RU2764243C2 - Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD - Google Patents

Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD Download PDF

Info

Publication number
RU2764243C2
RU2764243C2 RU2020112759A RU2020112759A RU2764243C2 RU 2764243 C2 RU2764243 C2 RU 2764243C2 RU 2020112759 A RU2020112759 A RU 2020112759A RU 2020112759 A RU2020112759 A RU 2020112759A RU 2764243 C2 RU2764243 C2 RU 2764243C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
dihydro
hydrogen
Prior art date
Application number
RU2020112759A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2020112759A (ru
RU2020112759A3 (ru
Inventor
Гурулингаппа ХАЛЛУР
Атхисаямани Джеярадж ДУРАЙСВАМИ
Бучи Редди ПУРРА
Н.В.С.К. Рао
Шридхаран РАДЖАГОПАЛ
Original Assignee
ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи filed Critical ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи
Publication of RU2020112759A publication Critical patent/RU2020112759A/ru
Publication of RU2020112759A3 publication Critical patent/RU2020112759A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2764243C2 publication Critical patent/RU2764243C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам и их фармацевтически приемлемым солям, где X представляет собой O или S; Y выбран из O или N; Z представляет собой N; A представляет собой CR1; B представляет собой CR2; n составляет 0 или 1; R1 и R2 независимо выбраны из водорода; R3 отсутствует, когда Y является O, или, когда Y является N, выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, C(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, SO2C3-6циклоалкила и SO2C6арила, где SO2C6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены C1-6алкокси, галогеном и C6арилом; R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-6-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, C1алкиламино и -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-6алкила, R16 выбран из 9-членного бициклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или S, где 9-членный бициклический гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкил-C6арила, C2-6алкенил-C6арила, C1-6алкил-C3-5гетероциклила, где гетероциклил содержит один гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода (оксетан, тетрагидропиран, пиперидин), C3-5гетероарила и C1-6алкил-C3-5гетероарила, где гетероарил содержит от 1 до 2 гетероатомов в кольце, выбранных из атома азота или серы (пиридин, пиримидин, пиридазин и тиазол), и где C1-6алкил, C1-6алкил-C6арил, C3-5гетероарил, C1-6алкил-C3-5гетероарил и C1-6алкил-C3-5гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси, C3-8циклоалкила, галогена, гидроксила, -CH2OH и -COOH. Также изобретение относится к соединениям формулы (II) и соединениям формулы (III). Соединения, представленные формулами (I), (II), (III), предназначены для ингибирования ферментативной активности PAD4 в клетке. Соединение формулы (I), формулы (II) и формулы (III) предназначено для применения для лечения состояния, опосредованного PAD4, выбранного из ревматоидного артрита, васкулита, системной красной волчанки, язвенного колита, рака, муковисцидоза, астмы, кожной красной волчанки и псориаза. 11 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 88 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001] Настоящее изобретение направлено на новые гетероциклические соединения формулы (I), (II) и (III) наряду с их полиморфными формами, стереоизомерами, пролекарствами на их основе, их сольватами, сокристаллами, промежуточными соединениями на их основе, их фармацевтически приемлемыми солями и их метаболитами, которые выступают в роли ингибиторов PAD4.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Способ получения вышеуказанных гетероциклических соединений формулы (I), (II) и (III), их полиморфных форм, стереоизомеров, пролекарств на их основе, их сольватов, сокристаллов, промежуточных соединений на их основе, их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтических композиций на их основе и их метаболитов, также описан в данном документе, который применим при получении таких соединений.
[0002] Соединения, описанные в данном документе, представляют собой ингибиторы PAD4 и могут применяться при лечении различных расстройств, например ревматоидного артрита, васкулита, системной красной волчанки, кожной красной волчанки, язвенного колита, рака, муковисцидоза, астмы, рассеянного склероза и псориаза.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] PAD (белок аргинин-деиминаза) вмещает семейство ферментов, которые превращают пептидил-аргинин в пептидил-цитруллин. Способ для данного превращения известен как цитруллинирование (J.Е. Jones, et al. Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2009, 12, 616-627). Существует пять изозимов семейства PAD, обнаруженных у млекопитающих, viz. PAD1, PAD2, PAD3, PAD4 и PAD6, Аминокислотная последовательность таких изозимов имеет сходство последовательности на 70-95% у млекопитающих. Цитруллинирование, которое является посттрансляционной модификацией аргинина в цитруллин близкородственными ферментами семейства PAD, влияет на многочисленные физиологические и патологические процессы.
[0004] Цитруллинирование связанно с различными нарушениями, например, дифференцировкой клеток (K. Nakashima et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 27786-27792), плюрипотентностью стволовых клеток (M.A. Christophorou et al., Nature, 2014, 507, 104-108), апоптозом (G. Y. Liu, Apoptosis, 2006, 11, 183-196), образованием нейтрофильной внеклеточной ловушки (NET) (Y. Wang et al., J. Cell Biol., 2009, 184, 205-213), регуляцией транскрипции (P. Li et al., Mol. Cell Biol., 2008, 28, 4745-4758), процессированием антигена при аутофагии (J.М. Ireland et al., J. Exp. Med., 2011, 208, 2625-2632), воспалением (D. Makrygiannakis et al., Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 1219-1222), ороговением кожи (E. Candi et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2005, 6, 328-340), демиелинизацией при рассеянном склерозе (F.G. Mastronardi et al., J. Neurosci., 2006, 26, 11387-11396), регуляцией хемокина (Т. Loos et al., Blood, 2008, 112, 2648-2656), восстановлением повреждения спинного мозга (S. Lange et al., Dev. Biol., 2011, 355, 205-214) и различными нормальными клеточными процессами.
[0005] Роль PAD в патогенезе множества заболеваний становится все более очевидной, поскольку ферменты, которые катализируют цитруллинирование, также обеспечивают образование аутоиммунных антител, которые распознают цитруллинированные белки. Введение цитруллина, полученного в результате активности PAD, изменяет как структуру, так и функцию белков. На уровнях физиологической активности PAD регулируют множество путей клеточной передачи сигнала, как, например, дифференцировку клеток, апоптоз и транскрипцию гена (Gyorgy et al. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2006, 38, 1662-1677). За последнее десятилетие, становится все более явным, что нарушенная активность PAD вовлечена во множество воспалительных заболеваний человека, таких как ревматоидный артрит (RA), болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз (N.K. Acharya, J. Autoimmun., 2012, 38, 369-380).
[0006] PAD4 также известен деаминированием или цитруллинированием разнообразных белков, как in vitro, так и in vivo, с последствиями в виде разнообразных функциональных реакций при различных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (RA), заболевания с нейтрофильной составляющей в патогенезе (например, васкулит, системная красная волчанка, язвенный колит), наряду с признаками онкологии (J.Е. Jones, et al. Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2009, 12, 616-627). Было обнаружено, что PAD4 вовлечен в образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET) и более конкретно в цитруллинирование гистонов, которое происходит во время нетоза (J. Cedervall, А.-K. Olsson, Oncoscience, 2015, 2(11), 900-901). Таким образом, фермент PAD4 связан с заболеваниями, характеризующимися ненормальными уровнями нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET). Предполагаемая роль PAD4 в нетозе важна при ревматоидном артрите (RA), поскольку NET дефектны в отсутствие PAD4, и PAD4 высвобождаются внеклеточно в суставах, пораженных RA, возможно из-за патологического состояния нейтрофилов при RA.
[0007] Принимая во внимание тот факт, что NET связаны с множеством заболеваний, терапевтический потенциал лекарственных средств-ингибиторов PAD будет значительным. Ингибиторы PAD4 могут также иметь более широкую применимость в качестве инструментов и терапевтических средств для заболеваний человека через эпигенетические механизмы.
[0008] В литературе известен ряд ингибиторов PAD, которые являются селективными в отношении PAD4 (Н.D. Lewis et al., Nature Chemical Biology, 2015, 11, 189-191). Некоторые из таких соединений представляют собой хлорамидин, фторхлоридин и их родственные аналоги, которые выступают в качестве необратимых ингибиторов, которые необратимо инактивируют PAD4 и другие изозимы PAD. Соединения-ингибиторы PAD4 являются полезными при ревматоидном артрите (RA). Было обнаружено, что PAD4, обнаруженная в синовиальной ткани, ответственна за цитруллинирование разнообразных суставных белков. Такие цитруллинированые белковые субстраты обеспечивают образование антител к цитруллинированным пептидам, которые ответственны за патогенез заболевания (Y. Kochi et al., Ann. Rheum. Dis., 2011, 70, 512-515).
[0009] Ингибиторы PAD4 также известны ослаблением патологической активности при разнообразных заболеваниях. Некоторые конкретные исследования показывают, что механизм защиты нейтрофилов для устранения патогенов, также известный как образование NET, связан с цитруллинированием гистонов (I. Neeli et al., J. Immunol., 2008, 180, 1895-1902). Следовательно, соединения-ингибиторы PAD4 могут быть полезными при травмах и болезненных патологиях, где происходит образование NET в тканях. Кроме того, ингибиторы PAD4 имеют более широкую применимость в отношении заболеваний, обусловленных нейтрофилами.
[00010] US 20170105971 раскрывает облегчение, лечение и/или предотвращение аутоиммунных заболеваний, как, например, ревматоидного артрита, остеоартрита и артралгии, применением амидинов в качестве соединений-ингибиторов PAD. В другой заявке US 20050159334 также рассмотрено лечение ревматоидного артрита (RA) с помощью введения подходящего ингибитора PAD.
[00011] Соединение-ингибитор PAD - хлорамидин, был широко исследован для демонстрации его эффективности на нескольких животных моделях заболеваний, таких как индуцированный коллагеном артрит (V.С. Willis et al., J. Immunol., 2011, 186(7), 4396-4404), индуцированный декстраном сульфата натрия (DSS) экспериментальный колит (A.A. Chumanevich et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2011, 300(6), G929-G938), атеросклероз и артериальный тромбоз линии мышей MRL/lpr, склонной к волчанке (J.S. Knight et al., Circ. Res., 2014, 114(6), 947-956), восстановление повреждения спинного мозга (S. Lange et al., Dev. Biol., 2011, 355(2), 205-214) и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ). Исследование индуцированного DSS колита демонстрирует, что хлорамидин управляет in vitro и in vivo апоптозом воспалительных клеток, свидетельствуя об эффективности ингибиторов PAD4 при лечении воспалительных заболеваний.
[00012] PAD4 преимущественно экспрессируется в гранулоцитах и тесно связан с разными заболеваниями. Во множестве опухолей обнаружена сверхэкспрессия PAD4, влияющая на функцию р53 и дальнейшие пути. Связывание кальция с PAD обеспечивает биоактивную конформацию, увеличивая активность PAD4 в десять тысяч раз.
[00013] Slack et al. продемонстрировали применение ингибиторов PAD4 при лечении видов рака (J.L. Slack et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2011, 68(4), 709-720). Сверхэкспрессия PAD4 уже была продемонстрирована при многочисленных видах рака (X. Chang et al., ВМС Cancer, 2009, 9, 40). Предполагается, что ингибиторы PAD4 также обладают антипролиферативной ролью. PAD4 деиминирует остатки аргинина в гистонах в промоторах целевых генов р53, таких как р21, которые вовлечены в остановку клеточного цикла и индукцию апоптоза (P. Li et al., Molecular & Cell Biology, 2008, 28(15), 4745-4758).
[00014] Ингибирование PAD представляет собой целесообразную стратегию для лечения многочисленных заболеваний, указанных выше. Требует изучения применение ингибиторов PAD при различных других заболеваниях, при которых нарушена регуляция активности PAD. Хотя определяющая роль нарушенной регуляции активности PAD при таких заболеваниях не была установлена, прямая связь является вероятной. Однако остается неудовлетворенная потребность в идентификации и разработке ингибиторов PAD4, которые смогут с эффективностью лечить опосредованные PAD4 расстройства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[00015] В настоящем изобретении раскрыто соединение формулы (I),
Figure 00000004
его полиморфные формы, стереоизомеры, пролекарства на его основе, его сольваты, сокристаллы, промежуточные соединения на его основе, его фармацевтически приемлемые соли и их метаболиты, где
X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, C1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и C1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, C1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, C(O)C1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (CO)C1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, C(O)C1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (CO)C1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, C1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, C1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6балкокси, С3-6циклоалкила, C1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, C1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где C1-6алкил, C1-6алкокси, С3-6циклоалкил, С5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, C1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, Q. 6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, C1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и C1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, C1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00016] В настоящем изобретении также раскрыто соединение формулы (II)
Figure 00000005
его полиморфные формы, стереоизомеры, пролекарства на его основе, его сольваты, сокристаллы, промежуточные соединения на его основе, его фармацевтически приемлемые соли и их метаболиты, где
X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; D выбран из N или CR5; Е выбран из N или CR5; F выбран из N или CR7; G выбран из N или CR7; n составляет 0-2; R1, R2, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, C1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила, С1-6алкил-С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C3-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, С5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероциклил, С1-6алкил-С1-6гетероциклил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил и SO2C1-6алкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С5-6арила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из С1-6алкиламино и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00017] В настоящем изобретении дополнительно раскрыто соединение формулы (III)
Figure 00000006
его полиморфные формы, стереоизомеры, пролекарства на его основе, его сольваты, сокристаллы, промежуточные соединения на его основе, его фармацевтически приемлемые соли и их метаболиты, где
X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; n составляет 0-2; R1, R2, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C3-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C3-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С3-6арилом и С1-6гетероарилом; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила, С1-6алкил-С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероциклил, С1-6алкил-С1-6гетероциклил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил и SO2C1-6алкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, C5-6арила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, СН2ОН, СООН и циано; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, C(O)C5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00018] В настоящем изобретении дополнительно описан способ получения соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их полиморфных форм, стереоизомеров, пролекарств на их основе, их сольватов, сокристаллов, промежуточных соединений на их основе, его фармацевтически приемлемых солей и их метаболитов.
[00019] В настоящем изобретении дополнительно раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями.
[00020] В настоящем изобретении дополнительно раскрыт способ ингибирования одного или нескольких представителей из семейства PAD в клетке эффективным количеством соединения по настоящему изобретению.
[00021] В настоящем изобретении дополнительно раскрыт способ лечения состояния, опосредованного одним или несколькими PAD, при этом способ включает введение субъекту, страдающему от состояния, опосредованного одним или несколькими представителями семейства PAD, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или фармацевтической композиции по настоящему изобретению с другими необходимыми с клинической точки зрения средствами или биологическими средствами субъекту, нуждающемуся в этом.
[00022] В настоящем изобретении дополнительно раскрыто соединение формулы (I), формулы (II) и формулы (III), применяемое для лечения ревматоидного артрита, васкулита, системной красной волчанки, язвенного колита, рака, муковисцидоза, астмы, кожной красной волчанки и псориаза.
[00023] Эти и другие признаки, аспекты и преимущества объекта настоящего изобретения станут более понятны со ссылкой на следующее описание. Данное краткое описание предоставлено для представления набора идей в упрощенной форме. Данное краткое описание не предназначено для идентификации ключевых признаков или основополагающих признаков изобретения, так же как и не предназначено для применения для ограничения объема объекта настоящего изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[00024] Специалист в данной области поймет, что настоящее изобретение может подвергаться изменениям и модификациям, отличным от конкретно описанных. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие изменения и модификации. Настоящее изобретение также включает все такие стадии, признаки, композиции и соединения, относящиеся или указанные в данном описании, по отдельности или совместно, и любые и все комбинации любых или нескольких таких стадий или признаков.
Определения
[00025] Для удобства, перед дополнительным описанием настоящего изобретения, здесь собраны некоторые термины, используемые в описании и примерах. Эти определения должны быть прочитаны с учетом остальной части раскрытия и должны быть понятны специалисту в данной области. Термины, применяемые в данном документе, имеют значения, распознаваемые и известные специалистам в данной области, однако, для удобства и полноты, конкретные термины и их значения изложены ниже.
[00026] Форма единственного числа применяется для обозначения одного или нескольких (т.е. по меньшей мере одного) грамматических объектов.
[00027] По всему описанию и последующей формуле изобретения, если контекст не требует иного, слово "содержать", и такие вариации, как "содержит" или "содержащий", будет подразумевать включение установленного целого числа или стадии или группы целых чисел, при этом без исключения любого другого целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий.
[00028] Термин "включающий" применяют в значении "включающий без ограничения". "Включающий" и "включающий без ограничения" применяют взаимозаменяемо.
[00029] В структурной формуле, приведенной в данном документе и по всему настоящему изобретению, следующие термины имеют указанное значение, если конкретно не сказано иного.
[00030] Кроме того, соединение формулы (I), формулы (II) и формулы (III) может быть их производными, аналогами, стереоизомерами, диастереомерами, геометрическими изомерами, полиморфными формами, сольватами, сокристаллами, промежуточными соединениями, метаболитами, пролекарствами или фармацевтически приемлемыми солями и композициями.
[00031] Соединения в соответствии с формулой (I), формулой (II) и формулой (III) содержат один или несколько асимметричных центров (также называемых хиральными центрами) и могут, следовательно, существовать в виде отдельных энантиомеров, диастереоизомеров или других стереоизомерных форм или в виде их смесей. Хиральные центры, такие как хиральные атомы углерода, также могут присутствовать в заместителях, таких как алкильная группа. Где не указана стереохимия хирального центра, присутствующего в формуле (I), формуле (II) и формуле (III) или в любой химической структуре, проиллюстрированной в данном документе, структура предназначена для охвата любого стереоизомера и всех их смесей. Таким образом, соединения в соответствии с формулой (I), формулой (II) и формулой (III), содержащие один или несколько хиральных центров, могут применяться в виде рацемических модификаций, включая рацемические смеси и рацематы, энантиомерно обогащенные смеси или в виде энантиомерно чистых отдельных стереоизомеров.
[00032] Отдельные стереоизомеры соединения в соответствии с формулой (I), формулой (II) и формулой (III), которые содержат один или несколько асимметричных центров могут быть разделены с помощью способов, известных специалистам в данной области. Например, такое разделение можно осуществлять (1) посредством образования диастереоизомерных солей, комплексов или других производных; (2) посредством селективной реакции со стереоизомер-специфичным реагентом, например посредством ферментативного окисления или восстановления; или (3) с помощью газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например на хиральном носителе, таком как диоксид кремния со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Следует понимать, что в случаях, когда необходимый стереоизомер преобразован в другой химический структурный элемент по одной из процедур разделения, описанных выше, дополнительная стадия необходима для высвобождения необходимой формы.
[00033] В качестве альтернативы, конкретные стереоизомеры могут быть синтезированы с помощью асимметрического синтеза с применением оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или с помощью преобразования одного энантиомера в другой посредством асимметричного преобразования.
[00034] Следует понимать, что ссылки в данном документе на соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) и их соли охватывают соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) в виде свободных оснований или в виде их солей, например в виде их фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, в одном варианте осуществления, настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) в виде свободного основания. В другом варианте осуществления, настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) и их соли. В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) и их фармацевтически приемлемые соли.
[00035] Следует понимать, что можно получать фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с формулой (I, II и III). Действительно, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с формулой (I), формулой (II) и формулой (III) могут быть предпочтительнее соответствующего свободного основания, поскольку такие соли придают большую стабильность или растворимость молекуле, тем самым облегчая составление лекарственной формы. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно направлено на соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) и их фармацевтически приемлемые соли.
[00036] "Энантиомерный избыток" (ее) представляет собой избыток одного энантиомера по сравнению с другим, выражаемый как доля в процентах. В рацемической модификации, поскольку оба энантиомера присутствуют в равном количестве, энантиомерный избыток равен нулю (0% ее). Однако, если один энантиомер был обогащен так, что он составляет 95% продукта, то энантиомерный избыток будет составлять 90% ее (количество обогащенного энантиомера, 95%, минус количество других энантиомеров, 5%).
[00037] "Энантиомерно обогащенный" относится к продуктам, энантиомерный избыток (ее) которых составляет более нуля. Например, термин 'энантиомерно обогащенный' относится к продуктам, чей энантиомерный избыток составляет более 50% ее, более 75% ее и более 90% ее. 'Энантномерно чистый' относится к продуктам, чей энантиомерный избыток составляет 99% или более.
[00038] В объем 'соединений по настоящему изобретению' включены все сольваты (в том числе гидраты), комплексы, полиморфные формы, пролекарства, меченные радиоактивным изотопом производные и стереоизомеры соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) и их солей.
[00039] Соединения по настоящему изобретению могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии соединения по настоящему изобретению могут существовать в кристаллической или некристаллической форме или в виде их смеси. Для соединений по настоящему изобретению, которые находятся в кристаллической форме, специалист в данной области поймет, что фармацевтически приемлемые сольваты могут быть образованы, где молекулы растворителя включены в кристаллическую решетку во время кристаллизации. Сольваты могут предусматривать неводные растворители, такие как этанол, изопропиловый спирт, N,N-диметилсульфоксид (DMSO), уксусную кислоту, этаноламин и этилацетат, или они могут предусматривать воду в качестве растворителя, который включен в кристаллическую решетку. Сольваты, где вода является растворителем, который включен в кристаллическую решетку, как правило, называются 'гидратами'. Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие различное количество воды. Настоящее изобретение включает все такие сольваты.
[00040] Дополнительно следует понимать, что некоторые соединения по настоящему изобретению, которые существуют в кристаллической форме, в том числе их различные сольваты, могут проявлять полиморфизм (т.е. способность существовать в различных кристаллических структурах). Такие различные кристаллические формы, как правило, известны как 'полиморфные формы'. Настоящее изобретение включает такие полиморфные формы. Полиморфные формы имеют такую же химическую композицию, но отличается упаковкой атомов, геометрической группировкой и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. Полиморфные формы, следовательно, могут иметь различные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и способность к растворению. Полиморфные формы, как правило, характеризуются различными точками плавления, IR-спектрами и порошковыми дифракционными рентгенограммами, которые можно применять для идентификации. Следует понимать, что различные полиморфные формы можно получать, например, посредством изменения или корректировки условий реакции или реагентов, применяемых при получении соединения. Например, изменения температуры, давления или растворителя могут приводить к образованию полиморфных форм. Кроме того, одна полиморфная форма может спонтанно превращаться в другую полиморфную форму при определенных условиях.
[00041] Настоящее изобретение также включает меченые изотопом соединения, которые идентичны соединениям формулы (I, II и III) и их солям, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода и фтора, такие как 3Н, 11С, 14С и 18F.
[00042] Термин "сокристаллы" относится к твердым веществам, которые представляют собой кристаллические однофазные материалы, состоящие из двух или более различных молекулярных и/или ионных соединений, обычно в стехиометрическом соотношении, которые не являются ни сольватами, ни простыми солями.
[00043] Термин "замещенный" в отношении группы указывает на то, что атом водорода, присоединенный к атому, являющемуся членом в пределах группы, заменен. Следует понимать, что термин 'замещенный' включает явное положение о том, что такое замещение должно соответствовать допустимой валентности замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит к образованию стабильного соединения (т.е. такого, которое не подвергается спонтанному превращению, такому как перегруппировка, циклизация или отщепление). В некоторых вариантах осуществления один атом может быть замещен более чем одним заместителем при условии, что такое замещение соответствует допустимой валентности атома. Подходящие заместители определены в данном документе для каждой замещенной или необязательно замещенной группы.
[00044] Термин "полиморфная форма" относится к кристаллическим формам одной и той же молекулы, и различные полиморфные формы могут иметь различные физические свойства, такие как, например, значения температуры плавления, теплоты плавления, свойства растворимости, скорости растворения и/или колебательные спектры в результате группировки или конформации молекул в кристаллической решетке.
[00045] Термин "пролекарства" относится к предшественнику соединения формулы (I, II и III), которое при введении подвергается химическому превращению метаболическими процессами перед превращением в активные фармакологические вещества. В целом, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединения по настоящему изобретению, которые легко превращаются in vivo в соединение по настоящему изобретению.
[00046] Термин "алкил" относится к насыщенной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов углерода. Например, что не является ограничивающим, С1-6алкил относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атомов углерода. Алкильные группы могут представлять собой группы с линейной или разветвленной цепью. Иллюстративные разветвленные алкильные группы имеют одно, два или три ответвления. Предпочтительные алкильные группы включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил и изобутил.
[00047] Термин "С(O)алкил" относится к алкильной группе, определенной выше, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Например, С(O)С1-6алкил относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные С(O)алкильные группы включают без ограничения -С(O)СН3, -С(O)СН2СН3 и т.п.
[00048] Термин "SO2 алкил" относится к алкильной группе, определенной выше, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Например, SO2C1-6алкил относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные SO2алкильные группы включают без ограничения -SO2CH3, -SO2CH2CH3 и т.п.
[00049] Термин "алкокси" относится к алкильной группе, присоединенной посредством атома кислорода к остальной части молекулы. Например, С1-6алкокси относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством атома кислорода к остальной части молекулы. Предпочтительные алкоксигруппы включают без ограничения -ОСН3(метокси), -ОС2Н5(этокси) и т.п.
[00050] Термин "алкиламино" относится к алкильной группе, определенной выше, присоединенной посредством аминогруппы к остальной части молекулы. Например, С1-6алкиламино относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством аминогруппы к остальной части молекулы. Предпочтительные алкиламиногруппы включают без ограничения -NHCH3, -N(CH3)2 и т.п.
[00051] Термин "C(O)NR" относится к алкиламиногруппе, определенной выше, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные C(O)NR-группы включают C(O)NCH3, C(O)NCH2CH3 и т.п.
[00052] Термин "SO2NR" относится к алкиламиногруппе, определенной выше, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные SO2NR-группы включают, SO2NCH3, SO2NCH2CH3 и т.п.
[00053] Термин "С(O)алкиламино" относится к алкиламиногруппе, определенной выше, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Например, С(O)С1-6алкиламино относится к алкиламиногруппе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные С(O)алкиламиногруппы включают без ограничения C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2 и т.п.
[00054] Термин "SO2алкиламино" относится к алкиламиногруппе, определенной выше, присоединенной посредством сульфонильной связи к остальной части молекулы. Например, SO2C1-6алкиламино относится к алкиламиногруппе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные SO2алкиламиногруппы включают без ограничения SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2 и т.п.
[00055] Термин "ациламино" относится к ацильной группе, присоединенной посредством аминогруппы к остальной части молекулы. Например, С1-6ациламино относится к ацильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством аминогруппы к остальной части молекулы. Предпочтительные ациламиногруппы включают без ограничения -(CO)NHCH3, -(CO)N(CH3)2 и т.п.
[00056] Термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, определенной выше, присоединенной посредством атома галогена к остальной части молекулы. Например, С1-6галогеналкил относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством атома галогена к остальной части молекулы. Предпочтительные галогеналкильные группы включают без ограничения -CH2Cl, -CHCl2 и т.п.
[00057] Термин "С(O)галогеналкил" относится к галогеналкильной группе, определенной выше, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Например, С(O)С1-6галогеналкил относится к галогеналкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные С(O)галогеналкильные группы включают без ограничения -(СО)CH2Cl, -С(O)CHCl2 и т.п.
[00058] Термин "SO2галогеналкил" относится к галогеналкильной группе, определенной выше, присоединенной посредством сульфонильной связи к остальной части молекулы. Например, SO2C1-6галогеналкил относится к галогеналкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные SO2галогеналкильные группы включают без ограничения -SO2CH2Cl, -SO2CHCl2 и т.п.
[00059] Термин "галогеналкокси" относится к алкоксигруппе, определенной выше, присоединенной посредством атома кислорода галогеналкоксигруппы к остальной части молекулы. Например, С1-6галогеналкокси относится к алкоксигруппе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством атома кислорода к остальной части молекулы. Предпочтительные галогеналкоксигруппы включают без ограничения -OCH2Cl, -OCHCl2 и т.п.
[00060] Термин "галоген" относится к радикалу, представляющему собой галоген, например фтор, хлор, бром или йод. "Галогеналкил" относится к алкильной группе, определенной ранее в данном документе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода был заменен радикалом, представляющим собой галоген. "С1-6галогеналкил" относится к C1-6алкильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода был заменен радикалом, представляющим собой галоген. Примером 'галогеналкила' является трифторметил или 2,2,2-трифторэтил.
[00061] Термин "циклоалкил" относится к насыщенному углеводородному кольцу, содержащему указанное число атомов углерода. Например, без ограничения С3-6циклоалкил относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 6 атомов, являющихся членами, или 3 атома, являющихся членами. Предпочтительные циклоалкильные группы включают без ограничения циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные, циклогексильные группы и т.п.
[00062] Термин "SO2C3-6циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, определенной выше, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Например, SO2C3-6циклоалкил относится к циклоалкильной группе, имеющей 3-6 атомов углерода, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные SO2циклоалкильные группы включают без ограничения - SO2С3циклоалкил и т.п.
[00063] Термин "арил" относится к ароматическому кольцу, содержащему указанное число атомов углерода. Например, С5-6арил относится к арильной группе, содержащей 5 или 6 атомов, являющихся членами, или 6 атомов, являющихся членами. Предпочтительные арильные группы включают без ограничения фенил и т.п.
[00064] Термин "С(O)арил" относится к арильной группе, определенной выше, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Например, С(O)С5-6арил относится к арильной группе, имеющей 5-6 атомов углерода, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные С(O)арильные группы включают без ограничения -С(O)С6Н5, -С(O)С5Н5 и т.п.
[00065] Термин "SO2арил" относится к арильной группе, определенной выше, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Например, SO2C5-6арил относится к арильной группе, имеющей 5-6 атомов углерода, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные SO2арильные группы включают без ограничения -SO2C6H5, -SO2C5H5 и т.п.
[00066] Термин "гетероарил" относится к ароматическим кольцам, содержащим от 1 до 5 гетероатомов в кольце. "Гетероарильные" группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, если это определено в данном документе. "С1-6гетероарильные" кольца имеют 1 или 6 атомов углерода в качестве атомов, являющихся членами. "Гетероарил" включает пиридинил, тетразолил и пиразолил. "Гетероатом" относится к атому азота, серы или кислорода, например к атому азота или атому кислорода.
[00067] Термин "С(O)гетероарил" относится к гетероарильной группе, определенной выше, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Например, С(O)С1-6гетероарил относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные С(O)гетероарильные группы включают без ограничения -С(O)пиридинил, -С(O)пиразолил и т.п.
[00068] Термин "SO2гетероарил" относится к ар ильной группе, определенной выше, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Например, SO2C1-6гетероарил относится к арильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные SO2гетероарильные группы включают без ограничения - SO2пиридинил, -SO2пиразолил и т.п.
[00069] Термин "гетероциклический" и "гетероциклил" относятся к насыщенным или ненасыщенным моноциклическим алифатическим кольцам, содержащим 5, 6 или 7 членов кольца, в том числе 1-5 гетероатомов, или к насыщенным или ненасыщенным бициклическим алифатическим кольцам, содержащим 5, 6 или 7 членов кольца, при этом каждое включает 1-5 гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления 'гетероциклильная' группа является насыщенной. В других вариантах осуществления 'гетероциклильные' группы являются ненасыщенными. 'Гетероциклильные' группы, содержащие более одного гетероатома, могут содержать различные гетероатомы. 'Гетероциклильные' группы могут быть замещенными одним или несколькими заместителями, определенными в данном документе. 'Гетероциклил' включает пиперидинил, тетрагидропиранил, азепинил, оксазепинил, азабицикло[3.1.0]гексанил.
[00070] Фраза "фармацевтически приемлемый" относится к тем соединениям, материалам, композициям и лекарственным формам, которые находятся в пределах объема, с медицинской точки зрения, подходящего для применения в соприкосновении с тканями людей и животных без избыточных токсичности, раздражения или других проблем или осложнений, в соответствии с приемлемым соотношением выгода/риск.
[00071] Применяемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют необходимую биологическую активность соединения по настоящему изобретению и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Такие фармацевтически приемлемые соли могут быть получены in situ во время конечных выделений и очистки соединения или посредством осуществления отдельно реакции очищенного соединения в его форме свободного основания с подходящей кислотой. Фармацевтически приемлемая соль выбрана из соли, полученной из неорганических оснований, как, например, на подобии Li, Na, K, Са, Mg, Fe, Cu, Zn и Mn; солей органических оснований, таких как соли N,N'-диацетилэтилендиамина, глюкамина, триэтиламина, холина, дициклогексиламина, бензиламина, триалкиламина, тиамина, гуанидина, диэтаноламина, α-фенилэтиламина, пиперидина, морфолина, пиридина, гидроксиэтилпирролидина, гидроксиэтилпиперидина, аммония, замещенные аммониевые соли, соли алюминия и т.п. Соли также включают соли аминокислот, таких как глицин, аланин, цистин, цистеин, лизин, аргинин, фенилаланин и гуанидин. При необходимости соли могут включать соли присоединения кислоты, которые представляют собой сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, тозилаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглутараты.
[00072] Соли и сольваты, имеющие отличные от фармацевтически приемлемых противоионы или связанные растворители, находятся в пределах объема настоящего изобретения, например для применения в качестве промежуточного соединения при получении других соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) и их фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, один вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) и их соли. Соединения в соответствии с формулой (I), формулой (II) и формулой (III) содержат основную функциональную группу и, следовательно, способны к образованию фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты посредством обработки подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и фармацевтически приемлемые органические кислоты. Иллюстративные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гидроксиацетат, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, гликолят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, о-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, нафтоат, гидроксинафтоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, эстолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эсилат), 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), аминобензолсульфонат, п-толуолсульфонат (тозилат) и нафталин-2-сульфонат.
[00073] Термин "ингибитор PAD" или "ингибитор для PAD" применяют для идентификации соединения, которое способно к взаимодействию с нейтрофильной внеклеточной ловушкой (NET) и, более конкретно, при цитруллинировании гистонов, которое происходит во время нетоза. Ингибирование ферментативной активности PAD4 означает снижение способности фермента PAD4 так, чтобы ингибировать образование цитруллина с помощью процесса цитруллинирования. Предпочтительно, такое ингибирование специфично для фермента PAD4.
[00074] Термин, описанный один раз, имеет одинаковое значение на протяжении всей заявки на выдачу патента.
[00075] Применимость ингибиторов PAD4 является обширным, как описано в разделе уровня техники. Однако, идентификация и разработка соединений-ингибиторов PAD4 до сих пор остается проблемой, несмотря на их обширную применимость. Следовательно, необходимы новые соединения-ингибиторы PAD4, лечащие опосредованные PAD4 расстройства.
[00076] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), его полиморфные формы, стереоизомеры, пролекарства на его основе, его сольваты, сокристаллы, промежуточные соединения на его основе, его фармацевтически приемлемые соли и их метаболиты, где,
Figure 00000007
X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С3-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арил и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, С5-6арил, С1-6алкил-C5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00077] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила, и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00078] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NR1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00079]
[00080] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О или N; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, С5-6арил, С1-6алкил-C5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00081] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y представляет собой О; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкил а, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00082] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y представляет собой N; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6apror и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием=O или=S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, С5-6арил, С1-6алкил-C5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00083] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z представляет собой N; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00084] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А представляет собой CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С3-6арила, С2-6алкенил-С3-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00085] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В представляет собой CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкил, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00086] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n равняется 0; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкил а, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C1-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арила и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С3-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, С3-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С3-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00087] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n равняется 1; R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00088] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена и С1-4алкила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкил, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического ар ила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С3-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00089] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из водорода; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкил, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С3-6арила, С2-6алкенил-С3-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-8циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00090] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С3-5циклоалкила, С1-4алкиламино, С1-4галогеналкила, С(O)С1-4алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-4алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-4алкиламино, С3-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-4алкил, (СО)С1-4алкил, С(O)С1-4галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-4алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С3-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6apmra и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, С5-6арил, С1-6алкил-C5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00091] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О или S; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкил а, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенный или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00092] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С3-5циклоалкила, С1-4алкиламино, С1-4галогеналкила, С(O)С1-4алкила, С(O)С1-4галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-4алкиламино, SO2C1-4алкила, SO2C1-4галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-4алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-4алкил, (СО)С1-4алкил, С(O)С1-4галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-4алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, C(O)C5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00093] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкил, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00094] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил, и SO2C1-6алкил, и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкил, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического ар ила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический ар ил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00095] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2C1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из водорода и С1-4алкила; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического ар ила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00096] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6apmra и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6apmr и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(O)С1-6алкила, С(O)С1-6галогеналкила, C(O)NR18, С(O)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)С1-6гетероарила, SO2C5-6apилa и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(O)С1-6галогеналкил, SO2C5-6apror и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из водорода; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00097] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного бициклического ар ила и 5-10-членного бициклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из N или S, где 5-10-членный бициклический ар ил и 5-10-членный бициклический гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00098] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О; Y представляет собой О или N; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, C1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкил, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[00099] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой S; Y представляет собой О или N; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2N1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000100] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О или N; Z представляет собой N; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранные из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, С5-6арил, С1-6алкил-C5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000101] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О; Y выбран из О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR1; В представляет собой CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000102] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR1; В представляет собой CR2; n составляет 0-1; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6вциклоалкила, С1-6алкиламино С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-C5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000103] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О; Y выбран из О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR1; В представляет собой CR2; n равняется 0; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арил и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2N1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6-арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000104] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О; Y представляет собой О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR1; В представляет собой CR2; n равняется 1; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-C5-6 арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000105] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y представляет собой О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR1; В представляет собой CR2; n составляет 0-1; R1 и R2 независимо выбраны из водорода; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, C3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-C5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000106] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y представляет собой О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR1; В представляет собой CR2; n составляет 0-1; R1 и R2 независимо выбраны из водорода; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С(О)С1-4алкила, С3-6циклоалкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2C1-6алкила и SO2C1-6алкила, где С1-4алкил, SO2C5-6арила и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; и R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-C5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано.
[000107] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y представляет собой О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR1; В представляет собой CR2; n составляет 0-1; R1 и R2 независимо выбраны из водорода; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С3-6циклоалкила, С(О)С1-4алкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2C5-6арила и SO2C1-6алкила, где С1-4алкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-6-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено, заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино и NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; и R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, С5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано.
[000108] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y представляет собой О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR1; В представляет собой CR2; n составляет 0-1; R1 и R2 независимо выбраны из водорода; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С3-6циклоалкила, С(О)С1-4алкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2C5-6арила и SO2C1-6алкила, где С1-4алкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-6-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где 5-6 членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино и NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила; и R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6лкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-C5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано.
[000109] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О; Y представляет собой О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR1; В представляет собой CR2; n составляет 0-1; R1 и R2 независимо выбраны из водорода; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С3-6циклоалкила, С(О)С1-6алкила, SO2C3-6вциклоалкила, SO2C5-6арила и SO2C1-6алкила, где С1-4алкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6валкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-6 членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где 5-6 членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино и NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного бициклического арила и 5-10-членного бициклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из N или S, где 5-10-членный бициклический арил и 5-10-членный бициклический гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, C5-6арила, С1-6алкил-C5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СООН и циано.
[000110] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-1; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила и С1-6галогеналкокси, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2MC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического ар ила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000111] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С(О)С1-6алкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С2-4алкиламино, С2-4ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С2-4алкила, галогена, С2-4алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000112] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-1; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила и С1-6галогеналкокси, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С2-4алкиламино, С2-4ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С2-4алкила, галогена, С2-4алкокси и гидроксила; R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арила и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила и С1-6галогеналкокси, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000113] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А представляет собой CR1; В представляет собой CR2; n составляет 0-1; R1 и R2 независимо выбраны из водорода; R3 отсутствует или выбран из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С(О)С1-6алкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2C5-6арила и SO2C1-6алкила, где SO2C1-6алкил необязательно замещен С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-6 членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где 5-6 членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из амино, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2 или С1-6алкиламино; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из водорода или С1-6алкила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного бициклического арила и 5-10-членного бициклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из N или S, где 5-10-членный бициклический арил и 5-10-членный бициклический гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СООН и циано; R17 выбран из водорода или С1-6алкила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000114] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (II), его полиморфные формы, стереоизомеры, пролекарства на его основе, его сольваты, сокристаллы, промежуточные соединения на его основе, его фармацевтически приемлемые соли и их метаболиты, где
Figure 00000008
X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; D выбран из N или CR5; Е выбран из N или CR6; F выбран из N или CR7; G выбран из N или CR8; n составляет 0-2; R1, R2, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арила и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила, С1-6алкил-С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, С5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероциклил, С1-6алкил-С1-6гетероциклил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил и SO2C1-6алкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С5-6арила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из С1-6алкиламино и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000115] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (II), описанное в данном документе, где X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; D выбран из N или CR5; Е выбран из N или CR5; F выбран из N или CR7; G выбран из N или CR8; n составляет 1-2; R1, R2, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила и С1-6галогеналкокси, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, C(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, SO5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила, С1-6алкил-С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероциклил, С1-6алкил-С1-6гетероциклил, С1-6алкил-С1-6гетероарил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил и SO2C1-6алкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, C5-6арила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, СООН и циано; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000116] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (II), описанное в данном документе, где X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; D выбран из N или CR5; Е выбран из N или CR6; F выбран из N или CR7; G выбран из N или CR8; n составляет 0-2; R1, R2, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила и С1-6галогеналкокси, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, C(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила, С1-6алкил-С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероциклил, С1-6алкил-С1-6гетероциклил, С1-6алкил-С1-6гетероарил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил и SO2C1-6алкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, C5-6арила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, СООН и циано; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000117] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (II), описанное в данном документе, где X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А представляет собой CR1; В представляет собой CR2; D выбран из N или CR5; Е представляет собой CR6; F представляет собой CR7; G представляет собой CR8; n составляет 0-2; R1, R2, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С2-6алкенил-C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С3-6алкила, С1-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила, С1- алкил-С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероциклил, С1-6алкил-С1-6гетероциклил, С1-6алкил-С1-6гетероарил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил и SO2C1-6алкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, C5-6арила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, СООН и циано; R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С2-4алкиламино, С2-4ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С2-4алкила, галогена, С2-4алкокси и гидроксила; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000118] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (II), описанное в данном документе, где X представляет собой О; Y выбран из О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR1; В представляет собой CR2; D выбран из N или CR5; Е представляет собой CR6; F представляет собой CR7; G представляет собой CR8; n составляет 1-2; R1, R2, R8 и R9 независимо выбраны из водорода или галогена; R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1алкила, С1алкокси, С2-6алкенил-С5-6арила и С1-6гетероарила; R3 отсутствует или выбран из водорода, С1-6алкила, С(О)С1-6алкила, SO2C3-6циклоалкила, С3-6циклоалкила и SO2C1-6алкила, SO2C5-6арила и SO2C1-6алкила, где SO2C1-6алкил и SO2C5-6арил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6алкил-С5-6арила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6алкил-С1-6гетероциклил и С1-6алкил-С1-6гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, C5-6арила, С1-6гетероарила, гидроксила, -СН2ОН, СООН и галогена; R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-6-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из амино, С1-6алкиламино или NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000119] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (III), его полиморфные формы, стереоизомеры, пролекарства на его основе, его сольваты, сокристаллы, промежуточные соединения на его основе, его фармацевтически приемлемые соли и их метаболиты, где
Figure 00000009
X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; n составляет 0-2; R1 R2, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С2-6алкенил-C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SOC5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила, С1-6алкил-С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероциклил, С1-6алкил-С1-6гетероциклил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил и SO2C1-6алкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, C5-6арила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, СН2ОН, СООН и циано; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, C(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000120] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I) или его полиморфные формы, стереоизомеры, пролекарства на его основе, его сольваты, сокристаллы, промежуточные соединения на его основе, его фармацевтически приемлемые соли и их метаболиты, которые выбраны из группы, состоящей из:
1) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
2) (R)-(3-аминопирролидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
3) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-этил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
4) (2-(аминометил)пиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
5) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
6) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(1-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-8,9-дигидро-7Н-6-окса-2,9а-диазабензо[сс1]азулен-4-ил)метанона,
7) (R)-(3-аминопирролидин-1-ил)-(1-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-8,9-дигидро-7Н-6-окса-2,9а-диазабензо[cd]азулен-4-ил)метанона,
8) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-7-метил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
9) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
10) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
11) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-2-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
12) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(3-этилбензо[b]тиофен-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
13) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
14) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(2-фторбензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
15) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(4-фторбензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
16) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
17) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5,6-д иметокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
18) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-бензил-1Н-индол-2-ил)-3,4-д игидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
19) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
20) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
21) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(6-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
22) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
23) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
24) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((3-фторпиридин-4-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
25) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиразин-2-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
26) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
27) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиримидин-2-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
28) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
29) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
30) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридазин-3-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
31) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-изобутил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
32) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5,6-дифтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
33) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
34) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
35) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(6-фтор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
36) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
37) соли (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(4-(гидроксиметил)бензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанонтрифторуксусной кислоты,
38) соли (R,E)-N-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамидтрифторуксусной кислоты,
39) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
40) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
41) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
42) (R)-2-(2-(7-(3-аминопиперидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-2-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты,
43) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиперидин-4-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
44) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(оксетан-3-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
45) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
46) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(5-фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
47) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
48) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(5-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
49) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(6-фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
50) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(6-фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
51) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(4-фторбензил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
52) (3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
53) (R)-Q-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
54) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(5,6-дифтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
55) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-изобутил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
56) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
57) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
58) (R,Е)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-стирил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
59) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
60) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
61) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-(гидроксиметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
62) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
63) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
64) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
65) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
66) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
67) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(5-бром-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
68) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
69) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-2-илметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
70) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(2-фторбензил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
71) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
72) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
73) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
74) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
75) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
76) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(метилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
77) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5,6-дифтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-д игидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
78) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(6-циклопропил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
79) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(фенэтилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
80) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-4-фтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
81) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(6-((4-хлорфенил)сульфонил)-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-д игидро-4Н-имидазо[1,5,4-<1е]хиноксалин-8-ил)метанона,
82) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(циклопропилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
83) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-((2-этоксиэтил)сульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
84) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-7-метил-1Н-индол-2-ил)-5,6-д игидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
85) (R)-1-(8-(3-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-6Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-6-ил)этан-1-она,
86) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метантиона,
87) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона и
88) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона.
[000121] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их полиморфных форм, стереоизомеров, пролекарств на их основе, их сольватов, сокристаллов, промежуточных соединений на их основе, их фармацевтически приемлемых солей и метаболитов.
[000122] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) или их полиморфных форм, стереоизомеров, пролекарств на их основе, их сольватов, сокристаллов, промежуточных соединений на их основе, их фармацевтически приемлемых солей и их метаболитов, при этом способ предусматривает осуществление реакции соединения формулы (IV) и R16C(О)H,
Figure 00000010
,
где R19 в формуле (IV) выбран из нитро и С1-6алкокси; R16 в R16C(О)H выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический ар ил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; X в формуле (I) выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; n составляет 0-2; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкила, C1-6галогеналкокси, C1-6ациламино, C1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила; или R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R14 и R15 могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R16 выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила и С1-6алкил-С1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил и С1-6алкил-С1-6гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций.
[000123] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (II) или их полиморфных форм, стереоизомеров, пролекарств на их основе, их сольватов, сокристаллов, промежуточных соединений на их основе, их фармацевтически приемлемых солей и их метаболитов, при этом способ предусматривает осуществление реакции соединения формулы (IV) и соединения формулы (V),
Figure 00000011
где R19 в формуле (IV) выбран из нитро и С1-6алкокси; X в формуле (II) выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; D выбран из N или CR5; Е выбран из N или CR6; F выбран из N или CR7; G выбран из N или CR8; n составляет 0-2; R1, R2, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C3-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, С5-6арилом и С1-6гетероарилом; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила, С1-6алкил-С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C3-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, С5-6арил, С1-6алкил-C5-6арил, С1-6гетероциклил, С1-6алкил-С1-6гетероциклил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил и SO2C1-6алкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, C5-6арила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6гетероарила, C(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций; D в формуле (V) выбран из N или CR5; Е выбран из N или CR6; F выбран из N или CR7; G выбран из N или CR8, R9 представляет собой Н; и R4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила, С1-6алкил-С1-6гетероарила, С(О)С5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероциклил, С1-6алкил-С1-6гетероциклил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил и SO2C1-6алкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, C5-6арила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано.
[000124] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (III) или их полиморфных форм, стереоизомеров, пролекарств на их основе, их сольватов, сокристаллов, промежуточных соединений на их основе, их фармацевтически приемлемых солей и их метаболитов, при этом способ предусматривает осуществление реакции соединения формулы (IV) и соединения формулы (VI),
Figure 00000012
где R19 в формуле (IV) выбран из нитро и С1-6алкокси; X в формуле (II) выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO2 или С; Z выбран из N или CR17; А выбран из N или CR1; В выбран из N или CR2; D выбран из N или CR5; Е выбран из N или CR6, F выбран из N или CR7; G выбран из N или CR8; n составляет 0-2; R1, R2, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, С5-6арила, С2-6алкенил-С5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; R3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6-арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, С5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила, С1-6алкил-С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, С5-6арил, С1-6алкил-C5-6арил, С1-6гетероциклил, С1-6алкил-С1-6гетероциклил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил и SO2C1-6алкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, C5-6арила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано; R10 представляет собой водород; R11 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С1-6алкиламино, С1-6галогеналкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6гетероарила, C(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил, SO2C5-6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены С1-6алкокси, галогеном, C5-6арилом и С1-6гетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R10 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-6алкиламино, С1-6ациламино, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(О)CH=CHCH2N(CH3)2, С1-6алкила, галогена, С1-6алкокси и гидроксила; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6ациламино, С1-6алкиламино, C5-6арила и С1-6гетероарила, где С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6алкилгидрокси, циано и гидроксила; и R18 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и их комбинаций; D в формуле (V) выбран из N или CR5; Е выбран из N или CR6; F выбран из N или CR7; G выбран из N или CR8, R9 представляет собой Н; и R4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6галогеналкила, C(О)NR18, С(О)С1-6алкиламино, SO2C1-6алкила, SO2C1-6галогеналкила, SO2NR18, SO2NC1-6алкиламино, C5-6арила, С1-6алкил-С5-6арила, С1-6гетероциклила, С1-6алкил-С1-6гетероциклила, С1-6гетероарила, С1-6алкил-С1-6гетероарила, С(О)C5-6арила, С(О)С1-6гетероарила, SO2C5-6арила и SO2C1-6гетероарила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, C5-6арил, С1-6алкил-С5-6арил, С1-6гетероциклил, С1-6алкил-С1-6гетероциклил, С1-6гетероарил, С1-6алкил-С1-6гетероарил, (СО)С1-6алкил, С(О)С1-6галогеналкил и SO2C1-6алкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С3-8циклоалкила, C5-6арила, С1-6гетероарила, галогена, гидроксила, -СН2ОН, -СООН и циано.
[000125] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями.
[000126] В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, описанной в данном документе, где композиция представлена в форме, выбранной из группы, состоящей из таблетки, капсулы, порошка, сиропа, раствора, аэрозоля и суспензии.
[000127] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их фармацевтически приемлемая соль, описанные в данном документе, где фармацевтически приемлемая соль выбрана из соли, полученной из неорганических оснований, таких как основания Li, Na, K, Са, Mg, Fe, Си, Zn и Mn; солей органических оснований, таких как соли N, N'-диацетилэтилендиамина, глюкамина, триэтиламина, холина, дициклогексиламина, бензиламина, триалкиламина, тиамина, гуанидина, диэтаноламина, α-фенилэтиламина, пиперидина, морфолина, пиридина, гидроксиэтилпирролидина, гидроксиэтилпиперидина, аммония, замещенные аммониевые соли, соли алюминия и т.п. Соли также включают соли аминокислот, таких как глицин, аланин, цистин, цистеин, лизин, аргинин, фенилаланин и гуанидин. При необходимости соли могут включать соли присоединения кислоты, которые представляют собой сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, тозилаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглутараты.
[000128] В одном варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их фармацевтически приемлемая соль, описанные в данном документе, где их фармацевтически приемлемая соль предназначена для применения в изготовлении лекарственного препарата для ингибирования одного или нескольких PAD в клетке.
[000129] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования одного или нескольких представителей семейства PAD в клетке с помощью эффективного количества соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями.
[000130] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения состояния, опосредованного одним или несколькими PAD, который предусматривает введение субъекту, страдающему от состояния, опосредованного одним или несколькими представителями семейства PAD, терапевтически эффективного количества соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями.
[000131] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения опосредованного PAD расстройства или расстройств, связанных с активностью PAD, который предусматривает введение субъекту, страдающему от опосредованного PAD расстройства или расстройств, связанных с активностью PAD, терапевтически эффективного количества соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями.
[000132] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения опосредованного PAD расстройства или расстройств, связанных с PAD, выбранных из группы, состоящей из ревматоидного артрита, васкулита, системной красной волчанки, язвенного колита, рака, муковисцидоза, астмы, кожной красной волчанки и псориаза.
[000133] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения опосредованного PAD расстройства, при этом указанный способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, комбинации соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их фармацевтически приемлемых солей вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями и/или с другими необходимыми с клинической точки зрения средствами или биологическими средствами.
[000134] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения опосредованного PAD расстройства или расстройств, связанных с PAD, выбранных из группы, состоящей из индуцированного кислотой повреждения легких, синдрома дыхательной недостаточности, индуцированной аллергеном астмы, аллергического бронхолегочного аспергиллеза, аллергического конъюнктивита, алопеции, амиотрофического латерального склероза, воспаления, артрита, астмы, атеросклероза, атопического дерматита, аутоиммунных заболеваний, боли в костях, бронхиолита, хронического заболевания легких у недоношенных детей, хронического обструктивного заболевания легких, колита, комплексного регионального болевого синдрома, болезни Крона, муковисцидоза, семейной холодовой крапивницы, подагры, подагрического артрита, реакции "трансплантат против хозяина", кишечных заболеваний, воспалительного заболевания кишечника, воспалительного заболевания легких, воспалительной нейропатии, воспалительной боли, индуцированного укусом насекомого воспаления, индуцированного раздражающим веществом воспаления, ювенильного ревматоидного артрита, заболевания почек, повреждения почек, вызванного паразитарными инфекциями, профилактики против отторжения трансплантированной почки, повреждения легких, волчанки, волчаночного нефрита, рассеянного склероза, мышечной атрофии, мышечной дистрофии, индуцированной не аллергеном астмы, остеоартрита, периодонтита, перитонеального эндометриоза, индуцированного растительным раздражающим веществом воспаления, псориаза, легочного заболевания, легочного фиброза, пиогенного стерильного артрита, почечного заболевания, ревматического кардита, ревматического заболевания, ревматоидного артрита, сепсиса, острой боли и язвенного колита.
[000135] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их фармацевтически приемлемых солей вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями, для лечения состояния, опосредованного одним или несколькими представителями семейства PAD; или лечения и/или предупреждения опосредованного PAD расстройства; или лечения опосредованного PAD расстройства вместе с другими необходимыми с клинической точки зрения средствами или биологическими средствами.
[000136] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения состояния, опосредованного одним или несколькими представителями семейства PAD, или пролиферативного расстройства, или рака, который предусматривает введение субъекту, страдающему от состояния, опосредованного одним или несколькими представителями семейства PAD, или опосредованного PAD расстройства, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
[000137] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу, который предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, комбинации соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или фармацевтической композиции с другими необходимыми с клинической точки зрения средствами или биологическими средствами.
[000138] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рака, при этом указанный способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, комбинации соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями, с другими необходимыми с клинической точки зрения средствами, представляющими собой иммуномодуляторы.
ПРИМЕРЫ
[000139] Используемые в данном документе символы и условные обозначения, применяемые в таких способах, на схемах и в примерах, соответствуют тем, которые применяются в современной научной литературе, например, журнале Американского химического общества. Если не указано иное, все исходные материалы получали от коммерческих поставщиков и применяли без дополнительной очистки. В примерах и по всему описанию могут применяться, в частности, следующие аббревиатуры.
Аббревиатуры:
АсОН Уксусная кислота
BOC2O Ди-трет-бутилдикарбонат
nBuLi н-Бутиллитий
ВиОН Бутанол
Bz Бензил
Cbz Карбоксибензил
сНех циклогексан
CS2CO3 Карбонат цезия
DCM/CH2Cl2 Дихлорметан
DIAD Диизопропилазодикарбоксилат
Диоксан 1,4-Диоксан
DIPEA N,N-диизопропилэтиламин
DMSO Диметилсульфоксид
DMF N,N-диметилформамид
Et3N Триэтиламин
Эфир Диэтиловый эфир
EtOAc Этилацетат
HATU о-(7-Азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат
HPLC Высокоэффективная жидкостная хроматография
IPA Изопропиловый спирт
K2CO3 Карбонат калия
KOH Гидроксид калия
LiOH Гидроксид лития
LCMS или LC/MS Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
МеОН Метанол
Мин Минуты
Na2SO4 Сульфат натрия
NaHCO3 Бикарбонат натрия
NH4Cl Хлорид аммония
Тетракиспалладий Тетракис(трифенилфосфин)палладий
Pd/C Палладий на угле
PTSA п-Толуолсульфоновая кислота
К.д. круглодонная (колба)
К.т./к.т. Комнатная температура
Rt Время удерживания
TFA Трифторуксусная кислота
TFAA Трифторуксусный ангидрид
THF / thf Тетрагидрофуран
TLC / tic Тонкослойная хроматография
TMEDA Тетраметилэтилендиамин.
[000140] В следующих примерах представлены подробности, касающиеся синтеза, реакций и вариантов применения соединений согласно настоящему изобретению. Следует понимать, что следующие примеры являются лишь иллюстративными, и что настоящее изобретение не ограничено подробностями, изложенными в данных примерах.
[000141] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены множеством способов, включая стандартные способы в области химии. Любая ранее определенная переменная будет все так же иметь ранее определенное значение, если не указано иное. Иллюстративные способы общего синтеза указаны на нижеприведенных схемах и могут быть легко приведены в соответствие для получения других соединений по настоящему изобретению.
[000142] Также предусмотрен общий способ получения соединений формулы (I, II и III), представленный на следующей схеме 1, где все группы являются такими, как определено выше.
Схема 1
Figure 00000013
Указанный способ получения соединений формулы (I, II и III) включает следующие стадии.
Стадия 1. Соединение 1 подвергали превращению в соединение 2 при стандартных условиях с применением СН3СООН и HNO3 (условие реакции а).
Стадия 2. Посредством обработки соединения 2 оксалилхлоридом (условие реакции b) получали промежуточное соединение 3.
Стадия 3. Промежуточное соединение 3 превращали в соединение 4 с применением трет-бутилкарбамата, CS2CO3 и X-Phos (условие реакции с).
Стадия 4. Посредством обработки соединения 4 с помощью BBr3 (условие реакции d) получали промежуточное соединение 5.
Стадия 5. Промежуточное соединение 5 превращали в соединение 6 путем проведения реакции с 1,ω-дибромалканом и K2CO3 (условие реакции е).
Стадия 6. Проводили реакцию сочетания между соединением 6 и замещенным индол-2-карбальдегидом 7 (условие реакции f) с получением соединения 8.
Стадия 7. Соединение 8 подвергали гидролизу (условие реакции g) с получением соединения 9.
Стадия 8. Посредством проведения реакции сочетания между соединением 9 и трет-бутил-(R)-пиперидин-3-илкарбаматом (условие реакции h) получали промежуточное соединение 10.
Стадия 9. Соединение 10 подвергали превращению в конечное соединение 11 посредством удаления Вос-защитной группы (условие реакции i).
[000143] Приведенные ниже примеры предоставлены исключительно в качестве иллюстрации и, следовательно, не должны быть истолкованы как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример 1
Синтез ((R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона (пример 1)
Figure 00000014
Схема 2
Figure 00000015
Стадия 1. Получение метил-4-гидрокси-3-метокси-5-нитробензоата (2)
Figure 00000016
[000144] К перемешиваемому раствору метил-4-гидрокси-3-метоксибензоата (1, 20 г, 109,7 ммоль) в СН3СООН (100 мл) по каплям добавляли HNO3 (5,9 мл, 94,4 ммоль) при 0°С и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4-5 ч (условие реакции а). К реакционной смеси добавляли ледяную воду и реакционную смесь фильтровали с получением осадка, который высушивали с применением высокого вакуума с получением продукта в виде желтого твердого вещества (18 г, выход 75%). MS (ESI): рассч. значение массы для C9H9NO6, 227,04; найденное значение масса/заряд, 228 [М+Н]+.
Стадия 2. Получение метил-4-хлор-3-метокси-5-нитробензоата (3)
Figure 00000017
[000145] К перемешиваемому раствору метил-4-гидрокси-3-метокси-5-нитробензоата (2, 18 г, 79,29 ммоль) в DMF (100 мл) медленно добавляли оксалилхлорид (14,27 мл, 113,28 ммоль) при 0°С, затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение приблизительно 12 ч (условие реакции b). К реакционной смеси добавляли ледяную воду и полученное твердое вещество фильтровали. Твердое вещество высушивали в условиях высокого вакуума с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (17,5 г, выход 90%). MS (ESI): рассч. значение массы для C9H8ClNO5, 245,01; найденное значение масса/заряд, 246 [М+Н]+.
Стадия 3. Получение метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метокси-5-нитробензоата (4)
Figure 00000018
[000146] К перемешиваемому раствору метил-4-хлор-3-метокси-5-нитробензоата (3, 6 г, 24,42 ммоль) в трет-бутаноле (50 мл) добавляли трет-бутилкарбамат (2,86 г, 24,42 ммоль), Cs2CO3 (9,5 г, 29,31 ммоль) и X-Phos (1,16 г, 2,44 ммоль) в атмосфере N2. Добавляли Pd2(dba)3 (0,44 г, 0,48 ммоль) и перемешивали в течение приблизительно 10 мин при комнатной температуре, а затем полученную смесь нагревали до 100°С в течение 12 ч (условие реакции с). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (10 мл × 3), и органическую фазу промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc в гексане) с получением метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метокси-5-нитробензоата (2,5 г, выход 75%) в виде бесцветной жидкости. MS (ESI): Рассч. значение массы для C14H18N2O7, 325,0; найденное значение масса/заряд, 326,3 [М+Н]+.
Стадия 4. Получение метил-4-амино-3-гидрокси-5-нитробензоата (5)
Figure 00000019
[000147] К перемешиваемому раствору метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метокси-5-нитробензоата (4, 3,5 г, 10,74 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли BBr3 (3,5 мл) при-78°С и обеспечивали перемешивание полученной смеси при комнатной температуре в течение 3 ч (условие реакции d). Ход реакции отслеживали посредством TLC. Реакционную смесь гасили льдом и раствором бикарбоната натрия (30 мл) и экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-4-амино-3-гидрокси-5-нитробензоата (0,7 г, выход 35%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI): Рассч. значение массы для C8H8N2O5, 212,1; найденное значение масса/заряд, 213 [М+Н]+.
Стадия 5. Получение метил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (6)
Figure 00000020
[000148] К перемешиваемому раствору метил-4-амино-3-гидрокси-5-нитробензоата (5, 1,1 г, 5,12 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 1,2-дибромэтан (0,44 мл) и K2CO3 (0,86 г, 2,38 ммоль), полученную смесь нагревали до 80°С в течение 12 ч (условие реакции е). Ход реакции отслеживали посредством TLC. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, 0-20% EtOAc в гексане) с получением метил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (0,45 г, выход 89%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI): Рассч. значение массы для C10H10N2O5, 238,2; найденное значение масса/заряд, 239,1 [М+Н]+.
Стадия 6. Получение метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2-диазааценафтилен-7-карбоксилата (8)
Figure 00000021
[000149] К перемешиваемому раствору смеси метил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (6, 0,2 г, 0,84 ммоль) и 1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (7, 0,18 г, 0,92 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли Na2S2O4 (0,73 г, 4,20 ммоль) в воде (5 мл) и перемешивали при 95°С в течение 16 ч (условие реакции f). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и соединение экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента в виде 15-20% этилацетата в гексане с получением метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2-диазааценафтилен-7-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (0,18 г, выход 12%). MS (ESI): Рассч. значение массы для C23H21N3O3, 387,4; найденное значение масса/заряд, 388,1 [М+Н]+.
Стадия 7. Получение 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (9)
Figure 00000022
[000150] К перемешиваемому раствору метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2-диазааценафтилен-7-карбоксилата (8, 0,18 г, 0,46 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 5 н. раствор NaOH (0,4 мл) и перемешивали при 75°С в течение 1 ч (условие реакции g). Реакционную смесь полностью выпаривали. Полученное неочищенное вещество растворяли в воде и подкисляли с применением лимонной кислоты (рН~ 4-6), экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества для получения 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества (0,07 г, выход 41%). MS (ESI): Рассч. значение массы для C22H19N3O3, 373,4; найденное значение масса/заряд, 374,1 [М+Н]+.
Стадия 8. Получение трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидроокса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (10)
Figure 00000023
[000151] К перемешиваемому раствору 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (9, 0,089 г, 0,24 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли трет-бутил-(R)-пиперидин-3-илкарбамат (0,05 г, 0,26 ммоль), триэтиламин (0,1 г, 0,72 ммоль), а затем 50%-ный раствор ТЗР в этилацетате (0,2 г, 0,72 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч (условие реакции h). К реакционной смеси добавляли воду и соединение экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 5% МеОН в DCM с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,07 г, выход 53,8%). MS (ESI): Рассч. значение массы для C32H37N5O, 555,6; найденное значение масса/заряд, 556,3 [М+Н]+.
Стадия 9. Получение (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона (пример 1)
Figure 00000024
[000152] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (10, 0,08 г, 0,14 моль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч (условие реакции i). Реакционную смесь полностью выпаривали, растворяли в минимальном объеме воды (30 мл) и повышали ее основность с помощью насыщенного раствора NaHCO3 (20 мл). Соединение экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2)). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,044 г, выход 67,5%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 7,68 (t, J=4,4 Гц, 2H), 7,29 (t, J=5,2 Гц, 2H), 7,15-7,10 (m, 2Н), 6,74 (s, 1H), 4,69-4,68 (m, 4Н), 4,55 (s, 2Н), 3,56 (m, 2Н), 2,92 (s, 1H), 4,13 (s, 2Н), 2,69-2,65 (m, 1H), 1,88-1844 (m, 2Н), 1,64 (m, 1H), 1,43-1,41 (m, 1H), 1,23-1,22 (m, 2Н), 0,32 (d, J=8 Гц, 2H), 0,28-0,27 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C32H37N5O4, 455,0; найденное значение масса/заряд, 456,4 [М+Н]+.
[000153] Следующие соединения (примеры 2-8) синтезировали с применением вышеизложенной процедуры, представленной для примера 1 выше, с соответствующими реагентами.
Пример 2
(R)-(3-Аминопирролидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000025
[000154] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 7,69 (t, J=12 Гц, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,18-7,10 (m, 2Н), 6,87 (s, 1H), 4,69 (d, J=8 Гц, 2H), 4,64 (d, J=4 Гц, 2H), 4,56-4,55 (m, 2Н), 3,65-3,59 (m, 2Н), 3,56-3,45 (m, 2Н), 1,97 (m, 2Н), 1,64 (m, 2Н), 1,31-1,22 (m, 2Н), 0,32 (d, J=8 Гц, 2H), 0,27-0,26 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C26H27N5O2, 441,22; найденное значение масса/заряд, 442,0 [М+Н]+.
Пример 3
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000026
[000155] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 7,67 (d, J=8 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8 Гц, 1H), 7,31-7,27 (m, 2Н), 7,14-7,11 (m, 2Н), 6,70 (s, 1Н), 4,80 (m, 2H), 4,77 (m, 2H), 4,75 (m, 2H) 4,00 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,94 (bs, 1H), 2,78 (bs, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,35 (m, 3H), 1,31 (m, 1H). MS (ESI): Рассч. значение массы для C25H27N5O2, 429,52; найденное значение масса/заряд, 430,2 [М+Н]+.
Пример 4
(2-(Аминометил)пиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000027
[000156] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 7,68 (t, J=8 Гц, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 3Н), 6,74 (d, J=8 Гц, 1H), 4,68 (d, J=8 Гц, 2H), 4,64 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 3,97-3,96 (m, 2H), 2,87-2,81 (m, 1H), 1,54-1,49 (m, 2H), 1,28 (m, 1H), 1,13 (m, 6H), 0,37-0,27 (m, 4H). MS (ESI): Рассч. значение массы для C28H31N5O2, 469,59; найденное значение масса/заряд, 470,3 [М+Н]+.
Пример 5
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000028
[000157] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 8,42 (d, J=4 Гц, 1H), 8,11 (d, J=4 Гц, 1H), 7,3l (s, 1H), 7,22-7,19 (m, 2Н), 6,75 (s, 1H), 4,89-4,86 (m, 2Н), 4,68 (m, 2Н), 4,56 (m, 2Н), 3,51 (m, 2Н), 2,91-2,87 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,65 (m, 3Н), 1,43-1,33 (m, 5H). MS (ESI): Рассч. значение массы для C24H26N6O2, 430,51; найденное значение масса/заряд, 431,4 [М+Н]+.
Пример 6
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(1-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-8,9-дигидро-7Н-6-окса-2,9а-диазабензо[cd]азулен-4-ил)метанон
Figure 00000029
[000158] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 7,65 (m, 2Н), 7,35 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,45-4,38 (m, 6Н), 2,65 (m, 2Н), 1,89 (m, 2Н), 1,67 (m, 3Н), 1,45-1,31 (m, 2Н), 1,22 (m, 4Н), 0,83 (s, 1H), 0,30 (m, 2Н), 0,06 (m, 2Н). MS (ESI): Рассч. значение массы для C28H31N5O2, 469,59; найденное значение масса/заряд, 470,2 [М+Н]+.
Пример 7
(R)-(3-Аминопирролидин-1-ил)(1-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-8,9-дигидро-7Н-6-окса-2,9а-диазабензо[cd]азулен-4-ил)метанон
Figure 00000030
[000159] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 7,68-7,64 (m, 2Н), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,29 (t, J=16 Гц, 1H), 7,14-7,10 (m, 1Н) 7,04 (bs, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,44-4,36 (m, 6H), 3,64 (m, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 0,83 (m, 1H), 0,31 (m, 2H), 0,05 (m, 2H). MS (ESI): Рассч. значение массы для C27H29N5O2, 455,56; найденное значение масса/заряд, 456,3 [М+Н]+.
Пример 8
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-7-метил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000031
[000160] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 7,51 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 2Н), 6,75 (s, 1H), 4,89 (d, J=6,0 Гц, 2H), 4,57 (d, J=7,2 Гц, 4H), 4,30 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,78 (s, 3Н), 2,65 (s, 1H), 1,84-1,65 (m, 4Н), 1,41 (d, J=10,8 Гц, 1H), 1,22 (m, 2Н), 0,94 (bs, 1H), 0,21 (d, J=7,6 Гц, 2H), 0,15 (d, J=4,4 Гц, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для C28H31N5O2, 469,5; найденное значение масса/заряд, 470 (М+Н)+.
Пример 9
Синтез (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона (пример 9)
Figure 00000032
Схема 3
Figure 00000033
[000161] Процедура проведения реакции с последующим получением промежуточного соединения (6) была аналогична процедуре, описанной для получения примера 1 на схеме 2 выше.
Стадия 6. Получение метил-(Е)-5-(((1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)метилен)амино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (8)
Figure 00000034
Figure 00000035
[000162] К перемешиваемому раствору метил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (6, 0,25 г, 1,05 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляли 1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-карбальдегид (7, 0,27 г, 1,26 ммоль), дитионит натрия (0,91 г, 5,25 ммоль) и воду (3 мл). Затем реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 12 ч в герметично укупоренной пробирке (условие реакции f). Реакционную смесь выпаривали, разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества (0,25 г, неочищенный). MS (ESI): рассч. значение массы для C23H22FN3O3, 407,45; найденное значение масса/заряд, 408,1 [М+Н]+.
Стадия 7. Получение метил-2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (9)
Figure 00000036
[000163] К перемешиваемому раствору метил-(Е)-5-(((1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)метилен)амино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (8, 0,25 г, 0,61 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (0,012 г, 0,0614 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 12 ч (условие реакции g). Реакционную смесь гасили бикарбонатом натрия, экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента - 15-20% этилацетата в гексане - с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,15 г, выход 35%). MS (ESI): рассч. значение массы для C23H20FN3O3, 405,43; найденное значение масса/заряд, 406,1 [М+Н]+.
Стадия 8. Получение 2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (10)
Figure 00000037
[000164] К перемешиваемому раствору метил-2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (9, 0,15 г, 0,37 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 5 н. раствор NaOH (0,37 мл, 1,85 ммоль) и нагревали до 80°С в течение 1 ч (условие реакции h). Растворитель полностью выпаривали и растворяли в воде (10 мл), подкисляли с применением лимонной кислоты, экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества (0,13 г, выход 90%). MS (ESI): рассч. значение массы для C22H18FN3O3, 391,40; найденное значение масса/заряд, 392,1 [М+Н]+.
Стадия 9. Получение трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (11)
Figure 00000038
[000165] К перемешиваемому раствору 2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (10, 0,13 г, 0,33 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли трет-бутил-(R)-пиперидин-3-илкарбамат (0,079 г, 0,398 ммоль), триэтиламин (0,09 мл, 0,66 ммоль), пропилфосфоновый ангидрид в 50%-ом растворе этилацетата (0,316 мл, 0,498 ммоль). Обеспечивали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч (условие реакции i). Реакционную смесь гасили раствором бикарбоната натрия (20 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента - 5-10% метанола в DCM - с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,13 г, выход 68%). MS (ESI): рассч. значение массы для C32H36FN5O4, 573,67; найденное значение масса/заряд, 574,3 [М+Н]+.
Стадия 10. Получение (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона (пример 9)
Figure 00000039
[000166] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (11, 0,13 г, 0,226 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при 0°С. Затем обеспечивали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч (условие реакции j). Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, промывали с помощью простого эфира, повышали основность реакционной смеси с применением насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали ее с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента - 5-10% метанола в DCM - с получением продукта в виде грязно-белого твердого вещества (0,06 г, выход 57%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 5 7,72-7,68 (m, 1H), 7,44 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,13 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 6,75 (s, 1H), 4,69-4,64 (m, 4Н), 4,55 (s, 2Н), 4,15 (bs, 1H), 3,77 (bs, 1H), 2,91 (bs, 1H), 2,65 (bs, 2Н), 1,84 (d, J=11,6 Гц, 2Н), 1,64 (bs, 1H), 1,42 (d, J=10,8 Гц, 1H), 1,22 (bs, 3Н), 0,34-0,27 (m, 4Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C27H28FN5O2, 473,55; найденное значение масса/заряд, 474,2 [М+Н]+.
[000167] Следующие соединения (примеры 10-60) синтезировали с применением приведенной выше процедуры, представленной для примера 9.
Пример 10
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000040
[000168] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 8,40-8,38 (m, 2Н), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 2Н), 6,77 (s, 1H), 6,16 (s, 2Н), 4,71 (m, 2Н), 4,56-4,55 (m, 2Н), 4,11 (m, 2Н), 3,0 (m, 2Н), 2,01-1,8 (m, 3Н), 1,67 (m, 1H), 1,44 (bs, 3Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C29H28N6O2, 492,23; найденное значение масса/заряд, 493 [М+Н]+.
Пример 11
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиридин-2-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000041
[000169] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 8,43 (d, J=4 Гц, 1H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,22 (s, 2Н), 7,27 (s, 1H), 7,19-7,09 (m, 3Н), 6,72 (s, 1H), 6,17 (s, 2Н), 4,68(m, 2Н), 4,55(m, 2Н), 3,94 (m, 2Н), 2,87 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,62 (m, 3Н), 1,40 (bs, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для C29H28N6O2, 492,23; найденное значение масса/заряд, 493,2 [М+Н]+.
Пример 12
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(3-этилбензо[b]тиофен-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000042
[000170] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 8,08 (m, 1H), 8,06-7,98 (m, 1H), 7,53-7,49 (m, 2Н), 7,36 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,48 (d, J=8 Гц, 4H), 4,00 (bs, 2Н), 3,28 (m, 2Н), 3,22 (m, 3Н), 1,95 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,48 (m, 2Н), 1,31-1,21 (m, 5Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C25H26N4O2S, 446,57; найденное значение масса/заряд, 447,2 [М+Н]+.
Пример 13
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000043
[000171] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71 (d, J=8 Гц, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 4Н), 7,15-7,09 (m, 4Н), 6,74 (s, 1H), 6,09 (s, 2Н), 4,68 (m, 2Н), 4,55 (m, 2Н), 2,92 (m, 2Н), 2,73 (m, 2Н), 1,97 (m, 2Н), 1,88 (m, 2Н), 1,62 (m, 3Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C30H28ClN5O2, 525,19; найденное значение масса/заряд, 526,2 [М+Н]+.
Пример 14
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(2-фторбензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000044
[000172] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,72 (d, J=8 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8 Гц, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 3Н), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,67-6,63 (bs, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,66 (m, 2H), 4,55(m, 2H), 4,00 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,41-1,39 (m, 1H), 1,22 (m, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для C30H28FN5O2, 509,22; найденное значение масса/заряд, 510,2 [М+Н]+.
Пример 15
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(4-фторбензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000045
[000173] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71 (d, J=8 Гц, 1H), 7,50-7,48 (d, J=8 Гц, 1H), 7,25 (s, 2Н), 7,22 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 3Н), 7,05 (t, J=8,8 Гц, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,08 (s, 2Н), 4,67 (m, 2Н), 4,56 (m, 2Н), 4,01 (m, 2Н), 2,88 (m, 2Н), 1,98-1,97 (m, 2Н), 1,82 (m, 1H), 1,70 (m, 2Н), 1,41-1,31 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C30H28FN5O2, 509,59; найденное значение масса/заряд, 510,2 [М+Н]+.
Пример 16
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000046
[000174] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 8,40 (s, 1H), 8,36 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8 Гц, 1H), 7,29-7,12 (m, 4H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,68-4,55 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,71-2,65 (m, 2H), 1,88-1,83 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,42-1,12 (m, 3H). MS (ESI): рассч. значение массы для C29H28N6O2, 492,58; найденное значение масса/заряд, 493,4 [М+Н]+.
Пример 17
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5,6-диметокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000047
[000175] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,25 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,68 (d, J=6,4 Гц, 2H), 4,61 (s, 2Н), 4,54 (s, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 3,78 (s, 3Н), 4,30-4,00 (s, 1H), 3,15 (d, J=4,0 Гц, 1H), 2,92 (bs, 2Н), 2,70 (bs, 2Н), 1,91 (bs, 1H), 1,81 (bs, 1H), 1,65 (bs, 1H), 1,44 (bs, 2Н), 0,84 (s, 1H), 0,33-0,28 (m, 4Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C29H33FN5O4, 515,61; найденное значение масса/заряд, 516,3[М+Н]+.
Пример 18
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-бензил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000048
[000176] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,70 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,26-7,10 (m, 7Н), 7,06 (d, J=7,2 Гц, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,11 (s, 2Н), 4,66 (d, J=5,0 Гц, 2H), 4,55 (d, J=5,0 Гц, 2H), 3,65 (bs, 1H), 2,88 (bs, 1H), 2,65 (bs, 1H), 1,98 (d, J=7,6 Гц, 1H), 1,83 (d, J=11,6 Гц, 1H), 1,63 (bs, 1H), 1,41-1,22 (m, 4Н), 0,84 (s, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C30H29N5O2, 491,6; найденное значение масса/заряд, 492,2 (М+Н)+.
Пример 19
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000049
[000177] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,68 (d, J=8 Гц, 1H), 7,45 (d, J=8 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,23-7,22 (m, 2Н), 7,12 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,74 (s, 2Н), 6,01 (bs, 2Н), 4,65-4,55 (m, 2Н), 4,55-4,54 (m, 2Н), 4,12 (bs, 2Н), 3,80 (s, 3Н) 2,89 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,87 (m, 1Н), 1,82 (m, 1Н), 1,63 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,21-1,20 (m, 3H). MS (ESI): рассч. значение массы для C31H31N5O3, 521,62; найденное значение масса/заряд, 522,2 [М+Н]+.
Пример 20
Синтез (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона
Figure 00000050
[000178] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,69-7,63 (m, 2Н), 7,31-7,27 (m, 2Н), 7,16-7,12 (m, 2Н), 6,76 (s, 1H), 4,91 (t, J=5,7 Гц, 2H), 4,64 (t, J=3,44 Гц, 2H), 4,56 (t, J=4,24 Гц, 2H), 4,16 (bs, 2Н), 3,66 (t, J=5,28 Гц, 2H), 3,41 (bs, 1H), 3,09 (s, 3Н), 2,91 (bs, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,87 (d, J=12,04 Гц, 2H), 1,76-1,68 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 1H), 1,26-1,23 (m, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для. C26H29N5O3 459,23; найденное значение масса/заряд 460,10 [М+Н]+1.
Пример 21
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(6-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000051
[000179] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,54 (d, J=8,64 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,82-6,81 (m, 2H), 4,83 (d, J=11,12 Гц, 2H), 4,57 (s, 4H), 3,89 (s, 3Н), 3,61 (t, J=5,04 Гц, 2H), 3,06 (s, 3Н), 2,87 (d, J=10,28 Гц, 2H), 2,04 (d, J=11,80 Гц, 1H), 1,89-1,59 (m, 4H), 1,43-1,37 (m, 2H), 1,33-1,29 (m, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для C27H31N5O4 489,19; найденное значение масса/заряд 490,27 [М+1]+.
Пример 22
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000052
[000180] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,69 (d, J=7,88 Гц, 1H), 7,65 (d, J=7,91 Гц, 1H), 7,31-7,27 (m, 2Н), 7,16-7,12 (m, 2Н), 6,76 (s, 1H), 4,99 (bs, 2Н), 4,77 (t, J=5,36 Гц, 2H), 4,63 (d, J=3,84 Гц, 2H), 4,56 (s, 2Н), 3,74 (t, J=5,52 Гц, 2H), 2,91 (s, 1H), 2,71-2,65 (m, 1H), 1,87 (s, 4Н), 1,84 (s, 1H), 1,71-1,65 (m, 1H), 1,44-1,41 (m 1H), 1,24-1,22 (m, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C25H27N5O3 445,21; найденное значение масса/заряд 446,24 [М+Н]+1.
Пример 23
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000053
[000181] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,56 (d, J=8,64 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,79 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,70 (d, J=6,68 Гц, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,15 (bs, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,38 (d, J=6,92 Гц, 1H), 2,92 (bs, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,86 (d, J=9,28 Гц, 1H), 1,67 (bs, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), 1,09 (t, J=7,00 Гц, 1H), 0,35-0,30 (m, 4H). MS (ESI): рассч. значение массы для C28H31N5O3 485,24; найденное значение масса/заряд 486,20 [М+Н]+1.
Пример 24
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-((3-фторпиридин-4-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000054
[000182] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 8,53 (s, 1H), 8,18 (d, J=4,72 Гц, 1H), 7,77 (d, J=7,84 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,28 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,31 (t, J=7,32 Гц, 1H), 7,21-7,18 (m, 2Н), 6,73 (s, 1H), 6,55 (t, 7=5,64 Гц, 1H), 6,25 (s, 2Н), 4,71 (t, J=4,16 Гц, 2Н), 4,56 (t, 7=3,08 Гц, 2Н), 2,88 (bs, 1H), 2,63-2,57 (m, 2Н), 1,84 (d, J=11,8 Гц, 2Н), 1,64 (bs, 2Н), 1,41 (т, 2Н), 1,23-1,19 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C29H27FN6O2 511,23; найденное значение масса/заряд 511,14 [М+Н]+.
Пример 25
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиразин-2-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000055
[000183] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 8,49 (d, J=13,1 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,73 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,30-7,24 (m, 3Н), 7,18-7,16 (m, 2Н), 6,75 (s, 1H), 6,25 (s, 2Н), 4,72 (bs, 2Н), 4,56 (bs, 2Н), 4,15 (bs, 2Н), 2,90 (bs, 2Н), 2,69-2,63 (m, 1H), 1,84 (bs, 2Н), 1,64 (bs, 2Н), 1,42 (bs, 1H), 1,23-1,22 (m, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C28H27N7O2 493,12; найденное значение масса/заряд 494,10 [М+Н]+.
Пример 26
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000056
[000184] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 8,12 (d, J=4,16 Гц, 1H), 7,70 (d, J=7,92 Гц, 1H), 7,62 (t, 7=9,2 Гц, 1H), 7,53 (d, 7=8,12 Гц, 1H), 7,28-7,20 (m, 4Н), 7,13 (t, 7=7,16 Гц, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,28 (s, 2Н), 4,65 (t, J=4,20 Гц, 2Н), 4,55 (t, J=5,52 Гц, 2Н), 4,18 (bs, 2Н), 2,87 (bs, 1H), 2,61 (т, 2Н), 1,84 (d, 7=10,1 Гц, 2Н), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,45-1,41 (m, 1H), 1,23-1,19 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C29H27FN6O2 510,22; найденное значение масса/заряд 511,18 [М+Н]+.
Пример 27
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиримидин-2-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000057
[000185] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 8,62 (d, J=4,84 Гц, 2H), 7,20 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,29-7,26 (m, 2Н), 7,23-7,20 (t, 7=7,28 Гц, 1H), 7,16-7,12 (m, 2Н), 6,71 (s, 1H), 6,33 (s, 2Н), 4,69 (t, 7=6,24 Гц, 2Н), 4,55 (t, J=4,88 Гц, 2Н), 4,17 (bs, 1H), 3,54 (bs, 1H), 2,87 (bs, 1H), 2,61 (m, 1H), 1,83 (d, J=10,96 Гц, 3Н), 1,63 (s, 1H), 1,41-1,38 (т, 1H), 1,23-1,19 (т, 2Н). MS (ESI):): рассч. значение массы для C28H27N7O2 493,22; найденное значение масса/заряд 494,23 [М+Н]+.
Пример 28
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000058
[000186] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71-7,68 (m, 1H), 7,58 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,01 (t, J=9,2 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,68-4,65 (m, 4Н), 4,51 (s, 2Н), 4,21 (bs, 1H), 3,61 (bs, 1H), 2,91 (bs, 1H), 2,63-2,61 (m, 1H), 1,86-1,84 (m, 2Н), 1,66 (bs, 1H), 1,64-1,42 (m, 3Н), 1,25-1,23 (m, 2Н), 0,34-0,28 (m, 4Н). MS (ESI): C27H28FN5O2 473,12; найденное значение масса/заряд 474,20 [М+Н]+.
Пример 29
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000059
[000187] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 9,03 (s, 1H), 8,65 (s, 2Н), 7,75 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,33-7,26 (m, 3Н), 7,18 (t, J=7,7 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,17 (s, 2Н), 4,72 (bs, 2Н), 4,57 (bs, 2Н), 4,18 (bs, 2Н), 3,60 (bs, 2Н), 3,17 (d, J=4,8 Гц, 1H), 2,88 (bs, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 1,83 (bs, 1H), 1,65 (bs, 1H), 1,39-1,33 (bs, 1H), 1,23-1,22 (m, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C28H27N7O2 493,12; найденное значение масса/заряд 494,27 [М+Н]+.
Пример 30
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиридазин-3-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000060
[000188] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 9,07 (d, J=3,9 Гц, 1H), 7,74 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,36 (d, 7=8,1 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (t, J=7,7 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,37 (s, 2Н), 4,71 (bs, 2Н), 4,57 (bs, 2Н), 4,15 (bs, 1H), 3,54 (bs, 1H), 2,88 (bs, 1H), 2,66-2,62 (m, 2Н), 1,96 (bs, 2Н), 1,85-1,82 (m, 1H), 1,64 (bs, 1H), 1,41-1,39 (m, 1H), 1,25-1,20 (m, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C28H27N7O2 493,12; найденное значение масса/заряд 494,24 [М+Н]+.
Пример 31
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-изобутил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000061
[000189] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,68 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,64 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,30-7,26 (m, 2Н), 7,16-7,11 (m, 2Н), 6,75 (s, 1H), 4,64 (m, 4Н), 4,56 (s, 2Н), 4,17 (bs, 1H), 3,62 (bs, 1H), 2,90 (bs, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,1-2,04 (m, 1H), 1,86 (d, 7=9,84 Гц, 3Н), 1,65 (bs, 1H), 1,43 (d, J=9,68 Гц, 1H), 1,23 (m, 2Н), 0,73 (d, J=6,6 Гц, 6Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C27H31N5O2 457,25; найденное значение масса/заряд 458,28 [М+Н]+.
Пример 32
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5,6-дифтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000062
[000190] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,90-7,86 (m, 1H), 7,70 (t, 7=7,7 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,68-4,62 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 4,24 (bs, 1H), 3,66 (bs, 1H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,67-2,63 (m, 1H), 1,86-1,84 (d, 7=9,7 Гц, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,23 (m, 3Н), 1,44 (m, 1H), 0,34 (d, 7=7,2 Гц, 2H), 0,29 (m, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для C27H27F2N5O2 491,12; найденное значение масса/заряд 492,25 [М+Н]+.
Пример 33
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000063
[000191] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 8,14 (d, 7=4,52 Гц, 1H), 7,62 (t, 7=9,0 Гц, 1H), 7,57 (d, 7=9,6 Гц, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,81 (d, 7=1,9 Гц, 2Н), 6,78 (s, 1H), 6,27 (s, 2Н), 4,64 (d, 7=4,32 Гц, 2Н), 4,54 (d, 7=4,0 Гц, 2Н), 4,08 (bs, 2Н), 3,76 (s, 3Н), 3,20-3,10 (m, 4Н), 2,00-1,97 (т, 2Н), 1,72-1,71 (m, 1H), 1,55-1,53 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C30H29FN6O3 540,60; найденное значение масса/заряд 541,29 [М+Н]+.
Пример 34
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000064
[000192] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 8,06 (d, J=4,3 Гц, 1H), 7,22-7,63 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 3Н), 7,12 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,01 (bs, 1H), 3,75 (bs, 1H), 2,88 (bs, 1H), 2,66 (bs, 1H), 1,83 (d, J=10,2 Гц, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,42 (s, 1H), 1,26-1,23 (m, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для C29H26ClFN6O2 544,18; найденное значение масса/заряд 545,27 [М+Н]+.
Пример 35
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(6-фтор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000065
[000193] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 8,12 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,63 (t, 7=8,1 Гц, 1H), 7,45 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,29-7,26 (m, 2Н),7,18 (s, 1H), 7,04 (t, J=9,6 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,25 (s, 2Н), 4,63 (s, 2Н), 4,53 (s, 2Н), 4,28 (bs, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 2Н), 1,85 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 1,65 (bs, 2Н), 1,39 (m, 1H), 1,23-1,17 (m, 2Н) MS (ESI): рассч. значение массы для C29H26F2N6O2 528,18; найденное значение масса/заряд 529,26 [М+Н]+.
Пример 36
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000066
[000194] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,68 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,34 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (t, J=1,1 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,23 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,57 (s, 4H), 3,58 (t, J=5,48 Гц, 2H), 2,97 (s, 3Н), 2,92 (bs, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,85 (d, J=10,2 Гц, 2H), 1,66 (bs, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,23-1,15 (m, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для C26H28ClN5O3 493,1; найденное значение масса/заряд 494,5 [М+Н]+.
Пример 37
Соль (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(4-(гидроксиметил)бензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанонтрифторуксусной кислоты
Figure 00000067
[000195] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,27 (s, 2Н), 7,23 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,15-7,11 (m, 3Н), 7,02 (d, J=8,0 Гц, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,10 (s, 2Н), 5,04 (bs, 1H), 4,69 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,36 (s, 2Н), 2,91 (bs, 2Н), 2,69 (m, 2Н), 1,90-1,83 (m, 2Н), 1,64 (m, 2Н) 1,39 (m, 1H), 1,25-1,23 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C31H31N5O3 521,2; найденное значение масса/заряд 522,2 [М+Н]+.
Пример 38
Соль (R,Е)-N-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамидтрифторуксусной кислоты
Figure 00000068
[000196] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 9,62 (bs, 1H), 8,29 (bs, 1H), 7,68 (t, J=6,92 Гц, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,28 (d, J=15,1 Гц, 1H), 4,71-4,66 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,24-3,06 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 1,90 (bs, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 2H), 1,27-1,21 (m, 2H), 0,35-0,28 (m, 4H). MS (ESI)): рассч. значение массы для C35H39N6F3O4 566,30; найденное значение масса/заряд 567,42.
Пример 39
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000069
[000197] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (d, J=5,4 Гц, 2H), 7,14 (t, J=7,7 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,73-6,67 (m, 4Н), 6,34 (s, 2Н), 4,59 (t, 7=3,9 Гц, 2Н), 4,53 (t, 7=3,3 Гц, 2Н), 4,16 (bs, 2Н), 3,61 (s, 3Н), 2,89 (bs, 1H), 2,66 (bs, 2Н), 1,88-1,82 (m, 2Н), 1,64 (bs, 1H), 1,41-1,39 (m, 1H), 1,25-1,20 (т, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C31H30ClN5O3 555,18; найденное значение масса/заряд 556,36 [М+Н]+.
Пример 40
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000070
[000198] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,69 (d, J=8,32 Гц, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,74 (d, J=6,68 Гц, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,18 (bs, 1H), 3,70 (d, J=9,4 Гц, 2H), 3,40-3,39 (m, 1H), 3,09 (t, J=10,88 Гц, 2H), 2,92 (bs, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,08-2,05 (m, 1H), 1,85 (d, J=10,28 Гц, 2H), 1,69 (bs, 2H), 1,44-1,41 (m, 2H), 1,28-1,17 (m, 5H). MS (ESI): рассч. значение массы для C29H33N5O3 499,26; найденное значение масса/заряд 500,30 [М+Н]+.
Пример 41
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000071
[000199] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,67 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,34 (s, 1H), 7,29 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,14-7,11 (m, 2Н), 6,78 (s, 1H), 4,87 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 4,65 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,14 (bs, 2Н), 2,97 (bs, 1H), 2,81 (m, 2Н), 2,72-2,65 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 6Н), 1,63-1,57 (m, 3Н), 1,51-1,45 (m, 1H), 1,23 (s, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C28H31N5O2 469,25; найденное значение масса/заряд 470,31 [М+Н]+.
Пример 42
(R)-2-(2-(7-(3-Аминопиперидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-2-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота
Figure 00000072
[000200] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,67 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,24 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,13-7,10 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,17 (bs, 2H), 2,95-2,88 (m, 4H), 1,79 (bs, 3Н), 1,25-1,08 (m, 3Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C25H25N5O4 459,18; найденное значение масса/заряд 460,21 [М+Н]+.
Пример 43
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиперидин-4-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000073
[000201] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,69 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,32 Гц, 1H), 7,30-7,27 (m, 2Н), 7,14-7,11 (m, 2Н) 6,75 (s, 1H), 4,71 (d, J=6,68 Гц, 2H), 4,64 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,10 (bs, 1Н), 2,91 (bs, 1H), 2,73 (d, J=11,8 Гц, 2H), 2,66-2,64 (m, 3H), 2,19 (t, 7=11,3 Гц, 2H), 1,83 (bs, 2H), 1,66 (bs, 2H), 1,44-1,41 (m, 2H), 1,25-1,23 (m, 3H), 0,97-0,89 (m, 3H). MS (ESI): рассч. значение массы для C29H34N6O2 498,1; найденное значение масса/заряд 499,29 [М+Н]+.
Пример 44
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(оксетан-3-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000074
[000202] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,28 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (t, J=7,9 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,47 (s, 2Н), 5,01-5,05 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,66 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,36 (s, 1H), 3,80 (s, 2Н), 2,98-2,87 (m, 4Н), 1,90 (m, 2Н), 1,69 (m, 1H), 1,46-1,37 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C27H29N5O3 471,23; найденное значение масса/заряд 472,27 [М+Н]+.
Пример 45
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000075
[000203] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,69-7,64 (m, 2Н), 7,30-7,27 (m, 2Н), 7,15-7,12 (m, 2Н), 6,70 (s, 1H), 4,73 (d, J=6,72 Гц, 2H), 4,65 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,15 (bs, 1Н), 3,63 (bs, 1H), 2,90 (bs, 1H), 2,66-2,56 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,73-1,72 (m, 2H), 1,60 (t, J=11,3 Гц, 2H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,31-1,28 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 2H), 1,11-0,92 (m, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для C30H36N6O2 512; найденное значение масса/заряд 513,34 [М+Н]+.
Пример 46
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(5-фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000076
[000204] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,56-7,53 (m, 1H), 7,47 (d, J=9,36 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (t, J=7,81 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,11 Гц, 2H), 6,77 (d, J=8,96 Гц, 3Н), 6,02 (s, 2Н), 4,66 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,18 (bs, 2Н), 3,64 (s, 3Н), 2,89 (bs, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,83 (d, J=9,92 Гц, 2H), 1,63-1,42 (m, 3Н), 1,21 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C31H30FN5O3 539,23; найденное значение масса/заряд 540,33 [М+Н]+.
Пример 47
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000077
[000205] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71 (t, J=7,2 Гц, 2H), 7,34 (t, J=7,1 Гц, 1H), 7,29-7,21 (m, 2H), 7,19 (t, J=7,1 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,50 (t, J=55,4 Гц, 1H), 5,27 (t, J=13,1 Гц, 2H), 4,68 (s, 2Н), 4,57 (s, 2Н), 4,10 (bs, 1H), 3,70 (bs, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,66 (m, 2Н), 1,86 (t, J=10,5 Гц, 2H), 1,66 (bs, 2Н), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,24-1,21 (m, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C25H25F2N5O2 465,12; найденное значение масса/заряд 466,26 [М+Н]+.
Пример 48
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(5-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000078
[000206] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,69-7,66 (m, 1H), 7,45 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,17-7,14 (m, 2Н), 6,76 (s, 1H), 4,90 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 4,63 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,20 (bs, 2Н), 3,66 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 3,08 (s, 3Н), 2,92 (bs, 1H), 2,65 (m, 2Н), 1,85 (d, J=10,28 Гц, 1H), 1,69 (bs, 2Н), 1,43 (m, 1H), 1,23 (m, 2Н). MS (ESI): C26H28FN5O3 477,23; найденное значение масса/заряд 478,39 [М+Н]+.
Пример 49
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(6-фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000079
[000207] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,75-7,71 (m, 1H), 7,41 (d, J=9,76 Гц, 1H), 7,28 (d, J=10,24 Гц, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,08-7,00 (m, 3Н), 6,75 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,18 (bs, 1H), 3,60 (bs, 1H), 2,90 (bs, 1H), 2,66 (bs, 2H), 1,96 (bs, 1H), 1,84 (d, J=9,68 Гц, 1H), 1,64 (bs, 1H), 1,42-1,39 (m, 1H), 1,23 (bs, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для C30H27F2N5O2 527,21; найденное значение масса/заряд 528,36 [М+Н]+.
Пример 50
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(6-фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000080
[000208] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,73-7,70 (m, 1H), 7,41 (d, J=10,08 Гц, 1H), 7,27 (d, J=6,76 Гц, 2H), 7,02 (d, J=7,76 Гц, 2H), 6,99 (d, J=6,96 Гц, 1H), 6,78-6,72 (m, 3Н), 6,01 (s, 2Н), 4,65 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,11 (bs, 2Н), 3,64 (s, 3Н), 2,89 (bs, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 1,84 (d, J=10,48 Гц, 1H), 1,64 (bs, 2Н), 1,42 (m, 2Н), 1,22-1,19 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C31H30FN5O3 539,23; найденное значение масса/заряд 540,27 [М+Н]+.
Пример 51
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(4-фторбензил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000081
[000209] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,59 (d, J=8,64 Гц, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,07-7,04 (m, 3Н), 6,80 (d, J=8,52 Гц, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,16 (bs, 1H), 3,76 (s, 3Н), 3,60-3,45 (m, 1H), 2,88 (bs, 1H), 2,62 (bs, 2H), 1,83-1,65 (m, 3Н), 1,39-1,33 (m, 1H), 1,23 (bs, 1H), 1,19-1,10 (m, 1H). MS (ESI): рассч. значение массы для C31H30FN5O3 539,23; найденное значение масса/заряд 540,42 [М+Н]+.
Пример 52
(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000082
[000210] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71-7,67 (m, 1H), 7,51 (d, J=9,8 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,01 (t, J=8,2 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,88 (t, J=5,16 Гц, 2H), 4,63 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,13 (bs, 2Н), 3,65 (t, J=4,9 Гц, 2H), 3,09 (s, 3Н), 2,91-2,90 (m, 1H), 2,66 (m, 2Н), 1,85 (d, 7=11,2 Гц, 2Н), 1,66 (bs, 2Н), 1,42 (d, J=11,5 Гц, 1H), 1,27-1,17 (m, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C26H28FN5O3 477,12; найденное значение масса/заряд 478,26 [М+Н]+.
Пример 53
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000083
[000211] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,68 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (t, J=7,7 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,21 (d, J=6,9 Гц, 2H), 4,60-4,56 (m, 4H), 4,18 (bs, 1H), 3,64 (bs, 1H), 2,92 (bs, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 1,86 (d, J=10,6 Гц, 2H), 1,69-1,52 (m, 6H), 1,42-1,38 (m, 4H), 1,23 (bs, 1H). MS (ESI): рассч. значение массы для C28H30ClN5O2 503,26; найденное значение масса/заряд 504,44 [М+Н]+.
Пример 54
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(5,6-дифтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000084
[000212] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,81-7,76 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,88 (t, J=5,08 Гц, 2H), 4,61 (d, J=4,44 Гц, 2H), 4,56 (d, J=4,16 Гц, 2H), 4,16 (bs, 1H), 3,65 (t, J=5,28 Гц, 2H), 3,07 (s, 3Н), 2,90 (bs, 1H), 2,67-2,64 (m, 3Н), 1,85 (d, J=11,04 Гц, 1H), 1,66 (bs, 2Н), 1,42 (d, J=9,44 Гц, 1H), 1,26-1,20 (m, 2Н). MS (ESI): C26H27F2N5O3 495,21; найденное значение масса/заряд 496,15 [М+Н]+.
Пример 55
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-изобутил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000085
[000213] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,69 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,14 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,95 (d, J=7,24 Гц, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,16 (bs, 1H), 3,68 (bs, 1H), 2,92 (bs, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,08-1,91 (m, 1H), 1,87-1,71 (m, 4H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,23 (s, 2H), 0,60 (s, 6H) MS (ESI): рассч. значение массы для C27H30ClN5O2 492,02; найденное значение масса/заряд 492,41 [М+Н]+.
Пример 56
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000086
[000214] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,70 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,39 (s, 2Н), 7,32 (s, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,39 (t, J=55,2 Гц, 1H), 5,71 (t, J=12,2 Гц, 2H), 4,64 (s, 2Н), 4,57 (s, 2Н), 4,13 (bs, 1H), 3,71 (bs, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,65 (bs, 2Н), 1,44 (m, 2Н), 1,23 (m, 2Н) MS (ESI): рассч. значение массы для C25H24ClF2N5O2 499,16; найденное значение масса/заряд 500,35 [М+Н]+.
Пример 57
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000087
[000215] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,69 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,36-7,33 (m, 2Н), 7,26 (s, 1H), 7,16-7,12 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,0-5,9 (bs, 2Н), 5,05 (d, J=7,2 Гц, 2H), 4,61-4,56 (m, 4Н), 4,11 (d, J=4,0 Гц, 1H), 2,96-2,94 (m, 2Н), 1,94-1,46 (m, 4Н), 1,11 (s, 1H), 0,88-0,84 (m, 2Н),0,27-0,25 (m, 2Н), 0,04-0,03 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C27H28ClN5O2, 490,0 найденное значение масса/заряд, 490,2 (М+Н).
Пример 58
(R,Е)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5-стирил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000088
[000216] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ(ppm): 7,84 (s, 1H), 7,70-7,59 (m, 4Н), 7,39-7,35(m, 3Н), 7,31 (s, 1H), 7,25-7,17 (m, 3Н), 6,77 (s, 1H), 4,71-4,66 (m, 4Н), 4,57 (s, 2Н), 4,0-3,9 (bs, 2Н), 2,95 (s, 2Н), 2,77 (s, 2Н), 1,89-1,22 (m, 5Н), 0,88-0,84 (m, 1Н). 0,33-0,26 (m,4H). MS (ESI): рассч. значение массы для C35H35N5O2, 557,0 найденное значение масса/заряд, 558,6 (М+Н)+.
Пример 59
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000089
[000217] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,77-7,64 (m, 2Н), 7,31-7,30 (m, 2Н), 7,19 (s, 1H), 7,023 (s, 2Н), 6,78 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,68 (m, 2Н), 4,56 (m, 2Н), 3,05-2,9 (m, 3Н), 2,25 (s, 3Н), 1,90-1,87 (m, 2Н), 1,70-1,67 (m, 2Н), 1,49-1,45 (m, 1H), 1,37-1,33 (m, 2Н), 1,26-1,21 (m, 2Н). MS (ESI): масса рассч. для C27H28N6OS, 484,20; найденное значение масса/заряд 485,1 (М+Н)+.
Пример 60
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000090
[000218] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,56 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,65-4,63 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 3,96-3,9 (bs, 2H), 3,79 (s, 3Н), 2,95 (s, 1H), 2,79 (d, J=7,2 Гц, 2H), 1,89-1,26 (m, 6H), 0,88-0,84 (m, 1H), 0,33-0,26 (m, 4H). MS (ESI): рассч. значение массы для C28H31N5O3, 485,5 найденное значение масса/заряд, 486,5 (М+Н)+.
Пример 61
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-(гидроксиметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000091
[000219] Промежуточное соединение 1 синтезировали с применением процедуры, описанной на схеме 3.
Стадия 1. Синтез метил-5-амино-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (2).
Figure 00000092
[000220] К перемешиваемому раствору метил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (1, 11,0 г, 46,18 ммоль) в смеси этанола (110 мл, 10 об.) и воды (33 мл, 3 об.) добавляли хлорид аммония (37,0 г, 692,0 ммоль) и железный порошок (38,6 г, 692,0 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Ход реакции отслеживали посредством TLC. После завершения реакции реакционную смесь выпаривали, фильтровали через целит и подушку из целита промывали с помощью этилацетата (200 мл × 3). Объединенный слой этилацетата промывали водой и солевым раствором. Полученный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-5-амино-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (2) в виде коричневого твердого вещества. Выход: 9,0 г (93%).
[000221] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ (ppm): 6,86 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,67 (d, J=1,6 Гц, 1H), 5,39 (s, 2Н), 4,73 (s, 1H), 4,06 (s, 2Н), 3,70 (s, 3Н), 3,35 (s, 2Н). MS (ESI): 208,12, найденное значение масса/заряд 209,20 [M+H]+1.
Стадия 2. Синтез метил-2-(1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (3)
Figure 00000093
[000222] К перемешиваемому раствору метил-5-амино-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (2, 1,0 г, 4,80 ммоль) и 1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-карбальдегида (6а, 1,2 г, 5,70 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) и воде (3,0 мл) добавляли пероксомоносульфат калия (0,88 г, 5,76 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Осадок в виде твердого вещества фильтровали и промывали водой (20 мл × 2) и метанолом (10 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением метил-2-(1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (3) в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,550 г (неочищенное вещество). MS (ESI) 413,17; найденное значение масса/заряд 414,26 [М+Н]+1.
Стадия 3. Синтез 2-(1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (4)
Figure 00000094
[000223] К перемешиваемому раствору полученного метил -2-(1 -(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (3, 0,55 г, 1,3 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) и метаноле (3,0 мл) добавляли 5 н. раствор гидроксида натрия (3,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество растворяли в минимальном объеме воды и подкисляли с помощью насыщенного раствора лимонной кислоты при 0°С до рН 2~3. Осадок в виде твердого вещества фильтровали, промывали водой (10 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением 2-(1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (4) в виде белого твердого вещества. Выход: 0,440 г (неочищенное вещество). MS (ESI) 399,16; найденное значение масса/заряд 400,16 [М+Н]+1.
Стадия 4. Синтез трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (5)
Figure 00000095
[000224] К перемешиваемому раствору 2-(1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (4, 0,44 г, 1,10 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли трет-бутил-(R)-пиперидин-3-илкарбамат (3b, 0,26 г, 1,29 ммоль) и триэтиламин (0,4 мл, 3,31 ммоль) с последующим добавлением пропилфосфонового ангидрида (50%-ный раствор в этилацетате, 0,8 мл, 3,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, дополнительно высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12,0 г и 70% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (5) в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,250 г (44%). MS (ESI) 581,30; найденное значение масса/заряд 582,41 [М+1]+.
Стадия 5. Получение трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-формил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (6)
Figure 00000096
[000225] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(11)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (5, 0,25 г, 0,43 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) и воде (3,0 мл) добавляли тетроксид осмия (0,6 мл, 0,08 ммоль) и перйодат натрия (0,29 г, 1,37 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, дополнительно высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12,0 г и 70% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-формил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (6) в виде белого твердого вещества. Выход: 0,200 г (80%). MS (ESI) 583,28; найденное значение масса/заряд 584,30 [М+1]+.
Стадия 6. Получение трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-(гидроксиметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (7)
Figure 00000097
[000226] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-формил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (6, 0,2 г, 0,34 ммоль) в метаноле (10,0 мл) добавляли борогидрид натрия (0,014 г, 0,34 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, дополнительно высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12,0 г и 70% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-(гидроксиметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (7) в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,100 г (51%). MS (ESI) 585,30; найденное значение масса/заряд 586,30 [М+1]+.
Стадия 7. Получение (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-(гидроксиметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона (пример 61)
Figure 00000098
[000227] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-(гидроксиметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (6, 0,1 г, 0,17 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь полностью концентрировали, повышали ее основность с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Соединение экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой препаративной HPLC с получением ((R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-(гидроксиметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона в виде грязно-белого твердого вещества. Выход: 0,0023 г (0,02%).
[000228] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,63 (d, 7=8,1 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,22 (s, 2Н), 4,70-4.65 (m, 6Н), 4,56 (s, 2Н), 4,15 (s, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,66 (m, 2Н), 1,88-1,84 (m, 3Н), 1.66 (s, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,24 (m, 2Н), 0,35-0,29-(m, 4Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C28H31N5O3 485,24; найденное значение масса/заряд 486,32 [М+Н]+.
Пример 62
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Figure 00000099
Стадия 1. Синтез метил-3,3-диметил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (2)
Figure 00000100
[000229] К перемешиваемому раствору метил-4-хлор-3,5-динитробензоата (1, 5,0 г, 19,19 ммоль) в метаноле (30,0 мл) добавляли 2-амино-2-метилпропан-1-ол (1а, 2,6 г, 28,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Через 3 ч. в реакционную смесь добавляли 25%-ный раствор метоксида натрия в метаноле (12,5 мл, 57,6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь подвергали 80°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой. Осадок в виде твердого вещества фильтровали и промывали водой. Неочищенное вещество высушивали при пониженном давлении с получением метил-3,3-диметил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (2) в виде желтого твердого вещества. Выход: 1,8 г (35%). MS (ESI): 266,0, найденное значение масса/заряд 267,1 [М+Н]+1.
Стадия 2. Синтез метил-5-амино-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (3)
Figure 00000101
[000230] К перемешиваемому раствору метил-3,3-диметил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (2, 1,8 г, 6,76 ммоль) в этаноле (20 мл) - воде (10 мл) добавляли хлорид аммония (5,4 г, 101,4 ммоль) и железный порошок (5,6 г, 101,4 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Ход реакции отслеживали посредством TLC. После завершения реакции реакционную смесь выпаривали, фильтровали через целит и промывали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенный слой этилацетата промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-5-амино-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (3) в виде желтого твердого вещества.
[000231] Выход: 1,0 г (55%). MS (ESI): 236,11, найденное значение масса/заряд 237,20 [М+Н]+1.
Стадия 3. Синтез метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (4)
Figure 00000102
[000232] К перемешиваемому раствору метил-5-амино-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (3, 0,5 г, 2,12 ммоль) и 1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3а, 0,46 г, 2,33 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) и воде (0,5 мл) добавляли пероксомоносульфат калия (оксон, 0,39 г, 2,54 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Осадок в виде твердого вещества фильтровали и промывали водой (10 мл × 2) и метанолом (5 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (4) в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,50 г, неочищенное вещество, MS (ESI) 415,19; найденное значение масса/заряд 416,27 [М+Н]+1.
Стадия 4. Синтез 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (5)
Figure 00000103
[000233] К перемешиваемому раствору полученного метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (4, 0,5 г, 1,2 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) и метаноле (5,0 мл) добавляли 5 н. раствор гидроксида натрия (5,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь полностью концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество растворяли в минимальном объеме воды и подкисляли с помощью насыщенного раствора лимонной кислоты при 0°С до рН 2-3. Осадок в виде твердого вещества фильтровали, промывали водой (10 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (5) в виде оранжевого твердого вещества. Выход: 0,50 г (неочищенное вещество). MS (ESI) 401,17; найденное значение масса/заряд 402,27 [М+Н]+1.
Стадия 5. Синтез трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (6)
Figure 00000104
[000234] К перемешиваемому раствору 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (5, 0,5 г, 1,25 ммоль) в дихлорметане (20,0 мл) добавляли дареда-бутил-(R)-пиперидин-3-илкарбамат (5а, 0,3 г, 1,49 ммоль) и триэтиламин (0,6 мл, 3,99 ммоль) с последующим добавлением пропилфосфонового ангидрида (50% раствор в этилацетате, 2,5 мл, 3,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана (40 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, дополнительно высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12,0 г и 70% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (6) в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,25 г (34%). MS (ESI) 583,32; найденное значение масса/заряд 584,37 [М+1]+.
Стадия 6. Получение (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона (пример 62)
Figure 00000105
[000235] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71-7,65 (m, 2Н), 7,32 (s, 1H), 7,28 (t, J=1,1 Гц, 2H), 7,14 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,21 (s, 2Н), 4,18 (d, J=6,8 Гц, 2H), 3,67 (bs, 2Н), 2,92 (bs, 1H), 2,66-2,64 (m, 2Н), 1,87-1,84 (m, 1H), 1,64-1,55 (m, 3Н), 1,43 (s, 6Н), 1,25-1,21 (m, 1H), 1,10-1,07 (m, 1H), 0,32 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 0,31 (d, J=4,3 Гц, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C29H33N5O2 483,2; найденное значение масса/заряд 484,37 [М+Н]+.
Пример 63
Синтез (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (пример 63)
Figure 00000106
Figure 00000107
[000236] Промежуточное соединение (1), применяемое для получения примера 61, приобретали коммерческим путем (у Reddy N Reddy Pharmaceuticals). Промежуточное соединение (1), указанное на схеме 4, эквивалентно промежуточному соединению (3) со схемы 2, приведенной выше.
Стадия 3. Получение метил-4-((2-хлорэтил)амино)-3,5-динитробензоата (2)
Figure 00000108
[000237] К перемешиваемому раствору (1, 0,5 г, 1,92 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли 2-хлор-этиламина гидрохлорид (0,46 г, 4,03 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0,7 мл, 4,031 ммоль), затем полученную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч (условие реакции а). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (100 мл × 2), органическую фазу выпаривали посредством вакуума и неочищенное вещество переносили на следующую стадию без очистки с получением твердого вещества желтого цвета (0,9 г, выход 100%). MS (ESI): рассч. значение массы для C10H10ClN3O6, 303,66; найденное значение масса/заряд, 304,0 [М+Н]+.
Стадия 4. Получение метил-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата (3)
Figure 00000109
[000238] К перемешиваемому раствору метил-4-((2-хлорэтил)амино)-3,5-динитробензоата (2, 0,3 г, 0,99 ммоль) в АсОН (30 мл) добавляли железный порошок (0,27 г, 4,95 ммоль) при комнатной температуре и обеспечивали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение 12 ч (условие реакции b). Ход реакции отслеживали посредством TLC. Затем реакционную смесь выпаривали, фильтровали через целит и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Объединенный органический экстракт промывали NaHCO3, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc в гексане) с получением темно-коричневого твердого вещества (0,23 г, выход 99%). MS (ESI): рассч. значение массы для C10H11N3O4 237,22; найденное значение масса/заряд, 238,1 [М+Н]+.
Стадия 5. Получение метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (5)
Figure 00000110
[000239] К перемешиваемому раствору в виде смеси метил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (3, 0,1 г, 0,42 ммоль) и 1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 0,09 г, 0,46 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавляли Na2S2O4 (0,4 г, 2,32 ммоль) в воде (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч (условие реакции с). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и соединение экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента - 15-20% этилацетата в гексане - с получением желтого твердого вещества (0,08 г, выход 62%). MS (ESI): рассч. значение массы для, C23H22N4O2 386,46; найденное значение масса/заряд, 387,2 [М+Н]+.
Стадия 6. Получение 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоновой кислоты (6)
Figure 00000111
[000240] К перемешиваемому раствору метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (5, 0,1 г, 0,25 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 5 н. раствор NaOH (0,4 мл) и перемешивали при 75°С в течение 1 ч (условие реакции d). Реакционную смесь полностью выпаривали. Полученное неочищенное вещество растворяли в минимальном объеме воды и подкисляли насыщенным раствором лимонной кислоты. Соединение экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 2), промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,07 г, выход 72%). MS (ESI): рассч. значение массы для, C22H20N4O2 372,43; найденное значение масса/заряд, 373 [М+Н]+.
Стадия 7. Получение трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (8)
Figure 00000112
[000241] К перемешиваемому раствору 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоновой кислоты (6, 0,07 г, 0,18 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли трет-бутил-(R)-пиперидин-3-илкарбамат (7, 0,041 г, 0,206 ммоль), триэтиламин (0,07 мл, 0,56 ммоль) с последующим добавлением 50% раствора Т3Р в этилацетате (0,17 г, 0,565 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч (условие реакции е). К реакционной смеси добавляли воду и соединение экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента - 5% МеОН в DCM - с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,1 г, выход 71%). MS (ESI): рассч. значение массы для C32H38N6O3, 554,7; найденное значение масса/заряд, 555,3 [М+Н]+.
Стадия 8. Получение (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона [пример 63]
Figure 00000113
[000242] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (8, 0,05 г, 0,09 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч (условие реакции f). Реакционную смесь полностью выпаривали, растворяли в минимальном объеме воды и повышали ее основность с помощью насыщенного раствора NaHCO3 (20 мл). Соединение экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,025 г, выход 62,5%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,67 (t, J=8 Гц, 2H), 7,28 (t, J=8 Гц, 1H), 7,13-7,07 (m, 2Н), 6,94 (s, 1H), 6,40 (s, 1Н) 6,37 (s, 1H), 4,65 (d, J=8 Гц, 2H), 4,48 (t, J=4 Гц, 2H), 3,93-3,88 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,66-2,65 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,42-1,17 (m, 4H), 0,33-0,199 (m, 4H). MS (ESI): рассч. значение массы для, C27H30N6O 455,58; найденное значение масса/заряд, 456,2 [М+Н]+.
[000243] Следующие соединения (примеры 64-80) синтезировали с применением процедуры, представленной для примера 63.
Пример 64
R-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000114
[000244] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,70-7,66 (m, 1Н), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,63 (d, J=6,8 Гц, 2H), 4,46 (m, 2Н), 4,00 (s, 2Н), 3,52 (m, 2Н), 2,88 (m, 2Н), 2,68 (m, 2Н), 1,64 (m, 1H), 1,89-1,85 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,42-1,39 (m, 1H), 1,26-1,22 (m, 2Н), 0,32 (d, J=7,6 Гц, 2H), 0,21 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C27H29FN6O, 472,57; найденное значение масса/заряд, 473,58 [М+Н]+.
Пример 65
Синтез (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (пример 65)
Figure 00000115
[000245] Промежуточное соединение (1) синтезировали из промежуточного соединения (3) со схемы 6 при восстановительных условиях.
Стадия 5. Получение метил-2-(1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (3)
Figure 00000116
[000246] К перемешиваемому раствору метил-8-амино-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата (1, 0,1 г, 0,48 ммоль) и 1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (2, 0,11 г, 0,53 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли воду (0,1 мл) и в конце добавляли оксон (0,09 г, 0,31 ммоль). Затем обеспечивали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь гасили карбонатом калия (0,005 г), экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента - 20-30% этилацетата в гексане - с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,15 г, выход 65,2%). MS (ESI): рассч. значение массы для C23H21FN4O2, 404,16; найденное значение масса/заряд, 405,2 [М+Н]+.
[000247] Следующие соединения (примеры 65-71) синтезировали с применением указанного выше промежуточного соединения (3) и процедуры, представленной для примера 63.
Пример 65
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000117
[000248] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,68-7,64 (m, 1H), 7,54 (d, J=8 Гц, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,96 (d, J=12 Гц, 1H), 6,4-6,38 (m, 2Н), 4,63-4,61 (m, 2Н), 4,46 (m, 2Н), 4,0 (m, 2Н), 3,52 (m, 2Н), 2,91 (m, 1H), 2,76 (m, 2Н), 1,89 (m, 2Н), 1,65 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,17 (m, 2Н), 0,31-0,24 (m, 2Н), 0,24-0,20 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C27H29FN6O, 472,24; найденное значение масса/заряд, 473,3 [М+Н]+.
Пример 66
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-с1е]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000118
[000249] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ(ppm): 8,36 (bs, 2Н), 7,70-7,69 (m, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,44-7,52 (m, 1H), 7,24-7,23 (m, 3Н), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,99 (bs, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,39-6,37 (m, 1H), 6,10 (bs, 2Н), 4,50 (m, 2Н), 4,00 (m, 2Н), 3,51 (m, 2Н), 2,65-2,55 (m, 2Н), 1,88-1,82 (m, 2Н), 1,56 (m, 1H), 1,44 (m, 2Н), 1,22 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C29H29N7O, 491,60; найденное значение масса/заряд, 492,4 [М+Н]+.
Пример 67
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(5-бром-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000119
[000250] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ(ppm): 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,42-6,40 (m, 2H), 5,40-5,30 (bs. 2H), 4,64 (d, J=7,2 Гц, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,87-2,84 (m, 3Н), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,67 (s, 1H), 1,45-1,17 (m, 4H), 0,88-0,84 (m, 1H), 0,32-0,20 (m, 4H). MS (ESI): рассч. значение массы для, C27H29BrN6O 533,47; найденное значение масса/заряд, 497 [М+Н]+.
Пример 68
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000120
[000251] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6 δ(ppm): 8,93 (s, 1H), 8,52 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,09 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,41-6,39 (m, 2Н), 4,68 (d, J=7,2 Гц, 2H), 4,49 (s, 2Н), 4,12-3,80 (bs, 2Н), 3,54 (s, 2Н), 2,95 (s, 1H), 2,75 (s, 2Н), 1,96-1,31 (m, 6Н), 0,87-0,81 (m, 1Н). 0,33-0,22 (m,4H). MS (ESI): рассч. значение массы для, C32H33N7O 531,6; найденное значение масса/заряд, 533,2 [М+Н]+.
Пример 69
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиридин-2-илметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000121
[000252] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ(ppm): 8,43 (d, J=4,6 Гц, 1H), 7,70 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,44 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,23-7,11 (m, 4H) 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J=7,68 Гц, 1H), 6,40 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,53 (bs, 2H), 3,53 (bs, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,64 (bs, 1H), 1,44-1,08 (m, 4H). MS (ESI): рассч. значение массы для, C29H29N7O 491,02; найденное значение масса/заряд, 492,09 [М+Н]+.
Пример 70
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(2-фторбензил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000122
[000253] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ(ppm): 7,71 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,47 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,26-7,12 (m, 4Н), 7,01-6,86 (m, 3Н), 6,40 (s, 2Н), 6,10 (s, 2Н), 4,52 (d, J=3,36 Гц, 2H), 4,17 (bs, 2Н), 3,53 (s, 2Н), 2,83 (bs, 2Н), 2,67 (bs, 2Н), 1,84 (d, J=9,24 Гц, 2H), 1,64 (bs, 2Н), 1,39 (bs, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для C30H29FN6O 508,2; найденное значение масса/заряд 509,16 [М+Н]+.
Пример 71
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000123
[000254] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ(ppm): 8,39 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,73 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,43 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,25-7,21 (m, 2Н), 7,15 (t, J=7,5 Гц, 1H), 6,98 (d, J=5,3 Гц, 2H), 6,87 (s, 2Н), 6,39 (s, 2Н), 6,15 (s, 2Н), 4,54 (s, 2Н), 4,34 (m, 2Н), 3,53 (s, 2Н), 2,89 (bs, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,85 (d, J=12,8 Гц, 2H), 1,63-1,62 (m, 2Н), 1,38-1,33 (m, 1H), 1,23-1,17 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C29H29N7O 491,12; найденное значение масса/заряд 492,22 [М+Н]+.
[000255] Следующее соединение синтезировали с применением указанного выше промежуточного соединения 3 и процедуры, представленной для примера 63.
Пример 72
R-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон (пример 72)
Figure 00000124
Получение метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (2)
[000256] Полученное промежуточное соединение (3) со схемы 6, представленной выше, метилировали с получением промежуточного соединения (2), указанного ниже. Остальные стадии реакции были такими же, как представленные для примера 63.
Figure 00000125
[000257] К перемешиваемому раствору метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (1 0,1 г, 0,25 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (0,07 г, 0,51 ммоль) с последующим добавлением метилйодида (0,01 мл, 0,28 ммоль) при комнатной температуре и обеспечивали перемешивание полученной смеси при комнатной температуре в течение 12 ч. Ход реакции отслеживали посредством TLC. Затем реакционную смесь выпаривали, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc в гексане) с получением бледно-желтого твердого вещества (0,05 г, выход 50%). MS (ESI): рассч. значение массы для C24H24N4O2, 400,48; найденное значение масса/заряд, 401,2 [М+Н]+.
R-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон (пример 72)
Figure 00000126
[000258] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ(ppm): 7,67 (t, J=8 Гц, 2H), 7,28 (t, J=8 Гц, 1H), 7,13-7,05 (m, 3Н), 6,45 (s, 1H), 4,65 (d, J=8 Гц, 2H), 4,47 (m, 2Н), 4,12 (m, 2Н), 3,46 (m, 2Н) 2,96 (s, 4Н), 2,80 (m, 2Н), 1,99 (m, 2Н), 1,66 (m, 1H), 1,46-1,44 (m, 1Н),1,33-1,18 (m, 3Н), 0,31-133 (m, 4H). MS (ESI): рассч. значение массы для C28H32N6O, 468,61; найденное значение масса/заряд, 469,3 [М+Н]+.
[000259] Следующие соединения (примеры 73, 77 и 80) синтезировали с применением процедуры, представленной для примера 63.
Пример 73
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000127
[000260] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ(ppm): 7,60 (m, 1H), 7,14 (bs, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,38 (m, 2Н), 4,65 (d, J=8 Гц, 2H), 4,45 (m, 2Н), 3,83 (bs, 4Н), 2,91 (bs, 1H), 2,53 (m, 3Н), 1,88 (m, 2Н), 1,64 (m,2H), 1,41 (m, 2H), 1,22-1,17 (m, 3Н), 0,21-0,20 (m, 2H), 0,01 (m, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для C28H32N6O2, 484,26; найденное значение масса/заряд, 485,3 [М+Н]+.
Пример 74
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000128
[000261] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ(ppm): 7,56 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,65-4,63 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 3,96-3,9 (bs, 2H), 3,79 (s, 3Н), 2,95 (s, 3Н), 2,79 (d, J=7,2 Гц, 2H), 1,89-1,26 (m, 4H), 0,88-0,84 (m, 1H). 0,33-0,26 (m, 4H). MS (ESI): рассч. значение массы для C28H31N5O3, 485,5 найденное значение масса/заряд, 486,5 (М+Н)+.
Пример 75
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000129
[000262] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ(ppm): 7,70-7,63 (m, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,14-7,02 (m, 3Н), 6,44 (s, 1H), 4,64 (d, J=6,8 Гц, 2H), 4,58-4,56 (m, 2Н), 3,45-3,44 (m, 2Н), 2,96 (s, 3Н), 2,89-2,79 (bs, 1H), 2,65 (bs, 2Н), 2,01-1,97 (m, 2Н), 1,88-1,84 (m, 2Н), 1,43-1,37 (m, 2Н), 1,35-1,26 (m, 2Н), 0,87-0,84 (bs, 1H), 0,33-0,29 (m, 2Н), 0,25-0,20 (m, 2Н). MS (ESI) рассч. для C28H31FN6O масса/заряд 486,25 найденное значение (М+Н)+. 487,3.
Пример 76
1H)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(метилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de)хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000130
[000263] Промежуточное соединение (1) указанной выше схемы 9 получали с помощью процедуры, аналогичной процедуре, представленной для примера 63 (схема 6).
Стадия 6. Получение метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(метилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (2)
Figure 00000131
[000264] К перемешиваемому раствору метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (1, 0,15 г, 0,39 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли пиридин (0,061 г, 0,77 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,03 мл, 0,39 ммоль) при 0°С и обеспечивали перемешивание полученной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч. Ход реакции отслеживали посредством TLC. Затем реакционную смесь выпаривали, экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 3), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества (0,18 г, неочищенное вещество). LC-MS рассч. значение масса/заряд для C24H24N4O4S 464,5; найденное значение масса/заряд 465,1 [М+Н]+.
Стадия 7. Получение 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(метилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоновой кислоты (3)
Figure 00000132
[000265] К перемешиваемому раствору метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(метилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (2, 0,18 г, 0,39 ммоль) в МеОН (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли LiOH.H2O (0,027 г, 0,12 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь полностью выпаривали. Полученное неочищенное вещество растворяли в минимальном объеме воды и подкисляли насыщенным раствором лимонной кислоты. Соединение экстрагировали с помощью DCM (30 мл × 2), промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,15 г, неочищенное вещество). MS (ESI): рассч. значение массы для C23H22N4O4S 450,51; найденное значение масса/заряд 451,1 [М+Н]+. Дополнительные стадии для примера 76 осуществляли с применением процедуры, аналогичной процедуре, представленной для примера 63.
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(метилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
(Пример 76)
Figure 00000133
[000266] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ(ppm): 7,68 (d, J=6,4 Гц, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,31 (d, J=18 Гц, 2H), 7,15 (s, 2Н), 4,66 (bs, 4Н), 4,12 (s, 2Н), 3,60 (bs, 1H), 3,21 (s, 3Н), 2,95 (s, 1H), 2,68 (s, 2Н), 1,86-1,68 (m, 4Н), 1,44 (s, 1H), 1,23 (s, 3Н), 0,33-0,27 (m, 4Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C28H32N6O3S 532,6; найденное значение масса/заряд 533 [М+Н]+.
Пример 77
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5,6-дифтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000134
[000267] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ(ppm): 7,84 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,42-6,40 (m, 2Н), 4,63-4,62 (m, 2Н), 4,46 (m, 2Н), 3,97 (m, 2Н), 3,52 (m, 3Н), 2,94 (m, 3Н), 1,89 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 2Н), 1,22-1,16 (m, 2H), 0,31 (m, 2H), 0,20 (m, 2H). MS (ESI): Рассч. значение массы для C27H28F2N6O, 490,23; найденное значение масса/заряд, 491,2 [М+Н]+.
Пример 78
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(6-циклопропил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон (пример 78)
Figure 00000135
Стадия 6. Получение метил-6-циклопропил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (2)
[000268] К перемешиваемому раствору метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (1, 0,2 г, 0,52 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (0,088 г, 1,04 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли ацетат меди(II) (0,164 г, 1,036 ммоль) с последующим добавлением пиридина (0,1 мл, 1,04 ммоль) при комнатной температуре и обеспечивали перемешивание полученной смеси при комнатной температуре в присутствии воздуха в течение 24 ч. Ход реакции отслеживали посредством TLC. Затем реакционную смесь гасили разбавленной HCl, экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 3), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Его очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc в гексане) с получением бледно-желтого твердого вещества (0,11 г, выход 50%). MS (ESI): Рассч. значение массы для C26H26N4O2, 426,2; найденное значение масса/заряд, 427 [М+Н]+.
[000269] Дополнительные стадии для примера 78 осуществляли с применением процедуры, аналогичной процедуре, представленной для примера 63.
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(6-циклопропил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон (пример 78)
Figure 00000136
[000270] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,65 (t, J=6,8 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,13-7,09 (m, 2Н), 7,054 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,65 - 4,64 (m, 2Н), 4,52 (m, 2Н), 4,00 (m, 2Н), 3,54 (bs, 2Н), 2,74 (m, 1H), 2,65 (bs, 2Н), 1,88 (m, 2Н), 1,69 (bs, 2Н), 1,46-1,44 (m, 2Н), 1,17 (m, 3Н), 0,87-0,86 (m, 2Н), 0,66 (s, 1H), 0,31 -0,29 (m, 2Н), 0,20-0,19 (m, 2Н). MS (ESI): Рассч. значение массы для C30H34N60, 494,64; найденное значение масса/заряд, 495,5 [М+Н]+.
[000271] Пример 79 синтезировали с применением указанной выше процедуры, представленной для примера 76.
Пример 79
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(фенэтилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000137
[000272] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,67 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,23-7,20 (m, 4Н), 7,17-7,13 (m, 3Н), 4,65-4,64 (m, 2Н), 4,59-4,57 (m, 2Н), 4,14-4,11 (m, 3Н), 3,72-3,36 (m, 3Н), 3,05 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,95-2,93 (m, 2Н), 2,71-2,69 (m, 2Н), 1,88-1,85 (m, 1H), 1,66-1,64 (m, 1H), 1,45-1,43 (m, 1H), 1,27-1,22 (m, 3Н), 0,31 (d, J=8,0 Гц, 2H), 0,25 (d, J=3,6 Гц, 2H). MS (ESI): Рассч. значение массы для C35H38N6O3S, 622,27; найденное значение масса/заряд 623,2 (М+Н)+.
Пример 80
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-4-фтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000138
[000273] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,52 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,41-6,38 (m, 2H), 4,66 (d, J=6,8 Гц, 2H), 4,49 (bs, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,93 (m, 3Н), 2,88 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,24-1,17 (m, 3Н), 0,32 (d, J=7,6 Гц, 2H), 0,21 (m, 2H). MS (ESI): Рассч. значение массы для C27H29FN6O, 472,57; найденное значение масса/заряд, 473,2 [М+Н]+.
[000274] Примеры 81-83 синтезировали с применением указанной выше процедуры, представленной для примера 76. Пример 84 синтезировали с применением указанной выше процедуры, представленной для примера 63.
Пример 81
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(6-((4-хлорфенил)сульфонил)-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000139
[000275] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,82 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,67-7,63 (m, 4Н), 7,51 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,12 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,57 (d, J=6,4 Гц, 2H), 4,30-4,24 (m, 4Н), 3,09-2,97 (bs, 2Н), 2,74-2,65 (m, 1H), 1,88-1,86 (m, 2Н), 1,70 (bs, 1H), 1,43-1,31 (m, 2Н), 1,28-1,21 (m, 3Н), 1,10 (bs, 2Н), 0,25-0,23 (m, 2Н), 0,13-0,12 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C30H34N6O3S, 629,18; найденное значение масса/заряд, 629,2 [М+Н]+.
Пример 82
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(циклопропилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000140
[000276] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,68 (t, J=7,2 Гц, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,16-7,12 (m, 2Н), 4,67-4,63 (m, 4Н), 4,12 (bs, 2Н), 2,96-2,87 (bs, 2Н), 2,73-2,65 (m, 3Н), 1,89 (m, 2Н), 1,67 (bs, 1H), 1,43-1,31 (m, 1H), 1,28-1,22 (m, 4Н), 1,03-1,01 (m, 4Н), 0,33-0,31 (m, 2Н), 0,26 (bs, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C30H34N6O3S, 558,7; найденное значение масса/заряд, 559,2 [М+Н]+.
Пример 83
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-((2-этоксиэтил)сульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000141
[000277] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,68 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 2Н), 7,15-7,10 (m, 2Н), 4,68-4,65 (m, 2Н), 4,60-4,58 (m, 2Н), 4,14-4,11 (m, 3Н), 3,67-3,65 (m, 3Н), 3,62-3,60 (m, 2Н), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,91-2,89 (m, 3Н), 2,71-2,69 (m, 2Н), 1,88-1,85 (m, 2Н), 1,66-1,64 (m, 2Н), 1,45-1,43 (m, 1H), 1,27-1,22 (m, 3Н), 0,70-0,67 (m, 1H), 0,32(d, J=6,8 Гц, 2H), 0,23 (d, J=3,6 Гц, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для C31H38N6O4S, 590,27; найденное значение масса/заряд, 591,3 (М+Н)+.
Пример 84
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-7-метил-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
Figure 00000142
[000278] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,56 (m, 1H), 7,08 (m, 3Н), 6,97 (s, 1H), 6,45 (m, 2H), 4,89 (d, J=8 Гц, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,57 (bs, 2H), 2,83 (s, 3Н), 2,70 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,24 (d, J=12 Гц, 2H), 0,19 (m, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для C28H32N6O, 468,61; найденное значение масса/заряд, 469,1 [М+Н]+.
Пример 85
(R)-1-(8-(3-Аминопиперидин-1-карбонил)-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-6Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-6-ил)этан-1-он
Figure 00000143
[000279] Промежуточное соединение (1) из приведенной выше схемы 11 получали с помощью процедуры, аналогичной процедуре, представленной для примера 63 (схема 6).
Стадия 6. Получение 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоновой кислоты (2)
Figure 00000144
[000280] К перемешиваемому раствору метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (1, 0,09 г, 0,21 ммоль) в МеОН (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли LiOH.H2O (0,044 г, 1,05 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь полностью выпаривали. Полученное неочищенное вещество растворяли в минимальном объеме воды и подкисляли насыщенным раствором лимонной кислоты. Соединение экстрагировали с помощью DCM (30 мл × 2), промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,07 г, неочищенное вещество). MS (ESI): Рассч. значение массы для C22H20N4O2, 372,43; найденное значение масса/заряд, 373,0 [М+Н]+.
Стадия 7. Получение 6-ацетил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоновой кислоты (3)
Figure 00000145
[000281] К перемешиваемому раствору 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоновой кислоты (0,07 г, 0,19 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли пиридин (0,03 мл, 0,37 ммоль) с последующим добавлением ацетилхлорида (0,02 мл, 0,28 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Ход реакции отслеживали посредством TLC. Реакционную смесь выпаривали, экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 3), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества (0,059 г, 76%). LC-MS рассч. значение масса/заряд для C24H22N4O3 414,4, найденное значение 415,1 [М+Н]+.
[000282] Остальные стадии для получения примера 85 осуществляли с применением процедуры, аналогичной процедуре, представленной для примера 63.
Пример 85
(R)-1-(8-(3-Аминопиперидин-1-карбонил)-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-6Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-6-ил)этан-1-он
Figure 00000146
[000283] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,90 (s, 1H), 7,68 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,29 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,13 (t, J=6,8 Гц, 2H), 6,00 (bs, 2H), 4,67-4,58 (m, 4H), 4,17 (s, 3H), 3,00 (bs, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,96 (s, 1H), 1,70 (s, 1H), 1,46 (s, 2H), 1,22 (s, 2H), 0,34-0,26 (m,4H). MS (ESI): Рассч. значение массы для C29H32N6O2, 496,6; найденное значение масса/заряд, 497,3 [М+Н]+.
Пример 86
(R)-(3)-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метантион
Figure 00000147
[000284] К перемешиваемому раствору (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (пример 63, 0,07 г, 0,15 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли реагент Лавессона (0,12 г, 0,39 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при температуре бани 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью NaHCO3 (50 мл × 2) и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 15-100% этилацетата в гексане с получением (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метантиона в виде твердого вещества желтого цвета (0,007 г, выход 10%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 8,06 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,67 (t, J=8 Гц, 2H), 7,28 (t, 7=12 Гц, 1H), 7,28-7,03 (m, 2Н), 6,39 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,63 (m, 2Н), 4,47 (bs, 2Н), 3,79 (bs, 1H), 3,48 (bs, 2Н), 2,04-1,97 (m, 3Н), 1,72-1,61 (m, 4Н), 1,44 (m, 2Н), 0,83 (s, 1H), 0,32-0,31 (d. J=4 Гц, 2Н), 0,21 (m, 2Н). MS (ESI): Рассч. значение массы для C27H30N6S, 470,64; найденное значение масса/заряд 471,2 [М+Н]+.
Пример 87
Синтез (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона
Figure 00000148
Стадия 1. Синтез метил-2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (2)
Figure 00000149
[000285] К перемешиваемому раствору метил-5-амино-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (1, 0,33 г, 1,31 ммоль) и 7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (7а, 0,27 г, 1,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) и воде (3,0 мл) добавляли пероксомоносульфат калия (оксон, 0,484 г, 1,57 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду. Осадок в виде твердого вещества фильтровали и промывали водой (20 мл × 2) и метанолом (10 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением метил-2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (2) в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,12 г (22%). MS (ESI) 439,11; найденное значение масса/заряд 440,28 [М+Н]+1.
Стадия 2. Синтез 2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (3)
Figure 00000150
[000286] К перемешиваемому раствору метил-2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (2, 0,12 г, 0,29 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) и метаноле (3,0 мл) добавляли 5 н. раствор гидроксида натрия (3,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество растворяли в минимальном объеме воды и подкисляли с помощью насыщенного раствора лимонной кислоты при 0°С до рН 2~3. Осадок в виде твердого вещества фильтровали, промывали водой (10 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением 2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (3) в виде белого твердого вещества. Выход: 0,11 г (89%). MS (ESI) 425,09; найденное значение масса/заряд 424,13 [М-H]-1.
Стадия 3. Синтез трет-бутил-(R)-(1-(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (4)
Figure 00000151
[000287] К перемешиваемому раствору 2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (3, 0,11 г, 0,25 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли трет-бутил-(R)-пиперидин-3-илкарбамат (3b, 0,06 г, 0,31 ммоль) и триэтиламин (0,11 мл, 0,83 ммоль) с последующим добавлением пропилфосфонового ангидрида (50% раствор в этилацетате, 0,25 мл, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, дополнительно высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением колонки RediSep 4,0 г и 70% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением трет-бутил-(R)-(1-(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (4) в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,07 г (45%). MS (ESI) 607,24; найденное значение масса/заряд 608,32 [M+1]+1.
Стадия 4. Синтез (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона (Пример 87)
Figure 00000152
[000288] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-(1-(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (4, 0,07 г, 0,11 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь полностью концентрировали, повышали ее основность с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Соединение экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона в виде белого твердого вещества. Выход: 0,042 г (72%).
[000289] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 7,74-7,70 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,24 (t, J=9,16 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,06 (d, J=6,8 Гц, 2H), 4,60-4,58 (m, 4H), 4,17(bs, 1H), 3,60 (bs, 1H), 2,90 (bs, 2H), 2,64 (m, 1H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,64 (bs, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,23-1,12 (m, 3Н), 0,28 (d, J=7,68 Гц, 2H), 0,06 (d, 7=4,36 Гц, 2H). MS (ESI): 507,18; найденное значение масса/заряд 508,36 [М+Н]+.
Пример 88
Синтез (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона
Figure 00000153
Стадия 1. Синтез метил-2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-инден-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (2)
Figure 00000154
[000290] К перемешиваемому раствору метил-5-амино-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (1, 0,200 г, 0,96 ммоль) и 7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (2а, 0,260 г, 1,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) и воде (1,5 мл) добавляли пероксомоносульфат калия (оксон, 0,175 г, 1,15 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду. Осадок в виде твердого вещества фильтровали и промывали водой (10 мл × 2) и метанолом (5 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением метил-2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-инден-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (2) в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,30 г (неочищенное вещество). MS (ESI) 458,90; найденное значение масса/заряд 459,80 [М+Н]+1.
Стадия 2. Синтез 2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (3)
Figure 00000155
[000291] К перемешиваемому раствору метил-2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)- 1Н-инден-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (2, 0,30 г, 0,65 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) и метаноле (3,0 мл) добавляли 5 н. раствор гидроксида натрия (3,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь полностью концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество растворяли в минимальном объеме воды и подкисляли с помощью насыщенного раствора лимонной кислоты при 0°С до рН 2~3. Осадок в виде твердого вещества фильтровали, промывали водой (10 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением 2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (3) в виде белого твердого вещества. Выход: 0,250 г (неочищенное вещество). MS (ESI) 445,86; найденное значение масса/заряд 446,89 [М+Н]+1.
Стадия 3. Синтез трет-бутил-(R)-(1-(2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (4)
Figure 00000156
[000292] К перемешиваемому раствору 2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (3, 0,25 г, 0,56 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли трет-бутил-(R)-пиперидин-3-илкарбамат (3b, 0,134 г, 0,67 ммоль) и триэтиламин (0,2 мл, 1,74 ммоль) с последующим добавлением пропилфосфонового ангидрида (50%-ный раствор в этилацетате, 0,5 мл, 1,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением колонки RediSep 12,0 г и 70% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением трет-бутил-(R)-(1-(2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (4) в виде белого твердого вещества. Выход: 0,10 г (30%). MS (ESI) 628,13; найденное значение масса/заряд 629,35 [М+1]+.
Стадия 4. Синтез (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона (пример 88)
Figure 00000157
[000293] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-(1-(2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (4, 0,1 г, 0,15 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали. Повышали основность реакционной смеси с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (5,0 мл). Соединение экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона в виде грязно-белого твердого вещества. Выход: 0,025 г (30%).
[000294] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 9,03 (s, 1H), 8,40 (s, 2Н), 7,76 (d, J=7,84 Гц, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,31 (d, J=7,52 Гц, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (t, J=7,76 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,44 (s, 2Н), 4,70 (d, J=4,28 Гц, 2H), 4,57 (d, J=4,24 Гц, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 2,89 (bs, 1H), 2,69-2,66 (m, 1H), 2,17-1,89 (m, 2Н), 1,84 (d, J=11,6 Гц, 1H), 1,63 (bs, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,22 (m, 2Н). MS (ESI): 528,01; найденное значение масса/заряд 528,42 [М+Н]+.
СИНТЕЗ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Синтез 1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 5)
Figure 00000158
Стадия 1. Этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат (3)
Figure 00000159
[000295] К перемешиваемому раствору 2-бромникотинальдегида (1, 10,0 г, 53.7 ммоль) в DMSO (100 мл) добавляли Cs2CO3 (35,0 г, 107 ммоль), CuI (1,05 г, 5,37 ммоль) с последующим добавлением этил-2-изоцианоацетата (2, 7,9 мл, 69.8 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч (условие реакции а). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. К полученному добавляли воду (100 мл) и соединение экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии с применением 30-50% EtOAc в гексане с получением продукта в виде коричневой смолы (выход: 45%, 4,5 г). MS (ESI): рассч. значение массы для C10H10N2O2, 190,20; найденное значение масса/заряд 191,0 (М+Н)+.
Стадия 2. 1-(трет-Бутил)-2-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1,2-дикарбоксилат (4)
Figure 00000160
[000296] К перемешиваемому раствору этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата (3, 34,5 г, 23,6 ммоль) в THF (50 мл) добавляли триэтиламин (6,5 мл, 47,3 ммоль) с последующим добавлением Вос-ангидрида (3,6 г, 35,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч (условие реакции b). К реакционной смеси добавляли воду (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента - 20-30% EtOAc в гексане - с получением продукта в виде коричневой смолы (выход: 81%), 5,5 г). MS (ESI): рассч. значение массы для C15H18N2O4, 290,32; найденное значение масса/заряд, 291,1 (М+Н)+.
Стадия 3. 1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоновая кислота (5)
Figure 00000161
Figure 00000162
[000297] К перемешиваемому раствору 1-(трет-бутил)-2-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1,2-дикарбоксилата (4, 5,5 г, 18,9 ммоль) в THF (40 мл) добавляли LiOH (3,9 г, 94,8 ммоль) в воде (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривали и растворяли в минимальном количестве воды. К полученному добавляли насыщенный раствор лимонной кислоты до обеспечения кислотных условий, и образованный осадок собирали путем фильтрации, высушивали с получением продукта в виде белого твердого вещества (выход: 81%, 2,5 г). MS (ESI): рассч. значение массы для C8H6N2O2, 162,04; найденное значение масса/заряд, 163,1 (М+Н)+.
Стадия 4. N-метокси-N-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (7)
Figure 00000163
[000298] К перемешиваемому раствору 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты (5, 2,5 г, 15,4 ммоль) и N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (6, 1,8 г, 18,5 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли триэтиламин (10,6 мл, 77,1 ммоль), HOBt (3,54 г, 23,14 ммоль) с последующим добавлением EDC.HCl (4,42 г, 23,18 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и фильтрат выпаривали. К неочищенному веществу добавляли воду (10 мл) и соединение экстрагировали с помощью DCM (30 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента 2-4% МеОН в DCM с получением продукта в виде грязно-белого твердого вещества (выход: 82%, 2,6 г). MS (ESI): рассч. значение массы для C10H11N3O2, 205,09; найденное значение масса/заряд, 206,1 (М+Н)+.
Стадия 5. 1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбальдегид (8)
Figure 00000164
[000299] К перемешиваемому раствору N-метокси-N-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида (7, 0,5 г, 2,43 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 1 М LAH в THF (3,6 мл, 3,65 ммоль) при -78°С и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 3 ч. Повышали основность реакционной смеси, применяя насыщенный раствор Na2CO3, и экстрагировали ее с помощью DCM (2 × 25 мл). Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) и соединение экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флеш-хроматографии с применением 25-30% EtOAc в гексане с получением соединения в виде белого твердого вещества (выход: 85%, 0,3 г). MS (ESI): рассч. значение массы для C8H6N2O, 146,15; найденное значение масса/заряд, 147,1 (М+Н)+.
Стадия 6. 1-Этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбальдегид (9)
Figure 00000165
[000300] К перемешиваемому раствору 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбальдегида (8, 0,3 г, 2,19 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (0,91 г, 6,57 ммоль) с последующим добавлением этилйодида (0,5 г, 3,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду (15 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флеш-хроматографии с применением 15-20% EtOAc в гексане с получением соединения в виде бесцветного масла (выход: 95%, 0,34 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ, ppm: 9,94 (s, 1H), 8,52 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,23 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4,65-4,60 (m, 2Н), 1,27 (t, J=6,4 Гц, 3Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C10H10N2O, 174,08; найденное значение масса/заряд, 175,2 (М+Н)+.
Синтез 1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 74)
Figure 00000166
Стадия 1. Получение N,6-диметокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (3)
Figure 00000167
[000301] К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1, 3 г, 15,69 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (2, 3 г, 31,38 ммоль) с последующим добавлением гидроксибензотриазола (3,6 г, 23,5 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорида (4,5 г, 23,5 ммоль) и TEA (11,3 мл, 120,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 25-30% этилацетата в гексане с получением продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (выход: 75%, 0,86 г). MS (ESI): рассч. значение массы для C12H14N2O3, 234,10; найденное значение масса/заряд, 235 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (4)
Figure 00000168
[000302] К перемешиваемому раствору N,6-диметокси-N-метил-1H-индол-2-карбоксамида (3, 2 г, 8,54 ммоль) в THF (20 мл) медленно добавляли 1 М раствор LAH в THF (12,8 мл, 12,75 ммоль) в условиях охлаждения, а затем обеспечивали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили хлоридом аммония, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 5-10% этилацетата в гексане с получением продукта в виде белого твердого вещества (выход: 60%, 0,9 г). MS (ESI): рассч. значение массы для C10H9NO2, 175,06; найденное значение масса/заряд, 176,1 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (6)
Figure 00000169
[000303] К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 0,28 г, 1,6 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли карбонат калия (1,1 г, 8 ммоль) с последующим добавлением (бромметил)циклопропана (5, 0,23 мл, 1,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 5-10% этилацетата в гексане с получением продукта в виде коричневой жидкости (выход: 63%, 0,23 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 9,72 (s, 1H), 7,62 (d, J=8 Гц, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,78 (d, J=8 Гц, 1H), 4,43 (d, J=8 Гц, 2H), 3,84 (s, 3Н), 1,26-1,21 (m, 1H), 0,40-0,38 (m, 4Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C14H15NO2, 229,1; найденное значение масса/заряд, 230,2 (М+Н)+.
Синтез 1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 13)
Figure 00000170
[000304] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 0,5 г, 3,44 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (1,42 г, 10,3 ммоль) с последующим добавлением 1-(бромметил)-4-хлорбензола (0,84 г, 4,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 10-15% этилацетата в гексане с получением продукта в виде почти белого твердого вещества (выход: 93,4%, 0,86 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO d6) δ (ppm): 9,9 (s, 1H), 7,79 (d, J=8 Гц, 1H), 7,60-7,56 (m, 2Н), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,31 (d, J=8 Гц, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,06 (d, J=8 Гц, 2H), 5,8 (s, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C16H12ClNO, 269,73; найденное значение масса/заряд, 270,1 (М+Н)+.
Синтез 1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примеров 1, 2, 4, 6, 7, 38, 62, 72, 76, 78, 79, 85 и 86)
Figure 00000171
[000305] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1 г, 6,89 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (2,8 г, 20,67 ммоль) и (бромметил)циклопропан (0,68 мл, 7,58 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества (1 г, выход 76%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO d6) δ (ppm): 9,88 (s, 1H), 7,75 (d, J=8 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 4,45 (d, J=8 Гц, 2H), 1,24-1,14 (m, 1H), 0,39-0,35 (m, 4Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C13H13NO, 199,1; найденное значение масса/заряд, 200,1 (М+Н)+.
Синтез 1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 65)
Figure 00000172
Стадия 1. Получение 6-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (2)
Figure 00000173
[000306] К раствору гидрида натрия (0,88 г, 22,2 ммоль) в DMF (50 мл) по каплям добавляли раствор 6-фтор-1H-индола (1, 3,0 г, 22,2 ммоль) в DMF при 0°С в течение 15 мин. Добавляли бензолсульфонилхлорид в DMF (2,86 мл, 22,2 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере N2. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (50 мл), затем отфильтровывали осадок и промывали ледяной водой с получением белого твердого вещества (6,0 г, выход 98,19%).
Стадия 2. Получение 6-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3)
Figure 00000174
[000307] К раствору 6-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (2, 6,0 г, 22,0 ммоль) в сухом THF (60 мл) добавляли 2 М раствор диизопропиламид лития в THF (10,9 мл/г, 22,0 ммоль) при -78°С, перемешивали в течение 5-8 мин с последующим добавлением сухого DMF (2,5 мл, 33,0 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 10 мин при -78°С в атмосфере N2. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония (20 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NH4Cl и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества (6,0 г, выход 90,90%). MS (ESI): масса/заряд 304,2 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 6-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (4)
Figure 00000175
[000308] К перемешиваемому раствору 6-дифтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3, 1 г, 3,3 ммоль) в THF (50 мл) добавляли TBAF (1M в THF) (9,15 мл, 16,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 15-25% этилацетата в гексане с получением 6-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде клейкого твердого вещества (0,45 г, выход 90%) MS (ESI): Рассч. значение массы для C9H6FNO, 163 масса/заряд; найденное значение, 164 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение 1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (5)
Figure 00000176
[000309] К перемешиваемому раствору 6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 0,5 г, 3,44 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (1,42 г, 10,3 ммоль) с последующим добавлением (бромметил)циклопропана (0,84 г, 4,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 10-15% этилацетата в гексане с получением продукта в виде почти белого твердого вещества (выход: 93,4%, 0,86 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 9,81 (s, 1H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,25 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,07 (d, J=8 Гц, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 4,43 (d, J=8 Гц, 2H), 1,32-1,25 (m, 1H), 0,5-0,45 (m, 2Н), 0,42-0,38 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C13H12FNO, 217,09; найденное значение масса/заряд, 218,0 (М+Н)+.
Синтез 1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 10)
Figure 00000177
[000310] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1 г, 6,89 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат цезия (6,7 г, 20,68 ммоль) и (4-(бромметил)пиридин (1,1 г, 6,89 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества (0,5 г, выход 31%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 5 9,92 (s, 1H), 8,54 (d, J=8 Гц, 2H), 7,79 (d, J=8 Гц, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,56 (d, J=12 Гц, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 6,88 (d, J=8 Гц, 1H), 5,89 (s, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для C15H12N2O, 236,09; найденное значение масса/заряд, 237,0 (М+Н)+.
Синтез 1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примеров 16 и 66)
Figure 00000178
[000311] К перемешиваемому раствору 1Н-индол-2-карбальдегида (1, 1 г, 6,89 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат цезия (6,7 г, 20,68 ммоль) и 3-(хлорметил)пиридина гидрохлорид (1,1 г, 6,89 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества (0,4 г, выход 25%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 9,92 (s, 1H), 8,41-8,38 (m, 2Н), 7,80 (d, J=8 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (bs, 1H)), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,18 (t, J=16 Гц, 1H), 5,85 (s, 2H), MS (ESI): рассч. значение массы для C15H12N2O, 236,27; найденное значение масса/заряд, 237,1 (М+Н)+.
Синтез 1-(пиридин-2-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примеров 11 и 69)
Figure 00000179
[000312] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1 г, 6,89 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат цезия (6,7 г, 20,68 ммоль) и 2-(бромметил)пиридин (1,1 г, 6,89 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-(пиридин-2-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества (0,8 г, выход 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5(ррт): 9,92 (s, 1H), 8,45 (d, J=4 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8 Гц, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,56 (d, J=12 Гц, 2Н), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,88 (d, J=8 Гц, 1H), 5,89 (s, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C16H12ClNO, 269,73; найденное значение масса/заряд, 270,1 (М+Н)+.
Синтез 1-этил-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 3)
Figure 00000180
[000313] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1 г, 6,89 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли карбонат калия (2,85 г, 20,6 ммоль) с последующим добавлением йодэтана (0,6 мл, 7,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в измельченный лед, разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, выпаривали под вакуумом с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флеш-хроматографии с применением этилацетата и гексана с получением 1-этил-1Н-индол-2-карбальдегида в виде вязкой жидкости (выход: 1 г, 90%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 9,88 (s, 1H), 7,75 (d, J=8 Гц, 1H), 7,61 (d, 1H, J=8 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 4,58-4,52 (m, 2Н), 1,26-1,23 (m, 3Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C11H11NO, 173,08; найденное значение масса/заряд, 174,0 (М+Н)+.
Синтез 1-бензил-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 18)
Figure 00000181
[000314] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1 г, 6,89 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (2,8 г, 20,68 ммоль) и (бромметил)бензол (1,2 г, 7,58 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-бензил-1H-индол-2-карбальдегида в виде вязкой жидкости (0,5 г, выход 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 9,92 (s, 1H), 7,78 (d, J=8 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 2Н), 7,18-7,13 (m, 2Н), 7,05 (d, J=4 Гц, 2H), 5,82 (s, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C16H13NO, 235,10; найденное значение масса/заряд, 236,1 (М+Н)+.
Синтез 1-(2-фторбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 14)
Figure 00000182
[000315] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1 г, 6,89 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли карбонат калия (2,85 г, 20,6 ммоль) с последующим добавлением 1-(хлорметил)-2-фторбензола (1,19 г, 8,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали на измельченный лед, разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, выпаривали под вакуумом с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флеш-хроматографии с применением этилацетата и гексана с получением 1-(2-фторбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде твердого вещества серого цвета (выход: 1,8 г, 96,5%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 9,90 (s, 1H), 7,81 (d, J=8 Гц, 1H), 7,58-7,54 (m, 2Н), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,28-7,15 (m, 3Н), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,55-6,51 (m, 1H), 5,88 (s, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C16H12FNO, 253,09; найденное значение масса/заряд, 254,0 (М+Н)+.
Синтез 1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примеров 9, 64 и 75)
Figure 00000183
Стадия 1. Получение 5-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (3)
Figure 00000184
[000316] К раствору гидрида натрия (0,06 г, 15 ммоль) в DMF (10 мл) по каплям добавляли раствор 5-фтор-1H-индола (1, 0,2 г, 15 ммоль) в DMF при 0°С в течение 15 мин с последующим добавлением раствора бензолсульфонилхлорида (2, 0,26 г, 15 ммоль) в DMF при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре в атмосфере N2. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (50 мл), затем осадок отфильтровывали и промывали ледяной водой с получением коричневого твердого вещества (0,25 г, выход 62,50%). MS (ESI) масса/заряд 275,0 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 5-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (4)
Figure 00000185
[000317] К раствору 5-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (3, 0,250 г, 1,0 ммоль) в сухом THF (50 мл) добавляли 1 М раствор диизопропиламида лития в THF (0,5 мл/г, 1,0 ммоль) при -78°С с последующим добавлением сухого DMF (0,11 мл, 1,5 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 10 мин при -78°С в атмосфере N2. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NH4Cl и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества (0,150 г, выход 54,54%). MS (ESI) масса/заряд 304,1 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 5-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (5)
Figure 00000186
[000318] К перемешиваемому раствору 5-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 1,85 г, 6,105 ммоль) в THF (50 мл) добавляли TBAF (1M в THF) (9,15 мл, 9,158 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 15-25% этилацетата в гексане с получением 5-фтор-1H-индол-2-карбальдегида в виде клейкого твердого вещества (0,65 г, выход 65%)). MS (ESI): Рассч. значение массы для C9H6FNO, 163,15; найденное значение масса/заряд, 162,0 [М-Н]-.
Стадия 4. Получение 1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (7)
Figure 00000187
[000319] К перемешиваемому раствору 5-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (5, 0,65 г, 3,98 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли карбонат калия (1,64 г, 11,94 ммоль) и (бромметил)циклопропан (6, 0,58 мл, 5,98 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида в виде клейкого твердого вещества (0,76 г, выход 88%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,90 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 4,50 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,23-1,16 (m, 1H), 0,41-0,32 (m, 4Н). MS (ESI): Рассч. значение массы для C13H12FNO, 217,24: найденное значение масса/заряд, 218,1 [М+Н]+.
Синтез 1-(циклопропилметил)-7-метил-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примеров 8 и 84)
Figure 00000188
Стадия 1. Получение 7-метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (2)
Figure 00000189
[000320] К раствору гидрида натрия (0,92 г, 23 ммоль) в DMF (10 мл) по каплям добавляли раствор 7-метил-1H-индола (1, 3,0 г, 23 ммоль) в DMF при 0°С в течение 15 мин. Добавляли бензолсульфонилхлорид в DMF (2,96 мл, 23 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре в атмосфере N2. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (50 мл), затем отфильтровывали осадок и промывали ледяной водой с получением коричневого твердого вещества (5,30 г, 85,50%). MS (ESI) масса/заряд 272,1 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 7-метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3)
Figure 00000190
[000321] К раствору 7-метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (2, 5,3 г, 20,0 ммоль) в сухом THF (50 мл) добавляли 1,5 М раствор диизопропиламида лития в THF (13,0 мл, 20,0 ммоль) при -78°С, перемешивали в течение 5-8 мин с последующим добавлением сухого DMF (2,33 мл, 30,0 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 10 мин при -78°С в атмосфере N2. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония (20 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NH4Cl и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением красной вязкой жидкости (5,0 г, 85,47%). MS (ESI) масса/заряд 300,2 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 7-метил-1Н-индол-2-карбальдегида (4)
Figure 00000191
[000322] К перемешиваемому раствору 7-метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3, 2 г, 6,68 ммоль) в THF (20 мл) добавляли 1 М раствор тетрабутиламмония фторида в THF (10 мл, 10,2 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии с применением 15-20% EtOAc в гексане с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (0,8 г, выход 58%). MS (ESI): Рассч. значение массы для C10H9NO, 159,07; найденное значение масса/заряд 160,1 (М+Н)+.
Стадия 4. 1-(Циклопропилметил)-7-метил-1Н-индол-2-карбальдегид (5)
Figure 00000192
[000323] К перемешиваемому раствору 7-метил-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 0,85 г, 5,345 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (2,21 г, 16,035 ммоль) и (бромметил)циклопропан (4а, 0,78 мл, 8,018 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-(циклопропилметил)-7-метил-1Н-индол-2-карбальдегида в виде клейкого твердого вещества (0,52 г, выход 45%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 9,82 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,13 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,26 (m, 1H), 4,83 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 2,77 (s, 3Н), 1,15-1,10 (m, 1H), 0,41-0,33 (m, 4H). MS (ESI): Рассч. значение массы для C14H15NO, 213,28; найденное значение масса/заряд, 214,1 [М+Н]+.
Синтез 1-(циклопропилметил)-5,6-диметокси-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 17)
Figure 00000193
Стадия 1. Получение 5,6-диметокси-1-(Фенилсульфонил)-1Н-индола (2)
Figure 00000194
[000324] К раствору гидрида натрия (0,56 г, 14 ммоль) в DMF (50 мл) по каплям добавляли раствор 5,6-диметокси-1H-индола (1, 2,5 г, 14 ммоль) в DMF при 0°С в течение 15 мин. Добавляли бензолсульфонилхлорид (1,8 мл, 14 ммоль) в DMF при 0°С и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере N2. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (50 мл), затем отфильтровывали осадок и промывали ледяной водой с получением белого твердого вещества (4,20 г, выход 93,95%). MS (ESI): рассч. значение массы для C16H15NO4S, 317,07; найденное значение масса/заряд, 318,1 [М+Н]+.
Стадия 2. Получение 5,6-диметокси-1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3)
Figure 00000195
[000325] К раствору 5,6-диметокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (2, 4,2 г, 13,2 ммоль) в сухом THF (60 мл) добавляли 2 М раствор диизопропиламида лития в THF (8,8 мл/г, 13,2 ммоль) при -78°С, перемешивали в течение 5-8 мин с последующим добавлением сухого DMF (1,54 мл, 20,0 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 10 мин при -78°С в атмосфере N2. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония (20 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NH4CI и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества (3,5 г, выход 78,26%). MS (ESI): рассч. значение массы для C17H15NO5S, 345,07; найденное значение масса/заряд, 346,1 [М+Н]+.
Стадия 3. Получение 5,6-диметокси-1Н-индол-2-карбальдегида (4)
Figure 00000196
[000326] К перемешиваемому раствору 5,6-диметокси-1-(фенилсульфонил)-1H-индол-2-карбальдегида (3, 2 г, 5,5 ммоль) в THF (50 мл) добавляли TBAF (1 М в THF) (8,8 мл, 8,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 5-10% этилацетата в гексане с получением необходимого соединения в виде липкого твердого вещества (1 г, выход 88,6%). MS (ESI): рассч. значение массы для C11H11NO3, 205,07; найденное значение масса/заряд, 206,1 [М+Н]+.
Стадия 4. Получение 1-(циклопропилметил)-5,6-диметокси-1Н-индол-2-карбальдегида (5)
Figure 00000197
[000327] К перемешиваемому раствору 5,6-диметокси-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 1 г, 4,8 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (1,9 г, 14 ммоль) и (бромметил)циклопропан (0,7 г, 5,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,7 г, выход 56,3%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 9,71 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,47 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 3,99 (s, 3Н), 3,93 (s, 3Н), 1,30-1,25 (m, 1H), 0,49-0,41 (m, 4Н). MS (ESI): Рассч. значение массы для C15H17NO3, 259,31; найденное значение масса/заряд, 260,2 [М+Н]+.
Синтез этилбензо[b]тиофен-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 12)
Figure 00000198
Стадия 1. Метил-3-этилбензо[b]тиофен-2-карбоксилат (3)
Figure 00000199
[000328] К суспензии NaH (60% в масле, 0,17 г, 4,27 ммоль) в THF (10 мл) добавляли метил-2-меркаптоацетат (2, 0,41 г, 3,94 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли раствор 1-(2-фторфенил)пропан-1-она (1, 0,5 г, 3,28 ммоль) в THF и обеспечивали нагревание с обратным холодильником в течение 16 ч (условие реакции а). Завершение реакции отслеживали посредством LCMS. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью 1 н. NaOH и воды. Органический слой промывали, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали посредством колоночной хроматографии с получением продукта в виде коричневого масла (выход: 0,4 г, 57,14%). MS (ESI): рассч. значение массы для C12H12O2S, 220,06; найденное значение масса/заряд, 221,1 (М+Н)+.
Стадия 2. (3-Этилбензо[b]тиофен-2-ил)метанол (4)
Figure 00000200
[000329] К раствору метил-3-этилбензо[b]тиофен-2-карбоксилата (3, 0,5 г, 1,81 ммоль) в THF (10 мл) по каплям добавляли 1 М раствор LAH в THF (2,7 мл, 2,72 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С (условие реакции b). Реакцию отслеживали посредством TLC (1:1, EtOAc:гексан). Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (10 мл), фильтровали через целит и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали посредством колоночной хроматографии с получением продукта в виде желтого масла (выход: 0,24 г, 70,58%). MS (ESI): рассч. значение массы для C11H12OS, 192,06; найденное значение масса/заряд, 192,9 (М+Н)+.
Стадия 3. Этилбензо[b]тиофен-2-карбальдегид (5)
Figure 00000201
[000330] К раствору (3-этилбензо[b]тиофен-2-ил)метанола (4, 0,24 г, 1,25 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (0,79 г, 1,87 ммоль) при 0°С (условие реакции с). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Реакцию отслеживали посредством TLC (1:1, EtOAc:гексан). Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл), фильтровали через целит и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали посредством колоночной хроматографии с получением продукта в виде желтого твердого вещества (выход: 0,18 г, 81,8%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 10,33 (s, 1H), 8,08-8,02 (m, 2Н), 7,56 (t, J=6,8 Гц, 1H), 7,49 (t, J=7,6 Гц, 1H), 3,33-3,30 (m, 2Н), 1,29 (t, J=7,2 Гц, 3Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C11H10OS, 190,05; найденное значение масса/заряд, 191,0 (М+Н)+.
Синтез 1-(4-фторбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 15)
Figure 00000202
[000331] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 0,5 г, 3,44 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (1,42 г, 10,34 ммоль) и 1-(бромметил)-4-фторбензол (0,716 г, 3,79 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-(4-фторбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде твердого вещества (0,8 г, выход 97%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 9,89 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (m, 2Н), 7,39 (s, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,10-7,00 (m, 2Н), 6,95 (t, J=8 Гц, 2H), 5,79 (s, 2Н): MS (ESI): Рассч. значение массы для C16H12FNO, 253,28; найденное значение масса/заряд, 254,0 [М+Н]+.
Синтез 1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 19)
Figure 00000203
[000332] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 0,5 г, 3,44 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (1,42 г, 10,34 ммоль) и 1-(бромметил)-4-метоксибензол (0,76 г, 3,79 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде твердого вещества (0,4 г, выход 43%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 9,75 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,82 (m, 2Н), 7,36 (s, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,12 (m, 2Н), 6,83 (t, J=8 Гц, 2H), 5,81 (s, 2Н), 3,81 (s, 3Н), MS (ESI): Рассч. значение массы для C17H15NO2, 265,31; найденное значение масса/заряд, 266,1 [М+Н]+.
Синтез 1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 20)
Figure 00000204
[000333] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 0,80 г, 5,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат цезия (5,36 г, 90,5 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (0,62 мл, 6,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением 1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде бледно-желтого масла. Выход: 3,0 г (42%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 9,89 (s, 1H), 7,75 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,15 (t, J=7,5 Гц, 1H), 4,70 (t, J=5,44 Гц, 2H), 3,61 (t, J=5,3 Гц, 2H), 3,15 (s, 3Н).
Синтез 1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 23)
Figure 00000205
[000334] К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 2,0 г, 11,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат цезия (11,14 г, 34,3 ммоль) и (бромметил)циклопропан (1,41 мл, 13,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением 1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида в виде бледно-желтого масла. Выход: 0,80 г (31%), MS (ESI) 229,13; найденное значение масса/заряд 230,1 [М+Н]+1.
Синтез 1-(циклопропилметил)-5-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 60)
Figure 00000206
[000335] К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 2,0 г, 11,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат цезия (11,14 г, 34,3 ммоль) и (бромметил)циклопропан (1,41 мл, 13,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением 1-(циклопропилметил)-5-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида в виде бледно-желтого масла. Выход: 0,79 г (30%), MS (ESI) 229,13; найденное значение масса/заряд 230,1 [М+Н]+1.
Синтез 6-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 21)
Figure 00000207
[000336] К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,80 г, 4,57 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат цезия (4,4 г, 13,7 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (0,51 мл, 5,48 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 6-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде грязно-белого полутвердого вещества. Выход: 0,60 г, 60%, MS (ESI): 235; найденное значение масса/заряд 234,10 [М-1]-1.
Синтез 1-(2-фторбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 70)
Figure 00000208
[000337] К раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 2,0 г, 13,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли карбонат калия (5,6 г, 41,1 ммоль) и 1-(бромметил)-2-фторбензол (3,1 г, 16,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(2-фторбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества.
Синтез 1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 11 и 71)
Figure 00000209
[000338] К раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,50 г, 10,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли карбонат калия (4,2 г, 31,0 ммоль) и 4-(бромметил)пиридина гидробромид (3,1 г, 12,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(пиридин-4-илметил)-1H-индол-2-карбальдегида в виде желтого масла. Выход: 1,0 г (40%). MS (ESI) 236,01; найденное значение масса/заряд 2,37,12,1 [М+Н]+1.
Синтез 1-(пиразин-2-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 25)
Figure 00000210
[000339] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 6,81 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) добавляли карбонат цезия (11,2 г, 34,4 ммоль) и 2-(хлорметил)пиразин (1,0 г, 8,27 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(пиразин-2-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества (3а). Выход: 0,80 г (48%). MS (ESI): 237,26, найденное значение масса/заряд 238,12 [М+Н]+1.
Синтез 1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 28)
Figure 00000211
[000340] К перемешиваемому раствору 6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 1,5 г, 9,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30,0 мл) добавляли карбонат цезия (8,9 г, 27,6 ммоль) и (бромметил)циклопропан (1,47 г, 11,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества. Выход: 1,5 г (75%). MS (ESI): 217,24, найденное значение масса/заряд 218,34 [М+Н]+1.
Синтез 1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 29)
Figure 00000212
[000341] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,20 г, 8,27 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) добавляли карбонат цезия (8,08 г, 24,01 ммоль) и 5-(хлорметил)пиримидин (1,0 г, 8,27 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде коричневого твердого вещества. Выход: 1,60 г (81%). MS (ESI): 237,26, найденное значение масса/заряд 238,32 [М+Н]+1.
Синтез 1-(пиридазин-3-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 30)
Figure 00000213
[000342] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 6,81 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли карбонат цезия (6,7 г, 20,01 ммоль) и 3-(хлорметил)пиридазин (1,0 г, 7,10 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(пиридазин-3-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде коричневого твердого вещества (3а). Выход: 1,40 г (неочищенное вещество). MS (ESI): 237,26, найденное значение масса/заряд 238,42 [М+Н]+1.
Синтез 1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 40)
Figure 00000214
[000343] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 6,89 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (6,70 г, 20,68 ммоль) и 4-(бромметил)тетрагидро-2Н-пиран (1,48 г, 8,27 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде белого твердого вещества. Выход: 0,80 г (48%). MS (ESI); 243,13 найденное значение масса/заряд: 244,17 [М+Н]+1.
Синтез 1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 41)
Figure 00000215
[000344] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 0,50 г, 3,44 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (3,3 г, 10,34 ммоль) и циклобутилметила метансульфонат (2b, 0,84 г, 5,17 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде маслянистой жидкости (3а). Выход: 0,650 г (88%). MS (ESI); 213,12 масса/заряд - ионизация не установлена.
[000345] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,89 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (d,J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,14 (t, J=7,2 Гц, 1H), 4,60 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 2,72 (t, J=6,4 Гц, 1H), 1,87-1,71 (m, 6Н).
Синтез метил-2-(2-формил-1Н-индол-1-ил)ацетата (промежуточное соединение для примера 42)
Figure 00000216
[000346] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,5 г, 10,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40,0 мл) добавляли карбонат цезия (10,0 г, 30,9 ммоль) и метил-2-хлорацетат (2а, 1,35 г, 12,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 40 г и 5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением метил-2-(2-формил-1Н-индол-1-ил)ацетата (3а) в виде желтого масла. Выход: 1,2 г (53%). MS (ESI): 217,04, найденное значение масса/заряд 218,18 [М+Н]+1.
Синтез трет-бутил-4-((2-формил-1Н-индол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение для примера 43)
Figure 00000217
[000347] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 6,81 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (6,72 г, 20,0 ммоль) и трет-бутил-4-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилат (2,29 г, 8,11 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением трет-бутил-4-((2-формил-1Н-индол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. Выход: 2,0 г (86%). MS (ESI): ионизация не установлена.
[000348] 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 9,89 (s, 1H), 7,77-7,76 (m, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 4,44 (d, J=7,41 Гц, 2H), 3,89 (s, 2Н), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,37 (s, 13Н) 1,18-1,13 (m, 2H).
Синтез 1-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 45)
Figure 00000218
[000349] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 6,81 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (6,72 г, 20,0 ммоль) и трет-бутил-4-4-(бромметил)-1-метилпиперидин (2,2 г, 8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде твердого вещества. Выход: 2,2 г (85%).
Синтез 1-(оксетан-3-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 44)
Figure 00000219
[000350] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 0,700 г, 4,82 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли карбонат цезия (4,7 г, 14,48 ммоль) и (3-(хлорметил)оксетан (0,562 г, 5,31 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(оксетан-3-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,380 г (63%). MS (ESI): 215,09, найденное значение масса/заряд 216,18 [М+Н]+1.
Синтез 6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 52)
Figure 00000220
[000351] К перемешиваемому раствору 6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,90 г, 5,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат калия (5,38 г, 16,5 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (0,61 мл, 6,62 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением 6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде клейкого твердого вещества. Выход: 0,60 г (60%); MS (ESI) 221,09; найденное значение масса/заряд 222,10 [М+Н]+1.
Синтез 1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 26)
Figure 00000221
[000352] К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,50 г, 2,85 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли карбонат цезия (2,7 г, 8,57 ммоль) и 2-(хлорметил)-3-фторпиридина гидрохлорид (0,452 г, 3,14 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С приблизительно 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида в виде твердого вещества. Выход: 0,63 г (79%). MS (ESI): 284,10, найденное значение масса/заряд 285,19 [М+Н]+1.
Синтез 1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 33)
Figure 00000222
[000353] К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,50 г, 2,85 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли карбонат цезия (2,7 г, 8,57 ммоль) и 2-(хлорметил)-3-фторпиридина гидрохлорид (0,45 г, 3,14 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С приблизительно 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,66 г (81%). MS (ESI): 284,10, найденное значение масса/заряд 285,19 [М+Н]+1.
Синтез 7-хлор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 34)
Figure 00000223
[000354] К перемешиваемому раствору 7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,4 г, 2,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (14,0 мл) добавляли карбонат цезия (2,1 г, 6,68 ммоль) и 2-(хлорметил)-3-фторпиридин (0,39 г, 2,67 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 7-хлор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого масла. Выход: 0,30 г (46%). MS (ESI): 288,0, найденное значение масса/заряд 289,01 [М+Н]+1.
Синтез 6-фтор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 35)
Figure 00000224
[000355] К перемешиваемому раствору 6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,5 г, 3,06 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6,0 мл) добавляли карбонат цезия (2,99 г, 9,2 ммоль) и 2-(хлорметил)-3-фторпиридина гидрохлорид (0,53 г, 3,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 6-фтор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,72 г (86%). MS (ESI): 272,12, масса/заряд - ионизация не установлена. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 8,15 (d, J=4,5 Гц, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,73 (t, J=9,1 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d, J=10,6 Гц, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 5,97 (s, 2Н).
Синтез 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 47)
Figure 00000225
[000356] К перемешиваемому раствору 1Н-индол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 6.81 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли карбонат цезия (6,7 г, 20,01 ммоль) и 2-бром-1,1-дифторэтан (1,78 мл, 20,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,91 г (63%). MS (ESI): 209,26, масса/заряд - ионизация не установлена.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,98 (s, 1H), 7,82 (d, 7=8,1 Гц, 1H), 7,79 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,33 (t, J=54,3 Гц, 1H), 5,09-5,01 (m, 2Н).
Синтез 5-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 48)
Figure 00000226
[000357] К перемешиваемому раствору 5-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,5 г, 3,06 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) добавляли карбонат цезия (3,0 г, 9,18 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (2а, 0,34 мл, 3,68 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 5-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде коричневого масла. Выход: 0,58 г (85%), MS (ESI) 221,0; найденное значение масса/заряд 221,95 [М+Н]+1.
Синтез 6-фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 49)
Figure 00000227
[000358] К перемешиваемому раствору 6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 1,00 г, 6,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (5,98 г, 18,4 ммоль) и 1-(бромметил)-4-фторбензол (1,38 г, 7,36 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 6-фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде грязно-белого твердого вещества. Выход: 1,20 г (75%). MS (ESI); 271,08 найденное значение масса/заряд: 272,19.
Синтез 5-бром-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 67)
Figure 00000228
[000359] К перемешиваемому раствору 5-бром-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 5 г, 32,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (60 мл) добавляли карбонат цезия (29,5 г, 90,5 ммоль) и (бромметил)циклопропан (4,8 мл, 36,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане с получением 5-бром-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде твердого вещества. Выход: 3,5 г (55%). MS (ESI): 278,06; найденное значение масса/заряд 279,19.
Синтез 1-(циклопропилметил)-7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 57)
Figure 00000229
[000360] К перемешиваемому раствору 7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 5,4 г, 30,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (60 мл) добавляли карбонат цезия (29,5 г, 90,5 ммоль) и (бромметил)циклопропан (4,8 мл, 36,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане с получением 1-(циклопропилметил)-7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида в виде клейкого твердого вещества. Выход: 3,0 г (42%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 9,92 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (s, 1Н) 7,47 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (t, J=7,6 Гц, 1H), 4,80 (d, J=6,92 Гц, 2H), 1,26 (m, 1H), 0,42-0,34 (m, 4H). MS (ESI): 233,06; найденное значение масса/заряд 234,19.
Синтез 7-хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 39)
Figure 00000230
[000361] К перемешиваемому раствору 7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (0,5 г, 2,78 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли карбонат цезия (2,7 г, 8,35 ммоль) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (0,52 г, 3,34 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 7-хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого масла. Выход: 0,40 г (47%). MS (ESI): 299,0, найденное значение масса/заряд 300,19 [М+Н]+1.
Синтез 5-фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 46)
Figure 00000231
[000362] К перемешиваемому раствору 5-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,5 г, 3,06 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) добавляли карбонат цезия (3,0 г, 9,18 ммоль) и 1-(хлорметил)-4-(метоксиметил)бензол (0,72 мл, 3,68 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (25 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 5-фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого масла. Выход: 0,52 г (60%). MS (ESI): 283,06; масса/заряд - ионизация не установлена. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,95 (s, 1H), 7,74 (d, J=6,28 Гц, 1H), 7,70 (d, J=4,28 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,08 (d, J=13,5 Гц, 2Н), 6,82 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 5,76 (s, 2Н), 3,67 (s, 3Н).
Синтез 6-фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 50)
Figure 00000232
[000363] К перемешиваемому раствору 6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (0,5 г, 3,06 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) добавляли карбонат цезия (3,0 г, 9,18 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (0,34 мл, 3,68 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 6-фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде коричневого масла. Выход: 0,51 г (58%), MS (ESI) 283,1; найденное значение масса/заряд 284,22 [М+Н]+1.
Синтез 1-(4-фторбензил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 51)
Figure 00000233
[000364] К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (0,70 г, 5,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (5,31 г, 16,3 ммоль) и 1-(бромметил)-4-фторбензол (1,22 г, 5,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(4-фторбензил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества. Выход: 1,0 г (90%). MS (ESI); 283,1 найденное значение масса/заряд: 284,18.
Синтез 7-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 56)
Figure 00000234
[000365] К перемешиваемому раствору 7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (0,9 г, 5,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) добавляли карбонат цезия (4,9 г, 15 ммоль) и 2-бром-1,1-дифторэтан (0,868 г, 6,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 7-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида. Выход: 1,46 г (неочищенное вещество). MS (ESI): 243,03, найденное значение масса/заряд 244,00 [М+Н]+1.
Синтез 7-хлор-1-изобутил-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 55)
Figure 00000235
[000366] К перемешиваемому раствору 7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (0,7 г, 3,90 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) добавляли карбонат цезия (3,8 г, 11,69 ммоль) и 1-бром-2-метилпропан (0,53 г, 3,90 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 7-хлор-1-изобутил-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого масла. Выход: 0,50 г (54%). MS (ESI): 235,71, найденное значение масса/заряд 236,62 [М+Н]+1.
Синтез 2-(хлорметил)-4-метилтиазола (промежуточное соединение для примера 59)
Figure 00000236
Стадия А. (4-Метилтиазол-2-ил)метанол
Figure 00000237
[000367] К перемешиваемому раствору 4-метилтиазол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 7 ммоль) в МеОН (30 мл) при 0°С порциями добавляли борогидрат натрия (0,52 г, 14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2 × 25 мл). Органический слой промывали солевым раствором (15 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 40-60% EtOAc в гексане с получением продукта в виде бледно-желтого липкого вещества (0,9 г, выход 90%). MS (ESI): масса рассч. для C5H7NOS, 129,02; найденное значение масса/заряд 130,1 (М+Н)+.
Стадия В. 2-(Хлорметил)-4-метилтиазол
Figure 00000238
[000368] К перемешиваемому раствору (4-метилтиазол-2-ил)метанола (2, 0,9 г, 6,97 ммоль) в DCM (5 мл) по каплям добавляли SOCl2 (0,83 мл, 11 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали с применением холодного раствора NaHCO3 (5 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2 × 25 мл). Органический слой промывали солевым раствором (5 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали с получением продукта в виде желтого масла (1 г). MS (ESI): масса рассч. для C5H6ClNS, 146,99; найденное значение масса/заряд 148,1 (М+Н)+.
Синтез 7-хлор-1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 53)
Figure 00000239
Стадия-1а. Получение циклобутил метила метансульфоната (2а)
Figure 00000240
[000369] К перемешиваемому раствору циклобутилметанола (1а, 2,00 г, 23,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (6,50 мл, 46,5 ммоль) и N,N-диметиламинопиридин (0,28 г, 2,3 ммоль) при комнатной температуре, добавляли мезилхлорид (2,27 мл, 27,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением циклобутилметила метансульфоната в виде бесцветного масла (2а). Выход: 2,50 г (66%); MS (ESI) 164,05; масса/заряд -ионизация не установлена. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ(ppm): 4,16 (d, J=6,76 Гц, 2Н), 3,16 (s, 3Н), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 2Н), 1,94-1,76 (m, 4Н).
Стадия 2а. Синтез 7-хлор-1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3а)
Figure 00000241
[000370] К перемешиваемому раствору 7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (2b, 0,90 г, 5,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (4,90 г, 15,1 ммоль) и циклобутилметила метансульфонат (2а, 0,98 г, 6,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением 7-хлор-1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде бледно-желтого клейкого твердого вещества (3а). Выход: 0,32 г (26%); MS (ESI) 247,08; найденное значение масса/заряд 248,10 [М+Н]+1.
Синтез 1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 61)
Figure 00000242
Стадия-1a. Получение метил-6-бром-1Н-индол-2-карбоксилата (2а)
Figure 00000243
[000371] К перемешиваемому раствору 6-бром-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1а, 5,0 г, 20,83 ммоль) в метаноле (50,0 мл) добавляли серную кислоту (9 мл, 1,8 об.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь гасили льдом и осадок в виде твердого вещества фильтровали и промывали водой (100 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 40 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением метил-6-бром-1Н-индол-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (2а). Выход: 4,5 г (86%). MS (ESI): 252,99 найденное значение масса/заряд 253,99 [М+Н]+1.
Стадия-2а. Получение метил-6-бром-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбоксилата (3а)
Figure 00000244
[000372] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (2а, 4,5 г, 17,85 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли карбонат цезия (17,4 г, 53,27 ммоль) и (бромметил)циклопропан (2b, 2,8 г, 21,42 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением метил-6-бром-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (3а). Выход: 4,0 г (74%). MS (ESI): 307,18, найденное значение масса/заряд 308,04 [М+Н]+1.
Стадия-3а. Получение метил-1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-карбоксилата (4а)
Figure 00000245
[000373] К перемешиваемому раствору метил-6-бром-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбоксилата (3а, 4,0 г, 13,02 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40,0 мл) добавляли хлорид лития (0,656 г, 15,63 ммоль) и трибутил(винил)олово (4,9 г, 15,63 ммоль) при комнатной температуре. В течение 15 мин продували аргон, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,75 г, 0,65 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (40 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 40 г и 5%-10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением метил-1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества (4а). Выход: 3,1 г (92%). MS (ESI): 255,13, найденное значение масса/заряд 256,11 [М+Н]+1.
Стадия-4а. Получение (1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)метанола (5а)
Figure 00000246
[000374] К перемешиваемому раствору метил-1-(циклопропилметил)-6-винил-1H-индол-2-карбоксилата (4а, 2,7 г, 10,5 ммоль) в тетрагидрофуране (30,0 мл) добавляли 1,0 М раствор алюмогидрата лития в тетрагидрофуране (20 мл, 21,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли хлоридом аммония и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12,0 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением (1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)метанола в виде белого твердого вещества (5а). Выход: 2,0 г (83%). MS (ESI): 227,13, найденное значение масса/заряд 228,13 [М+Н]+1.
Стадия 5а. Получение 1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-карбальдегида
Figure 00000247
[000375] К перемешиваемому раствору (1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)метанола (2,0 г, 8,73 ммоль) в дихлорметане (20,0 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (4,4 г, 10,48 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-карбальдегида в виде белого твердого вещества (6а). Выход: 1,1 г (55%). MS (ESI): 225,12, найденное значение масса/заряд 226,12 [М+Н]+1.
Синтез 5,6-дифтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 54)
Figure 00000248
[000376] К перемешиваемому раствору 5,6-дифтор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,50 г, 2,76 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (2,69 г, 8,28 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (0,32 мл, 3,31 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 5,6-дифтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,66 г (45%). MS (ESI); 239,08 найденное значение масса/заряд 240,04 [М+Н]+1.
Синтез 4-(хлорметил)-3-фторпиридина гидрохлорида (промежуточное соединение для примера 24)
Figure 00000249
Стадия-1a. Получение (3-фторпиридин-4-ил)метанола (2а)
Figure 00000250
[000377] К раствору 3-фторизоникотиновой кислоты (1а, 2,0 г, 14,2 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляли алюмогидрид лития (1 М в тетрагидрофуране) (12,0 мл, 21,3 ммоль) в течение 10 мин. при ОС и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли 40%-ный раствор гидроксида калия (60 мл). Осадок в виде твердого вещества отфильтровывали и промывали с помощью диэтилового эфира. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением (3-фторпиридин-4-ил)метанола (2а) в виде грязно-белого твердого вещества. Выход: 0,50 г (28%). MS (ESI): 127,04; найденное значение масса/заряд, 128,01 [М+Н]+1.
Стадия 2а. Получение 4-(хлорметил)-3-фторпиридина гидрохлорида (3а)
Figure 00000251
[000378] К перемешиваемому раствору (3-фторпиридин-4-ил)метанола (2а, 0,70 г, 5,51 ммоль) в N,N-дихлорметане (5,0 мл) при 0°С добавляли тионилхлорид (1,00 г, 13,78 ммоль), реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции дихлорметан удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное вещество промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 4-(хлорметил)-3-фторпиридина гидрохлорида 3а в виде светло-коричневого твердого вещества. Выход: 1,0 г (90%). MS (ESI): 180,99; найденное значение масса/заряд, 182,02[М+Н]+.
Синтез 1-(пиримидин-2-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 27)
Figure 00000252
[000379] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 0,70 г, 4,82 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (7,8 г, 24,1 ммоль) и 2-(хлорметил)пиримидин (0,98 г, 7,24 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(пиримидин-2-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде коричневого кристаллического твердого вещества. Выход: 1,30 г (81%). MS (ESI): 237,09; найденное значение масса/заряд 238,14 [М+Н]+1.
[000380] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,87 (s, 1H), 8,68 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 7,80 (d, J=8,0 Гц, 1Н) 7,55 (d, J=5,84 Гц, 2H), 7,36 (d, J=4,72 Гц, 2H), 7,16(t, J=7,36 Гц, 1H), 6,0 (s, 2H).
Синтез 1-изобутил-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 31)
Figure 00000253
[000381] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 0,70 г, 4,82 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (7,8 г, 24,1 ммоль) и 1-бром-2-метилпропан (0,98 г, 7,24 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-изобутил-1Н-индол-2-карбальдегида в виде маслянистой жидкости. Выход: 0,80 г (82%). MS (ESI); 201,12 найденное значение масса/заряд 202,30 (М+Н)+.
[000382] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): α 9,89 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,44 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,15 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,37 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 2,11-2,04 (m, 1H), 0,81 ((d, J=6,64 Гц, 6Н).
Синтез 1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 22)
Figure 00000254
[000383] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 6,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6,0 мл) добавляли карбонат цезия (6,6 г, 20,6 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (0,76 мл, 8,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 0,9 г (64%). MS (ESI): 203; масса/заряд - ионизация не установлена.
[000384] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 9,89 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,8 Гц, 1H) 7,47 (s, 1H), 7,39 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,15 (t, J=7,6 Гц, 1H), 4,70 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,61 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,17 (s, 3H).
Синтез 7-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 36)
Figure 00000255
[000385] К перемешиваемому раствору 7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,5 г, 2,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли карбонат цезия (2,7 г, 8,37 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (0,31 мл, 3,35 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 7-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого масла. Выход: 0,34 г (52%). MS (ESI): 237,06; масса/заряд ионизация не установлена.
[000386] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ(ppm): 9,93 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (s, 1Н) 7,45 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,15 (t, J=7,8 Гц, 1H), 5,13 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,62 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,16 (s, 3H).
Синтез 1-(4-(метоксиметил)бензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 37)
Figure 00000256
[000387] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 6,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляли карбонат цезия (0,58 г, 1,79 ммоль) и (1-(бромметил)-4-(метоксиметил)бензол (0,14 г, 0,72 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением 1-(4-(метоксиметил)бензил)-1Н-индол-2-карбальдегида.
Синтез 1-(циклопропилметил)-5,6-дифтор-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примеров 32 и 77)
Figure 00000257
Стадия 1а. Получение 5,6-дифтор-1-(Фенилсульфонил)-1Н-индола (2)
Figure 00000258
[000388] К раствору гидрида натрия (0,26 г, 13 ммоль) в DMF (10 мл) по каплям добавляли раствор 5,6-дифтор-1H-индола (1, 0,52 г, 13 ммоль) в DMF при 0°С в течение 15 мин. После этого добавляли раствор бензолсульфонилхлорида в DMF (1,4 г, 13 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре в атмосфере N2. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (50 мл), затем отфильтровывали осадок и промывали ледяной водой с получением коричневого твердого вещества (1 г, выход 26%). MS (ESI) масса/заряд 293,0 (М+Н)+.
Стадия 2b. Получение 5,6-дифтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3)
Figure 00000259
[000389] К раствору 5,6-дифтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (2, 1 г, 3,42 ммоль) в сухом THF (50 мл) добавляли 1 М раствор диизопропиламида лития в THF (3,4 мл/г, 6,84 ммоль) при -78°С, перемешивали в течение 5-8 мин с последующим добавлением сухого DMF (0,5 мл) при -78°С и перемешивали в течение 10 мин при -78°С в атмосфере N2. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония (20 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NH4Cl и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества (0,7 г, 70%). MS (ESI) масса/заряд 322,0 (М+Н)+.
Стадия 3с. Получение 5,6-дифтор-1Н-индол-2-карбальдегида (4)
Figure 00000260
[000390] К перемешиваемому раствору 5,6-дифтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3, 0,8 г, 2,49 ммоль) в THF (50 мл) добавляли TBAF (1 М в THF) (9,15 мл, 12,45 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 15-25% этилацетата в гексане с получением 5-фтор-1H-индол-2-карбальдегида в виде клейкого твердого вещества (0,4 г, выход 88%). MS (ESI): Рассч. значение массы для C9H5F2NO, 181,145; найденное значение масса/заряд, 182 (М+Н)+.
Стадия 4d. Получение 1-(циклопропилметил)-5,6-дифтор-1Н-индол-2-карбальдегида (5)
Figure 00000261
[000391] К перемешиваемому раствору 5,6-дифтор-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 0,3 г, 1,65 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (0,68 г, 4,97 ммоль) и (бромметил)циклопропан (4а, 0,16 мл, 1,82 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3 -7% этилацетата в гексане с получением 1-(циклопропилметил)-5,6-дифтор-1Н-индол-2-карбальдегида в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, выход 48%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ(ppm): 9,86 (s, 1H), 7,90-7,78 (m, 2Н), 7,48 (s, 1H), 4,42 (d, J=6,8 Гц, 2H), 1,20 (bs, 1H), 0,39-0,35 (m, 4Н), MS (ESI): Рассч. значение массы для C13H11F2NO, 235,23; найденное значение масса/заряд, 236,1 [М+Н]+.
Синтез 1-(циклопропилметил)-4-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 80)
Figure 00000262
Стадия 1. Получение 4-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (2)
Figure 00000263
[000392] К раствору гидрида натрия (0,88 г, 22,2 ммоль) в DMF (50 мл) по каплям добавляли раствор 4-фтор-1H-индола (1, 3,0 г, 22,2 ммоль) в DMF при 0°С в течение 15 мин. Добавляли бензолсульфонилхлорид в DMF (2,86 мл, 22,2 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре в атмосфере N2. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (50 мл), затем отфильтровывали осадок и промывали ледяной водой с получением белого твердого вещества (7,0 г неочищенного вещества).
Стадия 2. Получение 4-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3)
Figure 00000264
[000393] К раствору 4-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (2, 7,0 г, 22,0 ммоль) в сухом THF (60 мл) добавляли 2 М раствор диизопропиламида лития в THF (10,9 мл, 22,0 ммоль) при -78°С, перемешивали в течение 5-8 мин с последующим добавлением сухого DMF (2,5 мл, 33,0 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 10 мин при -78°С в атмосфере N2. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония (20 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NH4Cl и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением красной жидкости (6,80 г, 88,31%).
Стадия 3. Получение 4-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (4)
Figure 00000265
[000394] К раствору 4-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 3,0 г, 9,9 ммоль) в сухом THF (20 мл) добавляли 1 М раствор тетрабутиламмония фторида в THF (14,8 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и затем экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 5-10% этилацетата в гексане с получением продукта в виде желтого твердого вещества (выход: 99%, 1,6 г). MS (ESI): Рассч. значение массы для C9H6FNO, 163,04; найденное значение масса/заряд 164 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение 1-(циклопропилметил)-4-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (5)
Figure 00000266
[000395] К перемешиваемому раствору 4-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 1,6 г, 9,877 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (6,8 г, 49,38 ммоль) с последующим добавлением (бромметил)циклопропана (6, 1,4 мл, 10,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 5-10% этилацетата в гексане с получением продукта в виде коричневой жидкости (выход: 47,6%, 1 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,90 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 2Н), 7,40-7,35 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 4,46 (d, J=8 Гц, 2Н), 1,22-1,21 (m, 1H), 0,42-0,36 (m, 4Н). MS (ESI): Рассч. значение массы для C13H12FNO, 217,24; найденное значение масса/заряд, 218 [М+Н]+.
Синтез 7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 87)
Figure 00000267
Стадия 1а. Синтез метил-2-азидоацетата (2а)
Figure 00000268
[000396] К перемешиваемому раствору метил-2-бромацетата (1а, 20,0 г, 131,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40,0 мл) добавляли азид натрия (10,2 г, 157,8 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-2-азидоацетата в виде маслянистой жидкости (2а). Выход: 11,2 г (74%). ELSD MS (ESI): 115,04, найденное значение масса/заряд 116,10 [М+Н]+1.
Стадия 2а. Синтез метил-(Z)-2-азидо-3-(3-хлор-4-фторфенил)акрилата (3а)
Figure 00000269
[000397] К перемешиваемому раствору метанола (25 мл) добавляли металлический натрий (1,09 г, 47,46 ммоль) при комнатной температуре и обеспечивали перемешивание при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли раствор метил-2-азидоацетата (2а, 2,50 г, 15,80 ммоль) и 3-хлор-4-фторбензальдегида (2b, 6,10 г, 53,70 ммоль) в метаноле (5,0 мл) при -15°С. Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь нейтрализовали с помощью 1 н. раствора хлороводорода при 0°С до рН ~7. Осадок в виде твердого вещества фильтровали, промывали водой (10 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением метил-(2)-2-азидо-3-(3-хлор-4-фторфенил)акрилата (3а) в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 1,8 г (45%). MS (ESI): 255,02, найденное значение масса/заряд 256,25 [М+Н]+1.
Стадия 3а. Синтез метил-7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата (4а)
Figure 00000270
[000398] Перемешиваемый раствор метил-(2)-2-азидо-3-(3-хлор-4-фторфенил)акрилата (3а, 1,80 г, 7,05 ммоль) в n-ксилоле (80,0 мл) нагревали с обратным холодильником при 140°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением колонки RediSep 40,0 г. Необходимый метил-7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-карбоксилат (4а) получали при 2% этилацетата в гексанах и метил-5-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-карбоксилат (4b) получали при 5% этилацетата в гексанах. Необходимую фракцию концентрировали с получением метил-7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата (4а) в виде светло-коричневого твердого вещества. Выход: 1,1 г (неочищенное вещество). MS (ESI): 227,01, найденное значение масса/заряд 228,01 [М+Н]+1.
Стадия 4а. Синтез (7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-ил)метанола (5а)
Figure 00000271
[000399] К перемешиваемому раствору метил-7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата (4а, 1,0 г, 4,4 ммоль) в тетрагидрофуране (20,0 мл) добавляли 1,0 М раствор алюмогидрата лития в тетрагидрофуране (8,8 мл, 8,80 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли хлоридом аммония и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением колонки RediSep 40 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением (7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-ил)метанола в виде клейкого твердого вещества (5а). Выход: 8,24 г (91%). MS (ESI): 199,02, найденное значение масса/заряд 200,05 [М+Н]+1.
Стадия 5а. Синтез 7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (6а)
Figure 00000272
[000400] К перемешиваемому раствору (7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-ил)метанола (5а, 0,80 г, 4,00 ммоль) в дихлорметане (30,0 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (3,4 г, 8,00 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением колонки RediSep 12,0 г и 2-5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида в виде белого твердого вещества (6а). Выход: 0,63 г (75%). MS (ESI): 197,0, найденное значение масса/заряд 198,12 [М+Н]+1.
Стадия 6а. Синтез 7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (7а)
Figure 00000273
[000401] К перемешиваемому раствору 7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (6а, 0,30 г, 1,52 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15,0 мл) добавляли карбонат цезия (1,40 г, 4,56 ммоль) и (бромметил)циклопропан (6b, 0,29 мл, 3,04 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением колонки RediSep 12,0 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида в виде клейкого твердого вещества (7а). Выход: 0,33 г (88%). MS (ESI): 251,05, найденное значение масса/заряд 252,25 [М+Н]+1.
Синтез 7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 88)
Figure 00000274
[000402] К перемешиваемому раствору 7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (1а, 0,500 г, 2,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли карбонат цезия (2,7 г, 8,37 ммоль) и 5-(хлорметил)пиримидина гидрохлорид (1b, 0,429 г, 3,34 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12,0 г и 30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества (2а). Выход: 0,260 г (34%). MS (ESI): 271,10, найденное значение масса/заряд 272,19 [М+Н]+1.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ
Анализ на связывание с определением поляризации флуоресценции
[000403] Связывание соединений с ферментом PAD4 определяли с помощью анализа поляризации флуоресценции (FP). Фермент PAD4 разбавляли до 1 мкМ в аналитическом буфере (100 мМ HEPES, 50 мМ NaCl, 1 мМ DTT, 5% глицерин и 1 мМ CHAPS) и добавляли в лунки, содержащие соединения в различных концентрациях или среду-носитель DMSO (1%), в 384-луночном черном планшете. В планшет добавляли 10 нМ меченного флуоресцеином образца (JPAD-00085). Аналитический планшет инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре перед измерением значения FP посредством считывания в модуле FP (λех 485/λem 535 нм) на приборе Pherastar. IC50 рассчитывали с применением программного обеспечения XL-fit, модель 205 (ссылка: Nat Chem Biol. 2015 Mar; 11(3):189-91).
Биохимический анализ с определением выделения аммиака
Анализ на цитруллинирование проводили посредством определения выделения аммиака. Фермент PAD4 разбавляли до 120 нМ в аналитическом буфере (100 мМ HEPES, 50 мМ NaCl, 2 мМ DDT, 0,6 мг/мл BSA, рН 7,4), добавляли в лунки, содержащие соединение в различных концентрациях или среду-носитель DMSO (конечное значение 1%), в черном 384-луночном планшете. После предварительной инкубации длительностью 60 мин при комнатной температуре инициировали прохождение реакции посредством добавления субстрата (1,5 мМ ВАЕЕ в 200 мМ HEPES, 50 мМ NaCl, 350 мкМ CaCl2, 2 мМ, рН 7,4). Реакцию останавливали через 60 мин посредством добавления останавливающего буфера/буфера для обнаружения, содержащего 50 мМ EDTA, 2,6 мМ о-фталевого альдегида и 2,6 мМ DTT. Аналитический планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 90 мин перед измерением значений флуоресценции (λех 405/λem 460 нм) на ридере Tecan. IC50 рассчитывали с применением программного обеспечения XL-fit, модель 205 (ссылка: Nat Chem Biol. 2015 Mar; 11(3):189-91).
Активность в отношении PAD4
[000404] В таблице 1 ниже представлена активность выбранных соединений по настоящему изобретению в анализах с PAD4, описанных выше. Соединения с активностью, обозначенной как "А", характеризовались IC50≤1 мкМ; соединения с активностью, обозначенной как "В", характеризовались IC50 1-10 мкМ; и соединения с активностью, обозначенной как "С", характеризовались IC50≥10 мкМ.
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
nd = не определено.
[000405] В таблице 1 показано, что большинство соединений (из примеров 1-88) оказались активными в отношении фермента PAD4 при оценке посредством биохимического анализа с определением выделения аммиака и анализа на связывание с определением FP. Значения IC50 отображают эффективность соединений в ингибировании ферментативной активности PAD4. Значение IC50 указывает на то, сколько потребуется конкретного лекарственного средства или соединения для ингибирования данного биологического процесса или компонента процесса, такого как фермент. Низкое значение IC50 обозначает высокую эффективность ингибирования тестируемого соединения (примеры 1-88, описанные в данном документе). Однако в приведенной выше таблице 1 высокая эффективность обозначается как "А", "В" и "С", где "А" отвечает наименьшему значению IC50 и, следовательно, наибольшей эффективности.
[000406] Биохимический анализ с определением выделения аммиака показал, что 62 соединения из 88 характеризуются значением IC50, составляющим ≤1 мкМ, обозначенным как "А". Данные 62 соединения представляли собой примеры 1, 8-13, 15-28, 31-37, 39, 41, 46-51, 53, 55-57, 59-61, 63-67, 69-78, и 84-88.
[000407] С другой стороны, анализ на связывание с определением FP показал, что 13 тестируемых соединений из 23 активно ингибируют ферментативную активность PAD4. Эти отдельные примеры представляют собой примеры 8-12, 14, 19, 63-65, 72, 73 и 77 соответственно.
[000408] Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что примеры 1, 8-13, 15-28, 31-37, 39, 41, 46-51, 53, 55-57, 59-61, 63-67, 69-78, и 84-87 определены и могут быть включены в разработку в качестве потенциальных лекарственных средств для снижения ферментативной активности PAD4 и, следовательно, для лечения опосредованных PAD4 расстройств.

Claims (210)

1. Соединение формулы (I),
Figure 00000279
формула (I),
его стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли,
где
X представляет собой O или S;
Y выбран из O или N;
Z представляет собой N;
A представляет собой CR1;
B представляет собой CR2;
n составляет 0 или 1;
R1 и R2 независимо выбраны из водорода;
R3 отсутствует, когда Y является O, или, когда Y является N, выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, C(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, SO2C3-6циклоалкила и SO2C6арила, где SO2C6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены C1-6алкокси, галогеном и C6арилом;
R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-6-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где
5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, C1алкиламино и -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2;
R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-6алкила,
R16 выбран из 9-членного бициклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или S, где
9-членный бициклический гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкил-C6арила,C2-6алкенил-C6арила,C1-6алкил-C3-5гетероциклила, где гетероциклил содержит один гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода (оксетан, тетрагидропиран, пиперидин), C3-5гетероарила и C1-6алкил-C3-5гетероарила, где гетероарил содержит от 1 до 2 гетероатомов в кольце, выбранных из атома азота или серы (пиридин, пиримидин, пиридазин и тиазол), и где C1-6алкил, C1-6алкил-C6арил, C3-5гетероарил, C1-6алкил-C3-5гетероарил и C1-6алкил-C3-5гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси, C3-8циклоалкила, галогена, гидроксила, -CH2OH и -COOH.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, его стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где
X представляет собой O или S;
Y выбран из O или N;
Z представляет собой N;
A представляет собой CR1;
B представляет собой CR2;
n составляет 0 или 1;
R1 и R2 независимо выбраны из водорода;
R3 отсутствует, когда Y является O, или, когда Y является N, выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, C(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, SO2C3-6циклоалкила и SO2C6арила, где SO2C6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены C1-6алкокси, галогеном и C6арилом;
R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-6-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где
5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, C1алкиламино и -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2;
R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-6алкила,
R16 выбран из 9-членного бициклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или S, где
9-членный бициклический гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4алкил-C6арила, C2-4алкенил-C6арила,C1-4алкил-C3-5гетероциклила, где гетероциклил содержит один гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода (оксетан, тетрагидропиран, пиперидин), C3-5гетероарила и C1-4алкил-C3-5гетероарила, где гетероарил содержит от 1 до 2 гетероатомов в кольце, выбранных из атома азота или серы (пиридин, пиримидин, пиридазин и тиазол), и где C1-4алкил, C1-4алкил-C6арил, C3-5гетероарил, C1-4алкил-C3-5гетероарил и C1-4алкил-C3-5гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, C1-4алкила, C1-4алкокси, C3-8циклоалкила, галогена, гидроксила, -CH2OH и -COOH.
3. Соединение формулы (I) по п. 1, его стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где
X представляет собой O или S;
Y выбран из O или N;
Z представляет собой N;
A представляет собой CR1;
B представляет собой CR2;
n составляет 0 или 1;
R1 и R2 независимо выбраны из водорода;
R3 отсутствует, когда Y является O, или, когда Y является N, выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, C(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2C6арила, где SO2C6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены C1-6алкокси, галогеном и C6арилом;
R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-6-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где
5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, C1алкиламино и -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2;
R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила,
R16 выбран из 9-членного бициклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатомов, выбранных из N или S, где
9-членный бициклический гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1алкокси, C1-6алкил-C6арила, C2-6алкенил-C6арила,C1-6алкил-C3-5гетероциклила, где гетероциклил содержит один гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода (оксетан, тетрагидропиран, пиперидин), C3-5гетероарила и C1-6алкил-C3-5гетероарила, где гетероарил содержит от 1 до 2 гетероатомов в кольце, выбранных из атома азота или серы (пиридин, пиримидин, пиридазин и тиазол), и где C1-6алкил, C1-6алкил-C6арил, C3-5гетероарил, C1-6алкил-C3-5гетероарил и C1-6алкил-C3-5гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, C1-4алкила, C1алкокси, C3-4циклоалкила, галогена, гидроксила, -CH2OH или -COOH.
4. Соединение формулы (I) по п. 1, его стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где
X представляет собой O или S;
Y выбран из O или N;
Z представляет собой N;
A представляет собой CR1;
B представляет собой CR2;
n составляет 0 или 1;
R1 и R2 независимо выбраны из водорода;
R3 отсутствует, когда Y является O, или, когда Y является N, выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, C(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, SO2C3-6циклоалкила и SO2C6арила, где SO2C6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены C1-4алкокси, галогеном и C6арилом;
R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-6-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где
5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, C1алкиламино и -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2;
R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-2алкила;
R16 выбран из 9-членного бициклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или S, где
9-членный бициклический гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1алкокси, C1-6алкил-C6арила, C2-6алкенил-C6арила,C1-6алкил-C3-5гетероциклила, где гетероциклил содержит один гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода (оксетан, тетрагидропиран, пиперидин), C3-5гетероарила и C1-6алкил-C3-5гетероарила, где гетероарил содержит от 1 до 2 гетероатомов в кольце, выбранных из атома азота или серы (пиридин, пиримидин, пиридазин и тиазол), и где C1-6алкил, C1-6алкил-C6арил, C3-5гетероарил, C1-6алкил-C3-5гетероарил и C1-6алкил-C3-5гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, C1-2алкила, C1алкокси, C3-4циклоалкила, галогена, гидроксила, -CH2OH и -COOH.
5. Соединение формулы (I) по п. 1, его стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где
X представляет собой O или S;
Y выбран из O или N;
Z представляет собой N;
A представляет собой CR1;
B представляет собой CR2;
n составляет 0 или 1;
R1 и R2 независимо выбраны из водорода;
R3 отсутствует, когда Y является O, или, когда Y является N, выбран из водорода, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, C(O)C1-6алкила, SO2C3-6циклоалкила, SO2C6арила и SO2C1-6алкила, где SO2C1-6алкил и SO2C6арил необязательно замещен C1-2алкокси, галогеном и C6арилом;
R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-6-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где
5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из амино, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2 и C1алкиламино;
R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из водорода или C1алкила;
R16 выбран из группы, состоящей из 9-членного бициклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или S, где
9-членный бициклический гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, C1алкокси, C1алкил-C6арила, C2алкенил-C6арила,C1алкил-C3-5гетероциклила, где гетероциклил содержит один гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода (оксетан, тетрагидропиран, пиперидин), C3-5гетероарила и C1алкил-C3-5гетероарила, где гетероарил содержит от 1 до 2 гетероатомов в кольце, выбранных из атома азота или серы (пиридин, пиримидин, пиридазин и тиазол), и где C1-4алкил, C1алкил-C6арил, C3-5гетероарил, C1алкил-C3-5гетероарил и C1алкил-C3-5гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, C1алкила, C1алкокси, C3-4циклоалкила, галогена, гидроксила, -CH2OH и -COOH.
6. Соединение формулы (II)
Figure 00000280
формула (II),
его стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли,
где
X представляет собой O или S;
Y выбран из O или N;
Z представляет собой N;
A представляет собой CR1;
B представляет собой CR2;
D выбран из N или CR5;
E представляет собой CR6;
F представляет собой CR7;
G представляет собой CR8;
n составляет 1-2;
R1, R2 и R9 независимо выбраны из водорода,
R5, R6, R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6алкила, C1алкокси, C2-6алкенил-C6арила и C5гетероарила, где гетероарил содержит 1 гетероатом в кольце, выбранный из атома азота;
R3 отсутствует, когда Y является O, или, когда Y является N, выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, C(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, SO2C3-6циклоалкила и SO2C6арила, где SO2C6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены C1-6алкокси, галогеном и C6арилом;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6алкил-C6арила, C1-6алкил-C3-5гетероциклила и C1-6алкил-C3-5гетероарила, где гетероарил содержит от 1 до 2 гетероатомов в кольце, выбранных из атома азота или серы (пиридин, пиримидин, пиридазин и тиазол), и гетероциклил выбран из оксетана, тетрагидропирана и пиперидина, и где C1-6алкил, C1-6алкил-C6арил, C1-6алкил-C3-5гетероциклил и C1-6алкил-C3-5гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси, C3-8циклоалкила, галогена, гидроксила, -CH2OH и -COOH;
R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-6-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где
5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, C1алкиламино, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2.
7. Соединение формулы (III)
Figure 00000281
формула (III),
его стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли,
где
X представляет собой O или S;
Y выбран из O или N;
Z представляет собой N;
n составляет 1-2;
R1, R2и R9 независимо выбраны из водорода,
R5, R6, R7и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6алкила, C1алкокси, C2-6алкенил-C6арила и C3-5гетероарила, где гетероарил содержит 1 гетероатом в кольце, выбранный из атома азота;
R3 отсутствует, когда Y является O, или когда Y является N, выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, C(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, SO2C3-6циклоалкила и SO2C6арила, где SO2C6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены C1-6алкокси, галогеном и C6арилом;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6алкил-C6арила, C1-6алкил-C3-5гетероциклила, C1-6алкил-C3-5гетероарила, где гетероарил содержит от 1 до 2 гетероатомов в кольце, выбранных из атома азота или серы (пиридин, пиримидин, пиридазин и тиазол), и гетероциклил выбран из оксетана, тетрагидропирана и пиперидина, и где C1-6алкил, C1-6алкил-C6арил, C1-6алкил-C3-5гетероциклил, C1-6алкил-C3-5гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси, C3-8циклоалкила, галогена, гидроксила, -CH2OH и -COOH;
R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-6-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где
5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, C1алкиламино, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2.
8. Соединение формулы (I) по п. 1 или его стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы, состоящей из:
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (1),
(R)-(3-аминопирролидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (2),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-этил-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (3),
(2-(аминометил)пиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (4),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-этил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (5),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(1-(1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-8,9-дигидро-7H-6-окса-2,9a-диазабензо[cd]азулен-4-ил)метанона (6),
(R)-(3-аминопирролидин-1-ил)-(1-(1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-8,9-дигидро-7H-6-окса-2,9a-диазабензо[cd]азулен-4-ил)метанона (7),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-7-метил-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (8),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (9),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-4-илметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (10),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-2-илметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (11),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(3-этилбензо[b]тиофен-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (12),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(4-хлорбензил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (13),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(2-фторбензил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (14),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(4-фторбензил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (15),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-3-илметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (16),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5,6-диметокси-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (17),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-бензил-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (18),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(4-метоксибензил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (19),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (20),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(6-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (21),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (22),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-метокси-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (23),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((3-фторпиридин-4-ил)метил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (24),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиразин-2-илметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (25),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (26),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиримидин-2-илметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (27),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-фтор-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (28),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиримидин-5-илметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (29),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридазин-3-илметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (30),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-изобутил-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (31),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5,6-дифтор-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (32),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-6-метокси-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (33),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (34),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(6-фтор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (35),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (36),
соли (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(4-(гидроксиметил)бензил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанонтрифторуксусной кислоты (37),
соли (R,E)-N-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамидтрифторуксусной кислоты (38),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(4-метоксибензил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (39),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (40),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклобутилметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (41),
(R)-2-(2-(7-(3-аминопиперидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-2-ил)-1H-индол-1-ил)уксусной кислоты (42),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиперидин-4-илметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (43),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(оксетан-3-илметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (44),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (45),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(5-фтор-1-(4-метоксибензил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (46),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (47),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(5-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (48),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(6-фтор-1-(4-фторбензил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (49),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(6-фтор-1-(4-метоксибензил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (50),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(4-фторбензил)-6-метокси-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (51),
(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (52),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(циклобутилметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (53),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(5,6-дифтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (54),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-изобутил-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (55),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (56),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (57),
(R,E)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-стирил-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (58),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (59),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-метокси-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (60),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-(гидроксиметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (61),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (62),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (63),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1H-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (64),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-фтор-1H-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (65),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-3-илметил)-1H-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (66),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(5-бром-1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (67),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (68),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-2-илметил)-1H-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (69),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(2-фторбензил)-1H-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (70),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-4-илметил)-1H-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (71),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (72),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-метокси-1H-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона(73),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-метокси-1H-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (74),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1H-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (75),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-6-(метилсульфонил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (76),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5,6-дифтор-1H-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (77),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(6-циклопропил-2-(1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (78),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-6-(фенетилсульфонил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (79),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-4-фтор-1H-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (80),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(6-((4-хлорфенил)сульфонил)-2-(1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (81),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-6-(циклопропилсульфонил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (82),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-6-((2-этоксиэтил)сульфонил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (83),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-7-метил-1H-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (84),
(R)-1-(8-(3-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидро-6H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-6-ил)этан-1-она (85),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1H-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метантиона (86),
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (87) и
(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2a-диазааценафтилен-7-ил)метанона (88).
9. Фармацевтическая композиция для ингибирования ферментативной активности PAD4, содержащая эффективное количество соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-8 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где композиция представлена в форме, выбранной из группы, состоящей из таблетки, капсулы, порошка, сиропа, раствора, аэрозоля и суспензии.
11. Соединения по любому из пп. 1-8 или их фармацевтически приемлемая соль для применения в изготовлении лекарственного препарата для ингибирования PAD4 в клетке.
12. Способ ингибирования ферментативной активности PAD4 в клетке с помощью эффективного количества соединения по любому из пп. 1-8.
13. Способ лечения состояния, опосредованного PAD4, который включает введение субъекту, страдающему от состояния, опосредованного PAD4, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-8 или фармацевтической композиции по любому из пп. 9 или 10.
14. Соединение формулы (I), формулы (II) и формулы (III) по любому из пп. 1-8, применяемое для лечения состояния, опосредованного PAD4, выбранного из ревматоидного артрита, васкулита, системной красной волчанки, язвенного колита, рака, муковисцидоза, астмы, кожной красной волчанки и псориаза.
15. Применение соединения по любому из пп. 1-8 или фармацевтической композиции по п. 9 или 10 для лечения состояния, опосредованного PAD4, выбранного из ревматоидного артрита, васкулита, системной красной волчанки, язвенного колита, рака, муковисцидоза, астмы, кожной красной волчанки и псориаза.
16. Применение соединения по любому из пп. 1-8 или фармацевтической композиции по п. 9 или 10 для лечения состояния, опосредованного PAD4, выбранного из индуцированного кислотой повреждения легких, синдрома дыхательной недостаточности, индуцированной аллергеном астмы, аллергического бронхолегочного заболевания, хронического заболевания легких у недоношенных детей, хронического обструктивного заболевания легких, колита, муковисцидоза, подагрического артрита, воспалительного заболевания кишечника, воспалительного заболевания легких, воспалительной боли, ювенильного ревматоидного артрита, заболевания почек, повреждения почек, вызванного паразитарными инфекциями, профилактики против отторжения трансплантированной почки, повреждения легких, волчанки, волчаночного нефрита, рассеянного склероза, мышечной дистрофии, индуцированной не аллергеном астмы, остеоартрита, периодонтита, перитонеального эндометриоза, псориаза, легочного заболевания, легочного фиброза, пиогенного стерильного артрита, почечного заболевания, ревматического заболевания, ревматоидного артрита, сепсиса, острой боли и язвенного колита.
17. Способ лечения и/или предупреждения состояния, опосредованного нарушением PAD4, включающий введение субъекту, страдающему от состояния, опосредованного PAD4, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-8 или фармацевтической композиции по п. 9 или 10.
18. Способ лечения ревматоидного артрита, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, комбинации соединений по любому из пп. 1-8 или фармацевтической композиции по п. 9 или 10.
19. Способ лечения рака, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, комбинации соединений по любому из пп. 1-8 или фармацевтической композиции по п. 9 или 10.
RU2020112759A 2017-09-22 2018-09-20 Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD RU2764243C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201741033768 2017-09-22
IN201741033768 2017-09-22
PCT/IN2018/050614 WO2019058393A1 (en) 2017-09-22 2018-09-20 HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PAD

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2020112759A RU2020112759A (ru) 2021-10-22
RU2020112759A3 RU2020112759A3 (ru) 2021-10-22
RU2764243C2 true RU2764243C2 (ru) 2022-01-14

Family

ID=63834341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020112759A RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2018-09-20 Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD

Country Status (16)

Country Link
US (2) US11833156B2 (ru)
EP (1) EP3684767B1 (ru)
JP (1) JP7065951B2 (ru)
KR (1) KR20200094734A (ru)
CN (1) CN111108105B (ru)
AU (1) AU2018336171B2 (ru)
BR (1) BR112020005489A2 (ru)
CA (1) CA3073656C (ru)
DK (1) DK3684767T3 (ru)
FI (1) FI3684767T3 (ru)
IL (1) IL273428B2 (ru)
MX (1) MX2020003242A (ru)
PT (1) PT3684767T (ru)
RU (1) RU2764243C2 (ru)
SG (1) SG11202002032SA (ru)
WO (1) WO2019058393A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2022-01-14 ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
PT3697785T (pt) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Compostos de imidazopiridina como inibidores de pad
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
PT3704120T (pt) 2017-11-24 2024-07-03 Jubilant Episcribe Llc Compostos heterocíclicos como inibidores de prmt5
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
WO2020085493A1 (ja) 2018-10-26 2020-04-30 大鵬薬品工業株式会社 新規なインダゾール化合物又はその塩
CN113631535B (zh) * 2019-03-11 2024-04-12 协同医药发展有限公司 治疗铁死亡相关紊乱的杂芳基和双杂环芳基衍生物
CN114867726B (zh) 2019-10-28 2023-11-28 默沙东有限责任公司 Kras g12c突变体的小分子抑制剂
WO2021084765A1 (en) * 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
US20230107927A1 (en) 2020-02-28 2023-04-06 First Wave Bio, Inc. Methods of treating iatrogenic autoimmune colitis
WO2021222353A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Gilead Sciences, Inc. Macrocyclic inhibitors of peptidylarginine deiminases
JP2023538018A (ja) * 2020-08-12 2023-09-06 ジュビラント・エピパッド・エルエルシー ネトーシスの処置及び／又は予防における使用のための方法及び化合物
KR102524977B1 (ko) 2020-10-13 2023-04-26 한국기계연구원 연소변동성 억제를 통한 소각로 질소산화물 제어방법 및 장치
US11878965B2 (en) 2020-12-22 2024-01-23 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of peptidylarginine deiminases
CN112618546B (zh) * 2020-12-22 2022-03-01 陈昊 Pad4抑制剂在制备放射治疗增敏药物方面的应用
CR20230315A (es) 2021-01-19 2023-09-01 Gilead Sciences Inc Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de estos
EP4433477A1 (en) * 2021-11-15 2024-09-25 Regor Pharmaceuticals, Inc. Pad4 inhibitors and use thereof
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2023230609A1 (en) * 2022-05-26 2023-11-30 Celgene Corporation Heterocyclic pad4 inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100249127A1 (en) * 2009-03-31 2010-09-30 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
WO2014015905A1 (en) * 2012-07-26 2014-01-30 Glaxo Group Limited 2 - (azaindol- 2 -yl) benz imidazoles as pad4 inhibitors
WO2016185279A1 (en) * 2015-05-21 2016-11-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzoimidazole derivatives as pad4 inhibitors
US20170105971A1 (en) * 2015-07-03 2017-04-20 Anca CATRINA Methods and compounds for the treatment of bone loss and/or pain

Family Cites Families (269)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1230663A (ru) 1968-12-10 1971-05-05
GB1356789A (en) 1970-08-06 1974-06-12 Prodotti Antibiotici Spa Derivatives of theophylline
DE2050657C3 (de) 1970-10-15 1974-06-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azofarbstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US3970753A (en) 1973-06-12 1976-07-20 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazo[1,2-a]pyridines
DE2361390A1 (de) 1973-12-10 1975-06-19 Merck Patent Gmbh Isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2832677A1 (de) 1978-07-26 1980-02-07 Bayer Ag Hydroxypropyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4246274A (en) 1978-05-10 1981-01-20 Bayer Aktiengesellschaft Antimycotic hydroxypropyl-imidazoles
DE3210570A1 (de) 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag 3-azolyl-1,2-diaryl-1-halogen-1-propene, ihre herstellung, ihre verwendung als pflanzenschutzmittel und diese verbindungen enthaltende praeparate
US4703056A (en) 1983-01-21 1987-10-27 Alkaloida Vegyeszeti Gyar New alkyl diamine derivatives
ATE171185T1 (de) 1985-03-15 1998-10-15 Antivirals Inc Immunotestmittel für polynukleotid und verfahren
DE3628545A1 (de) 1985-09-23 1987-04-23 Hoechst Ag Arylmethylazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
JPH07100688B2 (ja) 1986-02-12 1995-11-01 大日本製薬株式会社 環状アミン誘導体
CA1317599C (en) 1986-03-26 1993-05-11 Yukio Nezu 1,2,6-triphenyl-4(1h)-pyridinone derivatives, production and uses thereof
DE3631013A1 (de) 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3879024T2 (de) 1987-07-31 1993-10-07 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinium-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung.
US5179125A (en) 1987-12-03 1993-01-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US5210266A (en) 1987-12-03 1993-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
GB8820231D0 (en) 1988-08-25 1988-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
FR2638747B1 (fr) 1988-11-08 1993-12-24 Synthelabo Derives de phenyloxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3901723A1 (de) 1989-01-21 1990-07-26 Bayer Ag Azolyl-derivate
JP2769711B2 (ja) 1989-02-17 1998-06-25 昭和電工株式会社 オレフィン重合用触媒成分の製造方法及びオレフィンの重合方法
US5229516A (en) 1989-10-27 1993-07-20 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
PT95692A (pt) 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
US5420289A (en) 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
ES2069137T3 (es) 1990-07-30 1995-05-01 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de imidazopiridina y su uso.
DE69213184T2 (de) 1991-07-03 1997-01-09 Shionogi & Co Phospholipase a2 inhibitor
FI924053A (fi) 1991-09-14 1993-03-15 Hoechst Ag Substituerade aminopropaner, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning
US5273980A (en) 1991-09-30 1993-12-28 Merck Frosst Canada Inc. Bicyclic-azaarylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA2079374C (en) 1991-09-30 2003-08-05 Merck Frosst Canada Incorporated (bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5330989A (en) 1991-10-24 1994-07-19 American Home Products Corporation Heterocycles substituted with biphenyl-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives
EP0618909A1 (de) 1991-12-10 1994-10-12 Hoechst Schering AgrEvo GmbH Pyrimidinyl- oder triazinyl-oxy-(oder -thio)-aldehydderivate, und verwendung als herbizide oder pflanzenwachstumsregulatoren
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
DE4227522A1 (de) 1992-08-20 1994-02-24 Bayer Ag Lichtpolarisierende Folien und neue dichroitische Farbstoffe hierfür
JP3298954B2 (ja) 1992-12-16 2002-07-08 三共株式会社 新規ｎ，ｎ’−ジベンゾイルヒドラジン誘導体及び殺虫組成物
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
PL310889A1 (en) 1993-03-29 1996-01-08 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives as inhibitors of thrombocytes aggregation
IL109220A0 (en) 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
EP0700389A1 (en) 1993-05-27 1996-03-13 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines
FR2706895A1 (en) 1993-06-22 1994-12-30 Synthelabo Tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JPH07179402A (ja) 1993-10-20 1995-07-18 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 置換ベンゼン誘導体、その製造方法及びそれを含有する有害生物防除剤
US5461154A (en) 1994-02-02 1995-10-24 Eli Lilly And Company Intermediate and process for making
TW281667B (ru) 1994-02-03 1996-07-21 Synthelabo
GB9402807D0 (en) 1994-02-14 1994-04-06 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
JPH07304770A (ja) 1994-05-11 1995-11-21 Kanebo Ltd 新規ベンゾアゼピノン誘導体
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
JP2941950B2 (ja) 1994-11-23 1999-08-30 ニューロゲン コーポレイション 或る種の４−アミノメチル−２−置換イミダゾール誘導体および２−アミノメチル−４−置換イミダゾール誘導体；新規な種類のドーパミン リセプタ亜型特異性リガンド
US5541033A (en) 1995-02-01 1996-07-30 Ocg Microelectronic Materials, Inc. Selected o-quinonediazide sulfonic acid esters of phenolic compounds and their use in radiation-sensitive compositions
US20030018025A1 (en) 1995-06-07 2003-01-23 Neurogen Corporation, Corporation Of The State Of Delaware Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives: new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US5554621A (en) 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
EP0848957A1 (en) 1995-09-08 1998-06-24 Kanebo Ltd. Fas LIGAND SOLUBILIZATION INHIBITOR
ZA967892B (en) 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
PL327694A1 (en) 1995-12-29 1998-12-21 Smithkline Beecham Corp Antagonists of vitronectin receptor
CA2251625A1 (en) 1996-04-24 1997-10-30 Yumiko Shibouta Fused imidazopyridine derivatives as antihyperlipidemic agents
ATE353937T1 (de) 1996-07-17 2007-03-15 Fuji Photo Film Co Ltd Verfahren zur synthese einer oxonolverbindung
GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
HN1997000027A (es) 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
HUP9700392A1 (hu) 1997-02-10 1999-09-28 ICN Magyarország Részvénytársaság Egy vagy két hatóanyagot tartalmazó kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények
US6048877A (en) 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
ES2300119T3 (es) 1997-02-27 2008-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuestos de amina, su produccion y su uso como inhibidores de la produccion de beta-amiloide.
DE19717371A1 (de) 1997-04-24 1998-10-29 Basf Ag Propargyl-terminierte, nematische oder cholesterische Polymere
TR200000272T2 (tr) 1997-07-31 2000-09-21 F. Hoffmann -La Roche Ag Antitümör ve antimetastaz maddeleri olarak o-ikameli hidrosikumaranon türevleri.
JPH11119379A (ja) 1997-10-08 1999-04-30 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料および画像形成方法
AU3352899A (en) 1997-12-11 1999-07-12 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
TW555757B (en) 1998-07-31 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Aminomethylcarboxylic acid derivatives
DE19834751A1 (de) 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2348159A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 Satoru Oi Aromatic amine derivatives, their production and use
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
JP4603679B2 (ja) 1999-12-14 2010-12-22 日本化薬株式会社 害虫防除剤
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
US6534651B2 (en) 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
WO2001087293A1 (fr) 2000-05-19 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteurs de la ?-secretase
EP1299352B1 (en) 2000-06-30 2005-12-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
AU2002230394A1 (en) 2000-10-11 2002-05-06 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US20020094989A1 (en) 2000-10-11 2002-07-18 Hale Jeffrey J. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
FR2822153B1 (fr) 2001-03-19 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR20040016844A (ko) 2001-03-27 2004-02-25 액테리온 파마슈티칼 리미티드 유로텐신 ⅱ 수용체 길항제인1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체
FR2822827B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1392687B1 (en) 2001-04-10 2017-02-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders
WO2002088089A1 (fr) 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de spiropiperidine, antagonistes du recepteur de nociceptine les contenant en tant qu'ingredient actif et compositions medicinales
CA2446193C (en) 2001-06-05 2011-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
EP1392637A2 (en) 2001-06-07 2004-03-03 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
MXPA04002615A (es) * 2001-09-21 2004-07-08 Upjohn Co Compuestos del ligando 5-ht terapeuticos.
AU2002334205B2 (en) 2001-10-26 2007-07-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolara P. Angeletti Spa Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
SE0103644D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
JP2005514366A (ja) 2001-11-20 2005-05-19 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト
JP2005518357A (ja) 2001-11-20 2005-06-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベータ３アドレナリンアゴニスト
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
WO2004011430A1 (ja) 2002-07-25 2004-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ナトリウムチャネル阻害剤
EP1388342A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
AU2003268512A1 (en) 2002-09-09 2004-03-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
WO2004035579A1 (ja) 2002-10-15 2004-04-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾピリジン誘導体、その製造法および用途
WO2004048363A1 (ja) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾール誘導体、その製造法および用途
WO2004052846A1 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene derivatives
US20060194825A1 (en) 2002-12-20 2006-08-31 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
EA009337B1 (ru) 2003-01-09 2007-12-28 Пфайзер Инк. Трициклические соединения, представляющие собой ингибиторы протеинкиназ, для увеличения эффективности противоопухолевых агентов и лучевой терапии
WO2004078731A1 (fr) 2003-03-06 2004-09-16 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Acides quinoline-carboxyliques et leurs derives et bibliotheque focalisee
EP1611483A4 (en) 2003-03-11 2009-12-16 Fujifilm Electronic Materials NEW PHOTOSENSITIVE RESIN COMPOSITIONS
GB0309221D0 (en) * 2003-04-23 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2005060247A (ja) 2003-08-12 2005-03-10 Takeda Chem Ind Ltd イソキノリノン誘導体、その製造法および用途
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
JP4769082B2 (ja) 2003-12-17 2011-09-07 武田薬品工業株式会社 ウレア誘導体、その製造法及び用途
US20050159334A1 (en) 2004-01-16 2005-07-21 Gluck Oscar S. Method for treating rheumatoid arthritis by inhibiting peptidylarginine deiminase
CA2559733C (en) 2004-03-26 2014-05-13 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
RU2266906C1 (ru) 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7488745B2 (en) 2004-07-16 2009-02-10 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP1655283A1 (en) 2004-11-08 2006-05-10 Evotec OAI AG 11beta-HSD1 Inhibitors
JP2008007405A (ja) 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
ATE469897T1 (de) 2004-12-22 2010-06-15 Theravance Inc Indazolcarbonsäureamidverbindungen
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
DE102005016547A1 (de) 2005-04-08 2006-10-12 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyridin-2-ylamin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DK2444079T3 (en) 2005-05-17 2017-01-30 Sarcode Bioscience Inc Compositions and Methods for the Treatment of Eye Diseases
AR054363A1 (es) 2005-05-23 2007-06-20 Astrazeneca Ab Compuestos que exhiben actividad moduladora en el receptor 5-hidroxi-triptamina 6
CN101300006B (zh) 2005-06-02 2012-07-25 叶林发现公司 用于治疗肥胖的mao-b抑制剂
US7317022B2 (en) 2005-06-07 2008-01-08 Theravance, Inc. Benzoimidazolone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptors agonists
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1984375A2 (en) 2006-01-25 2008-10-29 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
RU2302417C1 (ru) 2006-03-14 2007-07-10 Иващенко Андрей Александрович 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека
AU2007225208A1 (en) 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
RU2303597C1 (ru) 2006-05-12 2007-07-27 Иващенко Андрей Александрович Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
JP5352454B2 (ja) 2006-06-28 2013-11-27 サノフイ Ｃｘｃｒ２アンンタゴニスト
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
CA2667010A1 (en) 2006-10-20 2008-05-02 Irm Llc Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors
EP2099741A2 (en) 2006-11-21 2009-09-16 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
EA018036B1 (ru) 2006-11-27 2013-05-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
WO2008065500A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
WO2008079988A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Quinazolines for pdk1 inhibition
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
US8586619B2 (en) 2007-03-12 2013-11-19 Vm Therapeutics Llc Agents of calcium ion channel modulators
EP2139888A2 (en) 2007-03-28 2010-01-06 Array Biopharma, Inc. Imidazoý1,2-a¨pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2008123582A1 (ja) 2007-04-04 2008-10-16 Kowa Company, Ltd. テトラヒドロイソキノリン化合物
JP2008280344A (ja) 2007-04-12 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd ヒドラジド化合物及びそれを含有する有害節足動物防除剤
TW200902533A (en) 2007-05-02 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int Carboxylic acid amides, manufacturing and use thereof as medicaments
US8003692B2 (en) 2007-06-15 2011-08-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase
PL2172450T3 (pl) 2007-06-20 2014-03-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Nowe pochodne sulfonamidowe kwasu malonowego i ich zastosowanie farmaceutyczne
RU2345996C1 (ru) 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
US20090176778A1 (en) 2007-08-10 2009-07-09 Franz Ulrich Schmitz Certain nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
WO2009048152A2 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Unsaturated imine compound and use thereof for pest control
US20090155176A1 (en) 2007-10-19 2009-06-18 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
EP2072050A1 (en) 2007-12-21 2009-06-24 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Compounds with anti-emetic effect
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
FR2925902B1 (fr) 2008-01-02 2011-01-07 Sanofi Aventis DERIVES D'IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
RU2371444C1 (ru) 2008-01-24 2009-10-27 Андрей Александрович Иващенко ФУРО- И ТИЕНО[2,3-b]-ХИНОЛИН-2-КАРБОКСАМИДЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ АКТИВНОСТЬ
AU2009216079B2 (en) 2008-02-22 2013-08-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzodiazepine compound and pharmaceutical composition
JP2009209090A (ja) 2008-03-04 2009-09-17 Mitsui Chemicals Inc 殺虫剤及び該殺虫剤に含まれる化合物、並びに該化合物の使用方法
WO2009137309A2 (en) 2008-05-01 2009-11-12 Travel Tech Systems, Llc Process and system to determine commercial airline arrivals
US8148408B2 (en) 2008-05-09 2012-04-03 Abbott Laboratories Selective substituted pyridine ligands for neuronal nicotinic receptors
WO2009140101A2 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridine compounds useful as mmp-13 inhibitors
JP2009274984A (ja) 2008-05-14 2009-11-26 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光学フィルムおよび光学フィルムの製造方法
US20100121052A1 (en) 2008-06-20 2010-05-13 Rama Jain Novel compounds for treating proliferative diseases
MX2011004125A (es) 2008-10-21 2011-05-19 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 de arilo y usos de los mismos.
DE102008060958A1 (de) 2008-12-06 2010-07-08 Saltigo Gmbh Hydroxytetralone
WO2010077680A2 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Vm Discovery Inc. Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
US8367700B2 (en) 2008-12-17 2013-02-05 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-(1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-4-oxobutyric acid amide as KCNQ2/3 modulators
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
JP2012051806A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
JP5899607B2 (ja) 2009-03-16 2016-04-06 住友化学株式会社 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
CN101838264B (zh) 2009-03-16 2014-12-03 住友化学株式会社 化合物、光学膜和光学膜的制造方法
US20110077250A1 (en) 2009-06-26 2011-03-31 Ryder Sean Compounds for modulating rna binding proteins and uses therefor
JP5669481B2 (ja) 2009-08-21 2015-02-12 大塚製薬株式会社 医薬組成物
GB0914767D0 (en) 2009-08-24 2009-09-30 Sterix Ltd Compound
US20110177105A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Roman Lopez Novel Selective Inhibitors of Ubiquitin Specific Protease 7, the Pharmaceutical Compositions Thereof and Their Therapeutic Applications
RS58523B1 (sr) 2010-02-11 2019-04-30 Celgene Corp Derivati arilmetoksi izoindolina i kombinacije koje ih obuhvataju i postupci njihove upotrebe
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
US8697911B2 (en) 2010-07-07 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US9079880B2 (en) 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
RU2563644C2 (ru) 2010-08-20 2015-09-20 Хатчисон Медифарма Лимитед Пирролопиримидиновые соединения и их применения
WO2012022045A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
US20130203756A1 (en) 2010-10-29 2013-08-08 Jamie L. Bunda Isoindoline pde10 inhibitors
CA2822357A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Abbvie Inc. Hepatitis c inhibitors and uses thereof
US20140221319A1 (en) 2011-06-29 2014-08-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small Molecule CD38 Inhibitors and Methods of Using Same
CA2847292A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 The General Hospital Corporation Compositions and methods for enhancing bioenergetic status in female germ cells
US9938269B2 (en) 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
JP2014198669A (ja) 2011-08-03 2014-10-23 杏林製薬株式会社 ビアリールエステル誘導体、及びそれらを有効成分とする医薬
KR20140067048A (ko) 2011-08-15 2014-06-03 인터뮨, 인크. 라이소포스파티드산 수용체 길항제
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
PT2794611T (pt) 2011-12-22 2017-12-06 Gilead Sciences Inc Pirazolo[1,5-a]pirimidinas como agentes antivirais
BR112014015308A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação
KR20140107573A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
BR112014015322A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
US20140357633A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
US8859541B2 (en) 2012-02-27 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-alkynylpyridines
CN104507929B (zh) 2012-05-24 2018-02-16 赛尔佐姆有限公司 作为tyk2抑制剂的杂环基嘧啶类似物
EP2669276A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Université de Strasbourg Ornithine- and lysine-derivatives for the treatment of pain
EP2864349A4 (en) 2012-06-20 2016-02-24 Univ California DYNAMIC BIOMIMETIC SYNZYM CATALYST, CATALYSIS AND CATALYST SYSTEMS
FR2993564B1 (fr) 2012-07-20 2014-08-22 Metabrain Res Derives d'imidazopyridine utiles dans le traitement du diabete
WO2014031872A2 (en) 2012-08-23 2014-02-27 The Broad Institute, Inc. Small molecule inhibitors for treating parasitic infections
WO2014031986A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
WO2014077321A1 (ja) 2012-11-15 2014-05-22 高砂香料工業株式会社 アルミニウム触媒
EP2935242A2 (en) 2012-12-21 2015-10-28 Epizyme, Inc. Methods of inhibiting prmt5
US9604930B2 (en) 2012-12-21 2017-03-28 Epizyme, Inc. Tetrahydro- and dihydro-isoquinoline PRMT5 inhibitors and uses thereof
US9637450B2 (en) 2013-03-14 2017-05-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
FR3008976A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
EP3039020B1 (en) 2013-08-27 2017-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Ido inhibitors
BR112016004194A8 (pt) 2013-09-04 2020-02-11 Bristol Myers Squibb Co compostos úteis como imunomoduladores
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321730D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015108038A1 (ja) 2014-01-17 2015-07-23 第一三共株式会社 エチレングリコール化合物
JP6569661B2 (ja) 2014-02-27 2019-09-04 小野薬品工業株式会社 選択的ｅｐ２アゴニスト活性を有する化合物
US9067898B1 (en) 2014-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Isothiazole derivatives as GPR120 agonists for the treatment of type II diabetes
ES2738416T3 (es) 2014-03-19 2020-01-22 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores heteroarílicos de SYK
CN106065009B (zh) 2014-06-28 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用
JP6665154B2 (ja) 2014-07-17 2020-03-13 ノース・アンド・サウス・ブラザー・ファーマシー・インベストメント・カンパニー・リミテッド 置換尿素誘導体及びその薬学的使用
EP3187497A4 (en) 2014-08-26 2018-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
GB201415573D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
US9877957B2 (en) 2014-09-05 2018-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroisoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride O-acyltransferase 2
CN105461693B (zh) 2014-09-26 2019-10-25 广东东阳光药业有限公司 Crth2拮抗剂化合物及其用途
EP3200779B1 (en) 2014-10-03 2022-03-23 Maheshwari, Divya Novel anthranilic acid derivatives
ES2578377B1 (es) 2014-12-22 2017-05-04 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Compuestos moduladores del sensor neuronal de calcio dream y sus usos terapéuticos.
US10246429B2 (en) 2015-08-06 2019-04-02 Amgen Inc. Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
BR112018002709B1 (pt) 2015-08-12 2022-07-05 Syngenta Participations Ag Compostos, composição e método de combate, prevenção ou controle de doenças fitopatogênicas compreendendo o referido composto
EP3347361B1 (en) 2015-09-08 2020-08-05 H. Hoffnabb-La Roche Ag Tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of use
EP3365334B1 (en) 2015-10-21 2024-07-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
US20170174671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017109095A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused (hetero)cyclic compounds as s1p modulators
EP3190103A1 (en) 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
CN109071497B (zh) 2016-02-23 2021-10-22 帕德罗科治疗公司 Pad4杂芳基抑制剂
BR112018076126A2 (pt) 2016-06-16 2019-03-26 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company compostos heterocíclicos como antibacterianos
PT3478662T (pt) 2016-06-30 2020-12-09 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Derivados de azadecalina como inibidores da replicação do vírus da imunodeficiência humana
CN110818690B (zh) 2016-07-26 2021-08-10 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
EP3493804A1 (en) 2016-08-03 2019-06-12 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
CN110099900B (zh) 2016-12-27 2022-12-02 山东大学 针对Smoothened突变株的刺猬通路抑制剂
CN107056630B (zh) 2017-01-23 2020-01-17 合肥工业大学 一种茚满类衍生物及其合成方法和在医药上的用途
EP3601245A1 (en) 2017-03-28 2020-02-05 The Regents of The University of Michigan Small molecule dcn1 inhibitors and therapeutic methods using the same
EP3621962A4 (en) 2017-05-10 2020-12-09 Forge Therapeutics, Inc. ANTIBACTERIAL COMPOUNDS
CN107163044B (zh) 2017-06-19 2021-04-23 广东药科大学 一类具有蛋白酶修饰活性的萘乙二酮化合物及其衍生物
CN110785418A (zh) 2017-06-21 2020-02-11 豪夫迈·罗氏有限公司 作为irak4调节剂的异二氢吲哚酮衍生物
GB201710851D0 (en) 2017-07-06 2017-08-23 Galápagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis
RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2022-01-14 ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
PT3697785T (pt) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Compostos de imidazopiridina como inibidores de pad
US11299481B2 (en) 2017-10-20 2022-04-12 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
PT3704120T (pt) 2017-11-24 2024-07-03 Jubilant Episcribe Llc Compostos heterocíclicos como inibidores de prmt5
KR20200101398A (ko) 2017-12-19 2020-08-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tlr 억제제로서 유용한 아미드 치환된 인돌 화합물
CN110117278B (zh) 2018-02-07 2022-07-19 石家庄以岭药业股份有限公司 烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物及其药物用途
WO2019160014A1 (ja) 2018-02-14 2019-08-22 富士フイルム株式会社 重合性液晶組成物、光学異方性膜、光学フィルム、偏光板および画像表示装置
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
JP6956033B2 (ja) 2018-03-14 2021-10-27 日本化薬株式会社 ベンゾアゾール化合物、並びにこれを含んだ顔料組成物
CN108358917B (zh) 2018-04-24 2020-06-19 北京市结核病胸部肿瘤研究所 含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法
WO2019205147A1 (zh) 2018-04-28 2019-10-31 上海璃道医药科技有限公司 包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途
WO2019213234A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Triazolopyrimidines, their preparation and use
WO2020028723A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Rbp4 antagonists for treatment and prevention of non-alcoholic fatty liver disease and gout
CA3107548A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Moexa Pharmaceuticals Limited Smad3 inhibitors
JP7008831B2 (ja) 2018-08-28 2022-01-25 富士フイルム株式会社 積層体および画像表示装置
CN110963997A (zh) 2018-09-28 2020-04-07 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环酰胺类化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
EP3643711A1 (en) 2018-10-24 2020-04-29 Bayer Animal Health GmbH New anthelmintic compounds
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CN110105299B (zh) 2019-01-23 2023-01-03 中山大学 一种含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物及其制备方法和应用
US20230085408A1 (en) 2019-04-05 2023-03-16 STORM Therapeutics Ltd. Mettl3 inhibitory compounds
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
JP7420502B2 (ja) 2019-07-24 2024-01-23 住友化学株式会社 重合性液晶混合組成物、位相差板、楕円偏光板および有機ｅｌ表示装置
AR119494A1 (es) 2019-07-29 2021-12-22 Servier Lab DERIVADOS DE 6,7-DIHIDRO-5H-PIRIDO[2,3-c]PIRIDAZIN-8-ILO, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SUS USOS COMO AGENTES PROAPOPTÓTICOS
WO2021028810A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Inorbit Therapeutics Ab Sulfinic acid compounds as free fatty acid receptor agonists
WO2021060432A1 (ja) 2019-09-27 2021-04-01 富士フイルム株式会社 液晶組成物、光学異方性層、光学フィルム、偏光板および画像表示装置
JP7182533B2 (ja) 2019-09-27 2022-12-02 富士フイルム株式会社 液晶組成物、光学異方性層、光学フィルム、偏光板および画像表示装置
CN114829361B (zh) 2019-11-15 2024-07-16 柳韩洋行 具有2,3-二氢-1h-茚或2,3-二氢苯并呋喃部分的衍生物或其药学上可接受盐及含其的药物组合物
CN114746422B (zh) 2019-11-15 2024-03-12 柳韩洋行 具有1,2,3,4-四氢萘部分的衍生物或其药学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物
CN111606904B (zh) 2020-04-07 2021-10-15 广州医科大学 氮杂吲哚类化合物及其应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100249127A1 (en) * 2009-03-31 2010-09-30 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
WO2014015905A1 (en) * 2012-07-26 2014-01-30 Glaxo Group Limited 2 - (azaindol- 2 -yl) benz imidazoles as pad4 inhibitors
RU2611010C2 (ru) * 2012-07-26 2017-02-17 Глаксо Груп Лимитед 2-(Азаиндол-2-ил)бензимидазолы в качестве ингибиторов PAD4
WO2016185279A1 (en) * 2015-05-21 2016-11-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzoimidazole derivatives as pad4 inhibitors
US20170105971A1 (en) * 2015-07-03 2017-04-20 Anca CATRINA Methods and compounds for the treatment of bone loss and/or pain

Also Published As

Publication number Publication date
IL273428B1 (en) 2023-05-01
CA3073656A1 (en) 2019-03-28
US20240156831A1 (en) 2024-05-16
JP7065951B2 (ja) 2022-05-12
CN111108105A (zh) 2020-05-05
US11833156B2 (en) 2023-12-05
FI3684767T3 (fi) 2024-07-22
BR112020005489A2 (pt) 2020-09-24
SG11202002032SA (en) 2020-04-29
AU2018336171A1 (en) 2020-03-12
KR20200094734A (ko) 2020-08-07
AU2018336171B2 (en) 2023-01-05
CN111108105B (zh) 2023-03-31
EP3684767A1 (en) 2020-07-29
CA3073656C (en) 2024-03-05
RU2020112759A (ru) 2021-10-22
WO2019058393A1 (en) 2019-03-28
DK3684767T3 (da) 2024-07-15
NZ762985A (en) 2024-03-22
IL273428B2 (en) 2023-09-01
US20200276206A1 (en) 2020-09-03
MX2020003242A (es) 2020-09-18
RU2020112759A3 (ru) 2021-10-22
IL273428A (en) 2020-05-31
JP2021503438A (ja) 2021-02-12
PT3684767T (pt) 2024-07-29
EP3684767B1 (en) 2024-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2764243C2 (ru) Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
JP7307723B2 (ja) Ｐａｄ阻害剤としてのイミダゾ－ピリジン化合物
CA2862289C (en) Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CA2785923C (en) Therapeutic compounds and related methods of use
TW201938158A (zh) 胺基酸化合物及使用方法
CA3008653A1 (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
TW201332988A (zh) 雜芳基化合物及其用途
BRPI0713590A2 (pt) derivados de pirrol com atividade de modulador de receptor de crth2
JP2009526855A (ja) アルファカルボリンおよびその使用
WO2010131663A1 (ja) オキサミド誘導体
CA3115472A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
WO2016112088A1 (en) Aryloxyacetylindoles and analogs as antibiotic tolerance inhibitors
CA2955062A1 (en) Novel 2,5-substituted pyrimidines as pde inhibitors
JP6353899B2 (ja) ロイコトリエン生成の阻害剤
CA2730071A1 (fr) Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
RU2782743C2 (ru) Имидазопиридиновые соединения в качестве ингибиторов PAD
RU2782743C9 (ru) Имидазопиридиновые соединения в качестве ингибиторов PAD
TW202208333A (zh) 管腔作用之ｎ－（哌啶－４－基）苯甲醯胺衍生物