95/5 за 5 хв СНІзСМ/О1 95
НзРО»х, 4,91 (97,5 965); Т. пл.: 180-182 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,87-2,09 (м, 7Н, СНН, СН», СН), 2,31-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,02 (м, 1Н, СНН), 4,14-4,30 (м, 9У-17,6 Гу, 1ТН, СНН), 4,40 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,01-5,17 (м, ЗН, СН», МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,12 (д, 9-81 Гу, 2Н, Аг), 7,25-7,38 (м, 2Н, Аг), 7,41-7,54 (м, ЗН, Аг), 7,56 (с, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); зб
ЯМР (ДМСО-а6) 6 8,05, 12,67, 22,31, 31,16, 45,03, 47,19, 51,53, 69,17, 114,93, 115,25, 121,69, 126,87, 128,04, 129,78, 129,95, 132,92, 133,28, 135,54, 135,79, 137,53, 153,39, 167,97, 170,95, 172,81; ГСМ5 МН-459; Обчислено для СгвіНг6МаО4-0,5 НгО: С, 66,80; Н, 5,82; М, 11,98;
Знайдено: С, 66,81; Н, 5,66; М, 11,91. 5.55. 3-(4-((3-"(«морфолінометил)ізоксазол-5-іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6- діон оо ту Мн
КИ М 6) й (в)
Стадія 1: (3-«(Тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)метил)ізоксазол-5-іл)уметанол
Розчин 3-((тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)метил)ізоксазол-5-етилкарбоксилату (3,7 г, 14,49 ммоль) в ТНЕ (100 мл) охолоджували до 0 "С, і потім 1М розчин ОІВАГН в толуолі (43,5 мл) додавали по краплях за 30 хвилин, і потім суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш гасили 1М водним розчином тартрату натрію-калію (100 мл) і потім екстрагували ЕІЮАс (3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (150 мл) і сольовим розчином (150 мл), висушували (Мо950О54) і упарювали, отримуючи 2,5 г продукти в формі оранжевого масла, при 81 95-ому виході; "Н ЯМР (СОСі») б 1,56-1,86 (м, 6Н), 2,31 (уш,., 1Н), 3,50-3,61 (м, 1Н), 3,83-3,95 (м, 1Н), 4,61 (д, 9У-12,8 Гц, 1Н), 4,68-4,83 (м, 4Н), 6,32 (с, 1Н).
Стадія 2: (45)-5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((3-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)метил)-ізоксазол-
Б-іл)метокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноат
Суміш (5)-5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-4-метил-5-оксометилпентаноату (3,4 г, 11,7 ммоль), (3-((тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)метил)ізоксазол-5-іл)метанолу (2,5 г, 11,7 ммоль) і трифенілфосфіну, зв'язаного з полімером, З ммоль/г (7,8 г, 23 ммоль) в ТНЕ (200 мл), охолоджували до 0 "С і додавали ОІАО (4,6 мл, 23,5 ммоль). Через 60 хвилин ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Потім суміш фільтрували, і фільтрат упарювали. Залишок хроматографували в градієнті метиленхлорид-метанол. Продукт елюювали в 2 9У5-ому Меон, 3,4 г, при 60 95-ому виході; "Н ЯМР (СОсіз) б 1,51-1,87 (м, 6Н), 2,09-2,51 (м, 4Н), 3,46-3,60 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,81- 3,94 (м, 1Н), 4,31-4,57 (м, 2Н), 4,59-4,66 (м, 1Н), 4,67-4,85 (м, 2Н), 4,87-4,98 (м, 1Н), 5,12-5,32 (м, 2Н), 5,52 (уш.с, 1Н), 6,30-6,53 (м, 2Н), 7,08 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,35-7,52 (м, 2Н).
Стадія 3: 3-(4-((3-("Гідроксиметил)ізоксазол-5-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6- діон
Розчин (45)-5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((3-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)метил)ізоксазол-5- іл)уметокси)ізоіїндолін-2-ілуметилпентаноату (2,75 г, 5,4 ммоль) охолоджували до 0сС і додавали трет-бутоксид калію (0,633 г, 5,64 ммоль). Через 30 хвилин додавали АСОН (100 мл) і воду (25 мл), і суміш нагрівали до 45 "С. Суміш перемішували при цій температурі протягом 24 годин і потім упарювали під вакуумом. Частину висушеної проміжної сполуки (1,86 г, 5,0 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (100 мл) і обробляли метансульфоніл хлоридом (0,389 мл, 5,00 ммоль) їі ТЕА (0,730 мл, 5,25 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища знов додавали метансульфонілхлорид (0,438 мл, 5,64 ммоль) і ТЕА (0,823 мл, 5,92 ммоль). Після додаткового 1 години, суміш гасили АСОН (1 мл) і упарювали під вакуумом. Залишок розділяли між ЕІАс (100 мл) і насиченим водним розчином МаНсоОз (100 мл), і водний шар екстрагували ЕІОАс (50 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним МанНсСОз (100 мл), водою (100 мл) і висушували (М950454). Суміш упарювали і хроматографували з використанням градієнта метиленхлорид-метанол. Продукт елюювали в 2 У6 Меон. Вихід після висушування становив 1,6 г (71 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,93-2,05 (м, 1Н), 2,35-2,48 (м, 1Н), 2,55-2,63 (м, 1Н), 2,83-3,00 (м, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 4,19-4,30 (м, 1Н), 4,35-4,48 (м, 1Н), 5,11 (дд, 9У-4,9, 13,2 Гу, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,40 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 7,48-7,57 (м, 1Н).
Стадія 4: 3-(4-((3-" Морфолінометил)ізоксазол-5-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/піперидин- 2,6-діон
Суміш (5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)ізоксазол-3-іл)уметил метансульфонату (0,5 г, 1,113 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) охолоджували до 0 "С. Додавали морфолін (0,116 мл, 1,335 ммоль) і ОІЕА (0,252 мл, 1,446 ммоль) і суміш перемішували при цій температурі. Через 16 годин отриману суспензію фільтрували, і тверду речовину висушували під вакуумом. Продукт отримували як тверду речовину білого кольору, 0,4 г при 82 95-ому виході; Т. пл. 228-230 "С. ВЕРХ: М/асег5 Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 10/90-90/10 СНзіСМ/0О,1 95 НзРох за 10 хв.: 4,38 (99,82 965). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 56 1,82-2,12 (м, 1Н), 2,22-2,48 (м, 5Н), 2,54-2,67 (м, 1Н), 2,79-3,05 (м, 1Н), 3,55 (уш., 6Н), 4,16-4,49 (м, 2Н), 5,11 (дд, 9У-4,9, 13,2 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 7,32-7,46 (м, 2Н), 7,46-7,61 (м, 1Н), 10,98 (с, 1Н). ЗС ЯМР (ДМСО-йдв) б 22,30, 31,16, 45,00, 51,58, 52,51, 52,87, 60,67, 65,98, 104,55, 115,09, 115,96, 129,84, 129,96, 133,49, 152,63, 167,26, 167,80, 170,92, 172,81. Обчислено для
Сг2НааМаОв: С, 59,99 905; Н, 5,49 95; М, 12,72 95; Знайдено: С, 59,69 905; Н, 5,43 95; М, 12,66 95. 5.56 3-4-І(І4-(4-трет-бутил-П1,2,З)Ігриазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-ілу-піперидин-2,б-діон
М
Со» ее м2М
Стадія 1: Метиловий ефір 4-(4-(4-азидометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- 4-карбамоїл-масляної кислоти
До суміші азиду натрію (0,226 г, 3,7 ммоль) в етанолі (40 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін- 2-іл)у-5--оксометилпентаноат (1,5 г, 3,16 ммоль). Отриману суспензію нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин, після чого охолоджували і додавали воду (50 мл) і ЕІОАс (200 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл). Органічний шар висушували Ма5О: і концентрували під вакуумом, отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4- азидометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі липкої твердої речовини жовтого кольору (1,5 г, 109 95-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; Ї/ СМ5 МН-439.
Стадія 2: Метиловий ефір 4-14-(4-(4-трет-бутил-(1,2,3)гриазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-4-карбамоїл-масляної кислоти
З,3-Диметилбут-ії-ин (752 мг, 9,2 ммоль), 5-аміно-4-(4-(4-(азидометил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (400 мг, 0,9 ммоль) і толуол (4 мл) закривали в мікрохвильовій ампулі і нагрівали в мікрохвильовій печі при 125 "С протягом З годин. Реакційну суміш концентрували, і залишок очищали ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-14-(4-(4-трет- бутил-(1,2,3)Ігриазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу-4-карбамоїл- масляної кислоти в формі світлої скловидної твердої речовини (160 мг, 34 9У5-ий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; Ї СМ5 МН.-520.
Стадія 3: 3-(4-І4-(4-Трет-бутил-І(1,2,3)гриазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((4-трет-бутил-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (160 мг, 0,3 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (34,6 мг, 0,3 ммоль). Отриманий розчин перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин, і реакція була закінчена. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАС (30 мл) і потім підкислювали НОСІ (Тн., водним розчином, 2 мл). До отриманої суміші додавали МансСоОз (водний розчин, насич., 2 мл) і сольовий розчин (5 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Мд5О» і концентрували. Залишок очищали ІЗСО і препаративною ВЕРХ, отримуючи 3-14-(4-(4-трет-бутил-П1,2,З)|Ігриазол-1-ілметил)-бензилокси|-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (15 мг, 10 95-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 45/55, (СНзСМ/О,1 95 НзРО»5), 3,67 хв. (97,5 95); Т. пл.: М/А; "Н ЯМР (ДМСО-а4в) 5 1,26 (с, 9Н, СН», СН»з,
СН), 1,86-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,45 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,66 (м, 1Н, СНН), 2,79-3,02 (м, 1Н,
СНН), 4,24 (д, 9-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 4,41 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,10 (дд, 9У-5,0, 131 Гц, 1Н,
СНН), 5,23 (с, 2Н, СНае), 5,53 (с, 2Н, СН»), 7,24-7,40 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,56 (м, ЗН, Аг), 7,92 (с, 1Н, триазол Н), 10,96 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 22,31, 30,24, 31,16, 45,06, 51,55, 52,33, 69,12, 114,88, 115,25, 119,84, 128,04, 129,78, 129,93, 133,30, 136,01, 136,45, 153,38, 156,50, 167,96, 170,95, 172,81; СМ5 МН-488. 5.57 3-(1-оксо-4-((4-((2,4,5-триметил-1н-імідазол-1-іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон форміат оо Н
М нсоон «о шк му о
Стадія 1: 2,4,5-Триметил-1Н-імідазол
Оцтовий альдегід (0,32 мл, 5,8 ммоль) додавали до суміші біацетилу (0,51 мл, 5,8 ммоль), ацетату амонію (4,03 г, 52,3 ммоль) і оцтової кислоти (8 мл) в мікрохвильовій ампулі (20 мл).
Ампулу закривали і вміщували в мікрохвильову піч на 5 хв. при 180 "С. Реакційну суміш повільно додавали до суміші льоду і водного розчину МНАОН (30 мл), і отриманий коричневий розчин розбавляли водою (50 мл), і суміш екстрагували ЕЮАС (3х35 мл). Органічний шар висушували Мо950О»х і концентрували під вакуумом, отримуючи 2,4,5-триметил-1Н-імідазол як коричневе масло (460 мг, 77 9Уо-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,75 (с, ЗН, СН), 1,96 (с, ЗН, СН»), 2,12 (с, ЗН,
СН»), 11,10 «уш.с, 1Н, МН).
Стадія 2: 3-(1-оксо-4-((4-((2,4,5-триметил-1Н-імідазол-1-іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон форміат
До перемішуваного розчину 2,4,5-триметил-1Н-імідазолу (447 мг, 4,1 ммоль) в ацетонітрилі (8 мл) додавали 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон (400 мг, 0,9 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,482 мл, 2,7 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища 18 годин, після чого додавали
ЕОАС (70 мл) і Мансо»з (водний розчин, насич., 25 мл). Утворювалася деяка кількість твердої речовини, яку відфільтровували. Фільтрат екстрагували, і органічний шар концентрували.
Залишок, об'єднаний з твердою речовиною, очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи тверду речовину світло-коричневого кольору, яку далі очищали перемішуванням в СНзСМ (4 мл) і простому діетиловому ефірі (30 мл), отримуючи 3-(1-оксо-4-((4-((2,4,5-триметил-1Н-імідазол-1- іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діон форміат в формі твердої речовини брудно-білого кольору (93 мг, 20 95-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80, (СНзСМ/0,1 95 НзРО»), 6,09 хв. (99,8 Фе); 254-256 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,98 (д, 9-91 Гц, 7Н, СНН, СН», СН), 2,18 (с, ЗН, СНз), 2,34-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,60 (уш.с, 1Н,
СНН), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,24 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,40 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,99- 5,16 (м, ЗН, СНН, СН»), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,00 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,25-7,38 (м, 2Н, Аг), 7,46 (д, 9-8,3 Гц, ЗН, Аг), 8,20 (с, 1ТН, НСООН), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 12,31, 12,78, 22,33, 31,16, 45,03, 45,89, 51,53, 69,16, 114,91, 115,23, 121,53, 126,10, 128,11, 129,78, 129,93, 130,18, 133,28, 135,60, 137,32, 141,81, 153,41, 163,55, 167,97, 170,95, 172,81; І СМ5 МН-473;
Обчислено для С27НгаМа.О4 НСООНАТНгО: С, 62,68; Н, 6,01; М, 10,44; Знайдено: С, 62,54; Н, 5,63; М, 10,35. 5.58 3-(4-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон оо
МН
М о
Мм-- -Х
Стадія 1: До розчину 2-(хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадіазолу (500 мг, 3,77 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (1103 мг, 3,77 ммоль) і К»СбОз (573 мг, 4,15 ммоль), сформовану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали під вакуумом, залишок розділяли між водою (10 мл) і етилацетатом (100 мл), органічний шар промивали насиченим карбонатом натрію (10 мл), сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, і розчинник випарювали досуха. Залишок очищали ІЗСО (80 г колонки, градієнт Меон/СНесі» від 0 95 до 590 за 50 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (860 мг, 59 95-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 2,25 (д, 9-68 Гц, 4Н, СН», СН»), 2,53 (с, ЗН, СН), 3,49 (с, ЗН, СНвз), 4,29-4,61 (м, 2Н, СН»), 4,68-4,80 (м, 1ТН, СН), 5,52 (с, 2Н, Сн»), 7,20 (с, 1Н, МНН), 7,31-7,45 (м, 2Н, Аг), 7,49 (д, 9У-7,7 Гу, 1Н, Аг), 7,59 (с, ТН, МНН).
Стадія 2: До суміші 5-аміно-4-(4-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)у-5-оксометилпентаноату (422 мг, 1,087 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0 "С додавали трет- бутоксид калію (146 мг, 1,304 ммоль) Сформовану суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили водним розчином НСІ (1н., 1,5 мл), розчинник випарювали, залишок розділяли між насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10 мл) і етилацетатом (50 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію. Розчинник випарювали під вакуумом, і сирий продукт ресуспендували з ацетонітрилом (5 мл) і фільтрували, отримуючи 3-(4-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-ілупіперидин-2,б-діон (250 мг, 33 96-ий вихід). Т. пл. 206-208; НН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,99 (с, ІН, СНН), 2,34-2,48 (м, 1ТН, СНН), 2,53 (с, ЗН, СНвз), 2,55-2,68 (м, 1Н, СНН), 2,79-3,04 (м, 1Н, СНН), 4,17-4,49 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СН), 5,53 (с, 2Н, СН»), 7,33-7,48 (м, 2Н, Аг), 7,49-7,61 (м, 1Н, Аг), 10,98 (уш.с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 10,46, 22,30, 31,16, 44,96, 51,59, 59,78, 115,29, 116,30, 129,90, 129,97, 133,53, 152,47, 162,12, 164,82, 167,71, 170,93, 172,80; ВЕРХ: УМаїег5 Хіега С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80
СНазСМ/О,1 95 НСООМНа» ів-3,08 (100 95); Обчислено для С17Ні16МаО5-0,2 НгО С, 56,73; Н, 4,59; М, 15,57; Знайдено: С, 56,88; Н, 4,52; М, 15,31. 5.59 3-14-І(4-(1,3-дигідро-ізоїіндол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон - ун
СА СО» а
До розчину 5-аміно-4-(4-(4-(ізоїіндолін-2-ілметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 0,974 ммоль) в ТНЕ при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (0,131 г, 1,168 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і додавали 2 мл Ін. НОСІ, потім 10 мл насич. МанНсо»з і 25 мл ЕІОАСс. Суміш екстрагували, і органічний шар концентрували, і отриману тверду речовину очищали на колонці з силікагелем, елююючи ОСМ і Меон, отримуючи тверду речовину. Цю тверду речовину перекристалізовували з 2 мл СНІСМ, отримуючи 3-74-(4-(1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6б-діон (60 мг, 13 95). Т.пл.: 153-155 70. | СМ5 т/е-482. ВЕРХ Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0О,1 бо НзРОх в НгО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 4,99 хв. (95 96); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,45 (м, 1Н, СНН), 2,54- 2,64 (м, 1ТН, СНН), 2,82-3,00 (м, 1ТН, СНН), 3,83 (с, 4Н, СН», СНе), 3,87 (с, 2Н, СН»), 4,19-4,50 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, МСН), 5,25 (с, 2Н, СНае), 7,10-7,25 (м, 4Н, Аг), 7,27-7,54 (м, 8Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). ЗС ЯМР (ДМСО):? 22,32, 31,17, 45,08, 49,30, 51,54, 58,16, 69,32, 114,89, 115,24, 122,29, 122,84, 123,50, 127,78, 127,82, 127,89, 129,94, 131,38, 133,50, 136,30, 137,50, 170,96, 172,82. Обчислено для СгоНг7МзО4; Со 72,33, НОю 5,65, Мо 8,73. Знайдено: Со 70,89, Нов 5,31, Мо» 8,37. 5.60 3-14-І4-(4-трет-бутил-імідазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон оо н
М
Со» в) ел
М
Стадія 1: 5-Трет-бутил-1Н-імідазол 1-Бром-3,3-диметилбутан-2-он (2,0 г, 11,2 ммоль) і формамід (1,11 г, 24,6 ммоль) змішували в мікрохвильовій ампулі і нагрівали при 147 "С в закритій пробірці протягом 5,5 годин. Реакційну суміш охолоджували і розбавляли водою (40 мл). Суміш екстрагували гептаном (50 мл). Водний шар доповнювали К»СбОз (10 ваг. 96 водний розчин, х25 мл) до рН 10. Отриманий розчин екстрагували ОСМ (3х50 мл). Органічний шар висушували Мд5оО»х і концентрували, отримуючи
Б-трет-бутил-1Н-імідазол в формі липкого жовтого масла (560 мг, 40 95-ий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; "Н ЯМР (ДМСО-сб) 5 1,21 (с,
ОН, СН», СН», СН), 6,66 (с, 1Н, Аг), 7,47 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н, Аг), 11,70 (уш.с, 1ТН, МН).
Стадія 2: Метиловий ефір 4-(4-І(4-(4-трет-бутил-імідазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)у-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 4-трет-бутил-1Н-імідазолу (549 мг, 4,4 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (600 мг, 1,3 ммоль) і СІРЕА (0,66 мл, 3,8 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс (60 мл), і суміш промивали МанНСОз (водний розчин, насич., 20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували Мд5О»5 і концентрували. Залишок очищали І5СО, отримуючи метиловий ефір 4-14-(4-(4-трет-бутил-імідазол-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-4-карбамоїл-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (540 мг, 82 95-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,17 (с, 9Н, СН», СН», СН), 1,95- 2,33 (м, 4Н, СН», СН»), 3,49 (с, ЗН, СН), 4,31-4,58 (м, 2Н, СНН, СНН), 4,72 (дд, 9У-4,5, 10,2 Гу, 1ТН, СНН), 5,11 (с, 2Н, СН»), 5,23 (с, 2Н, СН»), 6,83 (д, 1,3 Гц, 1Н, Аг), 7,18 (с, 1Н, МНН), 7,24-7,35 (м, 4Н, Аг), 7,38-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,53-7,64 (м, 2Н, МНН, Аг); СМ МН-519.
Стадія 3: 3-(4-І4-(4-Трет-бутил-імідазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-ілу-піперидин-2,б-діон
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((4-трет-бутил-1Н-імідазол-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (540 мг, 1,0 ммоль) в тетрагідрофурані (15 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 25 хвилин, після чого розбавляли ЕОАс (50 мл) і потім підкислювали НСЇІ (1н., водним розчином, 4 мл) з подальшим додаванням МанНсСоОз (водний розчин, насич., 10 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували Мод5ЗоОх і концентрували, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину очищали, після перемішування в ацетонітрилі (5 мл) і простому діетиловому ефірі (30 мл), отримуючи 3- 14-І4-(4-трет-бутил-імідазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин- 2,6-діон як тверду речовину білого кольору (327, 64 95-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75, (СНзСМ/0,1 95 НзРО»), 3,71 хв. (97,9 95); 227-229 25;
І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,17 (с, 9Н, СН», СН», СН), 1,88-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,24 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,40 (д, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 5,11 (с, ЗН, СНН, Сн»), 5,22 (с, 2Н, СН»), 6,83 (д, 9-1,3 Гц, 1Н, імідазол Н), 7,31 (т, 9-74 Гц, 4Н, Аг), 7,48 (д, 9У-8,1 Гц, ЗН, Аг), 7,60 (д, 9У-1,1 Гц, 1Н, імідазол Н), 10,97 (с, 1ТН, МН);
І36 ЯМР (ДМСО-йв) б 22,24, 30,10, 31,11, 31,34, 44,99, 49,04, 51,48, 69,11, 112,48, 114,83, 115,17, 127,65, 127,97, 129,72, 129,86, 133,23, 135,97, 136,21, 137,62, 151,40, 153,32, 167,90, 170,88, 172,74; Г/СМ5 МН-487; Обчислено для СгвНзоМаОл: С, 69,12; Н, 6,21; М, 11,51; Знайдено:
С, 69,02; Н, 6,05; М, 11,45. 5.61. (5)-3-І4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин- 2,6-діон о
С уд н о
Стадія 1: Отримання метилового ефіру (5)-4-(4-(4-бромметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти
У круглодонну колбу на 2 л завантажували 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (30 г, 103 ммоль), 1,4-біс(бромметил)бензол (81 г, 308 ммоль), карбонат калію (14,19 г, 103 ммоль) і ацетонітрил (1,22 л). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин і нагрівали до 50 "С протягом 12 годин.
Реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували на роторному випарнику. Отриману тверду речовину розчиняли в СНоСі» і завантажували на 2 колонки з силікагелем (330 г кожна), елююючи з використанням СНеоСіІг/МеоН, отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4-бромметил-бензилокси)-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (40 г, 82 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,98-2,13 (м, 1Н, СНН), 2,14-2,23 (м, 1Н, СНН), 2,23-2,32 (м, 2Н, СНН, СНН), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,34-4,63 (м, 2Н, СН), 4,67-4,80 (м, ЗН, СН», МСН), 5,25 (с, 4Н,
СН»), 7,19 (с, 1Н, МНН), 7,24-7,34 (м, 2Н, Аг), 7,41-7,54 (м, 5Н, Аг), 7,58 (уш.с, 1Н, МНН).
Стадія 2: Отримання метилового ефіру (5)-4-карбамоїл-4-(4-(4-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До розчину в СНеСі» 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (36,5 г, 77 ммоль) при 0 "С додавали морфолін (14,72 мл, 169 ммоль).
Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. До суміші додавали 200 мл СНесСі», промивали водою (100 млх2) і сольовим розчином (100 мл), висушували на Маг25054 і концентрували, отримуючи метиловий ефір (5)-4-карбамоїл-4-І(І4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїіндол-2-іл|-"масляної кислоти в формі білої піни (39 г, 100 95). Т. пл. 66-68 "С; ВЕРХ
Умаїег5 Буттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 15/85 СНзСМ/0,1 95
НзРО» в НегО: 7,92 хв. (99 95). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 2,00-2,12 (м, 1Н, СНН), 2,14-2,22 (м, 1Н,
СНН), 2,22-2,29 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,30-2,39 (м, 4Н, СН», СНе), 3,46 (с, 2Н, СН»), 3,50 (с, ЗН,
СнНз), 3,53-3,63 (м, 4Н, СН», СНг), 4,28-4,59 (м, 2Н, СНае), 4,73 (дд, У-4,7, 10,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СНе), 7,14-7 23 (м, 1Н, МНН), 7,26-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,51 (м, ЗН, Аг), 7,58 (с, 1Н, МНН). 136 ЯМР (ДМСО-ав) 6 24,82, 30,33, 44,78, 51,24, 53,12, 53,38, 62,09, 66,14, 69,35, 114,66, 115,12, 127,60, 129,00, 129,55, 130,18, 133,43, 135,31, 137,66, 153,42, 167,84, 171,73, 172,46; Обчислено для СгвНзіМзОв--0,3 НгО: Со 64,13; Ноб 6,54; МОБ 8,63; Знайдено: Суб 63,89; Ноб 6,39; МО 8,56.
Стадія 3: Отримання (5)-3-(4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл|-піперидин-2,6-діону
До розчину (5)-5-аміно-4-(4-(4-(морфолінометил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (45 г, 93 ммоль) в ТНЕ при -78 "С по краплях додавали 2-метилпропан-2- олат калію (10,49 г, 93 ммоль) (2 гх5). Суміш перемішували при цій температурі протягом 30 хвилин, потім додавали 250 мл ін. розчину НОСІ, потім 200 мл насиченого розчину Мансоз.
Суміш екстрагували СНесСі» (150 млх2). Органічний шар промивали водою (50 млх3) і сольовим розчином (100 мл), концентрували на роторному випарнику, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку потім перекристалізовували з СНзСМ (100 мл), отримуючи (5)-3-(4-(4-морфолін-4- ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (32 г, 76 95). Т. пл.: 140-142 "С. | СМ5 т/е-450. ВЕРХ: Уаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 15/85 СНзСМ/0,1 95 НзРоОх за 5 хв.,: ін-5,61 хв. (99,5 95); Спігаї АОР С-18 4,0х150 мм, 5 мкм 10/90 ізопропанол/10 мМ МНААс за 20 хв.,: їн-10,07 хв. (99,5 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,28-2,38 (м, 4Н, СН», СН»), 2,44 (дд, 4,2, 13,1 Гц, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,79-3,02 (м, 1Н, СНН), 3,49-3,69 (м, 4Н, СН»е, СНг), 4,11-4,52 (м, 2Н,
СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,33 (д, 9У-7,7 Гц, АН, Аг), 7,40-7,52 (м,
ЗН, Аг), 10,97 (с, ТН, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,18, 45,06, 51,55, 53,11, 62,07, 66,14, 69,38, 114,96, 115,20, 127,61, 128,97, 129,78, 129,93, 133,28, 135,27, 137,67, 153,48, 167,97, 170,95, 172,80, 1 0-М5: 465; Обчислено для С25Н2?7МзО5 С: 66,80 95; Н: 6,05595; М: 9,35 Ор,
Знайдено: С: 66,59 905; Н: 5,79 90; М: 9,26 95. 5.62 3-(1-оксо-4-((4-(((5)-2-(гіфторметил)піролідин-1-ілуметил)бензил)окси)ізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон оо
М
Со»
Ме
Стадія 1: (5)-2-"Трифторметил)піролідин (198 мг, 1,420 ммоль) додавали в формі твердої речовини до розчину 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (450 мг, 0,947 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 4 годин при температурі навколишнього середовища і потім протягом 24 годин при 70 "С. Завантажували додаткові частини ОІЕА (0,165 мл, 0,947 ммоль) і (5)-2- (трифторметил)піролідину (60 мг, 0,43 ммоль), і отриману суміш перемішували при 70" протягом додаткових «16 годин. Суміш охолоджували і потім концентрували у вакуумі. Залишок розділяли між ЕТОАс (50 мл) і їн. МанСОз (30 мл), і водний шар промивали додатковою кількістю ЕТОАс (50 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг5054) і концентрували у вакуумі, отримуючи 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-((4-(5)(- 2-(трифторметил)піролідин-1-іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-ілуметилпентаноат в формі жовтої скловидної твердої речовини (500 мг, 99595-ий сирий вихід). Сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення: І СМ5: МН-534.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-((53(1-2-(трифторметил)піролідин-1- іл)уметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (500 мг, 0,937 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали безводний карбонат калію (155 мг, 1,125 ммоль), і суміш перемішували при 85 протягом 17 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли ЕОАс (150 мл) і промивали ін. водним розчином Мансоз (30 мл).
Органічний шар промивали водою (30 мл) і сольовим розчином, висушували (Ма»5054) і концентрували у вакуумі, отримуючи жовто-коричневе масло. Масло розчиняли в ОМЕ (6 мл) і очищали з використанням препаративної ВЕРХ із зворотною фазою. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 95 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, 5 95-80 95
МесмМ за 30 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і потім концентрували у вакуумі, отримуючи тверду речовину білого кольору. Подальше висушування цієї твердої речовини у вакуумній сушильній шафі дало /3-(1-оксо-4-((4-((5)-2- (трифторметил)піролідин-1-іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (275 мг, 58 У5-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 45/55 СНзСМ/0,1 95 НзРОх, 5,80 хв. (99,6 95); Т. пл.: 178-180 "С; "Н ЯМР зо (ДМСО-ав) б 1,57-1,91 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 1,92-2,15 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,31-2,48 (м, 2Н,
СНН, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,75-3,03 (м, 2Н, СНН, СНН), 3,44-3,60 (м, 1Н, СНН), 3,65 (д, 3-13,6 Гц, 1ТН, СНН), 4,07 (д, 9У-13,6 Гц, 1Н, СНН), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17,6
Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,33 (д, 9У-7,7 Гц, АН, Аг), 7,40- 7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-дв) б 22,33, 24,12, 25,84, 31,18, 45,04, 51,55, 53,56, 59,08, 62,79 (кв, 9У-27,5 Гц, ССЕз), 69,38, 114,94, 115,20, 127,66 (кв, 9У-280,6 Гц, СРз), 127,71, 128,27, 129,78, 129,95, 133,28, 135,24, 139,00, 153,48, 167,99, 170,96, 172,81; І СМ5:
МН.502; Обчислено для СгеНавЕзМзОа: С, 62,27; Н, 5,23; М, 8,38; Е, 11,36; Знайдено: С, 61,99; Н, 5,17; М, 8,32; Е, 11,37. 5.63. (5)-3-метил-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)окси)-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)піперидин-2,6- діон оо
МН
М (о)
Ф о. о
Стадія 1: (5)-3-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-3-метилпіперидин-2,6б-діон
До суміші 2-(бромметил)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)метилбензоату (4,31 г, 12 ммоль) і броміду (5)-3-метил-2,6-діоксопіперидин-3-амінію (2,68 г, 12,00 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) додавали ОІЕА (3,4 г, 26,4 ммоль). Суміш нагрівали до 60 "С протягом 48 годин. Потім додавали 50 мл АСОН ії суміш нагрівали до 80 "С. Через 15 хвилин суміш упарювали, щоб видалити ацетонітрил, і розчин оцтової кислоти, що залишився, нагрівали зі зворотним холодильником.
Через 1 годину суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували, і фільтр промивали оцтовою кислотою (30 мл) і водою (50 мл) і висушували під вакуумом, отримуючи 2,6 г (79 95) як тверду речовину білого кольору. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,68 (с, ЗН), 1,81-1,97 (м, 1Н), 2,51-2,84 (м, ЗН), 4,48 (д, 9-17,2 Гу, 1Н), 4,59 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, 9-7,9
Гц, 1ТН), 7,09 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н), 7,31 (т, У-7,7 Гц, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 10,85 (с, 1Н).
Стадія 2: (5)-3-(4-(4-(бромметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-З3-метилпіперидин-2,6- діон
Суміш (5)-3-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-3-метилпіперидин-2,6-діону (0,3 г, 1,094 ммоль), 1,4-біс(бромметил)бензолу (0,866 г, 3,28 ммоль) і карбонату натрію (0,116 г, 1,094 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища під азотом протягом 16 годин. Суміш розділяли між водою (75 мл) і етилацетатом (75 мл), і органічну фазу упарювали під вакуумом. Залишок хроматографували, використовуючи градієнт метиленхлорид-метанол.
Продукт елюювали в 2 95 Меон. Після висушування вихід становив 190 мг (38 95-ий вихід). "Н
ЯМР (ДМСО-дв) б 1,69 (с, ЗН), 1,82-1,94 (м, 1Н), 2,52-2,76 (м, ЗН), 4,50-4,76 (м, 4Н), 5,27 (с, 2Н), 7,26 (дд, 9У-7,8, 18,2 Гц, 2Н), 7,39-7,59 (м, 5Н), 10,84 (с, 1Н).
Стадія З: (5)-3-метил-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон (5)-3-(4-(4--"Бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіїндолін-2-іл)у-3-метилпіперидин-2,б-діон (100 мг, 0,219 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (5 мл) і додавали морфолін (0,021 мл, 0,241 ммоль) і
СІЕА (0,046 мл, 0,262 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Потім суміш розділяли між ЕАс (50 мл) і водою (50 мл), і органічну фазу промивали водою (50 мл) і потім екстрагували ін. НСІ (2х50 мл). Об'єднані кислі водні екстракти промивали ЕАс (2х50 мл) і потім підлуговували додаванням твердого карбонату натрію, і потім екстрагували ЕЮОАс (2х50 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (Мод5Ох) і упарювали, забезпечуючи 90 мг як тверду речовину білого кольору, при 89 Уо-ому виході; Т. пл. 178-180 "С. ВЕРХ: УмМаїег5 Х-Теїта, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 5/95-95/5 СНзСМ-0,1 95 МНа (НСО») протягом 5 хв., потім 10 хв. 95/5 СНзСМ-0,1 95 МНАНСО»): 4,63 (96,34 95). "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,68 (с, ЗН), 1,83-1,93 (м, 1Н), 2,28-2,40 (м, 4Н), 2,52-2,80 (м,
ЗН), 3,46 (с, 2Н), 3,51-3,62 (м, 4Н), 4,55 (д, 9У-17,8 Гц, 1Н), 4,68 (д, 9У-17,8 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 7,22 (д, 9-74 Гу, 1Н), 7,27-7,38 (м, ЗН), 7,40-7,50 (м, ЗН), 10,85 (с, 1Н). ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 20,68, 27,77, 29,01, 45,60, 53,15, 57,19, 62,10, 66,17, 69,39, 114,79, 127,71, 129,01, 129,74, 129,98, 133,91, 135,28, 137,72, 153,35, 167,00, 172,47, 173,53, Обчислене для С2вНгоМзОв2,0
НгО: С, 62,51 90; Н, 6,66 905; М, 8,41 90; Знайдено: С, 62,52 90; Н, 6,29 90; М, 8,19 9. 5.64 3-(4-(1,5-диметил-Тн-піразол-З3-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон оде)
МН
М о о
Ганні
М, -й
М о
Стадія 1: До розчину 1,5-диметил-1Н-піразол-3-метилкарбоксилату (1 г, 6,49 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0 "С додавали діва!-Н (1 М в толуолі, 19,46 мл, 19,46 ммоль), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До розчину додавали солі Рочелла (1,0 г, 50 мл), потім етилацетат (50 мл), отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища, поки не було досягнуте чітке розділення фаз, органічну фазу відділяли, і водну фазу екстрагували ЕАс (3х40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МаНсоз (5 мл) і сольовим розчином, висушували над Мозох і концентрували, отримуючи (1,5-диметил-1Н-піразол-З-іл)уметанол (700 мг, 86 95-ий вихід); "Н
ЯМР (ДМСО- ав) 6 2,20 (с, ЗН, СН), 3,63 (с, ЗН, СН), 4,29 (д, 9У-5,9 Гц, 2Н, СНе»), 4,84 (т, У-5,8 Гц, 1ТН, ОН), 5,93 (с, 1Н, Ак).
Стадія 2: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 3,96 г, 6,34 ммоль) при 0 "С додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (927 мг, 3,17 ммоль) в ТНЕ (30 мл) з подальшим додаванням діїзопропіл азодикарбоксилату (1,28 г, 6,34 ммоль), після перемішування протягом 10 хвилин додавали
(1,5-диметил-1Н-піразол-З-ілуметанол (400 мг, 3,17 ммоль), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і фільтрували. Смолу промивали етилацетатом (10х20 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали досуха, залишок очищали ІЗСО (40 г колонки, градієнт МеонН/СНеСіг від 0 95 до 595 за 40 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4-(1,5- диметил-1Н-піразол-3-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (340 мг 27 95-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,99-2,29 (м, 7Н, СН», СН», СН), 3,50 (с, ЗН, СН), 3,70 (с, 2Н, СН), 4,26-4,57 (м, 2Н, СН»), 4,70 (с, 1ТН, СН), 5,06 (с, 2Н, СН»), 6,14 (с, 1Н, Аг), 7,18 (уш.с, 1Н, МНН), 7,27 (д, 9-72 Гц, 1Н, Аг), 7,32-7,40 (м, 1Н, Аг), 7,41-7,50 (м, 1Н, Аг), 7,57 (с, 1Н, МНН).
Стадія 3: До розчину 5-аміно-4-(4-(1,5-диметил-1Н-піразол-З3-іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)-5-оксометилпентаноату (340 мг, 0,849 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0 "С додавали трет- бутоксид калію (105 мг, 0,934 ммоль). Суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години.
НСІ н., 1,5 мл) додавали для зупинки реакції, розчинник випарювали, залишок розділяли між етилацетатом (50 мл) і насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, розчинник видаляли під вакуумом, залишок розчиняли в етилацетаті (З мл), гексани (5 мл) додавали по краплях, сформований осад збирали фільтрацією, отримуючи 3-(4-(1,5-диметил-1Н-піразол-3- ілуметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6-діон (150 мг, 48 95-ий вихід); Т. пл. 214-216 С;
І"Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,89-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,22 (с, ЗН, СН), 2,34-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,67 (м, ІН, СНН), 2,80-3,01 (м, 1ТН, СНН), 3,70 (с, ЗН, СНвз), 4,11-4,43 (м, 2Н, СН»), 5,00-5,18 (м, ЗН,
СН, СН»), 6,13 (с, 1Н, Ак), 7,31 (д, 9-12 Гу, 1Н, Аг), 7,35-7,43 (м, 1Н, Аг), 7,43-7,59 (м, 1Н, АГ), 10,97 (с, ТН, МН); зС ЯМР (ДМСО-ав) б 10,62, 22,31, 31,19, 35,78, 45,07, 51,55, 64,00, 104,81, 114,93, 115,07, 129,73, 129,84, 133,21, 139,29, 145,31, 153,46, 168,00, 170,96, 172,81; ВЕРХ:
Умаївг5 Хієїта С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 СНзСМ/0,1 95 НСООМН» ів-4,51 (98,77 96); Обчислено для С19Н2ОМаО4-0,2 НгО: С, 61,35; Н, 5,53; М, 15,06; Знайдено: С, 61,29;
Н, 5,30; М, 14,86. 5.65 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-(тіоморфолінометил)бензил)окси)ізоіндолін-1,З-діон оо
МН
М о о о)
І
5.
Стадія 1: 3-(4-(Гідроксиметил)бензил)окси)диметилфталат
З-Гідроксидиметилфталат (10 г, 47,6 ммоль) і (4-(хлорметил)феніл)метанол (7,82 г, 50,0 ммоль) розчиняли в сухому ОМЕ (60 мл). До розчину додавали К2СОз (6,90 г, 50,0 ммоль) і суміш перемішували при 80 "С протягом 16 годин. ОМЕ видаляли у вакуумі, і залишок розділяли між ЕАс (300 мл) і водою (100 мл). Органічний шар промивали додатковою кількістю води (100 мл) і сольовим розчином, висушували (Маг5О4) і концентрували у вакуумі до 3-((4- (гідроксиметил)бензил)окси)-диметилфталату в формі в'язкого бурштинового масла (19 г):
ГоМ5: МН.-331; сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення
Стадія 2: 3-(4-(Гідроксиметил)бензил)окси)фталева кислота 3-(4-(Гідроксиметил)бензилокси)диметилфталат (19 г фактична вага, 15,72 г, 47,6 ммоль, передбачаючи кількісний вихід з попередньої стадії) розчиняли в ТНЕ (30 мл). До розчину додавали воду (30 мл). Додавали водний розчин Маон (1Он., 25 мл, 250 ммоль), і суміш енергійно перемішували при 70"С протягом 2,5 годин. Суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища, концентрували у вакуумі до сиропу і потім вміщували в колбу, що містить бн. НСІ (45 мл) на льоду. Тверда речовина негайна осаджувалась, і суспензію розбавляли водою (60 мл). Суміш фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням. Кірку промивали додатковою кількістю води (-60 мл), висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60 "С на 4 години, отримуючи 3-((4-(гідроксиметил)бензил)окси)фталеву кислоту в формі твердої речовини світло-жовтого кольору (13,9 г, 97 Уо-ий вихід з З-гідродиметилфталату): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 4,41-4,58 (м, 2Н, СН»), 5,17 (с, ЗН, СН», ОН), 7,20-7,64 (м, 7Н, Аг), 13,02 (уш.с, 2Н, 2хСООН); ЗС
ЯМР (ДМСО-дв) б 62,63, 69,73, 117,03, 121,56, 126,46, 126,88, 127,13, 128,91, 129,57, 134,87, 142,19, 154,50, 166,45, 167,71; 1 СМ5: МН-З303, 94 95 при 240 нм.
Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-(гідроксиметил)бензил)окси)ізоіндолін-1,3-діон
З-амінопіперидин-2,б-діон гідрохлорид (0,915 г, 5,56 ммоль) додавали до розчину 3-(4- (гідроксиметил)бензилокси)фталевої кислоти (1,4 г, 4,63 ммоль) в сухому піридин (15 мл), і суміш нагрівали до 118 "С в масляній бані протягом 16 годин. Темній реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища і підкислювали повільним додаванням ін. НСІ (725 мл). Суміш далі розбавляли водою (170 мл) і потім обробляли ультразвуком протягом «30 хвилин, щоб допомогти розбити тверді агрегати. Отриману темну суспензію фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор, і темну тверду речовину промивали додатковою кількістю води (70 мл). Кірку висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60 "С на 2,5 години, отримуючи 1,6 г твердих речовини темно-синього кольору. Цю тверду речовину розчиняли в суміші ОСМ, МеСсМ і меон (7100 мл кожний) і обробляли активованим вугіллям для знебарвлення. Суміш перемішували і потім фільтрували під дією сили тяжіння з використанням фільтрувального паперу.
Фільтрат/змиви (темно-бурштинового кольору) обробляли ще раз із знебарвленням активованим вугіллям і потім фільтрували на шарі целіту. Прозорий фільтрат концентрували у вакуумі досуха, отримуючи тверду речовину, яку розтирали з водою і відсмоктували. Кірку промивали додатковою кількістю води («100 мл), висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60 "С на 4 години, отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4- (гідроксиметил)бензил)окси)ізоіндолін-1,3-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (1,2 грами, 68 95-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзСМ/0,1 95 НзРох, 5,08 хв. (99,9 95); Т. пл.: 250-252; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,95-2,07 (м, 1ТН, СНН), 2,41-2,67 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,78-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,50 (д, 9У-5,1 Гц, 2Н, СН2ОН), 5,09 (дд, 9-5,4, 12,7 Гц, 1Н, СН), 5,19 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н, ОН), 5,36 (с, 2Н, СНО), 7,24-7,40 (м, 2Н,
Аг), 7,41-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,59 (д, У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,82 (дд, 9-74, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1Н, зо МН); ЗС ЯМР (ДМСО-св) б 21,88, 30,83, 48,67, 62,53, 69,91, 115,40, 116,52, 120,18, 126,44, 127,09, 133,17, 134,31, 136,86, 142,32, 155,42, 165,21, 166,68, 169,81, 172,66, | СМ: Ма-Ма-417;
МН відсутній при позитивній іонізації; Обчислено для С21іНівМ2гОв: С, 63,96; Н, 4,60; М, 7,10;
Знайдено: С, 63,77; Н, 4,52; М, 7,32.
Стадія 4: 4-(4-«(Бромметил)бензил)окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіїндолін-1,3-діон
Суспензію /2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-(4-(гідроксиметил)бензилокси)ізоіндолін-1,З-діону (1,05 г, 2,66 ммоль) в суміші ОСМ і МесМм (25 мл, 10 мл) перемішували у ванні з льодом. До суміші додавали РВгз (0,502 мл, 5,32 ммоль) в одній частині. Через 5 хвилин ванну з льодом видаляли, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин. До реакційної суміші додавали МаВг (0,822 г, 7,99 ммоль) і тетрабутиламонію бромід (0,077 г, 0,240 ммоль), і перемішування продовжували протягом додаткових 14 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували у вакуумі до твердої речовини брудно-білого кольору, і ця тверду речовину ресуспендували у воді з енергійним перемішуванням і потім фільтрували (на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор). Кірку промивали рясно водою (250 мл, повний об'єм фільтрату і змивів) і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С, отримуючи 4-((4- (бромметил)бензил)-окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоїндолін-ї,3-діон як тверду речовину білого кольору (1,21 г, 99 95-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 СНзСМ/О,1 95 НзРоах, 4,85 хв. (99,5 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,94-2,15 (м, 1Н, СНН), 2,42-2,70 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,79-2,99 (м, 1Н, СНН), 4,72 (с, 2Н, СНе), 5,10 (дд, 9У-5,4, 12,9 Гц, 1ТН, СН), 5,38 (с, 2Н, СН»), 7,38-7,54 (м, 5Н, Аг), 7,59 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, 9У-7,3, 8,4 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 30,91, 34,12, 48,75, 69,64, 115,57, 116,62, 120,18, 127,48, 129,42, 133,26, 136,33, 136,99, 137,72, 155,37, 165,27, 166,73, 169,87, 172,72;
І СМ5: М-Ма-479, 481; МН відсутній.
Стадія 5: 2-(2,6-Діоксопіперидин-З3-іл)-4-((4-(тіоморфолінометил)бензил)окси)ізоіндолін-1,3- діон
До рідкого розчину 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1,3- діону (250 мг, 0,547 ммоль) в МесМм (10 мл) додавали тіоморфолін (62,1 мг, 0,601 ммоль), потім
СІЕА (0,143 мл, 0,820 ммоль). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища. Реакційна суміш стала прозорою після «15 хвилин перемішування, (610) і потім поступово тверді частинки осаджувались з розчину. Після х2 годин реакційну суміш обробляли великою кількістю БІЕА (0,143 мл, 0,820 ммоль), і суспензію нагрівали до 80 С з тривалим перемішуванням протягом «1 години. Суміші повільно давали охолодитися до температури навколишнього середовища при акуратному перемішуванні. Через 2 години суспензію фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням.
Залишкову тверду речовину в реакційній ампулі промивали на лійці мінімальною кількістю
Месм (1 мл). Кірку промивали водою (3х10 мл). Тверду речовину, що залишилася, висушували у вакуумній сушильній шафі при 602С протягом 4 годин, отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)- 4-(4-(тіоморфолінометил)-бензил)окси)ізоіндолін-ї,3-діон як тверду речовину білого кольору (225 мг, 86 95). ВЕРХ: МУМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 18/82
СНзСМ/О,1 95 НзРО», 6,96 хв. (99,3 95); Т. пл.: 221-223 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,10 (м, 1Н,
СНН), 2,41-2,66 (м, 1Н, 4хСНе, ЗхСНН), 2,80-2,97 (м, 1Н, СНН), 3,50 (с, 2Н, СН2М), 5,09 (дд, 9-5,3, 12,8 Гц, ТН, СН), 5,35 (с, 2Н, СНО), 7,26-7,40 (м, 2Н, Аг), 7,42-7,53 (м, 2Н, Аг), 7,60 (д, 3-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, 9-74, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 21,21, 26,38, 30,16, 47,99, 53,65, 61,49, 69,19, 114,75, 115,82, 119,45, 126,52, 128,12, 132,51, 134,00, 136,23, 137,16, 154,78, 164,55, 166,00, 169,13, 171,98; ІСМ5: МН-480; Обчислено для
С2г5На5МзО55-0,28 НгО: С, 61,96; Н, 5,32; М, 8,67; 5, 6,62; Знайдено: С, 61,97; Н, 5,12; М, 8,63; 5, 6,55. 5.66 3-(4-(6-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)уметокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон
З Он / п- «0 що м
Стадія 1: 3-Бром-2-оксоетилпропаноат (9,0 г, 46,2 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-метилпіридин-2-аміну (5,0 г, 46,2 ммоль) в етанолі (50 мл). Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували (і концентрували. Залишок розчиняли в СНеоСі» (100 мл) і промивали насич. Мансоз (40 мл), водою (40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО», 20 95 ЕІЮАс/СНесСі2 протягом 20 хвилин, потім до 100 95 ЕЮАсС за 30 хвилин), отримуючи б-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-2-етилкарбоксилат (3,8 г, 40 95): "Н ЯМР (СОСІ») б 1,44 (т, 9У-6 Гц, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 4,42-4,49 (кв, 9-6 Гц, 2Н), 7,07-7,11 (дд, 9-3 і 12 Гц, 1Н), 7,56-7,59 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,90-7,91 (д, 9У-3 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н).
Стадія 2: Суміш б-метилімідазо|(1,2-а|піридин-2-етилкарбоксилату (3,7 г, 18,2 ммоль) і М- бромсукциніміду (3,2 г, 18,2 ммоль) в метилацетаті (50 мл) нагрівали при 60 "С на масляній бані з опроміненням реакційної суміші 300-Вт лампою протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували і розбавляли ЕОАс (50 мл), і промивали водою (2х35 мл), сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іОг, 20 Фб-ий
ЕЮАс/СН2Сі» протягом 25 хвилин), отримуючи 3-бром-6-метилімідазо(1,2-а|піридин-2- етилкарбоксилат (4,7 г, 90 95): "Н ЯМР (СОСІз) 6 1,46 (т, 9-6 Гц, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 4,45-4,52 (кв, 9-6 Гц, 2Н), 7,16-7,19 (дд, 9-31 9 Гц, 1Н), 7,58-7,61 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н); С ЯМР (СОСіз) б 14,41, 18,45, 61,35, 99,75, 118,46, 121,90, 124,57, 129,95, 133,55, 144,27, 162,45.
Стадія 3: Суміш 3-бром-б6-метилімідазо|1,2-а|піридин-2-етилкарбоксилату (4,5 г, 15,8 ммоль),
М-бромсукциніміду (2,8 г, 17,8 ммоль) і 2,2'-азобісізобутиронітрилу (0,6 г) в ССіг (75 мл) нагрівали при 75 "С на масляній бані з опроміненням 300-Вт лампою реакційної суміші протягом
З годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували і промивали тверду речовину СНесСіг (40 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНеосСі2 (100 мл) і промивали водою (2х30 мл), сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНеСі» протягом 5 хвилин, потім до 10 95 ЕЮАсС/СНесСі» за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 20 95 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи 3-бром-6-(бромметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-етилкарбоксилат (2,5 г, 44 95) Н ЯМР (СОС) б 1,47 (т, 9-6 Гц, ЗН), 4,46-4,52 (кв, 9-6 Гц, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 7,35-7,39 (дд,
УЗ 9 Гц, 1), 7,68-7,71 (д, 9-9 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н); С ЯМР (СОСІ»з) б 14,35, 29,60, 61,54, 100,79, 119,60, 123,28, 125,38, 128,28, 134,56, 144,45, 162,09.
Стадія 4: Розчин 3-бром-6-(бромметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-етилкарбоксилату (2,4 г, 6,7 ммоль) в ацетоні (50 мл) і ОМЕ (40 мл) додавали до перемішуваної суміші морфоліну (0,9 г, 10,1 моль), карбонату калію (3,3 г, 23,6 ммоль) і каталітичної кількості 18-стом/п-6 в ацетоні (50 мл) при 60 "С на масляній бані. Реакційну суміш перемішували при 60 "С на масляній бані протягом
З годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в ЕТОАС (100 мл) і промивали водою (2х35 мл), сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і твердий залишок перемішували з простим ефіром, отримуючи 3-бром-6-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-етилкарбоксилат (1,4 г, 55 965): /"Н
ЯМР (СОСІ») 6 1,47 (т, 9-6 Гц, ЗН), 2,48-2,51 (м, 4Н), 3,55 (с, 2Н), 3,72-3,75 (м, 4Н), 4,46-4,53 (кв, 3-6 Гц, 2Н), 7,39-7,42 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,63-7,66 (д, У-9 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н).
Стадія 5: ГІАІНУ/ТНЕ (ТМ, 3,9 мл, 3,9 ммоль) повільно додавали до перемішуваного розчину
З-бром-6-(морфолінометил)імідазо(1,2-а|піридин-2-етилкарбоксилату (1,2 г, 3,3 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 0-5 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Реакційну суміш гасили водою (1 мл), 2н. Маон (1 мл), водою (4 мл). Суміш фільтрували і тверду речовину промивали СНеоСі» (40 мл). Фільтрат промивали сольовим розчином (35 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, отримуючи (6-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл)уметанол (0,6 г, 75 Ус): "Н ЯМР (СОСІ») б 2,45-2,50 (м, 4Н), 3,46 (с, 2Н), 3,70-3,74 (м, 4Н), 4,84 (с, 2Н), 7,19-7,22 (дд, 9-319 Гц, 1Н), 7,47-7,52 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н).
Стадія 6: Зв'язку трифенілфосфін-полімер (2,5 г, 3,4 ммоль) в ТНЕ (30 мл) охолоджували у ванні з льодом до З "С. Діззопропіл азадикарбоксилат (0,6 г, 3,2 ммоль) повільно додавали при 3-57С. Після перемішування при З "С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,7 г, 2,3 ммоль) і (6--"морфолінометил)імідазо|1,2- а|піридин-2-іл)метанолу (0,6 г, 2,3 ммоль) в ТНЕ (70 мл) повільно додавали при 5-10 "С. Після перемішування протягом 5 хвилин, ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в СНесСі» (100 мл) і промивали насич. МанНсСо:з (35 мл), водою (35 мл), сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО2, СНеСі» протягом 5 хвилин, потім до З 95 СНзОнН/СНесСі» за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 5 95 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 10 90 за 5 хвилин і підтримували протягом 10 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4- ((6-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (0,5 г, 43 Об).
Стадія 7: Розчин 5-аміно-4-(4-((6--морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,5 г, 0,9 ммоль) в ТНЕ (15 мл) охолоджували у ванні сухий лід/(ацетон протягом 5 хв. Додавали розчин трет-бутоксид калію/ТНЕ (1М, 1,0 мл, 1,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С у ванні протягом 1 години. Реакційну суміш гасили Ін. НСЇІ (З мл) і нагрівали до температури навколишнього середовища. Додавали воду (20 мл) і підлуговували насич. Мансоз (8 мл) до рН-8. Суміш екстрагували СНесСі» (3х30 мл), і об'єднаний органічний розчин промивали сольовим розчином (25 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок осаджували простим ефіром, отримуючи 3-(4-((6- (морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-2ил)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6-діон (0,4 г, 83 95): Т. пл. 155-157 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,97-2,01 (м, 1Н), 2,36-2,39 (м, 4Н), 2,39-2,60 (м, 2Н), 2,85-2,96 (м, 1Н), 3,44 (с, 2Н), 3,55-3,58 (м, 4Н), 4,20-4,26 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,36-4,41 (д, 9уе18 Гу, 1Н), 5,08-5,14 (дд, У-бі 12 Гу, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 7,21-7,24 (м, 1Н), 7,31-7,33 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,46-7,51 (м, ЗН), 8,02 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 31,18, 45,06, 51,55, 52,97, 59,13, 64,61, 66,13, 111,89, 115,03, 115,18, 116,24, 122,06, 125,67, 126,91, 129,77, 133,27, 141,58, 143,90, 153,45, 167,99, 170,96, 172,81; Обчислено для
СгвНг?7М505--0,2СНеСІ2: С, 62,13; Н, 5,45; М, 13,83, Знайдено: С, 62,16; Н, 5,74; М, 13,13. 5.67 3-14-І4-(3,4-дигідро-Тн-ізЗОхінолін-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1 ,З-дигідро-ізоіндол-2- ілупіперидин-2,6-діон ) оо Н
М М
Со» не
Стадія 1: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,37 г, 0,778 ммоль) в СНзСМ додавали 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін (0,124 г, 0,934 ммоль) і ОСІРЕА (0,272 мл, 1,557 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували, потім екстрагували СНесСі» і водою. Органічний шар концентрували і отримували метиловий ефір 4- карбамоїл-4-(4-(І4-(3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,З-дигідро-ізоіндол- 2-іл)умасляної кислоти як тверду речовину білого кольору (0,4 г, 97 95). Її використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 2: Отримання 3-4-І4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діону
До розчину 5-аміно-4-(4-(4-((3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)уметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,4 г, 0,758 ммоль) в СНзСМ при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (0,094 г, 0,834 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години.
Реакційну суміш гасили, додаючи 5 мл Ін. НСІ, потім Мансоз (насич., 5 мл). До суміші додавали
СНесі» (20 мл), воду (20 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували і отримували тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину повторно кристалізували з 4 мл СНОМ, отримуючи 170 мг твердої речовини білого кольору (45 95). Т.пл.: 173-175 70. | СМ5 т/е-496.
ВЕРХ: УмМаїег5 Буттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95
СНаіСМ/О,1 95 НзРОх в НгО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 6,43 хв. (97 95). "Н ЯМР (ДМСО-сав) б 1,86-2,11 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 9У-4,4, 13,3 Гц, 1Н, СНН), 2,52-2,62 (м, 1Н,
СНН), 2,63-2,74 (м, 2Н, СН»), 2,74-2,84 (м, 2Н, СНгег), 2,84-3,02 (м, 1ТН, СНН), 3,54 (с, 2Н, СН»), 3,65 (с, 2Н, СНге), 4,13-4,54 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 925,0, 13,1 Гц, 1Н, МОН), 5,24 (с, 2Н, Снае), 6,82-7,20 (м, 4Н, Аг), 7,26-7,68 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 28,64, 31,20, 45,10, 50,16, 51,58, 55,40, 61,48, 69,44, 114,98, 115,23, 125,43, 125,94, 126,32, 127,72, 128,41, 128,82, 129,82, 129,95, 134,05, 134,69, 135,29, 138,10, 153,51, 170,98, 172,83. Обчислено для СзоНгоМзО4-0,3 НгО; Сб 71,92; Ноб 5,96; МОв 8,39; Знайдено: Суб 71,55; НоОб 5,72; МО 8,22. 5.68 3-4-І(І4-(2,3-дигідро-бензо|1,4|оксазин-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон ро о М оо Со»
М во
До перемішуваного розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (350 мг, 0,79 ммоль) в ацетонітрилі (8 мл) при температурі навколишнього середовища додавали розчин 3,4-дигідро-2Н-бензої|б1І(/1,4оксазину (128 мг, 0,9 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) і
ПІРЕА (0,21 мл, 1,2 ммоль). Отриманий світло-жовтий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин і перемішували при 40 "С протягом 24 годин.
Продукт очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 3-(4-І(4-(2,3-дигідро-бензо| 1 4оксазин-4- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (208 мг, 53 95-ий вихід). ВЕРХ: М/аїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 55/45, (СНзСМ/0,1 95 НзРоз), 4,50 хв. (99,0 95); Т. пл.: 145-147 "С; "Н ЯМР (ДМСО- дв) б 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,80-3,01 (м, 1Н,
СНН), 3,35-3,43 (м, 2Н, СН»), 4,14-4,45 (м, 4Н, СНН, СНН, Сн»), 4,47 (с, 2Н, СНае), 5,10 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 6,44-6,56 (м, 1Н, Аг), 6,57-6,76 (м, ЗН, Аг), 7,22-7,39 (м, 4Н,
Аг), 7,39-7,59 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, ІН, МНН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,31, 31,16, 45,06, 47,06, 51,55, 53,57, 64,03, 69,32, 112,27, 114,91, 115,20, 115,77, 116,91, 121,24, 127,20, 127,96, 129,78, 129,95, 133,28, 135,17, 135,21, 138,23, 143,46, 153,45, 167,99, 170,95, 172,81; 1 СМ5 МН-498;
Обчислено для СгеоНг7МзО5-0,3НгО: С, 69,25; Н, 5,53; М, 8,35; Знайдено: С, 69,01; Н, 5,29; М, 8,25. 5.69. 3-14-І4-(2,3-дигідро-5н-бензо|ДИ1,4оксазепін-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон о) о Н ) сх
М (9)
М ва;
До перемішуваного розчину 2,3,4,5-тетрагідробензо|(ЦИ1,оксазепіну (141 мг, 0,9 ммоль) в ацетонітрилі (8 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 3-(4-(4- (бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6б-діон (350 мг, 0,79 ммоль) і СІРЕА (0,21 мл, 1,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 3,5 годин, після чого додавали 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон (30 мг, 0,07 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 17 годин, і суміш очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 3-4-(4-(2,3-дигідро-5Н-бензоЩИП 4|оксазепин-4-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (216 мг, 54 95-ий вихід); ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 23/77, (СНзСМ/0О,1 95 НзРО»), 4,16 хв. (99,7 95); Т. пл.: 148-150 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,90- 2,04 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,57 (д, 9У-17,8 Гц, 1ІН, СНН), 2,81-3,04 (м, ЗН, СН»,
СНН), 3,62 (с, 2Н, СнНае), 3,75 (с, 2Н, СН»), 3,95-4,06 (м, 2Н, СН»), 4,26 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,03-5,17 (м, 1Н, СНН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 6,91-7,09 (м, ЗН, Аг), 7,13- 7,25 (м, 1Н, Аг), 7,33 (д, 9-7,2 Гц, 4Н, Аг), 7,39-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 31,16, 45,07, 51,55, 57,28, 57,73, 57,87, 69,41, 69,87, 115,00, 115,22, 120,38, 123,08, 127,66, 128,36, 128,68, 129,78, 129,95, 130,53, 131,62, 133,30, 135,25, 138,62, 153,48, 159,60, 167,99, 170,96, 172,81; СМ5 МН.А512; Обчислено для СзоНгоМзО5коО, 4Н2О: С, 69,46; Н, 5,79; М, 8,10; Знайдено: С, 69,25; Н, 5,53; М, 8,35. 5.70 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-"морфолінометил)тіазол-2-іл)уметокси)ізоіндолін-1,3- діон ше) б М о ку рхва!
А
З
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 3,5 г, 5,6 ммоль) при 0" додавали до перемішуваного розчину 3-гідроксидиметилфталату (647 мг, 3,08 ммоль) в ТНЕ (30 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл азодикарбоксилату (1,13 г, 5,6 ммоль), після перемішування протягом 10 хвилин додавали (4-(морфолінометил)тіазол-2-іл)уметанол (600 мг, 2,80 ммоль), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і фільтрували. Смолу промивали етилацетатом (10х30 мл). Об'єднані органічні шари упарювали під вакуумом. Залишок очищали ІЗСО (40 г колонки, градієнт МЕОН/СНеСІіг від 0 95 до 5 95 за 50 хвилин), отримуючи 3-((4-(морфолінометил)тіазол-2-ілуметокси)удиметилфталат (800 мг, 70 95- ий вихід).
Стадія 2: Суміш 3-(4-(морфолінометил)тіазол-2-ілуметокси)диметилфталату (320 мг, 0,787 ммоль) і гідроксиду натрію (10 мл, 30,0 ммоль) в етанолі (20 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш упарювали досуха під вакуумом, додавали воду (20 мл), суміш екстрагували етилацетатом (2х10 мл), водний шар відділяли і підкислювали
НОЇ (Зн., 15 мл), потім упарювали під вакуумом досуха. Сирий продукт використовували для наступної стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: Суміш 3-(4-(морфолінометил)тіазол-2-іл)уметокси)фталевої кислоти (298 мг, 0,787 ммоль) і З-амінопіперидин-2,б-діон гідрохлориду (155 мг, 0,944 ммоль) в піридині (20 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Піридин випарювали досуха під вакуумом, залишок розділяли між насиченим розчином бікарбонату натрію (20 мл) і етилацетатом (50 мл), органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, розчинник випарювали, і продукт очищали препаративною ВЕРХ (умови градієнта: 0-20 95 ацетонітрилу у воді, 0,1 9о мурашиної кислоти за 15 хвилин), отримуючи 2- (2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-"морфолінометил)тіазол-2-іл)уметокси)ізоїндолін-1,3-діон (39 мг, 11 Фо-ий вихід); Т. пл.: 210-212 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92-2,14 (м, 1Н, СНН), 2,42 (д, 9-42 Гц,
БН, СНН, Сн», СН»), 2,55-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,77-3,02 (м, 1Н, СНН), 3,49-3,58 (м, 4Н, СН», СН»), 3,60 (с, 2Н, СН»), 4,95-5,22 (м, 1Н, СН), 5,66 (с, 2Н, СН»), 7,44-7,58 (м, 2Н, Аг), 7,65 (д, У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (д, 9-7,7 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 21,93, 30,90, 48,78, 52,99, 57,52, 66,11, 67,56, 116,18, 116,82, 118,28, 120,45, 133,26, 136,97, 152,88, 154,60, 164,44, 165,07, 166,64, 169,84, 172,72; ВЕРХ: Умаїег5 Хіеїта С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 СНазСМ/0,1 96 НСООМН» ін-4,34 (99,30 95); Обчислено для СгзНгаМаОве: С, 53,48; Н, 4,68;
М, 10,85; Знайдено: С, 49,86; Н, 4,42; М, 10,50. 5.71 3-(4-(1-метил-5-(морфолінометил)-1н-піразол-3-іл)уметокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон оо итУ МН
Чом М о тя -К, -
М в)
Стадія 1: У круглу колбу на 250 мл завантажували 1,5-диметил-1Н-піразол-3- метилкарбоксилат (2 г, 12,97 ммоль), МВ5 (2,309 г, 12,97 ммоль), АІВМ (0,213 г, 1,297 ммоль), а також ССіІ. (40 мл, 415 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником під азотом протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували, тверду речовину фільтрували, фільтрат упарювали досуха, залишок очищали ІЗСО (120 г колонки, градієнт етилацетат/гексани від 0 95 до 3095 за 50 хвилин, 3095 30 хвилин), отримуючи 5-(бромметил)-1-метил-1Н-піразол-3- метилкарбоксилат (500 мг, 17 9У5-ий вихід); "Н ЯМР (хлороформ-а) б 3,93 (с, ЗН, СНвз), 3,99 (с,
ЗН, СН»), 4,47 (с, 2Н, СН»), 6,83 (с, 1Н, Аг).
Стадія 2: До розчину 5-(бромметил)-1-метил-1Н-піразол-З3-метилкарбоксилату (500 мг, 2,145 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) додавали морфолін (0,280 мл, 3,22 ммоль) і триетиламін (0,449 мл, 3,22 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 7 годин. Розчинник випарювали досуха, залишок розділяли між етилацетатом (50 мл) і насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20 мл), органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, розчинник випарювали, отримуючи 1-метил-5- (морфолінометил)-1Н-піразол-З-метилкарбоксилат (450 мг, 88595-ий вихід); "НН ЯМР (хлороформ-а) б 2,45 (уш.с, 4Н, СН», СН»), 3,52 (уш.с, 2Н, СН»), 3,70 (уш.с, 4Н, СН», СНг), 3,93 (с, ЗН, СН), 4,00 (с, ЗН, СНЗз), 6,54-6,87 (м, 1Н, Аг).
Стадія 3: До суміші 1-метил-5-(морфолінометил)-1Н-піразол-З3-метилкарбоксилату (450 мг, 1,881 ммоль) в ТНЕ (15 мл) при 0 "С додавали біра!-Н (5,64 мл, 5,64 ммоль). Сформовану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали під вакуумом, залишок розділяли між сіллю Рочелла (1,0 г, 10 мл) і етилацетатом (50 мл), органічну фазу відділяли, і водну фазу екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5 мл) і сольовим розчином, висушували (Ма5О»4) і концентрували, отримуючи (1-метил-5-(морфолінометил)-1Н- піразол-З-ілуметанол (300 мг, 76 95-ий вихід); "Н ЯМР (хлороформ-9) б 2,47 (уш.с, АН, СН», СН), 3,52 (уш.с, 2Н, СН»), 3,72 (д, 922,1 Гц, 4Н, СН», СнНе), 3,90 (с, ЗН, СНвз), 4,65 (с, 2Н, СН»е), 6,17 (уш.с, 1Н, Аг).
Стадія 4: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 1,78 г, 2,84 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (415 мг, 1,420 ммоль) в ТНЕ (30 мл), з подальшим додаванням ОІАО (574 мг, 2,84 ммоль), після перемішування протягом 10 хвилин додавали розчин (1-метил-5- (морфолінометил)-1Н-піразол-З-іл)уметанол (300 мг, 1,420 ммоль) в ТНЕ (10 мл), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Смолуа фільтрували і промивали етилацетатом (10х30 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали досуха, залишок очищали ІЗСО (40 г колонки, МеОнН в градієнті ОСМ 0-5 90 за 40 хвилин), отримуючи 5-аміно-4- (4-(1-метил-5-(морфолінометил)-1Н-піразол-З3-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (270 мг, 39 95-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92-2,30 (м, 4Н, СН», СН»), 2,30-2,42 (м, 4Н, СН», СН»), 3,49 (с, 5Н, СН», СН), 3,52-3,63 (м, 4Н, СН», СН»), 3,80 (с, ЗН, СН»), 4,25-4,57 (м, 2Н, СНе»), 4,25-4,57 (м, 2Н, СН»), 4,71 (дд, У-4,7, 10,2 Гц, 1Н, СН), 5,09 (с, 2Н, СН»), 5,02-5,19 (м, 2Н, СН»), 6,27 (с, 1Н, Аг), 7,18 (с, 1ТН, МНН), 7,28 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н, Аг), 7,32-7,40 (м, 1Н, Аг), 7,40-7,51 (м, 1Н, Аг), 7,57 (с, 1Н, МНН).
Стадія 5: До розчину 5-аміно-4-(4-((1-метил-5-(морфолінометил)-1Н-піразол-З3-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (250 мг, 0,515 ммоль) в ТНЕ при 0"С додавали трет-бутоксид калію (63,6 мг, 0,566 ммоль), сформовану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш гасили, додаючи водний розчин НСЇІ (Тн., 1,5 мл). Розчинник видаляли під вакуумом, залишок розділяли між насиченим розчином бікарбонату натрію (5 мл) і етилацетатом (30 мл), органічний шар відділяли і промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і фільтрували, фільтрат упарювали досуха, тверду речовину ресуспендували з простим ефіром (10 мл) і фільтрували, отримуючи 3-(4-(1-метил-5-(морфолінометил)-1Н-піразол-3-ілуметокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)/упіперидин-2,6б-діон (130 мг, 56 95-ий вихід); Т. пл.: 125-127 "С; "Н ЯМР (ДМСО-сб) 5 1,99 (д, 1Н,
СНН), 2,35 (д, У-4,0 Гц, 4Н, СН», СНе), 2,46 (уш.с, 1Н, СНН), 2,52-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,02 (м,
1ТН, СНН), 3,49 (с, 2Н, СН), 3,51-3,62 (м, 4Н, СН», СН»), 3,80 (с, ЗН, СН), 4,12-4,43 (м, 2Н, СН»), 5,03-5,17 (м, ЗН, СН», СН), 6,26 (с, 1Н, Аг), 7,31 (д, 9У-1А Гц, 1Н, Аг), 7,35-7,43 (м, 1Н, Аг), 7,43- 7,55 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,31, 30,38, 31,18, 36,41, 45,07, 51,55, 52,23, 52,93, 64,00, 66,08, 106,66, 115,07, 115,18, 129,74, 129,89, 133,24, 139,35, 145,27, 153,46, 167,97, 170,96, 172,81; ВЕРХ: Умаївег5 Хівіта С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75
СНазСМ/0,1 95 НСООМН» ів-3,31 (97,56 96); Обчислено для СгзіНг7М5О5-0,4 ЕМЮАс: С, 60,45; Н, 6,23; М, 14,33; Знайдено: С, 60,10; Н, 6,04; М, 14,70. 5.72. 4-(А-(7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5П)-ілуметил)бензил)окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)ізоіндолін-1,3-діон оо
МН
Соня» о 8)
С щі "
До суміші 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (250 мг, 0,547 ммоль) і 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину (81 мг, 0,601 ммоль) в сухому МеСМ (10 мл) додавали ОІЕА (0,334 мл, 1,914 ммоль) Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 17 годин. Реакційну суміш нагрівали до 80 С з видаленим ковпачком ампули. Більша частина твердих частинок розчинялася, і суміш концентрували до «1/2 первинного об'єму. Після х2,5 годин суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища з акуратним перемішуванням. Утворювалася густа суспензія, яку витримували при 4 "С протягом ночі. Суспензію обробляли ОСІЕА (250 мкл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв. Суспензію потім фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням, і кірку промивали водою (30 мл). Зібрану тверду речовину висушували відсмоктування і потім висушували далі у вакуумній сушильній шафі при 50 "С протягом 6 годин, отримуючи 4-((4-((7,8- дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ілуметил)бензил)окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіндолін-1,3- діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (275 мг, 99 95): ВЕРХ: УМагег5 буттеїгу С- 18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзСМ/0О,1 95 НзРох, 5,08 хв. (99,9 965); Т. пл.: 165- 167 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,93-2,15 (м, 1Н, СНН), 2,38-2,65 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,73-3,01 (м,
БН, СН», СН», СНН), 3,58 (с, 2Н, СНае), 3,70 (с, 2Н, СНе), 5,09 (дд, 9-5,4, 12,7 Гц, 1Н, СН), 5,37 (с, 2Н, СНгО), 7,12 (дд, 9У-4,7, 7,7 Гц, 1Н, Ап), 7,34-7,54 (м, 6Н, Аг), 7,61 (д, У-8,3 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, 9-74, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 8,33 (дд, 9-1,7, 4,7 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ІН, МН); зЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 30,90, 31,89, 48,73, 50,02, 54,26, 61,13, 69,95, 115,50, 116,58, 120,19, 120,95, 127,36, 128,84, 129,81, 135,26, 134,17, 134,87, 136,99, 138,05, 147,15, 154,38, 155,53, 165,29, 166,75, 169,87, 172,72; /СМ5: МН-511; Обчислено для СгеНгвМаО5-0,6 НгО: С, 66,81; Н, 5,26; М, 10,57;
Знайдено: С, 66,75; Н, 5,28; М, 10,84. 5.73 3-11-оксо-4-І(І4-(4-феніл-імідазол-1-ілметил)-бензилокси|-1,З-дигідро-ізоіндол-2-ілу)- піперидин-2,6-діон оо н
М М о Со
М ую
До перемішуваного розчину 4-феніл-1Н-імідазолу (179 мг, 1,2 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 3-(4-(4--(бромметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діон (500 мг, 1,1 ммоль) і СІРЕА (0,30 мл, 1,7 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 19 годин і нагрівали при 40 "С протягом 7 годин, після чого додавали ЕЮАс (60 мл), воду (15 мл) і сольовий розчин (15 мл). Потім додавали ацетонітрил (20 мл), щоб розчинити тверду речовину.
Отриманий розчин екстрагували, і органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи 3-(11-оксо-4-І4-(4-феніл-імідазол-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл/у-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (190 мг, 33 95-ий вихід).
КОЕ5У підтвердив ізомерну структуру продукту. ВЕРХ: М/асег5 Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5
МКМ, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75, (СНз3СМ/0,1 95 НзРох), 4,84 хв. (99,9 95); Т. пл.: 246-248 "С; Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,99 (уш.с, 1Н, СНН), 2,33-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,60 (м, 1Н, СНН), 2,81-2,99 (м, 1ТН, СНН), 4,23 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,39 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,09 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н,
СНН), 5,23 (с, 4Н, СН», СН»), 7,12-7,23 (м, 1Н, Аг), 7,23-7,39 (м, 6Н, Аг), 7,39-7,54 (м, ЗН, Аг), 7,68 (д, 9-1,3 Гц, 1Н, імідазол Н), 7,70-7,78 (м, 2Н, Аг), 7,83 (д, 9-1,3 Гц, 1Н, імідазол Н), 10,95 (с, 1Н,
МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,30, 31,15, 45,04, 49,45, 51,53, 69,17, 114,90, 115,23, 115,79, 12411, 126,17, 127,63, 128,12, 128,40, 129,78, 129,93, 133,28, 134,44, 136,17, 137,45, 137,94, 140,90, 153,38, 167,96, 170,93, 172,80; СЄМ5 МН-507; Обчислено для СзоНовМаО40,1 НгО: С, 70,88; Н, 5,19; М, 11,00; Знайдено: С, 70,66; Н, 4,87; М, 10,83. 5.74 3-(4-((3-((4-метилпіперидин-1-іл)метил)ізоксазол-5-іл)метокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон де)
Мн
М М о йо: (в)
Суміш (5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)ізоксазол-3-іл)уметил метансульфонату (0,25 г, 0,556 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) охолоджували до 0 "С. Додавали 4-метилпіперидин (0,066 г, 0,668 ммоль) і ТЕА (0,073 г, 0,719 ммоль), ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували протягом 16 годин. Суміш розділяли між ЕІОАс (100 мл) і водою (100 мл), і органічну фазу промивали водою (100 мл). Потім органічну фазу екстрагували 1 У5-им водним розчином НОСІ (100 мл), і цей екстракт підлуговували 5 95-им водним розчином МагСОз (50 мл) і екстрагували в ЕІОАс (2х75 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (100 мл), висушували (Мо50О)) і упарювали, отримуючи 180 мг (72 95) твердих речовини білого кольору; Т. пл. 168-1702С. ВЕРХ: УМаїег5 зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 10/90- 90/10 СНзСМ/О,1 95 НзРОх» за 10 хв.: 4,95 (97,98 95). "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 0,87 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 1,01-1,19 (м, 2Н), 1,21-1,38 (м, 1Н), 1,49-1,65 (м, 2Н), 1,88-2,04 (м, ЗН), 2,36-2,47 (м, 1Н), 2,54- 2,62 (м, 1Н), 2,68-2,80 (м, 2Н), 2,83-2,99 (м, 1Н), 3,50 (с, 2Н), 4,24 (д, 9-17,6 Гц, 1Н), 441 (д, 917,6 Гу, 1Н), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 7,33-7,44 (м, 2Н), 7,46-7,57 (м, 1Н), 10,97 (с, 1Н). ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 21,73, 22,33, 29,97, 31,20, 33,79, 45,05, 51,61, 52,64, 53,14, 60,72, 104,53, 115,10, 115,97, 129,85, 129,98, 133,51, 152,67, 161,56, 167,06, 167,82, 170,94, 172,82. Обчислено для СгаНгвМаО5--НгО: С, 61,26 95; Н, 6,43 95; М, 11,91 95; Знайдено: С, 61,41 95; Н, 6,33 905; М, 12,10 Об. 5.75 3-(4-(3-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-іл)метокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон с 9 н
М ИМ у»
С
Стадія 1: Суміш б-аміноетилніктинату (8,3 г, 49,9 ммоль) і хлорацетальдегіду (50 95 у воді, 15,7 г, 99,9 ммоль) в СНзСМ (200 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 17 годин.
Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Залишок перемішували з СНесСіг (100 мл) і підлуговували насич. МансСоОз (120 мл). Водний шар екстрагували СНесСі» (2х40 мл), і об'єднаний розчин СНоСіІ» промивали водою (50 мл), сольовим розчином (50 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНоСі» протягом 5 хвилин, потім до З 95
СНзОнН/СНеСіІ» за 5 хв. і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 595 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи імідазо(1,2-а|піридин-б-етилкарбоксилат (8,3 г,
87 дв): "Н ЯМР (СОСІ») 6 1,42 (т, 9-6 Гц, ЗН), 4,38-4,45 (кв, 9-6 Гц, 2Н), 7,61-7,75 (м, 4Н), 8,93 (с, 1Н); зЗС ЯМР (СОС) б 14,33, 61,48, 113,49, 116,89, 117,13, 124,09, 130,02, 135,33, 145,93, 164,87.
Стадія 2: Суміш імідазо(1,2-а|Іпіридин-б-етилкарбоксилату (2,9 г, 15,4 ммоль), 37 9в-го водного розчину формальдегіду (1,3 г, 15,4 ммоль) і морфоліну (1,4 г, 15,4 ммоль) в крижаній оцтовій кислоті (5 мл) нагрівали при 50 С протягом З годин, потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли СНесСі»г (40 мл) і підлуговували 2н. Маон до рН-8. Водний шар екстрагували СНесСі» (2х40 мл), і об'єднаний розчин СНаСі» промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи 3-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|піридин-6-етилкарбоксилат (4,1 г, 92 95): "Н ЯМР (СОСІ») б 1,36 (т, 9-6 Гц, ЗН), 2,37-2,40 (м, 4Н), 3,54-3,57 (м, 4Н), 3,92 (с, 2Н), 4,33-4,40 (кв, 9-6
Гц, 2Н), 7,63-7,65 (м, ЗН), 9,18-9,19 (д, 9-3 Гц, 1Н); С ЯМР (СОСІ») б 14,07, 51,06, 52,81, 60,99, 66,18, 115,12, 116,58, 121,62, 122,95, 129,67, 134,98, 145,71, 164,47.
Стадія 3: Розчин 3-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|піридин-6б-етилкарбоксилату (4,1 г, 14,2 ммоль) в ТНЕ (50 мл) охолоджували у ванні з льодом. Повільно додавали розчин літію-три-трет- бутоксиалюміній гідрид/ТНЕ (1М, 29 мл, 29 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин, ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і гасили водою (1,5 мл), 2н. Маон (1,5 мл) і водою (4,5 мл). Суміш фільтрували, і фільтр промивали СНеосСіг (100 мл). Фільтрат промивали насич. МанСОз (40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, З 96 СНзЗОН/СНегсСі» протягом 10 хвилин, потім до 10 95 за 10 хвилин і підтримували протягом 30 хвилин), отримуючи (3-(морфолінометил)імідазо|1,2- а|піридин-6-іл)метанол (1,5 г, 42 95): "Н ЯМР (СОСі») б 2,42-2,45 (м, 4Н), 3,64-3,67 (м, 4Н), 3,78 (с, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 7,18-7,22 (дд, ЧУ-319 Гу, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,53-7,56 (д, 9-9 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н).
Стадія 4: Суміш зв'язки трифенілфосфін-полімер (6,2 г, 8,7 ммоль) в ТНЕ (40 мл) охолоджували у ванні з льодом до З "С. Дізопропіл азадикарбоксилат (1,5 г, 7,6 ммоль) повільно додавали при 3-5 "С. Після перемішування при З "С протягом 10 хвилин, розчин (3- (морфолінометил)імідазо|1,2-а|піридин-б-іл)метанолу (1,4 г, 5,8 ммоль) їі 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (1,7 г, 5,8 ммоль) в ТНЕ (120 мл) повільно додавали при 5-87С. Після перемішування протягом 10 хвилин, ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в СНеСі» (120 мл) і промивали насич. МанНсоз (40 мл), водою (40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНоСі» протягом 5 хвилин, потім до З 95
СНзОнН/СНесСі» за 5 хвилин і підтримували протягом 10 хвилин, потім до 5 95 за 5 хвилин і підтримували протягом 20 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4-(3--"морфолінометил)імідазо|1,2- а|Іпіридин-б-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (1,3 г, 4395); "НН ЯМР (СОСІ») 6 2,17-2,18 (м, 1Н), 2,37-3,45 (м, 7Н), 3,62-3,65 (м, 7Н), 3,82 (с, 2Н), 4,38-4,43 (д, 9-15 Гц, 1Н), 4,51-4,57 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,94-4,96 (м, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 5,68 (уш., 1Н), 6,51 (уш., 1Н), 7,13- 1,16 (дд, У-61 9 Гц, 1Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,42-7,47 (м, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,65-7,68 (д, 9-9 Гц, 1Н), 8,44 (с, 13); ЗС ЯМР (СОСІв) 6 24,24, 30,45, 45,22, 51,80, 52,61, 53,36, 53,89, 66,93, 68,07, 114,09, 116,25, 118,08, 120,30, 120,59, 123,97, 124,45, 129,92, 130,23, 133,65, 134,44, 146,03, 163,47, 169,14, 171,55, 172,83.
Стадія 5: Розчин 5-аміно-4-(4-((3--"морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6б-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (1,2 г, 2,4 ммоль) в ТНЕ (30 мл) охолоджували у ванні сухий лід/ацетон протягом 15 хв. Повільно додавали розчин трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1М, 2,6 мл, 2,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С ванні протягом 1 години, потім нагрівали до 0 "С протягом 1 години. Реакційну суміш гасили Ін. НСІ (5 мл) і додавали воду (20 мл). Суміш підлуговували насич. МансСоОз до рн-8 і екстрагували СНесСіг (3х30 мл). Об'єднаний розчин СНаСі» промивали сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНоСі» протягом 5 хвилин, потім до З 95 СНзЗОН/СНесСіг за 5 хвилин і підтримували протягом 10 хвилин, потім до 595 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи 3-(4-((3-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)уметокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)/упіперидин-2,б-діон (0,8 г, 69 95): Т. пл. 170-172 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96- 2,01 (м, 1Н), 2,36-2,60 (м, 6Н), 2,85-2,93 (м, 1Н), 3,33-3,49 (м, 4Н), 4,29 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,40 (д, 9-18 Гу, 1Н), 5,09-5,15 (дд, У-б і 12 Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 7,35-7,62 (м, 6Н), 8,63 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,39, 31,16, 44,98, 51,04, 52,79, 66,07, 67,25, 115,04, 115,44, 116,92, 120,45, 120,58, 124,43, 124,77, 129,83, 133,34, 133,79, 144,80, 153,20, 167,94, 170,93, 172,80; 10) Обчислено для СгвНг7М505-0,2 Е2О-0,1 СНесСі»: С, 63,00; Н, 5,74; М, 13,66, Знайдено: С, 62,94;
Н, 5,98; М, 13,50. 5.76 3-(4-(4-(морфолінометил)фуран-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон о о нн о х М ми М о
Її: о (о)
Стадія 1: Двічі перегнаний морфолін (3,81 мл, 43,7 ммоль) розчиняли в ТНЕ (300 мл) і охолоджували до -78 "С в умовах газоподібного азоту. До цього розчину додавали по краплях н- бутиллітій (27,3 мл, 43,7 ммоль) (1,6 М в гексанах), і отриманий розчин перемішували ще 20 хв.
Потім повільно додавали фуран-3-карбальдегід (4 г, 41,6 ммоль) в ТНЕ (8 мл), Потім додавали по краплях ще 20 хв. втор-бутиллітій (31,2 мл, 43,7 ммоль) (1,4 М в циклогексані), отриману суміш перемішували при -78 "С протягом 2,5 годин. Повільно вводили метил хлорформіат (4,33 г, 45,8 ммоль), розчинений в ТНЕ (8 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин при -78 "С і додатково 20 хвилин при температурі навколишнього середовища, розчин вливали в крижану 10 95-у НСІ (400 мл, 2,87 М). Шари розділяли, і водну фазу екстрагували простим ефіром (4х100 мл), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску досуха, сирий продукт очищали ІЗСО (330 г колонки, градієнт ЕОАс/гексани від 095 до 20 95 за 60 хвилин, 20 95 протягом 20 хвилин), отримуючи 4-формілфуран-2-метилкарбоксилат (1,5 г, 23 95-ий вихід); "Н
ЯМР (хлороформ-а) б 3,89 (с, ЗН, СН»), 7,09-7,30 (м, 2Н, Аг), 9,75 (с, 1Н, СНО).
Стадія 2: До розчину 4-формілфуран-2-метилкарбоксилату (800 мг, 5,19 ммоль) в дихлорметані (30 мл) додавали морфолін (1,357 мл, 15,57 ммоль) і оцтову кислоту (1,783 мл, 31,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин, додавали натрію триацетоксиборгідрид (3300 мг, 15,57 ммоль), суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл) і промивали водою (2х30 мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (30 мл), сольовим розчином (30 мл) і висушували над сульфатом магнію, після фільтрації розчинник випарювали під вакуумом, отримуючи 4-(морфолінометил)фуран-2- метилкарбоксилат; "Н ЯМР (хлороформ-4а) б 2,46-2,59 (м, 4Н, СН», СН»), 3,62 (с, 2Н, СнНг), 3,69- 3,79 (м, 4Н, СН», СнНе»), 3,89 (с, ЗН, СН), 6,37 (д, 93,2 Гу, 1Н, Аг), 7,14 (д, 9-3,4 Гц, 1Н, Аг).
Стадія 3: До розчину 4-(морфолінометил/фуран-2-метилкарбоксилату (1,12 г, 4,97 ммоль) в
ТНЕ (30 мл) додавали бівра!-Н (14,92 мл, 14,92 ммоль) в толуолі при 0 "С. Сформовану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали розчин солі Рочелла (1,0 г, 50 мл), потім етилацетат (50 мл), отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища. Органічну фазу відділяли, і водну фазу екстрагували
ЕОАс (3х40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5 мл) і сольовим розчином, висушували (Мо5О»х) і концентрували, отримуючи (4- (морфолінометил)фуран-2-іл)уметанол; "Н ЯМР (хлороформ-4) б 2,43-2,65 (м, 4Н, СН», СН»), 3,57 (с, 2Н, СНег), 3,68-3,85 (м, 4Н, СН», СНе»), 4,61 (с, 2Н, СнНае), 6,17-6,30 (м, 2Н, Аг).
Стадія 4: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 1,98 г, 3,16 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-5- оксометилпентаносату (615 мг, 2,104 ммоль) в ТНЕ (50 мл) при 0 "С, з подальшим додаванням
СІАО (638 мг, 3,16 ммоль), після перемішування протягом 10 хвилин додавали (4- (морфолінометил)фуран-2-іл)метанол (415 мг, 2,104 ммоль) в ТНЕ (10 мл), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували, смолу промивали етилацетатом (10х20 мл), метанолом (5х10 мл), об'єднану органічну фазу упарювали досуха, сирий продукт очищали ІЗСО (80 г колонки, МеОН в градієнті ОСМ 0-5 9о за хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4-((4-(морфолінометил)фуран-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін- 45 2-іл)у-5--оксометилпентаноат (440 мг, 44 95-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,24 (д, 9У-6,6 Гу, 4Н,
СнНае, СН»), 2,32-2,40 (м, 4Н, СН»), 3,46-3,52 (м, 5Н, СН», СНз), 3,52-3,57 (м, 4Н, СН», СН»), 4,26- 4,55 (м, 2Н, СН»), 4,71 (д, У-5,5 Гц, 1Н, СНН), 5,18 (с, 2Н, СН»), 6,29 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н, Аг), 6,56 (д, 9-3,2 Гц, 1Н, Аг), 7,18 (с, 1ТН, МНН), 7,30 (д, 9-74 Гу, 1Н, Аг), 7,35-7,42 (м, 1Н, Аг), 7,46 (д, 9-7,7
Гц, 1ТН, Аг), 7,57 (с, 1ТН, МНН).
Стадія 5: До розчину 5-аміно-4-(4-((4--"морфолінометил)фуран-2-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (440 мг, 0,933 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0" додавали трет-бутоксид калію (126 мг, 1,120 ммоль), суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, додавали додатковий трет-бутоксид калію (20 мг, 0,27 ммоль), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш гасили, додаючи водний розчин НСІ (Ін., З мл). Розчинник видаляли під вакуумом, залишок розділяли між насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл) і етилацетатом (50 мл), органічний шар відділяли і промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і фільтрували, фільтрат упарювали досуха, отримуючи тверду речовину, тверду речовину ресуспендували в ацетонітрилі (4 мл) і фільтрували, отримуючи 3-(4-(4--"морфолінометил)фуран-2-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон (160 мг, 39 95-ий вихід); Т.пл.: 168-170 "С; "Н ЯМР (ДМСО- дв) 6 1,85-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,17-2,50 (м, 5Н, СН», СНе, СНН), 2,54-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,88 (д,
У-12,3 Гц, 1Н, СНН), 3,32 (уш.с, 2Н, СНе»), 3,56 (уш.с, 4Н, СН», СН»), 4,13-4,42 (м, 2Н, СНе), 5,10 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,20 (с, 2Н, СнНге), 6,09-6,52 (м, 1Н, Аг), 6,58 (уш.с, 1Н, Аг), 7,34 (д,
У-1,2 Гц, 1ТН, Аг), 7,38-7,46 (м, 1Н, Аг), 7,46-7,56 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); зЗС ЯМР (ДМСО- дв) 6 22,31, 31,18, 45,06,51,55,52,44, 54,08, 62,16, 65,81, 109,72, 111,65, 115,42, 115,54, 129,73, 129,99, 133,34, 149,29, 152,31, 152,98, 167,90, 170,95, 172,81; ВЕРХ: Умаїег5 Хіета С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70 СНазСМ/0,1 925 НСООМН» ів-3,13 (96,19 95); Обчислено для
СгзНа5МзОв--0,5 НгО: С, 61,60; Н, 5,84; М, 9,37; Знайдено: С, 61,28; Н, 5,79; М, 9,31. 5.77 3-4-ІА-(1-ізопропіл-піперидин-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон о о нн
М
Сон» щодо
Стадія 1: Отримання трет-бутилового ефіру 4-4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)- 1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти
Трифенілфосфін (на полімерній підкладці, 1,6 ммоль/г, 3,3 г) додавали до білої перемішуваної суспензії /5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (2,444 г, 8,36 ммоль) в ТНЕ (100 мл) при 0 "С. Через десять хвилин додавали діїзопропіл-діазен- 1,2-дикарбоксилат (2,470 мл, 12,54 ммоль) і перемішували протягом 40 хвилин, і потім додавали 4-(4-(гідроксиметил)бензил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (3,32 г, 10,87 ммоль) в
ТНЕ (20 мл). Суміш перемішували при 0 "С і нагрівали до температури навколишнього середовища протягом ночі. Суспензію фільтрували, промивали МеонН (2х20 мл), СНоСі» (2х30 мл), і фільтрат упарювали, отримуючи масло, яке розчиняли в СНесСі2 (80 мл), промивали насич.
Мансо:з (50 мл), концентрували і потім очищали на колонці з силікагелем, отримуючи трет- бутиловий ефір 4-4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4- ілоксиметил|-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти як пінисте масло (2,2 г, 45 У5-ий вихід).
Його використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-|1-оксо-4-(4-піперидин-4-ілметил- бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 4-(4-((2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1- оксоізоіндолін-4-ілокси)уметил)бензил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилату (2,2 г, 3,80 ммоль) в
СНесСіІ» (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали гідрохлорид (2 М в простому ефірі) (10 мл, 38,0 ммоль). Через чотири години суспензію фільтрували, промивали простим ефіром, і отриману тверду речовину жовтого кольору висушували, отримуючи 2,02 г, 111 96-ий сирий вихід (сіль НС). Продукт використовували пізніше на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-4-І(4-(1-ізопропіл-піперидин-4- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-(піперидин-4- ілметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноат гідрохлориду (1,24 г, 2,403 ммоль) в Меон (15 мл) додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,397 мл, 2,403 ммоль), пропан-2-он (1,252 мл, 16,82 ммоль), оцтову кислоту (0,069 мл, 1,201 ммоль) і натрію ціаноборгідрид (0,302 г, 4,81 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Воду з льодом (30 мл) вливали в суміш, осад, що утворився, екстрагували етилацетатом (100 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х40 мл), сольовим розчином (30 мл), висушували і концентрували до коричневого пінистого масла (1,11 г, 89 95-ий сирий вихід). Його використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 4: Отримання /3-(4-І4-(1-ізопропіл-піперидин-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діону
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((1-ізопропілпіперидин-4-іл)уметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (1,09 г, 2,090 ммоль) в тетрагідрофурані (12 мл) у ванні з льодом (0 С) додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,246 г, 2,194 ммоль). Суміш перемішували при 0 С протягом 10 хвилин. До суміші додавали їн. НСІ (до рН), потім нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (до рН-7) і екстрагували етилацетатом (3х30 мл), промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували до пінистої твердої речовини, яку очищали на колонці з силікагелем (Меон/СНеСіІг), отримуючи 3-(4-І(4-(1-ізопропіл-піперидин-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як пінисту тверду речовину брудно-білого кольору (0,33 г, 32 Фо-ий вихід); Т. пл.: 182-184 "С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за 5 хв., ізократичний за 5 хв. (СНз3СМ/0,1 95 НзРО»), 5,19 хв. (97,4 Ус). "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 0,92 (д, У-6,4 Гц, 6Н, СНз, СНз), 1,03-1,22 (м, 2Н, СН»), 1,35-1,60 (м, ЗН, СН, СнНае), 1,90-2,10 (м, ЗН, СНН, Сн»), 2,34-2,48 (м, 2Н, СНН, СН), 2,53-2,57 (м, 1Н, СНН), 2,57-2,18 (м, 4Н, СН», СНг), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,19-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2
Гц, ТН, МОН), 5,20 (с, 2Н, СНе), 7,17 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,36 (дд, У9-7,9, 18,9 Гц, 4Н, Аг), 7,44- 7,54 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 17,94, 22,36, 31,21, 32,13, 37,77, 42,14, 45,09, 48,18, 51,56, 53,78, 69,49, 114,95, 115,19, 127,67, 129,05, 129,81, 129,94, 133,29, 133,91, 140,32, 153,54, 168,01, 170,96, 172,83, І С/М5 т/е-490, Обчислено для СгоНз5МзОа4 (10,3 НгО): С, 70,36; Н, 7,26; М, 8,49, Знайдено: С, 70,18; Н, 7,06; М, 8,36. 5.78. 3-4-І(4-(1-метил-Ін-бензоімідазол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- ілупіперидин-2,6-діон
Ява -М лм Н
М 6) (в)
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір (4-бромметил-феніл)-оцтової кислоти
Перемішували розчин 2-(4--бромметил)феніл)оцтової кислоти (2,6 г, 11,35 ммоль) в тіонілхлориді (20 мл, 274 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин.
Реакційну суміш концентрували під вакуумом, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину білого кольору додавали до перемішуваного розчину 2-метилпропан-2-олу (20 мл, 213 ммоль) в ОСМ (2 мл) у ванні лід/вода. І суміш перемішували у ванні лід/вода протягом 2 годин і при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Реакційну суміш додавали до СНоСіг (40 мл). Органічну фазу промивали послідовно Н2гО (20 мл), МансСоОз (насич., водний розчин, 20 мл) і сольовим розчином (25 мл) і висушували над Маз5ох.
Органічний шар концентрували під вакуумом, отримуючи трет-бутиловий ефір (4- бромметилфеніл)-оцтової кислоти в формі світло-жовтої рідини (2,4 г, 74 Ус-ий сирий вихід). /Н
ЯМР (ДМСО-ав): 1,39 (с, 9Н, Ви), 3,54 (с, 2Н, СН2СО»), 4,69 (с, 2Н, СНеВг), 7,23, 7,39 (м, 4Н, через домішки).
Стадія 2: Метиловий ефір 4-(4-(4-трет-бутоксикарбонілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваної суміші 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-52-оксометилпентаноату (1,5 г, 5,13 ммоль) і 2-(4-(бромметил)феніл)трет-бутилацетату (2,2 г, 7,7 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) додавали карбонат калію (1,42 г, 10,3 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 27 годин їі 2-(4-(бромметил)феніл)трет-бутилацетат (800 мг, 2,9 ммоль) додавали в 2 частинах. Реакційну суміш фільтрували, і світло-коричневу тверду речовину промивали ацетонітрилом (2х20 мл). Фільтрат концентрували під вакуумом, і залишок очищали
ІБСО, отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4-трет-бутоксикарбонілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі липкої твердої речовини світло- жовтого кольору (2,1 г, 82 95-ий сирий вихід) ЇСМ5 МН-497.
Стадія 3: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-карбоксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4-(2-трет-бутокси-2-оксоетил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (2,1 г, 4,2 ммоль) в ОСМ (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали воду (0,38 мл, 21,1 ммоль) з подальшим повільним додаванням ТЕА (1,63 мл, 21,1 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин і додавали ТЕА (3,2 мл) і воду (0,15 мл). Суміш зберігали в холодильнику протягом ночі, і реакційну суміш концентрували під вакуумом,
отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-карбоксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (2,3 г, 123 Фб-ий сирий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-адв) б 1,97-2,31 (м, 4Н, СН», СН), 3,50 (с, ЗН, СН), 3,58 (с, 2Н, СНаг), 4,41 (д, 9-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,53 (д, 9У-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,72 (дд, 9-46, 10,3 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,18 (уш.с, 1Н, МНН), 7,24-7,34 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,50 (м, ЗН, Аг), 7,57 (уш.с, 1Н,
МНН) 1 СМ5 МН-441.
Стадія 4: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-(1-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл метил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
Суміш 2-(4-(2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4- ілокси)метил)феніл)оцтової кислоти (500 мг, 1,1 ммоль) і СОІ (166 мг, 1,0 ммоль) в ТНЕ (З мл).
Суміш перемішували при 50 "С протягом 25 хвилин, потім додавали М1-метилбензол-1,2-діамін (125 мг, 1,022 ммоль) в ТНЕ (6 мл). Отриманий коричневий розчин перемішували при 50 С протягом 21 години, і реакційну суміш розбавляли ЕЇОАс (40 мл) і промивали МНАОН (водний розчин, 10 ваг. 96, 2х20 мл). Органічний шар концентрували під вакуумом, і залишок очищали
ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-(1-метил-1Н-бензоіїмідазол-2-іл метил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти як рожеву тверду речовину (185 мг, 31 95-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-4в) б 1,96-2,34 (м, 4Н, Сн», СНе), 3,49 (с, ЗН, СН), 3,71 (с, ЗН,
СнНвЗз), 4,25-4,58 (м, 4Н, СНН, СНН, СнНг»), 4,65-4,78 (м, 1Н, СНН), 5,21 (с, 2Н, СнНа»), 7,09-7,24 (м,
У-1,3, 7,4, 7,4, 7,4, 7,4 Гц, ЗН, Аг), 7,25-7,37 (м, 4Н, Аг, МНН), 7,39-7,51 (м, 4Н, Аг, МНН), 7,52-7,62 (м, 2Н, Аг); Г/СМ МН-527.
Стадія 5: 3-4-(Д-(1-Метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(1-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (660 мг, 1,25 ммоль) в тетрагідрофурані (15 мл) при 0 "С (вода/ванна з льодом) додавали трет-бутоксид калію (155 мг, 1,4 ммоль) в одній частині. Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, і реакційну суміш розбавляли ОСМ (100 мл), з подальшим додаванням НСІ (водний розчин, 1н., 5 мл). Суміш перемішували і додавали МанНсСОз (водний розчин., насич., 20 мл). Суміш екстрагували, і водний шар екстрагували ОСМ (20 мл). Органічні шари об'єднували і промивали сольовим розчином (2х25 мл). Органічний шар висушували Мо5О.: і концентрували для очищення ІЗСО, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину білого кольору потім очищали перемішуванням в ацетонітрилі (5 мл), отримуючи 3-14-І4-(1-метил-1Н- бензоіїмідазол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (328 мг, 34 95-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80, (СНзСМ/0,1 95 НзРОзх), 7,80 хв. (99,2 95); Т. пл.: 240-242"С/ИН
ЯМР (ДМСО-дв) б 1,88-2,03 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,80- 2,99 (м, 1ТН, СНН), 3,71 (с, ЗН, СНвз), 4,15-4,45 (м, 4Н, СНН, СНН, СНН, СНН), 5,09 (дд, 9-51, 13,2 Гц, ТН, СНН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 7,10-7,24 (м, 9У-1,4, 7,4, 7,4, 7,4, 7 4 Гц, 2Н, Аг), 7,32 (д, 9-74
Гц, 4Н, Аг), 7,40-7,53 (м, 4Н, Аг), 7,53-7,60 (м, 1Н, Аг), 10,95 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,30, 29,75, 31,16, 32,65, 45,06, 51,53, 69,35, 109,81, 114,91, 115,20, 118,41, 121,24, 121,59, 128,06, 128,84, 129,78, 129,93, 133,27, 134,83, 135,81, 136,74, 142,19, 153,46, 153,59, 167,99, 170,95, 172,80; ГСЄМ5 МН-495; Обчислено для СгоНовМаОл: С, 70,43; Н, 6,30; М, 11,33; Знайдено:
С, 70,16; Н, 5,03; М, 11,31. 5.79 3-(4-(2-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-іл)метокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон куту о н
ММ -У» із
Стадія 1: Суміш б-аміноетилнікотинату (5,0 г, 30,1 ммоль) і 1,3-дихлорпропан-2-ону (5,7 г, 45,1 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 17 годин.
Суміш концентрували, і залишок перемішували з СНоСі» (100 мл) і насич. МансСоОз (35 мл).
Органічний шар промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, 30 Уо-ий ЕІЮАс/СНесСі» протягом 25 хвилин, потім до 100 95 ЕОАс за 15 хвилин), отримуючи 2-(хлорметил)імідазо|1,2-а|піридин-6б-етилкарбоксилат (4,7 г, 65 95): "Н ЯМР (СОСІіз) б 1,42 (т, 9-6 Гц, ЗН), 4,38-4,45 (кв, 9У-6 Гц, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 7,56- 7,59 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,74-7,77 (дд, У-319 Гц, 1Н), 8,86-8,87 (д, 9-3 Гц, 1Н).
Стадія 2: Дізобутилалюміній гідрид/толуол (1М, 22,0 мл, 22,0 ммоль) повільно додавали до перемішуваного розчину 2-(хлорметил)імідазо|1,2-а|піридин-б-етилкарбоксилату (2,1 г, 8,8 ммоль) в ТНЕ (60 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 4 годин, потім гасили метанолом (5 мл). Додавали СНесСі» (70 мл) і насич. МансСо:з (40 мл), і суміш нагрівали до температури навколишнього середовища. Водний шар екстрагували СНоСі» (60 мл), і об'єднаний розчин СНаСі»г промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок перемішували з простим ефіром (25 мл), отримуючи (2- (хлорметил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-ілуметанол (1,1 г, 65 95): "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 4,60 (с, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 5,22 (уш., 1Н), 7,19-7,22 (дд, 9-31 9 Гц, 1Н), 7,44-7,47 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н).
Стадія 3: Суспензію суміші (2-(хлорметил)імідазо|/1,2-а|Іпіридин-6-ілуметанолу (1,5 г, 7,4 ммоль), морфоліну (1,0 г, 11,1 ммоль) і М, М-дізопропілетиламіну (1,4 г, 11,1 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) нагрівали при 70 "С на масляній бані протягом 20 хв. Реакційну суміш концентрували, і залишок розчиняли в СНеСі» (80 мл) і промивали сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, З 95 СНзЗОН/СНесСІ» протягом 10 хвилин, потім до 10 95 за 10 хвилин і підтримували протягом 40 хвилин), отримуючи (2-(морфолінометил)імідазої|1,2-а|Іпіридин-6б-іл)метанол (1,0 г, 54 96): "Н ЯМР (СОСіз) 6 2,54-2,57 (м, 4Н), 3,66-3,74 (м, 6Н), 4,40 (уш., 1Н), 4,67 (с, 2Н), 7,05-7,09 (дд, 9-31 9 Гц, 1Н), 7,30-7,44 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н).
Стадія 4: Суміш зв'язки трифенілфосфін-полімер (4,3 г, 6,1 ммоль) в ТНЕ (40 мл) охолоджували у ванні з льодом до З "С. Дізопропіл азадикарбоксилат (1,1 г, 5,3 ммоль) повільно додавали при 3-5 "С. Після перемішування при З "С протягом 10 хвилин, розчин 5- аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (1,2 г, 4,0 ммоль) і (2- (морфолінометил)імідазо|1,2-а|піридин-б-іл)метанолу (1,1 г, 4,0 ммоль) в ТНЕ (80 мл) повільно додавали при 5-8 "С. Після перемішування при З "С протягом 5 хвилин, ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрували і тверду речовину промивали СНо2Сі» (60 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНесСі2 (120 мл) і промивали насич. Мансоз (35 мл), водою (35 мл), сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНеСіг протягом 5 хвилин, потім до З 95 СНзОнН/СНесСі» за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 5 95 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4-(2-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)уметокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (1,2 г, 57 96): "Н ЯМР (СОСІз») 6 2,18-2,44 (м, 4Н), 2,57- 2,60 (м, 4Н), 3,63 (с, ЗН), 3,72-3,76 (м, 6Н), 4,38-4,44 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,49-4,55 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,90-4,95 (дд, 9-61 9 Гу, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 5,50 (уш., 1Н), 6,38 (уш., 1Н), 7,12-7,20 (м, 2Н), 7,42- 7,47 (м, 2Н), 7,50-7,63 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н); ЗС ЯМР (СОСіз») б 24,12, 30,45, 45,21, 51,83, 53,82, 53,90, 57,00, 66,98, 67,75, 111,50, 114,32, 116,64, 117,79, 120,97, 124,13, 124,26, 129,99, 130,20, 133,65, 144,40, 144,75, 153,35, 169,17, 171,46, 172,87.
Стадія 5: Розчин 5-аміно-4-(4-(2-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|піридин-б6-іл)уметилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (1,2 г, 2,2 ммоль) в ТНЕ (30 мл) охолоджували у ванні з льодом протягом 15 хв. Повільно додавали розчин трет-бутоксид калію/ТНЕ (1М, 2,5 мл, 2,5 ммоль), і суміш перемішували у ванні з льодом протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили Мн.
НСЇ (5 мл), і суміш розбавляли СНеСіг (30 мл) і водою (20 мл). Суміш підлуговували насич.
Мансо:з (7 мл) до рН-8. Водний шар екстрагували СНесСі» (3х30 мл), і об'єднаний розчин СНоСі» промивали сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок кристалізували з ацетону (10 мл), отримуючи 3-(4-(2-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|піридин-6- іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл/упіперидин-2,б-діон (0,6 г, 5395): Т. пл. 278-280 С; НН ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,97-2,01 (м, 1Н), 2,40-2,61 (м, 6Н), 2,90-2,95 (м, 1Н), 3,55-3,59 (м, 6Н), 4,29 (д, 9-18
Гц, 1Н), 4,39 (д, 9-15 Гц, 1Н), 5,08-5,14 (дд, 9-6 11 15 Гу, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 7,30-7,41 (м, ЗН), 7,49- 7,51 (м, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 10,98 (с, 18); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,16, 45,04, 51,56, 53,19, 56,27, 66,18, 67,31, 111,68, 115,09, 115,44, 116,34, 120,69, 124,87, 125,69, 129,83, 130,02, 133,34, 134,51, 134,58, 153,26, 167,96, 170,95, 172,80; Обчислено для С2вНг7Мь5Ов: С, 63,79; Н, 5,56; М, 14,31, Знайдено: С, 63,38; Н, 5,64; М, 14,09. 5.80 3-4-(4-(1п-бензоїмідазол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,З-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон у о он
НМ. ,.М М
Со» (в)
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір (4-бромметил-феніл)-оцтової кислоти
Перемішували розчин 2-(4--бромметил)феніл)оцтової кислоти (2,6 г, 11,35 ммоль) в тіонілхлориді (20 мл, 274 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин.
Реакційну суміш концентрували під вакуумом, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину білого кольору додавали до перемішуваного розчину 2-метилпропан-2-олу (20 мл, 213 ммоль) в ОСМ (2 мл) у ванні лід/вода. І суміш перемішували у ванні лід/вода протягом 2 годин і при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Реакційну суміш додавали до СНоСіг (40 мл). Органічну фазу промивали послідовно Н2гО (20 мл), МансСоОз (насич., водний розчин, 20 мл) і сольовим розчином (25 мл) і висушували над М4дбох.
Органічний шар концентрували під вакуумом, отримуючи трет-бутиловий ефір (4- бромметилфеніл)-оцтової кислоти в формі світло-жовтої рідини (2,4 г, 74 Ус-ий сирий вихід). /Н
ЯМР (ДМСО-ав): 1,39 (с, 9Н, Ви), 3,54 (с, 2Н, СН2гСО»), 4,69 (с, 2Н, СНегВг), 7,23, 7,39 (м, 4Н, через домішки).
Стадія 2: Метиловий ефір 4-(4-(4-трет-бутоксикарбонілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваної суміші 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-52-оксометилпентаноату (1,5 г, 5,13 ммоль) і 2-(4-(бромметил)феніл)трет-бутилацетату (2,2 г, 7,7 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) додавали карбонат калію (1,42 г, 10,3 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 27 годин, Її 2-(4--(бромметил)феніл)трет-бутилацетат (800 мг, 2,9 ммоль) додавали в 2 частинах. Реакційну суміш фільтрували, і світло-коричневу тверду речовину промивали ацетонітрилом (2х20 мл). Фільтрат концентрували під вакуумом, і залишок очищали
ІБСО, отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4-трет-бутоксикарбонілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі липкої твердої речовини світло- жовтого кольору (2,1 г, 82 95-ий сирий вихід) ЇСМ5 МН-497.
Стадія 3: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-карбоксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4-(2-трет-бутокси-2-оксоетил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (2,1 г, 4,2 ммоль) в ОСМ (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали воду (0,38 мл, 21,1 ммоль) з подальшим повільним додаванням ТЕА (1,63 мл, 21,1 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин і додавали ТЕА (3,2 мл) і воду (0,15 мл). Суміш зберігали в холодильнику протягом ночі, і реакційну суміш концентрували під вакуумом, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-карбоксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (2,3 г, 123 Фб-ий сирий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,97-2,31 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СН»), 3,58 (с, 2Н, СН»), 4,41 (д, 9-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,53 (д, 9У-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,72 (дд, 9-46, 10,3 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,18 (уш.с, 1Н, МНН), 7,24-7,34 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,50 (м, ЗН, Аг), 7,57 (уш.с, 1Н,
МНН) 1 СМ5 МН-441.
Стадія 4: Метиловий ефір 4-(4-(4--1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)у-4-карбамоїл-масляної кислоти
Розчин 2-(4-(2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4- ілокси)метил)феніл)оцтової кислоти (621 мг, 1,4 ммоль) в ТНЕ (4 мл) додавали до СО (208 мг, 1,28 ммоль) в одній частині. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин і при 50 "С протягом 1 години, після чого додавали розчин бензол-1 2-діаміну (139 мг, 1,28 ммоль) в ТНЕ (6 мл). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 20 годин і потім перемішували при 65 "С протягом 30 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕОАсС (40 мл) і промивали МНАОН (водний розчин, 10 ваг. о, 2х20 мл). Органічний шар концентрували під вакуумом, і залишок очищали ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-14-(4-(1Н-бензоімідазол-2- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі твердої речовини жовтого кольору (266 мг, 40 95-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,32 (м, 4Н,
СнНае, СН»), 3,42-3,57 (м, ЗН, СН), 4,18 (с, 2Н, СНге), 4,30-4,58 (м, 2Н, СНН, СНН), 4,71 (дд, 9У-4,7,
10,2 Гц, ТН, СНН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 7,05-7,22 (м, ЗН, МНН, Аг), 7,22-7,32 (м, 2Н, Аг), 7,32-7,49 (м, бН, Аг), 7,49-7,62 (м, 2Н, Аг, МНН), 12,26 (с, ТН, МН); Г/СМ МН-513.
Стадія 5: 3-4-(4-(1Н-бензоїмідазол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон
До перемішуваного розчину / 4-(4-(4-(1Н-бензо|Ч|мідазол-2-іл)уметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксометилпентаноату (260 мг, 0,5 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (62,6 мг, 0,56 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин, і КОЇВи (50 мг, 0,4 тммоль) додавали в двох частинах. Отриману реакційну суміш розбавляли ЕОАс (50 мл) з подальшим додаванням НСІ (водний розчин, ін., З мл). До отриманої суміші додавали МанНсоз (насич., водний розчин, 20 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували під вакуумом, і залишок очищали ІЗСО, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору (110 мг). Цю тверду речовину брудно-білого кольору очищали, нагріваючи в ЕАс (10 мл) при нагріванні зі зворотним холодильником, отримуючи 3-(4-(4-(1Н-бензоіїмідазол-2-іл метил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (33 мг, 14 95-ий вихід); ВЕРХ: УмМаїег5 бЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80, (СНзСМ/0,1 956 НзРО»), 6,03 хв. (99,3 95); Т. пл.: 203-205 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дбв) б 1,86-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,81-2,99 (м, 1Н, СНН), 4,11-4,44 (м, 4Н, СНН, СНН, СН»), 5,09 (дд, 95,1, 13,2 Гу, 1Н, СНН), 5,20 (с, 2Н, СНе), 6,99-7,21 (м, 2Н, Аг), 7,26-7,60 (м, 9Н, Аг), 10,94 (с, 1Н, МН), 12,27 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,28, 31,16, 34,62, 45,06, 51,55, 69,35, 110,84, 114,90, 115,18, 118,22, 120,89, 121,58, 128,02, 128,88, 129,77, 129,93, 133,27, 134,82, 137,50, 153,38, 153,45, 167,97, 170,93, 172,78; | СМ5 МН-481; Обчислено для СгвіНгаМаО-: С, 69,99; Н, 5,03; М, 11,66; Знайдено: С, 69,97; Н, 4,70; М, 11,58. 5.81 3-А4-ІД-(октагідро-ізоїіндол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон оо нн
У дичя СОН
М
СО ОО н
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,357 г, 0,805 ммоль) в СНІСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали цис- октагідро-ізоіїндол гідрохлорид (0,195 г, 1,208 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,466 мл, 2,82 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, і отриману тверду речовину брудно-білого кольору перемішували в метиленхлориді (100 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х80 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до твердої речовини брудно-білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (МеОН/СНеСі»), отримуючи 3-4-(4-(октагідро- ізоїндол-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (20 мг, 5 9о-ий вихід); Т. пл. не визначали. ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїйгу С18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 10/90-70/30 за 5 хв., ізократичний при 70/30 за 5 хв. (СНізСМ/О,1 95 НзРох), 5,17 хв. (97,7 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,18-1,34 (м, 2Н, СНе), 1,35-1,62 (м,
ЄН, Сн», СН», СН»), 1,92-2,03 (м, 1Н, СНН), 2,04-2,22 (м, 2Н, СН»), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53- 2,80 (м, 4Н, СН», СН, СНН), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,58-3,86 (м, 2Н, СН»), 4,17-4,49 (м, 2Н, СнНа), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, ТН, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,54 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). 736
ЯМР (ДМСО-дйв) 6 22,27, 22,36, 31,21, 36,52, 45,10, 51,59, 57,64, 69,41, 114,98, 115,23, 127,67, 129,81, 129,95, 133,32, 153,50, 168,01, 170,96, 172,82. І|С/М5 т/е-488. Обчислено для
СгоНззМзОа: С, 71,44; Н, 6,82; М, 8,62. 5.82 3-(4-((4-(7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5П)-іл)уметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон оо
МН
Сон» ще
М
Стадія 1: (5)-5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат 1,4-біс(Бромметил)бензол (2,71 г, 10,26 ммоль) суспендували в сухому ацетонітрилі (40 мл).
Суспензію нагрівали до 60" С, поки не відбувалося повне розчинення (15 хвилин).
Температуру зменшували до 50 "С, і до розчину додавали КгСОз (0,473 г, 3,42 ммоль) в формі твердої речовини, з подальшим додаванням (5)-5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (1 г, 3,42 ммоль, отримання описане тут). Отриману білу суспензію перемішували при 50 "С протягом «3 годин, після чого | СМ5 показала, що вихідний фенол був спожитий. Сиру реакційну суміш перемішували і відсмоктували. Тверду речовину, яка залишилася в колбі і на лійці з фільтром, промивали мінімальною кількістю Месм (5 мл).
Фільтрат концентрували у вакуумі, отримуючи 2,6 г твердої речовини білого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в мінімальній кількості ОСМ і очищали з використанням колонки для флеш- хроматографії 5іО» (СотрбіРіазп, 40 г попередньо заповнена колонка 5102). Колонку елюювали 100 95-им ОСМ протягом «15 хвилин, градієнт до 595 МеОН в ОСМ за 5 хвилин, і потім підтримували при 595 МеонН в ОСМ. Фракції об'єднували і концентрували, отримуючи (5)-5- аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат як тверду речовину білого кольору (1,3 г, 80 Уо-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,94-2,34 (м, 4Н, СН», СН), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,33-4,62 (м, 2Н, СнНе»), 4,72 (с, 2Н, СНе»,), 5,25 (с, 2Н, СН»), 5,27-5,36 (м, 1Н,
СН), 7,19 (уш.с, 1Н, МН), 7,23-7,36 (м, 2Н, Аг), 7,40-7,70 (м, 6Н, Аг, МН); ГСМ5: МН-475, 477.
Стадія 2: (5)-3-(4-(4-(Бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (5)-5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноат (2,05 г, 4,31 ммоль) розчиняли в ТНЕ (50 мл), і розчин охолоджували у ванні сухий лід/ацетон до -76 "С. При перемішуванні твердий КОЇВи (0,532 г, 4,74 ммоль) додавали в одній частині до прозорого розчину. Реакційна суміш набула світло-жовтого кольору, і її перемішували протягом -90 хвилин при -76 "С. Охолоджений розчин 1н. водного розчину НСІ (20 мл) швидко додавали до реакційної суміші, підтримуючи температуру при -76 "С. Суміш негайно ставала молочно- білою, і ванну сухий СОг/ацетон видаляли, даючи суміші нагрітися при перемішуванні. Суміш концентрували на роторному випарнику, щоб видалити велику частину ТНЕ (концентрували до фіксованого об'єму при 160 мбар і на водяній бані при «35 "С). Після концентрації реакційної суміші осаджувалась тверда речовина білого кольору. Білу суспензію розбавляли великою кількістю води (780 мл) і потім фільтрували відсмоктування. Кірку промивали рясно водою (повний об'єм фільтрату «150 мл) і висушували відсмоктування. Кірку промивали ЕСО (50 мл), висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 40 С на ніч, отримуючи (5)-3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (1,8 г, 94 9У5-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 СНзСМ/0,1 95 НзРох, 3,70 хв. (97,9 95); Т. пл.: 123-1425"СИН
ЯМР (ДМСО-дв) б 1,89-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,32-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,78- 3,04 (м, 1Н, СНН), 4,26 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,43 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,72 (с, 2Н, СН»), 511 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,25 (с, 2Н, СНе), 7,24-7,36 (м, 2Н, Аг), 7,41-7,54 (м, 5Н, Ап), 10,83-11,07 (м, 1Н, МН); З3С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,18, 34,15, 45,06, 51,56, 69,12, 114,94, 115,28, 127,95, 128,33, 129,41, 129,80, 131,93, 133,31, 136,78, 153,36, 167,97, 170,95, 172,81;
ІЇСМ5: МН-443, 445.
Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стереохімію продукту бензилброміду виводили з стереохімічного результату продуктів, отриманих з нього.
Стадія 3: 3-(4-((4-((7,8-Дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-іл)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін- 2-іл)піперидин-2,б-діон
У ампулі для сцинтилляції на 20 мл Месм (5 мл, 96 ммоль) додавали до суміші 3-(4-(4-
(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діону (200 мг, 0,451 ммоль) і 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину (72,6 мг, 0,541 ммоль). До суміші додавали ОІЕА (0,236 мл, 1,354 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Суспензію фільтрували. Тверду речовину промивали ЕО і висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 3-(4-((4-((7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-іл)метил)бензил)окси)- 1-оксоізоіндолін-2-ілупіперидин-2,б6-діон як тверду речовину білого кольору (198 мг, 88 95-ий вихід): Т. пл.: 163-165 "С; ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзСМ/0,1 95 НзРох, 3,66 хв. (99,2 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,34- 2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,70-2,82 (м, 2Н, СН»), 2,82-3,04 (м, ЗН, СНН, Сн»), 3,57 (с, 2Н, СНае), 3,69 (с, 2Н, СН»), 4,26 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, СНО), 7,12 (дд, 9У-4,8, 7,6 Гц, 1Н, Аг), 7,27-7,36 (м, 2Н, Ак), 7,37-7,58 (м, 6Н, Аг), 8,33 (дд, У-1,5, 4,7 Гц, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); зЗС ЯМР (ДМСО- дв) 6 22,33, 31,18, 31,92, 45,07, 50,00, 51,56, 54,27, 61,14, 69,41, 114,97, 115,22, 120,95, 127,73, 128,79, 129,80, 129,83, 129,93, 133,30, 134,16, 135,35, 138,10, 147,15, 153,49, 154,40, 167,99, 170,96, 172,80; С М5: МН-497; Обчислено для СгеНгвМаО4-1,14 НО: С, 67,36; Н, 5,90; М, 10,83;
Знайдено: С, 67,36; Н, 5,93; М, 10,68. 5.83 3-(1-оксо-4-((4-(2-(трифторметил)-5,6-дигідро-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піразин-7(8П)- ілуметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6б-діон оо ді!
СОо-о» в)
К у
Е-У-4
Е що
Стадія 1: 3-І(4-(4-Гідроксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6- діон
У круглодонну колбу, завантажену 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноатом (5 г, 17,11 ммоль), (4--хлорметил)феніл)метанолом (2,81 г, 17,96 ммоль) і безводним карбонатом калію (2,60 г, 18,82 ммоль), додавали ОМЕ (50 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища, і прогрес реакції відстежували за допомогою СМ. Після «3 годин додавали ОІЕА (3,29 мл, 18,82 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Після «18 годин додавали твердий КІ (1,6 г, 9,64 ммоль) і суміш нагрівали до 40 С і перемішували протягом «2 днів. Реакційну суміш, що містить суміш бажаного продукту і нециклізованного попередника глутариміду, нагрівали далі до 80 "с протягом -30 годин. Сиру реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, фільтрували на лійці зі спеченого скла, і видалені тверді частинки промивали мінімальною кількістю Месм. Об'єднаний фільтрат і змиви концентрували на роторному випарнику, поки ОМЕ не почав дистилюватися. Концентровану суміш розбавляли водним Ін. розчином НСІ (4150 мл) і водою (-700 мл) і екстрагували ЕЮАс (2х700 мл). Об'єднаний органічний шар промивали Ін. НСІ (200 мл), тн. Маг6бОз (2х300 мл) і сольовим розчином. Цей розчин висушували (Маг25О4) і концентрували у вакуумі до 400 мл. Додавали активоване вугілля (711 г), і суспензію перемішували протягом «15 хвилин, потім фільтрували на шарі
Целіту на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням. Прозорий фільтрат концентрували у вакуумі, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору (4,1 г).
Цю тверду речовину суспендували в МесСмМ (60 мл) за допомогою ультразвуку і м'якого нагрівання. Суміш нагрівали протягом «30 хвилин при 60 "С при перемішуванні і потім давали охолодитися до температури навколишнього середовища. Додавали ЕСО (-30 мл) і суспензію перемішували при періодичній обробці ультразвуком. Тверду речовину збирали фільтрацією на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор, і кірку промивали додатковою кількістю ЕСОо і потім висушували відсмоктування. Тверду речовину, що залишилася, висушували у вакуумній сушильній шафі при 40 "С, отримуючи 3-І(4-(4-гідроксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|І-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (3,4 г, 52 9У5-ий вихід): "Н
ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,90-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,49 (м, 1Н, СНН), 2,57 (д, У-18,1 Гц, 1Н, СНН), 2,81-3,01 (м, 1Н, СНН), 4,25 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,41 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,50 (д, 9У-5,9
Гц, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,0 Гц, 1Н, СН), 5,18 (т, У-5,8 Гц, 1Н, ОН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,28- 7,39 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, ІН, МН); СМ: МН.-381.
Стадія 2: 3-(4--4-Бромметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон
До добре перемішуваної суспензії 3-(4-(4-(гідроксиметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діону (2,4 г, 6,31 ммоль) в сухому МесмМм (40 мл) при 0 "С через шприц додавали РВіз (1,19 мл, 12,6 ммоль). До перемішуваної суміші додавали тетрабутил амоній бромід (0,203 г, 0,631 ммоль). Після «5 хвилин ванну з льодом видаляли, і реакційній суміші давали перемішатися при температурі навколишнього середовища протягом «4,5 годин.
Реакційну суміш вливали в колбу з водою (200 мл) на льоду. Отриману густу суспензію фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням. Залишкову тверду речовину в колбі переносили на лійку з фільтром з додатковою кількістю води. Кірку промивали рясно водою і гексанами (7150 мл) і потім висушували відсмоктування. Тверду речовину суспендували з ЕС2О (450 мл) і перемішували протягом 10 хвилин, потім збирали фільтрацією відсмоктування. Кірку промивали додатковою кількістю ЕбО (-50 мл) і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 40 "С протягом ночі, отримуючи 3-(4-(4-бромметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (2,61 г, 93 95): ВЕРХ: Умаїег5 зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50
СНзіСМ/О,1 95 НзРОх, 3,78 хв. (96,6 95); "Н ЯМР (Месм-аз) б 2,08-2,22 (м, 92,5, 5,2, 5,2, 12,8 Гу, 1ТН, СНН), 2,45 (кв.д, 9У-4,9, 13,1 Гц, 1Н, СНН), 2,62-2,94 (м, 2Н, СНН, СНН), 4,31 (д, 9У-17,0 Гу, 1ТН, СНН), 4,41 (д, 9-17,2 Гц, 1Н, СНН), 4,62 (с, 2Н, СН»), 5,09 (дд, 9У-5,1, 13,4 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 7,24 (д, У-8,1 Гц, 1Н, Аг), 7,38 (д, 9-7,0 Гц, 1Н, Аг), 7,42-7,55 (м, 5Н, Аг), 8,83 (уш.с, 1ТН, МН); зЗС ЯМР (Месм-аз) б 22,37, 30,89, 33,02, 44,83, 51,64, 69,26, 114,62, 115,21, 127,79, 129,01, 129,55, 130,12, 133,27, 136,87, 137,98, 153,52, 168,29, 170,13, 171,79; 1 СМ5: МН-443, 445.
Стадія 3: 3-(1-оксо-4-((4-(2-(«трифторметил)-5,6-дигідро-(1,2,4гриазоло|1,5-а|піразин-7(8Н)- ілуметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6б-діон
До суспензії (3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (200 мг, 0,451 ммоль)) їі 2-(«трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразину (95 мг, 0,496 ммоль) в сухому МесСмМ (5 мл, 96 ммоль) додавали ОІЕА (0,197 мл, 1,128 ммоль), і отриману білу суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. і нагрівали до 40 "С протягом 4 додаткових годин. Суміш охолоджували при 0 "С. Суспензію фільтрували. Тверду речовину промивали водою (-50 мл) і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С, отримуючи 3-(1-оксо-4-((4-(2-«трифторметил)-5,6-дигідро-(1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-7(8Н)-іл)метил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (135 мг, 54 95-ий вихід): ВЕРХ: М/аїег5 Зуттеїйу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 40/60 СНазСМ/0,1 95 НзРО», 6,33 хв. (98,2 95); Т. пл.: 139-142 "С; "Н ЯМР (ДМСО- дв) б 1,89-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,57 (д, 9У-191 Гц, 1Н, СНН), 2,82-2,98 (м, 1ТН, СНН), 3,02 (т, 9У-5,5 Гц, 2Н, СН»), 3,80 (с, 2Н, СнНае), 3,82 (с, 2Н, СН»), 4,20-4,31 (м, ЗН, СНН,
СН»), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,30-7,36 (м, 2Н, Аг), 7,38-7,44 (м, 2Н, Аг), 7,45-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1ТН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав6) б 22,34, 31,16, 45,07, 46,54, 47,73,49,17, 51,56, 59,42, 69,35, 114,99, 115,23, 127,80, 128,92, 129,80, 129,95, 133,30, 135,73, 137,05, 152,82, 153,46, 167,97, 170,95, 172,80; Два сигнали вуглецю не спостерігають (можливо через розщеплення СЕз і ССЕз); Ї/СМ5: МН-555; Обчислено для
С27На5ЕзМеО4--0,5 НгО: С, 57,55; Н, 4,65; М, 14,91; Е, 10,11; Знайдено: С, 57,42; Н, 4,32; М, 14,60;
Е, 9,92. 5.84 3-4-І4-(6-метокси-3,4-дигідро-1н-ізохінолін-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон оо нн
М
«о
ДФ
(0) то
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,365 г, 0,823 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища протягом ночі додавали б-метокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін гідрохлорид (0,247 г, 1,235 ммоль) і М-етил-М- ізопропіллропан-2-амін (0,408 мл, 2,470 ммоль). Розчинник випарювали, і залишок перемішували в СНесСіг (100 мл) і промивали насич. МанНсСоОз (2х30 мл), сольовим розчином (20 мл) і упарювали до масла, яке очищали на колонці з силікагелем (МеОНнН/СНесСіг), отримуючи 3- 14-І4-(6-метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,З-дигідро-ізоіїіндол-2-
ілупіперидин-2,6-діон (0,26 г, 60 9о-ий вихід); Т. пл.: 169-171 "С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за 5 хв., ізократичний при 70/30 за 5 хв. (СНзСМ/0,1 95 НзРО»), 4,72 хв. (98,3 95), "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,32-2,46 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,71 (м, ЗН, СН», СНН), 2,71-2,83 (м, 2Н, СН), 2,83-3,02 (м, 1Н,
СНН), 3,46 (уш.с, 2Н, СН»), 3,55-3,81 (м, 5Н, СН», СНвз), 4,18-4,50 (м, 2Н, СНае), 5,12 (дд, 9-52, 13,3 Гц, ТН, МОН), 5,23 (уш.с, 2Н, СН»), 6,58-6,74 (м, 2Н, Аг), 6,89 (д, 9-91 Гу, 1Н, Аг), 7,24-7,62 (м, 7Н, Аг), 10,98 (уш.с, 1ТН, МН), ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 28,94, 31,21, 45,10, 50,12, 51,58, 54,92, 61,51, 69,45, 111,91, 112,93, 114,97, 115,24, 126,73, 127,26, 127,72, 128,82, 129,81, 129,94, 131,81, 133,31, 135,22, 138,28, 153,51, 157,45, 168,01, 169,07, 170,96, 172,83, І С/М5 т/е-526,
Обчислено для СзіНзіМзО» (41,1 НгО): С, 68,27; Н, 6,14; М, 7,70, Знайдено: С, 68,08; Н, 5,92; М, 7.47. 5.85 3-(4-((3-(4-ізопропілпіперидин-1-іл)метил)ізоксазол-5-іл)метокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон оо
МН
М М о ро: о;
Суміш (5-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)ізоксазол-3-іл)уметил метансульфонату (0,28 г, 0,623 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища. Додавали 4-ізопропілпіперидин (0,095 г, 0,748 ммоль) і ОІЕА (0,11 г, 0,810 ммоль) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Потім суміш упарювали під вакуумом. Залишок розділяли між Е(ОАсС (75 мл) і водою (75 мл), ії органічну фазу промивали водою (75 мл). Потім органічну фазу екстрагували Мн. НСІ (2х50 мл). Об'єднані водні екстракти промивали ЕЇЮАс (75 мл) і потім підлуговували твердим карбонатом натрію, і отриману суміш екстрагували ЕЮАс (2х50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (75 мл), висушували (Мо5О) і упарювали, отримуючи 180 мг (60 95) твердої речовини білого кольору; Т. пл. 173-175 "С. ВЕРХ: УМаїгег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5
МКМ, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 10/90-90/10 СНзСМ/0О,1 95 НзРох за 10 хв.: 5,65 (96,83 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,83 (д, 9У-6,6 Гу, 6Н), 0,97 (уш.с, 1Н), 1,09-1,24 (м, 2Н), 1,30-1,46 (м, 1Н), 1,58 (д, уУ-11,9 Гц, 2Н), 1,80-2,06 (м, ЗН), 2,36-2,47 (м, 1Н), 2,52-2,64 (м, 1Н), 2,72-3,01 (м, ЗН), 3,41-3,63 (м, 2Н), 4,25 (д, У-17,6 Гц, 1Н), 4,41 (д, 9У-17,6 Гу, 1Н), 5,11 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 7,39 (т, 9У-7,0 Гц, 2Н), 7,46-7,57 (м, 1Н), 10,97 (с, 1Н). ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 19,62, 22,35, 28,69, 31,21, 31,85, 41,46, 45,05, 51,61, 52,58, 53,49, 60,72, 104,57, 115,11, 115,99, 129,85, 129,98, 133,51, 152,67, 161,50, 167,12, 167,82, 170,92, 172,80. Обчислено для С26НагМа4О5-0,2
НгО: С, 64,50 90; Н, 6,75 90; М, 11,57 90; Знайдено: С, 64,48 95; Н, 6,73 Фо; М, 11,91 Об. 5.86 /3-14-(4-(2-метил-4-феніл-імідазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- ілупіперидин-2,6-діон оо Н
М М
І У М о
М я
До перемішуваного розчину 2-метил-4-феніл-1Н-імідазолу (157 мг, 0,99 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 3-(4-(4- (бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діон (400 мг, 0,9 ммоль) і СІРЕА (0,24 мл, 1,35 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 днів, після чого реакційну суміш розбавляли ЕОАс (40 мл) і МанНСОз (водний розчин, насич., 20 мл). Суміш екстрагували. Утворювалася деяка кількість твердої речовини, і суміш фільтрували. І тверду речовину розчиняли в ОСМ (20 мл) і МеонН (5 мл). Всі органічні шари об'єднували і висушували М950О54 і концентрували. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи 3-14-(А-(2-метил-4-феніл-імідазол-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл/у-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (310 мг, 66 95-ий вихід).
ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75, (СНІСМ/Л 95 НзРозх),
5,26 хв. (99,6 95); Т. пл.: 270-272 7; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,91-2,03 (м, 1Н, СНН), 2,30 (с, ЗН,
СН), 2,43 (дд, 9У-4,3, 13,0 Гц, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,82-2,97 (м, 1Н, СНН), 4,23 (д,
У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 4,39 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,04-5,16 (м, 1Н, СНН), 5,18 (с, 2Н, СНе), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,10-7,20 (м, 1Н, Аг), 7,20-7,26 (м, У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,26-7,36 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,54 (м, ЗН, Аг), 7,62 (с, 1Н, МН), 7,64-7,75 (м, 2Н, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 12,76, 22,31, 31,16, 45,04, 48,59, 51,55, 69,17, 114,93, 115,25, 116,49, 123,92, 125,88, 127,15, 128,14, 128,36, 129,78, 129,95, 133,30, 134,58, 135,98, 137,15, 138,50, 144,57, 153,39, 167,97, 170,93, 172,80; | СМ5 МН-521; Обчислено для СзіНгеМаО4-0,3 НгО: С, 70,79; Н, 5,48; М, 10,65;
Знайдено: С, 70,68; Н, 5,21; М, 10,52.
Регіоїзомерну структуру підтверджували за допомогою КОЕ5ЗУ. 5.87 2-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1н-ізоїндол-4-ілоксиметилі|- бензил)-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-7-карбонітрил
Мо ) оо Н
М не.
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,358 г, 0,808 ммоль) в СНзСМ (10 мл) додавали 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонітрил (0,192 г, 1,211 ммоль), утворювалася суспензія. Потім додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,267 мл, 1,615 ммоль), отримуючи прозорий розчин. Він знов став каламутним через 10 хвилин.
Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, до отриманої твердої речовини додавали простий ефір (30 мл), перемішували, фільтрували, і фільтр очищали на колонці з силікагелем (МЕОН/СНеСІг), отримуючи 2-(4-(2-(2,6- діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-1,2,3,4-тетрагідро- ізохінолін-7-карбонітрил (0,324 г, 77 Уо-ий вихід); Т. пл.: 145-147 "С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С- 18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 за 5 хв. (СНзСМ/0,1 95 НзРоОз), 4,62 хв. (95,8 95). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,92-2,06 (м, 1Н,
СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,64-2,75 (м, 2Н, СН»), 2,82-3,00 (м, ЗН,
СНН, Сн»), 3,58 (с, 2Н, СнНае), 3,67 (с, 2Н, СНе), 4,20-4,48 (м, 2Н, СнНае), 5,12 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н,
МН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,42 (м, 5Н, Аг), 7,43-7,61 (м, 5Н, Аг), 10,97 (с, ТН, МН). ЗС ЯМР (ДМСО-с6) б 28,88, 31,20, 45,09, 49,39, 61,14, 69,42, 108,23, 114,98, 115,24, 119,01, 127,77, 128,80, 129,49, 129,69, 129,82, 129,94, 130,32, 133,31, 135,38, 136,40, 137,99, 140,51, 155,51, 168,01, 170,98, 172,83, | С/М5 т/е-521. Обчислено для Сз1НгвМаОя4 (-0,8 НгО): С, 69,60; Н, 5,58;
М, 10,47, Знайдено: С, 69,21; Н, 5,21; М, 10,22. 5.88 3-(4-(5-(морфолінометил)піридин-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон оо
МН
М 9) 6)
ТМ що у о
Стадія 1: Розчин 5-(хлорметил)метилпіколінату (3,00 г, 16,14 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) додавали до морфоліну (4,5 мл, 51,7 ммоль). Отриманий темний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли ЕСО (-100 мл), і тверду речовину, що утворилася, видаляли фільтрацією. Фільтрат концентрували, і масляний залишок розділяли між ЕОАс (125 мл) і Ін. МансСо»з (50 мл). Водний шар промивали великою кількістю ЕОАс (-100 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували (Ма»50О»4) і концентрували у вакуумі, отримуючи 5-(морфолінометил)метилпіколінат як темне масло (3,4 г, 89 9о-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 2,29-2,42 (м, 4Н, СН», СН»), 3,54-3,61 (м, 6Н, СнНнеь, СН», СНе), 3,88 (с, ЗН, СН), 7,91 (дд, 92,2, 8,0 Гу, 1Н, Руг), 8,03 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н,
Руг), 8,64 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н, Руг); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 52,28, 53,02, 59,03, 66,08, 124,51, 137,47, 137,57, 146,28, 150,08, 165,11.
Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До добре перемішуваного розчину 5-(морфолінометил)метилпіколінату (3,4 г, 14,39 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при 2 "С (у ванні з льодом) додавали через шприц 1М розчин літію- алюмінійгідриду (15,83 мл, 15,83 ммоль) в ТНЕ. Виділявся газ, і змінену реакційну суміш перемішували при «52 "С протягом «1 години. Реакційну суміш гасили повільним додаванням Ін.
МансСоОз (20 мл) при 0С і потім розбавляли ЕТОАс (-300 мл) і Н2О (100 мл). Суміш перемішували і потім додавали ін. водний розчин солі Рочелла, щоб розбити емульсію. Водний шар екстрагували ЕІАс (300 мл). Водний шар насичували твердим Масі і екстрагували ще раз
ЕАс. Об'єднаний органічний шар промивали мінімальним сольовим розчином, висушували (Маг25054) і концентрували у вакуумі, отримуючи сирий продукт (5-(морфолінометил)піридин-2- іл)уметанол в формі оранжевого масла (1,7 г, 56 У5о-ий сирий вихід). Цей сирий продукт використовували на наступній стадії без очищення. "Н ЯМР (ДМСО-сбв) 5 2,30-2,38 (м, 4Н, Сн»,
СН»), 3,47 (с, 2Н, СН»), 3,51-3,63 (м, 4Н, СнНе»е, СНе»), 4,54 (д, 9У-5,5 Гц, 2Н, СН2ОН), 5,36 (т, 9У-5,8
Гц, ТН, ОН), 7,42 (д, 97,9 Гц, 1Н, Руг), 7,70 (дд, 9-22, 8,0 Гц, 1Н, Руг), 8,38 (д, У9-1,7 Гц, 1Н, Руг).
Стадія 3: 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (1,0 г, 3,42 ммоль) і трифенілфосфін на полістиролі (1,6 ммоль/г смоли) (4,28 г, 6,84 ммоль) суспендували в ТНЕ (30 мл) при температурі навколишнього середовища. Смолі давали набухнути при акуратному перемішуванні протягом приблизно 5 хвилин, потім суміш охолоджували у ванні з льодом при 0 "С і додавали БІАО (1,330 мл, 6,84 ммоль), використовуючи шприц, швидким краплинним способом. Приблизно через 10 хвилин додавали (5-(морфолінометил)піридин-2- іл)уметанол (1,069 г, 5,13 ммоль) в ТНЕ (5 мл). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища. Приблизно через 1,5 години смолу фільтрували на лиійці зі спеченого скла, і смолу промивали Зх з послідовними циклами набухання/висушування (змиви ресМм/Меон). Фільтрат (бурштинового кольору) концентрували у вакуумі, отримуючи сиру 5- аміно-4-(4-(5-(морфолінометил)піридин-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат як коричневе масло (3,3 г). Сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 4: До перемішуваного розчину сирого 5-аміно-4-(4-(5-(морфолінометил)піридин-2- іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (1 г, 1,036 ммоль) в сухому ТНЕ (10 мл) при 0 "С (ванна з льодом) додавали трет-бутоксид калію (0,233 г, 2,072 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом «10 хвилин, потім давали нагрітися до температури навколишнього середовища. Після «З годин реакційну суміш переносили в охолоджений розчин 20 96-го АСОН в МесмМм (-50 мл) на льоду. Отриманий розчин концентрували досуха, і коричневий масляний залишок розділяли між ЕОАс (150 мл) і їн. МансСоОз (35 мл). Водний шар екстрагували додатковим ЕТОАс (150 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Ма»25О4) і концентрували досуха, отримуючи скловидну тверду речовину. Цю тверду речовину перекристалізовували з МесСМ/ЕСО, фільтрували і промивали додатковим ЕСО, отримуючи 3-(4-(5-(морфолінометил)піридин-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон як тверду речовину світло-жолто-коричневого кольору (78 мг, 17 Уо-ий вихід): ВЕРХ: УМаїеге Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 10/90 СНзСМ/0,1 95
НзРО»х, 6,45 хв. (97,3 95); Т. пл.: 194-196 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,91-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,30- 2,А1 (м, 4Н, СН», СН»), 2,40-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,55-2,67 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,51 (уш.с, 2Н, СН2М), 3,53-3,70 (м, 4Н, СН», СН»), 4,30 (д, У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,46 (д, 9-17,6
Гц, 1Н, СНН), 5,12 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,31 (с, 2Н, СНгО), 7,25-7,39 (м, 2Н, Аг), 7,43-7,52 (м, 1Н, Аг), 7,55 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н, Аг), 7,76 (д, У-7,6 Гц, 1Н, Аг), 8,50 (с, 1Н, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН); 30 ЯМР (ДМСО-йв) б 22,36, 31,16, 45,06, 51,56, 52,96, 59,16, 66,08, 70,37, 114,96, 115,41, 121,31, 129,84, 129,92, 132,53, 133,34, 137,50, 149,56, 153,27, 155,02, 167,94, 170,96, 172,83;
ІГСМ5: МН-451; Обчислено для: СгаНовМаО5: С, 63,99; Н, 5,82; М, 12,44; Знайдено: С, 58,77; Н, 5,34; М, 11,46; СІ, 1,10. 5.89 метиловий ефір масляної кислоти 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-ілу-мурашиної кислоти оо Н
Й М о -у т о. о нсОоОоН
Стадія 1: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-І(4-(4-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 3,0 г, 3,78 ммоль) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-ілу-масляної кислоти (0,50 г, 1,72 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при 0 "С. Через 5 хвилин додавали діізопропіл-діазен-1,2-дикарбоксилат (0,75 мл, 3,78 ммоль). Через 30 хвилин додавали (4- морфолін-4-ілметил-феніл)-метанол (0,71 г, 3,43 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім фільтрували, промивали сумішшю вода/МмеоОнН (10 мл), метиленхлоридом (10 мл) і ще три рази вода/МеоН (10 мл), метиленхлорид (10 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали хроматографією на колонці для флеш-хроматографії ІЗСО (120 г, градієнт
Меон/снНесі» від 0 95 до 595 за 60 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-|4-(4- морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти як пінисту тверду речовину білого кольору (0,62 г, 75 95-ий вихід). Її використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання 3-(4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл|І-піперидин-2,6-діон
Трет-бутоксид калію (0,14 г, 1,25 ммоль) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-г-іл|- масляної кислоти (0,60 г, 1,25 ммоль) в ТНЕ (15 мл) при 0 "С протягом 10 хвилин. Суміш гасили парою піпеток 1н. НСІ і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію до рнН-8. Суміш обробляли етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали і потім очищали хроматографією на колонці для флеш-хроматографії ІЗСО (40 г, градієнт МеОН/СНеСі» від 0 95 до 5965 за 40 хвилин), отримуючи 3-(4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|І-піперидин-2,6б-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,13 г, 23 95- ий вихід); Т. пл.: 208-210 "С. ВЕРХ: Умаїег5 зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 15/85 за 10 хв. (СНзСМ/0,1 95 НзРОх): ін-3,86 хв. (98,1 Фо), І С/М5 (Асдийу ОРІ С
ВЕН С18, 2,1х50 мм, 0,8 мл/хв., 1,7 мкм, градієнт 5/95-85/15 за 5 хв., ізократичний при 85/15 за 1 хв. (СНаСМ/0О,1 96 НСООН: вода/0,1 95 НСООН)): т/е-450. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,05 (м, 1Н,
СН), 2,28-2,40 (м, 4Н, 2СН»), 2,40-2,46 (м, 1ТН, СН), 2,54-2,65 (м, 1Н, СН), 2,82-3,00 (м, 1Н, СН), 3,46 (с, 2Н, СН»), 3,51-3,65 (м, 4Н, 2СН»), 4,20-4,48 (м, 2Н, АгСнН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н,
МСН), 5,23 (с, 2Н, АгСНгО), 7,33 (д, 9У-7,6 Гц, 4Н, АгН), 7,39-7,55 (м, ЗН, АгН), 10,97 (с, 1Н, МН). 136; ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,20, 45,09, 51,58, 53,14, 62,10, 66,17,69,41, 114,98, 115,24, 127,65, 128,99, 129,82, 129,95, 133,32, 135,30, 137,70, 153,50, 167,99, 170,98, 172,83. Обчислено для
Сг5Нг?МзО5: С, 66,80; Н, 6,05; М, 9,35. Знайдено: С, 66,49; Н, 5,90; М, 9,29.
Стадія 3: Отримання метилового ефіру масляної кислоти 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у-мурашиної кислоти
Пероксид водню (10,24 г, 90,ж2 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 3-(4-(4- (морфолінометил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (0,507 г, 1,128 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) і воді (10 мл) при температурі навколишнього середовища. Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, і залишок очищали препаративною ВЕРХ (МесСМ/вода, з 0,195 НСООН), отримуючи метиловий ефір масляної кислоти 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл)у-«мурашиної кислоти (0,23 г, 44 95-ий вихід); Т. пл. 154-156 "С. ВЕРХ: УМаїег5
Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 за 5 хв. (СНзСМ/0,1 95 НзРОз5), 4,35 хв. (98,7 965). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,91-2,05 (м, 1ТН, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,04 (д, 9У-12,3 Гц, 2Н, СНе»), 3,54 (тд, У-3,8, 11,8 Гц, 2Н, СНе), 3,71-3,82 (м, 2Н, СН»), 3,92-4,07 (м, 2Н, СНа»), 4,22-4,49 (м, 2Н, СН»), 4,63 (с, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,2, 13,3 Гц, 1Н, МСН), 5,28 (с, 2Н, СнНае), 7,29-7,38 (м, 2Н, Аг), 7,44-7,66 (м, 5Н, Аг), 11,02 (с, 1ТН, МН). ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,38, 31,20, 45,08, 51,59, 60,67, 62,05, 69,15, 71,81, 114,95, 115,35, 127,21, 128,77, 129,84, 129,97, 133,12, 133,35, 137,87, 153,40, 164,93, 167,98, 170,98, 172,83, І С/М5 т/е-466.
Обчислено для С25Н27МзОв (-41,0 НСООН-1,З НгО): С, 58,38; Н, 5,95; М, 7,85. Знайдено: С, 58,21;
Н, 6,30; М, 7,81. 5.90... 3-(4-((5-(морфолінометил)ізоксазол-3-іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6- діон оо гл МН
Ч м М о інвенву о, й ГО)
Б М
Стадія 1: 5-(Гідроксиметил)ізоксазол-З-етилкарбоксилат (2 г, 11,69 ммоль) розчиняли в ОСМ (30 мл) і трифенілфосфіні (3,37 г, 12,85 ммоль), і СВга (3,68 г, 11,10 ммоль) додавали при 0 "с.
Суміш перемішували протягом 2 годин при 0 "С. Суміш концентрували під вакуумом, залишок очищали ІЗСО (80 г колонки, етилацетат в градієнті гексанів 0-20 Фо за 40 хвилин), отримуючи 5- (бромметил)ізоксазол-3-етилкарбоксилат (2,5 г, 91 9о-ий вихід); "Н ЯМР (хлороформч-а) 5 1,43 (т,
У-7,1 Гц, ЗН, СН), 4,46 (кв, У9-7,2 Гц, 2Н, СНае), 4,50 (с, 2Н, СНае), 6,74 (с, 1Н, Аг).
Стадія 2: Суміш 5-(бромметил)ізоксазол-3-етилкарбоксилату (2,3 г, 9,83 ммоль), морфоліну (1,284 мл, 14,74 ммоль) і триетиламіну (2,055 мл, 14,74 ммоль) в ацетонітрилі перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали досуха під вакуумом, залишок розділяли між етилацетатом (100 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (30 мл), органічний шар відділяли і промивали сольовим розчином, висушували над
Маз5о», розчинник видаляли при зниженому тиску, отримуючи 5-(морфолінометил)ізоксазол-3- етилкарбоксилат (2,3 г, 95 Фо-ий вихід); "Н ЯМР (хлороформ-а) б 1,43 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН, СН), 2,45- 2,64 (м, 4Н, СН», СН), 3,67-3,81 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 4,45 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н, СнНае), 6,65 (с, 1Н,
АЇ).
Стадія 3: До розчину 5-(морфолінометил)ізоксазол-3-етилкарбоксилату (2,3 г, 9,57 ммоль) в
ТНЕ (50 мл) при 0 "С додавали біва!-Н (28,7 мл, 28,7 ммоль). Сформовану суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували при температурі навколишнього середовища. Суміш гасили 1М сіллю Рочелла і екстрагували ЕЮАс (3х50) мл, об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, сольовим розчином і висушували над сульфатом магнію. Органічний розчинник випарювали, отримуючи (5- (морфолінометил)ізоксазол-3-іл)метанол (1,48 г, 78 95-ий вихід); "Н ЯМР (хлороформ-4) б 2,50- 2,66 (м, 4Н, СН»), 3,70 (с, 2Н, СНе), 3,72-3,82 (м, 4Н, СН», СН»), 4,76 (уш.с, 2Н, СНае), 6,29 (с, 1Н,
Аг).
Стадія 3: Суміш (5-"морфолінометил)ізоксазол-3-іл)метанолу (740 мг, 3,73 ммоль), 5-аміно- 4-(4-гідроксі-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (1091 мг, 3,73 ммоль) і трифенілфосфіну на полімерній підкладці (1,86 г, 5,6 ммоль, З ммоль/- в ТНЕ (100 мл) охолоджували до 0 "С і додавали ОІАО (1132 мг, 5,6 ммоль), сформовану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт, смолу промивали етилацетатом (5х200 мл), об'єднаний органічний шар випарювали досуха, залишок очищали ІЗСО (80 г колонки, МеонН в градієнті ОСМ 0-5 95 за 50 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4-(5-(морфолінометил)ізоксазол-3-іл)метокси)-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (600 мг, 34 95-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,98-2,32 (м, 4Н, СН», СН), 2,36-2,45 (м, 4Н, СН», СНе), 3,50 (с, ЗН, СНвз), 3,53-3,62 (м, 4Н, СН»е, СНе), 3,69 (с, 2Н, СНе), 4,29- 4,60 (м, 2Н, СН»), 4,66-4,82 (м, 1Н, СН), 5,33 (с, 2Н, СН»), 6,59 (с, 1Н, Аг), 7,19 (с, 1Н, МНН), 7,33 (дд, 9-42, 7,6 Гц, 2Н, Аг), 7,47 (д, 97,6 Гц, 1Н, Аг), 7,59 (с, 1Н, МНН).
Стадія 4: До суміші Б5-аміно-4-(4-((5-"«морфолінометил)ізоксазол-3-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (580 мг, 1,228 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при 0" додавали трет-бутоксид калію (152 мг, 1,350 ммоль). Сформовану суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 годин і нагрівали до температури навколишнього середовища за 0,5 години.
Реакційну суміш гасили НСІ (Ін., З мл), ТНЕ випарювали під вакуумом, додавали насичений розчин бікарбонату натрію (20 мл), сформований осад збирали фільтрацією і ресуспендували в ацетонітрилі (7 МЛ), отримуючи 3-(4-((5-(морфолінометил)уізоксазол-З3-ілуметокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (325 мг, 60 вихід); Т. пл. 218-220 "С. ВЕРХ: (УмМаїег5 Хіета С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75
СНазСМ/0,1 945 НСООМН»): 3,45 (98,98 95). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,86-2,08 (м, 1Н), 2,31-2,48 (м,
БН), 2,52-2,68 (м, 1Н), 2,81-3,01 (м, 1Н), 3,48-3,64 (м, 4Н), 3,69 (с, 2Н), 4,26 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н), 4,34-4,53 (м, 9У-17,6 Гц, 1Н), 5,11 (дд, 925,1, 13,2 Гу, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 7,25-7,43 (м, 2Н), 7,44-7,59 (м, 1Н), 10,98 (с, 1Н). ЗС ЯМР (ДМСО-дв) 5 22,38, 31,20, 45,03, 51,61, 52,51, 52,73,
61,62, 66,03, 103,25, 115,13, 115,83, 129,87, 130,01, 133,42, 152,95, 160,09, 167,86, 169,84, 170,94, 172,82. Обчислено для С2г2НгаМаОвє: С, 59,99 95; Н, 5,49 95; М, 12,72 95; Знайдено: С, 59,00 90; Н, 5,03 905; М, 12,14 95. 5.91 3-(4-((З-метилізоксазол-5-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6б-діон оо
МН
М Ф) о: х (о,
Стадія 1: Суміш 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-2-оксометилпентаноату (1 г, 3,42 ммоль) ії (З-метилізоксазол-5-іл)метанолу (0,387 г, 3,42 ммоль) в ТНЕ (50 мл) охолоджували до 0 "С. Додавали трифенілфосфін, пов'язаний з полімером, З ммоль/г (2,3 г, 6,84 ммоль), потім
ІАО (1,347 мл, 6,84 ммоль). Ванні з льодом давали розтати, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш упарювали досуха, і залишок завантажували в сухому вигляді безпосередньо на колонці з силікагелем, розганяючи градієнт гексани-ЕОАс. Продукт елюювали в 100 95о-ому ЕІОАС, і вихід таким чином отриманої сирої суміші становив 0,75 г (57 Об).
Стадія 2: Залишок від стадії 1 розчиняли в ТНЕ (50 мл) і охолоджували до 0 "С. Потім додавали трет-бутоксид калію (0,230 г, 2,053 ммоль). Через 30 хвилин реакційну суміш гасили додаванням АСОН (0,5 мл), і суміш упарювали під вакуумом. Потім суміш суспендували в суміші
ЕЮАс (100 мл) і 10 95-го водного розчину карбонату натрію (100 мл), і цю біфазну суміш перемішували протягом 1 години і потім фільтрували, і фільтр промивали водою (50 мл) і етилацетатом (50 мл). Після висушування під вакуумом, продукт отримували як тверду речовину білого кольору, 510 мг, при 42 95-ому виході; Т. пл. 278-280 С. ВЕРХ: УмМаїег5
БЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70 СНзСМ/0,1 95 НзРОх: 3,27 (96,63 бо).
І"Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,91-2,07 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,34-2,48 (м, 1Н), 2,52-2,68 (м, 1Н), 2,80-3,01 (м, 1Н), 4,24 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н), 4,33-4,47 (м, 9У-17,6 Гц, 1Н), 5,10 (дд, У-4,9, 13,0 Гц, ІН), 5,403, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 7,28-7,45 (м, 2Н), 7,46-7,60 (м, 1Н), 10,99 (с, 1Н). 3 ЯМР (ДМСО-ав) б 10,89, 22,39, 31,24, 45,00, 51,64, 60,65, 105,05, 115,03, 115,93, 129,85, 129,95, 133,51, 152,68, 159,68, 166,88, 167,83, 171,05, 172,96. Обчислено для СівНі7МзО5-0,3 СНеСі»: С, 57,72 90; Н, 4,66 оо; М, 11,03 90; Знайдено: С, 57,61 90; Н, 4,47 95; М, 10,70 Фо. 5.92 3-(1-оксо-4-((4-((3-«(трифторметил)-5,6-дигідро-(1,2,4Ігтриазолої|4,3-а|піразин-7(8П)- ілуметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6б-діон опо
СОНЯ
М о 3 са; зак
Е ще зо
До суміші 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-ілупіперидин-2,6б-діону (200 мг, 0,451 ммоль) ї 3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-(1,2,4Ітриазолої|4,3-а|піразину гідрохлориду (113 мг, 0,496 ммоль) в сухому МесСмМм (5 мл, 96 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали ОІЕА (0,276 мл, 1,579 ммоль), і потім отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали тетрабутиламонію бромід (10,18 мг, 0,032 ммоль) і підвищували температуру до 40 С протягом вихідних.
Реакційну суміш переносили частинами при перемішуванні в колбу з водою (50 мл). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища з періодичною обробкою ультразвуком, щоб розбити тверді агрегати. Через -1 годину перемішування тверду речовину фільтрували і промивали невеликою частиною води. Сиру суміш очищали препаративною
ВЕРХ, отримуючи 3-(1-оксо-4-((4-((3-«-трифторметил)-5,6-дигідро-(1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піразин- 7(8Н)-іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діон в формі твердої речовини брудно- білого кольору (120 мг, 48 95-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 5уттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х50 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 35/65 СНзСМ/0,1 95 НзРО», 4,86 хв. (97,7 95); Т. пл.: 142-144 "С; "Н ЯМР (ДМСО-4в) б 1,91-2,04 (м, ОН, СНН), 2,45 (дд, 9У-4,3, 13,0 Гц, ОН, СНН), 2,57 (дд, 9У-2,3, 15,5 Гц, ОН, СНН), 2,81-2,99 (м, ЗН, СН», СНН), 3,78 (с, 2Н, СнНае), 3,84 (с, 2Н, СН») 4,15 (т, У-5,4 Гц, 2Н, СН»), 4,26 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,33 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н, Аг), 7,38-7,44 (м, 2Н, Аг), 7,45-7,58 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); 13 ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,34, 31,16, 43,03, 45,06, 47,30, 48,09, 51,56, 59,51, 69,35, 114,99, 115,23, 116,80 (кв, У-269,6 Гц, М10), 127,79, 128,94, 129,78, 129,93, 133,30, 135,75, 136,99, 142,31 (кв, 9-38,5 Гц, М24), 152,28, 153,46, 167,97, 170,95, 172,80; ІСМ5: МН-555; Обчислено для
С27На5ЕзМеО4-0,75 НгО: С, 57,09; Н, 4,70; М, 14,79; Р, 10,03; Знайдено: С, 57,09; Н, 4,55; М, 14,74; БЕ, 9,76. 5.93 1-і4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-Тн-ізоіндол-4-ілоксиметилі|- бензил)-(2,А4|біпіридиніл-1"-їій форміат оо н
М нСоо- М о ве ер З о
М
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (0,52 г, 1,173 ммоль) в СНоСі» (10 мл) додавали 2,4"-біпіридин (0,220 г, 1,408 ммоль) і М-етил-М- ізопропілпропан-2-амін (0,388 мл, 2,346 ммоль). Отримували світло-зелений прозорий розчин і перемішували його при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Маслянисту тверду речовину/масло перемішували у воді (20 мл) і СНоСі» (25 мл) протягом однієї години.
Водну фазу відділяли і далі промивали СНеСіг2 (2х30 мл). Об'єднані фази СНоСі» екстрагували водою (2х10 мл). Об'єднані водні фази упарювали при 50 "С на водяній бані, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (МесСМ/вода в 0,195
НСООН), отримуючи 1-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіїндол-4- ілоксиметил|-бензил)-(2,4біпіридиніл-1"-їй форміат (0,213 г, 35 У5-ий вихід); Т. пл.: 132-134 "С.
ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 за 5 хв. (СНзСМ/0,1 95 НзРоз), 4,58 хв. (96,3 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,17-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,28 (с, 2Н, СН»), 5,91 (с, 2Н, СнНа), 7,21-1,37 (м, 2Н, Аг), 7,43-7,52 (м, 1Н, Аг), 7,54-7,64 (м, АН, Аг), 7,64-7,72 (м, 1Н, Аг), 8,08-8,18 (м, 1ТН, Ак), 8,39-8,50 (м, 2Н, Аг), 8,77-8,92 (м, ЗН, Аг), 9,33 (д, У-6,8 Гц, 2Н, Аг), 10,99 (уш.с, 1Н, МН).
І36 ЯМР (ДМСО-дв) б 22,38, 31,18, 45,03, 51,58, 62,47, 68,94, 114,97, 115,36, 123,50, 124,75, 126,66, 128,41, 128,92, 129,82, 129,94, 133,34, 134,04, 137,93, 138,21, 145,31, 149,68, 150,64, 153,22, 153,30, 164,91,167,93, 170,95, 172,82, 1ІС/М5 т/е-519. 520, Обчислено для
СзіНа?7МмаО НС: С, 68,08; Н, 5,00; М, 9,92. Знайдено: С, 61,92; Н, 5,05; М, 8,98. 5.94... 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-(2-(трифторметил)-5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин- 7(8Н)-іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-1,3-діон во
МН
М о о Ге)
В г
До суміші 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (250 мг, 0,547 ммоль) і 2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піразину гідрохлориду (137 мг, 0,601 ммоль) в сухому МесМ (10 мл) додавали ОІЕА (0,334 мл, 1,914 ммоль), і отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З днів. Воду додавали частинами (загальна кількість 35 мл), щоб утворити осад. Суміш екстенсивно обробляли ультразвуком з м'яким нагріванням і потім перемішували протягом декількох годин при температурі навколишнього середовища, поки не отримували тонкодисперсну тверду речовину. Суміш фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор, і кірку промивали додатковою кількістю води (750 мл), висушували відсмоктування і вміщували у вакуумну сушильну шафу при 50 "С на ніч, отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-((2- (трифторметил)-5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)-іл)метил)бензил)-окси)ізоіндолін-1,3-діон як тверду речовину світло-жовто-коричневого кольору (275 мг, 89 95-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 зЗуттеїгу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70 СНзСМ/О,1 95 НзРо»х, 4,44 хв. (97,2 У);
Т. пл.: 178-180 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,95-2,14 (м, 1Н, СНН), 2,42-2,66 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,80-2,99 (м, ЗН, СН», СНН), 3,62 (с, 2Н, СН»), 3,74 (с, 2Н, СНае), 4,02 (т, У-5,4 Гц, 2Н, СНае), 5,09 (дд, У-5,3, 12,8 Гц, 1Н, СН), 5,37 (с, 2Н, СНе), 7,35-7,44 (м, 2Н, Аг), 7,49 (т, ЗН, Аг), 7,61 (д, 9У-8,5
Гц, 1Н, Аг), 7,73 (д, 9-1,1 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, 9У-7,4, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 30,90, 44,10, 48,37, 48,73, 50,63, 60,16, 69,89, 115,51, 116,58, 119,35, 119,40, 120,19, 123,98, 127,38, 128,92, 133,24, 135,15, 136,99, 137,31, 144,00, 155,49, 165,27, 166,75, 169,87, 172,72. не всі сигнали вуглецю Аг спостерігають через розщеплення фтором; ГСМ5:
МН-568; Обчислено для СгвНгаЕзМ5О5-0,2 НгО: С, 58,89; Н, 4,31; М, 12,26; ЕР, 9,98; Знайдено: С, 58,91; Н, 3,99; М, 11,91; Е, 9,37. 5.95 3-(1-оксо-4-((4-(2-(трифторметил)-5,6-дигідроіїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)- ілуметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6б-діон оо
Мн
М і) (в)
Ух ще й пл
До суспензії (5)-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (200 мг, 0,451 ммоль) ї 2-«трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піразіан гідрохлориду (113 мг, 0,496 ммоль) в сухому МесМ (5 мл) додавали ОІЕА (0,276 мл, 1,579 ммоль). Отриманий розчин перемішували протягом З днів при температурі навколишнього середовища і потім нагрівали до 50 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (35 мл), і осаджену тверду речовину екстенсивно обробляли ультразвуком при 50 "С, щоб допомогти розбити тверді агрегати. Отриману суспензію фільтрували, і тверду речовину промивали додатковою кількістю води (450 мл) і ЕСО (50 мл). Тверду речовину знов промивали водою (75 мл) і Е2О (30 мл) і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С протягом ночі, отримуючи 3- (1-оксо-4-((4-((2-(трифторметил)-5,6-дигідроімідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)- іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6-діон як тверду речовину жовто-коричневого кольору (189 мг, 76 95-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 СНазСМ/0,1 95 НзРоОх, 6,99 хв. (95,8 95); Т. пл.: 148-150 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,89- 2,09 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,80-3,06 (м, ЗН, СН»г, СНН), 3,61 (с, 2Н, СНе»), 3,73 (с, 2Н, СНае), 4,02 (т, 9У-5,4 Гц, 2Н, СН»), 4,26 (д, У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,44 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,30-7,37 (м, 2Н, Ап), 7,37-7,45 (м, 2Н, Аг), 7,45-7,56 (м, ЗН, Аг), 7,73 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н, імідазол, 10,97 (с, ІН, МН); С
ЯМР (ДМСО-дв) б 22,33, 31,16, 44,10, 45,07, 48,44, 50,55, 51,55, 60,18, 69,36, 114,96, 115,23, 123,98 (кв, У-266,3 Гц, СЕз), 119,37 (кв, У-4,4 Гц, ССЕз), 127,79, 128,93 (кв, У-37,4 Гц, ССР), 128,90, 129,80, 129,93, 133,30, 135,63, 137,31, 143,99, 153,48, 167,97, 170,96, 172,81, квартети при 119,37 і 127,79 є неповними; ЇСМ5: МН-554; Обчислено для Сг8вНовЕзМ5О4-0,58 НегО: С, 59,63; Н, 4,85; М, 12,42; ЕР, 10,11; Знайдено: С, 59,25; Н, 4,46; М, 12,41; ЕР, 10,85. 5.96... 3-(1-оксо-4-((4-((З-пропоксіазетидин-1-іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діон гідрохлорид оо
МН
М о)
М и на
До розчину /(5)-3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (200 мг, 0,451 ммоль) в сухому МескМ (5 мл) додавали З-пропоксіазетидин гідрохлорид (75 мг, 0,496 ммоль) і ОСІБЕА (0,276 мл, 1,579 ммоль) Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин, і Г/СМ5 показала, що вихідний бензилбромід був спожитий. Суміш нагрівали до 50"С протягом -30 хвилин, повільно охолоджували до температури навколишнього середовища і потім зберігали при 4 "С протягом ночі. Суміш, що містить сирий продукт, концентрували у вакуумі, і залишок розчиняли в мінімальній кількості
ОМЕ (5 мл) для очищення препаративною ВЕРХ. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 95 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 5 95 до 60 956 Месм за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи прозорий скловидний залишок. Додавали ін. НСІ (2-3 мл), і суміш концентрували досуха у вакуумі. Цей процес повторювали двічі, щоб отримати сіль НСІ. До прозорого залишку додавали МесмМ і Е2БО в невеликих частинах, і суміш обробляли ультразвуком, поки не отримували тверду речовину білого кольору. Суспензію концентрували досуха у вакуумі і двічі упарювали з ЕбО (частини по 3-4 мл), поки не отримували вільнопотокову тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину висушували у вакуумній сушильній шафі протягом ночі, отримуючи // 3-(1-оксо-4-((4-((З-пропоксиазетидин-1- іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (52 мг, 22 96): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80
СНаСМ/О,1 95 НзРоО», 6,60 хв. (99,8 95); Т. пл.: 142-144 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,87 (т, 9-74 Гу,
ЗН, СН), 1,40-1,59 (м, 2Н, СНе), 1,91-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н,
СНН), 2,84-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,28-3,39 (м, 2Н, СНО, перекривалися ДМСО), 3,89 (уш.с, 2Н,
СН»), 4,06-4,23 (м, 2Н, СН»), 4,23-4,32 (м, 2Н, СНН, СНН), 4,36 (с, 2Н, Сну»), 4,44 (д, 9-17,6 Гу, 1ТН, СНН), 5,12 (дд, 9-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,28 (с, 2Н, СН»), 7,27-7,38 (м, 2Н, Аг), 7,44-7,53 (м, 1ТН, Аг), 7,55 (с, 4Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН), 11,09 (уш.с, 1ТН, НС); зЗС ЯМР (ДМСО-адв) б -0,01, 12,34, 24,22, 32,97, 47,32, 53,70, 62,70, 63,30, 69,33, 71,21, 71,67, 117,13, 117,29, 129,67, 130,77, 131,82, 131,96, 134,99, 137,66, 138,23, 155,27, 170,35, 172,81, 174,98; ІСМ5: МН-478;
Обчислено для С27НзіМзО5-3,2 НгО1,3 НС: С, 55,66; Н, 6,70; М, 7,21; СІ, 7,91; НО, 9,89;
Знайдено: С, 53,73; Н, 6,33; М, 6,90; СІ, 7,63; НО, 9,62. 5.97. ((5)-3-(4-((4-(((35, 55)-3,5-диметилморфоліно)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон гідрохлорид одке,; ва.
І Не М-ї уко шу ок (о;
До суспензії (5)-3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (250 мг, 0,564 ммоль) в МесмМм (5 мл) додавали (35, 55)-3,5-диметилморфолін (71,4 мг, 0,620 ммоль). Суміш перемішували і коротко обробляли ультразвуком, отримуючи прозорий розчин, потім негайно додавали ОІЕА (0,197 мл, 1,128 ммоль), і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і масляний залишок розділяли між ЕІЮАс (150 мл) і тн. МансСоОз (30 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг25О:4) і концентрували у вакуумі, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в ЮОМЕ (8 мл) і очищали з використанням препаративної ВЕРХ зі зворотною фазою. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 96 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 5 95 до 5095 МесмМ за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі. 1Тн. НСІ (8 мл) додавали до концентрату, і всі розчинники випарювали, отримуючи липку тверду речовину. Цю тверду речовину повторно розчиняли в мінімальній кількості води, заморожували і ліофілізували, отримуючи (5)(-3-(4-((4-((35, 55)-3,5- диметилморфоліно)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон гідрохлорид як білу пухнасту тверду речовину (160 мг, 55 95-ий вихід): ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттейу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5 95-95 95 за 10 хв., СНзСМ/О,1 95 НзРОх, 5,89 хв. (97,0 Ов); т. пл.: 230-232; "Н ЯМР (ДМСО-адв) 6 1,28 (д, У-6,8 Гц, ЗН, СН), 1,38 (д, У-6,2 Гц, ЗН, СН), 1,86- 2,08 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,48 (м, 1ТН, СНН), 2,58 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 2,80-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,03-3,22 (м, 1Н, СН), 3,48-3,84 (м, ЗН, СНе, СН), 3,91 (дд, 9-32, 12,3 Гц, 1Н, СНН), 3,98-4,18 (м, 2Н, СНН, СНН), 4,29 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,72 (дд, 9У-3,8, 13,6
Гц, 1Н, СНН), 5,12 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,29 (с, 2Н, СН»), 7,28-7,41 (м, 2Н, Аг), 7,45-7,54 (м, 1ТН, Аг), 7,58 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,83 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН), 11,40 (дд, 9-12, 31 Гц, ІН, НС); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) 9,35, 11,92, 22,27, 31,09, 44,99, 51,38, 51,49, 53,34, 67,65, 67,88, 68,90, 114,89, 115,30, 127,81, 129,25, 129,75, 129,89, 130,93, 133,27, 137,63, 153,29, 167,87, 170,89, 172,76; І СМ5: МН-478; Обчислено для С27НаіМзО5-1,3 НгОЖ2 НОЇ: С, 56,46; Н, 6,25; М, 7,31; Знайдено: С, 56,55; Н, 5,93; М, 7,33. 5.98. 3-14-І4-(2-окса-6-аза-спіро|3.З|гепт-6-илметил)-бензилокси|-1-оксо-1,З-дигідро-ізоіндол- 2-ілу-піперидин-2,б-діон оо нн
М
М о;
ИО
(о)
Ге)
До суспензії 2-окса-6-аза-спіро|3.З)гептан оксалату (0,124 г, 0,857 ммоль) в дихлорметані (10 мл) додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,425 мл, 2,57 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хв. Потім додавали 3-(4-(4- (бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон (0,380 г, 0,857 ммоль), причому суміш була все ще суспензією. Додавали приблизно З мл ацетонітрилу і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш очищали препаративною ВЕРХ (МесСМ/вода в 0,195 НСООН), отримуючи 3-14-(4-(2-окса-6-аза- спіроЇ3.3З)гепт-б-илметил)-бензилокси|-1-оксо-1 ,З-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6б-діон (39 мг, 10 9о-ий вихід); Т. пл.: не визначали. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 за 5 хв. (СНз3СМ/О,1 95
НзРО»), 4,32 хв. (95,2 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,93-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,84-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,30 (с, ЗН, СН», СН»), 3,51 (с, 1Н, СН»), 4,20-4,47 (м, 2Н, СН»), 4,59 (с, ЗН, СН»е, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 1Н, СНае), 7,23-7,36 (м, 4Н, Аг), 7,38-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (уш.с, 1Н, МН). "30 ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,39, 31,21, 38,54, 45,13, 51,66, 61,97, 62,85, 69,47, 79,96, 115,05, 115,26,127,62, 128,35, 129,79, 130,00, 133,35, 135,23, 137,96, 153,51, 167,99, 170,92, 172,76, І С/М5 т/е-462. 5.99 3-(1-оксо-4-(4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил|-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон оо Н со» 9)
Стадія 1: Отримання метилового ефіру 4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-вініл|-бензойної кислоти
Гідрид натрію (6095 в маслі) (0,378 г, 9,46 ммоль) додавали в перемішуваний розчин безводного ДМСО (50 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хв. Додавали (4-метоксикарбонілбензилутрифенілфосфонію бромід (4,65 г, 9,46 ммоль) (білий порошок) до суміші при 5-12 "С на холодній водяній бані. Через дві години додавали тетрагідро-2Н-піран-4-карбальдегід (0,9 г, 7,88 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом двох днів. До суміші додавали воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (2х30 мл), промивали сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до маслянистої твердої речовини, яку очищали на колонці з силікагелем (ЕОАс/Гексани), отримуючи метиловий ефір 4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-вініл|-бензойної кислоти як тверду речовину білого кольору (1,2 г, 61 У5-ий вихід). | С/М5 т/е-247. Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання метилового ефіру 4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил|-бензойної кислоти
Суміш метилового ефіру 4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-вініл|-бензойної кислоти (1,36 г, 5,52 ммоль) і паладію на активованому вугіллі 10 ваг. 95 (50 95 волог.) (0,21 г, 8,92 ммоль) в метанолі (50 мл) гідрували з водневим балоном при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Чорну суспензію фільтрували через Целіт, фільтрат упарювали, отримуючи метиловий ефір 4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)у-етил|-бензойної кислоти як тверду речовину білого кольору (1,33 г, 97 95-ий вихід). І С/М5 т/е-217. Її використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: Отримання (4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил|-феніл)-метанолу
Літію-алюмінійгідрид (2,0 М в ТНЕ) (2,29 мл, 4,58 ммоль) додавали по краплях до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)у-етил|-бензойної кислоти (0,64 г, 2,58 ммоль) в тетрагідрофурані (8 мл) у ванні з льодом при 0 "С. Суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин, розчин охолоджували у ванні з льодом і додавали воду по краплях, щоб утворювати білий гель, виділявся газ. Додавали додаткову кількість води (30 мл).
Суміш екстрагували ЕЮАс (3х30 мл) і розділяли ці дві фази, додаючи "Ін. розчин солі
Рочелла". Органічну фазу упарювали, отримуючи /4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил|-феніл)- метанол як тверду речовину білого кольору (0,58 г, 102 95-ий сирий вихід). І С/М5 т/е-203. Її використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 4: Отримання 4-(2-(4-бромметил-феніл)-етил|-тетрагідро-піран
До перемішуваної суспензії (4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уетилуфеніл)метанолу (0,57 г, 2,59 ммоль) в сухому МесмМ (8 мл) при 0 "С додавали трибромфосфін (0,466 мл, 4,94 ммоль).
Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хвилин, потім давали нагрітися до температури навколишнього середовища. Каламутну суспензію гасили водою (-5 мл) у ванні з льодом, додавали додаткову кількість води (20 мл), екстрагували етилацетатом (2х30 мл).
Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували, отримуючи 4-(2-(4-бромметил-феніл)-етил|-тетрагідро-піран в формі масла (0,74 г, 101 95-ий сирий вихід). Його використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 5: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(1-оксо-4-(4-(2-«тетрагідро-піран-4-іл)- етил|-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
Білу суспензію 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,764 г, 2,81 ммоль), 4-(4--(бромметил)фенетил)тетрагідро-2Н-пірану (0,74 г, 2,61 ммоль) і карбонату калію (0,361 г, 2,61 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) перемішували при 50 "С на масляній бані протягом ночі. Білу суспензію фільтрували, і фільтрат упарювали до твердої речовини білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (Меон/СНесСіг), отримуючи метиловий ефір 4- карбамоїл-4-(1-оксо-4-14-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил|-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (0,96 г, 74 95-ий вихід). І С/М5 т/е-495. Її використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 6: Отримання 3-(1-оксо-4-(4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил|-бензилокси)-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діону
До перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)етил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (0,96 г, 1,941 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при 0"С у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,218 г, 1,941 ммоль).
Суміш перемішували протягом десяти хвилин, потім гасили Ін. НСІ (до рн-1), нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію до рН-7, екстрагували метиленхлоридом (3х30 мл).
Об'єднані фази метиленхлориду промивали (2х20 мл), висушували і концентрували до твердої речовини білого кольору. Її перемішували в простому ефірі (20 мл) протягом декількох годин і фільтрували, отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)у-етил|-бензилокси)-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,64 г, 71 9Уо-ий вихід); Т. пл.: 254-256 70. ВЕРХ: Магег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 за 5 хв. (СНзаСМ/0,1 95 НзРО»), 7,18 хв. (96,7 Убв).
ІН ЯМР (ДМСО-дв) 6 1,13-1,28 (м, 2Н, СН»), 1,45-1,54 (м, ЗН, СН», СН), 1,61 (д, 9У-13,0 Гц, 2Н,
СНа), 1,87-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,44 (м, 1Н, СНН), 2,60 (т, 9-76 Гц, ЗН, СН», СНН), 2,91 (уш.с, (610) 1Н, СНН), 3,24 (тд, 9У-1,7, 11,6 Гу, 2Н, СН»), 3,82 (дд, 93,0, 11,1 Гц, 2Н, СН»), 4,14-4,48 (м, 2Н,
СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 7,22 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,31-7,67 (м, 5БН, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН). С ЯМР (ДМСО-дв) б 22,36, 31,21, 31,63, 32,64, 33,89, 38,24, 45,10, 51,59, 67,03, 69,49, 115,01, 115,20, 127,85, 128,34, 129,79, 129,97, 133,31, 133,86, 142,20, 153,53, 168,01, 170,96, 172,82. | С/М5 т/е-463, Обчислено для С27НзоМ2О» (-0,1 НгО): С, 69,84; Н, 6,56;
М, 6,03, Знайдено: С, 69,57; Н, 6,64; М, 5,93. 5.100 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((6-«(морфолінометил)імідазо|1,2-а|піридин-2- іл)уметокси)ізоіїндолін-1,3-діон
Ї ди о о Н
У / й - -0у ша;
М
Стадія 1: Суміш З-гідроксифталевого ангідриду (1,6 г, 9,8 ммоль) в метанолі (25 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин. Суміш охолоджували і концентрували.
Залишок і Мансо»з (2,3 г, 27,3 ммоль) перемішували в ОМЕ (20 мл). Додавали йодметан (3,3 г, 23,4 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 50 "С на масляній бані протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували і розбавляли ЕОАсС (80 мл) і водою (40 мл). Суміш підкислювали 4н. НСІ, і водний шар екстрагували ЕІЮАс (2х40 мл). Об'єднаний розчин ЕІОАс промивали водою (х40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, 10 95-ий Е(ОАс/гексан протягом 15 хвилин, потім до 20 905 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 30 95 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи 3-гідроксидиметилфталат (1,8 г, 89 95): "Н ЯМР (СОСі») б 3,89 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 6,95-6,98 (дд, У-319 Гц, 1Н), 7,06-7,10 (дд, 9У-319 Гц, 1Н), 7,41-7,48 (т, 9-9 Гу, 1Н), 10,55 (с, 1Н); ЗС ЯМР (СОСІ») б 52,64, 52,90, 110,19, 119,11, 119,83, 134,58, 135,46, 161,08, 169,33, 169,39.
Стадія 2: Суміш 6б-аміноетилнікотинату (5,0 г, 30,1 ммоль) і 1,3-дихлорпропан-2-ону (5,7 г, 45,1 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 17 годин.
Суміш концентрували, і залишок перемішували з СНоСі» (100 мл) і насич. МансСоОз (35 мл).
Органічний шар промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, 30 95 ЕТОАс/СНеСі» протягом 25 хвилин, потім до 100 95 ЕОАс за 15 хвилин), отримуючи 2-(хлорметил)імідазо|1,2-а|піридин-6б-етилкарбоксилат (4,7 г, 65 95): "Н ЯМР (СОСІ») б 1,42 (т, 9-6 Гц, ЗН), 4,38-4,45 (кв, У-6 Гц, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 7,56- 7,59 (д, 29 Гц, 1Н), 7,74-7,77 (дд, У-319 Гу, 1Н), 8,86-8,87 (д, 9-3 Гц, 1Н).
Стадія 3: Розчин 2-(хлорметил)імідазо|1,2-а|піридин-б-етилкарбоксилату (2,1 г, 8,8 ммоль) в безводному СНесСі» (60 мл) охолоджували у ванні сухий лід/(ацетон. Розчин діізобутилалюмінію гідрид/СНесСі2» (1М, 26,4 мл, 26,4 ммоль) повільно додавали при -70 "С. После додатки реакційну суміш перемішували при -70 "С протягом 1,5 годин, потім гасили метанолом (5 мл). Суміш розбавляли СНесСі» (40 мл) і насич. МанНсо:з (40 мл) і нагрівали до температури навколишнього середовища. Суміш фільтрували і тверду речовину промивали СНесСі» (50 мл). Шари розділяли, і органічний шар промивали водою (35 мл), сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи 2-(хлорметил)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбальдегід (1,5 г, 89 95), який використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 4: Розчин 2-(хлорметил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбальдегіду (1,5 г, 7,9 ммоль), морфоліну (0,7 г, 7,9 ммоль) і оцтової кислоти (0,6 г, 9,4 ммоль) в ТНЕ (60 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хв. Додавали натрій триацетоксиборгідрид (3,3 г, 15,7 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли СНесСіг (50 мл) і охолоджували у ванні з льодом і гасили насич. МаНсСоОз (40 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНесСіг протягом 5 хвилин, потім до З 95 СНзЗОН/СНесСі» за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 5595 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи 4-((2- (хлорметил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-ілуметил)морфолін (1,1 г, 53 965): "Н ЯМР (СОСіз) б 2,45-2,49 (м, 4Н), 3,47 (с, 2Н), 3,70-3,73 (м, 4Н), 4,76 (с, 2Н), 7,22-7,25 (дд, 9-31 9 Гц, 1Н), 7,53-7,57 (м, 2Н), 8,03 (с, 1Н).
Стадія 5: Суміш 4-((2-(хлорметил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)уметил)уморфоліну (1,1 г, 42 ммоль), З-гідроксидиметилфталату (0,9 г, 4,2 ммоль) і карбонату калію (0,6 г, 4,2 ммоль) в ОМЕ (20 мл) нагрівали при 55 "С на масляній бані протягом 7 годин. Реакційну суміш охолоджували і розбавляли ЕТОАс (100 мл) і промивали водою (3х30 мл), сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (51іО2, СНеСі» протягом 5 хвилин, потім до З 95 СНзЗОН/СНегсСі» за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 590 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи 3-((6- (морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл)уметокси)удиметилфталат (0,6 г, 3295); "НН ЯяЯМР (СОСІ») 6 2,43-2,45 (м, 4Н), 3,45 (с, 2Н), 3,70-3,73 (м, 4Н), 3,89 (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН), 5,39 (с, 2Н), 7,19 (м, 1Н), 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,45-7,61 (м, ЗН), 8,01 (с, 1Н).
Стадія 6: Гідроксид натрію (0,3 г, 6,5 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 3-((6- (морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-ілуметокси)удиметилфталату (1,0 г, 2,3 ммоль) в етанолі (20 мл). Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години, потім охолоджували і нейтралізували оцтовою кислотою (0,5 г, 8,3 ммоль). Суміш концентрували, і залишок розчиняли в піридині (30 мл). До цього розчину додавали а- аміноглутаримід гідрохлорид (0,4 г, 2,3 ммоль), і отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Залишок перемішували з ЕТОАс (50 мл) і водою (30 мл). Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали ЕЮАс (20 мл). Шари розділяли, і водний шар екстрагували ЕЮАс (2х40 мл).
Об'єднаний розчин ЕОАс промивали водою (2х30 мл), сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (51О2, СНеСі» протягом 5 хвилин, потім до З 95 СНзЗОН/СНегсСі» за 5 хвилин і підтримували протягом 10 хвилин, потім до 5 95 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-4- ((6-(морфолінометил)імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл)метокси)ізоіндолін-1,3-діон (0,12 г, 10 96): Т. пл. 255-257 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,99-2,05 (м, 1Н), 2,36-2,39 (м, 4Н), 2,54-2,61 (м, 2Н), 2,85-2,89 (м, 1ТН), 3,44-3,58 (м, 6Н), 5,05-5,11 (дд, 9-6 і 15 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 7,22-7,25 (дд, У-316 Гу, 1Н), 7,45-7 49 (м, 2Н), 7,73-7,82 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 11,11 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО- дв) б 21,95, 30,89, 48,72, 52,97, 59,11, 65,32, 66,13, 111,95, 115,41, 116,24, 115,40, 120,31, 122,31, 125,79, 127,03, 133,21, 136,87, 141,13, 143,91, 155,55, 165,24, 166,76, 169,87, 172,74; Обчислено для СгвНа5М5ОвжО, 9 НгО: С, 60,09; Н, 5,20; М, 13,47, Знайдено: С, 60,05; Н, 5,01; М, 13,22. 5.101 3-А-І4-(1,4-дигідро-хіназолін-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у- піперидин-2,6-діон
Ї | о о нн
Ма МН М
Со» 0)
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір (4-бромметил-феніл)-оцтової кислоти
Перемішували розчин 2-(4--бромметил)феніл)оцтової кислоти (2,6 г, 11,35 ммоль) в тіонілхлориді (20 мл, 274 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин.
Реакційну суміш концентрували під вакуумом, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину білого кольору додавали до перемішуваного розчину 2-метилпропан-2-олу (20 мл, 213 ммоль) в ОСМ (2 мл) у ванні лід/вода. І суміш перемішували у ванні лід/вода протягом 2 годин і при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Реакційну суміш додавали до СНоСіг (40 мл). Органічну фазу промивали послідовно Н2гО (20 мл), МансСоОз (насич., водний розчин, 20 мл) і сольовим розчином (25 мл) і висушували над М4дбох.
Органічний шар концентрували під вакуумом, отримуючи трет-бутиловий ефір (4- бромметилфеніл)-оцтової кислоти в формі світло-жовтої рідини (2,4 г, 74 Уо-ий сирий вихід). 1Н
ЯМР (ДМСО-ав): 1,39 (с, 9Н, ІВи), 3,54 (с, 2Н, СНЬСОЗ), 4,69 (с, 2Н, СНегВг), 7,23, 7,39 (м, 4Н, через домішки).
Стадія 2: Метиловий ефір 4-(4-(4-трет-бутоксикарбонілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваної суміші 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-52-оксометилпентаноату (1,5 г, 5,13 ммоль) і 2-(4-(бромметил)феніл)трет-бутилацетату (2,2 г, 7,7 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) додавали карбонат калію (1,42 г, 10,3 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 27 годин їі 2-(4-(бромметил)феніл)трет-бутилацетат (800 мг, 2,9 ммоль) додавали в 2 частинах. Реакційну суміш фільтрували, і світло-коричневу тверду речовину промивали ацетонітрилом (2х20 мл). Фільтрат концентрували під вакуумом, і залишок очищали
ІБСО, отримуючи метиловий ефір 4-І(4-(4-трет-бутоксикарбонілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-
дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі світло-жовтої липкої твердої речовини (2,1 г, 82 95-ий сирий вихід). Ї/СМ5 МН:-497.
Стадія 3: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-карбоксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4-(2-трет-бутокси-2-оксоетил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (2,1 г, 4,2 ммоль) в ОСМ (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали воду (0,38 мл, 21,1 ммоль) з подальшим повільним додаванням ТЕА (1,63 мл, 21,1 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин і додавали ТЕА (3,2 мл) і воду (0,15 мл). Суміш зберігали в холодильнику протягом ночі, і реакційну суміш концентрували під вакуумом, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-карбоксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (2,3 г, 123 Уб-ий сирий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,97-2,31 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СН»), 3,58 (с, 2Н, СН»), 4,41 (д, 9-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,53 (д, 9У-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,72 (дд, 9-46, 10,3 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,18 (уш.с, 1Н, МНН), 7,24-7,34 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,50 (м, ЗН, Аг), 7,57 (уш.с, 1Н,
МНН) 1 СМ5 МН-441.
Стадія 4: 5-аміно-4-(4-(4-(2-(2-амінобензиламіно)-2-оксоетил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)у-5--оксопентаноат
До перемішуваного розчину 2-(4-(2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1- оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)феніл)оцтової кислоти (820 мг, 1,9 ммоль) в ОМЕ (10 мл при температурі навколишнього середовища додавали НОВТ (285 мг, 1,9 ммоль). Через хвилину додавали 2-(амінометил)анілін (227 мг, 1,9 ммоль), ЕОС (357 мг, 1,9 ммоль) і ОІЕА (0,81 мл, 4,65 ммоль).
Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 17 годин, після чого додавали воду (40 мл) і ЕЮАс (60 мл). Суміш екстрагували, і водний шар екстрагували ЕОАс (50 мл). Органічні шари об'єднували, висушували Мо5Ох і концентрували під вакуумом. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи 5-аміно-4-(4-(4-(2-(2-амінобензиламіно)-2- оксоетил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксопентаноат в формі в'язкого масла (300 мг,
ЗО У0-ий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. зо ГсМ5 МН-545.
Стадія 5: 5-аміно-4-(4-((4-(2-(2-амінобензил)аміно)-2-оксоетил)бензил)окси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат
Розчин // 5-аміно-4-(4-(4-(2-(2-амінобензиламіно)-2-оксоетил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)у-5-оксометилпентаноату (300 мг, 0,55 ммоль) в оцтовій кислоті (4 мл, 69,9 ммоль) нагрівали в мікрохвильовій печі при 125 "С протягом 10 хвилин. Реакційну суміш повільно додавали до
Мансо:з (водний розчин, насич., 50 мл), щоб контролювати формування СО». Отриману суміш екстрагували ОСМ (100 мл). Органічний шар промивали Мансоз (водний розчин, насич., 15 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували Мд5Ох і концентрували під вакуумом, отримуючи 5-аміно-4-(4-((4-(-2-(2-амінобензил)аміно)-2-оксоетил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін- 2-іл)у-5-оксометилпентаноат як світло-коричневу тверду речовину (240 мг, 83 95-ий вихід); "Н
ЯМР (ДМСО-дв) б 2,00-2,31 (м, 4Н, СН», СН»), 3,46 (с, 2Н, СНае), 3,49 (с, ЗН, СНвз), 4,33-4,57 (м,
АН, СНН, СНН, СНУ»), 4,71 (дд, 9-4,8, 10,3 Гц, 1Н, СНН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 6,75 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н,
Аг), 6,88 (д, 9У-4,2 Гц, 2Н, Аг), 7,00-7,13 (м, 1Н, Аг), 7,13-7,23 (м, 1Н, МНН), 7,23-7,33 (м, 2Н, Ап), 7,33-7,49 (м, 6Н, Аг), 7,57 (с, ІН, МНН); ГСМ5 МН.-527.
Стадія 6: 3-4-(4-(1,4-Дигідро-хіназолін-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- ілупіперидин-2,6-діон
До перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-(4-(1,4-дигідрохіназолін-2-іл)уметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (240 мг, 0,46 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при 0 С (ванна лід/вода) додавали трет-бутоксид калію (56,3 мг, 0,5 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин, ї до реакційної суміші додавали КОЇВи (37 мг, 0,33 ммоль) для подальшої реакції при 0 "С. Через 1,5 години реакційну суміш розбавляли ОСМ (50 мл) з подальшим додаванням НеСІ (2 мл, 1н., водний розчин). Суміш перемішували протягом 1 хвилини і додавали Мансоз (водний розчин, насич., 20 мл). Суміш фільтрували, щоб отримати деяку кількість твердої речовини жовтого кольору. Фільтрат екстрагували, і водний шар екстрагували ОСМ (30 мл). Об'єднані органічні шари висушували на Мд5О» і фільтрували.
Фільтрат концентрували, і залишок очищали ІЗСО, отримуючи 3-14-І(4-(1,4-дигідро-хіназолін-2- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (25 мг, 11 95-ий вихід); ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 23/77, (СНзаСМ/О,1 95 НзРО»), 3,90 хв. (96,3 95); Т. пл.: 153-155 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б (610) 1,98 (уш.с, 1Н, СНН), 2,35-2,46 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,62 (м, 1Н, СНН), 2,87 (дд, 9У-4,7, 12,8 Гц, 1Н,
СНН), 3,45 (с, 2Н, СНе), 4,23 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,40 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,48 (с, 2Н,
СН»), 5,09 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 6,74 (д, 9-7,7 Гц, 1Н, Аг), 6,88 (д, 9-42
Гц, 2Н, Аг), 6,99-7,10 (м, 1Н, Аг), 7,25-7,56 (м, 8Н, Аг, МН), 10,95 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,23, 31,09, 40,98, 45,02, 51,48, 69,32, 114,83, 115,11, 122,98, 125,44, 127,34, 127,78, 127,88, 128,75, 129,10, 129,72, 129,88, 133,22, 134,62, 137,18, 153,41, 167,92, 170,86, 172,73; І СМ5
МН-495; Обчислено для СгоНг5МаОа: С, 70,43; Н, 5,30; М, 11,33; Знайдено: М/А. 5102 3-(1-оксо-4-(4-(2-(тетрагідро-піран-4-іл)-етил|-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон оо Н
М
Сон»
СУ
Стадія 1: Отримання метилового ефіру 4-(тетрагідро-піран-4-іліденметил)-бензойної кислоти
Гідрид натрію (6095 в маслі) (0,240 г, 5,99 ммоль) додавали в перемішуваний розчин безводного ДМСО (50 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хвилин. До суміші додавали (4-метоксикарбонілбензил)утрифенілфосфонію бромід (2,94 г, 5,99 ммоль) (білий порошок) при 5-12 "С на холодній водяній бані. Через дві години додавали дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он (0,5 г, 4,99 ммоль) в ДМСО (З мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, потім повільно розбавляли водою (80 мл) і екстрагували етилацетатом (3х80 мл). Об'єднані фази етилацетату далі промивали водою (2х100 мл). Фазу етилацетату упарювали до твердої речовини брудно-білого кольору і очищали на колонці з силікагелем (Е(ОАс/Гексани), отримуючи метиловий ефір 4-(тетрагідро-піран-4- іліденметил)-бензойної кислоти в формі масла (0,74 г, 63 95-ий вихід). Н-ЯМР показав чистоту 72 У. Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання метилового ефіру 4-(тетрагідро-піран-4-ілметил)-бензойної кислоти
Суміш метилового ефіру 4-(тетрагідро-піран-4-іліденметил)-бензойної кислоти (0,743 г, 3,20 ммоль) і паладію на активованому вугіллі 10 ваг. 95 (вологість 50 905) (0,14 г, 69,4 ммоль) в метанолі (30 мл) гідрували двома водневими балонами протягом трьох годин. Суспензію фільтрували через шар Целіту, фільтрат упарювали, отримуючи метиловий ефір 4-(тетрагідро- піран-4-ілметил)-бензойної кислоти в формі маслянистої твердої речовини (0,71 г, 95 9б-ий вихід). Н-ЯМР показав чистоту 70 95. Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: Отримання |4-(тетрагідро-піран-4-ілметил)-феніл|-метанолу
Літію-алюмінійгідрид (2,0 М в ТНЕ) (1,494 мл, 2,99 ммоль) додавали по краплях до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-(тетрагідро-піран-4-ілметил)-бензойної кислоти (0,7 г, 2,99 ммоль) в тетрагідрофурані (8 мл) у ванні з льодом при 0 "С. Суміш перемішували протягом 20 хвилин. Розчин охолоджували у ванні з льодом і по краплях додавали воду (30 мл), щоб утворити білий гель, виділявся газ. Суміш екстрагували ЕІАс (2х40 мл) і розділяли дві фази, додаючи "Ін. розчин солі Рочелла". Органічну фазу упарювали і очищали на колонці з силікагелем (ЕАс/Гексани), отримуючи |4-(тетрагідро-піран---ілметил)-феніл|-метанол в формі масла (0,16 г, 26 95-ий вихід). Його використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 4: Отримання 4-(4-бромметил-бензил)-тетрагідро-пірану
До перемішваної (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил феніл)метанолу (0,16 г, 0,776 ммоль) в (безводному) ацетонітрилі (8 мл, 0,776 ммоль) при 0 "С додавали трибромфосфін (0,110 мл, 1,163 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин. Суспензію гасили водою (25 мл) у ванні з льодом, екстрагували етилацетатом (2х30 мл). Об'єднані орг. фази промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували, отримуючи 4-(4-бромметил-бензил)-тетрагідро-піран в формі масла (0,206 г, 99 95-ий сирий вихід). Його використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 5: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(11-оксо-4-(4-(тетрагідро-піран-4- ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
Білу суспензію 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,195 г, 0,669 ммоль), 4-(4-(бромметил)бензил)тетрагідро-2Н-пірана (0,18 г, 0,669 ммоль) і карбонату калію (0,092 г, 0,669 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) перемішували при 50 "С на масляній бані протягом ночі. Суспензію фільтрували, і фільтрат упарювали до масла, яке очищали на колонці з силікагелем (Меон/СнНаСі»), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-/11-оксо-4-|4-
(тетрагідро-піран-4-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл)уумасляної кислоти в формі масла (0,15 г, 46 95-ий вихід). Його використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 6: Отримання 3-/11-оксо-4-(4-(тетрагідро-піран-4-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діону
До перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (0,15 г, 0,312 ммоль) в тетрагідрофурані (8 мл) при 0 "С у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,035 г, 0,312 ммоль).
Розчин перемішували протягом десяти хвилин і гасили Ін. НСІ до рнН-1, потім нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію до рН-7 і екстрагували етилацетатом (2х30 мл). Фази
ЕОАс промивали водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували і концентрували до масла, яке очищали на колонці з силікагелем (40 г, МЕОН/СНесСіг), отримуючи 3-(1-оксо-4-14-(2- (тетрагідро-піран-4-іл)-етил|-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (64 мг, 46 95-ий вихід); Т. пл.: 172-174 "С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 за 5 хв. (СНз3СМ/0,1 95 НзРоО5), 6,88 (96,1 95). "Н ЯМР (ДМСО-а4в) 6 1,12-1,29 (м, 2Н, СнНе»), 1,39- 1,53 (м, 2Н, СнНае), 1,61-1,82 (м, 1Н, СН), 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1ТН, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,16-3,28 (м, ОН, СНе), 3,75-3,87 (м, У-0,9, 0,9, 4,7, 11,4 Гц,
ОН, СнНе»), 4,18-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,20 (с, 2Н, Сн»), 7,20 (д, 97,9 Гц, 2Н, Аг), 7,32 (д, 9-7,7 Гц, 2Н, Аг), 7,40 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,44-7,54 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, ЯН, МН), ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 22,36, 31,20, 32,46, 36,36, 42,28, 45,09, 51,58, 66,91, 69,48, 114,97, 115,20, 127,68, 129,11, 129,81, 129,94, 133,29, 134,04, 139,81, 153,53, 168,01, 170,96, 172,82, ГС/М5 т/е-449, Обчислено для СовНгвМ2О5 (-0,4 НгО): С, 68,53; Н, 6,37; М, 6,15,
Знайдено: С, 68,35; Н, 6,44; М, 6,03. 5.103 3-11-оксо-4-І4-(3-феноксі-азетидин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3З-дигідро-ізоіїндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон 8
Ай
М нео:
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,36 г, 0,812 ммоль) в СНзСМ (10 мл) додавали 3-феноксіазетидин (0,158 г, 1,056 ммоль) і М-етил-М- ізопропілпропан-2-амін (0,268 мл, 1,624 ммоль) Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом однієї години. Розчинник випарювали і змішували з метиленхлоридом (80 мл). Суміш промивали водою (2х40 мл), висушували і концентрували до масла, яке очищали на колонці з силікагелем (МеонН/СНесСіг2), отримуючи 3-11-оксо-4-(4-(3- феноксі-азетидин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (0,237 г, 57 9Уо-ий вихід); Т. пл.: 150-152 "С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С- 18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 за 5 хв. (СНзіСМ, 1 95 НзРОз), 4,83 хв. (96,0 95). "Н ЯМР (ДМСО-дв) 6 1,91-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,48 (м, 1ТН, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,98 (м, 1Н, СНН), 3,04 (ддд, 9-1,8, 5,3, 6,9
Гц, 2Н, СнНае), 3,65 (с, 2Н, СНе), 3,68-3,79 (м, 2Н, СНг), 4,19-4,48 (м, 2Н, СН»), 4,80 (квінт, У-5,7 Гу, 1ТН, СН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 6,82 (дд, 9У-1,0, 8,68 Гц, 2Н, Аг), 6,89- 6,98 (м, 1Н, Аг), 7,22-7,37 (м, 5Н, Аг), 7,40-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,21, 45,10, 51,59, 60,56, 62,35, 66,23, 69,41, 114,49, 114,98, 115,23, 120,89, 127,68, 128,39, 129,60, 129,81, 129,95, 133,32, 135,23, 138,05, 153,50, 156,68, 168,01, 170,96, 172,82.
ІЇС/М5 т/е-512. Обчислено для СзоНгоМзО5(-0,9 НгО): С, 68,27; Н, 5,88; М, 7,96, Знайдено: С, 67,93; Н, 5,69; М, 7,84. 5.104 3-(4-14-ЇІ3-(4-фторфенокси)-азетидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон форміат оо Н
М
Се (6)
ІФ ву, (в) б ,он
У реакційну ампулу на 20 мл, завантажену 3-(4-(4-(бромметил)бензил)окси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діоном (300 мг, 0,677 ммоль) і 3-(4-фторфенокси)азетидин гідрохлоридом (145 мг, 0,711 ммоль), додавали сухий Месм (10 мл), потім СІЕА (0,355 мл, 2,0 ммоль). Отриману суспензію нагрівали до 50 "С, отримуючи прозорий розчин. Через «30 хвилин температуру підвищували до 70 "С, і реакційну суміш перемішували протягом «16 годин при 7070. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і потім концентрували під вакуумом. Залишок розбавляли в ЕЇОАс («100 мл) і потім екстрагували 1н.
Мансоз (2х35 мл) і сольовим розчином. Висушування (Маг5054) і концентрація на роторному випарнику дали скловидну тверду речовину. ЕБ2О (415 мл) додавали до скловидної твердої речовини в невеликих частинах і при періодичній обробці ультразвуком, поки не утворювалася добре диспергована тверда речовина. Суспензію енергійно перемішували і потім фільтрували на дрібнопористій лійці зі спеченого скла на 15 мл. Тверду речовину розчиняли в ОМЕ (7 мл) і очищали з використанням препаративної ВЕРХ зі зворотною фазою. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 96 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 5 95 до 9595 МесмМ за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи / 3-(4-(4-І(3-(4-фторфенокси)-азетидин-1-ілметил|- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл)у-піперидин-2,б6-діон форміат як тверду речовину білого кольору (204 мг, 52 95-ий вихід); ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 27/73 СНзСМ/0,1 95 НзРох, 3,62 хв. (98,4 95); Т. пл.: 166-168 "С; "Н ЯМР (ДМСО- дв) б 1,88-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,49 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,91 (ддд, 5-5,3, 13,5, 17,4 Гц, 1ТН, СНН), 3,03 (дд, У-5,6, 8,2 Гц, 2Н, СНН, СНН), 3,64 (с, 2Н, СНМ), 3,71 (дд, 3-62, 8,3 Гц, 2Н, СНН, СНН), 4,25 (д, 9У-17,4 Гц, 1ТН, СНН), 4,41 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,77 (квінт, У-5,7 Гц, 1ТН, ОСН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 6,75-6,91 (м, 2Н,
Ап), 7,00-7,21 (м, 2Н, Аг), 7,28-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,62 (м, ЗН, Аг), 8,16 (с, ІН, НСООН), 10,97 (с, 1Н, МН), спостерігали «1,8 екв. НСООН при 8,16 м.д. С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,18, 45,07, 51,56, 60,41, 62,29, 66,70, 69,36, 115,20, 115,70, 115,80, 116,09, 127,66, 128,39, 129,78, 129,93, 133,30, 135,24, 153,23 (д, 9-35,2 Гц, СЕ), 158,22, 163,15, 167,97, 170,95, 172,80; 1 СМ:
МН-530; Обчислено для СзоНгвЕМзО5-1,8 НСООНА1,25 Н2гО: С, 60,16; Н, 5,41; М, 6,62;
Знайдено: С, 60,08; Н, 5,05; М, 6,56. 5.105 3-14-І4-(3,3-дифтор-азетидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон оо Н
М
М о в фі,
Е
У реакційну ампулу на 20 мл, завантажену 3-(4-(4-(бромметил)бензил)окси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діоном (300 мг, 0,77 ммоль) і 3,3-дифторазетидину гідрохлоридом (92 мг, 0,711 ммоль), додавали сухий Месм (10 мл), потім ОІЕА (0,355 мл, 2,0 ммоль). Отриману суспензія нагрівали до 50 "С. Через «30 хвилин температуру підвищували до 70 "С, і реакційна суміш стала прозорою. Перемішування продовжували протягом «16 годин при 7070. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і потім концентрували під вакуумом. Залишок розбавляли в ЕЇОАс («100 мл) і потім екстрагували 1н.
Мансоз (2х35 мл) і сольовим розчином. Висушування (Маг25054) і концентрація на роторному випарнику дали скловидну тверду речовину. ЕБ2О (-20 мл) додавали до скловидної твердої речовини в невеликих частинах і з періодичною обробкою ультразвуком, поки не отримували добре дисперговану тверду речовину. Суспензію енергійно перемішували і потім фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор на 15 мл. Кірку промивали додатковою кількістю ЕСО (-50 мл) і потім водою (-50 мл). Тверду речовину, що залишилася, висушували відсмоктування і потім висушували далі у вакуумній сушильній шафі при 60 "С протягом декількох годин, отримуючи 3-4-(4-(3,3-дифтор-азетидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (187 мг, 61 95-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 18/82
СНіСМ/О,1 95 НзРО», 4,20 хв. (99,1 95); Т. пл.: 175-177 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,06 (м, 1Н,
СНН), 2,34-2,49 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,04 (м, 1Н, СНН), 3,59 (т, 9У-12,5 Гу,
АН, СН», СЕ2, СН», СЕ2), 3,72 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9У-17,4 Гц, 1ТН, СНН), 4,42 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н,
СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1ТН, СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,59 (м, ЗН,
Аг), 10,97 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 45,06, 51,56, 61,30, 63,55 (т, У-22,0 Гу,
СЕ(СНег)г), 69,31, 117,29 (т, 9У-275,1 Гц, СЕ2), 114,96, 115,22, 127,71, 128,36, 129,78, 129,93, 133,30, 135,49, 137,59, 153,45, 167,97, 170,95, 172,80; ІСМ5: МН-456; Обчислено для
СгаНгзб2М3зО4--0,65 НгО: С, 61,70; Н, 5,24; М, 8,99; Знайдено: С, 61,70; Н, 5,01; М, 8,77. 5.106 3-4-(4-(3-метил-3-феноксі-азетидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон 0; 0 б
М М
М (Ф) 8)
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (0,35 г, 0,790 ммоль) в СНеСі» додавали З-метил-З-феноксіазетидин (0,142 г, 0,869 ммоль) і М-етил-М- ізопропіллпропан-2-амін (0,336 мл, 1,974 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду (10 мл) і СНе2Сі» (10 мл), потім екстрагували. Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем, отримуючи 3-14-(А-(3-метил-3-феноксі-азетидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл/-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (250 мг, 60 95). Температура плавлення: 1127-1290. 1СМ5 т/е-526. ВЕРХ УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0О,1 бо НзРОх в НгО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на хв.: 6,82 хв. (94 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,58 (с, ЗН, СНз), 1,87-2,14 (м, ІН, СНН), 2,36-2,44 (м,
ОН, СНН), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,17 (д, У-7,6 Гц, 2Н, СнНае), 3,49 (д, 5 97,9 Гц, 2Н, СН»), 3,64 (с, 2Н, СН»), 4,16-4,50 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1ТН, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 6,71 (д, 9У-7,7 Гц, 2Н, Аг), 6,84-7,00 (м, 1Н, Аг), 7,18-7,29 (м, 2Н, Аг), 7,29-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,60 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 21,57, 22,33, 31,16, 45,06, 51,55, 62,12, 65,47, 69,36, 73,05, 114,94, 115,20, 116,40, 120,69, 127,67, 128,41, 129,48, 129,78, 129,93, 133,28, 135,21, 138,05, 153,46, 154,73, 167,97, 170,95, 172,80; Обчислено для
Сз1НзіМ3О5-0,5 Н2гО: С: 69,65 95; Н: 6,03 90; М: 7,83 90; Знайдено: С: 69,52 905; Н: 5,87 905; М: 7,80 9. 5.107 3-4-І(І4-(3,3-дифтор-піролідин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон о он
М
Е М (о) ще
М / у о
До перемішуваної суміші 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин- 2,6-діону (350 мг, 0,8 ммоль) і 3,3-дифторпіролідин гідрохлориду (136 мг, 0,8 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали ОІРЕА (0,28 мл, 1,6 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 22 годин, і реакційну суміш розбавляли ОСМ (30 мл).
Суміш промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували
Ма5о» і концентрували. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи 3-14-І(4-(3,3-дифтор-піролідин- 1- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (256 мг, 69 95-ий вихід). ВЕРХ: М/аїег5 Зуттеїйу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80, (СНзСМ/0,1 95 НзРОх), 3,59 хв. (98,6 95); Т. пл.: 126-128 "С; "Н ЯМР (ДМСО- дв) б 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,15-2,34 (м, 2Н, СНае), 2,35-2,44 (м, 1Н, СНН), 2,60 (уш.с, 1Н, СНН), 2,69 (т, 9У-7,0 Гц, 2Н, СН»), 2,76-3,01 (м, ЗН, СНН, Сн»), 3,62 (с, 2Н, СНге), 4,20-4,32 (м, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 4,42 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, уУ-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СнНе), 7,22- 7,37 (м, АН, Аг), 7,39-7,63 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,33, 31,16, 34,92, 35,55 (т, дсвє-22,50 ГЦ, ), 51,30, 51,56, 58,24, 60,99 (т, Усв-27,57 Гу, ), 69,35, 114,97, 115,22, 127,69, 128,62, 129,78, 129,93, 130,38, 133,30, 135,44, 137,63, 153,46, 167,97, 170,95, 172,80;
ІЇСМ5 МН-470; Обчислено для С2г5На25ЕР2МзО40,2 НгО: С, 63,47; Н, 5,41; М, 8,88; Знайдено: С, 63,41; Н, 5,46; М, 8,78. 5108 3-14-І(І4-(7-фтор-3,4-дигідро-1н-ізохінолін-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон оо нн
М
М (о)
М о
Е
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,36 г, 0,812 ммоль) в СНзІСМ (10 мл) додавали 7-фтор-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін гідрохлорид (0,198 г, 1,056 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,403 мл, 2,436 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали і додавали метиленхлорид (100 мл). Суміш промивали водою (2х50 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до пінистої твердої речовини, яку очищали на колонці з силікагелем (Меон/СНесСі»), отримуючи 3-14-(4-(7-фтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,205 г, 49 95-ий вихід); Т. пл.: 132-134 "С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 на 5 хв. (СНзСМ/О,1 95 НзРо»), 4,75 хв. (95,6 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,63-2,72 (м, 2Н, СНае), 2,73-2,82 (м, 2Н, СН»), 2,83-3,00 (м, 1ТН, СНН), 3,54 (с, 2Н, СН»), 3,65 (с, 2Н, СН»), 4,21-4,49 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н,
МСН), 5,24 (с, 2Н, СНг), 6,84-7,00 (м, 2Н, Аг), 7,09-7,17 (м, 1Н, Аг), 7,29-7,42 (м, АН, Аг), 7,43-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН). С ЯМР (ДМСО-дв) б 22,36, 27,90, 31,20, 45,10, 50,02, 51,59, 55,13, 61,21, 69,44, 112,49, 112,78, 113,07, 115,00, 115,24, 127,74, 128,80, 129,82, 129,93 (д, дУс-в-18), 130,19, 133,32, 135,33, 136,95 (д, дУс-к-8), 138,13, 153,51, 160,20 (д, дсв-240), 168,01, 170,96, 172,82, ГС/М5 т/е-514. Обчислено для СзоНгвМзОхЕ (40,2 Н2О): С, 69,67; Н, 5,54; М, 8,12.
Знайдено: С, 69,34; Н, 5,57; М, 7,96. 5.109.. 3-(4-І(4-(4,7-дигідро-5н-тієно|2,3-с|Іпіридин-б-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон о о н
М
М о;
З М
М ц
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,359 г, 0,810 ммоль) в СНзСМ (10 мл) додавали 4,5,6,7-тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридин гідрохлорид (0,171 г, 0,972 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,402 мл, 2,430 ммоль). Суміш стала прозорим розчином після додавання ОІРЕА. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, і до залишку додавали метиленхлорид (80 мл). Суміш промивали водою (2х60 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до твердої речовини брудно-білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (МеонН/СНесСі2), отримуючи 3-(4-(4-(4,7-дигідро-5Н-тієно(2,3-с|Іпіридин-6б- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,304 г, 74 У6-ий вихід). ВЕРХ: М/аїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 на 5 хв. (СНзСМ/0,1 Фо
НзРО»), 4,61 хв. (98,1 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,68 (м, ЗН, СНН, СнНа»), 2,68-2,77 (м, 2Н, СНг), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,59 (с, 2Н, СнНг), 3,68 (с, 2Н, СН»), 4,20-4,48 (м, 2Н, СНае»), 5,11 (дд, 9У-5,2, 13,3 Гц, 1Н, МСН), 5,24 (с, 2Н, СНае), 6,82 (д, 9-5,1 Гу, 1Н, Аг), 7,28 (д, 9-51 Гу, 1Н, Аг), 7,31-7,42 (м, 4Н, Аг), 7,43-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). Зб ЯМР (ДМСО-йв) б 22,36, 25,12, 31,20, 45,10, 49,59, 51,36, 51,59, 60,50, 69,45, 115,00, 115,24, 122,61, 126,99, 127,72, 128,83, 129,81, 129,95, 132,46, 133,32, 133,47, 135,35, 138,29, 153,53, 168,01, 170,96, 172,82. | С/М5 т/е-502. Обчислено для СгвіН2г?7МзО45 (40,5 НгО):
С, 65,86; Н, 5,53; М, 8,23. Знайдено: С, 65,64; Н, 5,44; М, 8,04. 5.110 3-(4-І4-(6,7-дигідро-4п-тієно|3,2-с|Іпіридин-5-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон о о нн
М у ев 87 й
До суспензії 4,5,6,7-тетрагідротієноЇЗ,2-с|Іпіридин (0,145 г, 1,038 ммоль) в СНзСМ (10 мл) додавали 3-(4-(4-«(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-ілупіперидин-2,б-діон (0,354 г, 0,799 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,264 мл, 1,597 ммоль). Суміш стала прозорим розчином після додавання ОІРЕА. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом двох годин. Розчинник випарювали і додавали метиленхлорид (80 мл).
Суміш промивали водою (2х50 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до масла, яке очищали на колонці з силікагелем (МеЕОН/СНеСІі»), отримуючи 3-14-(4-(6,7-дигідро-4Н- тієно|3,2-с|Іпіридин-5-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,312 г, 78 95-ий вихід); Т. пл.: 143-145 С. ВЕРХ: УМаїег5
Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 на 5 хв. (СНз3СМ/0,1 95 НзРО»Х), 4,51 хв. (97,0 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,68-2,83 (м, 4Н, СН»,
СнНа), 2,84-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,42-3,49 (м, 2Н, СнНае), 3,68 (с, 2Н, СНе), 4,20-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 6,76 (д, 9У-5,1 Гц, 1Н, Аг), 7,25 (д, 9-51 Гц, 1Н,
Аг), 7,30-7,41 (м, 4Н, Аг), 7,43-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ТН, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 24,99, 31,20, 45,10, 50,18, 51,59, 52,42, 60,91, 69,45, 115,00, 115,24, 122,91, 125,42, 127,72, 128,82, 129,82, 129,95, 132,77, 133,32, 133,96, 135,30, 138,38, 153,53, 168,01, 170,96, 172,83.
ІЇС/М5 т/е-502. Обчислено для СгвНг?7МзО45 (-0,4 НгО): С, 66,10; Н, 5,51; М, 8,26. Знайдено: С, 65,92; Н, 5,45; М, 8,00. 5111 3-11-оксо-4-І4-(3,3,4,4-тетрафтор-піролідин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон
Е ї І
Е
М
Фо
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,35 г, 0,790 ммоль) в СНеСі» додавали 3,3,4,4-тетрафторпіролідин гідрохлорид (0,142 г, 0,79 ммоль) і
М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (336 мкл, 1,974 ммоль). Суміш нагрівали до 70 "С протягом З днів. Реакційну суміш концентрували, і отриману тверду речовину забирали в СНесі» (20 мл) і екстрагували водою (20 мл). Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНеСіг і МеонН, отримуючи 3-11-оксо-4-І(4-(3,3,4,4-тетрафтор-піролідин-1-ілметил)- бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (120 мг, 30 95). Температура плавлення: 164-166 "С. | СМ5 т/е-506. ВЕРХ Умаїег5 5уттеїгу С- 18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,1 95 НзРОх в НгО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 6,67 хв. (96 95). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,86-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,34- 2,44 (м, 1Н, СНН), 2,55-2,67 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,03 (м, 1Н, СНН), 3,15 (т, 9У-13,4 Гц, 4Н, СН»,
СН»), 3,72 (с, 2Н, СН»), 4,19-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1ТН, МСН), 5,24 (с, 2Н,
СнНа), 7,26-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,43-7,58 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 45,06, 51,56, 57,01, 57,47, 57,82, 58,15, 69,29, 114,97, 115,25, 119,39, 122,84, 127,80, 128,75, 129,80, 129,95, 133,30, 135,88, 136,13, 153,45, 167,97, 170,95, 172,80; Обчислено для
С25НгзЕ«М3О4-0,4 Н2гО: С: 58,57 95; Н: 4,67 95; М: 8,20 95; Знайдено: С; 58,46 95; Н: 4,35 965; М: 8,08 Ор. 5.112. 3-(4-(4--2-(4-фторфеніл)-2-метил-морфолін-4-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон
Е.
Моне 3 о он
М
Фо:
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (0,35 г, 0,790 ммоль) в СН»Сі» додавали 2-(4-фторфеніл)-2-метилморфолін (0,170 г, 0,869 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,336 мл, 1,974 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали воду і СНеоСі», потім екстрагували. Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем, елююючи
СНесСіг і МеонН, отримуючи 3-(4-(4-(2-(4-фторфеніл)-2-метил-морфолін-4-ілметил|-бензилокси)- 1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,б6-діон як тверду речовину білого кольору (0,27 г, 61 965). Температура плавлення: 118-120 "С. |ЇСМ5 т/е-558. ВЕРХ УмМаїєг5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,1 95 НзРОх в НгО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 6,90 хв. (94 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,32 (с, ЗН, СНвз), 1,87-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,22-2,46 (м, 4Н, СНН, СН», СНН), 2,57 (д, 9-18,5 Гц, 1Н, СНН), 2,93 (уш.с, 2Н, СНН,
СНН), 3,35-3,55 (м, У-1,9 Гц, ЗН, СНе, СНН), 3,57-3,76 (м, 1Н, СНН), 4,16-4,54 (м, 2Н, СНае), 5,00- 5,19 (м, 1Н, МСН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 7,12 (тд, 9-1,5, 8,9 Гц, 2Н, Аг), 7,27-7,А41 (м, 6Н, Аг), 7,41-7,56
(м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,33, 27,95, 31,16, 45,06, 51,56, 52,70, 60,63, 61,07, 61,77, 69,39, 74,52, 114,40, 114,68, 115,00, 115,22, 127,57, 127,76, 127,86, 128,98, 129,77, 129,95, 133,30, 135,37, 137,59, 141,20, 153,46, 159,21, 162,42, 167,97, 170,93, 172,80. Обчислено для Сз2НагЕМзО5: С: 68,93 90; НІ: 5,78 90; М: 7,54 90; Знайдено: С: 67,20 90; Н: 5,26 96; М: 7,17 Фо. 5113 3-14-(4-(6-фтор-3,4-дигідро-1н-ізохінолін-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон
Е
) оо
М М
М (в) о
До 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл/упіперидин-2,б-діону (0,35 г, 0,790 ммоль) в СНеСі» додавали б-фтор-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін гідрохлорид (0,163 г, 0,869 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,336 мл, 1,974 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. У суміші додавали воду і СНесСі» і екстрагували. Органічний шар концентрували, отримуючи тверду речовину. Цю тверду речовину перемішували з простим ефіром, і суспензію фільтрували, отримуючи 3-14-(4-(6-фтор-
З3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу-піперидин-2,6- діон як тверду речовину білого кольору (0,28 г, 69 95). Температура плавлення: 123-125 76.
ГСМ5 т/е-514. ВЕРХ Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95- 5/95 СНзСМ/0,1 95 НзРОх в Н2О протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 6,6 хв. (94 95), "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,88-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 9У-13,4 Гц, 1Н, СНН), 2,57 (д, 9У-18,3 Гц, 1Н,
СНН), 2,62-2,71 (м, 2Н, СН»), 2,76-3,00 (м, ЗН, СНе, СНН), 3,51 (с, 2Н, СНае), 3,65 (с, 2Н, СН»), 4,11-4,49 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,24 (с, 2Н, СНе), 6,93 (д, У-9,3 Гц, 2Н,
Аг), 6,99-7,12 (м, 1Н, Аг), 7,28-7,43 (м, 4Н, Аг), 7,43-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 28,70, 31,16, 45,07, 49,65, 51,55, 54,75, 61,33, 69,42, 112,29, 112,57, 114,36, 114,64, 114,97, 115,22, 127,70, 128,02, 128,14, 128,78, 129,78, 129,93, 130,78, 133,30, 135,30, 136,51, 136,61, 138,17, 153,49, 158,83, 162,04, 167,97, 170,95, 172,80; Обчислено для
СзоНгвЕМазО4-0,5 Н2гО: С: 68,95 95; Н: 5,59 95; М: 8,04 95, Знайдено: С: 68,68 95; Н: 5,31 95; М: 7,89 9. 5.114 3-11-оксо-4-І4-(3-феніл-5,б-дигідро-8Н-імідазо|1,2-а|піразин-7-ілметил)-бензилокси|-1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон оо
СА и М
М / У о
До суміші 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-ілупіперидин-2,6-діону (350 мг, 0,8 ммоль) і З-феніл-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразину (157 мг, 0,8 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали ОІРЕА (0,28 мл, 1,6 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 23 годин і потім додавали З3-феніл-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо(1,2-а|піразин (94 мг, 0,45 ммоль) і ОСІРЕА (0,1 мл, 0,6 ммоль). Суміш концентрували і перемішували в ацетонітрилі (7 мл), ОСМ (2 мл) і СІРЕА (0,2 мл) при 607 протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли ЮОСМ (30 мл) і промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували Мд5О»5 і концентрували. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи // 3-11-оксо-4-І4-(3З-феніл-5,6-дигідро-8Н-імідазо|1,2-а|піразин-7- ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як світло-жовту тверду речовину (82 мг, 18 9о-ий вихід). ВЕРХ: УМагег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 27/73, (СНзСМ/0,1 95 НзРоз), 4,89 хв. (98,3 95); Т. пл.: 131-133 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92- 2,05 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,84 (т, 9У-5,4 Гц, 2Н, СН»),
2,88-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,64 (с, 2Н, СН»), 3,74 (с, 2Н, СН»), 4,03 (т, 9-5,2 Гц, 2Н, СНе»), 4,26 (д, 917,6 Гц, 1Н, СНН), 4,43 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-4,9, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,26 (с, 2Н,
СН»), 7,02 (с, 1Н, Аг), 7,29-7,38 (м, ЗН, Аг), 7,39-7,46 (м, 4Н, Аг), 7,46-7,54 (м, 5Н, Аг), 10,98 (с, 1Н,
МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 21,43, 30,26, 42,58, 44,17, 48,31, 50,64, 59,57, 68,52, 114,13, 114,33, 125,24, 126,26, 126,33, 126,87, 127,83, 128,04, 128,83, 128,90, 129,06, 130,23, 132,40, 134,69, 136,60, 142,49, 152,59, 167,08, 170,04, 171,90; І СМ5 МН-562; Обчислено для СззНаїМ5О4-0,8
НгОо0,31 СНесі»: С, 66,42; Н, 5,56; М, 11,63; Знайдено: С, 66,10; Н, 5,25; М, 11,49. 5.115 3-11-оксо-4-І(І4-(4-трифторметил-імідазол-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2- ілупіперидин-2,6-діон
Е
'
Е
М оо в ! -0У-
Фо
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (0,35 г, 0,790 ммоль) в СНізСМ додавали 4-(трифторметил)-1Н-імідазол (0,118 г, 0,869 ммоль) і М-етил-
М-ізопропілпропан-2-амін (0,336 мл, 1,974 ммоль). Суміш нагрівали при 70 "С протягом 2 днів.
До реакційної суміші потім додавали СНоСі» і воду і екстрагували. Органічний шар концентрували, і отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНесСі» і меон, отримуючи 3-1-оксо-4-(І4-(4-трифторметил-імідазол-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл/-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (80 мг, 20 95). Температура плавлення 148-150 70. |! СМ5 т/е-499. ВЕРХ УмМаїег5 бЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0О,1 бо НзРОх в НгО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 8,89 хв. (96 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,48 (м, 9У-4,3, 13,0 Гц, 1ТН, СНН), 2,57 (д, 9-17,9 Гц, ТН, СНН), 2,80-2,99 (м, 1Н, СНН), 4,18-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,10 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1ТН, МСН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 5,27 (с, 2Н, СНе), 7,25-7,А41 (м, 4Н, Аг), 7,43-7,57 (м,
ЗН, Аг), 7,91 (д, 9-1,1 Гц, 1Н, Аг), 8,00 (с, 1Н, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,31, 31,16, 45,04, 49,62, 1,55, 69,10, 114,91, 115,26, 120,53, 127,83, 128,14, 129,78, 129,95, 133,30, 136,49, 136,64, 139,07, 153,36, 167,96, 170,93, 172,80. Обчислено для Сг5На1ЕзМаО4-0,5 НО: С; 59,17 90; Н, 4,37 Уо; М, 11,04 95. Знайдено: С; 59,21 90; Н, 4,11 95; М, 10,90 95. 5.116 3-(4-(3-І4-(4-фторфеніл)-піперидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-піперидин-2,б-діон о он
Е М
( | «о ев:
До розчину 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,31 г, 0,699 ммоль) в СНІзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-(4- фторфеніл)піперидин гідрохлорид (0,181 г, 0,839 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,347 мл, 2,098 ммоль). Каламутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом однієї години. Розчинник випарювали, і отриманий залишок очищали на колонці з силікагелем (МеОН/СНеСІі2), отримуючи 3-(4-(3-І4-(4-фторфеніл)-піперидин-1-ілметил|- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,176 г, 47 Ув-ий вихід); Т. пл.: 139-141 "С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 на 5 хв. (СНзСМ/О,1 95 НзРох), 4,95 хв. (95,5 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,49-1,77 (м, 4Н, СН», СНаег), 1,89- 2,09 (м, ЗН, СН», СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,62 (м, 1Н, СНН), 2,81-2,99 (м, ЗН, Сн»,
СНН), 3,51 (с, 2Н, СН»), 4,20-4,49 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гу, 1Н, МСН), 5,27 (с, 2Н,
СнНа), 7,04-7,15 (м, 2Н, Аг), 7,21-7,53 (м, 9Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) б 15,14, 22,36, 31,18, 33,13, 41,01, 45,12, 51,59, 53,50, 62,18, 69,63, 114,75, 115,01, 115,20, 115,26, 126,22, 128,00, 128,34, 128,44, 129,76, 129,98, 133,31, 136,47, 138,79, 142,35, 153,44, 160,58 (д,
Ус-є-242 Гц, ), 167,99, 170,95, 172,79. | С/М5 т/е-542. Обчислено для Сзг2НагМзО4Е (40,2 НгО): С, 70,49; Н, 5,99; М, 7,71. Знайдено: С, 70,24; Н, 6,14; М, 7,58. 5117 2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-4-(4--2-трифторметил-5,6,8,ва-тетрагідро-1Тн-
П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піразин-7-ілметил)-бензилокси|-ізоіндол-1,3-діон
Е
Е Е
-М с
Ї З оон
М М
Со ве о
Стадія 1: Отримання 3-(4-(гідроксиметил)бензил)окси)удиметилфталату
З-Гідроксидиметилфталат (10 г, 47,6 ммоль) і (4-(хлорметил)феніл)метанол (7,82 г, 50,0 ммоль) розчиняли в сухому ОМЕ (60 мл). До розчину додавали КгСОз (6,90 г, 50,0 ммоль) і суміш перемішували при 80 "С протягом 16 годин. ОМЕ видаляли у вакуумі, і залишок розділяли між ЕЮАс (300 мл) і водою (100 мл). Органічний шар промивали додатковою кількістю води (100 мл) і сольовим розчином, висушували (Маг5О4) і концентрували у вакуумі до 3-((4- (гідроксиметил)бензил)окси)-диметилфталату в формі в'язкого масла бурштинового кольору (19 г): ГСМ5: МНАЗ331; сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання 3-((4-(гідроксиметил)бензил)окси)фталевої кислоти 3-(4-(Гідроксиметил)бензилокси)диметилфталат (19 г фактична вага, 15,72 г, 47,6 ммоль, передбачаючи кількісний вихід з попередньої стадії) розчиняли в ТНЕ (30 мл). До розчину додавали воду (30 мл). Додавали водний розчин Маон (1Он., 25 мл, 250 ммоль), і суміш енергійно перемішували при 70"С протягом 2,5 годин. Суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища, концентрували у вакуумі до сиропу і потім переносили в колбу, що містить бн. НСІ (45 мл), на льоду. Негайно осаджувалась тверда речовина, і суспензію розбавляли водою (-60 мл). Суміш фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням. Кірку промивали додатковою кількістю води (-60 мл), висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60 "с протягом 4 годин, отримуючи 3-((4-(гідроксиметил)бензил)окси)фталеву кислоту в формі твердої речовини світло-жовтого кольору (13,9 г, 97 95-ий вихід з З-гідроксидиметилфталату): "Н
ЯМР (ДМСО-дв) б 4,41-4,58 (м, 2Н, СН»), 5,17 (с, ЗН, СН», ОН), 7,20-7,64 (м, 7Н, Аг), 13,02 (уш.с, 2Н, 2хСООН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 5 62,63, 69,73, 117,03, 121,56, 126,46, 126,88, 127,13, 128,91, 129,57, 134,87, 142,19, 154,50, 166,45, 167,71; СМ: МН-З3О03, 94 95 площі при 240 нм.
Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія З: Отримання 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4- (гідроксиметил)бензил)окси)ізоіндолін-1,З-діону
З3-Амінопіперидин-2,б-діон гідрохлорид (0,915 г, 5,56 ммоль) додавали до розчину 3-(4- (гідроксиметил)бензилокси)фталевої кислоти (1,4 г, 4,63 ммоль) в сухому піридин (15 мл) і суміш нагрівали до 118 "С в масляній бані протягом 16 годин. Темній реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища і підкислювали повільним додаванням ін. НСІ (725 мл). Суміш далі розбавляли водою (170 мл) і потім обробляли ультразвуком протягом «30 хвилин, щоб допомогти розбити тверді агрегати. Отриману темну суспензію фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор, і темну тверду речовину промивали додатковою кількістю води (70 мл). Кірку висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60 "С на 2,5 години, отримуючи 1,6 г твердої речовини темно-синього кольору. Цю тверду речовину розчиняли в суміші ОСМ, МеСсМ і меон (47100 мл кожний) і обробляли для знебарвлення активованим вугіллям. Суміш перемішували і потім фільтрували під дією сили тяжіння з використанням фільтрувального паперу.
Фільтрат/змиви (темно-бурштинового кольору) обробляли ще раз із знебарвленням активованим вугіллям і потім фільтрували на шарі целіту. Прозорий фільтрат концентрували у вакуумі досуха, отримуючи тверду речовину, яку розтирали з водою і відсмоктували. Кірку промивали додатковою кількістю води (4100 мл), висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60 "С на 4 години, отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-
(гідроксиметил)бензил)окси)ізоіндолін-1,3-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (1,2 грами, 68 95-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзСМ/0,1 95 НзРоОх», 5,08 хв. (99,9 95); Т. пл.: 250-252; 1ТН ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,95-2,07 (м, 1ТН, СНН), 2,41-2,67 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,78-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,50 (д, 9-51 Гц, 2Н, СН2ОН), 5,09 (дд, 9-5,4, 12,7 Гц, 1Н, СН), 5,19 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н, ОН), 5,36 (с, 2Н, СНО), 7,24-7,40 (м, 2Н,
Аг), 7,41-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,59 (д, У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,82 (дд, 9-74, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1Н,
МН); ЗС ЯМР (ДМСО-св) б 21,88, 30,83, 48,67, 62,53, 69,91, 115,40, 116,52, 120,18, 126,44, 127,09, 133,17, 134,31, 136,86, 142,32, 155,42, 165,21, 166,68, 169,81, 172,66. І СМ5: Ма-Ма-417;
МН відсутній в позитивній іонізації; Обчислено для С21НівМ2Ов: С, 63,96; Н, 4,60; М, 7,10;
Знайдено: С, 63,77; Н, 4,52; М, 7,32.
Стадія 4: Отримання 4-((4-(бромметил)бензил)окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін- 1,3-діону
Суспензію /2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-(4-(гідроксиметил)бензилокси)ізоіндолін-1,З-діону (1,05 г, 2,66 ммоль) в суміші ОСМ і МесмМ (25 мл, 10 мл) перемішували у ванні з льодом. До суміші додавали РВгз (0,502 мл, 5,32 ммоль) в одній частині. Через 5 хвилин ванну з льодом видаляли, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин. До реакційної суміші додавали МаВг (0,822 г, 7,99 ммоль) і тетрабутиламонію бромід (0,077 г, 0,240 ммоль), і перемішування продовжували протягом додаткових 14 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували у вакуумі до твердої речовини брудно-білого кольору, і цю тверду речовину ресуспендували у воді з енергійним перемішуванням і потім фільтрували (на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор). Кірку промивали рясно водою (250 мл, повний об'єм фільтрату і змивів) і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С, отримуючи 4-((4- (бромметил)бензил)-окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоїндолін-ї,3-діон як тверду речовину білого кольору (1,21 г, 99 95-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 СНЗСМ/О,1 95 НзРо»х, 4,85 хв. (99,5 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,94-2,15 (м, 1Н, СНН), 2,42-2,70 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,79-2,99 (м, 1Н, СНН), 4,72 (с, 2Н, СНе), 5,10 (дд, 9У-5,4, 12,9 Гц, 1ТН, СН), 5,38 (с, 2Н, СН»), 7,38-7,54 (м, 5Н, Аг), 7,59 (д, У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, 9У-7,3, 8,4 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 30,91, 34,12, 48,75, 69,64, 115,57, 116,62, 120,18, 127,48, 129,42, 133,26, 136,33, 136,99, 137,72, 155,37, 165,27, 166,73, 169,87, 172,72;
І СМ5: МаіМа-479, 481; МН був відсутній.
Стадія 5: Отримання 2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-4-І(4--2-трифторметил-5,6,8,ва-тетрагідро- 1Н-0П1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-7-ілметил)-бензилокси|-ізоіндол-1,З-діону
До розчину /4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (0,13 г, 0,284 ммоль) у СНеСі2г додавали 2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-(1,2,4|гриазолої|1,5- а|піразин (0,060 г, 0,313 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,152 мл, 0,853 ммоль).
Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду (10 мл) і СНеСіг (10 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували, і отримане масло очищали на колонці із силікагелем, елююючи Меон і СНеСі», одержуючи 2-(2,6- діоксо-піперидин-3-ил)-4-(4-(2--рифторметил-5,6,8,ва-тетрагідро-1Н-(1,2,4|Ітриазоло|1,5- а|піразин-7-ілметил)-бензилокси|-ізоїндол-1,3-діон як тверду речовину білого кольору (120 мг, 74 965). Температура плавлення: 128-130 "С. |ЇСМ5 т/е-569. ВЕРХ УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, ізократичний 50/50 СНзСМ/0,1 95 НзРОх у НгО: 1-3,64 хв (99 96); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,94-2,12 (м, 1Н, СНН), 2,41-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,67 (м, 1Н,
СНН), 2,77-2,95 (м, 1ТН, СНН), 3,01 (т, 9У-5,4 Гц, 2Н, СНае), 3,81 (д, 9У-7,6 Гц, 4Н, СН», СН»), 4,24 (т, 9-51 Гц, 2Н, СН»), 5,09 (дд, 9У-5,4, 12,7 Гц, 1Н, МОН), 5,37 (с, 2Н, СН»), 7,37-7,55 (м, 5Н, Аг), 7,61 (д, 9-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,76-7,88 (м, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 30,90, 46,54, 47,67, 48,73, 49,21, 59,42, 69,89, 115,53, 116,59, 120,21, 127,42, 128,95, 133,26, 135,25, 136,99, 137,06, 152,84, 155,50, 165,29, 166,75, 169,87, 172,71. Обчислено для С27НгзЕзМеО5-0,5
НгОоО0,2 ЕБО: С: 56,37 96; Н: 4,42 95; М: 14,19 95; Знайдено: С: 56,27 90; Н: 4,20 96; М: 14,05 95. 5.118 3-(4-((4-(((Зг, 55)-3,5-диметилморфолін)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон гідрохлорид о о
МН не М о
М о АК
Стадія 1: До суспензії 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-
оксометилпентаноату (250 мг, 0,526 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) додавали (ЗК, 55)-3,5- диметилморфолін (79 мг, 0,684 ммоль) у формі твердої речовини. Суміш перемішували з періодичною обробкою ультразвуком, одержуючи прозорий розчин, і потім додавали ОІЕА (0,197 мл, 1,128 ммоль). Отриманий прозорий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища. Приблизно через 24 години додавали додаткову кількість (ЗЕ, 55)-
З,5-диметилморфоліну (79 мг, 0,526 ммоль), і суміш перемішували протягом додаткових 24 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, одержуючи (5)-5-аміно-4-(4-((4-((ЗВА, 55)-3,5-диметилморфоліно)метил)бензил)окси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат як масляний залишок (268 мг). Сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення, СМ: МН-510.
Стадія 2: Масло, отримане на стадії 1, 5-аміно-4-(4-(4-((ЗВ, 55)-3,5- диметилморфоліно)метил)бензилокси)-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)-о--оксометилпентаноат (268 мг, 0,526 ммоль, припускаючи кількісний вихід з попередньої стадії) розчиняли в ОМЕ (5 мл). До розчину додавали безводний карбонат калію (189 мг, 1,367 ммоль) і суміш перемішували при 85 "С приблизно протягом 6 годин. Нагрівання припиняли протягом вихідних (зразок зберігали при 4 "С) і потім відновлювали ще протягом 24 годин. Охолоджену реакційну суміш розбавляли
ЕЮОАс («100 мл) і потім промивали 1н. водним розчином МанНсоз (30 мл) і сольовим розчином.
Органічний шар висушували над Маг505 і потім концентрували у вакуумі, одержуючи жовто- коричневе масло. Це масло розчиняли в ОМЕ (8 мл) і очищали з використанням препаративної
ВЕРХ зі зворотною фазою. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 96 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, 5 95 МесМм за 20 хвилин), і фракції збирали мас-тригером.
Бажані фракції об'єднували, обробляли ін. НСІ (3 мл) і потім концентрували у вакуумі, одержуючи склоподібну тверду речовину. Цю тверду речовину обробляли 2н. НСІ у ЕСО (1 мл) і концентрували у вакуумі. Отриману тверду речовину вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60 "С на кілька годин, одержуючи 3-(4-((4-((ЗВ, 55)-3,5-диметилморфоліно)метил)бензил)окси)- 1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6б-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (130 мг, 48 уо-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт 5 95- 95 95 за 10 хв, СНзСМ/0О,1 95 НзРох, 5,90 хв (96,2 95); Т. пл.: 235-237 "С; "Н ЯМР (ДМСО-айв з 020) б 0,89 (д, У-6,2 Гц, 6Н, СН», СНвз), 1,96-2,15 (м, 1Н, СНН), 2,41-2,53 (м, ЗН, СНН, СН, СН), 2,58- 2,70 (м, 1Н, СНН), 2,80-2,98 (м, 1Н, СНН), 3,00-3,19 (м, 2Н, тогрії, СНН, СНН), 3,65 (дд, 9У-2,9, 11,2 Гц, 2Н, тогріи, СНН, СНН), 3,78 (уш.с, 2Н, СНе), 4,31 (д, У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9У-17,6
Гц, ТН, СНН), 5,09 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,29-7,58 (м, 7Н, Аг); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 17,73, 24,16, 32,97, 47,23, 50,90, 53,61, 55,17, 56,71, 71,34, 74,46, 117,03, 117,20, 129,39, 129,90, 131,81, 131,90, 134,99, 136,37, 142,45, 155,36, 170,27, 172,80 174,91; І СМ5:
МН-478; Обчислено для С27НзіМзО50,95 НОСІ: С, 63,31; Н, 6,29; М, 8,20; Знайдено: С, 63,51; Н, 6,20; М, 7,91. 5.119 3-(1-оксо-4-((3-(2-(трифторметил)-5,6-дигідро-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піразин-7(8П)- ілуметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6б-діон лик ше ро и со
М о;
З
До перемішуваного розчину 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (500 мг, 1,13 ммоль) у ОСМ (10 мл) додавали 2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П,2,4гриазоло|1,5-а|піразин (238 мг, 1,24 ммоль) і ОСІРЕА (0,59 мл, 3,38 ммоль). Отриманий розчин перемішували при 40 "С протягом 27 годин. До реакційної суміші додавали ОСМ (30 мл) і сольовий розчин (20 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Мо5ох і концентрували. Залишок очищали, одержуючи склоподібну тверду речовину. Цю тверду речовину перемішували в ЕІОАс (5 мл) і перемішували в простому діетиловому ефірі (40 мл), одержуючи /- 3-(1-оксо-4-((3-(2-«трифторметил)-5,6-дигідро-(1,2,4гриазоло|1,5-а|піразин-7(8Н)- іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (391 мг, 62 95о-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 50/50, (СНізСМ/О,1 95 НзРох), 3,25 хв (95,7 95); Т. пл.: 213-215 "С; Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,92-2,06 (м, 1Н,
СНН), 2,34-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,07 (м, ЗН, СНН, СнНа»), 3,81 (с, 4Н,
Сн», СН»), 4,17-4,49 (м, 4Н, СНН, СНН, Сн»), 5,05-5,16 (м, 1Н, СНН), 5,27 (с, 2Н, СН»), 7,28-7,54 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 31,16, 45,09, 46,52, 47,73, 49,14, 51,58, 59,55, 69,55, 115,13, 115,28, 126,72, 128,06, 128,44, 128,59, 129,77, 129,96, 133,30, 136,81,
137,47, 152,82, 153,45, 167,96, 170,95, 172,78; | СМ5 МН-555; Обчислено для С27Н25ЕзМеОч: б, 58,48; Н, 4,54; М, 15,16; Знайдено: С, 58,53; Н, 4,21; М, 14,89. 5.120 3-11-оксо-4-І3-(4--рифторметансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси!|-1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон
Е
Е ке) вані ; м о он щ; М
М (в) о)
До перемішуваного розчину 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (500 мг, 1,13 ммоль) у ОСМ (10 мл) додавали 1-(трифторметилсульфоніл)піперазин (320 мг, 1,47 ммоль) і ОІРЕА (0,59 мл, 3,38 ммоль). Отриманий розчин перемішували при 40 С протягом 22 годин. До реакційної суміші додавали ОСМ (30 мл) і сольовий розчин (20 мл).
Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Мд5О» і концентрували. Залишок очищали
ІЗСО, одержуючи склоподібну тверду речовину. Цю тверду речовину перемішували в ЕТАс (5 мл) і простому діетиловому ефірі (40 мл), одержуючи 3-11-оксо-4-І3-(4-трифторметансульфоніл- піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (257 мг, 39 95-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 27/73, (СНзСМ/0О,1 до НзРозх), 4,82 хв (99,9 95); Т. пл.: 150-152 70; 'Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 5Н, СН», СНео, СНН), 2,52-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,41-3,53 (м, 4Н, СнН»е, СН»), 3,57 (с, 2Н, СН»), 4,26 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н,
СНН), 4,42 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СНН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,35 (м, ЗН, Аг), 7,35-7,43 (м, ЗН, Аг), 7,44-7,53 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 45,06, 46,36, 51,56, 51,81, 61,11, 69,54, 115,13, 115,26, 126,49, 128,04, 128,46, 129,77, 129,95, 133,30, 136,64, 137,67, 153,43, 167,96, 170,93, 172,78; | СМ5 МН-А581; Обчислено для СгбНаг7ЕзМаОв65--0,1 ЕТОАС--О,1 ЕРБО: С, 53,94; Н, 4,86; М, 9,39; Знайдено: С, 54,05; Н, 4,77; М, 9,16. 5121 3-(1-оксо-4-13-(4-(2,2,2-трифтор-етил)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон оо н
М я СО у
Е Св о;
До розчину 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,495 г, 1,117 ммоль) (фактично 0,55 г, але віднімаючи 10 ваг.9ою ТНЕ) у СНЗСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1-(2,2,2-трифторетил)піперазин дигідрохлорид (0,323 г, 1,340 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,738 мл, 4,47 ммоль).
Мутна суміш ставала прозорою, як тільки додавали ОІРЕА. Розчин перемішували протягом 15 хвилин і упарювали під вакуумом, щоб позбутися від СНЗСМ. Отриманий залишок очищали на колонці із силікагелем (Меон/СНесСіг), одержуючи /3-(1-оксо-4-13-(4-(2,2,2-трифтор-етил)- піперазин-1-ілметилІ|-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,485 г, 82 95-ий вихід); Т. пл.: 112-114 "С. ВЕРХ: Ууагег5 Зуттеїгу С- 18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, ізократичний при 20/80 на 10 хв, (СНзСМ/0,1 95 НзРоз), 5,64 хв (99,9 95). "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,92-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,28-2,48 (м, 5Н, СНН, СН», СНа), 2,53-2,66 (м, 5Н, СНН, СН», СН»), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,12 (кв, У-10,3 Гц, 2Н, СН»), 3,47 (с, 2Н, СН»), 4,21-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,20-7,28 (м, 1Н, Аг), 7,28-7,41 (м, 5Н, Аг), 7,44-7,52 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). "ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,38, 31,20, 45,10, 51,59, 52,42, 53,09, 56,27, 56,65, 57,04, 57,42, 61,67, 69,58, 115,17, 115,26, 124,09, 126,27, 127,81, 127,93, 128,35, 129,78, 129,97, 133,32, 136,53, 138,37, 153,44, 167,99, 170,95, 172,80. | СМ5: т/е-531. Обчислено для С2г7НгеМаОлЕз (40,1 НгОжО,1 ЕЮАс): С, 60,81; Н, 5,59; М, 10,35. Знайдено: С, 60,72; Н, 5,65; М, 10,09. 5122 3-14-Ї3-(3,4-ДИГІДРО-1Н-ізохінолін-2-ілметил)-бензилокси|-1-ОКСО-1,3-ДИГІДРО-
ІЗОІНДОЛ-2-ІЛ)-піперидин-2,6-діон оо Н
М
Со» еВ
До розчину 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,222 г, 0,501 ммоль) у СНІСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1,2,3,4- тетрагідроізохінолін гідрохлорид (0,102 г, 0,601 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,207 мл, 1,253 ммоль). Мутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 40 хвилин і упарювали під вакуумом, щоб позбутися від СНзЗ3СМ. Отриманий залишок очищали на колонці із силікагелем (МЕОН/СНеСІ2), одержуючи 3-14-(3-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін- 2-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон у формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,198 г, 80 95-ий вихід); Т. пл.: 117-119 С. ВЕРХ: УмМаїег5
Зуттєеїту С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, ізократичний при 20/80 на 10 хв, (СНзСМ/О,1 95 НзРО»х), 6,88 хв (99,9 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-1,99 (м, 1Н, СНН), 2,32-2,47 (м, 1ТН, СНН), 2,53-2,62 (м, 1Н, СНН), 2,63-2,71 (м, 2Н, СН»), 2,75-2,83 (м, 2Н, СН»), 2,84-2,98 (м, 1Н,
СНН), 3,53 (с, 2Н, СН»), 3,67 (с, 2Н, СН»), 4,20-4,45 (м, 2Н, СН»), 5,10 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н,
МН), 5,26 (с, 2Н, СН»), 6,94-7,15 (м, 4Н, Аг), 7,28-7,53 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, ІН, МН). ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 14,07, 22,35, 28,64, 31,21, 45,09, 50,15, 51,59, 55,38, 61,58, 69,63, 115,14, 115,26, 125,43, 125,93, 126,29, 126,35, 127,88, 128,34, 128,42, 129,79, 129,95, 133,32, 134,05, 134,74, 136,62, 138,70, 153,47, 167,99, 170,95, 172,80. | С/М5 т/с-496. Обчислено для СзоНгоМзОха (-0,3
НгО, 0,3 ЕІЮОАсС): С, 71,05; Н, 6,12; М, 7,97. Знайдено: С, 71,00; Н, 6,14; М, 7,91. 5123 3-(4-((3-(4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон оо
МН
М Ф) о СІ су
До розчину 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (0,5 г, 1,128 ммоль) у СН»Сі» додавали 4-(4-хлорфеніл)піперидин (0,232 г, 1,184 ммоль) і М-етил-М- ізопропіллропан-2-амін (0,602 мл, 3,38 ммоль). Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали воду (10 мл), СНесСі» (15 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували, потім очищали на колонці із силікагелем, елююючи СН і меон, одержуючи 3-(4-((3-((4-(4-хлорфеніл)піперидин-1- ілуметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (340 мг, 54 95). Температура плавлення: 180-182 70. | СМ5 т/е-558, 560. ВЕРХ УмМаїег5
БЗуттеїйгу 0-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, ізократичний 30/70 СНзСМ/О,1 95 НзРоОх у
Нго: 4,34 хв (99 95). "Н ЯМР (ДМСО-4в) б 1,49-1,78 (м, 4Н, СН», СНг), 1,89-2,10 (м, ЗН, СНН,
СНа), 2,33-2,47 (м, 2Н, СНН, СН), 2,53-2,61 (м, 9У-13,8 Гц, 1Н, СНН), 2,79-2,98 (м, 9У-11,5 Гц, ЗН,
СН», СНН), 3,51 (с, 2Н, СН»), 4,20-4,50 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, уУ-5,0, 13,1 Гц, 1Н, МСН), 5,27 (с, 2Н, СнНаг), 7,19-7,53 (м, 11Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 31,16, 32,85,
З5 41,09, 45,09, 51,55, 53,40, 62,13, 69,58, 115,16, 115,23, 126,20, 127,95, 128,17, 128,30, 128,40, 128,56, 129,74, 129,96, 130,41, 133,30, 136,46, 138,75, 145,17, 153,42, 167,97, 170,93, 172,78.
Обчислено для Сз2Нз2гСізОл: Со: 68,87; Нов: 5,78; Мов: 7,53; Знайдено: Сов: 68,59; Нор: 5,83; Моб: 7,39. 5.124 4-((4-((3,4-дигідроізохінолін-2(1п)-ілуметил)бензил)окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)ізоіндолін-1,3-діон оо ід
М Ф) о в) о
До суспензії 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (0,25 г, 0,547 ммоль) у СНоСі» додавали 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін (0,080 г, 0,601 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,212 г, 1,640 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали СНесСіг і воду й екстрагували.
Органічний шар концентрували й очищали на колонці із силікагелем, елююючи СНесСі» і меон, одержуючи тверду речовину. Цю тверду речовину перекристалізовували з СНзСМ (3 мл), одержуючи 4-((4-((3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілуметил)бензил)окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)ізоїндолін-1,3-діон у формі твердої речовини жовтого кольору (90 мг, 32 90). Температура плавлення 124-126 "С. | СМ5 т/е-510. ВЕРХ Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, ізократичний 30/70 СНзСМ/0,1 96 НзРОха у НгО: 3,52 хв (98,5 Ус). "Н ЯМР (ДМСО-4в) б 1,97-2,11 (м, 1Н, СНН), 2,42-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,62 (м, ЗН, СНН, СнНг»), 2,64-2,71 (м, 2Н,
СнНа), 2,76-2,98 (м, ЗН, СНН, СнНа»), 3,54 (с, 2Н, СН»), 3,66 (с, 2Н, СН»), 5,03-5,16 (м, 1Н, МСН), 5,37 (с, 2Н, СНгег), 6,94-7,12 (м, ЗН, Аг), 7,37-7,44 (м, 2Н, Аг), 7,45-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,61 (д, У-8,3
Гц, ТН, Аг), 7,83 (дд, 9У-7,5, 8,4 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1ТН, МН). ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 21,09, 21,11, 30,06, 47,89, 49,30, 54,57, 60,62, 69,13, 114,65, 119,38, 124,57, 125,06, 125,46, 126,48, 127,54, 127,95, 132,41, 135,21, 133,87, 133,94, 136,13, 137,43, 154,69, 164,45, 165,90, 169,02, 171,87.
Обчислено для СзоНг7МзО5: С: 70,71 90; Н: 5,34 95; М: 8,25 95, Знайдено: С: 67,07 90; Н: 5,12 90; М: 7,81 9. 5.125 3-(4-((3-((4-(2,4-дифторфеніл)піперидин-1-іл)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон оо
Мн
М о; о Е ст
До розчину 3-(4-(3-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (0,45 г, 1,015 ммоль) у СН»Сі» додавали 4-(2,4-дифторфеніл)піперидин (0,210 г, 1,066 ммоль) і М-етил-
М-ізопропілпропан-2-амін (0,542 мл, 3,05 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали воду і СНеСіг, екстрагували й очищали на колонці із силікагелем, елююючи МеонН і СНеСіг, одержуючи 3-(4-((3-((4-(2,4- дифторфеніл)піперидин-1-іл)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (250 мг, 44 95). Температура плавлення: 211-2137Сс. І! СМ5 т/е-560. ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, ізократичний 30/70
СНзіСМ/О,1 95 НзРО»4:4,68 хв (97,6 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,66 (уш.с, 4Н, СНе, СНг), 1,89-2,07 (м,
ЗН, СНе, СНН), 2,43 (дд, 9У-4,3, 13,0 Гц, 1Н, СНН), 2,53-2,61 (м, У-19,3 Гц, 1Н, СНН), 2,73 (квінт, у-7,5 Гц, 1ТН, СН), 2,82-3,03 (м, ЗН, СН», СНН), 3,51 (с, 2Н, СН»), 4,11-4,52 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, ТН, МСН), 5,27 (с, 2Н, СН»), 7,02 (тд, У-2,2, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,10-7,21 (м, 1Н, Аг), 07,24-7,54 (м, 8Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 31,16, 31,61, 34,62, 51,58, 53,43, 62,12, 69,60, 103,20, 103,54, 103,90, 111,21, 111,49, 115,16, 115,25, 126,21, 127,96, 128,91,
128,41, 128,62, 128,68, 128,87, 128,98, 129,07, 129,74, 129,96, 133,30, 136,48, 138,74, 153,43, 158,17, 158,33, 158,84, 159,02, 161,42, 161,58, 162,08, 162,26, 167,97, 170,93, 172,77. Обчислено для Сз2НаїБ2гМзОа: Сов: 68,68; Но»: 5,58; Мов: 7,51, Знайдено: Сов: 68,57; Ною: 5,52; Моро: 7,60. 5.126 3-11-оксо-4-І(4--2--рифторметил-5,б-дигідро-8Н-(11,2,4|гтриазоло|1,5-а|піразин-7-ілметил)- бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6б-діон
Е Є Е
ММ М щу М 9) -К й є)
До перемішуваної суміші 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин- 2,6б-діону (1,0 г, 2,256 ммоль) і 2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-(1,2,4)гриазоло|1,5- а|піразину (0,477 г, 2,481 ммоль) у Меси (15 мл) додавали ОІРЕА (1,0 мл, 5,6 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 50 "С протягом 16 годин і концентрували до приблизно З мл, з наступним додаванням ЕСО (40 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища, і утворювалася тверда речовина. Цю тверду речовину очищали, після перемішування в СНзСМ (17 мл) при нагріванні зі зворотним холодильником, одержуючи 3-11-оксо-4-(4--2--рифторметил- 5,б-дигідро-8Н-(/1,2,4триазоло|1,5-а|піразин-7-ілметил)-бензилокси|-1 ,З-дигідро-ізоіндол-2-ілу)- піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (580 мг, 46 95-ий вихід). ВЕРХ: УмМаїег5
Зуттвеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 40/60, (СНаСМ/1 95 НзРозх), 6,32 хв (99,8 бо);
Т. пл.: 215-217 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,98 (м, 1Н, СНН), 3,02 (т, У-5,4 Гц, 2Н, СН»), 3,81 (д, 9У-5,3 Гц, 4Н, СН», СН), 4,19-4,32 (м, ЗН, СНН, СнНа»), 4,42 (д, 9У-17,4 Гц, 1ТН, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,29-7,37 (м, 2Н, Аг), 7,37-7,44 (м, 2Н, Аг), 7,45-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); 36
ЯМР (ДМСО-дв) б 22,29, 31,11, 45,02, 46,49, 47,67, 49,12, 51,52, 59,38, 69,29, 114,93, 115,19, 127,75, 128,87, 129,75, 129,89, 133,26, 135,69, 136,99, 152,77, 153,42, 167,92, 170,89, 172,74;
І сМ5 МН-555; Обчислено для С27На5ЕзМеОал: С, 58,48; Н, 4,54; М, 15,16; Знайдено: С, 58,50; Н, 4,23; М, 15,08; хіральна ВЕРХ: Спіга! АСР/С18, 4,0х150 мм, 5 мкм, 0,8 мл/хв, ОМ 240 нм, мобільна фаза А: Мен, мобільна фаза В: МНаОАс 10 мМ, 20/80, при 8,78 хв (1,37 90) і 11,51 хв (93,56 95); ееуо-(93,56-1,37)/(93,56--1,37)" 100 Уо-97 Фр. 5.127 2-(2,6-діоксо-піперидин-3-ил)-4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-ізоіндол-1,3-діон оо) Нн
М
М (о; о є;
І: о.
Стадія 1: До розчину З3-гідроксидиметилфталату (1,0 г, 4,76 ммоль) у ТНЕ (40 мл, 488 ммоль) додавали трифенілфосфін на полістирольній смолі (1,6 мг/ммоль, 4,76 г, 7,61 ммоль). Після набрякання смоли протягом декількох хвилин при температурі навколишнього середовища, реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом при 0 "С. До перемішуваної суміші додавали по краплях бІАО (1,48 мл, 7,61 ммоль). Приблизно через 10 хвилин (/«К«(4- (морфолінометил)феніл)метанол (1,48 г, 7,14 ммоль) додавали в одній частині. Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хв Смолу видаляли фільтрацією і промивали на лійці зі спеченого скла з відсмоктуванням з використанням поперемінно промивання МеоН і ОСМ двічі. Об'єднаний фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи сирий продукт як жовте масло (4 г). Це масло розділяли між Е(Ас (200 мл) і 0,25н.
НСІ (150 мл). Органічний шар промивали додатковими 100 мл 0,25н. НСІ. Водний шар, що містить продукт, концентрували на роторному випарнику до сиропу (приблизно 10 мл). Сироп розділяли між ЕЮАс (300 мл) і їн. Маон (100 мл). Водний шар промивали іншою частиною
ЕТОАСс (приблизно 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували (Ма»5О4), концентрували у вакуумі і висушували у вакуумній сушильній шафі при 40 С протягом ночі, одержуючи диметиловий ефір 3-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)- фталевої кислоти як світло-жовте масло (2,6 г). Сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До розчину 3-(4--(«морфолінометил)бензилокси)диметилфталату (1,9 г, 4,76 ммоль) у ТНЕ (20 мл, 244 ммоль) додавали воду (0,180 мл, 9,99 ммоль). При перемішуванні при температурі навколишнього середовища, додавали по краплях КОЇВи (9,99 мл, 9,99 ммоль, 1М у ТНЕ). Приблизно через 24 години, додавали воду (1 мл) і суміш нагрівали до 45 "С. Приблизно через 22 години суміш розбавляли ЕСО (100 мл) і фільтрували через лійку зі спеченого скла.
Тверду речовину підкислювали водним ін. розчином НС! (10 мл), і отриману суміш концентрували досуха на роторному випарнику, одержуючи тверду речовину білого кольору (2,2 г), що за даними ЇСМ5 було «1:33 сумішшю 1-метилового ефіру 3-(4-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-фталевої кислоти і 3-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-фталевої кислоти, відповідно. Цю суміш використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: До суспензії 1-метилового ефіру 3-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-фталевої кислоти і 3-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-фталевої кислоти (1,7 г, 3,75 ммоль, припускаючи 82 ваг. 95) у піридині (30 мл) додавали рац. З-амінопіперидин-2,6-діон гідрохлорид (0,803 г, 4,88 ммоль) у формі твердої речовини. Зворотний холодильник поміщали в круглодонну колбу, і отриману суміш нагрівали в масляній бані при 118 "С приблизно протягом 24 годин. Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища і потім концентрували у вакуумі, щоб видалити більшу частину піридину. Темний твердий залишок, що залишився, суспендували в ЕЇОАс (приблизно 100 мл), перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор. Тверду речовину промивали рясно ЕТОАс і потім висушували відсмоктуванням. Тверду речовину, що залишилася, поміщали в колбу з ЕОАс (400 мл) і 0,5. водним розчином МанНсСОз (100 мл). Суміш енергійно перемішували протягом ночі. Фази розділяли, і водний шар екстрагували додатковою кількістю ЕОАс (300 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і потім обробляли активованим вугіллям для знебарвлення і Маг2505. Суспензію змішували і потім фільтрували на шарі ЗирегсеїІ. Прозорий фільтрат концентрували у вакуумі, і отриману білу піну розчиняли в мінімальній кількості МЕСМ (73 мл). До розчину додавали ЕСО у невеликих частинах (приблизно 25 мл, загальна кількість), одержуючи білий осад. Суспензію обробляли ультразвуком, щоб розбити усі тверді агрегати в добре дисперговану суспензію. Цю суспензію потім фільтрували, і кірку промивали декількома невеликими частинами ЕСО (-50 мл, загальна кількість). Кірку висушували відсмоктуванням і потім далі висушували у вакуумній сушильній шафі при 55 "С, одержуючи 2-(2,6-діоксо- піперидин-3-ил)-4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-ізоїндол-ї,3-діон як тверду речовину білого кольору (950 мг, 55 95-ий вихід зі стадій 1-3): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, 17/83 СНзСМ/0,1 95 НзРох», 5,34 хв (99,8 965); Т. пл.: 205-207 "С; НН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92-2,14 (м, 1ТН, СНН), 2,28-2,42 (м, 4Н, СН», СН»), 2,43-2,66 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,78-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,46 (с, 2Н, СН»), 3,52-3,64 (м, 4Н, СН», СНе), 5,09 (дд, 9-54, 12,9 Гц, 1Н,
СН), 5,35 (с, 2Н, СНг), 7,29-7,39 (м, 2Н, Аг), 7,42-7,52 (м, ЗН, Аг), 7,60 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Ап), 7,82 (дд, 9У-7,4, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 21,88, 30,84, 48,67, 53,06, 62,01, 66,08, 69,85, 115,42, 116,50, 120,11, 127,18, 128,93, 133,18, 134,72, 136,91, 137,61, 155,44, 165,21, 166,68, 169,80, 172,66; | СМ5: МН-464; Обчислено для С25Нг25МазОв--0,06 НгО: С, 64,64;
Н, 5,45; М, 9,04; Н2гО, 0,23; Знайдено: С, 64,75; Н, 5,13; М, 8,91; Н2гО, 0,23. 5.128 3-П1-оксо-4-(4-феноксиметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон в у о М
Со» не
Стадія 1: Одержання 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4--феноксиметил)бензилокси)ізоіндолін-2- іл)уметилпентаноату
До розчину 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,5 г, 1,711 ммоль) в ацетонітрилі додавали 1-(бромметил)-4-(феноксиметил)бензол (0,474 г, 1,711 ммоль) і карбонат калію (0,236 г, 1,711 ммоль). Суміш перемішували при 50 "С протягом З днів. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, концентрували й очищали на колонці із силікагелем, елююючи СНеоСіг і МеонН, одержуючи 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4- (феноксиметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноат як тверду речовину білого кольору (0,8 г, 47 95).
Стадія 2: Одержання 3-(/1-оксо-4-(4-феноксиметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- піперидин-2,6-діону
До розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-(феноксиметил)бензилокси)ізоіндолін-2- іл)уметилпентаноату (0,8 г, 1,638 ммоль) у ТНЕ при -78 "С додавали трет-бутоксид калію (0,202 г, 1,801 ммоль). Суміш перемішували при цій температурі протягом 1 години, потім додавали воду і СНоСі». Після екстракції органічний шар концентрували, одержуючи 3-(1-оксо-4-(4- феноксиметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,70 г, 94 95). Температура плавлення: 110-112 70. | СМ5 т/е-457. ВЕРХ Умаїег5
БЗуттеїйу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0О,1 95 НзРОх у НгО протягом 5 хв і зупинка при 95/5 на 5 хв: 10,48 хв (96 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,04 (м, 1Н,
СНН), 2,31-2,48 (м, 9У-4,3, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 2,52-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,80-3,01 (м, 1Н, СНН), 4,16- 4,50 (м, 2Н, СН»), 5,03-5,16 (м, ЗН, МСН, СН»), 5,26 (с, 2Н, СН»), 6,88-7,05 (м, ЗН, Аг), 7,21-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,56 (м, 5Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); зЗС ЯМР (ДМСО-дв): б 15,11,22,33, 31,17, 45,077, 51,57, 68,72, 69,28, 114,73, 114,97, 115,25, 120,68, 127,76, 129,45, 129,79, 129,96, 133,91, 136,16, 136,94, 153,41, 158,22, 167,98, 170,94, 170,94, 172,80. Обчислено для С27НгаМ2О5-0,3
НгоО: С 71,04 95, Н 5,30 95, М 6,14 Фо, Знайдено: С 69,89 Фо, Н 5,48 Фо, М 5,82 95. 5129 5-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)ізоіндолін-2-трет- бутилкарбоксилат
М н усе с ке
Стадія 1: Гідрид натрію (60 95, 3,6 г, 90,5 ммоль) додавали до перемішуваного розчину М-
ВОС-пропаргіламіну (10,8 г, 69,6 ммоль) у ТНЕ (80 мл). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин і додавали по краплях розчин пропаргіл бромід/толуол (8095, 16,6 г, 111,3 ммоль) (невеликий екзотермічний!). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Реакційну суміш концентрували, і залишок розчиняли в Е(ОАс (150 мл) і промивали водою (4х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (51О»,
ЕЮОАс:Гексан 30:70-80:20), одержуючи М-ВОС-дипроп-2-ініл-амін (8,5 г, 63 9У5-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІ») 6 1,48 (с, 9Н), 2,22 (с, 2Н), 4,17 (уш., 4Н).
Стадія 2: Пропаргіловий спирт (7,3 г, 144,9 ммоль) при 3"С додавали по краплях до перемішуваного розчину М-ВОС-дипроп-2-ініл-аміну (7,0 г, 36,2 ммоль) в абсолютному етанолі (150 мл). Тріс(трифенілфосфін)родій дихлорид (1,0 г) додавали в одній частині. Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, ЕАс:Гексан 10:90-40:60), одержуючи трет-бутиловий ефір 5-гідроксиметил-1,З-дигідро-ізоїндол-2г-карбонової кислоти (5,2 г, 57 Уо-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІз) б 1,51 (с, 9Н), 2,07 (уш., 1Н), 4,62 (с, АН), 4,68 (д, У9-5,7 Гц, 2Н), 7,20-7,27 (м, ЗН).
Стадія 3: Діїізопропіл азодикарбоксилат (1,0 г, 5,0 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії зв'язування трифенілфосфін-полімер (4,3 г, 5,3 ммоль) у ТНЕ (40 мл) при 3-56.
Суміш перемішували при З "С протягом 10 хвилин і додавали розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (1,0 г, 3,3 ммоль) і трет-бутилового ефіри 5- гідроксиметил-1,З-дигідро-ізоіїндол-2-карбонової кислоти (1,1 г, 4,3 ммоль) у ТНЕ (60 мл) при 3- 6 "С. Після перемішування при З "С протягом 5 хвилин, суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСі» (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНесСіг (80 мл) і промивали насич. МанНсоз (25 мл), водою (2х25 мл) і сольовим розчином (25 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОНн:СНеСі2 3:97), одержуючи 5-(2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2-ил)-1-оксоізоіндолін-4- ілокси)метил)ізоіндолін-2-трет-бутилкарбоксилат (1,3 г, 73 95-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІз») б 1,52 (с, 15...9Н), 2,17-2,А1 (м, 4Н), 3,64 (с, ЗН), 4,36-4,46 (дд, 9У-17,7 і 29,4 Гц, 2Н), 4,67-4,71 (м, 4Н), 4,91 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 5,43 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 7,05-7,08 (м, 1Н), 7,26-7,32 (м, ЗН), 7,40-7,45 (м, 2Н); 136 ЯМР (СОСІз) б 24,04, 28,55, 30,45, 45,28, 51,82, 52,27, 53,89, 70,02, 70,16, 79,81, 114,44, 116,18, 121,59, 121,98, 122,93, 123,08, 126,64, 129,90, 133,43, 135,50, 137,69, 153,70, 154,51, 169,36, 171,49, 172,88.
Стадія 4: Розчин трет-бутоксид калію/ТНЕ (1М, 2,4 мл, 2,4 ммоль) при 5 "С повільно додавали до перемішуваного розчину 5-((2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2-ил)-1- оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)ізоіндолін-2-трет-бутилкарбоксилату (1,3 г, 2,4 ммоль) у ТНЕ (20 мл). Реакційну суміш перемішували при 5 "С протягом 30 хвилин, потім гасили насич. МНАСІ (5 мл). Суміш перемішували з СНесСіг (50 мл) і водою (15 мл), і водний шар екстрагували СНеСі» (30 мл). Об'єднаний розчин СНо2Сі» промивали насич. МансСОз (30 мл), водою (2х30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (502, СНзОН:СНеСіІ» 3:97), одержуючи 5-((2-(2,6-діоксо-піперидин-З-іл)-1- оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)ізоіндолін-2-трет-бутилкарбоксилат (0,6 г, 50 95-ий вихід): Т. пл. 178-180 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,45 (с, 9Н), 1,96-2,02 (м, 1Н), 2,41-2,60 (м, 2Н), 2,86-2,91 (м, 1Н), 4,28 (д, 9У-17,4 Гу, 1Н), 4,38 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 4,59 (уш., 4Н), 5,07-5,14 (дд, 9-51 їі 13,5 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 7,31-7,51 (м, 6Н), 10,97 (с, 1Н); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 28,12, 31,18, 45,08, 51,48, 51,65, 69,42, 78,80, 115,01, 115,25, 122,15, 122,88, 126,94, 129,79, 129,95, 133,30, 135,82, 136,41, 136,96, 137,44, 138,40, 167,97, 170,96, 172,82; Обчислено для С27НгоМзОв: С, 65,98; Н, 5,95; М, 8,55, Знайдено: С, 65,76; Н, 6,10; М, 8,33. 5.130 3-(4-(бензо|бІгіофен-З-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,б-діон 9 Н їх а о
Стадія 1: Діізопропіл азодикарбоксилат (1,1 г, 5,5 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль), 1- бензотіофен-З3-ілметанолу (0,7 г, 4,1 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (1,8 г, 5,5 ммоль) у ТНЕ (60 мл) при 5-8 "С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзЗОН:СНесСІ» 3:97), одержуючи 5-аміно-4-(4-(бензо|б|гіофен-З-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (1 г, 77 Урв).
Стадія 2: Розчин трет-бутоксид калію/ТНЕ (1М, 2,3 мл, 2,3 ммоль) додавали при 5 С до перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(бензо|Б|гіофен-З-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл|-5- оксометилпентаноату (1,0 г, 2,3 ммоль) у ТНЕ (30 мл). Суміш перемішували при 5 "С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин.
Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 1н. НСІ (10 мл). Суміш перемішували з СНеосі» (50 мл) і водою (10 мл), і водний шар екстрагували СНеоСі» (30 мл). Об'єднаний розчин
СНеаСіг промивали водою (2х40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО», СНзЗОН:СНеосСі» 3:97), одержуючи 3-(4- бензо|б|гіофен-З-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2іл)-піперидин-2,6б-діон (0,3 г, 32 9Уо-ий вихід): Т.пл. 231-233 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,94-1,98 (м, 1Н), 2,28-2,58 (м, 2Н), 2,85-2,95 (м, 1Н), 4,24 (д,
917,4 Гу, 1), 4,34 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 5,06-5,12 (дд, 9У-5,1 і 13,2 Гц, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 7,33-7,52 (м, 5Н), 7,92-8,03 (м, ЗН), 10,94 (с, 1Н); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,28, 31,13, 45,04, 51,52, 64,29, 115,05, 115,31, 122,11, 122,96, 124,04, 124,64, 126,79, 129,80, 129,93, 131,36, 133,31, 137,71, 139,76, 153,34, 167,94, 170,94, 172,78; Обчислено для Сг2НівМ2О45--0,5 НгО: С, 63,30; Н, 4,61; М, 6,74; 5, 7,72, Знайдено: С, 63,85; Н, 4,41; М, 6,75; 5, 7,96. 5.131 3-І(4-(2,3-дигідро-бензофуран-2-ілметокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин- 2,6-діон о Н
М
055 хо о Ф)
Стадія 1: Зчеплений з полімером трифенілфосфін (1,6 г, 2,06 ммоль, 1,25 ммоль/г) при 0 "С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3- дигідро-ізоїндол-2-ілу-масляної кислоти (300 мг, 1,03 ммоль) у ТНЕ (10 мл). Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин, з наступним додаванням ОІАО (412 мг, 2,06 ммоль).
Через десять хвилин до суміші додавали (2,3-дигідро-бензофуран-2-іл)-метанол (250 мг, 1,66 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 7,5 годин, і реакція була повною. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали дихлорметаном (7х20 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією ІЗСО, одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(2,3-дигідро-бензофуран-2-ілметокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти у формі масла (380 мг, 87 9о-ий вихід): ЇїСМ5 МН-425.
Стадія 2: КОЇВи (100,5 мг, 0,89 ммоль) при 0 "С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(2,3-дигідро-бензофуран-2-ілметокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-н масляної кислоти (380 мг, 0,89 ммоль) у тетрагідрофурані (18 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 годин, і реакція була повною. До холодної реакційної суміші додавали НСІ (водний розчин, 0,1н., 10 мл), з наступним додаванням дихлорметану (25 мл) і сольового розчину (10 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Ма5Ох і концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, одержуючи 3-І(4-(2,3- дигідро-бензофуран-2-ілметокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (243 мг, 70 9Уо-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйту С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 40/60 (ацетонітрил/0,1 95 НзРОза): 1-4,32 (98 965); Т. пл.: 258-260 "С; Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,90-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,28-2,46 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,66 (м, 1Н, СНН), 2,82-2,99 (м, 1ТН, СНН), 3,04-3,20 (м, 1Н, СНН), 3,35-3,43 (м, 1Н, СНН), 3,97-4,45 (м, 4Н, СНН, СНН, СНН,
СНН), 5,03-5,22 (м, 2Н, СМН, СОН), 6,75 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н, Аг), 6,79-6,88 (м, 1Н, Аг), 7,02-7,13 (м, 1Н, Ап, 7,19-7,37 (м, ЗН, Аг), 7,42-7,55 (м, 1Н, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,39, 44,75, 51,52, 70,33, 80,31, 108,89, 114,88, 115,36, 120,29, 124,94, 126,61, 127,74, 127,79, 129,72, 129,76, 129,84, 133,24, 153,54, 159,08, 167,93, 170,96, 172,81; І СМ5 МН-393; Обчислено для
С22НгОМ2О5-0,3 НгО: С, 66,42; Н, 5,22; М, 7,04, Знайдено: С, 66,28; Н, 5,12; М, 7,34. 5.132 3-(4-(імідазо|1,2-а|піридин-2-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон
КУ н 2п499- -- З х
М
Стадія 1: Діізопропіл азодикарбоксилат (1,1 г, 5,5 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-2-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль), імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-ілметанолу (0,6 г, 4,1 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (1,8 г, 5,5 ммоль) в ТНЕ (100 мл) при 5-8 "С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (колонка з аміном, СНЗОН:СНоСі» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-(імідазо|1,2- а|Іпіридин-2-ілметокси)-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (0,5 г, 41 95-ий вихід): "Н
ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,99-2,28 (м, 4Н), 3,50 (с, ЗН), 4,41 (д, 9У-18,0 Гу, 1Н), 4,51 (д, 9У-18,0 Гу, 1Н), 4,71-4,75 (м, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 6,89 (т, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,18-7,30 (м, ЗН), 7,41-7,58 (м, 4Н), 8,05 (с,
1Н), 8,55 (д, У-6,0 Гц, 1Н).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1М, 1,1 мл, 1,1 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-2-(4-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,4 г, 1,1 ммоль) в ТНЕ (30 мл) і ОМЕ (20 мл). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили водою (30 мл). Суміш перемішували з метиленхлоридом (40 мл), і водний шар екстрагували метиленхлоридом (2х40 мл). Об'єднаний органічний розчин промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок перемішували з водою (20 мл). Суміш фільтрували, і тверду речовину ресуспендували з метиленхлоридом (15 мл), отримуючи 3-(4-(імідазо|1,2-а|піридин-2- ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-ілупіперидин-2,б-діон (0,1 г, 2895) як тверду речовину білого кольору: Т. пл. 222-224 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,01 (м, 1Н), 2,35-2,51 (м, 2Н), 2,58-2,91 (м, 1Н), 4,26 (д, 917,4 Гц, 1Н), 4,36 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 5,08-5,14 (дд, 95,1 і 13,5 Гц, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 6,87-6,91 (дт, У-0,91 6,6 Гц, 1Н), 7,21-7,55 (м, 5Н), 8,03 (с, 1Н), 8,51-8,53 (дд, У-0,91 6,6 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,35, 31,17, 45,06, 51,54, 64,63, 111,79, 112,14, 115,01, 115,18, 116,65, 124,90, 126,95, 129,78, 129,84, 133,26, 141,54, 144,28, 153,45, 167,98, 170,96, 172,81; Обчислено для: СгіНівМаО4-0,25 НгО: С, 63,87, Н, 4,72; М, 14,19, Знайдено: С, 63,99, Н, 4,60; М, 14,20. 5.133 3-(4-(імідазо|1,2-а|піридин-6-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діон іх Н т о хх і
Стадія 1: Діїізопропіл азодикарбоксилат (1,3 г, 6,2 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-5-оксо-метилпентаноату (0,9 г, 3,1 ммоль), імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-ілметанолу (0,7 г, 4,6 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,1 г, 6,2 ммоль) в ТНЕ (70 мл) при 5-8 "С. Після додавання суміш перемішували при 5 "С протягом 5 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНеоСі» (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5іО2, СНзОнНСНеСі» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4- (імідазо|1,2-а|піридин-6-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (0,8 г, 65 Об).
Стадія 2: Розчин трет-бутоксид калію/ТНЕ (1М, 2,0 мл, 2,0 ммоль) додавали при 5 "С до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,8 г, 2,0 ммоль) в ТНЕ (50 мл). Суміш перемішували при 5 "С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин.
Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили водою (30 мл). Суміш екстрагували
СНеоСі» (3х30 мл), і об'єднаний розчин СНеаСі» промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзЗОН:СНесСІ» 3:97), отримуючи 3-(4-(імідазо|1,2-а|піридин-6-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6- діон (0,25 г, 32 Уо-ий вихід): Т. пл. 270-272 "С; Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,00 (м, 1Н), 2,26-2,53 (м, 2Н), 2,85-2,97 (м, 1Н), 4,29 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 4,39 (д, 9У-17,7 Гц, 1Н), 5,08-5,14 (дд, 9-51 і 13,2
Гц, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 7,28-7,41 (м, ЗН), 7,51 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,58-7,61 (м, 2Н), 7,97 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 10,97 (с, 13); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 22,35, 31,15, 45,04, 51,54, 67,26, 113,45, 115,07, 115,45, 116,84, 120,99, 125,10, 125,95, 129,83, 130,01, 133,34, 133,44, 144,01, 153,26, 167,94, 170,94, 172,80; Обчислено для С2гіНівМаО4-0,15 НгО: С, 64,19; Н, 4,69; М, 14,25, Знайдено: С, 64,10; Н, 4,60; М, 14,32. 5.134 3-(4-(бензо|вІгіофен-З-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6б-діон
Мн
Фо
Стадія 1: Діїззопропіл азодикарбоксилат (1,1 г, 5,47 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль), 1-
бензотіофен-5-ілметанолу (0,7 г, 4,1 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (1,8 г, 5,5 ммоль) в ТНЕ (60 мл) при 5-8 "С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзЗОН:СНесСІ» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-(бензо|бІтгіофен-5-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (0,8 г, 56 б).
Стадія 2: розчин трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1М, 2,3 мл, 2,3 ммоль) додавали при 5 С до перемішуваного розчину //5-аміно-4-(4-(бензо|бІгіофен-5-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (1,0 г, 2,3 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Суміш перемішували при 5 "С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин.
Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили ін. НСІ (10 мл). Суміш розбавляли
СНесїг (50 мл) і водою (10 мл). Водний шар екстрагували СНеосСі» (30 мл), і об'єднаний розчин
СНеСіг промивали водою (2х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзОН:СНеоСІ» 3:97), отримуючи 3-(4- бензо|б|гіофен-5-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,б-діон (0,4 г, 36 9У5-ий вихід): Т. пл. 213-215 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,95-2,01 (м, 1Н), 2,36-2,52 (м, 2Н), 2,85-2,95 (м, 1Н), 4,30 (д, 9-17,4 Гу, 1Н), 4,40 (д, 9У-17,4 Гу, 1Н), 5,08-5,14 (дд, 9-51 і 13,5 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 7,91- 7,37 (2д, 9-81 і 7,5 Гц, 2Н), 7,46-7,51 (м, ЗН), 7,79 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 8,00-8,04 (м, 2Н), 10,97 (с, 18); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 22,33, 31,17, 45,09, 51,57, 69,67, 115,05, 115,23, 122,68, 122,77, 123,89, 124,11, 128,09, 129,79, 129,97, 132,84, 133,31, 138,75, 139,50, 153,46, 167,98, 170,95, 172,80; Обчислено для Сг2НівМ2О45: С, 65,01; Н, 4,46; М, 6,89; 5, 7,89, Знайдено: С, 64,66; Н, 4,07; М, 6,76; 5, 7,87. 5.135 3-(1-оксо-4-(хінолін-6-ілметокси)-ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон 9 н соуе с-
Стадія 1: ОСІВАЇ/лтлолуол (1М, 16 мл, 16 ммоль) при -60"С повільно додавали до перемішуваного розчину хінолін-б6-метилкарбоксилату (1,0 г, 5,3 ммоль) в ТНЕ (30 мл).
Отриманий розчин перемішували при -20 "С протягом 1,5 годин і потім ретельно гасили водою (15 мл). Суміш концентрували, і залишок перемішували в ЕІАс (80 мл) і насич. МаНсСоО:з (20 мл). Суміш фільтрували, і водний шар екстрагували ЕІЮАс (2х30 мл). Об'єднаний розчин ЕЮАДс промивали водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували (Мо5О4). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, ЕЮАс:СНесіг 1:1), отримуючи хінолін-б-іл- метанол (0,5 г, 62 Уо-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 4,69 (д, 9-51 Гц, 2Н), 5,42 (т, 95,4 Гц, 1Н), 7,А9-7,53 (дд, У-4,51 8,4 Гц, 1Н), 7,69-7,72 (дд, У-1,818,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, У-0,9 Гц, 1Н), 7,96 (д, 928,7 Гц, 1Н), 8,32-8,36 (дд, 9У-0,9 і 8,4 Гу, 1Н), 8,85-8,87 (дд, 9У-1,814,2 Гц, 1Н).
Стадія 2: Діїізопропіл азодикарбоксилат (0,7 г, 3,6 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (З г, 3,8 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3-6 "С. Після перемішування протягом 10 хвилин при З "С, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксометилпентаноату (0,7 г, 2,4 ммоль) і хінолін-б6-іл-метанолу (0,5 г, 3,1 ммоль) в ТНЕ (40 мл) повільно додавали при 3-7 "С. Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзЗОН:СНесСІ» 5:95), отримуючи 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(хінолін-б-ілметокси)-ізоіндолін-2-ілуметилпентаноат (0,5 г, 46 об).
Стадія 3: КО--ВШТНЕ (1М, 1,1 мл, 1,1 ммоль) при 5"С повільно додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(хінолін-6-ілметокси)ізоіїндолін-2- іл)уметилпентаноату (0,5 г, 1,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували 30 хвилин при 5 "С, потім гасили насич. МНАСІ (5 мл). Суміш перемішували з СНеоСі» (50 мл) і насич. МансСоз (15 мл).
Водний шар екстрагували СНесСі?» (30 мл), і об'єднаний розчин СНеСіг промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували (М9505). Розчинник видаляли, і залишок перемішували з СНесСі» (З мл) і простим ефіром (З мл). Тверду речовину збирали, отримуючи 3- (1-оксо-4-(хінолін-б-ілметокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон (0,3 г, 60 95-ий вихід): Т. пл. 267- 269 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,97-2,02 (м, 1Н), 2,42-2,62 (м, 2Н), 2,86-2,92 (м, 1Н), 4,35 (д, 9-17 4
Гц, 1), 4,45 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 5,10-5,16 (дд, У25,1 113,2 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 7,33-7,37 (м, 2Н), 7,А7-7,57 (м, 2Н), 7,86-7,89 (дд, 9У-1,81 8,7 Гц, 1Н), 8,04-8,09 (м, 2Н), 8,38-8,41 (дд, У-0,91 8,4 Гц,
1Н), 8,90-8,92 (дд, 9У-1,8і 4,2 Гу, 1Н), 10,98 (с, 18); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,17, 45,10, 51,58, 69,27, 115,08, 115,39, 121,74, 126,41, 127,60, 129,02, 129,22, 129,84, 120,02, 133,37, 134,96, 136,01, 147,36, 150,71, 153,40, 167,97, 170,98, 172,82; Обчислено для СгзНізМзО4-0,2
НО: С, 68,21; Н, 4,83; М, 10,37, Знайдено: С, 68,04; Н, 4,78; М, 10,10. 5.136 3-(4-(нафталін-2-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діон 9 н -
Стадія 1: Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,8 г, 4,1 ммоль) повільно додавали до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,0 г, 4,5 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3- 6б"С. Після перемішування при З "С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль), 2-нафталін-метанолу (0,7 г, 41 ммоль) і триетиламіну (0,4 г, 4,1 ммоль) в ТНЕ (40 мл) додавали при 3-6 "С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНеоСі» (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5іО2, СНзОнНСНеСі» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4- (нафталін-2-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (0,6 г, 50 Об).
Стадія 2: Розчин трет-бутоксид калію/ТНЕ (1М, 1,4 ммоль) при 5 "С повільно додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-«(нафталін-2-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаносату (0,6 г, 1,4 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Отриманий розчин перемішували при 5 "С протягом 30 хвилин, потім гасили насич. МНАСІ (5 мл). Суміш перемішували з СНесСіг (40 мл) і водою (15 мл). Водний шар екстрагували СНоСі» (40 мл), і об'єднаний розчин СНеоСі» промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО», СНзЗОН:СНеСІ» 3:97), отримуючи 3-(4-(нафталін-2- ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,б-діон (0,2 г, 36 9Уо-ий вихід): Т. пл. 277-279 СН
ЯМР (ДМСО-ав) б 1,97-2,02 (м, 1Н), 2,42-2,61 (м, 2Н), 2,85-2,95 (м, 1Н), 4,33 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 443 (д,9У-17,4 Гц, 1Н), 5,09-5,15 (дд, 9У-25,1 і 13,2 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 7,32-7,39 (м, 2Н), 7,46-7,56 (м, ЗН), 7,60-7,64 (м, 1Н), 7,91-7,96 (м, ЗН), 8,02 (с, 1Н), 10,97 (с, 18); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 22,34, 31,17, 45,11, 51,58, 69,67, 115,08, 115,29, 125,58, 126,18, 126,31, 127,57, 127,77, 128,12, 129,81, 130,00, 132,57, 132,71, 133,34, 134,21, 153,47, 167,98, 170,96, 172,81; Обчислено для
С24НгОМг2О»: С, 71,99; Н, 5,03; М, 7,00, Знайдено: С, 71,71; Н, 5,09; М, 6,93. 5.137 3-(4-(2,3-дигідро-Тн-індан-5-іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6б-діон
У н 0);
Стадія 1: Діізопропіл азодикарбоксилат (0,8 г, 4,1 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,5 г, 4,4 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3-50. Після перемішування при З "С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль) і 5-гідроксиметиліндану (0,5 г, 3,6 ммоль) в ТНЕ (40 мл) повільно додавали при 3-57С. Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСі» (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНесСіг (80 мл) і промивали насич. МанНсо»з (30 мл), водою (2х30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО2, СНЗОН:СНесСІі» 3:97), отримуючи
Б5-аміно-4-(4-(2,3-дигідро-1Н-індан-5-іл)уметокси)-1-оксоізоїндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноат (0,7 г, 60 95-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІз) 6 2,05-2,45 (м, 6Н), 2,89-2,96 (м, 4Н), 3,64 (с, ЗН), 4,35-4,49 (дд, 9-217,4 і 26,4 Гц, 2Н), 4,87-4,92 (дд, У-6,01 8,7 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 7,08-7,28 (м, 4Н), 7,37-7,44 (м, 2Н).
Стадія 2: Розчин трет-бутоксид калію/тНЕ (1М, 1,5 мл, 1,5 ммоль) при 5 "С повільно додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(2,3-дигідро-1Н-індан-5-іл)уметокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,6 г, 1,5 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Отриманий розчин перемішували при 5"С протягом 30 хвилин, потім гасили насич. МНаАСІ (5 мл). Суміш перемішували з СНеСіг (50 мл) і водою (15 мл), і водний шар екстрагували СНеСі» (30 мл).
Об'єднаний розчин СНеСі2» промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і твердий залишок перемішували з ацетоном (10 мл), отримуючи 3-(4- (2,3-дигідро-1Н-індан-5-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон (0,3 г, 58 95-ий вихід): Т. пл. 216-218 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,08 (м, ЗН), 2,41-2,60 (м, 2Н), 2,82-2,96 (м, 5Н), 4,26 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 4,36 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 5,07-5,13 (дд, 9У-5,1 і 13,5 Гц, ІН), 5,19 (с, 2Н), 7,23-7,25 (м, 2Н), 7,30-7,33 (м, ЗН), 7,47 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 10,86 (с, 18); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,31, 25,05, 31,17, 32,00, 32,17, 45,08, 51,56, 69,76, 114,98, 115,11, 123,77, 124,15, 125,84, 129,76, 129,92, 133,26, 134,32, 143,60, 143,98, 153,50, 167,99, 170,96, 172,81; Обчислено для
СгзНггМ2О4-0,3 НгО: С, 69,79; Н, 5,75; М, 7,08, Знайдено: С, 69,72; Н, 5,67; М, 6,91. 5.138 3-(4-(бензо|Ч|оксазол-5-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон ше; Н
М
М Ф)
С х
М 6)
Стадія 1: Суміш 5-метилбензо|Ч|оксазолу (2 г, 15 ммоль), МВ5 (2,67 г, 15 ммоль) і пероксиду бензоїлу (50 мг, 0,21 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником в ССіг (50 мл) протягом ночі. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, і отриманий осад видаляли фільтрацією. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали ІЗСО (40 г колонки, градієнт ЕОАс/гексани від 095 до 2095 за 40 хвилин), отримуючи 5- (бромметил)бензо|Ч|оксазол (1,6 г, 50 У5-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав): 4,88 (с, 2Н, СнНае), 7,55 (дд, 9У-1,7, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,77 (д, 98,5 Гц, 1Н, Аг), 7,91 (д, 9-1,5 Гц, 1Н, Аг), 8,79 (с, 1Н, Аг).
Стадія 2: До суспензії карбонату калію (189 мг, 1,537 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали 5- (бромметил)бензо|Ч|оксазол (261 мг, 1,23 ммоль) і 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (400 мг, 1,37 ммоль). Сформовану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом вихідних. Додавали додаткову кількість /5- (бромметил)бензо|Ч|оксазолу (87 мг, 0,41 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш гасили водою (40 мл) при 0 с, продукт екстрагували етилацетатом (3х30 мл), і об'єднані органічні шари промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Розчинник випарювали під вакуумом, і продукт очищали ІЗСО (40 г колонки, градієнт МеОнН/СНеСі» від 0 95 до 595 за 40 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4- (бензо|Ч|оксазол-5-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (440 мг, 76 9б5-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-дбв): 1,82-2,37 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,34-4,64 (м, 2Н, СН»), 4,67-4,83 (м, 1Н, СН), 5,38 (с, 2Н, СнНае), 7,18 (с, 1Н, МНН), 7,26-7,41 (м, 2Н, Аг), 7,45 (д, 9-7,7 Гц, 1Н, Аг), 7,59 (дд, 9У-1,4, 8,4 Гц, 2Н, Аг), 7,81 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н, Аг), 7,96 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н, МНН), 8,78 (с, 1Н, Аг).
Стадія 3: До суміші 5-аміно-4-(4-(бензо|Фоксазол-5-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (450 мг, 1,06 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (119 мг, 1,06 ммоль). Сформовану суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Додавали додаткову кількість трет-бутоксиду калію (48 мг, 0,43 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин.
Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (1 мл) при 0 "С, розчинник випарювали досуха, залишок забирали в ацетонітрил (5 мл) і додавали по краплях воду (10 мл), потім додавали насичений розчин бікарбонату натрію, щоб встановити рН 7. Суміш перемішували протягом ночі, отриману тверду речовину відфільтровували і ресуспендували з ацетонітрилом (3 мл), отримуючи 3-(4-(бензо|Ч|оксазол-5-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (180 мг, 43 95-ий вихід); Т. пл.: 209-211 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав): 1,89- 2,07 (м, 1ТН, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,60 (уш.с, 1Н, СНН), 2,82-3,02 (м, 1Н, СНН), 4,22-4,54 (м, 2Н, СНУ»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,38 (с, 2Н, СНе), 7,35 (дд, 9У-7,6, 10,6 Гц, 2Н, Аг), 7,А4-7,55 (м, 1Н, Аг), 7,58 (дд, 9У-1,5, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,80 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,95 (д, 920,9 Гц, 1Н, Аг), 8,78 (с, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав): 22,33, 31,16, 45,10, 51,58, 69,32, 111,09, 115,03, 115,29, 119,48, 125,56, 129,78, 130,02, 133,33, 133,40, 139,83, 149,05, 153,35, 154,75, 167,99, 170,95, 172,81; | СМ5 МН-392; ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 ацетонітрил/0,1 95 НзРОї ін-4,59 (98,54 965); Обчислено для
С21Ні?7МзО5--0,3 НгО: С, 63,57; Н, 4,47; М, 10,59; Знайдено: С, 63,54; Н, 4,31; М, 10,58. 5.139 3-(4-(ізоіндолін-5-іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон гідрохлорид
У н «ТА
Розчин 5-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)ізоіндолін-2-трет- бутилкарбоксилату (0,6 г, 1,3 ммоль) в ТНЕ (20 мл) обробляли сумішшю НеСі/простий ефір (2М, 1,9 мл, 3,8 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 8 годин. Додавали простий ефір (10 мл) і збирали тверду речовину. Ця тверду речовину ресуспендували з СНеСіг (15 мл), отримуючи 3-(4-(ізоіндолін-5-іл)уметокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)/упіперидин-2,6б-діон гідрохлорид (0,5 г, 88 95-ий вихід): Т.пл. 270-272 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,97-2,00 (м, 1Н), 2,41-2,61 (м, 2Н), 2,87-2,93 (м, 1Н), 4,28 (д, 9-15 Гц, 1Н), 4,39 (д, У-18 Гц, 1Н), 4,50 (с, 4Н), 5,08-5,14 (дд, 9-6 11 15 Гу, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 10,01 (с, 2Н), 10,98 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,35, 31,18, 45,08, 49,73, 49,79, 51,57, 69,19, 115,01, 115,33, 122,14, 123,01, 127,77, 129,81, 129,93, 133,32, 134,89, 135,47, 136,95, 153,31, 167,95, 170,96, 172,83;
Обчислено для Сг2НгзМзО4Сі-0,5 НгО: С, 60,48; Н, 5,31; М, 9,62; СІ, 8,11, Знайдено: С, 60,11; Н, 5,21; М, 9,38; СІ, 8,27. 5.140 3-(4-((1 п-бензо|д|іімідазол-2-іл)метокси)-1-оксоізоіїндолін-2-іл)упіперидин-2,6б-діон гідрохлорид о о нн
М
СОН»
Коч мо ан Н
Стадія 1: До перемішуваного розчину 2-(хлорметил)-1Н-бензої|д|імідазолу (1 г, 6,00 ммоль) в
ОМЕ (10 мл, 129 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали ди-трет-бутил бікарбонат (1,375 г, 6,30 ммоль). Приблизно через 10 хвилин до суміші додавали кат. кількість
ОМАР (0,05 г, 0,409 ммоль). Отриманий розчин перемішували протягом додаткових 5 хвилин при температурі навколишнього середовища (СМ5 показала, що реакція перейшла до завершення), і суміш інкубували при 4 "С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі до масла, яке розбавляли ЕЇОАсС (200 мл), переносили на ділильну лійку і промивали 1М водним розчином КНеРоОх (рН, 2х50 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг250»4) і концентрували у вакуумі. Залишок висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 2-(хлорметил)-1Н-бензо|д|імідазол-1-трет-бутилкарбоксилат в формі масла бурштинового кольору (1,6 г, 97 9о-ий вихід). Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,59-1,76 (м, 9Н, ІВи), 5,13 (с, 2Н, СнНаг), 7,33-7,51 (м, 2Н, Аг), 7,62-7,84 (м, 1Н, Аг), 7,87-8,10 (м, 1Н, Аг); С ЯМР (ДМСО-ав) б 27,36, 86,28, 114,88, 119,99, 124,52, 125,61, 132,77, 141,16, 147,47, 150,23.
Один сигнал вуглецю (СНоСіІ) не спостерігається внаслідок перекриття з ДМСО-4в; підтверджений НМОС; І СМ5 МН-267, 269 (головним чином див. -фрагментацію Вос).
Стадія 2: 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноат (500 мг, 1495 ммоль) і карбонат калію (227 мг, 1,645 ммоль) суспендували в ОМЕ (7 мл) при температурі навколишнього середовища. До перемішуваної суміші при температурі навколишнього середовища додавали 2-(хлорметил)-1Н-бензо|д|імідазол-1-трет- бутилкарбоксилат (439 мг, 1,645 ммоль) як розчин в ЮМЕ (3 мл). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 15 годин. Сиру реакційну суміш розділяли між Е(Ас (150 мл) і водою (50 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), висушували (Маг5Ой) і концентрували у вакуумі. Масляний залишок розбавляли дихлорметаном («10 мл), концентрували досуха (2х від дихлорметану), і отримане масло вміщували у вакуумну сушильну шафу при 40 "С на декілька годин, отримуючи 2-((2-(5- аміно-1-трет-бутокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)-1Н- бензо|дЧ|імідазол-1-трет-бутилкарбоксилат (1 г) як жовто-коричневе масло, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення. І СМ5 МН (-Вос)-465.
Стадія З: 2-(2-(5-аміно-1-трет-бутокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1-оксоізоіїндолін-4- ілокси)метил)-1Н-бензоїдЧ|імідазол-1-трет-бутилкарбоксилат (844 мг, 1,495) розчиняли в ТНЕ (10 мл, 122 ммоль). До перемішуваного розчину при температурі навколишнього середовища додавали КОЇВи (2 мл, 2,0 ммоль, 1,0 М в ТНЕ) швидким краплинним способом через шприц, і прогрес реакції перевіряли за допомогою І СМ5. Приблизно через 50 хвилин додавали додаткову кількість КОЇВи (1 мл, 1 ммоль), і перемішування суміші продовжували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 15 хвилин. Реакційну суміш зберігали при -20 "С протягом ночі. Наступним ранком додавали додаткову кількість КОЇВи (0,5 мл, 5 ммоль), з подальшою іншою обробкою КОЇВи (0,5 мл, 0,5 ммоль) через З години.
Приблизно через 80 хвилин реакційну суміш переносили в розчин 2н. НСІ в ЕСО (50 мл).
Отриману світло-жовту суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища.
Приблизно через 1 годину суспензію фільтрували, і тверду речовину промивали додатковим
ЕСО ії потім висушували відсмоктування на лійці з фільтром. Сушіння в печі дало «1 г сирого продукту в формі твердої речовини жовто-коричневого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в суміші ОМЕ/вода (10 мл/3 мл), обробляли ультразвуком і потім фільтрували. Фільтрат очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 95 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 5 95 до 30 96 Месм за 12 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи твердий залишок, який повторно розчиняли в 1н. НСі/ацетонітрил (-1:1, 40 мл). Суміш концентрували у вакуумі, і тверду речовину переносили в сцинтиляційну ампулу.
Суспензію заморожували і ліофілізували, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору (145 мг). Цю тверду речовину суспендували у воді (5 мл), і суміш перемішували протягом декількох годин, потім фільтрували. Тверду речовину висушували відсмоктування і потім зберігали у вакуумній сушильній шафі протягом ночі, отримуючи 3-(4-(1Н-бензо|Ч|мідазол-2- ілуметокси)-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (90 мг, 15 95-ий вихід). ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 13/87 ацетонітрил/0,1 95 НзРО»-, 4,01 хв. (96,6 95); Т. пл.: 229-231 "С; "Н ЯМР (ДМСО-4в) б 1,91-2,12 (м, 1ТН, СНН), 2,32-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,70 (м, 1ТН, СНН), 2,84-3,04 (м, 1Н, СНН), 4,41 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,55 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,16 (дд, 9-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СН), 5,73 (с, 2Н, СНае), 7,29-7,65 (м, 5Н, Аг), 7,68-7,85 (м, 2Н, Аг), 11,02 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,49, 31,18, 45,13, 51,58, 62,19, 114,56, 114,93, 116,34, 124,67, 129,97, 130,21, 133,50, 133,55, 149,24, 152,50, 167,74, 170,99, 172,81; ГСМ5 МН-З391; Обчислено для С2гіНівМаО4-0,76 НСІ-3,4 зо НО: С, 52,62; Н, 5,37; М, 11,69; СІ, 5,62, Знайдено: С, 52,72; Н, 4,98; М, 11,33; СІ, 5,45. 5.141 3-(4-(бензо|94|гіазол-2-ілметокси)-1-оксоізоіїндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діон 9 н о65- вв!
Стадія 1: Діїзопропіл азодикарбоксилат (І, З г, 6,2 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-2-оксометилпентаноату (0,9 г, 3,1 ммоль), 1,3-бензотіазол-2-метанолу (0,8 г, 4,7 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,1 г, 6,2 ммоль) в ТНЕ (80 мл) при 5-8"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (20 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5іО», СНЗОН:СНесіг 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-бензо|д|гіазол-2-ілметокси)- 1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (0,6 г, 42 Об).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,2 г, 1,44 ммоль) додавали при 5 "С до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-бензо|д|гіазол-2-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,6 г, 1,4 ммоль) в ТНЕ (40 мл). Суміш перемішували при 5 "С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 4н. НСІ (3 мл). Суміш розбавляли СНесСіг (80 мл) і промивали водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок перемішували з СНоСі» (1 0 мл), отримуючи 0,4 г твердих речовини. Ця тверду речовину ресуспендували з гарячим метанолом (15 мл), отримуючи 3-(4-(бензо|9|гіазол-2- ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон (0,35 г, 63 95-ий вихід): Т. пл. 253-2557С;Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 1,99-2,04 (м, 1Н), 2,45-2,62 (м, 2Н), 2,86-2,94 (м, 1Н), 4,39 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 4,47 (д, 9217,7 Гц, 1Н), 5,11-5,17 (дд, У25,1 113,2 Гу, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 7,32-7,75 (м, 5Н), 8,02-8,05 (дд, 9У-0,61і 8,1 Гц, 1Н), 8,11-8,14 (дд, 9-06 і 7,8 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,44, 31,28, 45,10, 51,73, 67,53, 115,41, 116,24, 122,48, 122,86, 125,52, 126,47, 130,07, 133,63, 134,47, 152,58, 152,72, 167,89, 171,07, 172,94; Обчислено для Сг21Ні7МзО45: С, 61,91; Н, 4,21; М,
10,31; 5, 7,87, Знайдено: С, 61,76; Н, 4,01; М, 10,24; 5, 7,85. 5.142 3-(4-(бензофуран-5-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон
М н
Стадія 1: Розчин 1-бензофуран-5-карбонової кислоти (1,0 г, 6,2 ммоль) і триметилборату (5 мл) в ТНЕ (20 мл) перемішували протягом 10 хвилин. ВНаз(СНз)25/ТНЕ (2М, 3,7 мл, 7,4 ммоль) додавали по краплях. Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш гасили метанолом (5 мл) і концентрували. Залишок розчиняли в метиленхлориді (75 мл) і промивали водою (25 мл) і сольовим розчином (25 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи бензофуран-5-метанол (2,6 г, 95 95).
Стадія 2: Діїізопропіл азодикарбоксилат (1,4 г, 6,8 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-2-оксометилпентаноату (1,0 г, 3,4 ммоль), бензофуран-5-метанолу (0,8 г, 5,1 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,3 г, 6,8 ммоль) в
ТНЕ (80 мл) при 3-6"С. Після додавання реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (20 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (502, СНЗОН:СНесСІ» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-(бензофуран-5-ілметокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (0,9 г, 63 9У5-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,09-1,30 (м, 1ТН), 2,08-2,25 (м, ЗН), 3,49 (с, ЗН), 4,43 (д, 9У-17,7 Гц, 1Н), 4,50 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н), 4,71-4,75 (дд, У-5,0110,4 Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 6,98-6,99 (дд, 9У-1,012,2 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,43-7,48 (м, 2Н), 7,58-7,79 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н).
Стадія 3: Трет-бутоксид калію (0,3 г, 2,1 ммоль) додавали при 5 "С до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-бензофуран-5-ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноату (0,9 г, 2,1 ммоль) в ТНЕ (40 мл). Реакційну суміш перемішували при 5 "С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 4н. НСІ (З мл). Суміш розбавляли метиленхлоридом (80 мл) і промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНЗОН:СНеСІг 3:97), отримуючи 3-(4-(бензофуран-5- ілметокси)-1-оксоізоіндолін-2-ілупіперидин-2,б-діон (0,5 г, 57 95) як тверду речовину білого кольору: Т. пл. 168-170 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,97-2,00 (м, 1Н), 2,42-2,59 (м, 2Н), 2,90-2,91 (м, 1Н), 4,28 (д, 9-17,4 Гу, 1Н), 4,39 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 5,08-5,14 (дд, У-5,4 і 13,5 Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 6,97-6,98 (дд, 9У-0,912,1 Гц, 1Н), 7,31-7,51 (м, 4Н), 7,60 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,79 (д, 9У-0,9 Гу, 1Н), 8,0 (д, 9-21 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н); 30 (ДМСО-дв) 5 22,32, 31,16, 45,09, 51,56, 69,75, 106,70, 111,23, 115,03, 115,18, 120,79, 124,40, 127,28, 129,78, 129,95, 131,25, 133,28, 146,55, 153,49, 153,99, 168,00, 170,96, 172,81; Обчислено для Сг2НівМ2О5-0,2 НгО: С, 67,07; Н, 4,71; М, 7,11,
Знайдено: С, 67,05; Н, 4,57; М, 6,97. 5.143 3-(1-оксо-4-(хінолін-2-ілметокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон 7 н ово с 999:
М
Стадія 1: Розчин 2-хінолін-карбоксальдегіду (1,0 г, 6,4 ммоль) в реакційному спирті (40 мл) охолоджували у ванні сухий лід/ацетон до -60 "С. Суміш концентрували, і залишок розчиняли в
ЕОАс (60 мл). Розчин ЕЮАс промивали сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи хінолін-2-ілметанол (0,9 г, 89 Убв).
Стадія 2: Діїізопропіл азодикарбоксилат (1,4 г, 6,8 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-2-оксометилпентаноату (1,0 г, 3,4 ммоль), хінолін-2-ілметанолу (0,9 г, 5,7 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,3 г, 6,8 ммоль) в
ТНЕ (80 мл) при 5-8 "С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (25 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (51О»,
СНзОнІСнНоСІ» 3:97), отримуючи 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(хінолін-2-ілметокси)ізоіндолін-2-
іл)метилпентаноат (0,7 г, 47 У5-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,08-2,31 (м, 4Н), 3,51 (с, ЗН), 4,54 (д, 917,4 Гц, 1Н), 4,61 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н), 4,73-4,78 (дд, 9-5,0110,4 Гц, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,29-7,32 (м, 2Н), 7,45 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,60-7,65 (м, 2Н), 7,73-7,82 (м, 2Н), 7,99-8,05 (т,
У-8,4 Гц, 2Н), 8,42 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н); С ЯМР (ДМСО-ав) б 24,83, 30,34, 44,82, 51,25, 53,42, 71,05, 114,79, 115,44, 119,44, 126,63, 127,21, 127,94, 128,51, 129,63, 129,90, 130,29, 133,54, 137,16, 146,90, 155,23, 157,13, 167,81, 171,74, 172,48.
Стадія 3: Трет-бутоксид калію (0,2 г, 1,6 ммоль) додавали при 5 "С до перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(хінолін-2-ілметокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (0,7 г, 1,6 ммоль) в ТНЕ (50 мл). Реакційну суміш перемішували при 5 "С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 4н. НСІ (З мл). Суміш розбавляли метиленхлоридом (80 мл) і промивали насиченим розчином Мансоз (25 мл). Органічний шар промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і твердий залишок суспендували з СНоСі» (20 мл), отримуючи 3-(1-оксо-4-(хінолін-2-ілметокси)ізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6б-діон (0,2 г, 26 95) як тверду речовину білого кольору: Т.пл. 269-271 "С; 'Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,99-2,04 (м, 1Н), 2,44-2,63 (м, 2Н), 2,88-2,93 (м, 1Н), 4,39 (д, 9У-17,5 Гц, 1Н), 4,50 (д, 9У-17,5 Гц, 1Н), 5,11-5,17 (дд, У-5,1 і 13,3 Гц, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 7,32-7,36 (дд, У-2,61 6,9 Гц, 2Н), 7,48 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,60-7,65 (дт, У-1,21і 6,9 Гц, 1Н), 7,72-7,82 (м, 2Н), 7,99-8,04 (т, У-8,0 Гу, 2Н), 8,41-8,44 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 10,99 (с, ІН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,37, 31,17, 45,12, 51,60, 71,05, 115,05, 115,52, 119,44, 126,64, 127,20, 127,93, 128,51, 129,87, 129,91, 130,03, 133,40, 137,11, 146,89, 153,29, 157,09, 167,94, 170,97, 172,83; Обчислено для СгзНі»МзО: С, 68,82; Н, 4,77; М, 10,47, Знайдено: С, 68,66; Н, 4,49; М, 10,24. 5.144 3-(1-оксо-4-(хінолін-З-ілметокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон / н о
Ма
Стадія 1: Розчин З3-хінолінекарбоксальдегіду (1,2 г, 7,6 ммоль) в реакційному спирті (60 мл) охолоджували у ванні сухий лід/ацетон до -407" Суміш концентрували, і залишок розчиняли в
ЕОАс (90 мл). Розчин ЕІОАс промивали насиченим МанНсоз (30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи хінолін-3-ілметанол (1,2 г, 100 Ор).
Стадія 2: Діїізопропіл азодикарбоксилат (1,6 г, 7,7 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-2-оксометилпентаноату (1,1 г, 3,8 ммоль), хінолін-3-ілметанолу (1,2 г, 7,9 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,6 г, 7,7 ммоль) в
ТНЕ (80 мл) при 5-8 "С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (25 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (51О», СНазОнНІСНоСІ» 3:97), отримуючи 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(хінолін-3-ілметокси)ізоіндолін-2- іл)уметилпентаноат (І, 0 г, 24 Об).
Стадія 3: Трет-бутоксид калію (0,3 г, 2,4 ммоль) додавали при 5 "С до перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(хінолін-3-ілметокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (1,0 г, 2,4 ммоль) в ТНЕ (50 мл). Реакційну суміш перемішували при 5 "С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 4н. НОСІ (4 мл). Суміш розбавляли метиленхлоридом (80 мл) і промивали насиченим Мансоз (30 мл) і водою (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і тверду речовину суспендували з гарячим метанолом (10 мл), отримуючи 3-(1-оксо-4-(хінолін-3- ілметокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (0,1 г, 47 95) як тверду речовину білого кольору: Т. пл. 270-273 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,99-2,01 (м, 1Н), 2,43-2,60 (м, 2Н), 2,9 І (м, 1Н), 4,33 (д, 917,4 Гу, 1), 4,40 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 5,09-5,15 (дд, 925,1 і 13,2 Гу, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 7,37 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,52 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 7,64 (дт,У-1,018,0 Гу, 1Н), 7,79 (дт,
У-1,51 6,9 Гц, 1Н), 8,03 (т, 9У-8,5 Гц, 2Н), 8,48 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н), 9,04 (д, 9У-2,1 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1н); зЗС ЯМР (ДМСО-сй6) б 22,33, 31,16, 45,08, 51,57, 67,52, 115,07, 115,51, 126,94, 127,24, 128,09, 128,72, 129,68, 129,72, 129,87, 130,06, 133,38, 134,68, 147,22, 150,52, 153,28, 167,95, 170,94, 172,81; Обчислено для СгзНіоМзО4-0,2Н2гО: С, 68,21; Н, 4,83; М, 10,37, Знайдено: С, 68,29; Н, 4,87; М, 10,15. 5.145 3-І4-(хроман-3-ілметокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон оо н
М
М о)
Ф) (Ф)
Стадія 1: Зчеплений з полімером трифенілфосфін (1,6 г, 2,04 ммоль, 1,25 ммоль/г) додавали при 0 "С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1- оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл)-масляної кислоти (300 мг, 1,02 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин, з подальшим додаванням ОІАО (412 мг, 2,04 ммоль). Через десять хвилин до суміші додавали хроман-З3-іл-метанол (336 мг, 2,04 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин, і реакція була повною. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали дихлорметаном (5х20 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(хроман-З3-ілметокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл|- масляної кислоти в формі твердої скловидної речовини жовтого кольору (400 мг, 90 95-ий вихід): Ї СМ5 МН-439.
Стадія 2: КОЇВи (102,4 мг, 0,91 ммоль) додавали при 0 "С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(хроман-3-ілметокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти (400 мг, 0,91 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин, з подальшим додаванням НСІ (водний розчин, 1н., 1,3 мл) і потім води (10 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (2х25 мл).
Органічні шари висушували Му95О: і концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією ІЗСО і препаративною ВЕРХ, отримуючи 3-(4-(хроман-3-ілметокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (30 мг, вихід 7,9 95).
ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 40/60 (ацетонітрил/0,1 95
НзРОх): ін-7,07 (100 95); Т. пл.: 258-260 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,92-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,34- 2,45 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,65 (м, 2Н, СН»), 2,66-2,81 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,02 (м, 2Н, СНге), 3,97-4,48 (м, 6Н, СНе, СН», СН»), 5,04-5,19 (м, 1Н, СНМ), 6,70-6,89 (м, 2Н, Аг), 7,01-7,15 (м, 2Н, Аг), 7,29 (дд, 9У-7,7, 18,1 Гц, 2Н, Аг), 7,42-7,52 (м, 1Н, Аг), 10,99 (с, 1Н, МН), "один протон перекритий
ДМСО, що підтверджено НМОС; С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,37, 26,66, 31,15, 31,72, 31,75, 44,89, 51,52, 66,88, 68,18, 114,48, 115,18, 116,14, 120,26, 121,02, 127,07, 129,86, 129,99, 133,20, 153,52, 154,11, 167,99, 170,97, 172,83; | СМ5 МН-407 5.146 3-(4-(4-бензотриазол-1-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- піперидин-2,6-діон
ОО нн
М м М (в)
М" КТ, до
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,683 г, 1,43 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 1н- бензо|4|11,2,3|гриазол (0,205 г, 1,72 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,285 мл, 1,724 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі і потім концентрували, отримуючи сирий 4-(4-(4- (1 Н-бензої|411,2,3)гриазол-1-ілуметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5- оксометилпентаноат як білу пінисту тверду речовину (1,30 г). Її використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До білої перемішуваної суспензії 4-(4-(4-(1Н-бензо|4|П1,2,3)гриазол-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-аміно-5--оксометилпентаноату (0,73 г, 1,43 ммоль) в ТНЕ (12 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,46 г, 4,11 ммоль).
Суміш перемішували протягом 15 хвилин і гасили ін. НСІ (43 мл) і потім нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (6 мл до рН-7). Суміш перемішували з етилацетатом (20 мл) і потім фільтрували, отримуючи тверду речовину білого кольору. Її очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеоОнН/СНеСі» від 195 до 595 за 30 хвилин), отримуючи 3-|4-(4- бензотриазол-1-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як білий порошок (340 мг, 49 95-ий вихід); Т. пл.: 228-230 "С; ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний за 5 хв., (СНзСМ/О,1 95 НзРоОзх), 6,44 хв. (98,2 96); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,03 (м, 1Н, СН), 2,33-2,47 (м, 1ТН, СН), 2,52-2,62 (м, 1Н, СН), 2,81-2,98 (м, 1Н, СН), 4,14-4,45 (м, 2Н, СНе), 5,09 (дд, 9-51, 13,2
Гц, 1Н, МОН), 5,20 (с, 2Н, СНе), 6,00 (с, 2Н, Сн»), 7,26-7,58 (м, 11Н, АгнН), 7,86 (д, У-8,5 Гц, 1Н,
АгН), 8,06 (д, У-8,3 Гц, 1Н, АгН), 10,95 (с, 1ТН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,20, 45,06, 50,64, 51,55, 69,12, 110,65, 114,89, 115,27, 119,22, 124,04, 127,45, 127,88, 128,15, 129,79, 129,94, 132,64, 133,31, 135,65, 136,53, 145,31, 153,37, 167,98, 170,94, 172,82. ІС/М5 МН-482;
Обчислено для С27НгзМ5О4-0,7 НгО: С, 65,63; Н, 4,98; М, 14,17, Знайдено: С, 65,39; Н, 4,79; М, 13,96. 5.147 3-(4-(2-хлорбензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон оо Н
М
М 9) о
У І
До суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (200 мг, 0,684 ммоль) і С520Оз (233 мг, 0,677 ммоль) в сухому ОМЕ (5 мл) додавали 1-хлор-2-хлорметил- бензол (820 мкл, 10 95-ий розчин в ЮОМЕ, 0,650 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища, і прогрес перевіряли з використанням !СМ5. Через 2 години додавали М, М-діізопропілетиламін (120 мкл, 0,684 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Через 14 годин суміш нагрівали в масляній бані до 80 "С і перемішували протягом 8 годин. Сиру реакційну суміш охолоджували на ванні з льодом і потім переносили в невеликих частинах в охолоджений 0,5 н. водний розчин
НОЇ (40 мл). Тверду речовину білого кольору, що утворилася, збирали фільтрацією, промивали додатковою кількістю води на лійці з фільтром і висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 220 мг сирого продукту. Цю тверду речовину розчиняли в мінімальній кількості ОМЕ і очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 3095 до 7595 ацетонітрилу за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-(2-хлорбензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин- 2,6-діон як тверду речовину білого кольору (175 мг, 70 95-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С- 18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 ацитонітрил/0,1 5 НзРоОх, 4,08 хв. (98,7 90); Т. пл.: 0213-2157 С;Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,87-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,32-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н,
СНН), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,26 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,46 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,31 (с, 2Н, СН»), 7,27-7,46 (м, 4Н, Аг), 7,48-7,59 (м, 2Н, Аг), 7,62-7,72 (м, 1Н, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,30, 31,16, 45,03, 51,55, 67,25, 114,93, 115,51, 127,38, 129,42, 129,90, 129,95, 130,03, 130,22, 132,72, 133,37, 133,85, 153,26, 167,91, 170,96, 172,80; ГСМ5 МН-З385, 387; Обчислено для СгоНі?СІМ2О4-0,35 НгО: С, 61,42; Н, 4,56; М, 7,16; СІ, 9,06, Знайдено: С, 61,26; Н, 4,32; М, 7,19; СІ, 9,18. 5.148 3-(1-оксо-4-(2,4 б-трихлорбензилокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон оде)
МН
М о)
С о
СІ
Стадія 1: Розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,50 г, 1,7 ммоль) і 2,4,6-трихлорбензилового спирту (0,72 г, 3,4 ммоль) в ТНЕ (30 мл) охолоджували до 0"С. Додавали полімерзв'язаний трифенілфосфін (завантаження З ммоль/г, 1,2 г, 3,7 ммоль), потім СІАО (0,76 грами 3,7 ммоль). Через одну годину охолоджуючу ванну видаляли, і суміш перемішували під азотом протягом 20 годин. Суміш фільтрували, і фільтр промивали етилацетатом (50 мл). Фільтрат розбавляли додатковим етилацетатом (50 мл) і промивали сольовим розчином (3х100 мл) і упарювали. Залишок хроматографували в градієнті метиленхлорид-метанол, елююючи продукт в 5 95-ому метанолі. Сирий 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо- 4-(2,4,6-трихлорбензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноат (1,15 г (2100 95)) отримували в формі клейкої речовини.
Стадія 2: Сирий матеріал, отриманий на стадії 1, розчиняли в ТНЕ (25 мл) і охолоджували до 0 "С. Потім додавали трет-бутоксид калію (0,19 г, 1,7 ммоль), і суміш перемішували під азотом протягом З годин. Суміш гасили додаванням 5 крапель оцтової кислоти. Отриману суміш розбавляли етилацетатом (75 мл) і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (75 мл) і упарювали під вакуумом. Залишок хроматографували в градієнті метиленхлорид- метанол, елююючи продукт в 5595-ому метанолі. Після упарювання відповідних фракцій, залишок суспендували в простому ефірі (15 мл) протягом 1 години, фільтрували і висушували під вакуумом, отримуючи продукт як тверду речовину білого кольору, 0,53 г, при 68 95-ому за дві стадії ВЕРХ: МуУаїег5 БЗуттеїйу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 (ацетонітрил/0,1 95 НзРОх): ів-6,94 (97,86 95); Т. пл. 138-140 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,88-2,02 (м, ТН, СНН), 2,33-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,62 (м, 1Н, СНН), 2,79-2,98 (м, 1Н, СНН), 4,16 (д, 9уУ17,6 Гу, 1Н, СНН), 4,32 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,09 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гу, 1Н, СН), 5,33 (д,
У-10,6 Гц, 1Н, СНН), 5,39 (д, У-10,8 Гц, 1Н, СНН), 7,39 (д, 9-72 Гц, 1Н, Аг), 7,45-7,61 (м, 2Н, Аг), 7,81 (с, 2Н, Аг), 10,94 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,26, 31,18, 44,99, 51,58, 65,00, 115,07, 115,89, 128,58, 129,90, 130,03, 130,62, 133,44, 135,09, 136,85, 153,40, 167,83, 170,95, 172,79;
СМ МН-453/455/457. Обчислено для: СгоНі5СіІзМг2О4-0,4 ЕТО: С, 53,67; Н, 3,96; М, 5,80;
Знайдено: С, 53,65; Н, 3,89; М, 5,71. 5.149 3-І(4-(2,5-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон оо н
Со» о ча
СІ
Стадія 1: До розчину 3-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6б-діону (0,5 г, 1,7 ммоль) в ТНЕ (30 мл) додавали трифенілфосфін (на полімерній підкладці 2,2 ммоль/г, 1,64 г, 3,74 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Діїзопропіл азодикарбоксилат (0,76 мл, 3,74 ммоль) додавали при 0"С, і суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. 2,5-Дихлорфенілметанол (0,45 г, 2,57 ммоль) додавали при 0 "С, і суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи метиленхлоридом і метанолом (градієнт, продукт вийшов в б У5--ому метанолі), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(2,5-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл|-масляної кислоти (0,7 г, 92 У).
Стадія 2: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(2,5-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,7 г, 1,5 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при 0 "С додавали трет- бутоксид калію (0,17 г, 1,7 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин і гасили
Ін. НС (5 мл, 5 ммоль), потім насиченим розчином Мансоз (25 мл). Суміш екстрагували ЕЮАс (50 млхг2). Органічний шар промивали водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл), висушували над Мо95О»5 і концентрували. До отриманої твердої речовини додавали ЕІОАс (10 мл), потім гексан (10 мл) при перемішуванні. Суспензію фільтрували, отримуючи 3-І(4-(2,5-дихлор- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,26 г, 37 905). Т. пл.: 256-258 "С; ВЕРХ: Умаїег5 Зутітеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт до 95/5 ацетонітрил/0,1 95 НзРоОх за 5 хв.,: ін-6,87 хв. (96,5 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,67-2,16 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,46 (м, У-4,2 Гц, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 9У-19,5 Гц, 1Н,
СНН), 2,76-3,09 (м, 1Н, СНН), 4,13-4,60 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, МСН), 5,29 (с, 2Н, СНе»), 7,34-7,43 (м, 2Н, Аг), 7,46-7,63 (м, ЗН, Аг), 7,73 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН), 132 ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,27, 31,14, 45,02, 51,56, 66,75, 114,95, 115,68, 129,66, 129,78, 129,88, 129,94, 131,11, 131,37, 131,91, 133,41, 136,01, 153,05, 167,83, 170,91, 172,76; І СМ5: 465;
Обчислено для: СгбНівєСі"М2О4-0,2 НгО: С, 56,81; Н, 3,91; М, 6,62; Знайдено: С, 56,75; Н, 4,19; М, 6,70. 5.150 3-(4-(З3-метил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон оо н
М
СОС» ув).
СІ
СІ
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 2,40 г, 3,80 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,50 г, 1,71 ммоль) в ТНЕ (10 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл- діазен-1,2-дикарбоксилату (0,75 мл, 3,80 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин додавали (2,3-дихлорфеніл)-метанол (0,45 г, 2,60 ммоль). Суміш перемішували протягом однієї години, потім фільтрували, промивали метанолом (3х10 мл), метиленхлоридом (3х10 мл).
Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали на колонці з силікагелем (градієнт ЕІАс/Гексани від 20 95 до 100 95 за 90 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(2,3-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (0,35 г, 45 Фо-ий вихід).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,17 г, 1,50 ммоль) додавали при 0 "С до перемішуваної суспензії метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(2,3-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти (0,34 г, 0,75 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили ін. НСІ (3 мл), нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-7) і швидко екстрагували етилацетатом (2х30 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали і очищали на колонці з силікагелем (МеонН/СНесі», градієнт від 1 95 до 9 95 за 60 хвилин), отримуючи 3-І(4-(2,3-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,03 г, 9 Уо-ий вихід); ВЕРХ: УмМаїег5
Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 50/50 за 10 хв. (СНізСМ/О,1 95 НзРох), 5,84 хв. (96,1 965); Т. пл.: 272-274 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,90-2,05 (м, 1Н,
СНН), 2,37-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,01 (м, 1Н, СНН), 4,22-4,50 (м, 2Н,
СН»), 5,12 (дд, 9-52, 13,1 Гц, 1Н, МСН), 5,35 (с, 2Н, СНае), 7,32-7,73 (м, 6Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); 132 ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,35, 31,20, 45,05, 51,59, 67,56, 114,97, 115,68, 128,41, 128,51, 129,95, 130,30, 130,60, 131,98, 133,44, 136,57, 153,09, 167,90, 170,96, 172,83; !СМ5 МН-419, 421;
Обчислено для: СгоНієМ2гО4Сі: С, 57,30; Н, 3,85; М, 6,68; СІ, 16,91; Знайдено: С, 57,31; Н, 3,86; зо М, 6,46; СІ, 17,02. 5.151 3-(4-(3,4-диметоксибензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон їх н
У
СІ
Зо
Стадія 1: Діїізопропіл азодикарбоксилат (1,3 г, 6,1 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-52-оксометилпентаноату (0,9 г, 3,1 ммоль), 3,4-диметоксибензилового спирту (0,8 г, 4,6 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,1 г, 6,2 ммоль) в ТНЕ (80 мл) при 5-8"С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, СНЗОН:СНесСі» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-(3,4-диметоксибензилокси)- 1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (0,5 г, 3,8 У).
Стадія 2: Розчин трет-бутоксид калію в ТНЕ (1 г, 1,2 мл, 1,2 ммоль) додавали при 5 "С до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(3,4-диметоксибензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 1,2 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Суміш перемішували при 5 "С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин.
Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 4н. НСІ (4 мл). Суміш розбавляли метиленхлоридом (70 мл) і водою (20 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (51О»,
СНЗІОнН:СНоСі» 3:97), отримуючи 3-(4-(3,4-диметоксибензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин- 2,6-діон (0,2 г, 32 95) як тверду речовину білого кольору: Т. пл. 205-207 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,00 (м, 1Н), 2,41-2,60 (м, 2Н), 2,91 (м, 1Н), 3,76 (с, 6Н), 4,26 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 4,37 (д, у-17,4 Гу, 1Н), 5,07-5,13 (м, ЗН), 6,94-7,09 (м, ЗН), 7,31-7,35 (м, 2Н), 7,48 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 10,96 (с, 13); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,30, 31,17; 45,11, 51,56, 55,47, 69,67, 111,59, 111,90, 115,07, 115,12, 120,51, 128,80, 129,75, 129,96, 133,24, 148,65, 153,51, 168,00, 170,96, 172,82; Обчислено для: Сг2Наг2МгОбв: С, 64,38; Н, 5,40; М, 6,83, Знайдено: С, 64,36; Н, 5,25; М, 6,85. 5.152 3-І(4-(З-хлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон оо сі МН
М в, с
Стадія 1: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)у-масляної кислоти (1,0 г, 3,42 ммоль) в ТНЕ при 0 "С додавали трифенілфосфінову смолу (2,3 г, завантаження 2,2 ммоль/г, 6,84 ммоль) і СОІАО (1,33 мл, 6,84 ммоль). Після перемішування при 0 "С протягом 10 хвилин, до суміші додавали (3-хлор-4-илметил-феніл)-метанол (0,61 мл, 5,13 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували і екстрагували ЕОАс (30 мл) і МажбОз (20 мл).
Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і концентрували.
Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-
І4-(З-хлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-масляної кислоти в формі масла (0,24 г,
Об). 20 Стадія 2: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(3-хлор-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,24 г, 0,57 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (г на 0,57 мл, 0,57 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при
ОС ії гасили 5 мл ін. розчину НСІ, потім 15 мл насиченого розчину МансСоОз. Суміш екстрагували ЕТОАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНеоСі» і метанолом, отримуючи 3-(4-(4-хлор- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (60 мг, 27 90). Т. пл.: 224-226 70. ВЕРХ: УмМаївег5 Зутптеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,1 95 НзРОх в НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: ін-4,9 хв. (97 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,88-2,05 (м, 9-1,9 Гц, 1Н, СНН), 2,34-2,46 (м, ІН, СНН), 2,57-2,65 (м, 9У-3,6 Гц, 1Н, СНН), 2,79-3,02 (м, 1ТН, СНН), 4,16-4,61 (м, 2Н, СнНае), 5,11 (дд, 9У-5,2, 13,1 Гц, 1Н, МОН), 5,27 (с, 2Н, СН»), 7,19-7,38 (м, 2Н, Аг), 7,38-7,54 (м, 4Н, АГ), 7,56 (с, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 31,21, 45,09, 51,61, 68,59, 114,95, 115,43, 126,19, 127,33, 127,91, 129,84, 129,98, 130,42, 133,13, 133,39, 139,20, 153,24, 167,95, 170,99, 172,87; ІСМ5 МН-385. Обчислено для СгоНі?М2О4СіІ: С, 62,42; Н, 4,45; М, 7,28;
Знайдено: С, 61,51 95 Н, 4,04; М, 7,12. 5153 3-(4-(3-(2-(диметиламіно)етокси)-4-метокси бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон
Мн 0) ве то щ
Стадія 1: Суміш З3-гідрокси-4-метоксибензальдегіду (4,2 г, 27,3 ммоль) і С52СОз (22,2 г, 68,2 ммоль) в ОМЕ (80 мл) перемішували протягом 10 хвилин. До цієї суміші додавали диметиламіноетил хлорид гідрохлорид (4,7 г, 32,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при
Б50"С на масляній бані протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували.
Фільтрат розбавляли водою (200 мл) і екстрагували ЕАс (4х50 мл). Об'єднаний розчин ЕОАДс промивали водою (3х50 мл) і сольовим розчином (50 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи 3-(2-(диметиламіно)етокси)-4-метоксибензальдегід (3,8 г, 62 95).
Стадія 2: Розчин 3-(2-(диметиламіно)етокси)-4-метоксибензальдегіду (3,8 г, 16,8 ммоль) в
ТНЕ (20 мл) додавали до перемішуваного розчину ГІВНА/ТНЕ (2,0 М, 10,1 мл) в ТНЕ (20 мл) при
6-107С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили водою (15 мл).
Суміш екстрагували ЕАс (3х50 мл), і об'єднаний розчин ЕАс промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, ЕЮАсСНоСі» 3:7), отримуючи 3-(2-(диметиламіно)етокси-4- метоксифеніл)метанол (3,6 г, 94 95-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 2,62 (с, 6Н), 3,13 (т, 955,4 Гу, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 4,31 (т, У-5,4 Гц, 2Н), 4,42 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н), 5,08 (т, У-5,7 Гц, 1Н), 6,84-6,97 (м,
ЗН); ЗС ЯМР (ДМСО-св) б 51,74, 55,70, 61,89, 62,63, 64,07, 111,91, 112,38, 119,38, 135,12, 147,15, 147,97.
Стадія 3: Діїізопропіл азодикарбоксилат (0,9 г, 4,4 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,7 г, 2,2 ммоль), 3- (2-(диметиламіно)етокси-4-метоксифеніл)метанолу (0,8 г, 3,3 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін- полімер (1,5 г, 4,4 ммоль) в ТНЕ (80 мл) при 5-8 "С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5іО», СНЗОНСНеСг 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-(3-(2- (диметиламіно)етокси)-4-метоксибензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (0,6
Г, 54 о).
Стадія 4: Трет-бутоксид калію/ТтНЕ (1 г, 1,3 мл, 1,3 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(3-(2-(диметиламіно)етокси)-4-метоксибензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,6 г, 1,3 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 5 "С. Суміш перемішували при 57 протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили насиченим МНАСІ (6 мл). Суміш розбавляли метиленхлоридом (70 мл) і насиченим розчином Мансоз (20 мл). Органічний шар промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО», СНзОН:ІСНеСі» 3:97), отримуючи 3-(4-(3-(2- (диметиламіно)етокси)-4-метоксибензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діон (0,2. г, 39 95) як тверду речовину білого кольору: Т. пл. 201-203 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,95-2,00 (м, 1Н), 2,40-2,52 (м, 2Н), 2,61 (с, 6Н), 2,84-2,95 (м, 1Н), 3,1 1-3,17 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 4,26 (д, 9д-17,7 Гц, 1Н), 4,34 (т, 9У-5,4 Гц, 2Н), 4,37 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 5,07-5,13 (дд, 9-51 і 13,2 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 7,00 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,05-7,08 (дд, 9У-1,8181 Гу, 1Н), 7,16 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,31- 7,35 (м, 2Н), 7,48 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 45,09, 51,54, 51,73, 55,67, 61,76, 64,10, 69,55, 112,01, 113,75, 115,09, 115,16, 121,31, 128,89, 129,77, 129,96, 133,25, 147,25, 149,00, 153,50, 168,00, 170,95, 172,80; Обчислено для: С25НгоМзОва0,1 НО: С, 61,84; Н, 6,44; М, 8,65; Знайдено: С, 62,02; Н, 6,67; М, 8,58. 5.154 3-(4-(4-(2-(диметиламіно)етокси)-3-метоксибензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон
Нн о; зу
У
-б о
Стадія 1: Суміш ваніліну (2 г, 27,3 ммоль) і С52бОз (22,2 г, 68,2 ммоль) в ОМЕ (80 мл) перемішували протягом 10 хвилин. До цієї суміші додавали дієтиламіноетил хлорид (4,7 г, 32,7 ммоль). Суміш перемішували при 50 "С на масляній бані протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат розбавляли водою (100 мл) і екстрагували ЕІЮАс (4х50 мл). Розчин
ЕТЮАс промивали водою (3х50 мл) і сольовим розчином (50 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи 4-(2-(диметиламіно)етокси)-З-метоксибензальдегід (2,1 г, 34 95).
Стадія 2: Розчин 4-(2-(диметиламіно)етокси)-3-метоксибензальдегід (1,8 г, 8,1 ммоль) в ТНЕ (15 мл) додавали до перемішуваного розчину ГІВНА/ТНЕ (2М, 4,8 мл, 9,7 ммоль) в ТНЕ (15 мл) при температурі від 8 до 10"С. Після додавання реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили водою (10 мл). Суміш перемішували з насиченим Мансо»з (25 мл) і
ЕЮОАс (50 мл). Водний шар екстрагували ЕІОАс (2х30 мл). Об'єднаний розчин ЕЮАс промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО», ЕЮАсСНоСі» 3:7), отримуючи (4-(2-(диметиламіно)етокси)-3- метоксифеніл)метанол (2,6 г, 93 95-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 2,61 (с, 6Н), 3,11 (т, 955,4 ГЦ, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 4,30 (т, У-5,4 Гц, 2Н), 4,41 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н), 5,09 (т, У-5,7 Гц, 1Н), 6,81-6,96 (м,
ЗН); ЗС ЯМР (ДМСО-с06) б 51,69, 55,48, 61,85, 62,69, 64,29, 110,81, 113,61, 118,51, 136,02, 146,11, 149,01.
Стадія 3: Діїізопропіл азодикарбоксилат (1,4 г, 6,8 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-2-оксометилпентаноату (1,0 г, 3,4 ммоль), (4-(2-(диметиламіно)етокси)-3-метоксифеніл)уметанолу (1,2 г, 5,1 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (2,3 г, 6,8 ммоль) в ТНЕ (80 мл) при 5-8 "С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали метиленхлоридом (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзЗОН:СНесСі» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-(4-(2- диметиламіно)етокси)-3-метоксибензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноат (1,4 г, 8 1 об).
Стадія 4: Розчин трет-бутоксид калію/ТНЕ (І г, 3,0 мл, 3,0 ммоль) при 5 "С додавали до перемішуваного розчину //5-аміно-4-(4-(4-(2-(диметиламіно)етокси)-3-метоксибензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5--оксометилпентаноату (1,5 г, 3,0 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Суміш перемішували при 5 "С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили насиченим розчином МНАСІ (10 мл). Суміш розбавляли СНесСі» (50 мл) і насиченим розчином
МансСоОз (25 мл). Водний шар екстрагували СНоСі» (2х30 мл), і об'єднаний розчин СНеоСі» промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали Ххроматографією (502, СНзОН:СНеСіІ» 3:97), отримуючи 3-(4-(4-(2-(диметиламіно)етокси)-3- метоксибензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діон (0,6 г, 3995) як тверду речовину білого кольору: Т. пл. 190-192 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,95-2,00 (м, 1Н), 2,41-2,55 (м, 2Н), 2,61 (с, 6Н), 2,84-2,91 (м, 1Н), 3,13 (т, У-5,4 Гц, 2Н), 3,77(з3, ЗН), 4,27 (д, 9У-17,5 Гц, 1Н), 4,33 (т, 9У-5,4
Гц, 2Н), 4,37 (д, 9У-17,5 Гц, 1Н), 5,07-5,13 (дд, У25,1 113,2 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 7,02 (м, 2Н), 7,12 (уш., 1Н), 7,31-7,35 (м, 2Н), 7,48 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,31, 31,17, 45,11, 51,56, 51,72, 55,67, 61,77, 64,14, 69,59, 112,24, 113,42, 115,05, 115,16, 120,50, 129,77, 129,95, 133,25, 147,22, 149,06, 153,50, 168,00, 170,96, 172,82; Обчислено для:
Сг5НгоМзОв--1,0 НгО: С, 61,34; Н, 6,44; М, 8,65, Знайдено: С, 61,98; Н, 6,84; М, 8,67. 5.155 3-І4-(4-хлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон оо
МН
М о,
СІ
ІФ: зо
Стадія 1: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)у-масляної кислоти (1,0 г, 3,42 ммоль) в ТНЕ додавали при 0 "С трифенілфосфінову смолу (2,3 г, завантаження 2,2 ммоль/г, 6,84 ммоль) і СОІАО (1,33 мл, 6,84 ммоль). Після перемішування при 0"С протягом 10 хвилин, до суміші додавали (4-хлор-4-илметил-феніл)-метанол (0,73 г, 5,13 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували і екстрагували ЕОАс (30 мл) і МажбОз (20 мл).
Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і концентрували.
Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-
І4-(4-хлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,13 г, 13 95).
Стадія 2: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(З-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,18 г, 0,43 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (г на 0,6 мл, 0,6 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С і гасили 5 мл 1н. розчину НСІ, потім 15 мл насиченого розчину
МансСоОз. Суміш екстрагували ЕОАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі.
Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНесСі» і метанолом, отримуючи 3-І(4-(4-хлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (70 мг, 42 95). Т. пл.: 238-240 "С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,1 95 НзРОх в НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: ін-3,9 хв. (97 95). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,81-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,80-3,01 (м, 1Н, СНН), 4,15-4,51 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гу, 1Н, МСН), 5,26 (с, 2Н, СНае), 7,13-7,39 (м, 2Н, Аг), 7,41-7,58 (м, 5Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). 136 ЯМР (ДМСО-ав) б 22,38, 31,20, 45,06, 51,58, 68,65, 115,00, 115,38, 128,47, 129,47, 129,82, 129,97, 132,55, 133,35, 135,70, 153,27, 167,96, 170,98, 172,83; І СМ5 МН-З385, Обчислено для
СгоНі?СІМ2О4-0,1 НО: С, 62,13; Н, 4,48; М, 7,25; Знайдено: С, 61,76 95 Н, 4,45; М, 7,28. 5.156 3-І4-(З-метокси-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон оо Н
М с С»
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 3,84 г, 4,78 ммоль) додавали при 0 "С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-масляної кислоти (0,78 г, 2,66 ммоль) в ТНЕ (15 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл-діазен-1,2-дикарбоксилату (0,95 мл, 4,78 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин, додавали (З-метоксифеніл)-метанол (0,56 мл, 4,52 ммоль). Суміш перемішували протягом однієї години, потім фільтрували, промивали метанолом (3х10 мл), потім метиленхлоридом (3х10 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеонН/СНесСі» від 095 до 595 за 60 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(З-метокси-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі масла (0,32 г, 36 95-ий вихід).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,10 г, 0,92 ммоль) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(3-метокси-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти (1,13 г, 2,60 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0 "С протягом 10 хвилин. Суміш гасили 1Тн. НОЇ (2 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-8). Суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали і потім очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеОН/СНесі» від 0 95 до 5 95 за 40 хвилин), отримуючи 3-|4- (З-метокси-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,23 г, 65 95-ий вихід); ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 40/60 за 10 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРоОзх), 5,32 хв. (98,9 95); Т. пл.: 225- 227 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,88-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,37-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н,
СНН), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,76 (с, ЗН, СНвз), 4,20-4,52 (м, 2Н, АгСНеМ), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1
Гц, 1Н, МН), 5,23 (с, 2Н, АСНгО), 6,91 (дд, 9У-1,7, 8,1 Гц, 1Н, Аг), 7,00-7,12 (м, 2Н, Аг), 7,23-7,38 (м, ЗН, Аг), 7,43-7,55 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); зЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,35, 31,21, 45,12, 51,61, 55,05, 69,38, 113,26, 115,00, 115,26, 119,68, 129,59, 129,79, 129,97, 133,32, 138,19, 153,41, 159,35, 167,99, 170,98, 172,83 (пропущений один ароматичний вуглець внаслідок перекривання, підтвердженого НМОС); І СМ5 МН.-З381; Анал. обчислено для Сгі/НгОМ2О5-0,1 НгО: С, 65,99; Н, 5,33; М, 7,33. Знайдено: С, 65,71; Н, 5,36; М, 7,25. 5.157 3-(4-(З3-метил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон
ОО нн
М
М о) ев
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 3,76 г, 4,68 ммоль) додавали при 0 "С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-масляної кислоти (0,75 г, 2,60 ммоль) в ТНЕ (15 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл-діазен-1,2-дикарбоксилату (0,93 мл, 4,68 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин додавали м-толіл-метанол (0,53 мл, 4,40 ммоль). Суміш перемішували протягом однієї години, потім фільтрували, промивали метанолом (3х10 мл), потім метиленхлоридом (3х10 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеоОнН/СНеоСі» від 095 до 595 за 60 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(З3-метил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл|-масляної кислоти в формі масла (1,13 г, 137 95-ий сирий вихід).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,30 г, 2,60 ммоль) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру /4-карбамоїл-4-(4-(З-метил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти (1,13 г, 2,60 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0 "С протягом 10 хвилин. Суміш гасили 1Тн. НСЇ (2 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-8). Суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали і очищали на колонці з силікагелем (градієнт МЕОН/СНесСі» від 0 95 до 5 95 за 40 хвилин), отримуючи 3-|4-(3- метил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б6-діон як тверду речовину білого кольору (0,21 г, 29 95 за дві стадії); ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 40/60 за 10 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРоОзх), 7,89 хв. (99,4 95); Т. пл.: 244-246 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,32 (с, ЗН, СНз), 2,36-2,47 (м, 1Н,
СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,19-4,49 (м, 2Н, АгОНеМ), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,21 (с, 2Н, АгСНгО), 7,11-7,20 (м, 1Н, Аг), 7,23-7,37 (м, 5Н, Аг), 7,43-7,55 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 20,99, 22,36, 31,21, 45,12, 51,59, 69,61, 114,98, 115,23, 124,78, 128,25, 128,38, 128,61, 129,81, 129,94, 133,32, 136,53, 137,64, 153,50, 168,01, 170,98, 172,83; Г/СМ5 МН-З365; Обчислено для Сгі/НгОМ2Ог--0,2 НгО: С, 68,54; Н, 5,59; М, 7,61,
Знайдено: С, 68,18; Н, 5,49; М, 7,52. 5.158 3-(4-(3-метокси-4-(2-піролідин-1-іл)етокси)-бензилокси)-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)- піперидин-2,6-діон
Кн о ш ж-о зав -о о
Стадія 1: Суміш Ваніліну (4,2 г, 27,3 ммоль) і С52бОз (22,2 г, 68,3 ммоль) в ОМЕ (80 мл) перемішували протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища. До цієї суміші додавали 1-(2-хлоретил)піролідин гідрохлориду (5,6 г, 32,7 ммоль). Суміш нагрівали при 50 7 протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували, і тверду речовину промивали
ЕЮОАс (100 мл). Фільтрат розбавляли водою (200 мл), і водний шар екстрагували ЕЮАс (3х50 мл). Об'єднаний розчин ЕТОАс промивали водою (2х50 мл) і сольовим розчином (50 мл) і висушували. Розчинник видаляли, отримуючи 3-метокси-4-(2-піролідин-1-іл-етокси)бензальдегід (6,2 г, 91 95-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,65-1,71 (м, 4Н), 2,50-2,55 (м, 4Н), 2,81 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 4,17 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 7,20 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,52-7,55 (дд, У-1818/1
Гц, 1Н), 9,84 (с, 1Н).
Стадія 2: Розчин ГІВНА/ТНЕ (2,0 М, 14,7 мл, 29,4 ммоль) в ТНЕ (20 мл) охолоджували у ванні з льодом до 5 "С. Розчин 3-метокси-4-(2-піролідин-1-іл-етокси)бензальдегіду (6,1 г, 24,5 ммоль) в ТНЕ (20 мл) повільно додавали при 5-8 "С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили водою (15 мл). Суміш перемішували з ЕІОАс (50 мл) і насич. МаНсСоО:з (25 мл). Водний шар екстрагували ЕІЮАс (2х40 мл), і об'єднаний розчин ЕТОАс промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували (Му95О»4). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іОг2, ЕЮАс:СНесСІі» 2:68), отримуючи |З-метокси-4-(2-піролідин-1-іл- етокси)-феніл|-метанол (4,8 г, 77 Уо-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,85-2,01 (м, 4Н), 2,96-3,08 (м, 4Н), 3,12 (т, 9У-5,7 Гц, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 4,34 (т, У-5,7 Гц, 2Н), 4,41 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 5,07 (т, 9-5,7 Гц, 1Н), 6,80-6,84 (дд, 9У-1,8 і 8,1 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9-81 Гц, 28); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,28, 55,48, 61,34, 62,58, 62,70, 64,65, 110,78, 113,26, 118,52, 135,84, 146,23, 148,91.
Стадія 3: Діїзопропіл азодикарбоксилат (1,1 г, 5,5 ммоль) повільно додавали до перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,7 ммоль), ІЗ-метокси-4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл|-метанолу (1,0 г, 4,1 ммоль) і зв'язки трифенілфосфін-полімер (1,8 г, 5,5 ммоль) в ТНЕ (60 мл) при 5-7 "С. Після додавання суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСіг (30 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5іО», СНзЗОН:СНосСі» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-(3-метокси-4-(2- (піролідин-1-іл)етокси)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (0,9 г, 59 95).
Стадія 4: Розчин трет-бутоксиду калію/тНЕ (1М, 1,6 мл, 1,6 ммоль) при 5 "С повільно додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(З-метокси-4-(2-(піролідин-1- ілуетокси)бензоїлокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноату (0,8 г, 1,6 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Суміш перемішували при 5 "С протягом 10 хвилин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили 4н. НСІ (З мл). Суміш перемішували з СНеосСі» (40 мл) і насич. Мансоз (25 мл). Водний шар екстрагували СНоСі» (40 мл), і об'єднаний розчин СНаСіг промивали водою (2х25 мл) і сольовим розчином (25 мл) і висушували (М950О54). Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (502, СНзОнН:СН2СіІ»г 3:97), отримуючи 3-(4-(З-метокси-4-(2-(піролідин-1- іл)етокси)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6б-діон (0,4 г, 49 95-ий вихід): Т. пл. 160- 162 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,01 (м, 5Н), 2,42-2,59 (м, 2Н), 2,95-3,16 (м, 7Н), 3,76 (с, ЗН), 4,27 (д, 917,4 Гц, 1Н), 4,35-4,42 (м, ЗН), 5,07-5,13 (дд, 9У-5,4 113,5 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 6,98-7,02 (м, 2Н), 7,11 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 7,30-7,35 (м, 2Н), 7,48 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,27, 31,17, 45,12, 51,56, 55,57, 55,67, 60,48, 61,38, 64,55, 69,62, 112,24, 113,14, 115,05, 115,15, 120,54, 129,53, 129,77, 129,95, 133,25, 147,34, 149,00, 153,52, 168,00, 170,96, 172,81; Обчислено для С27НзіМзОв--ВНз: С, 63,91; Н, 6,75; М, 8,28, Знайдено: С, 63,90; Н, 6,76; М, 8,17. 5.159 3-І(4-(3,5-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон о
М ув:
СІ
Стадія 1: Зчеплений з полімером трифенілфосфін (1,6 г, 1,92 ммоль) додавали при 0 "С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-ілу-масляної кислоти (300 мг, 1,03 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Отриману суміш перемішували при 0 С протягом 10 хвилин, з подальшим додаванням ОІАО (412 мг, 2,06 ммоль). Через десять хвилин до суміші додавали (3,5-дихлорфеніл)-метанол (364,7 мг, 2,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, і реакція була повною. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали дихлорметаном (5х25 мл).
Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-І4-(3,5-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (410 мг, 88 95-ий вихід): ЇЇ СМ5 МН-451, 453.
Стадія 2: КОїЇВи (102 мг, 0,91 ммоль) додавали при 0 "С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-І(4-(3,5-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти (410 мг, 0,91 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хвилин, і реакція була повною. До реакційної суміші додавали НСІ (0,1 н. водний розчин, 14 мл), і суміш екстрагували дихлорметаном (25 млх2). Органічний шар висушували
Ма5О»х і концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи тверду речовину. Тверду речовину розтирали з простим діеєтиловим ефіром (15 мл), отримуючи 3-І(4-(3,5-дихлор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (230 мг, 60 95-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 60/40 (ацетонітрил/0,1 95 НзРоОх): ін-3,5 (98 95); Т. пл.: 271-273 "СН ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,92-2,07 (м, 1Н, СНН), 2,37-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,66 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,02 (м, 1Н, СНН), 4,22-4,56 (м, 2Н, СНН, СНН), 5,12 (дд, уУ-5,1, 13,0 Гц, 1Н, МСН), 5,27 (с, 2Н, СН»), 7,29 (д, 9-7,9 Гц, 1Н, Аг), 7,35 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н, Аг), 7,46-7,54 (м, 1Н, Аг), 7,57 (д, 2Н, Аг), 7,58-7,63 (м, 1Н, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,18, 45,09, 51,60, 67,92, 114,88, 115,57, 126,15, 127,57, 129,83, 129,99, 133,43, 134,14, 140,97, 153,03, 167,90, 170,95, 172,81; І! СМ5
МН-419, 421; Обчислено для СгоНівСі2М2О4--0,045 СНоСі»г-0,06 мМеон: С, 56,82; Н, 3,87; М, 6,59;
СІ, 17,43; Знайдено: С, 56,58; Н, 3,86; М, 6,52; СІ, 17,15. 5.160 3-(4-(4-метансульфоніл-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-піперидин-2,6- діон о о н 25 6)
ІФ.
Стадія 1: Зчеплений з полімером трифенілфосфін (1,5 г, 1,92 ммоль) додавали при 0 "С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)у-масляної кислоти (280 мг, 0,96 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин, з подальшим додаванням ОІАЮО (388 мг, 1,92 ммоль). Через п'ять хвилин до вищезазначеної суміші додавали (4-метансульфоніл-феніл)-метанол (357 мг, 1,92 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин і потім при 0 "С протягом ночі, і реакція була повною. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали дихлорметаном (20 млх5). Фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4- метансульфоніл-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл|- масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (310 мг, 70 95-ий вихід): Ї СМ5 МН-461.
Стадія 2: КОЇВи (75,2 мг, 0,67 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-метансульфоніл-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл|- масляної кислоти (310 мг, 0,67 ммоль) в ТНЕ (18 мл). Отриману суміш перемішували при 0 С протягом 1,5 годин, і до реакційної суміші додавали КОЇїЇВи (35 мг, 0,31 ммоль). Реакцію зупиняли через 30 хвилин. До реакційної суміші додавали НСІ (Ін. водний розчин, 10 мл), і суміш екстрагували дихлорметаном (30 млх2). Органічний шар висушували МозоОх і концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи тверду речовину. Тверду речовину розтирали з простим дієтиловим ефіром (30 мл), отримуючи 3-(4-(4- етансульфоніл-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (195 мг, 68 95-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70 (ацетонітрил/0,1 95 НзРоз): івн-3,98 (98 95); Т. пл.: 248-250 С; 'Н
ЯМР (ДМСО-дв) б 1,90-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,66 (м, 1Н, СНН), 2,81- 3,04 (м, 1ТН, СНН), 3,22 (с, ЗН, СНвз), 4,20-4,57 (м, 2Н, СНН, СНН), 5,13 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н,
МСН), 5,40 (с, 2Н, СНае), 7,26-7,39 (м, 2Н, Аг), 7,48 (д, 1Н, Аг), 7,76 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 7,96 (д, 3У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 10,98 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-дв) 5 22,37, 31,16, 43,45, 45,04, 51,58, 68,52, 114,94, 115,51, 127,16, 128,05, 129,86, 129,97, 133,40, 140,27, 142,62, 153,13, 167,91, 170,95, 172,81; СМ МН-429; Обчислено для С2г/НгОМ2Ов5: С, 58,87; Н, 4,71; М, 6,54; Знайдено: С, 58,98; Н, 4,97; М, 6,21. 5.161 3-(11-оксо-4-(4-піролідин-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6- діон оо н
М
0» о
ІФ)
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 1,83 г, 2,30 ммоль) додавали при 0 "С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у-масляної кислоти (0,31 г, 1,04 ммоль) в ТНЕ (20 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл-діазен-1,2-дикарбоксилату (0,46 мл, 2,30 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин, додавали (4-піролідин-1-ілметил-феніл)-метанол (0,40 г, 2,09 ммоль).
Суміш перемішували протягом однієї години, потім фільтрували, промивали метанолом (3х10 мл), потім метиленхлоридом (3х10 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-П1-оксо-4- (4-піролідин-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл|. масляної кислоти як прозоре масло (0,17 г, 35 Ф5-ий вихід).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,08 г, 0,74 ммоль) при 0 "С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-|1-оксо-4-(4-піролідин-1-ілметил-бензилокси)-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,17 г, 0,37 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили ін. НСІ (3 мл), нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (6 мл до рН-7) і швидко екстрагували етилацетатом (2х15 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали до світло-зеленого пінистого масла, яке перемішували у воді (15 мл) протягом однієї години, фільтрували і висушували, отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-піролідин-1- ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б6-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,033 г, 20 Фо-ий вихід); ВЕРХ: ММасгего Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 15/85 за 10 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРоОзх), 5,51 хв. (98,2 965); Т. пл.: М/А в зв'язку з обмеженим розміром доступного зразка; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,64-1,84 (м,
АН, СН», СН»), 1,97-2,12 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,72 (м, 6Н, СНН, СНН, СН», СНге), 2,85-3,09 (м, 1Н,
СНН), 3,63 (с, 2Н, СН»), 4,24-4,56 (м, 2Н, СН»), 5,17 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1ТН, МСН), 5,28 (с, 2Н,
СнНа), 7,30-7,62 (м, 7Н, Аг), 11,03 (с, ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 23,10, 31,21, 45,10, 51,58, 53,47, 59,29, 69,45, 115,00, 115,21, 127,61, 128,51, 129,81, 129,95, 133,31, 135,00, 139,36, 153,51, 168,01, 170,98, 172,83: І СМ5 МН-434. 5.162 3-(4-(З-нітробензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон оо
Мн
СО
До суміші 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (600 мг, 2,05 ммоль) і М, М-діізопропілетиламіну (358 мкл, 2,05 ммоль) в безводному ОМЕ (10 мл) додавали 1-(бромметил)-З-нітробензол (421 мг, 1,95 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин, потім нагрівали до 80 "С протягом 24 годин.
Реакційну суміш охолоджували на ванні з льодом і потім вміщували в охолоджений 0,5 н. розчин НС (4120 мл). Утворену тверду речовину збирали фільтрацією і висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 720 мг сирого продукту. Частину сирого продукту очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 95 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-(З-нітробензилокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (60 мг, 37 95-ий вихід, З розрахунку на очищену частину): ВЕРХ: Умаїег5 зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 40/60 ацетонітрил/0,1 95 НзРО», 4,20 хв. (99,0 95); Т. пл.: 237-240 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,686-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,67 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,01 (м, 1Н, СНН), 4,30 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,46 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СН), 5,12 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,42 (с, 2Н, Аг), 7,23-7,45 (м, 2Н, Аг), 7,45-7,59 (м, 1Н, Аг), 7,66-7,84 (м, 1Н, Аг), 7,98 (д, 927,7 Гц, 1Н, Аг), 8,15-8,29 (м, 1Н, Аг), 8,29-8,43 (м, 1Н, Аг), 10,98 (уш.с, 1ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,38, 31,20, 45,10, 51,62, 68,33, 115,08, 115,61, 122,18, 122,90, 129,90, 130,00, 130,14, 133,45, 134,14, 139,01, 147,86, 153,15, 167,92, 170,96, 172,83; І СМ5 МН-396; Обчислено для СгоНі7МзОв-0,9
Но: С, 58,36; Н, 4,60; М, 10,21, Знайдено: С, 58,30; Н, 4,21; М, 10,05. 5.163 4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)бензамід оо
МН о)
Ф)
Стадія 1: У круглодонній колбі на 250 мл а-трет-бутиловий ефір І-глутаміну (7,83 г, 32,8 ммоль) і М, М-діїзопропілетиламін (11,46 мл, 65,6 ммоль) суспендували в ацетонітрилі (100 мл) при температурі навколишнього середовища. Суспензію перемішували протягом приблизно 10 хвилин, і потім розчин 2-(бромметил)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)метилбензоату (11,4 г, 29,8 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) додавали по краплях за 10 хвилин. Реакційну суміш нагрівали в масляній бані при температурі повільного кипіння розчинника (80 "С) протягом 4 годин. Реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища протягом приблизно 1 години і потім додавали розчин фториду цезію (4,53 г, 29,8 ммоль) у воді (15 мл). Отриману суміш енергійно перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, після чого | СМ5 показала, що десилілування було повним. Реакційну суміш розбавляли ацетонітрилом і фільтрували, щоб видалити нерозчинені тверді частинки. Тверді частинки промивали додатковим ацетонітрилом. Фільтрат і змиви (повний об'єм 200 мл) розбавляли далі ЕІАс (300 мл), переносили на 1-л ділильну лійку і промивали 0,5 н. водним розчином КНегРОх (100 мл, рН-5). До водного шару частинами додавали ін. НСІ (420 мл, рн змінювався з рН 7-8 до рН-5 з використанням паперового індикатора рН). До водного шару додавали Масі (-10 г) і ЕЮАс (-200 мл). Суміш енергійно струшували в ділильній лиіиійці.
Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (50 мл), висушували (Ма250Оа) і концентрували на роторному випарнику, отримуючи 15 г твердої речовини брудно-білого кольору. Цю тверду речовину, що містить сирий продукт, суспендували в ацетонітрилі (200 мл), і суспензію нагрівали в масляній бані зі зворотним холодильником (85 "С) протягом приблизно 30 хвилин при перемішуванні. Суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища за 1 годину, потім витримували при 4 "С протягом ще 2 годин. Утворену тверду речовину збирали аспіраційною фільтрацією. Тверду речовину, що залишилася, в колбі переносили на лійку з фільтром, використовуючи деяку кількість МТВЕ. Кірку промивали додатковою кількістю МТВЕ (повний об'єм фільтрату «300 мл), висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 40 "С на декілька годин, отримуючи 5-аміно-2- (4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноат як тверду речовину білого кольору (7,3 вихід 72 95 г, відрегульований відносно чистоти вихідного матеріалу і продукту): Т. пл.: 198- 200 "С; Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,39 (с, 9Н, ІВи), 1,93-2,14 (м, ЗН, СНе, СНН), 2,15-2,33 (м, 1Н,
СНН), 4,35 (с, 2Н, СН»), 4,61-4,83 (м, 1Н, СН), 6,76 (уш.с, 1Н, МН), 6,97-7,07 (м, 1Н, Аг), 7,11-7,20 (м, ТН, Аг), 7,26 (уш.с, 1Н, МН), 7,29-7,36 (м, 1Н, Аг), 10,10 (с, ІН, ОН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 24,81, 27,56, 31,44, 44,71, 54,02, 81,38, 113,72, 117,96, 127,99, 129,36, 133,36, 152,50, 168,36, 169,88, 172,94; | СМ5 МН-335; Обчислено для С17Нг2М2О5-0,19 НегО: С, 60,45; Н, 6,68; М, 8,29,
Знайдено: С, 60,44; Н, 6,62; М, 8,27.
Стадія 2: 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноат (300 мг, 0,897 ммоль), М, М-діїізопропілетиламін (157 мкл, 0,897 ммоль) і К»2СОз (124 мг, 0,897 ммоль) суспендували в ОМЕ (5 мл). Через 10 хвилин додавали 4-(бромметил)бензамід (192 мг, 0,897 ммоль), і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Видалення ОМЕ у вакуумі дало залишок, який розділяли між Е(Ас і 0,2 н. водним розчином НС. Водний шар насичували Масі і промивали додатковою кількістю Е(ОАс. Органічні шари об'єднували (повний об'єм «400 мл), промивали сольовим розчином, висушували (Маг25054) і концентрували у вакуумі, отримуючи 400 мг 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2- іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноату в формі масла. | СМ5 МН-420. Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: До розчину 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноату (400 мг) в дихлорметані (5 мл) додавали ТЕА (1,5 мл), і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 3,5 годин (/СМ5 показала, що видалення захисної групи було повним). Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і слідові кількості летких компонентів видаляли невеликою частиною дихлорметану (2х) і знов концентрували, отримуючи 400 мг 4-карбамоїл-2-(4-(4-карбамоїл-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти в формі твердої речовини білого кольору. Цей матеріал використовували без подальшого очищення. 4-карбамоїл-2-(4-(4-карбамоїл-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл|-ммасляну кислоту (369 мг, 0,897 ммоль, передбачаючи теоретичний вихід з попередньої стадії) розчиняли в ЮОМЕ (10 мл). До розчину додавали СОЇ (167 мг, 1,03 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 12 годин і потім нагрівали до 80 "С протягом б годин. Реакційну суміш охолоджували на ванні з льодом і повільно додавали 0,1 н. НСІ розчин, поки не був отриманий білий осад. Тверду речовину відфільтровували і промивали мінімальною кількістю води, потім висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 150 мг сирого продукту. Сирий продукт розчиняли в ОМЕ і очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 595 до 60 95 ацетонітрилу за 30 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіїндолін-4- ілокси)метил)бензамід як тверду речовину білого кольору (85 мг, 24 95 об'єднаний вихід для стадії 2 і стадії 3): ВЕРХ: Умаїег5 Буттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 асетонітрил/О,1 95 НзРоОх, 3,41 хв. (98,8 95); Т. пл.: 278-280 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,89-2,05 (м, 1ТН, СНН), 2,34-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,68 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,01 (м, 1Н, СНН), 4,29 (д, 9У-17,4
Гц, 1Н, СНН), 4,45 (д, У-17,4 Гц, 1ТН, СНН), 5,12 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1ТН, СН), 5,32 (с, 2Н, СНе»), 7,19-7,А41 (м, ЗН, Аг, МН), 7,43-7,52 (м, 1Н, Аг), 7,56 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,89 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 7,97 (уш.с, 1Н, МН), 10,98 (с, 1ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 21,27, 30,11, 44,00, 50,50, 67,88, 113,91, 114,26, 126,08, 126,53, 128,72, 128,91, 132,26, 132,79, 138,72, 152,21, 166,42, 166,87, 169,88, 171,73; ГСМ5 МН-394; Обчислено для Сг21Н1і9М3О5-0,8 НгО0,28 ацетонітрил-н1,1
НСООН: С, 57,57; Н, 4,68; М, 9,95, Знайдено: С, 57,92; Н, 5,07; М, 9,78. 5.164 3-(4-(4-хлор-3-метилбензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6б-діон де;
МН
М сі о
Ф)
Стадія 1: До розчину 4-хлор-3-метилбензойної кислоти (1 г, 5,86 ммоль) в ТНЕ (10 мл) повільно додавали розчин гідриду бору в ТНЕ (1М, 8,79 мл, 8,79 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш гасили, додаючи по краплях воду (1 мл), і потім додавали 30 мл води. Суміш насичували надлишком карбонату калію, екстрагували етилацетатом (2х50 мл), об'єднані органічні шари висушували над Мо5о»., і розчинник випарювали під вакуумом, отримуючи (4-хлор-3-метилфеніл)метанол (900 мг, 98 95- ий вихід).
І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 2,32 (с, ЗН, СН), 4,45 (д, 95,7 Гц, 2Н, СН»), 5,22 (т, 95,7 Гц, 1Н, ОН), 17,15 (дд, 9У-1,6, 8,2 Гц, 1Н, Аг), 7,28 (с, 1Н, Аг), 7,34 (д, У-8,1 Гц, 1Н, Аг).
Стадія 2: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (З ммоль/г, 0,69 г, 2,06 ммоль) додавали при ОС до перемішуваної суспензії //5-аміно-4-(4-гідроксі-1 -оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксаметилпентаноату (300 мг, 1,03 ммоль) в ТНЕ (10 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл азодикарбоксилату (416 мг, 2,06 ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин, додавали (4-хлор-3-метилфеніл)метанол (322 мг, 1,03 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і фільтрували. Смолу промивали етилацетатом (7х10 мл). Об'єднаний фільтрат промивали водою і сольовим розчином, розчинник випарювали, і сирий продукт очищали ІЗСО (40 г колонки, градієнт МеонН/СНеСі» від 095 до З 95 за 40
Хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4-(4-хлор-3-метилбензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат (430 мг, 97 95-ий вихід).
І"Н ЯМР (ДМСО-адв) 6 2,25 (д, 4Н, СН», СНе), 2,35 (с, ЗН, СН), 3,50 (с, ЗН, СНвз), 4,33-4,63 (м, 2Н, СнНе), 4,69-4,78 (м, 1Н, СН), 5,21 (с, 2Н, СНе), 7,19 (с, 1Н, МН), 7,24-7,39 (м, ЗН, Аг), 7,39-7,51 (м, ЗН, Аг), 7,59 (уш.с, 1Н, МН).
Стадія 3: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-хлор-3-метилбензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату в ТНЕ (10 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (112 мг, 1 ммоль), і суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин, нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом З годин. Реакційну суміш гасили, додаючи водний розчин
НСІ (Ін., 2 мл). Суміш розбавляли водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом (3х50 мл).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), висушували по Ма5о, розчинник випарювали під вакуумом, і сирий продукт ресуспендували в ацетонітрилі (5 мл) протягом 2 годин і фільтрували, отримуючи 3-(4-(4-хлор-3-метилбензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- ілупіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (180 мг, 45 95-ий вихід); Т. пл.: 217- 219 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,35 (с, ЗН, СНвз), 2,48 (уш.с, 1Н, СНН), 2,61 (уш.с, 1Н, СНН), 2,80- 3,03 (м, 1Н, СНН), 4,19-4,52 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,21 (с, 2Н, СнНае), 7,25-7,39 (м, ЗН, Аг), 7,39-7,57 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 19,56, 22,34, 31,16, 45,07, 51,58, 68,77, 114,97, 115,32, 126,87, 128,88, 129,80, 129,95, 130,43, 132,77, 133,33, 135,52, 135,66, 153,32, 167,96, 170,96, 172,81; 1 СМ5 МН-399; ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 ацетонітрил/0,1 95 НзРО4 ін-5,29 (99,50 965);
Обчислено для СгіНіеСІМг2гОх4; С, 63,24; Н, 4,80; М, 7,02; Знайдено: С, 62,99; Н, 4,94; М, 6,86. 5.165 3-(1-оксо-4-(4-(трифторметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон о о
Соя
М (0);
СЕЗ
Ів.
До суміші 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5--оксометилпентаноату (0,10 г, 0,34 ммоль) і К2СОз (0,05 г, 0,34 ммоль) в ОМЕ (10 мл) повільно додавали 4-(трифторметил)бензил бромід (0,07 г, 0,31 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали додаткову кількість 4-(трифторметил)бензил броміду (0,008 г, 0,03 ммоль), і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали додаткову кількість КгСОз (0,05 г, 0,34 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 24 годин. До реакційної суміші додавали оцтову кислоту (5 крапель). Розчинник випарювали, і до реакційної суміші додавали етилацетат (100 мл). Потім суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х100 мл) і сольовим розчином (100 мл) і висушували (Ма5О54). Після фільтрації осушувача, розчинник концентрували, і залишок очищали флеш ІЗСО (40 г колонки, градієнт метанол/метиленхлорид від 0/100 до 5/95 за 20 хвилин, елююючи продукт при 5/95). Розчинник випарювали. Залишок перемішували в простому ефірі, і тверду речовину відфільтровували і висушували, отримуючи 3-(1-оксо-4-(4- (трифторметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,09 г, 72 95-ий вихід). Цей експеримент повторювали з 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоіїзоіїндолін-2- іл)у-5--оксопентаноатом (0,30 Г, 1,03 ММОЛЬ), отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-
(трифторметил)бензилокси)ізоіндолін-2-ілупіперидин-2,6б-діон (0,12 г) і ще раз з 5-аміно-4-(4- гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксопентаноатом (0,10 г, 0,34 ммоль), отримуючи 3-(1-оксо-4-(4- (трифторметил)бензилокси)ізоіндолін-2-ілупіперидин-2,6-діон (0,05 г) З завантаження об'єднували. Тверді частинки розчиняли в етилацетаті (20 мл). Розчинник випарювали. Залишок перемішували в простому ефірі, і тверду речовину відфільтровували і висушували, отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-(трифторметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,24 г): ВЕРХ: М/агег5 Зуттеїйу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ацетонітрил/0,1 95 НзРоОх: градієнт 10/90-90/10 за 15 хв.; 5 хв. при 90/10: 12,68 хв. (98,97 95); Т. пл.: 241-243 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,17 (т, У-7,1 Гц, 1Н, етилацетат (5 95)), 1,82-2,18 (м, 1Н,
СНН), 2,29-2,47 (м, ІН, СНН), 2,58 (д, 9У-19,1 Гц, 1ТН, СНН), 2,79-3,12 (м, 1Н, СНН), 4,03 (д, 9-72
Гц, 1Н, етилацетат (5 95)), 4,17-4,39 (м, 1Н, СНН), 4,38-4,69 (м, 1Н, СНН), 5,13 (дд, 9У-5,0, 13,1
Гц, 1ТН, СН), 5,38 (с, 2Н, СН»), 7,33 (дд, 9У-7,8, 10,5 Гц, 2Н, Аг), 7,41-7,59 (м, 1Н, Аг), 7,75 (кв, 3-8,3 Гц, 4Н, Аг), 10,99 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,37, 31,16, 45,03, 51,56, 68,58, 114,94, 115,47, 124,16 (кв, У-270,8 Гу), 125,33 (кв, У-3,8 Гц), 128,01, 128,41 (кв, 9У-31,5 Гу), 129,84, 129,96, 133,39, 141,52, 153,17, 167,91, 170,96, 172,81; І СМ5 МН-419; Обчислено для
С21Ні?7М2О4Ез--0,2 НО: С, 59,77, Н, 4,16, М, 6,64; Знайдено: С, 59,66, Н, 4,12, М, 6,52. 5.166 3-І(4-(3-бром-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон оо
Вг МН
М о)
С
Стадія 1: 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноат (300 мг, 0,897 ммоль), М, М-діїізопропілетиламін (157 мкл, 0,897 ммоль) і К»2СОз (124 мг, 0,897 ммоль) суспендували в ОМЕ (5 мл). Через 10 хвилин додавали 1-бром-3-бромметил-бензол (224 мг, 0,897 ммоль) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Видалення ОМЕ у вакуумі дало залишок, який розділяли між ЕАс і 0,2 н. водним розчином НСІ. Шар ЕТАс промивали сольовим розчином, висушували (Маг250О»4) і концентрували у вакуумі, отримуючи 450 мг трет-бутилового ефіру 2-(4-(3-бром-бензилокси)- 1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі жовто-коричневого масла.
ГОеМ5 МН.503, 505. Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До розчину трет-бутилового ефіру 2-(4-(3-бром-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти (450 мг) в дихлорметані (5 мл) додавали ТЕА (1,5 мл), і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин (СМ5 показала, що видалення захисної групи було повним). Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і отриману тверду речовину розтирали з Еб2О і потім збирали фільтрацією. Висушування твердої речовини у вакуумі дало 400 мг 2-(4-(3-бром-бензилокси)-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі твердої речовини жовто- коричневого кольору. Цей матеріал використовували без подальшого очищення.
Стадія 3: До розчину 2-І4-(3-бром-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл- масляної кислоти (400 мг, 0,897 ммоль, передбачаючи теоретичний вихід з попередньої стадії) в ОМЕ (5 мл) додавали СОЇ (145 мг, 0,897 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70"сС і перемішували протягом ночі. Через 21 годину додавали каталітичну кількість ОМАР, потім інший еквівалент СОЇ. Суміш перемішували при 80 "С протягом додаткових 15 годин. Реакційну суміш охолоджували на ванні з льодом, і сирий продукт осаджували додаванням 0,2 н. водного розчину НСІ. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали рясно водою і висушували у вакуумі, отримуючи 150 мг сирого продукту. Цей сирий продукт розчиняли в ОМЕ ї очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 965 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах), і фракції збирали мас- триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-(3-бром- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (80 мг, 21 95 об'єднаний вихід для стадії 1 і стадії 2): ВЕРХ: Магег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 ацетонітрил/0,1 95 НзРох, 4,59 хв. (95,5 965); Т. пл.: 238- 240 "С; Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,89-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н,
СНН), 2,81-3,02 (м, 1Н, СНН), 4,28 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,26 (с, 2Н, СНе), 7,25-7,42 (м, ЗН, Аг), 7,45-7,59 (м, ЗН, Аг), 7,70 (д, 9-1,7
Гц, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,26, 31,09, 45,00, 51,51, 68,48, 114,87,
115,34, 121,61, 126,52, 129,75, 129,88, 130,15, 130,61, 130,74, 133,30, 139,36, 153,15, 167,86, 170,88, 172,74; І СМ5 МН-429, 431; Обчислено для СгоНі?7М2О4-0,8 НгО: С, 54,14; Н, 4,23; М, 6,31; Вг, 18,01, Знайдено: С, 53,92; Н, 3,88; М, 6,32; Вг, 18,16. 5.167 4-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)-п, п-диметилбензол сульфонамід оо Н
Ї о М
ЯМ. М Ф) (Ф)
ІФ:
Стадія 1: До розчину 4-(М, М-диметилсульфамоил)бензойної кислоти (1 г, 4,36 ммоль) в ТНЕ (10 мл) повільно додавали розчин гідриду бору в ТНЕ (1М, 8,72 мл, 8,72 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш гасили, додаючи по краплях воду (1 мл), і потім додавали ЗО мл води. Суміш насичували надлишком карбонату калію і екстрагували етилацетатом (3х40 мл), і об'єднані органічні шари висушували над М950»5. Розчинник випарювали під вакуумом, отримуючи 4-(гідроксиметил)-М,
М-диметилбензолсульфонамід (700 мг, 75 95-ий вихід).
ІН ЯМР (ДМСО-дв) 6 2,59 (с, 6Н, СНв, СН), 4,61 (д, У-5,9 Гц, 2Н, СН»), 5,44 (с, 1Н, ОН), 7,54- 7,62 (м, 2Н, Аг), 7,67-7,75 (м, 2Н, Аг).
Стадія 2: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (З ммоль/г, 0,69 г, 2,06 ммоль) додавали при ОС до перемішуваної суспензії //5-аміно-4-(4-гідроксі-1 -оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (300 мг, 1,03 ммоль) в ТНЕ (10 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл азодикарбоксилату (416 мг, 2,06 ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин, додавали 4- (гідроксиметил)-М, М-диметилбензолсульфонамід (443 мг, 2,06 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і фільтрували. Смолу промивали етилацетатом (7х10 мл). Об'єднаний фільтрат промивали водою і сольовим розчином, розчинник випарювали, і сирий продукт очищали І5СО (40 г колонки, градієнт МеОН/СНесСіг від
О 95 до 4 95 за 40 хвилин), отримуючи 5-аміно-4-(4-(4-(М, М-диметилсульфамоил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноат (340 мг, 68 95-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,93-2,36 (м, 4Н, СН», СНе), 2,62 (с, 6Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,40-4,66 (м, 2Н, СНае), 4,75 (дд, 9У-4,7, 10,2 Гц, 1Н, СНН), 5,39 (с, 2Н, СН»), 7,21 (с, 1ТН, МНН), 7,21-1,36 (м, 2Н, Аг), 7,43-7,53 (м, 1Н, Аг), 7,60 (с, 1Н, МНН), 1,13-7,85 (м, 4Н, АГ).
Стадія 3: До розчину / 5-аміно-4-(4--4-(М, М-диметилсульфамоил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (573 мг, 1,17 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0" додавали трет-бутоксид калію (131 мг, 1 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин, нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 4 годин. Додавали додаткову кількість трет-бутоксид калію (40 мг, 0,4 ммоль) і суміш зберігали, перемішуючи протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили, додаючи водний розчин НСІ (Тн., 2 мл), і додавали по краплях воду (50 мл). Осад, що утворився, коректували фільтрацією, і сирий продукт ресуспендували з ацетонітрилом (10 мл), отримуючи 4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)-М, М-диметилбензолсульфонамід як тверду речовину білого кольору (260 мг, 48 95-ий вихід); Т. пл.: 261-263 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,10 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,56 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н, СНН), 2,62 (с, 6Н, СН», СН), 2,82-3,03 (м, 1Н, СНН), 4,25-4,56 (м, 2Н, СН»), 5,13 (дд, У-4,9, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,39 (с, 2Н, СНе»), 7,28-7,41 (м, 2Н, Ап), 7,45-7,57 (м, 1Н, Аг), 7,73-7,83 (м, 4Н, Аг), 10,99 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,37, 31,15, 37,51, 45,04, 51,56, 68,56, 114,99, 115,54, 127,71, 127,95, 129,87, 129,96, 133,37, 134,20, 142,02, 153,19, 167,94, 170,96, 172,84; | СМ5 МН-458; ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 40/60 ацетонітрил/0,1 95 НзРОї ін-3,61 (98,56 95); Обчислено для
Сг2НгзМзОв65--0,5 НгО: С, 56,64; Н, 5,19; М, 9,01; Знайдено: С, 56,62; Н, 5,18; М, 8,89. 5.168 3-І(4-(3З-аміно-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон оо
Мне МА
М 0)
С
До суспензії 3-(4-(З-нітробензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діону (300 мг, 0,759 ммоль) в етанолі (10 мл) додавали розчин дитіоніту натрію (661 мг, 3,79 ммоль) у воді (5 мл).
Суміш перемішували протягом 20 хвилин при температурі навколишнього середовища, потім концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ОМЕ, розчин пропускали через фільтр шприца, і фільтрат вводили на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 595 до 60 95 ацетонітрилу за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-(З-аміно-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- піперидин-2,6-діон (10 мг, З У5-ий вихід) як тверду речовину білого кольору: ВЕРХ: УМаїег5 бЗуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 ацетонітрил/0,1 95 НзРоОх, 4,17 хв. (95,6 95); Т. пл.: 109-113 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,87-2,07 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,02 (м, 1Н, СНН), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,41 (д, 9У-17,4 Гц, 1ТН, СНН), 5,00-5,20 (м, 5Н, СН», МН», СН), 6,46-6,55 (м, 1Н, Аг), 6,59 (д, У-7,6 Гц, 1Н, Аг), 6,62- 6,70 (м, 1Н, Аг), 7,01 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н, Аг), 7,30 (дд, У-7,6, 9,8 Гц, 2Н, Аг), 7,41-7,53 (м, 1Н, АГ), 10,94 (уш.с, 1ТН, МН); зЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 22,38, 31,21, 45,10, 51,58, 69,95, 112,74, 113,49, 114,84, 114,98, 115,08, 128,93, 129,78, 129,87, 133,26, 137,14, 148,80, 153,60, 168,02, 170,99, 172,83; СМ5 МН-366; Обчислено для СгоНіоМзО4: С, 65,74; Н, 5,24; М, 11,50, Знайдено: С, 58,81; Н, 5,20; М, 9,99. 5.169 3-І(4-(3,4-дифтор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон де;
МН
Е
С
Стадія 1: Розчин метилового ефіру 3-ацетокси-2-бромметил-бензойної кислоти (1,0 г, 3,48 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали до перемішуваної суспензії 4,5-діаміно-5-оксо-трет- бутилпентаноат гідрохлориду і М, М-діізопропілетиламіну (1,4 мл, 7,66 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 3,5 годин при температурі навколишнього середовища. Додавали оцтову кислоту (0,5 мл), і температуру підвищували до 60 "С. Через З дні до реакційної суміші додавали воду (2 мл), температуру підвищували до 80"С, і суміш перемішували протягом ще З днів. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища. Додавали піперидин (1 мл), і перемішування продовжували протягом додаткових б годин при температурі навколишнього середовища. Суміш концентрували у вакуумі, щоб видалити велику частину летких компонентів.
Отримане в'язке масло розділяли між ЕОАс (200 мл) і 0,2 н. НСІ (50 мл). Водний шар екстрагували додатковим ЕТОАс (150 мл). Шари ЕІЮАс об'єднували, висушували (Ма5Оз4) і концентрували на роторному випарнику, отримуючи 1,16 г сирого продукту в формі брудно-білої піни. Очищення цієї піни на колонці для флеш-хроматографії 5іО» (СотрбівіІаз, 40 г попередньо заповнена колонка 5іО», градієнт ЕІОАс/Гексани) давало трет-бутиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4- гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти в формі білої піни (740 мг, 63 95-ий вихід). ІСМ5 МН-335. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,24-1,37 (м, 9Н, ІВи), 1,81-2,06 (м, ЗН, СНН, СН»), 2,08-2,27 (м, 1Н, СНН), 4,32 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,49 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,71 (дд, 9-41, 10,1 Гу, 1Н, СН), 6,88-7,04 (м, 1Н, Аг), 7,08-7,23 (м, 2Н, Аг, МН), 7,26-7,40 (м, 1Н, Аг), 7,55 (уш.с, 1ТН, МН), 10,02 (с, 1Н, ОН).
Стадія 2: Суспензію трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-масляної кислоти (250 мг, 0,748 ммоль), М, М-діізопропілетиламіну (130 мкл, 0,748 ммоль) і С52бОз (244 мг, 0,748 ммоль) в ОМЕ (5 мл) перемішували протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища, з подальшим додаванням 4-хлорметил-1,2- дифторбензолу (122 мг, 0,748 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 годин, потім концентрували у вакуумі, отримуючи сирий продукт трет- бутиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(3,4-дифтор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти як тверду речовину жовто-коричневого кольору (344 мг). Цю тверду речовину забирали в сухому ТНЕ (5 мл), і твердий КОЇВи (84 мг, 0,747 ммоль) додавали в одній частині при перемішуванні. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 40 хвилин, потім реакційну суміш гасили додаванням ін. водного розчину НСІ (15 мл).
Отриману суспензію розбавляли далі водою, і тверду речовину збирали фільтрацією, промивали додатковою кількістю води, і висушували відсмоктування на лійці з фільтром. Тверду речовину розчиняли в мінімальній кількості ОМЕ і очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 95 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-(3,4-дифтор-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл|-піперидин-2,6б-діон (140 мг, 48 95-ий вихід) як тверду речовину білого кольору: ВЕРХ: УмМаїете бЗуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 40/60 ацетонітрил/0,1 95 НзРОх», 5,53 хв. (97,9 95); Т. пл.: 228-230 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 56 1,90-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,32-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,67 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,28 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 5,11 (дд, 9-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 7,23-7 41 (м, ЗН, Аг), 7,41-7,54 (м, 2Н, Аг), 7,59 (ддд, 9У-1,9, 8,0, 11,4 Гц, 1Н, Аг), 10,97 (с, ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 31,16, 45,04, 51,56, 68,17, 114,93, 115,44, 116,76 (д, дс-є-17,6 Гц, ), 117,52 (д, дс--17,6 Гу, ), 124,52 (дд, дУс-є-3,3, 6,6 Гу, ), 129,81, 130,00, 133,36, 134,42 (дд, Ус-є-3,3, 5,5 Гц, ), 149,12 (дд, с-
Е223,2, 245,3 Гц), 149,44 (дд, дсв-23,2, 245,8 Гц, ), 153,14, 167,93, 170,95, 172,81; І! СМ5
МН.З387; Обчислено для СгоНівєБ2М2О4-0,7 НгО: С, 60,21; Н, 4,39; М, 7,00; Е, 9,52, Знайдено: С, 60,13; Н, 4,09; М, 6,91; Е, 9,45. 5.170 3-(4-(4-етилбензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/упіперидин-2,6б-діон оо
Мн
М (6) що:
До суміші трифенілфосфіну на полімерній підкладці (0,75 г, 2,26 ммоль) і 5-аміно-4-(4- гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (0,30 г, 1,03 ммоль) в ТНЕ (20 мл), охолодженої до 0 "С, додавали по краплях СІАО (0,45 мл, 2,26 ммоль). Потім додавали 4- етилбензиловий спирт (0,16 мл, 1,23 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години ї потім при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш потім фільтрували через целіт. Целіт промивали етилацетатом (100 мл). Фазу етилацетату промивали водою, висушували з використанням Мо95О», і розчинник випарювали. Залишок очищали флеш-І5СО (40 г колонки, градієнт ЕІОАс/Гексани від 50/50 до 100/0 за 20 хвилин, елююючи продукт при 100/0). Розчинник випарювали, і 5-аміно-4-(4-(4-етилбензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат отримували в формі липкої прозорої твердої речовини (0,20 г, 48 Уо-ий вихід). До цієї твердої речовини, що перемішується в ТНЕ (10 мл) і охолодженої до 0 "С, додавали КОЇВи (0,05 г, 0,46 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом З годин. До реакційної суміші додавали оцтову кислоту (1 мл). Додавали етилацетат (100 мл) і суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х100 мл) і сольовим розчином (100 мл) і висушували (М9505). Після фільтрації осушувача, розчинник концентрували, отримуючи 3-(4-(4-етилбензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,12 г, 69 9о-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт: ацетонітрил/0,1 95 НзРОх, 10/90-90/110 за 15 хв., 90/10 на 5 хв., 12,96 хв. (98,16 95); Т. пл.: 158-160 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,17 (т, 9У-7,6 Гц, ЗН, СН), 1,82-2,13 (м, 1Н, СНН), 2,31-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,72 (м, ЗН, СНН, СнНаге), 2,78-3,10 (м, 1Н,
СНН), 4,24 (д, 9У-17,4 Гц, 1ТН, СНН), 4,40 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-4,9, 13,2 Гц, 1Н,
СН), 5,20 (с, 2Н, СнНе), 6,83-7,95 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 4Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 15,58, 22,33, 27,85, 31,18, 45,06, 51,55, 69,44, 114,96, 115,15, 127,82, 127,86, 129,77, 129,93, 133,27, 133,82, 143,59, 153,48, 167,99, 170,96, 172,81; ЇСМ5 МН-379; Обчислено для С22Нгг2М2О4-40,7 НО: С, 67,57; Н, 6,03; М, 7,16; Знайдено: С, 67,40; Н, 5,87; М, 7,12. 5.171 3-І(4-(4-гідроксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон о
МН
М о; но
ІФ)
Стадія 1: Суспензію трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти (1,5 г, 4,49 ммоль), М, М-діїізопропілетиламіну (784 мкл, 4,49 ммоль) і К»СбОз (620 мг, 4,49 ммоль) в ОМЕ (15 мл) перемішували протягом 5 хвилин при температурі навколишнього середовища, з подальшим додаванням (4-хлорметил-феніл)- метанолу (902 мг, 4,49 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 годин, потім нагрівали до 70 "С протягом З годин. До суміші додавали піперидин (800 мкл), щоб видалити неспожитий (4-хлорметил-феніл)-метанол. Суміш перемішували протягом додаткових 18 годин при 70 "С. Суміш розбавляли водою (50 мл) і
ЕОАс (200 мл). Величину рН водного розчину доводили до рН 4 з використанням Ін. НСІ, і фази розділяли в ділильній лійці. Водний шар насичували Масі і екстрагували додатковим
ЕЮАс (200 мл). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували (Маг25054) і концентрували на роторному випарнику, отримуючи 3,5 г жовто-коричневого масла.
Частину цього масла (2,1 г) очищали на колонці для флеш-хроматографії 5іО» (Соптрівіази, 80 г попередньо заповнена колонка 5102, градієнт МеОН/дихлорметан), отримуючи трет-бутиловий ефір /4-карбамоїл-2-(4-(4-гідроксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти в формі білої піни (1,1 г, 90 95-ий вихід, з розрахунку на обчищену частину): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,39 (с, 9Н, ІВи), 2,00-2,13 (м, ЗН, СНН, СнНе»), 2,13-2,31 (м, 1Н, СНН), 4,41 (с, 2Н,
СН»), 4,50 (д, 9-5,7 Гц, 2Н, СНе), 4,69 (дд, уУ-4,6, 10,3 Гц, 1Н, СН), 5,19 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н, ОН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 6,75 (уш.с, 1Н, МН), 7,22 (уш.с, 1Н, МН), 7,25-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,53 (м, ЗН, Аг);
І36 ЯМР (ДМСО-сй6) б 24,69, 27,56, 31,50, 44,78, 54,08, 62,60, 69,45, 81,42, 114,97, 11518, 126,52, 127,57, 129,71, 130,03, 133,27, 134,86, 142,40, 153,42, 168,12, 169,85, 172,94; І СМ5
МН-455.
Стадія 2: КОЇВи (1,1 мл, 1,1 ммоль, 1 М в ТНЕ) додавали через шприц до перемішуваної суміші трет-бутилового ефіру 4-карбамоїл-2-(4-(4-гідроксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|-масляної кислоти (500 мг, 1,1 ммоль) в ТМЕ (20 мл). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години і потім додавали ще 100 мкл КОЇВи. Через 6 годин реакційну суміш гасили, переносячи в 1н. водний розчин НСІ (10 мл). Суміш розбавляли ЕЮАс (150 мл) і їн. МанСОз (35 мл). Водний шар промивали додатковим ЕТОАс (100 мл). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували (Маг25О04) і концентрували на роторному випарнику, отримуючи сирий продукт в формі твердої речовини (300 мг). Частину цієї твердої речовини (4127 мг) розчиняли в мінімальній кількості ОМЕ і очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 95 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від
Б 95 до 6095 ацетонітрилу за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували, концентрували у вакуумі, і залишкову воду ліофілізували, отримуючи 3-(4-(4- гідроксиметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (115 мг, 55 95-ий вихід, з розрахунку на обчищену частину): ВЕРХ:
УмМаїет5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70 ацетонітрил/0,1 95 НзРох, 3,30 хв. (97,2 95); Т. пл.: 220-222 С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 1Н,
СНН), 2,52-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,81-2,99 (м, 1Н, СНН), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,41 (д, 9у-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,50 (д, 9У-5,5 Гц, 2Н, СН»), 5,10 (дд, У-5,2, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,18 (т, У-5,8
Гц, ТН, ОН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); з
ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,31, 31,18, 45,07, 51,56, 62,60, 69,42, 115,01, 115,18, 126,49, 127,52, 129,76, 129,96, 133,28, 134,87, 142,38, 153,43, 167,99, 170,96, 172,81. | СМ5 МН-З381; Обчислено для б21НгОМ2О5-0,3 НгО: С, 65,38; Н, 5,38; М, 7,26, Знайдено: С, 65,44; Н, 5,43; М, 7,29. 5.172 3-(4-(4-діеєтиламінометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6- діон сіль мурашиної кислоти во Н
М нНесоОоНн «(о
Мвт
А о
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,50 г, 1,72 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали карбонат калію (0,24 г, 1,72 ммоль) і (4-бромметил-бензил)-діетиламін (0,88 г, 2,42 ммоль) в ОМЕ (3 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і нагрівали при 70 С протягом трьох годин. Суміш очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 3-(4-(4- діетиламінометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як сіль мурашиної кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,15 г, 20 У5-ий вихід);
ВЕРХ: Масег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 15/85 іп 10 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРоОзх), 7,31 хв. (95,5 95); Т. пл.: 210-2122С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,98 (т,
У-7,1 Гц, 6Н, 2СНаз), 1,92-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,41-2,49 (м, 5Н, 2СН», СН), 2,53-2,63 (м, 1ТН, СНН), 2,83-2,98 (м, 1Н, СНН), 3,56 (с, 2Н, СН»), 4,21-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н,
МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,29-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (уш.с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 11,95, 22,83, 31,68, 45,59, 46,52, 52,06, 56,93, 69,93, 115,46, 115,70, 128,07, 129,14,
130,29, 130,42, 133,77, 135,48, 139,85, 153,98, 168,49, 171,45, 173,31; І СМ5 МН-436; Обчислено для Сг5НгоМзО4:2,5НСООН: С, 59,99; Н, 6,22; М, 7,63; Знайдено: С, 51,24; Н, 5,88; М, 6,38. 5173 3-(4-(4-етиламінометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-піперидин-2,6- діон гідрохлорид оо Н но Фо У
М Ф)
КМ і о
Етиламін (4,24 мл, 8,8 ммоль, 2,0 М в ТНЕ) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-хлорметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- масляної кислоти (0,73 г, 1,70 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш концентрували і обмінювали в ОМЕ (10 мл). До розчину додавали карбонат калію (0,23 г, 1,70 ммоль), і суміш нагрівали при 80 "С протягом трьох годин.
Розчинник випарювали і потім перемішували в 2М НСІ в простому ефірі (5 мл) протягом однієї години, фільтрували і перемішували в метиленхлориді (8 мл) протягом двох годин, знов фільтрували і висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 3-(4-(4-етиламінометил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (0,126 г, 29 9У5-ий вихід); ВЕРХ: М/аїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРоОз), 4,89 хв. (93,2 95); Т. пл.: 273-2759С; "ІН ЯМР (ДМСО-а4в) б 1,93-2,05 (м, 1ТН, СНН), 2,36-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,66 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,01 (м, ЗН, СН», СНН), 4,11 (т, 925,9 Гц, 2Н, СНе), 4,22-4,51 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-25,1, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,29 (с, 2Н, СНае), 7,21-1,38 (м, 2Н, Аг), 7,43-7,63 (м, 5Н, Аг), 9,20 (уш.с, 2Н, МНоСІ), 10,98 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 10,83, 22,38, 31,21, 41,63, 45,12, 49,11, 51,62, 69,01, 115,03, 115,33, 127,80, 129,81, 130,00, 130,10, 131,83, 133,35, 137,37, 153,30, 167,98, 170,98, 172,85; | СМ5 МН-408; Обчислено для С2г3Н25МзОНеСІО,5 НгО: С, 60,99; Н, 6,01; М, 9,28; СІ, 7,83, Знайдено: С, 60,65; Н, 6,01; М, 9,12; СІ, 7,66. 5.174 3-(4-(4-((хлораміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон гідрохлорид оо кд) чо о по
Стадія 1: До суміші трифенілфосфіна на полімерній підкладці (0,93 г, 3,54 ммоль) і 5-аміно- 4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,47 г, 1,61 ммоль) в ТНЕ (20 мл), охолодженої до 0 "С, додавали по краплях ОІАО (0,70 мл, 3,54 ммоль). Потім додавали трет- бутиловий ефір 4-гідроксиметил-бензил)-карбамінової кислоти (0,46 г, 1,93 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години і потім при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш потім фільтрували через целіт. Целіт промивали етилацетатом (100 мл). Розчинник випарювали. Залишок очищали флеш-І5СО (40 г колонки, градієнт ЕЮАс/Гексани від 50/50 до 100/0 за 30 хвилин, елююючи продукт при 80/20). Розчинник випарювали, і 5-аміно-4-(4-(4-(трет-бутоксикарбоніламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін- 2-іл)у-5-оксометилпентаноат отримували як липку прозору тверду речовину (0,34 г, 41 У5-ий вихід). До цієї твердої речовини, що перемішується в ТНЕ (15 мл) і охолодженої до 0 с, додавали КОЇїВи (0,07 г, 0,65 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 1,5 годин. До реакційної суміші додавали оцтову кислоту (1 мл). Додавали етилацетат (100 мл) і суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х100 мл) і сольовим розчином (100 мл) і висушували (М95О54). Після фільтрації осушувача розчинник концентрували, отримуючи 4-((2- (2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)бензил-трет-бутилкарбамат як світло- рожеву тверду речовину (0,25 г, 81 9о-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 5уттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт: ацетонітрил/0,1 95 НзРО»х, 10/90-90/10 за 15 хв., 90/10 на 5 хв., 12,06 хв. (98,12 Об).
Стадія 2: До розчину 4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)бензил-
трет-бутилкарбамату (0,10 г, 0,2 ммоль) в ТНЕ (40 мл) протягом 15 хвилин барботували газоподібну НСІ. Розчинник потім упарювали. До залишку додавали воду (10 мл) і суміш фільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок перемішували в простому ефірі протягом ночі.
Тверду речовину потім відфільтровували і висушували в сушильній шафі при 40 "С, отримуючи 3-(4-(4-((хлораміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-ілупіперидин-2,б-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (0,08 г, 94 95-ий вихід); Т. пл.: 198-200 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,86-2,12 (м, 1ТН, СНН), 2,34-2,49 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,69 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,05 (м, ІН, СНН), 4,02 (кв, У-5,6 Гц, 2Н, СН»), 4,27 (д, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 4,43 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,28 (с, 2Н, СНе), 7,21-7,40 (м, 2Н, Аг), 7,40-7,73 (м, 4Н, Аг), 8,45 (уш.с,
ЗН, МНЗСІ), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 22,33, 31,18, 41,85, 45,09, 51,59, 69,01, 115,00, 115,28, 127,77, 129,06, 129,77, 129,97, 133,33, 133,75, 136,87, 153,26, 167,96, 170,96, 172,83; ГСМ5 МН-З80; Обчислено для С2гіНг2МзО4Сін-1,5 НгО: С, 56,95; Н, 5,69; М, 9,49;
Знайдено: С, 56,81; Н, 5,61; М, 9,37. 5.175 3-(4-(4-(2-метоксіетиламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6- діон форміат оо
МН нсоон но
НМ й о ро)
Стадія 1: До розчину 5-аміно-2-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо- трет-бутилпентаноату (250 мг, 0,529 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 2-метоксіетанамін (0,068 мл, 0,793 ммоль) і ОІЕА (0,138 мл, 0,793 ммоль). Отриману суміш перемішували при 50 С протягом 1,5 годин, потім додавали додаткову кількість 2-метоксіетанаміну (150 мкл).
Температуру підвищували до 60 "С, і суміш перемішували протягом ще 2,5 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, використовуючи роторний випарник, отримуючи 5-аміно-2-(4-(4- ((2-метоксіетиламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноат в формі білої піни (295 мг, передбачуваний теоретичний вихід). ЇСМ5 МН-512. Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: 5-аміно-2-(4-(4-((2-метоксіетиламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксо-трет-бутилпентаноат (0,528 ммоль, передбачуваний теоретичний вихід з попередньої стадії) забирали в сухому ТНЕ (5 мл). До перемішуваної суспензії при температурі навколишнього середовища по краплях додавали КОЇїВи (0,581 мл, 0,581 ммоль, 1,0 М в ТНЕ).
Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин, і потім додавали додаткову кількість КОїЇВи (176 мкл). Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім обробляли додатковою кількістю КОЇВи (176 мкл). Через 6 годин додавали заключну частину КОЇВИи, і суміш перемішували протягом 2 годин.
Реакційну суміш гасили, переносячи в 2 М розчин мурашиної кислоти в МесмМ на ванні з льодом. Суміш концентрували у вакуумі, використовуючи роторний випарник, отримуючи масло, яке розчиняли в мінімальному ОМЕ і очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С- 18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/«вода (0,195 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 5 95 до 30 95 МесмМ за 12 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, і залишкову воду ліофілізували, отримуючи 3-(4- (4-(2-метоксіетиламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діон форміат як тверду речовину білого кольору (80 мг, 35 95-ий вихід): ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїгу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5 95-95 905 за 10 хв., ацетонітрил/0,1 95 НзРО», 5,64 хв. (95,6 95); Т. пл.: 200-202 "С; "Н ЯМР (ДМСО-а4в) 5 1,89-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,62 (м, 1Н, СНН), 2,65 (т, У-5,6 Гц, 2Н, СН»), 2,82-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,23 (с, ЗН, ОСН»), 3,40 (т,9У-5,7 Гц, 2Н, СНО), 3,73 (с, 2Н, СНМ), 4,28 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,01-5,16 (м, 1Н, СН), 5,22 (с, 2Н, СНО), 7,23-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,55 (м, ЗН, Аг), 8,07-8,55 (м, 1ТН, НСООН), 10,39-11,40 (м, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,31, 31,18, 45,07, 47,62, 51,56, 52,33, 57,95, 69,41, 71,33, 114,97, 115,18, 127,61, 128,09, 129,77, 129,95, 133,28, 134,92, 140,17, 153,45, 167,99, 170,95, 172,81; ІСМ5 МН-438; Обчислено для
СгаНо7Мз3О5НСООН2,8 НО: С, 56,24; Н, 6,53; М, 7,87, Знайдено: С, 56,13; Н, 6,18; М, 7,75. 5.176 3-(4--А-(метилфеніламіно)-метил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон о н
М
ФІ пд;
М о
М-Метиланілін (0,55 мл, 5,00 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4- (хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5--оксометилпентаноату (0,72 г, 167 ммоль) в
ОМЕ (15 мл). Суміш перемішували при 50 "С протягом двох днів. До суміші додавали карбонат калію (0,23 г, 1,67 ммоль), і суміш нагрівали при 70 "С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищали на колонці з силікагелем (градієнт СНеСі» /ЕЮАс від 595 ЕТАс в СНеСі» до 50 95), отримуючи 3-(4--4-(метилфеніламіно)-метил|-бензилокси)-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,29 г, 37 уо-ий вихід); ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРОа): 6,20 хв. (98,4 9); Т. пл.: 201-203 "С, "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,91-1,98 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,62 (м, 1Н, СНН), 2,82-2,97 (м, 1Н, СНН), 3,01 (с, ЗН, СН), 4,19-4,45 (м, 2Н, Сн»), 4,57 (с, 2Н, СН»), 5,10 (дд, 9У-5,2, 13,3 Гц, 1Н, МСН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 6,60 (т, 9-7,3 Гц, 1Н, Аг), 6,70 (дд, 3-0,9, 8,9 Гц, 2Н, Аг), 7,09-7,18 (м, 2Н, Аг), 7,22 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,29-7,36 (м, 2Н, Аг), 7,39- 7,53 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 31,20, 38,60, 45,09, 51,56, 55,05, 69,36, 111,99, 114,92, 115,21, 115,84, 126,85, 127,97, 128,95, 129,81, 129,95, 133,29, 134,95, 139,02, 148,97, 153,48, 168,01, 170,96, 172,83; І СМ5 МН-470; Обчислено для СгвНг7МзО4-0,3
НО: С, 70,81; Н, 5,86; М, 8,85; Знайдено: С, 70,51; Н, 5,66; М, 8,71. 5.177 3-(4-(4-(біс(2-метоксіетил)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діон оо
МН
М (о,
ОО ли ; ре;
Стадія 1: До розчину 5-аміно-2-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо- трет-бутилпентаноату (250 мг, 0,529 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали біс(2- метоксіетил)амін (106 мг, 0,793 ммоль) і М, М-діїзопропілетиламін (0,138 мл, 0,793 ммоль).
Отриману суміш перемішували при 60 "С протягом 2 днів. Суміш концентрували у вакуумі, використовуючи роторний випарник і далі висушували у вакуумній сушильній шафі протягом ночі, отримуючи 5-аміно-2-(4-(4-(біс(2-метоксіетил)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)-5-оксо-трет-бутиллплентаноат в формі масла бурштинового кольору (320 мг). Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: 5-аміно-2-(4-(4-(біс(2-метоксіетил)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксо-трет-бутилпентаноат (0,528 ммоль, передбачуваний теоретичний вихід з попередньої стадії) забирали в сухому ТНЕ (5 мл). До перемішуваної суспензії при температурі навколишнього середовища додавали по краплях КОЇВи (0,581 мл, 0,581 ммоль, 1,0 М в ТНЕ).
Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 48 годин, потім до реакційної суміші додавали додатковий КОЇВи (200 мкл, 0,2 ммоль), і суміш перемішували протягом З годин. Додавали іншу частину КОЇВи (400 мкл, 0,4 ммоль) (загальна кількість КОЇВи 1,18 ммоль). Приблизно через 15 хвилин ЇСМ5 показала, що циклізація була повною. Реакційну суміш охолоджували при 0 "С і гасили мурашиною кислотою (500 мкл), і концентрували з використанням роторного випарника, отримуючи масляний залишок, який розчиняли в Н2гО і ОМЕ (2 мл/6б мл) і фільтрували на шприцевому фільтрі (0,2 | поліпропілену).
Фільтрат очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 96 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 5 95 до 3095 МесмМ за 12 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, і залишкову воду ліофілізували, отримуючи 3-(4-(4-(біс(2- метоксіетил)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (110 мг, 42 95-ий вихід для стадії 1 і стадії 2): ВЕРХ: УмМаїег5 бЗуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 ацетонітрил/0,1 95 НзРоОх, 3,22 хв.
(95,4 95); Т. пл.: 105-107 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,89-2,05 (м, ІН, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,60 (м, 1Н, СНН), 2,62 (т, 9-61 Гц, 4Н, 2хСНгзг), 2,80-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,20 (с, 6Н, 2х СН), 3,39 (т, У-6,1 Гц, 4Н, 2хСН»), 3,62 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17,4 Гц, 1ТН, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,2, 13,1 Гц, 1Н, СНН), 5,22 (с, 2Н, СНгО), 7,28-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,38-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (уш.с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,18, 45,07, 51,55, 52,99, 57,98, 58,52, 69,44, 70,57, 114,97, 115,18, 127,55, 128,52, 129,77, 129,93, 133,27, 134,95, 139,67, 153,48, 167,99, 170,95, 172,81; Обчислено для С2г7НззМзОв--0,7 НСООН-ч2 НО: С, 59,01; Н, 6,86; М, 7,45,
Знайдено: С, 58,72; Н, 6,49; М, 7,32. 5.178 З-(діетиламіно)пропіл(4-((2-(2,6-діоксопіперидин-3З-іл)-1-оксоізоіїндолін-4- ілокси)метил)бензил)трет-бутилкарбамат оо
Мн
А Я о см г о р.
Стадія 1: У круглодонну колбу вміщували 5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)- 1- оксоіїзоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (1,0 г, 2,321 ммоль) в ацетонітрилі (Об'єм: 30 мл), отримуючи безбарвний розчин. Додавали М1, М1-діетилпропан-1,З-діамін (0,907 г, 6,96 ммоль).
Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом вихідних. Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику. Отримане масло використовували на наступній стадії без якого-небудь очищення.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-((3-(діетиламіно)-пропіламіно)метил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (1,218 г, 2,32 ммоль) в СНеСі» (30 мл) додавали
ВОб2гО (2,70 мл, 11,61 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували і очищали на колонці з силікагелем, елююючи метиленхлоридом і метанолом, отримуючи 5-аміно-4-(4-(4-(трет- бутоксикарбоніл(З3-(діетиламіно)пропіл)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноат як прозоре масло (500 мг, 35 9б).
Стадія З: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-(трет-бутоксикарбоніл-(3- (діетиламіно)пропіл)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноату (0,5 г, 0,80 ммоль) в ТНЕ (20 мл) додавали трет-бутоксид калію (0,090 г, 0,80 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин і гасили, додаючи Ін. НСІ (2 мл), потім насичений
Мансо: (15 мл) і ЕІЮАс (30 мл). Суміш екстрагували і розділяли. Органічний шар промивали сольовим розчином і концентрували на роторному випарнику. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем і елюювали сумішшю СНесСі2 /МеонН, отримуючи 3-(діетиламіно)пропіл(4- ((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-)(1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)бензил)трет-бутилкарбамат в формі твердої речовини білого кольору (0,23 г, 4995). Т. пл. 140-14270С. ВЕРХ: Умаїег5 бЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,1 95 НзРоОх в НО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: ін-5,15 хв. (95 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,89 (т,
У-7,2 Гц, 6Н, СН», СН), 1,29-1,47 (м, 9Н, СН», СНз, СНвЗ), 1,48-1,62 (м, 2Н, СНае), 1,89-2,06 (м, 1Н,
СНН), 2,29 (т, 9-7,0 Гц, 2Н, СН»), 2,37 (кв, 9У-7,2 Гц, 4Н, СН», СН»), 2,42-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54- 2,63 (м, 1Н, СНН), 2,80-2,98 (м, 1Н, СНН), 3,00-3,23 (м, 2Н, СН»), 4,03-4,61 (м, 4Н, СН», СН»), 4,95-5,18 (м, 1Н, МСН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,12-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,65 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н,
МН). С ЯМР (ДМСО-ав) б 11,52, 28,01, 31,16, 45,06, 46,01, 49,58, 51,55, 69,29, 78,64, 114,94, 115,20, 127,29, 127,83, 129,77, 129,93, 133,28, 135,30, 138,66, 153,42, 167,99, 170,95, 172,81;
ГСМ5 МН-А593, Обчислено для СззНа«МаОв-0,1 НгО: С, 66,87; Н, 7,49; М, 9,42; Знайдено: С, 66,40; Н, 7,43; М, 9,27. 5.179 трет-бутиловий ефір ((4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4- ілоксиметил|-бензил)-(2-морфолін-4-іл-етил)-аміно|-оцтової кислоти
(о; о 9 н ї М о
М оз ТО ва
Стадія 1: До перемішуваного безбарвного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)- 1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (1,18 г, 2,75 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) додавали 2-морфоліноетанамін (1,08 мл, 8,24 ммоль). Реакційна суміш негайно перетворилася в світло-зелений розчин. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчин упарювали, отримуючи світло-зелене масло, яке не було додатково охарактеризоване і яке використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 2: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((2- морфоліноетиламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноату (1,442 г, 2,75 ммоль) в дихлорметані (15 мл) додавали ди-трет-бутил бікарбонат (1,80 г, 8,25 ммоль).
Масу лімітуючого ЗМ приймали за 1,44 г, що відповідало теоретичному виходу з попередньої стадії. Масло очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеОнН/СНесСіг від 1 95 до 9 95 за 50 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4-Чтрет-бутоксикарбонілметил-(2-морфолін-4-іл- етил)-аміно|-метил)-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі маслянистої твердої речовини (0,88 г, 51 9о за дві стадії).
Стадія 3: До перемішуваного розчину / 5-аміно-4-(4-(4-(трет-бутоксикарбоніл(2- морфоліноетил)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,36 г, 0,58 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0 "С додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,07 г, 0,58 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили ін. НСІ (2 мл), отримуючи прозорий безбарвний розчин. Цей розчин нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (до рнН-7), отримуючи каламутну суміш, яку екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Фазу етилацетату концентрували і очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеОНнН/СНесі» від 1 95 до 5 95 за 30 хвилин), отримуючи трет-бутиловий ефір (4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-З-іл)-1-оксо- 2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-(2-морфолін-4-іл-етил)-аміно|-оцтової кислоти як пінисту тверду речовину білого кольору (0,21 г, 62 У5-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0О,1 95 НзРоОх), 5,38 хв. (97,4 95); Т. пл.: 110-112 "С; "Н ЯМР (ДМСО-адв) 5 1,29- 1,49 (м, 9Н, ЗСН»), 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,25-2,39 (м, 6Н, ЗСН»), 2,44 (дд, 9-4,5, 13,0 Гц, 1Н,
СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,15-3,29 (м, 2Н, СН»), 3,52 (т, 9-46 Гц, 4Н, 2СН»), 4,19-4,49 (м, 4Н, СН», СН»), 5,11 (дд, 925,1, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,23 (с, 2Н, СН), 7,23-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); зЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 28,02, 31,21, 43,30, 45,09, 49,37, 50,05, 51,58, 53,33, 55,95, 56,39, 66,17, 69,32, 78,84, 115,00, 115,23, 127,39, 127,83, 129,78, 129,97, 133,31, 135,30, 138,56, 153,43, 155,02, 168,01, 170,96, 172,83 (2 додаткові піки в алкільній області, можливо від двох атомів алкілу, близьких до атома азоту через присутність ротамеру); (СМ5 МН.-593; Обчислено для Сз2НаоМаО7-0,1 НгО: С, 64,65; Н, 6,82; М, 9,42, Знайдено: С, 64,31; Н, 6,82; М, 9,24. 5.180 п-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1п-ізоіндол-4-ілоксиметилі- бензил)-п-(2-морфолін-4-іл-етил)-формамід оо Н 0; М н-4 М Ф) обу) ом
С о
Стадія 1: До перемішуваного безбарвного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)- 1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (1,18 г, 2,75 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) додавали 2-морфоліноетанамін (1,08 мл, 8,24 ммоль). Реакційна суміш негайно перетворилася в світло-зелений розчин. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційний розчин упарювали, отримуючи світло-зелене масло, яке не було далі охарактеризоване і яке використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 2: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((2-
морфоліноетиламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноату (1,442 г, 2,75 ммоль) в дихлорметані (15 мл) додавали ди-трет-бутил бікарбонат (1,80 г, 8,25 ммоль).
Масу лімітуючого 5М приймали за 1,44 г, що відповідало теоретичному виходу з попередньої стадії. Масло очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеОнН/СНесСіг від 1 95 до 9 95 за 50 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4-Чтрет-бутоксикарбонілметил-(2-морфолін-4-іл- етил)-аміно|-метил)-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі маслянистої твердої речовини (0,88 г, 51 9о за дві стадії).
Стадія 3: До перемішуваного розчину / 5-аміно-4-(4-(4-(трет-бутоксикарбоніл(2- морфоліноетил)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,36 г, 0,58 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0 "С додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,07 г, 0,58 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили ін. НСІ (2 мл), отримуючи прозорий безбарвний розчин. Цей розчин нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-7), отримуючи каламутну суміш, яку екстрагували етилацетатом (2х20 мл).
Фазу етилацетату концентрували і очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеОнН/СНесСі» від 195 до 5 95 за 30 хвилин), отримуючи трет-бутиловий ефір (4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-З-іл)-1- оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-(2-морфолін-4-іл-етил)-аміно|-оцтової кислоти як пінисту тверду речовину (0,213 г, 62 У5-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 БЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРоз), 5,38 хв. (97,4 95); Т. пл.: 110-112 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,29- 1,49 (м, 9Н, ЗСН»), 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,25-2,39 (м, 6Н, ЗСН»), 2,44 (дд, 9-4,5, 13,0 Гц, 1Н,
СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,15-3,29 (м, 2Н, СН»), 3,52 (т, 9-46 Гц, 4Н, 2СНг), 4,19-4,49 (м, 4Н, СН», СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,23-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); зЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 28,02, 31,21, 43,30, 45,09, 49,37, 50,05, 51,58, 53,33, 55,95, 56,39, 66,17, 69,32, 78,84, 115,00, 115,23, 127,39, 127,83, 129,78, 129,97, 133,31, 135,30, 138,56, 153,43, 155,02, 168,01, 170,96, 172,83 (2 додаткові піки в алкільній області, можливо від двох атомів алкілу, близьких до атома азоту через присутність ротамеру); (СМ5 МН.-593; Обчислено для Сз2НаоМаОз--0,1 НгО: С, 64,65; Н, 6,82; М, 9,42, Знайдено: С, 64,31; Н, 6,82; М, 9,24.
Стадія 5: До перемішуваного розчину 4-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4- ілокси)метил)бензил(2-морфоліноетил)трет-бутилкарбамату (0,42 г, 0,71 ммоль) в дихлорметані (5 мл) додавали суміш 2М НеСі/простий ефір (4 мл). Білий осад формувався майже негайно.
Суспензію перемішували протягом ночі і фільтрували, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи прозоре масло (0,22 г, 58 Фо-ий вихід).
Було виявлено, що воно є сумішшю бажаного продукту (16 95 Н-ЯМР) і аміду на бензилі МН з мурашиною кислотою (84 95 Н-ЯМР).
Стадія 6: До перемішуваної суміші 3-(4-(4-(2-морфоліноетиламіно)метил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діону (0,04 г, 0,08 ммоль) в дихлорметані (3 мл) при температурі навколишнього середовища додавали етил форміат (6,04 мкл, 0,075 ммоль). Суміш перемішували протягом однієї години, і додавали 0,12 мл етилформіату і перемішували протягом шести годин. Суміш упарювали, отримуючи тверду речовину білого кольору, до якої додавали простий дієтиловий ефір (5 мл), перемішували і упарювали знов, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю речовину перемішували в етилацетаті (2 мл) і упарювали. Це повторювали ще два рази (додаючи 2 мл ЕІЮАсС і потім упарювали). Отриману тверду речовину білого кольору висушували у вакуумній сушильній шафі протягом ночі, отримуючи М-(4-(2-(2,6- діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-М-(2-морфолін-4- іл-етил)у-формамід як тверду речовину білого кольору (0,16 г, 79 У5-ий вихід); ВЕРХ УмМаїег5
Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 10/90-95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРОх), 5,23 хв. (95,4 95); Т. пл.: 216-218 "С; "Н ЯМР (ДМСО- дв) 6 1,91-2,05 (м, 1Н, СН), 2,23-2,36 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 2,36-2,47 (м, 1Н, СН), 2,53-2,66 (м, 1ТН, СН), 2,83-3,00 (м, 1Н, СН), 3,20 (т, У-6,6 Гц, 1Н, СН), 3,27 (т, У-6,0 Гц, 1ТН, СН), 3,51 (т, У-4,6
Гц, 4Н, СН», СНе), 4,20-4,46 (м, 2Н, СН»), 4,50 (д, 9-51 Гц, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,2, 13,3 Гц, 1Н,
МСН), 5,24 (д, У-6,68 Гц, 2Н, СН»), 7,24-7,37 (м, 4Н, АгН), 7,41-7,54 (м, ЗН, АгН), 8,15 (с, 0,5 Н,
НСОМ, через ротамер), 8,29 (с, 0,5 Н, НСОМ, через ротамер), 10,97 (с, ІН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-с6) б 22,36, 31,20, 38,09, 43,31, 44,74, 45,08, 50,21, 51,58, 53,14, 55,02, 56,11, 66,11, 66,17, 69,29, 115,01, 115,24, 127,78, 127,85, 127,99, 129,79, 129,97, 133,31, 135,47, 136,05, 137,11, 137,36, 153,41, 163,00, 163,31, 167,99, 170,96, 172,83 (4 додаткові піки в ароматичній області і 6 додаткових піків в алкільній області через ротамер); (/СМ5 МН-521; Обчислено для
СгвНз2МаОв--0,6 НгО: С, 63,29; Н, 6,30; М, 10,54, Знайдено: С, 63,06; Н, 6,24; М, 10,35. 5.181 4-(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)-п-метил-п-(2- (610) морфоліноетил)бензамід о о нН
М м шо
Стадія 1: 4--«Хлорметил)бензоїл хлорид (655 мг, 3,47 ммоль) додавали до перемішуваного розчину М-метил-2-морфоліноетанаміну (500 мг, 3,47 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин, і реакція була повною. До реакційної суміші додавали МанНсСоОз (водний розчин, насич. 30 мл). Розчин екстрагували ЕАс (40 млх3). Органічні шари об'єднували і висушували на Мд5ЗО»х. Суміш фільтрували і концентрували, отримуючи 4-хлорметил-М-метил-М-(2-морфолін-4-іл-етил)- бензамід як світло-коричневе масло (1,0 г, 97 У0-ий сирий вихід); ЇСМ5 МН-А297; "Н ЯМР (ДМСО-ав) а 2,07-2,25 (м, 2Н, СН»), 2,32-2,47 (м, 2Н, СН»), 2,82-3,01 (м, ЗН, СН»), 3,31 (с, ЗН,
СнНз), 3,39-3,67 (м, 5Н, СН»), 4,80 (с, 2Н, СНг»), 7,39 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,49 (д, 9-81 Гц, 2Н, Ап).
Стадія 2: До перемішуваної суміші /5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (400 МГ, 1,369 ММОЛЬ), 4-(хлорметил)-М-метил-М-(2- морфоліноетил)бензаміду (406 мг, 1,369 ммоль) і К2СОз (189 мг, 1,369 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали ОІРЕА (0,239 мл, 1,369 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З днів і потім нагрівали при 50 "С протягом 24 годин, після чого додавали К»СОз (100 мг, 0,82 ммоль) і нагрівали при 80 "С протягом 3,5 годин. Реакційну суміш, об'єднану з іншим завантаженням реакції з 5-аміно-4-(4-гідроксі-1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноатом (100 мг, 0,34 ммоль), концентрували і очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи 4-((2-(2,6-діоксопіперидин-зЗ-іл)-1-оксоізоїндолін-4- ілокси)метил)-М-метил-М-(2-морфоліноетил)бензамід як тверду речовину білого кольору (135 мг, 15 95-ий вихід): ВЕРХ: Муаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80, (ацетонітрил/0,1 95 НзРОх), 2,1 І хв. (98 95); Т. пл.: 120-122 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,09 (м, 1ТН, СНН), 2,28-2,37 (м, 4Н, СН», СН»), 2,39-2,46 (м, 1Н, СНН), 2,44-2,52 (м, 2Н, СН»), 2,54-2,66 (м, 1Н, СНН), 2,79-2,91 (м, 1Н, СНН), 2,94 (с, ЗН, СН»), 3,44 (т, У-6,4 Гц, 2Н, СНае), 3,52 (т, У-4,7
Гц, 4Н, СН», СН»), 4,32 (д, 9-17,2 Гц, 1Н, СНН), 4,43 (д, 9У-17,2 Гц, 1Н, СНН), 5,04 (дд, 9У-5,3, 13,0
Гц, 1Н, СНН), 5,28 (с, 2Н, СнНг), 7,24-7,57 (м, 7Н, Аг), 10,62 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-дв) б 22,36, 31,16, 37,28, 43,50, 45,06, 51,56, 53,28, 55,04, 66,16, 69,03, 114,99, 115,32, 126,87, 127,29, 129,78, 129,96, 133,33, 136,39, 137,66, 153,32, 167,96, 170,95, 172,81; | СМ5 МН-521; Обчислено для СгвНзаМаОв--1,3 НгО: С, 61,82; Н, 6,41; М, 10,30; Знайдено: С, 61,73; Н, 6,29; М, 10,11. 5.182 4-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)-п-(2-(піперидин-1- іл)етил)бензамід оо н и н о
Стадія 1: 4-(Хлорметил)бензоїл хлорид (1,474 г, 7,80 ммоль) додавали при температурі навколишнього середовища до перемішуваного розчину 2-(піперидин-1-іл)етанаміну (1 г, 7,80 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл). Отриманий прозорий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хвилин, і реакція була повною. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАсС (50 мл) і екстрагували Мансоз (водний розчин, насич. 30 мл). Водний шар знов екстрагували ЕІАс (2х25 мл). Органічні шари об'єднували і висушували МоЗО». Суміш фільтрували і концентрували, отримуючи 4-хлорметил-М-(2-піперидин-1-іл-етил)-бензамід як світло-коричневу тверду речовину (2,46 г, 109 95-ий сирий вихід): Ї/СМ5 МН-281; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,29-1,57 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 2,30-2,46 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 3,26-3,45 (м, 2Н,
СНХ), 4,80 (с, 2Н, СН»), 7,51 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 7,82 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 8,40 (т, 9У-5,5 Гц, 1Н,
МН).
Стадія 2: К»СОз (284 мг, 2,053 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4- гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (600 мг, 2,053 ммоль) і 4-(хлорметил)-М- (2-(піперидин-1-іл)уетил)бензаміду (576 мг, 2,053 ммоль) в ОМЕ (12 мл), з подальшим додаванням при температурі навколишнього середовища ОІРЕА (0,359 мл, 2,053 ммоль).
Отриману реакційну суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів і нагрівали при 50 "С протягом 1 дні, після чого до реакційної суміші додавали
К»СОз (120 мг, 0,87 ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом З годин, і реакція була повною. Реакційну суміш підкислювали НСІ (1н., 8 мл) до рН-З3. До прозорого розчину додавали МаНСоОз (водний розчин, насич., 8 мл) до рнН-в8, після чого додавали дихлорметан (40 мл) і сольовий розчин (10 мл). Суміш екстрагували, і водний шар знов екстрагували дихлорметаном (30 мклх2). Органічні шари об'єднували і висушували Мд5ох.
Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи тверду речовину білого кольору (220 мг). Цю тверду речовину розчиняли в дихлорметані (2 мл) і осаджували в ЕАС (10 мл). Тверду речовину відфільтровували і висушували, отримуючи 4-((2-(2,6-діоксопіперидин-зЗ-іл)-1-оксоізоіїндолін-4-ілокси)метил)-М-(2- (піперидин-1-іл)етил)бензамід як тверду речовину білого кольору (205 мг, вихід 19,8 95): ВЕРХ:
Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80, (ацетонітрил/0,1 95 НзРоОх), 2,91 хв. (97,6 95); Т. пл.: 220-222 "С: Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,31-1,42 (м, 2Н, СН»), 1,43-1,56 (м, 4Н,
СнНае, СН»), 1,92-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,30-2,47 (м, 7Н, СНН, СН», СН», СН»), 2,58 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н,
СНН), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,34-3,40 (м, 2Н, СН»), 4,28 (д, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9-17 6Гц, 1Н, СНН), 5,12 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СНН), 5,32 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,37 (м, 2Н, Аг), 7,42-7,52 (м, 1Н,
Аг), 7,56 (д, У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 7,84 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 8,38 (т, У-5,6 Гц, 1Н, МН), 10,98 (с, 1Н,
МН); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 22,34, 23,97, 25,53, 31,18, 36,92, 45,07, 51,58, 54,02, 54,93, 57,61, 68,97, 115,01, 115,35, 127,23, 129,78, 129,97, 133,34, 134,19, 139,64, 153,27, 165,73, 167,97, 170,96, 172,81; ГСЄМ5 МН-505; Обчислено для СгвНзаМаО5-0,1 НгО--0,42СНеСі»: С, 62,92; Н, 6,14; М, 10,34; Знайдено: С, 62,85; Н, 6,26; М, 10,17. 5183 4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-Тн-ізоіндол-4-ілоксиметил|-п-(3- морфолін-4-іл-пропіл)-бензамід оо ч о. Н о
Стадія 1: 4-(Хлорметил)бензоїл хлорид (1,311 г, 6,93 ммоль) додавали при температурі навколишнього середовища до перемішуваного розчину З-морфолінопропан-1-аміну (1 г, 6,93 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл). Отриманий реакційний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин, і реакція була повною. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс (50 мл), і розчин екстрагували МансСоОз (водний розчин, насич., 40 мл).
Водний шар знов екстрагували ЕЮАс (2х20 мл). Органічні шари об'єднували і висушували
Ма5О. Суміш фільтрували і концентрували, отримуючи 4-хлорметил-М-(З-морфолін-4-іл- пропіл)-бензамід в формі світло-червоної прозорої рідини (2,23 г, 117 95-ий сирий вихід), яку переносили на наступну стадію без подальшого очищення: Ї/ СМ5 МН-297; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,68 (квінт, У-7,1 Гц, 2Н, СН»), 2,24-2,41 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 3,19-3,39 (м, 2Н, СН»), 3,48-3,64 (м, 4Н, СН», СН»), 4,81 (с, 2Н, МО), 7,52 (д, 9-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,83 (д, 9-8,3 Гц, 2Н, Аг), 8,51 (т, 95,4 Гу, 1Н, МН).
Стадія 2: ОСІРЕА (0,359 мл, 2,053 ммоль) додавали при температурі навколишнього середовища до перемішуваної суміші 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (600 мг, 2,053 ммоль), 4-(хлорметил)-М-(З-морфолінопропіл)бензаміду (640 мг, 2,155 ммоль) і К»СОз (284 мг, 2,053 ммоль) в ОМЕ (12 мл). Отриману суміш вводили в реакцію при 50 "С протягом 8 годин і при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів, після чого додавали К2СОз (100 мг, 0,72 ммоль). Суміш нагрівали при 80 "С протягом 9 годин, після закінчення яких реакція припинялася. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат розбавляли дихлорметаном (50 мл). Отриманий розчин екстрагували сольовим розчином (15 мл). Водний шар знов екстрагували дихлорметаном (25 мл). Органічні шари об'єднували і висушували з МазО:ї. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи прозору тверду речовину (480 мг), яку розтирали в ЕІОАС (15 мл) і фільтрували, отримуючи 4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-4- ілоксиметил|-М-(З-морфолін-4-іл-пропіл)-бензамід як тверду речовину білого кольору (426 мг, 82 У6-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85, (ацетонітрил/0,1 95 НзРОз), 6,63 хв. (99,9 95); Т. пл.: 160-162 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,67 (квінт,
У-7,0 Гц, 2Н, СНе), 1,93-2,06 (м, 1Н, СН»), 2,28-2,38 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 2,39-2,47 (м, 1Н,
СНН), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,23-3,31 (м, 2Н, СН»), 3,56 (т, 9У-4,7 Гц, 4Н,
СнНа, СнНа»), 4,28 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,12 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н,
СНН), 5,32 (с, 2Н, СН»), 7,32 (дд, 9У-7,6, 8,3 Гц, 2Н, Аг), 7,48 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н, Аг), 7,56 (д, У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,85 (д, У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 8,48 (т, 9У-5,5 Гц, 1Н, МН), 10,98 (с, 1ТН, МН); З3С ЯМР (ДМСО- ав)
б 22,34, 25,91, 31,18, 37,71, 45,07, 51,58, 53,31, 56,02, 66,17, 68,98, 115,03, 115,35, 127,22, 127,28, 129,78, 129,97, 133,34, 134,22, 139,60, 153,27, 165,76, 167,94, 170,96, 172,81; І СМ5
МНУ.521; Обчислено для СгвНзагМаОв--1,0 НгО: С, 62,44; Н, 6,36; М, 10,40; Знайдено: С, 62,29; Н, 6,41; М, 10,26. 5.184. 3-14-ІА-(ізопропіламіно-метил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іліу-піперидин- 2,6-діон оо
М
А -07
М
/ ще:
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 1,160 ммоль) в ацетонітрилі додавали по краплях при температурі навколишнього середовища пропан-2-амін (0,593 мл, 6,96 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш концентрували на роторному випарнику, і отримане масло використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 2: До суспензії 5-аміно-4-(4-(4-(ізопропіламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)у-5-оксометилпентаноату (0,45 г, 0,992 ммоль) в ТНЕ при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (0,223 г, 1,984 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин і гасили, додаючи 2 мл Ін. НСІ, потім 10 мл насич. МаНсСоОз і 20 мл СНеСі». Суміш екстрагували і розділяли. Органічний шар концентрували на роторному випарнику, і отримане масло перемішували з простим ефіром (20 мл), отримуючи 3-(4-(4-(ізопропіламінометил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон в формі твердої речовини жовтого кольору (150 мг, 31 90). Т. пл.: 165-167 70.
ВЕРХ: Уагег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,1 95
НзРО» в Н2гО 5/95-100/0 за 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: ін-4,56 хв. (96 95). "Н ЯМР (ДМСО- дв) б 0,98 (д, У-6,2 Гц, ЄН, СНз, СНвз), 1,88-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1ТН, СНН), 2,53-2,62 (м, 1ТН, СНН), 2,63-2,74 (м, 1Н, СН), 2,80-2,99 (м, 1Н, СН), 3,68 (с, 2Н, СНг), 4,15-4,51 (м, 2Н, СН»), 5,10 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, МОН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,24-7,62 (м, 7Н, Аг), 11,00-11,10 (уш., 1Н,
МН). З ЯМР (ДМСО-ав) б 22,37, 22,73, 31,21, 45,06, 47,08, 50,10, 51,57, 114,97, 115,16, 127,55, 127,92, 129,76, 129,94, 133,30, 134,56, 141,36, 153,46, 167,98, 171,08, 172,96. І СМ5 МН-422.
Обчислено для СгаНг7МзО4-0,9 НгО: С, 65,86; Н, 6,63; М, 9,60; Знайдено: С, 66,02; Н, 6,46; М, 9,25. 5.185 3-(4-(4-циклогексиламінометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- піперидин-2,6-діон оо
М
Фі -У
М
/
Н ше:
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 1,160 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) по краплях при температурі навколишнього середовища додавали циклогексанамін (0,798 мл, 6,6 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і концентрували на роторному випарнику. Отриману суміш використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-((циклогексиламіно)метил)бензилокси)- 1 -оксоізоіндолін- 2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,4 г, 0,810 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали 2- метилпропан-2-олат калію (0,136 г, 1,216 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин. До суміші додавали 2 мл Ін. НСІ, потім 10 мл насич. Мансоз і 20 мл СНеСі». Суміш екстрагували і розділяли. Органічний шар концентрували на роторному випарнику, і отриману тверду речовину перемішували з простим ефіром (20 мл), отримуючи 3-(4-(4-циклогексиламінометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (250 мг, 47 95). Т. пл.: 175-177 "С. ВЕРХ:
УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,1 95 НзРох в
НгО 5/95-100/0 за 5 хв. і зупинка при 10070 на 5 хв.: ін-4 8Омін (95 95). "Н ЯМР (ДМСО-адв) б 0,94- 1,20 (м, 4Н, СН», СН», СНН), 1,42-1,58 (м, 1Н, СНН), 1,58-1,73 (м, 2Н, СНге), 1,80-1,84 (м, 2Н,
СН»), 1,91-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,27-2,40 (м, 1ТН, СН), 2,40-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н,
СНН), 2,79-3,04 (м, 1Н, СНН), 3,71 (с, 2Н, СН»), 4,10-4,60 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гу, 1ТН, МОН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,24-7,63 (м, 7Н, Аг). С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,29, 24,34, 25,84, 31,14, 32,81, 45,04, 49,51, 51,53, 55,05, 69,43, 114,94, 115,12, 127,51, 127,83, 129,71, 129,90, 133,24, 134,50, 141,46, 153,43, 167,94, 170,90, 172,75; | СМ5 МН-462, Обчислено для С27НазіМзО4-0,4
НО: С, 69,18; Н, 6,84; М, 8,96; Знайдено: С, 69,02; Н, 7,11; М, 8,79. 5.186 3-(4-(4-(метил(2-морфоліноетил)аміно)-метил)бензилокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон 97 де) м МН о
М
! .Ф)
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 1,160 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали М-метил-2- морфоліноетанамін (0,201 г, 1,392 ммоль), потім СІРЕА (0,243 мл, 1,392 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували і екстрагували СНесСі» (30 мл) і водою (30 мл). Органічний шар концентрували на роторному випарнику, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-Чметил-(2-морфолін-4-іл- етил)-аміно|-метил)-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл|-"масляної кислоти як пінисту тверду речовину. Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-(метил(2-морфоліноетил)аміно)метил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,6 г, 1,114 ммоль) в ТНЕ (20 мл) додавали трет- бутоксид калію (0,150 г, 1,337 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хвилин. До реакційної суміші додавали Ін. НСІ (2 мл), потім насич. МансСоз (10 мл) і СНесСіг (30 мл). Суміш екстрагували і розділяли. Органічний шар висушували над Маг5О5х і концентрували. Отриману пінисту тверду речовину очищали на колонці з силікагелем і елюювали СНесСІ/меон, отримуючи 3-(4-(4-(метил(2-морфоліноетил)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,34 г, 60 905). Т. пл.: 193-195 С. ВЕРХ:
УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,1 95 НзРох в
НгО 5/95-100/0 за 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: ів-4,25 хв. (98 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,94- 2,05 (м, 1Н, СНН), 2,14 (с, ЗН, СН), 2,30-2,38 (уш.с, 4Н, СН», СН»), 2,38-2,49 (уш.с, 5Н, СН», СН»,
СНН), 2,54-2,60 (т, ІН, СНН), 2,89 (м, 1Н, СНН), 3,43-3,63 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 4,22-4,45 (м, 2Н, СНУ»), 5,11 (дд, У-4,9, 13,2 Гц, 1ТН, МОН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,31-7,51 (м, 6Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, зо МН). С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 31,21, 42,19, 45,10, 51,58, 53,63, 53,88, 56,11, 61,43, 66,16, 69,44, 115,01, 115,23, 127,58, 128,77, 129,79, 129,95, 133,31, 135,13, 139,01, 153,50, 168,01, 170,96, 172,83. Обчислено для СгвНзаМаО5-0,4 НгО: С, 65,45; Н, 6,83; М, 10,90; Знайдено: С, 65,71; Н, 7,11; М, 10,95. 5.187. 3-(4--4-(2-морфолін-4-іл-етиламіно)-метил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл)у-піперидин-2,6б-діон біс-гідрохлорид де) Н
М
Неї о от нм
С о
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (1,18 г, 2,75 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) додавали 2-морфоліноетанамін (1,08 мл, 8,24 ммоль). Реакційна суміш негайно перетворилася в світло- зелений розчин. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім упарювали, отримуючи світло-зелене масло, яке не було далі охарактеризоване і яке використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 2: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((2- морфоліноетиламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноату (1,44 г, 2,75 ммоль) в дихлорметані (15 мл) додавали ди-трет-бутил-бікарбонат (1,80 г, 8,25 ммоль).
Масу лімітуючого 5М приймали за 1,44 г, що відповідало теоретичному виходу з попередньої стадії. Масло очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеОнН/СНесСіг від 1 95 до 9 95 за 50 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-(4-(4-Чтрет-бутоксикарбонілметил-(2-морфолін-4-іл- етил)-аміно|-метил)-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі маслянистої твердої речовини (0,88 г, 51 95 за дві стадії).
Стадія 3: До оперемішуваного розчину / 5-аміно-4-(4-(4-(трет-бутоксикарбоніл(2- морфоліноетил)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,36 г, 0,58 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0 "С додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,07 г, 0,58 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили ін. НСІ (2 мл), отримуючи прозорий безбарвний розчин. Цей розчин нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-8), отримуючи каламутну суміш, яку екстрагували етилацетатом (2х20 мл).
Фазу етилацетату концентрували і очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеОнН/СНесСі» від 195 до 5 95 за 30 хвилин), отримуючи трет-бутиловий ефір (4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-З-іл)-1- оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-(2-морфолін-4-іл-етил)-аміно|-оцтової кислоти як пінисту тверду речовину (0,21 г, 62 У5-ий вихід); ВЕРХ: Умаїег5 Буттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 10/90-95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРОз4), 5,38 хв. (97,4 95); Т. пл.: 110-112 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,29-1,49 (м, 9Н, ЗСН»), 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,25-2,39 (м, 6Н, ЗОН»), 2,44 (дд, 9У-4,5, 13,0 Гц, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,15-3,29 (м, 2Н, СН»), 3,52 (т, 9-46 Гц, 4Н, 2СНг), 4,19-4,49 (м, 4Н, СН», СН»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,23-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 28,02, 31,21, 43,30, 45,09, 49,37, 50,05, 51,58, 53,33, 55,95, 56,39, 66,17, 69,32, 78,84, 115,00, 115,23, 127,39, 127,83, 129,78, 129,97, 133,31, 135,30, 138,56, 153,43, 155,02, 168,01, 170,96, 172,83 (2 додаткових спис в алкільной області, можливо від двох атомів алкілу, близьких до атома азоту через присутність ротамера); ІСМ5 МН.-593; Обчислено для Сз2НаоМаО7-0,1 НгО: С, 64,65; Н, 6,82; М, 9,42, Знайдено: С, 64,31; Н, 6,82; М, 9,24.
Стадія 4: До перемішуваного розчину 4-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4- ілокси)метил)бензил(2-морфоліноетил)трет-бутилкарбамату (0,27 г, 0,45 ммоль) в дихлорметані (З мл) додавали суміш 2М НСі/простий ефір (2,5 мл). Білий осад формувався майже негайно.
Його перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім фільтрували, отримуючи 3-(4-4-(2-морфолін-4-іл-етиламіно)-метил|-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон біс-гідрохлорид в формі твердої речовини жовтого кольору (176 мг, 74 95-ий вихід); ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 05/95 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРоОх), 4,89 хв. (95,4 95); Т. пл.: 258-260 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,94-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,44 (м, 1ТН, СНН), 2,55-2,66 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,03-3,23 (м, 2Н, СН»), 3,47 (уш.с, 6Н,
Снае, СН», СН»), 3,80 (уш.с, 2Н, СНг), 3,92-4,10 (м, 2Н, СН»), 4,15-4,51 (м, 4Н, СН», СНе), 5,12 (дд, 9-5,2, 13,1 Гц, 1Н, МОН), 5,30 (с, 2Н, СН»), 7,27-7,38 (м, 2Н, Аг), 7,44-7,52 (м, 1Н, Аг), 7,53-7,65 (м, 4Н, АгН), 9,43-9,67 (уш.с, 1,3 Н, МН або НС), 10,97 (с, 1Н, МН), 11,06-11,23 (уш.с, 0,6 Н, МН або НС); С ЯМР (ДМСО-адв) 6 22,36, 31,22, 40,67, 45,15, 49,89, 51,62, 52,06, 54,93, 63,28, 69,03, 115,01, 115,33, 127,78, 129,81, 130,00, 130,17, 131,44, 133,35, 137,48, 153,30, 167,98, 170,96, 172,85; І СМ5 МН-493; Обчислено для С2г7НзаМаО5:2НСЇ:1,1 НгО-0, 1 сСНесі2: С, 54,82; Н, 6,18;
М, 9,44; СІ, 13,13; Знайдено: С, 54,56; Н, 6,04; М, 9,31; СІ, 12,82. 5.188 3-(4--А-(2-гідрокси-етиламіно)-метилі|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон годе; Н
М
--ще он о
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,52 г, 1,21 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища, додавали 2-аміноетанол (0,15 мл, 2,41 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,60 мл, 3,62 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 40" протягом ночі і упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке змішували з метиленхлоридом (40 мл), промивали водою (3х20 мл) і упарювали до прозорого масла (0,61 г, 111 у5-ий сирий вихід).
Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До перемішуваної суміші 5-аміно-4-(4-(4-(2-гідроксиетиламіно)метил)бензилокси)- 1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,61 г, 1,34 ммоль) в ТНЕ (15 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,65 г, 4,91 ммоль), і суміш перемішували протягом десяти хвилин. Суміш швидко гасили ін. НСІ (43 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (6 мл до рн.) і потім екстрагували метиленхлоридом (3х30 мл). Органічні фази об'єднували, промивали сольовим розчином (20 мл) і концентрували до брудно-білої пінистої твердої речовини (0,31 г, 54 У5-ий вихід). Цю речовину перемішували у воді (15 мл) і екстрагували метиленхлоридом (4х20 мл). Водну фазу швидко заморожували сумішшю ацетон/сухий лід і ліофілізували протягом ночі. Вага білої пухнастої твердої речовини після ліофілізації становила 83 мг. Цю речовину змішували з метиленхлоридом (2 мл, частково розчинений), додавали суміш 2М НСі/простий ефір (1,2 мл, 6 екв.) і перемішували протягом ночі. Суспензію фільтрували і промивали простим діетиловим ефіром. Відфільтровану тверду речовину брудно-білого кольору висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 3-(4-4-((2- гідрокси-етиламіно)-метилі|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6б-діон (57 мг, 10 95 за дві стаді); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРО»з), 5,13 хв. (92,2 95); Т. пл.: 251-253 "С; "Н ЯМР (ДМСО-оав) б 1,92-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,37-2,47 (м, 1Н,
СНН), 2,54-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,00 (м, ЗН, СН», СНН), 3,68 (т, У-5,4 Гц, 2Н, СНе), 4,11-4,20 (м, 2Н, СН»), 4,23-4,50 (м, 2Н, СНае), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,29 (с, 2Н, СнНае), 7,29-7,37 (м, 2Н, Аг), 7,43-7,64 (м, 5Н, Аг), 9,18-9,41 (м, 2Н, НСІМН), 10,97 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,21, 45,13, 48,40, 49,49, 51,62, 56,30, 69,07, 115,01, 115,32, 127,74, 129,81, 130,00, 130,33, 131,65, 133,35, 137,30, 153,34, 167,98, 170,98, 172,85; СМ5 МН-424; Обчислено для
СгзНа5МзО5: НОЇ: С, 60,06; Н, 5,70; М, 9,14; СІ, 7,71, Знайдено: С, 48,95; Н, 5,00; М, 7,28; СІ, 14,92. 5.189 4-(2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)-п-(2-гідрокси-2- метилпропіл)бензамід оо чн он. 7 но ва:
Н о
До розчину 4-(хлорметил)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)бензаміду (0,73 г, 3,02 ммоль) і 5- аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,839 г, 2,87 ммоль) в ОМЕ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ОІЕА (0,527 мл, 3,02 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчин нагрівали до 40 "С. До суміші додавали КгСОз (0,417 г, 3,02 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 днів. Реакційну суміш нагрівали до 35 "С протягом 1 дні.
Суміш нагрівали до 80 "С протягом ночі. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища. Суспензію фільтрували і промивали ацетонітрилом (15 мл). Фільтрат підкислювали НСООН (2 мл). Розчин очищали препаративною ВЕРХ (Хргідде С18, 10 мкм, 50х250 мм, 143 мл/хв., 240 нм, 2/98/2 хв., градієнт до 95/5 ацетонітрил 0,1 95 ЕА/НгО 0,1 95 мурашиної кислоти за 30 хвилин), отримуючи 4-((2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіїндолін-4- ілокси)метил)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)бензамід як тверду речовину білого кольору (0,18 г, вихід 12,8 90): ВЕРХ: (УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 ацетонітрил/0,1 95 НзРОз4), 4,72 (95,2 95); Т. пл.: 165-167 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав6) б 1,10 (с, 6Н,
СН», СНз), 1,87-2,11 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,77-3,04 (м, 1ТН, СНН), 3,25 (д, 9У-6,0 Гц, 2Н, СНае), 4,31 (с, 1Н, СНН), 4,42 (с, 1Н, СНН), 4,55 (с, 1Н, ОН), 5,00- 5,20 (м, 1Н, МСН), 5,33 (с, 2Н, СНе), 7,33 (дд, 9У-5,7, 7,0 Гц, 2Н, Аг), 7,48 (т, 9-7,7 Гц, 1Н, Аг), 7,57 (д, 9-8,3 Гц, 2Н, Аг), 7,88 (д, У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 8,24 (т, 9У-6,1 Гу, 1Н, МН), 10,98 (с, 1Н, МН); 30
ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,27, 27,28, 31,11, 45,01, 50,12, 51,52, 68,92, 69,72, 114,96, 115,28, 127,15, 127,40, 129,73, 129,92, 133,28, 134,27, 139,59, 153,21, 166,30, 167,87, 170,89, 172,74; І СМ5
МН-466; Обчислено для С2г5Н27МзОв-1 НгО: С, 62,10; Н, 6,05; М, 8,69; Знайдено: С, 62,00; Н, 5,74; М, 8,65. 5.190 3-(4-А-((дізопропіламіно)-метил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон
ОО нн
М
Х М о
М
АЖ о
Стадія 1: До перемішуваного безбарвного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-
1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (1,00 г, 2,32 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали діїзопропіламін (2,95 мл, 20,88 ммоль).
Суміш перемішували при 100 "С протягом двох днів. Реакція не могла прийти до завершення, і суміш використовували на наступній стадії обміном розчинника з ЮМЕ без якого-небудь очищення.
Стадія 2: Суміш 5-аміно-4-(4-(4-((дізопропіламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксометилпентаноату (1,15 г, 2,32 ммоль) і карбонату калію (0,32 г, 2,32 ммоль) в ОМЕ (15 мл) нагрівали при 80 "С протягом ночі. Суспензію фільтрували і промивали ЮОМЕ, отримуючи коричневий фільтрат і тверду речовину брудно-білого кольору. Фільтрат упарювали до масла і очищали на колонці з силікагелем (градієнт МеоОнН/СНеоСі» від 195 до 995 за 50 хвилин), отримуючи 3-(4-14-І((дізопропіламіно)-метил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (38 мг, 7 9Уо-ий вихід); ВЕРХ: УмМаїег5
Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРох), 5,35 хв. (95,8 95); Т. пл.: 201-203 "СИН
ЯМР (ДМСО-с4в) 5 0,98 (д, У-6,6 Гц, 12Н, 4СНз), 1,90-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,46 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,82-3,05 (м, 2Н, СНН, СНН), 3,61 (с, 2Н, СН»), 4,18-4,49 (м, 2Н,
СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,20 (с, 2Н, СНе), 7,26-7,55 (м, 7Н, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); 30 ЯМР (ДМСО-йв) б 20,60, 22,35, 31,21, 45,10, 47,35, 48,03, 51,58, 69,52, 114,95, 115,19, 127,56, 127,64, 129,81, 129,95, 133,29, 134,39, 142,81, 153,56, 168,02, 170,96, 172,83; І СМ5
МН-464; Обчислено для С27НззМзО4-1,1 НгО: С, 67,09; Н, 7,34; М, 8,69, Знайдено: С, 66,73; Н, 6,99; М, 8,56. 5.191. 3-(1-оксо-4-14-Ктетрагідро-піран-4-іламіно)-метил|-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл)у-піперидин-2,6-діон оо нН
М
СА Соню
М
ОХ
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 1,16 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали тетрагідро-2Н-піран-4-амін (0,29 г, 2,90 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім нагрівали при 45 С протягом трьох годин. Реакційну суміш фільтрували, щоб позбутися твердої речовини. Фільтрат концентрували і екстрагували водою і дихлорметаном. Органічний шар концентрували, отримуючи жовту пінисту тверду речовину (0,50 г, 87 9Уо-ий вихід), яку очищали на силікагелі (градієнт МеЕОН/СНеСі» від 1 95 до 10 95 за 30 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл- 4-(1-оксо-4-(4-((тетрагідро-піран-4-іламіно)-метил|-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- масляної кислоти в формі масла (0,40 г, 70 95-ий вихід). Його використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)метил)бензилокси)ізоіндолін-2-ілуметилпентаноату (0,40 г, 0,81 ммоль) в ТНЕ (15 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,10 г, 0,90 ммоль). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і потім гасили ін. НСІ (2 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (3 мл до рН-7). Суміш перемішували з етилацетатом (30 мл) і розділяли.
Органічну фазу промивали сольовим розчином (20 мл) і концентрували до твердої речовини брудно-білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (градієнт МЕеЕОН/СНеСіг від 1 95 до 10 95 за 30 хвилин), отримуючи 3-(1-оксо-4-14-Ктетрагідро-піран-4-іламіно)-метил|-бензилокси)- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (80,8 мг, 22 9б-ий вихід); ВЕРХ: Умагег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРоОзх), 4,89 хв. (98,7 90); Т. пл.: 231-233 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,19-1,32 (м, ЗН, МН, СН»), 1,74-1,79 (м, 2Н, СнНег), 1,96-2,00 (м, 1ТН, СНН), 2,37-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,51-2,60 (м, 2Н, 2СН), 2,85-2,97 (м, ІН, СНН), 3,20-3,28 (м, 2Н, СнНае), 3,73 (с, 2Н, СНе), 3,78-3,84 (м, 2Н, СНе), 4,22-4,44 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1ТН, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,31-7,51 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 22,32, 31,17, 33,10, 45,08, 49,08, 51,56, 52,36, 65,76, 69,45, 115,00, 115,18, 127,57, 127,94, 129,77, 129,95, 133,28, 134,64, 141,20, 153,46, 167,99, 170,95, 172,81; І СМ5 МН-464; Обчислено для
СгвНгоМзО5 (0,5 НгО): С, 66,09; Н, 6,40; М, 8,89, Знайдено: С, 65,90; Н, 6,21; М, 8,62. 5.192 4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-Тн-ізоіндол-4-ілоксиметил|-п-(3-
піперидин-1-іл-пропіл)-бензамід оо х вав й о
Стадія 1: 3-(«Піперидин-1-іл)/упропан-1-амін (411 мг, 2,89 ммоль) додавали через шприц до перемішуваного розчину 4-(хлорметил)бензоїл хлориду (546 мг, 2,89 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл). Після додавання розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хвилин, і реакція була повною. До реакційної суміші додавали Мансоз (водний розчин, насич., 20 мл). Прозорий розчин знов екстрагували ЕОАс (3х25 мл). Органічні шари об'єднували і висушували Мо5ЗО». Суміш фільтрували і концентрували під вакуумом, отримуючи 4-хлорметил-М-(З-піперидин-1-іл-пропіл)-бензамід як світгло-коричневе масло (700 мг, 82 95). Цю сполуку використовували на наступній стадії; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,37 (д, 9У-5,1 Гц, 2Н, СнНае), 1,42-1,54 (м, 4Н, СН», СН»), 1,66 (т, 9У-7,0 Гц, 2Н, СН»), 2,23-2,39 (м, 6Н, СНе, СНе, СНгег), 3,19-3,31 (м, 2Н, СН»), 4,80 (с, 2Н, СНае), 7,51 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,83 (д, У9-8,1 Гц, 2Н, Аг), 8,53 (т, У-5,4
Гц, ТН, М); (ом МН-295.
Стадія 2: До суміші 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-2-оксометилпентаноату (694 мг, 2,374 ммоль), 4-(хлорметил)-М-(3-(піперидин-1-іл)упропіл)/бензаміду (700 мг, 2,374 ммоль) і
КСО» (328 мг, 2,374 ммоль) додавали ЮОМЕ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом ночі і додавали К»2СОз (150 мг, 1,08 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 807 протягом 2 годин. Реакційну суміш підкислювали НСЇ (Тн., водний розчин, 8 мл) з подальшим додаванням Мансо»з (водний розчин, насич. 8 мл) і сольового розчину (10 мл). Водний шар знов екстрагували дихлорметаном (3х35 мл). Органічні шари об'єднували і висушували Мд5ох.
Суміш фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину розтирали в дихлорметані (1 мл) і простому ефірі (15 мл), отримуючи 4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н- ізоїіндол-4-ілоксиметил|-М-(З-піперидин-1-іл-пропіл)-бензамід як тверду речовину білого кольору (84 мг, вихід 6,8 95): ВЕРХ: М/асег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 18/82, (ацетонітрил/0,1 95 НзРОх), 4,54 хв. (98,5 95); Т. пл.: 183-185 С; "Н ЯМР (ДМСО-св) 6 1,37 (д, 9-51 Гц, 2Н, СНае), 1,43-1,54 (м, 4Н, СН», СНе), 1,67 (квінт, У-7,0 Гц, 2Н, СН»), 1,93-2,07 (м, 1Н,
СНН), 2,31 (д, У9-5,7 Гц, 5Н, СН», СН»), 2,40-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,66 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,01 (м, ІН, СНН), 3,21-3,37 (м, ЗН, СН», СНН), 4,28 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, зо СНН), 5,12 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СНН), 5,32 (с, 2Н, СН»), 7,32 (дд, 9У-7,6, 8,3 Гц, 2Н, Аг), 7,48 (т,
У-7,7 Гц, ТН, Аг), 7,56 (д, У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 7,84 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 8,50 (т, У-5,4 Гц, 1ТН, МН), 10,98 (с, 1ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 24,05, 25,52, 26,19, 31,18, 37,97, 45,07, 51,59, 54,01, 56,43, 68,98, 115,03, 115,35, 127,25, 127,21, 129,78, 129,97, 133,34, 134,29, 139,58, 153,29, 165,73, 167,91, 170,96, 172,81; | СМ5 МН-519; Обчислено для СгоНзаМаО5-0,4 НгО: С, 66,24; Н, 6,67; М, 10,66; Знайдено: С, 66,17; Н, 6,43; М, 10,53. 5.193 2-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1н-ізоїндол-4-ілоксиметилі|- бензиламіно)-2-метил-пропіонова кислота ро Н
М
М о о юю 0;
Стадія 1: Метиловий ефір 4-(4-4-(1-трет-бутоксикарбоніл-1-метил-етиламіно)-метилі|- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (600 мг, 1,262 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 2-аміно-2-метил-трет-бутилпропаноат гідрохлорид (272 мг, 1,389 ммоль) і ОСІРЕА (0,551 мл, 3,16 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі протягом 5 днів і додавали ЕІЮАс (50 мл), МансСоО»з (водний розчин, насич., 5 мл) і сольовий розчин (15 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-(4-14-К1-трет-бутоксикарбоніл-1-метил-етиламіно)-метил|-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-4-карбамоїл-масляної кислоти в формі прозорої липкої твердої речовини (470 мг, 67 95-ий вихід); Ї!СМ5 МН-554; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,21 (с, 6Н, СН», СН), 1,44 (с, 9Н, СН», СН», СН), 1,97-2,32 (м, 4Н, СН», СН», СН), 3,50 (с, ЗН, СН), 3,58 (д, 925,7 Гу, 2Н, СН»), 4,39 (д, У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,52 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,72 (дд, 9У-4,6, 101 Гц, 1Н,
СНН), 5,22 (с, 2Н, СНУ»), 7,18 (с, 1ТН, МНН), 7,25-7,32 (м, 2Н, Аг), 7,32-7,39 (м, 2Н, Аг), 7,40-7,49 (м,
ЗН, Аг), 7,58 (с, 1Н, МНН).
Стадія 2: Трет-бутиловий ефір 2-(4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н- ізоїндол-4-ілоксиметил|-бензиламіно)-2-метилпропіонової кислоти
До оперемішуваного розчину / 5-аміно-4-(4-(4-((1-трет-бутокси-2-метил-1-оксопропан-2- иламіно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (470 мг, 0,849 ммоль) в тетрагідрофурані (Об'єм: 10 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (95 мг, 0,849 ммоль) в одній частині. Суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв. Реакційну суміш розбавляли ЕАДсС (50 мл) і гасили НСІ (Ін., водним розчином, З мл) з подальшим додаванням Мансоз (водний розчин, насич., З мл) їі сольового розчину (15 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували М950»5. Суміш фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи трет-бутиловий ефір 2-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі- бензиламіно)-2-метилпропіонової кислоти як тверду речовину білого кольору (460 мг, 104 95-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; І СМ5
МНн-522.
Стадія 3: 2-(4-(2-(2,6-Діоксо-піперидин-З-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі- бензиламіно)-2-метилпропіонова кислота
До суспензії 2-(4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)бензиламіно)- 2-метил-трет-бутилпропаноату (360 мг, 0,690 ммоль) в ОСМ (2 мл) додавали гідрохлорид, 2М в простому ефірі (8 мл, 16,00 ммоль). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 днів, після чого концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 2-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-З-іл)-1-оксо-2,3- дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензиламіно)-2-метилпропіонову кислоту як тверду речовину білого кольору (125 мг, 39 95); ВЕРХ: ММагег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, зо 5-95 95 за 10 хв., (СНзСМ/0О,1 95 НзРОх), 5,96 хв. (98,4 95); Т. пл.: 271-272 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,32 (с, 6Н, СН», СНз), 1,93-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,88 (д, 9У-18,5 Гц, 1Н, СНН), 3,89 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17 6 Гу, 1ТН, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СНН), 5,27 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,37 (м, 2Н, Аг), 7,40-7,58 (м, 5Н, Аг), 10,98 (с, 1ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 23,26, 23,33, 31,18, 45,07, 46,38, 51,58, 61,65, 69,26, 115,16, 115,29, 127,66, 129,41, 129,77, 130,03, 133,30, 135,37, 136,33, 153,33, 167,97, 170,99, 172,81, 173,07; | СМ5 МН-466; Обчислено для С25Н27МзОв-1,9 НгО: С, 60,09; Н, 6,21; М, 8,41; Знайдено: С, 60,01; Н, 5,98; М, 8,23. 5.194.... 3-(4-(4-((метил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)яаміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон форміат о о нн х но м ов о (3-(4-(4-(-(Бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діон (150 мг, 0,338 ммоль) суспендували в МесмМ (5 мл). До суміші додавали М-метилтетрагідро-2Н-піран-4-амін (136 мг, 1,184 ммоль) і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом -«-15 хв. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (100 мл) і ТІн. Мансо:з (30 мл).
Каламутний органічний шар концентрували у вакуумі, і залишок, що залишився розтирали з водою (100 мл) і ЕБО (-100 мл). Тверду речовину збирали фільтрацією і висушували відсмоктування на лійці з фільтром і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 40 "С на ніч, отримуючи 125 мг твердої речовини білого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в
ОМЕЛНн. НОЇ (12 мл/1 мл) і очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 95 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 5 95 до 50 95 Месм за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-(4-(метил(тетрагідро-2Н-піран-4- іллуаміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-ілупіперидин-2,6-діон форміат як тверду речовину білого кольору (25 мг, 15 95-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 17/83 СНзСМ/О,1 95 НзРоОх, 4,48 хв. (98,1 95); "Н ЯМР (ДМСО-адв) б 1,43-1,59 (м, 2Н, СНН,
СНН), 1,62-1,76 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,92-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,09 (с, ЗН, СНвз), 2,35-2,48 (м, 1Н,
СНН), 2,52-2,71 (м, 2Н, СНН, СН), 2,82-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,18-3,32 (м, 2Н, СНН, СНН), 3,55 (с, 2Н, СН»), 3,90 (дд, 9У-3,8, 11,1 Гц, 2Н, СНН, СНН), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,4
Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,2, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,37-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); "С ЯМР (ДМСО-дв) б 22,33, 28,89, 31,18, 37,14, 45,07, 51,55, 56,77, 59,08, 66,61, 69,45, 114,99, 115,19, 127,60, 128,47, 129,78, 129,95, 133,28, 134,92, 139,93, 153,49, 167,99, 170,96, 172,81; | С/УМЗМаН-478. 5.195 3-4-І(ІД-(трет-бутиламіно-метил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон о Н
М
А у
М н пе:
Стадія 1: Отримання метилового ефіру 4-14-(А-(трет-бутиламіно-метил)-бензилокси|-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаносату (0,611 г, 1,285 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) додавали 2-метилпропан-2- амін (0,406 мл, 3,86 ммоль). Суміш перемішували протягом шести годин, і потім розчинник випарювали, отримуючи масло, яке перемішували у воді (20 мл) і метиленхлориді (30 мл).
Отриману білу суспензію фільтрували, отримуючи метиловий ефір 4-4-(4-(трет-бутиламіно- метил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у-4-карбамоїл-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (0,523 г, 87 У5-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,37 (с, 9Н, ЗСН»), 1,97- 2,34 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СНвз), 4,06-4,22 (м, 2Н, СН»), 4,35-4,61 (м, 2Н, СНе»), 4,74 (дд, 9-5,0, 10,3 Гц, 1Н, МСН), 5,24-5,37 (м, 2Н, СНе»), 7,19 (уш.с, 1Н, МНН), 7,25-7,35 (м, 2Н, Аг), 7,41- 7,50 (м, 1Н, Аг), 7,52-7,70 (м, 5Н, МНН, Аг), 8,61 (уш.с, 2Н, МННСЇ); "3 ЯМР (ДМСО-ав) б 24,96, 2517, 30,36, 44,32, 44,77, 51,30, 53,40, 56,96, 69,01, 114,72, 115,24, 127,99, 129,59, 130,26, 132,17, 133,48, 137,55, 153,22, 167,80, 171,75, 172,51.
Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання 3-4-(А-(трет-бутиламіно-метил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діону
До перемішуваного розчину //5-аміно-4-(4-(4-((трет-бутиламіно)метил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,5 г, 1,069 ммоль) в ТНЕ (20 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,240 г, 2,14 ммоль). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і додавали н., НСІ (3 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (6 мл) до рН-7. До суміші додавали етилацетат (50 мл) і перемішували протягом 5 хв.
Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином (10 мл) і упарювали до білої пінистої твердої речовини (0,38 г). Цю речовину перемішували в простому ефірі (20 мл) протягом однієї години, потім фільтрували, отримуючи 3-/4-(4-«трет-бутиламіно-метил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,279 г, 60 Фб-ий вихід); Т. пл. 194-196 С; ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 10/90-95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (СНзСМ/0О,1 95 НзРО»4), 4,42 хв. (95,4 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,04-1,21 (м, 9Н, ЗСНз), 1,92-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,48 (м, 1Н,
СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,68 (уш.с, 2Н, СН»), 4,18-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СНе), 7,27-7,53 (м, 7Н, Аг), 10,88-11,20 (слабий,
ОН, МН); Зб ЯМР (ДМСО-дв) б 22,36, 28,62, 31,21, 45,10, 45,88, 51,59, 69,45, 115,04, 115,19, 127,55, 128,19, 129,78, 129,97, 133,31, 134,69, 153,46, 168,01, 170,96, 172,82; І С/М5 (М--1)--436;
Обчислено для С25НгоМзО4-0,2 НгО: С, 68,38; Н, 6,75; М, 9,57, Знайдено: С, 68,16; Н, 6,62; М, 9,52. 5.196.. 3-11-оксо-4-(А-(піперазин-1-карбоніл)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин- 2,6-діон гідрохлорид оо о М
М в)
Св м. о
НСІ
Стадія 1: До перемішуваного розчину 4-(хлорметил)бензоїл хлориду (1,890 г, 10 ммоль) в
МесмМм (30 мл) при температурі навколишнього середовища додавали піперазин-1-трет- бутилкарбоксилат (1,9 г, 10,20 ммоль) і М-метилморфолін (1,1 мл, 10,01 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хв. Реакційну суміш зберігали при -20"С протягом ночі, і утворювалася тверда речовина. Суміш розбавляли рівним об'ємом води (приблизно 30 мл), і тверду речовину збирали аспіраційною фільтрацією і промивали іншою частиною води (приблизно 20 мл). Тверду речовину, яка залишилася, на фільтрі, висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи тверду речовину білого кольору (1,93 г). Другий вихід твердої речовини, що утворилася в об'єднаному фільтраті/змивах, збирали фільтрацією і висушували, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(4-хлорметил-бензоїл)-піперазин-1-карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (917 мг, 27 Фо-ий вихід). Аналіз | СМ5 показав, що другий вихід мав більш високу чистоту, і її використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н
ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,41 (с, 9Н, ІВи), 3,11-3,72 (м, 8Н, 4хСНе), 4,80 (с, 2Н, СН»), 7,42 (д, 9У-8,3 Гц, 15. 2Н, Ак), 7,51 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 27,97, 43,35, 45,48, 79,15, 127,32, 128,81, 135,56, 139,00, 153,76, 168,70; І. СМ5: МН-339, 341.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,400 г, 1,369 ммоль) в ОМЕ (5,01 мл), додавали ОІЕА (0,239 мл, 1,369 ммоль) і карбонат калію (0,189 г, 1,369 ммоль). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 5 хвилин, додавали трет-бутиловий ефір 4-(4-хлорметил-бензоїл)- піперазин-1-карбонової кислоти (0,455 г, 1,342 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Приблизно через 17 годин суміш нагрівали до 50 "С протягом З годин і потім до 60 "С протягом 22 годин. Суміш нагрівали далі до 80 "С приблизно протягом 24 годин. Сиру суміш вміщували в мензурку з 10 95-им розчином АСОН в НО (50 мл).
Негайно після перенесення утворювалася тверда речовина білого кольору. Суспензію енергійно перемішували і обробляли ультразвуком протягом 5 хвилин, потім фільтрували на лійці зі спеченого скла з фільтром із середнім розміром пор. Тверду речовину промивали рясно водою (повний об'єм фільтрату приблизно 220 мл) і висушували відсмоктування, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору, яку очищали флеш-хроматографією на силікагелі (колонка
ЇЗСО на 80 грам, елююючи Мескм в градієнті ОСМ), отримуючи трет-бутиловий ефір 4-14-(2-(2,6- діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-іл-оксиметил|-бензоїл)-піперазин- 1- карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (350 мг, 46 95-ий вихід). Ї/СМ5: МН-563.
Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: До перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру 4-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3- іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіїндол-4-іл-оксиметил|-бензоїл)-піперазин-1-карбонової кислоти (350 мг, 0,622 ммоль) в ОСМ (З мл) при температурі навколишнього середовища додавали НС! (2 мл, 4,00 ммоль, 2н. в Е2О). Суміш стала все більш і більш каламутною зі значним утворенням твердої речовини. Густу суспензію коротко обробляли ультразвуком і потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 26 годин. Суспензію розбавляли ЕСО (-40 мл) і потім фільтрували. Збирали тверду речовину білого кольору, яку висушували відсмоктування і потім промивали на лійці з фільтром з використанням Е(ОАс (50 мл), потім
МесмМ (50 мл). Тверду речовину, що залишилася, висушували відсмоктування на лійці з фільтром, потім висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 3-11-оксо-4-(4-(піперазин- 1-карбоніл)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (300 мг, 97 9Уо-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзСМ/0,1 95 НзРоОх, 4,73 хв. (96,7 90); Т. пл.: 285-287 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,46 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,02 (м, 1ТН, СНН), 3,02-3,24 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50-4,03 (м, 4Н, СНе, СНе), 4,28 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,13 (дд, У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СН), 5,32 (с, 2Н, СН»), 7,21-7,39 (м, 2Н,
Аг), 7,42-7,62 (м, 5Н, Аг), 9,11 (уш.с, 2Н, МНе сіль), 10,98 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 24,11, 32,89, 46,57, 47,35, 53,72, 70,93, 117,11, 117,41, 128,97, 129,46, 131,79, 132,02, 134,89, 137,07, 139,91, 155,13, 171,08, 172,79, 175,11, 179,00; ІСМ5: МН-463; Обчислено для
Сг5НавМаО5: НСІНО, б НгО: С, 58,90; Н, 5,58; М, 10,99; Знайдено: С, 58,91; Н, 5,58; М, 10,78. 5.197 3-4-(4--(морфолін-4-сульфоніл)-бензилокси|-1-оксо-1 З-дигідро-ізоіндол-2-іл)-
піперидин-2,6-діон о) (С З 9 о нн
М
! у ої о о)
Стадія 1: 4--4-Бромметил-бензолсульфоніл)-морфолін
До перемішуваного розчину морфоліну (0,30 мл, 3,4 ммоль) і триетиламіну (0,53 мл, 3,8 ммоль) в простому ефірі (5 мл) при 0 "С додавали по краплях розчин 4-(бромметил)бензол-1- сульфоніл хлориду (0,928 г, 3,4 ммоль) в простому ефірі (5 мл). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 17,5 годин, після чого розчиняли в ацетонітрилі (80 мл) і ЕІОАС (20 мл). Суміш промивали сольовим розчином (20 мл).
Органічний шар висушували Мд5О» і концентрували під вакуумом. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи 4-(4-бромметил-бензолсульфоніл)-морфолін як тверду речовину білого кольору (800 мг, 73 95). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 2,77-2,94 (м, 4Н, СН», СН»), 3,54-3,70 (м, 4Н, СН», СНае), 4,81 (с, 2Н, СН»), 7,74 (с,
АН, АП СМ МН-З320, 322.
Стадія 2: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4--4-(4--"«морфолін-4-сульфоніл)-бензилокси|-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
Б-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноат (350 мг, 1,2 ммоль), 4-(4- (бромметил)фенілсульфонілуморфолін (498 мг, 1,6 ммоль) і К»СбОз (165 мг, 1,2 ммоль) змішували в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш перемішували при 50 "С протягом 16 годин і додавали Кг2СОз (15 мг, 0,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 3,5 годин. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали ЮСМ (2х20 мл). Фільтрат концентрували, і залишок очищали ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-4-(4-(морфолін-4-сульфоніл)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоїндол-2-ілуумасляної кислоти як тверду речовину білого кольору (560 мг, 88 9о-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ае) 5 2,01-2,33 (м, 4Н, СН», СН»), 2,82-2,93 (м, 4Н, СН», СНае), 3,50 (с, ЗН,
СН), 3,59-3,68 (м, 4Н, СН», СН»), 4,47 (д, 9-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,60 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,75 (дд, 4У-4,7, 10,2 Гц, 1Н, СНН), 5,41 (с, 2Н, СН»), 7,20 (с, 1Н, МНН), 7,26-7,36 (м, 2Н, Ап, 7,42-7,52 (м, 1Н, Аг), 7,60 (с, 1Н, МНН), 7,79 (с, 4Н, Ап; І. СМ5 МН-532.
Стадія 3: 3-4--А--Морфолін-4-сульфоніл)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон
До перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-(4-(морфоліносульфоніл)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (560 мг, 1,1 ммоль) в тетрагідрофурані (15 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (130 мг, 1,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години і додавали трет-бутоксид калію (30 мг, 0,28 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв. і потім додавали МеОнН (20 мл), з подальшим додаванням НС (водний розчин, Тн., 5 мл). До суміші додавали сольовий розчин (15 мл) і ЕІЮАс (25 мл). Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували, поки тверда речовина не почала осідати. Суміш фільтрували, і тверду речовину очищали перемішуваним в суміші розчинників Меон (5 мл),
ОРСМ (15 мл) і ЕЮАс (15 мл), отримуючи 3-14-І(4-"морфолін-4-сульфоніл)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (209 мг, 39 95-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 35/65, (СНЗСН)/ 95
НзРО»), 5,06 хв. (95,4 95); Т. пл.: 308-310 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,93-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,35- 2,47 (м, ІН, СНН), 2,54-2,67 (м, 1Н, СНН), 2,80-3,03 (м, 5Н, СНН, СН», СНге), 3,55-3,69 (м, 4Н,
СнНа, СН»), 4,32 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,48 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,13 (дд, 9-4,9, 13,2 Гц, 1Н,
СНН), 5,41 (с, 2Н, СН»), 7,34 (дд, 9-7,7, 10,0 Гц, 2Н, Аг), 7,43-7,56 (м, 1Н, Аг), 7,78 (с, 4Н, АГ), 10,99 (с, 1ТН, МН); "зС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,39, 31,16, 45,01, 45,85, 51,56, 65,22, 68,55, 114,97, 115,54, 127,87, 128,04, 129,87, 129,96, 133,40, 133,82, 142,44, 153,19, 167,91, 170,96, 172,83;
ГОМ МН.500; Обчислено для СгаНг5МзО75-0,5 Н2гО: С, 56,68; Н, 5,15; М, 8,26; Знайдено: С, 56,71; Н, 5,00; М, 8,16. 5.198.. 3-14-І4-(4-ізопропіл-піперидин-1-сульфоніл)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- ілупіперидин-2,6-діон
М
; о о-ї о о
Стадія 1: 1-(4-Бромметил-бензолсульфоніл)-4-ізопропіл піперидин
До перемішуваного розчину 4-ізопропілпіперидину (0,22 г, 1,7 ммоль) і триетиламіну (0,26 мл, 1,9 ммоль) в простому ефірі (5 мл) при 0"С додавали по краплях розчин 4- (бромметил)бензол-1-сульфоніл хлориду (0,466 г, 1,7 ммоль) в простому ефірі (5 мл). Після додавання реакційну суміш перемішували при 0"С протягом З годин. Реакційну суміш промивали водою (15 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували Мо5Ох і концентрували під вакуумом, отримуючи 1-(4-бромметил-бензолсульфоніл)-4-ізопропіл піперидин як тверду речовину білого кольору (580 мг, 93 95-ий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,78 (д, 3-6,8 Гц, 6Н, СН», СНвз), 0,89-1,04 (м, 1Н, СН), 1,06-1,25 (м, 2Н, СН»), 1,28-1,46 (м, 1Н, СН), 1,55- 1,73 (м, 2Н, СН»), 2,16 (тд, 9-22, 11,9 Гц, 2Н, СН»), 3,68 (д, 9У-11,7 Гц, 2Н, СН»), 4,79 (с, 2Н, СН»), 7,11 (д, 9-26 Гц, 4Н, А); Г/СМ МН-360, 362.
Стадія 2: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-(4-ізопропіл-піперидин-1-сульфоніл)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу-масляної кислоти
Б-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноат (360 мг, 1,2 ммоль), 1-(4- (бромметил)фенілсульфоніл)-4-ізопропілпіперидин (577 мг, 1,6 ммоль) і карбонат калію (187 мг, 1,4 ммоль) змішували в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища.
Отриману суміш перемішували при 50 "С протягом 8 годин і до реакційної суміші додавали
К»СОз (30 мг, 0,2 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 50 "С протягом 2 годин, після чого до реакційної суміші додавали ЕІОАс (60 мл) і воду (20 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували з Моа5О». Органічний шар концентрували, і залишок очищали ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-(4-ізопропіл-піперидин- 1-сульфоніл)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (700 мг, 99 95-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,78 (д, 9У-6,8 Гц, ЄН, СН», СН), 0,88-1,04 (м, 1Н, СН), 1,07-1,25 (м, 2Н, СН»), 1,29-1,43 (м, 1Н, СН), 1,57-1,73 (м, 2Н, СН»), 2,02- 2,32 (м, 6Н, СН», СНе, СН»), 3,50 (с, ЗН, СН), 3,69 (д, 9У-11,1 Гц, 2Н, СН»), 4,46 (д, 9У-17,8 Гц, 1Н,
СНН), 4,59 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,75 (дд, 9У-4,7, 10,2 Гц, 1Н, СНН), 5,38 (с, 2Н, СНе»), 7,20 (с, 1ТН, МНН), 7,26-7,35 (м, 2Н, Аг), 7,42-7,52 (м, 1Н, Аг), 7,60 (с, 1Н, МНН), 7,71-7,83 (м, 4Н, Аг); зо ГсМ5 МН-572.
Стадія З: 3-4-ІД-(4-Ізопропіл-піперидин-1-сульфоніл)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(4-ізопропілпіперидин-1- ілсульфоніл)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5о-оксометилпентаноату (700 мг, 1,2 ммоль) в тетрагідрофурані (12 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (151 мг, 1,3 ммоль) в одній частині. Розчин перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАДс (80 мл) і додавали НОСІ (1н., водний розчин, З мл). До суміші додавали Мансоз (насич. водний розчин, 15 мл) і екстрагували. Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл) і висушували Ма5О». Органічний шар концентрували, і отриману тверду речовину білого кольору очищали, після перемішування в Е(ОАс (10 мл) і ацетонітрилі (10 мл), отримуючи 3-14-(4-(4- ізопропіл-піперидин-1-сульфоніл)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6- діон як тверду речовину білого кольору (386 мг, 58 95-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 55/45, (СНзСМ/О,1 95 НзРоОх), 5,76 хв. (96,6 965); Т. пл.: 245- 247 "С; "ІН ЯМР (ДМСО-ав) б 0,78 (д, У-6,8 Гц, 6Н, СНз, СН»), 0,97 (дд, 9У-5,5, 11,7 Гц, 1Н, СН), 1,06-1,27 (м, 2Н, СН»), 1,36 (д, кв, У-6,5, 13,1 Гц, 1Н, СН), 1,57-1,71 (м, 2Н, СН»), 1,93-2,08 (м, 1Н,
СНН), 2,06-2,24 (м, 2Н, СН»), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,01 (м, 1Н,
СНН), 3,62-3,78 (м, 2Н, СнНа»), 4,31 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,47 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,13 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1ТН, СНН), 5,38 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,42 (м, 2Н, Аг), 7,43-7,58 (м, 1Н, Аг), 7,68-7,86 (м, 4Н, Аг), 10,99 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 19,28, 22,30, 27,75, 31,08, 31,39, 44,92, 46,29, 51,43, 68,45, 114,86, 115,44, 127,56, 127,89, 129,80, 129,86, 133,30, 134,91, 141,89, 153,10, 167,84, 170,92, 172,79; ГСЄМ5 МН-540; Обчислено для СгвНззМзОвє5-0,3 НгО: С, 61,70; Н, 6,21;
М, 7,71; Знайдено: С, 61,78; Н, 6,00; М, 7,68.
5.199.. 3-11-оксо-4-(4-(4-феніл-піперазин-1-сульфоніл)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон
М
Си (уд
М
Со» -9 ще.
Стадія 1: 1-(4-Бромметил-бензолсульфоніл)-4-феніл піперазин
До перемішуваного розчину 1-фенілпіперазину (0,51 г, 3,14 ммоль) і триетиламіну (0,482 мл, 3,46 ммоль) в простому діетиловому ефірі (10 мл) при 0 "С додавали по краплях розчин 4- (бромметил)бензол-1-сульфоніл хлориду (0,847 г, 3,14 ммоль) в простому ефірі (5 мл).
Отриману суспензію перемішували при 0 "С протягом 1,5 годин. До реакційної суміші додавали ацетонітрил (30 мл) і ЕАС (100 мл), з подальшим додаванням води (30 мл). Суміш фільтрували, отримуючи тверду речовину білого кольору. Фільтрат екстрагували. Органічний шар висушували Мо950:5 і концентрували під вакуумом. Залишок, об'єднаний з твердою речовиною білого кольору, очищали ІЗСО, отримуючи 1-(4-бромметил-бензолсульфоніл)-4- феніл-піперазин як тверду речовину білого кольору (760 мг, 61 95-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,95-3,08 (м, 4Н, СНе, СН»), 3,13-3,25 (м, 4Н, СН», СНае), 4,80 (с, 2Н, СН»), 6,75-6,85 (м, 1Н, Аг), 6,90 (д,9-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,10-7,29 (м, 2Н, Аг), 7,57-7,90 (м, 4Н, А); Г/СМ МН-395, 397.
Стадія 2: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-/11-оксо-4-І(4-(4-феніл-піперазин-1-сульфоніл)- бензилокси!|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
Б-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноат (360 мг, 1,2 ммоль), 1-(4- (бромметил)фенілсульфоніл)-4-фенілпіперазин (584 мг, 1,5 ммоль) і карбонат калію (204 мг, 1,5 ммоль) змішували в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища.
Отриману суміш перемішували при 50 "С протягом 20 годин, і до реакційної суміші додавали
К»СОз (15 мг, 0,1 ммоль). Отриману суміш перемішували при 50 "С протягом 1,5 годин, після чого додавали ЕОАс (50 мл) і воду (20 мл). Отриману суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл). Органічний шар концентрували під вакуумом, і залишок очищали ІЗСО, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-11-оксо-4-(І4-(4-феніл-піперазин-1- сульфоніл)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу- масляної кислоти як тверду речовину білого кольору (730 мг, 98 95-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,01-2,33 (м, 4Н, СН», СНгег), 2,96-3,09 (м,
АН, СН», СН»), 3,14-3,26 (м, 4Н, СН», СН»), 3,50 (с, ЗН, СН), 4,46 (д, 9У-17,8 Гц, 1Н, СНН), 4,59 (д,
У-17,68 Гц, 1ТН, СНН), 4,74 (дд, У-4,7, 10,2 Гц, 1Н, СНН), 5,40 (с, 2Н, СНе»), 6,80 (т, 9-7,3 Гц, 1Н,
З0 Аг), 6,90 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,15-7,24 (м, ЗН, Аг, МН), 7,25-7,35 (м, 2Н, Аг), 7,40-7,51 (м, 1Н, Аг), 7,59 (с, ІН, МНН), 7,74-7,89 (м, 4Н, Аг); Ї/СМ5 МН-607.
Стадія 3: 3-71-оксо-4-(4-(4-феніл-піперазин-1-сульфоніл)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2- ілупіперидин-2,6-діон
До перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-(4-фенілпіперазин-1- ілсульфоніл)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (730 мг, 1,2 ммоль) в тетрагідрофурані (15 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (127 мг, 1,3 ммоль) в одній частині. Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин, після чого при 0 "С додавали НС (1н., водний розчин, З мл), з подальшим додаванням ЮОСМ (50 мл) і МанНсСоОз (насич. водний розчин, 15 мл).
Тверда речовина білого кольору осаджували. Суміш фільтрували, і фільтрат екстрагували.
Органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок, об'єднаний з твердою речовиною, очищали, після перемішування в суміші розчинників ТНЕ (3 мл) і ОСМ (25 мл), з подальшим розтиранням в ОМЕ (5 мл) при 80 "С, отримуючи 3-71-оксо-4-(4-(4-феніл-піперазин-1-сульфоніл)- бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (256 мг, 37 9о-ий вихід). ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50, (СНізСМ/О,1 95 НзРох), 5,15 хв. (98,9 965); Т. пл.: 302-304 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,93-2,06 (м, 1Н,
СНН), 2,35-2,47 (м, 1ТН, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,08 (м, 5Н, СН», СНе, СНН), 3,14-3,26 (м, 4Н, СН», СН»), 4,30 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,47 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,12 (дд, У-5,0, 13,3
Гц, 1ТН, СНН), 5,40 (с, 2Н, СН»), 6,80 (т, У-7,3 Гц, 1Н, Аг), 6,90 (д, 9-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,20 (дд, у-7,3, 8,6 Гц, 2Н, Аг), 7,27-7,40 (м, 2Н, Аг), 7,44-7,56 (м, 1Н, Аг), 7,72-7,85 (м, 4Н, Аг), 10,98 (с, 1ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-са6) 6 22,30, 31,08, 44,95, 45,70, 47,82, 51,46, 68,46, 114,87, 115,46, 116,04, 119,58, 127,79, 127,98, 128,86, 129,79, 129,88, 133,32, 133,96, 142,34, 150,22, 153,10,
167,83, 170,88, 172,74; І! СМ5 МН-575; Обчислено для СзоНзоМаОвє5-0,3 НгО: С, 62,12; Н, 5,32;
М, 9,66; Знайдено: С, 62,05; Н, 5,18; М, 9,63. 5.200 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-(гідроксиметил)бензил)окси)ізоіндолін-1,З-діон оо
МН
М о) о 0 но
З-амінопіперидин-2,б-діон гідрохлорид (0,915 г, 5,56 ммоль) додавали до розчину 3-(4- (гідроксиметил)бензилокси)фталевої кислоти (1,4 г, 4,63 ммоль) в сухому піридин (15 мл), і суміш нагрівали до 118 "С в масляній бані протягом 16 годин. Темній реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища і підкислювали повільним додаванням ін. НСІ (725 мл). Суміш далі розбавляли водою (170 мл) і потім обробляли ультразвуком протягом «30 хвилин, щоб допомогти розбити тверді агрегати. Отриману темну суспензію фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор, і темну тверду речовину промивали додатковою кількістю води (70 мл). Кірку висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60 "С на 2,5 години, отримуючи 1,6 г твердих речовини темно-синього кольору. Цю тверду речовину розчиняли в суміші ОСМ, МеСсМ і меон (7100 мл кожний) і обробляли активованим вугіллям для знебарвлення. Суміш перемішували і потім фільтрували під силою тяжіння з використанням фільтрувального паперу. Фільтрат/змиви (темно-бурштинового кольору) обробляли ще раз із знебарвленням активованим вугіллям і потім фільтрували на шарі целіту. Прозорий фільтрат концентрували у вакуумі досуха, отримуючи тверду речовину, яку розтирали з водою і відсмоктували. Кірку промивали додатковою кількістю води (100 мл), висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60"С на 4 години, отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-4-((4- (гідроксиметил)бензил)окси)ізоіндолін-1,3-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (1,2 грами, 68 95-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзСМ/0,1 95 НзРох, 5,08 хв. (99,9 95); Т. пл.: 250-252; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,95-2,07 (м, 1ТН, СНН), 2,41-2,67 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,78-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,50 (д, 9У-5,1 Гц, 2Н, СН2ОН), 5,09 (дд, 9-5,4, 12,7 Гц, 1Н, СН), 5,19 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н, ОН), 5,36 (с, 2Н, СНО), 7,24-7,40 (м, 2Н,
Аг), 7,41-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,59 (д, У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,82 (дд, 9-74, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1Н,
МН); Зб ЯМР (ДМСО-с6) б 21,88, 30,83, 48,67, 62,53, 69,91, 115,40, 116,52, 120,18, 126,44, 127,09, 133,17, 134,31, 136,86, 142,32, 155,42, 165,21, 166,68, 169,81, 172,66, І СМ5: Ма-Ма-417;
МН відсутній в позитивній іонізації; Обчислено для С21іНівМ2Ов: С, 63,96; Н, 4,60; М, 7,10;
Знайдено: С, 63,77; Н, 4,52; М, 7,32. 5.201 3-(4-((4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діон гідрохлорид оо ч со
А о
СІН
До перемішуваної суспензії 3-(1-оксо-4-(4-(піперазин-1-карбоніл)бензилокси)ізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон гідрохлориду (100 мг, 0,200 ммоль) в ОМЕ (2 мл) додавали Ін. водний розчин бікарбонату натрію (0,441 мл, 0,441 ммоль), потім йодметан (0,014 мл, 0,220 ммоль).
Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища. Приблизно через 24 години завантажували додаткові 5 мкл йодметану, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З днів. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок розділяли між ЕІАсС (100 мл) і ТІн. водним розчином МанНсоз (10 мл). Органічний шар промивали додатковою кількістю води (40 мл) і сольовим розчином, потім висушували над
Ма?»5О» і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали препаративною ВЕРХ, і продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 95 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 95 до 30 95 Месм за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і 5 обробляли Ін. НСІ (4 мл). Розчин концентрували досуха, і залишок обробляли 2н. НСІ в ЕСО (0,5 мл). Леткі компоненти знов концентрували досуха, і тверду речовину, що залишилася, висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 3-(4-((4-(4-метилпіперазин-1- карбоніл)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл/упіперидин-2,б-діон гідрохлорид в формі твердої речовини брудно-білого кольору (41 мг, 39 95): ВЕРХ: УММагег5 Зуттеїгу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзСМ/О,1 95 НзРО», 4,88 хв. (95,7 Фо); Т. пл.: 360-362 "С; "Н ЯМР (ДМСО- дв) б 1,88-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,67 (м, 1Н, СНН), 2,67-2,83 (м, ЗН,
СнНз), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,02-3,22 (м, 2Н, СН»), 3,23-3,64 (м, 4Н, СН», СН»), 4,28 (д, 9У-17,6
Гц, 1Н, СНН), 4,45 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,98-5,21 (м, 1Н, СН), 5,32 (с, 2Н, СН»), 7,22-7 42 (м, 2Н, Аг), 7,46-7,55 (м, ЗН, Аг), 7,56-7,63 (м, 2Н, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН), 11,31-11,77 (м, ІН, НС); зб
ЯМР (ДМСО-ав) 6 24,21, 33,00, 43,95, 47,07, 53,53, 53,79, 70,87, 73,78, 116,96, 117,34, 129,26, 129,44, 131,81, 135,14, 136,04, 140,55, 155,19, 170,00, 170,91, 172,79, 174,75; | СМ5: МН-477;
Обчислено для СгвНгвМаО5 НСІ: С, 60,88; Н, 5,70; М, 10,92; Знайдено: С, 37,90; Н, 4,33; М, 6,65. 5202 3-14-І(А-(4-ацетил-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон
М
М (Ф) я вом
Стадія 1: До перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-хлорметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-іл|-масляної кислоти (600 мг, 1,392 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 1-(піперазин-1-іл)етанон (178 мг, 1,392 ммоль) і ОІРЕА (0,608 мл, 3,48 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин, при 40 "С протягом 2,5 годин і при 50 "С протягом З годин, після чого реакція припинялася. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (40 мл) і промивали водою (15 мл) і сольовим розчином (15 мл). Органічний шар висушували Мд5ЗоОх і концентрували, отримуючи метиловий ефір 4-14-(4-(4-ацетил-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-4-карбамоїл-масляної кислоти як прозоре масло (840 мг, 115 95-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; І СМ5 МН-523.
Стадія 2: КОЇВи (156 мг, 1,393 ммоль) додавали при 0 "С до перемішуваного розчину 4-(4-(4- ((4-ацетилпіперазин-1-іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5- оксометилпентаноату (728 мг, 1,393 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, після чого додавали КОЇВи (30 мг, 0,27 ммоль).
Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин, і реакція була повною. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл) і підкислювали НСІ (Ін. водний розчин, 4 мл). Суміш екстрагували Мансоз (10 мл) і сольовим розчином (10 мл). Водний шар знов екстрагували дихлорметаном (2х15 мл). Органічні шари об'єднували і висушували М95О0:5. Суміш фільтрували і концентрували, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину розтирали в простому діетиловому ефірі (30 мл) і фільтрували, отримуючи 3-14-(4-(4-ацетил-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (500 мг, вихід 67,5 У):
ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85, (ацетонітрил/0,1 95
НзРО»), 4,03 хв. (99,4 95); Т. пл.: 208-210 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,05 (м, 4Н, СНз, СНН), 2,23-2,40 (м, 4Н, СН», СН»), 2,40-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,80-3,00 (м, 1Н,
СНН), 3,36-3,46 (м, 4Н, СН», СНае), 3,49 (с, 2Н, СН»), 4,26 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17,4
Гц, ТН, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СНае), 7,33 (д, 9-76 Гц, 4Н, Аг), 7,37- 7,81 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 21,12, 22,33, 31,18, 40,77, 45,06, 45,60, 51,55, 52,19, 52,74, 61,49, 69,36, 114,96, 115,22, 127,64, 128,94, 129,80, 129,93, 133,28, 135,33, 137,70, 153,48, 167,97, 168,03, 170,96, 172,81; І СМ5 МН-491; Обчислено для С27НзоМаО5-0,3
НО: С, 65,39; Н, 6,22; М, 11,30; Знайдено: С, 65,31; Н, 6,34; М, 11,32. 5.203 / 3-4-(4-(4-циклопропанкарбоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон
ОО нн
М
М (Ф) т рай о
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (600 мг, 1,392 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали циклопропіл(піперазин-1-іл)уметанон (0,257 мл, 1,810 ммоль) і ОІРЕА (0,608 мл, 3,48 ммоль). Отриманий світло-зелений розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З днів, і реакція була повною. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (40 мл) і екстрагували водою (15 мл) і сольовим розчином (15 мл). Органічний шар висушували М950О:. Суміш концентрували, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(А4--(4-циклопропанкарбоніл-піперазин-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти як прозоре масло (900 мг, 118 95- ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення:
ГСМ5 МН-549.
Стадія 2: КОЇВи (203 мг, 1,810 ммоль) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру /5-4-карбамоїл-4-14-(4-(4-циклопропанкарбоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-метилмасляної кислоти (764 мг, 1,392 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при 0 "С. Отриманий жовтий розчин перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, і реакція була повною. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (60 мл) і гасили при 0 С за допомогою НСІ (Тн., водний розчин, З мл) до рН-2. До суміші додавали МаНсСоОз (водний розчин, насич., 10 мл) і сольовий розчин (15 мл). Суміш екстрагували, і водний шар знов екстрагували дихлорметаном (2х25 мл). Органічні шари об'єднували і висушували Мо5ЗО»4. Суміш фільтрували і концентрували. Залишок розтирали в простому діетиловому ефірі (50 мл) і фільтрували, отримуючи 3-14-(4-(4-циклопропанекарбоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б6-діон як тверду речовину білого кольору (578 мг, 80 96-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85, (ацетонітрил/0,1 95 НзРо»х), 7,29 хв. (99,8 95); Т. пл.: 233-235 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,60-0,77 (м, 4Н, СН», СНе), 1,87-2,08 (м, 2Н, СН»), 2,24-248 (м, 5Н, СНН, СН», СН»), 2,54-2,63 (м, 1Н,
СНН), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,39-3,55 (м, 4Н, СН», СН»), 3,57-3,74 (м, 2Н, Сн»), 4,26 (д, 9-17 4
Гц, ТН, СНН), 4,42 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,28-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 6,83, 10,05, 022,27, 31,11, 41,46, 44,70, 44,99, 51,48, 52,20, 52,87, 61,44, 69,30, 114,89, 115,15, 127,57, 128,89, 129,73, 129,86, 133,23, 135,26, 137,65, 153,41, 167,92, 170,78, 170,89, 172,74; І! СМ5 МН-517;
Обчислено для СгоНзгМ4О5-0,2 НгО: С, 66,96; Н, 6,28; М, 10,77; Знайдено: С, 66,90; Н, 6,41; М, 10,71. 5.204 3-14-І4-(4-фтор-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон о он
М
-у
ДС є)
Е
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (600 мг, 1,392 ммоль) і 4-фторпіперидину гідрохлориду (233 мг, 1,671 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) під атмосферою Ме додавали ОІРЕА (0,608 мл, 3,48 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин і при 70 "С протягом З годин, після чого до реакційної суміші додавали КгСОз (192 мг, 1,392 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 50 "С протягом ночі. До реакційної суміші додавали КгСОз (40 мг, 0,29 ммоль) і 4-фторпіперидин гідрохлорид (35 мг, 0,25 ммоль), і суміш перемішували при 60 "С протягом 7 годин. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл) і екстрагували сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували
Ма5о»х і концентрували, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-4-І(І4-(4-фтор-піперидин-1-
ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-умасляної кислоти як густе світло-зелене масло (760 мг, 110 У6-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії, як:
ГсМ5 МН-498.
Стадія 2: КОЇВи (203 мг, 1,810 ммоль) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-(4-фтор-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-ілумасляної кислоти (693 мг, 1,392 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при 0 "С під атмосферою М». Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, і реакція була повною. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл) і додавали НСІ (1н., водний розчин, 4 мл) до рН-1. Суміш екстрагували сумішшю МанНсоз (водний розчин, насич., 10 мл) і сольового розчину (15 мл). Водний шар знов екстрагували дихлорметаном (2х25 мл). Органічні шари об'єднували і висушували Ма5О». Суміш фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією ІЗСО, отримуючи 3-14-(4-(4-фтор-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіїіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (215 мг, 33 9б-ий вихід): ВЕРХ: УмМаїег5 БЗупттеїйу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 18/82, ацетонітрил/О,1 95 НзРох, 4,02 хв. (98,9 95); Т. пл.: 141-143 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 56 1,57-2,06 (м,
БН, СНН, Сн», СНе»), 2,19-2,34 (м, 2Н, СНе), 2,35-2,55 (м, ЗН, СНе, СНН), 2,54-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,47 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н,
СНН), 4,52-4,82 (м, 1ТН, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1ТН, СНН), 5,22 (с, 2Н, СНае), 7,26-7,37 (м,
АН, Ап), 7,40-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,29, 31,09 (д, 9У-19,8 Гц,
М'19), 31,10, 45,00, 48,92 (д, Ус-к-6,6 Гц, ), 51,49, 61,43, 69,34, 88,43 (д, У-168,4 Гц, М14), 114,87, 115,15, 127,56, 28,74, 129,73, 129,87, 133,23, 135,12, 138,21, 153,44, 167,93, 170,90, 172,76;
ГОМ МН-466; Обчислено для СгбеНгвЕМзО4-0,2 НгО: С, 66,57; Н, 6,10; М, 8,96; Знайдено: С, 66,35; Н, 6,29; М, 8,79. 5.205 3-14-ІА4-(4,4-дифтор-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон оо Н
М
М (в)
М
Е (6)
Е
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (500 мг, 1,160 ммоль) і 4,4-дифторпіперидин гідрохлориду (274 мг, 1,741 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) під атмосферою М додавали МагСОз (160 мг, 1,160 ммоль) і СІРЕА (0,507 мл, 2,90 ммоль). Отриманий розчин перемішували при 50 "С протягом 8 годин, і реакцію зупиняли. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл) і екстрагували сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували Модз5ох і концентрували під вакуумом, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-(4,4-дифтор- піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-ілу масляної кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (630 мг, 10595-ий сирий вихід). Продукт використовували на наступній стадії: | СМ5 МН.-516.
Стадія 2: До перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-4-І(І4-(4,4-дифтор- піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілуумасляної кислоти (630 мг, 1,222 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0"С додавали КОЇВи (151 мг, 1,344 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хвилин, і реакція була повною. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл) і підкислювали НСІ (1н., водний розчин, З мл) до рн-2. Суміш екстрагували сумішшю МанНсСоО»з (водний розчин, насич., 5 мл) і сольового розчину (10 мл).
Органічний шар висушували Ма5Ох» і концентрували. Залишок перемішували в простому ефірі (50 мл), і суміш фільтрували, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину розтирали в ЕОАс (5 мл) і фільтрували, отримуючи 3-14-(4-(4,4-дифтор-піперидин-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (215 мг, 36 95): ВЕРХ: УМасгег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 18/82 (ацетонітрил/0,1 95 НзРоОз): ін-4,17 (99,4 95); Т. пл.: 193-195 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) 6 1,84-2,09 (м,
БН, Сн», СН», СНН), 2,34-2,49 (м, 5Н, СНН, Сн», СНе), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,81-3,02 (м, 1Н,
СНН), 3,55 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1ТН, СНН), 5,23 (с, 2Н, СНае), 7,33 (д, 4Н, МОЇ), 7,40-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н,
МН); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,29, 31,12, 33,25 (т, Ус-є-20,9 Гц, ), 45,00, 49,12, 51,51, 60,40, 69,29, 114,89, 115,16, 122,68 (т, дс-є-239,9 Гц, ), 127,60, 128,84, 129,73, 129,88, 133,24, 135,32, 137,72,
153,42, 167,93, 170,91, 172,76; | СМ5 МН-484; Обчислено для С2вНа7Р2МзО5-1Н2О: С, 62,27; Н, 5,83; М, 8,39, Знайдено: С, 62,09; Н, 5,73; М, 8,17. 5.206 М-(1-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1н-ізоїндол-4-ілоксиметилі|- бензил)-піперидин-4-іл)-ацетамід оо Н
М
0
Ї ше
Ж, о
Н
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (500 мг, 1,160 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали М-(піперидин-4-іл)луацетамід (215 мг, 1,509 ммоль), М-етил-М-ізопропіл-пропан-2-амін (0,405 мл, 2,321 ммоль) і К»СОз (160 мг, 1,160 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 2 годин і при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (70 мл) і екстрагували сольовим розчином (20 мл).
Органічний шар висушували М950: і концентрували, отримуючи метиловий ефір 4-4-(4-(4- ацетиламіно-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-4-карбамоїл- масляної кислоти як в'язке масло (705 мг, 113 95-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували в отриманому вигляді: Ї СМ5 МН-537.
Стадія 2: КОЇВи (130 мг, 1,160 ммоль) додавали при 0 "С до суспензії метилового ефіру 4-(4-
І4-(4-ацетиламіно-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-4- карбамоїл-масляної кислоти (622 мг, 1,16 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл). Отриману жовту суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 7 годин, і до реакційної суміші при температурі навколишнього середовища додавали КОЇїВи (60 мг, 0,46 ммоль). Реакція була повною через 10 хвилин. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (30 мл) і підкислювали НСІ (1Ін., водний розчин, 4 мл) і потім нейтралізували Мансоз (насич., водний розчин, 5 мл). Суміш екстрагували сольовим розчином (10 мл). Органічний шар висушували Мд5О»» і концентрували, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку розтирали простим ефіром (30 мл). Суміш фільтрували, отримуючи М-(1-14-(2-(2,6-діоксо-піперидин-З-іл)-1- оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піперидин-4-іл)-ацетамід як тверду речовину білого кольору (293 мг, 50 9о-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85, (ацетонітрил/0,1 95 НзРОх), 4,85 хв. (99,1 95); Т. пл.: 270-272 7С;и1Н
ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,26-1,44 (м, 2Н, СН»), 1,62-1,73 (м, 2Н, СН»), 1,77 (с, ЗН, СНвз), 1,89-2,05 (м,
ЗН, СНН, СнНае), 2,34-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,65-2,79 (м, 2Н, СН»), 2,81-2,99 (м, ІН, СНН), 3,40-3,57 (м, ЗН, СН», СНН), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н,
СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,24-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,38-7,56 (м, ЗН,
Аг), 7,74 (д, 9-7,7 Гц, 1ТН, МН), 10,97 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-адв) б 22,33, 22,69, 31,18, 31,60, 45,07, 45,86, 51,55, 51,94, 61,80, 69,41, 114,94, 115,20, 127,61, 128,78, 129,80, 129,93, 133,28, 135,12, 138,50, 153,49, 167,99, 168,23, 170,96, 172,81; ІСМ5 МН-505; Обчислено для
СгвНз2гМаО5--0,5 НгО: С, 65,48; Н, 6,48; М, 10,91; Знайдено: С, 65,58; Н, 6,40; М, 10,76. 5.207 3-(4-(4-(2,6-диметилпіперидин-1-іл)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діон оо)
МН
М (о;
М
(в)
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 1,052 ммоль) в СМСОСНз додавали цис-2,6-диметилпіперидин (0,354 мл, 2,63 ммоль). Суміш перемішували при 50 "С протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували.
Фільтрат концентрували на роторному випарнику, отримуючи 5-аміно-4-(4-(4-((2,6- диметилпіперидин-1-ілуметил)бензилокси)-1-оксоізоіїндолін-2-ілу-5-оксометилпентаноат в формі твердої речовини (0,6 г, 11295). Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-(2,6-диметилпіперидин-1-ілуметил)бензилокси)- 1-
оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,6 г, 1,182 ммоль) в ТНЕ при 0 "С додавали трет- бутоксид калію (0,133 г, 1,182 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин. Суміш гасили Ін. розчином НСІ (2 мл), потім 20 мл (насиченого) МансСОз і ЕАс (20 мл). Після екстракції органічний шар промивали 20 мл води, потім сольовим розчином (10 мл) і концентрували, отримуючи 3-(4-(4-(2,6-диметилпіперидин-1-іл)уметил)бензилокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,33 г, 59 95). Т. пл.: 205-207 "С. ВЕРХ: Умаїегт5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,1 95 НзРоОх в НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: ів-4,74мін (96 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,94 (д, 9У-6,2 Гц, ЄН, СНвз, СНвз), 1,14-1,38 (м, ЗН, СНН, СН»), 1,42- 1,74 (м, ЗН, СН», СНН), 1,87-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,47 (м, ЗН, СНе, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н,
СНН), 2,81-3,02 (м, 1ТН, СНН), 3,70 (с, 2Н, СН»), 4,19-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,0, 131 Гц, 1ТН, МОН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 7,33 (дд, 9-26, 7,7 Гц, 2Н, Аг), 7,39 (с, АН, Аг), 7,43-7,56 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 21,98, 22,31, 23,66, 31,15, 34,04, 45,03, 51,51, 53,56, 57,41, 69,50, 114,88, 115,15, 127,26, 127,41, 129,75, 129,90, 133,24, 134,00, 142,84, 153,52, 167,96, 170,91, 172,76; | СМ5: 476; Обчислено для С28Н33Мз3О4-0,4 НгО: С, 69,66; Н, 7,06; М, 8,70;
Знайдено: С, 69,46; Н, 7,10; М, 8,41. 5.208 3-11-оксо-4-І4-(4-феніл-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон о о нН
М
М (в)
М
(Ф)
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,60 г, 1,39 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-фенілпіперидин (0,27 г, 1,67 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,28 мл, 1,67 ммоль). Суміш перемішували при 50 "С протягом декількох годин і упарювали, одержуючи олію (1,20 г, 86 9о-ий сирий вихід).
Стадія 2: До перемішуваного розчину 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-((4-фенілпіперидин-1- іл)уметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноату (0,77 г, 1,39 ммоль) у ТНЕ (15 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,31 г, 2,79 ммоль), і суміш перемішували протягом десяти хвилин. Суміш швидко гасили ін. НСІ (4 мл) і негайно нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (5,5 мл до рН-7). Суміш потім перемішували з етилацетатом (25 мл). Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином (15 мл) і концентрували до твердої речовини світло-жовтого кольору, що очищали на колонці із силікагелем (градієнт МЕеЕОН/СНеСІі»г від 1 95 до 7 95 за 20 хвилин), одержуючи 3-/1-оксо-4-(4-(4- феніл-піперидин-1-ілметил)-бензилокси!-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (0,42 г, 58 95-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (ацетонітрил/0,1 95 НзРоОзх), 4,80 хв (96,3 95); Т. пл.: 220-222 "С; НН ЯМР (ДМСО-дв) 5 0,08-0,10 (д, 2Н, СНе»), 1,64-1,72 (м, 4Н, СН», СН»), 1,96-2,07 (м, ЗН, СН, СН»), 2,39-2,42 (м, 1Н, СНН), 2,51- 2,60 (м, 1Н, СНН), 2,85-2,97 (ЗН, СНН, СнНа»), 3,52 (уш.с, 2Н, СН»), 4,23-4,45 (м, 2Н, СНе), 5,11 (дд, 95,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 7,15-7,52 (м, 12Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-4йв) 6 22,34, 31,18, 32,94, 41,69, 45,07, 51,55, 53,52, 62,05, 69,40, 114,96, 115,22, 125,97, 126,64, 127,64, 128,29, 129,00, 129,81, 129,94, 133,30, 135,21, 138,37, 146,19, 153,50, 167,99, 170,97, 172,82; СМ5 МН-524; Обчислено для Сз2НззМзОа: (40,50 Н2гО): С, 72,16; Н, 6,43; М, 7,89, Знайдено: С, 71,83; Н, 6,31; М, 7,80. 5.209 3-4-(4-(4-циклопропілметил-піперазин-1 -ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон о о нн
М
М (б) с ож о
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,50 г, 1,06 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл) додавали 1- (циклопропілметил)піперазин (0,35 мл, 2,33 ммоль). Суміш перемішували протягом 1,5 годин і потім концентрували, одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-(4-циклопропілметил- піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-ілуумасляної кислоти як білу пінисту тверду речовину (0,83 г, 146 95-ий сирий вихід). Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(4--(циклопропілметил)піперазин-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (0,57 г, 1,06 ммоль) у ТНЕ (15 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,29 г, 2,57 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин і гасили їн. НСІ (43 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (б мл до рН-7). Суміш перемішували з етилацетатом (20 мл), і потім органічну фазу промивали сольовим розчином (15 мл), розділяли і концентрували до брудно-білої пінистої твердої речовини. Ця речовина очищали на колонці із силікагелем (градієнт МеОН/СНеСІ2 від 1 95 до 9 95 за 70 хвилин), одержуючи 3-(14-(4-(4-циклопропілметил- піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як білий порошок (270 мг, 51 95-ий вихід); Т. пл.: 176-178 "С; ВЕРХ: УМагег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (ацетонітрил/0,1 95 НзРоз), 4,05 хв (97,0 95); "Н ЯМР (ДМСО-адв) б 0,08-0,10 (д, 2Н, Сне), 0,45- 0,47 (д, 2Н, СНег), 0,80-0,83 (м, 1Н, СНН), 1,96-2,00 (м, 1Н, СНН), 2,27-2,60 (перекривающиеся множинні піки, 12Н, СН», СН», СН», СН», СНе, СНН, СНН), 2,85-2,97 (м, 1ТН, СНН), 3,48 (с, 2Н,
СнНа), 4,22-4,44 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,30-7,34 (м, 4Н,
Аг), 7,45-7,51 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-дв) б 3,69, 7,75, 22,34, 31,18, 45,07, 51,55, 52,03, 52,37, 61,54, 62,36, 69,40, 114,96, 115,22, 127,63, 128,89, 129,80, 129,93, 133,29, 135,24, 137,92, 153,49, 167,99, 170,96, 172,82; | ЄМ5 МН-503; Обчислено для СгоНзаМаОх: (--1,0
Нго): С, 66,90; Н, 6,97; М, 10,76, Знайдено: С, 66,67; Н, 6,63; М, 10,42. 5210 3-4-І(4-(44-диметил-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- ілупіперидин-2,6-діон
Де; Н
М
М (в)
М в)
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,55 г, 1,28 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4,4-диметилпіперидин гідрохлорид (0,23 г, 1,53 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,46 мл, 2,81 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі і потім концентрували, одержуючи масло, яке очищали на колонці із силікагелем (градієнт МЕОН/СНеСІ» від 1 95 до 9 95 за 60 хвилин), одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4- 14-І4-(4,4-диметил-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїіндол-2-ілу-масляної кислоти як світло-жовту тверду речовину (0,60 г, 92 9Уо-ий вихід). Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До перемішуваного розчину / 5-аміно-4-(4-(4-((4,4-диметилпіперидин-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (0,59 г, 1,16 ммоль) у ТНЕ (15 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,33 г, 2,94 ммоль). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і швидко гасили Ін. НОСІ (4 мл) і негайно нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (5,5 мл до рН-7). Суміш потім перемішували з етилацетатом (25 мл). Органічну фазу відділялли, промивали сольовим розчином (15 мл) і концентрували до твердої речовини брудно-білого кольору, яку очищали на колонці із силікагелем (градієнт МеонН/СНеСіг від 195 до 995 за 40 хвилин), одержуючи 3-(4-(4-(4,4- диметил-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6б-діон як тонкодисперсний білий порошок (150 мг, 27 9У5-ий вихід); ВЕРХ: МУМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 іп 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (ацетонітрил/0,1 95 НзРозх), 4,64 хв (96,2 95); Т. пл.: 168-170 "С; "Н ЯМР (ДМСО-сдбв) б 0,95 (с, бН, 2СНх), 1,49 (уш.с, 4Н, СН», СН»), 1,96-2,00 (м, 1Н, СНН), 2,37-2,43 (м, 1Н, СНН), 2,51-2,60 (м, 1Н, СНН), 2,86-2,98 (ЗН, СНН, СН»), 3,50 (уш.с, 2Н, СН»), 4,23-4,45 (м, 2Н, СНе), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,25 (с, 2Н, СНе), 7,31-7,51 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,35, 27,94, 31,18, 37,16, 45,06, 48,91, 51,56, 69,28, 114,97, 115,26, 127,69, 129,80, 129,94,
133,31, 153,44, 167,98, 170,97, 172,82; Ї СМ5 МН-476; Обчислено для СгвНззМзО: б, 70,71; Н, 6,99; М, 8,84, Знайдено: С, 66,15; Н, 6,50; М, 8,02. 5211 3-(4-(4-(4-етилпіперидин-1-іл)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6- діон од)
МН
М 6)
М
(о);
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,64 г, 1,346 ммоль) в ацетонітрилі додавали 4-етилпіперидин (0,34 г, 3,00 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і концентрували на роторному випарнику. Отримана тверда речовина екстрагували СНесСіг (25 мл) і водою (25 мл). Органічний шар промивали водою (10 мл), потім сольовим розчином (10 мл), висушували над Ма»50О54 і концентрували, одержуючи 5-аміно-4-(4-(4-((4-етилпіперидин-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноат як брудно-білу пінисту тверду речовину (0,67 г, 9895). Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-((4-етилпіперидин-1-ілуметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,67 г, 1,320 ммоль) у ТНЕ при 0 "С додавали 2- метилпропан-2-олат калію (0,148 г, 1,320 ммоль). Реакційну суміш гасили, додаючи насич.
Мансо:з (5 мл) після перемішування при 0 "С протягом 1,5 годин. Суміш розбавляли ЕОАс (20 мл) і 10 мл води, екстрагували, промивали сольовим розчином. Органічний шар концентрували на роторному випарнику, одержуючи тверду речовину жовтого кольору. Цю тверду речовину частково розчиняли в СНеСі» (10 мл) і додавали простий ефір (5 мл). Суміш перемішували і фільтрували, одержуючи 3-(4-(4-((4-етилпіперидин-1-іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон у формі твердої речовини (250 мг, 40 90). Т. пл.: 180-182 70. ВЕРХ: УМаїег5 бЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,1 95 НзРОх у НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв і зупинка при 100/0 на 5 хв: 1-4,85 хв (96 95), "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,66-0,94 (м, ЗН, СН), 0,99-1,14 (м, ЗН, СН, СН»), 1,15-1,29 (м, 2Н, СН»), 1,47-1,71 (м, 2Н, СН»), 1,78-1,92 (м, 2Н, СНе»), 1,93-2,06 (м, 1ТН, СН), 2,36-2,48 (м, 1ТН, СНН), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,77 (д, У-10,8
Гц, 2Н, СнНае), 2,83-3,03 (м, 1Н, СНН), 3,43 (с, 2Н, СН), 4,13-4,50 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-4,9, 13,2
Гц, 1ТН, МСН), 5,22 (с, 2Н, СНае), 7,21-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН), ЗС ЯМР (ДМСО-46) б 11,18, 22,36, 28,76, 31,21, 31,65, 36,97, 45,09, 51,58, 53,37, 62,19, 69,47, 114,97, 115,21, 127,61, 128,79, 129,81, 129,95, 133,31, 135,06, 138,66, 153,53, 168,01, 170,96, 172,82; | СМ5: 476; Обчислено для СгвНз8МзО4-0,8 НгО: С, 68,63; Н, 7,12; М, 8,58; Знайдено: С, 68,66; Н, 6,83; М, 8,44. 5212. 3-(4-(4-(4-ізопропілпіперидин-1-іл)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діон оо
МН
М (9;
М о)
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,5 г, 1,052 ммоль) в ацетонітрилі додавали 4-ізопропілпіперидин (0,294 г, 2,314 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику. Отримане масло забирали в
КОДАс (15 мл) і екстрагували водою (20 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над Ма»25О4 і концентрували, одержуючи //5-аміно-4-(4-(4-((4- ізопропілпіперидин-1-іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат у формі масла. Цю суміш використовували без подальшого очищення на наступній стадії.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-((4-ізопропілпіперидин-1-ілуметил)бензилокси)-1-
оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,548 г, 1,05 ммоль) у ТНЕ при 0 "С додавали 2- метилпропан-2-олат калію (0,12 г, 1,069 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш гасили, додаючи 2 мл НСІ (Тн.) і 5 мл Мансоз (насиченого), потім 20 мл ЕАс і 10 мл води. Суміш екстрагували, і органічний шар промивали водою (10 мл) і сольовим розчином (10 мл) і концентрували. Отриману тверду речовину очищали на колонці
ІБСО, одержуючи // 3-(4-(4-((4-ізопропілпіперидин-1-іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (65 мг, 13 95). Т. пл.: 124-126 "С. ВЕРХ:
МУаїет5 Буттейту 0-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,1 95 НзРОх у
НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв і зупинка при 100/0 на 5 хв: 1-4,98 хв (96,2 95). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 0,83 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н, СНз, СНвз), 0,90-1,06 (м, 1Н, СН), 1,07-1,25 (м, 2Н, СН»), 1,31-1,47 (м, 1Н,
СН), 1,51-1,63 (м, 2Н, СНе), 1,76-1,92 (м, 2Н, СН»), 1,93-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,47 (м, ІН, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,74-2,88 (м, 2Н, СнНг), 2,88-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,40-3,46 (уш.с, 2Н, СН»), 4,19-4,47 (м, 2Н, СНе), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СНе), 7,25-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,38-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН). "3 ЯМР (ДМСО-дв) б 19,66, 22,36, 28,88, 31,21, 31,94, 41,84, 45,09, 51,58, 53,63, 62,13, 69,45, 114,97, 115,21, 127,61, 128,80, 129,81, 129,95, 133,91, 135,04, 153,51, 168,01, 170,96, 172,82; 1 СМ5: 490; Обчислено для СгоНз5МзО4-0,4 НгО: С, 70,11;
Н, 7,26; М, 8,46; Знайдено: С, 70,10; Н, 7,37; М, 8,36. 5213 /3-14-(4-(4-метокси-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон де)
М
М о) що о о)
Стадія 1: До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаносату (0,5 г, 1,052 ммоль) в ацетонітрилі додавали 4-метоксипіперидин (0,133 г, 1,157 ммоль) і СІРЕА (0,276 мл, 1,578 ммоль). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом ночі, реакційну суміш концентрували на роторному випарнику, одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-4-(4-(4-метокси-піперидин-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу-умасляної кислоти у формі масла. Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До розчину 5-аміно-4-(4-(4-((4-метоксипіперидин-1-ілуметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,536 г, 1,052 ммоль) у ТНЕ при 0 "С додавали 2- метилпропан-2-олат калію (0,236 г, 2,104 ммоль). Суміш перемішували при цій температурі протягом 15 хвилин. Реакційну суміш гасили, додаючи 10 мл 1н. НСІ, потім 25 мл МансСоз (насич.). Суміш екстрагували ЕІЮАс (30 мл). Органічний шар концентрували, одержуючи тверду речовину жовтуватого кольору. Цю тверду речовину перемішували з простим ефіром протягом ночі. Отриману суспензію фільтрували, одержуючи 3-14-(4-(4-метокси-піперидин-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,34 г, 71 95). Т. пл.: 149-151 "С. ВЕРХ: Умаїег5 Зутітеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт до 95/5 ацетонітрил/0,1 95 НзРО4 за 5 хв: 1-4,60 хв (96 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,28-1,51 (м, 2Н, СН»), 1,70-1,87 (м, 2Н, СНае), 1,90-2,15 (м, ЗН, СНН, СнНае), 2,34-2,45 (м, 1Н, СНН), 2,56-2,69 (м, ЗН, СНН, СнНае), 2,80-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,08-3,19 (м, 1Н, СН), 3,21 (с,
ЗН, ОСН»), 3,44 (с, 2Н, СН»), 4,18-4,53 (м, 2Н, СН»), 5,03-5,16 (м, 1Н, МОН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,23-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,57 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 30,63, 31,21, 50,48, 51,58, 54,77, 61,72, 69,44, 75,68, 114,95, 115,21, 127,62, 128,79, 128,83, 129,81, 129,95, 133,31, 135,12, 138,51, 153,51, 168,01, 170,96, 172,83; ІСМ5: 478; Обчислено для
С27НзіМзО5--0,1 НгО: С, 67,40; Н, 6,58; М, 8,73; Знайдено: С, 67,32; Н, 6,39; М, 8,52. 5.214 3-14-І(А-(3,3-дифтор-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон оо Н
М
Со»
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (600 мг, 1,262 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 3,3-дифторпіперидин гідрохлорид (199 мг, 1,262 ммоль) і СІРЕА (0,441 мл, 2,52 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом двох днів. Суміш концентрували і розчиняли в дихлорметані (30 мл) і знову екстрагували МанНсСОз (водний розчин, насич. 15 мл). Органічний шар концентрували, одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-І(І4-(3,3-дифтор-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|- 1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілуумасляної кислоти у формі твердої речовини брудно-білого кольору (651 мг, 100 95-ий сирий вихід). Цю тверду речовину переводили на наступну стадію без подальшого очищення: ГОМ МН.-516.
Стадія 2: КОЇВи (142 мг, 1,282 ммоль) при 0"С додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-14-(4-(3,3-дифтор-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоїндол-2-ілуумасляної кислоти (651 мг, 1,262 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл).
Отриману реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, після чого розбавляли дихлорметаном (20 мл). Суміш підкислювали НСІ (Ін., 2 мл, водний розчин.) і нейтралізували
Мансо:з (насич. водний розчин, 2 мл) з наступним додаванням сольового розчину (8 мл) і дихлорметану (30 мл). Суміш екстрагували, і водний шар знову екстрагували дихлорметаном (2х40 мл). Органічні шари об'єднували і висушували з Моа5Ох. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок розтирали в простому діетиловому ефірі (50 мл) і фільтрували, одержуючи 3-4-І4-(3,3-дифтор-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (540 мг, 77 95-ий вихід): ВЕРХ: УмМаїег5
Зуттеєїгу 0-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 18/82, (ацетонітрил/0,1 95 НзРоОз), 4,44 хв (99,9 95); Т. пл.: 140-142 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,57-1,71 (м, 2Н, СН»), 1,76-2,08 (м, ЗН, Сн»,
СНН), 2,34-2,45 (м, 2Н, СН»), 2,45-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,68 (м, ЗН, СН», СНН), 2,81-3,01 (м, 1ТН, СНН), 3,57 (с, 2Н, СН»), 4,20-4,32 (м, У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СнНге), 7,28-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, /Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 21,38-21,71, 22,33, 31,18, 31,61 (т, Ус--23,1 Гц, ), 45,07, 51,12, 51,55, 57,48 (т, дсг-27,5 Гц, ), 60,56, 69,38, 114,94, 115,22, 121,05 (т, дс-є-:241,0 Гц, ), 127,67, зо 128,82, 129,78, 129,93, 133,30, 135,40, 137,34, 153,49, 167,99, 170,96, 172,81; І СМ5 МН-484;
Обчислено для СгвН27Р2МзО4-1,3 НгО: С, 61,6; Н, 5,89; М, 8,29; Знайдено: С, 61,39; Н, 5,61; М, 8,00. 5.215 3-(4-(4-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-ілуметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон оо Н
М у
С о, КІ (9) п о
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,455 г, 1,056 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 1- (метилсульфоніл)піперазин (0,225 г, 1,373 ммоль) і ОІРЕА (0,436 мл, 2,64 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5,5 днів. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (40 мл) і промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар потім висушували (М950О54) і, після фільтрації осушувача, розчинник концентрували, одержуючи 5-аміно-4-(4-(4-((4-(метилсульфоніл)піперазин-1- ілуметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноат. Сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Трет-бутоксид калію (0,154 г, 1,373 ммоль) додавали при 0 "С до перемішуваного розчину 5-
аміно-4-(4-(4-((4--«метилсульфоніл)піперазин-1-іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,590 г, 1,056 ммоль) у ТНЕ (20 мл). Реакційну суміш перемішували при
ОС протягом 1 години. Реакційну суміш потім розбавляли дихлорметаном (50 мл) і підкислювали НСІ (1н. водний розчин, 4 мл). Суміш промивали Мансоз (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Водний шар знову екстрагували дихлорметаном (2х30 мл). Об'єднані органічні шари були висушували з Мо5ЗО». Після фільтрації осушувача розчинник випарювали.
Залишок перемішували в суміші метанол/дихлорметан: 50/50. Фільтрат очищали флеш-і5со (сухе завантаження, градієнт, метанол/дихлорметан: від 0/100 до 5/95 за 30 хвилин), елююючи продукт при 5/95. Розчинник потім упарювали, і залишок перемішували в простому ефірі.
Тверда речовина отфильтровивали і висушували, одержуючи 3-(4-(4-(4- (метилсульфоніл)піперазин-1-ілуметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6б-діон (0,32 г, 2 стадії 58 95-ий вихід); Маїєтз буттеїйу 0-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, ацетонітрил/0,1 95 НзРох: градієнт 10/90-90/10 за 15 хв; 5 хв при 90/10: 6,23 хв (97,27 90), 8,02 хв (2,25 95); Т. пл.: 158-160 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,87-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,31-2,48 (м, 5Н, СН»,
СнНе, СНН), 2,53-2,69 (м, 1Н, СНН), 2,86 (с, ЗН, СНвз), 2,89-3,02 (м, 1Н, СНН), 3,02-3,20 (м, 4Н,
СнНае, СН»), 3,53 (с, 2Н, СН»), 4,16-4,33 (м, 1Н, СНН), 4,34-4,53 (м, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2
Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,40 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С
ЯМР (ДМСО-дв) б 22,34, 31,18, 33,55, 45,06, 45,41, 51,55, 51,71, 61,14, 69,35, 114,96, 115,22, 127,66, 128,90, 129,80, 129,93, 133,28, 135,38, 137,69, 153,46, 167,97, 170,96, 172,81; Обчислено для СовНзоМаОв5--0,2 НгО: С, 58,90, Н, 5,78, М, 10,57; Знайдено: С, 58,62, Н, 5,51, М, 10,40. 5.216 3-П1-оксо-4-(4-піперидин-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин- 2,6-діон оон
М
М Ге,
М о
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (141,5 ммоль/г, 2,10 г, 2,63 ммоль) додавали при 0 "С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1- оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу-масляної кислоти в ТНЕ (20 мл), з наступним додаванням діізопропіл азодикарбоксилату (0,52 мл, 2,63 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин, додавали (4-піперидин-1-ілметил-феніл)-метанол (0,49 г, 2,39 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім фільтрували. Фільтрат упарювали й очищали на колонці із силікагелем, одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(1- оксо-4-(4-піперидин-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл|-масляної кислоти у формі масла (0,51 г, 88 Ф5-ий вихід).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,12 г, 1,06 ммоль) додавали протягом 10 хвилин при 0 "С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(/1-оксо-4-(4-піперидин-1-ілметил- бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,51 г, 1,06 ммоль) у ТНЕ (8 мл). Суміш гасили Ін. НОСІ (2 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рнН-8).
Суміш промивали етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали й очищали препаративною ВЕРХ, одержуючи 3-/1-оксо-4-(4-піперидин-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл|І-птіперидин-2,б6-діон як тверду речовину білого кольору (0,07 г, 15 95-ий вихід);
ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, 17/83 ацетонітрил/0,1 95
НзРО»х, 4,88 хв (98,8 95); Т. пл.: 186-188 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) а, 1,30-1,60 (м, 6Н, ЗОН»), 1,91- 2,05 (м, 1Н, СНН), 2,22-2,36 (м, 4Н, 2СН»), 2,37-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,83- 2,99 (м, 1Н, СНН), 3,41 (с, 2Н, СН»), 4,19-4,48 (м, 2Н, АгСН»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО- дв) 6 22,36, 23,99, 25,55, 31,21, 45,10, 51,58, 53,88, 62,54, 69,45, 114,97, 115,21, 127,59, 128,80, 129,81, 129,95, 133,31, 135,03, 138,58, 153,51, 168,01, 170,96, 172,83; | СМ5 МН-448; Обчислено для СгвНгоМзОа: С, 69,78; Н, 6,53; М, 9,39, Знайдено: С, 66,86; Н, 6,15; М, 8,99. 5.217 3-А4-(4-(4-метил-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1 ,З-дигідро-ізоіндол-2-ілу)- піперидин-2,6-діон о о Н
М
- р о
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 1,36 г, 1,85 ммоль) додавали при 0 "С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у-масляної кислоти (0,45 г, 1,54 ммоль) у ТНЕ (20 мл), з наступним додаванням діїзопропіл-діазен-1,2-дикарбоксилату (0,37 мл, 1,88 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин додавали (|4-(4-метил-піперазин-1-ілметил)-феніл|-метанол (0,41 г, 1,85 ммоль). Суміш перемішували протягом трьох годин, потім фільтрували, промивали метанолом (3х10 мл) і метиленхлоридом (3х10 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, одержуючи масло, яке очищали на колонці із силікагелем (колонка з аміном, градієнт МеОН/СНесі» від 0 95 до 295 за 60 хвилин), одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-(4-метил-піперазин- 1- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти як прозоре масло (0,50 г, 66 Фо-ий вихід).
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,11 г, 1,01 ммоль) додавали при 0 "С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-(4-метил-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1- оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-ілу- масляної кислоти (0,50 г, 1,01 ммоль) у ТНЕ (15 мл). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили ін. НСІ (3 мл), нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-7) і швидко екстрагували етилацетатом (2х30 мл).
Об'єднані фази етилацетату упарювали, одержуючи тверду речовину брудно-білого кольору, яку перемішували в етилацетаті (10 мл) протягом однієї години. Суспензію фільтрували, одержуючи /3-(4-(4-(4-метил-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон у формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,12 г, 26 95-ий вихід):
ВЕРХ: УМасег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, ізократичний при 10/90 за 15 хв (ацетонітрил/0,1 95 НзРоОзх), 9,82 хв (99,7 96); Т. пл.: 188-190 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,04 (м, 1ТН, СНН), 2,14 (с, ЗН, СНвз), 2,20-2,46 (м, 9Н, СНН, СнНае, СН», СН», СН»), 2,55-2,66 (м, 1Н,
СНН), 2,80-3,05 (м, 1ТН, СНН), 3,45 (с, 2Н, СН»), 4,17-4,50 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,2, 1311 Гц, 1Н, МОН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,23-7,56 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 31,21, 45,09, 45,72, 51,58, 52,52, 54,71, 61,74, 69,44, 114,98, 115,23, 127,62, 128,88, 129,81, 129,95, 133,31, 135,17, 138,18, 153,51, 168,01, 170,96, 172,82; І СМ5 МН-463; Обчислено для
СгвНзоМаОа: С, 67,51; Н, 6,54; М, 12,11; Знайдено: С, 67,23; Н, 6,67; М, 11,78. 5.218 трет-бутиловий ефір 4-(4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигідро-1н-ізоіндол- 4-ілоксиметил|-бензил)-піперазин-1-карбонової кислоти я
М й З оон
СА СО
М (0) не
Стадія 1: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-І(І4-(4-хлорметил-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-масляної кислоти (0,8 г, 1,8 ммоль) в ацетонітрилі додавали трет- бутил-піперазин-карбоксилат (0,86 г, 4,6 ммоль) і ОСІРЕА (0,62 мл, 4,6 ммоль). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом ночі, суміш концентрували й екстрагували ЕЮАс (30 мл) і МагбОз (20 мл). Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл), концентрували, одержуючи трет-бутиловий ефір 4- 14-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|- бензил)-піперазин-1-карбонової кислоти у формі масла, яке використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 2: До розчину трет-бутилового ефіру 4-(4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)- 1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|-бензил)-піперазин-1-карбонової кислоти (1,04 г,
1,8 ммоль) у ТНЕ (20 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (0,3 г, 2,7 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С і гасили 5 мл ін. розчину НСІ, потім 15 мл насиченого розчину МанНсСОз. Суміш екстрагували ЕБЕАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі. Отримане масло очищали на колонці із силікагелем, елююючи СНесСі» і метанолом, одержуючи трет-бутиловий ефір 4-(4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-З-ил)-1-оксо-2,3- дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|-бензил)-піперазин-1-карбонової кислоти у формі масла (170 мг, 18 90). Т. пл.: 180-182 "С. ВЕРХ: Уагег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,1 95 НзРОх у НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв і зупинка при 100/0 на 5 хв: 1-5,03 хв (94 95); І СМ5 МН-549, "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,38 (с, 9Н, СНз, СНз, СН), 1,87-2,13 (м, 1ТН, СНН), 2,30 (т, У-4,8 Гц, 4Н, СН», СН»), 2,40-2,48 (м, 1ТН, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,81- 3,00 (м, 1Н, СНН), 3,30 (уш.с, 4Н, СН», СН»), 3,48 (с, 2Н, СН»), 4,14-4,57 (м, 2Н, СН»), 5,00-5,17 (м, ІН, МОН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,33 (д, 9У-7,7 Гц, 4Н, Аг), 7,45 (д, 9У-8,7 Гц, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н,
МН); зЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,29, 27,96, 31,13, 45,02, 51,51, 52,28, 61,55, 69,33, 78,64, 114,91, 115,18, 127,58, 128,90, 129,76, 129,89, 133,25, 135,25, 137,70, 153,43, 153,71, 167,92, 170,91, 172,76; Обчислено для СзоНзєМаОв--0,2 НгО: С, 65,25; Н, 6,64; М, 10,15; Знайдено: С, 64,96; Н, 6,51; М, 10,11. 5.219 3-П1-оксо-4-(4-піперазин-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин- 2,6-діон
Н ц очах оц:
М о
Фо
Стадія 1: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-І(І4-(4-хлорметил-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-масляної кислоти (0,8 г, 1,8 ммоль) в ацетонітрилі додавали трет- бутил-піперазин-карбоксилат (0,86 г, 4,6 ммоль) і ОІРЕА (0,62 мл, 4,6 ммоль). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом ночі, суміш концентрували й екстрагували ЕЮАс (30 мл) і МагбОз (20 мл). Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і концентрували, одержуючи трет-бутиловий ефір 4- 14-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|- бензил)-піперазин-1-карбонової кислоти у формі масла, яке використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 3: До розчину трет-бутилового ефіру 4-(4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)- 1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|-бензил)-піперазин-1-карбонової кислоти (1,04 г, 1,8 ммоль) у ТНЕ (20 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (0,3 г, 2,7 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С і гасили 5 мл ін. розчину НСІ, потім 15 мл насиченого розчину МанНсСОз. Суміш екстрагували ЕБЕАс (20 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі. Отримане масло очищали на колонці із силікагелем, елююючи СНесСі» і метанолом, одержуючи трет-бутиловий ефір 4-(4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-З-ил)-1-оксо-2,3- дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі|-бензил)-піперазин-1-карбонової кислоти у формі масла (170 мг, 18 90). Т. пл.: 180-182 "С. ВЕРХ: Уагег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,1 95 НзРОх у НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв і зупинка при 100/0 на 5 хв: 1-5,03 хв (94 95); І СМ5 МН-549. "Н ЯМР (ДМСО-дбв) 5 1,38 (с, 9Н, СН», СН», СН), 1,87-2,13 (м, 1ТН, СНН), 2,30 (т, 9-48 Гу, 4Н, СН», СН»), 2,40-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,81- 3,00 (м, 1Н, СНН), 3,30 (уш.с, 4Н, СН», СН»), 3,48 (с, 2Н, СН»), 4,14-4,57 (м, 2Н, СН»), 5,00-5,17 (м, ІН, МОН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,33 (д, 9У-7,7 Гц, 4Н, Аг), 7,45 (д, 9У-8,7 Гц, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н,
МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,29, 27,96, 31,13, 45,02, 51,51, 52,28, 61,55, 69,33, 78,64, 114,91, 115,18, 127,58, 128,90, 129,76, 129,89, 133,25, 135,25, 137,70, 153,43, 153,71, 167,92, 170,91, 172,76. Обчислено для СзоНзєМаОв--0,2 НгО: С, 65,25; Н, 6,64; М, 10,15; Знайдено: С, 64,96; Н, 6,51; М, 10,11.
Стадія 4: До розчину трет-бутилового ефіру 4-4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-ил)-1-оксо-2,3- дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піперазин-1-карбонової кислоти (0,37 г, 0,675 ммоль) у СНесСі2 (10 мл) додавали гідрохлорид у розчині простого ефіру (2,0 г, 1,6 мл, 8 ммоль).
Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували. Отриману тверду речовину перемішували з простим ефіром, одержуючи 3-|1-оксо- 4-(4-піперазин-1-ілметил-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (240 мг, 69 95). Т. пл.: 196-198 "С; Маїєг5 5уттейту С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт ацетонітрил/0,1 95 НзРОх у НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв і зупинка при 100/0 на 5 хв: 1-5,10 хв (96 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,90-2,07 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,45 (м, 1Н,
СНН), 2,59 (д, 9У-15,7 Гц, ІН, СНН), 2,84-3,02 (м, 1ТН, СНН), 3,09-3,32 (уш., 2Н, СН»), 3,41-3,51 (уш., 4Н, СН», СН»), 4,22-4,53 (м, 4Н, СН», СН»е), 5,12 (дд, 925,1, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,29 (с, 7Н,
СН»), 7,28-7,38 (м, 7Н, Аг), 7,43-7,54 (м, 4Н, Аг), 7,55-7,71 (м, 14Н, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-с6) б 15,05, 22,32, 31,13, 45,02, 47,29, 51,52, 68,94, 114,90, 115,31, 127,79, 129,78, 129,90, 131,44, 133,30, 153,30, 167,89, 170,91, 172,76; ІСМ5 МН-449. Обчислено для
Сг5НагвМаОзж2,1 НСІНІ НО: С, 55,29; Н, 5,96; М, 10,32; СІ, 13,71 95, Знайдено: С, 55,39; Н, 6,13;
М, 10,19; СІ: 13,61. 5.220 3-4-(4-(4-метил-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон
ОО нн
М
М (Ф,;
М
(в) 4-Метилпіперидин (0,49 г, 4,94 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4- (хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,71 г, 1,65 ммоль) у
ОМЕ (15 мл) при 50 "С протягом ночі. До суміші додавали карбонат калію (0,23 г, 1,65 ммоль), і суміш нагрівали при 90 С протягом ночі. Суміш концентрували, одержуючи масло, яке перемішували в етилацетаті (10 мл) протягом ночі. Суспензію фільтрували, одержуючи коричневий фільтрат, який упарювали й очищали на колонці із силікагелем з МеонН (розчинник
В)удихлорметан (розчинник А) як елюенти, одержуючи 3-14-(4-(4-метил-піперидин-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,22 г, 30 95 вихід за З стадії); Маїет5 Зуттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (ацетонітрил/0,1 95 НзРоОх), 5,16 хв (98,1 95); Т. пл.: 189-1919С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,88 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН, СН), 1,04-1,20 (м, 2Н, СНН), 1,23-1,41 (м, 1Н, СНН), 1,49-1,63 (м, 2Н, СН»), 1,81-2,04 (м, ЗН, СН, СнНае), 2,36-2,48 (м, 1ТН, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,69-2,82 (м, 2Н, СН»), 2,83-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,38-3,52 (м, 2Н,
СнНа), 4,19-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, ТН, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,37 (м, 4Н,
Аг), 7,39-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 21,79, 22,36, 30,23, 31,21, 33,89, 45,10, 51,58, 53,22, 62,10, 69,44, 114,97, 115,23, 127,61, 128,86, 129,81, 129,94, 133,91, 135,12, 153,51, 168,01, 170,96, 172,83; Ї СМ5 МН-462; Обчислено для С27НаіМазО4-0,1 НО: С, 69,99; Н, 6,79; М, 9,07, Знайдено: С, 69,84; Н, 6,81; М, 9,12. 5221 / 3-4-(4-(4-трет-бутил-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- ілупіперидин-2,6-діон оо нН
М
М (о,
М
Ф)
Стадія 1: Метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(4-(4-хлорметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,63 г, 1,46 ммоль) додавали при 70 "С до перемішуваного розчину 4-трет-бутилпіперидин гідрохлориду (0,78 г, 4,37 ммоль) і дізопропілетиламіну (0,96 мл, 5,83 ммоль) у ОМЕ (15 мл). Суміш нагрівали протягом 5 годин і потім упарювали й очищали на колонці із силікагелем (градієнт МеонН/СНеСі» від 195 до 995 за 50 хвилин), одержуючи метиловий ефір //4-4-І(І4-(4-трет-бутил-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл)-4-карбамоїл-масляної кислоти як світло-коричневу маслянисту тверду речовину (1,23 г), яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До перемішуваного розчину метилового ефіру 4-4-І(4-(4-трет-бутил-піперидин-1- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у-4-карбамоїл-масляної кислоти в ТНЕ (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали трет-бутоксид калію (0,33 г, 2,90 ммоль). Суміш перемішували протягом ЗО чи хвилин поки ЇСМ5 не показала відсутність вихідного матеріалу. Суміш гасили ін. НСІ (2 мл), одержуючи прозорий коричневий розчин, і потім нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-7). Суміш екстрагували етилацетатом (2х30 мл), промивали сольовим розчином і концентрували до твердої речовини коричневого кольору. Цю речовину очищали на колонці із силікагелем (градієнт МеонН/СНоСі» від 195 до 995 за 50 хвилин), одержуючи 3-14-(4-(4-трет-бутил- піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як світло- коричневу тверду речовину (0,56 г, 76 95-ий вихід); Маїєт5 Зуттейу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (ацетонітрил/0,1 95 НзРО»х), 5,62 хв (96,6 95); Т. пл.: 208-210 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 0,82 (с, 9Н,
ЗСН»), 0,88-1,05 (м, 1Н, СНН), 1,09-1,31 (м, 2Н, СН»), 1,49-1,65 (м, 2Н, СнНае), 1,83 (т, 9-11,5 Гц, 2Н, СН»), 1,92-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,79-3,00 (м, ЗН,
СН, СН»), 3,38-3,47 (м, 2Н, СНгег), 4,20-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 26,44, 27,19, 31,21, 31,84, 45,09, 45,94, 51,58, 53,98, 62,09, 69,45, 114,97, 115,21, 127,61, 128,77, 129,81, 129,94, 133,31, 135,04, 138,64, 153,51, 168,01, 170,96, 172,82; І! СМ5 МН-5О4;
Обчислено для СзоНз7МзО4-0,1 НегО: С, 71,29; Н, 7,42; М, 8,31, Знайдено: С, 70,96; Н, 7,63; М, 8,32. 5222 3-4-І4-(4-гідрокси-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон
ОО нН
М
М (о;
ГУ, о но
Стадія 1: До перемішуваного безбарвного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)- 1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,51 г, 1,19 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) додавали піперидин-4-ол гідрохлорид (0,16 г, 1,19 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,49 мл, 2,98 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали піперидин-4-ол гідрохлорид (0,09 г) ії СІРЕА (0,4 мл) і нагрівали при 50 "С протягом ночі. Суміш очищали на колонці із силікагелем (градієнт
Меон/сСнНесі» від 1 95 до 9 95 за 50 хвилин), одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-14-(4-(4- гідрокси-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілуумасляної кислоти. у формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,75 г, 78 Уо-ий вихід).
Стадія (2: До перемішуваного розчину //5-аміно-4-(4-(4-((4-гідроксипіперидин-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-оксометилпентаноату (0,67 г, 1,35 ммоль) у ТНЕ (30 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,61 г, 5,41 ммоль). Суміш перемішували протягом десяти минут і потім гасили Мн. НСІ (2 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-7). Суміш екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Об'єднані фази етилацетату очищали на колонці із силікагелем (градієнт МЕеЕОН/СНеСІ» від 1 95 до 9 95 за 50 хвилин), одержуючи 3-14-(4-(4-гідрокси-піперидин- 1- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,24 г, 38 95-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (ацетонітрил/0,1 95
НзРО»х), 5,16 хв (97,3 95); Т. пл.: 204-206 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,28-1,48 (м, 2Н, СНе), 1,58-1,79 (м, 2Н, СНе»), 1,89-2,15 (м, ЗН, СНН, Сн»), 2,37-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,71 (м, 4Н, СНе, СНН,
СНН), 2,83-2,99 (м, 1ТН, СНН), 3,39-3,49 (м, ЗН, СН», СНН), 4,21-4,47 (м, 2Н, СНае), 4,53 (д, 9-42
Гц, 1Н, ОН), 5,11 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,36, 31,21, 34,37, 45,10, 50,82, 51,58, 61,77, 66,26, 69,44, 114,97, 115,21, 127,62, 128,80, 129,81, 129,95, 133,31, 135,10, 138,58, 153,51, 168,01, 170,98, 172,83; І СМ5 МН-464; Обчислено для СовНгоМзО5-0,5 НгО: С, 66,09; Н, 6,40; М, 8,89, Знайдено: С, 65,95; Н, 6,31; М, 8,74. 5.223 3-14-І(4--4-Етоксиметил-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- ілупіперидин-2,6-діон оо Н
М
М (6)
М
- о (6)
Стадія 1: До перемішуваного розчину /5-аміно-4-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,67 г, 1,54 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) у ванні з льодом додавали 4-(етоксиметил)піперидин (0,44 г, 3,09 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом півгодини, з наступним додаванням одного еквівалента ОІРЕА (0,26 мл), і розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До реакційної суміші додавали 0,17 г 4-(етоксиметил)піперидину і 0,30 мл ОІРЕ. Суміш нагрівали при 70 "С протягом трьох годин і потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Розчин випарювали до масла, яке очищали на колонці із силікагелем (градієнт МеонН/СНеСі» від 195 до 995 за 50 хвилин), одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-4-(4-(4-етоксиметил-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти як пінисту тверду речовину, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((4-(-етоксиметил)піперидин-1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноату (0,83 г, 1,54 ммоль) у ТНЕ (10 мл) у ванні з льодом додавали калію 2-метилпропан-2-олат (0,52 г, 6,18 ммоль). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили Ін. НСІ (4 мл), одержуючи прозорий розчин, потім нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (7 мл до рН-8). Отриману суміш екстрагували етилацетатом (2х20 мл) і очищали на колонці із силікагелем (градієнт
Меон/СНе2сСі» від 195 до 995 за 50 хвилин), одержуючи 3-4-(4-(4-етоксиметил-піперидин- 1- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,45 г, 58 95-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (ацетонітрил/0,1 95
НзРО»х), 5,38 хв (96,7 95); Т. пл.: 168-170 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,08 (т, 9-7,0 Гц, ЗН, СН), 1,12- 1,23 (м, 2Н, СН»), 1,40-1,54 (м, 1Н, СНН), 1,55-1,67 (м, 2Н, СН»), 1,81-2,04 (м, ЗН, СНН, СН»), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,72-2,82 (м, 2Н, СН»), 2,84-2,99 (м, 1ТН, СНН), 3,19 (д, У-6,2 Гц, 2Н, СН»), 3,34-3,48 (м, 4Н, СН», СН»), 4,19-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,2, 13,3 Гу, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СНе), 7,26-7,37 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН);
Зб ЯМР (ДМСО-йв) б 15,10, 22,36, 28,92, 31,20, 35,80, 45,10, 51,58, 52,93, 62,19, 65,44, 69,45,74,83, 114,97, 115,23, 127,61, 128,80, 129,81, 129,95, 133,31, 135,07, 138,64, 153,53, 168,01, 170,98, 172,83; СЄМ5 МН-506; Обчислено для СгоНз5МзО5-0,5 НегО: С, 67,68; Н, 7,05; М, 8,17, Знайдено: С, 67,42; Н, 7,20; М, 8,05. 5.224 3-(1-оксо-4-(4-((4-(трифторметил)піперидин-1-ілуметил)бензилокси)ізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон оо нн
М
«(ую де о)
ЕС
Стадія 1: 5-аміно-5-оксо-2-(1-оксо-4-(4-((4-"-трифторметил)піперидин- 1- іл)метил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)утрет-бутилпентаноат
До розчину 5-аміно-2-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет- бутилпентаноату (450 мг, 0,95 ммоль) і М, М-діізопропілетиламіну (0,42 мл, 2,38 ммоль) у МеСсМ (9 мл) додавали 4-(трифторметил)піперидин гідрохлорид (271 мг, 1,43 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 годин при 60 "С. Сиру суміш розділяли між Е(Ас (150 мл) і Мн.
МансСоОз (30 мл). Основний водний шар промивали додатковою кількістю ЕТОАс (100 мл).
Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували (Маг5О»4) і концентрували у вакуумі, одержуючи 5-аміно-5-оксо-2-(1-оксо-4-(4-((4- (трифторметил)піперидин-1-іл)метил)бензилокси)ізоіндолін-2-ілутрет-бутилпентаноат у формі масла (570 мг). ГС/М5 МаН-590. Сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: 3-(1-оксо-4-(4-((4-«трифторметил)піперидин-1-іл)уметил)бензилокси)ізоіндолін-2-
іл)упіперидин-2,6-діон
До охолодженого розчину 5-аміно-5-оксо-2-(1-оксо-4-(4-((4-"-трифторметил)піперидин-1- іл)уметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)утрет-бутилпентаноату (561 мг, 0,95 ммоль) у ТНЕ (10 мл) у ванні з льодом додавали КОЇїВи (128 мг, 1,14 ммоль) у формі твердої речовини в одній частині.
Ванну з льодом видаляли, і реакційну суміш перемішували протягом «2 годин при температурі навколишнього середовища. Додавали додаткова кількість КОЇВи (28 мг), і реакційну суміш перемішували протягом «2 годин. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили оцтовою кислотою (0,163 мл, 2,85 ммоль). Суміш концентрували у вакуумі, і отриману тверду речовину розділяли між ЕОАс (100 мл) і їн. МансСоО»з (30 мл). Водний шар екстрагували ЕЮАсС (50 мл), і об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг250а) і концентрували у вакуумі, одержуючи тверду речовину білого кольору (4400 мг). Тверду речовину розтирали з ЕБО (40 мл) за допомогою руйнування ультразвуком, збирали фільтрацією і промивали додатковою кількістю ЕС2О. Тверду речовину висушували відсмоктуванням, і здійснювали друге розтирання, використовуючи воду (120 мл). Тверду речовину, що залишилася, висушували відсмоктуванням і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 40 с протягом ночі, одержуючи 3-(1-оксо-4-(4-((4- (трифторметил)піперидин-1-іл)метил)бензилокси)ізоіндолін-2-ілупіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (328 мг, 67 9Уо-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мМ, 1 мл/хв, 240 нм, 20/80 СНазСМ/0,1 95 НзРОх, 6,16 хв (96,5 95); Т. пл.: 178-180 "С; "НН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,34-1,55 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,66-1,82 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,87-2,05 (м, ЗН, СНН,
СНН, СНН), 2,14-2,35 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,78-3,00 (м,
ЗН, СНН, СНН, СНН), 3,48 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, ІН, СНН),4,42 (д, 9-17 ,4Гц, 1Н,
СНН),5,11 (дд, У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СНН), 5,17-5,28 (м, 2Н, СНае), 7,21-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,55 (м,
ЗН, Аг), 10,97 (с, ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 24,19, 31,18, 38,35, 39,07, 45,06, 51,39, 51,55, 61,59, 69,39, 114,96, 115,20, 127,64, 127,82 (кв, 9У-278 Гц, СЕз), 128,79, 129,80, 129,93, 133,30, 135,22, 138,11, 153,49, 167,99, 170,96, 172,81; Частина квартету (2 сигнали) від СЕзС замаскована піком ДМСО близько б 40 м. ч., ІС/М5 МяН-516; Обчислено для
С27НгвЕзМазО4-0,35 НгО: С, 62,15; Н, 5,54; М, 8,05; Е, 10,92, Знайдено: С, 62,13; Н, 5,48; М, 8,06;
Е, 9,84. зо 5225 3-(4-(4-((28, 65)-2,6-диметилпіперазин-1-іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон шо)
МН
М (в)
М нм. А (о)
Неї
Стадія 1: До розчину 5-аміно-2-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо- трет-бутилпентаноату (400 мг, 0,846 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали (ЗК, 55)-трет- бутил 3,5-диметилпіперазин-1-карбоксилат (236 мг, 1,099 ммоль), М, М-діззопропілетиламін (328 мг, 2,54 ммоль) і йодид натрію (25 мг, 0,17 ммоль). Сформовану суміш нагрівали при 70 "С протягом 2 днів. Реакційну суміш концентрували, залишок розділяли між етилацетатом (50 мл) і водним насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл), органічний шар промивали водою, сольовим розчином і висушували над Моз5О5, і розчинник випарювали під вакуумом, залишок очищали ІЗСО (40 г колонка, градієнт МЕеЕОН/СНесСіг від 0 95 до 5 95 за 50 хвилин), одержуючи (ЗВ, 55)-4-(4-(2-(5-аміно-1-трет-бутокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1-оксоізоіїндолін-4- ілокси)метил)бензил)-3,5-диметилпіперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (480 мг, 87 95 вихід).
Стадія 2: До суміші (ЗК, 55)-4-(4-(2-(5-аміно-1-трет-бутокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1- оксоіїзоіндолін-4-ілокси)метил)бензил)-3,5-диметилпіперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (480 мг, 0,738 ммоль) у ТНЕ додавали при 0 С трет-бутоксид калію (83 мг, 0,738 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 10 хвилин, нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 4 годин. Додавали додаткову кількість трет-бутоксиду калію (25 мг, 0,22 ммоль) і суміш перемішували протягом ще 2 годин. Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (0,2 мл), ТНЕ випарювали, і залишок розділяли між етилацетатом (100 мл) і водним насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, висушували над Мд950». Розчинник видаляли, і залишок очищали І5СО (40 г колонка, градієнт МеонН/СНеСіг від 095 до 595 за 50 хвилин), одержуючи (ЗЕ, 55)-4-(4-(2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоіїзоіндолін-4-ілокси)уметанол-ил)бензил)-3,5-диметилпіперазин- 1-
трет-бутилкарбоксилат (120 мг, 28 95-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,94 (д, 9У-6,0 Гц, ЄН, СНз,
СН), 1,38 (с, 9Н, СН», СНз, СНвз), 1,84-2,11 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,49 (м, ЗН, СНН, Сн»), 2,52-2,75 (м, ЗН, СНН, СнНае), 2,81-3,06 (м, 1Н, СНН), 3,62-3,80 (м, 4Н, СН», СН, СН), 4,18-4,51 (м, 2Н, СНа), 5,06-5,16 (м, 1Н, СН), 5,18-5,26 (м, 2Н, СНег), 7,29-7,52 (м, 7Н, Аг), 10,84-11,10 (м, 1Н, МН).
Стадія 3: До суміші (ЗК, 55)-4-(4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4- ілокси)метил)бензил)-3,5-диметилпіперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (120 мг, 0,208 ммоль) у дихлорметані (40 мл) додавали розчин НСІ у простому ефірі (2н., 5 мл, 10 ммоль), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Сформований осад відділяли фільтрацією, одержуючи 3-(4-(4-((28, 65)-2,6-диметилпіперазин-1-іл)метил)- бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (80 мг, 75 Ув-ий вихід); Т. пл.: 253-255 "СН ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,16-1,40 (м, 6Н, СН», СН), 1,97 (д, 9У-5,3
Гц, 1Н, СН), 2,24-2,43 (м, 1Н, СНН), 2,58 (д, 9-21 Гц, 1Н, СН),2,71-3,06 (м, ЗН, СНе, СНН), 3,07- 3,59 (м, 4Н, СН», СН, СН), 4,04-4,54 (м, 4Н, СН», СН»), 5,02 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,21-7,34 (м, 2Н, Аг), 7,38-7,56 (м, 5Н, Аг); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 15,82, 22,27, 31,03,
Й 38,23, 45,25, 45,90, 50,32, 51,69, 68,96, 115,10, 115,39, 127,82, 129,70, 129,86, 129,97, 133,11, 136,86, 153,24, 168,25, 170,87, 172,94; | СМ5 МН-2НСЇІ-477; ВЕРХ: УмМаїег5 Хіегга С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт (СНзСМ/0,1 95 НСООМН»:) 5/95-95/5 за 5 хв, 95/5 10 хв: 1-4,21 (100 95); Обчислено для С27НзаМаО4С1і»--0,9 НгО: С, 57,33; Н, 6,38; М, 9,90; Знайдено: С, 57,36; Н, 6,36; М, 9,80. 5.226 /3-(1-оксо-4-(4-((3-оксопіперазин-1-ілуметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6- діон де) Н
М
«у о
СО нг о (Ф)
До суспензії //5-аміно-2-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет- бутилпентаноату (450 мг, 0,951 ммоль, одержання описане тут) у МесмМ (9 мл) додавали піперазин-2-он (191 мг, 1,903 ммоль) і М, М-діїзопропілетиламін (0,249 мл, 1,427 ммоль). Суміш нагрівали до 60 "С ії перемішували протягом --18 годин і потім давали остудитися до температури навколишнього середовища. Після охолодження утворювалася тверда речовина, яку диспергували додаванням ЮМЕ (3 мл) і обробкою ультразвуком. Суміш охолоджували у ванні з льодом, і твердий КОЇВи (299 мг, 2,66 ммоль) додавали в одній частині. Додавали сухий
ТНЕ (2 мл), і ванну з льодом видаляли. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш охолоджували до 0 "С у ванні з льодом і потім гасили оцтовою кислотою (254 мкл, 4,44 ммоль). Суміш концентрували у вакуумі, і масляний залишок розділяли між ЕТОАс (200 мл) і їн. МанСОз (40 мл). Продукт розділяли у водному й в органічному шарах. Усі шари об'єднували, підкислювали НСІ і концентрували, одержуючи тверду речовину. Цю тверду речовину розтирали з рясною кількістю ОМЕ, суміш фільтрували, і нерозчинені тверді частинки промивали додатковою кількістю ЮМЕ (повний об'єм фільтрату -150 мл). Фільтрат концентрували до масляного залишку, який повторно розчиняли в ОМЕ/Л н.
НОСІ (6 мл/4 мл) і потім очищали ін'єкцією на колонці для препаративної ВЕРХ С-18. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 95 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 5 95 до 30 95 Месм за 20 хвилин), і фракції збирали мас-тригером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, одержуючи 3-(1-оксо-4-(4-((З-оксопіперазин-1- іл)уметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон у формі твердої речовини брудно-білого кольору (177 мг, 43 9о-ий вихід): ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїйгу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, 15/85 СНзЗСМ/О,1 95 НзРоОх, 4,58 хв (98,3 95); Т. пл.: 245-247 "С; "ІН ЯМР (ДМСО-а4в) б 1,91-2,04 (м, ІН, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,51-2,63 (м, ЗН, СНН, Сн»), 2,80-2,99 (м, ЗН, СНН, СнНае), 3,06-3,23 (м, 2Н, СН»), 3,54 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н,
СНН), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 7,21-7,39 (м, 4Н, Ак), 7,41-7,56 (м, ЗН,
Аг), 7,74 (с, ТН, МН), 10,96 (уш.с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 45,07, 48,35, 51,55, 56,62, 60,40, 69,38, 114,97, 115,22, 127,70, 128,91, 129,80, 129,95, 133,30, 135,49, 137,28, 153,48, 167,56, 167,99, 170,96, 172,81; І С/М5 МАН-463; Обчислено для С25НовМаОв: С, 64,92; Н, 5,67; М, 12,11, Знайдено: С, 61,40; Н, 5,38; М, 11,45. 5.227 3-4-І(4-(4-диметиламіно-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-ілу-піперидин-2,б-діон оо Н
М
-у
СОС
Шо (9)
Стадія 1: Одержання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-(4-ізопропіл-піперазин-1- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-масляної кислоти
До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (0,674 г, 1,418 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали М, М-диметилпіперидин-4-амін (0,545 г, 4,25 ммоль).
Суміш перемішували протягом десяти хвилин і упарювали, одержуючи масло. Це масло перемішували в метиленхлориді (30 мл) і воді (10 мл). Фазу метиленхлориду відділяли й упарювали, одержуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-4-(4-(4-ізопропіл-піперазин-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу-масляної кислоти у формі масла (0,76 г, 103 95-ий сирий вихід). Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Одержання 3-4-(4-(4-диметиламіно-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діону
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-((4-(диметиламіно)піперидин- 1- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноату (0,76 г, 1,454 ммоль) у ТНЕ (20 мл) у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,32 г, 2,90 ммоль). Суміш перемішували протягом десяти хвилин і додавали Ін. НСІ (2 мл до рнН.-З), потім нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рН-7). Суміш перемішували з етилацетатом (50 мл). Органічну фазу відділяли і промивали сольовим розчином (20 мл) і концентрували, одержуючи тверду речовину брудно-білого кольору. Цю речовину перемішували в ацетонітрилі (4 мл) при 70"С протягом півгодини і фільтрували, одержуючи 3-14-(4-(4-диметиламіно- піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (0,18 г, 25 95-ий вихід); Т. пл. 209-211 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,35 (кв.д, у-3,8, 11,8 Гц, 2Н, СН»), 1,61-1,76 (м, 2Н, СН»), 1,82-2,08 (м, 4Н, СН», СНН, СН), 2,14 (с, бН, 2СН»), 2,34-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,74-3,01 (м, ЗН, СН», СНН), 3,43 (с, 2Н, СнНг), 4,19-4,49 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,27-7,37 (м,
АН, Ап), 7,39-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ІЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 28,05, 31,21, 41,49, 45,09, 51,58, 52,41, 61,61, 61,80, 69,45, 114,97, 115,21, 127,62, 128,77, 129,81, 129,95, 133,91, 135,09, 138,58, 153,51, 168,01, 170,96, 172,82, ІС/М5 (М-1)--491; Обчислено для зо СгвіНзаМаО4--0,2 НгО: С, 68,05; Н, 7,02; М, 11,34, Знайдено: С, 67,88; Н, 6,88; М, 11,19. 5.228 3-14-І(4-(4-ізопропіл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон о о Н
М
М ІФ) щі и о
До розчину суміші (х1:1) 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6- діону (0,25 г, 0,564 ммоль) і 3-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-ілупіперидин-2,6- діону (0,225 г, 0,564 ммоль) в ацетонітрилі при температурі навколишнього середовища додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,292 г, 2,256 ммоль), потім 1-ізопропілпіперазин (0,174 г, 1,354 ммоль). Мутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Білу суспензію упарювали під вакуумом, щоб позбутися від ацетонітрилу.
Отриману тверду речовину білого кольору перемішували у воді (40 мл) і метиленхлориді (2х40 мл). Об'єднані фази метиленхлориду знову промивали водою (50 мл) і потім упарювали у вакуумі, одержуючи білу маслянисту тверду речовину, яку перемішували в простому діетиловому ефірі (25 мл) протягом ночі. Суспензію фільтрували, одержуючи тверду речовину брудно-білого кольору, яку змішували з ацетонітрилом (4 мл) і перемішували при 50 "С на масляній бані протягом півгодини, потім суспензію фільтрували, одержуючи 3-14-(4-(4-ізопропіл- піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,187 г, 34 95-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (СНзСМ/О,1 95 НзРО»), 3,94 хв (95,8 95); Т. пл.: 193-195 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,94 (д, 9-64 Гц, бН, 2СНз), 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,21-2,48 (м, 9Н, 4СН», СН), 2,53-2,67 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,82- 2,99 (м, 1Н, СНН), 3,44 (с, 2Н, СН»), 4,20-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,2, 13,1 Гц, 1Н, МОН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,36 (м, 4Н, Аг), 7,38-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО- йв) 6 18,22, 22,36, 31,21, 45,09, 47,95, 51,58, 53,04, 53,55, 61,81, 69,44, 114,97, 115,23, 127,62, 128,86, 129,81, 129,95, 133,31, 135,13, 138,24, 153,51, 168,01, 170,98, 172,83. Обчислено для
СгвіНзаМаО4--0,1 НгО: С, 68,30; Н, 7,00; М, 11,38, Знайдено: С, 68,21; Н, 6,61; М, 11,19. 5.229 3-11-оксо-4-(4-(4-феніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон оо Н
М
0 щі
ЛИН
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,50 г, 1,13 ммоль) у СНІСМ (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали М-етил-М- ізопропілпропан-2-амін (0,373 мл, 2,256 ммоль), потім 1-фенілпіперазин (0,257 мл, 1,692 ммоль). Мутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Розчинник випарювали, і отриману тверду речовину білого кольору перемішували у воді (50 мл) і екстрагували метиленхлоридом (2х80 мл). Об'єднані фази метиленхлориду знову промивали водою (50 мл), сольовим розчином (30 мл) і упарювали до твердої речовини білого кольору, яку перемішували в ацетонітрилі (8 мл) при 50 7С протягом однієї години, потім фільтрували, висушували у вакуумній сушильній шафі, одержуючи 3-71-оксо-4-І(4-(4-феніл-піперазин-1- ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,316 г, 53 95-ий вихід); Т. пл.: 195-197 "С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (СНзСМ/О,1 95 НзРох), 4,70 хв (95,43 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,65 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,83-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,12 (т, У-5,1 Гц, 4Н, Сн»,
СнНа), 3,50-3,62 (м, 2Н, СНг), 4,20-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,20-5,30 (м, 2Н, СН»), 6,76 (т, 9-7,3 Гу, 1Н, Аг), 6,91 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,15-7,25 (м, 2Н, Аг), 7,28-7,41 (м,
АН, Ап), 7,42-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 31,21, 45,09, 48,18, 51,58, 52,52, 61,71, 69,41, 114,97, 115,24, 115,35, 118,76, 127,68, 128,86, 129,01, 129,82, 129,95, 133,32, 135,30, 137,93, 150,98, 153,50, 168,01, 170,98, 172,83, І С/М5 (М--1)--525; Обчислено для СзіНзгМаОа: С, 70,97; Н, 6,15; М, 10,68, Знайдено: С, 70,69; Н, 6,01; М, 10,49. 5.230 3-14-(А4-(4-циклопропансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон о о нн
М у
СУ щ 9
О.М 5. «Фо
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір 4-циклопропансульфоніл-піперазин-1-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (1,3 г, 6,98 ммоль) у безводному ОСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ТЕА (1,167 мл, 8,38 ммоль) і циклопропансульфоніл хлорид (1,079 г, 7,68 ммоль). Утворювалася тверда речовина білого кольору, і суміш перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли
ОСМ (40 мл) і промивали водою (25 мл). Органічний шар висушували Мдо5ЗоОх і концентрували, одержуючи трет-бутиловий ефір 4-циклопропансульфоніл-піперазин-1-карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (2,3 г, 113 95-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
ГсМ5 МН-291.
Стадія 2: 1-"Циклопропілсульфоніл)піперазин гідрохлорид
До перемішуваного розчину 4-(циклопропілсульфоніл)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (2,3 г, 7,92 ммоль) у ОСМ (Обсяг: 10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали
НС у простому ефірі (11,88 мл, 23,76 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 22 годин, і тверда речовина утворювалася протягом реакції. До суспензії додавали простий діетиловий ефір (20 мл) і перемішували протягом 10 хвилин, після чого відфільтровували. Тверду речовину білого кольору промивали простим діетиловим ефіром (2х15 мл) і висушували при відсмоктуванні, одержуючи 1- (циклопропілсульфоніл)піперазин гідрохлорид у формі твердої речовини (1,51 г, 84 Уо-ий вихід);
ГСМ5 МН-191; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 0,85-1,09 (м, 4Н, СН», СН»), 2,63-2,81 (м, 1Н, СН), 3,06-3,23 (м, 4Н, СН», СН»), 3,33-3,57 (м, 4Н, СН», СН»), 9,54 (уш.с, 2Н, МНеСІ).
Стадія 3: 3-14-(А4-(4-Циклопропансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон
До перемішуваної суспензії 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (300 мг, 0,677 ммоль) і 1-(циклопропілсульфоніл)піперазин гідрохлориди (230 мг, 1,015 ммоль) в ацетонітрилі (Об'єм: 10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали
ПІРЕА (0,355 мл, 2,030 ммоль). Суспензія ставала прозорою, і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища для подальшої реакції. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин, після чого додавали ЕАс (50 мл) і МансСОз (водний розчин, насич., 20 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували М950:. Органічний шар концентрували, і залишок очищали силікагелем-хроматографією, одержуючи 3-14-(-4-(4-циклопропансульфоніл-піперазин- 1- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (227 мг, 61 95-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 5уттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 20/80, СНзСМ/О,1 95 НзРох, 4,09 хв (99,9 95); Т. пл. 145-147 "С; Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,86- 1,05 (м, 4Н, СН», СНе), 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,47 (м, 5Н, СНе, СНе, СНН), 2,53-2,66 (м, 2Н,
СНН, СН), 2,81-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,11-3,24 (м, 4Н, СН», СН»), 3,52 (с, 2Н, Сн»), 4,25 (д, 917,6
Гц, ТН, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СНе»), 7,27-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 3,75, 22,34, 24,46, 31,16, 45,06, 45,80, 51,55, 51,85, 61,20, 69,35, 114,94, 115,22, 127,67, 128,90, 129,80, 129,93, 133,28, 135,37, 137,69, 153,46, 167,97, 170,96, 172,81; І СМ5 МН-553; Обчислено для
СгвНзгамМаОв65--0,5 НгО--0,15 СНесСі»: С, 58,86; Н, 5,84; М, 9,75; Знайдено: С, 58,53; Н, 5,47; М, 9,57. 5231 3-14-І(4-(4-циклогексансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон о он
М у
СУС
ОХ Ки о
ЗУ
С
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір 4-циклогексансульфоніл-піперазин-1-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (450 мг, 2,416 ммоль) у безводному ЮОСМ (10 мл) додавали циклогексансульфоніл хлорид (485 мг, 2,66 ммоль) і триетиламін (0,370 мл, 2,66 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хвилин, і реакція була закінчена. Реакція була повною.
Реакційну суміш розбавляли ЮСМ (40 мл), і суміш промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Мд5оО і концентрували під вакуумом, одержуючи трет-бутиловий ефір 4-циклогексансульфоніл-піперазин-1-карбонової кислоти у формі твердої речовини брудно-білого кольору (750 мг, 93 95-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення; І СМ5 МН (без групи вОс)-233.
Стадія 2: 1-циклогексансульфоніл-піперазин гідрохлорид
До розчину 4-(циклогексилсульфоніл)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (750 мг, 2,256 ммоль) у ОСМ (5 мл) додавали НСІ (2М у простому ефірі, 5 мл, 10,00 ммоль) і простий діетиловий ефір (5,0 мл). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 днів і концентрували під вакуумом. До залишку додавали НСІ (2М у простому ефірі, 15 мл), і отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, і реакція була закінчена. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали простим ефіром (2х15 мл), одержуючи 1-циклогексансульфоніл-піперазин гідрохлорид у формі твердої речовини брудно-білого кольору (450 мг, 74 95-ий вихід) і сполука була перевірена Н-ЯМР. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,03-1,45 (м, 5Н, СН», СНг) СН), 1,54-1,69 (м, 1Н,
СН), 1,70-1,84 (м, 2Н, СНе), 1,90-2,05 (м, 2Н, СнНе), 3,03-3,16 (м, 4Н, СНг) СН»), 3,17-3,28 (м, 1Н,
СНН), 3,41-3,57 (м, 4Н, СН», СН»), 9,42 (уш.с, 2Н, МН2СІ); ГОМ МН-233.
Стадія 3: /3-(4-І4--4-Циклогексансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон
До перемішуваної суспензії 1-(циклогексилсульфоніл)піперазин гідрохлориду (273 мг, 1,01 ммоль) в ацетонітрилі (8 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ОІРЕА (0,36 мл, 2,03 ммоль). Суспензія негайно стала прозорим розчином. І до прозорого розчину додавали 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6б-діон (300 мг, 0,68 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом годин. До реакційної суміші додавали ЕЇОАсС (50 мл) і МансСоз (насич. водний розчин, 20 мл).
Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Мд5ЗО»х4. Органічний шар концентрували, і залишок очищали ІЗСО, одержуючи 3-14-І(4-(4-циклогексансульфоніл-піперазин-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (150 мг, 37 Фо-ий вихід); ВЕРХ: УМагег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 20 нм, 25/75, СНзСМ/О,1 95 НзРох», 5,03 хв (99,9 95); Т. пл.: 245-247 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,03- 1,21 (м, ІН, СНН), 1,21-1,45 (м, 4Н, СН», СН»), 1,59 (уш.с, 1Н, СНН), 1,78 (уш.с, 2Н, СнНае), 1,97 (д,
У-7,6 Гц, ЗН, СНН, Сн»), 2,32-2,47 (м, 5Н, СНН, Сн», СН»), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,00 (м, 1ТН, СНН), 3,09 (т, 9У-11,4 Гц, 1Н, СН), 3,17-3,28 (м, 4Н, СН», СН»), 3,51 (с, 2Н, СНе), 4,18-4,32 (м, 917,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 925,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н,
СН»), 7,33 (д, У-7,6 Гц, 4Н, Аг), 7,40-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); зЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 24,43, 24,75, 26,18, 31,16, 45,06, 45,52, 51,55, 52,54, 59,29, 61,31, 69,35, 114,96, 115 22, 127,64, 128,92, 129,80, 129,93, 133,28, 135,35, 137,64, 153,48, 167,97, 170,96, 172,81; І СМ5
МН.595; Обчислено для СзіНзаМаОво: С, 62,61; Н, 6,44; М, 9,42; Знайдено: С, 62,63; Н, 6,21; М, 9,56. 5.232 3-(4-(4-(4-(метилсульфоніл)піперидин-1-іл)уметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон оо
Шдіч
М уко м З щі о і:
До прозорого розчину 3-(4-(4-«(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6- діону (200 мг, 0,451 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл, 96 ммоль) додавали 4- (метилсульфоніл)піперидин (110 мг, 0,677 ммоль), і отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (10 мл), перемішували протягом 5 хвилин, потім фільтрували. Тверду речовину промивали ЕІЮАс (2 мл) і водою (2 мл) і висушували далі у вакуумній сушильній шафі при 50 "С, одержуючи 3-(4-((4- ((4-(метилсульфоніл)піперидин-1-іл)уметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (140 мг, 59 95-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, 17/83 СНзСМ/0,1 95 НзРоО», 3,92 хв (98,2 95); Т. пл.: 173-1757С;Н
ЯМР (ДМСО-дв) б 1,47-1,69 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,84-2,07 (м, 5Н, СНН, СНН, СНН, СНН, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,97 (м, 6Н, СНН, СНН, СНН, СН), 2,98-3,11 (м, ІН, СН), 3,49 (с, 2Н, СнНае), 4,25 (д, 9-17 4 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 95,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,33 (д, 9-7,2 Гц, 4Н, Аг), 7,41-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); зЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,26, 24,34, 31,09, 37,25, 44,99, 51,38, 51,48, 58,64, 61,29, 69,31, 114,90, 115,15, 127,57, 128,71, 129,73, 129,86, 133,23, 135,17, 138,03, 153,41, 167,90, 170,89, 172,74; | СМ5: МН-526; Обчислено для С27НзіМзОв5--0,4 НгО: С, 60,86; Н, 6,02; М, 7,89; 5, 6,02;
Знайдено: С, 60,79; Н, 5,77; М, 7,78; 5, 5,82. 5233 3-14-(А-(4-циклогексанкарбоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон оо
М
М (в)
СУ що 9
Хе (в)
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір 4-циклогексанкарбоніл-піперазин-1-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (1,207 г, 6,48 ммоль) у
ОСМ (Об'єм: 15 мл) додавали циклогексанкарбоніл хлорид (1 г, 6,82 ммоль) і ОІРЕА (1,187 мл, 6,82 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1,5 годин, після чого розбавляли ОСМ (20 мл). Суміш промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл), відповідно. Органічний шар висушували Мд5оО» і концентрували під вакуумом, одержуючи трет-бутиловий ефір 4-циклогексанкарбоніл-піперазин-1-карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (1,92 г, 95 9о-ий сирий вихід); Ї/СМ5 МН-296.
Стадія 2: Циклогексил(піперазин-1-іл)уметанон гідрохлорид
Суспензію 4-(циклогексанкарбоніл)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (1,92 г, 6,48 ммоль) у НОСІ (2М у простому ефірі, 25 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом вихідних і фільтрували. Тверду речовину білого кольору промивали простим діетиловим ефіром (15 мл х2) і висушували під відсмоктуванням, одержуючи циклогексил(піперазин-1-іл)метанон гідрохлорид (1,5 г, 99 95-ий сирий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 0,99-1,46 (м, 5Н, СН», СНо СНН), 1,52-1,82 (м, 5Н, СН», СН», СНН), 2,54-2,68 (м, 1Н, СНН), 2,85- 3,19 (м, 4Н, СН», СНе), 3,53-3,94 (м, 4Н, СН», СН»), 9,52 (уш.с, 2Н, МННС); СОМ МН-197.
Стадія З: 3-4-(А-(4-Циклогексанкарбоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілІі-піперидин-2,6б-діон
До перемішуваної суміші циклогексил(піперазин-1-ілуметанон гідрохлориду (239 мг, 1,03 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали ОІРЕА (0,345 мл, 1,97 ммоль) з наступним додаванням 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону (350 мг, 0,79 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (70 мл) і промивали МаНСОз (водний розчин, насич. 25 мл) і сольовим розчином (15 мл). Органічний шар висушували Мд5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом, і залишок очищали хроматографією ІЗСО, одержуючи /-3-14-|4-(4- циклогексанкарбоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (271 мг, 61 95-ий вихід); ВЕРХ: УмМаїег5 бЗуттеїйу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 25/75, (СНзСМ/0,1 95 НзРО»4), 3,18 хв зо (98,9 95); Т. пл.: 215-217 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,05-1,41 (м, 5Н, СН», СН», СНН), 1,52-1,76 (м, 5Н, СН», СНе, СНН), 1,91-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,21-2,40 (м, 5Н, СНН, СН», СН»), 2,60 (уш.с, 2Н,
СНН, СНН), 2,82-3,01 (м, 1ТН, СНН), 3,37-3,54 (м, 6Н, СНе, СН», СН»), 4,26 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н,
СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1ТН, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,33 (д, 9-74 Гу, 4Н, Аг), 7,38-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); зЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 25,10, 25,52, 29,08, 31,18, 44,74, 45,06, 51,55, 52,36, 53,18, 61,50, 69,36, 114,94, 115,20, 127,63, 128,97, 129,78, 129,93, 133,28, 135,31, 137,70, 153,46, 167,97, 170,96, 172,81, 173,22; СМ5 МН-559;
Обчислено для Сз2НзвМаО5-0,2 НгО: С, 68,36; Н, 6,88; М, 9,96; Знайдено: С, 68,39; Н, 6,75; М, 9,89. 5234 / 3-4-І4-(4-бензоїл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон оо
М
М (в)
Фі о і о
До перемішуваного розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (0,422 г, 0,952 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали феніл(піперазин-1-іл)уметанон гідрохлорид (0,324 г, 1,428 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,472 мл, 2,86 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, і отриману тверду речовину перемішували у воді (30 мл) і метиленхлориді (50 мл). Органічну фазу промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х20 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували і концентрували до світло-жовтої пінистої твердої речовини (0,55 г) і перемішували в простому діетиловому ефірі (15 мл) при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Ефірну суспензію фільтрували і перемішували в ацетонітрилі (8 мл) при 55 "С протягом однієї години, потім охолоджували і фільтрували, одержуючи /3-14-(4-(4-бензоїл-піперазин-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,258 г, 49 95-ий вихід); Т. пл.: 194-196 "С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (СНІСНУО,1 95 НзРо», 4,67 хв (95,3 95), "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,90-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,23-2,48 (м,
БН, 2СН», СНН), 2,57 (д, 9У-14,9 Гц, 1Н, СНН), 2,81-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,18-3,44 (м, ЗН, СНе, СН), 3,55-3,77 (м, 1Н, СН), 4,18-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,2, 13,3 Гц, 1Н, МСН), 5,17-5,28 (м, 2Н,
СН»), 7,25-7,54 (м, 12Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН), С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,36, 31,20, 45,09, 41,53, 47,14, 51,58, 52,58, 61,51, 69,38, 114,97, 115,23, 126,85, 127,68, 127,90, 128,38, 128,98, 129,44, 129,81, 129,94, 133,31, 135,36, 135,89, 137,68, 153,50, 167,99, 168,87, 170,67, 170,98, 172,73, 172,83, І С/М5 (М--1):-553; Обчислено для Сз2Нз2МаО5-0,6 НгО: С, 68,22; Н, 5,94; М, 9,94,
Знайдено: С, 67,95; Н, 5,68; М, 9,84. 5235 3-4-І4-(4-бензил-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон оо
М
М Ге,
М
(6)
До перемішуваного розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6б-діону (0,44 г, 0,993 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-бензилпіперидин (0,230 мл, 1,290 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2- амін (0,328 мл, 1,985 ммоль). Суміш через декілька хвилин стала мутною. Її перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, одержуючи тверду речовину білого кольору, яку перемішували у воді (30 мл) і метиленхлориді (50 мл).
Органічну фазу промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х20 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували і концентрували до світло-жовтої твердої речовини (0,5 г). Цю тверду речовину перемішували в ацетонітрилі (8 мл) при 55 "С протягом однієї години, потім фільтрували, одержуючи 3-4-І(4-(4-бензил-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл/-піперидин-2,б-діон у формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,245 г, 46 9рб- ий вихід); Т. пл.: 169-171 "С. ВЕРХ: М/асег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв, ізократичний при 95/5 за 5 хв (СНзСМ/0,1 95 НзРОх), 5,15 хв (94,1 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,08-1,29 (м, 2Н, СНае), 1,38-1,62 (м, ЗН, СН», СН), 1,77-1,91 (м, 2Н,
СН»), 1,92-2,05 (м, 1ТН, СНН), 2,35-2,48 (м, 2Н, СНН, СН), 2,57 (дд, У9-1,3, 11,7 Гц, 1Н, СНН), 2,69- 2,81 (м, 2Н, СнНг), 2,83-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,41 (с, 2Н, СНе), 4,19-4,49 (м, 2Н, СНае), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 7,10-7,20 (м, ЗН, Аг), 7,21-7,37 (м, 7Н, Аг), 7,38-7,53 (м, ЗН,
Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,21, 31,72, 37,32, 42,36, 45,09, 51,56, 53,18, 62,09, 69,45, 114,97, 115,21, 125,68, 127,62, 128,07, 128,73, 128,93, 129,81, 129,94, 133,31, 135,03, 138,66, 140,32, 153,51, 168,01, 170,98, 172,83, І С/М5 (М-е1)--538; Обчислено для
СззНа5МзОя: С, 73,72; Н, 6,56; М, 7,82, Знайдено: С, 72,17; Н, 6,08; М, 7,53. 5.236 3-14-(4-(4-етансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,З-дигідро-ізоіндол- 2-ілу-піперидин-2,б-діон де) Н
М у
СУ щ о
О.М 5.
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір 4-етансульфоніл-піперазин-1-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (1,0 г, 5,37 ммоль) у безводному ОСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали етансульфоніл хлорид (0,56 мл, 5,91 ммоль) і ТЕА (0,898 мл, 6,44 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 22,5 годин, після чого розбавляли ОСМ (40 мл). Суміш промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар концентрували під вакуумом, одержуючи трет-бутиловий ефір 4-етансульфоніл-піперазин- 1- карбонової кислоти як світло-жовта олія (1,7 г, 114 95-ий сирий вихід). | СМ5 МН (без ВОС)-179.
Стадія 2: 1-"Етилсульфоніл)піперазин гідрохлорид
До перемішуваного розчину 4-(етилсульфоніл)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (1,7 г, 6,11 ммоль) у ОСМ (5 мл) додавали НСЇІ (2М у простому діетиловому ефірі, 30 мл, 60,0 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 22,5 годин і фільтрували. Тверду речовину білого кольору промивали простим діетиловим ефіром (2х15 мл) і висушували відсмоктуванням, одержуючи 1-(етилсульфоніл)піперазин гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (1,03 г, 79 95-ий вихід). Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. Дані спектрів Н ЯМР: "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,21 (т,
У-7,4 Гц, ЗН, СН), 3,04-3,25 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 3,33-3,54 (м, 4Н, СН», СН»), 9,50 (уш.с, 2Н,
МННОС); СМ5 МН-179.
Стадія 3: /3-(4-4--4-Етансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон
До перемішуваної суспензії 1--етилсульфоніл)піперазин гідрохлориду (203 мг, 0,947 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали ОІРЕА (0,414 мл, 2,369 ммоль) з наступним додаванням 3-(4-(4- (бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діону (350 мг, 0,790 ммоль).
Отриманий прозорий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища для подальшої реакції. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин, після чого розбавляли ЕОАс (70 мл) і МанНсСоОз (насич., водний розчин, 20 мл). У суміші утворилася деяка кількість твердої речовини. Суміш фільтрували, і фільтрат екстрагували. Органічний шар висушували Мо950О: і фільтрували. Фільтрат, об'єднаний із твердою речовиною, концентрували, і залишок очищали хроматографією ІЗСО, одержуючи 3- 14-І4-(4-етансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу)- піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (240 мг, 56 95-ий вихід). ВЕРХ: УмМаїег5 бЗуттеїйу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 20/80, (СНзСМ/0,1 95 НзРО»4), 3,82 хв (99,9 95); Т. пл.: 135-137 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,20 (т, 9-7,4 Гц, ЗН, СНвз), 1,90-2,06 (м, 1Н,
СНН), 2,32-2,48 (м, 5Н, СНН, Сн», Сн»), 2,60 (уш.с, 1Н, СНН), 2,82-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,04 (кв, 3-74 Гц, 2Н, СНе), 3,11-3,21 (м, 4Н, СН», СН»), 3,52 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,38 (м,
АН, Аг), 7,40-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 7,40, 22,34, 31,16, 42,16, 45,06, 45,22, 51,55, 52,07, 61,23, 69,35, 114,96, 115,22, 127,66, 128,92, 129,80, 129,93, 133,30, 135,37, 137,64, 153,48, 167,97, 170,96, 172,81; І СМ5 МН-А541; Обчислено для С27НазгМаОво: б, 59,98; Н, 5,97; М, 10,36; Знайдено: С, 59,67; Н, 5,93; М, 10,21. 5237 3-(1-оксо-4-14-(4-(пропан-2-сульфоніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон о он
М у»
СО що 9
О.М 5. т о
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір 4-(пропан-2-сульфоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (1,0 г, 5,4 ммоль) у безводному ОСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали пропан-2- сульфоніл хлорид (0,7 мл, 5,9 ммоль) і ТЕА (0,89 мл, 6,44 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин, після чого розбавляли ОСМ (40 мл), промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар концентрували під вакуумом, одержуючи трет-бутиловий ефір 4-(пропан-2-сульфоніл)- піперазин-1-карбонової кислоти як світло-коричневу тверду речовину (1,63 г, 104 95-ий сирий вихід). Сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення; І! СМ5
МНн-293.
Стадія 2: 1-(Ізопропілсульфоніл)піперазин гідрохлорид
До перемішуваного розчину 4-(ізопропілсульфоніл)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (1,63 г, 5,6 ммоль) у ОСМ (5 мл) додавали НСЇІ (2М у простому діетиловому ефірі, 30 мл, 60,0 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 21 години, після чого відфільтровували. Тверду речовину білого кольору промивали простим діеєтиловим ефіром (2х15 мл) і висушували відсмоктуванням, одержуючи 1- (ізопропілсульфоніл)піперазин гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (0,84 г, 66 95-ий сирий вихід). Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення; "Н ЯМР (ДМСО-4в) 5 1,23 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н, СН», СНЗз), 2,99-3,21 (м, 4Н, СН», СН»), 3,28-3,57 (м, 5Н, СН,
СнНа», СН»), 9,35-9,66 (м, 2Н, МННСІ); ГОоМ5 МН.179.
Стадія З: 3-(1-оксо-4-(4-І(4-(пропан-2-сульфоніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон
До перемішуваної суспензії 1-(ізопропілсульфоніл)піперазин гідрохлориду (217 мг, 0,9 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали ОІРЕА (0,4 мл, 2,4 ммоль) з наступним додаванням 3- (4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діону (350 мг, 0,8 ммоль).
Отриманий прозорий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 17 годин, після чого додавали ЕЇЮАс (70 мл) і МансСоз (насич., водний розчин, 20 мл).
У суміші утворилася деяка кількість твердої речовини. Суміш фільтрували, і фільтрат екстрагували. Органічний шар висушували Мо950О: і фільтрували. Фільтрат, об'єднаний із твердою речовиною, концентрували, і залишок очищали ІЗСО, одержуючи 3-(1-оксо-4-(4-|4- (пропан-2-сульфоніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6- діон як тверду речовину білого кольору (249 мг, 57 95-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, 20/80, (СНзСМ/0,1 95 НзРоОз), 5,03 хв (99,2 95); Т. пл.: 233- 235 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,21 (д, У-6,8 Гц, 6Н, СН», СНвз), 1,91-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 5Н, СНН, СН», СНе»), 2,54 (уш.с, 1Н, СНН), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,17-3,28 (м, 4Н, СН», СН), 3,28-3,37 (м, 1Н, СН), 3,52 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н,
СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,33 (д, 9-7,6 Гц, 4Н, Аг), 7,39-7,54 (м,
ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 16,41, 22,34, 31,16, 45,06, 45,60, 51,55, 51,62, 52,52, 61,33, 69,35, 114,94, 115,22, 127,64, 128,94, 129,80, 129,93, 133,28, 135,37, 137,60, 153,48, 167,97170,96, 172,81; | СМ5 МН-555; Обчислено для СгвНзаМаОвє5: С, 60,63; Н, 6,18; М, 10,10;
Знайдено: С, 60,41; Н, 6,03; М, 9,94. 5.238 3-(4-(4-І4-(1-гідрокси-1-метил-етил)-піперидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон он о о Н
Со ще
М (Ф)
Фо:
До розчину суміші 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,50 г, 1,12 ммоль) у СНСМ при температурі навколишньої додавали ОІРЕА (0,394 мл, 2,256 ммоль), потім 2-(піперидин-4-ілупропан-2-ол (0,194 г, 1,354 ммоль) середовища. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, потім екстрагували з використанням води (20 мл) і ОСМ (20 мл). Органічний шар концентрували, і отриману тверду речовину кристалізували з 2 мл СНзСМ, одержуючи 3-(4- 14-І4-(1-гідрокси-1-метил-етил)-піперидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-
іл)у-піперидин-2,б-діон (240 мг, 42 95). Т.пл.: 160-162 "С. 10-М5 т/е-506. ВЕРХ Умаїег5 Зуттеїгу
С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,1 95 НзРОх у НгО в плин 5 хв і зупинка при 95/5 на 5 хв: 4,78 хв (95,2 95), Я'ЯМР (ДМСО-ав) б 0,94-1,06 (м, 6Н, СН», СН), 1,07-1,33 (м, ЗН, СН, Сн»), 1,62 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н, СнНе»), 1,82 (т, 9-10,9 Гц, 2Н, СнНа»), 1,91-2,07 (м, 1ТН, СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,57 (д, 9У-18,3 Гц, 1Н, СНН), 2,84 (д, 9У-11,7 Гц, 2Н, СН»), 2,89- 2,99 (м, 1Н, СНН), 3,42 (с, 2Н, СнНае), 4,02 (с, 1Н, ОН), 4,18-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1
Гц, 1ТН, МСН), 5,22 (с, 2Н, СНе), 7,23-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,58 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, ІН, Аг) С
ЯМР (ДМСО-йдв) б 22,33, 26,54, 26,86, 31,18, 45,07, 46,94, 51,55, 53,82, 62,10, 69,44, 70,19, 114,96, 115,19, 127,58, 128,75, 129,78, 129,93, 133,28, 135,00, 138,71, 153,51, 167,99, 170,96, 172,81; Обчислено для Сг9Нз5МазО5-0,2 НгО: Сб: 68,40; Нов: 7,01; Мою: 8,25; Знайдено: Сб: 68,20; Нео: 7,05; Мо: 8,12. 5.239 3-11-оксо-4-(4-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(4 4біпіридиніл-1-ілметил)-бензилокси|-1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон
М
З ра оо
Со У
М о но
До розчину суміші 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діону (0,36 г, 0,82 ммоль) у СНЗСМ додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,284 мл, 1,624 ммоль) і 4-(піперидин-4-іл)упіридин (0,158 г, 0,975 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, потім концентрували на роторному випарнику.
Отриману тверду речовину додавали до води 30 мл і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Суспензію фільтрували, потім перекристалізовували з СНаСМ (3 мл), одержуючи 3-11-оксо-4-(4-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-
І4,Абіпіридиніл-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору. Т.пл.: 198-200 С. І СМ5 т/е-525. ВЕРХ УмМаїег5 Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв, 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,1 95 НзРОх у НгО протягом 5 хв і зупинка при 95/5 на 5 хв: 4,36 хв (96 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,48-1,86 (м, 4Н, СН», СН»), 1,90- 2,17 (м, ЗН, СН», СНН), 2,32-2,44 (м, ОН, СНН), 2,51-2,65 (м, 2Н, СНН, СН), 2,80-3,08 (м, ЗН,
СНН, СнНае), 3,41-3,63 (м, 2Н, СН»), 4,15-4,57 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, ІН, МСН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,12-7,70 (м, 9Н, Аг), 8,45 (дд, 9У-1,5, 4,5 Гц, 2Н, Аг), 10,97 (с, ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,20, 31,98, 40,86, 45,09, 51,58, 53,21, 69,42, 114,98, 115,23, 122,31, 127,65, 129,01, 129,82, 129,95, 133,32, 135,25, 149,56, 153,51, 168,01, 170,98, 172,83; Обчислено для
СзіНзагМаО4--0,3 Н2гО: Сов: 70,25; Нов: 6,20; Мов: 10,57; Знайдено Сов: 70,05; Нор: 5,92; Мор: 10,25 5.240 3-4-(4-(4-бензолсульфоніл-піперазин-1 -ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон оо
МН
М (в)
СУ
5 0
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір 4-бензолсульфоніл-піперазин-1-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (1,0 г, 5,4 ммоль) в безводному ОСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали бензолсульфоніл хлорид (0,75 мл, 5,9 ммоль) і ТЕА (0,90 мл, 6,4 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин, після чого розбавляли ЕОАс (40 мл) і МансСоОз (водний розчин, насич., 15 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і висушували Ма5О»4. Органічний шар концентрували під вакуумом, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-бензолсульфоніл-піперазин- 1- карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (2,0 г, 114 95-ий сирий вихід). Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення; ЇСМ5 МН (226, втрата групи ВОС в ході І СМ5).
Стадія 2: 1-(Фенілсульфоніл)піперазин гідрохлорид
До перемішуваного розчину 4-(фенілсульфоніл)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (сирий продукт) (1,75 г, 5,4 ммоль) в ОСМ (4,5 мл) додавали НСІ (2М в простому діетиловому ефірі) (20 мл, 40,0 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З днів, після чого відфільтровували, і тверду речовину білого кольору промивали простим ефіром (2х30 мл) і висушували відсмоктуванням, отримуючи 1- (фенілсульфоніл)піперазин гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (1,4 г, 100 Ф5-ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 3,16 (с, 8Н, СН», СН», СН», СН»), 7,61-7,84 (м, 5Н, Аг), 9,42 (уш.с, 2Н, МНН); сМ5 МН-227.
Стадія 3: 3-14-(4-(4-бензолсульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон
До перемішуваної суспензії 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (360 мг, 0,8 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ОІРЕА (0,43 мл, 2,4 ммоль) і 1-(фенілсульфоніл)піперазин гідрохлорид (256 мг, 0,98 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 21 години, після чого додавали ЕІАс (50 мл) і Мансо»з (насич., водний розчин, 20 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували М95О»5. Органічний шар концентрували, і залишок очищали ІЗСО. Твердий продукт очищали далі, після перемішування в ОСМ (5 мл) і простому дієтиловому ефірі (30 мл), отримуючи 3-(4-(4-(4-бензолсульфоніл-піперазин-1-ілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (392 мг, 82 95-ий вихід). ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75, (СНзСМ/0,1 95 НзРоОх), 3,79 хв. (99,0 95); Т. пл.: 220-222 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,90- 2,04 (м, 1Н, СНН), 2,33-2,47 (м, 5Н, СНН, Сн», СН»), 2,54-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,80-2,94 (м, 5Н, зо СнНае, СН», СНН), 3,46 (с, 2Н, СН»), 4,23 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,40 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СНН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 7,14-7,54 (м, 7Н, Аг), 7,56-7,86 (м, 5Н, Аг), 10,97 (с, ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 45,04, 45,92, 51,37, 51,53, 60,98, 69,32, 114,93, 115,20, 127,51, 127,63, 128,78, 129,36, 129,78, 129,90, 133,23, 133,28, 134,68, 135,33, 137,53, 153,45, 167,97, 170,95, 172,81; СМ5 МН.-589; Обчислено для СзіНзг2МаОв5--0,4 НгО: С, 62,49; Н, 5,55; М, 9,40; Знайдено: С, 62,59; Н, 5,40; М, 9,33. 5.241 3-14-І4-(4-гідрокси-4-феніл-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон он оо н не
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (0,28 г, 0,62 ммоль) в СНзСМ (10 мл) додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,22 мл, 1,24 ммоль), потім 4-фенілпіперидин-4-ол (0,13 г, 0,76 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику, і отриману тверду речовину екстрагували, використовуючи СНесі» і воду. Органічний шар концентрували, отримуючи тверду речовину, яку перекристалізовували з СНзЗСМ (3 мл), отримуючи 3-А4-ІД-(4-гідрокси-4-феніл-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл/-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (154 мг, 44 95). Температура плавлення: 140-142. | СМ5 т/е-540. ВЕРХ УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0О,1 бо НзРОх в НгО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 5,02 хв. (95 95), ІН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,58 (д, 9У-13,0 Гц, 2Н, СН»), 1,80-2,10 (м, ЗН, СнНе,
СНН), 2,32-2,43 (м, ЗН, СНН, СН»), 2,60 (уш.с, ЗН, СНН, СнНе»), 2,79-3,06 (м, 1Н, СНН), 3,57 (уш.с, 2Н, СНе»), 4,04-4,56 (м, 2Н, СНН), 4,80 (уш.с, 1ТН, ОН), 5,11 (д, У-8,1 Гц, 1Н, МСН), 5,24 (с, 2Н,
СН»), 7,06-7,66 (м, 12Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН), С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 31,18, 31,25, 45,06, 48,89, 51,55, 69,41, 114,94, 115,20, 124,71, 126,13, 127,63, 127,77, 129,80, 129,93, 133,28, 153,49, 161,07, 167,99, 170,96, 172,81, Обчислено для Сз2НззМзО5-0,6 Н2гО: Сов: 69,64; Но: 5,70; Мою: 7,21; Знайдене Со: 69,83; Нов: 6,26; Мор: 7,63. 5.242 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-4-((4-((4-ізопропілпіперидин- 1- іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-1,3-діон оо
МН
М о о (о; в) 4-(4-(-(Бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоїндолін-1,3-діон (250 мг, 0,547 ммоль) суспендували в сухому МесМ (10 мл). До суспензії додавали 4-ізопропілпіперидин (139 мг, 1,093 ммоль) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища, отримуючи протягом декількох хвилин прозорий розчин. Через «1 годину сформувався густий осад. Леткі компоненти видаляли у вакуумі, і залишок розділяли між водним ін. розчином Мансоз (40 мл) і
ЕЮАс (4100 мл). Водний шар насичували твердим МагСОз і потім екстрагували ще раз ЕАс (450 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг250а) і концентрували у вакуумі, отримуючи тверду речовину жовтуватого кольору. Тверду речовину розтирали з водою, фільтрували і потім промивали додатковою кількістю води (5200 мл, загальна кількість). Тверду речовину, яка залишилася, промивали гексанами (1500 л, загальна кількість), висушували відсмоктування і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 60"С, отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-(4-ізопропілпіперидин-1-іл)метил)бензил)- окси)ізоіїндолін-1,3-діон в формі твердої речовини світло-жовтого кольору (220 мг, 80 905): ВЕРХ:
УмМаїег5 Зуттеїгу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 СНзСМ/0,1 95 НзРоОх, 6,86 хв. (96,4 95), Т. пл.: 220-222 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 0,82 (с, ЗН, СН), 0,85 (с, ЗН, СНвз), 0,89-1,06 (м, 1ТН, СНН), 1,08-1,26 (м, 2Н, СНН, СНН, СНН), 1,31-1,46 (м, 1Н, СНН), 1,48-1,66 (м, 2Н, СН»), 1,85 (т, 9уУ210,7 Гц, 2Н, СнНе»), 1,95-2,13 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,66 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,72-3,00 (т, ЗН,
СНН, СНН, СНН), 3,42 (с, 2Н, СнНае), 5,09 (дд, 9-5,5, 12,68 Гц, 1Н, СН), 5,35 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,38 (м, 2Н, Аг), 7,40-7,52 (м, ЗН, Аг), 7,60 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,74-7,92 (м, 1Н, Аг), 11,09 (уш.с, 1Н,
МН); ЗС ЯМР (ДМСО-св) б 19,64, 21,93, 28,86, 30,90, 31,92, 41,84, 48,73, 53,65, 62,15, 69,98, 115,48, 116,56, 120,21, 127,20, 128,78, 133,26, 134,52, 136,97, 138,65, 155,53, 165,29, 166,75, 169,87, 172,71; СМ5: МН-504; Обчислено для СгоНззМзО5-0,16 НгО; Обчислено для С, 68,77;
Н, 6,63; М, 8,30; Знайдено: С, 68,77; Н, 6,88; М, 8,22. 5243 3-4-ІЇ4-(1-бензил-піперидин-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон оо) Н
М
Сон» оо:
Стадія 1: Отримання трет-бутилового ефіру 4-4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)- 1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти
Трифенілфосфін (на полімерній підкладці, 1,6 ммоль/г, 3,3 г) при 0 "С додавали до білої перемішуваної суспензії /5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (2,444 г, 8,36 ммоль) в ТНЕ (100 мл). Через десять хвилин додавали діїзопропіл-діазен-1,2-
дикарбоксилат (2,470 мл, 12,54 ммоль) і перемішували протягом 40 хвилин, і потім додавали трет-бутил 4-(4-(гідроксиметил)бензил)піперидин-1-карбоксилат (3,32 г, 10,87 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Суміш перемішували при 0 "С ії нагрівали до температури навколишнього середовища протягом ночі. Суспензію фільтрували, промивали МеонН (х20 мл), СНесСі» (2х30 мл), і фільтрат упарювали, отримуючи масло, яке розчиняли в СНеосСі2 (80 мл), промивали насич. Мансоз (50 мл), концентрували і потім очищали на колонці з силікагелем, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(А4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі- бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти як пінисте масло (2,2 г, 45 95-ий вихід). Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-|1-оксо-4-(4-піперидин-4-ілметил- бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 4-(4-((2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1- оксоізоіндолін-4-ілокси)уметил)бензил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилату (2,2 г, 3,80 ммоль) в
СНесСіІ2 (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали гідрохлорид (2 М в простому ефірі) (10 мл, 38,0 ммоль). Через чотири години суспензію фільтрували, промивали простим ефіром, і отриману тверду речовину жовтого кольору висушували, отримуючи 2,02 г, 111 96-ий сирий вихід (сіль НС). Продукт використовували пізніше на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: Отримання метилового ефіру 4-14-(4-(1-бензил-піперидин-4-ілметил)-бензилокси|- 1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваної суміші 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-(піперидин-4- ілметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноат гідрохлориду (0,321 г, 0,622 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (0,411 мл, 2,488 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали (бромметил)бензол (0,074 мл, 0,622 ммоль). Через 15 хвилин розчинник випарювали, отримуючи масло, яке перемішували у воді (20 мл), насич. Мансо»з (10 мл) і етилацетаті (30 мл). Орг. фазу висушували і упарювали, отримуючи масло (0,33 г, 93 95-ий вихід). Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 4: Отримання 3-(4-(4-(1-бензил-піперидин-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діону
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,33 г, 0,579 ммоль) в ТНЕ (8 мл) у ванні води з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,065 г, 0,579 ммоль). Через десять хвилин суміш гасили Мн. НСІ (до рН-1--2), нейтралізували насич. МанНсСоОз (до рН-7--8) і перемішували у воді (10 мл) ї СНоСі» (30 мл). Органічну фазу промивали водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували над Маг50» і концентрували до масла, яке очищали на колонці з силікагелем, отримуючи 3-14-І(4-(1-бензил-піперидин-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (121 мг, 39 95-ий вихід); Т. пл.: 110-112 "С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 27/73 за 10 хв. (СНз3СМ/0,1 95 НзРОх): 5,48 хв. (96,8 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,10-1,30 (м, 2Н,
СНа), 1,39-1,60 (м, ЗН, СН», СНН), 1,84 (т, 9У-11,4 Гц, 2Н, СН»), 1,92-2,03 (м, 1ТН, СНН), 2,35-2,47 (м, ІН, СНН), 2,57 (д, У-10,8 Гц, 1Н, СНН), 2,69-2,81 (м, 2Н, СН»), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,40 (с, 2Н, СнНг), 4,18-4,46 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1ТН, МОН), 5,19 (с, 2Н, СН»), 7,13-7,35 (м,
ОН, Аг), 7,38 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,44-7,52 (м, 1Н, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН). ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,36, 31,20, 31,72, 37,30, 42,04, 45,09, 51,56, 53,17, 62,39, 69,49, 114,95, 115,19, 126,72, 127,68, 128,06, 128,61, 129,06, 129,81, 129,94, 133,29, 133,95, 138,72, 140,26, 153,54, 168,01, 170,96, 172,82. ГС/М5 т/е-538. Обчислено для СззНз5МзО4 (40,6 Н2гО): С, 72,27; Н, 6,65; М, 7,66.
Знайдено: С, 72,10; Н, 6,38; М, 7,49. 5.244 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-4-((4-((4-фенілпіперидин-1- іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-1,3-діон оо
МН
М (о, о! в, с
До суміші 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (250 мг, 0,547 ммоль) і 4-фенілпіперидину (93 мг, 0,574 ммоль) в сухому МесМм (10 мл) додавали
СІЕА (0,143 мл, 0,820 ммоль), і отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища. Через «20 годин додавали додаткову кількість 4-фенілпіперидину (10 мг, 0,06 ммоль), і перемішування продовжували протягом 1 дня. Щоб підштовхнути реакцію до завершення, додавали додаткову кількість ЮІБА (100 мкл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Сиру реакційну суміш обробляли додатковою кількістю ОІЕА (0,143 мл) і потім нагрівали до 80 "С протягом -1 години. Суміші давали повільно охолодитися при м'якому перемішуванні. Через 2 години суспензію фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням. Залишкову тверду речовину в реакційній ампулі промивали на лійці з мінімальною кількістю МеСМ (-1 мл).
Тверду кірку на лійці промивали водою (3х10 мл). Тверду речовину, яка залишилася, висушували відсмоктування, потім далі висушували у вакуумній сушильній шафі при 60 "С протягом 4 годин, отримуючи /-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-((4-фенілпіперидин-1- ілуметил)бензил)-окси)ізоіндолін-ї,3-діон як тверду речовину білого кольору (254 мг, 86 95):
ВЕРХ: Умаїег5 бБуттеїгу С-18 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 30/70 СНзСМ/0,1 95 НзРоах, 3,34 хв. (99,6 95); Т. пл.: 142-144 "С; "Н ЯМР (ДМСО-4в) б 1,52-1,83 (м, 4Н, СНН, СНН, СНН,
СНН), 1,93-2,17 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 2,39-2,68 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 2,77-3,02 (м, ЗН,
СНН, СНН, СНН), 3,51 (с, 2Н, СНМ), 5,09 (дд, уУ-5,4, 12,7 Гц, 1Н, СН), 5,36 (с, 2Н, СНе), 7,08-7,33 (м, 5Н, Аг), 7,33-7,42 (м, 2Н, Аг), 7,47 (д, 9У-7,9 Гц, ЗН, Аг), 7,61 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, 7,4, 8,5 ГЦ, 1Н, Аг), 11,11 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР(ДМСО-св) б 21,95, 30,90, 33,06, 41,81, 48,73, 53,60, 62,10, 69,98, 115,48, 116,56, 120,21, 125,92, 126,66, 127,23, 128,25, 128,92, 133,26, 134,63, 136,99, 138,45, 146,23, 155,55, 165,29, 166,75, 169,87, 172,72; | СМ5: МН-538; Обчислено для
Сз2НаіМзО5--0,5 НгО: С, 70,31; Н, 5,90; М, 7,69; Знайдено: С, 70,39; Н, 5,71; М, 7,65. 5.245 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-(4-(метилсульфоніл)піперидин-1- іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-1,3-діон оо
МН
М (6) о (6) - фл
До суміші 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (250 мг, 0,547 ммоль) і 4-(метилсульфоніл)піперидину (98 мг, 0,601 ммоль) в МесМ (10 мл, 191 ммоль) додавали ОІЕА (0,143 мл, 0,820 ммоль), і отриману суміш (білу суспензію) перемішували при температурі навколишнього середовища. До реакційної суміші додавали ОІЕА (0,143 мл, 0,820 ммоль), і суспензію нагрівали до 80 "С і зберігали при цій температурі протягом «1 години, потім давали повільно охолодитися до температури навколишнього середовища при м'якому перемішуванні. Через 2 години суспензію фільтрували. Тверду кірку на лійці промивали водою (3х10 мл). Тверду речовину, яка залишилася, висушували відсмоктування, потім далі висушували у вакуумній сушильній шафі при 60 С протягом 4 годин, отримуючи 2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-(4-"«метилсульфоніл)піперидин-1-ілуметил)бензил)окси)ізоіндолін- 1,3-діон як тверду речовину білого кольору (270 мг, 92 95-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С- 18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 18/82 СНзСМ/0,1 95 НзРох, 4,85 хв. (98,9 95); Т. пл.: 204- 206 "С. Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,60 (кв.д, 9У-4,0, 12,6 Гц, 2Н, СНН, СНН), 1,88-2,12 (м, 4Н, СНН,
СНН, СНН, СНН), 2,41-2,66 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 2,81-2,97 (м, 6Н, СНз, СНН, СНН, СНН), 2,98-3,13 (м, 1Н, СН), 3,49 (с, 2Н, СН»), 5,09 (дд, 9У-5,4, 12,7 Гц, 1Н, СН), 5,35 (с, 2Н, СН»), 7,34 (д, 9-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,47 (дд, У-2,0, 7,6 Гц, ЗН, Аг), 7,60 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, 9-74, 8,3
Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ТН, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) 6 21,95, 24,43, 30,90, 37,30, 48,73, 51,43, 58,73, 61,36, 69,95, 115,50, 116,56, 120,19, 127,29, 128,82, 133,26, 134,76, 136,97, 138,07, 155,53, 165,29, 166,75, 169,87, 172,72; | СМ5: МН-540; Обчислено для С27НгоМзО75-0,6 НгО-0,3 Месм:
С, 58,91; Н, 5,57; М, 8,21; 5, 5,70; Знайдено: С, 58,93; Н, 5,41; М, 8,11; 5, 5,61. 5.246 3-4-(4--1-циклопропілметил-піперидин-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон оо
М
М (о)
АЛ
Стадія 1: Отримання трет-бутилового ефіру 4-4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)- 1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти
Трифенілфосфін (на полімерній підкладці, 1,6 ммоль/г, 3,3 г) додавали при 0 "С до білої перемішуваної суспензії /5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (2,444 г, 8,36 ммоль) в ТНЕ (100 мл). Через десять хвилин додавали діїзопропіл діазен-1,2- дикарбоксилат (2,470 мл, 12,54 ммоль) і перемішували протягом 40 хвилин, і потім додавали 4- (4-(гідроксиметил)бензил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (3,32 г, 10,87 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Суміш перемішували при 0 "С ії нагрівали до температури навколишнього середовища протягом ночі. Суспензію фільтрували, промивали МеонН (2х20 мл), СНеСі» (2х30 мл), і фільтрат упарювали, отримуючи масло, яке розчиняли в СНеосСі» (80 мл), промивали насич. Мансоз (50 мл), концентрували і потім очищали на колонці з силікагелем, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(А4-(2-(1-карбамоїл-3-метоксикарбоніл-пропіл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметилі- бензил)-піперидин-1-карбонової кислоти як пінисте масло (2,2 г, 45 95-ий вихід). Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-|1-оксо-4-(4-піперидин-4-ілметил- бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 4-(4-((2-(1-аміно-5-метокси-1,5-діоксопентан-2-іл)-1- оксоізоіндолін-4-ілокси)уметил)бензил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилату (2,2 г, 3,80 ммоль) в
СНесСіІ2 (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали гідрохлорид (2 М в простому ефірі) (10 мл, 38,0 ммоль). Через чотири години суспензію фільтрували, промивали простим ефіром, і отриману тверду речовину жовтого кольору висушували, отримуючи 2,02 г, 111 96-ий сирий вихід (сіль НОСІ). Продукт використовували пізніше на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-14-(4-(1-циклопропілметил-піперидин- 4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-ілу-масляної кислоти
До перемішуваної суміші 5-аміно-5-оксо-4-(1-оксо-4-(4-(піперидин-4- ілметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)уметилпентаноат гідрохлориду (0,325 г, 0,630 ммоль)) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (0,416 мл, 2,52 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали (бромметил)циклопропан (0,061 мл, 0,630 ммоль)). Суміш нагрівали при 55 "С протягом 5 годин і потім при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, отримуючи масло, яке перемішували у воді (20 мл), насич. Мансо»з (10 мл) і етилацетаті (40 мл). Органічну фазу промивали водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували і упарювали, отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-4-(4-(1-циклопропілметил-піперидин-4- ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілуумасляної кислоти в формі масла (0,28 г,
83 Фо-ий вихід). Це масло використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 4: Отримання 3-14-І(4-(1-циклопропілметил-піперидин-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діону
До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-(4-(1-(циклопропілметил)піперидин-4- іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-о-оксометилпентаноату (0,28 г, 0,525 ммоль) в ТНЕ (10 мл) у ванні води з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,059 г, 0,525 ммоль) і перемішували протягом 10 хвилин. До суміші додавали н. НСІ (до рН-Т), потім нейтралізували насич. Мансо»з (до рН-7). Додавали воду (10 мл) і СНесСі»г (20 мл), і суміш промивали водою (15 мл), сольовим розчином (10 мл), висушували над Маг5О.: і концентрували до коричневого масла, яке очищали на колонці з силікагелем, отримуючи 3-14-(4-(1-циклопропілметил- піперидин-4-ілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як пінисту тверду речовину (20 мг, 8 9Уо-ий вихід); Т. пл.: Н/А. ВЕРХ: УМаїег5 5уттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (СНзСМ/О,1 95 НзРОз), 4,62 хв. (98,7 95), ВЕРХ: УМаїег5 бЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 27/73 за 10 хв. (СНзСМ/О,1 95 НзРоОх): 4,58 хв. (95,4 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,05-0,14 (м, 2Н, СН»), 0,44-0,57 (м, 2Н, СН»), 0,78-0,96 (м, 1Н, СН), 1,28-1,46 (м, 2Н,
СН»), 1,47-1,58 (м, 1Н, СН), 1,59-1,72 (м, 2Н, СН»), 1,86-2,01 (м, 2Н, СнНа»), 2,12-2,43 (м, 4Н, Сн»,
СН»), 2,57 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н, СН»), 2,73-2,96 (м, 2Н, СН»), 3,09 (дт, 9У-3,1, 11,8 Гц, 2Н, СН»), 4,21- 4,55 (м, 2Н, СН»), 5,10 (с, 2Н, СН»), 5,21 (дд, 925,3, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 7,06-7,21 (м, ЗН, Аг), 7,31 (д, 9-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,38-7,56 (м, 2Н, Аг), (протон МН злегка видний). С ЯМР (хлороформ-а) б 0,03, 4,05, 8,18, 23,49, 31,64, 31,72, 37,75, 42,79, 45,15, 51,86, 53,75, 63,90, 70,30, 114,61, 116,40, 127,58, 129,55, 129,90, 130,12, 133,17, 133,68, 140,88, 153,91, 169,39, 169,74, 171,41. І С/М5 т/е-502. 5.247 3-(4-І4-І4-(4-фторфеніл)-піперидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-піперидин-2,б-діон оо Н
М
М о
М
6,
Е
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,513 г, 1,157 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-(4- фторфеніл)піперидин гідрохлорид (0,311 г, 1,736 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,574 мл, 3,47 ммоль). Каламутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища дві години. Розчинник СНзСМ випаровували, і до залишку додавали воду (20 мл) і метиленхлорид (40 мл). Суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х15 мл), водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували над Маг50Ох і концентрували до масла, яке очищали на колонці з силікагелем (Меон/ЕЮюАс), отримуючи 3-(4-14-(4-(4-фторфеніл)- піперидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,315 г, 50 95-ий вихід); Т. пл.: 180-182 "С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С- 18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (СНзСМ/О,1 95 НзРОх), 4,79 хв. (95,7 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,51-1,80 (м, 4Н, СН», СНг), 1,89-2,12 (м, ЗН, СН, СНге), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, 2Н, СН, СНН), 2,83-2,99 (м, ЗН,
СНН, СнНае), 3,50 (с, 2Н, СНае), 4,19-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,2, 13,3 Гц, 1Н, МОН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,04-7,15 (м, 2Н, Аг), 7,22-7,39 (м, 6Н, Аг), 7,41-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). з
ЯМР (ДМСО-дв) б 22,36, 31,21, 33,16, 41,02, 45,09, 51,58, 53,55, 62,10, 69,45, 114,75, 115,03, 115,23, 127,62, 128,35, 128,45, 128,92, 129,82, 129,95, 133,31, 135,14, 138,44, 142,35, 153,51, 159,00, 162,19, 168,01, 170,98, 172,83. | С/М5 т/ен-542. Обчислено для Сз2НзгМзОЕ: С, 70,96;
Н, 5,96; М, 7,76; Е, 3,51. Знайдено: С, 70,68; Н, 5,90; М, 7,64; Е, 3,54. 5.248 3-(4-(4-(4-(4-фторбензил)-піперидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон оо Н
М
-» й м (о)
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,528 г, 1191 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-(4- фторбензил)піперидин (0,345 г, 1,787 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,394 мл, 2,382 ммоль). Каламутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища дві години. Розчинник СНзСМ випаровували, і залишок перемішували в суміші води (20 мл), насиченого розчину бікарбонату натрію (10 мл) і метиленхлориду (50 мл). Суміш промивали водою (2х20 мл), сольовим розчином (10 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували до твердої речовини білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (МеоОн/СНесСі2), отримуючи 3-(4-14-І(А-(4-фторбензил)-піперидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як біла піниста тверда речовина (0,224 г, 34 95-ий вихід); Т. пл.: 148-150 "С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 за 5 хв. (СНзСМ/0,1 95 НзРоз), 4,86 хв. (95,8 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,08-1,27 (м, 2Н, СНе), 1,36-1,59 (м, ЗН, СНН, СНае), 1,77-1,91 (м, 2Н, СнНае), 1,93-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,35-(м, 2Н, СНН, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,70-2,81 (м, 2Н, СН»), 2,83-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,41 (с, 2Н, СН»), 4,18-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2
Гц, ТН, МОН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 7,02-7,12 (м, 2Н, Аг), 7,13-7,22 (м, 2Н, Аг), 7,25-7,36 (м, 4Н, Аг), 7,38-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН). "3 ЯМР (ДМСО-дв) б 22,36, 31,21, 31,60, 37,32, 41,37, 45,09, 51,58, 53,15, 62,07, 69,45, 114,57, 114,85, 114,97, 115,21, 127,61, 128,73, 129,81, 129,94, 130,55, 130,65, 133,31, 135,04, 136,46, 138,66, 153,51, 158,98, 162,17, 168,01, 170,98, 172,83.
ІГС/М5 т/е--556. Обчислено для СззНзаМзО4Е: С, 71,33; Н, 6,17; М, 7,56. Знайдено: С, 71,02; Н, 5,84; М, 7,47. 5.249 3-(4-14-І4-(3-фторфеніл)-піперидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-піперидин-2,б-діон
Е о о Н
Фщог:8,
М (в)
Фо
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (0,5 г, 1,128 ммоль) в СН»Сі» додавали 4-(3-фторфеніл)піперидин (0,101 г, 0,564 ммоль) і ОІРЕА (0,146 г, 1,13 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. До суміші додавали воду (15 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНесСіг і МеонН. Отримана тверда речовина перекристалізовували з СНіІСМ (5 мл), отримуючи 3-(4-14-(А4-(3-фторфеніл)-піперидин- 1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,б-діон (430 мг, 70 р).
Температура плавлення: 200-202 70. | СМ5 т/е-542. ВЕРХ Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,1 95 НзРОх в НгО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 6,95 хв. (94,75 95). ІНЯМР (ДМСО-дв) 5 1,38-1,80 (м, 4Н, СН», СН»), 1,86-2,15 (м, ЗН, СНН, СН»), 2,30-2,45 (м, уУ-4,2 Гц, 1Н, СНН), 2,55-2,68 (м, 1Н, СНН), 2,76-3,05 (м, ЗН,
СНН, СН»), 3,50 (с, 2Н, СНге), 4,09-4,53 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,23 (с, 2Н, СнНае), 6,79-7,19 (м, ЗН, Аг), 7,24-7,60 (м, 8Н, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,38, 31,21, 32,80, 41,50, 45,09, 51,58, 53,46, 62,07, 69,45, 112,53, 112,81, 113,30, 113,58, 114,97, 115,23, 122,84, 127,62, 128,93, 129,82, 129,95, 130,06, 130,16, 133,32, 135,16, 138,41, 149,26, 149,34, 153,51, 160,69, 163,89, 168,01, 170,98, 172,83. Обчислено для Сз2НзгЕМзОх, С, 70,96 90; Н, 5,96 9о; М, 7,76 9о. Знайдено: С, 70,57 90; Н, 6,01 95; М, 7,67 Фо.
5.250 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-((4-(трифторметил)піперидин-1-іл)метил)бензил)- окси)ізоіїндолін-1,3-діон бо
МН
М (в) о (в)
М
Е.
Е ЕЕ
До суміші 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (250 мг, 0,547 ммоль) і 4--трифторметил)піперидин гідрохлориду (114 мг, 0,601 ммоль) в МмесМм (10 мл) додавали ОІБА (0,334 мл, 1,914 ммоль), і отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом «15 годин. Ковпачок реакційної ампули видаляли, і суміш нагрівали до 80 "С протягом «4,5 годин. Концентровану реакційну суміш (5 мл) розділяли між ЕІЮАс (150 мл) і водою (-30 мл). Органічний шар промивали Ін. МансСОз (2х30 мл) і сольовим розчином, висушували (Маг25О4) і концентрували у вакуумі, отримуючи твердий залишок. Додавали Месм (5-3 мл) і воду (725 мл), і тверду речовину обробляли ультразвуком при температурі навколишнього середовища при перемішуванні, поки не отримували тонкодисперсну суспензію. Тверду речовину збирали на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор і висушували у вакуумній сушильній шафі при 60 "С, отримуючи 2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-(4-«(трифторметил)піперидин-1-ілуметил)бензил)-окси)ізоіндолін-1,3- діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (243 мг, 84 95-ий вихід): ВЕРХ: УмМаїег5
БЗуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 СНазСМ/0,1 95 НзРО», 3,53 хв. (99,2 Об);
Т. пл.: 190-192 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,36-1,55 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,66-1,83 (м, 2Н, СНН,
СНН), 1,87-2,14 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 2,15-2,38 (м, 1ТН, СН), 2,40-2,68 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,77-3,00 (м, ЗН, СНН, СНН, СНН), 3,48 (с, 2Н, СНМ), 5,09 (дд, 9У-5,5, 12,8 Гц, 1Н, СН), 5,35 (с, 2Н, СНгО), 7,25-7,40 (м, 2Н, Аг), 7,44-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,60 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, 9-74, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1Н, МН); залишковий ЕОАс (0,07 екв.); "С ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 24,19, 30,90, 39,07, 48,73, 51,39, 61,61, 69,95, 115,50, 116,56, 120,19, 127,29, 128,84, 133,26, 134,73, 136,99, 138,12, 155,53, 165,29, 166,75, 169,87, 172,72; сигнал для СЕз і ССЕз частково прихований ДМСО-дє; 196 ЯМР (ДМСО-0вє) б -72,35; ІСМ5: МН-А530; Обчислено для
С27НавЕзМазО5-0,1 Н2гО0,07 ЕЮОАс: С, 60,96; Н, 5,02; М, 7,82; РЕ, 10,60: Знайдено: С, 61,17; Н, 4,98; М, 7,46; Е, 10,24. 5.251 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-(піперидин-1-ілметил)бензил)окси)ізоіндолін-1,3-діон оо
МН
М ІФ) о (9)
До суспензії 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (230 мг, 0,503 ммоль) і піперидину (0,055 мл, 0,553 ммоль) в сухому МесМ (15 мл, 287 ммоль) додавали ОІЕА (0,307 мл, 1,760 ммоль), і отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі до скловидної твердої речовини. Розтирання цієї твердої речовини з розчином «1:11 Месм/Еео (710 мл) дало добре дисперговану суспензію. Тверду речовину відфільтровували і промивали додатковою кількістю ЕСО (40 мл). Залишок розділяли між ЕАс (150 мл) і Ін. Маг6СбОз (-30 мл). Органічний шар промивали додатковою кількістю Ін. МагСОз (30 мл) і сольовим розчином, потім висушували (Маг25О0:) і концентрували у вакуумі до скловидної твердої речовини. Цю тверду речовину розтирали з екстенсивною обробкою ультразвуком в розчині МесМм (2 мл) і
ЕгО (-20 мл), поки не утворювалася тонкодисперсна тверда речовина. Цю тверду речовину збирали на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням, потім промивали додатковою кількістю Еб2О (-20 мл). Кірку висушували у вакуумній сушильній шафі протягом ночі при 50"С, отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-(піперидин-1- ілметил)бензил)окси)ізоіндолін-1,3-діон як тверду речовину жовто-коричневого кольору (110 мг, 47 У): ВЕРХ: Умаїег Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 СНазСМ/0,1 95
НзРоО»х, 4,47 хв. (98,9 95); Т. пл.: 153-155 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,38 (д, У-4,7 Гц, 2Н, СН»), 1,43- 1,59 (м, 4Н, СН», СНе), 1,94-2,13 (м, 1Н, СНН), 2,19-2,40 (м, 4Н, СН», СН»), 2,42-2,67 (м, 2Н, СНН,
СНН), 2,77-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,42 (с, 2Н, СНМ), 5,09 (дд, 9У-5,4, 12,9 Гц, 1Н, СН), 5,35 (с, 2Н,
СНгО), 7,26-7,37 (м, 2Н, Аг), 7,40-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,60 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,82 (дд, 9-74, 8,3
Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 5 21,95, 23,96, 25,51, 30,90, 48,73, 53,85, 62,50, 69,98, 115,47, 116,56, 120,19, 127,19, 128,82, 133,24, 134,54, 136,97, 138,52, 155,53, 165,27, 166,75, 169,87, 172,71; 1 СМ5: МН-462; Обчислено для Сг6Н2?7МазО5-0,18 НгО: С, 67,19; Н, 5,93;
М, 9,04; Знайдено: С, 67,18; Н, 5,78; М, 8,84. 5.252 4-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)уметил)бензил)окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)ізоіндолін-1,3-діон оо
МН
М о; о (в)
До суміші 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (250 мг, 0,547 ммоль) і 4,4-диметилпіперидин гідрохлориду (90 мг, 0,601 ммоль) в сухому МеСМ (10 мл) додавали ОІЕА (0,334 мл, 1,914 ммоль) Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 17 годин, тоді ковпачок ампули видаляли, і суміш нагрівали до 75 "С. Через «2,5 години «1/2 об'єму залишалося у вигляді густої суспензії.
Суміш охолоджували при м'якому перемішуванні і потім витримували при 4 "С протягом ночі. До суміші додавали ОІЕА (250 мкл) при перемішуванні протягом 30 хв. Суспензію фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням, і кірку промивали водою («30 мл). Зібрану тверду речовину висушували відсмоктування і потім висушували далі у вакуумній сушильній шафі при 50 "С протягом 6 годин, отримуючи 4-((4-((4,4-диметилпіперидин- 1-ілуметил)бензил)окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіндолін-1,3-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (230 мг, 86 95): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 СНазСМ/0,1 95 НзРоОх», 3,88 хв. (97,8 905); Т. пл.: 208-210 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,89 (с, 6Н, СН», СН), 1,19-1,41 (м, 4Н, СН», СНе»), 1,95-2,15 (м, 1Н, СНН), 2,20-2,42 (м, 4Н, СН», СН»), 2,42-2,66 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,79-2,98 (м, 1Н, СНН), 3,46 (с, 2Н, СН»), 5,09 (дд, У9-5,5, 12,8 Гц, 1ТН, СН), 5,34 (с, 2Н, СНО), 7,28-7,39 (м, 2Н, Аг), 7,39-7,52 (м, ЗН, Аг), 7,60 (д, у-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,82 (дд, 9У-7,4, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 28,04, 28,14, 30,90, 38,25, 48,73, 49,32, 62,03, 69,98, 115,48, 116,56, 120,19, 127,20, 128,81, 133,24, 134,57, 136,97, 138,68, 155,53, 165,27, 166,75, 169,87, 172,72; І СМ5: МН-490;
Обчислено для СгвНзіМзО5-0,3 НгО: С, 67,94; Н, 6,43; М, 8,49; Знайдено: С, 67,91; Н, 6,42; М, 8,60. 5.253 3-І4-(4-бромметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон оо Н
М
Хе
ФО в)
Ф
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,486 г, 1,096 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1,4'- біпіперидин дигідрохлорид (0,397 г, 1,645 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,725 мл, 4,39 ммоль). Каламутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом двох годин. Розчинник випарювали, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку перемішували у воді (20 мл) і метиленхлориді (40 мл). Цю речовину промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х80 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували до білої пінистої твердої речовини (0,5 г), яку очищали препаративною ВЕРХ (ацетонітрил/«вода в 0,195 мурашиних кислоти), отримуючи 3-(4-(4- бромметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|І-піперидин-2,б-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,25 г, 43 95-ий вихід); Т. пл. 202-204 С. ВЕРХ: УмМаїег5
Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за 5 хв., ізократичний при 70/30 за 5 хв. (СНзСМ/0О,1 95 НзРоОз), 3,64 хв. (98,5 95). "Н ЯМР (ДМСО-4в) б 1,29-1,40 (м, ЗН, СН», СН), 1,41-1,51 (м, 5Н, СН», СН», СН), 1,63 (дд, 9-3,3, 12,0 Гц, 2Н, СНе»), 1,81-1,93 (м, 2Н, СНг), 1,94-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,08-2,21 (м, 1Н, СН), 2,35-2,48 (м, 5Н, СНН, СН»,
СН»), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,75-2,99 (т, ЗН, СНН, СН»), 3,42 (с, 2Н, СНг), 4,19-4,48 (м, 2Н,
СНУ), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,36 (м, ЗН, Аг), 7,39-7,53 (м, ЗН,
Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН). ЗС ЯМР (ДМСО-а3) 56 22,36, 24,58, 26,08, 27,54, 31,21, 45,09, 49,70, 51,56, 52,85, 61,84, 61,99, 69,44, 114,95, 115,21, 127,61, 128,82, 129,81, 129,94, 133,31, 135,09, 138,56, 153,51, 168,01, 170,98, 172,83. | С/М5 т/е-531. Обчислено для СзіНзеМаО4 (-0,7 НгО): С, 68,54;
Н, 7,31; М, 10,31. Знайдено: С, 68,29; Н, 7,49; М, 10,16. 5.254. 3-(4-(4-І4-(З-хлорфеніл)-піперидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-піперидин-2,б-діон
М у»
М о а
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,354 г, 0,799 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-(3- хлорфеніл)піперидин гідрохлорид (0,278 г, 1,198 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,396 мл, 2,396 ммоль). Каламутну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, і залишок перемішували в метиленхлориді (120 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х50 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію, концентрували і очищали на колонці з силікагелем (Меон/СНесСіІг), отримуючи 3-(4-4-(4-(З-хлорфеніл)-піперидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,246 г, 55 У6-ий вихід); Т. пл.: 218-220 "С. ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за 5 хв., ізократичний при 70/30 за 5 хв. (СНЗСМ)/1 95 НзРох), 5,63 хв. (95,9 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,54-1,80 (м, 4Н, СН», СНе»), 1,92-2,11 (м, ЗН, СНН, СнНае), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,99 (м, ЗН, СНН, СН»), 3,50 (с, 2Н, СН»), 4,21-4,49 (м, 2Н, СНУ»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,23 (с, 2Н, СНае), 7,18-7,26 (м, 2Н, Аг), 7,27-7,39 (м,
ЄН, Ап), 7,42-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН). С ЯМР (ДМСО-дв) б 22,38, 31,21, 32,78, 41,44, 45,10, 51,59, 53,43, 62,03, 69,45, 114,98, 115,23, 125,43, 125,96, 126,70, 127,62, 128,93, 129,82, 129,95, 130,16, 132,97, 133,32, 135,16, 138,41, 148,83, 153,53, 168,01, 170,96, 172,82. І С/М5 т/е-558, 560. Обчислено для Сз2НагМзО4СІ (40,3 НгО): С, 68,21; Н, 5,83; М, 7,46. Знайдено: С,
67,93; Н, 5,64; М, 7,29. 5.255 ./ 3-11-оксо-4-І(І4-(4-т-толіл-піперидин-1-ілметил)-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6б-діон
М у»
М о
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,352 г, 0,794 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-м- толілпіперидин (0,209 г, 1,191 ммоль) і М-етил-М-ізопропіллпропан-2-амін (0,394 мл, 2,382 ммоль). Розчин став каламутним через -5 хвилин, і його перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору, яку перемішували в метиленхлориді (120 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х50 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до твердої речовини брудно-білого кольору. Цю речовину очищали на колонці з силікагелем (Меон/Снесі»), отримуючи 3-11-оксо-4-(4-(4-м-толіл-піперидин-1-ілметилу)- бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (0,272 г, 63 Фо-ий вихід); Т. пл.: 227-229 70. ВЕРХ: УМаїег5 5зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за 5 хв., ізократичний при 70/30 за 5 хв. (СНзСМ/0,1 Фо
НзРО»х), 5,45 хв. (98,6 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,54-1,78 (м, 4Н, СН», СНе), 1,92-2,11 (м, ЗН, СНН,
СН»), 2,27 (с, ЗН, СН), 2,36-2,48 (м, 2Н, СНН, СН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,99 (м, ЗН, СНН,
СН»), 3,50 (с, 2Н, СН»), 4,20-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,23 (с, 2Н,
СнНг), 6,95-7,07 (м, ЗН, Аг), 7,12-7,20 (м, 1Н, Аг), 7,29-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, ТН, МН). зЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 21,06, 22,36, 31,21, 33,12, 41,79, 45,10, 51,59, 53,65, 62,12, 69,47, 114,98, 115,23, 123,69, 126,59, 127,40, 127,64, 128,18, 128,90, 129,82, 129,95, 133,32, 135,13, 137,23, 138,53, 146,17, 153,53, 168,01, 170,96, 172,82. | С/М5 т/е-538. Обчислено для
СззНа5МзОа: С, 73,72; Н, 6,56; М, 7,82. Знайдено: С, 73,37; Н, 5,53; М, 7,52. 5256 /3-1-оксо-4-(4-(4-т-толіл-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон о о нн
М
0
М
(в) то
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,354 г, 0,799 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-(4- метоксифеніл)піперидин (0,229 г, 1,198 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,396 мл, 2,396 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Розчинник випарювали, і отриману тверду речовину брудно-білого кольору перемішували в метиленхлориді (100 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х80 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до твердої речовини брудно-білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (Меон/СНегсСі»), отримуючи 3-1-оксо-4-(4-(4-м- толіл-піперидин-1-ілметил)-бензилокси!|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б6-діон як тверду речовину білого кольору (0,34 г, 77 Уо-ий вихід); Т. пл.: 189-191 "С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за 5 хв., ізократичний при 70/30 за 5 хв. (СНз3СМ/0О,1 95 НзРОх), 5,42 хв. (98,2 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,51-1,77 (м, 4Н, СН», СН»), 1,92-2,11 (м, ЗН, СНН, СнНае), 2,34-2,48 (м, 2Н, СНН, СН), 2,53-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,01 (м, ЗН,
СНН, Сн»), 3,44-3,55 (м, 2Н, СН»), 3,71 (с, ЗН, СНвз), 4,20-4,49 (м, 2Н, СНе), 5,11 (дд, 9-51, 13,2
Гц, ТН, МОН), 5,23 (с, 2Н, СНе»), 6,78-6,90 (м, 2Н, Аг), 7,09-7,19 (м, 2Н, Аг), 7,28-7,39 (м, 4Н, Аг),
7,А1-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН). "3 ЯМР (ДМСО-дв) б 22,36, 31,21, 33,34, 40,93, 45,10, 51,59, 53,68, 54,96, 62,15, 69,47, 113,68, 114,97, 115,23, 127,52, 127,62, 128,90, 129,82, 129,95, 133,32, 135,13, 138,24, 138,51, 153,53, 157,49, 168,01, 170,96, 172,82. ІС/М5 т/е-554.
Обчислено для СззНз5МзО5: С, 71,59; Н, 6,37; М, 7,59. Знайдено: С, 71,29; Н, 6,30; М, 7,57. 5257 3-(4-(4-І4-(4-хлорфеніл)-піперидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-піперидин-2,б-діон оо нн
М
М Ф)
М
(Ф)
СІ
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,354 г, 0,799 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-(4- хлорфеніл)піперидин гідрохлорид (0,278 г, 1,198 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,396 мл, 2,396 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору, яку перемішували в метиленхлориді (100 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х80 мл), сольовим розчином (80 мл), висушували і концентрували до твердої речовини брудно-білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (МеОН/СНеСІ2), отримуючи 3-(4- 14-І4-(4-хлорфеніл)-піперидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,286 г, 52 95-ий вихід); Т. пл.: 198-200 "С.
ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за 5 хв., ізократичний при 70/30 за 5 хв. (СНзСМ/0,1 95 НзРозх), 5,63 хв. (98,9 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 20.6 1,52-1,78 (м, 4Н, СН», СН»), 1,92-2,11 (м, ЗН, СНН, СнНах»), 2,36-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, 1ТН, СНН), 2,82-3,00 (м, ЗН, СНН, Сн»), 3,50 (с, 2Н, СН»), 4,20-4,49 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гу, 1Н, МСН), 5,23 (с, 2Н, СНе), 7,22-7,39 (м, 8Н, Аг), 7,41-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). 13 ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,38, 31,21, 32,93, 41,12, 45,10, 51,58, 53,47, 62,07, 69,45, 114,98, 115,23, 127,62, 128,19, 128,60, 128,90, 129,82, 129,95, 130,45, 133,32, 135,14, 138,44, 145,20, 153,53, 168,01, 170,96, 172,82. | С/М5 т/е-558. 560. Обчислено для Сз2НзгМзО4СІ (40,1 НгО): С, 68,65;
Н, 5,80; М, 7,51. Знайдено: С, 68,44; Н, 5,73; М, 7,41. 5.258 (5)-3-(4-((4-((4-ізопропілпіперидин-1-іл)уметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-3- метилпіперидин-2,6-діон оо
МН
М )
М о (5)-3-(4-(4--"Бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіїндолін-2-іл)у-3-метилпіперидин-2,б-діон (500 мг, 0,765 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (5 мл) і додавали 4-ізопропілпіперидин (107 мг, 0,842 ммоль) і ОІЕА (0,160 мл, 0,918 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Потім суміш розділяли між водою (75 мл) і ЕІЮАс (75 мл), і органічну фазу промивали водою (75 мл) і екстрагували ін. НСІ (2х75 мл). Об'єднані водні екстракти промивали ЕІЮАс (2х75 мл), підлуговували (твердий МагСОз) і потім екстрагували в
ЕЮАс (2х75 мл). Об'єднані екстракти промивали водою (75 мл), висушували (Мо95Оз), отримуючи продукт як тверду речовину білого кольору, 230 мг (60 9о-ий вихід); Т. пл. 160-162 76.
ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 10/90-90/10
СНзіСМ/О,1 95 НзРО» за 10 хв.: 6,05 (96,32 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 0,84 (д, 9-6,6 Гц, 6Н), 0,91- 1,07 (м, 1Н), 1,13-1,26 (м, 2Н), 1,31-1,46 (м, 1Н), 1,49-1,63 (м, 2Н), 1,68 (с, ЗН), 1,76-1,97 (м, ЗН), 2,52-2,91 (м, 5Н), 3,43 (с, 2Н), 4,55 (д, 9-17, Гц, 1Н), 4,67 (д, У-17,6 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 7,22 (д, 9-7,4 Гц, 1ТН), 7,26-7,37 (м, ЗН), 7,39-7,52 (м, ЗН), 10,84 (с, 1Н). С ЯМР (ДМСО-ав) б 19,66, 20,70, 27,77, 28,86, 29,01, 31,94, 41,82, 45,59, 53,65, 57,18, 62,13, 69,45, 114,79, 127,67, 128,82, 129,74, 129,97, 133,91, 135,06, 138,6, 138,7, 153,38, 167,00, 172,41, 173,49. Обчислено для
СзоНа7МзОх: С, 71,54 96; Н, 7,40 95; М, 8,34 95; Знайдено: С, 71,23 95; Н, 7,61 95; М, 8,12 9.
5.259 3-11-оксо-4-І(4-(4--рифторметансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси!|-1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон во Е ово 1 оо
Н щу М (й М (Ф,;
М у
Стадія 1: Трет-бутиловий ефір 4-трифторметансульфоніл-піперазин-1-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (4,6 г, 24,7 ммоль) і триетиламіну (4,1 мл, 29,6 ммоль) в ТНЕ (50 мл) при 0 "С додавали трифторметансульфоніл хлорид (3,1 мл, 29,6 ммоль) через шприц. Отриману суспензію перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕАс (100 мл) і промивали водою (50 мл), НСІ (Ін., водний розчин, 50 мл), МансСоО»з (насич. водний розчин, 50 мл) і сольовим розчином (50 мл).
Органічний шар висушували Ма5оО5х і концентрували під вакуумом, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-трифторметансульфоніл-піперазин-1-карбонової кислоти як прозоре масло (5,9 г, 87 Фо- ий сирий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення;
ГсМ5 МН-З319.
Стадія 2: 1-Трифторметансульфоніл-піперазин
До перемішуваного розчину 4-(трифторметилсульфоніл)піперазин-1-трет- бутилкарбоксилату (5,9 г, 18,54 ммоль) в ОСМ (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ТЕА (10,00 мл, 130 ммоль). Відразу утворювалися пухирці, і реакційну суміш охолоджували на бані лід/вода. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 17 годин, і до реакційної суміші додавали простий діетиловий ефір (100 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв. Суспензію фільтрували, і тверду речовину білого кольору промивали простим діетиловим ефіром (2х25 мл). Тверду речовину (5,5 г) додавали до МаНсСоОз (водний розчин, насич., 35 мл) і
ЕКОАС (80 мл). Суміш екстрагували, і водний шар екстрагували ЕІЮАс (80 мл). Органічні шари об'єднували і висушували Ма5О». Органічний шар концентрували під вакуумом, отримуючи 1- трифторметансульфоніл-піперазин як світло-коричневе масло (1,9 г, 47 95-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-абв) 6 2,76 (т, 9У-5,0 Гц, 4Н, СН», СН»), 3,36 (уш.с, 4Н, СнНе, Снг); /СМ5 МН-219.
Стадія 3: 3-11-оксо-4-(4-(4--рифторметансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон
До перемішуваного розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (1 г, 2,2 ммоль) в ОСМ (10 мл) на бані лід/вода додавали розчин 1- (трифторметилсульфоніл)піперазина (0,640 г, 2,9 ммоль) в ОСМ (10 мл), з подальшим додаванням ОІРЕА (0,79 мл, 4,5 ммоль). Отриманий розчин зберігали в холодильнику протягом двох днів, і до реакційної суміші додавали ОСМ (80 мл) і воду (30 мл). Суміш екстрагували, і органічний шар висушували Ма5О»: і концентрували під вакуумом. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину очищали, після перемішування в простому діетиловому ефірі (20 мл), отримуючи /3-(11-оксо-4-|(4-(4- трифторметансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин- 2,6-діон як тверду речовину білого кольору (700 мг, 53 95-ий вихід). Т. пл.: 135-137 "С; "Н ЯМР (ДМСО-сав) б 1,91-2,04(м, 1ТН, СНН), 2,34-2,48 (м, 5Н, СН», СН», СНН), 2,54-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,40-3,52 (м, 4Н, СН», СН»е), 3,55 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н,
СНН), 4,42 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, у-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,27-7,41 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,29, 31,11, 45,00, 46,33, 51,51, 51,80, 60,95, 69,28, 118,06 (кв, 9У-324,6 Гц, СЕз), 114,90, 115,22, 127,62, 128,90, 129,73, 129,88, 133,24, 135,45, 137,25, 153,41, 167,92, 170,89, 172,74; І! СМ5 МН-581.
Стадія 4: 3-(1-оксо-4-((4-((4-((трифторметил)сульфоніл)піперазин-1- іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6-діон гідрохлорид
До перемішуваної суміші 3-(1-оксо-4-(4-(4--трифторметилсульфоніл)піперазин-1- іл)уметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (680 мг, 1,17 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали НСІ в простому діетиловому ефірі (2 г, 1,7 мл, 3,5 ммоль). Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 7 годин, і суміш фільтрували. Тверду речовину білого кольору промивали ацетонітрилом (2х10 мл) і висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи 3-(1-оксо-4-((4-((4- ((трифторметил)сульфоніл)піперазин-1-іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (650 мг, 90 9о-ий вихід); ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу
С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75, (СНзСМ/0,1 95 НзРох), 6,53 хв. (99,9 965); Т. пл.: 228-230 "С; "Н ЯМР (ДМСО-а4в) б 1,93-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,41-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,65 (м, 1Н,
СНН), 2,82-3,02 (м, 1Н, СНН), 3,12-3,42 (м, 4Н, СН», СНг), 3,67-4,09 (м, 4Н, СН», СНг), 4,22-4,50 (м, 4Н, СНН, СНН, СН»), 5,12 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,29 (с, 2Н, СНе»), 7,34 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н, Аг), 7,50 (т, У-7,9 Гц, 1Н, Аг), 7,58 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,66 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 10,98 (с, 1Н,
СНН), 11,83 (с, уш., 1Н, НС); "С ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,30, 31,11, 43,11, 45,00, 49,90, 51,52, 58,21, 68,90, 114,86, 115,29, 119,34 (кв, 9321 Гц, СЕз), 127,82, 128,95, 129,77, 129,89, 131,45, 133,27, 138,00, 153,28, 167,90, 170,90, 172,77; ІсМ5 МН-581; Обчислено для
СгвН2а?7ЕзМаОв65--НСІ2НгО: С, 47,82; Н, 4,94; М, 8,58; СІ, 5,43; Знайдено: С, 47,51; Н, 5,01; М, 8,37;
СІ, 5,24. 5260 /3-1-оксо-4-(І4-(4-п-толіл-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон оо нн
М
М (Ф)
М
(Ф,;
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,352 г, 0,794 ммоль) в СНІСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-п- толілпіперидин (0,209 г, 1,191 ммоль) і М-етил-М-ізопропіллпропан-2-амін (0,394 мл, 2,382 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Розчинник випарювали, і отриману тверду речовину брудно-білого кольору перемішували в метиленхлориді (100 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х80 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до твердої речовини брудно-білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем (МеОонН/СНесСіг), отримуючи 3-11-оксо-4-(4-(4-п- толіл-піперидин-1-ілметил)-бензилокси!|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б6-діон як тверду речовину білого кольору (0,144 г, 33 95-ий вихід); Т. пл.: 208-210 "С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С- 18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за 5 хв., ізократичний при 70/30 на 5 хв. (СНІСМ/О,1 95 НзРох), 5,60 хв. (96,6 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,52-1,77 (м, 4Н, СНе, зо СнНа), 1,91-2,10 (м, ЗН, СНН, СН»), 2,25 (с, ЗН, СН), 2,36-2,48 (м, 2Н, СНН, СН), 2,53-2,63 (м, 1Н,
СНН), 2,82-3,00 (м, ЗН, СНН, СН»), 3,49 (с, 2Н, СНе), 4,20-4,48 (м, 2Н, СНе), 5,11 (дд, 9-51, 13,2
Гц, ТН, МОН), 5,23 (с, 2Н, СНе»), 7,04-7,15 (м, 4Н, Ак), 7,30-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН). С ЯМР (ДМСО-ав) б 20,57, 22,36, 31,21, 33,18, 41,39, 45,10, 51,58, 53,65, 62,13, 69,47, 114,98, 115,23, 126,50, 127,64, 128,83, 128,90, 129,82, 129,95, 133,32, 134,81, 135,13, 138,51, 143,19, 153,53, 168,01, 170,98, 172,82. І|С/М5 т/е-538. Обчислено для
СззНа5МзОя4 (40,2 НгО): С, 73,23; Н, 6,59; М, 7,76. Знайдено: С, 73,01; Н, 6,38; М, 7,54. 261 3-11-оксо-4-І4-(3 4 5 6'-тетрагідро-2'"п -ІЗ,4| біпіридиніл-1"-ілметил)-бензилокси|-1,3- дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон
ЩІ ря о о Н шов,
М (о)
Фо
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (0,5 г, 1,128 ммоль) в СНоСі» додавали 3-(піперидин-4-іл)/піридин (0,192 г, 1,184 ммоль), потім ОІРЕА (0,591 мл, 3,38 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин, потім додавали воду (15 мл). Після екстракції органічний шар концентрували, отримуючи тверду речовину жовтого кольору. Цю тверду речовину повторно кристалізували з
СНЗСМ (5 мл), отримуючи 3-11-оксо-4-І4-(3 4 5, 6'-тетрагідро-2'Н-ІЗ,Абіпіридиніл-1"-ілметил)- бензилокси!|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-піперидин-2,б6-діон в формі твердої речовини (200 мг, 34 90). Т.пл.: 161-163 70. ГСМ5 т/е-525. ВЕРХ Умаїег5 Буттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0О,1 бо НзРОх в НгО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 5,11 хв. (94 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,57-1,80 (м, 5Н, СН», СН», СН), 1,89-2,15 (м, ЗН, СН,
СНН), 2,43-2,50 (м, 1Н, СНН), 2,55-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,80-3,04 (т, ЗН, СНН, Сн»), 3,51 (с, 2Н,
СН), 4,12-4,48 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, ТН, МСН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,23-7,39 (м, 5Н,
Аг), 7,40-7,54 (м, ЗН, Аг), 7,67 (дт, 9У-1,9,7,7 Гц, 1Н, Аг), 8,40 (дд, 9-1,5, 4,7 Гц, 1Н, Аг), 8,47 (д, уУ-1,9 Гц, 1Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 14,09, 21,30, 30,15, 31,60, 44,03, 50,52, 52,38, 61,01, 68,38, 113,93, 114,17, 122,41, 126,58, 127,89, 128,77, 128,90, 132,27, 133,06, 134,12, 137,34, 140,29, 146,32, 147,48, 152,46, 166,96, 169,93, 171,78. Обчислено для СзіНзаМаОї: С9о 70,97, Нор 6,15, МУ5 10,68. Знайдено Со 68,36, Но 5,89, МОУ 10,08. 5.262 (5)-З3-метил-3-(1-оксо-4-((4-((4-«трифторметил)піперидин- 1- ілуметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6б-діон до)
МН
М 6)
ЕзС
Стадія 1: (5)-3-(4-(4-«(Гідроксиметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-З3-метилпіперидин- 2,6-діон
Суміш (5)-3-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-3-метилпіперидин-2,6б-діону (1,9 г, 6,93 ммоль), (4-(хлорметил)феніл)метанолу (1,085 г, 6,93 ммоль), йодиду калію (0,115 г, 0,693 ммоль) і карбонату калію (1,053 г, 7,62 ммоль) в ОМЕ (50 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 9 днів. Суміш упарювали під вакуумом. До залишку додавали воду (150 мл) і ЕІОАс (150 мл) і отриману суспензію перемішували протягом 16 годин.
Суспензію фільтрували, і фільтр промивали водою (50 мл) і ЕІАс (2х50 мл). Органічну фазу промивали 10 95-им водним розчином карбонату натрію (2х75 мл), 1н. НСІ (100 мл) і сольовим розчином (100 мл), висушували (Ма5О») і упарювали. Залишок об'єднували з відфільтрованим твердим осадом, отримуючи загалом 2,09 г сирого продукту.
Стадія 2: (5)-4-((2-(3-Метил-2,6-діоксопіперидин-зЗ-іл)-1-оксоізоїндолін-4- іл)уокси)уметил)бензил метансульфонат
Залишок суспендували в 50 мл ацетонітрилу, і суміш охолоджували до 0 "С. Додавали метансульфоніл хлорид (0,538 мл, 6,93 ммоль) і ОСІЕА (1,448 мл, 8,31 ммоль) і суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Потім суміш гасили додаванням АСОН (0,5 мл) і потім води (5 мл) і упарювали. Залишок розділяли між Е(ОАс (125 мл) і сольовим розчином (125 мл).
Тверду речовину, яка не розчинялася в жодній фазі, фільтрували, і фази розділяли. Тверду речовину об'єднували з органічним шаром і упарювали. Залишок хроматографували, використовуючи градієнт метиленхлорид-ацетонітрил. Продукт елюювали в «40 95 АСМ. Вихід після висушування становив 1,3 г (40 95 за дві стадії); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,69 (с, ЗН), 1,82-1,95 (м, 1Н), 2,52-2,83 (м, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 5,27 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 7,17-7,35 (м, 2Н), 7,39-7,62 (м, 5Н), 10,85 (с, 1Н).
Стадія З: (5)-3-Метил-3-(1-оксо-4-((4-((4-"«трифторметил)піперидин-1- ілуметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6б-діон
Суміш (5)-4-((2-(3-метил-2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)бензил метансульфонат (0,40 г, 0,847 ммоль) і 4--трифторметил)піперидин гідрохлорид (0,161 г, 0,847 ммоль) охолоджували до 0 "С і потім додавали ОІЕА (0,310 мл, 1,778 ммоль). Через 6 годин гхп випарювали під вакуумом, і залишок розчиняли і розділяли між ЕІОАс (50 мл) і водою (50 мл), і водну фазу екстрагували ЕОАс (50 мл). Об'єднані органічні фракції екстрагували Мн. НСІ (2х50 мл). Об'єднані водні екстракти промивали ЕІОАс (50 мл) і потім підлуговували з використанням 95-го водного розчину карбонату натрію. Цю суміш потім екстрагували ЕЮАс (2х50 мл), і об'єднані екстракти промивали сольовим розчином (100 мл), висушували (Мо5О»4) і упарювали під вакуумом, отримуючи 0,39 г як тверду речовину білого кольору, при 87 95-ому виході; Т. пл. 168-170 "С. ВЕРХ: УмМаїег5 Х-Теїта, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 5/95-95/5 СНзСІМ-0,1 95 10 МНА(НСОЗ) за 5 хв., потім 10 хв. 95/5 СНзСМ-0,1 95 МНА(НСО:»): 5,73 (100 95). "Н ЯМР (ДМСО- ав) б 1,33-1,54 (м, 2Н), 1,68 (с, ЗН), 1,73-1,81 (м, 2Н), 1,83-2,04 (м, ЗН), 2,16-2,35 (м, 1Н), 2,51-2,80 (м, ЗН), 2,81-2,95 (м, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 4,56 (д, У-17,6 Гц, 1Н), 4,68 (д, 9-17,6 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 7,23 (д, 9-74 Гу, 1Н), 7,27-7,37 (м, ЗН), 7,40-7,52 (м, ЗН), 10,85 (с, 1Н). ЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 20,68, 24,24, 27,77, 28,99, 38,93, (кв, У-38,9 ГЦ, ), 45,59, 51,43, 57,18, 61,62, 69,41, 114,79, 114,81, 127,71, 127,87 (кв, Ух278 Гц, ), 128,82, 129,74, 129,97, 133,91, 135,22, 138,18, 153,38, 167,00, 172,39, 173,47. Обчислено для: СгвНзоєзМзО4-0,3 НегО: С, 62,87 90; Н, 5,77 95; М, 7,85 9;
Знайдено: С, 62,87 905; Н, 5,67 90; М, 7,86 95. 5.263 (5)-3-(4-((4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-3- метилпіперидин-2,6-діон оо)
МН
М Ф)
М в)
Суміш (5)-4-((2-(3-метил-2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)бензил метансульфонату (0,33 г, 0,698 ммоль) і 4,4-диметилпіперидин гідрохлориду (0,105 г, 0,698 ммоль) охолоджували до 0 "С і потім додавали ОІЕА (0,255 мл, 1,467 ммоль). Через 16 годин суміш упарювали під вакуумом. Залишок розділяли між Е(ОАс (100 мл) і водою (100 мл), і водну фазу екстрагували ЕІЮАс (100 мл). Об'єднані органічні фази екстрагували Мн. НСІ (2х75 мл), і об'єднані екстракти промивали ЕОАс (100 мл) і потім підлуговували з використанням твердого карбонату натрію. Водну суміш потім екстрагували ЕЮАс (2х75 мл), і об'єднані екстракти промивали водою (100 мл), висушували (М950О54) і упарювали, отримуючи продукт як тверду речовину білого кольору, 250 мг, при 73 95-ому виході; Т. пл. 158-160 С. ВЕРХ: УмМаїег5 бЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 9010 СНзСМ/О,1 95
НзРоОх за 10 хв., потім 90/10 СНзСМ/0,1 95 НзРОх на 5 хв.: 5,79 (95,52 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,89 (с, 6Н), 1,20-1,38 (м, 4Н), 1,68 (с, ЗН), 1,81-1,94 (м, 1Н), 2,22-2,А41 (м, 4Н), 2,53-2,83 (м, ЗН), 3,46 (с, 2Н), 4,56 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н), 4,61-4,75 (м, У-17,8 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 7,22 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,26-7,37 (м, ЗН), 7,38-7,50 (м, ЗН), 10,85 (с, 1Н). ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 20,68, 27,77, 28,04, 28,18, 28,99, 38,32, 45,59, 49,38, 57,18, 62,09, 69,45, 114,78, 114,79, 127,67, 128,79, 129,72, 129,97, 133,89, 135,03, 138,76, 153,38, 167,00, 172,39, 173,47. Обчислено для СгоНз5МазО4-0,3
НгО: С, 70,36 90; Н, 7,25 90; М, 8,49 90; Знайдено: С, 70,41 90; Н, 7,18 90; М, 8,41 9. 5.264 3-(4-((4-((4-етил-З-оксопіперазин-1-ілуметил)бензил)окси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон оо)
МН
М о; ки
Розчин 1-етилпіперазин-2-он гідрохлориду (83 мг, 0,496 ммоль) і ОІЕА (0,276 мл, 1,579 ммоль) в сухому МесСмМ (5 мл, 96 ммоль) додавали до 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діону (200 мг, 0,451 ммоль). Отриманий розчин (світло- бурштинового кольору) перемішували при 40"С протягом 1 год. Суміш екстрагували етилацетатом і їн. МанСО»з. Органічний шар промивали сольовим розчином і висушували (Маг25054), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-((4-((4-етил-3-оксопіперазин- 1- ілуметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (169 мг, 76 95-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзЗСМ/0,1 95 НзРох, 7,41 хв. (99,5 95); Т. пл.: 163-165 "С; "Н ЯМР (ДМСО-аб6) 6 1,01 (т,
У-7,2 Гц, ЗН, СН), 1,87-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,48 (м, 1ТН, СНН), 2,52-2,68 (м, ЗН, СН», СНН), 2,81-3,02 (м, 1Н, СНН), 2,94 (с, 2Н, СНе), 3,17-3,31 (м, 4Н, СН», СН»), 3,53 (с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 917,4 Гу, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гу, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н,
СнНа), 7,24-7,40 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,61 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН). ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 11,89, 22,33, 31,16, 45,07, 45,17, 48,86, 51,56, 56,81, 60,27, 69,36, 114,97, 115,22, 127,70, 128,95, 129,78, 129,93, 133,28, 135,52, 137,15, 153,48, 165,23, 167,97, 170,93, 172,78; один сигнал перекритий ДМСО; ГГ СМ5: МН-491; Обчислено для С27НзоМаО5-0,35 НгО: С, 65,27; Н, 6,23; М, 11,28; Знайдено: С, 65,27; Н, 6,25; М, 11,06. 5.265 3-(4-((4-(4-бутил-3-оксопіперазин-1-ілуметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон оо
МН
М о бик коки
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діону (200 мг, 0,451 ммоль) в сухому МесМ (5 мл, 96 ммоль) додавали 1-бутилпіперазин-2-он (82 мг, 0,496 ммоль) і БІЕА (0,158 мл, 0,902 ммоль). Жовтуватий прозорий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З год. Сиру суміш в етилацетаті екстрагували 1Тн. Мансо», потім сольовим розчином. Органічний шар висушували (Маг5О54), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(4-((4-((4-бутил-3-оксопіперазин-1-іл)уметил)бензил)окси)- 1-оксоізоіндолін-2-ілупіперидин-2,б6-діон як тверду речовину білого кольору (160 мг, 68 95-ий вихід): ВЕРХ: УМаїеге Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 СНзСМ/0,1 96
НзРО», 6,52 хв. (99,5 965); Т. пл.: 138-140 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,88 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН, СН), 1,14- 1,33 (м, 2Н, СН»), 1,36-1,55 (м, 2Н, СН»), 1,88-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,68 зо (м, ЗН, СНе, СНН), 2,80-3,01 (м, ЗН, СНе, СНН), 3,17-3,29 (м, 4Н, СН», СНе), 3,53 (с, 2Н, СНг), 4,25 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, СнНае), 7,25-7,41 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,57 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 13,64, 19,44, 22,33, 28,41, 31,16, 44,85, 45,07, 45,73, 48,88, 51,56, 56,81, 60,27, 69,36, 114,97, 115,22, 127,70, 128,95, 129,78, 129,95, 133,30, 135,53, 137,13, 153,48, 165,48, 167,97, 170,95, 172,80; І СМ5: МН-А519; Обчислено для С27НзоМаО5-0,6 НгО: С, 65,79; Н, 6,70; М, 10,58;
Знайдено: С, 65,76; Н, 6,59; М, 10,56. 5.266 3-(1-оксо-4-((4-((4-(пиримидин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)бензил)окси)ізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон оо
МН
М ІФ) в
М. .М
С
М
Суміш 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл/упіперидин-2,б6-діону (205 мг, 0,462 ммоль) в МесМ (8 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища. До розчину додавали 2-(піперазин-1-іл)піримідин (81 мг, 0,495 ммоль), потім ОІЕА (0,145 мл, 0,832 ммоль). Суміш зберігали при температурі навколишнього середовища протягом 4 год. Сиру гхп суміш розбавляли ЕТОАс. Органічний шар промивали ін. МанСОз (2х25 мл), сольовим розчином і висушували над Маг2505. Розчинник видаляли у вакуумі, отримуючи 3-(1-оксо-4-((4- ((4-(пиримидин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (244 мг, 100 95-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 СНзСМ/0,1 95 НзРоОх, 4,26 хв. (97,3 95), Т. пл.: 142-144 "СИН
ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,89-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,41 (т, У-4,9 Гц, 4Н, СН», СН»), 2,47 (уш.с, 1Н, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,83-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,52 (с, 2Н, СнНае), 3,72 (т, У-4,7 Гц, 4Н, СН», СН»), 4,26 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,43 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-52, 13,1 Гц, ТН, СН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 6,61 (т, У-4,7 Гц, 1Н, Руг), 7,27-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,55 (м, ЗН, Аг), 8,34 (д, У-4,7
Гц, 2Н, Руг), 10,97 (с, 1ТН, МН), ДИВ. «0,15 екв., ЕЮАс в Н-ЯМР. "З3С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 43,26, 45,07, 51,56, 52,35, 61,72, 69,39, 110,01, 114,96, 115,20, 127,64, 128,94, 129,78, 129,93, 133,30, 135,30, 137,89, 153,49, 157,82, 161,16, 167,97, 170,95, 172,80; І СМ5: МН-527;
Обчислено для СгоНзоМеО4-0,49 НгО-0,15 ЕОАсС: С, 64,80; Н, 5,91; М, 15,32; Знайдено: С, 64,80;
Н, 5,75; М, 15,32. 5267 /3-(1-оксо-4-((4-((3-оксо-4-(піридин-2-іл)/піперазин-1-іл)метил)бензил)окси)ізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон оо)
МН
М (9) ді а
М
До суспензії (5)-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (200 мг, 0,451 ммоль) і 1-(піридин-2-іл)/піперазин-2-он дигідрохлориду (124 мг, 0,496 ммоль) в сухому
МесмМм (5 мл) додавали ОСІБА (0,276 мл, 1,579 ммоль). Тверді частинки розчиняли при перемішуванні, отримуючи жовтий розчин, який нагрівали до 40 "С протягом З днів. Реакційну суміш розбавляли ЕОАсС (150 мл) і промивали ін. МансСоО»з (2х30 мл) і сольовим розчином.
Прозорий органічний шар висушували над Маг5О».4, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи скловидний залишок. Цей залишок обробляли водою (30 мл), і суміш екстенсивно обробляли ультразвуком, отримуючи добре дисперговану тверду речовину, яку збирали фільтрацією і промивали додатковою кількістю води (х45 мл). Кірку суспендували в ЕСОо, розтирали шпателем і потім фільтрували. Цей процес повторювали 4 рази (повний об'єм фільтрату Е2О «125 мл). Кірку висушували відсмоктування і потім висушували у вакуумній сушильній шафі, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору (143 мг). Цю тверду речовину розчиняли в ОМЕ (10 мл) і очищали з використанням препаративної ВЕРХ зі зворотною фазою. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 95 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 5 95 до 80 956 Месм за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером.
Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, і залишок обробляли водою і ультразвуком, отримуючи білу суспензію. Тверду речовину відфільтровували і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С протягом ночі, отримуючи 3-(1-оксо-4-((4-((3- оксо-4-(піридин-2-іл)піперазин-1-іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (72 мг, 30 9о-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 СНзСМ/0О,1 95 НзРох, 4,98 хв. (97,9 95); Т. пл.: 224-226 СИН
ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,85-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,57 (д, У-18,3 Гц, 1Н, СНН), 2,80 (т, 9У-5,0 Гц, 2Н, СН»), 2,84-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,23 (с, 2Н, СН»), 3,64 (с, 2Н, СН»), 3,87 (т, 3-5,4 Гц, 2Н, СНае), 4,26 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,43 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-52, 13,1 Гу, 1Н, СН), 5,25 (с, 2Н, СН»), 7,22 (ддд, 9У-2,3, 4,9, 6,0 Гц, 1Н, Ап), 7,33 (дд, У-1,6, 7,8 Гц, 2Н, Ак), 7,37-7,44 (м, 2Н, Аг), 7,44-7,55 (м, ЗН, Аг), 7,74-7,88 (м, 2Н, Аг), 8,44 (дт, 9У-1,4,4,7 Гц, 1Н,
Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР(ІДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 45,07, 46,11, 48,89, 51,56, 57,64, 60,09, 69,38, 114,99, 115,23, 119,62, 120,83, 127,74, 129,01, 129,80, 129,95, 133,30, 135,62, 136,99, 137,31, 147,70, 153,07, 153,48, 166,92, 167,97, 170,95, 172,80; 11 СМ5: МН-540; Обчислено для
СзоНгоМ5О--0,49 Н2гО0,15 ЕОАс: С, 64,80; Н, 5,91; М, 15,31; Знайдено: С, 64,80; Н, 5,75; М, 15,32. 5268 /3-(1-оксо-4-((4-((4-(2,2,2-трифторетил)піперазин-1-іл)метил)бензил)окси)ізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон ше)
МН
Соня»
З
Е г
Е. ва
У реакційну ампулу на 20 мл завантажували (5)-3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон (307 мг, 0,693 ммоль), 1-(2,2,2-трифторетил)піперазин (170 мг, 0,706 ммоль) і каталітичний тетрабутиламонію бромід (22,33 мг, 0,069 ммоль). До суміші додавали сухий МесмМ (5 мл), потім ОСІЕА (0,423 мл, 2,424 ммоль). Перемішування привело до прозорого жовтого розчину, який перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Сиру суміш розділяли між ЕАс (150 мл) і 1Ін. МансСоОз (50 мл).
Органічний шар промивали ще двічі їн. МансСоО»з (2х35 мл) і сольовим розчином, висушували (Маг25054) і концентрували у вакуумі, отримуючи скловидну тверду речовину. Додавали ЕСО (-30 мл) і суміш екстенсивно обробляли ультразвуком, поки не отримували добре дисперговану суспензію. До суміші при періодичній обробці ультразвуком додавали н-гексани (30 мл), щоб далі розбити тверді агрегати, що залишилися. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор з відсмоктуванням. Залишкову тверду речовину в колбі переносили на лійку з великою кількістю н-гексанів («30 мл). Тверду речовину висушували відсмоктування і потім розтирали з НгО (20 мл). Тверду речовину, яка залишилася, збирали на лійці з фільтром, і кірку промивали водою (5250 мл), висушували відсмоктування і потім висушували далі у вакуумній сушильній шафі при 50 С, отримуючи 3-(1-оксо-4-((4-((4-(2,2,2- трифторетил)піперазин-1-іл)метил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон в формі твердої речовини світло-жовтого кольору (262 мг, 71 95-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 22/78 СНзСМ/0,1 95 НзРох, 4,49 хв. (94,7 95); Т. пл.: 133- 135 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,88-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,22-2,48 (м, 5Н, СН», СН», СНН), 2,52-2,71 (м, 5Н, СНе, СНе, СНН), 2,82-3,02 (м, 1Н, СНН), 3,13 (кв, У-10,3 Гц, 2Н, СНоСЕ»), 3,46 (с, 2Н,
СНеМ), 4,25 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, Іасїат СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, Іасіат СНН), 5,11 (дд, 9-4,9, 13,2 Гц, 1Н, аірпа-СН), 5,22 (с, 2Н, СНО), 7,26-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,40-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н,
МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 45,06, 51,55, 52,42, 53,06, 56,81 (кв, У-29,7 Гц, ССЕз), 61,56, 69,39, 114,96, 115,20, 125,90 (кв, У-280,6 Гц, СЕз), 127,58, 128,85, 129,78, 129,93, 133,28, 135,21, 137,95, 153,49, 167,97, 170,95, 172,80, зовнішні сигнали квартету при 125,90 є дуже слабкими для виявлення, СМ: МН-А531; Обчислено для С27НгоЕзМаО4-0,24 Н2гО: С, 60,63; Н, 5,56; М, 10,47; Е, 10,66; Знайдено: С, 60,64; Н, 5,49; М, 10,20; Е, 9,56. 5269 /3-(1-оксо-4-((4-((5)-2-(трифторметил)піперидин-1-іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон оо вок МН
М о ще 6)
У реакційній ампулі на 20 мл (5)-3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон (350 мг, 0,790 ммоль) розчиняли в сухому МесСмМ (5 м). До розчину додавали (5)-2-«трифторметил)піперидин (140 мг, 0,916 ммоль), потім ОІЕА (0,345 мл, 1,974 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 годин і потім при 70 "С протягом 8 годин протягом ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕАс (-100 мл) і водою (725 мл). Органічний шар промивали їн. МанСОз (-75 мл) і сольовим розчином, висушували (Ма»5О4) і концентрували у вакуумі, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в ОМЕ (8 мл), пропускали через шприцевий фільтр, і фільтрат піддавали препаративній ВЕРХ зі зворотною фазою. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 95 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, від 5 95 до 95 95 Месм за 20 хвилин), і фракції збирали мас-триггером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, щоб видалити весь Мескм і більшу частину води, виробляючи білу суспензію (20 мл).
Тверду речовину збирали фільтрацією, кірку висушували відсмоктування і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 С протягом 5 годин, отримуючи 3-(1-оксо-4-((4-(((5)-2- (трифторметил)піперидин-1-іл)метил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (506 мг, 51 95-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мМ, 1 мл/хв., 240 нм, 45/55 СНазСМ/0,1 95 НзРО»4, 3,46 хв. (97,6 95); Т. пл.: 120-422; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,38-1,63 (м, 4Н, СН», СН»), 1,67-1,90 (м, 2Н, СНае), 1,91-2,05 (м, 1ТН, СНН), 2,36-2,48 (т, 2Н, СНН, СНН), 2,53-2,62 (м, 1Н, СНН), 2,64-2,78 (м, 1Н, СНН), 2,82-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,46 (кв. т, уУ-4,9, 9,5 Гц, 1Н, СНСЕ), 3,84 (с, 2Н, СнНае), 4,25 (д, У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, 9-17,4 Гу, 1ТН, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,2, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,29-7,39 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,54 (м,
ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 19,64, 22,31, 22,94, 31,16, 45,06, 46,15, 51,55, 58,03 (кв, У-24,2 Гц, ССЕ»з), 57,84, 69,39, 114,94, 115,20, 126,02, 127,70, 128,14, 129,78, 129,87, 129,95, 133,28, 135,25, 139,12, 153,49, 167,97, 170,95, 172,80. Квартет СЕз не визначений. Один сигнал вуглецю не виявляється, ймовірно, перекритий іншим сигналом. СМ: МН.516;
Обчислено для С27НгвЕзМзО4-0,5 НгО: С, 61,83; Н, 5,57; М, 8,01; Р, 10,87; Знайдено: С, 61,92; Н, 5,48; М, 7,94; Р, 10,08. 5.270 3-(4-(4-І4-(3,5-дифтор-феніл)-піперидин- 1 -ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон, гідрохлорид
Е Е о о ц
І Сон» ме:
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діону (350 мг, 0,790 ммоль) в СНоСі» при температурі навколишнього середовища додавали ОІРЕА (0,414 мл, 2,369 ммоль) і 4-(3,5-дифторфеніл)піперидин (156 мг, 0,790 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, додавали воду (20 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували, і отриману тверду речовину очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНегСІг/Меон, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в СНеСіг (20 мл) і додавали З мл НСІ (2,0 М в простому ефірі). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Отриману суспензію фільтрували, отримуючи 3-(4-14-І4-(3,5-дифтор-феніл)-піперидин-1-ілметилі- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл)-піперидин-2,6б-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (0,27 г, 61 95). Температура плавлення: 281-283 С. І С-М5 т/е-560. ВЕРХ
Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/О,1 95
НзРО» в НО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 7,05 хв. (98,6 95). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,89-2,14 (м, 5Н, СН», СН», СНН), 2,36-2,45 (м, 1Н, СНН), 2,55-2,64 (м, 1Н, СНН), 2,79-2,95 (м, 2Н, СНН), 2,95-3,10 (м, 9У-18,5 Гц, 2Н, Сн»), 3,42 (д, 9-11,9 Гц, 2Н, СН»), 4,22-4,50 (м, 4Н, СН»,
СН»), 5,12 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,31 (с, 2Н, СН»), 6,96 (дд, 9-21, 8,9 Гц, 2Н, Аг), 7,04- 7,16 (м, 1Н, Аг), 7,29-7,38 (м, 2Н, Аг), 7,43-7,54 (м, 1Н, Аг), 7,55-7,69 (м, 4Н, Аг), 10,66 (уш.с, 1Н,
НС), 10,97 (с, ІН, МН). ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,40, 29,02, 31,21, 38,24, 45,09, 51,30, 51,61, 58,65, 69,03, 101,73, 102,06, 102,40, 109,69, 109,79, 109,91, 110,01, 115,00, 115,39, 127,85, 128,03, 129,36, 129,85, 129,98, 131,09, 131,63, 133,38, 138,07, 148,79, 148,91, 153,37, 160,92, 164,00, 164,17, 167,96, 170,98, 172,83; Обчислено для Сз2НаїР2МзО НОСІННІ, НгО, С: 62,04; Н: 5,63 90; М: 6,78 90; Знайдено: С: 61,73; Н: 5,56 95; М: 6,72 9. 5271 3-(4-(4-І4-(2,4-дифтор-феніл)-піперидин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон гідрохлорид
Е
Е оо н д7У М СОН» мо
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діону (350 мг, 0,790 ммоль) і 4-(2,4-дифторфеніл)піперидину (171 мг, 0,869 ммоль) в СНоСі» додавали М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,422 мл, 2,369 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. До реакційної суміші додавали воду (15 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували, і тверду речовину розчиняли в СНеоСі». До розчину додавали НСІ (2 мл, 2,0 М в простому ефірі) і перемішували протягом 1 години.
Суспензію фільтрували, отримуючи /- 3-(4-(4-І(4-(-2,4-дифтор-феніл)-піперидин-1-ілметилі|- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,б-діон гідрохлорид як тверду речовину білого кольору (0,18 г, 40 95). Температура плавлення: 274-276 "С. | СМ5 т/е-560. ВЕРХ Умаїег5
Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,1 95 НзРоОх в
НгО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 7,03 хв. (94 95). "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 1,81-2,21 (м,
БН, СН», СН», СН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,66 (м, 1Н, СНН), 2,82-2,99 (м, 1ТН, СНН), 3,09 (д, 3-10,0 Гц, ЗН, СН», СНН), 3,42 (д, 9У-11,7 Гц, 2Н, СНе), 4,22-4,50 (м, 4Н, СН», СН»), 5,12 (дд, у-4,9, 13,2 Гц, 1ТН, СНМ), 5,31 (с, 2Н, СН»), 7,04-7,15 (м, 1Н, Аг), 7,16-7,27 (м, 1Н, Аг), 7,27-7,37 (м, 2Н, Аг), 7,44-7,54 (м, 1Н, Аг), 7,56-7,67 (м, ЗН, Аг), 10,52 (уш.с, 1Н, НС), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗО
ЯМР (ДМСО-дв) б 22,40, 28,37, 31,21, 32,04, 45,09, 51,48, 51,61, 58,84, 69,03, 103,60, 103,95, 104,30, 111,58, 111,83, 115,00, 115,39, 127,85, 128,73, 128,85, 128,93, 129,36, 129,85, 129,98, 131,62, 133,38, 138,09, 153,37, 161,62, 167,96, 170,98, 172,83; Обчислено для
СзаНаі Б2гМзО4:НСІО,8 Н2гО; С: 62,96 965; Н: 5,55 95; М: 6,88 95; Знайдено: С: 62,83 95, Н: 5,38 90; М: 6,87 95. 5272. 3-(1-оксо-4-(4-І(ІД-(2,2,2-трифтор-ацетил)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон
Ко ох оо 73 М с уо
М
На
До перемішуваного розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (300 мг, 0,68 ммоль) в ОСМ (7 мл) при температурі навколишнього середовища додавали розчин 2,2,2-трифтор-1-(піперазин-1-іл)уетанону (185 мг, 1,0 ммоль) в ОСМ (1 мл), з подальшим додаванням ОІРЕА (0,236 мл, 1,4 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 7,5 годин, і реакція була здебільшого закінчена. До реакційної суміші додавали ОСМ (30 мл) і воду (20 мл). Суміш екстрагували.
Органічний шар висушували Мд5О» і концентрували під вакуумом. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку далі очищали, після перемішування в Е(ОАс (3 мл), отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-І(І4-(2,2,2-трифтор-ацетил)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1,3- дигідро-ізоіїіндол-2-іл)-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (180 мг, 49 9б5-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80, (СНзСМ/0,1 Фо
НзРО»), 5,21 хв. (99,9 95); Т. пл.: 125-127 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,91-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,38- 2,48 (м, 5Н, СНН, СнНе, СН»), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,85-3,01 (м, 1ТН, СНН), 3,47-3,70 (м, 6Н,
Сн», СН», СНе), 4,17-4,55 (м, 2Н, СНН, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,33 (дд, 9-41, 7,8 Гц, 4Н, Аг), 7,40-7,56 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 21,82, 30,65, 42,42, 44,54, 44,81, 51,02, 51,14, 51,81, 60,57, 68,81, 114,43, 114,70, 127,15, 128,45, 129,28, 129,41, 132,78, 134,93, 136,90, 152,96, 167,46, 170,44, 172,29; | СМ5 МН-545; Обчислено для С27Н27ЕзМаО5-0,3Н2О: С, 58,97; Н, 5,06; М, 10,19; Знайдено: С, 58,85; Н, 4,82; М, 10,03. 5.273 3-(4-(4-І4-(4-фторфеніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-піперидин-2,6б-діон, дигідрохлорид
Е рої
Н М
С "З у
А СОЯ
Фо
До розчину /3-(4-(4-((4-(4-фторфеніл)піперазин-1-іл)уметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6б-діону (0,23 г, 0,424 ммоль) і 1-(4-фторфеніл)піперазину (142 мг, 0,790 ммоль) в
СНесСі2 додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (422 мкл, 2,369 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду (15 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували, і отриману тверду речовину розчиняли в
СНесСіІ2 (35 мл) і додавали по краплях 2М НСІ в простому ефірі. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Суспензію фільтрували, отримуючи 3-(4-(4-(ІА-(4-фторфеніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон дигідрохлорид як тверду речовину білого кольору (230 мг, 54 95). Т. пл: 191- 19370. ІСМ5 т/е-543. ВЕРХ Умаївег5 Буттеїйгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,1 95 НзРОх в НО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 6,67 хв. (96 95). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,80-2,09 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,45 (м, У-4,3Гц, 1Н, СНН), 2,58 (д, 9у-18,5 Гу, 1Н, СНН), 2,81-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,16 (д, 9У-8,9 Гц, 4Н, СН», СН»), 3,34 (д, 9-81 Гц, 2Н, СН), 3,63-3,80 (м, 2Н, СН»), 4,15-4,62 (м, 4Н, СН», СН»), 5,12 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНМ), 5,30 (с, 2Н, СНг), 6,89-7,06 (м, 2Н, Аг), 7,04-7,16 (м, 2Н, Аг), 7,26-7,42 (м, 2Н, Аг), 7,42-7,55 (м, 1Н,
Аг), 7,54-7,64 (м, 2Н, Аг), 7,64-7,79 (м, 2Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, пп), 11,46 (уш.с, 1ТН, НС); ЗС ЯМР
(ДМСО-ав) б 22,39, 31,21, 45,10, 45,91, 50,16, 51,61, 58,05, 69,03, 114,98, 115,36, 115,65, 117,78, 117,88, 127,85, 129,24, 129,85, 130,00, 131,69, 133,37, 138,06, 146,34, 153,37, 154,99, 158,12, 167,98, 170,96, 172,83; Обчислено для СзіНзаіЕМаО4-1,8 НСі2гНгО: С: 57,79 96; Н: 5,76 905; М: 8,70 96; СІ: 9,90 95; Знайдено: С: 57,61 95, Н: 5,64 95; М: 8,60 9, Сі: 9,54 95. 5.274 3-(4-(4-І4-(4-фторбензилу)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон
ОО нн
М
Е М о г
М. о
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (0,40 г, 0,902 ммоль) в СНзСМ (10 мл) додавали 1-(4-фторбензил)піперазин (0,193 г, 0,993 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,298 мл, 1,805 ммоль). Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом двох годин. До реакційного розчину додавали воду (20 мл) і екстрагували метиленхлоридом (2х30 мл), промивали сольовим розчином, упарювали, і тверду речовину брудно-білого кольору очищали на колонці з силікагелем (МеОНнН/СНеСіг), отримуючи 3-(4-14-І(А-(4-фторбензила)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,336 г, вихід 66,9 965); Т. пл.: 222-224 76. ВЕРХ: Масгег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/50 до 95/05 за 5 хв., ізократичний при 95/05 на 5 хв. (СНз3СМ/0,1 95 НзРО»), 4,67 хв. (97,01 9).
ІН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,20-2,47 (м, 8Н, 2СНН, ЗСН»), 2,55-2,66 (м, 1Н,
СНН), 2,82-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,30-3,35 (м, 2Н, СН»), 3,45 (с, 2Н, СН»), 4,19-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 7,07-7,17 (м, 2Н, Аг), 7,26-7,37 (м, бН, Аг), 7,40-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН). ЗС ЯМР (ДМСО-дв) 6 22,36, 31,21, 45,10, 51,59, 52,48, 52,58, 61,08, 61,71, 69,44, 114,68, 114,95, 115,23, 127,62, 128,86, 129,81, 129,95, 130,55 (д, с- е-10), 133,31, 134,37, 135,19, 138,12, 153,51, 161,17 (д, Усв-250), 168,01, 170,96, 172,82. І С/М5 т/е-557. Обчислено для Сз2НззМаОаЕ: С, 69,05; Н, 5,98; М, 10,07, Знайдено: С, 68,93; Н, 5,99; М, 10,01. 5.275 3-(1-оксо-4-(4-(4-(2,2,2-трифтор-етансульфоніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон
ЕЕ о от оо
Що М (й М (о)
М ша.
Стадія 1: трет-бутиловий ефір 4-(2,2,2-трифтор-етансульфоніл)-піперазин-1-карбонової зо кислоти
До перемішуваного розчину піперазин-1-трет-бутилкарбоксилату (0,850 г, 4,56 ммоль) і ТЕА (0,76 мл, 5,48 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0 "С додавали 2,2,2-трифторетан сульфоніл хлорид (1,0 г, 5,48 ммоль) в ТНЕ (0,5 мл). Отриману суспензію перемішували при 0 "С протягом 1,5 годин, і реакційну суміш розбавляли ЕОАС (30 мл). Суміш промивали водою (15 мл), НСІ (Ін., водний розчин, 15 мл) і МаНСОз (15 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували М950О: і концентрували під вакуумом, отримуючи трет-бутиловий ефір 4-(2,2,2- трифтор-етансульфоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти як тверду речовину білого кольору (1,3 г, 86 95-ий вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,41 (с, 9Н, трет-бутил), 3,12-3,26 (м, 4Н, СНе, СНг), 3,36-3,48 (м, 4Н, СН», СН»), 4,52 (кв, У-10,1 Гц, 2Н, СН2е); / СМ5 МН (без Брос)-233.
Стадія 2: 1-(2,2,2-Трифтор-етансульфоніл)-піперазин
До перемішуваного розчину 4-(2,2,2-трифторетилсульфоніл)піперазин-1-трет- бутилкарбоксилату (1,3 г, 3,9 ммоль) в ОСМ (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ТЕА (3,0 мл, 39,1 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища 15 годин, і реакційну суміш розбавляли ОСМ (30 мл) і повільно додавали Мансо»з (насич., водний розчин, 15 мл), щоб контролювати виділення газу.
Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин і розділяли. Органічний шар промивали МансСоОз (насич., водний розчин, 5 мл) і сольовим розчином (20 мл). Об'єднаний водний шар екстрагували ОСМ (4х40 мл). Об'єднані шари висушували Му95О: і концентрували під вакуумом, отримуючи 1-(2,2,2-трифтор- етансульфоніл)-піперазин як тверду речовину білого кольору (930 мг, 102 95-ий сирий вихід). "Н
ЯМР (ДМСО-дв) 6 2,41 (уш.с, 1Н, МН), 2,64-2,85 (м, 4Н, СНе, СН»), 3,02-3,20 (м, 4Н, СН», СН»), 4,46 (кв, У-10,2 Гц, 2Н, СНУ); І. СМ5 МН-233.
Стадія 3: 3-(1-оксо-4-(4-І(4-(2,2,2-трифтор-етансульфоніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон
До переміщуваної суміші 3-(4-(4--бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (350 мг, 0,79 ммоль) і 1-(2,2,2-трифторетилсульфоніл)піперазину (183 мг, 0,79 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали ОІРЕА (0,28 мл, 1,56 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З днів. Реакційну суміш розбавляли ОСМ (30 мл), і розчин промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували Мо9505 і концентрували під вакуумом. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи склоподібну тверду речовину. Цю тверду речовину далі очищали, після перемішування в ацетонітрилі (2 мл) і простому діетиловому ефірі (30 мл), отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-(4-(2,2,2- трифтор-етансульфоніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин- 2,6-діон як тверду речовину білого кольору (277 мг, 59 95-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С- 18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75, (СНзСМ/0,1 95 НзРО»), 3,10 хв. (99,2 9); 213- 215 "С; "Н ЯМР (0ОМ50-дв) 5 1,91-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,45 (д, 9-8,7 Гц, 5Н, СН», СНе, СНН), 2,53- 2,63 (м, 1ТН, СНН), 2,83-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,17-3,27 (м, 4Н, СН», СН»), 3,53 (с, 2Н, СНае), 4,25 (д, 9уе17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,36-4,58 (м, ЗН, СН», СНН), 5,11 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СНН), 5,23 (с, 2Н,
СН»), 7,33 (д, 9-7,6 Гц, 4Н, Аг), 7,39-7,53 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 31,18, 45,06, 45,15, 50,02 (кв, У-29,2 Гц, СЕз), 51,56, 51,81, 61,10, 69,36, 114,97, 115,22, 123,22 (кв, 9У-275,2 Гц, СЕз), 127,67, 128,91, 129,80, 129,93, 133,30, 135,43, 137,57, 153,48, 167,97, 170,96, 172,81; | СМ5 МН-595; Обчислено для С27НгоЕзМаОв65--0,5 НгО: С, 53,73; Н, 5,01;
М, 9,28; Знайдено: С, 53,67; Н, 5,03; М, 9,17. 5.276 3-(4--4-(4-(4-фтор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон
Е
-0 о ро с чо
М а:
До перемішуваного розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діону (330 мг, 0,7 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали 1-(4-фтор-фенілсульфоніл)піперазин (236 мг, 0,97 ммоль) і ОІРЕА (0,26 мл, 1,5 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин і потім додавали ОСМ (20 мл) і воду (20 мл).
Суміш екстрагували, і органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували Мд5Ох» і концентрували під вакуумом. Залишок очищали ІЗСО, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину далі очищали, після перемішування в ацетонітрилі і простому діетиловому ефірі, отримуючи 3-(4-14-(А-(4-рторбензолсульфоніл)- піперазин-1-ілметилІ|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (245 мг, 54 95-ий вихід). ВЕРХ: ММаїег5 бБуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5
МКМ, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75, (СНз3СМ/0,1 95 НзРоОз), 4,70 хв. (98,9 95); Т. пл.: 192-194 "С; "НН ЯМР (ДМСО-4ав) б 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,47 (м, 5Н, СН», СНго, СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,01 (м, 5Н, СНН, СН», СнНае), 3,47 (с, 2Н, СН»), 4,24 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,40 (д, 9-17,6
Гц, ТН, СНН), 5,08 (дд, 9У-4,9, 8,1 Гц, 1Н, СНН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 7,25 (д, 2Н, Аг), 7,29-7,34 (м, 2Н, Аг), 7,40 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,44-7,56 (м, ЗН, Аг), 7,73-7,87 (м, 2Н, Аг), 10,96 (с, 1Н, МН); зб
ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,33, 31,16, 45,04, 45,90, 51,33, 51,53, 60,95, 69,31, 114,93, 115,20, 116,60 (кв, 9-23,25 Гц, Аг), 127,63, 128,79, 129,78, 129,90, 130,60 (кв, 9У-9,75 Гц, Аг), 131,17, 133,27, 135,34, 137,51, 153,45, 162,62 (кв, У-249,75 Гц, Аг), 167,97, 170,96, 172,81; | СМ5 МН-607; Обчислено для СзіНзіЕМаОв5--0,6 Н2гО: С, 60,30; Н, 5,26; М, 9,07; Знайдено: С, 60,18; Н, 5,18; М, 9,09. 5277. 3-(4--А-І4-(3,4-дифтор-бензолсульфоніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6-діон
Е
-0 075 бо
Н вущовла, (й М (о)
М ша:
До перемішуваної суміші 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин- 2,6-діону (350 мг, 0,79 ммоль) і 1-(3,4-дифторфенілсульфоніл)піперазину (269 мг, 1,0 ммоль) в
ОСМ (10 мл) додавали ОІРЕА (0,25 мл, 1,6 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З днів. Реакційну суміш розбавляли ОСМ (30 мл) і розчин промивали водою (20 мл), сольовим розчином (2х20 мл). Органічний шар висушували Ма50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом. | залишок очищали
ІЗСО, отримуючи тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину далі очищали, після перемішування в ацетонітрилі і простому діетиловому ефірі, отримуючи 3-(4-14-(4-(3,4-дифтор- бензолсульфоніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин- 2,6-діон як тверду речовину білого кольору (296 мг, 60 95-ий вихід). ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С- 18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75, (СНзСМ/0,1 95 НзРОз), 6,70 хв. (99,9 965); Т. пл.: 225-227 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,91-2,04 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,47 (м, 5Н, СНН, СнНае, СН»), 2,53- 2,63 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,02 (м, 5Н, СНН, СнНаь, СНае»), 3,48 (с, 2Н, СН»), 4,24 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н,
СНН), 4,40 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 5,21 (с, 2Н, СН»), 7,26 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,30 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н, Аг), 7,33 (д, У-2,1 Гу, 1Н, Аг), 7,41 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,48 (т, 957,7 Гу, 1Н, Ак), 7,62 (дд, У-2,0, 4,1 Гц, 1Н, Аг), 7,73 (дд, 9У-7,7, 10,2 Гу, 1Н, Аг), 7,84 (ддд, 9-21, 7,5, 9,7 Гц, 1Н, Аг), 10,97 (с, ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 31,16, 45,03, 45,90, 51,30, 51,53, 60,92, 69,31, 114,93, 115,20, 17,45 (д, 9-19,5, СЕ), 118,684(д, 9У-17,2, СЕ), 125,43, 127,63, 128,81, 129,78, 129,90, 132,11, 133,28, 135,35, 137,50, 149,25 (дд, У-228,0 Гц, 912,0 Гц, ), 152,60 (дд, 9У-230,2 Гц, 9-13,5 Гу, ), 153,43, 167,97, 170,96, 172,83; СМ5 МН-625;
Обчислено для СзіНзоб28МаОво: С, 59,61; Н, 4,84; М, 8,97; Знайдено: С, 59,34; Н, 4,72; М, 8,88. 5278 (5)-3-(1-оксо-4-((4-((4-(трифторметил)піперидин-1-іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон оо
Шдії
М (8) стОод се)
ЕзС
До суспензії (5)-3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (1 г, 2,256 ммоль) в МесмМ (20 мл) при 0 "С додавали 4-(«трифторметил)піперидин гідрохлорид (0,470 г, 2,481 ммоль). Негайно додавали ОІЕА (0,788 мл, 4,51 ммоль) і отриману суміш перемішували при 0 С протягом З годин. До реакційної суміші додавали тетрабутиламоній бромід (0,036 г, 0,113 ммоль), і перемішування продовжували протягом 1 години при 0 "С, потім при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Реакційну суспензію концентрували досуха під вакуумом, отримуючи -1,2 г твердої речовини жовтого кольору. Цю тверду речовину розділяли між ЕОАс (5250 мл) і водним розчином ін. МансСоОз (100 мл).
Органічний шар промивали іншими 100 мл ї1н. Мансо», водою (525 мл) і сольовим розчином (750 мл). Розчин висушували над Ма»5Ої, фільтрували і концентрували на роторному випарнику до мінімального об'єму ЕАс (-5-7 мл) при 40 "С до першої ознаки каламутності.
Колбу видаляли з роторного випарника і залишали при температурі навколишнього середовища. Більша кількість твердої речовини формувалася при відстоюванні.
До суспензії додавали рівний об'єм МТВЕ (5-7 мл). Суміш перемішували і потім фільтрували на лійці зі спеченого скла з дрібним розміром пор на 30 мл з відсмоктуванням. Додатковий
МТВЕ використовували, щоб вимити кірку і перемістити залишкову тверду речовину з колби (725 мл). Кірку висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу на ніч при 50 "С, отримуючи 850 мг (73 95-ий вихід) твердої речовини, що має колір від білого до світло-кремового. Щоб видалити небажані залишкові розчинники (Е(ОАс і МТВЕ), здійснювали другу перекристалізацію з теплої суміші МеСМ/вода. Тверду речовину збирали на лійці зі спеченого скла з дрібним розміром пор, промивали водою (525 мл), і кірку висушували у вакуумній сушильній шафі при 60"С протягом ночі, отримуючи (5)-3-(1-оксо-4-((4-((4- (трифторметил)піперидин-1-іл)метил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (485 мг, 61 9У5-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 20/80 СНзСМ/0,1 95 НзРО», 6,33 хв. (99,0 95); хіральна ВЕРХ: Спігаї
Тесппоодіє5, АОР аналітична колонка, 99 90о її в порівнянні з раніше синтезованим рацемічним зразком; Т. пл.: 158-160; "Н ЯМР (ДМСО-а4в) б 1,33-1,56 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,67-1,84 (м, 2Н,
СНН, СНН), 1,86-2,09 (м, ЗН, СНН, СН»), 2,14-2,34 (м, 1Н, СН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,64 (м, ІН, СНН), 2,78-3,00 (м, ЗН, СНе, СНН), 3,48 (уш.с, 2Н, СН»), 4,25 (д, 9-17,4 Гц, 1Н, СНН), 442 (д, 9-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,3 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 7,25-7,39 (м, 4Н, Ап), 7,40-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,34, 24,21, 31,18, 45,06, 51,37, 51,56, 61,59, 69,38, 114,96, 115,22, 127,72 (кв, У-280,6 Гц, СЕз), 127,64, 128,81, 129,78, 129,93, 133,30, 135,22, 138,12, 153,48, 167,97, 170,95, 172,80, СЕз перекритий ДМСО і не виявлений;
ГСМ5: МН.А516; Обчислено для С27НговЕзМзО4-0,5 НгО: С, 61,83; Н, 5,57; М, 8,01; Р, 10,87;
Знайдено: С, 61,81; Н, 5,40; М, 8,06; Е, 10,51. 5.279 3-1-оксо-4-І(І4-(4-піридин-2-іл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2- ілупіперидин-2,6-діон о о н
М
Сон о 5
М М. в
До суспензії 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діону (300 мг, 0,677 ммоль) в сухому МесМ (10 мл) додавали 1-(піридин-2-іл)піперазин (116 мг, 0,711 ммоль), потім ОІЕА (0,236 мл, 1,354 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Густу суспензію потім нагрівали до 50 С, отримуючи прозорий жовтий розчин. Після «7 годин при 50 "С нагрівання припиняли, і розчин м'яко перемішували приблизно протягом 1 години і потім залишали на ніч при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію м'яко перемішували і потім фільтрували на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор на 30 мл з відсмоктуванням. Залишкову тверду речовину, що збереглася в реакційній ампулі, переносили на лійку з додатковою кількістю МесСМ (72 мл). Кірку промивали декількома частинами ЕСО (повний об'єм «70 мл) і потім суспендували у воді, і потім висушували відсмоктування. Тверду речовину промивали невеликими частинами води (повний об'єм «50 мл). Тверду речовину білого кольору, яка залишилася, ресуспендували у воді на лійці і потім висушували відсмоктування. Тверду речовину промивали додатковою кількістю води (повний об'єм «50 мл) і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60 "С на ніч, отримуючи // 3-71-оксо-4-(4-(4-піридин-2-іл-піперазин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл/у-піперидин-2,б-діон як тверду речовину білого кольору (260 мг, 73 9У5-ий вихід):
ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 13/87 СНазСМ/0,1 95 НзРох, 5,11 хв. (99,2 95); Т. пл.: 165-167 "С; "Н ЯМР (ДМСО-адв) б 1,89-2,07 (м, ІН, СНН), 2,34-2,49 (м,
БН, СНН, СнНаь, СН»), 2,57 (д, 9У-18,7 Гц, 1Н, СНН), 2,81-3,03 (м, 1Н, СНН), 3,38-3,51 (м, 4Н, СН,
СН»), 3,53 (уш.с, 2Н, СнНае), 4,26 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н, СНН), 4,43 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 925,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 6,63 (дд, 4-5,1, 6,8 Гц, 1Н, Аг), 6,79 (д, 9-8,7 Гц, 1Н, Ак), 7,25-1,42 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,66 (м, 4Н, Аг), 8,09 (дд, 921,4, 4,8 Гц, 1Н, Руг), 10,97 (с, 1Н, МН); ЗС
ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 31,18, 44,53, 45,07, 51,55, 52,29, 61,69, 69,36, 107,01, 112,94, 114,96, 115,22, 127,66, 129,03, 129,80, 129,93, 133,30, 135,33, 137,44, 137,86, 147,49, 153,48, 158,95, 167,99, 170,96, 172,83; І СМ5: МН-526; Обчислено для СзоНзіМ5О4-41,2 НгО: С, 65,87; Н, 6,15; М, 12,80; Знайдено: С, 65,87; Н, 5,93; М, 12,68. 5.280 3-(1-оксо-4-(4-І(4-(б-трифторметилі-|1,3,4|гіадіазол-2-іл)-піперазин-1-ілметилі|- бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6б-діон о Н
М
Сон» (в) 5 чуби
М х--5
Ко
Е ЕЕ
До суспензії 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діону (300 мг, 0,677 ммоль) в сухому МесМ (10 мл) додавали 2-(піперазин-1-іл)-5-«"«трифторметил)-1,3,4- тіадіазол (169 мг, 0,711 ммоль), потім ОІЕА (0,236 мл, 1,354 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш нагрівали до 50 "С протягом 8 годин і потім до 80 "С протягом 1 години. Реакційній суміші давали стояти протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім м'яко перемішували, щоб повторно суспендувати тверді частинки на дні ампули. Тверду речовину збирали на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор на 30 мл з відсмоктуванням. Залишкову тверду речовину в ампулі переносили на лійку з додатковою кількістю МесмМм (-1 мл). Білу кірку промивали декількома частинами ЕСО (повний об'єм «30 мл). Тверду речовину білого кольору, яка залишилася, ресуспендували у воді на лійці і потім висушували відсмоктування. Тверду речовину промивали додатковою кількістю води (повний об'єм 50 мл) і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60 "С на ніч, отримуючи 3-(1-оксо-4-(4-(4--'б-трифторметил-
П1,3,4Агіадіазол-2-іл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-піперидин-2,6- діон як тверду речовину білого кольору (332 мг, 82 9Фо-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 22/78 СНзСМ/0,1 95 НзРО»4, 7,89 хв. (99,9 95); Т. пл.: 160- 162 "С; ІН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,08 (м, 1Н, СНН), 2,36-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,50-2,63 (м, 5Н,
СНН, рір СнНа»е, СН»), 2,82-3,04 (м, 1Н, СНН), 3,44-3,70 (м, 6Н, СН», рір СН», СН»), 4,26 (д, 9-17 6
Гц, 1Н, СНН), 4,42 (д, У-17,4 Гц, 1ТН, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, СНе»), 7,35 (т, 9У-8,3 Гц, 4Н, Аг), 7,43-7,54 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 31,18, 45,06, 49,58, 51,27, 51,55, 61,29, 69,35, 114,97, 115,23, 121,36, 127,69, 129,00, 129,80, 129,95, 133,30, 135,47, 137,48, 153,48, 167,99, 170,96, 172,81, 173,95.
Один вуглецевий сигнал відсутній, можливе СЕз внаслідок розщеплення; Ї СМ5: МН.-б601;
Анал. Обчислено для СгвНаг7ЕзМеО45--0,9 НгО: С, 54,52; Н, 4,71; М, 13,62; Е, 9,24; Знайдено:
С, 54,50; Н, 4,57; М, 13,52; Е, 9,24. 5.281 3-(4-(4-(4-(2-метил-6-(трифторметил)піримідин-4-іл)піперазин-1- ілуметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон ше) Н
М
Сон» ке ша
До суспензії 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діону (300 мг, 0,677 ммоль) в сухому МесмМм (10 мл) додавали 2-метил-4-(піперазин-1-іл)-6- (трифторметил)піримідин (175 мг, 0,711 ммоль), потім ОСІЕА (0,236 мл, 1,354 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш нагрівали до 50 "С, поки вона не стала прозорим розчином, і потім давали охолодитися до температури навколишнього середовища при м'якому перемішуванні протягом ночі. Тверда речовина білого кольору формувалася при відстоюванні. Суміш перемішували, і тверду речовину збирали на лійці зі спеченого скла з дрібним розміром пор на 15 мл з відсмоктуванням. Тверду речовину промивали мінімальною кількістю Месм (-1 мл) і декількома частинами ЕБоО (повний об'єм -35 мл). Тверду речовину білого кольору висушували відсмоктування і потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60 "С на ніч, отримуючи 3-(4- ((4-(4-(2-метил-6-«(трифторметил)піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)уметил)бензил)окси)- 1- оксоіїзоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (276 мг, 67 95-ий вихід):
ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 22/78 СНазСМ/0О,1 95 НзРоОх, 7,59 хв. (99,7 95); Т. пл.: 165-167 "С; "Н ЯМР (ДМСО-адв) б 1,89-2,07 (м, ІН, СНН), 2,38-2,48 (м, 8Н, СнНае, СН», СНН, СнНаз), 2,53-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,79-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,53 (с, 2Н, СН»), 3,59- 3,91 (м, 4Н, СН», СН»), 4,26 (д, 9-17 4 Гц, 1Н, СНН), 4,43 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, У-51, 13,2 Гу, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 7,05 (с, 1Н, Руг), 7,28-7,40 (м, 4Н, Аг), 7,42-7,55 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,34, 25,65, 31,18, 43,53, 45,07, 51,56, 52,06, 61,43, 69,38, 96,73 (кв, У-3,3 Гц, СССР»), 114,97, 115,22, 121,18 (кв, У-275,1 Гц, СЕз), 127,66, 128,97, 129,78, 129,95, 133,30, 135,38, 137,66, 153,26 (кв, У-34,1 Гц, СЕз), 153,49, 161,75, 167,64, 167,99, 170,96, 172,81, квартет СЕз при 121,18 м. ч. спостерігається у вигляді дублету (зовнішні сигнали відсутні); Ї/СМ5: МН-609; Обчислено для СзіНазіЕзМеО4-0,4 НгО: С, 60,46; Н, 5,20; М, 13,65; Е, 9,25; Знайдено: С, 60,51; Н, 5,13; М, 13,61; Е, 8,97. 5282. 3-11-оксо-4-І4-(4-фенокси-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)- піперидин-2,6-діон о о нн
М
Сон в)
Фі з о
У реакційну ампулу на 20 мл завантажували 3-(4-(4-(бромметил)бензил)окси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діон (300 мг, 0,677 ммоль) і 4-феноксипіперидин (126 мг, 0,711 ммоль), додавали сухий Месм (10 мл), потім ОІЕА (0,236 мл, 1,35 ммоль). Отриману суспензію нагрівали до 50 "С, отримуючи прозорий розчин. Через «30 хвилин, температуру підвищували далі до 70 "С, і реакційну суміш перемішували протягом «16 годин при 70 "С. Суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища і потім залишали при 4 "С протягом ночі, отримуючи тверду речовину білого кольору. Суспензію м'яко перемішували, і тверду речовину збирали на лійці зі спеченого скла із середнім розміром пор на 15 мл з відсмоктуванням. Кірку промивали Е2О (-50 мл) і висушували відсмоктування, отримуючи тверду речовину жовто-коричневого кольору. Цю тверду речовину розтирали і промивали водою (750 мл), висушували відсмоктування і потім висушували далі у вакуумній сушильній шафі при 50 "С, отримуючи 3-71-оксо-4-(4-(4-фенокси-піперидин-1-ілметил)-бензилокси|-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон як тверду речовину світло-жовто-коричневого кольору (254 мг, 70 95-ий вихід): ВЕРХ: Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 27/73
СНаСМ/О,1 95 НзРо», 4,54 хв. (99,0 95); Т. пл.: 180-182 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,49-1,71 (м, 2Н,
СнНае), 1,82-2,07 (м, ЗН, СНН, СН»), 2,15-2,31 (м, 2Н, СН»), 2,36-2,49 (м, 1ТН, СНН), 2,52-2,62 (м, 1ТН, СНН), 2,63-2,75 (м, 2Н, СН»), 2,81-3,00 (м, 1Н, СНН), 3,49 (с, 2Н, СНае), 4,25 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н,
СНН), 4,32-4,49 (м, 2Н, СНН, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, СнНае), 6,78-7,04 (м, ЗН, Аг), 7,19-7,30 (м, 2Н, Аг), 7,33 (дд, 921,7, 7,7 Гц, 7,42-7,62 (м, ЗН, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); 136; ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 30,62, 31,16, 45,07, 50,10, 51,55, 61,64, 69,41, 72,13, 114,96, 115,20, 115,76, 120,42, 127,61, 128,81, 129,46, 129,78, 129,93, 133,28, 135,15, 138,40, 153,49, 157,04, 167,97, 170,95, 172,80; | СМ5: МН-540; Обчислено для Сз2НазМаО5-0,5 НгО: С, 70,06; Н, 6,25; М, 7,66; Знайдено: С, 70,11; Н, 5,97; М, 7,62. 5283. 2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-4-14-І(4-(4-фторфеніл)-піперидин-1-ілметил|-бензилокси)- ізоїндол-1,3-діон
Е о о Н ї о їх
М (о) г
До суспензії 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-(4-((4-(4-фторфеніл)піперидин- 1- іл)уметил)бензилокси)ізоіндолін-1,3-діону (170 мг, 0,306 ммоль, вихід 56,0 95) в СНоСі» додавали 4-(4-фторфеніл)піперидин гідрохлорид (130 мг, 0,601 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,292 мл, 1,640 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали СНесі» і воду і екстрагували. Органічний шар концентрували.
Отриману тверду речовину перемішували в СНесі» (5 мл), і суспензію фільтрували, отримуючи тверду речовину білого кольору (170 мг, 56 95). Температура плавлення: 155-157 "С. |! СМ5 т/е-556. ВЕРХ УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 25/75 зо СНаСМ/О,1 95 НзРоОх в Нео: ін-4,06 хв. (98,5 96); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,53-1,76 (м, 4Н, СН», СН»), 2,03 (т, У9-11,3 Гц, ЗН, СНН, Сн»), 2,41-2,46 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,65 (м, 2Н, СНН, СН), 2,80-2,99 (м, 4Н, СНН, СН»), 3,50 (с, 2Н, СН»), 5,09 (дд, уУ-4,2, 13,4 Гц, 1Н, СМН), 5,35 (с, 2Н, СН), 7,03- 7,16 (м, 2Н, Аг), 7,22-7,31 (м, 2Н, Аг), 7,32-7,40 (м, 2Н, Аг), 7,43-7,50 (м, ЗН, Аг), 7,54-7,68 (м, 1Н,
Аг), 7,81 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н, Аг), 11,10 (уш.с, 1Н, МН), С ЯМР (ДМСО-дв) б 21,95, 30,90, 33,13, 38,66, 41,00, 48,73, 53,51, 62,06, 69,99, 114,71, 114,99, 115,48, 116,58, 120,19, 127,23, 128,33, 128,43, 128,92, 133,26, 134,63, 136,97, 138,42, 142,34, 155,53, 158,96, 162,17, 165,27, 166,75, 169,85, 172,71; Обчислено для СзгНзоЕМзО5-0,6 СНеСіг: С: 64,5595;5 Н: 5,10 95; М: 6,93 95,
Знайдено: С: 64,49 905; Н: 4,89 95; М: 7,03 Об. 5.284 2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-4-14-(І4-(2,2,2-трифтор-етил)-піперазин-1-ілметилі|- бензилокси)-ізоіндол-1,3-діон
ЕЕ ща
М
( З оо і (У
М (о; ве 9
До розчину /4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (250 мг, 0,547 ммоль) в СНоСі» додавали 1-(2,2,2-трифторетил)піперазин гідрохлорид (123 мг, 0,601 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (292 мкл, 1,640 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До реакційної суміші додавали
СНесі2г (15 мл) і воду (10 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем, елююючи Меон і СНеосСі», отримуючи 2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-4-14-|4- (2,2,2-трифтор-етил)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-ізоїндол-1,3-діон як тверду речовину білого кольору (170 мг, 57 95). Температура плавлення: 163-165"С. |СМ5 т/е-545. ВЕРХ
Умаїег5 Буттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 25/75 СНзСМ/0,1 95
НзРОх» в НО: ів-5,40 хв. (99 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,96-2,10 (м, 1Н, СНН), 2,37 (уш.с, 4Н, СН»,
СнНае), 2,43-2,47 (м, ОН, СНН), 2,52-2,66 (м, 9У-4,5 Гц, 6Н, СН», СН», СН», СН), 2,79-2,97 (м, 1Н,
СНН), 3,14 (д, 9-10,2 Гц, 2Н, СН»), 3,46 (с, 2Н, СН»), 5,09 (дд, 4-54, 12,7 Гц, 1Н, МОН), 5,35 (с, 2Н, СНае), 7,33 (д, У-8,1 Гц, 2Н, Аг), 7,46 (дд, 9У-4,1, 7,6 Гц, ЗН, Аг), 7,60 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, У9-7,4, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1Н, МН). С ЯМР (ДМСО-дв) б 21,93, 30,90, 48,73, 52,45, 53,06, 56,23, 56,62, 57,39, 57,01, 61,58, 69,95, 115,48, 116,58, 120,19, 127,23, 127,80, 128,87, 133,26, 134,71, 136,96, 137,98, 155,52, 165,27, 166,75, 169,85, 172,71. Обчислено для
С27Н27ЕзМаО»5, С: 59,56 90; Н: 5,00 95; М: 10,29 95. Знайдено: С: 59,44 95; Н: 4,87 95; М: 10,23 95. 5.285 3-(4-((4-((4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-ілуметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон
Е о
Е ни о Я-М о у
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (0,5 г, 1,128 ммоль) в СНоСі» додавали 1-(2,4-дифторфеніл)піперазин (0,235 г, 1,184 ммоль) і М-етил-
М-ізопропілпропан-2-амін (0,602 мл, 3,38 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду (15 мл), екстрагували і концентрували, отримуючи тверду речовину жовтуватого кольору. Цю тверду речовину перекристалізовували з СНзСМ (10 мл), отримуючи 3-(4-((4-(4-(2,4- дифторфеніл)піперазин-1-іл)уметил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (330 мг, 52 95). Температура плавлення: 207-209. І! СМ5 т/е-561. ВЕРХ Ум/аїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 25/75
СНаСМ/О,1 95 НзРО» в НО: 6,80 хв. (98,8 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,36- 2,45 (м, У-4,2 Гц, 1ТН, СНН), 2,53-2,59 (м, 5Н, СНН, СН», СНг), 2,83-3,01 (м, 5Н, СН», СНе, СНН), 3,54 (с, 2Н, СН»), 4,05-4,58 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, МСН), 5,24 (с, 2Н, СнНае), 6,89-7,12 (м, 2Н, Аг), 7,17 (ддд, у-2,8, 9,2, 12,4 Гц, 1Н, Аг), 7,27-7,41 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,51 (м, ЗН,
Аг), 10,97 (с, 1Н, Аг). ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,16, 45,07, 50,44, 51,55, 52,52, 61,64, 69,39, 104,18, 104,52, 104,87, 110,80, 111,03, 114,96, 115,22, 119,86, 119,91, 127,63, 128,98, 129,80, 129,95, 133,30, 135,28, 137,88, 153,49, 167,99, 170,95, 172,80. Обчислено для СзіНзоб2МаОл: Соо:
66,42, Но: 5,39, Мов: 9,99. Знайдено: Сов: 65,08, Но: 5,02, МОУ: 9,66. 5286. 4-(4-(4-(2,4-дифторфеніл)піперидин-1-іл)метил)бензил)окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-
З-іл)ізоіндолін-1,3-діон
ОО о
МН
М (в) те! (в) о!
Е
Е
До суспензії 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (0,5 г, 1,093 ммоль) в СНоСі» додавали 4-(2,4-дифторфеніл)піперидин (0,216 г, 1,093 ммоль) і М- етил-М-ізопропіллпропан-2-амін (0,584 мл, 3,28 ммоль). Суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали воду (10 мл),
СНеСіг (10 мл), екстрагували і концентрували. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, елююючи МейгнН і СНоСі», отримуючи тверду речовину, яку перемішували з СНоСі» (З мл) і фільтрували, отримуючи 4-((4-((4-(2,4-дифторфеніл)піперидин-1-ілуметил)бензил)окси)- 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1,3-діон як тверду речовину білого кольору (50 мг, 8 б).
Температура плавлення: 153-155 70. | СМ5 т/е-574. ВЕРХ Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 30/70 СНзСМ/0,1 95 НзРОх в НгО: 4,69 хв. (97,6 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,55-1,75 (м, 4Н, СН», СН»), 2,05 (д, 9-21 Гц, ЗН, СН», СНН), 2,43-2,48 (м, 1ТН, СНН), 2,55-2,67 (м, 2Н, СНН), 2,68-2,86 (м, 2Н, СНН, СН), 2,82-2,82 (м, ОН, МО), 2,86-2,99 (м, ЗН,
СНН, СНУ»), 3,51 (с, 2Н, СН»), 4,89-5,18 (м, 1ТН, МСН), 5,36 (с, 2Н, СН), 6,91-7,08 (м, 1Н, Аг), 7,09- 7,23 (м, 1Н, Аг), 7,27-7,54 (м, 7Н, Аг), 7,61 (д, У-8,3 Гц, 1Н, Аг), 7,74-7,95 (м, 1Н, Аг), 11,10 (с, 1Н,
МН). С ЯМР (ДМСО-ав) б 21,93, 30,90, 31,63, 34,63, 48,73, 53,47, 62,01, 69,98, 103,20, 103,57, 103,90, 115,48, 116,58, 120,21, 127,25, 128,91, 129,09, 133,26, 134,65, 136,97, 138,40, 138,53, 155,53, 165,29, 166,75, 169,87, 172,71. 5.287 4-(4-(4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл)уметил)бензил)окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3- іл)ізоіндолін-1,3-діон оо
МН
М в) с! о о
СІ
До суспензії 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіїндолін-1,3-діону
(0,35 г, 0,765 ммоль) в СНеСіг2 додавали 4-(4-хлорфеніл)піперидин (0,157 г, 0,804 ммоль) і М- етил-М-ізопропіллропан-2-амін (0,409 мл, 2,296 ммоль). Суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш завантажували на колонці з силікагелем і елюювали Месон і СНесСі2, отримуючи 4-((4-((4-(4-хлорфеніл)піперидин-1- ілуметил)бензил)окси)-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндолін-1,3-діон як тверду речовину білого кольору (320 мг, 73 96). Температура плавлення: 236-238 "С. | СМ5 т/е-572, 574. ВЕРХ Умаїегв5 бЗуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 30/70 СНзСМ/0,1 95 НзРоОх в
Нго: 6,17 хв. (98,4 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,50-1,79 (м, 4Н, СН», СНг), 1,96-2,11 (м, ЗН, СНН,
СНа), 2,46-2,66 (м, ЗН, СН, СНН, СНН), 2,79-2,99 (м, ЗН, СН», СНН), 3,50 (с, 2Н, СН»), 5,09 (дд, 9-54, 12,7 Гц, 1ТН, МСН), 5,36 (с, 2Н, СН»), 7,19-7,40 (м, 6Н, Аг), 7,42-7,52 (м, ЗН, АГ), 7,61 (д, 3-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,74-7,96 (м, 1ТН, Аг), 11,11 (с, 1Н, МН). зС ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 30,90, 32,88, 41,11, 48,73, 53,44, 62,03, 69,98, 115,48, 116,58, 120,19, 127,23, 128,15, 128,57, 128,91, 130,40, 133,26, 134,63, 136,97, 138,40, 145,21, 155,53, 165,27, 166,75, 169,85, 172,70. Обчислено для Сз2НзоСІМзО5: Со: 67,19; Нов: 5,29; Мор: 7,35. Знайдено: Со: 66,83; Ною: 5,31; Моро: 7,13. 5.288 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-(4-(«трифторметил)сульфоніл)піперазин-1- іл)уметил)бензил)окси)ізоіндолін-1,3-діон оо)
МН
М (о, о (6);
У
Км о "5-СЕз
ЦІ
(в)
До розчину /4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (0,25 г, 0,547 ммоль) в СНоСі» додавали 1-(трифторметилсульфоніл)піперазин (0,143 г, 0,656 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,212 г, 1,640 ммоль). Суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали воду (15 мл),
СНеСіг (20 мл), екстрагували, концентрували, і отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи тверду речовину. Цю тверду речовину очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-((4-(4-(трифторметил)сульфоніл)піперазин-1- ілуметил)бензил)окси)ізоіндолін-1,3-діон в формі твердої речовини (80 мг, 25 95). Температура плавлення: 229-231 С. 1СМ5 т/е-595. ВЕРХ УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 30/70 СНзСМ/0,1 95 НзРОх в НгО: 3,79 (97 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,94-2,12 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,45 (м, 1Н, СНН), 2,53-2,67 (м, 5Н, СНН, СН», СНге), 2,80-2,98 (м, 1ТН, СНН), 3,48 (уш.с, 4Н, СН», СН»), 3,56 (с, 2Н, СН»), 5,09 (дд, 9У-5,4, 12,7 Гц, 1Н, МСН), 5,35 (с, 2Н, СН»), 7,27-7,42 (м, 2Н, Аг), 7,48 (д, У-6,8 Гц, ЗН, Аг), 7,60 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, 9-74, 8,3 Гу, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1Н, МН). ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 5 21,95, 30,89, 46,38, 48,73, 51,87, 61,01, 69,90, 115,50, 120,18, 127,35, 128,97, 133,26, 133,75, 134,99, 136,97, 137,34, 155,50, 165,29, 166,79, 169,85, 172,71. Обчислено для СгбНа5ЕзМаО7541,1 НгО: Сов: 51,17; Нов: 4,30; Мор: 9,12.
Знайдено: СУ: 50,83; НО: 4,46; Моро: 8,74. 5289. ю 2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-4-(4-І4-(4-фторфеніл)-піперазин-1-ілметил|-бензилокси)- ізоїндол-1,3-діон
М
С Ук
А з У
М (9) ог
До суспензії 4-(4-(бромметил)бензилокси)-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіїндолін-1,3-діону (0,25 г, 0,547 ммоль) в СНоСі» додавали 1-(4-фторфеніл)піперазин (0,108 г, 0,601 ммоль) і М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,212 г, 1,640 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду (10 мл) і СНе2Сі» (15 мл) і екстрагували. Органічний шар концентрували, потім очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНСі» і МеоОоН, отримуючи 2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-4-(4-(4-(4-фторфеніл)- піперазин-1-ілметил|-бензилокси)-ізоіндол-1,3-діон як жовтувату тверду речовину (0,24 г, 79 95).
Температура плавлення: 135-137 "С. | СМ5 т/е-557. ВЕРХ Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний 25/75 СНазСМ/0,1 95 НзРОх в НегО: ін-7,07 хв. (99 95); "Н
ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92-2,13 (м, 1ТН, СНН), 2,41-2,47 (м, 1ТН, СНН), 2,54-2,67 (м, 5Н, СНН, СН»,
СнНа), 2,79-2,97 (м, 1ТН, СНН), 2,98-3,19 (м, 4Н, СН», СН»), 3,53 (с, 2Н, СНе), 5,09 (дд, 9-54, 12,7
Гц, ТН, МОН), 5,36 (с, 2Н, СН»), 6,80-6,97 (м, 2Н, Аг), 6,97-7,15 (м, 2Н, Аг), 7,29-7,А41 (м, 2Н, Аг), 7,42-7,55 (м, ЗН, Аг), 7,61 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, Аг), 7,83 (дд, 97,4, 8,5 Гц, 1Н, Аг), 11,11 (с, 1Н, МН). 136 ЯМР (ДМСО-йв) б 21,95, 30,90, 48,75, 48,97, 52,51, 61,65, 69,96, 115,03, 115,31, 115,50, 116,98, 117,09, 120,21, 127,28, 129,00, 133,26, 134,79, 136,97, 137,94, 147,92, 154,35, 155,53, 157,47, 165,29, 166,75, 169,87, 172,71; Обчислено для СзіНгоЕМаО5-0,2 НгО: С: 66,47 965; Н: 5,29 90; М: 10,00 90; Знайдено: С: 66,16 90; Н: 5,17 Фо; М: 9,93 95. 5.290 3-(4-бензо|О|гіазол-2-ілокси-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон о о Н со
Ме в) -
Стадія 1: Карбонат цезію (4,6 г, 14,1 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 3- гідрокси-2-метилметилбензоату (2,0 г, 12,0 ммоль) і 2-хлорбензотіазолу (3,1 г, 18,1 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували і промивали ацетонітрилом (25 мл), фільтрат концентрували, і залишок очищали хроматографією (5102, ЕФАс:Гексан 1:9), отримуючи 3-(бензо|4|гіазол-2-ілокси)-2-метилметилбензоат (3,4 г, 93 95-ий вихід); "Н ЯМР (СОСІ») 6 2,52 (с, ЗН, СН), 3,92 (с, ЗН, ОСН»З), 7,23-7,43 (м, АН, Аг), 7,63-7,75 (м, 2Н, Аг), 7,86 (дд, 9-1,21і 7,8 Гц, 1Н, Ап).
Стадія 2: М-Бромсукцинімід (2,2 г, 121 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 3- (бензо|д|гіазол-2-ілокси)-2-метилметилбензоату (3,3 г, 11,0 ммоль) в ССіг (70 мл). Отриману суміш нагрівали при 70 "С на масляній бані з опроміненням реакційної суміші 300-Вт лампою протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували. Фільтрат промивали водою (2х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО», ЕЮОАсГексан 1:93, отримуючи 3-(бензо|д|гіазол-2-ілокси)-2- (бромметил)метилбензоат (3,4 г, 81 95-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-св) б 3,92 (с, ЗН, СН), 4,98 (с, 2Н, СН»), 7,21-7,50 (м, 2Н, Аг), 7,56-7,76 (м, 2Н), 7,79-7,93 (м, 2Н, Аг), 7,99 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н, Аг).
Стадія 3: Триетиламін (2,0 г, 19,8 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 3- (бензо|д|гіазол-2-ілокси)-2-(бромметил)метилбензоату (3,0 г, 7,9 ммоль) і а-аміноглутариміду гідрохлориду (1,3 г, 7,9 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл). Після додавання суміш нагрівали при 45 "С протягом З годин, потім нагрівали до 85 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Залишок перемішували з водою (50 мл), отримуючи тверду речовину, яку ресуспендували з ацетоном (20 мл), отримуючи світло-блакитну тверду речовину (1,5 г, 46 Ос) 3- (4-бензо|ч|гіазол-2-ілокси)-1-оксоіїзоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон. Колір видаляли розчиненням в ацетоні, обробкою знебарвлюючим вуглецем і фільтрацією через Мійїроїеє (0,45 пкМ): Т. пл. 258-260 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,90-2,04 (м, 1Н), 2,31-2,45 (м, 1Н), 2,57 (уш., 1Н), 2,78-2,99 (м, 1Н), 4,33 (д, 9У-17,7 Гц, 1Н), 4,48 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 5,12 (дд, 9-51 ї 13,2 Гц, 1Н), 7,30-7,49 (м, 2Н), 7,64-7,84 (м, 4Н), 7,99 (д, У9-7,2 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 102215, 31,07, 45,10, 51,66, 121,29, 121,43, 122,33, 124,42, 124,44, 126,56, 130,40, 131,94, 133,22, 134,39, 148,20, 148,92, 167,03, 170,52, 170,75, 172,73; Обчислено для: СгоНі5МзО495: С, 61,06: Н, 3,84; М, 10,68; 5, 8,15, Знайдено: С, 61,00; Н, 3,72; М, 10,59; 5, 8,20. 5.291 3-(4-(4-метил-циклогексилметокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон
ОО нн 24 М мМ о по: відношення ізомерів - 6255 - ЗБ» НММЕ.
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 1,90 г, 2,36 ммоль) додавали при 0"С до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-масляної кислоти (0,91 г, 1,07 ммоль) в ТНЕ (20 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл-діазен-1,2-дикарбоксилату (0,27 мл, 2,14 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин додавали (4-метил-циклогексил)-метанол (суміш цис і транс, 0,41 г, 1,85 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім фільтрували, промивали метанолом (3х10 мл), потім метиленхлоридом (3х10 мл). Об'єднаний фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло, яке очищали на колонці з силікагелем (градієнт МЕеЕОН/СНеСІ» від 0 95 до 9 95 за 60 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-
І4-(4-метил-циклогексилметокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-масляної кислоти як прозоре масло (0,35 г, 81 95-ий вихід). "Н ЯМР показав відношення 61 95:39 95. Цю сполуку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: Трет-бутоксид калію (0,10 г, 0,87 ммоль) додавали до перемішуваного розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-метил-циклогексилметокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл|-масляної кислоти (0,35 г, 0,87 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0 "С. Суміш перемішували протягом десяти хвилин і гасили Мн. НСІ (З мл), нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію (4 мл до рнН-7) і швидко екстрагували етилацетатом (2х30 мл). Об'єднані фази етилацетату упарювали до твердої речовини брудно-білого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (0,1 90 мурашиної кислоти/води, і 0,1 96 мурашиної кислоти/ацетонітрил), отримуючи 3-(4-(4- метил-циклогексилметокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїндол-2-іл|-піперидин-2,б-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (0,03 г, 10 95-ий вихід); ВЕРХ: УмМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 40/60 за 10 хв. (ацетонітрил/0,1 95 НзРох), 4,68 хв. (60,2 95), 5,07 хв. (37,3 95); Т. пл.: М/А в зв'язку з обмеженим розміром доступного зразка; "Н
ЯМР (ДМСО-ав) 5 0,78-2,08 (м, 15Н, СН»з, 5СН», СН, СНН), 2,38-2,46 (м, 1Н, СНН), 2,54-2,65 (м, 1ТН, СНН), 2,80-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,87-4,08 (м, 2Н, СНе (62 95 до 38 95)), 4,15-4,46 (м, 2Н, АгОН»), 5,11 (дд, 1ТН, МСН), 7,16-7,34 (м, 2Н, Аг), 7,41-7,54 (м, 1Н, Аг), 10,97 (с, ТН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО- дв) б 19,94, 22,35, 22,57, 24,87, 29,04, 29,39, 30,10, 31,20, 32,23, 34,10, 34,51, 36,82, 44,99, 51,58, 70,85, 73,02, 114,43, 114,54, 114,84, 129,71, 129,84, 133,18, 153,91, 168,08, 171,02, 172,85;І1 СМ5
МН-З371. 5.292 3-(4-(2-бензофуран-2-іл-етокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон оди) Н
М
Со (о; -тв-дх5 с-г
Стадія 1: До суспензії 2-йодфенілу (0,22 г, 1 ммоль) у воді (З мл) додавали 5-пролінол (0,29 мл, З ммоль), потім Ра на вуглеці (70 мг, 0,03 ммоль), трифенілфосфін (35 мг, 0,13 ммоль) і йодид міді (13 мг, 0,07 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Додавали З-бутин-1-ол (0,23 мл, З ммоль), і суміш перемішували при 80"С протягом 3 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували на роторному випарнику. Отриману суміш очищали на колонці з силікагелем, елююючи етилацетатом і гексаном (градієнт, продукт вийшов в 6 95-ому метанолі), отримуючи 2-бензофуран-2-іл-етанол (0,1 г, 62 Об).
Стадія 2: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)-масляної кислоти (0,54 г, 1,85 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0 "С додавали трифенілфосфінову смолу (2,4 г, завантаження 1,5 ммоль/г, 3,7 ммоль) і БІАЮО (0,72 мл, 3,7 ммоль). Після перемішування при 0 "С протягом 10 хвилин, до суміші додавали 2-бензофуран-2-іл-етанол (0,36 г, 2,2 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували і екстрагували ЕТОАс (30 мл) і МагСОз (20 мл).
Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл) і концентрували.
Отримане масло очищали на колонці з силікагелем, отримуючи метиловий ефір 4-|(4-(2- бензофуран-2-іл-етокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти (0,20 г, 21 Уб).
Стадія 3: До розчину метилового ефіру 4-(4-(2-бензофуран-2-іл-етокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти (0,7 г, 1,5 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (0,45 мл, 0,45 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин і гасили Мн. НСІ (5 мл, 5ммоль), потім насиченим МанНсоз (25 мл). Суміш екстрагували ЕЮАс (50 млх2). Органічний шар промивали водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл), висушували над
Ма5О і концентрували. Отриману тверду речовину очищали на колонці з силікагелем, елююючи СНеСіІг/Меон, отримуючи 3-(4-(2-бензофуран-2-іл-етокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,15 г, 83 95). Т. пл.: 160-162 С;
ВЕРХ: УМаїег5 бБутютеїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт до 95/5 ацетонітрил/О,1 95 НзРОх за 5 хв.: ін-5,01 хв. (99 95); "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,87-1,98 (м, 1Н, СНН), 2,37 (кв.д, уУ-4,5, 13,2 Гц, 1Н, СНН), 2,59 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н, СНН), 2,80-2,97 (м, 1Н, СНН), 3,29 (т, 3-6,2 Гц, 2Н, СНе), 4,10-4,36 (м, 2Н, СнНе»), 4,49 (т, У-6,3 Гц, 2Н, СН»), 5,09 (дд, 9-51, 13,4 Гц, 1Н,
МСН), 6,74 (с, 1Н, Аг), 7,11-7,29 (м, 2Н, Аг), 7,29-7,40 (м, 2Н, Аг), 7,44-7,62 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, 1ТН, МН), зЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 22,33, 28,11, 31,18, 44,97, 51,56, 65,86, 103,43, 110,70, 115,01, 115,36, 120,52, 122,66, 123,52, 128,42, 129,84, 129,91, 133,31, 153,44, 153,99, 155,72, 167,95, 170,96, 172,80; І СМ5: 405; Обчислено для СгзНгОМ2О5-0,06 ЕІЮАс: С, 68,13; Н, 5,04; М, 6,84;
Знайдено: С, 67,73; Н, 5,16; М, 6,75. 5.293 4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)бензонітрил о о со -0,
М (6)
СМ
Ів:
До суміші 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5--оксометилпентаноату (0,25 г, 0,86 ммоль) і КаСОз (0,38 г, 2,74 ммоль) в ОМЕ (40 мл) повільно додавали 4-(бромметил)бензонітрил (0,48 мл, 2,46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали додатковий К2СОз (0,38 г, 2,74 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом ночі. До реакційної суміші додавали оцтову кислоту (5 крапель).
Розчинник випарювали, і залишок розділяли між етилацетатом (100 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (100 мл). Тверду речовину, яка не входила в розчин, відфільтровували і перемішували в метанолі (400 мл). Тверду речовину потім відфільтровували, промивали метанолом (100 мл) і висушували, отримуючи 4-((2-(2,6-діоксопіперидин-3З-іл)-1-оксоізоіїндолін-4- ілокси)метил)бензонітрил як тверду речовину білого кольору (0,31 г, 66 95-ий вихід): ВЕРХ:
МУаїегт5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ацетонітрил/0,1 95 НзРО:: градієнт 10/90-90/10 за 15 хв.; 5 хв. при 90/10: 10,45 хв. (98,49 965); Т. пл.: 290-292 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,85-2,12 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,47 (м, 1ТН, СНН), 2,54-2,70 (м, 1Н, СНН), 2,78-3,07 (м, 1Н, СНН), 4,13-4,39 (д, У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,47 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,12 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,37 (с, 2Н, СНе), 7,32 (дд, У-7,6, 16,7 Гц, 2Н, Аг), 7,41-7,57 (м, 1Н, Аг), 7,69 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Ап), 7,88 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН); зЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,37, 31,16, 45,03, 51,58, 68,49, 110,60, 114,93, 115,53, 118,67, 128,01, 129,83, 129,97, 132,41, 133,40, 142,41, 153,07, 167,90, 170,95, 172,81; І СЄМ5 МН-376; Обчислено для С2г1Ні7МзО4-0,1 НО: С, 66,87, Н, 4,60, М, 11,14; Знайдено: С, 66,43, Н, 4,47, М, 11,05. 5.294 . 3-І(І4-(4-гексиламінометил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6- діон од)
Фо
Стадія 1: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-І(І4-(4-хлорметил-бензилокси)-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти (0,7 г, 1,62 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) додавали гексиламін (1,07 мл, 8,1 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, і отримане масло використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 2: До розчину метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(4-(4-гексиламінометил-бензилокси)- 1- оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-масляної кислоти (0,8 г, 1,62 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали карбонат калію (0,22 г, 1,62 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом 9 годин. Суміш фільтрували. Фільтрат концентрували на роторному випарнику. Отриману суміш очищали на колонці з силікагелем і елюювали СНеСі//МеоОН, отримуючи 3-(4-(4-гексиламінометил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (84 мг, 12 905). Т. пл.: 155-157 "С. ВЕРХ: УмМаїег5 Зутптеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт ацетонітрил/0О,1 95 НзРОх в НгО від 5/95 до 100/0 за 5 хв. і зупинка при 100/0 на 5 хв.: ін-5,09 хв. (96 95), "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,65-0,98 (м, ЗН, СН), 1,11-1,33 (м, 6Н, зо СНае, СН», СН»), 1,41 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н, СН»), 1,86-2,07 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,47 (м, 1Н, СНН), 2,54- 2,66 (м, 1Н, СНН), 2,78-3,09 (м, 1Н, СНН), 3,71 (с, 2Н, СН»), 4,17-4,53 (м, 2Н, СН»), 5,10 (дд, 95,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СНг), 7,12-7,63 (м, 7Н, Аг), ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 13,84, 21,99, 22,30, 26,35, 28,87, 31,13, 45,04, 48,35, 51,53, 52,28, 69,36, 114,94, 115,15, 127,56, 128,15, 129,73, 129,90, 133,24, 134,95, 139,89, 153,40, 167,94, 170,91, 172,7; Ї СМ5 МН-464, Обчислено для С2г7НззМзОа4: С, 69,96; Н, 7,18; М, 9,06; Знайдено: С, 61,67; Н, 6,22; М, 7,96. 5.295 4-(2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-Тн-ізоіндол-4-ілоксиметил|-п-(2- морфолін-4-іл-етил)-бензамід оо о о М
Споих са й о
М
(Ф)
Стадія 1: 4-(Хлорметил)бензоїл хлорид (1,452 г, 7,68 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 2-морфоліноетанаміну (1 г, 7,68 ммоль) в ацетонітрилі (25 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин, і реакція була повною. Реакційну суміш концентрували і очищали ІЗСО, отримуючи 4-хлорметил-М-(2-морфолін-4-іл-етил)-бензамід як тверду речовину білого кольору (1,7 г, 78 Уо-ий вихід); ЇСМ5 МН-283, 285. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,43 (д, 9-14,5
Гц, 6Н, СН», СН»ь, СН»), 3,35-3,44 (м, 2Н, СНег), 3,50-3,63 (м, 4Н, СН», СНг), 4,81 (с, 2Н, СНе), 7,52 (д, 9-81 Гц, 2Н, Аг), 7,83 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 8,34-8,49 (м, 1Н, МН).
Стадія 2: До перемішуваного розчину 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (400 мг, 1,36 ммоль), 4-(хлорметил)-М-(2-морфоліноетил)бензаміду (387 мг, 1,36 ммоль) і К»СОз (189 мг, 1,36 ммоль) в ОМЕ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ОІРЕА (0,24 мл, 1,36 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 21 години і нагрівали при 50 "С протягом 4 днів. Потім суміш нагрівали при 80 "С протягом ночі і концентрували для очищення ІЗСО, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку розтирали в ацетонітрилі (З мл), отримуючи 4- (2-(2,6-діоксо-піперидин-3-іл)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілоксиметил|-М-(2-морфолін-4-іл- етил)-бензамід як тверду речовину білого кольору (123 мг, вихід 17,7 90). ВЕРХ: Умаїег5
Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5-50 95 за 10 хв. (ацетонітрил/О,1 95
НзРО»), 7,28 хв. (97,4 95); Т. пл.: 193-195 С. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,91-2,10 (м, 1Н, СНН), 2,36- 2,48 (м, 7Н, СНН, СнНе, СН», СН»), 2,54-2,65 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,02 (м, 1ТН, СНН), 3,34-3,44 (м, 2Н, СН»), 3,51-3,62 (м, 4Н, СН», СН»), 4,22-4,53 (м, 2Н, СНН, СНН), 5,05-5,18 (м, 1Н, СНМ), 5,32 (с, 2Н, СН»), 7,27-7,37 (м, 2Н, Аг), 7,44-7,52 (м, 1Н, Аг), 7,57 (д, У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 7,85 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н, Аг), 8,40 (с, 1Н, МН), 10,98 (с, 1Н, МН). "З3С ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,34, 31,18, 36,51, 45,07, 51,58, 53,25, 57,29, 66,16, 68,97, 115,01, 115,35, 127,23, 127,29, 129,78, 129,97, 133,34, 134,16, 139,67, 153,27, 165,78, 167,94, 170,96, 172,81. | СМ5 МН-507. Обчислено для С27НзоМаОв1,2 НО: С, 61,40; Н,б6,18; М, 10,61; Знайдено: С, 61,10; Н, 6,11; М, 10,26. 5.296 3-(4-(6-(діетиламіно)метил)бензофуран-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діон (о;
М о ра МН
Ши ФОа о я о
Стадія 1: Суміш 5-формілбензофуран-2-етилкарбоксилату (1,1 г, 4,8 ммоль), діетиламіну (0,4 г, 5,3 ммоль) і оцтової кислоти (0,3 г, 5,5 ммоль) в ТНЕ (45 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Додавали натрій триацетоксиборгідрид (2,0 г, 9,6 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (70 мл) і водою (40 мл) і підлуговували МНАОН до рнН-11. Шари розділяли, і водний шар екстрагували ЕІАс (40 мл).
Об'єднаний розчин ЕМАс висушували і концентрували. Залишок очищали хроматографією (5ІОг2, СНЗОН:СНеСІ» 3:97), отримуючи 5-(діетиламінометил)бензофуран-2-етилкарбоксилат (0,9 г, 70 У5-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІі») б 1,05 (т, 9У-6,9 Гц, 6Н), 1,42 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 2,50-2,75 (кв, 9-72 Гц, 4Н), 3,64 (с, 2Н), 4,40-4,47 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 7,42-7,53 (м, ЗН), 7,62 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н).
Стадія 2: Розчин 5-(діетиламінометил)-бензофуран-2-етилкарбоксилату (0,9 г, 3,3 ммоль) в
ТНЕ (15 мл) при 5 "С повільно додавали до перемішуваного розчину ГіІАІНА/ТНЕ (ТМ, 4,3 мл, 4,3 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 5 "С протягом 30 хвилин, потім гасили насич. МагбОз (30 мл). Суміш перемішували з СНесСі» (50 мл), і водний шар екстрагували СНоСі» (3х40 мл). Об'єднаний розчин СНаСі» промивали сольовим розчином (40 мл) і висушували.
Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНЗОН:СНеСІ» 3:97), отримуючи (5-(діетиламінометил)бензофуран-2-іл|метанол (0,6 г, 87 95); "Н ЯМР (СОСІз) б 1,05 (т, 9-72 Гу, 6Н), 2,50-2,57 (кв, 9У-7,2 Гу, 4Н), 2,93 (уш., 1Н), 3,62 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,56 (д, У-0,3 Гу, 1Н), 7,21-7,24 (дд, 9-1,818,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,47 (д, 9-1,2 Гу, 1Н).
Стадія 3: Діїізопропіл азодикарбоксилат (0,8 г, 4,2 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,5 г, 4,4 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3-50. Після перемішування при З "С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксометилпентаноату (0,8 г, 2,8 ммоль) і (5-(діетиламінометил)бензофуран-2-іл|метанолу (0,7 г, 2,8 ммоль) в ТНЕ (60 мл) додавали при 3-6 "С. Після перемішування при З "С протягом 5 хвилин, суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНо2Сі» (40 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНеСі2 (100 мл) і промивали насич. Мансоз (40 мл), водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО», СНзОнН:ІСНоСі» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-((5- ((діетиламіно)метил)бензофуран-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (0,7, 47 Уо-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІ») б 1,05 (т, У-7,2 Гц, 6Н), 2,12-2,44 (м, 4Н), 2,50-2,57 (кв, У-7,2 Гц,
АН), 3,62-3,64 (м, 5Н), 4,40 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 4,45 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 4,87-4,92 (дд, 9У-5,7 18,7 Гу, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 5,49 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 7,15-7,18 (дд, 9-24 і 6,6 Гц, 1Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,39-7,46 (м, ЗН), 7,53 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н).
Стадія 4: Суміш 5-аміно-4-(4-((5-((діетиламіно)метил)бензофуран-2-іл)уметокси)-1-
оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,7 г, 1,3 ммоль) і К2СОз (0,2 г, 1,3 ммоль) в ОМЕ (10 мл) нагрівали на масляній бані при 80 "С протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Залишок перемішували з ЕОАс (10 мл) і водою (20 мл). Тверду речовину збирали і очищали хроматографією (5іО2, СНзОН:СНе2СіІ» 3:97-5:95), отримуючи 3-(4-((6- діетиламіно)метил)бензофуран-2-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діон (0,3 "г, 51 Ф5-ий вихід): Т. пл. 193-195 "С; "Н ЯМР (ДМСО-св) б 0,97 (т, 9У-6,9 Гц, 6Н), 1,94-1,98 (м, 1Н), 2,39-2,58 (м, 6Н), 2,84-2,94 (м, 1Н), 3,59 (с, 2Н), 4,25 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 4,35 (д, 9-17,7 Гц, 1Н), 5,07-5,13 (дд, У-5,1 113,2 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 7,26-7,29 (дд, 9У-1,2 і 8,4 Гц, 1Н), 7,34- 7,37 (дд, У-0,9 і 6,9 Гц, 1Н), 7,46-7,56 (м, 4Н), 10,96 (с, 1Н); С ЯМР (ДМСО-ав) б 11,59, 22,28, 31,16, 45,03, 45,96, 51,55, 56,73, 62,55, 107,05, 110,68, 115,11, 115,64, 121,08, 125,66, 127,40, 129,81, 129,94, 133,42, 134,69, 152,67, 152,98, 153,68, 167,88, 170,93, 172,79; Обчислено для
С27НгоМзО5--0,2 НгО: С, 67,68; Н, 6,18; М, 8,77, Знайдено: С, 67,70; Н, 5,94; М, 8,63. 5.297 3-(4-(6-(діетиламіно)метил)бензої|вІтіофен-2-іл)метокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон у о о Н й М у»
У Ї
5 й
Стадія 1: Суспензію суміші роданіну (6,0 г, 45 ммоль) і ацетату натрію (11,3 г, 137 ммоль) в крижаній оцтовій кислоті (60 мл) нагрівали при 75 "С на масляній бані. Повільно додавали п- толуїлальдегід (5,8 г, 47,9 ммоль), і суміш нагрівали при 120 "С протягом 1 години. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і вливали у воду з льодом (400 мл).
Після перемішування протягом 30 хвилин, суміш фільтрували, отримуючи 14 г твердої речовини оранжевого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в 5 у5-ому Маон (200 мл) і нагрівали при 80 "С на масляній бані протягом 1 години, потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Суміш підкислювали концентрованою НеСІ, і тверду речовину збирали, отримуючи 2-меркапто-3-п-толілакрилову кислоту (6,4 г, 73 У5-ий вихід): "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 2,34 (с, ЗН), 7,28-7,31 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,57-7,60 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,71 (с, 1Н).
Стадія 2: Суміш 2-меркапто-3З-п-толілакрилової кислоти (1,5 г, 7,7 ммоль) і І» (2,9 г, 11,6 ммоль) в 1,4-діоксані (12 мл) опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 160 "С протягом 12 хвилин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і вливали насичений бісульфіт натрію (300 мл). Тверду речовину збирали і висушували, отримуючи 6- метилбензо(|Б|Ітіофен-2-карбонову кислоту (1,8 г, 10095). Цю сполуку використовували в наступній реакції без подальшого очищення.
Стадія 3: Концентровану На25Ої (5 мл) додавали до перемішуваної суміші 6- метилбензої|Б|тіофен-2-карбонової кислоти (4,4 г, 23,2 ммоль) в метанолі (100 мл). Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин. Суміш охолоджували і концентрували. Залишок розчиняли в СНеСі» (150 мл) і промивали 2н. Маон (40 мл), водою (2х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5ІО», ЕОАс:Гексан 1:98), отримуючи б-метилбензої|б|гіофен-2- метилкарбоксилат (2,9 г, 60 95-ий вихід): "Н ЯМР (СОСіз) б 2,49 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 7,20-7,26 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,74 (д, 9-6 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н).
Стадія 4: М-Бромсукцинімід (4,0 г, 22,5 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 6- метилбензої|Б|тіофен-2-метилкарбоксилату (3,6 г, 17,4 ммоль) в СсСійл (55 мл). Реакційну суміш нагрівали на масляній бані при 75 "С з опроміненням 300 Вт лампою протягом 17 годин.
Реакційну суміш охолоджували і фільтрували, і фільтрат промивали водою (2х40 мл) і сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (51О»,
ЕЮОАс:Гексан 1:9), отримуючи 6-(бромметил)бензо|бІтгіофен-2-метилкарбоксилат (2,2 г, 44 Уб-ий вихід): "Н ЯМР (СОСІз) б 3,90 (с, ЗН), 4,40 (с, 2Н), 7,39-7,44 (м, 4Н).
Стадія 5: Суміш діетиламіну (1,0 г, 13,7 ммоль), К»2СОз (3,5 г, 25,3 ммоль) і 18-стом/п-6 (каталітична кількість) в ацетоні (15 мл) нагрівали при 35 "С на масляній бані. Додавали розчин 6-(бромметил)бензо|Б|Ітіофен-2-метилкарбоксилату (1,6 г, 5, ммоль) в ацетоні (15 мл).
Реакційну суміш перемішували при 45"С на масляній бані протягом З годин і потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в ЕІОАс (70 мл) і промивали водою (2х30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (51О»,
СНЗІОнН:СНоС» 3:97), отримуючи 6-|((діетиламіно)метилі|бензо|БІгіофен-2-метилкарбоксилат (1,3 г, 84 95-ий вихід): "Н ЯМР (СОсСіз) б 1,06 (т, 9У-6,9 Гц, 6Н), 2,52-2,59 (кв, У-7,2 Гц, 4Н), 3,68 (с, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 7,38-7,41 (дд, У-1,21 8,4 Гц, 1Н), 7,78-7,84 (м, 2Н), 8,03 (с, 1Н).
Стадія 6: Розчин 6-((діетиламіно)метиліІбензо|бІтіофен-2-метилкарбоксилату (1,3 г, 4,7 ммоль) в ТНЕ (20 мл) повільно додавали до перемішуваного розчину ГіАІН-А/ТНЕ (1М, 6 мл, 6 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 3-6 "С. Отриманий розчин перемішували при З "С протягом 30 хвилин і потім гасили водою (5 мл). Суміш перемішували з СНеСіг (40 мл) і насич. МанНсСо:з (20 мл).
Водний шар екстрагували СНесСі» (2х30 мл), і об'єднаний розчин СНоСіг промивали водою (30 мл) Її сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (502, СНЗОН:СНеСІг 3:97), отримуючи |б-Кдіетиламіно)метиліІбензо|Б|гіофен-2- іл|метанол (1,0 г, 84 95-ий вихід): "Н ЯМР (СОСіз) 6 1,05 (т, 9У-6 Гц, 6Н), 2,51-2,58 (кв, У-6 Гц, 4Н), 2,712 (уш., 1Н), 3,65 (с, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 7,13 (д, 9-3 Гу, 1Н), 7,29-7,32 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9-9
Гц, ТН), 7,77 (с, 1Н).
Стадія 7: Діізопропіл азодикарбоксилат (0,9 г, 4,3 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії зв'язки трифенілфосфін-полімер (3,4 г, 5,4 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 3-50. Після перемішування при З "С протягом 10 хвилин, розчин 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-оксометилпентаноату (1,1 г, 3,6 ммоль) і ІЄ-Кдіетиламіно)метилі|бензо|бІгіофен-2-іл|метанолу (0,9 г, 3,6 ммоль) в ТНЕ (80 мл) повільно додавали при 3-6 "С. Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш фільтрували, і тверду речовину промивали СНесСі2 (40 мл). Фільтрат концентрували, і залишок розчиняли в СНеСіг (100 мл) і промивали насич. МанНсСоОз (30 мл), водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5102, СНзЗОН:СНесСІ» 3:97), отримуючи 5-аміно-4-(4-((6-(діетиламіно)метил)бензої|Б|гіофен-2-іл)уметокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (0,7 г, 35 95-ий вихід).
Стадія 8: Суміш / 5-аміно-4-(4-((6-((діетиламіно)метил)бензо|Б|гіофен-2-іл)уметокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,7 г, 1,2 ммоль) і К2СОз (0,2 г, 1,22 ммоль) в ОМЕ (10 мл) нагрівали при 80 "С на масляній бані протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували і розбавляли ЕТОАс (80 мл) і промивали водою (3х35 мл) і сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок кристалізували з гарячого ЕОАс (10 мл), отримуючи 3-(4-(6-(діетиламіно)метил)бензо|БІгіофен-2-іл)метокси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)/упіперидин-2,б-діон (0,3 г, 44 9У5-ий вихід): Т. пл. 190-192 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 0,98 (т, 9-6
Гц, 6Н), 1,96-2,02 (м, 1Н), 2,43-2,60 (м, 6Н), 2,90-2,93 (м, 1Н), 3,32 (с, 2Н), 4,29 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,38 (д, 9-18 Гц, 1Н), 5,08-5,14 (дд, 9У-3 і 12 Гу, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 7,73-7,53 (м, 5Н), 7,75-7,85 (м, 2Н), 10,97 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 11,60, 22,31, 31,18, 45,04, 46,11, 51,59, 56,82, 65,28, 115,26, 115,62, 121,94, 123,35, 123,52, 125,56, 129,79, 130,05, 133,40, 137,83, 139,42, 152,87, 167,89, 170,95, 172,80; Обчислено для С27НгоМзО45--0,2 Н2О: С, 65,49; Н, 5,98; М, 8,49; 5, 6,48,
Знайдено: С, 65,25; Н, 5,82; М, 8,38; 5, 6,63. 5.298 3-(4-(4-(8-окса-3-азабіциклої|3.2.1|октан-З-ілметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон бо
МН
М (9)
М о о
Стадія 1: Трифенілфосфін на полімерній підкладці (1,6 ммоль/г, 14,2 г, 22,73 ммоль) додавали при 0 "С до перемішуваної суспензії 5-аміно-2-(4-гідроксі-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-5-оксо- трет-бутилпентаноату (3,8 г, 11,36 ммоль) в ТНЕ (140 мл), з подальшим додаванням діїзопропіл азодикарбоксилату (4,6 г, 22,73 ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин, додавали (4- (хлорметил)феніл)метанол (2,67 г, 17,05 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і фільтрували. Смолу промивали дихлорметаном (2х70 мл). Об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі, отримуючи сироп, який розділяли між
ЕКОДАс (300 мл) і водою (100 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг25054) і концентрували у вакуумі, отримуючи сирий продукт як жовте масло. Сирий продукт очищали ІЗСО (330 г колонки, градієнт МеЕОН/СНеСі2 від 0 95 до 5 95 за 50 хвилин), отримуючи 5- аміно-2-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет-бутилпентаноат (4 КТГ, 74 9У5-ий вихід); "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,39 (с, 9Н, СН», СН», СН), 2,07 (д, 9-11 Гц, 4Н, СН», СНг), 4,43 (с, 2Н, СН»), 4,64-4,75 (м, 1Н, СН), 4,78 (с, 2Н, СН»), 5,27 (с, 2Н, СНег), 6,67-6,86 (м, 1Н,
МНН), 7,17-7,27 (м, 1Н, МНН), 7,32 (д, 9У-2,6 Гц, 2Н, Аг), 7,49 (д, 9У-5,1 Гц, 5Н, Аг).
Стадія 2: До розчину 5-аміно-2-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-
трет-бутилпентаноату (500 мг, 1,06 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 8-окса-3- азабіциклоїЇ3.2.1|октановий гідрохлорид (190 мг, 1,27 ммоль) і М, М-діізопропілетиламін (410 мг, 3,17 ммоль). Утворену суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали під вакуумом. Залишок забирали в етилацетаті (100 мл), промивали водою (10 мл) і сольовим розчином і висушували над МобБО». Розчинник випарювали, отримуючи 2-(4-(4-(8-окса-3-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-3-ілметил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксо-трет-бутилпентаноат (560 мг, 96 9в5-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО- дв) 6 1,39 (с, 9Н, СН», СН», СН), 1,66-1,78 (м, 2Н, СН»), 1,82-1,92 (м, 2Н, СН»), 1,97-2,30 (м, 6Н,
СН», СН», СнНае), 3,44 (с, 2Н, СН»), 4,13-4,28 (м, 2Н, СН, СН), 4,42 (с, 2Н, СН»), 4,63-4,80 (м, 1Н,
СН), 5,23 (с, 2Н, СН»), 6,65-6,87 (м, 1Н, МНН), 7,15-7,27 (м, 1Н, МНН), 7,33 (д, 9У-9,3 Гц, 4Н, Аг), 7,А1-7,54 (м, ЗН, Аг).
Стадія 3: До суспензії 2-(4-(4-(8-окса-3-азабіцикло/3.2.1|октан-3-ілметил)бензилокси)- 1- оксоіїзоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксо-трет-бутилпентаноату (560 мг, 1,019 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (137 мг, 1,223 ммоль). Суміш перемішували при 0" протягом 10 хвилин, нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (З мл), ТНЕ видаляли під вакуумом, і залишок розділяли між етилацетатом (70 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл).
Осад, що утворився, фільтрували, і фільтрат промивали сольовим розчином і висушували над сульфатом магнію. Розчинник випарювали, і сирий продукт очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 3-(4-(4-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.Поктан-З-ілметил)бензилокси)-1-оксоізоіїндолін-2- ілупіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (80 мг, 17 9У5-ий вихід); Т. пл.: 228- 230 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,58-2,31 (м, 6Н, 6х СНН), 2,31-2,50 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,58 (д,
У-18,3 Гц, 2Н, СНН, СНН), 2,82-3,03 (м, 1Н, СНН), 3,12 (уш.с, 1Н, СНН), 3,39-3,60 (м, 2Н, СН»), 3,92-4,76 (м, 4Н, СН», СН, СН), 5,11 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н, СН), 5,25 (уш.с, 2Н, СН»), 7,12-7,84 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) 5 22,34, 27,94, 31,16, 45,06, 51,56, 58,19, 60,95, 69,25, 73,58, 114,94, 115,26, 127,64, 129,80, 129,93, 133,30, 137,72, 153,43, 157,78, 158,20, 162,96, 167,97, 170,96, 172,81; 1 СМ5 МН-476; ВЕРХ: Умаїег5 Хіега С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, Градієнт (ацетонітрил/0,1 925 НСООМН») 5/95-95/5 за 5 хв., 95/5 10 хв.: ін-5,26 (100 об). 5.299 3-(4-(4-(8-окса-3-азабіциклої|3.2.1|октан-З-ілметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон
О о
МН
М о
М о о о
Стадія 1: До розчину 5-аміно-2-(4-(4--(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо- трет-бутилпентаноату (500 мг, 1,06 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 8-окса-3- азабіцикло/3.2.1|октан гідрохлорид (190 мг, 1,27 ммоль) і М, М-діїзопропілетил-амін (410 мг, 3,17 ммоль). Сформовану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник випарювали під вакуумом. Залишок забирали в етилацетаті (100 мл) і промивали водою (10 мл), сольовим розчином, висушували над Ма5О», розчинник випарювали, отримуючи 2-(4-(4-(8-окса-3-азабіцикло/3.2 1|октан-3-ілметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-
Б-аміно-5-оксо-трет-бутилпентаноат (560 мг, 96 95-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,39 (с, 9Н,
СН», СН», СН), 1,66-1,78 (м, 2Н, СН»), 1,82-1,92 (м, 2Н, СнНа»), 1,97-2,30 (м, 6Н, СН», СН», СН»), 3,44 (с, 2Н, СН»), 4,13-4,28 (м, 2Н, СН, СН), 4,42 (с, 2Н, СНег), 4,63-4,80 (м, 1Н, СН), 5,23 (с, 2Н, сне), 6,65-6,87 (м, 1Н, МНН), 7,15-7,27 (м, 1Н, МНН), 7,33 (д, У-9,3, Гц, 4Н, Аг), 7,41-7,54 (м, ЗН,
Аг).
Стадія 2: До суспензії 2-(4-(4-(8-окса-3-азабіцикло/3.2.1|октан-3-ілметил)бензилокси)- 1- оксоіїзоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксо-трет-бутилпентаноату (560 мг, 1,019 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (137 мг, 1,223 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин, нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (3 мл), ТНЕ видаляли під вакуумом, залишок розділяли між етилацетатом (70 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл), сформований осад фільтрували, отримуючи /-2-((4-(8-окса-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-3- ілметил)бензил)окси)-6-(2,6-діоксопіперидин-3-іл/укарбамоїл)бензойну кислоту (210 мг, 38 9б-ий вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,65-1,79 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,81-1,90 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,97 (д,
3-3,4 Гу, 1Н, СНН), 2,04 (уш.с, 1Н, СНН), 2,16 (д, 9-1,7 Гц, 1Н, СНН), 2,20 (д, 9-1,7 Гц, 1Н, СНН), 2,41-2,50 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,57 (уш.с, 1ТН, СНН), 2,77 (с, 1Н, СНН), 3,42 (с, 2Н, СнНае), 4,19 (дд, у-2,0, 4,2 Гц, 2Н, СН, СН), 4,70 (с, 1Н, СН), 5,16 (с, 2Н, СНае), 7,17-7,35 (м, 4Н, Аг), 7,35-7,53 (м,
ЗН, Аг), 8,72 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, МН), 10,85 (с, 1Н, МН).
Стадія З: Суміш 2-(4-(8-окса-3-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-3-ілметил)бензилокси)-6-(2,6- діоксопіперидин-3-ілкарбамоїл)бензойної кислоти (210 мг, 0,41 ммоль) і триетиламіну (83 мг, 0,82 ммоль) в оцтовій кислоті (5 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі.
Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, оцтову кислоту видаляли під вакуумом, залишок розділяли між ЕОАсС (50 мл) і насиченим розчином Мансо»з, органічний шар промивали водою, сольовим розчином, висушували (Ма5О4) і концентрували у вакуумі, отримуючи сирий продукт. Сирий продукт ресуспендували в простому ефірі (2х5 мл) і фільтрували, отримуючи 4-(4-(8-окса-3-азабіцикло/3.2.1|октан-3З-ілметил)бензилокси)-2-(2,6- діоксопіперидин-З-іл)ізоіїндолін-1,3-діон (120 мг, 78 95-ий вихід); Т.пл.: 196-198; "НН ЯМР (ДМСО-ав) б 1,56-1,76 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,76-1,87 (м, 2Н, СНН, СНН), 1,88-2,05 (м, 1Н, СНН), 15. 2,12 (д, 9У-10,6 Гц, 2Н, СНН, СНН), 2,41 (уш.с, 2Н, СНН, СНН), 2,45-2,63 (м, 2Н, СНН, СНН), 2,79 (д, 9-11,7 Гц, 1Н, СНН), 3,37 (с, 2Н, СН»), 4,12 (д, 9У-1,7 Гц, 2Н, СН, СН), 5,02 (дд, 9У-5,4, 12,7 Гу, 1ТН, СН), 5,28 (с, 2Н, СН»), 7,27 (д, 9-7,9 Гц, 2Н, Аг), 7,40 (дд, 9-31, 7,6 Гц, ЗН, Аг), 7,53 (д, 9У-8,5
Гц, 1Н, Аг), 7,69-7,85 (м, 1Н, Аг), 11,04 (с, ІН, МН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 21,95, 28,29, 30,90, 48,73, 58,06, 61,11, 69,95, 73,69, 115,48, 116,56, 120,19, 127,28, 128,56, 133,24, 134,68, 136,97, 155,53, 165,29, 166,75, 169,87, 172,71; ВЕРХ: УмМаїег5 Хіеіта С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 25/75 СНазСМ/0,1 95 НСООМНа» ів-3,97 (100 95); Обчислено для С27Нг7МзО7-0,1 Нео; С, 66,00; Н, 5,58; М, 8,55; Знайдено: С, 65,96; Н, 5,68; М, 8,27. 5.300 3-(4-(4-(3-окса-8-азабіциклої|3.2.1|октан-8-ілметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон одке) Н
М у
М
6) (6)
Стадія 1: 2-(4-(4-(3-Окса-8-азабіцикло/3.2.1|октан-в8-ілметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)у-5-аміно-5-оксо-трет-бутилпентаноат
До суспензії //5-аміно-2-(4-(4-(хлорметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксо-трет- бутилпентаноату (500 мг, 1,06 ммоль) в МесмМм (10 мл) додавали (1К, 55)-3-окса-8- азабіцикло/3.2.1|октан гідрохлорид (316 мг, 2,114 ммоль) і М, М-діїзопропілетиламін (0,41 мл, 2,33 ммоль). Суміш нагрівали до 60 "С і перемішували протягом ночі. Через «15 годин реакційну суміш концентрували досуха, і твердий залишок розділяли між ЕОАс (150 мл) і Ін. МансСоОз (30 мл). Водний шар промивали додатковою кількістю ЕОАс (150 мл). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували (Маг25О4) і концентрували у вакуумі і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 60"С, отримуючи 2-(4-(4-(3-окса-8- азабіцикло/3.2.1|октан-в8-ілметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксо-трет- бутилпентаноат як тверду речовину білого кольору (580 мг, 100 95-ий вихід); | С/М5 МаН-550.
Цю тверду речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 2: 2-(4-(4-(3-Окса-8-азабіцикло|3.2.1|октан-в8-ілметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)у-5-аміно-5-оксо-трет-бутилпентаноат
До охолодженого розчину 2-(4-(4-(3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-ілметил)бензилокси)-1- оксоіїзоіндолін-2-іл)-5-аміно-5-оксо-трет-бутилпентаноату (580 мг, 1,06 ммоль) в ТНЕ (10 мл) у ванні з льодом додавали КОЇїВИи (154 мг, 1,38 ммоль) в формі твердої речовини в одній частині.
Ванну з льодом негайно видаляли, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 90 хв. Реакційну суміш охолоджували у ванні з льодом і гасили додаванням оцтової кислоти (0,162 мл, 2,82 ммоль). Леткі компоненти видаляли у вакуумі, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку розділяли між ЕІЮАс (125 мл) і Мн.
Мансо:з (30 мл). Водний шар екстрагували додатковою кількістю ЕАс (75 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг505) і концентрували у вакуумі, отримуючи тверду речовину брудно-білого кольору (сирий вихід 400 мг). Тверду речовину розтирали з ЕСО (40 мл) за допомогою обробки ультразвуком, збирали на лійці з фільтром і промивали додатковою кількістю ЕСО. Подібне розтирання проводили з водою (35 мл), і тверду речовину збирали на лійці з фільтром, висушували відсмоктування, потім вміщували у вакуумну сушильну шафу при 60 "С на декілька годин, отримуючи 2-(4-(4-(3-окса-8-азабіцикло/3.2.1|октан- 8-ілметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-о-аміно-5-оксо-трет-бутилпентаноат як тверду речовину білого кольору (305 мг, 61 95-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 15/85 СНзСМ/0,1 95 НзРоОх», 6,81 хв. (95,0 95); Т. пл.: 243-245 С; 'Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,69-1,81 (м, 2Н, СН»), 1,86-2,06 (м, ЗН, ЗхСНН), 2,33-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,64 (м, ТН, СНН), 2,81-3,02 (м, ЗН, Зх СНН), 3,35-3,46 (м, 4Н, СНео, СНН, СНН), 3,48-3,59 (м, 2Н, СНН,
СНН), 4,25 (д, 9У-17,4 Гц, 1ТН, СНН), 4,42 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9-51, 13,2 Гц, 1Н,
СН), 5,22 (с, 2Н, СнНег), 7,27-7,55 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, 1Н, Аг); "С ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 24,56, 31,18, 45,06, 51,55, 56,42, 59,89, 69,41, 72,51, 114,94, 115,19, 127,61, 128,60, 129,78, 129,93, 133,28, 134,99, 139,32, 153,49, 167,99, 170,96, 172,81; ІС/М5 МаеН-476; Обчислено для
С27НгоМзО5--0,17 НгО0,26 ЕОАс: С, 67,15; Н, 6,31; М, 8,38, Знайдено: С, 67,15; Н, 6,23; М, 8,49. 5.301 3-(б-хлор-4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-г-іл|- піперидин-2,6-діон
М
-0
СІ
)
М
Со
Стадія 1: Отримання метилового ефіру 4-хлор-3-гідрокси-2-метил-бензойної кислоти
До перемішуваного розчину 4-хлор-3-гідрокси-2-метилбензойної кислоти (2,5 г, 13,40 ммоль) в Меон (20 мл) додавали сірчану кислоту (0,263 г, 2,68 ммоль). Отриманий розчин вводили в реакцію при 62 "С протягом двох днів. Реакційну суміш концентрували, отримуючи коричневий розчин (30 мл), до якого додавали воду (80 мл). Суміш перемішували і осаджували світло- коричневу тверду речовину. Суміш екстрагували ЕБЕОАс (100 мл). Органічний шар концентрували і очищали на колонці з силікагелем (120 г ЕІОАс/Гексани), отримуючи метиловий ефір 4-хлор-3-гідрокси-2-метил-бензойної кислоти як тверду речовину білого кольору (6,9 г, 74 95-ий вихід). Її використовували на наступній стадії без подальшої обробки або очищення.
Стадія 2: Отримання метилового ефіру 3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-4-хлор-2-метил- бензойної кислоти
До перемішуваного розчину 4-хлор-3-гідрокси-2-метилметилбензоату (6,34 г, 31,6 ммоль) і 1Н-імідазолу (5,38 г, 79 ммоль) в ОМЕ (60 мл) в круглодонній колбі на 250 мл у ванні з льодом додавали трет-бутилхлордиметилсилан (5,24 г, 34,8 ммоль). Через 20 хвилин ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин.
До суміші додавали воду з льодом (50 мл), отриманий осад екстрагували етилацетатом (2х40 мл). Об'єднані фази ЕТАс промивали водою (40 мл), сольовим розчином (40 мл) і концентрували до масла (14,08 г), яке очищали на колонці з силікагелем, отримуючи метиловий ефір 3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-4-хлор-2-метил-бензойної кислоти в формі масла, 8,38 г, 84 9у5-ий вихід. Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: Отримання метилового ефіру 2-бромметил-3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-4- хлорбензойної кислоти
До розчину 3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-4-хлор-2-метилметилбензоату (8,38 г, 26,6 ммоль) в метилацетаті (50 мл, 26,6 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (4,74 г, 26,6 ммоль). Суміш нагрівали до 50 "С протягом однієї години. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і промивали 50 95-им сульфітом натрію (Ма»5Оз, 50 мл), водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл). Органічну фазу висушували в Мо5О» і концентрували до масла, яке очищали на колонці з силікагелем (120 г, 195-ий ЕТОАс в градієнті гексанів до 5905 за 18 хвилин), отримуючи метиловий ефір 2-бромметил-3-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-4-хлорбензойної кислоти в формі масла (9,53 г, 91 95-ий вихід). Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 4: Отримання метилового ефіру 4-(4-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-5-хлор-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти
До перемішуваного розчину 2-(бромметил)-3-(трет-бутилдиметилсилілокси)-4-
хлорметилбензоату (9,5 г, 24,13 ммоль) в ацетонітрилі (90 мл) при температурі навколишнього середовища додавали (5)-4,5-діаміно-5--оксометилпентаноат гідрохлорид (5,22 г, 26,5 ммоль).
До суспензії повільно додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (8,37 мл, 50,7 ммоль).
Суспензію нагрівали при 40 "С протягом 24 годин. Розчинник випарювали, отримуючи жовте масло, яке перемішували в простому ефірі (150 мл) протягом ночі. Суспензію фільтрували і промивали додатковою кількістю простого діетилового ефіру (50 мл), отримуючи світло-жовту тверду речовину і фільтрат. Фільтрат промивали їн. НСІ (50 мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (80 мл), сольовим розчином (50 мл). Ефірну фазу упарювали, отримуючи метиловий ефір 4-(4-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-5-хлор-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|- 4-карбамоїл-масляної кислоти в формі масла, 8,18 г, 76 95-ий сирий вихід. Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 5: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4-(5-хлор-4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-масляної кислоти
До оперемішуваного розчину /(5)-5-аміно-4-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-5-хлор-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (8,16 г, 18,50 ммоль) в ОМЕ (25 мл) і воді (10 мл) у ванні з льодом додавали карбонат калію (1,279 г, 9,25 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом однієї години. До коричневої суміші додавали ацетонітрил (15 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин. Розчинник випарювали. Отримане масло очищали на колонці з силікагелем (МЕОН/СНеСІг, градієнт від 0,5 95 до 8 95 за 60 хвилин), отримуючи метиловий ефір 4-карбамоїл-4-(5-хлор-4-гідроксі-1-оксо-1,3-дигідро-ізоїіндол-2-ілу-масляної кислоти в формі твердої речовини брудно-білого кольору (4,62 г, 76 У5-ий вихід). Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 6: Отримання метилового ефіру 4-(4-(4-бромметил-бензилокси)-5-хлор-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл|-4-карбамоїл-масляної кислоти
Суміш 5-аміно-4-(5-хлор-4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (4,6 г, 14,08 ммоль), 1,4-біс(бромметил)бензолу (11,15 г, 42,2 ммоль) і карбонату калію (1,946 г, 14,08 ммоль) в ацетонітрилі (70 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин, потім нагрівали при 50 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, фільтрували і промивали ацетонітрилом, отримуючи гелеподібну тверду речовину білого кольору. Фільтрат очищали на колонці з силікагелем (МеонН/СНеСіг) до твердої речовини білого кольору (1,17 г, 16 У5-ий вихід). Цю речовину використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 7: Отримання метилового ефіру 4-карбамоїл-4- |Б-хлор-4-(4-морфолін-4-ілметил- бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-масляної кислоти
До перемішуваної суспензії 5-аміно-4-(4-(4--бромметил)бензилокси)-5-хлор-1-оксоізоіндолін- 2-іл)у-5-оксометилпентаноату (0,436 г, 0,855 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали морфолін (0,745 мл, 8,55 ммоль) і перемішували протягом однієї години. Розчинник випарювали, отримуючи масло, яке перемішували у воді (15 мл) Її ЕЮАс (20 мл). Суміш промивали водою (2х30 мл), сольовим розчином (15 мл), висушували і концентрували, отримуючи прозоре масло (0,46 г, 104 95-ий сирий вихід). Його використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 8: Отримання 3-(5-хлор-4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,6-діону
До перемішуваного розчину 5-аміно-4- (5-хлор-4-(4-(морфолінометил)бензилокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,44 г, 0,853 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0 "С у ванні з льодом додавали 2-метилпропан-2-олат калію (0,192 г, 1,706 ммоль) і перемішували протягом 10 хвилин. Реакційну суміш швидко гасили ін. НСІЇ до рН -4 і нейтралізували насиченим
Мансо:з до рН -7. Суміш екстрагували ЕІОАс (2х30 мл), висушували і упарювали до твердої речовини білого кольору, яку очищали на колонці з силікагелем, отримуючи 3-(5-хлор-4-(4- морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин-2,б6-діон як тверду речовину білого кольору (72 мг, 17 Уо-ий вихід); Т. пл.: 224-226 "С. ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 95/5 за 5 хв., ізократичний при 95/5 за 5 хв. (СНзСМ/0,1 95 НзРоОх), 4,62 хв. (98,7 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,92-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,26- 2,46 (м, 5Н, СНН, СН», СН»), 2,55-2,67 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,47 (с, 2Н, СН»), 3,52-3,62 (м, 4Н, СН», СНг»), 4,39-4,66 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,21 (с, 2Н,
СнНа), 7,29-7,39 (м, 2Н, Аг), 7,41-7,53 (м, ЗН, Аг), 7,66 (д, У-8,1 Гц, 1Н, Аг), 11,02 (с, 1Н, МН). 730
ЯМР (ДМСО-ав) б 22,30, 31,11, 45,79, 51,68, 53,14, 62,07, 66,17, 73,52, 118,96, 128,10, 128,95, 130,65, 132,74, 133,96, 135,16, 138,06, 149,42, 166,80, 170,69, 172,80, І С/М5 (Ма-1)-484; 10) Обчислено для С2г5НгвМзО5СІ: С, 62,05; Н, 5,42; М, 8,68; СІ, 7,33, Знайдено: С, 61,93; Н, 5,42; М,
8,61; СІ, 7,22. 5.302 3-(5-метил-4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-г-іл|- піперидин-2,6-діон о о н
М ооо: му
Соло
Суміш 3-(5-хлор-4-(4-(морфолінометил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6- діону (0,2 г, 0,413 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (0,096 г, 0,083 ммоль) промивали азотом і додавали тетраметилстанан (0,114 мл, 0,827 ммоль) в толуолі (З мл) і ОМЕ (1 мл). Суміш нагрівали в мікрохвильовій ампулі на 2-5 мл до 130 "С з 12:20 протягом 2 годин.
Суміш очищали препаративною ВЕРХ (вода/Месм, всі з 0,1 96 НСООН), отримуючи 3-(5-метил- 4-(4-морфолін-4-ілметил-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-іл|-піперидин-2,6б-діон як тверду речовину білого кольору (66 мг, 20 95-ий вихід); Т. пл. 232-234 "С. ВЕРХ: УмМаїег5
Зуттеїйїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 70/30 за 5 хв., ізократичний при 70/30 за 5 хв. (СНзСМ/0О,1 956 НзРОз), 4,78 хв. (96,3 95). "Н ЯМР (ДМСО-4в) б 1,90-2,07 (м, 1ТН, СНН), 2,23-2,48 (м, 8Н, СНН, Сн», СН», СНвз), 2,55-2,67 (м, 1Н, СНН), 2,83-3,02 (м, 1Н, СНН), 3,42-3,50 (м, 2Н, СНе), 3,52-3,66 (м, 4Н, СН», СН»), 4,35-4,64 (м, 2Н, СНе), 5,01-5,19 (м, ЗН, МОН, СнНае), 7,26-7,52 (м, 6Н, Аг), 11,00 (с, 1ТН, МН). зЗС ЯМР (ДМСО-дв) б 16,47, 22,42, 31,18, 45,77, 51,55, 53,15, 62,13, 66,20, 72,82, 117,80, 127,97, 128,98, 131,30, 131,89, 133,74, 135,93, 137,80, 151,86, 167,74, 170,95, 172,90. | С/М5 т/3-464. Обчислено для С26НгоМзОв: С, 67,37; Н, 6,31; М, 9,07. Знайдено: С, 67,07; Н, 6,24; М, 9,04. 5.303 3-(4-(3-(метиламіно)метил)ізоксазол-5-іл)метокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин- 2,6-діон оо
Х МН
НМ М о / ав х в) о
Стадія 1: (5-«(«Трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)ізоксазол-З3-іл)уметанол
Боргідрид натрію (0,596 г, 15,77 ммоль) додавали до перемішуваної суміші 5-(трет- бутилдиметилсилілокси)метил)ізоксазол-З-етилкарбоксилату (4,5 г, 15,77 ммоль) в етанолі (25 мл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин.
Додавали воду (50 мл) і суміш упарювали, щоб видалити етанол. Водну фазу, яка залишилася, екстрагували ЕОАс (2х75 мл), і об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), висушували (Мо950») і упарювали, отримуючи 3,67 г безбарвного масла; "Н ЯМР (СОСіз) 8 0,12 (с, 6Н), 0,92 (с, 9Н), 4,70-4,82 (м, 4Н), 6,25 (с, 1Н).
Стадія 2: 3-(Бромметил)-5-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)ізоксазол
Розчин (5-(трет-бутилдиметилсилілокси)метил)ізоксазол-З-іл)уметанолу (3,47 г, 14,26 ммоль) в дихлорметані (25 мл) охолоджували до 0 "С і додавали трифенілфосфін (4,11 г, 15,68 ммоль) і тетрабромід вуглецю (4,49 г, 13,54 ммоль). Через 2 години суміш упарювали під вакуумом, і залишок завантажували безпосередньо на колонку з силікагелем, працюючу з градієнтом гексани-етилацетат, і елюювали продукт в 5 95-ому ЕІОАс. Продукт отримували як безбарвне масло, 3,7 г, при 85 95-ому виході; "Н ЯМР (СОСІз»з) б 0,13 (с, 6Н), 0,93 (с, 9Н), 4,41 (с,
2Н), 4,77 (с, 2Н), 6,29 (с, 1Н).
Стадія 3: ((5-(Гідроксиметил)ізоксазол-3-іл)уметил)метил)трет-бутилкарбамат 3-(Бромметил)-5-(трет-бутилдиметилсилілокси)метил)ізоксазол (3,7 г, 12,08 ммоль) розчиняли в 33 95-ому (по вазі) розчині метиламіну в абсолютному етанолі (100 мл, 12,08 ммоль) (100 мл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години і потім упарювали досуха. Залишок розчиняли в ТНЕ і додавали ди-трет-бутил бікарбонат (5,80 г, 26,6 ммоль) і СІЕА (6,94 мл, 39,9 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Потім додавали 5 мл буферного розчину з рН 7 і 1М ТВАЕ в ТНЕ (20 мл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Потім суміш упарювали під вакуумом. Залишок розділяли між
ЕОАс (75 мл) і водою (100 мл). Водну фазу екстрагували ЕІОАсС (75 мл), і об'єднані органічні шари промивали водою (2х100 мл) і сольовим розчином (100 мл), висушували (Мо5о)») і упарювали. Цей сирий продукт використовували безпосередньо також на наступній стадії, без подальшої обробки або очищення.
Стадія 4: 5-аміно-4-(4-((3-(трет-бутоксикарбоніл)(метиламіно)метил)ізоксазол-5-іл)метокси)- 1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат
Суміш 5-аміно-4-(4-гідроксі-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5--оксометилпентаноату (1,206 г, 413 ммоль) і (5-(гідроксиметил)ізоксазол-3-ілуметил(метил)трет-бутилкарбамату (1 г, 4,13 ммоль) охолоджували до 0 "С. Додавали трифенілфосфін на полімерній підкладці, З ммоль/г (2,75 г, 8,26 ммоль), потім БІАО (1,625 мл, 8,26 ммоль). Ванні з льодом давали розтати, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш фільтрували, і фільтрат упарювали. Залишок розчиняли в Е(ОАс (100 мл) і промивали 10 95-им водним розчином Маг2бОз (2х100 мл) і водою (2х100 мл) і упарювали. Залишок хроматографували, використовуючи градієнт метиленхлорид-ацетонітрил, елююючи продукт при 70-80 Фо ацетонітрилу і отримуючи 0,50 г масла, при 24 Фо-ому виході.
Стадія 5: 3-(4-(3-(Метиламіно)метил)ізоксазол-5-іл)уметокси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон
Розчин 5-аміно-4-(4-((3-(трет-бутоксикарбоніл(метил)аміно)метил)ізоксазол-5-іл)метокси)-1- оксоізоіндолін-2-іл)-5-оксометилпентаноату (0,5 г, 0,968 ммоль) в ТНЕ (100 мл) охолоджували до 0 "С і додавали трет-бутоксид калію (0,109 г, 0,968 ммоль). Перемішування здійснювали при цій температурі, починаючи в 1-14:00. Через 30 хвилин суміш гасили АСсОН (5 мл) і потім розділяли між насиченим водним розчином МансоОз (100 мл) і ЕЮАс (100 мл), і водну фазу екстрагували ЕОАс (100 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином
МансСоОз (100 мл), водою (100 мл) і сольовим розчином (100 мл), висушували (Ма5ох») і упарювали, отримуючи 0,39 г масла. Залишок розчиняли в СНеоСіг (20 мл) при перемішуванні при температурі навколишнього середовища і додавали 2М НСІ в ЕС2О (4 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Потім суміш розділяли між водою (50 мл) і СНесСі» (50 мл), і водну фазу підлуговували з використанням 10 95- ого водного розчину карбонату натрію. Суміш екстрагували в ЕЮАс (3х50 мл), і об'єднані екстракти висушували (Ма50О) і упарювали. Після висушування 160 мг були отримані як тверду речовину білого кольору, при 43 95-ому виході; Т. пл. 220-222 "С. ВЕРХ: УМаїег5 Х-Теїта, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, 5/95-95/5 СНзСМ-0,1 95 МНА(НСО:») за 5 хв., потім 10 хв. 95/5 СНзЗСМ- 01 96 МНА(НСО:»): 3,70 (100 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,94-2,04 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,35-2,47 (м, 1Н), 2,58 (д, 9У-17,8 Гц, 1Н), 2,82-3,00 (м, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 4,24 (д, 9-17,6 Гц, 1Н), 4,34-4,47 (м, 917,6 Гу, 1Н), 5,11 (дд, У-5,0, 13,1 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 7,30-7,44 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 1Н), 10,98 (с, 1Н). ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 31,20, 35,23, 45,02, 45,54, 51,62, 60,72, 103,86, 115,07, 115,96, 129,87, 129,94, 133,50, 152,68, 162,90, 166,98, 167,82, 170,94, 172,80. Обчислено для СізНгОМаОБ5--0,5 НгО: С, 58,01 95; Н, 5,38 95; М, 14,24 95; Знайдено: С, 58,00 905; Н, 5,20 90; М, 13,90 95. 5.304. 3-(1-оксо-4-((4-((4-(5-(2-оксогексагідро-Тн-тієно|Ї3,4-д|імідазол-4-ілупентаноїл)піперазин- 1-ілуметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)/упіперидин-2,6б-діон
АХ о о Н
Є й щу о (6)
Стадія 1: Піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (0,6 г, 3,2 ммоль) і М, М-діїізопропілетиламін (9,6 мл, 3,2 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 3-(4-(4--бромметил)бензилокси)- 1- оксоіїзоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (0,7 г, 1,6 ммоль) в СНоСі» (60 мл). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш промивали водою (2х35 мл), сольовим розчином (35 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО2, З У5-ий СНзЗОН/СНеСі2 протягом 15 хвилин, потім до 5 95 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин, потім до 10 9о за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи /-4-(4-((2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіїндолін-4- ілокси)метил)бензил)піперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (0,7 г, 83 95): "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,38 (с, 9Н), 1,96-2,00 (м, 1Н), 2,28-2,32 (м, 4Н), 2,54-2,60 (м, 2Н), 2,87-2,93 (м, 1Н), 3,29-3,32 (м, 4Н), 3,48 (с, 2Н), 4,22-4,28 (д, 9-18 Гц, 1Н), 4,39-4,45 (д, 9-18 Гц, 1Н), 5,08-5,14 (дд, 9-6 і 12 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 7,31-7,51 (м, 7Н), 10,97 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-сав) 6 22,33, 28,00, 31,16, 45,06, 51,55, 52,30, 61,59, 69,36, 78,68, 114,94, 115,20, 127,63, 128,94, 129,78, 129,92, 133,27, 135,28, 137,72, 153,46, 153,74, 167,99, 170,95, 172,81.
Стадія 2: 4М НеСі/діоксан (1,7 мл, 6,8 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 4-(4-((2- (2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолін-4-ілокси)метил)бензил)піперазин-1-трет- бутилкарбоксилату (0,7 г, 1,3 ммоль) в 1,4-діоксане (10 мл) і СНеСі» (10 мл). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали 4М
НеСі/діоксан (1 мл) і суміш перемішували протягом ночі. Додавали простий ефір (20 мл), і тверду речовину збирали фільтрацією і висушували, отримуючи /3-(1-оксо-4-(4-(піперазин-1- ілметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,б-діон (0,7 г, 100 95): "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,97- 2,01 (м, 1Н), 2,42-2,62 (м, 2Н), 2,86-2,98 (м, 1Н), 3,35-3,37 (м, 8Н), 4,25-4,48 (м, 4Н), 5,09-5,15 (дд, 9-6 і 12 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 7,35-7,68 (м, 7Н), 9,62 (уш., 2Н), 10,98 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО- дв) 6 22,36, 31,16, 45,06, 47,35, 51,58, 59,00, 66,30, 69,00, 114,96, 115,35, 127,83, 129,83, 129,95, 131,50, 133,34, 139,00, 153,35, 167,94, 170,96, 172,81.
Стадія 3: 3-(1-оксо-4-(4-(піперазин-1-ілметил)бензилокси)ізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6б-діон (0,7 г, 1,3 ммоль) розчиняли в ОМЕ (10 мл). До цього розчину додавали триєтиламін (0,4 г, 4,0 ммоль) і складний ефір біотину і М-гідроксисукциніміду (0,4 г, 1,3 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, і залишок розчиняли в СНесСіг (120 мл). Розчин СНоСі» промивали водою (2х40 мл), сольовим розчином (40 мл) і висушували. Розчинник видаляли, і залишок очищали хроматографією (5іО2, З 96 СНзОН/СНеосСі» протягом 10 хвилин, потім до 10 95 за 10 хвилин і підтримували протягом 10 хвилин, потім до 15 95 за 5 хвилин і підтримували протягом 15 хвилин), отримуючи / 3-(1-оксо-4-((4-((4-(5-(2-оксогексагідро-1Н-тієно|3,4-д|імідазол-4- ілупентаноїл)піперазин-1-ілуметил)бензил)окси)ізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,6б-діон (0,5 г, 55 95): Т. пл. 168-170 "С; "Н ЯМР (ДМСО-дв) б 1,35-1,63 (м, 5Н), 1,98-2,09 (м, 1Н), 2,25-2,60 (м, 9Н), 2,82- 2,85 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 3,37-3,49 (м, 7Н), 4,11-4,45 (м, 4Н), 5,08-5,14 (дд, 9-6 і 15 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 7,32-7,51 (м, 7Н), 10,97 (с, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) 6 22,33, 24,82, 28,06, 28,23, 31,16, 32,04, 40,93, 45,07, 51,56, 52,50, 52,90, 55,41, 59,13, 60,98, 61,52, 69,36, 114,97, 115,22, 127,64, 128,95, 129,93, 133,28, 135,33, 137,72, 153,48, 162,63, 167,99, 170,44, 170,96, 172,83; Обчислено для Сз5На2МеОв5--1,0 НгО; С, 60,68; Н, 6,40; М, 12,13, 5, 4,68,
Знайдено: С, 60,32; Н, 6,16; М, 11,68; 5, 5,28. 5.305 3-(4-((4-(біс(3,3,3-трифторпропіл)аміно)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіїндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон оо Н
М
СОУ» я
Е.С
Стадія 1: 5-аміно-4-(4-((4-(біс(3,3,3-трифторпропіл)аміно)метил)бензил)окси)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат
До розчину 5-аміно-4-(4-(4--(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-5- оксометилпентаноату (182 мг, 0,383 ммоль) в МесмМм (5 мл) додавали біс(3,3,3- трифторпропіл)амін (80 мг, 0,383 ммоль) і СІЕА (0,100 мл, 0,574 ммоль). Прозорий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин і потім при 70 С протягом ночі. Через 24 години реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували у вакуумі, отримуючи 5-аміно-4-(4-((4-((біс(3,3,3- трифторпропіл)аміно)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіїндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат в формі масла. Сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення, передбачаючи кількісне перетворення. І СМ5: МН-604, «95 95 область при 240 нм.
Стадія 2: 3-(4-((4-(Біс(3,3,3-трифторпропіл)аміно)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіндолін-2- іл)упіперидин-2,6-діон
Сирий продукт, отриманий на Стадії 1, 5-аміно-4-(4-(4-(біс(3,3,3- трифторпропіл)аміно)метил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)у-5-оксометилпентаноат (231 мг, 0,383 ммоль), розчиняли в ЮОМЕ (5 мл). До розчину додавали безводний КгСОз (159 мг, 1,148 ммоль). Суміш перемішували протягом 20 годин при 85"С і потім давали стояти при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕАсС (4150 мл) і промивали 1н. водним розчином Мансо»з (30 мл). Органічний шар промивали водою (30 мл) і сольовим розчином, висушували над Маг5О»: і концентрували у вакуумі, отримуючи жовто-коричневе масло. Це масло розчиняли в ОМЕ (7 мл) і очищали з використанням препаративної ВЕРХ із зворотною фазою. Продукт елюювали з градієнтом ацетонітрил/вода (0,1 95 мурашиної кислоти в обох мобільних фазах, 30 95-95 95 Месм за 20 хвилин), і фракції збирали мас-тригером. Бажані фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, поки не отримували густу суспензію. Тверду речовину збирали на лійці зі спеченого скла, промивали додатковою кількістю води і висушували відсмоктування. Подальше висушування твердої речовини у вакуумній сушильній шафі при 60"Сб дало // 3-(4-(4-((біс(3,3,3- трифторпропіл)аміно)метил)бензил)окси)-1-оксоізоіїндолін-2-ілупіперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (57 мг, 26 95-ий вихід): ВЕРХ: УМаїег5 Зуттеїйїгу С-18, 5 мкм, 3,9х150 мм, 1 мл/хв., 240 нм, 50/50 СНзСМ/0,1 95 НзРоОх», 3,77 хв. (99,9 95); Т. пл.: 107-109 "С; "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 1,88-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,34-2,49 (м, 5Н, СН», СН», СНН), 2,53-2,76 (м, 5Н, СН», СН»,
СНН), 2,82-3,03 (м, 1ТН, СНН), 3,63 (уш.с, 2Н, СН»), 4,26 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н, СНН), 4,43 (д, 9У-17,4
Гц, 1Н, СНН), 5,11 (дд, 9У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, СН), 5,24 (с, 2Н, СН»), 7,26-7,41 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,60 (м, ЗН, Аг), 10,96 (с, ІН, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,33, 30,17 (кв, У-20,9 Гц, МО2), 31,16, 45,07, 45,39, 51,58, 56,40, 69,35, 115,01, 115,22, 127,58, 128,62, 128,68, 128,92, 129,76, 129,96, 133,30, 153,46, 167,97, 170,93, 172,80.
ССез при 30,17 м. ч. виявляється як дублет. СЕз не виявлений, можливо внаслідок розщеплення; СМ5: МН-572; Анал. обчислено для С27Н27ЕвєМзОа4-0,6 НгО: С, 55,69; Н, 4,88; М, 7,22; Знайдено: С, 55,72; Н, 4,83; М, 7,16. 5.306 3-14-І4-(1нп-бензоіїмідазол-2-іл сульфанілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)у-піперидин-2,6-діон ке о вд
М (6) мо
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (0,35 г, 0,790 ммоль) в СНоСі» додавали 1Н-бензо|д|імідазол-2-тіол (0,119 г, 0,790 ммоль) і ОІРЕА (0,276 мл, 1,579 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційна суміш 7545-071-8 показала продукт і вихідний матеріал. До суміші додавали воду і СНоСі», потім екстрагували. Органічний шар очищали на колонці з силікагелем, елююючи
СНесі: і МеонН, отримуючи 3-14-І(4-(1Н-бензоїмідазол-2г-іл сульфанілметил)-бензилокси|-1-оксо- 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл/у-піперидин-2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,2 г, 49 б).
Температура плавлення: 160-162 70. | СМ5 т/е-513. ВЕРХ Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт 5/95-5/95 СНзСМ/0,1 95 НзРОх в НгО протягом 5 хв. і зупинка при 95/5 на 5 хв.: 7,02 хв. (97 95), "Н ЯМР (ДМСО-4бв) б 1,81-2,03 (м, 1Н, СНН), 2,26-2,47 (м, 1Н,
СНН), 2,53-2,63 (м, 1Н, СНН), 2,82-3,00 (м, 1Н, СНН), 4,13-4,47 (м, 2Н, СН»), 4,58 (с, 2Н, СН»), 5,09 (дд, 9-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МОН), 5,20 (с, 2Н, СН»), 7,04-7,18 (м, 2Н, Аг), 7,26-7,34 (м, 2Н, АГ), 7,37-7,63 (м, 7Н, Аг), 10,95 (с, 1Н, МН), 12,56 (уш.с, 1Н, МН); ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 22,30, 31,16, 34,75, 45,06, 51,55, 69,22, 114,88, 115,22, 127,86, 128,92, 129,77, 129,95, 133,28, 135,66, 137,57, 149,59, 153,41, 167,97, 170,92, 172,80, Обчислене для СгвНгаМаО45, С: 63,27 96; Н: 4,55 90; М: 10,54 95; Знайдено: С: 62,94 905; Н: 4,59 90; М: 10,40 Фо. 5.307 3-І(4-(4-Четил-(2-феноксіетил)-аміно|-метил)-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл|І-піперидин-2,6-діон о он
М о М (о) ет р о
До розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2,б-діону (0,358 г, 0,808 ммоль) в СНзСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали М-етил- 2-феноксіетанамін (0,160 г, 0,969 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,267 мл, 1,615 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом чотирьох годин. Розчинник випарювали, і до залишку додавали метиленхлорид (80 мл). Суміш промивали водою (2х50 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували до масла, яке очищали на колонці з силікагелем (МеОнН/СНесіг), отримуючи 3-|(4- (4-Четил-(2-феноксиєтил)-аміно|-метил)-бензилокси)-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл|-піперидин- 2,6-діон як тверду речовину білого кольору (0,334 г, 78 У5-ий вихід); Т. пл.: 94-96 70. ВЕРХ:
Умаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, градієнт від 10/90 до 90/10 за 5 хв., ізократичний при 90/10 на 5 хв. (СНз3СМ/0,1 95 НзРОх), 4,72 хв. (96,2 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав6) б 1,01 (т, У-7,0 Гц, ЗН, СН), 1,91-2,05 (м, 1Н, СНН), 2,35-2,48 (м, 1Н, СНН), 2,52-2,64 (м, ЗН, СНН,
СН»), 2,80 (т, 9-61 Гц, 2Н, СН»), 2,84-2,99 (м, 1Н, СНН), 3,66 (с, 2Н, СНе), 4,03 (т, 9-61 Гц, 2Н,
СнНа), 4,19-4,47 (м, 2Н, СН»), 5,11 (дд, У-5,1, 13,2 Гц, 1Н, МСН), 5,22 (с, 2Н, СН»), 6,84-6,95 (м, ЗН,
Ап), 7,21-7,29 (м, 2Н, Аг), 7,30-7,53 (м, 7Н, Аг), 10,97 (с, ІН, МН). ЗС ЯМР (ДМСО-ав) б 11,81, 22,36, 31,20, 45,09, 47,42, 51,37, 51,58, 57,50, 65,95, 69,47, 114,38, 114,97, 115,20, 120,39, 127,59, 128,61, 129,40, 129,79, 129,94, 133,29, 135,00, 139,65, 153,51, 158,40, 168,01, 170,95, 172,82. ГС/М5 МН-528. Обчислено для СзіНззМзО5 (-0,1 НегО): С, 70,33; Н, 6,32; М, 7,94.
Знайдено: С, 70,10; Н, 6,22; М, 7,83. 5.308 3-4-І(4-(2-діетиламіно-етилсульфанілметил)-бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- ілупіперидин-2,6-діон
- у о о нн
З М
М (о) (о;
У 20-мл сцинтиляційній ампулі 2-(діетиламіно)етантіол гідрохлорид (100 мг, 0,590 ммоль) додавали до розчину 3-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діону (200 мг, 0,451 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл, 96 ммоль). Всі тверді частинки розчинялися при перемішуванні. До суміші додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,197 мл, 1,128 ммоль), тетрабутиламонію бромід (29 мг, 0,09 ммоль), і жовтуватий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Сиру суміш упарювали до масла, яке очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи /3-14-(4-(2-діетиламіно-етилсульфанілметил)- бензилокси|-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіїндол-2-ілу-піперидин-2,6-діон в формі твердої речовини брудно-білого кольору (69 мг, 30 95-ий вихід); Т. пл.: 135-137 "С. ВЕРХ (УМаїег5 Зуттеїгу С-18, 3,9х150 мм, 5 мкм, 1 мл/хв., 240 нм, ізократичний при 23 95/77 У65 МеСМ/0,1 95 НзРОз): 3,99 хв. (96,4 95), ВЕРХ (І.С5 град): 4,69 хв. (95,5 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 0,92 (т, 9-7,2 Гц, 6Н, 2СН5), 1,91-2,06 (м, 1Н, СНН), 2,40-2,48 (м, 5Н, СН», СН»е, СНН), 2,52-2,64 (м, ЗН, СНН, СнНае), 2,83-3,01 (м, 1Н, СНН), 3,76 (с, 2Н, СН»), 4,21-4,47 (м, ЗН, СН»), 5,11 (дд, У-5,2, 13,3 Гц, 1ТН, МСН), 5,23 (с, 15.2 Н, СН»), 7,29-7,38 (м, 4Н, Аг), 7,41-7,53 (м, ЗН, Аг), 8,21 (с, 1Н, МН). С ЯМР (ДМСО-адв) 6 11,53, 22,38, 28,21, 31,20, 34,96, 45,09, 46,17, 51,58, 52,12, 69,33, 115,00, 115,23, 127,77, 128,90, 129,78, 129,95, 133,31, 135,10, 138,67, 153,46, 163,65 (від НСООН), 167,99, 170,95, 172,82.
ІГС/М5 т/е-496. Обчислено для С27НззМзО495: С, 65,43; Н, 6,71; М, 8,48. 5.309 Тести 5.309.1 Тест Інгібування ТМЕа в ПРМВС
Одноядерні клітини людської периферичної крові (ПРВМС) від нормальних донорів отримували центрифугуванням в градієнті щільності з використанням РісоїЇ Нурадне (Рпагтасіа,
Різсаїаумау, МО, США). Клітини культивували в КРМІ 1640 (І Ше Тесппоїодіеє5, сгапа Ісіапа, МУ,
США), доповненої 10 95 АВсироватка людини (Сетіпі Віо-ргодисі5, М/оодіапа, СА, США), 2 мМ
І -глутаміну, 100 Од/мл пеніциліну і 100 мкг/мл стрептоміцину (Сїте Тесппоїодіев).
РВМС (2х105 клітин) висівали в плоскодонні планшети для культури тканин Совіаг з 96 ямками (Согпіпд, МУ, США) в трьох екземплярах. Клітини стимулювали ЛПС (від ЗаІтопеїйа арогпи5 едиі, Зідта кат. Мо І-1887, 2 оці5, МО, США) з кінцевою концентрацією 1 нг/мл за відсутності або в присутності сполук. Сполуки за винаходом розчиняли в ДМСО (5ідта), і подальше розбавлення здійснювали в культуральному середовищі безпосередньо перед використанням. Кінцева концентрація ДМСО у всіх тестах може становити приблизно 0,25 95.
Сполуки додавали до клітин за 1 годину до стимуляції ЛПС. Клітини потім інкубували протягом 18-20 годин при 37 "С в 595-ому СО», і супернатанти збирали, розбавляли культуральним середовищем і тестували відносно рівнів ТМЕса за допомогою ЕГІЗА (Епдодеп, Бостон, МА,
США). ІСво обчислювали, використовуючи нелінійну регресію, сигмовидну криву доза-відповідь, обмежуючи вершину значенням 100 95 і основу - значенням 0 95, допускаючи змінний нахил (СтарнРай Р'гізт мх3.02). 5.309.2 Продукування 1І--2 і МІР-За Т-клітинами
РВМС очищали від адгерентних моноцитів, вміщуючи 1х108 РВМС в 10 мл повного середовища (КРМІ 1640, доповненого 1095 інактивованою високою температурою ембріональної бичачої сироватки, 2 мМ І-глутаміну, 100 Од/мл пеніциліну і 100 мкг/мл стрептоміцину) на 10 см в чашку для культури тканин, в інкубаторі з температурою 37 "С, 5 95
СО» протягом 30-60 хвилин. Чашку промивали середовищем, щоб видалити всі неадгерентні
РВМСО. Т-клітини очищали негативним відбором, використовуючи наступне антитіло (Рпагтіпдеп) і суміш ОСупабеай (Супаї) для кожних 1х109 неадгерентних РВМС: 0,3 мл гранул овечого ДС проти миші, 15 мкл анти-СО16, 15 мкл анти-СО33, 15 мкл анти-СО56, 0,23 мл гранул анти-СО19, 0,23 мл гранул анти-НГА клас ІІ і 56 мкл гранул анти-СО14. Клітини і суміш і гранули/антитіло центрифугували протягом 30-60 хвилин при 4 "С. Очищені Т-клітини видаляли з гранул, використовуючи магніт Юупаї. Типовий вихід становить приблизно 50 95 Т-клітин, 87- 95 95 203: на основі цитометрії потоку.
Плоскодонні 96-ямкові планшети культури тканин покривали антитілом анти-СОЗ ОКТЗ в кількості 5 мкг/мл в РВ5, 100 мкл на ямку, інкубували при 37 "С протягом 3-6 годин, потім промивали чотири рази повним середовищем 100 мкл/ямку безпосередньо перед додаванням
Т-клітин. Сполуки розбавляли в 20 разів в круглодонному 96-ямковому планшеті для культури тканин. Кінцеві концентрації складали від приблизно 10 мкМ до приблизно 0,00064 мкМ. 10 мМ сток-розчину сполук за винаходом розбавляли 1:50 в повному середовищі для першого 20х розбавлення 200 мкМ в 2 95-ому ДМСО і послідовно розбавляли 1:5 в 2 У5-ому ДМСО. Сполуки додавали в 10 мкл в 200 мкл культури, отримуючи кінцеву концентрацію ДМСО 0,1 95. Культури інкубували при 37 "С, 5 95 СО» протягом 2-3 днів, і супернатанти аналізували у відношенні І! -2 і
МІР-За за допомогою ЕГІБА (КУО БЗузіетв5). Рівні І/-2 і МІР-За піддавали нормалізації до кількості, продукованої в присутності деякої кількості сполуки за винаходом, і ЕСвбо обчислювали, використовуючи нелінійну регресію, сигмовидну криву доза-відповідь, обмежуючи вершину значенням 100 95 і основу - значенням 0 95, допускаючи змінний нахил (СгарпРай
Ргієт м3.02). 5.309.3 Тест проліферації клітин
Лінії клітин (наприклад, Матама, МОТ2-5, ОТ-7 ї різні лінії клітин МНІ) отримували від
Оешвспе заттішипд моп Мікгоогдапізтеп ипа 2еїйкийигеп зтбН (Вгашпзспуеїд, Німеччина). Лінії клітин КО-1 отримували від Атегісап Туре Сийшите СоПесіоп (Мапазза5з, МА, США).
Проліферацію клітин, індикатором якої є включення "Н-тимідину, вимірювали на всіх лініях клітин таким чином.
Клітини висівали в планшети з 96 ямками в щільності 6000 клітин на ямку в середовищі.
Клітини попередньо обробляли сполуками в кількості приблизно 100, 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001, 0,0001 і О мкМ в кінцевій концентрації ДМСО приблизно 0,25 95, в трьох екземплярах при 37 "С в зволоженому термостаті при 595 СО протягом 72 годин. Один мікрокюрі ЗН-тимідину (АтегеПпат) додавали в кожну ямку, і клітини знов інкубували при 37 С в зволоженому термостаті з 595 СО» протягом 6 годин. Клітини збирали на фільтрувальні пластини Опігінег
СРЕ/С (Регкіп ЕІтег), використовуючи клітинний харвестер (Топіес), і планшетам давали висохти протягом ночі. Додавали Місго5сіпї 20 (РасКага) (25 мкл/ямку), і планшети аналізували в
Торбоципі МХТ (РасКага). Кожну ямку підраховували протягом однієї хвилини. Процент інгібування проліферації клітин обчислювали, усереднюючи всі З екз. і піддаючи нормалізації до контролю ДМСО (інгібування 0 95). Кожну сполуку перевіряли на кожній лінії клітин в трьох окремих експериментах. Кінцеві ІСво обчислювали, використовуючи нелінійну регресію, сигмовидну криву доза-відповідь, обмежуючи вершину значенням 100 95 і основу - значенням
О 96, допускаючи змінний нахил (сгарпРаай Ргізт м3.02). 5.309.4 Імунопреципітація і імуноблотинг
Клітини (наприклад, різні лінії клітин МНІ) обробляли ДМСО або деякою кількістю сполуки за винаходом протягом 1 години, потім стимулювали за допомогою 10 Од/мл Еро (К8О 5Зузіетв) протягом 30 хвилин. Отримували лізати клітин, і їх або піддавали імунопреципітації з рецептором Еро АБ, або відділяли негайно за допомогою 505-РАСЕ. Імуноблоти досліджували з АК, фосфо-АКІ (Зег473 або Тпг308), фосфо-сар1 (у627), Сар1, ІК52, актином і ІБЕ-1 Абрз і аналізували на приладі для формування зображень 5іогт 860, використовуючи програмне забезпечення ІтадеОниапі (МоїІесшаг бСупатісв). 5.309.5 Аналіз клітинного циклу
Клітини обробляли ДМСО або деякою кількістю сполуки за винаходом протягом ночі.
Фарбування пропідію йодидом для клітинного циклу здійснювали, використовуючи СусіеТЕБТ
РІО (Весіоп бБісКіпзоп) згідно з протоколом виготовлювача. Після фарбування клітини аналізували потоковим цитометром ЕАСсСзЗсСаїїйриг, використовуючи програмне забезпечення
МоанніІ т (Весюп ОісКіпзоп). 5.309.6 Аналіз апоптозу
Клітини обробляли ДМСО або деякою кількістю сполуки за винаходом в різні моменти часу, потім промивали миючим буфером анексин-м (ВО Віозсіепсев5). Клітини інкубували з анексин-У- зв'язувальним білком і пропідію йодидом (ВО Віобзсіепсе5) протягом 10 хвилин. Зразки аналізували, використовуючи цитометрію потоку. 5.309.7 Люциферазний Тест
Клітини Матаїма трансфікували 4 мкг АР1-люциферази (5ігаіадепе) в 1х105 клітин і З мкл реактиву Гіроїесіатіпе 2000 (Іпмігодеп) згідно з інструкціями виготовлювача. Через шість годин після трансфекції клітини обробляли ДМСО або деякою кількістю сполуки за винаходом.
Люциферазну активність тестували, використовуючи буфер для лізису люциферази і субстрат (Рготеда), і вимірювали використанням люмінометра (Тигпег ЮОезідпв). 5.309.8 Інгібування ТМЕа (610) Використовуючи процедури, в основному подібні до приведених вище в Розділі 5.309.1,
визначали значення ІСзхо для деяких сполук за винаходом відносно інгібування ТМЕа. Перевірені сполуки включають сполуки Прикладів 5.2, 5.6-5.24, 5.29-5.4А6, 5.48-5.69, 5.71-5.133, 5.136-5.143, 5.151-5.155, 5.158-5.188, 5.193-5.201, 5.207, 5.224-5.289, 5.293-5.296 і 5.299-5.308.
Певні значення ІСво складали від приблизно 0,02 нМ до приблизно 2 мкМ. Ці результати показують, що сполуки за винаходом можуть бути використані як інгібітори ТМЕа. 5.309.9 Продукція 1-2
Використовуючи процедури, в основному подібні до описаних вище в Розділі 5.309.2, також визначали значення ЕСво деяких сполук за винаходом відносно продукції ІІ -2. Перевірені сполуки включають сполуки Прикладів 5.2, 5.6-5.24, 5.30-5.46, 5.48-5.57, 5.59-5.69, 5.71-5.133, 5.136-5.137, 5.139-5.143, 5.151-5.188, 5.194-5.201, 5.207, 5.216-5.289, 5.293-5.296, 5.300 і 5.303- 5.308.
Певні значення ЕСзхо складали від приблизно 0,01 нМ до приблизно 1,4 мкМ. Ці результати показують, що сполуки за винаходом можуть бути використані як стимулятори продукції ІІ. -2.
Варіанти здійснення, описані вище, служать тільки як приклади, і фахівцеві зрозуміло, що можливо, використовуючи звичайне експериментування, отримати численні еквіваленти специфічних сполук, матеріалів і процедур. Всі такі еквіваленти вважаються такими, що знаходяться в рамках заявленого об'єкта і охопленими прикладеною формулою винаходу.
Всі патенти, заявки на патент і публікації, згадані тут, повністю включені в даний опис.
Цитата або ідентифікація будь-якого посилання в цій заявці не означає, що таке посилання доступне як попередній рівень техніки для заявленого об'єкта. Повний об'єм винаходу може бути краще зрозумілий за допомогою прикладеної формули винаходу.

Claims (30)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) (в) (в) МН М (в) Хв в. в) - (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер, в якій: Х означає С-О або СНе; В' означає -у-В3; В? означає Н або (С:-Св)алкіл; У означає 6-10-членний арил, гетероарил або гетероцикл, кожний з яких може бути заміщений одним або більше галогенами; ВАЗ означає -(СНг)-арил, -О-(СНг)-арил або -(СНг)-О-арил, в яких арил необов'язково заміщений одним або більше з наступних замісників: (Сі-Св)алкіл, який сам необов'язково заміщений одним або більше галогенами; (Сі-Св)алкокси, який сам заміщений одним або більше галогенами; оксо; аміно; карбоксил; ціано; гідроксил; галоген; дейтерій; 6-10-членний арил або гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше (С:-Св)алкілами, (С1- Св)алкокси або галогенами; -СОМН: або -СО00-(Сі-Св)алкіл, причому алкіл може бути необов'язково заміщений одним або більше галогенами; -(СНо)с-гетероцикл, -О-(СіНг)н-гетероцикл або -(СНг)-О-гетероцикл, причому гетероцикл необов'язково заміщений одним або більше з наступних замісників: (С--Св)алкіл, який сам необов'язково заміщений одним або більше галогенами; (Сі-Св)алкокси, який сам заміщений одним або більше галогенами; оксо; аміно; карбоксил; ціано; гідроксил; галоген; дейтерій; 6-10- членний арил або гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше (С:-Св)алкілами, (С1- Св)алкокси або галогенами; -СОМН: або -СО00-(Сі-Св)алкіл, причому алкіл може бути необов'язково заміщений одним або більше галогенами; або -(СНг)е-гетероарил, -О-(СНг)-гетероарил або -(СНг)-О-гетероарил, причому гетероарил необов'язково заміщений одним або більше з наступних замісників: (Сі-Св)алкіл, який сам необов'язково заміщений одним або більше галогенами; (С:і-Св)алкокси, який сам заміщений одним або більше галогенами; оксо; аміно; карбоксил; ціано; гідроксил; галоген; дейтерій; 6-10- членний арил або гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше (С1-Св)алкілами, (С1-
Св)алкокси або галогенами; -СОМН: або -СО00-(Сі-Св)алкіл, причому алкіл може бути необов'язково заміщений одним або більше галогенами; і п-0, 1, 2 або 3.
2. Сполука за п. 1, в якій Х означає СН».
3. Сполука за п. 1, в якій М означає феніл і ВЗ означає -(СНг)п-гетероцикл.
4. Сполука за п. 1, в якій У означає гетероарил і ВЗ означає -(СНг)п-гетероцикл.
5. Сполука за п. 1, яка являє собою: о в їв й З о о о о м МН р о о р р М (в) (в; о о р МН в) о о і | і Со вд р в) р М (в) о во г з У 8775) о о М (в) (в) щ вд 7 МН М (в) М (в) (в) (в) , (в) о з С З о о м У 7 щ М СІ М Ге) МН М ІФ) ІФ) (в) ' ІФ)
се пф.
Оу. ах
З оо аФо-
сао. до У су «о сі Я Й Її таб підоо.
і о о М в) в) сх МН . МН М о ї й М о но Фо ММ о жо ОО со - ошЕ М (в) М соя не У5 НІ о о ДИ шк Я (9) ше ЩЕ Ж мих і уд ме І ооб5- хаовр- сн, | о В сьо бе Оу со поро
(в) Щі с о в) Ге) у (в) Ге) Та ; ж С о с в, оф» в) (в) В; о о
НМ. мим МН у МН Со» дос о- « о СО ЗОМ М (в! Во УК не і й У Па о ?
у.о с М ів) (в) нео в ФІ МАХ в щ Ке соя пи очово, , | Що оо Ів) (в) в не ве Фі і вд ЖАХ соя М 2 й а (Ф) в) о о 0 М ІФ) М о о (в)
на пад пав Табу рейд» офі. щоб оо є оо оо | 22 щ до.
па оо
З. лм що наш зав,
Е Е (Ф) (С З н-еоон о о м МН 79 М о М Мн М (в) о (в) Ге) з або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер.
6. Сполука за п. 5, яка являє собою: (в) МН М о з або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер.
7. Сполука за п. 5, яка являє собою: (в) МН М Н о ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука за п. 7, де фармацевтично прийнятна сіль є гідрохлоридною сіллю.
9. Сполука формули (ІЇ) оо МН М (в) ві - ло (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер, в якій: АВ" означає незаміщене 9-10-членне біциклічне кільце, що являє собою бензотіазол, хінолін, ізохінолін, нафталін, 2,3-дигідро-1Н-інден, бензої|9|1,2,3|Ігриазол, імідазо(П1,2-а|піридин, бензофуран, 2,3-дигідробензофуран, бензотіофен, бензо|д|оксазол, ізоіїндолін або хроман; за умови, що, якщо біциклічне кільце являє собою бензофуран або бензотіофен, то кільце не зв'язане з ізоіндольним кільцем через положення 2.
10. Сполука за п. 9, яка являє собою:
о о о о Ми МН М (, М о 1 УА в) в) | (в) Ге) -- М о т М о) М М хи т У СТ М не (в) (в) | (в) Ге) - МН дй МН - М в) | М о Мах є) о о о | о о Ми МН М о М о 995 СО о о ця о о МН Мн о СТ а о о | о о н М МН о Хо о З з з о о о о МН МН М о М о й с к о хо о М , ; Зоо о о Мн М (в (в (в або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер.
11. Сполука формули (ПІ) (в) в) МН М (в) й / Х до г 7 5 А (11) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер, в якій: Х означає СНе; ВУ, Ве ї ДВ" означають, кожний незалежно, водень, галоген, нітро, карбамоїл, аміно, -502Н8, - СОМАУВО, -(Сі-Св)алкіл або -(Сі-Св)алкокси, причому вказаний алкіл або алкокси може бути необов'язково заміщений одним або більше галогенами, аміно, гідроксилами або МАВ" 9; В? означає (С:-Св)алкіл, необов'язково заміщений (С:1-Св)алкілом або (Св-Сіо)арилом; аміно, необов'язково заміщений (Сі-Св)алкілом або (Свє-Сіо)дарилом; або 6-10--ленний гетероцикл, необов'язково заміщений (С1-Св)алкілом або (Св-Сіо)арилом; АВ? ї ВО означають, кожний незалежно, водень, 6-10-ч-ленний арил, -СОО-(С1-Св)алкіл, -(Со- Св)алкіл-СНО, -(Со-Св)алкіл-СООН, -(Со-Св)алкіл-МАУ ВО, -(Со-Св)алкіл-(5-10-членний гетероцикл), -(С1-Св)алкіл-ОН, -(С1-Св)алкіл-О-(Сі-Св)алкіл, (С1-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл; або ВЗ ї А" разом можуть утворювати необов'язково заміщене 5-6--ленне кільце, що містить один або більше гетероатомів; і ВУ ї В'Є означають, кожний незалежно, водень або (С:1-Св)алкіл; за умови, що всі ВР-В" не можуть бути воднем; і за умови, що, якщо один з В-В" означає водень і два з ВР-В", що залишилися, обидва є хлором, тоді два атоми хлору не можуть бути в положеннях З і 4 фенільного кільця.
12. Сполука за п. 11, в якій один з Н»-ЩВ'" означає водень і два з В»-В", що залишилися, означають, кожний незалежно, галоген, (С1-Св)алкокси або (С:і-Св)алкіл.
13. Сполука за п. 11, в якій два з В»-ЩВ" означають водень і останній з В»-В", що залишився, означає галоген, (Сі-Св)алкокси або (Сі-Св)алкіл.
14. Сполука за п. 11, яка являє собою: Зо о о о о МН МН М в) СІ М в) СІ 99 (в) СІ СІ
(в) о (в) о СІ М ІФ) М |в) Фо г СІ СІ , СІ о о о о) МН МН М ІФ) М ІФ) ло г 7о й ; СІ ? , о о вла о о Ми 5 МН М о М о А Я Й - о. й (в) о о о (в) МН МН М (в) М (в) т г (в) о Ів) о о ( у у 4 ви із М Ге) | МН в) й г з -о |в) ІФ) Ге) о о СІ МН МН М (в І,е М (в) о Ге) (в) СІ з в) Ге) л о і У МН МН Ії М (в) М о не у ше;
(о) (в) Ге) 9); Н МН Ми " до М о М о о СІ о о) (в) о і) (в) Е МН Ве МН Е М о М о Е о о (в) Ге) (в) (в) Ша МН МН МН І М о й М о / о о в) (в) Ге) о (в) є МН МН М о М о Е о о оон о о н о о он ке ц МН ак М (в! й не о ре о о ан о о н що ще МН х М о й М о ве (в) ЗОЗ ще : сі яд 0 ура фо- ли й со Фе лад ово ол ду до о он ее 7.9 НМ 7 М М (Ф) нео й о о (в) о) сло сб но М (в) М ІФ) о о о ів) в) о о оо не І ! й сн, сн, о о о оо ак МН м МН он " й М о Й пе ц ; М СІ Мо Шк ЩІ 9) о) або» ж со М о М М о ве Й о не сн, (в) си с 7 МН о о М о | М о (в) ; о сн Н З | ст М А щ | У МН М (в) М 8 (в; Її () і) з або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер.
15. Сполука формули (ІМ) 11 12 Кк х Кк МН М М (в) / зве М в (в) (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер, в якій: Х означає М або С; М означає СНео або СО; А" ї В" означають, кожний незалежно, водень, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-Св)циклоалкіл, - (Сі-Св)алкокси, -(Св-Стід)арил, -СО(С:-Св)алкіл, -«СО(Сз-Св)циклоалкіл, -СО(Св-Стіоддарил, -«СОФ(С1- Св)алкіл, галоген, гідроксил, оксо, 3-10--ленний гетероцикл, 6-10--ленний гетероарил, - МНОО(СІ-Св)алкіл, -«"«СНг)п-феніл, -505(С1-Св)алкіл, -5О2(Сз-Св)циклоалкіл, -5О2(Св-Сідарил або -МА"ЯВ"», причому алкільна, арильна або гетероарильна частини кожної з груп можуть бути необов'язково заміщені одним або більше галогенами, гідроксилами або -(С:-Св)алкокси; ВЗ означає водень або -(С:-Св)алкіл; В" ї В» означають, кожний незалежно, водень або -(С1-Св)алкіл; і п-0, 1, 2 або 3.
16. Сполука за п. 15, в якій Х означає М.
17. Сполука за п. 15, в якій У означає СН».
18. Сполука за п. 15, яка являє собою: (в) ва чий М Са Ус о о МН З М МН ке хо ФІ є У М (в) (в)
у адео тофео 8-0 о їх о от». ізеавнй оо тафо. тає ноф5-
тов то.
тою. оо. я сфе доб
45, у Щ ря Фу Об дев.
шо Хь аб хат. чадо хаб.
сн. о почне? То М М С Р С Ж Н МН не нео С в іє й М С о 9 оо М МН МН о (в) не сн, он он оо цого, й М Ге) М Мн
(в) ! о о ще й і Ж М о ве не сн, пов Зо З лам М ІФ) М ІФ) не й не й о 0 о 0 МН Н Ме о Й У, не Е , Ів) ї М оо : о о МН не Од МН М МН М в) о (в) Ів)
Е Е Е М оо9 М Мн оо М о М Мн М (в; о (в) , (в) СІ не сн, М МН М (в о 0 м МН б (в) М (в) (в) СІ щі Е що ' оо С оо Н Н М М М М нН Ге! ІФ) о7 он» Що р о (о) зно човно, М МН М (в -5- (в) о ,
не сн, нс сн, М Ми М МН М в) М о СН, сн; в) о сн, Е Е Е о о М о МН щі оо М М о М Мн о) , о сн, | й й дх М в) о о М о МН СТ оо М М о М МН М о в) й ; ЩІ Му 0 2-М Во ; М о о С ря М МН н М о в М че о Іо о в;
то йо
Я ейною 4 б м У сей о А
5, щ ху.» ад оф. г ь о емо У бе од.
Е ЕЕ як Е М о о М М (в) МН М о (в) з о (в) Ееє ра щ- Е йо М Мн М
Со. б (в; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер.
19. Сполука за п. 18, що являє собою: Е Й М Н М М (в) з або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер.
20. Сполука, яка являє собою:
о о во й М о МН Сон М (в) її ром Со ке Соч ІЧ со Я дено ще (Ф) Ге) Н ! у (в) (в) -/ Сон Мч сон. тшВ ше о соон в) 7 о о о о ! Соня ї СтЯ М о М в) не не й то 5 (в о тоб УОЗ. ви ша де об дод. о; зва. о /
З щ і МН МН о м Нм о о о о о о МН МН М о М о г -М ж о М о о оо МН МН М Ге) М (в) а с (в) 9 о о о о о о Мн МН М о М о со з -- М |! (9) м о о о о МН МН сна М о сн, М о) Щі / ее | зе ув о У о з 5; і МН ПО М (8) ГФ) з сне о Кі Ї» бод в ус». сусадео- сьо и чи о робо оф І оса. Рой Я а:
сн, СН, в) сн, (8) (в) (Фе) ІФ) М МН МН т м о М о ве Ко з ів) о о сн, Ой й МН 5 оо М (в) см МН ш- нт М (в) ІФ) ж й не ! й , с су М М М (в) М о ни ни ді нН М о 0 М 3 й не М сн, М о МН зах о ! 5 о
А у об. оо. зи ОО Аа жк до.
або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер.
21. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за будь-яким 3 пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер.
22. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за п. 6 або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер.
23. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за п. 7 або її фармацевтично прийнятну сіль.
24. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за п. 8.
25. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за п. 19 або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер.
26. Спосіб лікування, контролю або профілактики захворювання або порушення, що включає введення пацієнту сполуки за будь-яким з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоіїзомера, причому захворювання або порушення являє собою рак, порушення, пов'язані з ангіогенезом, біль, дегенерацію жовтої плями або пов'язаний синдром, шкірне захворювання, легеневе порушення, пов'язане з азбестом порушення, паразитарне захворювання, імунодефіцитне порушення, порушення ЦНС, пошкодження ЦНС, атеросклероз або пов'язане порушення, дисфункціональний сон або пов'язане порушення, інфекційне захворювання, гемоглобінопатію або пов'язане порушення або пов'язане з ТМЕо; порушення.
27. Спосіб лікування, контролю або профілактики захворювання або порушення, що включає введення пацієнту сполуки за п. 6 або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомера, причому захворювання або порушення являє собою рак, порушення, пов'язані з ангіогенезом, біль, дегенерацію жовтої плями або пов'язаний синдром, шкірне захворювання, легеневе порушення, пов'язане з азбестом порушення, паразитарне захворювання, імунодефіцитне порушення, порушення ЦНС, пошкодження ЦНС, атеросклероз або пов'язане порушення, дисфункціональний сон або пов'язане порушення, інфекційне захворювання, гемоглобінопатію або пов'язане порушення або пов'язане з ТМЕо; порушення.
28. Спосіб лікування, контролю або профілактики захворювання або порушення, що включає введення пацієнту сполуки за п. 7 або її фармацевтично прийнятної солі, причому захворювання або порушення являє собою рак, порушення, пов'язані з ангіогенезом, біль, дегенерацію жовтої плями або пов'язаний синдром, шкірне захворювання, легеневе порушення, пов'язане з азбестом порушення, паразитарне захворювання, імунодефіцитне порушення, порушення ЦНС, пошкодження ЦНС, атеросклероз або пов'язане порушення, дисфункціональний сон або пов'язане порушення, інфекційне захворювання, гемоглобінопатію або пов'язане порушення або пов'язане з ТМЕо; порушення.
29. Спосіб лікування, контролю або профілактики захворювання або порушення, що включає введення пацієнту сполуки за п. 8, причому захворювання або порушення являє собою рак, порушення, пов'язані з ангіогенезом, біль, дегенерацію жовтої плями або пов'язаний синдром, шкірне захворювання, легеневе порушення, пов'язане з азбестом порушення, паразитарне захворювання, імунодефіцитне порушення, порушення ЦНС, пошкодження ЦНС, атеросклероз або пов'язане порушення, дисфункціональний сон або пов'язане порушення, інфекційне захворювання, гемоглобінопатію або пов'язане порушення або пов'язане з ТМЕо; порушення.
30. Спосіб лікування, контролю або профілактики захворювання або порушення, що включає введення пацієнту сполуки за п. 19 або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомера, причому захворювання або порушення являє собою рак, порушення, пов'язані з ангіогенезом, біль, дегенерацію жовтої плями або пов'язаний синдром, шкірне захворювання, легеневе порушення, пов'язане з азбестом порушення, паразитарне захворювання, імунодефіцитне порушення, порушення ЦНС, пошкодження ЦНС, атеросклероз або пов'язане порушення, дисфункціональний сон або пов'язане порушення, інфекційне захворювання, гемоглобінопатію або пов'язане порушення або пов'язане з ТМЕо; порушення. 0 КомпютернаверсткаА. Крижанівськийд (00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201210643A 2010-02-11 2011-02-10 Похідні арилметоксіізоіндоліну, композиція, яка їх містить, і їх застосування UA115220C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30361810P 2010-02-11 2010-02-11
PCT/US2011/024269 WO2011100380A1 (en) 2010-02-11 2011-02-10 Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA115220C2 true UA115220C2 (uk) 2017-10-10

Family

ID=43708752

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201210643A UA115220C2 (uk) 2010-02-11 2011-02-10 Похідні арилметоксіізоіндоліну, композиція, яка їх містить, і їх застосування
UAA201601384A UA114856C2 (uk) 2010-02-11 2011-02-10 Способи лікування із застосуванням похідних арилметоксіізоіндоліну

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201601384A UA114856C2 (uk) 2010-02-11 2011-02-10 Способи лікування із застосуванням похідних арилметоксіізоіндоліну

Country Status (32)

Country Link
US (8) US8518972B2 (uk)
EP (6) EP4289838A3 (uk)
JP (5) JP2013519675A (uk)
KR (2) KR101931468B1 (uk)
CN (2) CN102822165B (uk)
AR (1) AR081058A1 (uk)
AU (1) AU2011215877C1 (uk)
CA (1) CA2787823C (uk)
CO (1) CO6571916A2 (uk)
CR (1) CR20120414A (uk)
CY (3) CY1119177T1 (uk)
DK (3) DK3202460T3 (uk)
EC (1) ECSP12012098A (uk)
ES (5) ES2956743T3 (uk)
HR (3) HRP20171078T1 (uk)
HU (3) HUE042011T2 (uk)
IL (2) IL220992A (uk)
LT (3) LT2536706T (uk)
ME (2) ME02766B (uk)
MX (3) MX337169B (uk)
NI (1) NI201200132A (uk)
NZ (3) NZ700054A (uk)
PH (1) PH12014501082A1 (uk)
PL (3) PL2536706T3 (uk)
PT (3) PT3202460T (uk)
RS (3) RS58523B1 (uk)
RU (1) RU2567753C2 (uk)
SG (3) SG10201501062SA (uk)
SI (3) SI2536706T1 (uk)
TR (1) TR201903027T4 (uk)
UA (2) UA115220C2 (uk)
WO (1) WO2011100380A1 (uk)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102448472A (zh) 2009-05-25 2012-05-09 国立大学法人东京工业大学 包含与中枢神经细胞的增殖和分化相关的核因子的药物组合物
RS58523B1 (sr) * 2010-02-11 2019-04-30 Celgene Corp Derivati arilmetoksi izoindolina i kombinacije koje ih obuhvataju i postupci njihove upotrebe
AU2012236655B2 (en) * 2011-03-28 2016-09-22 Deuterx, Llc, 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
US9365640B2 (en) 2011-04-29 2016-06-14 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
JP6318152B2 (ja) 2012-06-29 2018-04-25 セルジーン コーポレイション セレブロン関連タンパク質を利用して薬物効能を決定する方法
MX359508B (es) * 2012-08-09 2018-09-28 Celgene Corp Sales y formas solidas de (s)-3-(4-((4-(morfolinometil) bencil) oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona y composiciones que comprenden y metodos para utilizar las mismas.
ES2800026T3 (es) 2012-08-09 2020-12-23 Celgene Corp Tratamiento de enfermedades inmunitarias e inflamatorias
NZ628078A (en) 2012-08-09 2017-01-27 Celgene Corp Methods of treating cancer using 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
US20150038511A1 (en) * 2012-08-09 2015-02-05 Celgene Corporation Treatment of immune-related and inflammatory diseases
KR20150041650A (ko) * 2012-08-09 2015-04-16 셀진 코포레이션 (ｓ)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태의 제조를 위한 공정
US20140343058A1 (en) * 2012-08-09 2014-11-20 Celgene Corporation Treatment of systemic lupus erythematosus
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
US9694015B2 (en) 2012-09-10 2017-07-04 Celgene Corporation Methods for the treatment of locally advanced breast cancer
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
AU2014205043B2 (en) 2013-01-14 2018-10-04 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
US9695145B2 (en) 2013-01-22 2017-07-04 Celgene Corporation Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4- morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof
CA2941560A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
EP2970372B1 (en) 2013-03-15 2020-09-30 Celgene Corporation Modified t lymphocytes
KR102382576B1 (ko) 2013-04-17 2022-04-08 시그날 파마소티칼 엘엘씨 암 치료를 위한 TOR 키나제 억제제 및 ＩＭｉＤ 화합물을 포함하는 조합요법
UA117141C2 (uk) * 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
WO2015085172A2 (en) * 2013-12-06 2015-06-11 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy for the treatment of diffuse large b-cell lymphoma, multiple myeloma, and myeloid cancers
KR20220101015A (ko) * 2014-04-14 2022-07-18 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
TWI745271B (zh) 2014-05-19 2021-11-11 美商西建公司 全身紅斑性狼瘡之治療
ES2843973T3 (es) 2014-06-27 2021-07-21 Celgene Corp Composiciones y métodos para inducir cambios conformacionales en cereblon y otras ubiquitina ligasas E3
MX2017001620A (es) 2014-08-07 2017-05-10 Calithera Biosciences Inc Formas cristalinas de inhibidores de glutaminasa.
HUE061382T2 (hu) 2014-08-22 2023-06-28 Celgene Corp Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva
PL3214081T3 (pl) * 2014-10-30 2021-04-06 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Pochodna izoindoliny, półprodukt, sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie
BR112017015497A2 (pt) 2015-01-20 2018-01-30 Arvinas, Inc. composto, e, composição
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
EP3302482A4 (en) 2015-06-05 2018-12-19 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
KR20180038460A (ko) * 2015-07-21 2018-04-16 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조다이아제핀 유도체의 제조 방법
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
DK3357513T3 (da) * 2015-09-29 2023-11-27 Kangpu Biopharmaceuticals Inc Farmaceutisk sammensætning og anvendelse deraf
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
CA3020281A1 (en) * 2016-04-06 2017-10-12 The Regents Of The University Of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
RU2752677C2 (ru) * 2016-04-12 2021-07-29 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Деструкторы белка вет
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
WO2018071606A1 (en) * 2016-10-11 2018-04-19 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
SG10202104386UA (en) * 2016-10-28 2021-05-28 Icahn School Med Mount Sinai Compositions and methods for treating ezh2-mediated cancer
US11458123B2 (en) 2016-11-01 2022-10-04 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting PROTACs and associated methods of use
KR102687833B1 (ko) 2016-11-02 2024-07-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 다발성 골수종 치료를 위한 bcma 및 cd3에 대응하는 이중 특이적 항체 및 면역학적 약물의 복합용도
EP3689868B1 (en) 2016-12-01 2023-09-27 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
CN110267659A (zh) 2016-12-08 2019-09-20 西奈山伊坎医学院 用于治疗cdk4/6介导的癌症的组合物和方法
PL3527210T3 (pl) * 2016-12-16 2021-11-29 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Kombinacja skojarzona zawierająca związek benzoheterocykliczny i modulator szlaku receptora androgenowego oraz jej zastosowania
CA3047784A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
BR112019012682A2 (pt) 2016-12-23 2019-12-17 Arvinas Operations Inc moléculas quiméricas visando a proteólise de egfr e métodos associados de uso
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
KR20230140606A (ko) 2017-01-26 2023-10-06 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법
JP7062010B2 (ja) * 2017-01-27 2022-05-02 セルジーン コーポレイション ３－（１－オキソ－４－（（４－（（３－オキソモルホリノ）メチル）ベンジル）オキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン及びそのアイソトポログ
EP3577459A4 (en) 2017-02-03 2020-12-16 Celgene Corporation METHOD OF MEASURING THE AFFINITY OF SMALL MOLECULES FOR CEREBLON
KR102125661B1 (ko) 2017-02-13 2020-06-22 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법
CN108929307A (zh) * 2017-05-22 2018-12-04 苏州偶领生物医药有限公司 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
JP7258009B2 (ja) * 2017-07-10 2023-04-14 セルジーン コーポレイション 抗増殖化合物及びその使用方法
MX2020002010A (es) 2017-08-21 2020-07-13 Celgene Corp Procesos para la preparacion de 4,5-diamino-5-oxopentanoato de (s)-terc-butilo.
US10513515B2 (en) * 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2022-01-14 ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
PT3697785T (pt) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Compostos de imidazopiridina como inibidores de pad
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
PT3704120T (pt) 2017-11-24 2024-07-03 Jubilant Episcribe Llc Compostos heterocíclicos como inibidores de prmt5
US11299485B2 (en) 2018-01-25 2022-04-12 Fujimoto Co., Ltd. Thiophene derivative and use thereof
US11220515B2 (en) 2018-01-26 2022-01-11 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
SG11202007495SA (en) 2018-02-21 2020-09-29 Celgene Corp Bcma-binding antibodies and uses thereof
CN112154146A (zh) 2018-03-06 2020-12-29 西奈山伊坎医学院 丝氨酸苏氨酸激酶(akt)降解/破坏化合物和使用方法
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
CN112218859A (zh) 2018-04-04 2021-01-12 阿尔维纳斯运营股份有限公司 蛋白水解调节剂及相关使用方法
JP7458324B2 (ja) * 2018-04-23 2024-03-29 セルジーン コーポレイション 置換された４－アミノイソインドリン－１，３－ジオン化合物、及びリンパ腫の治療のためのそれらの使用
AU2019288740A1 (en) 2018-06-21 2021-01-14 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai WD40 repeat domain protein 5 (WDR5) degradation / disruption compounds and methods of use
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
JOP20210001A1 (ar) * 2018-07-10 2021-01-05 Novartis Ag مشتقات 3-(5- هيدروكسي -1- أوكسو أيزو إندولين -2- يل) بيبريدين -2، 6- دايون واستخدامها لمعالجة أمراض مرتبطة ببروتين ذات أصبع الزنك من عائلة (ikaros 2 (ikzf2
US11236103B2 (en) 2018-07-27 2022-02-01 Biotheryx, Inc. Bifunctional compounds
WO2020041331A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Arvinas Operations, Inc. Proteolysis targeting chimeric (protac) compound with e3 ubiquitin ligase binding activity and targeting alpha-synuclein protein for treating neurodegenerative diseases
US20210317109A1 (en) * 2018-09-07 2021-10-14 Medshine Discovery Inc. Tricyclic substituted piperidine dione compound
CA3121667A1 (en) 2018-09-30 2020-04-02 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Isoindoline compound, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
CA3114401A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Celgene Corporation Combination therapy for the treatment of cancer
EP3876958A1 (en) 2018-11-08 2021-09-15 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
US20230045737A1 (en) * 2018-12-05 2023-02-09 Vividion Therapeutics, Inc. Substituted isoindolinones as modulators of cereblon-mediated neo-substrate recruitment
WO2020114482A1 (zh) 2018-12-06 2020-06-11 中国科学院上海药物研究所 一类异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
CN118178417A (zh) 2019-01-09 2024-06-14 细胞基因公司 用于治疗多发性骨髓瘤的抗增殖化合物和第二活性剂
JP7489989B2 (ja) 2019-01-09 2024-05-24 セルジーン コーポレイション （ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルを含む医薬組成物及びその使用方法
US11370777B2 (en) * 2019-01-09 2022-06-28 Celgene Corporation Solid forms comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and salts thereof, and compositions comprising and methods of using the same
AR119715A1 (es) * 2019-04-12 2022-01-05 Celgene Corp Métodos para tratar linfoma no hodgkin con el uso de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolin-1,3-diona
EP3999182A1 (en) 2019-07-17 2022-05-25 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
BR112022008522A2 (pt) 2019-11-05 2022-07-26 Celgene Corp Usos de receptores de antígeno quimérico anti-bcma
MX2022005524A (es) 2019-11-07 2022-08-25 Juno Therapeutics Inc Combinacion de una terapia de celulas t y (s)-3-[4-(4-morfolin-4-i lmetil-benciloxi)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-piperidino-2,6 -diona.
EP4065576A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Captor Therapeutics S.A. Piperidine-2, 6-dione derivatives which bind to cereblon, and methods of use thereof
AU2020392427B2 (en) 2019-11-27 2024-03-07 Captor Therapeutics S.A. Piperidine-2, 6-dione derivatives which bind to cereblon, and methods of use thereof
KR20220110243A (ko) 2019-12-02 2022-08-05 셀진 코포레이션 암의 치료를 위한 요법
EP4420728A2 (en) * 2019-12-12 2024-08-28 Accutar Biotechnology Inc. Novel chroman derivatives having estrogen receptor degradation activity and uses thereof
KR20220145325A (ko) * 2019-12-17 2022-10-28 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
CR20220278A (es) 2019-12-18 2022-07-01 Novartis Ag Derivados de 3-(5-metoxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y usos de los mismos
US11883393B2 (en) 2019-12-19 2024-01-30 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
JP2023508357A (ja) 2019-12-23 2023-03-02 アキュター バイオテクノロジー インコーポレイテッド エストロゲン受容体分解剤とサイクリン依存性キナーゼ阻害剤との癌治療用組み合わせ
CN115038694A (zh) * 2020-01-20 2022-09-09 康朴生物医药技术（上海）有限公司 一种异吲哚啉衍生物、其药物组合物及应用
KR20220145366A (ko) * 2020-02-25 2022-10-28 상하이테크 유니버시티 글루타르이미드 골격을 기초로 하는 화합물 및 그 응용
WO2021222150A2 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Anwita Biosciences, Inc. Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications
KR20230007384A (ko) 2020-04-30 2023-01-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치료 방법
WO2021231174A1 (en) 2020-05-09 2021-11-18 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same
US12103924B2 (en) 2020-06-01 2024-10-01 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) degradation compounds and methods of use
KR20230027082A (ko) 2020-06-25 2023-02-27 셀진 코포레이션 조합 요법을 사용한 암의 치료 방법
CN113896711A (zh) * 2020-07-06 2022-01-07 北京诺诚健华医药科技有限公司 杂环类免疫调节剂
US20230257366A1 (en) 2020-07-20 2023-08-17 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Sulfur-containing isoindoline derivative, and preparation method therefor and medical use thereof
EP4188373A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Captor Therapeutics S.A. Low molecular weight protein degraders and their applications
US20230310478A1 (en) * 2020-09-02 2023-10-05 Ann And Robert H. Lurie Children's Hospital Of Chicago Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension and cancer
US20230364230A1 (en) 2020-09-11 2023-11-16 Engmab Sàrl Combination therapy for cancer
WO2022066580A1 (en) * 2020-09-23 2022-03-31 Kinnate Biopharma Inc. Raf degrading compounds
TW202228705A (zh) * 2020-10-02 2022-08-01 美商西建公司 治療全身性紅斑性狼瘡之方法及生物標記作為對療法之臨床敏感性之預測子之用途
KR20230113755A (ko) 2020-11-04 2023-08-01 셀진 코포레이션 선행 항암 알킬화제 요법을 받은 환자에서의 car t 세포 요법
CN112174976A (zh) * 2020-11-19 2021-01-05 江西中医药大学 从水芹菜中分离的二苯并呋喃型木脂素及其方法和在抗痛风性关节炎上的用途
WO2022146151A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Captor Therapeutics S.A. Novel compounds which bind to cereblon, and methods of use thereof
CN116669736A (zh) * 2021-01-05 2023-08-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环基取代的环己二酰亚胺衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022152821A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
UY39671A (es) * 2021-03-15 2022-10-31 Novartis Ag Derivados de pirazolopiridina y sus usos.
WO2022207752A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-06 Duke Street Bio Limited Pharmaceutical compound
CN118388454A (zh) 2021-04-16 2024-07-26 阿尔维纳斯运营股份有限公司 Bcl6蛋白水解的调节剂和其相关使用方法
WO2022255889A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Compounds which bind to cereblon, and use thereof
WO2022255890A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Compounds which bind to cereblon, and use thereof
CA3215410A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Novartis Ag 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and medical uses thereof
CN115504963A (zh) * 2021-06-22 2022-12-23 苏州开拓药业股份有限公司 一种c-Myc蛋白降解剂
WO2023025136A1 (zh) * 2021-08-27 2023-03-02 杭州格博生物医药有限公司 异吲哚啉酮化合物及其用途
MX2024008959A (es) 2022-01-19 2024-07-30 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd Forma cristalina de derivado de isoindolina que contiene azufre.
AU2023214044A1 (en) 2022-01-31 2024-08-08 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2023220641A2 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to t cell therapy and production of same
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
CN115160211B (zh) * 2022-06-23 2023-11-03 温州大学 一种异吲哚啉酮类化合物的绿色合成方法
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
WO2024064646A1 (en) 2022-09-20 2024-03-28 Celgene Corporation Salts and solid forms of (s)- or racemic 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and methods of using the same
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy
WO2024104823A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Basf Se New substituted tetrahydrobenzoxazepine
WO2024167423A1 (en) 2023-02-07 2024-08-15 Captor Therapeutics S.A. Gspt1 degrader compounds

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4421865A (en) * 1981-06-08 1983-12-20 Standard Oil Company (Sohio) Selective hydrogen-deuterium interchange using ion exchange resins
US5001116A (en) 1982-12-20 1991-03-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US4994443A (en) 1982-12-20 1991-02-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
ES8702440A1 (es) 1984-10-04 1986-12-16 Monsanto Co Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa.
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5149820A (en) * 1987-03-11 1992-09-22 Norsk Hydro A.S. Deuterated compounds
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
WO1994007498A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-14 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pharmaceutical composition for inhibiting tumor necrosis factor production
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
WO1995003009A1 (en) 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
US5770589A (en) 1993-07-27 1998-06-23 The University Of Sydney Treatment of macular degeneration
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
IT1274549B (it) 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
DE69632684T2 (de) 1995-06-27 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US5800819A (en) 1996-01-25 1998-09-01 National Institute For Pharmaceutical Research And Development Federal Ministry Of Science And Technology Piper guineense, pterocarpus osun, eugenia caryophyllata, and sorghum bicolor extracts for treating sickle cell disease
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
EP0925294B3 (en) 1996-07-24 2018-07-04 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
PT839525E (pt) 1996-10-31 2004-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao prolongada
DK0946169T3 (da) 1996-12-20 2003-04-22 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med vedvarende frigivelse
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
EP1064277B1 (en) * 1998-03-16 2005-06-15 Celgene Corporation 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6015803A (en) 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
EP1182681B1 (en) 2000-08-23 2006-03-01 General Electric Company Injection molded ceramic metal halide arc tube having non-tapered end
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
CN1511420A (zh) 2001-11-09 2004-07-07 松下电器产业株式会社 运动图像编码方法和装置
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
EP1505973B1 (en) 2002-05-17 2010-03-03 Celgene Corporation Combinations for treating multiple myeloma
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
CA2808646C (en) 2003-09-17 2016-08-23 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators
US20050100529A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
EP1694328A4 (en) 2003-12-02 2010-02-17 Celgene Corp METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT AND SUPPLY OF HEMOGLOBINOPATHY AND ANEMIA
US20050143344A1 (en) 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
NZ550026A (en) 2004-03-22 2009-10-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
US20050222209A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
CA2563810A1 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
CA2565447A1 (en) 2004-05-05 2005-12-01 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases
ATE478864T1 (de) * 2004-07-16 2010-09-15 Schering Corp Hydantoinderivate zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
US7405237B2 (en) 2004-07-28 2008-07-29 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of their use
CA2579291C (en) * 2004-09-03 2011-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
WO2006053160A2 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of parasitic diseases
CA2588597A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
CN101111234A (zh) 2004-12-01 2008-01-23 细胞基因公司 包含免疫调节化合物的组合物及其治疗免疫缺陷疾病的用途
JP5366544B2 (ja) 2005-06-30 2013-12-11 セルジーン コーポレイション ４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を調製するための方法
ES2434946T3 (es) 2005-08-31 2013-12-18 Celgene Corporation Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
TW200819435A (en) 2006-09-15 2008-05-01 Celgene Corp N-methylaminomethyl isoindole compounds and compositions comprising and methods of using the same
WO2008057196A2 (en) 2006-10-19 2008-05-15 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of spirochete and other obligate intracellular bacterial diseases
WO2008115516A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Celgene Corporation 4'-o-substituted isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
RS58523B1 (sr) * 2010-02-11 2019-04-30 Celgene Corp Derivati arilmetoksi izoindolina i kombinacije koje ih obuhvataju i postupci njihove upotrebe
WO2012027065A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Celgene Corporation Combination therapy for treatment of disease
JP2013543009A (ja) 2010-11-18 2013-11-28 デューテリア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ３−ジュウテロ−ポマリドマイド
WO2012079022A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
AU2012236655B2 (en) 2011-03-28 2016-09-22 Deuterx, Llc, 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
JP6318152B2 (ja) 2012-06-29 2018-04-25 セルジーン コーポレイション セレブロン関連タンパク質を利用して薬物効能を決定する方法
MX359508B (es) 2012-08-09 2018-09-28 Celgene Corp Sales y formas solidas de (s)-3-(4-((4-(morfolinometil) bencil) oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona y composiciones que comprenden y metodos para utilizar las mismas.
US20150038511A1 (en) 2012-08-09 2015-02-05 Celgene Corporation Treatment of immune-related and inflammatory diseases
NZ628078A (en) 2012-08-09 2017-01-27 Celgene Corp Methods of treating cancer using 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
KR20150041650A (ko) 2012-08-09 2015-04-16 셀진 코포레이션 (ｓ)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태의 제조를 위한 공정
US20140343058A1 (en) 2012-08-09 2014-11-20 Celgene Corporation Treatment of systemic lupus erythematosus
ES2800026T3 (es) 2012-08-09 2020-12-23 Celgene Corp Tratamiento de enfermedades inmunitarias e inflamatorias
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
US9694015B2 (en) 2012-09-10 2017-07-04 Celgene Corporation Methods for the treatment of locally advanced breast cancer
US9695145B2 (en) 2013-01-22 2017-07-04 Celgene Corporation Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4- morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN105050624A (zh) 2013-03-14 2015-11-11 细胞基因公司 利用阿普斯特来治疗银屑病关节炎的方法
KR102382576B1 (ko) 2013-04-17 2022-04-08 시그날 파마소티칼 엘엘씨 암 치료를 위한 TOR 키나제 억제제 및 ＩＭｉＤ 화합물을 포함하는 조합요법
UA117141C2 (uk) 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
WO2015085172A2 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy for the treatment of diffuse large b-cell lymphoma, multiple myeloma, and myeloid cancers
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
TWI745271B (zh) 2014-05-19 2021-11-11 美商西建公司 全身紅斑性狼瘡之治療
ES2843973T3 (es) 2014-06-27 2021-07-21 Celgene Corp Composiciones y métodos para inducir cambios conformacionales en cereblon y otras ubiquitina ligasas E3
WO2016025686A1 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Celgene Corporation Dosage titration of apremilast for the treatment of diseases ameliorated by pde4 inhibition
EP3207151A4 (en) 2014-10-13 2018-07-04 Celgene Corporation Methods for treating solid tumors and the use of biomarkers as a predictor of clinical sensitivity to immunomodulatory therapies
PL3214081T3 (pl) 2014-10-30 2021-04-06 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Pochodna izoindoliny, półprodukt, sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie
US9717745B2 (en) 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP3106460B1 (en) 2019-04-10
PT2536706T (pt) 2017-07-20
US20160159772A1 (en) 2016-06-09
ES2713482T3 (es) 2019-05-22
SI3202461T1 (sl) 2019-05-31
DK3202461T3 (en) 2019-03-18
DK2536706T3 (en) 2017-08-14
HRP20190368T1 (hr) 2019-04-19
HUE044652T2 (hu) 2019-11-28
ES2956743T3 (es) 2023-12-27
RU2567753C2 (ru) 2015-11-10
SG183257A1 (en) 2012-09-27
KR20180000338A (ko) 2018-01-02
SI2536706T1 (sl) 2017-10-30
ES2730763T3 (es) 2019-11-12
CO6571916A2 (es) 2012-11-30
KR101812356B1 (ko) 2017-12-26
EP3106460A1 (en) 2016-12-21
UA114856C2 (uk) 2017-08-10
ME02766B (me) 2018-01-20
RS59275B1 (sr) 2019-10-31
RS56232B1 (sr) 2017-11-30
US20190135780A1 (en) 2019-05-09
HRP20171078T1 (hr) 2017-10-06
US20130324518A1 (en) 2013-12-05
EP4289838A3 (en) 2024-03-13
US20110196150A1 (en) 2011-08-11
PH12014501082B1 (en) 2015-09-28
PT3202461T (pt) 2019-03-19
SI3202460T1 (sl) 2019-10-30
LT3202460T (lt) 2019-10-10
MX367522B (es) 2019-08-26
PL2536706T3 (pl) 2017-10-31
AU2011215877A1 (en) 2012-08-16
CN104693193B (zh) 2018-09-18
DK3202460T3 (da) 2019-07-29
SG10202012179RA (en) 2021-01-28
JP2013519675A (ja) 2013-05-30
ES2638517T3 (es) 2017-10-23
KR20130010888A (ko) 2013-01-29
LT3202461T (lt) 2019-04-25
IL220992A (en) 2016-11-30
PL3202460T3 (pl) 2019-12-31
ECSP12012098A (es) 2012-10-30
CA2787823A1 (en) 2011-08-18
EP3599236B1 (en) 2023-08-23
US9822094B2 (en) 2017-11-21
EP2536706A1 (en) 2012-12-26
CN104693193A (zh) 2015-06-10
JP2017200944A (ja) 2017-11-09
SG10201501062SA (en) 2015-04-29
AR081058A1 (es) 2012-06-06
CN102822165A (zh) 2012-12-12
US10669257B2 (en) 2020-06-02
HUE042011T2 (hu) 2019-06-28
CY1121729T1 (el) 2020-07-31
IL248843B (en) 2019-12-31
ME03441B (me) 2020-01-20
CY1121858T1 (el) 2020-10-14
US20160159768A1 (en) 2016-06-09
RU2012138709A (ru) 2014-03-20
NZ700054A (en) 2016-03-31
US9828361B2 (en) 2017-11-28
PH12014501082A1 (en) 2015-09-28
US20180037567A1 (en) 2018-02-08
US10189814B2 (en) 2019-01-29
JP2017031165A (ja) 2017-02-09
ES2738776T3 (es) 2020-01-27
EP4289838A2 (en) 2023-12-13
US8518972B2 (en) 2013-08-27
NZ601289A (en) 2014-10-31
KR101931468B1 (ko) 2018-12-20
EP3202461B1 (en) 2018-12-26
JP6215976B2 (ja) 2017-10-18
WO2011100380A1 (en) 2011-08-18
JP6270944B2 (ja) 2018-01-31
US20220411402A1 (en) 2022-12-29
IL248843A0 (en) 2017-01-31
CA2787823C (en) 2018-04-10
CR20120414A (es) 2012-10-31
AU2011215877C1 (en) 2017-01-19
EP3202461A1 (en) 2017-08-09
US20200231567A1 (en) 2020-07-23
RS58523B1 (sr) 2019-04-30
EP3202460A1 (en) 2017-08-09
US9309219B2 (en) 2016-04-12
NZ717149A (en) 2017-06-30
AU2011215877B2 (en) 2013-11-07
HUE033009T2 (en) 2017-11-28
PL3202461T3 (pl) 2019-07-31
TR201903027T4 (tr) 2019-03-21
JP2016106106A (ja) 2016-06-16
US11414399B2 (en) 2022-08-16
JP2016172746A (ja) 2016-09-29
MX2012009237A (es) 2012-08-23
PT3202460T (pt) 2019-08-05
HRP20191312T1 (hr) 2019-10-18
EP3202460B1 (en) 2019-06-12
MX337169B (es) 2016-02-16
NI201200132A (es) 2013-04-22
CN102822165B (zh) 2015-02-25
CY1119177T1 (el) 2018-02-14
EP3599236A1 (en) 2020-01-29
EP2536706B1 (en) 2017-06-14
LT2536706T (lt) 2017-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11414399B2 (en) Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
AU2016203826B2 (en) Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
AU2013245487B2 (en) Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same