DE69213184T2 - Phospholipase a2 inhibitor - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen Phospholipase-A&sub2;-Inhibitor. Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen, die eine inhibierende Wirkung auf Phospholipase A&sub2; ausüben, wobei diese Verbindungen Analoga von physiologisch wirksamen Substanzen, nämlich von Thielocinen sind, die von Mikroorganismen erzeugt werden, wie Thielavia terricola RF-143, die zur Gattung Thielavia gehört.
- Phospholipase A&sub2; ist ein Enzym, das in Zeilen und flüssigen Sekreten vorkommt, besonders in Schlangengift, in der Bauchspeicheldruse von Säugern, in den Blutplättchen verschiedener Tiere, in arthritischen Absonderungen höherer Tiere und andemorts. Das Enzym hydrolysiert besonders Phospholipide. Das Enzym hydrolysiert zum Beispiel insbesondere C-2-Fettsäureester von 1,2- Diacylglycerinphospholipiden zu Lysoglycerophospholipiden und Fettsäuren. Phospholipid A&sub2; wirkt toxisch auf Nerven, Muskeln und Herz und zeigt eine gerinnungshemmende Wirkung zusammen mit der vorstehend beschriebenen enzymatischen Wirkung, und das Enzym soll allgemein zum Beispiel Krämpfe, Hypotonie Hämolyse und Ödeme verursachen können. Außerdem kann das Enzym auch für weitere klinische Symptome einschließlich Entzündungen verantwortlich sein. Es sollte erwähnt werden, daß Phospholipase A&sub2; als eine der phlogogenen Substanzen beim Menschen bekannt ist.
- Wenn die enzymatische Aktivität von Phospholipase A&sub2;, einer phlogogenen Substanz, gehemmt werden kann, können wahrscheinlich verschiedene Krankheiten behandelt werden, die durch die enzymatische Aktivität verursacht oder nut ihr verbunden sind. Auf der Grundlage einer solchen Annahme wurden bereits Substanzen wie Mepacrin und p-Bromphenacylbromid entwickelt, und die Anmelder haben auch in der japanischen Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 286088/1990 und der japanischen Patentanmeldung Nr. 234955/1990 neue Phospholipase-A&sub2;-Inhibitoren beansprucht und beschneben. Es ist jedoch wünschenswert, zusatzliche Phospholipase-A&sub2;-Inhibitoren zu entwickeln, weil es verschiedene Typen von Phospholipase-A&sub2;-Molekulen gibt und die Aktivitat eines Molekuls der eines anderen wegen der unterschiedlichen Strukturen der Molekule nicht gleicht.
- Die Anmelder haben die japanischen Patentanmeldungen eingereicht, die zum Beispiel Thielocin A&sub1;α, A&sub1;β beanspruchen und beschreiben das von Thielavia terricola FR-143 erzeugt wird (japanische Patentanmeldung Nr. 109939/1989 und andere). Nun haben die Anmelder verschiedene neue Thielocinderivate, die als Medikamente verwendbar sind, chemisch synthetisiert.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Thielocinderivate der Formel:
- in der R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxygruppen oder Halogenatome sind;
- E&sub1; und E&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Esterreste sind;
- m und n unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 4 sind,
- -Y- ein zweiwertiger Rest ist, ausgewählt aus den folgenden Resten:
- mit der Maßgabe, daß m + n ungleich null ist, wenn Y -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH-,
- oder ist;
- wobei X eine Einfachbindung, CH&sub2;, O, S, SO oder SO&sub2; ist;
- R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander Einfachbindungen, Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxygruppen oder Halogenatome sind oder R&sup9; und R¹&sup0; miteinander zu einer Methylen-, Ether-, Sulfid-, Sulfinyl- oder Sulfongruppe kombiniert sein können;
- R9' und R10' unabhängig voneinander Einfachbindungen, Wasserstoffatome Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxygruppen oder Halogenatome sind oder R9' und R10' miteinander zu einer Methylen-, Ether-, Sulfid-, Sulfinyl- oder Sulfongruppe kombiniert sein können;
- R¹¹ ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist;
- R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²&sup0;, R²¹, R²², R²³, R²&sup4;, R²&sup5;, R²&sup6;, R²&sup7;, R²&sup8;, R²&sup9;, R³&sup0; und R³¹ unabhängig voneinander Einfachbindungen, Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxygruppen oder Halogenatome sind,
- mit der Maßgabe, daß einer der Reste R&sup9;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8;, einer der Reste R¹&sup0;, R¹², R¹³ und R¹&sup4;, einer der Reste R9', R²³, R²&sup4;, R²&sup5; und R²&sup6;, einer der Reste R10', R¹&sup9;, R²&sup0;, R²¹ und R²² und einer der Reste R²&sup7;, R²&sup8;, R²&sup9;, R³&sup0; und R³¹ eine Einfachbindung darstellt;
- R³², R³³, R³&sup4;, R³&sup5; und R³&sup6; unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydwxygruppen, Halogenatome oder Z darstellen und R³&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Aminschutzgruppe ist, wobei Z eine Einfachbindung oder ein zweiwertiger Rest der Formel:
- ist,
- R³&sup8;, R³&sup9;, R&sup4;&sup0;, R&sup4;¹ und R&sup4;² unabhängig voneinander Einfachbindungen, Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxygruppen oder Halogenatome sind,
- mit der Maßgabe, daß immer einer der Reste R³², R³³, R³&sup4;, R³&sup5; und R³&sup6; Z ist und einer der Reste R³&sup8;, R³&sup9;, R&sup4;&sup0;, R&sup4;¹ und R&sup4;² eine Einfachbindung ist, wenn Z keine Einfachbindung ist, oder nur einer der Reste Z und R³&sup8;, R³&sup9;, R&sup4;&sup0;, R&sup4;¹ und R&sup4;² eine Einfachbindung ist, wenn zwei oder mehr der Reste R³², R³³, R³&sup4;, R³&sup5; und R³&sup6; Z darstellen;
- oder ihre Salze.
- Verschiedene in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriffe sind nachstehend definiert:
- Der Begriff "Niederalkylrest" bezieht sich auf C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen.
- Der Begriff "Niederalkoxyrest" bezieht sich auf C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyreste, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, tert-Butoxy-, Pentoxy- und Hexyloxygruppen.
- Der Begriff "Halogenatom" bezieht sich auf Chlor-, Brom-, Iod- oder Fluoratome.
- Der Begriff "Esterreste" bezieht sich auf einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methyl-, Methoxymethyl-, Ethyl-, Ethoxymethyl-, Iodethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Ethoxyethyl-, Methylthioethyl-, Methansulfonylethyl-, Trichlorethyl- und t-Butylgruppe), einen Alkenylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Propenyl-, Allyl-, Prenyl-, Hexenyl-, Phenylpropenyl- und Dimethylhexenylgruppe), einen Aralkylrest mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Benzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Ethoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Aminobenzyl-, Diphenylmethyl-, Phenylethyl-, Trityl-, Di-t-butylhydroxybenzyl-, Phthalidyl- und Phenacylgruppe), einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Phenyl-, Tolyl-, Methoxyphenyl-, Diisopropylphenyl-, Xylyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, und Indanylgruppe), einen Ester, der mit einer N-Hydroxyaminoverbindung mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen gebildet ist (z.B. Ester, die mit Acetonoxim, Acetophenonoxim Acetaldoxim, N- Hydroxysuccinimid und N-Hydroxyphthalimid gebildet sind), einen hydrocarbonierten Silylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Trimethylsilyl-, Dimethylmethoxysilyl- und t- Butyldimethylsilylgruppe), einen hydrocarbonierten Stannylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen (z.B. die Trimethylstannylgruppe), einen mono-oxygenierten Alkylrest mit 2 - 15 Kohlenstoffatomen, z.B. einen geradkettigen, verzweigten, cyclischen oder teilweise cyclischen Alkanoyloxyalkylrest, wie die Acetoxymethyl-, Acetoxyethyl-, Propionyloxyinethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Pivaloyloxyethyl-, Cyclohexanacetoxyethyl- und Cyclohexancarbonyloxycyclohexylmethylgruppe), einen Alkoxycarbonyloxyalkylrest mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Ethoxycarbonyloxyethyl-, Isopropoxycarbonyloxyethyl-, Isopropoxycarbonyloxypropyl-, t-Butoxycarbonyloxyethyl-, Isopentyloxycarbonyloxypropyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl-, Cyclohexylmethoxycarbonyloxyethyl- und Bornyloxycarbonyloxyisopropylgruppe), einen Alkoxyalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methoxymethyl- und Methoxyethylgruppe), einen 2-Oxacycloalkylrest mrt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Tetrahydropyranyl und Tetrahydrofuranylester), einen substituierten Aralkylrest mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Phenacyl- und Phthalidylgruppe), einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Phenyl , Xylyl und Indanylgruppe), einen Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Allyl- und (2-Oxo-1,3-disloyal)methylgruppe). Der Teil mit der geschutzten Gruppe kann beliebige weitere Untergruppen tragen.
- Eine "Annnschutzgruppe" schließt die ein, die in der Regel auf dem Fachgebiet verwendet werden, und die bevorzugten Aminschutzgruppen schließen Acylderivate, wie Benzoyl-, Acetyl-, Formyl- und Trifluoracetylgruppen, Derivate von Urethantyp, wie Berizyloxycarbonyl-, t- Butoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl- und Methoxycarbonylgruppen, oder Alkylderivate, wie Allyl-, Benzyl-, Trityl- und Tetrahydropyranylgruppen ein.
- Mit einem Metall, wie einem Alkalimetall (z.B. Natrium oder Kalium) oder einem Erdalkalimetall (z.B Calcium), das mit einer Carbonsäure ein Salz bilden kann, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Salze bilden.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, indem man ein Dicarbonsäurederivat der Formel:
- in der R und R' unabhängig voneinander Hydroxylgruppen, Halogenatome oder Esterreste sind, mit einem Alkohol der Formel:
- verknüpft, in der R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, E&sub1; und E&sub2;, m und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und, falls nötig, eine Esterspaltung durchführt.
- Die vorliegenden Verbindungen können in Verbindung mit verschiedenen Trägern als orale oder äußerliche Präparate formuliert werden. Die Dosis der Verbindungen ändert sich in Abhängigkeit von der beabsichtigten Behandlungswirkung, dem Anwendungsweg und dem Alter und Körpergewicht der einzelnen Patienten, und es ist deshalb schwierig, die Dosis im allgemeinen zu definieren. Insgesamt gesehen, kann die Tagesdosis etwa 0.1 mg bis etwa 500 mg betragen, vorzugsweise 0.5 mg bis etwa 100 mg im Fall einer oralen Anwendung. Bei der Anwendung kann die vorstehend angegebene Dosis in ein bis fünf Portionen aufgeteilt werden.
- Typische Beispiele für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die vorstehende Formel wiedergegeben sind, sind nachstehend erläutert:
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine weitere Gruppe der folgenden Verbindungen bereitgestellt, die auch eine inhibierende Wirkung auf Phospholipase A&sub2; ausüben:
- Alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch verschiedene auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Die folgenden Beispiele und Herstellungsverfahren sollen das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung weiter erläutern. Herstellungsverfahren 1
- Ein Gemisch, das die aus der Literatur bekannte Verbindung 1 (5.0 g, 25.5 mM), PhCh&sub2;Br (3.2 ml, 25.5 mM x 1.06), K&sub2;CO&sub3; (8.8 g, 25.5 mM x 2.5) und 200 ml Aceton enthielt, wurde bei Raumtemperatur 23 Stunden gerührt, und dann wurde der so erhaltene Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat und 2 N Salzsäure ausgeschüttelt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann in vacuo eingeengt wobei man die rohe Verbindung erhielt. Die Verbindung wurde aus Ether - n-Hexan umkristallisiert, wobei man 4.8 g der benzylierten Verbindung (66 %) als farblose nadelförmige Kristalle erhielt. Smp.: 77-78ºC. DC (Rf: 0.6, Entwickler: n-Hexan - Ethylacetat (4:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.15 (s,3H), 2.51 (s,3H), 3.92 (s,3H), 5.12 (s,2H), 6.34 (s,1H), 7.28-7.50 (m,5H), 11.84 (s,1H)
- IR (Nujol): 1648, 1577, 803 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;O&sub4;)
- Theorie: C: 71.31; H: 6.34 (%)
- Gefünden: C: 70.99; H: 6.32 (%)
- Ein Gemisch, das die Verbindung 2 (4.8 g, 16.8 mM), Me&sub2;SO&sub4; (4.74 ml, 16.8 mM x 3), K&sub2;CO&sub3; (11.58 g, 16.8 mM x 5) und 200 ml Aceton enthielt, wurde zwei Stunden unter Rückfluß gekocht, und nach dem Abkühlen wurde der so erhaltene Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat und 2 N Salzsäure ausgeschüttelt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann in vacuo eingeengt, wobei man das rohe Produkt erhielt. Das Produkt wurde aus Ether - n-Hexan umkristallisiert, wobei man 5.04 g der Verbindung (100 %) als farblose nadelförmige Kristalle erhielt. Smp.: 56-57ºC. DC (Rf: 0.5, Entwickler: n- Hexan - Ethylacetat (4:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.17 (s,3H), 2.29 (s,3H), 3.77 (s,3H), 3.90 (s,3H), 5.07 (s,2H), 6.54 (s,1H), 7.24-7.50 (m,5H)
- IR (Nujol): 1725, 1605, 1580, 760, 703 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;O&sub4;)
- Theorie: C: 71.98; H: 6.71(%)
- Gefünden: C: 71.97; H: 6.90 (%)
- Die Verbindung (5.04 g, 16.8 mM) wurde in 68.2 ml DMSO gelöst, und KOH (5.64 g, 16.8 mM x 6), das bei 0ºC in 13.6 ml Wasser gelöst worden war, wurde zu der Lösung gegeben, und dann wurde das Gemisch über Nacht bei 90ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 2 N Salzsäure mit Eis gegossen, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und in vacuo eingeengt, wobei man das rohe Produkt 4 erhielt. Das Produkt wurde aus Ether - n-Hexan urnkristallisiert, wobei man 4.44 g der Verbindung 4 (93 %) als farblose flockenförmige Kristalle erhielt. Smp.: 124-125ºC. DC (Rf: 0.3, Entwickler: Chloroform - Methanol (9:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.20 (s,3H), 2.56 (s,3H), 3.85 (s,3H), 5.12 (s,2H), 6.65 (s,1H), 7.25-7.50 (m,5H)
- IR (Nujol): 2200-3360, 1685,1600, 1567, 1170, 1115 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;O&sub4;)
- Theorie: C: 71.31; H: 6.34(%)
- Gefunden: C: 71.30; H: 6.44 (%)
- Ein Gemisch, das die Verbindung (4.34 g, 15.2 mM), Pd-C (800 mg), 25 ml Ethylacetat und 6 ml Methanol enthielt, wurde hydriert, indem man Wasserstoffgas (340 ml, 15.2 mM) durch das Gemisch leitete. Nachdem der Katalysator abflltriert war, wurde die Lösung in vacuo eingeengt, wobei man 2.97 g der farblosen Kristalle 5 erhielt (100 %). Smp.: 153-155ºC. DC (Rf: 0.25, Entwickler: Chloroform - Methanol (9:1)).
- H-NMR (CD&sub3;OD): δ 2.08 (s,3H), 2,24 (s,3H), 3.74 (s,3H), 6.44 (s,1H)
- IR (Nujol): 2200-3440, 3200, 1715, 1610, 1588, 1263, 1155cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;O&sub4;)
- Theorie: C: 61.22; H: 6.17 (%)
- Gefunden: C: 61.02; H: 6.22 (%)
- [Schritt 5] (( T ))
- Die Verbindung (2.97 g, 15.2 mM) wurde in 30 ml Ethylacetat gelöst, Diphenyldiazomethan (5.89 g, 2 mM x 2) wurde bei Raumtemperatur zugegeben, und man ließ das Gemisch über Nacht stehen. Überschüssiges Diphenyldiazomethan wurde durch Zugabe von 2 N Salzsäure zersetzt, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (80 g SiO&sub2;, Eluent: n-Hexan - Ethylacetat (19:1) bis (1:1)), wobei man den Benzhdrylester erhielt. Das Produkt wurde aus Ether - n-Hexan urnkristallisiert, wobei man 3.76 g als farblose Kristalle erhielt (69 %). Smp.: 96-97ºC. DC (Rf: 0.25, Entwickler: n-Hexan - Ethylacetat (4:1)).
- H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.12 (s,6H), 3.54 (s,3H), 4.97 (s,1H), 6.39 (s,1H), 7.15 (s,1H), 7.21-7.50 (m, 10H)
- IR (Nujol): 3410, 1686, 1610, 1590, 1160, 1095 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;O&sub4;)
- Theorie: C: 76.22; H: 6.12 (%)
- Gefunden: C: 76.31; H: 6.12 (%) Herstellungsverfahren 2
- Die in der Literatur bekannte Verbindung (12.7 g, 40.4 mM) wurde in einem ännlichen Verfahren wie in Schritt 3 des Herstellungsverfahrens 1 hydrolysiert, wobei man 11.7 g der Verbindung 8 als farblose Kristalle erhielt (97 %). Smp. 122-130ºC
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.22 (s,3H), 2.23 (s,3H), 2.33 (s,3H), 3.82 (s,3H), 4.78 (s,2H), 7.28-7.55 (m,5H)
- IR (KBr): 3650-2250, 3430 2950, 1687, 1222, 1105, 737, 693 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;O&sub4;)
- Theorie: C: 71.98; H: 6.71(%)
- Gefunden: C: 72.17; H: 6.76(%)
- Die Verbindung (5.0 g, 16.6 mM) wurde mit einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 4 des Herstellungsverfahrens 1 hydriert, wobei man 3.8 g der Verbindung 9 als farblose Kristalle erhielt (97 %). Smp. 130-132ºC. DC (Rf: 0.4, Entwickler: Chloroform - Methanol (9:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.16 (s,3H), 2.19 (s,3H), 2.35 (s,3H), 3.81 (s,3H)
- IR (KBr): 3660-2100, 3320, 1714, 1562, 1380, 1205 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;O&sub4;)
- Theorie: C: 62.85; H: 6.71(%)
- Gefunden: C: 62.58; H: 6.65 (%)
- Die Verbindung (3.36 g, 16.0 mM) wurde mit einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 5 des Herstellungsverfahrens 1 benzhydryliert, wobei man 5.76 g des Esters 10 (96 %) als farblose säulenförmige Kristalle erhielt. Smp. 125- 127ºC. DC (Rf: 0.2, Entwickler: n-Hexan - Ethylacetat (4:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.06 (s,3H), 2.11 (s,3H), 2.15 (s,3H), 3.52 (s,3H), 4.82 (s,1H), 7.17 (5,1H), 7.22-7.50 (m,10H)
- IR (Nujol): 3360,1695, 1585, 1290, 1205 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;O&sub4;)
- Theorie: C: 76.57; H: 6.43 (%)
- Gefunden: C: 76.49; H: 6.55 (%)
- Die Verbindung (4.19 g, 13.28 mM x 1.05) wurde in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, Oxalylchiorid (4.25 ml, 13.28 mM x 1.05 x 3.5) wurde bei Raumtemperatur zugegeben, das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, und dann wurde das Gemisch unter Rückfluß 30 Minuten leicht erwärmt. Nach dem Einengen in vacuo wurde der Rückstand in THF gelöst, und die Lösung wurde wieder in vacuo eingeengt. In einer anderen Ausführungsform wurde die Verbindung (5.00 g, 13.28 mM) in 20 ml THF gelöst, n-BuLi (1.6 M Lösung in Hexan, 8.30 ml, 13.28 mM) wurde schrittweise bei -78ºC zu der Lösung gegeben, und dann wurde die Lösung bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC eine Lösung des vorstehend erhaltenen Säurechlorids in THF (30 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und man ließ es über Nacht stehen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat und 1 N Salzsäure ausgeschüttelt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nachdem das Gemisch in vacuo eingeengt worden war, wurde der Rückstand einer Säulenchromatographie unterworfen (200 g SiO&sub2;, Eluent: Toluol - Ethylacetat (0%-10%)), wobei man 7.32 g als farblose Kristalle erhielt (84 %). Smp.: 183-185ºC. DC (Rf: 0.7, Entwickler: Benzol - Ethylacetat (9:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.09 (s,3H), 2.22 (s,3H), 2.25 (s,3H), 2.26 (s,3H), 2.28 (s,3H), 2.37 (s,3H), 3.58 (s,3H), 3.81 (s,3H), 4.80 (s,2H), 7.20 (s,1H), 7.28-7.55 (m, 15H)
- IR (Nujol): 1760, 1723, 1573, 1455, 1156, 740, 697cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub4;&sub2;H4&sub2;O&sub7;)
- Theorie: C: 76.57; H: 6.43(%)
- Gefunden: C: 76.83, H: 6.55 (%)
- Die Verbindung (7.32 g, 11.1 mM) wurde mft einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 4 des Herstellungsverfahrens 1 hydriert, und die so erhaltene rohe Verbindung wurde aus Toluol - n-Hexan umkristallisiert, wobei man 4.31 g 12 als farblose Kristalle erhielt (96 %). Smp. 207- 209ºC. DC (Rf: 0.2, Entwickler: Chloroform - Methanol (9:1)).
- H-NMR (DMSO): δ 2.10-2.30 (m,18H), 3.69 (s,3H), 3.71 (s,3H), 8.70-8.93 (brs,1H)
- IR (KBr): 3650-2260, 3500, 1750, 576, 1460, 1410, 1170 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;O&sub7;)
- Theorie: C: 65.66; H: 6.51(%)
- Gefunden: C: 65.50; H: 6.58 (%)
- Die Verbindung (4.31 g, 10.7 mM) wurde mit einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 5 des Herstellungsverfahrens 1 benzhydryliert, und die so erhaltene Verbindung wurde aus Ether -- n- Hexan umkristallisiert, wobei man 5.31 g (87 %) als farblose säulenförmige Kristalle erhielt. Smp. 195-197ºC. DC (Rf: 0.4, Entwickler: Toluol - Ethylacetat (9:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.08 (s,3H), 2.19-2.24 (m,12H), 2.37 (s,3H), 3.56 (s,3H), 3.80 (s,3H), 4.95 (s,1H), 7.19 (s,1H), 7.28-7.52 (m,10H)
- IR (Nujol): 3390, 1737, 1706, 1285, 1156, 759, 700 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub6;O&sub7;)
- Theorie: C: 73.92; H: 6.38 (%)
- Gefunden: C: 73.75; H: 6.41(%) Herstellungsverfahren 3
- 5-Brom-2,4-dihydroxybenzoesäuremonohydrat (10 g, 39.8 mM) wurde mit einem ahnlichen Verfahren wie in Schritt 5 des Herstellungsverfahrens 1 benzhydryliert, wobei man erhielt, und diese Verbindung wurde mit dem Verfahren aus Schritt 2 des Herstellungsverfahrens 1 diniethoxyliert, wobei man 16 in Form roher Kristalle erhielt. Die so erhaltene Verbindung wurde aus Ether - n-Hexan umkristallisiert, wobei man 13.6 g (80 %) als farblose säulenförinige Kristalle erhielt. Smp. 124-125ºC. DC (Rf: 0.2, Entwickler: n-Hexan - Ethylacetat (4:1)).
- H-NMR (CDCl&sub3;): 53.94 (s,3H), 3.95 (s,3H), 6.48 (s,1H), 7.07 (s,1H), 7.21-7.48 (m,10H), 8.16 (s,1H)
- IR (Nujol): 1708, 1600, 1248, 1214, 1029 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;O&sub4;Br)
- Theorie: C: 61.84; H: 4.48; Br: 18.70 (%)
- Gefunden: C: 61.85; H: 4.61; Br: 18.43 (%) Herstellungsverfahren 4
- Die in der Literatur bekannte Verbindung (5.0 g, 25.5 mM) wurde in 50 ml 1,2- Dichlorethan suspendiert, 10 ml einer Lösung von Brom (945 µl, 25,5 mM x 1.2) in 1,2- Dichlorethan wurden zu der Suspension gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Chlorofdrm verdünnt, und dann wurde die Lösung nacheinander mit Wasser. 5%igem wäßrigem Natriumsulfit und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Einengen in vacuo wurde der Rückstand einer Säulenchwmatographie unterworfen (90 g SiO&sub2;, Eluent: n-Hexan - Ethylacetat (9:1) bis (2:1)), wobei man erhielt. Die so erhaltene Verbindung wurde aus Ether - n-Hexan umkristallisiert, wobei man 5.64 g (80 %) als farblose säulenförmige Kristalle erhielt. Smp. 87-88ºC. DC (Rf: 0.75, Entwickler: n-Hexan - Ethylacetat (4:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.18 (s,3H), 2.64 (s,3H), 3.95 (s,3H), 6.15 (s,1H), 11.63 (s,1H)
- IR (Nujol): 3440, 3420, 1655, 1607, 1265 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;O&sub4;Br)
- Theorie: C: 43.66; H: 4.03; Br: 29.05 (%)
- Gefunden: C: 43.63; H: 4.08; Br: 29.13 (%)
- Die Verbindung (5.72 g, 20.8 mM) wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Schritt 2 des Herstellungsverfahrens 1 dimethoxyliert, wobei man die rohe Verbindung erhielt die mit dem gleichen Verfahren wie in Schritt 3 des Herstellungsverfahrens 1 direkt hydrolysiert wurde, wobei man die rohe Verbindung erhielt. Die Verbindung wurde aus Petrolether urrikristallisiert, wobei man 4.69 g der Verbindung (78 %) als farblose nadelförmige Kristalle erhielt. Smp. 115-116ºC. DC (Rf: 0.7, Entwickler: 1%ige Essigsäure - Ethylacetat).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.28 (s,3H), 2.47 (s,3H), 3.82 (s,3H), 3.83 (s,3H)
- IR (Nujol): 3380-2000, 1690, 1582, 1556, 1303, 1105, 680 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;O&sub4;Br)
- Theorie: C: 45.70; H: 4.53; Br: 27.64 (%)
- Gefunden: C: 45.81; H: 4.62; Br: 27.37 (%)
- Die Verbindung (1.30 g, 4.50 mM) wurde mit einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 5 des Herstellungsverfahrens 1 benzhydryliert, und die so erhaltene Verbindung wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (60 g SiO&sub2;, Eluent: n-Hexan - Ethylacetat (10:0) bis (9:1), wobei man 20 in Form von Kristallen erhielt, die aus Ethylacetat - Hexan umkristallisiert wurden, wobei man 1.87 g (91 %) als farblose säulenförmige Kristalle erhielt. Smp. 136-137ºC. DC (Rf: 0.6, Entwickler: n-Hexan - Ethylacetat (4:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.19 (s,3H), 2.24 (s,3H), 3.54 (s,3H), 3.78 (s,3H), 7.12 (s,1H), 7.24-7.46 (m, 10H)
- IR (Nujol): 1725 1266, 1160. 743, 699 cm&supmin;¹ Herstellungsverfahren 5
- 2-Hydroxy-3-methylbenzoesäure (20 g, 131 mM) wurde in wäßrigem Natriumhydroxid (32 g NaOH, 335 ml Wasser) gelöst, und 260 ml einer Lösung von K&sub2;S&sub2;O&sub8; (40 g, 131 mM x 1.31) in Wasser wurden bei 0ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur vier Stunden gerührt und dann ließ man es vier Tage stehen. Nach Zugabe von verdünnter Schwefelsäure (44 ml Schwefelsäure, 300 ml Wasser) trat ein brauner Niederschlag auf. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und dann wurde das Filtrat 9 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung durch Zugabe von Ethylacetat und NaCl getrennt, und die organische Phase wurde durch eine kleine Menge Kieselgel (40 g) geleitet, und das so erhaltene Eluat wurde eingeengt wobei man als braunes kristallines Pulver eribelt. Das Pulver wurde mit einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 5 des Herstellungsverfahrens 1 benzliydryliert, und die so erhaltene Verbindung wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (150 g SiO&sub2;, Eluent: n-Hexan - Ethylacetat (9:1)), wobei man 15.2 mg 23 (34.8 %) als blaßgelbes gummiähnliches Material erhielt.
- H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.22 (s,3H), 4.55 (brs,1H), 6.90 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.09 (s,1H), 7.26- 7.50 (m,11H), 10.50 (s,1H) Herstellungsverfahren 6
- Die Verbindung (7.6 g, 22.7 mM) wurde mit einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 1 des Herstellungsverfahrens 1 benzyliert, wobei man die rohe Verbindung erhielt. Die Verbindung wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (150 g SiO&sub2;, Eluent: n-Hexan - Ethylacetat (9:1)), wobei man 8.1 g als blaßgelbes Öl erhielt (84.4 %). Dannch wurde die so erhaltene Verbindung mit dem Verfahren aus Schritt 2 des Herstellungsverfahrens 1 methoxyliert, wobei man die rohe Verbindung erhielt. Die Verbindung wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (150 g SiO&sub2;, Eluent: n-Hexan - Ethylacetat (9:1) bis (4:1)), wobei man 7.77 g als blaßgelbes Öl erhielt (92 %). DC (Rf: 0.4, Entwickler: n-Hexan - Ethylacetat (4:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.29 (s,3H), 3.66 (s,3H), 5.03 (s,2H), 6.99 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.12 (s,1H) 7.20-7.50 (m,16H)
- Die Verbindung (7.53 g, 17.2 mM) wurde mit einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 4 des Herstellungsverfahrens 1 hydriert, wobei man in Form roher Kristalle erhielt. Die Verbindung wurde aus Ether - Petrolether umkristallisiert, wobei man 2.83 g (90 %) als farblose prismatische Kristalle erhielt. Smp. 142-144ºC. DC (Rf: 0.5, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure (1%)).
- ¹H-NMR (DMSO): δ 2.17 (s,3H), 3.64 (s,3H), 6.77 (d,J=3.0 Hz,1H), 6.87 (d,J=3.0 Hz,1H), 9.34 (brs,1H)
- IR (Nujol): 3320, 1679, 1606 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub9;H&sub1;&sub0;O&sub4;)
- Theorie: C: 59.34; H: 5.53 (%)
- Gefunden: C: 59.32; H: 5.56 (%)
- Die Verbindung (2.62 g, 14.4 mM) wurde mit einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 5 des Herstellungsverfahrens 1 benzhydryliert, wobei man die rohe Verbindung erhielt. Die Verbindung wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (150 g SiO&sub2;, Eluent: n-Hexan - Ethylacetat (19:1) bis 2:1)), und die so erhaltene Verbindung wurde aus Ether - Petrolether auskristallisiert, wobei man 3.45 g 27 (69 %) als farblose prismatische Kristalle erhielt. Smp. 101- 103ºC. DC (Rf 0.4, Entwickler: Benzol - Ethylacetat (9:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.27 (s,3H), 3.66 (s,3H), 4.92 (s,1H), 6.85 (d,J=3 Hz,1H), 7.12 (s,1H), 7.18 (d,J=3 Hz,1H), 7.21-7.50 (m,10H)
- IR (Nujol): 3430, 1689 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;O&sub4;)
- Theorie: C: 75.84; H: 5.79 (%)
- Gefunden: C: 75.89; H: 5.81 (%)
- Zur in der Literatur bekannten Verbindung (1.00 g, 51.0 mM) wurde eisgekühite konz. Schwefelsäure (30 ml) gegeben, und man ließ das Gemisch über Nacht stehen. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat extrählert, und die Wasserphase wurde mit 2 N Salzsäure angesäuert und wieder mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann in vacuo eingeengt, wobei man 7.63 g als farblose Kristalle erhielt (82 %). Smp. 190-192ºC. DC (Rf: 0.2, Entwickier: Chloroform - Methanol (9:1)).
- ¹H-NMR (DMSO): 8 1.93 (s,3H), 2.40 (s,3H), 3.36 (brs,1H), 6.26 (s,1H), 10.05 (s,1H), 12.90 (brs, 1H)
- IR (KBr): 3660-2080,3410, 1639, 1458, 1262, 1175, 1091 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub9;H&sub1;&sub0;O&sub4;)
- Theorie: C: 59.34; H: 5.53 (%)
- Gefunden: C: 59.25; H: 5.56 (%) Herstellungsverfahren 9
- Die Verbindung (1.00 g, 1.76 mM) wurde mit einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 5 des Herstellungsverfahrens 1 benzhydryliert, wobei man die rohe Verbindung erhielt. Die Verbindung wurde aus Ethylacetat - n-Hexan auskristallisiert, wobei man 765 mg als farblose Kristalle erhielt (59%). Smp. 198-200ºC. DC (Rf: 0.2, Entwickler: n-Hexan - Ethylacetat (4:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.02-2.28 (m,18H), 2.40 (s,3H), 2.65 (s,3H), 3.57 (s,3H), 3.83 (s,3H), 5.44 (s,1H), 6.32 (s,1H), 7.20 (s,1H), 7.28-7.50 (m,10H), 11.86 (s,1H) Beispiel 1 4-Carboxyphenyl(5'-carboxy-2',4'-dimethoxyphenyl)ether
- 4-Hydroxybenzoesäure (2.76 g, 20 mM) wurde in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 5 des Herstellungsverfahrens 1 benzhydryliert, wobei man die rohe Verbindung erhielt. Die Verbindung wurde aus Methylenchlorid - Toluol umkristallisiert, wobei man 4.47 g 29 erhielt (74%).
- Smp. 135-137ºC.
- DC (Rf: 0.2, Entwickler: n-Hexan - Ethylacetat (4:1)).
- H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5.63 (s,1H), 6.80-6.90 (m,A&sub2;B&sub2; A-Teil,2H), 7.08 (s,1H), 7.21-7.48 (m,10H), 7.98-8.12 (m,A&sub2;B&sub2; B-Teil,2H)
- Die Verbindung (1.61 g, 5.29 mM) wurde in 15 ml DMF gelöst, und NaH (212 mM, 5.29 mM) wurde im Argonstrom bei 0ºC zu der Lösung gegeben. Nachdem das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde ein Kupferbromiddimethylsulfldkomplex zugegeben (3.26 g, 5.29 mM x 3), und das Gemisch wurde eine Zeitlang gerührt. Die Verbindung (2.26 g, 5.29 mM) wurde zugegeben, und dann wurde das Gemisch bei 160ºC etwa 20 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das so erhaltene Gemisch mit Ethylacetat und 2 N Salzsäure ausgeschüttelt, und die organische Phase wurde dreimal mit Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, in vacuo eingeengt, und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (70 g SiO&sub2;, Eluent: n-Hexan - Ethylacetat (9:1) bis (1:1)), wobei man 180 mg 30 als Öl erhielt (5 %).
- DC (Rf: 0.2, Entwickler: n-Hexan - Ethylacetat (4:1)).
- H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.84 (s,3H), 3.97 (s,3H), 6.59 (s,1H), 6.85-6.94 (m,A&sub2;B&sub2; A-Teil,2H), 7.06 (s,1H), 7.09 (s,1H), 7.18-7.48 (m,20H), 7.77 (s,1H), 8.03-8.12 (m,A&sub2;B&sub2; B-Teil,2H)
- Ein Gemisch, das (180 mg, 277 mM), Trifluoressigsäure (1 ml) und Anisol (0.5 ml) enthielt, wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und nach dem Einengen in vacuo wurde der Rückstand durch Zugabe von Ether auskristallisiert, wobei man 62 mg (70 %) erhielt.
- Smp. 237-239ºC
- DC (Rf: 0.4, Entwickier: Ethylacetat - Essigsäure (1 %)).
- H-NMR (DMSO): δ 3.86 (s,3H), 3.99 (s,3H), 6.80-6.90 (m, A&sub2;B&sub2; A-Teil,2H), 6.85 (s,1H), 7.64 (s,1H), 7.90-8.00 (m,A&sub2;B&sub2; B-Teil,2H)
- IR (KBr): 3680-2320,3300, 1725, 1675, 1618, 1230, 1023 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;O&sub7;)
- Theorie: C: 60.38; H: 4.43 (%)
- Gefunden: C: 60.12; H: 4.70(%) Beispiel 2 4-Carboxy-3-methoxy-2,5-dimethylphenyl(5'-carboxy-2',4'-dimethoxyphenyl)ether
- Die Verbindungen (2.0 g, 5.52 mM) und (2.36 g, 5.52 mM) wurden in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 2 des Beispiels 1 behandelt, wobei man die rohe Verbindung 32 erhielt. Die Verbindung wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (90 g SiO&sub2;, Eluent: n-Hexan - Ethylacetat (9:1) bis (1:1)), wobei man 670 mg als Öl erhielt (17%).
- DC (Rf: 0.2, Entwickler: n-Hexan - Ethylacetat (4:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 82.04 (s,3H), 2.24 (s,3H), 3.58 (s,3H), 3.86 (s,3H), 3.96 (s,3H), 6.16 (s,1H), 6.58 (s,1H), 7.05 (s,1H), 7.16 (s,1H), 7.18-7.58 (m,20H), 7.63 (s,1H)
- Die Verbindung (670 mg, 945 µM) wurde in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 3 des Beispiels 1 behandelt, wobei man 288 mg als farblose Kristalle erhielt (81 %).
- Smp. 199-200ºC.
- DC (Rf: 0.5, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure (1 %)).
- ¹H-NMR (DMSO): 82.10 (s,3H), 2.14 (s,3H), 3.73 (s,3H), 3.87 (s,3H), 3.89 (s,3H), 6.17 (s,1H), 6.86 (s,1H), 7.32 (s,1H)
- IR (KBr): 3680-2730, 3430, 3260, 1731, 1688, 1611, 1512, 1440, 1423 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;O&sub8; 0.75H&sub2;O)
- Theorie: C: 58.53; H: 5.56
- Gefunden: C: 58.51; H: 5.25 Beispiel 3 3-Carboxy-4-methoxy-5-methylphenyl(5'-carboxy-2',4'-dimethoxyphenyl)ether
- Die Verbindungen (1.0 g, 2.87 mM) und (1.23 g, 2.87 mM) wurden in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 2 des Beispiels 1 behandelt, wobei man die rohe Verbindung erhielt. Die Verbindung wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (80 g SiO&sub2;, Eluent: n- Hexan - Ethylacetat (4:1) bis (2:1)), wobei man 400 mg 34 als Öl erhielt (20%).
- DC (Rf: 0.1, Entwickler: n-Hexan - Ethylacetat (4:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.26 (s,3H), 3.67 (s,3H), 3.86 (s,3H), 3.96 (s,3H), 6.58 (s,1H), 6.87 (d,J=4 Hz,1H), 7.05 (s,1H), 7.07 (s,1H), 7.10-7.54 (m,11H), 7.70 (s,1H)
- Die Verbindung (320 mg, 461 µM) wurde in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 3 des Beispiels 1 behandelt, wobei man 112 mg als blaßgelbe Kristalle erhielt (67 %).
- DC (Rf: 0.3, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure (1 %)).
- ¹H-NMR (DMSO): δ 2.22 (s,3H), 3.69 (s,3H), 3.86 (s,3H), 3.90 (s,3H), 6.82 (d,J=3.0 Hz,1H), 6.87 (s,1H), 6.95 (d,J=3.0 Hz,1H), 7.39 (s,1H)
- IR (KBr): 3680-2320, 3440, 2960, 1695, 1616, 1215, 1120 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;O&sub8; 0.3 H&sub2;O)
- Theorie: C: 58.79; H: 5.10 (%)
- Gefunden: C: 58.86; H: 5.09 (%) Beispiel 4 Bis(3-carboxy-4,6-dimethoxy-2,5-dimethylphenyl)methan
- Der in der Literatur beschriebene Aldehyd 36 (3.70 g, 16.5 mM) wurde mit einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 2 des Herstellungsverfahrens 1 methoxyliert, wobei man 6.8 g als rotes Öl erhielt. Die Verbindung wurde in 30 ml Isopropylalkohol gelöst, NaBH&sub4; (0.94 g, 16.5 mM x 1.5) wurde zu der Lösung gegeben, das Reaktionsgemisch wurde gerührt, und dann wurde es mit Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit 2 N Salzsäure, danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann in vacuo eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (70 g SiO&sub2;, Eluent: n-Hexan - Ethylacetat (4:1) bis (1:1)), wobei man 3.18 g des Alkohols (76 % bezogen auf ) als farbloses Öl erhielt. DC (Rf: 0.2, Entwickler: n-Hexan - Ethylacetat (4:1)).
- Danach wurde das Öl in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, 6 ml Essigsäureanhydrid, 10 ml Pyridin und 50 mg Dimethylaminopyridin wurden zu der Lösung gegeben, und dann wurde das Gemisch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat und 2 N Salzsäure ausgeschüttelt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann in vacuo eingeengt wobei man die rohe Verbindung 39 erhielt. Die Verbindung wurde aus Ether - n-Hexan umkristallisiert, wobei man 3.35 g des Acetats 39 (91 %) als farblose säulenförniige Kristalle erhielt. Smp. 69-70ºC. DC (Rf: 0.4 Entwickier: n-Hexan - Ethylacetat (4:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.07 (s,3H), 2.22 (s,3H), 2,24 (s,3H), 3.74 (s,3H), 3.78 (s,3H), 3.93 (s,3H), 5.18 (s,2H)
- Die in der Literatur bekannte Verbindung (1.45 g, 6.74 mM x 1.1) und das Acetat (2.00 g, 6.74 mM) wurden in 25 ml Toluol gelöst, zu der Lösung wurde BF&sub3; OEt&sub2; (0.83 ml, 6.74 mM) gegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat gegeben, dann wurde das Gemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromätographie unterworfen (SiO&sub2;; Merck, Lobar B, Eluent: n-Hexan - Ethylacetät), wobei man 2.91 g 40 (100 %) als farblose prismatische Kristalle erhielt. Smp. 169-170ºC. DC (Rf: 0.3, Entwicklcr: n-Hexan - Ethylacetat (4:1)).
- H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.07 (s,6H), 2.25 (s,3H), 2.55 (s,3H), 3.75 (s,6H), 3.88 (s,3H), 3.92 (s,3H), 3.95 (s,2H), 7.20 (s,1H), 11.38 (s,1H).
- IR (Nujol): 3285, 1743, 1644 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;O&sub8;)
- Theorie: C: 63.87; H: 6.54 (%)
- Gefunden: C: 63.65; H: 6.57 (%)
- Die Verbindung (2.91 g, 7.4 mM) wurde in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 2 des Herstellungsverfahrens 1 methoxyliert, und der rohe Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (60 g SiO&sub2;, Eluent: Toluol - Ethylacetat (9:1) bis (4:1)), wobei man 2.97 g (96 %) als farblose säulenförniige Kristalle erhielt. Smp. 217-220ºC. DC (Rf 0.5, Entwickler: Benzol - Ethylacetat (9:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8 2.03 (s,6H), 2.20 (s,6H), 3.48 (s,6H), 3.74 (s,6H), 3.88 (s,6H), 4.03 (s,2H)
- IR (Nujol): 1730, 1588, 1572, 1104 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;O&sub8;)
- Theorie: C: 65.19; H: 7.02 (%)
- Gefunden: C: 65.14; H: 7.04 (%)
- Die Verbindung (600 mg, 130 mM) wurde in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 3 des Herstellungsverfahrens 1 hydrolysiert, wobei man 559 mg als farblose Kristalle erhielt (99 %). Smp. 265-267ºC. DC (Rf: 0.7, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure - Wasser (18:1:1)).
- ¹H-NMR (DMSO): δ 1.96 (s,6H), 2.12 (s,6H), 3.48 (s,6H), 3.66 (s,6H), 3.98 (s,2H)
- IR (KBr): 3670-2400, 3430, 2940, 1710, 1217, 1105 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;0&sub8; 0.4H&sub2;O)
- Theorie: C: 62.83; H: 6.60 (%)
- Gefunden: C: 62.88; H: 6.63 (%) Beispiel 5 Bis[5-[4'-(4"-carboxy-3"-methoxy-2",5",6"-trimethylphenoxycarbonyl)-3'-methoxy-2',5',6'- trimethylphenoxycarbonyl]-2,4-dimethoxy-3,6-dimethylphenyl]methan
- Die Verbindungen (100 mg, 231 µM) und (263 mg, 231 µM x 2) wurden in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 4 des Herstellungsverfahrens 2 verestert, wobei man die rohe Verbindung erhielt. Die Verbindung wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (15 g SiO&sub2;, Eluent: n-Hexan - Ethylacetat (4:1) bis (2:1)), wobei man 219 mg als farblose Kristalle erhielt (62 %). Smp. 245-247ºC. DC (Rf: 0.7, Entwickler: Benzol - Ethylacetat (9:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.08 (s,6H), 2.20 (s,6H), 2.25 (s,12H), 2.30 (s,18H), 2.39 (s,6H), 3.57 (s,6H), 3.60 (s,6H), 3.83 (s,12H), 4.17 (s,2H), 7.19 (s,2H), 7.22-7.50 (m,20H)
- IR (Nujol): 1745, 1150, 1097, 1074 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub9;&sub3;H&sub9;&sub6;O&sub2;&sub0;)
- Theorie: C: 72.83; H: 6.31(%)
- Gefunden: C: 72.74; H: 6.33 (%)
- Die Verbindung (186 mg, 121 µM) wurde in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 3 des Beispiels 1 von der Schutzgruppe befreit, wobei man 140 mg als farbloses Pulver erhielt (96 %). DC (Rf: 0.4, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure (1 %)).
- ¹H-NMR (DMSO): δ 2.12-2.40 (m,48H), 3.54 (s,6H), 3.73 (s,6H), 3.77 (s,12H), 4.14 (s,2H)
- IR (KBr): 3680-2400, 3450, 2940, 1743, 1697, 1140 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub6;&sub7;H&sub7;&sub6;O&sub2;&sub0;)
- Theone: C: 66.99; H: 6.38 (%)
- Gefunden: C: 66.73; H: 6.31(%)
- Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt wie vorstehend gezeigt.
- Verbindung : farblose Kristalle. Smp. 141-143ºC. DC (Rf 0.4, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure (1 %)).
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 1.99 (s,3H), 2.10 (s,3H), 2.16-2.28 (m,15H), 3.54 (s,3H), 3.62 (s,3H), 3.77 (s,3H), 3.78 (s,3H), 3.80 (s,3H), 4.16 (s,2H)
- IR (KBr): 3420, 2930, 1738, 1569, 1150, 1095 cm&supmin;¹
- Verbindung : farbloses Pulver. DC (Rf: 0.4, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure (1 %)).
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD): 52.00 (s,3H), 2.11 (s,3H), 2.18-2.34 (m,21H), 2.41 (s,3H), 3.57 (s,3H), 3.63 (s,3H), 3.77 (s,3H), 3.82 (s,3H), 3.83 (s,3H), 4.18 (s,2H)
- IR (KBr): 3440, 2950, 1745 1703, 1570, 1460, 1145, 1095, 1075 cm&supmin;¹
- Verbindung : farblose Kristalle. Smp. 267-269ºC. DC (Rf: 0.4, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure (1 %)).
- H-NMR (DMSO): 5 2.04-2.28 (m,30H), 3.52 (s,6H), 3.70 (s,6H), 3.74 (s,6H), 4.11 (s,2H)
- IR (KBr): 3440, 2940, 1740, 1700, 1460, 1155 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub4;&sub5;H&sub5;&sub2;O&sub1;&sub4;)
- Theorie: C: 66.16; H: 6.42 (%)
- Gefunden: C: 65.97; H: 6.48 (%)
- Verbindung : farblose Kristalle. Smp. 267-269ºC. DC (Rf: 0.4, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure (1 %)).
- ¹H-NMR (DMSO): δ 2.08-2.26 (m,30H), 2.37 (s,6H), 3.73 (s,6H), 3.79 (s,6H), 7.98 (t,J=9 Hz,1H), 8.66 (dd,J=9 Hz,J=1 Hz,2H), 8.93 (m,1H)
- IR (KBr): 3430, 2940, 1745, 1700, 1222, 1160 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub5;&sub2;H&sub5;&sub4;O&sub1;&sub6; H&sub2;O)
- Theorie: C: 65.54; H: 5.92 (%)
- Gefunden: C: 65.44; H: 5.84 (%)
- Verbindung : farblose plattenförmige Kristalle. Smp. 294-296ºC. DC (Rf: 0.3, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure (1 %)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.16 (s,6H), 2.21 (s,6H), 2.26 (5,6H), 2.29 (s,6H), 2.36 (s,6H), 2.42 (s,6H), 3.84 (s,6H), 3.87 (s,6H), 7.52 (s,2H)
- Elementaranalyse (für C&sub5;&sub1;H&sub5;&sub2;O&sub1;&sub8;)
- Theorie: C: 64.27; H: 5.51(%)
- Gefunden: C: 63.88; H: 5.57 (%)
- Verbindung : farbloses Pulver (hygroskopisch). DC (Rf: 0.3, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure (1 %)).
- ¹H-NMR (DMSO): δ 1.90 (s,3H), 1.98-2.90 (m,27H), 2.28-2.37 (m,9H), 3.68-3.81 (m,15H), 3.96 (s,3H), 4.00 (s,3H), 7.03 (s,1H), 7.18 (d,J=2.8 Hz,1H), 7.28 (d,J=2.8 Hz,1H), 7.80 (s,1H)
- IR (KBr): 3430, 2930, 1745, 1575, 1462, 1150 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub6;&sub2;H&sub6;&sub6;O&sub2;&sub0; 3.5H&sub2;O)
- Theorie: C: 62.36; H: 6.16 (%)
- Gefunden: C: 62.31; H: 5.92 (%) Beispiel 12 n-Butyl-3-[3'-(4"-carboxy-3"-methoxy-2",5",6"-trimethylphenoxycarbonyl]- 4'-methoxyphenyl]-thio-6-methoxybenzoat
- Die Verbindungen (50 mg, 150 µM) und (56 mg, 150 µM) wurden in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 4 des Herstellungsverfahrens 2 behandelt, wobei mm den Halbester erhielt. Die Verbindung wurde mit n-Butyllithium umgesetzt (1.6 N Lösung in Hexan, 93 µl, 150 µM), und das Reaktionsgemisch wurde in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, wobei man die rohe Verbindung erhielt. Die Verbindung wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (3 g SiO&sub2;, Eluent: Toluol - Ethylacetat (1:0) bis (4:1)), wobei man als farbloses Öl erhielt. Das Öl wurde in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 3 des Beispiels 1 von der Schutzgruppe befreit, wobei man 14 mg (16 %) als farbloses Öl erhielt.
- DC (Rf: 0.5, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure (1 %)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0.95 (t,J=7.2 Hz,3H), 1.30-1.53 (m,2H), 1.59-1.80 (m,2H), 2.08 (s,3H), 2.09 (s,3H), 2.30 (s,3H), 3.80 (s,3H), 3.89 (s,3H), 3.92 (s,3H), 4.27 (t,J=7 Hz,2H), 6.90-7.05 (m,2H), 7.40-7.54 (m,2H), 7.82 (d,J=1.2 Hz,1H), 8.01 (J=1.2 Hz,1H) Beispiel 13 Bis[5[4'-(4"-pivaloyloxymethyloxycarbonyl-3"-methoxy-2",5",6"-trimethylphenoxycarbonyl)-3'- methoxy-2',5',6'-trimethylphenoxycarbonyl]-2,4-dimethoxy-3,6-dimethylphenyl]methan
- Die Verbindung (100 mg, 83.2 µM) wurde in Aceton (1 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde Pivaloyloxymethyliodid (tBuCOOCH&sub2;I: 48 mg, 83.2 µM x 2.4) gegeben, das in 3 ml Aceton gelöst war, dann wurde wasserfreies K&sub2;CO&sub3; (40 mg, 83.2 µM x 3.5) zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde zweieinhalb Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, und dann wurde es einer Säulenchromatographie unterworfen (10 g SiO&sub2;, Eluent: Toluol - Ethylacetat (19:1) bis (9:1)), und der Rückstand wurde aus Ether - n-Hexan auskristallisiert, wobei man 103 mg als farblose Kristalle erhielt (87 %). Smp. 211-213ºC. DC (Rf: 0.3, Entwickler: Benzol - Ethylacetat (9:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.28 (s,18H), 2.20-2.37 (m,42H), 2.41 (s,6H), 3.62 (s,6H), 3.74-3.88 (m,18H), 4.27 (s,2H), 6.01 (s,4H)
- IR (Nujol): 1751, 1570, 1150, 983 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (für C&sub7;&sub9;H&sub9;&sub6;O&sub2;&sub4; H&sub2;O)
- Theorie: C: 65.55; H: 6.82 (%)
- Gefunden: C: 65.58; H: 6.63 (%) Beispiel 14 Bis[5-[4'-(4"-carboxy-3"-hydroxy-2",5",6"-trimethylphenoxycarbonyl)-3'-hydroxy-2',5',6'- trimethylphenoxycarbonyl]-2,4-dihydroxy-3,6-dimethylphenyl]methan
- Ein Gemisch, das die Verbindung (500 mg, 326 µM), BBR&sub3; (371 µl, 326 µM x 12) und CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) enthielt, wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt, Wasser wurde zugegeben, und dann wurde das so erhaltene Gemisch mit Ethylacetat und Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde dreimal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (6 ml) gelöst, und die Lösung wurde in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 5 des Herstellungsverfahrens 1 benzhydryliert, wobei man die rohe Verbindung erhielt. Die Verbindung wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (Lober (Merck: B), Eluent: Toluol - Ethylacetat (1:0) bis (0:1), und der Rückstand wurde in Ethyl - n- Hexan pulverisiert, wobei man 162 mg als farbloses Pulver erhielt (35 %). DC (Rf: 0.5, Entwickler: Benzol - Ethylacetat (9:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.00-2.20 (m,30H), 2.55 (s,6H), 2.67 (s,6H), 2.74 (s,6H), 4. 17 (s,2H), 6.31 (s,2H), 7.20 (s,2H), 7.28-7.48 (m,20H), 11.04 (s,2H), 11.33 (s,2H), 11.56 (s,2H)
- Die Verbindung (61 mg, 106 µM) wurde in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 4 des Herstellungsverfahrens 1 hydriert, wobei man 62 erhielt. Die Verbindung wurde aus Ether auskristallisiert, wobei man 49 mg als farblose Kristalle erhielt (43 %). Smp. (Zers.): 162-220ºC. DC (Rf: 0.2, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure (1 %)).
- ¹H-NMR (DMSO): δ 1.96-2.40 (m,48H), 4.09 (s,2H), 9.43 (s,2H), 9.90 (s,2H)
- IR (Nujol): 3700-2560, 1670, 1455, 1155 cm&supmin;¹. Beispiel 15-17
- Durch Rühren einer Lösung von N-Methylnitrosoharnstoff (10 g, 20.2 mM x 4.8) in Ether und einer wäßrigen Lösung von Kaliumliydroxid wurde Diazomethangas erzeugt, und das Gas wurde in eisgekühitem Ether aufgefangen, um eine Lösung von Diazomethan in Ether herzustellen. Dann wurde die Etherlösung zu einer Methanollösung von N-t-Boc-O-benzyl-L-tyrosin 65 (7.5 g, 20.2 mM) gegeben, bis die Lösung eine gelbe Farbe zeigte. Um überschüssiges Diazomethan zu zersetzen, wurde Essigsäure zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Das Material wurde in vacuo eingeengt, wobei man erhielt. Die Verbindung wurde in Methanol gelöst und in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 4 des Herstellungsverfahrens 1 hydriert, wobei man die rohe Verbindung erhielt.
- Die Verbindung wurde aus Ether - n-Hexan umkristallisiert, wobei man 5.88 g als farblose Kristalle erhielt (99 %). Smp. 100-101ºC. DC (Rf: 0.3, Entwickler: Benzol - Ethylacetat (4:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.42 (s,9H), 2.94-3.06 (m,2H), 3.72 (s,3H), 4.26-4.61 (m,1H), 4.92-5.06 (m,1H), 5.42 (s,1H), 6.74 (d,J=8.2 Hz,2H), 6.98 (d,J=8.2 Hz,2H)
- IR (Nujol): 3399, 1716, 1690, 1519 cm&supmin;¹
- [α]25.0D = +49.1 ± 0.90 (CHCl&sub3;, C=1.008 %)
- Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub5; 0.4H&sub2;O)
- Theorie: C: 59.55; H: 7.26; N: 4.63 (%)
- Gefunden: C: 59.55; H: 6.88; N: 4.71(%)
- Die Verbindungen (2.56 g, 5.61 mM) und [1.66 g, 5.61 mM) wurden in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 2 des Beispiels 1 behandelt, wobei mm die rohe Verbindung erhielt. Die Verbindung wurde einer Säulenchrnmatographie unterworfen (75 g SiO&sub2;, Eluent: n- Hexan - Ethylacetat (9:1) bis (4:1)), wobei man 226 mg (6 %) als farblosen Schaum erhielt. DC (Rf: 0.2, Entwickler: n-Hexan - Ethylacetat (2:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.41 (s,9H), 1.95 (s,3H), 2.18 (s,3H), 2.94-3.04 (m,2H), 3.58 (s,3H), 3.70 (s,3H), 3.71 (s,3H), 4.24-4.62 (m,1H), 4.89-5.01 (m,1H), 6.72 (d,J=8.4 Hz,2H), 7.00 (d,J=8.4 Hz,2H), 7.17 (s,1H), 7.26-7.48 (m,10H)
- IR (Nujol): 3370, 1720, 1169 cm&supmin;¹
- [α]25.0D = +21.4 ± 0.6º (CHCl&sub3;, C=1.002%)
- Elementaranalyse (für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub3;NO&sub9;)
- Theorie: C: 69.94; H: 6.47; N: 2.09 (%)
- Gefunden: C: 69.85; H: 6.44; N: 2.17 (%)
- Die Verbindung (198 mg, 296 µM) wurde in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 4 des Herstellungsverfahrens 1 hydriert, wobei man 149 mg (100 %) als farblosen Schaum erhielt. DC (Rf: 0. 1, Entwickler: Benzol - Ethylacetat (4:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.41 (s,9H), 2.22 (s,3H), 2.23 (s,3H), 2.94-3.09 (m,2H), 3.71 (s,3H), 3.76 (s,3H), 3.86 (s,3H), 4.48-4.64 (m,1H), 4.94-5.06 (m,1H), 6.72 (d,J=8.6 Hz,2H), 7.02 (d,J=8.6 Hz,2H)
- Die Verbindungen (434 mg, 296 µM x 2) und 69 (149 mg, 296 µM) wurden in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 4 des Herstellungsverfahrens 2 behandelt, wobei man ein Gemisch erhiek das und umfaßte. Das Gemisch wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (15 g SiO&sub2;, Eluent: Toluol - Ethylacetat (2 %) bis (28 %)), wobei man (145 mg, 40 %) und (118 mg, 33 %) erhielt.
- Verbindung : farbloses glasähnliches Material. DC (Rf: 0.5, Entwickler: Benzol- Ethylacetat (9:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.42 (s,9H), 2.05-2.45 (m,27H), 2.76 (s,3H), 3.57 (s,3H), 3.72 (s,3H), 3.78 (s,3H), 3.84 (s,3H), 3.91 (s,3H), 4.52-4.64 (m,1H), 4.93-5.05 (m,1H), 6.70 (s,1H), 6.78 (d,J=8.6 Hz,2H), 7.05 (d,J=8.6 Hz,2H), 7.20 (s,1H), 7.25-7.50 (m,10H), 11.81 (s,1H)
- Verbindung : farbloses glasähnliches Material. DC (Rf: 0.1, Entwickler: Benzol- Ethylacetat (9:1)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.90-2.38 (m,27H), 2.50 (s,3H), 2.88-3.01 (m,2H), 3.57 (s,3H), 3.65 (s,3H), 3.73 (s,3H), 3.74 (s,3H), 3.86 (s,3H), 4.46-4.58 (m,1H), 4.90-5.02 (m,1H), 5.71 (s,1H), 6.61 (d,J=8.4 Hz,2H), 6.70 (s,1H), 6.98 (d,J=8.4 Hz,2H), 7.20 (s,1H), 7.28-7.50 (m,10H) Beispiel 18 [5-[4'-[4"-(4"'-Carboxy-3-methoxy-2"',5"',6"'-trimethylphenoxycarbonyl)-3"-methoxy-2",5",6"- trimethylphenoxycarbonyl]-3'-hydroxy-2',5'-dimethylphenoxycarbonyl]-2,4-dimethoxy-3,6- dimethylphenyl][4""-amino-2""-carboxyethyl)phenyl]ethertrifluoracetat
- Die Verbindung (128 mg, 105 µM) wurde in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 3 des Herstellungsverfahrens 1 hydrolysiert, wobei man 122 mg 72 (96 %) als farbloses Öl erhielt. DC (Rf: 0.4, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure (1 %)). Die Verbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 4 des Herstellungsverfahrens 1 hydriert, wobei man 105 mg (100 %) als farbloses Pulver erhielt. DC (Rf: 0.3, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure (1 %)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.10-2.46 (m,27H), 2.76 (s,3H), 3.03-3.08 (m,2H), 3.74-3.92 (m,12H), 4.52-4.68 (m,1H), 4.92-5.02 (m,1H), 6.70 (s,1H), 6.80 (d,J=8.6 Hz,2H), 7.13 (d,J=8.6 Hz,2H), 11.80 (s,1H)
- Ein Gemisch, das 73 (109 mg, 105 µM), Trifluoressigsäure (1.2 ml) und Methylenchlorid (2 ml) enthielt, wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt, und das so erhaltene Gemisch wurde direkt in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde wieder in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat - Ether pulverisiert, wobei man 64 mg (58 %) als farbloses Pulver erhielt.
- ¹H-NMR (DMSO): 82.10-2.58 (m,30H), 2.72-2.92 (m,2H), 3.73 (m,6H), 3.78 (s,3H), 3.84 (s,3H), 6.74 (d,J=8.6 Hz,2H), 6.80 (s,1H), 7.22 (d,J=8.6 Hz,2H)
- IR (Nujol): 3680-2280, 1750, 1700, 1665, 1610, 1160, 1140, 1080 cm&supmin;¹
- [α]26.0D = -12.1 ± 0.80 (DMSO, C=0.644 %)
- Elementaranalyse (für C&sub5;&sub1;H&sub5;&sub5;N0&sub1;&sub6; 0.2CF&sub3;COOH)
- Theorie: C: 64.26; H: 5.79; N: 1.49; F: 1.19(%)
- Gefunden: C: 64.18; H: 5.89; N: 1.49; F: 0.95(%) Beispiel 19 [5-[6'-[4"-(4"'-Carboxy-3"'-methoxy-2"',5"'6"'-trimethylphenoxycarbonyl)-3"-methoxy-2",5",6"- trimethylphenoxycarbonyl]-3'-hydroxy-2',5'-dimethylphenoxycarbonyl]-2,4-dimethoxy-3,6- dimethylphenyl][4""-(2""'-amino-2""'-carboxyethyl)phenyl]ethertrifluoracetat
- Die Verbindung (110 mg, 90.3 µM) wurde in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 3 des Herstellungsverfahrens 1 hydrolysiert, wobei man 100 mg (92 %) als farbloses Öl erhielt. DC (Rf: 0.5, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure (1 %)).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.90-2.50 (m,30H), 2.78-3.02 (m,2H), 3.56 (s,3H), 3.73 (s,3H), 3.74 (s,3H), 3.87 (s,3H), 4.40-4.54 (m,1H), 4.90-5.00 (m,1H), 6.56 (d,J=8.6 Hz,2H), 6.68 (5,1H), 7.00 (d,J=8.6 Hz,2H), 7.21 (s,1H), 7.28-7.50 (m,10H)
- Die Verbindung (100 mg, 83.0 µM) wurde in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 4 des Herstellungsverfahrens 1 hydriert, wobei man 70 mg (81 %) als farbloses Pulver erhielt. DC (Rf: 0.3, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure (1 %)).
- ¹H-NMR (d&sub6;-Aceton): δ 1.33 (s,9H), 1.92-2.05 (m,9H), 2.18-2.40 (m.18H), 2.49 (s,3H), 2.97- 3.17 (m,2H), 3.75 (s,3H), 3.78 (s,3H), 3.81 (s,3H), 3.93 (s,3H), 4.24-1.46 (m,1H), 5.91-6.02 (m,1H), 6.63 (d,J=8.6 Hz,2H), 6.88 (s,1H), 7.18 (d,J=8.6 Hz,2H), 7.25 (s,1H)
- IR (Nujol): 3680-2260, 3340, 1730, 1158 cm&supmin;¹
- Die Verbindung (70 mg, 67.4 µM) wurde in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 2 des Beispiels 18 von der Schutzgruppe befreit, wobei man 52 mg (73 %) als farbloses und hygroskopisches Pulver erhielt. (Rf: 0.5, Entwickler: Ethylacetat - Essigsäure - Wasser (8:1:1)).
- IR (Nujol): 3690-2400, 3400, 1735, 1276, 1158 cm&supmin;¹
- [α]26.0D = -9.3 ± 1.0º (DMSO, C=0.515 %)
- Elementaranalyse (für C&sub5;&sub1;H&sub5;&sub5;NO&sub1;&sub6; 0.25CF&sub3;COOH3.5H&sub2;O)
- Theorie: C: 60.77; H: 5.99; N: 1.34; F: 1.36 (%)
- Gefunden: C: 60.85; H: 5.80; N: 1.55; F: 1.42 (%) Beispiel 20 Bis[3-[4'-[(4"-carboxy-3"-methoxy-2",5",6"-trimethyl)phenoxycarbonyl]-3'-methoxy-2',5',6'- trimethyl]phenoxycarbonyl-4-methoxyphenyl]sulfid
- 5,5'-Thiodisalicylsäure (6.62 g, 0.022 mol) wurde in 300 ml Aceton gelöst, 11.0 g MeSO&sub4; (0.087 mol) und 15.2 g K&sub2;CO&sub3; (0.11 mol) wurden zugegeben, und dann wurde das Gemisch unter Rühren sieben Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurden 400 ml Eiswasser zu dem Gemisch gegeben. Dann wurde das so erhaltene Gemisch mit Chloroform extrahiert (200 ml x 2), die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und dann in vacuo bis zur Trockne eingeengt, wobei man 8.22 g Rückstand als Öl erhielt.
- Das Öl (8.22 g), das der rohe Dimethylester war, wurde in 300 ml Methanol gelöst, 50 ml 1 M KOH-Lösung in Wasser wurden zugegeben, und dann wurde das Gemisch drei Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann wurde das Gemisch durch Zugabe von 3.3 g Essigsäure neutralisiert. Das so erhaltene Gemisch wurde in vacuo bis zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde mit Chlorotorm und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und dann in vacuo eingeengt, wobei man 7.7 g Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde mit einer kleinen Menge Ether gewaschen, wobei man 5.78 g (76 %) erhielt. Smp. 158-159ºC (Chloroform - n-Hexnn).
- Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;O&sub6;S)
- Theorie (%): C: 57.34, H: 4.15, S: 9.39
- Gefunden (%): C: 57.47, H: 4.22, S: 9.59
- Die vorstehend erhaltene Verbindung (58.7 mg, 0.18 mmol) wurde in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, und 0.16 ml Oxalylchlorid (1.8 mmol) wurden tropfenweise bei Raumtemperatur zu der Lösung gegeben, gefolgt von der Zugabe von zwei Tropfen einer 10%igen Lösung von Dimethylförmamid in Methylenchlorid. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde und dann bei 40-50ºC (Temperatur eines Ölbades) eine weitere Stunde gerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo bis zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde in vacuo bis zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Überschuß an Reagenzien wurde entfernt, indem man die Prozedur zweimal wiederholte, und dann wurde der Rückstand in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst, wobei man eine Lösung von in Tetrahydrofuran erhielt.
- Die Verbindung (200 mg, 0.35 mmol) wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 0.23 ml einer 1.55 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan wurde langsam tropfenweise bei -78ºC zugegeben, und dann wurde das Gemisch bei -78ºC eine Stunde gerührt. Dann wurde die vorstehend erhaltene Lösung von in Tetrahydrofuran langsam tropfenweise bei -78ºC zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde bei -78ºC 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren während 1.5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde in vacuo bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand wurde mit 1 N Salzsäure und Ethylacetat ausgeschüttelt, und die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Bicarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und dann in vacuo eingeengt wobei man 0.28 g eines farblosen Öls erhielt. Das Öl wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (KGF (Merck), Entwickler: Ethylacetat : n-Hexan = 1:2) gereinigt, wobei man 138 mg des Benzhydrylesters von erhielt (54.7 %).
- NMR (CDCl&sub3;): δ 2.80,2.13, 2.17, 2.20, 2.25, 2.38, (CH&sub3;, jeweils s), 3.57, 3.81, 3.96 (OCH&sub3;, jeweils s), 7.02-8.09 (H aromatisch, Multiplett)
- Der Dibenzhydrylester von (138 mg, 0.1 mmol) wurde in 5 ml Methylenchlorid gelöst, die Losung wurde auf 0ºC abgekühlt, und Losung von Anisol (46 mg, 0.43 mmol) und Trifluoressigsaure (110 mg) in 1 ml Methylenchlorid wurde zu der Losung gegeben. Nachdem die so erhaltene Lösung bei 0ºC fünf Stunden gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und bis zur Trockne eingeengt wobei man 181 mg eines farbigen kiebrigen Öls erhielt. Das Öl wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (KGF (Merck), Entwickler: Chloroform - Methanol = 3:1), wobei man 68 mg (64 %) erhielt. Smp. 278-280ºC (Zers.) (aus 80%igem waßrigem Ethanol umkristallisiert).
- Elementaranalyse (für C&sub6;&sub0;H&sub6;&sub2;O&sub1;&sub8;S ½H&sub2;O)
- Theorie (%): C: 64.96, H: 5.76, S: 2.79
- Gefunden (%): C: 64.80, H: 5.71, S: 2.88
- NMR (CDCl&sub3;): 2.14,2.18, 2.25,2.29,2.36, 2.40 (CH&sub3;, jeweils s), 3.83, 3.86, 3.97 (OCH&sub3;, jeweils s), 8.095 (H aromatisch, d, J=2 Hz), 7.60 (H aromatisch, dd, J&sub1;=2, J&sub2;=8.8 Hz), 7.05 (H aromatisch, d, J=8.8 Hz)
- Der Dibenzhydrylester von (200 mg, 0.14 mmol) wurde in 5 ml Chloroform gelöst, und zu der Lösung wurden unter Kühiung mit Eiswasser 120 mg (0.56 mmol) m-Chlorbenzoesäure (80 %) gegeben, und das Gemisch wurde 4.5 Stunden gerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit einer 5%igen wäßrigen Natriumthiosulfatlösung, gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, dann getrocknet, und das Lösungsmittel wurde in vacuo abgezogen, wobei man 260 mg des rohen Sulfondibenzhydrylesters erhielt. Der Dibenzliydrylester von (260 mg, 0.18 mmol) und 90 mg Anisol (0.83 mmol) wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt, und dann wurde eine Lösung von Trifluoressigsäure (210 mg, 1.8 mmol) in 1 ml Methylenchlorid unter Rühren zugegeben. Nachdem die Lösung 3 Stunden bei 0ºC gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N HCl und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und dann in vacuo bis zur Trockne eingeengt, wobei man 248 mg Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde aus Ethanol (99 %) umkristallisiert, wobei man 123 mg erhielt. Ausbeute: 80.9 %. Smp. 294-295ºC (Zers.)
- Elementaranalyse (für C&sub6;&sub0;C&sub6;&sub2;O&sub2;&sub0;S½H&sub2;O)
- Theorie (%): C: 63.04, H: 5.49, S: 2.81
- Gefunden (%): C: 62.94, H: 5.55, S: 2.80
- NMR (CDCl&sub3;). 2.12, 2.16, 2.23, 2.27, 2.34, 2.38 (CH&sub3;, jeweils s), 3.80, 3.85, 4.04 (OCH&sub3;, jeweils s), 8.65 (H aromatisch, d, J=2.6 Hz), 8.20 (H aromatisch, dd, J=2.2 Hz, J=9.0 Hz), 7.20 (H aromatisch, d, J=9.0 Hz)
- Der Dibenzhydrylester von (200 mg, 0.14 mmol) wurde in 5 ml Methylenchlorid gelöst, und zu der Lösung wurden unter Kühlen mit Eiswasser 30 mg (0.14 mmol) m- Chlorbenzoesäure (80 %) gegeben, und das Gemisch wurde bei 0ºC 4.5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit 5%igem wäßrigem Natriumthiosulfät, gesättigtem waßrigem Natrinmbicarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und dann wurde das Lösungsmittel in vacuo abgezogen, wobei man 245 mg Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (40 g SiO&sub2;, Eluent: Ethylacetat - n-Hexan (2:1)), wobei man 151 mg -Dibenzhydrylester erhielt.
- Der Dibenzhydrylester von (146 mg, 0.1 mmol) und 50 mg Anisol wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst, und dann wurden 110 mg Trifluoressigsäure in 1 ml Methylenchlorid unter Rühren zugegeben, während man mit Eiswasser kühlte. Nachdem die Lösung fünf Stunden bei 0ºC gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch in vacuo bis zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde mit 1 N HCl und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde in vacuo abgezogen, wobei man 126 mg Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde aus Ether - n-Hexan unikristallisiert und ergab 118 mg der rohen Verbindung .
- Dann wurde die Verbindung weiter aus Ethanol (99 %) urnkristallisiert und lieferte 95 mg . Smp. 193-5ºC
- Elementaranalyse (für C&sub6;&sub0;H&sub6;&sub2;O&sub1;&sub9;S H&sub2;O)
- Theorie: C: 63.33, H: 5.72, S: 2.69
- Gefunden: C: 63.37, H: 5.67, S: 2.82
- NMR (CDCl&sub3;): 2.11, 2.16, 2.23, 2.27, 2.34, 2.38 (CH&sub3;, jeweils s), 3.81, 3.85, 4.01 (OCH&sub3;, jeweils s), 8.35 (H aromatisch, d, J=2.2 Hz), 7.92 (H aromatisch, dd, J=2.2, J'=9.0 Hz), 7.21 (H aromatisch, d, J=9.0 Hz)
- Ein Gemisch, das 500 mg (0.45 mmol) , 265 mg (1.09 mmol) Pivaloyloxymethyliodid, 216 mg (1.56 mmol) Kaliumcarbonat und 25 ml Aceton enthielt, wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden geruhrt. Zu dem Gemisch wurden 200 ml Eiswasser gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahlert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde in vacuo abgezogen, wobei mm 0.65 g Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde aus Ethylacetat - n-Hexan urnhristallisiert und lieferte 0.516 g . Smp. 120ºC (Zers.)
- Elementaranalyse (für C&sub7;&sub2;H&sub8;&sub2;O&sub2;&sub2;S ½hexan)
- Theorie (%): C: 65.69, H: 6.73, S: 2.28
- Gefunden (%): C: 65.53, H: 6.53. S: 2.33 Beispiel 24 3-Carboxy-4-methoxyphenyl{3'-[4"-(4"'-carboxy-3"'-methoxy-2"',5"',6"'-trimethylphenoxycarbonyl)- 3"-methoxy-2",5",6"-trimethylphenoxycarbonyl]-1'-methoxyphenyl}sulfid
- Die Verbindung (1.31 g, 3.9 mmol) wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst, und zu der Lösung wurden unter Kühlung mit Eiswasser 0.8 g (4.1 mmol) Diphenyldiazomethan gegeben, und das Gemisch wurde 1.8 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo abgezogen, der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (SiO&sub2;, 150 g) und er wurde mit Benzol - Ethylacetat (5:1) und dann Chloroform - Methanol (9:1) eluiert, wobei man 1.06 g 106 (54 %) erhielt.
- Die Verbindung (300 mg, 0.6 mmol) und 761 mg Oxalylchlorid (0.52 mmol) wurden in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 1 in Beispiel 20 umgesetzt wobei man 9 ml der Lösung von in wasserfreiem Tetrahydrofuran erhielt. Dann wurden 341 mg (0.6 mmol) 105 in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran und n-Butyllithium in Hexan (0.37 ml, 1.55 M) einer Kondensationsreaktion entsprechend Schritt 2 in Beispiel 20 unterzogen, wobei man 688 mg Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt (40 g SiO&sub2;, Eluent: Ethylacetat - n-Hexan (1:2)), wobei man 213 mg (0.2 mmol) Dibenzhydrylester erhielt.
- Der vorstehend erhaltene Dibenzhydrylester wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von 231 mg (2 mmol) Trifluoressigsäure und 100 mg (0.92 mmol) Anisol entsprechend dem Verfahren aus Schritt 2 in Beispiel 20 von der Schutzgruppe befreit, wobei man 123 mg 108 erhielt. Smp. 192-194ºC (aus wäßrigem Ethanol ukkristallisiert). Elementaranalyse (für C&sub3;&sub8;H&sub3;&sub8;O&sub1;&sub2;S)
- Theorie (%): C: 63.40, H: 5.30, S: 4.36
- Gefunden (%): C: 63.50, H: 5.33, S: 4.46
- NMR (CDCl&sub3;): 2.14, 2.19, 2.25, 2.29, 2.35, 2.39 (CH&sub3;, jeweils s), 3.83, 3.85, 3.97, 4.08 (OCH&sub3;, jeweils s), 8.08 (H aromatisch, d, J=2.4 Hz), 8.18 (H aromatisch, d, J=2.4 Hz), 7.60 (H aromatisch, dd, J=2.4 Hz, J'= 8.8 Hz), 7.55 (H aromatisch, dd, J=2.4 Hz, J'=8.8 Hz), 7.03 (H aromatisch, d, J=8.8 Hz), 7.05 (H aromatisch, d, J=8.8 Hz) Beispiel 25 Bis[3-(4'-carboxy-3'-methoxy-2',5',6'-trimethylphenoxycarbonyl)-1-methoxyphenyl]sulfid (110b)
- Die Verbindung (150 mg, 0.45 mmol) und 0.4 ml Oxalylchlorid (4.6 mmol) wurden in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 1 in Beispiel 20 zu 3 ml der Lösung von in wasserfreiem Tetrahydrofuran umgesetzt. Dann wurden 338 mg (0.9 mmol) , die in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofüran gelöst waren, und 0.56 ml n-Butyllithium in Hexan (1.55 M, 0.9 mmol) einer Kondensationsreaktion gemäß Schritt 2 in Beispiel 20 unterzogen, wobei man 504 mg der Zusammensetzung erhielt, die durch Kieselgelchromatographie (35 g SiO&sub2;, Eluent: Ethylacetat - n-Hexan (2:3)) gereinigt wurde, wobei man 0.464 g des Dibenzhydrylesters von erhielt.
- Der vorstehend erhaltene Dibenzhydrylester (0.464 g) wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von 215 mg Anisol (2 mmol) und 503 mg Trifluoressigsäure (4.4 mmol) gemäß dem Verfahren aus Schritt 2 in Beispiel 20 von der Schutzgruppe befreit, wobei man 227 mg erhielt. Smp. 237-239ºC (aus Benzol umkristallisiert).
- Elementaranalyse (für C&sub3;&sub8;H&sub3;&sub8;O&sub1;&sub2;S ½benzol)
- Theorie (%): C: 65.06, H: 5.51, S: 4.11
- Gefunden (%): C: 64.98, H: 5.45, S: 4.23
- NMR (CDCl&sub3;): 2.08,2.09, 2.32 (CH&sub3;, jeweils s), 3.81, 3.95 (OCH&sub3;, jeweils s), 8.09 (H aromatisch, d, J=2.4 Hz), 7.60 (H aromatisch, dd, J=2.4 Hz, J'=8.8 Hz), 7.03 (H aromatisch, d, J=8.8 Hz)
- Die Verbindung (150 mg, 0.47 mmol) und 0.41 ml Oxalylchlorid (47 mmol) wurden in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 1 in Beispiel 20 zu 5 ml der Lösung von 103b in wasserfreiem Tetrahydrofuran umgesetzt. Dann wurden 355 mg (0.94 mmol) , die in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst waren, und 0.59 ml n-Butyllithium in Hexan (1.55 M, 0.94 mmol) einer Kondensationsreaktion gemäß Schritt 2 in Beispiel 20 unterzogen, wobei man 539 mg der Zusammensetzung erhielt, die durch Kieselgelchromatographie gereinigt wurde (35 g SiO&sub2;, Eluent: Ethylacetat - n-Hexan (2:3)), wobei man 490 mg des Dibenzhydrylesters von erhielt.
- Der vorstehend erhaltene Dibenzhydrylester (490 mg, 0.47 mmol) wurde in 5 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von 228 mg (2.1 mmol) Anisol und 534 mg (4.7 mmol) Trifluoressigsaure gemäß dem Verfahren aus Schritt 2 in Beispiel 20 von der Schutzgruppe befreit, wobei man 214 mg erhielt. Smp. 194-5ºC (aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert).
- Elementaranalyse (für C&sub3;&sub8;H&sub3;&sub8;O&sub1;&sub3; H&sub2;O)
- Theorie (%): C: 63.28, H: 5.38
- Gefunden (%): C: 63.33, H: 5.59
- NMR (CDCl&sub3;): 2.11, 2.12, 2.33 (CH&sub3;, jeweils s), 3.82, 3.95 (OCH&sub3;, jeweils s), 7.73 (H aromatisch, d, J=3 Hz), 7.27 (H aromatisch, dd, J=3 Hz, J'=9.2 Hz), 7.06 (H aromatisch, d, J=9.2 Hz) Beispiel 27 Bis[3-[4'-[(4"-carboxy-3"-methoxy-2",5",6"-trimethylphenoxycarbonyl)-3'-methoxy-2',5',6'- trimethylphenoxycarbonyl]-4-methoxyphenyl]ether (120)
- Die Verbindung (200 mg, 1.1 mmol) wurde in 5 ml DMF gelöst, 46 mg NaH (60 % in Öl) (1.15 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1.5 Stunden gerührt. Nachdem 690 mg (3.36 mmol) Kupfer(I)-bromid-Dimethylsulfidkomplex zu dem Gemisch gegeben waren, wurden 270 mg des Bromids (1.1 mg), die in 0.5 ml DMF gelöst waren, zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde unter Rühren 22 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgeinisch mft 1 N HCl und Ethylacetat ausgeschüttelt, und die organische Phase wurde nacheinander mit 1 N HCl, Wasser und gcsättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wume bis zur Trockne abgezogen, und der Rückstand (383 mg) wurde einer Kieselgelchromatographic unterworfen (40 g SiO&sub2;, Eluent: Ethylacetat : Hexan (2:3)), wobei man 163 mg erhielt. Smp. 94-95ºC (Ethylacetat - Hexan (2:3))
- Elementaranalyse (für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;O&sub7;)
- Theorie (%): C: 62.26, H: 5.25
- Gefunden (%): C: 62.42, H: 5.24
- In einer anderen Ausführungsform kann die Verbindung durch das folgende Verfahren gewonnen werden.
- Ein Gemisch, das 200 mg (1.1 mmol) , 272 mg (1.1 mmol), 167 mg K&sub2;CO&sub3; (1.2 mmol) und 4 ml Pyridin enthielt, wurde unter Rühren 15 Minuten auf 130ºC erwärmt (Ölbad), dann wurden 87 mg Kupfer(II)-oxid (1.1 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 23 Stunden auf 140ºC erwämt (Ölbad). Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Ether verdünnt, der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, und dann wurde das Filtrat nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgezogen, und der Rückstand (293 mg) wurde einer Kieselgelchromatographie unterworfen, wobei man 161 mg erhielt. Ausbeute: 42.3 %.
- Die Verbindung (684 mg, 2 mmol) wurde in 10 ml Methanol gelöst, 5 ml 1 M wäßrige Kaliumhydroxidlösung wurden zugegeben, und dann wurde das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo bis zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde mit 1 N HCl und Ethylacetat ausgeschüttelt. Nachdem die organische Phase mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war (Na&sub2;SO&sub4;), wurde das Lösungsmittel bis zur Trockne abgezogen, und dann wurde der Rückstand (560 mg) aus Methanol umkristallisiert, wobei man 268 mg erhielt. Smp. 178-180ºC
- Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;O&sub7;)
- Theorie (%): C: 60.32, H: 4.47
- Gefunden (%): C: 60.38, H: 4.43
- Die Verbindung (100 mg, 0.31 mmol) und 0.3 ml Oxalylchlorid (3.4 mmol) wurden in einem ähnlichen Verfahren wie in Schritt 1 in Beispiel 20 zu 5 ml einer Lösung von in wasserfreiem Tetrahydrofuran umgesetzt. Dann wurden 357 mg (0.63 mmol) , die in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst waren, und 0.39 ml n-Butyllithlum in Hexan (1.59 M, 0.62 mmol) einer Kondensationsreaktion gemäß Schritt 2 in Beispiel 20 unterzogen, wobei man 490 mg Rohprodukt erhielt. Die Verbindung wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt (45 g SiO&sub2;, Eluent: Ethylacetat - n-Hexan (2:3)), wobei man 443 mg des Dibenzhydrylesters von 120 erhielt.
- Der vorstehend erhaltene Dibenzhydrylester von (440 mg, 0.31 mmol) wurde in 5 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von 150 mg (1.4 mmol) Anisol und 370 mg (3.2 mmol) Trifluoressigsäure gemäß dem Verfahren aus Schritt 2 in Beispiel 20 von der Schutzgruppe befreit, wobei man 285 mg 120 erhielt.
- Smp. 258-260ºC (aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert).
- Elementaranalyse (für C&sub6;&sub0;H&sub6;&sub2;O&sub1;&sub9; ½ETOH)
- Theorie (%): C: 65.80, H: 5.75
- Gefunden (%): C: 66.00, H: 5.90
- NMR (CDCl&sub3;): 2.16, 2.20, 2.26, 2.29, 2.36, 2.38, 2.40 (CH&sub3;, jeweils s), 3.83, 3.86, 3.97 (OCH&sub3;, jeweils s), 7.74 (H aromatisch, d, J=3.2 Hz), 7.29 (H aromatisch, dd, J=3.2 Hz, J'= 9.2 Hz), 7.08 (H aromatisch, d, J=9.2 Hz) Beispiel 28 Trans-1,2-bis[4'-(4"-carboxy-3"-methoxy-2",5",6"-trimethylphenoxycarbonyl)-3'-methoxy-2',5',6'- trimethylphenoxycarbonyl]ethen (121a)
- Die Verbindung (2.0 g, 3.5 mmol) wurde in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und 2.2 ml n-Butyllithium in Hexan (1.59 M) wurden tropfenweise langsam bei -78ºC zugegeben. Das Gemisch wurde bei -78ºC 50 Minuten gerührt, und 270 mg Fumarylchlorid (0.19 ml, 1.77 mmol), das in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst war, wurden tropfenweise zugegeben. Nachdem das Gemisch bei -78ºC weitere 4.5 Stunden gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel in vacuo abgezogen, und dann wurde der Rückstand mit 1 N HCl und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel in vacuo abgezogen, wobei man 2.267 g des rohen Dibenzhydrylesters erhielt.
- Das vorstehend erhaltene Rohprodukt (2.0 g) wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst, 0.82 g (7.6 mmol) Anisol und 1.87 g (16.4 mmol) Trifluoressigsäure wurden bei 0ºC zugegeben, und das Gemisch wurde bei 0ºC 3.5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo abgezogen, und der Rückstand wurde mit Ether gewaschen, wobei man 1.24 g als farblosen Feststoff erhielt. Die Verbindung wurde aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert. Smp. über 300ºC.
- Elementaranalyse (für C&sub4;&sub8;H&sub5;&sub2;O&sub1;&sub6; ½H&sub2;O ½DMF)
- Theorie (%): C: 64.01, H: 5.91
- Gefunden (%): C: 64.01, H: 6.09
- NMR (d&sub6;-DMSO): 2.45, 2.48, 2.52, 2.53, 2.53, 2.70 (CH&sub3;, jeweils s), 4.07, 4.11 (OCH&sub3;, jeweils s), 7.78 (H aromatisch, s) Beispiel 29 1,2-Bis[4'-(4"-carboxy-3"-methoxy-2",5",6"-trimethylphenoxycarbonyl)-3'- methoxy-2',5',6'-trimethylphenoxycarbonyl]ethan (122)
- Der im Beispiel 28 gewonnene Dibenzhydrylester (100 mg) wurde in einem Gemisch aus 5 ml Ethylacetat und 0.5 ml Essigsäure gelöst, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Atmosphärendruck unter Verwendung von 20 mg 10%iger Pd-Aktivkohle als Katalysator reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, die ausgefallenen Kristalle wurden in Chloroform - Methanol gelöst, und die Lösung wurde mit dem vorstehend erhaltenen Filtrat vereinigt. Das Gemisch wurde in vacuo eingeengt, der Rückstand wurde mit Ethylacetat und 1 N HCl ausgeschüttelt, die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und dann in vacuo bis zur Trockne eingeengt, wobei man 92 mg eines farblosen Feststoffs erhielt. Der Feststoff wurde aus Chloroform - n-Hexan umkristallisiert, wobei man 42 mg 122 erhielt. Smp. > 270ºC (Zers.).
- Elementaranalyse (für C&sub4;&sub8;H&sub5;&sub4;O&sub6;)
- Theorie (%): C: 65.00, H: 6.14
- Gefunden (%): C: 65.17, H: 6.11
- NMR (d&sub6;-DMSO): 2.04, 2.07, 2.17, 2.18, 2.19, 2.32 (CH&sub3;, jeweils s), 3.18 (CH&sub2;, s), 3.72, 3.73 (OCH&sub3;, s, jeweils 6H) Beispiel 30 Thielocin B3
- Thielavin B (5.0 g, 8.82 mmol) wurde in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt. Zu der Lösung wurden 1.5 g Hexamethylentetramin (0.01 mmol) gegeben, das Gemisch wurde bei 0ºC eine Stunde gerührt, und dann wurde es unter Rühren 4.5 Stunden auf 50ºC erwärmt (Badtemperatur). Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo bis zur Trockne eingeengt, zu dem Rückstand wurden 300 ml Wasser gegeben, und dann wurde das Gemisch unter Rühren 6 Stunden auf 60ºC erwärmt (Badtemperatur). Nach dem Abkühlen wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und dann in etwa 200 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde in vacuo abgezogen, wobei man 5.34 g Schaum erhielt. Der Schaum wurde in 100 ml Chloroform gelöst, 1.94 g Diphenyldiazomethan wurden bei 0ºC zugegeben, und das Gemisch wurde zwei Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo abgezogen, und der Rückstand (5.84 g) wurde einer Kieselgelchromatographie unterworfen (350 g SiO&sub2;, Eluent: Ethylacetat - n-Hexan (1:4)), wobei man 2.32 g 123 erhielt.
- Die vorstchend erhaltene Verbindung (2.03 g, 2.67 mmol) wurde in 50 ml Methanol gelöst und 0.5 g (0.013 mol) festes NaBH&sub4; wurden in kleinen Portionen bei Raumtemperatur zugegeben, und nachdem die Zugabe beendet war, wurde das so erhaltene Gemisch weitere 1.5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo eingeengt und der Rückstand wurde mit 1 N HCl und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und dann in vacuo eingeengt wobei man 2.22 g Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan (1:3) umkristallisiert, wobei man 1.75 g 124 erhielt.
- NMR (CDCl&sub3;): 2.09, 2.12, 2.17, 2.21, 2.25, 2.40, 2.65 (CH&sub3;, jeweils s), 3.57, 3.83 (OCH&sub3;, jeweils s), 5.03 (CH&sub2;OH, br.s), 8.50 (s, OH), 11.65 (s, OH)
- Die Verbindung 124 (1.5 g, 2 mmol) und der Benzhydrylester von Thielavin D (1.4 g, 2 mmol) wurden in 150 ml Toluol gelöst, 0.24 ml (2 mmol) Bortrifluoriddiethyletherkomplex wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Gemisch wurde in vacuo eingeengt der Rückstand (3.61 g) wurde in 40 ml Methylenchlorid gelöst, zu der Lösung wurden unter Kuhlung mit Eiswasser 0.96 g Anisol und 2.2 g Trifluoressigäure gegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Man ließ das so erhaltene Gemisch über Nacht stehen, und dann wurde das Lösungsmittel in vacuo abgezogen. Zu dem Rückstand wurde verdünnte Salzsäure gegeben, und das ausgefallene Öl wurde durch Dekantieren gesammelt und in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatphase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingeengt, wobei man 3.79 g Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt (Eluent: Chloroform - Methanol - Essigsäure = 500:50:25), wobei man 1.234 g Thielocin B3 erhielt.
- Thielocin B3: aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert, Smp. 205-207ºC (Zers.)
- IR (KBr): 3400, 1740, 1710, 1648, 1610, 1280, 1145 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;): 2.13, 2.18, 2.26, 2.29, 2.35, 2.41, 2.65, 2.89 (CH&sub3;, jeweils s), 3.85, 3.86 (OCH&sub3;, jeweils s), 6.37 (H aromatisch, s), 11.52, 12.52 (O , jeweils s, nach Zugabe von D&sub2;O verschwunden)
- Elementaranalyse (für C&sub6;&sub2;H&sub6;&sub6;O&sub2;&sub0; 2H&sub2;O)
- Theorie (%): C: 64.03, H: 6.22
- Gefunden (%): C: 63.80, H: 6.05 Beispiel 31
- Zu einer Lösung von Thieiocin Al (6.5 mg) in 0.3 ml Chloroform wurden Trimethylorthoformat (1.8 ml) und p-Toluolsulfonsäure (60 mg) gegeben, und man ließ das Gemisch fünf Tage bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ehtylacetat und Wasser ausgeschüttelt, und die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwickler: CHCl&sub3; : MeOH : Wasser 62:25:4, Rf: 0.3), wobei man 5.3 mg 125 erhielt. Smp. 198-200ºC.
- HRMS MNa&spplus; bbsd m/z 1061.3763 (Theorie: 1061.3779 für C&sub5;&sub6;H&sub6;&sub2;O&sub1;&sub9;)
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfidung wurden mit dem folgenden Verfahren auf ihre Phospholipase A&sub2;-inhibierende Aktivität untersucht.
- 1-Palmitoyl-2-[1-¹&sup4;C]-linoleoyl-L-3-phosphatidyiethanolamin (Amersham, Inc., 59 mCi/mmol) wurde mit L-α-Phosphatidylethanolamin (Sigma, Co., aus Eieralbumin) [2000 dpm/nmol] verdünnt, und die verdünnte Lösung wurde beschallt. Die so erhaltene verdünnte Lösung wurde als Substrat verwendet. Die PLA&sub2; (Phospholipase A&sub2;), die im Test verwendet wurde, stammte aus Blutplättchen von Ratten. Die PLA&sub2; und die Substratzubereitung wurden zu einer Lösung von CaCl&sub2; (3 mM) in Tris-Puffer (0.1 M, pH 7.4) gegeben, und man ließ das Gemisch bei 37ºC 20 Minuten reagieren. Dann wurde die Umsetzung durch Zugabe von 1.25 ml Dole's Reagenz zum Reaktionsgemisch und sofortiges Rühren des so erhaltenen Gemisches beendet. Zu dem Gemisch wurden 0.5 ml destilliertes Wasser und 0.8 ml n-Heptan gegeben, das Gemisch wurde gerührt, zentrifugiert, und die überstehende Lösung wurde in ein anderes Geläß gefüllt. Zu dieser überstehenden Lösung wurden weitere 0.8 ml n-Heptan und Kieselgel gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, zentrifugiert, und die überstehende Lösung wurde in Ampullen gefüllt. In die Ampullen wurde Toluolgemisch gegeben. Die Menge der durch PLA&sub2; freigesetzten freien Fettsäure wurde unter Verwendung eines Flüssigkeits-Szintillationszähiers bestimmt.
- Die inhibierende Aktivität (%) wurde nach der Formel: [(DPM-Wert nach Zugabe des Inhibitors - DPM-Wert ohne PLA&sub2;) / (DPM-Wert mit PLA&sub2; allein - DPM-Wert ohne PLA&sub2;)] x 100 berechnet.
- Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zu sehen. Tabelle 1 PLA&sub2;-inhibierende Aktivität [IC50 (µM)l
Claims (6)
1. Thielocinderivate der Formel:
in der R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Niederalkyl-,
Niederalkoxy-, Hydroxygruppen oder Halogenatome sind;
E&sub1; und E&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Esterreste sind;
m und n unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 4 sind;
-Y- ein zweiwertiger Rest ist, ausgewählt aus den folgenden Resten:
mit der Maßgabe, daß m + n ungleich null ist, wenn Y -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH-,
oder ist;
wobei X eine Einfachbindung, CH&sub2;, O, S, SO oder SO&sub2; ist;
R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander Einfachbindungen, Wasserstoffatome, Niederalkyl-,
Niederalkoxy-, Hydroxygruppen oder Halogenatome sind oder R und R miteinander zu einer
Methylen-, Ether-, Sulfid-, Sulfinyl- oder Sulfongruppe kombiniert sein können;
R9' und R10' unabhängig voneinander Einfachbindungen, Wasserstoffatome, Niederalkyl-,
Niederalkoxy-, Hydroxygruppen oder Halogenatome sind oder R9' und R10' miteinander zu einer
Methylen-, Ether-, Sulfid-, Sulfmyl- oder Sulfongruppe kombiniert sein können;
R¹¹ ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist;
R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²&sup0;, R²¹, R²², R²³, R²&sup4;, R²&sup5;, R²&sup6;, R²&sup7;, R²&sup8;, R²&sup9;, R³&sup0; und R³¹
unabhängig voneinander Einfachbindungen, Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Niederalkoxy-,
Hydroxygruppen oder Halogenatome sind,
mit der Maßgabe, daß einer der Reste R&sup9;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8;, einer der Reste R¹&sup0;, R¹², R¹³
und R¹&sup4;, einer der Reste R9', R²³, R²&sup4;, R²&sup5; und R²&sup6;, einer der Reste R10', R¹&sup9;, R²&sup0;, R²¹ und R²² und einer
der Reste R²&sup7;, R²&sup8;, R²&sup9;, R³&sup0; und R³¹ eine Einfachbindung darstellt;
R³², R³³, R³&sup4;, R³&sup5; und R³&sup6; unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Niederalkoxy-,
Hydwxygruppen, Halogenatome oder Z darstellen und R³&sup7; ein Wasserstoffatom oder
eine Aminschutzgruppe ist, wobei Z eine Einfachbindung oder ein zweiwertiger Rest der Formel:
ist,
R³&sup8;, R³&sup9;, R&sup4;&sup0;, R&sup4;¹ und R&sup4;² unabhängig voneinander Einfachbindungen, Wasserstoffatome,
Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxygruppen oder Halogenatome sind,
mit der Maßgabe, daß immer einer der Reste R³², R³³, R³&sup4;, R³&sup5; und R³&sup6; Z ist und einer der Reste
R³&sup8;, R³&sup9;, R&sup4;&sup0;, R&sup4;¹ und R&sup4;² eine Einfachbindung ist, wenn Z keine Einfachbindung ist, oder nur einer
der Reste Z und R³&sup8;, R³&sup9;, R&sup4;&sup0;, R&sup4;¹ und R&sup4;² eine Einfachbindung ist, wenn zwei oder mehr der Reste
R³², R³³, R³&sup4;, R³&sup5; und R³&sup6; Z darstellen;
oder Salze davon.
2. Arzneimittel zur oralen oder äußeren Anwendung, das ein Thielocinderivat nach Anspruch 1
in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger umfaßt.
3. Arzneimittel nach Anspruch 2, unifassend eine Tagesdosis von 0.1 mg bis 500 mg eines
Thielocinderivats nach Anspruch 1.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, das für die orale Anwendung geeignet ist und eine
Tagesdosis von 0.5 mg bis 100 mg eines Thielocinderivats nach Anspruch 1 umfaßt.
5. Arzneimittel nach Anspruch 3 oder Anspruch 4 in einheitlicher Dosierungsform, umfassend
eine bis fünf Portionen, die die Tagesdosis bilden.
6. Thielocinderivate nach Anspruch 1 zur Verwendung als Phospholipase-A&sub2;-Inhibitoren.
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