CZ158290A3

CZ158290A3 - Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy, použití těchto látek pro výrobu léčiv, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky a postup přípravy těchto analogů

Info

Publication number: CZ158290A3
Application number: CS901582A
Authority: CZ
Inventors: Raj Narain Misra
Original assignee: E. R. Squibb And Sons, Inc.
Priority date: 1989-04-03
Filing date: 1990-03-30
Publication date: 1999-06-16
Also published as: HK110495A; JP2989213B2; CZ285656B6; AU632797B2; NO901494L; NO177425C; FI901645A0; IE901095L; NZ232897A; HUT54368A; DE69017735D1; FI97543B; CN1028529C; ATE119903T1; EP0391652A1; PT93641B; SK158290A3; AU5206490A; NO177425B; IE67274B1

Description

Oblast vynálezu ” Vynález se týká interfenylen-7-oxabicykloheptylsubstituovaných heterocykloamidových prostaglandinových analogů, které představují látky působící kardiovaskulárně, například je možno jich použít pro léčení trombotických a/nebo vazospastických onemocnění a dalších jiných stavů a nemocí, přičemž tyto sloučeniny mají dobrou stabilitu in vivo a vhodnou dobu trvání účinku. Vynález se dále týká použití těchto sloučenin pro přípravu léčiv pro inhibování shlukování krevních destiček a bronchokonstrikce, pro inhibování bronchokonstrikce spojené s astma, pro zlepšování postischemické dysfunkce myokardu, pro léčení toxemie během těhotenství, pro prevenci nebo snížené venózní trombózy, pro prevenci nebo snížení ztráty krevních destiček, pro léčení popálenin a/nebo stimulaci hojení ran, a další jiné aplikace. Rovněž se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a postupu přípravy těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky w

Pokud se týče dosavadního stavu techniky nebyly zaznamenány podobné sloučeniny s tak širokým spektrem účinnosti a vlastnostmi.

Podstata vynálezu

Podstatu předmětného vynálezu představuj í interf eny len-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy obecného vzorce I :

ve kterém :

m je 1, 2 nebo 3, n je 0, 1, 2, 3 nebo 4,

Y znamená atom kyslíku, vinylovou skupinu nebo jednoduchou vazbu, s tou podmínkou, že je-li n = 0, potom Y znamená jednoduchou vazbu,

R znamená skupinu CC^H, skupinu CC^-alkalický kov, skupinu CC^Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, skupinu CI^OH, skupinu C0NHS02R^, skupinu CONHR^^a nebo 5-tetrazolylovou skupinu, s tou podmínkou, že je-li R 5-tetrazolylová skupina, potom n má jiný význam než 0,

X znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NH,

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu aralkylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu, nasycenou heterocykloalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, aromatickou heterocyklickou skupinu, aromatickou heterocykloalkylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku nebo amidovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 12 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahuj ící v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, nebo Rl a R^ společně tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny pětičlenný až osmičlenný kruh,

R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, a

R^^a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aroylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž :

ve všech výše uvedených případech arylová skupina nebo část znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které mají 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, CF^, chlor, brom, fluor, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nasycená heterocyklická skupina znamená pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva atomýAdusíku,, kyslíku nebo síry> a aromatická heterocyklická skupina znamená pětičlenný j nebo šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy u ' i J “ dusíku, kyslíky-nebe síry, a všechny stereoisomery odvozené od těchto sloučenin.

Podle vynálezu jsou výhodné interfenylen-7oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy, které mají obecný vzorec IA :

ve kterých mají Y, R, R-^, R^, man stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Rovněž jsou podle vynálezu výhodné interf enylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy obecného vzorce I uvedeného výše, ve kterém ra je 1 a n je 2.

Rovněž jsou podle vynálezu výhodné interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy, které mají obecný vzorec IC :

ve kterých mají Y, R, uvedeno výše.

R¹, R², man stejný význam jako bylo

Rovněž j sou podle vynálezu výhodné inter feny len- 7 - oxabicyklohepty 1 - substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy, které mají obecný vzorec IB :

H

9 ve kterých mají Y, R, R , R , man stejný význam jako jako bylo uvedeno shora.

Rovněž jsou podle vynálezu výhodné interf eny len-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu C0₂H, skupinu C0NHS0₂r3 nebo 5-tetrazolylovou skupinu.

Dále jsou podle vynálezu výhodné interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy, které mají obecný vzorec ID :

ve kterých mají Y, R^, R^, man stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Výhodnými interfenylen-7-oxabicykloheptylsubstituovanými heterocykloamidovými prostaglandinovými analogy obecného vzorce I podle vynálezu j sou následuj ící látky :

[1S-(Ια,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina, [1S-(Ια,2α,3α,4a)]-2-[[3-[4-[[[(4-chlorfenyl)butyl]amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina,

Ί [ 1S-(Ια , 2α , 3α, 4α) ]-3-[ [ 3-[4- [ [ (4-cyklohexylbutyl) amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina, [1S-(Ια,2α,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept2-yl]methyl]fenoxy]octová kyselina, [1S-(Ια,2α,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-dimethyloktyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina,

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaných heterocykloamidových prostaglandinových analogů obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro inhibování shlukování krevních destiček a bronchokonstrikce, ve výhodném provedení v účinném množství v rozmezí od asi 0,1 do asi 100 mg/kg pro inhibování shlukování krevních destiček a bronchokonstrikce.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro inhibování shlukování krevních destiček.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro inhibování bronchokonstrikce spojené s astma.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro zlepšování postischemické dysfunkce myokardu.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití

-těch-to sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčení toxemie během těhotenství.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro prevenci nebo sníženi venózní trombózy.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro prevenci nebo snížení ztráty krevních destiček během mimotělního oběhu.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva ve formě pro systemickou nebo místní aplikaci pro léčení popálenin a/nebo stimulaci hojení ran.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva v kombinaci s účinným množstvím trombolytického činidla pro zmenšení poškození postischemického myokardu.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž nálež! použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva, ve kterém je tímto trombolytickým činidlem t-PA, streptokináza, urokináza, prourokináza nebo komplex anisoylovaný plasminogen-aktivátor streptokinázy.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro inhibování krevních destiček a bronchokonstrikce, který obsahuje účinné množství inter feny len-7-oxabicykloheptyl-substituovaného heterocykloamidového prostaglandinového analogu výše uvedeného obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy výše uvedených sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se převede sloučenina obecného vzorce II :

ve kterém :

m, η, Y a X mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

R má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou CO2H nebo soli této skupiny s alkalickým kovem, na formu halogenidů kyseliny této sloučeniny a potom se uvede do reakce tento halogenid kyseliny s aminem obecného vzorce :

HNR¹R² o

ve kterém mají R^x a R stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku produktů, ve kterých R má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou CO2H nebo soli této skupiny s alkalickým kovem, načež potom následuje hydrolýza tohoto produktu, ve kterém R znamená CC^-Alk, kde Alk znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 12 atomů uhlíku, za vzniku produktu, ve kterém R znamená C0₂H, a převedení této sloučeniny na sůl s alkalickým kovem, přičemž potom popřípadě následuje oddělení stereoisomerů.

V popisu předmětného vynálezu se termínem nižší alkylová skupina” nebo alkylová skupina míní příslušné skupiny jak s přímým tak rozvětveným řetězcem obsahujícím do 12 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terč-butylová skupina, isobutylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, isohexylová skupina, heptylová skupina, 4,4-dimethylpentylová skupina, oktylová skupina,

2,2,4-trimethylpentylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina a dodecylová skupina, různé rozvětvené isomery těchto skupin, jakož i shora uvedené skupiny substituované jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenů, arylovou skupinou, alkylarylovou skupinou, halogenarylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou nebo alkylcykloalkylovou skupinou.

Termín cykloalkylová skupina zahrnuje nasycené cyklické uhlovodíkové skupiny obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, s výhodou 3 až 8 atomů uhlíku, k nimž náleží například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, cyklodecylová skupina a cyklododecylová skupina, které mohou být substituované různými substituenty, jako jsou například atomy halogenů, nižšími alkylovými nebo/a nižšími alkoxylovými skupinami.

Termínem arylová skupina nebo symbolem Ar se míní monocyklické nebo bicyklické aromatické skupiny obsahuj ící v kruhu 6 až 10 atomů uhlíku, jako například fenylová skupina nebo naftylová skupina. Mezi arylové, fenylové nebo naftylové skupiny mohou náležet i substituované arylové, substituované fenylové nebo substituované naftylové skupiny, » které mohou buď na fenylovém nebo naftylovém jádru obsahovat nebo 2 substituenty, jako jsou například nižší alkylové * skupiny, trifluormethylová skupina, atomy halogenů (chloru, bromu nebo fluoru), nižší alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfinylové skupiny nebo/a alkylsulfonylové skupiny.

Termínem aralkylová skupina, arylalkylová skupina nebo aryl(nižší)alkylová skupina se míní shora diskutované nižší alkylové skupiny substituované arylovým zbytkem, jako skupina benzylová.

Termínem nižší alkoxyskupina, alkoxyskupina nebo aralkoxyskupina se míní libovolné z výše uvedených nižších alkylových, alkylových nebo aralkylových skupin, navázané přes atom kyslíku.

Termínem atom halogenu se míní atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru.

Shora uvedenými nasycenými heterocyklickými zbytky se rozumí pětičlenné, šestičlenné nebo sedmičlenné nasycené kruhy obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, jako jsou například atomy dusíku, kyslíku nebo/a síry, jako jsou například skupiny

Η ι

a podobné další skupiny.

Aromatickými heterocyklickými zbytky nebo heteroaromatickými zbytky se v tomto textu míní pětičlenné nebo šestičlenné aromatické kruhy obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, jako jsou například atomy dusíku, kyslíku nebo síry, například zbytky vzorců

a podobné další skupiny.

Výhodné jsou podle předmětného vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m má hodnotu 1, n má hodnotu

2, Y představuje jednoduchou vazbu, X znamená atom kyslíku,

R představuje karboxylovou skupinu, znamená substituovanou alkylovou skupinu a R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, přičemž zbytek Y-(CH2)_n~R je navázán v ortho- nebo meta- poloze.

Postup přípravy různých sloučenin podle předmětného vynálezu bude podrobněji popsán v dále uvedeném textu.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, v němž Y představuje jednoduchou vazbu, n má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4 a X představuje atom kyslíku, se připravují z bromfenylalkylalkoholu obecného vzorce A :

Br

^<CH2>n₊l

OH (A) ve kterém n má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4 na který se působí běžným způsobem činidlem zavádějícím chránící skupinu, jako je například terc-butylchlordifenylsilan, v přítomnosti aminové báze, jako triethylaminu, v inertním rozpouštědle, za vzniku chráněného bromfenylalkylderivátu obecného vzorce B :

Br

(B) kde Pro představuje chránící skupinu.

Jako příklad činidel pro zavedení chránící skupiny, která je možno používat k reakci s bromfenylalkoholem obecného vzorce A, lze bez jakéhokoli omezení pouze na tyto případy jmenovat následující sloučeniny :

chlordimethyl-terc-hexylsilan ch₃ ch₃ ch₃

I

Cl-Si-C-CH

I I I ch₃ ch₃ ch₃ chlordimethyl-terc-butylsilan ch₃ ch₃

I

Cl-S i-c-ch₃

I I ch₃ ch₃ nebo terc-butylchlordifenylsilan

Chráněná sloučenina obecného vzorce B se pak transmetaluje působením terc-buthyllithia nebo n-buthyllithia v přítomnosti diethyletheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí přibližně od -100 do 0 °C (nebo se podrobí Grignardově reakci, při které se na ni působí hořčíkem v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether) a pak se kondenzuje s (exo)oktahydro-5,8-epoxy-lHbenozopyran-3-olem nebo (exo)-oktahydro-4,7epoxyisobenzofuran-l-olem (tyto látky se připraví postupem popsaným v patentu Spojených států amerických č. 4 143 054) obecného vzorce C :

přičemž se sloučeniny obecných vzorců C a B použijí v molárním poměru pohybujícím se zhruba od 1 : 2 do 1 : 4, v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě pohybující se přibližně od -78 do 0 °C, za vzniku kondenzovaného 7-oxa-bicykloheptanového derivátu obecného vzorce K :

O

OH

(K)

Kondenzovaná sloučenina obecného vzorce K se pak hydrogenolýzuje působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je například hydroxid paladnatý na uhlí, v kyselině octové nebo v inertním organickém rozpouštědle, j ako j e například ethylacetát, za vzniku alkoholu obecného vzorce III :

(III)

Podle alternativního postupu, je-li chránící skupinou Pro ve sloučenině obecného vzorce III terc-hexyldimethylsilylová skupina nebo terc-butyldimethylsilylová skupina, je možno alkohol obecného vzorce III acetylovat působením acetylchloridu v přítomnosti pyridinu a methylenchloridu a na takto vzniklý acetát působit vodnou fluorovodíkovou kyselinou v přítomnosti acetonitrilu, čímž se odštěpí silylová chránící skupina a vznikne sloučenině obecného vzorce IIIA :

<^CH2>n+l

-OH <^CH2>m (IIIA)

OCCH_ ll 3 0

Na sloučeninu obecného vzorce IIIA se pak působí sloučeninou zavádějící chránící skupinu, jako je například terc-butyldifenylsilylchlorid, v přítomnosti

4-dimethylaminopyridinu, triethylaminu a methylenchloridu, čímž se zavede chránící skupina a acetátový zbytek se odštěpí působením vodného hydroxidu v tetrahydrofuranu nebo methyllithia v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako diethyletheru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IIIB

(IIIB) ve kterém Pro znamená terc-butyldifenylsilylovou skupinu.

Chráněný alkohol obecného vzorce III nebo IIIB se pak podrobí Jonesově oxidaci, při níž se k roztoku chráněného alkoholu obecného vzorce III nebo IIIB v acetonu, chlazenému na teplotu zhruba od -10 do 25 °C, působí Jonesovým činidlem [tj . oxidem chromovým CrO-j, rozpuštěným nebo suspendovaným v kyselině sírové v přítomnosti vody, připravovaným postupem popsaným v publikaci Fieser a Fieser, Reagents for Organie Synthesis, sv. 1, str. 142 (1967)], za vzniku kyseliny obecného vzorce IV :

(IV)

Taxo kyselina obecného vzorce IV se v inertním organickém rozpouštědle, jako například v tetrahydrofuranu, kondenzuje za použití karbodiimidové metody s aminhydrochloridem obecného vzorce D ¹¹ 4

HC1·H-N-CH-C-OR (D) t

CH/ ²

HO ve kterém R^ představuje nižší alkylovou skupinu, jako je například methylová skupina nebo ethylová skupina, nebo arylalkylovou skupinu, jako je například benzylová skupina. Reakce se provádí v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu nebo (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 1-hydroxybenzotriazolu a triethylaminu, v inertní atmosféře, jako například v atmosféře argonu, za použití sloučenin obecných vzorců D a IV v molárním poměru v rozmezí přibližně od 1,2 : 1 do 1 : 1 za vzniku hydroxyamidu obecného vzorce V :

Hydroxyamid obecného vzorce V se pak podrobí cyklodehydrataci, která se provádí tak, že se na roztok sloučeniny obecného vzorce V v inertním organickém rozpouštědle, jako například v tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo chloroformu, v atmosféře inertního plynu, jako například v atmosféře argonu, působí trifenylfosflnem (za použití sloučeniny obecného vzorce V a difenylfosfinu v molárním poměru zhruba od 1 : 1 do 5 : 1) a tetrachlormethanem v přítomnosti aminové báze, jako triethylaminu nebo diisopropylethylaminu, za vzniku oxazolinu vzorce VI :

(VI)

Oxazolin obecného vzorce VI se oxiduje působením oxidu manganičitého nebo výhodně peroxidu niklu, na oxazol obecného vzorce VII

^(CH2⁾n+l’^OPro

(VB)

Oxazol obecného vzorce VII se převede na odpovxdaj ící kyselinu působením bazické látky, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, čímž se nejprve získá odpovídající sůl s alkalickým kovem, ze které se potom neutralizaci kyselinou, jako je například zředěná kyselina chlorovodíková nebo kyselina šfavelová, získá odpovídající volná kyselina obecného vzorce VIII

Kyselina obecného vzorce VIII se potom převede na odpovídající chlorid kyseliny, a to reakcí s oxalylchloridem, popřípadě v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu v nepolárním rozpouštědle, jako například v benzenu, toluenu nebo methylenchloridu. Takto vzniklý chlorid kyseliny se rozpustí v inertním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo toluen, ochladí se na teplotu v rozmezí přibližně od -10 °C do +10 ^eC a k tomuto roztoku se potom přidá aminová báze, jako triethylamin nebo pyridin, a amin obecného vzorce E :

(E) nebo jeho sůl. Sloučeniny obecných vzorců E a VIII se používaj i v moiárním poměru pohybuj ícím se přibližně v rozmezí od 1,1 : 1 do 1,5 : 1. Při této reakci se získá etherifikovaný oxazol obecného vzorce IX

(ix)

Silylether obecného vzorce IX se pak zbaví chránící skupiny působením vodné kyseliny fluorovodíkové v přítomnosti acetonitrilu a methylenchloridu, načež se získaný produkt podrobí Jonesově oxidaci za použití shora popsaných postupů, za vzniku oxazolu obecného vzorce ID

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y představuje jednoduchou vazbu a X znamená atom kyslíku, připravit za použití alkoholu shora uvedeného obecného vzorce III, postupem, při kterém se nejdříve zavede chránící skupina alkoholové funkční skupiny za použití například roztoku acetanhydridu, pyridinu a 4-dimethylaminopyridinu, čímž vznikne chráněný alkohol obecného vzorce X

Alternativně je možno chránit sloučeninu obecného vzorce K působením například roztoku acetanhydridu a pyridinu, a získat tak sloučeninu obecného vzorce XI :

(xi) která se pak shora popsanou hydrogenolýzou převede na sloučeninu obecného vzorce X.

Chráněný alkohol obecného vzorce X se potom podrobí Jonesově oxidaci za použití shora popsaných postupů, čímž se získá surová kyselina, která se reakcí s vodným hydroxidem v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, zbaví chránící skupiny a pak se esterifikuje, například působením diazoalkanu, jako je například diazomethan, nebo okyseleného alkoholu, jako je například methanolický roztok chlorovodíku, za vzniku esteralkoholu obecného vzorce XIII :

(xii) v němž alk znamená alkylovou skupinu.

Esteralkohol obecného vzorce XII se pak podrobí Jonesově oxidaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII

O (XIII)

Kyselina obecného vzorce XIII se za použití karbodiimidové metody kondenzuje s aminhydrochloridem shora uvedeného obecného vzorce D, ve kterém R^ znamená benzylovou skupinu, za použití metody popsané výše při kondenzaci kyseliny obecného vzorce IV, za vzniku amidu obecného vzorce XIV :

(XIV)

Amid obecného vzorce XIV se cyklodehydratuje (za použití postupu analogického cyklodehydrataci amidu obecného vzorce V) za vzniku oxazolinu obecného vzorce XV

(xv) který se podrobí oxidaci za použití oxidu manganičitého nebo výhodně peroxidu niklu, za vzniku oxazolu obecného vzorce XVI :

(XVI)

Z oxazolu obecného vzorce XVI se odštěpí chránící skupina ve významu symbolu , například působením vodíku v přítomnosti hydroxidu paladnatého na uhlí, v inertním rozpouštědle, jako je například ethylacetát, za vzniku odpovídající kyseliny obecného vzorce XVII :

Kyselina obecného vzorce XVII se potom analogickým postupem jako bylo popsáno v souvislosti s kyselinou obecného vzorce VIII převede na chlorid kyseliny, který potom reaguje s aminem shora uvedeného vzorce E. Použitý postup a molární poměr aminu E ke sloučenině vzorce XVII jsou stejné jako použitý postup a uvedený poměr popsané výše v souvislosti s kyselinou obecného vzorce VIII. Tímto způsobem se získá ester obecného vzorce IE, což je sloučenina podle vynálezu :

(IE)

Ester obecného vzorce IE je potom možno hydrolyzovat, působením nejprve zásadité sloučeniny alkalického kovu a potom vodné kyseliny, a získat tak odpovídající kyselinu obecného vzorce ID.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž Y i X představují atomy kyslíku, lze připravit následujícím postupem.

Při tomto postupu se jako výchozí látky použije bromfenolu obecného vzorce A¹

Br (A¹) který se za použití obvyklých postupů uvede do reakce se sloučeninou zavádějící chránící skupinu, jako je například chlor-terc-butyldimethylsilan, benzylbromid nebo brommethyl-methylether, s výhodou se použije benzylbromid nebo brommethyl-methylether v případě výchozího o-bromfenolu, za vzniku chráněného bromfenylderivátu obecného vzorce :

OPro (B¹) v němž Pro představuje chránící skupinu.

Jako příklady sloučenin zavádějících chránící skupinu, vhodných pro použití v daném případě k reakci s bromfenolem A¹, lze uvést sloučeniny uvedené výše v souvislosti s chráněním alkoholu obecného vzorce A.

Chráněná sloučenina vzorce B·¹· se pak transmetaluje (za použití postupu popsaného výše při transmetalaci sloučeniny vzorce B n-butyllithiem v tetrahydrofuranu), za vzniku kondenzovaného 7-oxabicykloheptanového derivátu obecného vzorce XXII :

OPro (XXII)

Kondenzovaná sloučenina obecného vzorce XXII se pak hydrogenolyzuje působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je například paládium na aktivním uhlí v kyselině octové, za vzniku alkoholu obecného vzorce XXIII v případě, že Pro představuje silylovou nebo methoxymethylovou chránící skupinu, nebo přímo alkoholu níže uvedeného obecného vzorce XXIV v případě, že Pro znamená benzylovou skupinu

QPro (XXIII)

Představuje-li Pro silylovou chránící skupinu, zbaví se sloučenina obecného vzorce XXIII této chránící skupiny reakcí například s roztokem acetonitrilu a vodné kyseliny fluorovodíkové, za vzniku volného alkoholu obecného vzorce XXIV :

Alkohol obecného vzorce XXIV se pak alkyluje zpracováním s molárním ekvivalentem hydridu sodného nebo s 1 až 4 ekvivalenty uhličitanového bazického činidla, jako je například uhličitan draselný, přičemž se získá roztok alkoholu obecného vzorce XXIV v tetrahydrofuranu. Roztok vzniklého fenoxidu se pak alkyluje zpracováním esteru halogenalkanové kyseliny vzorce F

Hal—(CH₂)_n— C0₂alk (F) přičemž se použije sloučenin obecných vzorců F a XXIV v molárním poměru přibližně v rozmezí od 1 : 1 do 3 : 1.

V tomto případě se postup provádí v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, dimethyformamid nebo diethoxyethan, a získá se ester obecného vzorce XXV :

(XXV)

V alternativním provedení, v případě, že chránící skupinou ve sloučenině obecného vzorce XXIII je skupina methoxymethylová, se volná hydroxylová skupina chrání ve formě benzyletheru. Methoxymethylová chránící skupina se odstraní působením vodné kyseliny a vzniklý fenol se alkyluje ethylbromacetátem, jak je popsáno výše v souvislosti s alkylaci sloučeniny obecného vzorce XXIII. Benzylová chránící skupina se pak odštěpí hydrogenolýzou vodíkem v přítomnosti hydroxidu paladnatého, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXV.

Alternativně je možno výchozí esteralkoholy obecného vzorce XXV připravit postupem popsaným v patentu Spojených států amerických č. 4 536 513.

Esteralkohol obecného vzorce XXV se podrobí Jonesově oxidaci popsané výše v souvislosti s oxidací alkoholu obecného vzorce III, za vzniku kyseliny obecného vzorce XXVI :

(XXVI)

Tato kyselina obecného vzorce XXVI se potom použije k přípravě sloučenin níže uvedených obecných vzorců IF a IG podle vynálezu, a to pomocí postupů popsaných výše v souvislosti s konverzí kyseliny obecného vzorce XIII na ester obecného vzorce IE a kyselinu obecného vzorce ID

O

0-(CH_o) -CO.alk 2 n. 2 (IF)

(IG)

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž Y představuje jednoduchou vazbu nebo atom kyslíku a X znamená atom síry, je možno připravit níže popsaným postupem, při kterém se použije kyseliny obecného vzorce XIII nebo XXVI jako výchozí látky.

Kyselina obecného vzorce XIII nebo XXVI se nechá reagovat s oxalylchloridem, popřípadě v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu, v methylenchloridu za vzniku odpovídajícího chloridu kyseliny, který se amiduje reakcí s amoniakem, čímž se získá amid obecného vzorce XXVII

(XXVII)

V alternativním provedení se kyselina obecného vzorce XIII nebo XXVI nechá reagovat s alkylchlormravenčanem v přítomnosti aminu, jako je například triethylamin, za vzniku smíšeného anhydridu, který se amiduje reakcí s methanolickým roztokem amoniaku, za vzniku amidu obecného vzorce XXVII.

Tento amid obecného vzorce XXVII se pak nechá reagovat se sirníkem fosforečným nebo Lawessonovým reakčním činidlem [ 2,4-bis (4-methoxyfenyl) -1,3-dithia-2,4-dif osf etan-2,4disulfid] , za vzniku odpovídajícího thioamidu obecného vzorce XXVIII :

který potom reaguje s brompyrohroznovou kyselinou obecného vzorce :

II

Br-CH₂- C-C0₂H v polárním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan draselný, za použití sloučeniny obecného vzorce XXVIII a brompyrohroznové kyseliny v molárním poměru v rozmezí přibližně od 1 : 1 do 1 : 1,5 za vzniku thiazolinu obecného vzorce XXIX :

Y-(CH₂)_n-CO₂alk

(XXIX)

Thiazolin obecného vzorce XXIX se potom dehydratuje zpracováním se sulfonylchloridovou sloučeninou, jako je například methansulfonylchlorid, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, za vzniku thiazolkarboxylové kyseliny obecného vzorce XXX :

která se pak karbodiimidovou adiční reakcí kondenzuje s aminem obecného vzorce E :

R¹ /

HN (E) v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) nebo (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, v atmosféře inertního plynu, jako například v argonové atmosféře, za použití sloučenin vzorců E a XXX v molárním poměru pohybuj ícím se v rozmezí přibližně a od 1 : 1 do 2 : 1. Tímto způsobem se získá amid obecného vzorce IH :

(IH)

V alternativním provedení je možno kyselinu obecného vzorce XXX aktivovat převedením na odpovídající chlorid kyseliny, což se provede reakcí kyseliny obecného vzorce XXX s oxalylchloridem v nepolárním rozpouštědle, jako například v benzenu. Tento chlorid kyseliny se pak kondenzuje s aminem shora uvedeného obecného vzorce E za použití aminové bazické sloučeniny, jako je například triethylamin nebo pyridin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IH.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž Y představuje jednoduchou vazbu nebo atom kyslíku a X představuje skupinu NH, se připraví z amidu obecného vzorce XXVII, který se dehydratuje zahříváním při teplotě přibližně v rozmezí od 80 do 120 °C v přítomnosti pyridinu, oxalylchloridu a dimethylformamidu, za vzniku nitrilu obecného vzorce

XXXI :

(XXXI)

Tato nitrilová sloučenina obecného vzorce XXXI se potom podrobí adiční reakci, při níž se na něj působí kyselinou chlorovodíkovou a methanolem, za vzniku soli odpovídajícího iminoetheru, obecného vzorce XXXII :

Tento iminoether obecného vzorce XXXII se v přítomnosti terciární aminové báze, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin a podobně, kondenzuje s esteraminem vzorce G :

H₇NCH₉C-OPro.HCl (G)

ΊΙ ve kterém Pro znamená chránící skupinu, jako skupinu -CHgCHgSi(013)3 nebo CHgOCH^G^Si(CH3) 3, za vzniku esteru obecného vzorce XXXIII :

(XXXIII) který se reakcí s bazickou solí, jako je například methoxid draselný, terc-butoxid draselný nebo ethoxid sodný, v přítomnosti ethylmravenčanu, převede na sůl esteru obecného vzorce XXXIV :

Ester obecného vzorce XXXIV se rozpustí v amoniaku, čímž vznikne imidazol obecného vzorce XXXV :

(XXXV)

Tento imidazol obecného vzorce XXXV se zbaví chránící skupiny zpracováním s tetra-n-butylaraoniumfluoridem, za vzniku kyseliny obecného vzorce XXXVI :

Y-(CH₂)_n-CO₂alk (XXXVI)

Kyselina obecného vzorce XXXVI se podrobí kondenzační reakci, která se provádí tak, že se tato kyselina nejprve převede na chlorid kyseliny (aplikací postupu použitého k přeměně sloučeniny vzorce XVII na sloučeninu vzorce ΙΕ), který se pak kondenzuje s aminem shora uvedeného obecného vzorce E v přítomnosti aminového bazického činidla, jako je například pyridin nebo triethylamin, v inertní atmosféře, například v argonové atmosféře, za použití sloučenin vzorců E a XXXVI v molárním poměru přibližně v rozmezí od 0,8 : 1 do 1,2 : 1, za vzniku amidu obecného vzorce IJ :

(IJ)

Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých n má hodnotu 0 a Y představuje jednoduchou vazbu, tj. příslušné benzoové kyseliny nebo jejich deriváty, odpovídající obecnému vzorci IK :

(IK) je možno připravit za použití brombenzylalkoholu obecného

O vzorce A :

Br

(A²) který se zpracuje sloučeninou pro zavedení chránící skupiny, jako je například terc-butylchlordifenylsilan, v přítomnosti 4-di-methylaminopyridinu a aminové báze, jako je například triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako například v methylenchloridu, přičemž se použije běžného postupu.

Tímto způsobem se získá chráněný brombenzylderivát obecného

O vzorce B :

CH₂-OPro (B²) v němž Pro představuje chránící skupinu.

Příklady chránících skupin, které jsou vhodné pro použití v daném případě, jsou uvedeny výše při popisování reakce s bromfenylalkoholeiji obecného vzorce A.

Chráněná sloučenina vzorce B² se potom transmetaluje působením terc-buthyllithia nebo n-butyllithia v přítomnosti diethyletheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě pohybující se přibližně od -100 °C do 0 °C (nebo se podrobí Grignardově reakci s hořčíkem v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether) a potom se kondenzuje s (exo)oktahydro-5,8epoxy-lH-benzopyran-3-olem nebo (exo)-oktahydro-4,7epoxyisobenzofuran-l-olem (připraven postupem popsaným v patentu Spojených států amerických č. 4 143 054) obecného vzorce C :

přičemž se použije sloučenin obecných vzorců C a B²v molárním poměru v rozmezí přibližně od 1 : 2 do 1 : 4, v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě přibližně v rozmezí od -78 do 0 ’C, za vzniku kondenzovaného 7-oxabicykloheptanového derivátu obecného vzorce IIA :

Sloučenina obecného vzorce IIA se pak chrání reakcí například s roztokem acetanhydridu a pyridinu v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIA :

(XIA)

Chráněný alkohol obecného vzorce XIA se potom podrobí Jonesově oxidaci za použití shora popsaného postupu, za vzniku surové kyseliny, která se zbaví chránící skupiny reakcí s vodným hydroxidem v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, a potom se provede esterifikace, například reakcí s diazoalkanem, jako je například diazomethan, nebo s alkoholem v přítomnosti kyseliny, za vzniku alkoholesterové sloučeniny obecného vzorce XIIA :

(XI ΙΑ)

Tato alkoholesterová sloučenina se podrobí shora popsané hydrogenolýze vedoucí ke vzniku alkoholesterové sloučeniny obecného vzorce XI IB :

(XIIB)

Tato alkoholesterová sloučenina obecného vzorce XIIB se pak Jonesovou oxidací předvede na kyselinu obecného vzorce XIIIA :

(XIIIA)

Kyselina obecného vzorce XIIIA se pak použije místo kyseliny obecného vzorce XIII k výrobě odpovídajících benzoových kyselin obecného vzorce IK, zahrnujících sloučeniny odpovídající následujícím obecným vzorcům IL, IM a IN :

(IL) (IM) (IN)

Tyto estery obecných vzorců IE, IF, IH, IJ, IL, IM a IN lze převést na odpovídaj ící kyseliny, t j . na sloučeniny obecného vzorce 10 :

a sice reakcí těchto esterů s bazickými látkami, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, přičemž se získá odpovídaj ící sůl s alkalickým kovem, která se pak neutralizuje kyselinou, jako je například zředěná kyselina chlorovodíkovou nebo kyselina šťavelová, za vzniku odpovídající kyseliny podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R představuje zbytek C0NHS02R^, to znamená sloučeniny obecného vzorce IP:

se připraví reakcí kyseliny shora uvedeného obecného vzorce 10 se sulfonamidem obecného vzorce H ll 3

HoNS—R³ (H) ² II o

v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například karbonyldiimidazol nebo (3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid, v přítomnosti aminové sloučenina, jako je například dimethylaminopyridin v atmosféře inertního plynu, jako například v argonu, za použití sloučenin obecných vzorců H a 10 v moiárním poměru v rozmezí přibližně od 0,8 : 1 do 1,2 : 1.

Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R představuje

5-tetrazolylovou skupinu a Y znamená jednoduchou vazbu, to znamená sloučeniny odpovídající obecnému vzorci IQ, v němž Y znamená jednoduchou vazbu :

^Y-<^CS2>n-/ λ 1

N—N

-N (IQ) se připraví tak, že se estery obecného vzorce ΙΕ, IH, IJ,

IL, IM nebo IN redukují působením hydridového redukčního činidla, jako je například borohydrid lithný nebo borohydrid sodný, za vzniku alkoholové sloučeniny obecného vzorce

XXXVII :

_Y-(ca₂)_n-^os (XXXVII) která se potom reakcí s trifenylfosfoniumdibromidem v inertním rozpouštědle, jako je například toluen, převede na odpovídající bromid. Tento bromid potom převede reakcí s kyanidem alkalického kovu v polárním rozpouštědle, jako například ve směsi methanolu a vody, na nitrilovou sloučeninu obecného vzorce XXXVIII :

(XXXVIII)

Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R představuje 5-tetrazolylovou skupinu a Y znamená kyslík, to znamená sloučeniny odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci IQ, ve kterém Y znamená kyslík, se připraví konverzí alkoholu shora uvedeného obecného vzorce XXIII na ether obecného vzorce XXXIX :

Ο-Pro (XXXIX)

Tato konverze se provádí postupem popsaným výše v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XII na estery obecných vzorců ΙΕ, IH a IJ. Ether obecného vzorce XXXIX se pak odstraněním chránící skupiny, například zpracováním s vodným roztokem kyseliny fluorovodíkové, a následuj ící alkylaci halogennitrilem obecného vzorce J

X-(CH₂)_n-CN (J) v přítomnosti bazické látky, jako je například hydrid sodný nebo uhličitan draselný, převede na nitril shora uvedeného obecného vzorce XXXVIII.

Tento nitril se podrobí cykloadiční reakci s azidem sodným v přítomnosti chloridu amonného, dimethylformamidu a chloridu lithného, při teplotě v rozmezí přibližně od 100 do 130 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce IQ.

Výchozí bromfenylalkohol obecného vzorce A je možno připravit tak, že se aldehyd vzorce M :

CHO

Br (M) podrobí Vittigově reakci se sloučeninou vzorce (^c6^H5)₃ ^pcHC02^CH3 za vzniku esteru vzorce N :

(N)

Br ve kterém se zpracováním s vodíkem v přítomnosti rhodia na oxidu hlinitém jako katalyzátoru, v methanolu redukuje dvojná vazba, za vzniku esteru vzorce 0 :

(0)

Br

Ester vzorce 0 se pak redukcí diisobutylaluminiumhydridem v přítomnosti toluenu převede na alkohol vzorce A.

Sloučeniny podle vynálezu obsahují čtyři centra asymetrie označené v obecném vzorci I hvězdičkami. Je pochopitelné, že všechny shora uvedené obecné vzorce, v nichž se hvězdičky nevyskytují, představují všechny možné stereoisomery. Všechny tyto stereoisometry spadají do rozsahu vynálezu.

Všechny stereoisomerní formy sloučenin podle vynálezu, a sice cis-exo, cis-endo a všechny trans-formy a stereoisomerní páry, je možno připravit za použití výchozích látek a postupů popsaných v patentu Spojených států amerických č. 4 143 054. Jako příklady těchto stereoisomerů se uvádějí sloučeniny strukturních vzorců IS-1, IS-2, IS-3 a IS-4 :

(IS-1) (cis-endo)

(IS-2) (cis-exo)

X

Strukturní jádro všech sloučenin podle vynálezu je pro jednoduchost ilustrováno vzorcem

Strukturní jádro těchto sloučenin ovšem lze rovněž popsat ilustrovat vzorcem

Sloučeniny podle vynálezu působí jako antagonisty receptorů thromboxanu a jako takové jsou užitečné jako inhibitory účinků zprostředkovávaných receptory thromboxanu. Výraz antagonisty receptorů thromboxanu zahrnuje různě nazývané jako antagonisty receptorů tromboxanu A2, antagonisty tromboxanu A2, antagonisty tromboxanu A2/prostaglandin-endoperoxidu, antagonitsy TP-receptorů nebo antagonisty tromboxanu.

Sloučeniny podle vynálezu působí rovněž jako inhibitory tromboxan-syntásy a jsou tedy užitečné jako inhibitory produkce tromboxanu.

Sloučeniny podle vynálezu lze používat jako inhibitory funkce destiček, to znamená k prevenci a léčbě trombotických okluzivních cévních poruch, af už částečně nebo parciálně, například arteriální trombózy, včetně trombózy koronárních, cerebrálních, očních, hepatických, mesenterických či periferních arterií nebo vaskulárních či orgánových štěpů, nestabilní angíny, přechodných záchvatů ischemie nebo claudicatio intermittens. Zmíněné látky je možno používat k prevenci trombózy po poranění cév vzniklém během diagnostických nebo léčebných postupů, jako endarterektomie nebo angiografie. Popisované sloučeniny lze používat při léčbě nebo prevenci onemocnění charakterisovaných spotřebou nebo/a aktivací destiček, včetně aktivace destiček, dysfunkce nebo/a ztráty destiček při mimotělním oběhu, použití kontrastních látek při radiografii, trombotické trombocytopenie purpura, disseminováné intravaskulární koagulace, purpury fulminas, hemolytické reakce při transfuzích nebo hemolytického uremického syndromu. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž používat k léčbě žilní trombózy nebo embólie, včetně plicní embólie, hluboké žilní trombózy, trombózy jaterní žíly a trombózy ledvinové žíly.

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít jako inhibitory tepenné nebo žilní vazokonstrikce. V souladu s tím je lze nasazovat k prevenci vazokonstrikce při nestabilní angíně, chronické stabilní angíně nebo

Prinzmetalově angíně, při Raynaudově syndromu, migrénových bolestech hlavy, vazospasmu koronárních, cerebrálních, očních, hepatických, mesenterických, renálních či periferních arterií nebo vaskulárních štěpů a při poškození cév, například po chirurgickém zákroku nebo poranění. Jako další příklady vazokonstrikčních poruch, které je možno léčit za použití sloučenin podle vynálezu, lze uvést hypertenzi v těhotenství, hepatorenální syndrom a plicní hypertenzi.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako inhibitory bronchokonstrikce, to znamená přecitlivělosti dýchacích cest, alergického bronchospazmu, astma a bronchostrikčních reakcí na životní prostředí, infekčních nebo mechanických popudů a popudů vyvolaných škodlivinami.

Sloučeniny podle vynálezu lze používat jako inhibitory ischemického a reperfušního poškození různých tkání, včetně myokardu, kůže, mozku, močových cest nebo ledvin, a to buď samotné nebo v kombinaci s j inými látkami určenými k úpravě průtoku krve. Tak například lze tyto sloučeniny používat ke zlepšení postischemické funkce myokardu a ke snížení velikosti infarktu myokardu. Za pomoci těchto sloučenin lze příznivým způsobem ovlivnit ischemii způsobenou snížením průtoku krve během diagnostických nebo terapeutických postupů. Tak například mohou tyto látky redukovat útlum činnosti myokardu pozorovaný při chirurgických zákrocích po zavedení bypassu. Mimoto mohou být tyto sloučeniny užitečné k redukci poškození tkáně při mrtvici.

Sloučeniny podle vynálezu lze používat i k prevenci nebo léčbě dalších chorob včetně popálenin, diabetické retinopatie, metastáz nádorů a tardivní dyskinese. Dále lze tyto látky používat k potenciaci diuresy vyvolané diuretiky.

Kromě toho lze antagonisty receptorů tromboxanu podle vynálezu používat spolu s trombolytickým činidlem, jako je t-PA, streptokinasa, urokinasa, prourokinasa nebo APSAC (anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex) do 6 hodin po vzniku infarktu myokardu. V takovémto případě je možno trombolytické činidlo používat v množství obvykle doporučovaném podle běžné praxe k redukci postischemického poškození myokardu.

Sloučeniny podle vynálezu lze různým druhům savců trpících těmito chorobami, například člověku, kočce, psu a podobně, aplikovat orálně nebo parenterálně v účinném množství v dávkovém množství pohybujícím se přibližně od 0,1 do 100 mg/kg, s výhodou zhruba od 0,2 do 50 mg/kg a zejména pak přibližně od 0,5 do 25 mg/kg (nebo v dávce přibližně od 1 do 2500 mg, výhodně přibližně od 5 do 2000 mg), a to jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách denně.

Účinnou látku lze formulovat do formy farmaceutického prostředku, jako je tableta, kapsle, roztok nebo suspenze, obsahujícího v jednotkové dávce zhruba 5 až 500 mg sloučeniny nebo směsi sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, nebo při hojení ran ve formě vhodného preparátu k místní aplikaci, obsahujícího 0,01 až 5% hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I. Tento preparát se aplikuje jednou až pětkrát denně. Na tyto lékové formy je možno sloučeniny podle vynálezu upravovat běžným způsobem za použití fyziologicky přijatelného nosiče nebo ředidla, pomocné látky, pojidla, konzervačního prostředku, stabilizátoru, aromatické přísady, a podobně, nebo za použití vhodného nosiče pro přípravu lékových forem k místní aplikaci, jako je Plastibase (minerální olej zgelovatěný polyethylenem). Jak již bylo rovněž uvedeno výše, mohou určité sloučeniny rovněž sloužit jako meziprodukty pro přípravu jiných látek podle vynálezu.

K léčbě periferních cévních chorob lze sloučeniny podle vynálezu rovněž aplikovat místně, v kterémžto případě se obvykle upravuj i na krém nebo mast.

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle předmětného vynálezu, jejich postup přípravy a použití, včetně farmakologických testů a výsledků těchto testů jsou blíže vysvětleny s pomocí následujících příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nij ak neomezuj í rozsah předmětného vynálezu.

33'

c. I i $ ' * i

Ní

0*7

O

O <0* <o

Cí

CO &Ϊ

C*

Příklad 1 [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[ [3-[4-[ [ (4-cyklohexylbutyl)amino]k;arbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina

A. Methylester 3-(2-bromfenyl)-2-propanové kyseliny

K míchané suspenzi 46,8 g (140 mmol) methyl-(trifenylfosf oranyliden)acetátu ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován ze směsi draslíku a benzofenonu) se při teplotě místnosti přikape během 30 minut 25,0 g (135 mmol) 2-brombenzaldehydu. Proběhne mírně exothermická reakce a směs přejde na homogenní roztok, který se nejprve 18 hodin míchá a pak se zahustí ve vakuu. Mazlavý zbytek se rozmíchá s 250 ml hexanu a směs se zfiltruje k odstranění pevného trifenylfosfinoxidu. Filtrát se zahustí ve vakuu a olejovitý zbytek se zfiltruje přes vrstvu silikagelu (9,5 x 2,0 cm), která se vymyje směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:4. Eluát se zahustí ve vakuu a surový olejovitý odparek se podrobí destilaci v kuličkové destilační aparatuře (125 až 135 ⁰cca 67 Pa). Získá se 32,0 g (133 mmol; výtěžek 98 %) es uvedené v názvu, ve formě světle žluté kapalné látky.

B. Methylester 2-brombenzenpropanové kyseliny /

teru

- 56 Směs 14,0 g (58,1 mmol) akrylátu připraveného v odstavci A a 750 mg 5% rhodia na oxidu hlinitém jako katalyzátoru ve 150 ml methanolu se 3 hodiny míchá ve vodíkové atmosféře (až je všechen výchozí materiál podle chromatografie na tenké vrstvě spotřebován). Reakční směs se zfiltruje přes polykarbonátovou membránu (4/um) a filtrát se zahustí ve vakuu. Oranžově zbarvený olejovitý zbytek se rozpustí ve 100 ml diethyletheru, roztok se promyje 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 13,7 g (56,4 moolj výtěžek 97 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žluté kapalné látky.

C. 2-brombenzenpropanol

K roztoku 13,6 g (56,0 mmol) produktu připraveného v odstavci B v 75 ml toluenu vysušeného nad molekulárním sítem, ochlazenému na -78 °C, se přidá 118 ml 1,OM roztoku diieobutylaluminiumhydridu v toluenu (118 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě -78 °C, pak se během 2 hodin nechá ohřát na 0 °C a k výslednému roztoku se nejprve velmi pomalu přidá 10 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a pak poněkud rychleji dalších 100 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá ještě 10 minut, načež se k ní přidá 50 ml diethyletheru a organická vrstva se oddělí. Organická fáze se promyje dvakrát vždy 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, pak 100 ml roz- 57 toku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a za se ve vakuu. Získá se 12,0 g (55,8 mmol; výtěžek 100 %) čeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé olejovité látk hustí slouy·

D.

l-brom-2-[3-[ C (1,1-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]pro benzen pyl]K roztoku 12,0 g (55,8 mmol) sloučeniny připravené výše v odstavci C, 15,3 g (55,8 mmol) terc.butyl-chlordifenylsilanu a 8,6 ml (62 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku ve 100 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se přidá 200 mg (1,6 mmol) 4+-di— methylaminopyridinu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 100 ml hexanu a ze vzniklé suspenze se odfiltruje triethylamin-hydrochlorid. Filtrát sp zahustí ve vakuu a olejovitý zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (12 x 9 cm) za použití směsi diethyletheru a hexanu (1:19) jako elučního činidla. Získá se 23,2 g (51,2 mmol; výtěžek 92 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého oleje.

E. [1S-(Ια,2a,3a,4a)]-[2-[3-CC(1,1-dimethylethyl)difenylsilyl] oxy]propyl]fenyl]-7-oxabicykloC 2,2,1]heptan-2,3r -dimethanol

K roztoku 23,0 g (50,8 mmol) sloučeniny připravené výše v odstavci D v 75 ml suchého diethyletheru (destilován ze směsi draslíku a benzofenonu), ochlazenému na -100 °C, se během asi 20 minut přikape 54 ml 1,7M roztoku terc.butyllithia v pentanu (92 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá za chlazení na -100 °C, pak se na 30 minut zahřeje na 0 °C, načež se znovu ochladí na -78 °C a přidá se k ní nejprve 40 ml suchého tetrahydrofuranu a pak během 5 minut roztok

3,40 g (21,8 mmol) [3aR-(3aa,43,73,7aa)]oktahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-l-olu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakč ní směs se zahřeje na 0 °C, 1 hodinu se míchá, pak se reakce přeruší přidáním 10 ml vody a směs se roztřepe mezi 200 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 200 ml roztoku chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí ve vakuu. Surový olejovitý zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatogra fií na sloupci silikagelu (11 x 12 cm), který se vymývá nejprve směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:4 a pak směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 4:1. Získá se 9,81 g (18,5 mmol; výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě olejovité látky.

F. [1S-(Ια,2α,3α,4a)]-2-[[2-[3-[[(1,1-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]propyl]fenyl]methyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]heptan-3-methanol

Směs 8,50 g (16,0 mmol) sloučeniny připravené výše v odstavci E a 15 g vlhkého 20% hydroxidu paladna na uhlí se ve 100 ml čistého ethylacetátu 42 hodiny třě v Parrově aparatuře ve vodíkové atmosféře za tlaku 300 Výsledná směs se postupně zfiltruje nejprve na odsávac levce a pak přes polykarbonátový membránový filtr (4/ Filtrát se zahustí ve vakuu a olejovitý zbytek se vyči velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (10 za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru jako elučního činidla. Získá se 2,07 g (4,03 mmol; výt 25 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé ole látky.

uci ého pe kPa.

C ná- ’

).

Stí x 15 cm :2 ěžek jovité

G. LIS-(Ια ,2α,3α,4a) ]-2-C[2-C3-C C(1,1-dimethylethyl)difenyl· silyl]oxy]propyl]fenyl]methyl]-7-oxabicykloC2,2,1]h^ptan-3-karboxylové kyselina

K roztoku 2,07 g (4,03 mmol) sloučeniny připravené výše v odstavci F ve 20 ml čistého acetonu, ochlazenému na 0 °C, se přikape 3,5 ml 2,6M vodného roztoku Jonesova činidla (připraven podle publikace Fieser a Fieser, ”Reagents for Organie Synthesis”, sv. 1, str. 142). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá, pak se reakce přeruší přidáním 2 ml isoprofianolu a výsledná směs se míchá ještě 15 minut. Vzniklá zeleně zbarvená suspenze se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi 30 ml vody a ml diethyletheru, organická vrstva se oddělí, promyje se ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 2,10 g (3,98 mmol; výtěžek

%) surové sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé olejovité látky.

H. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[[2-[[2-[3-[[(l,l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]propyl]f enyl]me thyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]karbonyl]amino]-3-hydroxypropanové kyseliny

K roztoku 2,00 g (3,79 mmol) surového produktu připraveného výše v odstavci G ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému na 0 °C, se postupně přidá 512 mg (3,79 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu, 590 mg (3,79 mmol) hydrochloridu methylesteru L-serinu, 1,1 ml (8,6 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku a po 5 minutách pak 781 mg (3,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě 0 °C, pak se na 16 hodin zahřeje na teplotu místnosti, načež sek ní přidá 15 ml ethylacetátu. Vzniklá suspenze se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu za olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografii na silikagelu (15 x 5 cm), za použití ethylacetátu jako elučního činidla,

I, 98 g (3,15 mmol; výtěžek 83 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pěnovité látky.

I. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[2-[[2-[3-[[ (1,1-dimethyl ethyl)difenylsilyl] oxy] propyl] fenyl] methyl] -7-oxobicýklo[ 2,2,l]hept-3-yl]-4,5-dihydro-4-oxazolkarboxylové kyáeliny

- 61 Směs 1,81 g (2,96 mmol) sloučeniny připravené výáe v odstavci H a 2,33 g (8,88 mmol) trif enylfosf inu v 15 ml acetonitrilu vysušeného nad molekulárním sítem se míchá až do zhomogenisování, načež se k ní přidá nejprve 1,5 ml (8,6 mmol) diisopropylethylaminu a pak 0,86 ml (8,9 mmol) tetrachlormethanu. Probíhající reakce je mírně exothermická a reakční baňka se chladí ve vodní lázni. Výsledný roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidá nejprve 50 ml ethylacetátu a pak 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu na tmavý olejovitý zbytek. Tento surový materiál se vyčistí velmi rychlou chrómatografií na silikagelu (20 x 5 cm), který se vymývá nejprve směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2 a pak směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 2:1. Získá se 1,24 g (2,03 mmol; výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté olejovité látky.

J. Oxidační činidlo na bázi peroxidu niklu

Oxidační činidlo na bázi peroxidu niklu se připra vuje postupem, který popsali K. Nakagawa a spol. v J. Org

Chem., 27, 1597 (1962). K roztoku 130 g hexahydrátu síranu nikelnatého ve 240 ml vody se během zhruba 45 minut přikape 360 ml vodného roztoku chlornanu sodného (min. 5%) obsahujícího 42 g hydroxidu sodného. Probíhající reakce je mírně exothermická a teplota směsi se chlazením reakční baňky ve vodní lázni udržuje mezi 20 a 25 °C. Po skončeném přidávání rezultuje vzniklé oxidační činidlo ve formě jemné černé sraženiny. Reakční směs se míchá ještě další 2 hodiny, načež se rozdělí do dvou odstředivkových kyvet. Černý pevný produkt se oddělí desetiminutovým odstřelováním při otáčivé rychlosti 2500 tr min”³·. Kapalina nad usazeninou se oddekantuje, pevný zbytek v každé z kyvet se rozmíchá se 400 ml ledově studené vodya odstředí se. Tento promývací postup se opakuje ještě čtyřikrát (pH = 10) a pak se výsledný černý materiál shromáždí za použití latexové vrstvy na odsávací nálevce. Pevný filtrační koláč o hmotnosti 144 g se 2 dny suší ve vakuové sušárně při teplotě 25 °C za tlaku cca 133 Pa. Výsledný materiál o hmotnosti 56,5 g se rozdrtí a 24 hodiny se suší ve vakuu zhruba 13 Pa. Získá se 48,3 g (0,53 molj výtěžek 108 %) aktivního oxidačního činidla ve formě černého práškového materiálu.

K. Methylester [lS-[la,2a,3a,4a)]-2-[2-[[2-[3-[[(1,1-dimethyl ethyl)difenyl]silyl]oxy]propyl]fenyl]methyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-4-oxazolkarboxylové kyseliny

- 63 K roztoku 1,20 g (1,96 mmol) oxazolinu připraveného v odstavci I ve 30 ml methylenchloridu destilovaného nad oxidem fosforečným se při teplotě místnosti přidá 2,4 g oxidačního činidla na bázi peroxidu niklu, připraveného v odstavci J. Reakční směs se 45 minut míchá. Po této době svědčí chromatografie vzorku reakční směsi na tenké vrstvě o tom, že reakce proběhla zhruba z poloviny. Přidá se dalších 2,4 g oxidačního činidla a v míchání se pokračuje ještě 45 minut. Reakční směs se zředí 100 ml ethylacetátu a 50 ml 3M vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného a 30 minut se intenzivně míchá. Vzniklá zeleně zbarvená emulze se vnese do 100 ml 1M vodného roztoku natrium-citrátu, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalšími 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu (20 x 3 cm) za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se 582 mg (0,96 mmol? výtěžek 49 %) oxazolu uvedeného v názvu, ve formě bezbarvé olejovité látky.

L. Cyklohe xylbutylamin-monohydro chlorid butylidá na

K míchanému roztoku 10,6 g (71,1 mmol) 4-feny aminu ve 100 ml ledové kyseliny octové se pod argonem p:

1,06 g 87% oxidu platičitého (10 % hmotnostních vztaženc

- 64 4-fenylbutylamin). Reakční směs se 4 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 380 KPa, pak se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu křemeliny o tlouštce cca 5 cm a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se zředí 200 ml diethyletheru,

100 ml methanolu a 8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové směs se zahustí ve vakuu a odparek se trituruje s diethyletherem. Získá se 13,1 g (97 %) žádaného amin-hydrochloridu.

M. [ 1S- (la, 2a, 3a, 4a) ] -N- (4-cyklohexylbutyl)-2-[2-[ [2-[ 3-[ [ (1,1-dimethylethyl) dif enyl silyl] oxy] propyl] fenyl] methyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-3-yl]-4-oxazolkarboxamid

Roztok 290 mg (0,48 mmol) oxazolu připraveného výše v odstavci K a 40 mg (0,95 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného ve 4 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (3:1) se při teplotě místnosti 1,5 hodiny intenzivně míchá. Reakční směs se okyselí 2 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové a roztřepe se mezi 20 ml diethyletheru a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá surová kyselina ve formě olejovitého materiálu.

K roztoku této surové kyseliny v 5 ml benzenu vysušeného nad molekulovým sítem se přidá nejprve malá kapka dimethylformamidu a pak 60 /Ul (0,69 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs se míchá až do odeznění vývoje plynu (cca 30 minut), načež se zahustí ve vakuu. Získá se surový chlorid

- 65 kyseliny, ve formě žluté olejovité látky.

K roztoku tohoto surového chloridu kyseliny v 5 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným), ochlazenému na 0 °C, se přidá 165 /Ul (1,2 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku a pak 110 mg (0,57 mmol) cyklohexylbutylamin-hydrochloridu připraveného v odstavci L. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 1 hodinu se míchá a pak se roztřepe mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový olejovitý materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu (15 x 3 cm) za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 2:3 jako elučního činidla. Získá se 277 mg (0,38 mmol; výtěžek 79 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pěnovité látky.

N. [lS-(la,2a,3a,4<x)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karhonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina

K roztoku 270 mg (0,37 mmol) sloučeniny připravené výše v odstavci M v 6 ml směsi acetonitrilu a methylenchloridu (2:1) se při teplotě místnosti přidá 0,60 ml 48% vodné kyseliny fluorovodíkové. Reakční směs se 2 hodiny intenzivně míchá, pak se zředí 20 ml diethyletheru a reakce se přeruší pomalým přidáváním 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se vnese do 20 ml vody, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu.

Získá se surový alkohol ve formě olejovité látky.

K roztoku tohoto surového alkoholu v 6 ml směsi »

acetonu a methylenchloridu (5:1) se přidá 0,35 ml 2,6M (počítáno na šestimocný chrom) vodného roztoku Jonesova činidla. . Reakční směs se 20 minut míchá, pak se reakce přeruší přidáním 0,5 ml isopropanolu, po 10 minutách se přidá 20 ml ůiethyletheru a 20 ml 3M vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného a výsledná směs se míchá ještě 15 minut. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (15 x 1 cm) za použití nejprve ethylacetátu a pak směsí methanolu a methylenchloridu (1:9) jako elučních činidel. Získá se 75 mg (0,15 mmol; výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pěnovité látky.

IČ (KBr-technika): 3413, 2920, 1721, 1644, 1601, 1522, 1447 cm' ^H-NMR (270 MHz, deuterochloroform, parciální spektrum):

2,20 (dd, 1H), 2,34 (t, 1H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H) 2,91 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,40 (m, 3H), 4,40 <d,

J = 4 Hz, 1H), 4,98 (d, J - 4 Hz, 1H), 7,14 (m, 5H;

8,14 (s, 1H).

(67,5 MHz, deuterochlorof orm): 24,2, 26,4, 26,7,

27,4, 28,9, 29,9, 32,4, 33,3, 34,7, 37,1, 37,5,

39,2, 47,0, 50,0, 78,7, 79,7, 126,6, 126,7, 129,0,

129,7, 136,0, 137,8, 138,5, 141,0, 160,8, 163,9, 176,0.

Hmotové spektroskopie (CI): 509 (M+H)⁺.

Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, methanol-methylenchlorid v poměru 1:19, detekce molybdenanem amonným v kombinaci se síranem ceričitým a UV-zářeníra):

R_f = 0,33.

Analýza: pro ^30^40^2^5HgO vypočteno 69,80 % C, 7,97 % H, 5,43 % N;

nalezeno 69,83 % C, 7,90 % H, 5,40 % N.

Příklad 2 [ IS-(Ια, 2a, 3a, 4a) ] -2-[ [ 3-[ 4-[ [ [ 4-(4-chlorfenyl) butyl] amino] lcarbonyl] -2-oxazolyl] -7-oxabicyklo[ 2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina

A. l-brom-2-[ 3-[ [ dimethyl- (1,1,2-trimethylpropyl) silyl] oxy] propyl]benzen

K roztoku 29,0 g (135 mmol) surového alkoholu &

odstavce C příkladu 1 a 24,1 g (135 mmol) terc.hexyldimethylchlorsilanu ve 200 ml suchého methylenchloridu destilovaného nad oxidem fosforečným se při teplotě místnosti přidá nejprve 20 ml (143 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku a pak 200 mg (1,64 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se výsledná suspenze zředí 100 ml hexanu, 15 minut se míchá za chlazení na 0 °C, načež se pevný triethylamin-hydrochloýid odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový olejovitý materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (15 x 10 cm) za použití směsi ^thylacetátu a petroletheru v poměru 1:9 jako elučního činidla. Získá se 45,5 g (127 mmol; výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé kapalné látky.

B. [ 1S-L Ια,2α,3α,4a)]-[ 2-[ 3-[ L dimethyl-( 1,1,2-trimethylpropyl )· s ilyl]oxy]propyl]fenyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]heptan-2,3-dimethanol

K roztoku 5,00 g (14,0 mmol) sloučeniny připlavené výše v odstavci A ve 30 ml suchého diethyletheru, ochlazenému na -100 °C se během 15 minut přikape 15 ml 1,7M roztoku terč.· butyllithia v pentanu (25 mmol), reakční směs se 15 mindt míchá při teplotě -100 °C a pak jeětě dalších 15 minut př teplotě 0 °C. Vzniklý svétle žlutý roztok obsahující příslušný aniont se znovu ochladí na -78 °C a přidá se k němu nejprve

- 69 30 ml suchého tetrahydrofuranu (destilovaného z ketylu) a pak rychle roztok 875 mg 5,61 mmol [3aR-(3aa,40,70,7aa)]oktahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-l-olu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 0 °C, 1 hodinu se míchá, pak se k ní přidá 5 ml vody a výsledná směs se roztřepe mezi 100 ml vody a 25 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje 25 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí na olejovitý zbytek. Tento surový olejovitý materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (12 x 5,0 cm), za použití nejprve směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:4 a pak směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 4:1 jako elučních činidel. Získá se 2,35 g (5,41 mmol; 97 %) diastereomerních alkoholů uvedených v názvu, ve formě bezbarvého oleje.

C. [IS-(Ια,2α,3α,4a)]-2.[[ 2-[3-[[dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]oxy]propyl]fenyl]methyl]-7-oxahicyklo[2,2,1] heptan-3-methanol

Směs 1,90 g (4,38 mmol) diastereomerních alkoholů připravených podle odstavce B a 1,9 g vlhkého 20% hydroxidu paladnatého na uhlí jako katalyzátoru (s obsahem méně než 50 % vody) v 60 ml ledové kyseliny octové se ve vodíkové atmosféře 5 hodin intenzivně míchá. Reakční směs se zfiltruje přes polykarhonátovou membránu (4/um) a filtrát se za- 70 hustí ve vakuu při teplotě místnosti. Zbytek se roztřepe mezi 50 ml vody a 50 ml ethylacetátu, organická vrstva se oddělí, promyje se 50 ml 114 vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbylý surový olejovitý materiál se vyčistí velmi rychlou chroiqatografií na silikagelu (12 x 5,0 cm), za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (1:2) jako elučního činidla. Získá se 1,03 g (2,39 mmol; 55 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého oleje. Kromě toho se zpětně izoluje 573 mg (1,37 mmol; 30 %) výchozího materiálu používaného v odstavci C (ve formě jediného diastereomeru).

D. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

Roztok 1,00 g (2,39 mmol) sloučeniny připravené v odstavci C a 50 mg (0,41 mmol) 4-dimethylaminopyridint^ v 6 ml směsi stejných dílů suchého pyridinu a acetanhydridu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 25 ml ethylacetátu a 20 ml IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, promyje se 20 ml IM vodného louhu sodného a pak 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se zisku surový acetát ve formě oleje.

- 71 K roztoku tohoto surového acetátu v 15 ml chemicky čistého acetonu, ochlazenému na 0 °C, se rychle přidá

3,3 ml Jonesova činidla (2,6M počítáno na Cr⁺⁶; připraveno podle Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesls, sv. 1, str. 142). Reakční směs se 2 hodiny míchá, pak se reakce přeruší přidáním 1 ml isopropanolu a směs se míchá ještě 30 minut. Výsledná zeleně zbarvená suspenze se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 25 ml diethyletheru a 25 ml vody. Organická vrstva se oddělí a ve vakuu se zahustí, čímž se získá surová kyselina acetylovaná na hydroxylové skupině, ve formě oleje.

Roztok této surové acetylované kyseliny v 15 ml směsi 1M vodného louhu sodného a tetrahydrofuranu v poměru 2:1 se při teplotě místnosti 30 minut míchá. Reakční směs se ochladí v ledu, reakce se přeruší přidáním 15 ml 1M vodného roztoku chlorovodíku a směs se extrahuje dvakrát vždy 25 ml diethyletheru. Etherické extrakty se spojí, promyjí se 25 ml roztoku chloridu sodného a zahustí se ve vakuu na surovou olejovitou kyselinu obsahující volnou hydroxylovou skupinu.

Roztok této surové kyseliny s volnou alkoholickou funkcí v 10 ml okyseleného methanolu (připraveného přidáním 0,5 ml acetylchloridu k 10 ml suchého methanolu ochlazeného na 0 °C) se 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C a pak se zahustí

- 72 ve vakuu. Olejovitý zbytek poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (15 x 3,0 cm), za použití ethylacetátu jako elučního činidla, 526 mg (1,76 mmol; výtěžek 74 %, počítáno na sloučeninu připravenou v odstavci C) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého olejovitého materiálu.

E. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)J-2-[[3-karboxy-7-oxabicyklo [2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

K roztoku 495 mg (1,63 mmol) sloučeniny připravené v odstavci D v 5 ml chemicky čistého acetonu, ochlazenému na 0 °C, se rychle přidá 2,0 ml Jonesova činidla (2,6M počítáno na Cr⁺^). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 2 hodiny se míchá, načež se k ní přidá asi 1 ml isopropanolu. Po 15 minutách se výsledná zeleně zbarvená suspen ze zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se roztřepe mezi 20 ml diethyletheru a 20 ml vody. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalšími 20 ml diethyl etheru. Etherické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 560 mg (1,59 mmol; 98 %) surové sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého oleje.

- 73 F. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[[l-(hydroxymethyl)-2-OXO-2-(feny Imethoxy) ethyl] amino] karbonýl]-7-oxabicyklo[ 2,2,1]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

K roztoku 490 mg (1,54 mmol) kyseliny připravené v odstavci E v 10 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován z ketylu), ochlazenému na 0 °C, se přidá 392 mg (1,69 mmol) hydrochloridů benzylesterů L-serinu, 228 mg (1,69 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 530 /Ul (3,8 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku. Směs se 5 minut míchá, načež se k ní v jediné dávce přidá 348 mg (1,69 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě O °C, pak se 16 hodin zahřívá na teplotu místnosti, výsledná suspenze se zředí 10 ml ethylacetátu, 15 minut se chladí na 0 °C a pak se zfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčistění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (15 x 3,0 cm) za použití ethylacetátu jako elučního činidla 540 mg (1,09 mmol; 71 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky.

G. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4,5-dihydro-4-[ (fenyImethoxy)karbonýl] -2-oxazolyl] -7-oxabicyklo[ 2,2,1] hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

K roztoku 525 mg (1,06 mmol) sloučeniny připravené v odstavci F, 843 mg (3,10 mmol) trifenylfosfinu a 540 ^ul

- 74 (3,1 mmol) diisopropylethylaminu v 6 ral směsi suchého acetonitrilu a methylenchloridu v poměru 5:1 se při teplotě místnosti přidá 300 /ul (3,1 mmol) chemicky čistého tetrachlormethanu. Reakční směs se 2 hodiny míchá, pak se zředí 15 ml ethylacetátu a pomalu se k ní přidá 15 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se 5 minut míchá, pak se roztřepe mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody, organická fáze se rozdělí, promyje se 20 ml roztoku chloridu sodného a po vysušení síranem sodným se zahusti ve vakuu. Žlutý mazlavý surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografii na silikagelu (20 x 3,0 cm) za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 2:1 jako elučního činidla 380 mg (0,80 mmol;

%) oxazolinu uvedeného v názvu, ve formě světle žluté pevné látky.

H. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-C(fenylmethoxy)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-yl]methyl] benzenpropanové kyseliny

K roztoku 375 mg (0,79 mmol) oxazolinu připraveného v odstavci G v 10 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se přidá 750 mg oxidačního činidla na bázi peroxidu niklu, popsaného v části J příkladu 1. Oxidační činidlo se přidává při teplotě místnosti. Reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se k ní přidá dalších 190 mg oxidač'

- 75 ního činidla. Po 30 minutách se reakční směs zředí 20 ml ethylacetátu, pak se k ní přidá 10 ml 3M vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného, výsledná směs se 20 minut intenzivně míchá, načež se k ní přidá 10 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalšími 20 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 25 nl ÍM vodného roztoku natrium-citrátu, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový olejovitý zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (15 x 5,0 cm) za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (2:3) jako elučního činidla. Získá se 180 mg (0,38 mmol; 48 %) oxazolu uvedeného v názvu, ve formě oleje.

I. 4-(4-chlorfenyl)butylamin (a) 3-(4-chlorfenyl)propanol

K míchanému roztoku 5,0 g (27 mmol) 3-(4-chlorfenyl)propionové kyseliny ve 30 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přikape 30 ml (30 mmol) komplexu boran-tetrahydrofuran. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se rozmíchá s vodou a roztřepe se mezi diethylether a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 40 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 3,9 g produktu ve formě bezbarvého oleje.

- 76 l^C-NMR (deuterochloroform, 67,8 MHz, hodnoty Q ):

140,0, 131,0, 129,9, 129,0, 161,0, 132,5, 131,0.

(b) 3-(4-chlorfenyl)propylbroaid

K míchanému roztoku 4,15 g (15,8 mmol) trifenylfoefinu ve 100 ml toluenu se při teplotě 0 °C přikape 1,51 ml (15,8 mmol) bromu. Směs se 3 hodiny míchá, načež se k ní přidá roztok 3,90 g (22,86 mmol) alkoholu připraveného v odstavci (a) a 1,63 ml (15,8 mmol) pyridinu ve 20 ml toluenu. Po přidání roztoku 25 ml hexanu ve 25 al diethyletheru se vytvoří hnědá hmota. Kapalina nad usazeninou se oddekantuje, zahustí se ve vakuu a zbytek se trituruje se směsi hexanu a ethylacetátu, přičemž se vysráží trifenylfosfinoxid. Pevhý materiál se odfiltruje a filtrát se zahustí na žlutý olejovitý zbytek, který po vyčistění velmi rychlou chromatografii poskytne 1,80 g (7,72 mmol; 49 %) žádaného produktu.

^c-NMR (deuterochloroform, hodnoty A): 138,7, 131,6,

129,6, 128,3, 33,7, 33,0, 32,5.

(c) 4-(4-chlorfenyl)butyronitril

K roztoku 3,10 g (13,3 mmol) bromidu připraven v odstavci (b) ve 36 ml ethanolu se za míchání v argonové atmosféře při teplotě místnosti přidá roztok 4,26 g (65, kyanidu draselného ve 12 ml vody. Podle chromatografie n ké vrstvě není po 5 hodinách reakce ještě ukončena. K re ní směsi se přidají 4 ml tetrahydrofuranu a 4 ml vody, přičemž ého mmol) a tenakč- 77 vznikne homogenní směs, která se 12 hodin míchá a pak se k ní přidá voda a diethylether. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml diethyletheru. Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 90:10 jako elučního činidla 1,80 g (10,1 mmol; 76 %) nitrilu uvedeného v názvu, ve formě čirého oleje.

^C-NMR (deuterochloroform, hodnoty ¢/): 138,0, 132,1, 129,6

128,6, 33,5, 26,6, 16,2.

(d)4-(4-chlořfenyl)butylamin

K roztoku 1,80 g (10 mmol) nitrilu připraveného v odstavci (c) v 70 ml diethyletheru se za míchání pod argonem při teplotě 0 °C přidá 0,38 g (10 mmol) lithiumaluminium hydridu, přičemž dojde k vývoji plynu. Po 20 minutách se reakce přerušíjřidáním nejprve 0,4 ml vody, pak 0,4 ml IN hydroxidu sodného a nakonec 1,2 ml vody, přičemž po každém přídavku se směs několik minut míchá. Vyloučená bílá sraženi na se odfiltruje a filtrát se zahustí. Získá se 1,5 g (8,20 mmol; 82 %) aminu uvedeného v názvu, ve formě čirého oleje.

^C-NMR (deuterochloroform, hodnoty d ): 140,7, 131,2,

129,5, 128,2, 41,8, 34,9, 33,0, 28,4.

- 78 J. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[4-(4-chlorfenyl)butyl]amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo*[2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

Směs 175 mg (0,37 mmol) oxazolu vyrobeného v odstavci H a 30 mg vlhkého 20% hydroxidu paladnatého na uhlí jako katalyzátoru (s obsahem méně než 50 % vody) v 5 ml chemicky čistého ethylacetátu se 1 hodinu míchá ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor se odfiltruje přes polykar· bonátovou membránu (4/Um) a filtrát se zahustí ve vakuu čímž se získá 141 mg (0,37 mmol; 100 %) surové kyseliny formě bílé pevné látky o teplotě tání 156 až 158 °C.

K roztoku 135 mg (0,35 mmol) surové kyseliny ve ve ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se při teplotě místnosti přidá nejprve malá kapka dimethylformamidu a pak 40 /Ul (0,46 mmol) oxalylchloridu.. Reakční směs se 30 minut míchá, načež se zahustí ve vakuu. Získá se surový chlorid kyseliny ve formě žlutého pevného materiálu. Tento chlorid kyseliny se rozpustí ve 3 ml suchého methylenchloridu, roztok se ochladí na 0 °C a rychle se k němu přidá roztok 84 mg (0,46 mmol) aminu připraveného v odstavci I a 70 ^ul (0,50 mmol) triethylaminu (destilován nad hydridem vápníku) v 1 ml suchého methylenchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá a pak se roztřepe mezi 25 ml ethylacetátu a 15 ml ÍM vodného roztoku chlorovodíku. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalšími 10 ml

- 79 ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový žlutý pevný zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu (18 x 1,5 cm) za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 3:1 jako elučního činidla. Získá se 161 mg (0,29 mmol; 83 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 140 až 142 °C.

K. [IS-(Ια,2α,3α,4a)J-2-[[3-[4-CCC4-(4-chlorfenyl)butyl]amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-y1]methyl]benzenpropanové kyselina

Roztok 158 mg (0,29 mmol) sloučeniny připravené v odstavci J a 25 mg (0,60 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného v 6 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (2:1) se 1,5 hodiny intenzivně míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí přidáním 2 ml 1M vodného roztoku chlorovodíku a roztřepe se mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 152 mg (0,28 mmol; 98 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné pěny.

IČ (KBr-technika): 3413, 2940, 1724, 1652, 1602, 1522, 1491,

1203, 1175, 1105 cm¹.

Parciální ^-NMR spektrum (deuterochloroform, 270 MHz, hodnoty? ): 2,19 (dd, 1H), 2,32 (t, J = 11 Hz, 1H),

2,55 (m, 5H), 2,89 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,39 (m, 3H), 4,39 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,96 (d, J -^4 Hz,

1H), 7,12 (m, 9H), 8,14 (s, 1H).

-1 s“ ^JC-NMR (deuterochlorofor·, 67,5 MHz, hodnoty o): 27,4,

28,5, 28,8, 29,0, 29,9, 32,4, 34,7, 38,8, 46,9, 50,0, 78,7, 79,7, 126,5, 126,7, 128,4, 129,0,

129,7, 131,4, 135,8, 137,7, 138,4, 140,5, 141,1, 160,9, 163,9, 176,5.

Hmotové spektrum (Cl): 537, 539 (M+H)⁺.

[α]ρ β +9*9 ⁰ (_c «= 1,0, methanol).

Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, methanol-methylenchlorid v poměru 1:9, molybdenan amonný/síran ceričitý a UV záření): R^ « 0,50.

Analýza: pro ^C3O^H33^C1N2°5 vypočteno 67,09 % C, 6,19 % H, 5,22 % N, 6,60 % Cl; nalezeno 67,33 % C, 6,35 % H, 5 13 % N, 6,45 % Cl.

Příklad 3 [ lS-(Ια, 2α, 3α, 4α) ] -3-[ [ 3-[ 4-[ [ (4-cyklohexylbutyl)amino] karbonyl]-2-oxazolyl] -7-oxabicyklo[ 2,2,1] hept-2-yl] methyl] benzenoctová kyselina

A. (3-bromfenethyl)oxy-terc.hexyldimethylsilan

K míchanému roztoku 55,8 g (260 mmol) 3-bromfenyloctové kyseliny se pod argonem při teplotě 0 °C během 1 hodiny přikape 300 ml (300 mmol) IM roztoku diboranu v tetrahydrofuranu. Směs se 5,5 hodiny míchá při teplotě O °C, pak sek ní pomalu přidá voda, výsledná směs se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a čtyřikrát vždy 40 ml diethyletheru. Spojené etherické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu, čímž se získá 51,7 g surového alkoholu. K míchanému roztoku tohoto alkoholu a 75 ml (538 mmol) triethylaminu v 500 ml suchého dichlormethanu se v argonové atmosféře při teplotě O °C během 15 minut přidá 56,2 ml (286 mmol) terc.hexyldimethylsilylchloridu. Reakční směs se míchá nejprve 75 minut při teplotě O °C a pak 15 hodin při teplotě místnosti, načež se zředí 500 ml diethyletheru a vyloučená sraženina se odfiltruje. Pevný materiál se promyje třikrát vždy 300 ml diethyletheru, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 300 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a čtyřikrát vždy 300 al diethyletheru. Spojené etherové extrakty se vysuší sírapem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový zbytek poskytne destilací 76,9 g (87 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě varu 148 až 154 °C/66,7 Pa.

B. [lS-(Ια,2a,3a,4a)j-2-[3-[[3-(hydroxymethyl)-7-oxahicyklo[2,2,1] hept-2-yl] hydroxymethyl] benzen] ethoxy] dimethyj.-(1,1,2-trimethylpropyl)silan

K roztoku 10,0 g (29,1 mmol) sloučeniny připravené v odstavci A v 60 ml suchého diethyletheru, ochlazenému na -78 °C, se během zhruba 15 minut přikape 30 ml (51 mmol)

1,7M roztoku terc.butyllithia v pentanu. Reakční směs se míchá nejprve 15 minut při teplotě -78 °C a pak 30 minut při teplotě 0 °C, vzniklý roztok příslušného aniontu se znovu ochladí na -78 °C, přidá se k němu nejprve 40 ml suchého tetrahydrofuranu a pak se k němu přikape roztok 1,87 g (12,0 mmol) [3aR-(3aa,40,7β,7aa)]-oktahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-l-olu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutjéch se reakční směs zahřeje na 0 °C, po další jednohodinové ci při teplotě 0 °C se reakce přeruší přidáním 5 ml vody, reakční směs se vnese do 200 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 75 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový olej se vyčistí velmi rychlou chromát© grafií na silikagelu (23 x 5,0 cm) za použití nejprve směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:4 a pak samotného ethylacetátu jako elučních činidel. Získá se 4,10 g (10,1 mmol

%) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé olejovité látky.

C. [ 1S-(Ια, 2α, 3α, 4a) ] —2—[3—C C 3- (hydroxymethyl) -7-oxabicyklo[2.2.1] hept-2-yl] methyl ] benzen] ethoxy] dimethyl- (1,1,2-trimethylpropyl)silan

Směs 4,05 g (10,0 mmol) sloučeniny připravené v odstavci Ba 5,50 g 10% paladia na aktivním uhlí v 80 ml ledové kyseliny octové se v Parrově aparatuře 24 hodiny třepe ve vodíkové atmosféře za tlaku 280 kPa. Výsledná směs se zbaví katalyzátoru filtrací přes polykarbonátovou membránu a filtrát se zahustí ve vakuu. Surový olejovitý zbytek se roztřepe mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml vody, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 3,72 g (9,60 mmol; 96 %) surového alkoholu uvedeného v názvu, ve formě bezbarvého oleje.

D. [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[ (acetyloxy)methyl]-7-oxabicyklo[2.2.1] hept-2-yl]methyl]benzenethanol

K roztoku 4,56 g (11,3 mmol) alkoholu připraveného v odstavci C a 1,3 ml (16 mmol) pyridinu v 50 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným), ochla- 84 zenému na O °C, se přikape roztok 1,0 ml (14 mmol) acetylchloridu ve 3 ml methylenchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá a pak se vnese do 50 ml IM vodného roztoku chlorovodíku. Organická fáze se oddělí, promyje se 50 ml IM vodného roztokou hydroxidu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 5,05 g (11,4 mmol; kvantitativní výtěžek) surového acetátu ve formě bezbarvého oleje. K roztoku tohoto surového acetátu ve 30 ml acetonitrilu, ochlazenému na 0 °C, se přidá 1,5 ml 48% vodného roztoku kyseliny fluorovodíkové. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se reakce přeruší pomalým přidáváním 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, výsledná směs se vnese do 100 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (20 x 5 cm) za použití ethylacetátu jako elučního činidla 3,01 g (9,90 faimol; 88 %) alkoholu uvedeného v názvu, ve formě bezbarvé olejOvité látky.

E. [ 1S- (la,2a,3a,4a)] -2-[ [ 3-[ 2-[ [ (1,1-dimethylethyl)dif en silyl]oxy]ethyl]fenyl]methyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept -3-methanol iyl· ianK roztoku 3,00 g (9,87 mmol) alkoholu připraveného výše v odstavci D a 2,75 g (10,9 mmol) terč.butylchlordi 'enyl- 85 silanu v 50 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným} se při teplotě 0 °C přidá nejprve 1,7 ml (12 mmol) triethylaminu (destilován nad hydridem vápníku) a pak 200 mg (1,6 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 2 hodiny se míchá, výsledná suspenze se promyje 50 ml IM vodné kyseliny chlorovodíkové a pak 50 ml vody, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se surový olejovitý silylether, který se rozpustí v 50 ml bezvodého diethyletheru, roztok se ochladí na -78 °C a během 15 minut se k němu přikape 20 ml 1,4M roztoku methyllithia v diethyletheru (28 mmol). Po 5 minutách se reakce přeruší přidáním 1 ml methanolu, směs se zahřeje na teplotu místnosti a roztřepe se mezi 50 ml diethyletheru a 100 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (20 x 5 cm) za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a petroletheru jako elučního činidla 4,41 g (8,82 mmol| 89 %) alkoholu uvedeného v názvu, ve formě bezbarvé sklovité hmoty.

F. [ IS- (Ια, 2<x, 3<x, 4a) ] -2-C [ 3-C 2-[ [ (1,1-dimethylethyl) difenylsilyl]oxy]ethyl]fenyl]methyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]heptan-3-karboxylová kyselina

K roztoku 1,75 g (3,50 mmol) alkoholu přípravě v odstavci E ve 25 ml chemicky čistého acetonu, ochlazen na 0 °C se během 5 minut přikape 3,5 ml 2,6M Jonesova či (viz Fieser and Fieser, ibid., sv. 1, str. 142). Reakční se 1,5 hodiny míchá při teplotě 0 °C, pak se reakce přex přidáním zhruba 1 ml isopropylalkoholu, výsledná směs se 30 minut míchá a vzniklá zeleně zbarvená suspenze se zfi je přes vrstvu křemeliny. Filtrát se roztřepe mezi 100 α vody a 75 ml ethylacetátu, organická fáze se oddělí, prc se 100 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 1,82 (3,54 mmol; 101 %) surové kyseliny ve formě pevné bílé p novité látky.

ného ému nidla směs uší ltru1 myje se &

0. Methylester [lS-(la,2a,3<x,4a)]-2-[[[2-[[3-[2-[[(l,l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy] ethyl] fenyl] methyl] -7-oxabicykloC 2,2,1]hept-3-yl]karbonyl]amino]-3-hydroxypropanové kyseliny

K roztoku 1,86 g (3,72 mmol) kyseliny připravené v odstavci F, 577 mg (3,72 mmol) hydrochloridu methylesteru L-serinu a 502 mg (3,72 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydřátu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován nad směsí draslíku a benzofenonu), ochlazenému na 0 °C, se přidá nejprve 1,1 ml (7,8 mmol) triethyleminu (destilovaného nad hydridem vápníku) a po 5 minutách pak 766 mg (3,72 mmol

- 87 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 16 hodin se míchá a výsledná suspenze se zfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (15 x 5 cm) za použití ethylacetátu jako elučního činidla 1,75 g (2,84 mmol; 76 %) amidu uvedené v názvu, ve formě bílé pěnovíté látky.

H. Methylester [lS-(la,2<x,3a,4a)]-2-[2-[[3-[2-[[(l,l-dimethyl-ethyl)difenylsilyl]oxy]ethyl]fenyl]methyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-4,5-dihydro-4-oxazolkarboxylové kyseliny

K roztoku 1,65 g (2,76 mmol) amidu připraveného v odstavci G a 2,89 g (11,0 mmol) trifenylfosfinu ve 40 ml acetonitrilu vysušeného molekulárním sítem se přidá 0,70 ml (7,2 mmol) tetrachlormethanu a pak 1,1 ml (7,8 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku. Reakční roztok se 30 minut zahřívá na 65 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a výsledný tmavý roztok se roztřepe mezi 120 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalšími 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a ve vakuu se zahustí na tmavý olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (20 x 5 cm) za použití směsi acetonu a hexanu v poměru 1:2 jako elučního činidla 515 mg (0,86 mmol; 31 %) v názvu, ve formě žluté olejovité látky.

oxazollnu uvedeného

I. Methylester [lS-(lcc,2a,3a,4a)]-2-[2-[[3-[2-[[(l,l-dimethylethyl)difenylsilyl] oxy]ethyl]fenyl]methyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-4-oxazolkarboxylové kyseliny

K roztoku 505 mg (0,85 mmol) oxazolinu pripravéného v odstavci H ve 20 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se při teplotě místnosti v jediné dávce přidá 1,0 g peroxidu niklu z odstavce J příkladu lJ Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se k ní přidá dalších 1,0 g peróxidu niklu, směs se opět 1 hodinu míchá, načež se k ní přidá nejprve 40 ml ethylacetátu a pak 25 ml 3M vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Výsledná směs se 20 minut Intenzivně míchá a k vzniklé modrozelené emulzi se přidá 50 ml IM vodného roztoku natrium-citrátu. Směs se míchá jeětě 20 minut, pak se organická vrstva oddělí a vodná fáze se extrahuje 25 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuěí se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový olejovitý materiál se vyčistí velmi rychlou chro- ’ matografií na silikagelu (15 x 3 cm) za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a petroletheru jako elučního činidla. Získá se 247 mg (0,42 mmol; 49 %) oxazolu uvedeného v názvu, ve formě bezbarvé olejovité látky.

J. [ lS-(Ια , 2α ,3α,4α)]-Ν-(4-cyklohexylbutyl)-2-[2-[ [ 3-[ 2-[[(l,l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]ethyl]fenyl]methyl]-7-oxabicykloL 2,2,1] hept-3-yl] -4-oxazolkarboxamid

Roztok 240 mg (0,40 mmol) oxazolu připraveného v odstavci I a 34 mg (0,81 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného v 5 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (4:1) se při teplotě místnosti 1,5 hodiny intenzivně míchá. Reakční směs se okyselí 2 ml 1M vodného roztoku chlorovodíku, vnese se do 20 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá surová kyselina ve formě oleje.

Tato kyselina se k odstranění zbývající vody rozpustí v toluenu a roztok se zahustí ve vakuu. K olejovitému odparku se přidá 5 ml toluenu vysušeného molekulárním sítem, malá kapka dimethylformamidu a pak při teplotě místnosti 50 ^ul (0,52 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá a pak se zahustí ve vakuu, čímž se získá surový chlorid kyseliny ve formě oleje.

K roztoku tohoto surového chloridu kyseliny v 5 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován ze směsi draslíku a benzofenonu), ochlazenému na 0 °C se přidá nejprve 95 mg (0,50 mmol) cyklohexylbutylamin-hydrochloridu a pak 170 /Ui (1,2 mmol) triethylaminu (destilován nad hydridem vápníku). Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se vnese do 20 ml 1M vodného roztoku chlorovodíku a extrahuje se dvakrát vždy 20 ml

- 90 ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatograf ií na silikagelu (20 x 3 cm) za použití smšsi ethylacetátu a petroletheru (2:3) jako elučního činidla 238 m (0,33 mmol; 83 %) oxazolu uvedeného v názvu, ve formě bek barvého oleje.

K. [1S-(la,2a,3a,4a)J-3-C[3-C4-CC(4-cyklohexylbutyl)amino] karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-yl]methyl]benzenoctová kyselina

K roztoku 235 mg (0,33 mmol) oxazolu z odstave v 7,5 ml smšsi acetonitrilu a methylenchloridu (2:1) se při teplotě místnosti přidá 0,35 ml 48% vodné kyseliny fluorovodíkové. Reakční směs se 2 hodiny míchá, pak se vnese do 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se 20 ml ethylacetátu a 20 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento olejovitý zbytek poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografii na silikagelu (15 x 3 cm) za použití ethylacetátu jako elučního činidlja 147 mg (0,31 mmol; 94 %) příslušného alkoholu ve formě bílé pevné látky.

K roztoku 135 mg (0,28 mmol) shorajpřipravenéhó alkoholu v 5 ml chemicky čistého acetonu se při teplotě

- 91 místnosti přidá 0,35 ml Jonesova činidla (2,6M počítáno na Cr⁺6; Fieser and Fieser, ibid. sv. 1, str. 142). Reakční směs se 45 minut míchá, pak se reakce přeruší přidáním několika kapek isopropylalkoholu, po 15 minutách se přidá 20 ml ethylacetátu a pak 20 ml 3M vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Směs se intenzivně míchá 15 minut, pak se organická vrstva oddělí a vodná fáze se extrahuje 20 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na objem cca 10 ml. Výsledný roztok se ochladí na 0 °C a přidává se k němu etherický roztok diazomethanu ažjk trvalému žlutému zbarvení směsi. Nadbytek diazomethanu se zruší přidáním ledové kyseliny octové a reakční roztok se zahustí ve vakuu na olejovitý odparek. Tento olejovitý materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (15 x 1,5 cm) za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (3:2) jako elučního činidla 63 mg (0,12 mmol; 43 %) methylesteru kyseliny uvedené v názvu ve formě bílé pěnovité látky.

Roztok 60 mg (0,12 mmol) shora připraveného methylesteru a 20 mg (0,48 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného ve

2,5 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (4:1) se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí přidáním 1 ml 1M vodného roztoku chlorovodíku a roztřepe se mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá

- 92 58 mg (0,58 mmol? výtěžek 100 % počítáno na methylester) kyseliny uvedené v názvu, ve formě pevné bílé pěnovité látky.

IČ (KBr-technika): 3409 (široký pás), 2923, 1712, 1649, 1604, 1513 cm¹.

Parciální ^-NMR spektrum (deuterochloroform, 270 MHz, hodnoty ď): 2,20 (m, IH), 2,40 (t, J = 10 Hz, IH),

2,62 (m, IH), 3,32 (d, J = 9 Hz, IH), 3,36 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,39 (d, J = 4 Hz, IH), 4,90 (d, J = 4 Hz, IH), 6,90 - 7,30 (m, 4H), 8,04 (s, IH).

¹^C-NMR (deuterochloroform, 67,5 MHz, hodnoty <T):

24.2, 26,3, 26,7, 29,0, 29,7, 29,8, 33,3, 35,9, 37,0, 37,5, 39,2, 41,0, 46,6, 50,6, 79,2, 79,9,

127.2, 127,3, 128,6, 129,7, 133,9, 135,7, 140^0

140,8, 161,0, 163,9, 175,0.

Hmotové spektrum (Cl): 495 (M+H)⁺.

Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, směs methanolu a methylenchloridu v poměru 1:9, molyhdenan amonný/síraft ceričitý a UV záření): R^ ^e 0,38.

Analýza: pro θ29^Η38^Ν2θ5 vypočteno 70,42 % C, 7,74 % H, 5,67 % N;

nalezeno 70,54 % C, 7,78 % H, 5,57 % N.

Příklad 4 [ IS-(Ια,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina

A. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(aminokarbonyl)-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

K roztoku 9,13 mmol kyseliny připravené v odstavci E příkladu 2 ve 100 ml suchého benzenu se během 10 minut přikape 0,96 ml (11 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs se 5 hodin míchá, pak se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v 10 ml suchého tetrahydrofuranu a roztok se během 5 minut přikape k roztoku 3 ml koncentrovaného hydroxidu amonného ve 100 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na 0 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu a pevný zbytek se roztřepe mezi 150 ml ethylacetátu a 25 ml O,25M roztoku uhličitanu draselného. Vodná vrstva se extrahuje 25 ml ethylacetátu, spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve 100 ml vroucího diethyletheru a suspenze se převede na roztok přidáním cca 10 ml ethylacetátu. Směs se na parní lázni zahustí na objem cca 50 ml, koncentrát se ochladí na teplotu místnosti a po naočkování se přes noc chladí. Vzniklý amid uvedený v názvu se izoluje filtrací.

B. Methylester [lS-(la, 2α ,3α ,4α) ]-2-[ [ 3-(aminothiokarboi^yl )-7-oxabicyklo[ 2,2,1]hept-2-yljmethyl]benzenpropanove kyseliny

K roztoku 0,999 mol amidu připraveného v odstavci A v 10 ml suchého toluenu, zahřátému na 60 °C, se přidá 22,2 mg (0,50 mmol) Lawessonova činidla. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 60 °C, pak se zředí 50 ml diethyletheru a promyje se dvakrát vždy 5 ml zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Odparek se zfiltruje přes krátký sloupeček silikagelu, z něhož se 50% ethylacetátem v hexanu vymyje thioamid uvedený v názvu.

C. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(4-karboxy-2-thiazolyl)-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-yl]methyl]benzěnpro· panové kyseliny

K roztoku 1,41 mmol thioamidu připraveného v Odstavci B a 390 mg (2,82 mmol) bezvodého práškového uhličitanudraselného v 10 ml suchého dimethylformamidu se v několika podílech přidá 295 mg (1,69 mmol) brompyrohroznové kyseliny obsahující 0,4 mol vody na každý mol bromkyseliny. Reakfcní směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá dalších 29,5 mg brompyrohroznové kyseliny. Po další hodině se rozpouštědlo odpaří ve vakuu při teplotě pod 30 ^WC_Szbytek se částečně rozpustí a částečně suspenduje v methyle®·’

- 95 chloridu a k suspenzi se přidá nejprve 0,59 ml ^z4,2 mmol) triethylaminu a pak se k ní přikape 0,33 ml (4,2 mmol) methansulf onylchlor idu. Reakční směs se 5 minut míchá, pak se zředí 40 ml diethyletheru a organická vrstva se extrahuje devětkrát vždy 10 ml 0,5M roztoku uhličitanu draselného. Spojené vodné fáze se 6N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1,5 a extrahují se šestkrát vždy 25 ml diethyletheru. Organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu.

D. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

K roztoku 0,120 mmol kyseliny připravené v odstavci C v 1 ml suchého dimethylformamidu se přidá 20,3 mg (0,125 mmol) 1,1 '-karbonyldiimi^azolu, směs se 1 hodinu míchá, načež se k ní přidá roztok 23,4 mg (0,131 mmol) (cyklohexylbutyDamin-hydrochloridu a 0,020 ml (0,14 mmol) triethylaminu v 0,5 ml suchého dimethylformamidu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se dimethylformamid odpaří a odparek se vyjme 20 ml diethyletheru a 5 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbylý materiál poskytne po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla ester uvedený v názvu.

- 96 Ε. [ lS-(la,2α ,3α ,4α) J-2-[ [ 3-[ 4-[ [ (4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-yl] -methyl]benzenpropanová kyselina

K roztoku amidu připraveného v odstavci D v 1 ml methanolu se přidá 0,3 ml 2N hydroxidu draselného. Směs se 2 hodiny míchá, pak se k ní přidá dalších 0,3 ml hydroxidu draselného a po dalším jednohodinovém míchání se methanol odpaří. Odparek se rozpustí v 1 ml vody a pH roztoku se IN kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 2. Směs se extrahuje třikrát vždy 5 ml methylenchloridu, spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

Příklad 5 [1S-(.Ια,2a,3a,4«)]-2-LL 3-[4-[C(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl J -lH-imiaazol-2-ylj -7-oxabicyklo[ 2,2,1 Jhept-2-ylJ methyl J benzenpropanová kyselina lo—

A. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-kyan-7-oxabicyt [2,2,1]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

Přidáním 1 mmol oxalylchloridu k acetonitrilovému roztoku 1 mmol dimethylformamidu, ochlazenému na O °C, se připraví Vilsmeierovo činidlo. K tomuto činidlu se přidá 1 mmol amidu připraveného v odstavci A příkladu 4 a po 45 mi nutách 2 mmol pyridinu. Reakční směs se roztřepe mezi diethylether a IN kyselinu chlorovodíkovou a nitril uvedený v názvu se izoluje vysušením a zahuštěním organické fáze.

B. Hydrochlorid methylesteru [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(iminomethoxymethyl)-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

Do roztoku 1 mmol nitrilu připraveného z odstavci A a 2 mmol methanolu v 10 ml diethyletheru, ochlazeného na 0 °C, se po dobu 5 minut uvádí plynný chlorovodík. Směs se nechá 7 dnů stát při teplotě 0 °C, načež se zahustí, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

C. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[methoxy-[[2-oxo-2-[2-(trimethylsilyl)ethoxy]ethyl]imino]methyl]-7-oxabicyklof 2,2,l]hept-2-yl]methyl-benzenpropanové kyseliny mmol iminoetheru připraveného v odstavci B se suspenduje v 10 ml tetrahydrofuranu a suspenze se míchá s 2 mmol hydrochloridu 2-(trimethylsilyl)ethylesteru glycinu a 2 mmol triethylaminu. Po jedné hodině se organická vrstva zředí diethyletherem, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a zahustí, čímž se získá ester uvedený v názvu, který se používá v následujícím reakčním stupni.

- 98 D.

Monodraselná sůl methylesteru [lS-(lcc, 2α,3a ,4a) ]-2-[ -[ί[1-(hydroxymethylen)-2-oxo-2-[2-(trimethylsilyl)e ethyl]imino]methoxymethyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2 methyl]benzenpropanové kyseliny

L3thoxyj

-yi]enému ol klá jícím

K roztoku 2 mmol methoxidu draselného, ochlaz na 0 °C, se přikape roztok 4 mmol ethyl-formiátu a 1 mm esteru připraveného v odstavci C. Po 3 hodinách se vzni draselná sůl odfiltruje a okamžitě se používá v následu reakčním stupni.

E. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-C[3-[4-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]karbonyl]-lH-imidazol-2-yl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny onroje se methaímž

Ester připravený v odstavci D se rozpustí v k centrovaném amoniaku, po 3 hodinách se reakční roztok p fouká dusíkem k vypuzení nadbytku amoniaku a neutrálizu IN kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje dichlor nem, organické vrstvy se vysuší a odpaří se ve vakuu, č se získá imidazol uvedený v názvu.

F. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(4-karboxy-lH-imidazol-2-yl) -7-oxabicyklo[ 2,2,1] hept-2-yl] methyl] benzenpropanové kyseliny

K roztoku 1 mmol imidazolu připraveného v odstavci E v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,1 ml ÍM roztoku tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se zahustí, zbytek se zředí vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou se upraví na pH 7 a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší a po zahuštění se z ní získá kyselina uvedená v názvu.

G. Methylester [lS-(la,2a,3<x,4a)]-2-[3-[[ (4-cyklohexylbutyl) amino] karbonyl] -lH-imidazol-2-yl] -7-oxabicyklo[ 2,2,1]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

K míchané směsi 1,0 mmol kyseliny připravené v odstavci F, 1,0 mmol 4-cyklohexylbutylamin-hydrochloridu a 1,0 mmol 1-hydroxybenzotriazolu v 10 ml suchého dimethylformamidu se pod argonem při teplotě 0 °C přidá 1,5 mmol triethylaminu. Směs se 10 minut míchá při teplotě 0 °C, načež se k ní přidá 1 mmol 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Reakční směs se 24 hodiny míchá při teplotě 23 °C, pak se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu, čímž se získá amid uvedený v názvu.

100

Η. [ lS-(Ια,2α,3α,4α)]-2-C[3-C4-C[(4-cyklohexylbutyl)amiho]karbonyl]-lH-imidazol-2-yl]-7-oxabicykloC2,2,1]hept-2

-yl]methyl]benzenpropanová kyselina

K roztoku 1 mmol amidu připraveného v odstavci G v 10 ml methanolu se přidají 2 ml 2N hydroxidu draselného.

Po čtyřhodinovém míchání se z reakční směsi odpaří methanol, odparek se zředí vodou a IN kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 2. Směs se zahustí, pevný zbytek se extrahuje methanolem, z extraktu se odpaří methanol a odparek se extrahuje směsí chloroformu a methanolu v poměru 5:1. Po zahuštění tohoto organického extraktu se získá surová kyselina uvedená v názvu, kterou je možno vyčistit chromatografií na silikagelu za použití kombinace ethylacetátu, pyridinu, kyseliny octové a vody jako elučního činidla.

Příklad 6

C 1S-(Ια,2α,3α,4a)]-2-C3-[4-C C(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabi cykloC 2,2,1]hept-2-yl]-N-(fenýlsulfonyl]benzenpropionamid

K míchané směsi 1,0 mmol l-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimid“hydrochloridu a 1,0 mmol 4-dimethylaminopyridinu v 8 ml dimethylformamidu se přidá nejprve 1,0 mmol benzensulfonamidu a 2,0 mmol triethylaminu, a pak 1,0 mmol

101 kyseliny uvedené v názvu příkladu 1. Směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se okyselí a extrahuje se ethylacetátem. Spojené ethylacetétové fáze se zahustí ve vakuu, čímž se získá sulfonamid uvedený v názvu.

Příklad 7

CIS-(Ια,2α,3a 4a)]-3-C[3-[4-C CC4-(4-chlorfenyl)butyl]amino]karbonyl] -2-oxazolyl] -7-oxabicyklo[ 2,2, l]hept-2-yl]methyl] benzoová kyselina

A. 3-brombenzenmethanol

K roztoku 50,0 g (0 25 mmol) 3-brombenzoové kyseliny ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému na 0 °C, se pomalu přidá 100 ml 1,OM roztoku Sso®plexu boran-tetrahydrofuran v tetrahydrofuranu (100 mmol). Reakční směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak 18 hodin při teplotě místnosti, načež se reakce přeruší přikapáním vody a z výsledné směsi se ve vakuu odpaří rozpouštědlo. Zbytek se roztřepe mezi diethylether a 1M vodnou kyselinu chlorovodíkovou, organická vrstva se oddělí, promyje se 1M vodným hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá sloučenina uvedená v nágru.

102

B. 3-brom-l-[[[dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silylJoxyjmethyl]benzen

K roztoku 25,2 g (135 mmol) surového alkoholu připraveného v odstavci A a 24,1 g (135 mmol) terc.hexyldimethylchlorsilanu ve 200 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se při teplotě místnosti přidá nejprve 20 ml (143 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku a pak 200 mg (1,64 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, výsledná suspenze se zředí 100 ml hexanu, míchá se 15 minut za chlazení na 0 °C, načež se pevný triethylamin-hydrochlorid odfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu na surový olejoyitý zbytek, který po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu.

C. [ IS- (Ια,2α,3α,4a) ] -[ 3-[ [ [dimethylsilyl- (1,1,2-trimethylpropyl)]oxy]methyl]fenyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]heptan-2,3-dimethanol

K roztoku 4,61 g (14,0 mmol) sloučeniny připrávené v odstavci B ve 30 ml suchého diethyletheru (destilován ketylu), ochlazenému na -100 °C, se během 15 minut přikape 15 ml 1,7M roztoku terc.butyllithia v pentanu (25 mmol). Reakční směs se míchá nejprve 15 minut při teplotě -100 °C a pak 15 minut při teplotě 0 °C, výsledný roztok žádaného aniontu se znovu ochladí na -78 °C eJpřidá se k němu nejprve

- 103 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován z ketylu) a pak rychle roztok 875 mg (5,61 mmol) [3aR-(3aa,4p,7β,7aa)]oktahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-l-olu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 0 °C, 1 hodinu se míchá, pak se reakce přeruší přidáním 5 ml vody a reakční směs se roztřepe mezi 100 ml vody a 25 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalšími 25 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový olejovitý odparek poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografii na silikagelu diastereomerní alkoholy uvedené v názvu.

D. Diacetát [lS-(la,2a,3a,4a)]-[3-[[[dimethylsilyl-(l,l,2-trimethyIpropyl)]oxy]methyl]fenyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]heptan-2,3-dimethanolu

Roztok 2,20 g (5,41 mmol) diolu připraveného v odstavci C a 50 mg (0,41 mmol) 4-dim ethylaminopyridinu v 10 ml směsi stejných dílů acetanhydridu a pyridinu se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zby tek se roztřepe mezi 25 ml ethylacetátu a 25 nl IM vodné kyše liny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, promyje se 25 ml IM vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

104

E. Methylester ΓIS-(Ια,2α,3α,4α)]-3-[hydroxy-Γ3-(hydroxyme thyl)-7-oxabi cylclo[ 2,2,1] hept-2-yl] methyl] benzoové kyseliny

K roztoku 1,10 g (2,24 mmol) diacetátu připraveného v odstavci D v 15 ml chemicky čistého acetonu, ochlazenému na 0 °C, se rychle přidá 3,3 ml Jonesova činidla (2,6M vztaženo na Cr⁺6; příprava je popsána v publikaci Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis”, sv. 1, str. 142). Reakční směs se 2 hodiny míchá, pak se reakce přeruší přidáním 1 ml isopropanolu a směs se míchá dalších 30 minut. Výsledná zeleně zbarvená suspenze se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 25 ml diethyletheru a 25 ml vody. Organická vrstva se oddělí a zahustí se ve vakuu, čímž se získá surová diacetylovaná kyselina ve formě oleje.

Roztok této surové diacetylované kyseliny v 15 ml směsi IM vodného hydroxidu sodného a tetrahydrofuranu v poměru 2:1 se 90 minut míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí v ledu, reakce se přeruší přidáním 15 ml IM vodného roztoku chlorovodíku a směs se extrahuje dvakrát vždy 25 ml diethyletheru. itherické extrakty se spojí, promyjí se 25 ml roztoku chloridu sodného a zahustí se ve vakuu, čímž se získá surová diol-kyselina.

K roztoku surové diol-kyseliny v 10 ml diethyletheru se při teplotě 0 °C přidá etherický roztok diazomethanu a výsledná směs se zahustí ve vakuu. Olejovitý odparek poskyt ne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu sloučeninu uvedenou v názvu.

- 105 F. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)J-3-C[3-(hydroxymethyl)-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-yl]methyl]benzoové kyseliny

7Směs 450 mg (1,54 mmol) diolu vyrobeného v od ci E a 450 mg 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru v 1* ledové kyseliny octové se 24 hodiny třepe ve vodíkové a sféře za tlaku 350 kPa. Reakční směs se zfiltruje a fil se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový mi riál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií silikagelu produkt uvedený v názvu.

-tavi ml ,morát ttena

G. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a) ]-3-[[3-karboxy-7-oxabi^yklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzoové kyseliny

K roztoku 450 mg (1,63 mmol) alkoholu připraveného v odstavci F v 5 ml chemicky čistého acetonu, ochlazenému na 0 °C, se rychle přidá 2,0 ml Jonesova činidla (2,6M počítáno na Cr⁺6). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 2 ho* diny se míchá, načež se reakce přeruší přidáním zhruba ml isopropanolu. Po 15 minutách se výsledná zeleně zbarvená sus* penze zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se rozt^epe mezi 20 ml diethyletheru a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalšími 20 ml diethyletheru<,

106

Etherické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá surová kyselina uvedená v názvu.

H. Methylester [lS-(la,2α,3α,4α)]-3-ΕΕ3-EΕEl-(hydroxymethyl) -2-ΟΧΟ-2-(fenylmethoxy)ethyl]amino]karbonyl]-7-oxabicyklo E 2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzoové kyseliny

K roztoku 447 mg (1,54 mmol) kyseliny připravené v odstavci G v 10 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován z ketylu), ochlazenému na 0 °C, se přidá 392 mg (1,69 mmol) hydrochloridu benzylesteru L-serinu, 228 mg (1,69 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 530/Ul (3,8 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku. Směs se 5 minut míchá, načež se k ní v jediné dávce přidá 348 mg (1,69 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě 0 °C, pak 16 hodin při teplotě místnosti, načež se výsledná suspenze zředí 10 ml ethylacetátu, 15 minut se chladí na O °C a zfiltruje se. Filtrát se zahustí ve vakuu na surový olejovitý zbytek, který po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu poskytne ester uvedený v názvu.

I. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-EE3--E4,5-dihydro-4‘-[(fenylmethoxy)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[ 2,2,1] hept-2-yl]methyl]benzoové kyseliny

K roztoku 495 mg (1,06 mmol) esteru připraveného

- 107 ul v odstavci H, 843 mg (3,10 mmol) trifenylfosfinu a 540/ (3,1 mmol) diisopropylethylaminu v 6 ml směsi suchého acetonitrilu a methylenchloridu v poměru 5:1 se při teplotě místnosti přidá 300/Ul (3,1 mmol) chemicky čistého tetrachlormethanu. Reakční směs se 2 hodiny míchá, pak se zředí 15 ml ethylacetátu a pomalu se k ηί přidá 15 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se 5 minut míchá a pak se roztřepe mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuáí se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografii na silikagelu oxazolin uvedený v názvu.

J. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[(fenylmethoxy)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-yl]methyl] benzoové kyseliny

K roztoku 355 mg (0,79 mmol) oxazolinu z odstavce I v 10 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxideip fosforečným) se při teplotě místnosti přidá 750 mg oxidačního činidla na bázi peroxidu niklu (příprava je popsána v pdstavci J příkladu 1). Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se přidá dalších 750 mg oxidačního činidla, po 30 minutách se reakční směs zředí 20 ml ethylacetátu a přidá se k ní Í0 ml 3M vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Výsledná směs

108 se intenzivně míchá 20 minut, pak se k ní přidá 10 ml vody, organické fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalšími 20 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 25 ml 1M vodného roztoku citronanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromátografií na silikagelu oxazol uvedený v názvu.

K. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-L[[4-(4-chlorf enyl) butyl] amino] karbonyl] -2-oxazolyl] -7-oxabicyklo[ 2,2,1] hept-2-yl]methyl]benzoové kyseliny

Směs 165 mg (O,37mmol) oxazolu připraveného v odstavci J a 30 mg vlhkého 20% hydroxidu paladnatého na uhlí jako katalyzátoru (s obsahem méně než 50 % vody) v 5 ml chemicky čistého ethylacetátu se 1 hodinu míchá ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor se odfiltruje přes polykarbonátovou membránu (4^um) a filtrát se zahustí ve vakuu, čímž se získá surová kyselina.

K roztoku 125 mg (0,35 mmol) této surové kyseliny ve 3 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se při teplotě místnosti přidá malá kapka dimethylformamidu a pak 40/Ul (0,46 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá, načež se zahustí ve vakuu, čímž se získá surový chlorid kyseliny. Tento chlorid kyseliny se rozpustí ve 3 ml suchého methylenchloridu, roztok se ochladí na 0 °C

109 a rychle se lc němu přidá roztok 84 mg (0,46 mmol) 4-chlorfenylbutylaminu a 70/Ul (0,50 mmol) triethylaminu (destilován nad hydridem vápníku) v 1 ml suchého methylenchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá a pak se roztřepe mezi 25 ml ethylacetátu a 15 ml ÍM vodného roztoku chlorovodíku. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalším^.

ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu ester uvedený v názvu.

L. [ 1S- (Ια,2α,3α,4a)] -3-C [ 3-C 4-[ C [ 4- (4-chlorf enyl) butyl] amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicykloC2,2,1]hept-2-yl]methyl]benzoová kyselina

Roztok 151 mg (0,29 mmol) esteru připraveného odstavci K a 25 mg (0,60 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného v 6 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 2:1 se 1,5 hodiny intenzivně míchá při teplotě místnosti. Reakční sm^s se okyselí přidáním 2 ml ÍM vodného roztoku chlorovodíku a roztřepe se mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická fáze se oddělí, promyje se 20 ml roztoku chloridu sodného, výsuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá produkt uvedený v názvu.

110

Příklad 8 [lS-(Ια,2α,3α,4α) ]-5-E Ε 3-ΕΕ 3-Ε 4-EΕ(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicykloE 2,2,1]hept-2-yl]methyl]fenyl]methyl]-lH-tetrazol

A. E1S-(Ια,2α,3α,4α)]-3-Ε Ε 3-E 4-E E(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxazolyl]-7-oxabicykloE 2,2,1]hept-2-yl]methyl]benzenacetonitrii

K roztoku 1 mmol esteru připraveného v odstavci K příkladu 7 v 10 ml tetrahydrofuranu se přidají 2 mmol lithiumborohydridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 23 °C, načež se reakce přeruší přidáním 1M roztoku chlorovodíku. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, organické fáze se vysuší, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbylý surový alkohol se za použití postupů popsaných v odstavcích I(b) a I(c) příkladu 2 převede na nitril uvedený v názvu.

B, [lS-(la,2α,3α,4α)]-5-[[3-E[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicykloE 2,2,1]hept-2-yl]methyl]fenyl]methyl]-lH-tetrazol

Směs 300 mg (0,61 mmol) nitrilu připraveného v odstavci A, 65 mg (1,0 mmol) natriumazidu, 53 mg (1,0 mmoDchloridu amonného a 42 mg (1,0 mmol) chloridu lithného v 5 ml suchého dimethylformamidu se 24 hodiny zahřívá na 125 °C.

111 na

Reakční směs se ochladí a zfiltruje, filtrát se zahustí vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Vodh vrstva se okyselí ÍM vodnou kyselinou chlorovodíkovou

Organické fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým hustí se ve vakuu na olejovitý odparek. Tento surový ma riál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií silikagelu sloučeninu uvedenou v názvu.

Příklad 9 ve á

pH 2, zaena [1S-(Ια,2a,3a,4a)]-[2-C [3-C 4-C C(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-yl]methyl]fenoxy]octová kyselina

A. 1-brom-2-(methoxymethoxy)benz en

4,5 g 60% olejové disperze natriumhydridu (112 mmol) se zbaví oleje trojnásobným promytím vždy 20 ml hexanu a zbytek se převrství 75 ml dimethylformamidu. Směs se zahřeje zhruba na 50 °C a během 15 minut se k ní přikape 18,1 g (105 mmol) 2-bromfenolu, což je provázeno bouřlivým vývojem plynu. Reakční směs se míchá ještě 30 minut, pak se vzniklý šedohnědý roztok ochladí na 0 °C a během 15 minut se k němu přikape 9,6 ml (117 mmol) brommethyl-methyletheru. Výsledná směs se míchá nejprve 1 hodinu za chlazení na 0 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti a vzniklá suspenze se roztřepe

112 mezi 200 ml IM vodného roztoku hydroxidu sodného a 150 ml směsi hexanu a diethyletheru v poměru 4:1. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dalšími 100 ml směsi hexanu a diethyletheru v poměru 4:1. Organické extrakty se spojí, promyjí se dvakrát vždy 200 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 22,2 g (102 mmol; 97 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žluté kapalné látky.

B. [ 1S-(Ια,2a,3a,4a)]-[2-(methoxymethoxy)fenyl]-7-oxabicyklo[2,2,1]heptan-2,3-dimethanol

K roztoku 16,7 g (77,0 mmol) arylbromidu připraveného v odstavci A ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován ze směsi draslíku a benzofenonu), ochlazenému na -78 °C, se během 30 minut přikape 48 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu (77 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě -78 °C, načež se k vzniklé bílé suspenzi aniontu přidá během 5 minut roztok 4,80 g (3,8 mmol) [3aR-(3aa,43,78,7aa)]oktahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-l-olu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 0 °C, přičemž se stane homogenní, 2 hodiny se míchá, pak se k ní přidá 5 ml methanolu a výsledná směs se zahustí ve vakuu. Odparek se roztřepe mezi 100 ml roztoku chloridu sodného a 100 ml ethylacetátu, načež se k němu přidá dalších 50 ml vody. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty stí

- 113 se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál se vyči velmi rychlou chromatografií na silikagelu (22 x 5,0 cm) za použití nejprve směsi ethylacetátu a petroletheru (1: a pak samotného ethylacetátu jako elučních činidel. Zisk

8,49 g (28,9 mmol; 94 %) diolu uvedeného v názvu, ve for olejovité látky.

mě

C. [ IS- (Ια,2α,3α,4a) ] -2-[ [ 2- (methoxymethoxy )f enyl] methyl] -7-oxabicyklo[2,2,1]heptan-3-methanol

Směs 8,40 g (28,6 mmol) diolu připraveného v ódstavci S a 8,0 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru se v 75 ml ledové kyseliny octové 18 hodin míchá ve vodíkové atmosféře. Výsledná směs se zfiltruje na Bíichnerově nálevce a pak přes polykarbonátovou membránu (4/um). Filtrát se zahustí ve vakuu olejové vývěvy na olejovitý zbytek, který se roztřepe mezi 75 ml ethylacetátu a 100 ml IM vodného rožtoku hydroxidu sodného (vodná fáze má pH 12), načež se přidá stejný objem roztoku chloridu sodného (100 ml). Vodná vifstva se oddělí a extrahuje se dalšími 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 7,56 g (27,2 mmol; 95 ? alkoholu uvedeného v názvu, ve formě bezbarvé olejovité látky.

114

D. [ lS-( Ια, 2α , 3α , 4α ) ] -2-[ Ε ?- (methoxymethoxy) fenyl ]methyl] -3-[ (fenylmethoxy)methyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]heptan

552 mg 60% olejové disperze natriumhydridu (13,8 mmol) se zbaví oleje trojnásobným promytím petroletherem a zbytek se převrství 15 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován ze směsi draslíku a benzofenonu). Směs se zahřeje zhruba na 50 °C a přikape se k ní roztok 3,50 g (12,6 mmol) alkoholu připraveného v odstavci C v 15 ml suchého tetrahydrofuranu, což jeprovázeno bouřlivým vývojem plynu. Reakční směs se ještě 30 minut míchá, pak se ochladí na 0 °C a k vzniklému roztoku aniontu se přidá nejprve 465 mg (1,26 mmol) tetra-n-butylamoniumjodidu a pak se k němu přikape 1,6 ml (14 mmol) benzylbromidu. Výsledná směs se míchá nejprve 2 hodiny při teplotě 0 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti, načež se reakce přeruší přidáním 5 ml vody a směs se roztřepe mezi 100 ml ÍM vodného roztoku chlorovodíku a 50 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dalšími 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 100 ml ÍM vodného roztoku hydroxidu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí ve vakuu< Získá se 4,55 g (12,4 mmol; 98 %) surové sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté olejovité látky.

E. [ 1S- (Ια, 2a, 3a, 4a) ] -2-[ [ 3-[ (fenylmethoxy)methyl]-7-oxabicyklo[ 2,2,l]hept-2-yl]methyl]fenol

- 115

K roztoku 4,53 g (12,3 mmol) sloučeniny uvedené v názvu odstavce D ve 12 ml dioxanu se při teplotě místnosti přidá 30 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a methanolu v poměru 1:4. Reakční směs se 5 hodin míchá, načež se zahustí ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi 50 mil IM vodného roztoku chlorovodíku a 75 ml ethylacetátu, načež se k němu přidá 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na oranžově zbarvený olejovitý zbytek. Tento súrový olejovitý materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (12 x 5,0 cm) za použití směsi ethylacetátu, methylenchloridu a hexanu (1:1:3) jako elúčního činidla 3,46 g (10,7 mmol; 87 %) fenolu uvedené v nážvu, ve formě světle žluté sklovité hmoty.

F. Ethylester [IS-(Ια, 2α, 3α, 4a) ] -[ 2-[ [3-C(fenylmethoxy)methyl] -7-oxabicykloC 2,2,1] hept-2-yl]methyl] fenoxy] octové kyseliny

420 mg 60% olejové disperze natriumhydridu se zbaví oleje trojnásobným promytím hexanem, k natrium: du se pak přidá 15 ml suchého tetrahydrofuranu (destiloV ze směsi draslíku a benzofenonu) a k výsledné směsi se teplotě místnosti přikape během asi 15 minut roztok 3, (10,2 mmol) fenolu připraveného v odstavci E ve 20 ml s ho tetrahydrofuranu, což je prováděnou bouřlivým vývoje (1ÍL mmol) hydri»' án při g

uchéplynu in

116 Reakční směs a· 30 minut míchá, načež a· ochladí na 0 °C a přikape se k ní roztok 1,75 & (10,5 mmol) ethyl-bromacetátu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Výeledná směa ae míchá ještě 1,5 hodiny, načež se k ní přidá 50 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové. Smis se pak vnese do' 50 nl roztoku chloridu sodného a extrahuje se 75 ml ethylacetátu. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový olejovitý materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (12 x 5,0 cm) za použiti směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 2) jako elučního činidle 3,87 & (9,44 mmol; 93 %) esteru uvedeného v názvu, ve formě světležluté olejovitá látky.

G. Sthylester ClS-(la,2a,3a,4a)]-C2-[C3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl3methyl]fenoxy]octové kyseliny

Směs 3,60 g (8,78 mnol) esteru připraveného v odstav ci F a 180 mg vlhkého 20% hydroxidu paladnatého na uhlí jako katalyzátoru se ve 25 ml ethylacetátu 2 hodiny míchá ve vodíkové atmosféře. Fo této době svědčí chromatografie na tenké vrstvě o jen malém průběhu reakce. K směsi se přidá 12 ml absolutního ethanolu a pak 0,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se 2 hodiny míchá (chromatografie na tenké vrstvě opět svědčí o jen malém průběhu reakce) a pak se k ni přidá dalších 300 mg katalyzátoru. Výsledná směs se 20 hodin míchá, pak se zfiltruje nejprve ne Buchnerově nálevce

- 117 * potom přes polykarbonátovou membránu (4 ^im). Filtrát ee zahustí ve vakuu na surový olejovitý zbytek, který po vyčištění velmi rychlou chromatografii na silikagelu (15 x 5,0 cm' za použití směsi ethylacetátu a hexanu (2:1) jako elučního činidla poskytne 1,20 g (3,75 mmol; 43 %) žádaného alkoholu uvedeného v názvu, ve formě oleje, a 1,48 g (4,09 mmol; 47 % odpovídajícího acetátu ve formě oleje.

H. Ethylester ClS-(la,2a,3a,4a)-]-C2-[[3-karboxy-7-oxabicykI0C2,2,lJhept-2-yl]methyl]fenoxyJoctové kyseliny

K roztoku 1,17 g (3,66 mmol) alkoholu připraveného v odstavci G v 15 ml chemicky čistého acetonu, ochlazenému na 0 °C, se rychle přidá 2,5 ml Jonesova činidla (2,6M počítáno na cr⁺⁶; 6,5 mmol; připraven postupem popsaným v publikaci Fieser and Fieser, sv. 1, str. 142). Reakční směs se míchá nej prve 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak 30 minut při teplotě míst nosti, načež se znovu ochladí na 0 °C, přidají se k ní 2 ml isopropanolu a výsledná směs se míchá jeStě 30 minut. Vzniklá zeleně zbarvená suspenze se zfiltruje přes vrstvu křemeli filtrát se zahusti ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 20 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 20 ml ethylacetátu. nický extrakt se oddělí, promyje se 20 ml roztoku chlorid ného, vysuli se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, ká se 1,19 g (3,56 mmol; 98 %) surové kyseliny uvedené v názvu ve formě oleje.

ny, ml

Qrgau sod

Zís- 118 I. Ethylester [lS-(la, 2α, 3α, 4a)]“Í2-[[3-CCCl-(hydroxymethyl)-2-oxo-2-(fenylmethoxy)ethyl]amino]karbonyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]fenoxy]octové kyseliny

K roztoku 1,19 8 (3,69 mmol) surové kyseliny připravené v odstavci H v 15 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován ze směsi draslíku a benzofenonu), ochlazenému na 0 °C, se přidá 540 mg (4,00 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu,

928 mg (4,00 mmol) hydrochloridu benzylesteru L-serinu a pak

1,2 ml (8,5 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku· Suspenze se 5 minut míchá, načež se k ní přidá 824 mg (4,00 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční smis se míchá nejprve 3 hodiny při teplotě O °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti, vzniklá suspenze se zředí 15 ml ethylacetátu, zfiltruje se a filtrát se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chro matografii na silikagelu (12 x 5,0 cm) za použití ethylacetátu jako elučního činidla 1,33 8 (2,60 mmol; 73 %} amidu uvedeného v názvu, ve formě pevné látky·

J. Ethylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-CC3-(4,5-dihydro-4-C(fenylmethoxy)karbonyl3-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l3hmpt-2-yl]methyl]fenoxyloctové kyseliny

K roztoku 1,32 g (2,58 mmol) amidu připraveného v odstavci I, 1,02 g (3,90 mmol) trifenylfosfinu a 0,70 ml

- 119 (4,0 mmol) diisopropylethylaminu ve 12 nl směsi suchého acetonitrilu a methylenchloridu v poměru 5:1 se při teplotě místnosti přidá 380 ml (3,9 mmol) chemicky čistého tetrachlormethanu. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá a pak se k ní přidá 30 ml ethylacetátu a 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje se 30 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Mazlavý surový materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu (15 x 5,0 cm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 * 1 jako elučního činid la. Získá se 883 »g (1,79 mmol; 69 %) oxazolinu uvedeného v názvu ve formě oleje.

K. Ethylester [lS-(la,2a,3a,4a)3-C2-CC3-C4-C(fenylmethoxy)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]feno xyJoctové kyseliny

K roztoku 860 mg (1,74 »mol) oxazolinu připraveného v odstavci J v 15 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se při teplotě místnosti v jediné dávce přidá 1,7 g oxidačního činidla na bázi peroxidu niklu (připraven postupem popsaným v odstavci J příkladu 1). Reakční směs se 45 minut míchá (podle chromatografie na tenké vrstvě neproběhla reakce úplně), načež se k ní přidá dalších 1,7 g oxidačního činidla a po 45 minutách se znovu přidá 0,85 g oxidačního činidla. Výsledná směs se 45 minut míchá. Po této době je podle chromatografie na tenké vrstvě spotřebován

120 všechen výchozí materiál. K směsi se přidá nejprve 50 ml ethylacetátu a pak 100 ml 3M vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Výsledná směs se intensivně míchá 30 minut, Vznikne zeleně zbarvená emulze), pak se k ni přidá 50 ml ÍM vodného roztoku citronanu sodného a směs se 15 minut míchá, přičemž se rozdělí na dvě vrstvy. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 50 ol ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahusti se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (15 x 3,0 cm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu (2:3) 390 mg (0,79 mmol; 45 %) oxazolu uvedeného v názvu, ve formě pěnovité látky.

L. Ethylester [lS-Cla,2a,3a,4a)]-C2-CC3-(4-karboxy-2-oxazolyl)-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]fenoxy]octové kyseliny

Směs 385 mg (0,78 mmol) oxazolu připraveného v odstavci K a 38 mg vlhkého 20% hydroxidu paladnatého na uhlí jako katalyzátoru se v 10 ml ethylacetátu 1,5 hodiny intensivně míchá ve vodíkové atmosféře, načež se k ní přidá síran hořečnatý. Reakční směs se zfiltruje přes polykarbonátovou membránu (4^ím). Filtrát se zahustí ve vakuu, čímž se získá 314 mg (0,78 mmol; 100 %) karboxysubstituovaného oxazolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 151 až I54 °c.

121 M. Ethylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-C4-[[(4-cyklohexylbutyl)aminoJkarbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,lJhept-2-yl]methyl]fenoxy]octové kyseliny

K roztoku 310 ng (0,77 mmol) karboxysubstituoVaného oxazolu připraveného v odstavci L v 5 ml suchého «ethylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se přidá malé kapka diBethylformamidu a pak 90 ^ul (1,0 mmol) oxalylchlo(zhruchloridu. Reakční směs se míchá až do odeznění vývoje plynu ba 30 minut), načež se zahusti ve vakuu. Získá se surový rid kyseliny ve formě žluté pánovité látky. Tento chlorid kytok se ochladí na 0 ^UC a přikape se k němu roztok I92 mg (1,00 mmol) cyklohexylbutylamin-hydrochloridu a 280 /Ul (2,0 mtiol) triethylaminu (destilován nad hydridem vápníku) v 5 ml suchého methylenchloridu. Reakční směs se 15 minut míchá, nač^ž se roztřepe mezi 15 ml IM vodné kyseliny chlorovodíkové a 25 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyje se 15 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na pevný zbytek. Tento surový materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (10 x x 3,0 cm), za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 332 mg (0,62 mmol; 80 %) oxazol-amidu uvedeného v názvu, ve formě bílé pevné látký o teplotě tání 135 až 136 °C.

122 N. [1S—(Ια, 2α, 3α, 4α) ]- C 2- [ E 3- í 4- [ C (4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept- 2-y 1 Jase thyl ]fenoxyloctová kyselina

Směs 295 mg (0,55 mmol) produktu připraveného v odstavci M a 46 mg (1,1 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného ve 2,5 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (4 : 1) se 1,5 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí 2,2 ml IM vodné kyseliny chlorovodíkové a roztřepe se mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuSí se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 281 mg (0,55 mmol; 100 %) produktu uvedeného v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 190 až 191 °C.

IČ (KBr-technika): 3416, 2921, 1741, 1644, 1602, 1520, 1492 cm¹ ¹H NMR (deuterochloroform, 270 MHz, hodnoty <f ):

0,70 - 1,90 (m, 22H), 2,18 (dd, 1H), 2,37 (dd,

J = 12, 12 Hz, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,40 (m, 3H),

4,53 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 15 Hz, 1H),

5,04 (d, 1H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (dd,

J = 7, 7 Hz, 1H), 7,15 (·, 3H), 8,17 (s, 1H).

¹'^C-NMR (deuterochloroform, 67,5 MHz, hodnoty (f):

170,4, 164,2, 161,1, 155,4, 141,2, 135,7, 131,0,

128.8, 127,7, 121,7, 111,3, 80,0, 78,9, 65,1,

49,2, 46,9, 3 ,3, 37,5, 37,1, 33,3, 30,7, 29,9,

29.8, 28,7, 26,7, 26,4, 24,2.

- 123 Hmotové spektru· (CI): 511 (lí+H) + Εα]^ ⁼ +41,8° (c=l,O, chloroform).

vá enan “ Q, *

Chromatografie na tenké vrstvi (silikagel, kyselina octo - methanol - methylenchlorid v poměru 1 : 10 : 90, nolybd amonný v kombinaci se síranem ceričitým a UV-záření): R_f

Analýza: pro C^H^gN^g vypočteno 68,21 % C, 7,50 % H, 5,49 % N; nalezeno 68,35 % C, 7,81 % H, 5,42 % N.

Příklad 10 [lS-(la,2a,3a,4a)3-2-CC3-C4-EC (7,7-áimethyloktyl)amino3k«rbonyl3 -2-oxazolyl3-7-oxabicyklo[2,2,l3hept-2-yl3methyl3benzenpropanová kyselina

A. 7,7-dioethyl-l-oktanamin (1) 3,3-dimethylbutanal

500 nl. m 10 ve se

V ní(489

K roztoků 9,4 ml (107 mmol) oxalylchloridu v suchého dichlormethanu se při teplotě -60 °C přikape běhá minut roztok 15,4 ml (18,5 g) 235 mmol) dimethylsulfoxidú 25 ml dichlormethanu. Reakční směs se 10 minut míchá, na k ní pomalu přidá 10 g (98 mmol) 3,3-dimethy1-1-butanolu, cháni se pokračuje ještě 20 minut, načež se přidá 68,1 ml mmol) triethylaminu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu čež

- 124 místnosti. Po přidání 50 «1 vody se organická vrstva oddělí a vodná vrstva se extrahuje 30 »1 methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí, postupně se promyjí 1% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 3,3 g (33 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě těkavého žlutého oleje.

(2) (3-karboxypropyl)trifenylfosfoniumbromid

Směs 100 g (599 raaol) 4-bromaáselné kyseliny a 157 g (599 mmol) trifenylfosfinu se 2 hodiny zahřívá na 130 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, výsledný pevný produkt se rozpustí ve 250 ml horkého chloroformu, roztok se zředí 200 ml diethyletheru a směs se ochladí nejprve na teplotu místnosti a pak na 0 °C . Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a vysuěí se ve vakuu, čímž se získá 240 g (559 mmol; 93 %) sloučeniny uvedeaé v názvu.

(3) 7>7~dimethyl-4~oktenová kyselina

K míchanému roztoku 13,7 g (31,9 mmol) fosfoniumbromidu připraveného v odstavci A(2) v 60 ml suchého tetrahydrofuranu se běhea 10 minut přikape pod argonem při teplotě -15 °C 32 ml 1,72M roztoku terc.amyloxidu draselného v toluenu (57,9 mmol). Směs se 0,5 hodiny míchá. K výsledné oranžově zbarvené reakční směsi se pomalu přidá roztok 2,00 g (19,9 mmol) aldehydu připraveného v odstavci A(l) v 5 ml tetrahydrofuranu. Výsledná

- 125 směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě -15 °c, pak 20 hodin při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 12 al ledové kyseliny octové. Výsledný roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe aezi 100 »1 ethylacetátu a 100 al nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 100 al ethylacetátu. Spojené organické fáze se postupně promyjí 1% yodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodpého, vysuší se síranea hořečnatý» a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyčistí velmi rychlou chroaatografií na silikagelu za ppužití gradientově eluce 1 až 100% ethylacetátem v hexanu, obsahujícím 0,3 % ledové kyseliny octové. Získá se 1,75 g (51 %) sloučeniny uvedené v názvu.

(4) 7,7-áiaethyloktanová kyselina

K míchanému roztoku 1,2 g (7,0 mmol) sloučeniny uvedené v odstavci A(3) v 8 ml ledové kyseliny octové se přidá 0,2 g oxidu platičitého jako katalyzátoru a směs se 14 hodin míchá ve vodíkové atmosféře za tlaku 100 kPa. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se zředí 50 ml toluenu a znovu se zahustí. íento postup se opakuje, čímž se získá 1,2 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

126 (5) 7,7-dimethyloktanamid

K míchanému roztoku 1,21 g (7,02 mmol) sloučeniny uvedené v odstavci A(4) v 50 ol toluenu se přidají 3 nl (134 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá pod argonem při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se zředí 20 ml toluenu a znovu se zahustí. Tento postup, mající za účel odstranění st©p oxalylchloridu, se ještě znovu opakuje. Zbytek tvořený surovým chloridem kyseliny se rozmíchá v 5 ml methanolu a při teplotě místnosti pod argonem se k němu přidá 1,17 ml (8,43 mmol) triethylaminu a 2 ml 9M methanolického amoniaku (18 mmol). Po šestnáctihodinovém míchání se reakční směs roztřepe mezi 3 ml vody a 20 ol ethylacetátu, organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na polotuhý zbytek. Tento polotuhý materiál zkrystalu je při trituraci s hexanem a poskytne 0,5 g (42 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevného materiálu.

(6) 7,7-dimethyl-l-oktanamin

K roztoku 0,45 g (2,62 mmol) sloučeniny připravené v odstavci A(5) v 50 ml suchého diethyletheru se za míchání pod argonem při teplotě 0 °C přidá 0,11 g (2,9 mmol) lithiumaluminiumhydridu, což je spojeno s vývojem plynu. Reakční směs se 4 dny míchá při teplotě místnosti a pak se k ní za intensivního míchání opatrně postupně přidá 0,02 ml vody, 0,02 »1

- 127 15% vodného roztoku hydroxidu sodného, 0,072 «1 vody a 1 ml triethyletheru, přičemž se vyloučí bílá sraženina. Výsledná směs se 0,5 hodiny lichá, pak se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 0,4 g (89 %) žlutého olejovitého materiálu, který po krystalizací trituraci s hexanem a chloroformem poskytne amin uvedený v názvu.

B. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)J-2-[[3-[4-[C(7,7-dimethyloktyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,lJhept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

K roztoku 140 mg (0,36 mmol) [lS-(la,2a,3<x,4a)]-2-L[3-C4-(karboxy)-2-oxazolyl3-7-oxabicyklot2,2,1Ihept-2-yl]methyl]benzenpropanové Kyseliny, připravené postupem popéaným v prvním odstavci části J příkladu 2, ve 4 ml suchého dichlormethanu (destilován nad oxidem fosforečným) se přidá 1 malá kapka dimethylformamidu a pak 40(0,46 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs se míchá až do odezněni vývoje plynu (zhruba 20 minut), načež se zahustí ve vakuu, čímž se získá surový chlorid kyseliny ve formě světle žluté látky.

K roztoku tohoto surového chloridu kyseliny ve 3 ml suchého dichlormethanu (destilován nad oxidem fosforečným), ochlazenému na 0 °C, se přidá nejprve 63 mg 80% aminu připraveného v odstavci A (odpovídá 51 mg čistého aminu; 0,32 mmol) ^apak roztok 65 yUl (0,46 mmol) triethylaminu (destilován nud hydridem vápníku) v 1 ml suchého dichlormethanu. Po 30 mihutách se reakční směs roztřepe mezi 15ml dichlormethanu a 15 ml

- 128 vody, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalšími 15 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový pevný zbytek poskytne po velmi rychlé chromatografii na silikagelu (12 x 2,5 cm) za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla 135 mg (0,25 mmol; 81 %) aminu uvedeného v názvu, ve formě bílé pevné látky.

C. ClS-(la,2a,3a,4a)J-2-C C3-Í4-CC(7,7-dimethyloktyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1Jhept-2-ylJmethyl3benzenpropanová kyselina

K směsi 134 mg (0,26 mmol) amidu připraveného v čás ti B ve 4 ml tetrahydrofuranu a 1 ml vody se přidá 22 mg (0,51 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá

2,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se reakce přeruší přidáním 1 ml IM kyseliny chlorovodíková a saěs se roztřepe mezi 20 ml vody a 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový pevný zbytek poskytne po překrystalování ze směsi horkého ethylacetátu a hexanu 100 mg (0,20 mmol; 77 %) kyseliny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 151 až 153 °C.

IČ (KB?-technika): 3409, 2950, 2932, 1726, 1649, 1603,

1520 cm¹.

129 ^H-NMR (deuterochloroform, 270 MHz, hodnoty cf )·

8,15 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,10 (i, 4H), 4,98 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,38 (m, 3H), 2,90 (t, 2H),

2,55 (t, 3H), 2,34 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 1,90 až

1,00 (m, 14H), 0,81 (s, 9H).

^c-NMR (deuterochloroform, 67,5 MHz, hodnoty <f ):

176.2, 163,9, 160,8, 141,0, 138,5, 137,8, 136,0 129,7, 129,0, 126,7, 126,5, 79,7, 78,7, 50,0,

44.2, 39,2, 34,7, 32,5, 30,3, 29,9, 29,6, 29,

28,9, 27,4, 27,0, 24,5.

Hmotové spektrum (CI): 511 (M+H)⁺.

Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, methanol-methylen47,0

4, chlorid v poměru 1:9, molybdenan amonný v kombinaci se nem ceričitým a UV-záření): R_f = 0,20.

Analýza: pro ^30^^2^ vypočteno 70,56 % C, 8,29 % H, 5,50 % N;

nalezeno 70,44 % C, 8,42 % H, 5,50 % N.

sira

Příklady dalších sloučenin podle vynálezu, které je možno připravit shora popsanými postupy a způsoby ilustr©<= vánými v příkladech provedení, jsou shrnuty do následujícího přehledu, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neone·» zuje.

J LJ H* t-¹ Η* M t-⁴ CX Ό

-j ^{A w ω}

Hx rr

H tc

O.

ro ro rv· ro to ro ro ><:

_(2) H COOH terc.butylbutyl 147-149 _(2) H COOH 4-methoxyfenylbutyí 125-127

I I I z*-x rtx rt ro ro ro »

ro i

Z—X ro

w	w	w	rc	ÍC
o	o	o	o	o
Q	o	o	o	o
O	o	o	o	o
íc	w	íc	tc	rc

o	Ό	Ό	4*	H
<<:	Φ	3	1	1
K	3	O	O	•o
H	<+	•o	ÍC	H-
O		<<!	1	Ό
ΪΓ	H	H	K>	Φ
<0			Φ
			3	H·
<4				0»
H			H	«<
Φ			σ	H
<+			3	1
53*			c+	Φ·
«<			«<	1
H			H	σ
				3
				c+
				<<4
				t—¹

H		H	ro	<♦	f+
VI	to	Ch	H	ox	Φ
00	σ»	vi	ro	3	•o
1	»	1		Ηχ	H
H	H	H			O
o\	to	Ol	3	χ	f+
H	KD	00	O	O	0
			N	O
			FT	X—Z*
			H

Λ.

ι_» o vo o\ a u rj η* O vo oo

rvfvrvivfviv rvrvrvrvrvívrvrv oooooooooooooo l I l l l t l l I I l i y—x y<~> X“X y—». Z·—·» <**» Z*** ****^ Z'’* rvfvfvrvrvfvrvrvrvrvrvrv _(2) H COOH 4-hydroxyf* enyl 185-186

-(2) H COOH 3-jodpropen-2-yl 142-145 w sc tc w

o	o	O	o	o	o	o	o	o	o	o	o
o	o	O	o	o	o	o	o	o	o	o	o
o	o	o	o	o	o	o	o	o	s	o	o
W	w	K	w	«	w	w	K	w	w	K	w

4»		Ό	Η»	Φ»		O	H-	O	3*	VI
1	1	1	ro	1	1	<4	80	*<	ro	1	1
o*	r-t	σ'	3	B	B	rr	o	rr	X)	o	O
(D	ro	Η·	<<	ro	ro	H	Ό	H	<+		«<
3	3		H	rt-	<+	o	3	o		rr	rr
N	<k!	ro		3*	3*	3*	O	3*	H	H	H
<<	H	3		«<		ro	•o	ro		O	o
w	σ'	«<!		H	H	X	«<	X		3*	3*
o	3	H		B	0)		H			ro	ro
	<+			ro	3	H		H			X
%	H			rr	H* K>	O rr				H	«4 H
ro				ff	o	í+				X>	σ'
3				•o	3	<4				ro	3
«4				c+	<<!	H				3	«+
H				o	H					<+	ro
				K>	»·*					ro	3
				ro	ro					3	1
				3	3					1	rv
				<<	<<					φ»	1
				H	H					1
				σ'	σ'						H
				3	3
				<+	<+
					<<!
				H	H

H	H	rv	H	H	H	H
VO	-N	o	-4	vi	VI	4K
rv	00	-r*.	O	vi	VO	00
1	1	I	1	1	1	1
H	H	rv	H	H	H	H
VO	VI	o	~4	VI	Ch
CJ	O	Ch	rv	00	H

O Ό • 3<

»-v rr

H <c

o.

Ό

O

H

O pr ff w

rv

VI	vi	H	H	H	r+	<*
—4	00	CJ		Ch	ff»	ro
1	1	φ*	VI	-~4	3	Ό
Ch	Ch	1	1	1	Η»	H>
CJ	rv	H	H	H		O
		CJ		ch		f+
		—4	—4	vo	O	ff

o

LU LU

-O Ch VI

Φ» LU VU O VO CO lu

LU LU lu ro cx X} • 4<

HV

K >->

Cb

P>

P*

(O

ru

ro

ru

O

1	I 1	1	1	1	1 1 1	1	1	1	1
x-s	χ-X x—v	x-v	x—s.		X“A X**v X^S			X“>\	x->
ro	ro ro	ro	ro	ro	ro ro ro	ro	ro	to	ro

(poloha)

a

O

o

Ω

o

Ω

o

Ω

O

o

O

o

O

o

O

o

O

K

a

LU ru

VI	VI	VI	3	H	r+	Ό	P*	X)	Ό	-P	Φ»
1	1	1	1	w	Φ	1	1	1	1	1	1
R*	a	<V	Ω	H	4	O	P·	O	B	O	Ζ-»
0	<<	a	Ρ»	»	O	a	B	a	Φ	<«:	B
3	Cb	1	00	Cb	•	H	P·	P*	<+	rr	1
σ	3	o	a	P·	a	o	Cb	o	a	H	O
o	O		tu	B	3	4	0	4	O	o	a
X	X	pr	-0	Φ	c+	4>	N	»Λ	X	a	w
«4		H		<+	«4	Φ	O	Φ		φ
1	1	o		a	H	3	H	3	>-*	X	•3
VI	VI	a		<<		Φ	<<	M	φ		»
1	1	φ		H		c+	H	H	3	H	CJ.
B	B	X		Ό		a	•d			a	O
Φ	Φ	«<		4		<<	4		P>	3	fr
«+	f+	H		O		H	o			<+
a	a			Ό			Ό				φ
<<t	«<	Ό		<<			<<S			H	3
H	H	Φ		H			P*				«<
a	a	3									H
φ	φ	c+
X	X	0									a
<4		B									3
H	H	P·									c*
		Cb									«<
		O									H

P*

P·

P¹

P*

P>

P*

to

X)

to

OJ

V

ro

>

a

LU

to

VI

oo

P*

to

Φ<

tt

-0

«Ρ

LU

vo

00

vi

00

VI

-v

VI

o

3

O

•P

1

to

1

0

Cb

1

vo

o

H

P*

P·

H

Ρ»

H

P*

ro

to

3

to

P*

o

(O

VI

Ch

LU

VI

00

P*

to

CX

->1

VI

o

vo

ch

ro

Ch

00

Ch

H

VI

α

3·

H r* <+ ΟΧ Φ 3 *d Pv P¹o c*

O 0 o

VI

VI ví ov

VI

4* v

LU

VI

IV

VI

VI o

-ř>vO

4*·

4»

Ov

4*

VI

Ό *¥

Hx

K

I—· tc

Cb iv ro ro ro rv ro ro ro ro ro ro ro ro ro t I I

Ό

O

Η»

O

CT

OS o

w

LU cc o

w

LU ««tCWKWWKWWW w

IV

-CONHSO₂CH2 cyklohexylbutyl 154-156

-COOH cyklohexylbutyl 60-65

1	I	1	1	1	o	Ω	O	Ω	O	Ω	o
Ω	o	Ω	Ω	Ω	o	O	O	O	O	O	o
O	w	O	O	O	o	O	O	O	O	O	o
O	IV	ro			W	w	w	w	K	w	K
W	o	Ω	W	S
		ro	IV	o

VI

Ό	O	O	O	O	ro	IV	LU	IV	ro	Ω	*d
ro		<4		«<J	1	1	w	w	—	H	1
a	R	R	R*	R*			LU	rv	rv	O
c+	H	H	H	H	ro	4b	1	1	1	O	1
<<	O	O	O	O	3	\|	Cb	o.	Cb	ro
H	cr	ar	3*	ar	«4	Η»	H·	H·	H-	H	ro
	ro	ro	ro	ro	H	H	5	5	B		3
	X	X	X	X	ro	£	ro	ro	ro		S.
	<<í	<4		«<·	«+	O	<+	c+	c+		H
	H	H	H	H	3*		3*	3	3*		ď
	σ'	σ'	σ'	σ'	«4	H>	«4	<<	<4		ς
	£	£	£	£		ro	H	H	H		c+
	<+	c+	<+	<+		3	σ'	•d	σ'		«4
		'«S	<<	<«J		«4	£	4	£		H
				H			«+	O	c+
								Ό
						Φ	H¹	<4	H
						<+		H

ar

O

H

K

<+

«4

H

LU

-4

VI

00

Ov

4*

4b

to.

ro

Ό

O

4**

VI

H

-4

O

1

t

VI

H

3

•d

CJ.

1

»

1

Hs

H

1

I

H

o

IV

LU

-4

VI

00

Ov

4b

t+

H

VI

ov

Lu

VO

IV

-4

rv

O

$

i

8~*

LU

I o

Ch

-e

Ch Ch Ch Ch Ch \ji 4*· ee

Ch ch Ch ví M t—¹ O 'O

Ό

3<

t-h ft

K

B>

o.

i-· re h< t-< ro re re re fe re

0052000000 «<1111111 ^|· Z~X Z~X Z~X ^X Z~X Z“~x re 3 re ce re re re ue re

X^Z X—' XZ XxZ x—> X—Z *X^ t—¹re (poloha)

Kacaaaaaa a

o	o	o	o	o	o	o	o	o
o	o	o	Q	o	o	o	o	o
o	o	o	O	o	o	o	o	o
w	a	a	K	a	a	a	a	a

w re

Ch	O	O	ř>	O	O	O	O	O
1	«4	«<	<<!		<<		<4	«<:
a	R*	ft	K	FT	rc	K	FT	Ff
φ	«-·	«—¹	H	H	H	H	(-<	H
Ό	O	O	O	O	o	O	O	O
«+	a	a	a	a	a	a	a	a
H·	φ	φ	φ	φ	φ	φ	φ	φ
3	X	X	X	X	X	X	X	X
<4	«<	x	M	M	«<	«<5	«<
	H	H	H	H	H	H	H	H
	a	a	a	a	a	a	a	a
	β	3	β	β	β	3	β	β
	«+	a	<+	«+	*+	Γ+	<+	«+
		<<	<<:			X
	H	H	H	H	H	H	H	H

	re H	re re	«—* Ch	H u>	Η» ve	O H*	VI O	v, CO	<+ CX	í-fr Φ
I	O	\0	O	O	vO	Φ	1	1	3	Ό
1	1	1	»	I	1	c_u	VI	Ch	Ηχ	H
1	re	re	H·	H			00	Le		O
	H	U>	Ch	te					Z—X	s+
	H	re	re	re	«-*				O z-x	S>

o

- 135 Příklad 68

Cílem pokusů uvedených v tomto příkladu bylo prokázat u sloučeniny podle vynálezu (jedná se o kyselinu [1-S (ία, 2α, 3α, 4α) ] -2- [ [3- [4- [ (pentylamino) karbonyl] -2oxazolyl]-7-oxabicyklo [2,2,l]hept-2-yl]metyljbenzenpropanovou uvedenou jako příklad 14, a proto dále v textu zkráceně označovanou S14) její předpokládanou funkci antagonisty receptorů pro tromboxan Aa/endoperoxid prostaglandinu a ověřit její biologickou dostupnost a antitrombotickou účinnost.

Uvádíme zde jen stručný popis in vitro a in vivo testů, neboť byly provedeny pomocí zařízení a způsobů, které jsou odborníkovi známy. Výsledky těchto testů charakterizují farmakologický profil sloučeniny S14 podle vynálezu (viz příklad 14).

A. Test in vitro změn tvaru a agregace krevních destiček

Z krve, odebrané dobrovolným lidským dárcům, byla odstředěním připravena plazma bohatá na destičky, která byla použita pro vlastní test, a plazma chudá na destičky, která byla užita jako kontrolní hodnota 100 % transmise pro turbidimetrická měření. Pro hodnocení odpovědi destiček byl užit fotometrický agregometr s automatickým sběrem a zpracováním dat (Chronolog Corp., Havertown, USA). Byla hodnocena změna tvaru a inhibice agregace destiček pro různé koncentrace sloučeniny S14, pro každou koncentraci byla určena počáteční směrnice agregační odpovědi a inhibice agregace byla vyhodnocena jako IC₅₀.

S14 inhibovala agregací destiček indukovanou arachidonovou kyselinou (AA) a 11,9-epoxymetanoprostaglandinem-H₂ (EPGH₂) , zatímco agregaci indukovanou ADP nebo a-trombinem neinhibovala, jak ukazuje následující tabulka.

Pro testy na hladkých svalech byly použity a) segmenty trachey morčat (kmen Hartley), b) části aorty krys (kmen Sprague-Dawley) a c) hovězí koronární arterie (z jatek) . Tkáně byly po odebráni z těla uchovávány v Krebs-Hanseleitově roztoku, který byl provzdušňován směsi 95% O2 a 5% CO2. Změny izometrické tenze svalů byly měřeny silovými snímači Grass FT.03 napojenými na liniový zapisovač R611 (Beckman) . Tímto způsobem se testoval 1) vliv různých koncentrací S14 na působení různých agonistů v různých koncentracích, a 2) schopnost S14 způsobovat na koncentraci závislou relaxaci při stanovené koncentraci agonisty.

S14 v těchto testech působila jako kompetitivní reverzibilní antagonista tromboxan/prostaglandinových receptorů. Působení S14 na segmenty trachey morčete bylo typu vše nebo nic, maximální blokády bylo dosaženo při koncentraci S14 £ 1 nmol/1, při nižších koncentracích nebylo dosaženo téměř žádného účinku. Odpověď trachey na histamin, prostaglandin, KC1, karbachol a endotelin-1 nebyla aplikací S14 v koncentraci 1 pmol/l inhibována.

S14 působila kompetitivně antagonisticky při kontrakcích vyvolaných EPGH₂ na krysí aortě, přičemž hodnota K_a byla

137

0.6 ± 0.1 nM. Odpovědi aorty na norepinefrin, serotonin a angiotensin II nebyly inhibovány S14 v koncentraci 1 pmol/l.

S14 působila v hovězí koronární cévě silně antagonistickou odpověď vzhledem k EPGH₂ a nejevila žádnou agonistickou aktivitu. Některé hodnoty demonstrující specificitu a účinky S14 v hladkých svalech jsou uvedeny v následující tabulce.

druh zvířete	typ tkáně	agonista	počet opakování	zjevná K_a(nmol/1)
morče	trachea	epgh₂	16	0,1
morče	trachea	endotelin	4	>1000
krysa	aorta	epgh₂	26	0, 6
krysa	aorta	angiotensin II	4	>1000

C.Testy in vivo

a) Test účinnosti a přetrvání účinku při perorálním podávání

K tomuto pokusu byly použity myši kmene CF1, kterým byla podána perorálně dávka S14 (0,001 až 10 mg/kg), případně samotné vehikulum v kontrolní skupině, a poté intravenózně (do ocasní žíly) EPGH₂ (2 mg/kg) .

Podání této dávky EPGH₂ způsobilo paralýzu a následně smrt u více než 80% zvířat v kontrolní skupině. Naproti tomu perorální podání S14 (0,2 mg/kg p.o.) vedlo u myší k významnému a dlouhodobému blokování letality (přežívání vyšší než 50 % po 14 hodinách) EPGH₂ (2 mg/kg i. v.).

b) Test agonistické aktivity u krys a prasat

Krysám kmene Sprague-Dawley (hmotnosti přibližně 300 g), byl v anestezii (Na-pentobarbital, 30 mg/kg i.p.) zaveden katétr PE-20 do levé jugulární žíly, kterým pak byl podána

138 dávka S14 (10 mg/kg). Pravou jugulární žilou byl poté zaveden katétr PE 50 do pravé komory srdeční pro měření systolického tlaku v pravé komoře, který byl ukazatelem systolického tlaku. Ve všech uvedených in vivo pokusech byl pro měření tlaku užit snímač P23Db a zapisovač R611 Polygraph (Sensor Medics, Anaheim, USA).

Prasata („4-Way-Cross) byla podrobena anestezii (Na-pentobarbital, 350 mg/kg i.p.) a pak byly zavedeny kanyly do jugulární žíly a karotické arterie pro podání bolusu S14 (10 mg/kg) a měření arteriálního tlaku krve. Zvířata byla v průběhu pokusu uměle ventilována kanylou zavedenou do trachey.

Jak měření na krysách, tak na prasatech prokázala, že podání S14 nevedlo k významnému agonistickému účinku.

D. Shrnutí výsledků biologických testů

Biologické testy ukázaly, že S14 je silný a vysoce selektivní antagonista receptorů tromboxan/prostaglandinu v hladkých svalech cév a dýchacích cest a také v krevních destičkách.

Prokázalo se, že po perorálním podání S14 se dosáhne dlouhodobého antagonistického účinku, přičemž jak in vitro tak in vivo bylo prokázáno, že S14 neprojevuje žádnou nežádoucí agonistickou aktivitu.

Předběžná toxikologická studie dále ukázala, že S14 nevykazuje žádné toxické účinky a podávání nevede k žádným patologickým změnám (bylo pozorováno pouze slabé snížení hladiny sérového draslíku).

Uvedené testy prokázaly antitrombotickou aktivitu S14 a ukázaly možnosti využití S14 pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění (jako je arteriální trombóza spojená s ischémií).

139

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované ^heterocykloamidové prostaglandinové analogy obecného yzorce I :

ve kterém :

m je 1, 2 nebo 3, n je 0, 1, 2, 3 nebo 4,

Y znamená atom kyslíku, vinylovou skupinu nebo jednoduchou vazbu, s tou podmínkou, že je-li n = 0, potom Y znamená jednoduchou vazbu,

R znamená skupinu CO₂H, skupinu C0₂-alkalický kov, skupinu CO₂Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, skupinu CH₂0H, skupinu C0NHS0₂R^, skupinu CONHR^^a nebo 5-tetrazolylovou skupinu, s tou podmínkou, že je-li R 5-tetrazolylová skupina, potom n má jiný význam než 0,

X znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NH, r1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu aralkylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 4 atomů

140 uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylaikylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu, nasycenou heterocykloalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, aromatickou heterocyklickou skupinu, aromatickou heterocykloalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku nebo amidovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 12 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, o

R znamená atom vodíku, alkylovou skupxnu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, nebo R a R společně tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny pětičlenný až osmičlenný kruh, τ

R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, a

R^^a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aroylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž :

ve všech výše uvedených případech arylová skupina nebo část znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které mají 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, CF^, chlor, brom, fluor, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 4

141 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nasycená heterocyklická skupina znamená pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva atomy /tíusikq, Eyslíktj. nebe4sír$f, a aromatická heterocyklická skupina znamená pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy so^dusíků, kyslíků, nebo síry, a všechny stereoisomery odvozené od těchto sloučenin.
2. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy obecného vzorce I’ podle nároku 1, ve kterém :

m j e 1, 2 nebo 3, n je 0, 1, 2, 3 nebo 4,

Y znamená atom kyslíku, vinylovou skupinu nebo jednoduchou vazbu, s tou podmínkou, že je-li n = 0, potom Y znamená jednoduchou vazbu,

R’ znamená skupinu CC^H, skupinu CO2-alkalický kov, skupinu CC^Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, skupinu CQNHSC^R^ nebo 5 - tetr az oly lovou skupinu, s tou podmínkou, že je-li R 5-tetrazolylová

142 skupina, potom n má jiný význam než 0,

X znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NH,

R představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu, nasycenou heterocykloalkylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, aromatickou heterocyklickou skupinu, aromatickou heterocykloalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku nebo amidovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 12 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, nebo Rl a R² společně tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny pětičlenný až osmičlenný kruh,

-a

R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylaikylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž :

ve všech výše uvedených případech arylová skupina nebo část znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které mají 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, CF₃, chlor, brom, fluor, alkoxyskupiny obsahující

143 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nasycená heterocyklická skupina znamená pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva^atomyydusiku, kyslíku, nebo síry, a aromatická heterocyklická skupina znamená pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy /x&uvra γ cn u ^J dusíkh^, kyslíky nebo síry, a všechny stereoisomery odvozené od těchto sloučenin.
3. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy podle nároku 1, které maj i obecný vzorec IA :

ve kterých mají Y, R, R¹, R², man stejný význam jako v nároku 1.
4. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém m je 1 a n je 2.

144
5. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy podle nároku 1, které maj í obecný vzorec IC :

ve kterých mají Y, R, R^, R^, man stejný význam jako v nároku 1.
6. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy podle nároku 1, které mají obecný vzorec IB :

ve kterých mají Y, R, r\ R^, man stejný význam jako v nároku 1.
7. Interfenylen-7-oxabicyklohepty1-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy obecného vzorce

145

I podle nároku 1, ve kterém R znamená skupinu CC^H, skupinu

CONHSO2R nebo 5-tetrazolylovou skupinu.
8. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy podle nároku 3, které mají obecný vzorec ID :
9 ve kterých mají Y, R , R , man stejný význam jako v nároku 1.

9. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy podle nároku 2, které maj i obecný vzorec IA ’ :

ve kterých mají Y, R’ , R , R , man stejný význam jako v nároku 2.

146
10. Interf enylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy obecného vzorce I’ podle nároku 2, ve kterém m je 1 a n je 2.

ρ

i.

I!

I í

Interf eny len-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy podle nároku 2, které mají obecný vzorec IC’ :

I

II * 7 ve kterých mají Y, R’, R , R , man stejný význam jako v nároku 2.
12. Interfenylen- 7 - oxabicykloheptyl - substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy podle nároku 2, které mají obecný vzorec IB’ :

H

147 ve kterých mají Y, R’, R¹ ’ , R², man stejný význam jako v nároku 2.
13. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy obecného vzorce

I’ podle nároku 2, ve kterém R znamená skupinu C0₂H, skupinu α

C0NHS0₂R nebo 5-tetrazolylovou skupinu.
14. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy podle nároku 9, které maj í obecný vzorec ID ’ :

-I ♦ -*> _e ve kterých mají Y, R , R , man stejný význam jako v nároku 2.

. Interf eny len-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2, kterým je [IS-(Ια,2α,3α,4a)]-2-[[3-[4[ [ (4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7oxabicyklo[2,2, l]hept-2-yl]methylJbenzenpropanová kyselina, ester této kyseliny nebo její sůl.
16. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce

148

I podle nároku 2, kterým je [1S-(Ια,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4[ [ [ (4-chlorfenyl)butyl]amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7oxabicyklo [2,2,1]hept-2-yl ]methyl ]benzenpropanová kyselina, ester této kyseliny nebo její sůl.
17. Interfenylen- 7-oxabicykloheptyl - substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2, kterým je [1S-(Ια,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4[ [ (4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl] -2-oxazolyl] -7oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina, ester této kyseliny nebo její sůl.
18. Interf enylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2, kterým je [1S-(Ια,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4[ [ (4-cyklohexy lbutyl) amino] kar bonyl]-2-oxazolyl]-7oxabicyklo [2,2,1]hept-2-yl ]methyl ] fenoxy] octová kyselina, ester této kyseliny nebo j ej i sůl.
19. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2, kterým je [1S-(Ια,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4[ [ (7,7 - dimethy lokty 1) amino] kar bonyl]-2-oxazolyl]-7oxabicyklo [2,2,1 ]hept - 2-yl ] methyl ] benzenpropanová kyselina, ester této kyseliny nebo její sůl.
20. Interf enylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro inhibování shlukování krevních destiček a bronchokonstrikce.
21. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce

149

I podle nároku 20 pro přípravu léčiva obsahující tuto látku v účinném množství v rozmezí od asi 0,1 do asi 100 mg/kg pro inhibování shlukování krevních destiček a bronchokonstrikce.
22. Farmaceutický prostředek pro inhibování krevních destiček a bronchokonstrikce, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství interfenylen-7-oxabicykloheptyl substituovaného heterocykloamidového prostaglandinového analogu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
23. Interf enylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro inhibování shlukování krevních destiček.
24. Interf enylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro inhibování bronchokonstrikce spojené s astma.
25. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro zlepšování postischemické dysfunkce myokardu.

. Interf enylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení toxemie během těhotenství.
27. Interf enylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce

150

I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro prevenci nebo snížení venózní trombózy.
28. Interfenylen-7-oxabicyklohepty 1-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro prevenci nebo snížení ztráty krevních destiček během mimotělního oběhu.
29. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva ve formě pro systemickou nebo místní aplikaci pro léčení popálenin a/nebo stimulaci hojení ran.
30. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva v kombinaci s účinným množstvím trombolytického činidla pro zmenšení poškození postischemického myokardu.
31. Interf enylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 30 pro přípravu léčiva, ve kterém je tímto trombolytickým činidlem t-PA, streptokináza, urokináza, prourokináza nebo komplex anisoylovaný plasminogen-aktivátor streptokinázy.
32. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro inhibování shlukování krevních destiček a bronchokonstrikce.

151
33. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce

I podle nároku 32 pro přípravu léčiva obsahující tuto látku v účinném množství v rozmezí od asi 0,1 do asi 100 mg/kg pro inhibování shlukování krevních destiček a bronchokonstrikce.
34. Farmaceutický prostředek pro inhibování krevních » destiček a bronchokonstrikce, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství interfenylen-7-oxabicykloheptyl* substituovaného heterocykloamidového prostaglandinového analogu obecného vzorce I podle nároku 2 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
35. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro inhibování shlukování krevních destiček.
36. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro inhibování bronchokonstrikce spojené s astma.
37. Interf eny len-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro zlepšování * postischemické dysfunkce myokardu.
38. Interf enylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro léčení toxemie během těhotenství.

152
39. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro prevenci nebo snížení venózní trombózy.
40. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro prevenci nebo snížení ztráty krevních destiček během mimotělního oběhu.
41. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva ve formě pro systemickou nebo místní aplikaci pro léčení popálenin a/nebo stimulaci hojení ran.
42. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva v kombinaci s účinným množstvím trorabolytického činidla pro zmenšení poškození postischemického myokardu.
43. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 42 pro přípravu léčiva, ve kterém je tímto trombolytickým činidlem t-PA, streptokináza, urokináza, prourokináza nebo komplex anisoylovaný plasminogen-aktivátor streptokinázy.
44. Způsob přípravy interfenylen-7-oxabicykloheptylsubstituovaných heterocykloamidových prostaglandinových analogů obecného vzorce I :

153 ve kterém znamená :

ml, 2 nebo 3, n je 0, 1, 2, 3 nebo 4,

Y znamená atom kyslíku, vinylovou skupinu nebo jednoduchou vazbu, s tou podmínkou, že je-li n = 0, potom Y znamená jednoduchou vazbu,

R znamená skupinu CO2H, skupinu C0₂-alkalický kov, skupinu C0₂Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, skupinu CH₂0H, skupinu CONHSO₂R³, skupinu CONHR^3a nebo 5-tetrazolylovou skupinu, s tou podmínkou, že je-li R 5-tetrazolylová skupina, potom n má jiný význam než 0,

X znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NH, r! představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu, nasycenou heterocykloalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, aromatickou

154 heterocyklickou skupinu, aromatickou heterocykloalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku nebo amidovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 12 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, o

nebo R a R společně tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny pětičlenný až osmičlenný kruh,

R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhliku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, a

R^3a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aroylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž :

ve všech výše uvedených případech arylová skupina nebo část znamená fenylovou skupinu nebo naítylovou skupinu, které maj i 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, CF3, chlor, brom, fluor, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alky lsulf onylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nasycená heterocyklická skupina znamená pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva atomýTďusíkx, kýslíkt^ nebo síry, a

155 aromatická heterocyklická skupina znamená pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy dusíku,, kyslíku, nebo sirý, vyznačující se tím, že se převede sloučenina obecného vzorce II :

ve kterém :

m, η, Y a X mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

R má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou CO2H nebo soli této skupiny s alkalickým kovem, na formu halogenidu kyseliny této sloučeniny a potom se uvede do reakce tento halogenid kyseliny s aminem obecného vzorce :

HNR¹R² z 17.

ve kterém mají R a R stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku produktů, ve kterých R má stejný význam jako bylo uvedeno shora s vyj imkou C0₂H nebo soli této skupiny s alkalickým kovem, načež potom následuje hydrolýza tohoto produktu, ve kterém R znamená CC^-Alk, kde Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, za vzniku

156 produktu, ve kterém R znamená CO2H, a převedení této sloučeniny na sůl s alkalickým kovem, přičemž potom popřípadě následuje oddělení stereoisomerů.

·—Zastupuje * -Drv-PavelZelený.