PT93641B - Processo para a preparacao de amidas heterociclicas interfenileno-7-oxabiciclo-heptil- substituidas analogas de prostaglandinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

Processo pavs a prepdfsçãa ce a.nidaj bsiorcciclicas interfenileno-7-oxabiciclo-heptil-substituídas análogas de prostaglandinas e de composiçOes farmacêuticas que as contêm

E. R. Squibb & Sons, Inc.

ΙΊ-334,070/HA 490-S

A presente invenção refere-se a de amidas heterocíc 1 icas inti substituídas análogas de pri agentes cardiovasculares úteis, mento da doença trombótica e/ou esterilidade e duração da acção fórmula geral um processo para a preparação rfenileno 7-oxabiciclo-hepti1 staglandinas que constituem como per exemplo, no tratavasospástica e apresentam boa in vivo. Estes compostos tém a

na qual m representa um número inteiro 1, 2 ou 3;

n representa zero 1, 2, 3 ou 4;

Y representa um átomo de oxigénio, um grupo vinilo ou uma ligação simples, com a condição de Y representar uma ligação simples quando n representa zero;

R representa um grupo CO₃H, a 1qui1-(inferior)-C0₌, metal alcalino-C0₃, CH₌OH ou um grupo de fórmula geral

CONHSO3R3, ou CONHR3- ou 5-tetrazolilo com a condição de n não representar zero quando R representa um grupo 5—tetrazo1i1o;

X representa um átomo de oxigénio, enxofre ou um grupo

NH;

Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, aralquilo, arilo, cicloalquilo, cic1oa1qui1 a 1qui1 o, heterociclo saturado, heterocicloalquilo saturado, heterociclico aromático, heterocicloalquilo aromático ou amido comportando, cada um, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo, arilo, cicloalquilo ou cic1oalqui1alquilo;

R₌ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, arilo ou aralquilo ou R_x e R₌, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um núcleo penta- ou octogonal; e

R₃ representa um grupo alquilo inferior, arilo ou aralquilo;

R₃, representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, arilo ou aralquilo;

incluindo ainda todos os seus estereoisómeros; sâo ainda abrangidos os seguintes tipos de compostos de fórmulas gerais

( IA) ( IB)

Y-(^cH₂)_n-R ( IC)

A designação alquilo inferior ou alquilo, tal como aqui se utiliza, inclui os radicais de cadeia linear ou ramificada atê átomos de carbono, de preferência com la B átomos de

carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, he-ilo, iso-hexilo, heptilo, 4,4-dimeti1penti1c, octilo, 2,2,a-trimeti1 perti lo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo e os seus diversos isómeros de cadeia ramificada e outros assim como os grupos que incluem

1, 2 ou 3 átomos de halogéneo como substituintes, um grupo arilo, a 1qui1-ari1 o, ha 1ogenoari1o, cicloalquilo ou alquilcicloalquilo como substituinte.

termo cicloalquilo inclui os grupo de hidrocarbonetos cíclicos contendo de 3 a 12 átomos de carbono, de preferência de 3 a Θ átomos de carbono, nos quais se incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cic1o-hexi1o, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclodecilo e ciclododecilo, os quais podem conter como substituintes um átomos de halogéneo, um grupo alquilo inferior e/ou alcoxi inferior.

A designação arilo ou Ar utiliza-se aqui para referir os grupos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos contendo de 6 a átomos de carbono no núcleo tais como fenilo, naftilo.

Arilo (ou Ar), fenilo ou naftilo podem abranger aril-substituído, feni1-substituído ou nafti 1-substituído comportando eventua 1mente como substituintes 1 ou 2 átomos de halogéneo (cloro, bromo ou flúor) ou 1 ou 2 grupos alquilo inferior, trif1uorometilo, alcoxi inferior, alquiltio, a1qui1su1fini1o e/ou a 1qui1su1foni1o.

A designação aralquilo, ari1-a 1qui1o ou aril-(inferior)-alquilo, tal como aqui se utiliza refere-se a grupos alquilo inferior, como referido anteriormente, comportando como substituinte um grupo arilo como, por exemplo, benzilo.

A designação alcoxi inferior, alcoxi ou aralcoxi abrange qualquer dos grupos alquilo inferior, alquilo ou aralquilo, citados antes, ligados a um átomo de oxigénio.

termo halogéneo o halo utiliza-se para designar cloro, bromo, flúor ou iodo preferindo-se o cloro.

A designação heterocíc1ico saturado utiliza-se para referir os núcleos penta-, hexa- ou heptagonais incluindo 1 ou 2 heteroátomos como, por exemplo, azoto, oxigénio e/ou enxofre, tais como

H ι

Vi, e outros.

O termo heterocic1ico aromático ou heteroaromãtico utiliza-se para referir núcleos aromáticos penta- ou hexagonais que incluem 1 ou 2 heteroátomos como, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre, tais como

e outros

Os compostos preferidos sâlo os compostos de fórmula geral I em que m representa o número 1, n representa 2, Y representa uma ligação simples, X representa um átomo de oxigénio, R representa um grupo CO₃H e R_x representa um grupo alquilo substituído e R₃ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e o grupo de fórmula geral Y-(CH₃)„-R situa-se na posição orto ou meta.

Os vários compostos de apresente invenção podem preparar—se com descrito em seguida.

ίή,

Os compostos de fórmula geral I desta invenção podem preparar—

-se como segue.

Os compostos da presente invenção em que Y representa uma ligação simples, n representa 1, 2, 3 ou 4 e X representa um átomo de oxigénio preparam-se a partir de um álcool bromofenilalquí1ico de fórmula geral

(^CH2>n₊l

OH (A) na qual n representa 1, 2, 3 ou 4 que se trata com um composto de protecção como por exemplo t-buti1c1orodifeni1 si 1 ano, na presença duma aminada tal como a trietilamina e num dissolvente inerte, mediante aplicação de processos convencionais para se formar um composto bromofeni1 a 1qui1o protegido de fórmula geral

Br (CH₂)n>l-^Opr° (B) na qual Pro representa um grupo de protecção.

Exemplos de compostos apropriados com o álcool bromofeni1 alquí1ico mas não são limitados a para se utilizar na de fórmula geral A reacção inc1uem,

CH_ CH_ l J i J

Cl-Si—C— I I CH₃ ch₃ ?”3

CH

I

CH. CH_

I J I J

Cl-Si—c — èn₃ Íh₃

CH clorodimeti1-texilsilano, clorodimetil-t-butilsilano

t-buti1clorodifeni1 si 1 ano.

O composto de fórmula geral B é em seguida submetido a uma transmeta1 ação mediante tratamento com t-C^H^Li ou n-C^H_TLi na presença de êter dietílico ou de tetra-hidrofurano a temperatura reduzida entre cerca de -100°C e cerca de 0°C (ou submete-se a uma reacção de Grignard mediante tratamento com magnésio na presença de um dissolvente orgânico inerte tal como o tetra-hidrofurano (THF) ou o éter dietílico) e em seguida condensa-se com (exo)octa-hidro-5,θ-epoxi-lH-benzopiran-3-ol ou (exo)octa-hidro-4,7-epoxiisobenzofuran-l-ol (preparados como descrito na Patente de Invenção norte americana N2. 4 143 054) de fórmula geral

S

utilizando-se uma relação molecular entre Ç e B compreendida entre cerca de 1:2 e cerca de 1:4, na presença de um dissolvente orgânico inerte tal como THF a uma temperatura reduzida compreendida entre cerca de -79°C e cerca de 0°C para se formar o condensado 7-oxabiciclo-heptano de fórmula geral

n+1

OPro ( II ) composto condensado de fórmula geral II submete-se em seguida a uma hidrogenólise mediante tratamento com hidrogénio na presença dum catalisador tal como o hidróxido de paládio sobre carvão em ácido acético ou num dissolvente orgânico inerte, tal como o acetato de etilo, para se formar um álcool de fórmula geral

Quando o grupo de texildimetilsilo ou protecção(Pro) em t-buti 1d imeti1 si 1 o

III ê num um grupo processo >-<Ί alternativo, ο álcool III a uma acetilaçâo por tratamento com cloreto de acetilo na presença de piridina e cloreto de metileno para se acetilar o grupo álcool livre e formar-se deste modo o acetato que se trata com ácido fluorídrico aquoso na presença de acetonitrilo para separar o grupo de protecção sililo e formar-se um composto de fórmula geral

Í^CH2 que em seguida se submete a tratamento com um composto de protecção tal como o cloreto de t-butildifeni1si1i1o na presença de 4—dimeti1aminopiridina e trietilamina e adicionar cloreto de metileno ao grupo de protecção e eliminando-se o acetato por tratamento por hidróxido aquoso em tetra-hidrofurano ou metil-lítio na presença de um dissolvente inerte tal como o éter dietílico para se formar um composto de fórmula geral

<^CK2>n₊l-°^PrC (IIIB)

na qual Pro representa um grupo t-buti 1 difeni1 si 1i1 o.

O álcool ΙΓΙ ou IIIB protegido submete-se em seguida a Lima oxidação de Jones na qual uma solução do álcool protegido III ou IIIB em acetona arrefecida entre cerca de -10°C e cerca de

25°C é tratada com o reagente de Jones (isto é, trióxido de crómio dissolvido ou suspenso em ácido sulfúrico na presença de água, preparado como descrito em Fieser & Fieser,

Reagentes for Organic Synthesis, Vol. 1, pág. 142, (1967)) para se formar o ácido ce fórmula geral

O

( IV)

O ácido IV ê, em seguida, tansformado no seio de um dissolvente orgânico inerte como o tetra-hidrofurano, mediante uma reacção de ligação de carbodiimida com um cloridrato de amina de fórmula geral

II

HCl-H-N-CH-C-OR i

(D)

HO

na qual R₄ representa um grupo alquilo inferior tal como metilo ou etilo ou aralquilo, tal como benzilo, na presença de d ic ic 1 o-hex i 1 car bod i im.ida < DCC ) ) ou (3-dimeti 1aminopropi1)-3-etilcarbodiimida (WSC) e o hidroxibenzotriazol e trietilamina sob uma atmosfera inerte como uma atmosfera de árgon utilizando-se uma razào molecular de D: IV compreendida entre cerca de 1,2:1 e cerca de 1:1 para se formar a hidroxamida de fórmula geral

A hidroxamida V submete—se em seguida a ciclodesidratação em que uma solução de V num dissolvente orgânico inerte, tal como o tetra-hidrofurano, acetonitrilo ou o clorofórmio, sob uma atmosfera inerte como, por exemplo, o árgon é tratada com trifenilfosfina (utilizando-se uma relação molecular de

V:trifeni1fosfina entre cerca de 1:1 e cerca de 5:1) e tetracloreto de carbono na presença de uma base aminada como a trietilamina ou a diisopropileti1amina para se formar uma oxazolina de fórmula geral

(VI )

^(CH2^n+I~^0Pro

A oxazolina VI oxida-se mediante tratamento com dióxido de manganésio ou, de preferência, peróxido de níquel para se formar o oxazol

^-OPro (VI I ) que se converte ao ácido correspondente por tratamento com uma base tal como o hidróxido de litio, o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio para se formar o sal de metal alcalino correspondente, seguida de neutralização com um ácido como, por exemplo, o ácido clorídrico diluído ou o ácido oxálico para se formar um composto ácido de fórmula geral

(VIII)

□ ácido VIII converte-se ao cloreto de ácido correspondente por tratamento com cloreto de oxalilo, eventualmente na presença de quantidades catalíticas de dimetilformamida, e de um dissolvente não polar tal como o benzeno, o tolueno ou o cloreto de metileno. □ cloreto de ácido formado deste modo dissolve-se num dissolvente inerte, tal como o cloreto de metileno ou o tolueno, arrefece-se para uma temperatura compreendida entre cerca de -10°C e cerca de + 10°C e adiciona-se a amina base tal como a trietilamina ou a piridina ou uma amina de fórmula geral

Rx

HN (E)

R= ou um seu sal, utilizando-se uma relação molecular de E:VIII compreendida entre cerca de 1,1:1 e cerca de 1,5:1 para se formar o oxazol de fórmula geral (IX) |V|

^^CH2)n+l~^c?ro □ éter sililico de fórmula geral IX é em seguida desprotegido por tratamento com ácido fluoridrico aquoso na presença de acetonitrilo e de cloreto de metileno e depois submetida a uma oxidação de Jones utilizando-se os processos descritos anteriormente, para se formar o oxazol de fórmula geral ID da presente invenção.

Os compostos de fórmula geral I, na qual Y representa uma ligação simples e X representa um átomo de oxigénio, podem preparar-se, num processo alternativo, a partir de um álcool de fórmula geral III por protecção da sua função álcool por tratamento, por exemplo com uma solução de anidrido acético, piridina ou 4-dimetilaminopiridina para se formar o álcool protegido de fórmula geral l'lq

Alternativamente, o composto proteger-se mediante tratamento de anidrido acético e piridina fórmula geral de fórmula geral II pode com, por exemplo, uma solução para se formar um composto de

(ch₂) n+1

-OPro (XI) que se para se submete a hidrogenólise, como descrito anteriormente, obter um composto de fórmula geral X.

□ álcool protegido X submete-se a uma oxidação de Jones utilizando-se os processos descritos anteriormente para se formar um ácido impuro que é desprotegido por reacção com hidróxido aquoso na presença de um dissolvente orgânico inerte tal como THF e em seguida se submete a uma esterificaçâo, por exemplo mediante tratamento com diasoalcano tal como o ‘ή diasometano, ou álcool ácido tal como o para se formar o álcool éster de fórmula

cloridrato de metanol geral _n-CO₂alkyl (XII )

Em seguida o álcool éster XII submete-se a uma oxidação de Jones para se formar o ácido de fórmula geral (C^H2)_n-^c°₂al^kyl

(XIII) ácido de fórmula geral XIII em seguida submete-se a uma reacção de ligação com carbodiimida, com cloridrato de amina D, na qual R_A representa um grupo benzilo, como referido anteriormente (no que se refere à ligação do ácido IV) para se formar a amida de fórmula geral

CH₂)_n-CO₂alkyl (XIV)

IV| amida XIV (u ti 1 i zando-se amida V) para submete-se em seguida um processo idêntico à se formar uma oxazolina de a ciclodesidrataçào ciclodesidratação da fórmu1 a

(XV) que se submete a uma reacção de oxidação utilizando-se de manganésio ou, de preferência,peróxido de níquel, formar o oxazol de fórmula geral dióx ido para se

oxazol XVI é em seguida desprotegido para eliminar o grupo

Ra, por exemplo mediante tratamento com hidróxido de paládio sobre carvão e hidrogénio na presença de um dissolvente inerte tal como o acetato de etilo para se formar o ácido correspondente de fórmula geral

- 18 (XVII)

(CH₂)_n-CC_?alkyl

O ácido de fórmula geral XVII converte-se em seguida ao correspondente cloreto de ácido utilizando-se um processo idêntico ao descrito anteriormente, no que se refere ao ácido

VIII, e o cloreto de ácido resultante trata-se com uma amina E utilizando-se um processo e uma relação molecular E:XVII idêntica à descrita anteriormente com respeito ao ácido VIII para se formar o éster da presente invenção de fórmula geral

(CH₂)_n-CO₂alkyl (IE)

O éster de fórmula geral IE pode em seguida hidrolisar-se por tratamento com uma base de metal alcalino e depois com ácido aquoso para se formar o ácido correspondente de fórmula geral

ID.

ΐη

Os compostos da presente invenção em que Y representa um átomo de oxigénio e X representa um átomo de oxigénio podem preparar-se do seguinte modo:

O bromofenol

(Ai) submete-se a tratamento com um composto de protecção cloro-t-butildimeti1 si 1 ano, brometo de benzilo bromometil metilico, de preferência como brometo de éter bromometil metilico para o ortobramofeno1, ap processos convencionais para se formar o bromofení1ico protegido de fórmula geral tal como ou éter benzilo ou icando-se composto

Br

OPro (Bi) na qual Pro representa um grupo de protecção.

Exemplos	de compostos	de protecção apropriados para	se
utilizar	nesta reacção	com o bromofenol incluem	os
indicados	anteriormente	quando se referiu os grupos	de
protecção	para o álcool	A.

, . - §a é em seguida submetido a transmetalaçào (utilizando-se um processo idêntico ao indicado anteriormente relativamente à transmetalaçào de Θ aplicando-se n-buti 1-1ítio em tetra-hidrofurano) para se formar o composto de condensação 7-oxabicic1o-heptano de fórmula geral

OPro composto protegido seguida subcnet ido

(XXII)

O composto de condensação XXII é em seguida submetido a hidrogenólise mediante tratamento com hidrogénio na presença de um catalisador tal como o paládio sobre carvão em ácido acético para se formar o álcool de fórmula geral XXIII, no caso de Pro representar um grupo sililo ou um grupo de protecçâfo éter—metoximetí1ico ou, quando Pro representa um grupo benzilo, se formar directamente um composto de fórmula geral XXIV.

Ι'ή

Quando

XXIII solução formar

Pro representa um grupo de protecção sililo o é desprotegido por tratamento com, por exem de acetonitrilo e ácido fiucrídrico aquoso o álcool desprotegido de fórmula geral composto lo, uma para se

(XXIV) □ álcool XXIV é em seguida alquilado mediante tratamento com uma solução do álcool XXIV em tetra-hidrofurano com o equivalente molecular de hidreto de sódio ou uma quatro equivalentes de um carbonato básico tal como o carbonato de potássio. A solução de fenóxido resultante é alquilada por tratamento com um éster ácido ha 1ogeno-a1canóico de fórmula geral halogeno-(CH₌)„-CO₌-alquilo (F) aplicando-se uma relação molecular de F:XXIV entre cerca de

1:1 e cerca de 3:1 na presença de um dissolvente orgânico inerte tal como THF ou dimetilformamida ou dimetoxietano para se formar o éster fórmula geral

(XXV)

⁰r.*COa.Íqu.i£o

Alternativamente, quando o grupo de protecção de XXIII é um grupo metoximetilo, o radical hidroxilo livre é protegido sob a forma de um éter benzílico. 0 grupo de protecção metoximetilo é eliminado por tratamento com ácido aquoso. 0 fenol resultante é alquilado com bromoacetato de etilo, como descrito anteriormente para a alquilação de XXIV. O grupo de protecção benzilo é em seguida removido por hidrogenólise com hidróxido de paládio e hidrogénio para se obter o composto

XXV.

Alternativamente, o álcool éster, composto inicial, de fórmula geral XXV, pode preparar—se aplicando-se o processo descrito na patente de invenção norte americana N9. 4 536 513.

Em seguida, o álcool éster XXV submete-se a uma oxidação de Jones como descrito anteriormente, relativamente à oxidação do álcool III, para se formar um ácido de fórmula geral (XXVI)

ácido XXVI é em seguida utilizado para preparar cs compostos da presente invenção de fórmulas gerais IF e IG aplicando-se os processos indicados anteriormente, relativamente á conversão do ácido XIII em éter de fórmula geral IF e em ácido de fórmula geral IG

O-(CH₂)_n-CO₂H ( IG)

Os compostos da presente invenção, em que Y representa uma ligação simples ou um átomo de oxigénio e X representa um átomo de enxofre, podem preparar-se iniciando-se com um ácido

XIII ou XXVI do seguinte modo:

O ácido de fórmula geral XIII ou de fórmula geral XXVI reage com cloreto de oxalilo, eventualmente na presença de quantidades catalíticas de dimeti1formamida, em cloreto de metileno para formar o cloreto de ácido correspondente que em seguida ê amidado por reacção com amónia para se formar a amida de fórmula geral

Alternativamente, o ácido XIII ou XXVI faz-se reagir com um a 1qui1c1oroformato na presença de uma amina tal como a trieti1amina, para formar o anidrido misto que é amidado por reacção com uma solução de amónia metanólica para formar a amida de fórmula geral XXVII.

A amida XXVII trata-se em seguida com penta-su1foreto de fósforo (P₂S₉) ou com o reagente de Lawesson (2,4-bis(4metoxifenil)-1,3-ditio-2,4-difosfo-heptano-2,4-di-su1foreto) para se formar a correspondente tio-amida de fórmula geral 'Ί

num dissolvente polar como a dimetilformamida, na presença duma base como, por exemplo, o carbonato de potássio, utilizando-se uma relação molecular de XXVIII:ácido bromopirúvico compreendida entre cerca de 1:1 e cerca de 1:2,5 para se formar uma tiazolina de fórmula geral

_p- CO ^Uj.í.í.0 (XXIX )

A tiazolina XXIX é em seguida desidratada por tratamento com um cloreto de sulfonilo, tal como cloreto de metano-su1foni1o, na presença de uma base, tal como a trietilamina, para se formar o ácido tiazólico de fórmula geral

que em seguida carbodiimida com se submete a uma a amina de fórmula reacção gera 1 de ligação com

HN-R_X

A» na presença de DCC ou WSC sob uma atmosfera inerte, tal como o árgon, utilizando-se uma relação molecular de E:XXX entre cerca de 1:1 e cerca de 2:1 para se formar a amida de fórmula geral

Y-(CH. ^-CC..2ÍqiLÍi.o ζ n ( IH)

Alternativamente o ácido XXX pode activar-se por conversão ao correspondente cloreto de ácido, mediante tratamento do ácido XXX com cloreto de oxalilo no seio de um dissolvente não polar tal como o benzeno. 0 cloreto de ácido, em seguida, liga-se com a amina E utilizando-se uma base aminada tal como ίή trietilamina ou a piridina para se formar um composto de fórmula geral IH.

Os compostos da presente invenção em que Y representa uma ligação simples ou um átomo de oxigénio e X representa um grupo NH preparam-se a partir da amina XXVII que se desidrata por aquecimento entre cerca de 80°C e cerca de 120°C na presença de piridina, cloreto de oxalilo e dimeti1formamida para se formar o nitrilo de fórmula geral

Y-(CH₂)_n-CÚ_zaf<?uZ£o (XXXI )

O nitrilo XXXI submete-se a uma reacção de adição por tratamento com ácido clorídrico e metanol para se formar o sal do imino-éter correspondente de fórmula geral

Y ( CH₂ ) _n~CÕ (XXXII) grupo imino-éter XXXII é condensado com o éster amina G na presença de uma base aminada terciária, por exemplo, trieti1amina,

amina e idênticas de fórmula gera 1

H₌NCH₌C-OPro·HC1 í

(G) na qual Pro representa um grupo de protecção tal como

-CH₌CH₌Si ( CH, ) 3 ou -CH₌OCH₌CH₌Si ( CH.3 ) 3 para formar o éster de

que tratado com um sal básico, tal como metóxido de potássio, t-butóxido de potássio ou etóxido de sódio na presença de formato de etilo, formam o sal do éster de fórmula geral

(XXXIV)

O éster XXXIV dissolve-se em amónia para formar o imidazol de fórmula geral (XXXV)

Η _n~CC\aZqux.co □ imidazol de fórmula geral XXXV ê desprotegido mediante tratamento com fluoreto de tetra-n-buti 1amónio para formar um ácido de fórmula geral

O ácido XXXVI é em seguida submetido a uma reacção de ligação por conversão de XXXVI ao cloreto de ácido (utilizando-se o processo aplicado na conversão de XVII a IE) e depois condensado com a amina E na presença de uma base aminada tal como a piridina ou a trieti1amina, sob uma atmosfera inerte, tal como árgon, utilizando-se uma relação molecular de E:XXXVI nos limites compreendidos entre cerca de 0,8:1 e cerca de

1,2:1 para se formar uma amida de fórmula geral

Os compostas da presente invenção em que, na fórmula geral I, n representa 0 e Y uma ligação simples, isto é, ácidos

podem preparar—se a partir do álcool bromobenzílico

(A-) t —buti1 —

Oue se trata com um composto de protecção tal como

-c1orodifeni1 si 1 ano, na presença de 4-dimeti1aminopiridina e de uma amina base, tal como a trietilamina, num dissolvente inerte tal como o cloreto de metileno aplicando-se processos convencionais para se formar um composto bromobenzi1ico prote31

gitío de fórmula geral

CH₂-OPro (B-=) na qual Pro representa um grupo de protecção.

Exemplos de compostos apropriados para se utilizarem estão indicados pósteriormente na reacção com o álcool bromofenalquílico A.

composto protegido é em seguida submetido a transmeta1 ação por tratamento com t-C^H^Li ou n-C_eH^Li na presença de éter dietílico ou de tetra-hidrofurano a temperatura reduzida, entre cerca de -100°C e cerca de 0°C (ou submetida a uma reacção de Grignard por tratamento com magnésio na presença de um dissolvente orgânico inerte, tal como o tetra-hidrofurano (THF) ou o éter dietílico) e depois condensado com (exo)octa-hidro-5,8-epoxi-iH-benzopiran-3-α1 ou (exo)octa-hidro-4,7-epoxiisobenzofuran-i-o1 (preparado como descrito na Patente de Invenção norte americana N°. 4 143 054) de fórmula geral

utilizando-se uma relação molecular de Ç: compreendida entre cerca de 1:2 e cerca de 1:4, na presença de um dissolvente orgânico inerte tal como THF a uma temperatura reduzida e compreendida entre cerca cie -⁷5° e cerca cie 0’C para 52 formar um composto condensado 7-oxabiciclo-heptano de fórmula geral

CH^-OPro (IIA) composto de fórmula geral IIA é em seguida protegido mediante tratamento com, por exemplo, uma solução de anidrido acético e piridina na presença de 4-dimeti1aminopiridina para se formar um composto de fórmula geral

( XIA) utilizando-se os processos descrito anteriormente para formar um ácido impuro que é desprotegido, mediante reacção com hidróxido aquoso na presença dum dissolvente orgânico inerte tal como THF e em seguida esterifiçado, por exemplo, por tratamento com um diazoalcano tal como o diazometano ou um álcool ácido para formar um éster álcool de fórmula geral

O éster álcool é depois submetido a uma hidrogenó1ise como descrito anteriormente, para proporcionar um composto éster álcool de fórmula geral

(XIIB)

Em seguida, o éster álcool XIIB de Jones para formar um ácido de foi submetido a uma fórmula geral οχidação

(XII IA)

O ácido XIIIA é depois utilizado em substituição do ácido XIII para formar os ácidos benzóicos de fórmula geral IK, incluindo l-Vy, os compostos de fórmula geral

( ΙΓ1) ( IL)

CC „a£qu.i.to ( IN) □ s ésteres IE, IF, IH, IJ, IL, ΙΙΊ e IN podem converter-se aos ácidos correspondentes que apresentam a fórmula geral

Y-(CH₂)_n-CCOH ( 10)

mediante tratamento dos ésteres com uma base tal como o hidróxido de lítio, o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio para formar o correspondente sal de metal alcalino seguida da neutralização com um ácido tal como o ácido clorídrico diluído ou o ácido oxálico para formar os compostos ácidos da presente invenção.

Os compostos da presente invenção em que R representa um grupo de fórmula geral CONHSO-R-, isto é, de fórmula geral Y-(CH₂)_n-CONHSO₂R³

( IP) preparam-se por tratamento de um ácido de fórmula geral 10 com uma sulfonamida de fórmula geral

O

(H) como o como a como o na presença de um agente de ligação tal carboni1imidazol ou WSC na presença de uma amina tal dimeti1aminopiridina sob uma atmosfera inerte, tal árgon, utilizando-se uma relação molecular de H:IK compreendida entre cerca de 0,8:1 e cerca de 1.2:1 para se formar uma sulfonamida de fórmula geral IP.

Os compostos da presente invenção em que

5-tetrazolilo e Y uma ligação simples, geral 10 em que V representa uma ligação

R representa isto é, de simp1es m grupo fórmu1 a

( 10) preparam-se submetendo os ésteres IE, IH, IJ, IL, IH ou IN a uma reacção de redução com um hidreto tal como o bro-hidreto de lítio ou o boro-hidreto de sódio para se obter um álcool de fórmula geral

(XXXVII) que se converte a um brometo por tratamento com dibrometo de trifeni1fosfónio no seio duma dissolvente inerte tal como o tolueno. Em seguida o brometo é convertido para um nitrilo de fórmula geral XXXVIII por tratamento com um cianeto de metal alcalino num dissolvente polar tal como metanol/água.

Compostos da presente invenção em que R representa um grupo tetrazolilo e Y um átomo de oxigénio, isto é, um composto de fórmula geral 10 em que Y representa um átomo de oxigénio, preparam-se por conversão dum álcool XXIII a éter de fórmula geral XXXIX utilizando os processos indicados anteriormente para a conversão de XII nos ésteres ΙΕ, IH ou IJ

que se convertem a um nitrilo de fórmula geral XXXVIII por desprotecçào, por exemplo com ácido fluorídrico aquoso seguido de alquilação com o halogenonitrilo de fórmula geral

X-(CH₌)„-CN (J) na presença de uma base tal como o hidreto de sódio ou o carbonato de potássio.

νη

Ο nitrilo, submete-se em seguida a uma reacção de ciclo-adição por tratamento de XXXVIII com azida de sódio na presença de cloreto de amónio, dimetiiformamida e cloreto de lítio a temperaturas compreendidas entre cerca de 100°C e cerca de

130’C para se formar IQ.

O álcool bromofeni1alquí1ico inicial A pode preparar-se submetendo um aldeído

(M) a uma reacção de Wittig com (C«s,H_s ) ^PCHCO—CH-3 para se formar o éster

(N) que se submete a uma redução da ligação dupla por tratamento com hidrogénio na presença de ródio ou alumina como catalisador na presença de metanol para formar o éster de fórmula geral ^(CH2>n-^CO2^CH3 (Q)

Br

O éster Ο em seguida reduz-se por tratamento com diisobuti1 a 1umínio na presença de tolueno como para se formar o álcool A.

hidreto de d i sso1ven te

Os compostos da presente invenção tém quatro centros de assimetria, como se indica pelos asteriscos, na fórmula geral

I. Contudo deve ser evidente que cada uma das fórmulas citadas antes, que não incluem asteriscos, representam ainda todos os seus estereoisómeros possíveis. Todas as formas estereoisomé— ricas várias estão abrangidas pelo âmbito da presente invenção.

As várias formas estereoisoméricas dos compostos desta invenção, designadamente cis-exo, cis-endo e todas as formas trans e os pares estereoisoméricos podem preparar-se uti1izando-se compostos iniciais e seguindo-se os processos descritos na Patente de Invenção norte americana NQ.

143 054. Exemplos destes estereoisómeros referem-se em seguida.

(cis-endo)

10j (cis-endo)

Y-(CH₂)_n-R ( Ib)

( Id) (trans)

Por razões de comodidade, o núcleo de cada um dos compostos da presente invenção é representado por

também se pode considerar que o núcleo dos compostos desta invenção se possam representar por

Os compostos da presente invenção são antagonistas dos receptromboxans e, portanto, são aplicáveis como inibidores das acçôes mediadas pelos receptores de tromboxanos. 0 termo antagonistas de receptores de tromboxanos inclui os compostos que são designados por antagonistas de receptores de tromboxano A₌, antagonistas de tromboxano A₃, antagonistas de tromboxano A₌/endoperóxido de prostag1 andina, antagonistas de receptores TP ou antagonistas de tromboxano.

Os compostos desta invenção são úteis como inibidores da função plaquetária, isto é, para a prevenção e o tratamento de alterações vasculares trombóticas oclusivas, completas ou parciais, por exemplo, trombose das artérias, incluindo as artérias coronárias, cerebral, oftálmica, hepática, mesentérica, renal, artérias periféricas ou vasculares ou enxertos de

órgãos, angina instável, ataques de isquémia transitória ou claudicação intermitente. Podem ser úteis para prevenir a trombose após um acidente vascular produzido no decurso de endarterectomia ou angiografia. Os presentes compostos podem ser aplicáveis no tratamento de hipertensão, de alterações caracterizadas pela destruição e/ou activação das plaquetas incluindo activação plaquetária, activação e/ou perda durante a circulação extracorpora 1, a aplicação de agentes de contraste radiográfico, púrpura trombocitopénia trombótica, coagulação intravascu1 ar disseminada, púrpura fulminante, reacção hemolítica à transfusão ou síndrome hemolíticourêmico. Os presentes compostos podem ser utilizados no tratamento de trombose venosa ou de embolia, incluindo embolia pulmonar, trombose das veias profundas, trombose da veia hepática e trombose das veias renais.

Os compostos da presente invenção são úteis como inibidores da vasoconstrição arterial ou venosa. Assim, podem ser aplicáveis para prevenir a vasoconstrição associada com a angina instável, angina estável crónica e variável ou angina de

Prinzmetal, síndrome de Raynaud, enxaqueca, vasospasmo das artérias coronárias, cerebral, oftálmica, hepática, mesentérica, renal, periféricas ou enxertos vasculares, dano vascular tais como os que estão associados com a cirurgia ou trauma. A hipertensão da gravidez, a síndrome hepato-renal e a hiper—

tensão pulmonar são ainda exemplos de alterações vasoconstritoras tratáveis pelos compostos da presente invenção.

Os compostos desta invenção sâo úteis como inibidores de broncoconstriçào, isto é, hipersensibilidade das vias aéreas, broncospasmo alérgico, asma e respostas broncocor, s tr i toras ao ambiente, infecções, estímulos nocivos ou estímulos mecânicos.

Os compostos desta invenção sâo úteis como inibidores de isquémia e dano de reperfusâo de vários tecidos incluindo o miocárdio, a pele, o cérebro, o intestino ou o rim, isolados ou em associação com outros agentes destinados a restaurar a circulação sanguínea. Por exemplo estes compostos podem aplicar-se para melhorarem a função miocárdica após a isquémia e diminuírem a dimensão do enfarte miocárdico. A isquémia provocada pela redução da circulação sanguínea durante os processos de diagnóstico ou terapêuticos pode beneficiar do tratamento com estes compostos, por exemplo, eles reduzem o choque miocárdico observado após a cirurgia de bypass. Além disso podem ser úteis para reduzir o dano causado nos tecidos por um choque.

Os compostos desta invenção podem ser úteis na prevenção ou no tratamento de outras situações, incluindo queimaduras, retinopatia diabética e disquinésia tardia. Os compostos podem ser aplicados para potenciar a diurese provocada por diuréticos.

^ίΨ1

Também os antagonistas dos receptores do tromboxano desta invenção podem ser utilizados como um agente trombolítico tal como t-PA, estreptoquinase, uroquinase, pnj^oqcinas» ou o complexo activador do p1asminogénio-estreptoquinase anisoilado (APSAC), às 6 horas de um enfarte miocárdico. Num caso destes, o agente trombolítico pode ser utilizado nas quantidades utilizadas convenciona1mente, por exemplo como descrito em

Physician's Desk Reference para reduzir o dano miocárdico após a isquémia.

□s compostos da presente invenção podem administrar—se por via oral ou parentérica a diversas espécies de mamíferos que se sabem estar sujeitos a esse tipo de doenças, por exemplo, seres humanos, gatos, cães e outros numa quantidade eficaz dentro dos limites de dosagem entre cerca de 0,1 e cerca de

100 mg/kg, de preferência entre cerca de 0,2 e cerca de 50 mg/kg e ainda com maior frequência entre cerca de 0,5 e cerca de 25 mg/kg (ou desde cerca de 1 até cerca de 2500 mg, de preferência desde cerca de 5 a cerca de 2000 mg) num regime de dose única ou de 2 a 4 doses repartidas diárias.

ingrediente activo pode utilizar-se numa composição tal como um comprimido, cápsula, solução ou suspensão, contendo entre cerca de 5 e cerca de 500 mg por unidade de dosagem de um composto ou de uma mistura de compostos de fórmula geral I ou sob uma forma tópica para cicatrizaçâo de feridas (de 0,01 a

57. em peso do composto de fórmula geral I, 1 a 5 tratamentos por dia). Estes podem ser formulados de um modo convencional com um veículo fioiologicamente compatível ou com um excipiente, um agente ligante, um agente conservante ou um

agente de estabilização,	um	agente	aromatizante,	, etc., ou com
um veículo tópico tal	como	a Plastibase (um	ó 1 eo	mineral
gelificado com polietileno)	como	é habitual	n a	prática
farmacêutica corrente.	Tal	como	se referiu	na	descrição

anterior, certos membros servem ainda como intermédios para outros membros do grupo.

Os compostos desta invenção podem ser administrados por via tópica para tratar doenças vasculares periféricas e, para tal, podem ser preparados sob a forma de creme ou de pomada.

Os exemplos que se seguem representam realizações preferidas da presente invenção. A menos que indicado de outro modo, todas as temperturas estão expressas em graus centrígrados.

EXEMPLO 1

Acido [lS-(lq,2q,3q.4a)]-2-[[3-C4-CC(4-ciclo-hexilbutil) -aminol-carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabic icloC2.2.1]hept-2-i1]-meti1]-benzenopropanóico

A. éster metílico do ácido 3-(2-bromofeni1)-2propenóico

A uma suspensão homogénea de 46,8 g (140 mmoles, Aldrich) de (trifeni1fosforani1ideno)-acetato de metilo em 250 ml de tetra-hidrofurano anidro (THF) (destilado de potássio/benzofenona) à temperatura ambiente adicionaram-se, gota a gota, 25,0 g (135 mmoles, Aldrich) de 2-bromobenza1deído durante 30 minutos. A reacção foi moderadamente exotermica e tornou-se homogénea. A solução resultante agitou-se durante 18 horas, em seguida concentrou-se sob vácuo para se obter um sólido oleoso. Formou-se uma pasta desta substância com 250 ml de hexano e em seguida filtrou—se para eliminar o óxido de trifeni1fosfina sólido. Concentrou-se o filtrado sob vácuo e o óleo resultante passou-se através duma placa de gel de sílica (sílica Merck, 9,5 x 2,0 cm, 1:4 acetato de etilo/éter do petróleo como eluente). Concentrou-se o eluente no vácuo obtendo-se um óleo. 0 óleo impuro purificou-se por destilação bolha a bolha (125-135°, ~0,5 mm) para se obter 32,0 g (133 mmoles, rendimento 987.) do acrilato em título sob a forma de um líquido amarelo pálido.

B. éster metilico do ácido 2-bromobenzenopropenóico

Uma mistura de 14,0 g (58,1 mmoles) do acrilato obtido na

Parte A e 750 mg de ródio a 57. sobre alumina como catalisador (MCB) em 150 ml de metanol (Burdick e Jackson) agitou-se sob atmosfera de hidrogénio (balão) durante 3 horas (até que as substâncias iniciais fossem absorvidas por TLC). Passou-se a mistura reaccional através duma membrana de policarbonato 4 μΝ e concentrou-se o filtrado sob vácuo para se obter um óleo cor-de-laranja. Dissolveu-se o óleo em 100 ml de éter dietílico e em seguida lavou-se com 50 ml de solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obterem 13,7 g (56,4 mmoles, rendimento 977.) do composto em título sob a forma de um líquido amarelo pálido.

C. 2-bromobenzenopropanol

A uma solução de 13,6 (56,0 mmoles) do composto obtido na fase

B, em 75 ml de tolueno (Burdick e Jackson, seco por peneiro) arrefeceu-se à temperatura de -78° C e adicionou-se 11B ml (1,0 M em tolueno, 118 mmoles, Aldrich) de solução de hidreto de diisobutilalumínio. Agitou-se a mistura reaccional á temperatura de -78° C durante 2 horas e em seguida aqueceu-se para 0° C durante 2 horas. A solução resultante diluiu-se muito lentamente por adição de 10 ml de ácido clorídrico 6 N e em seguida, por adição mais rápida de 100 ml de ácido clorídrico 6 N. Agitou—se a mistura reaccional durante mais 10 minutos, adicionaram-se 50 ml de éter dietílico e separou-se a fase orgânica. Lavou-se a fase orgânica com duas vezes 100 ml de ácido clorídrico 1 N, 100 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob

vácuo para fornecer 12,0 g (55,8 mmo 1 es , rendimen to 1007.) p_Q composto em título sob a forma de um óleo incolor.

D. 1-bromo-2-Ç3-[ [(1,1-dimetiletil)-difenilsiIil ] —ox i] —propil]—benzeno

A uma solução de 12,0 g (55,8 mmoles) do composto obtido na

Parte C, 15,3 g (55,8 mmoles, Aldrich) de t-buti1-clorodifenilsilano, 8,6 ml (62 mmoles, destilado de hidreto de cálcio) de trietilamina em 100 ml de cloreto de metileno anidro (destilado de pentóxido de fósforo) adicionaram-se 200 mg (1,6 mmoles, Aldrich) de 4-dimeti1aminopiridina. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 horas e, em seguida, adicionaram-se 100 ml de hexano e filtrou-se a pasta resultante para eliminar o cloridrato de trietilamina.

Concentrou-se o filtrado sob vácuo e purificou-se o óleo resultante por cromatografia rápida (sílica Merck, 12 x 9 cm, éter dieti1ico/hexano 1:19) para se obterem 23,2 g (51,2 mmoles, rendimento 92Z) do composto em título sob a forma de um óleo incolor.

E. [IS-(lq,2q,3q,4q)]-2-[[3(1.1~dimeti1eti1)-difenilsilil]-oxi]-propil]-fenil]-7-oxabicicIo[2.2.1]heptano-2,3-dimetanoI

A uma solução de 23,0 g 50,8 mmoles do composto obtido na ι·'

Parte D em 75 ml de éter dietilico anidro (destilado de potássio/benzofenona), arrefecido para a temperatura de -100°

C adicionaram-se, go'-.& a gota, 54 ml ( 1,7M em pentano, 72 mmoles, Aldrich) de solução de t-butil litio durante cerca de minutos. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de

-100° C durante 15 minutos e em seguida manteve-se à temperatura de 0° C durante 30 minutos. Arrefeceu-se a solução resultante para -78° C e em seguida adicionou—se durante 5 minutos 20 ml duma solução constituída por 3,40 g (21,8 mmoles) de C3aR-( 3aa , 4(3,7(3,7aa ) ] -oc ta-hidro-4,7-epox i isobenzofuran-l-ol em 20 ml de tetra-hidrofurano onde se introduziram ml de tetra-hidrofurano anidro (destilados de cetilo). A mistura reaccional foi aquecida para a temperatura de O° C, agitada durante 1 hora, diluída com 10 ml de água e em seguida distribuída entre 200 ml de água e 100 ml de acetato de etilo.

Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com mais

100 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos. lavaram-se com 200 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obter um óleo. Purificou-se o óleo impuro por cromatografia rápida (sílica Merck, 11 x 12 cm, acetato de etilo/éter do petróleo 1:4 e em seguida acetato de etilo/éter do petróleo 4:1) para se obterem 9,81 g (18,5 mmoles, rendimento 85Z) do composto em título sob a forma dum óleo.

F.

ÇlS-(lq.2q.3q.4q)]-2-Ç C2-Ç3-Ç Ç(1,1-dimetiletil)-difenilsilil3-oxi]-propil]-fgnil]-7-oxabiciclo[2.2.13hectano-3-metano?.

Uma mistura de 8,50 g (16,0 mmoles) do composto obtido na

Parte E e 15 g de hidróxido de paládio a 207. sobre carvão (aldrich) humidificado em 100 ml de acetato de etilo agitou-se num aparelho de Parr sob atmosfera de hidrogénio (50 psi) durante 42 horas. Filtrou-se a mistura resultante sucessivamente por um funil de Buchner e em seguida através dum filtro de membrana de policarbonato de 4 μΜ. Concentrouse o filtrado sob vácuo e o óleo resultante purificou-se por eromatografia rápida (sílica Merck, 10 x 15 cm, acetato de etilo/éter do petróleo 1:2) para se obterem 2,07 g (4,03 mmoles, rendimento 25Z) do composto em título sob a forma de um óleo incolor.

G. Acido C15-(lg,2q,3a,4q)l-2-CC2-Ç3-CC(l.l-d imetiletil)-difenilsilil]-ox i]-propil]-fenil]-metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico

A uma solução de 2,07 g (4,03 mmoles) do composto obtido na Parte F em 20 ml de acetona arrefecida a 0° adicionaram-se, gota a gota, 3,5 ml (2,6M em água, para preparação ver Fieser e Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, p. 142) de

reagente de Jones. Agitou-se a reacção durante 1 hora e 30 minutos e em seguida diluiu-se por adição de 2 ml de isopropanoi e agitou-se durante-15 minutes. A pasta verde resultante filtrou-se através duma placa de celite e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Distribuiu-se o resíduo entre 30 ml de água e 30 ml de éter dietílico. A fase orgânica separou-se, lavou-se 30 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obterem 2,10 g (3,98 mmoles, rendimento 997.) do composto em título impuro sob a forma de um óleo incolor.

H. éster metílico do ácido ElS-(lq,2a.3q.4q)]-2-CC[2-[C2-C3-CC(l,l-dimgtiletil)-difgnilsilil ] -ox i]-propil]-fenil]-meti 13-7-oxabic icΙοί 2.2.13hept-3-i1]-carbon i1]-amino]-3-hidroxipropanóico

A uma solução de 2,00 g (3,79 mmoles) do composto obtido na

Parte G, impuro, em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro (destilado de cetilo) arrefeceu—se para a temperatura de 0° C e em seguida adicionaram-se sucessivamente 512 mg (3,79 mmoles, Aldrich) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 590 mg (3,79 mmoles, Aldrich) de cloridrato do éster metílico de L-serina, 1,1 ml (8,6 mmoles, destilados de hidreto de cálcio) de trietilamina e em seguida, após 5 minutos, 781 mg (3,79 mmoles, Aldrich) de diciclo-hexilcarbodiimida. Agitou-se a

reacção à temperatura de 0° C durante 3 horas, em seguida deixou-se retomar a temperatura ambiente durante 16 horas seguida da adição de 13 ml de acetato de etilo. Filtrou-se a pasta resultante e concentrou-se o filtrado sob vácuo para se obter um óleo. A substância impura purificou-se por cromatografia rápida (silica Merck, 15 x 15 cm, acetato de etilo) para se obterem 1,90 g (3,15 mmoles, rendimento 037.) do composto em título sob a forma duma espuma branca.

I. éster metílico do ácido [IS-(la,2a,3q.4q)]-2-Ç2-Ç[2-[3-Ç[1,1-dimeti1etil)-difenilsilil]-oxi]-propil]-fenil]-metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-3-i1]-4,5-d i-hidro-4-oxazo1-carbox ílico

Uma mistura de 1,01 g (2,96 mmoles) do composto obtido na

Parte H e 2,33 g (0,00 mmoles, Aldrich) de trifeni1fosfina em ml de acetonitrilo (Burdick e Jackson, anidro) agitou—se até à homogeneidade e em seguida adicionaram-se 1,5 ml (0,6 mmoles, Aldrich) de diisopropilamina seguidos por 0,06 ml (0,9 mmoles) de tetracloreto de carbono. A reacção, moderadamente exotérmica, arrefeceu-se com um banho de água à temperatura ambiente. A solução resultante agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida adicionaram-se 50 ml de acetato de etilo seguidos por 50 ml de solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Separou-se a fase

orgânica, lavou-se com 20 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se com sulfato de sódio e concentraram-se sob vácuo para se obter um óleo escuro. A substância impura purificou-se por cromatografia rápida (sílica Merck, 20 x 5 cm, acetato de etilo/éter do petróleo 1:2 e em seguida acetato de etilo/éter do petróleo 2:1) para se obterem 1,24 g (2,03 mmoles, rendimento 697.) do composto em título sob a forma dum óleo amarelo.

J. Peróxido de níquel oxidante oxidante peróxido de níquel preparou-se como descrito por K.

Nakagawa et al. J. Org. Chem.. 27 1597 (1962). A uma solução de 130 g (0,49 moles, Aldrich) de hexa-hidrato do sulfato de níquel(II) em 240 ml de água adicionaram-se, gota a gota, durante cerca de 45 minutos 360 ml duma solução de hipoclorito de sódio aquosa (min. 57., Aldrich) contendo 42 g de hidróxido de sódio. A reacção foi moderadamente exotérmica. Manteve-se a temperatura entre 20° e 25° C por meio de um banho de água arrefecida. Formou-se, após adição, o oxidante sob a forma dum precipitado negro fino. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 2 horas e, em seguida, distribuiu-se por dois frascos de centrífuga. Separou-se o sólido negro por centrifugação (2 500 rpm/10 minutos) e decantou-se o sobrenadante. 0 produto sólido de cada frasco foi adicionado e formou com 400 ml de água arrefecida com gelo formando-se uma pasta que se centrifugou.

Repetiu-se este processo de lavagem durante mais quatro vezes

(pH=10) e em seguida o sólido negro resultante recolheu-se num funil de Buchner com auxilio de uma camada de látex. Colocou-se a pasta sólida (1^4. q) numa estufa de vácuo durante 2 dias (cerca de 1 mm/25’ C). A substância resultante, 56,5 g, esmagou-se e em seguida secou-se numa linha de vácuo (cerca de

0,1 mm) durante 24 horas para se obterem 49,3 g (0,53 mole, rendimento 1097.) de oxidante activo sob a forma dum pó negro.

K. Éster metílico do ácido [IS-(lq,2q.3q,4a)]-2-Ç2-Ç [2-[3-[ [(1,1-dimetiletil)-difenil]-si1i1 ]-oxi]-propil]-fenil]-metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-3-i1]-4-oxazolocarboxílico

A uma solução de 1,20 g (1,96 mmoles) da oxazolina obtida na

Parte I em 30 ml de cloreto de metileno (destilado sobre pentóxido de fósforo) á temperatura ambiente adicionaram-se

2,4 g do oxidante de peróxido de níquel obtida na Parte J.

Agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos (cerca de '4 completo por CCF) e em seguida adicionaram-se mais 2,4 g de oxidante e manteve-se sob agitação contínua durante 45 minutos. Diluiu-se a reacção com 100 ml de acetato de etilo e ml duma solução aquosa de sulfito de hidrogénio e sódio 3M e em seguida agitou-se rapidamente durante 30 minutos. A emulsão verde resultante adicionou-se a 100 ml duma solução aquosa de citrato de sódio 1M, a fase orgânica separou-se e a

fase aquosa extraiu-se com mais 100 ml de acetato de etilo.

Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se com sulfato de magnésio e cor.centraram-so sob vácuo para se obter um óleo. A substância impura purificou-se por cromatografia rápida (sílica Merck, 20 x 3 cm, acetato de etilo/éter do petróleo 1:2) para se obterem 582 mg (0,96 mmole, rendimento 497.) do oxazol em titulo sob a forma dum óleo incolor.

L. Monocloridrato de cic1o-hexi1buti1amina

A uma solução homogénea de 10,6 g (71,1 mmoles, Aldrixh) de 4-feni1buti1amina em 4 ml de ácido acético glacial sob atmosfera de árgon adicionaram-se 1,6 g de óxido de platina a

877 (107 em peso relativamente a 4-feni1buti1amina).

Hidrogenou-se a mistura reaccional a 54 psi à temperatura ambiente durante 4 horas. Retirou-se o catalisador por filtração através duma placa de 2 de celite e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Diluiu-se o resíduo com 200 ml de éter dietílico, 100 ml de metanol e Θ ml de ácido clorídrico concentrado. Concentrou-se esta mistura sob vácuo e triturou-se com éter dietílico para se obterem 13,1 g (977 de rendimento) do cloridrato da amina desejada.

M. [IS-(Ια,2α,3α,4a)]-N-(4-ciclo-hexil-butil)-2— C 2—[ [ 2-[3-[ C(1,1-d imeti1et i1)-d i fen ilsilil]-oxi]-propil]-fenil]-metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-3-i1]-4-oxa zo1ocarbox amida

Agitou-se rapidamente uma solução de 290 mg (0,40 mmole) do oxazol obtido na Parte K e 40 mg (0,95 mmole, Aldrich) de mono-hidr^to de hidróxido de lítio em λ ml de tetra—

-hidrofurano/água a 3:1, à temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos. Acidificou-se a mistura reaccional com 2 ml duma solução aquosa de ácido clorídrico IM e em seguida distribuiu-se entre 20 ml de éter dietílico e 20 ml de água. Separou-se a fase orgânica que se secou com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obter o ácido impuro sob a forma dum óleo.

A uma solução do ácido impuro em 50 ml de benzeno anidro (Burdick e Jackson) adicionou-se uma pequena gota de dimeti1formamida e em seguida 50 μΐ (0,69 mmole, Aldrich) de cloreto de oxalilo. Agitou-se a reacção até cessar o desprendimento de gás (cerca de 30 minutos) e em seguida concentrou-se sob vácuo para se obter um cloreto de ácido impuro sob a forma dum óleo amarelo.

A uma solução do cloreto de ácido impuro em 50 ml de cloreto de metileno anidro (destilado sobre pentóxido de fósforo) arrefecida para 0° C adicionaram-se 165 pl (1,2 mmole, destilada sobre hidreto de cálcio) de trietilamina e em seguida 110 mg (0,57 mmole) do cloridrato de cic1o-hexi1butilamina obtido na Parte L. Aqueceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, agitou-se durante 1 hora e em seguida partilhou-se entre 20 ml de acetato de etilo e 20 ml de

Ιή solução aquosa de ácido clorídrico 1M. Separou-se a fase orgânica que se secou com sulfato de magnésio e se concentrou para se obter um óleo. O óleo impuro purificou—se por cromatografia rápida (sílica Merck, 15 x 3 cm, acetato de etilo/éter do petróleo 2:3) para se obterem 227 mg (0,3S mmole, rendimento 797.) do composto em título sob a forma duma espuma branca.

N. Acido C15-(lq,2q,3q.4q)]-2-Ç[3-C4-[[(4-ciclo-hex ilbutil)-amino]-carbon i1]-2-ox azo1i1]-7-oxabiciclo[2.2.l]hept-2-il]-meti 1 3 —benzenopropanóico

A uma solução de 270 mg (0,37 mmole) do composto obtido na

Parte M em 6 ml duma mistura de acetonitri1o/c1 oreto de metileno a 2:1 adicionaram-se 0,60 ml de ácido fluoridrico aquoso a 487., à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional rapidamente durante 2 horas e em seguida diluiu-se com 20 ml de éter dietílico e por adição lenta de 10 ml de solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio.

Adicionou—se a mistura resultante a 20 ml de água e em seguida separou-se a fase orgânica que se secou com sulfato de magnésio e se concentrou sob vácuo para se obter o álcool impuro sob a forma de um óleo.

A uma solução do álcool impuro em 6 ml de acetona/c1oreto de metileno a 5:1 adicionaram-se 0,35 ml (2,6M em Cr^ô* em água)

de reagente de Jones. Agitou-se a mistura reaccional durante 20 minutos e em seguida diluiu-se por adição de 0,5 ml de isopropanol. Após 10 minutos, adicionaram-se 20 ml..de éter dietílico e 20 ml de solução saturada aquosa de sulfito de hidrogénio e sódio 3M e agitou-se a mistura reaccional durante mais 15 minutos. Separou-se a fase orgânica que se secou com sulfato de magnésio e se concentrou sob vácuo par se obter um óleo. A substância impura purificou-se por cromatografia rápida (sílica Merck, 15 x 1 cm, acetato de etilo e em seguida metanol/c1oreto de metileno 1:9) para se obterem 75 mg (0,15 mmoles, 417. de rendimento) do composto em título sob a forma duma espuma branca.

IR (KBr): 3413, 2920, 1721, 1644, 1601, 1522, 1447 cm¹

Parcial 270 MHz ^XH NMR (CDC1₃):

2,20	(dd,	, ÍH)
2,34	(t,	ÍH)
2,55	(t,	J=8,	2H)
2,91	(t,	J=8,	2H)
3,40	(m,	3H)
4,40	(d,	J = 4,	ÍH)
4,98	(d,	J=4,	ÍH)
7,14	(m,	5H)
8,14	(s,	ÍH)

67,5 MHz ^X-C NMR (CDC1,): 24,2, 26,4, 26,7, 27,4, 29,9,

29,9, 32,4, 33,3, 34,7, 37,1, 3/,5, 39,2, 47,0,

50,0, 79,7, 79,7, .126,6, 126,7, 129,0, 129,7, 136,0,

137,8, 138,5, 141,0, 160,9, 163,9, 176,0.

MS(CI): 509 (M+H)~

CCF: Rf (gel de sílica, metano 1/c1oreto de metileno

1:19)=0,33, molibdato de amónio/sulfato sérico, UV

Análise calculada para C₃oHaoN₌C ₌ -»-0,42 H₌0:

C 69,80; H, 7,97; N, 5,43

Determinado: C 69,93; H, 7,90; N, 5,40

EXEMPLO 2

Acido [lS-(lq.2q,3q,4q)]-2-[[3-[4-[[[4-(4-cloro-fgnil )-buti1 ) -amino]-carboni1]-2-oxazoli13-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-i13-meti 1]-benzenopropanóico

A. l-bromo2-[3—Ç Çdimetil — (1,1,2-trimetilpropil)-silil]-oxi3-propil]-benzeno

A uma solução de 29,0 g (135 mmoles) do álcool, impuro, obtido de acordo com o processo descrito na Parte C do Exemplo 1 e

24,1 g (135 mmoles, Petrarch) de texi1dimeti1c1orosi1 ano em

200 ml de cloreto de metileno anidro (destilados sobre pentóxido de sódio) adicionaram-se, à temperatura ambiente, 20 ml (143 mmoleti) des ti 1 atfos sobre hidreto de cálcio) de trietilamina e, em seguida, 200 mg (1,64 mmole, Aldrich) de 4-dimeti 1aminopiridina. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. A pasta resultante diluiu-se com 100 ml de hexano, arrefeceu-se para 0° C sob agitação durante 15 minutos e, em seguida, filtrou-se para se eliminar o cloridrato de trietilamina sólido. Concentrcu-se o filtrado sob vácuo para se obter um óleo. 0 óleo impuro purificou-se por cromatografia rápida (sílica Merck, 15 x 10 cm, acetato de etilo/éter do petróleo 1:9) para se obterem

45,5 g (127 mmoles, rendimento 947.) do composto em título sob a forma dum liquido incolor.

B. ElS-(lq.2q.5q.4q)]-[2-[3-[Cdimetil-(l.l₁2-trimetilpropil)-silil]-oxi3-propil]-fenil]-7-oxabicicloC2.2.13heptano-2_t3-dimetanol

A uma solução de 5,00 g (14,0 mmoles) do composto obtido de acordo com a descrição da Parte A em 30 ml de éter dietilico anidro (destilado em cetilo) arrefeceu-se para a temperatura de -100° C e, em seguida, adicionaram-se, gota a gota, 15 ml (em pentano 1,7M, 25 mmoles, Aldrich) de solução de t.-butil-lítio durante 15 minutos. Agitou-se a mistura reaccional a

-100° C durante 15 minutos e em seguida a 0° C durante 15

I l·} minutos. A solução do anião amarelo pálido resultante arrefeceu-se de novo para -78° C e, em seguida, introduziram-se 30 ml de tetra-hidrofurano anidro (destilados sm cetilo) seguidos por adição rápida duma solução de 875 mg (5,61 mmoles) de [ 3aR-( 3aa , 4(3,7(3,7aa )]-oc ta-hidro-4,7-epox i isoben zofuran-l-ol em 10 ml de tetra-hidrofurano. Aqueceu-se a mistura reaccional para 0° C, agitou-se durante 1 hora, diluiu-se com ml de água e em seguida partilhou-se entre 100 ml de água e ml de acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se em seguida a fase aquosa com mais 25 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obter um óleo. Purificou-se o óleo por cromatografia rápida (sílica

Merck, 12 x 5,0 cm, acetato de etilo/éter do petróleo a 1:4 e em seguida acetato de etilo/éter do petróleo a 4:1) para se obterem 2,35 g (5,41 mmoles, rendimento 977.) dos álcoois diastereoméricos em título sob a forma dum óleo incolor.

C. [1S~(lq.2a.3q,4a)1-2-C C2-Ç3-Ç Edimeti1 - (1.1.2-trimeti1propil)-silil1-oxi]-propil]-fenil]-meti1]-7-oxabic icloÇ22.1]heptano-3-metanol

Uma mistura de 1,90 g (4,38 mmoles) dos álcoois diastereoméricos obtidos na Parte B e 1,9 g de hidróxido de paládio a 207. sobre carvão como catalisador (humidade, <507. de água, Aldrich) em 60 ml de ácido acético glacial agitou-se

rapidamente scb uma atmosfera de hidrogénio (balão) durante 5 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através duma membrana de policarboⁿa to 4 uM s concenfrou-se o filtrado . sob vácuo (banho à temperatura ambiente). Distribuiu-se o resíduo entre 50 ml de água e 50 ml de acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica que se lavou com 50 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 1M, secou—se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obter um óleo. A substância impura purificou-se por cromatografia rápida (sílica Merck, 12 x 5,0 cm, acetato de etilo/éter do petróleo a 1:2) para se obter 1,03 g (2,39 mmoles, rendimento 557.) do composto em titulo sob a forma dum óleo incolor. Obtiveram-se ainda 573 mg (1,37 mmoles, rendimento 307.) do composto inicial da Parte C sob a forma dum único diastereoisómero.

D. éster metílico do ácido EIS-(1α,2α,3a,4q)]-2-Ç Γ3-hidrox imeti1)-7-oxabiciclo[2.2.13 hept-2-iI]-metiI]-benzenopropanóico

Uma solução de 1,0 g (2,39 mmoles) do composto obtido na Parte

D e 50 mg (0,41 mmole, Aldrich) de 4-dimetilaminopiridina em 6 ml de piridina anidra/anidrido acético a 1:1, agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo e partilhou o resíduo entre 25 ml de acetato de etilo e 20 ml de soluçâro aquosa de ácido clorídrico

1M. Separou-se a fase orgânica que se lavou com 20 ml de ΐη.

hidróxido de sódio aquoso IM e, em seguida, com 20 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio _s ccncentrou-se sob vácuo para se obter c acetato impuro sob a forma dum óleo.

A uma solução do acetato impuro em 15 ml de acetona, reagente, arrefeceu—se para 0° C e adicionaram—se rapidamente 3,3 ml (2,6M em Cr**, para preparação ver Fieser e Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, p. 142) de reagente de Jones. Agitou-se a misiura reaccional durante 2 horas, diluiu—se por adição de 1 ml de isopropanol e agitou-se durante mais 30 minutos. A pasta verde resultante filtrou-se através duma placa de celite. Concentrou-se o filtrado sob vácuo. e partilhou-se o resíduo entre 25 ml de éter dietílico e 25 ml de água. A fase orgânica separou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter o acetato do ácido impuro sob a forma de um óleo inco1or.

Uma solução do acetato do ácido impuro em 15 ml de hidróxido de sódio aquoso IM/tetra-hidrofurano a 2:1 agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gelo, diluiu-se por adição de ml de solução aquosa de ácido clorídrico IM e em seguida extraiu-se com duas vezes 25 ml de éter dietílico. Os extractos etéreos reuniram-se, lavaram-se com 25 ml de solução saturada de cloreto de sódio e concentraram-se sob vácuo para se obter o ácido-álcool impuro sob a forma dum óleo.

A solução do ácido-álcool impuro em 10 ml de metano1-ácido (preparada por adição de 0,5 ml de cloreto de acetilo a 10 ml de metanol anidro à temperatura de 0° C) foi agitada a 0° C durante 2 horas e em seguida concentrou-se sob vácuo.

Purificou-se o óleo resultante por cromatografia rápida (silica Merck, 15 x 3,0 cm, acetato de etilo) para se obterem 526 mg (1,76 mmoles, rendimento 747. proveniente do composto da Parte C) do composto em título sob a forma dum óleo incolor.

E. éster metílico do ácido [15-(10,20,30,4^)3-2-[[3-carboxi-7-0xabiciclo[2.2.1Jhept-2-i13~meti 13-benzenopropanóico

A uma solução de 495 mg (1,63 mmole) do composto obtido na

Parte D e 5 ml de acetona reagente, arrefecida para 0° C, adie ionaram-se rapidamente 2,0 ml (2,6M em Cr*'') de reagente de Jones. Aqueceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, agitou-se durante 2 horas, em seguida diluiu-se por adição de cerca de 1 ml de isopropanol. Após 15 minutos a pasta verde resultante filtrou-se através duma placa de celite. Distribuiu-se o filtrado entre 20 ml de éter dietílico e 20 ml de água. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com mais 20 ml de éter dietílico. Reuniram-se os extractos etéreos, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obterem 560 mg (1,59 mmole, rendimento 99%) do composto em título impuro sob a forma de um óleo incolor.

F.

ιή éster metílico de [ IS- ( la , 2a. 3ci, 4a ) ]-2-[ Γ 3-[ r 1-(hidrox imeti1)-2~oxo-2-(fenilmetox i)-eti1]- ?.mi no 1 -carbon i 11-7-ox ab ic ic 1 3,2.1.1 h'gpt-2-i1]-meti1]-benzenopropanóico

A uma solução de 490 mg (1,54 mmole) do ácido obtido na Parte

E em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro (destilado de cetilo), arrefecida para 0° C, adicionaram-se 392 mg (1,69 mmole,

Sigma) de cloridrato do éster benzílico de L-serina, 22Θ mg (1,69, Aldrich) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol e 530 pl_ (3,8 mmoles destilados sobre hidreto de cálcio) de trietilamina. Agitou-se a mistura durante 5 minutos e em seguida adicionaram-se 34Θ mg (1,69, Aldrich) de diciclo-hexi1carbodiimida numa só porção. Agitou-se a reacção a 0° C durante 3 horas e em seguida aqueceu-se para a temperatura ambiente mantendo-se durante 16 horas. A pasta resultante diluiu-se com ml de acetato de etilo, arrefeceu-se para 0° C durante 15 minutos e em seguida filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob vácuo para se obter um óleo. A substância impura purificou-se por cromatografia rápida (sílica Merck, 15 x 3,0 cm, acetato de etilo) para se obterem 540 mg (1,09 mmole, rendimento 717.) do composto em título sob a forma dum sólido branco.

G.

éster metílico do ácido ClS-(lq.2q.3q,4g)]-2-Ç Γ 5-Ç 4,5-d i-hidro-4-[(fenilmetoxi)-c ar bon i1]-2-oxazcl i 1 ]-7-oxab.ic .ic 1 o[2.2.11 hept-2-i 11metill-bgnzenopropanóico

Uma solução de 525 mg (1,06 mmole) do composto obtido na Parte

A, Θ43 mg (3,10 mmoles, Aldrich) de tri feni 1 f osf ina e 540 pl_ (3,1 mmoles, Aldrich) de diisopropi1eti 1amina em 6 ml de acetonitrilo anidro/cloreto de metileno a 5:1 adicionaram-se, à temperatura ambiente, 300 pl_ (3,1 mmoles, Ma 11 inckrodt) de tetracloreto de carbono grau reagente. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas e em seguida diluiu-se com 15 ml de acetato de etilo seguidos de adição lenta de 15 ml de solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Agitou-se a mistura resultante durante 5 minutos e em seguida distribuiu-se entre 20 ml de acetato de etilo e 20 ml de água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com 20 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secou—se com sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo para se obter um sólido oleoso amarelo. A substância impura purificou-se por cromatografia rápida (sílica Merck, 15 x 3,0 cm, acetato de etilo/éter do petróleo a 2:1) para se obterem 380 mg (0,80 mmole, rendimento

757.) da oxazolina em título sob a forma dum sólido amarelo pálido.

- 67 Η.

éster metílico do ácido ÇIS-(Ια,2α,3α,4g)]-2-[[3-[4-[(fenilmetoxi)-carbonil]-2-oxazolil]-7oxabic ic1ol 2.2.1]hept-2-i1]-mgt i1]-benzgnopropanóico

Adicionaram-se a uma solução de 375 mg (0,79 mmole) da oxazolina obtida na Parte G em 10 ml de cloreto de metileno anidro (destilado sobre pentóxido de fósforo) 750 mg do oxidante peróxido de níquel obtido no Exemplo 1, Parte J, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora e em seguida adicionaram-se mais 190 mg do oxidante. Após minutos, diluiu-se a mistura reaccional com 20 ml de acetato de etilo seguido de adição de 10 ml de solução aquosa de di-sulfito de sódio 3M. Agitou-se a mistura resultante rapidamente durante 20 minutos e, em seguida, adicionaram-se ml de água. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com mais 20 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, lavaram-se com 25 ml de solução de citrato de sódio aquosa 1M, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obter um óleo. A substância impura purificou-se por cromatografia rápida (sílica

Merck, 15 x 5,0 cm, acetato de etilo/éter do petróleo a 2:3) para se obterem 1Θ0 mg (0,38 mmole, em título sob a forma dum óleo.

rendimento 4Θ7.) do oxazol

- 6Θ ίη,

4-(4-clorofenil)-butilamina (a) 3-(4-c1orofeni1)-propano1

A uma solução homogénea de 5,0 g (27 mmoles) de ácido 3-(4-c1orofeni1)-propiónico em 30 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 0° C, adicionaram-se, gota a gota, 30 ml (30 mmoles) do complexo borano-tetra-hidrofurano. Agitou-se a reacção durante 15 horas. A mistura reaccional concentrou-se sob vácuo. Diluiu-se o resíduo com água e partilhou-se entre éter dietílico e solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com 40 ml de éter dietílico. As fases orgânicas reuniram-se e lavaram-se com solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obterem 3,9 g dum óleo incolor.

^r’C NMR (CDC1₃, 67,8 MHz)S: 140,0, 131,0, 129,9, 129,0, 161,0,

132,5, 131,0.

(b) Brometo de 3—(4—c1orofeni1)-propi1 o

A uma solução homogénea de 4,5 g (15,8 mmoles) de trifeni1fosfina em 100 ml de tolueno à temperatura de 0°C, adicionaram-se 1,51 ml (15,8 mmoles) de bromo, gota a gota. Agitou-se esta mistura durante 3 horas. Em seguida adicionou-se uma solução de 3,90 g (22,86 mmoles) do álcool obtido na

Parte (a) e 1,63 ml (15,8 mmoles) de piridina em 20 ml de tolueno. Adicionou-se uma solução de 25 ml de hexano e 25 ml de éter dietílico for,mando-se uma massa castanha.· Decantou-se o líquido e concentrou-se sob vácuo. Triturou-se o residuo com hexano/acetato de etilo e óxido de trifeni1fosfina precipitado. Filtrou-se a parte sólida e concentrou-se o filtrado para se obter um óleo amarelo. Purificou-se o óleo por cromatografia rápida para se obterem 1,80 g (7,72 mmoles, rendimento 49'/.) do produto desejado.

^--C NMR (CDC1₃) δ: 138,7, 131,6, 129,6, 128,3, 33,7, 33,0,

32,5.

(c) 4-(4-clorofenil)-butironitrilo

A uma soluçâfo de 3,10 g (13,3 mmoles) do brometo obtido na

Parte (b) em 36 ml de etanol, agitada sob atmosfera de árgon à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de 4,26 g (65,4 mmoles) de cianeto de potássio em 12 ml de água. A cromatografia em camada fina indicou que a reacçào estava incompleta apôs 5 horas. A mistura reaccional adicionaram-se 4 ml de tetra-hidrofurano e 4 ml de água e obteve-se uma mistura reaccional homogénea. Após agitaçáo durante 12 horas adicionaram-se água e éter dietílico. Separou-se a fase orgânica.

Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com 50 ml de éter dietílico. Reuniram-se as fases orgânicas, lavaram—se com

água, solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obter um óleo. D óleo purificou--e por · cromatografia ' rápida (hexano:acetato de etilo a 90:10) para se obter 1,80 g (10,1 mmoles, rendimento 767.) do nitrilo em título sob a forma dum óleo transparente.

NMR (CDCl^)S: 138,0, 132,1, 129,6, 128,6, 33,5, 26,6,

16,2.

(d) 4-(4-ciorofenil)-butilamina

A uma solução de 1,80 g (10 mmoles) do nitrilo obtido na Parte (c) em 70 ml de éter dietílico, agitada sob atmosfera de árgon à temperatura de 0° C, adicionaram-se 0,38 g (10 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio. Desprenceu-se gás. Após 20 minutos diluiu-se a mistura reaccional com 0,4 ml de água e em seguida adicionou-se, sob agitação, com alguns minutos de separação, 0,4 ml de hidróxido de sódio IN e depois 1,2 ml de água. Filtrou-se o precipitado e concentrou-se o filtrado para se obter 1,5 g (8,20 mmoles, 827. de rendimento) da amina em título sob a forma dum óleo transparente.

NMR (CDCl^)S: 140,7, 131,2, 129,6, 129,5, 128,2, 41,8,

34,9, 33,0, 28,4

J. éster metílico do ácido [lS-(lg,2q,3a,4q)]-2-CC3-[4-Ç[[4-(4-clorofenil)-butil]-amino]-carbonil]-2-oxazo1i13-7-oxsbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-metil]-benzenopropanáico

Sob uma atmosfera de hidrogénio (balão) durante 1 hora, agitou-se uma mistura de 175 mg (0,37 mmoles) do oxazol obtido na Parte H e 30 mg de hidróxido de paládio a 207. sobre carvão como catalisador (humidade, <507. de água, Aldrich) em 5 ml de acetato de etilo grau reagente. Eliminou-se o catalisador por filtração através duma membrana de policarbonato de 4 μΜ. Concentrou-se o filtrado sob vácuo para se obterem 141 mg (0,37 mmoles, 1007. de rendimento) do ácido impuro sob a forma dum óleo branco. P.f. 156®-158° C.

Adicionou-se, à temperatura ambiente, uma pequena gota de dimetilformamida e em seguida 40 μΙ_ (0,46 mmole, Aldrich) de cloreto de oxalilo a uma solução de 135 mg (0,35 mmole) do ácido impuro e 3 ml de cloreto de metileno anidro (destilado sobre pentóxido de fósforo. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos, em seguida concentrou-se sob vácuo para se obter o cloreto de ácido impuro sob a forma dum sólido amarelo. Solubi1izou-se o cloreto de ácido com 3 ml de cloreto de metileno anidro e em seguida arrefeceu-se para 0’ C e adicionou-se rapidamente uma solução de Θ4 mg (0,46 mmole) da amina obtida na Parte I e 70 μΙ_ (0,50 mmole, destilado sobre hidreto de cálcio) de trietilamina em 1 ml de cloreto de metileno anidro. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e? distribuiu-se entre 25 ml de acetato de etilo e 15 ml de solução aquosa de ácido clorídrico 1M. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com mais 10 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obter um sólido amarelo. A substância impura foi purificada por cromatografia rápida (silica Merck, 1Θ x 1,5 cm, acetato de etilo/éter do petróleo a 3:1) para se obterem 161 mg (0,29 mmole, Θ37. de rendimento) do composto em título sob a forma dum sólido branco. P.f. 140°-142° C.

K. Acido_ClS-(lq.2a.3q.4q)]-2-[Ç3-Ç4-Ç[[4-(4-clorofenil)-butil]-amino]-carbon i1]-2-oxazolil]-7-oxabicicloC2.2.1]hept-2-il]-meti1]-benzenopropanóico

Uma solução de 15Θ mg (0,29 mmole) do composto obtido na Parte

J e de 25 mg (0,60 mmole, Aldrich) de mono—hidrato de hidróxido de lítio em 6 ml de tetra-hidrofurano/água a 2:1 agitou-se rapidamente à temperatura ambiente durante 1 hora e minutos. Acidificou-se a reacção por adição de 2 ml de ácido clorídrico aquoso 1M e em seguida distribuiu-se entre 20 ml de acetato de etilo e 20 ml de água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com 20 ml de solução saturada de cloreto de sódio

secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obterem 152 mg (0,29 mmole, 987. de rendimento) do produto.em título sob a forma duma espuma branca' sól-ida.

IR (KBr): 3413, 2940, 1724, 1652, 1602, 1522, 1491, 1203,

1175, 1105 cm¹

Parcial 270 MHz ^XNMR (CDC1₃):

σ2,19	(dd	, IH)
2,32	<t,	J = ll,	IH)
2,55	(m,	5H)
2,89	(t,	J=8,	2H)
3,39	(m,	3H)
4,39	(d,	J=4,	IH)
4,96	(d,	J = 4,	IH)
7,12	(m,	9H)
8,14	(s,	IH)

67,5 MHz ^1:3C NMR (CDC1,): δ 27,4, 29,5, 28,8, 29,0, 29,9,

32.4, 34,7, 38,8, 46,9, 50,0, 78,7, 79,7, 126,5,

126,7, 128,4, 129,0, 129,7, 131,4, 135,8, 137,7,

138.4, 140,5, 141,1, 160,9, 163,9, 176,5.

MS(CI): 537, 539 (M+H)~

IV],

0R: Εα]ο=+·9,9° (c=l,0 em metanol) abertura fechada

CCF: R-r (gel de sílica, me cano 1/c1orstc' de metileno 1:9)-0,50, molibdato de amónio/su1fa to sérico e UV, homogéneos

Análise calculada para C3oH₃₃ClN₂0_a:

C 67,09; H, 6,19; N, 5,22, Cl, 6,60

Determinado: C 67,33; H, 6,35; N, 5,13, Cl, 6,45

EXEMPLO 3

Acido E1S~(1α,2α,3α,4α)]-3~EE3-E4~EE(4-ciclo-hexilbutil) -amino]-carbonil]-2-oxazolil3-7-oxabicicloE2.2.1]hept-2-il]-meti 1]-benzenoacético

A. (3-bromofeneti1)-ox i tex i1d imetilsilano

A uma solução homogénea de 55,8 g (260 mmoles, Aldrich) de ácido 3-bromofenilacético, adicionou-se, sob atmosfera de árgon à temperatura de 0°C, durante 1 hora, 300 ml (300 mmoles) duma solução de diborano 1M/tetra-hidrofurano. Agitou-se esta mistura à temperatura de 0° C durante horas e 30 minutos e, em seguida, diluiu-se lentamente com água. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo e distribuiu-se o resíduo entre 300 ml de carbonato de hidrogénio e sódio em solução saturada e 4 x 40 ml de éter dietilico. Secaram-se os extractos etéreas reunidos

com sulfato de magnésio e, filtraram-se e concentraram-se sob vácuo para se obterem 51,7 g do álcool impuro. A uma solução homogénea deste álcool e crimetilamina (75 m, 538 mmoles) em

500 ml de cloreto de metileno anidro, adicionaram-se 56,2 ml (286 mmoles), durante 15 minutos e à temperatura de 0° C, sob atmosfera de árgon, de cloreto de texi1dimeti1 si 1i1o. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C durante 75 minutos em seguida, á temperatura ambiente durante 15 horas. Diluiu-se esta mistura com 500 ml de éter dietílico e eliminou-se por filtração o precipitado formado. Lavou-se o sólido com 3 x 300 ml de éter dietílico. Concentrou-se o filtrado sob vácuo, distribuiu-se entre 300 ml de solução saturada de cloreto de amónio e 4 x 300 ml de éter dietílico.

Reuniram-se os extractos etéreos, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo. Este produto impuro destilou-se para se obterem 76,9 g (rendimento 877.) do composto em titulo. P.e. 148°-154° C (~0,5 mm).

B. C15-(Ια,2α,3a,4a)]-2-C 3-Ç[3-(hidrox imet il)—7—

-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-hidrox imeti1]-benzeno3-etoxi]-dimetil-(l,1.2-trimetilpropil)-silano

A uma solução de 10,0 g (29,1 mmoles) do composto obtido na Parte A, 60 ml de éter dietílico anidro arrefecida para -78° C adicionaram-se, gota a gota, 30 ml (1,7M em pentano, 51 mmo1es

Aldrich) duma solução de t. - bu t i 1 - 1 í t io durante cerca de 15 minutos. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de

-78° C durante 15 minutos =>, em seguida, à temperatura de 0° C durante 30 minutos. A solução aniónica resultante foi re-arrefecida para a temperatura de -78° C, e após a introdução de 40 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionou-se uma soluçâro de 1,87 (12,0 mmoles) C 3aR-( 3aa , 4β , 7(3,7aa ) ]-oc ta-hi dro-4,7-epoxiisobenzofuran-l-ol em 20 ml de tetra-hidrofurano, gota a gota. Após 15 minutos, aqueceu-se a mistura reaccional para 0°

C, após mais 1 hora à temperatura de 0° C, diluiu-se com 5 ml de água e, em seguida, extraiu-se com duas porções de 75 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obter um óleo. Purificou-se o óleo por cromatografia rápida (sílica Merck, 23 x 5,0 cm, acetato de etilo/éter do petróleo a 1:4 e, em seguida, acetato de etilo) para se obterem 4,10 g (10,1 mmoles, rendimento 857.) do composto em titulo sob a ‘orma dum óleo incolor.

C. [1S-(lq,2q,3q.4q)]-2-[3-[[3-(hidroximetil)-7-oxabicicloÇ2.2.1]hept-2-i1] -meti1]-benzeno]etoxi]-dimeti1-(1,1,2-trimetilpropil)-silano

Uma mistura de 4,05 g (10,0 mmoles) do composto obtido na

Parte B e 5,50 g de paládio sobre carvão activado a 107. (Aldrich) em 80 ml de ácido acético glacial agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio (40 psi) num aparelho de Parr durante

horas. Fez-se passar a mistura resultante através dum filtro de policarbonato para eliminar o catalisador e concentrou-se o filtrado para se obter um óleo. 0 óleo impuro distribuiu-se 100 ml de acetato de etilo e 100 ml de água. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo obtendo-se 3,72 g (9,60 mmoles, rendimento 967.) do álcool em titulo impuro sob a forma dum óleo incolor.

D. [lS-(lg,2a.3q,4q)3-3-C C3-(acetil-oxi)-metil]-7-oxabiciclo[2.2.13hept-2-il3-metil3-benzenoetanol

A uma solução de 4,56 g (11,3 mmoles) do álcool obtido na

Parte C e de 1,3 ml (16 mmoles, Burdick e Jackson) de piridina em 50 ml de cloreto de metileno anidro (destilado sobre pentóxido de fósforo), arrefecida para 0’ C, adicionaram-se, gota a gota, 1,0 ml duma solução (14 mmoles, Mal 1inckrodt) de cloreto de acetilo em 3 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e, em seguida, adicionaram-se 50 ml duma solução aquosa IM de ácido clorídrico. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com 50 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio IM, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obterem 5,05 g (11,4 mmoles, quant.) do acetato impuro sob a forma dum óleo incolor. A uma solução do acetato impuro em 30 ml de acetonitrilo (Burdick e Jackson) arrefecida para 0° C adicio7Θ naram-se 1,5 ml duma solução de ácido fluorídrico aquosa a 487.. Agitou-se a reacção durante 1 hora e, em seguida, diluiu-se por adição lenta de 20 ml de soiuçào aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio.

A mistura resultante foi adicionada com 100 ml de água e extraída com duas porções de 50 ml de acetato de etilo.

Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obter um óleo. A substância impura foi purificada por cromatografia rápida (sílica Merck, 20 x 5,0 cm, acetato de etilo) para se obterem

3,01 g (9,90 mmoles, rendimento 887.) do álcool em titulo sob a forma dum óleo incolor.

E. Ç 1S~( 1<3,2q , 5α.4α ) ]-2-Ç C3-Ç2-Ç C (1,1-d imetiletil)-difenilsilil]-oxi]-et il]-fenil]~

-meti1]-7-oxabicicloÇ2.2.1]heptano-3-metanol

A uma solução de 3,00 g (9,87 mmoles) do álcool obtido na

Parte D e de 2,75 g (10,0 mmoles, Petrarch) de t.-butil-c1orodifeni1 si 1 ano em 50 ml de cloreto de metileno anidro (destilado sobre pentóxido de fósforo) adicionaram-se 1,7 ml (12 mmoles, destilados sobre hidreto de cálcio) de trietilamina e, em seguida, 200 mg (1,6 mmoles, Aldrich) de 4-dimeti1aminopiridina à temperatura de 0° C. Aqueceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, agitou-se durante 2 horas e lavou-se a pasta resultante com 50 ml duma

solução aquosa de ácido clorídrico IM e, em seguida, com 50 ml de água, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo, para se obter um éter silílico impuro sob a forma dum óleo. A uma solução do éter silílico impuro em 50 ml de éter dietílico anidro (Ma 11inckrodt) arrefecida para -79° C, adicionaram-se 20 ml (em éter dietílico 1,4M, 28 mmoles,

Aldrich) de solução de metil-lítio, gota a gota, durante 15 minutos. Após 5 minutos diluiu-se a reacção com 1 ml de metanol e em seguida aqueceu-se para a temperatura ambiente e distribuiu-se entre 50 ml de éter dietílico e 100 ml de água.

Separou-se a fase orgânica, lavou-se com 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obter um óleo. A substância impura foi purificada por cromatografia rápida (sílica Merck, x 5,0 cm, acetato de etilo/éter do petróleo a 1:1) para se obterem 4,41 g (8,82 mmoles, rendimento 897.) do álcool em titulo sob uma forma vítrea incolor.

F. Acido ÇlS-(la ,2a,3a,4a)]-2-[E3-Ç2-ÇC ( 1 , 1-d imetiletil)-difenilsilil]-oxi]-etil]-fen i13-meti 1]-7-oxabic ic1o[2.2.11 heptano-3-carboxí1ico

A uma solução de 1,75 g (3,50 mmoles) do álcool obtido na Parte E e 25 ml de acetona, reagente, arrefecida para a temperatura de 0° C adicionaram-se 3,5 ml de reagente de Jones (2,6M, Fieser & Fieser, vol. 1, p. 142) gota a gota durante 5

minutos. Agitou-se a reacção à temperatura de 0° C durante 1 hora e meia e em seguida diluiu-se por adição de cerca de 1 ml de álcool isopropí1ico. Agitou-se a mistura durante 30'· minutos e em seguida filtrou-se a pasta verde resultante através duma placa de celite. Distribuiu-se o filtrado entre 100 ml de água e 75 ml de acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com 100 ml de água, 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obterem 1,82 g (3,54 mmoles,

101Z de rendimento) do ácido impuro sob a forma duma espuma sólida branca.

G. éster metílico do ácido EIS-(lq,2q,3a,4a)]-2~E Ε E2-EE3-E2-E E(1.1-dimetileti1)-d i feni1 si 1i1]-ox i ] -et i1]-fen i 1]-metil]-7-oxabiciclo-[2.2.1]hept-3-iI]-carboniI-amino]-3-hidroxipropanóico

A uma solução de 1,86 g (3,72 mmoles) do ácido obtido na Parte

F, 577 mg (3,72 mmoles, Aldrich) de cloridrato do éster metílico de L-serina e 502 mg (3,72 mmoles, Aldrich) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro (destilado sobre potássio/benzofenona) à temperatura de

0° C, adicionaram-se 1,1 ml (7,8 mmoles, destilados sobre hidreto de cálcio) de trietilamina e, em seguida, após 5 minutos, 766 mg (3,72 mmoles, Aldrich) de 1,3-diciclo81

-hexilcarbodiimida. Deixou-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente, agitou-se durante 16 horas e filtrou-se a pasta resultante. .Coneenfcrou-se o filtrado sob vácuo obtendo-se um óleo. A substância impura purificou-se por cromatografia rápida (silica Merck, 15 x 5,0 cm, acetato de etilo) para se obter 1,75 g (2,84 mmoles, rendimento 76Z) da amida em titulo sob a forma duma espuma branca.

H. éster metilico do ácido [15-(1α,2α,3σ.4α)]-2-C2-CC3-Ç2-CC(1,1-dimetiletil)-difenilsilil3-oxi]-etil]-fen i 1]-meti 1]-7-oxabicicloÇ2.2.1]hept-3-i1]-4,5-di-hidro-4-oxazolocarbox i1ico

A uma solução de 1,65 g (2,76 mmoles) da amida obtida na Parte

G e de 2,89 g (11,0 mmoles, Aldrich) de trifeni1fosfina em 40 ml de acetonitrilo anidro (Burdick e Jackson) adicionaram-se

0,70 ml (7,8 mmoles) de tetracloreto de carbono e, em seguida,

1,1 ml (7,8 mmoles, destilados sobre hidreto de cálcio) de trietilamina. Aqueceu—se a solução para a temperatura de 65® C durante 30 minutos e, em seguida, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e distribuiu-se a solução escura resultante entre 120 ml de solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e 50 ml de acetato de etilo.

Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com mais 50 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos,

secaram-se com sulfato de sódio e concentraram-se sob vácuo para se obter um óleo escuro. A substância impura purificou-se por cromatografia rápida (sílica Merck, 20 x 5,0 cm, acetona/hexano a 1:2) para se obterem 515 mg (0,06 mmoles, rendimento 317.) da oxazolina em título sob a forma dum óleo amare 1 o.

I . éster metilico do ácido C IS-( Ια , 2q , 3oi, 4a ) ]-2-Ç2-EC3-Ç2-ÇÇ(1,1-dimeti letilj-àifenilsilil]-oxi]-etil]-fen i1]-meti1]-7-oxabic ic1oÇ 2.2.l]hept-5~i1]-4-ox azo1ocarbox ílico

A uma solução de 505 mg (0,05 mmoles) da oxazolina obtida na

Parte H em 20 ml de cloreto de metileno anidro (destilado sobre pentóxido de fósforo) adicionaram-se, numa porção, 1,0 g de peróxido de níquel obtido no Exemplo 1, Parte J, à temperatura ambiente. A mistura reaccional agitou-se durante 1 hora e, em seguida, adicionou-se mais 1,0 g de peróxido de níquel. Agitou-se novamente a reacção durante i hora e adicionaram-se em seguida 40 ml de acetato de etilo, seguidos por 25 ml de solução aquosa saturada de sulfito de hidrogénio e sódio 3M. Agitou-se a mistura rapidamente durante 20 minutos e, em seguida, adicionou-se á emulsão azul esverdeada resultante, 50 ml duma soluçâfo de citrato de sódio aquosa 1M. Agitou-se a mistura durante mais 20 minutos, em seguida

separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com 25 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos e secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se soc-vácuo para se obter um óleo. O óleo impuro foi purificado por cromatografia rápida (sílica Merck, 15 x 3,0 cm, acetato de etilo/éter do petróleo a 1:1) para se obterem 247 mg (0,42 mmoles, rendimento 49'/.) do oxazol em título sob a forma dum óleo incolor.

J. Ç15-(1α,2α,3α,4α)]-N-(4-cic1o~hexi1buti1)-2-[2-CC3-Ç2-CC(1,1-dimetiletil)-d i fen ilsilil]-oxi]-etil]-fenil]-meti 1]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-3-il] -4-oxazolocarboxamida

Uma solução de 240 mg (0,40 mmoles) do oxazol obtido na Parte

I e 34 mg (0,81 mmoles, Aldrich) de mono-hidrato de hidróxido de lítio, em 5 ml de tetra-hidrofurano/água a 4:1, foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e meia. Acidificcu-se a mistura reaccional com 2 ml de solução aquosa de ácido clorídrico 1M e em seguida adicionaram-se 20 ml de água e extraiu-se com duas fracções de 20 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obter um ácido impuro sob a forma dum óleo. Solubi1izou-se o ácido em tolueno e concentrou-se sob vácuo para se eliminar a água residual. 0

óleo resultante foi adicionado com 45 ml de tolueno anidro (Burdick e Jackson), e em seguida adicionou-se uma pequena porção de dimefei1formamid3, gota a gota, à temperatura ambiente, 50 μΙ_ (0,52 mmoles, Aldrich) de cloreto de oxalilo.

A mistura reaccional agitou-se durante 1 hora e em seguida concentrou-se sob vácuo par se obter um cloreto de ácido impuro sob a forma dum óleo. A uma solução do cloreto de ácido impuro em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro (destilado com potássio/benzofenona), arrefecida para 0° C, adicionaram-se 95 mg (0,50 mmole) de cloridrato de cic1o-hexi1buti1amina e depois 170 pl_ (1,2 mmole, destilados sobre hidreto de cálcio) de trietilamina. Agitou-se a reacção durante 1 hora e em seguida adicionaram-se 20 ml de solução aquosa de ácido clorídrico IM e extraiu-se com duas fracções de 20 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obter um óleo. Purificou-se o óleo por cromatografia rápida (sílica Merck, 20 x 3,0 cm, acetato de etilo/éter do petróleo a 2:3) para se obterem 238 mg (0,33 mmoles, rendimento 83Z) do oxazol em título sob a forma dum óleo incolor.

K. Acido ílS-(lq.2q.3q.4q)]-3-[[3-[4-ÇC(4-ciclo-hexilbutil)-amino 3-carboniI]-2-oxazoli13 — 7—

-oxabiciclo[2.2.13 hept-2-i13-meti 13-ben zenoacético

A uma solução de 235 mg (0,33 mmole) do oxa;ol obtido na Parte J em 7,5 ml de acetonitrilo/cloreto de metileno a 2:1 adicionaram-se, à temperatura ambiente, 0,35 ml duma soluçáo de ácido fluorídrico aquosa a 487.. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas e em seguida adicionaram-se 20 ml de soluçâro aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e extraiu-se com 20 ml de acetato de etilo e 20 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obter um óleo. Purificou-se o óleo por cromatografia rápida (silica Merck, 15 x 3,0 cm, acetato de etilo) para se obterem

147 mg (0,31 mmole, rendimento 947) do álcool sob a forma dum sólido branco.

A uma soluçâro de 135 mg (0,28 mmole) do álcool obtido anteriormente em 5 ml de acetona, grau reagente, à temperatura ambiente, adicionaram-se 0,35 ml (2,6M em Cr**,

Fieser & Fieser, Vol. 1, pág. 142) de reagente de Jones.

Agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos e diluiu-se em seguida com várias gotas de álcool isopropílico. Após 15 minutos, adicionaram-se 20 ml de acetato de etilo seguidos por ml duma soluçâro aquosa 3M de di-sulfito de sódio. Agitou-se a mistura rapidamente durante 15 minutos e em seguida separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com 20 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para um volume aproximado de 10 ml. A solução resultante arrefeceu-se para 0° C e tratou-se com um excesso de diazometano etéreo (até cor amarela persistente). O excesso de diazometano foi diluído com ácido acético glacial e concentrou-se a solução sob vácuo para se obter um óleo. Purificou-se o óleo por cromatografia rápida (sílica Merck, 15 x 1,5 cm, acetato de etilo/éter do petróleo a 3:2) para se obterem mg (0,12 mmoles, rendimento 437.) do éster metílico do ácido em título sob a forma duma espuma branca.

Durante 3 horas e à temperatura ambiente, agitou-se uma solução de 60 mg (0,12 mmole) do éster metílico e 20 mg (0,43 mmole, Aldrich) de mono-hidrato de hidróxido de lítio em 2,5 ml de tetra-hidrofurano/água a 4:1. Acidificou-se a reacção por adição de 1 ml de solução de ácido clorídrico aquosa 1M e em seguida partilhou-se entre 20 ml de acetato de etilo e 20 ml de água. Separou-se a fase orgânica, concentrou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obterem

5Θ mg (0,50 mmole, rendimento 1007. em éster metílico) do ácido em título sob a forma duma espuma branca.

IR (KBr): 3409 (broad), 292340, 171224, 164952, 16042,

1513 cm¹

Pare ia 1

270 MHz ^XH NMR (CDC1₃):

62,20	(m	, 1H)
2,40	(t,	J=10,	, 1H
2,62	(m,	1H)
3,32	(d,	J=9,	1H)
3,36	(m,	2H)
3,56	(s,	2H)
4,39	(d,	J = 4,	1H)
4,90	(d,	J = 4,	1H)
6,90-	7,3	0 (m,	4H)
8,04	(5,	1H)

67,5 MHz ¹³C NMR (CDC1₃): δ 24,2, 26,3, 26,7, 29,0, 29,7,

29,8, 33,3, 35,9, 37,0, 37,5, 39,2, 41,0, 46,6,

50,6, 79,2, 79,9, 127,2, 127,3, 128,6, 129,7, 133,9,

135,7, 140,0, 140,8, 161,0, 163,9, 175,0.

MS(CI): 495 (M+H)~

CCF: R_f (gel de sílica, metanol/c1 oreto de metileno 1:9)=0,38, molibdato de amónio/sulfato sérico e UV

Análise calculada para C₌^H_3eN₌O_s:

C 70,42; H, 7,74; N, 5,67

Determinado: C 70,54; H, 7,78; N, 5,57

1·ή

EXEMPLO 4

Acido Γ 15-(Ic , , 3α , 4c; >_ 1 -2-Ç 3- Ç 4 - Γ [ ( 4-ciclo-hgxilbutil

-amino]-carboni1]-2-tiazo1il]-7-oxablciclo[2.2.l]hept-2-il] -me til]-benzenopropanó ico

A. Ç15-(lq,2a.3q,4q)]-2-Ç Ç3-(aminocarboni1)-7-oxabicicI o[2.21]hept-2-il]-meti1]-benzenoprppanáico

A uma solução de 9,13 mmoles do ácido obtido na Parte E do

Exemplo 2, em 100 ml de benzeno anidro, adicionaram—se, gota a gota, durante 10 minutos, 0,96 ml (11 mmoles) de cloreto de oxalilo. Após agitação durante 5 horas concentrou-se a reacção sob vácuo, dissolveu-se em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro e adicionaram-se, gota a gota, durante 5 minutos, à temperatura de 0° C uma solução de 3 ml de hidróxido de amónio concentrado em 100 ml de tetra-hidrofurano. En seguida concentrou-se a reacção sob vácuo. 0 sólido residual distribuiu-se entre 150 ml de acetato de etilo e 25 ml de carbonato de potássio 0,25M.

Extraiu-se a fase aquosa com25 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas secaram-se com sulfato de sódio e concentraram-se sob vácuo. Suspendeu-se o resíduo em 100 ml de éter dietilico à ebulição. Adicionaram-se cerca de 10 ml de acetato de etilo para se obter a solução. Concentrou-se a mistura que depositou por arrefecimento durante a noite. Obteve-se a amida em titulo por filtração.

Β.

'h éster metílico do ácido [IS-(lq,2α,3α,4q)]-2C 3-(amino t ioc arbon i1)-7-oxabicic1o[2.2.1]hgpt-2-il 1 j-bsnzenopropanóico .

A uma solução da amida obtida na Parte A à temperatura de 60°

C, 0,999 mmole em 10 ml de tolueno anidro, adicionaram-se 222 mg (0,55 mmole) de reagente de Lawesson. Agitou-se a reacção à temperatura de 60° C durante 30 minutos, diluiu-se com 50 ml de éter dietílico e lavou-se com 2 x 5 ml de solução semi-saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Fez—se passar o resíduo através de uma camada pequena de sílica utilizando-se acetato de etilo/hexano a 507. para se obter a tioamida em título.

C. éster metílico do ácido [lS-(lq,2q.3q,4q)]-2~[E3-(4-carboxi-2-tiazoli1)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-meti 13-benzenopropanóico

A uma solução da tioamida obtida na Parte B, 1,41 mmole, e de 390 mg (2,82 mmoles) de carbonato de potássio anidro em pó em 10 ml de dimeti1formamida adicionaram-se, em várias fracçtoes, ácido bromopirúvico (contendo 0,4 mole de água/mole de bromo-ácido, 295 mg, 1,69 mmole). Manteve-se a reacção sob agitação, á temperatura ambiente, durante 30 minutos. Decorrido este tempo adicionou-se mais uma fracção de 29,5 mg de ácido bromopirúvico. Após mais 1 hora, retirou-se o dissolvente sob vácuo, a uma temperatura inferior a 30° C.

Suspendeu-se/disso 1 veu-se o ^esíduo em 10 ml de cloreto de metileno. Adicionaram-se 0,59 ml (4,2 mmoles) de trietilamina seguidos por adição, gota a gota, de 0,33 ml (4,2 mmoles) de cloreto de metano-su1foni1 o. Após agitação durante 5 minutos diluiu-se a reacção com 40 ml de éter dietílico. Extraiu—se a fase orgânica com 9 x 10 ml de carbonato de potássio 0,5M. As fases aquosas reunidas foram adicionadas com ácido clorídrico

N para um pH de 1,5 e extrairam-se com 6 x 25 ml de éter dietílico. Estas fases orgânicas reunidas secaram-se com sulfato de sódio e concentraram-se sob vácuo.

D. éster metílico do ácido [15-(1β,2α,3a,4g)]-2~

-CC5-Ç4-CC(4-ciclo-hexilbutil)-amino]-carboni1]-2-tiazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-χ1]-meti 1] - ben zenopropanóico

A uma solução do ácido obtido na Parte C (0,120 mmole) em 1 ml de dimetilformamida, adicionaram-se 20,3 mg (0,125 mmole) de 1,1'-carbonildiimidazol. Manteve-se a reacção sob agitação durante 1 hora. Em seguida, adicionou-se uma solução de 23,4 mg (0,131 mmole) de cloridrato de cic1o-hexi1buti 1amina e

0,020 ml (0,14 mmole) de trietilamina em 0,5 ml de dimetilformamida anidra. manteve-se a reacção sob agitação durante 1

hora e concentrou-se para se eliminar a dimeti1formamida.

Retomou-se o resíduo com 20 ml de êter dietílico e 5 ml de ácido clorídrico 0,5 N. 3ecou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. A substância resultante submeteu-se a cromatografia em gel de sílica, acetato de etilo/hexano, para se obter o éster em título.

E. Acido [13-(10,20,30,4^)1-2- [ [3-Ç 4—Ç Ç(4-ciclo-hexilbutil)-amino]-carbon ill-2-tiazolil]-7-oxabiciclo[2.2.11hept-2-i11-meti1]-benzenopropanóico

A uma solução da amida obtida na Parte D em 1 ml de metanol, adicionaram-se 0,3 ml de hidróxido de potássio 2 N. Agitou-se a reacção durante 2 horas. Adicionou-se mais uma fracção de 0,3 ml de hidróxido de potássio. Após mais 1 hora concentrou-se a reacção para se eliminar o metanol. Dissolveu-se o resíduo em 1 ml de água e adicionou-se ácido clorídrico 1 N para se obter um pH de 2. Extraiu-se a mistura com 3x5 ml de cloreto de metileno, reuniram-se os extractos orgânicos e secaram-se com sulfata de sódio e concentraram-se para se obter o composto em título.

EXEMPLO 5

Acido [1S~( 1α,2σ,5ο,4ο) ]—2-Γ[3-Γ4-(Γ ( 4-c ,\c 1o-hgx j 1hu t i 1 ) -amino]-carbonil]-lH-imidazol-2-il]-7-ox abic iclo[2.2.1]hept-2-il]-me t i11-benzenopropanóico

A. éster metílico do ácido [lS-(lq,Ze.3q.4q)]-2-[[3-ciano-7-oxabiciclo[2.2.l]hept-2-il] -metil]-benzenopropanóico

e 1 mmole	de
	□ em
este reagente
4, Parte	A.
piridina.	Em
en tre	éter
o nitrilo	em

Preparou-se o reagente de Vilsmeier por adição de 1 mmole de cloreto de oxalilo a uma solução de 1 mmole de dimetilformamida à temperatura de 0° C. A adicionou-se 1 mole da amida obtida no Exemplo 4, Parte A.

Após 45 minutos adicionaram-se 2 mmoles de piridina. Em seguida distribuiu-se a mistura reaccional dietílico e ácido clorídrico 1 N. Isolou-se o nitrilo em título por secagem e concentração da fase orgânica

B. Cloridrato do éster metílico do ácido [ 1S-(lq,2q,3q,4q)]-2-[[3-(iminometoximetil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-meti 1 ]-benzenopropanóico

Fez-se borbulhar ácido clorídrico gasoso numa solução de 1 mmole do nitrilo obtido na Parte A e 2 mmoles de metanol em 10 ml de éter dietílico, à temperatura de 0°C, durante 5 minutos.

Deixou-se a

1η mistura em repouso à temperatura de 0° C durante 7 dias e, em seguida, concentrou-se para se obter o composto em título.

C. éster metílico do ácido [15-(1q,2α,3q,4q)]-2-[[3-[metoxi-[[2-oxo-2-[2-(trimetilsilil)-etoxi]-etil]-imino]-meti1]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-metil]-benzenooropanóico

Suspendeu-se 1 mmole do iminoéter obtido na Parte D em 10 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se com glicina, 2 mmoles do cloridrato do éster 2-(trimeti1 si 1i1)-eti1ico e 2 mmoles de trieti1amina. Após 1 hora, diluiu-se a fase orgânica com éter dietílico, lavou-se com solução de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se e concentrou-se para se obter o éster em título que se utilizou na fase subsequente.

D. Sal monopotássico do éster metílico do ácido [15-(lq,2q,3q,4q)]-2-[[3-[[[1-(hidroximetileno)-2-oxo-2~[2-(trimetilsilil) -etoxi]-etil]-imino]-metoximeti1]-7-oxabicicloC 2.2.1]hept~2~i1]-meti 1]-benzenopropanóico

A uma solução à temperatura de 0° C de metóxido de potássio (2 mmoles) adicionou-se, gota a gota, uma solução de formato de etilo, 4 mmoles, e 1 mmole do éster obtido na Parte C. Após 3 horas, recolheu-se o sal potássico por filtração e utilizou-se

imediatamente na fase seguinte.

E. éster metílico do ácido [15-(.b:,2u,3a,4j;]-2-ÍC3-[4-[[2-(trimetilsilil)-etox i]-carbonil]-lH-imidazo1-2-i11-7-cxabiciclOL2.2.11hept-2—il]-me t i1J-bgnzenoprcpanáico □ éster obtido na Parte D dissolveu-se em amónia concentrada.

Após 3 horas, fez-se borbulhar azoto na solução para expelir o excesso de amoníaco e neutralizou-se o resíduo com ácido clorídrico IN. Extraiu-se a mistura com cloreto de metileno.

Coneentraram-se as fases orgânicas no vácuo após secagem para se obter o imidazol em título.

F. éster metílico do ácido CIS-(lq,2α,3σ,4q)]-2-CC3-(4-carboxi-lH-imidazol-2-il)-7-oxabiciclor2.2.1]hept-2-i1]-meti 1 3 —benzenopropanóico

A uma soluçâro de 1 mmole do imidazol obtido na Parte E em 10 ml de tetra—hidrofurano, adicionou-se 1,1 ml de fluoreto de tetra-n-butilamónio em tetra-hidrofurano 1M. Após agitação durante 1 hora, concentrou-se a mistura reaccional, diluiu-se com água, acertou-se o pH para 7 com ácido clorídrico IN e extraiu-se com cloreto de metileno. Concentrou-se a fase orgânica após secagem para se obter o composto em titulo.

G.

éster metílico da ácido CIS-(1q,2a,3a,4a)]-2- [ 5 - Ç [ (4-ciclo-hexilbutil )-amino]-carbonil ] - 1H-imidazol-2-il ]-7-ox abic i c Lof2.2..13hgpt-2-il j-metil]-bgnzenopropanáico

A uma mistura homogénea de 1,0 mmole do ácido obtido na Parte

F, 1,0 mmole de cloridrato de 4-cic1o-hexi1buti 1amina, 1,0 mmole de 1-hidroxibenzotriazol em 10 ml de dimeti1formamida anidra, sob atmosfera de árgon à temperatura de 0° C, adicionaram-se 1,5 mmole de trieti1amina. Agitou-se a mistura à temperatura de 0° C durante 10 minutos e, nesse momento, adicionou-se 1 mmole de cloridrato de 1-(3-dimeti1aminopropi1)-3-eti 1carbodiimida. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 23° C durante 24 horas, concentrou-se sob vácuo e dissolveu—se o resíduo em acetato de etilo que se lavou com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter a amida em título.

H. Acido C15-(lq,2g,3q,4q)3-2-Ç[3-C4-ÇÇ(4-ciclo-hexilbutil)-amino]-carboni1]-lH-imidazol-2-il]-7-oxabicicloC2.2.13hept-2-il]-metilj-ben zenopropanóico

A uma soluçâro de 1 mmole da amida obtida na Parte G em 10 ml de metanol, adicionaram-se 2 ml de hidróxido de potássio 2N.

Após agitação durante 4 horas concentrou-se a mistura reaccional para se eliminar o metanol. Diluiu—se o residuo com água e acertou-se o pH para 2 com ácido clorídrico IN.

Concentrou-se a mistura, extraiu-se o produto sólido com metanol. Concentrcu-se o metanol e extraiu-se o resíduo com clorofórmio/metanol a 5:1. Concentraram-se os extractos orgânicos para se obter o ácido em título impuro que se purificou por cromatografia em gel de sílica utilizando-se acetato de eti1 o/piridina/ácido acético/água.

EXEMPLO 6 [1S~(lq,2q.3q,4q)]-2-[C3-Ç4-ÇÇ(4-cic1o-hexi1buti1)-amino]-carbon il]-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.ljhept-2-il]-N- (fen ilsulfonil)—benzeno—propionamida

A uma mistura homogénea de 1,0 mmole de cloridrato de l-(3-dimeti1aminopropi1)-3-etilcarbodiimida e 1,0 mmole de 4-dimeti1aminopiridina em 8 ml de dimetilformamida, adicionou—se 1,0 mmole de benzenosu1fonamida e 2,0 mmoles de trietilamina, seguidos de 1,0 mmole do ácido em título no Exemplo 1.

Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 48 horas e concentrou-se sob vácuo. Partilhou-se o resíduo entre água e acetato de etilo. Purificou-se a fase aquosa e extraiu-se com acetato de etilo. As fases de acetato de etilo reunidas concentraram-se sob vácuo para se obter a sulfonamida em título.

EXEMPLO 7

4c ido Ç1S~(lo,?α,3α.4n)3-3-Ç Ç3-Ç4-ÇÇÇ4-(4-çlorofeni11butil]-amino]-carboniI]-2~oxazoIil]-7-oxabic ic1o[2.2.l]hept-2-ll]-metil]-benzáico

A. 3-bromobenz enometanol

A uma so 1 uç3fo de 50,0 g (0,25 mo le, Aldrich) de ácido 3-bromobenzóico em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro, arrefecida para a temperatura de 0° C, adicionaram-se lentamente 100 ml de complexo borano-tetra-hidrofurano (1,0 M em tetra-hidrofurano, 100 mmoles, Aldrich). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 0° C durante 1 hora e em seguida à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a mistura reaccional por adiçào, gota a gota, de água e, em seguida, concentrou-se sob vácuo para eliminar o dissolvente.

Distribuiu-se o resíduo entre éter dietílico e solução de ácido clorídrico aquosa IN. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com hidróxido de sódio aquoso IN, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em título.

B. 3-bromo-l-Ç[Çdimetil-(1,1,2-trimetilpropil)-si 1i1]-oxi3-meti 1]-benzeno

A uma solução de 25,2 g (135 mmoles) do álcool impuro obtido

na Parte A e 24,1 g (135 mmoles, Fetrarch) de texi1 dimeti1c1orosilano em 200 ml de cloreto de metileno anidro (destilado sobre pentóxido de fósforo) adicionaram-se, à temperatura ambiente, 20 ml (143 mmoles, destilados sobre hidreto de cálcio) de trietilamina e, em seguida, 200 mg (1,64, Aldrich) de 4-dimeti1aminopiridina. Agitou-se a mistura reaccional durante 1Θ horas à temperatura ambiente. A Pasta resultante diluiu-se com 100 ml de hexano, arrefeceu-se para 0° C sob agitação, durante 15 minutos e, em seguida, filtrou-se para eliminar o cloridrato de trietilamina sólido. Concentrou-se o filtrado sob vácuo para se obter um óleo. Purificou-se o óleo impuro por cromatografia rápida (sílica Merck) para se obter o composto em título.

C. E15-(lq,2q,3q,4q)3-E3-E E Edimetilsilil-(1,1,2-tr ime tilpropil)]-oxi]-meti 1]-fenil]-7-oxabicicloE2.2.1]heptano-2,3-d imetano1

A uma solução de 4,61 g (14 mmoles) do composto obtido na

Parte B, em 30 ml de éter dietilico anidro (destilado em cetilo) arrefecida para -100° C, adicionaram-se, gota a gota, 15 ml (1,7 M em pentano, 25 mmoles, Aldrich) de solução de t.-butil-lítio durante 15 minutos. Agitou-se a mistura reaccional á temperatura de -100° C durante 15 minutos e em seguida à tempeatura de 0° C durante 15 minutos. A solução aniónica resultante foi novamente arrefecida para -78° C e, em seguida,

introduziram-se 30 ml de tetra-hidrofurano anidro (destilado de cetilo) seguidos da adição rápida duma solução de 975 mg (5,61 mmoles) de [ 3aR-( 3aa , 4f3,7(3,7aa )3-oc ta-hid ro-4,7-epox i isobenzofuran-l-ol em 10 ml de tetra-hidrofurano. Aqueceu-se a mistura reaccional para a temperatura de 0° C, agitou-se durante 1 hora, diluiu-se com 5 ml de água e, em seguida, distribuiu-se entre 100 ml de água e 25 ml de acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com mais 25 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obter um óleo. Purificou-se o óleo impuro por cromatografia rápida (silica Merck) para se obter os álcoois diastereoméricos em título.

D. Diacetato de [IS-(1α,2α,3α.4α)3-Ç3— C C Cd imetilsilil-(l,l,2-trimeti 1propi1)3-oxi3-meti13~fenil3-7-oxabic iclo[2.2.13 heptano-2,3dimetanol

Uma solução de 2,20 g (5,41 mmoles) do diol obtido na Parte C e de 50 mg (0,41 mmole, Aldrich) de 4-dimeti1aminopiridina em ml de anidrido acético/piridina a 1:1, foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo e partilhou-se o resíduo entre 25 ml de acetato de etilo e 25 ml de ácido clorídrico aquoso 1 M. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com 25 ml de hidróxido de

100

sódio aquoso 1 M, secou-se com sulfato de magnésio concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em titulo.

E. éster metílico do ácido ClS—(la,2q,3a,4a)1—[3-Ehidroxi-[3-(hidroximetiLLTZr.

-oxabicicloÇ2.2.1]hept-2-il]-meti 1]-benzóico

A uma solução de 1,10 g (2,24 mmoles) do diacetato obtido na

Parte D em 15 ml de acetona, reagente, arrefecida para a temperatura de 0° C, adicionaram-se rapidamente 3,3 ml (2,3 M em Cr**, para a preparação ver Pieser & Fieser, Reagents for

Drganic Synthesis, vol. 1, pág. 142) de reagente de Jones.

Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas, diluiu-se por adição de 1 ml de isopropanol e agitou-se durante mais 30 minutos. A pasta verde resultante filtrou-se através duma placa de celite, concentrou-se o filtrado sob vácuo e distribuiu-se o resíduo entre 25 ml de éter dietílico e 25 ml de água. A fase orgânica separou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter o ácido-diacetato impura sob a forma dum óleo.

Uma solução do ácido-diacetato impuro em 15 ml de hidróxido de sódio aquoso 1 M/tetra-hidrofurano a 2:1 foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional em banho de gelo, diluiu-se mediante adição de 15 ml de solução de ácido clorídrico aquosa 1 M e em seguida extraiu-se com duas fracçôes de 25 ml de éter

101

dietílico. Reuniram-se os extractos etéreos, lavaram-se com 25 ml de solução saturada de cloreto de sódio e concentraram-se sob v5c o para se obter o ácido-diol impuro.

Uma solução do ácido-diol em 10 ml de éter dietílico submeteu-se a tratamento com diazometano etéreo à temperatura de 0° C e em seguida concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia rápida (sílica Merck) para se obter o composto em título.

F. éster metílico do ácido [lS-(lq,2o,3q,4q)3-3-[[3-(hidroximetil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-metil]-benzóico

Uma mistura de 450 mg (1,54 mmole) do diol obtido na Parte E e

450 mg de catalisador de paládio a 107. sobre carvão (Aldrich), em 10 ml de ácido acético glacial foi agitada sob atmosfera de hidrogénio (50 psi) durante 24 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado sob vácuo para se obter um óleo. A substância impura purificou-se por cromatografia rápida (sílica Merck) para se obter o composto em título.

G. éster metílico do ácido [15-(lo,2a,3a,4a)3-3-[[3-carboxi-7-οχabiciclo[2.2.13hept-2-i1]-meti 1]-benzóico

A uma solução de 450 mg (1,63 mmole) do álcool obtido na Parte

102 l-Ιφ

F e 5 ml de acetona, grau reagente, arrefecida para 0° C adicionaram-se rapidamente 2,0 ml (2,6 M em Cr6+) de reagente tíe Jones. Aqueceu-se a-mistura reaccional para a temperatura ambiente, agitou-se durante 2 horas e em seguida diluiu-se mediante adição de cerca de 1 ml de isopropanol. Após 15 minutos, a pasta verde resultante filtrou-se através duma placa de celite, distribuiu-se o filtrado entre 20 ml de éter dietílico e 20 ml de água. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com mais 20 ml de éter dietílico.

Reuniram-se os extractos etéreos, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram—se sob vácuo para se obter o composto em titulo sob a forma impura.

H. Éster metilico do ácido Ç15-( Ια,2q,3q,4q)3-3— CC3—CCC1—(h idrox imet i1 )-2-oxo-2~(fenilmetox i)-eti13~amino3-carbonil3-7-oxabicicloÇ2.2.13 hep t-2-i13-meti 13-benzóico

A uma solução de 447 mg (1,54 mmole) do ácido obtido na Parte

G, em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro (destilado de cetilo) arrefecida para 0° C, adicionaram-se 392 mg (1,69 mmole, Sigma) de cloridrato do éster benzílico de L-serina, 22Θ mg (1,69 mmole, Aldrich) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol e

530 μΐ (3,θ mmoles, destilado em hidreto de cálcio) de trieti1amina. Agitou-se a mistura durante 5 minutos e em seguida adicionou-se, numa porção, 348 mg (1,69 mmole,

103

Aldrich) de diciclo-hexilcarbodiimida. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 0° C durante 3 horas e em seguida aqueceu-se para a temperatura ambience durante 16 horas. A pasta resultante diluiu-se com 10 ml de acetato de etilo, arrefeceu-se para 0° C, durante 15 minutos e em seguida filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob vácuo para se obter um óleo. Esta substância impura purificou-se por cromatografia rápida (silica Merck) para se obter o éster em título.

I. Éster metilico do ácido [15-(10,20,30,40)1-3-[ [3-[ 4,5-di-hidro-4-[(fenilme tox i)-c arbon i1]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-roeti1]-benzóico

A uma solução de 495 mg (1,06 mrnole) do éster obtido na Parte

Η, Θ43 mg (3,10 mmoles, Aldrich) de trifeni1fosfina e de 540 μΙ_ (3,1 mmoles, Aldrich) de diisopropi 1 eti 1 amina, em 6 ml de acetonitrilo anidro/c1 oreto de metileno a 5:1, adicionaram-se, à temperatura ambiente, 300 μΙ_ (3,1 mmoles, Ma 11 inc k rod t) de tetracloreto de carbono, grau reagente. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas, em seguida diluiu-se com 15 ml de acetato de etilo seguidos de adição lenta de 15 ml de solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Agitou-se a mistura resultante durante 5 minutos e em seguida distribuiu-se entre 20 ml de acetato de etilo e 20 ml de água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com 20 ml soluçáo

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saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. A substância impura foi purificada por crcmatografia rápida (sílica Merck) para se obter a oxazolina em título.

J. Éster metilico do ácido [15-(1α,2α,3σ,4σ)]-3-[[3-Ç-4-Ç(fen i1metoxi)-c arbon i 1 ]-2-ox a zo1i1]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-i1]-meti 1]-ben zóico

A uma solução de 355 mg (0,79 mmole) da oxazolina obtida na

Parte I, em 10 ml de cloreto de metileno anidro (destilado sobre pentóxido de fósforo), adicionaram-se 750 mg do oxidante peróxido de níquel (preparado como descrito no Exemplo 1,

Parte J) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora e em seguida adicionaram-se mais 750 mg do oxidante. Após 30 minutos diluiu-se a mistura reaccional com 20 ml de acetato de etilo seguidos da adição de solução de hidrogeno-su1fito de sódio aquosa 3M. Agitou-se a mistura resultante rapidamente durante 20 minutos e em seguida adicionaram-se 10 ml de água. Separou-se a fase orgânica, extraiu-se a fase aquosa com mais 20 ml de acetato de etilo.

Reuniram-se os extractos orgânicos, lavaram-se com 25 ml de solução de citrato de sódio aquosa IM, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obter um óleo. A substância impura foi purificada por cromatografia rápida (sílica Merck) para se obter o oxazol em título.

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Κ. éster metílico do ácido EIS-(la,2o,3o,4a)]-3~E C3-C-4-Ç[[4-(4-clorofeni1)-buti1]-amino]-carbcnilj-2-oxazoiiI]-7-oxabiciclo[?.?.11hept-2-il]-metil]-benzáico

Uma mistura de 160 mg (0,37 mmole) do oxazol obtido na Parte J e de 30 mg de hidróxido de paládio a 207. sobre carvão, como catalisador, (humidade, <507. de água, Aldrich) em 5 ml de acetato de etilo, grau reagente, foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (balão) durante 1 hora. Eliminou-se o catalisador por filtração através duma membrana de policarbonato de 4 μΜ. Concentrou-se o filtrada sob vácuo para se obter o ácido impuro.

A uma solução de 125 ml (0,35 mmole) do ácido impuro em 3 ml de cloreto de metileno anidra (destilados em pentóxido de fósforo) adicionou-se, à temperatura ambiente, uma pequena quantidade de dimeti1formamida e em seguida 40 μΐ (0,46 mmole,

Aldrich) de cloreto de oxalilo. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e em seguida concentrou-se sob vácuo para se obter o cloreto de ácido impuro. So1ubi1izou-se o cloreto de ácido em 3 ml de cloreto de metileno anidro e em seguida arrefeceu-se para a temperatura de 0° Ce adicionou-se rapidamente uma solução de 84 mg (0,46 mmole) de 4-c1orofeni1106

butilamina e 70 μΐ (0,50 mmole, destilados em hidreto de cálcio) de trieti1amina, em 1 ml de cloreto de metileno ar.idro. Agitou-se a mistura resccianrfí durante 30 minutos e, em seguida, distribuiu-se entre 25 ml de acetato de etilo e 15 ml de solução de ácido clorídrico aquosa IM. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com mais 10 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo. Purificou-se a substância impura por cromatografia rápida (sílica Merck) para se obter o éster em título.

L. Acido ClS-(lq.2q,3q.4q)]-5-[Ç 3-Ç-4-Ç Ç Ç 4-(4-c1orofen i1)-but iI]-amino]-carbon i1]-2-oxazo1il]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-i1]-meti1]-benzóico

Durante 1 hora e 30 minutos, á temperatura ambiente, agitou-se rapidamente uma solução de 150 mg (0,29 mmole) do éster obtido na Parte K e 25 mg (0,60 mmole, Aldrich) de mono-hidrato de hidróxido de lítio em 6 ml de tetra-hidrofurano/água a 2:1.

Acidificou-se a mistura reaccional por adição de 2 ml de solução aquosa de ácido clorídrico IM e em seguida distribuiu-se entre 20 ml de acetato de etilo e 20 ml de água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com 20 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto em título.

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EXEMPLO 8

Ε15-(1α,2α,5α,4ο)1~5-[[3-Γ[3-[4-[Γ(4-çiclo-hexilbutil)-amino]-carbon i 1 ]-2-ox azo 1i 1 ]-7-oxabicicloÇ2.2.1]hep t-2-i11-meti1]-feni1]-meti1]-lH-tetrazol

A. [1S~(lq,2q,3q,4o)]-5-[Ç3-Ç4-[[(4-ciclohex i 1but i 1)-amino]-c arbon i11-2-oxazo1il]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il1-metil]-benzenoacetoni trilo

A uma solução de 1 mmole de éster obtido no Exemplo 7, Parte

K, em 10 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 2 mmoles de boro-hidreto de lítio. Agitou-se a mistura reaccional durante hora à temperatura de 23° C e, em seguida, diluiu-se por adição de solução de ácido clorídrico 1M. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas, filtraram-se e concentraram-se sob vácuo para se obter o álcool sob a forma impura. Converteu-se este álcool ao nitrilo em título mediante aplicação dos métodos descritos nas Partes

I(b) e I(c) do Exemplo 2.

B. ClS-(lq.2q.3q,4q)1-5-[[3-[[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil )-amino]-carboni1]-2-oxazo1i11-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2~il]-metil]-fenil]-metil]-lH-tetrazol

10S

Aqueceu-se e manteve-se à temperatura de 125° C, durante 24 horas, uma mistura de 300 mg (0,61 mmole) do nitrilo obtido na

Parte A, 65 mg (1,0 mmole) de azida de sódio, 53 mg (1,0 mmole) de cloreto de amónio e 42 mg (1,0 mmole) de cloreto de lítio em 5 ml de dimeti1formamida anidra. Arrefeceu-se a mistura reaccional e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob vácuo e distribuiu-se o resíduo entre água e acetato de etilo.

Ajustou-se o pH da fase aquosa para 2 com ácido clorídrico aquoso 1M. Separou—se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obter um óleo sob a forma impura que se purificou por cromatografia rápida (sílica

Merck) para se obter o composto em titulo.

EXEMPLO 9

Acido C15-(Ια.2α,3α,4a)]-[2-Ç[3-[4-Ç[(4-cic1o-hexi1buti1)-amino]-carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-i1]-meti1]-fenoxiacético

A. 1-bromo-2-(metox imetox i)-ben zeno

Eliminou-se o óleo de 4,5 g (112 mmoles, em óleo a 607., Aldrich), duma dispersão de hidreto de sódio por três lavagens com 20 ml de hexano e em seguida cobriu-se o resíduo com 75 ml de dimeti1formamida (Burdick e Jackson). Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de cerca de 50° C e adicionaram-se, gota a gota, 10,1 g (105 mmole, Aldrich) de 2-bromofenol

109

durante 15 minutos. Observou-se um desprendimento vigoroso de gás. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 30 minutos e em seguidéi a solução castanho-cinzenta resultante foi arrefecida para a temperatura de 0° C e adicionada, gota a gota, durante 15 minutos, com 9,6 ml (117 mmoles, Aldrich) de éter bromometi1-meti 1ico. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, à temperatura de 0° C e, em seguida, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A pasta resultante distribuiu-se entre 200 ml de solução de hidróxido de sódio aquosa IM e 150 ml de hexano/éter dietílico a 4:1. Separou-se a fase aquosa, extraiu-se com mais 100 ml de hexano/éter dietílico a 4:1. Reuniram-se os extractos orgânicos, lavaram-se com duas fracções de 200 ml de água, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obterem 22,2 g (102 mmoles, 97% de rendimento) do composto em título sob a forma dum líquido amarelo pálida.

B. [ 15- (la,2a,3a,4a)3 — C 2 —(metoximetoxi)-fenil3-7-oxabicicloÇ2.2.1]heptano-2,3-d imetanol

A uma solução de 16,7 g (77,0 mmole) do brometo de arilo obtido na Parte A em 150 ml de tetra-hidrofurano (destilados com potássio/benzofenona) arrefecida para -7B° C, adicionaram-se, gota a gota, 4B ml (1,6M em hexano, 77 mmoles, Aldrich) de n-buti1-1ítio durante 30 minutos. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de -78° C durante 1 hora. A pasta

110

branca resultante do aniâo foi adicionada com uma solução de 4,80 g (30,8 mmoles) de [ 3aR-( 3aa , 43,7(3,7aa ) 3-oc ta-hidro-4,7-epoxiisobenzofuran-i-ol em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro, durante 30 minutos. Aqueceu-se a mistura reaccional para a temperatura de 0° C, tornando-se homogénea, agitou-se durante horas e, em seguida, diluiu-se com 5 ml de metanol e concentrou-se sob vácuo. Distribuiu-se o resíduo entre 100 ml de solução saturada de cloreto de sódio e 100 ml de acetato de etilo, e em seguida, adicionaram-se mais 50 ml de água.

Separou-se a fase aquosa e extraiu-se com 100 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obter um óleo. A substância impura foi purificada por cromatografia rápida (sílica Merck, 22 x 5,0 cm, acetato de etilo/éter do petróleo a 1:2 e, em seguida, acetato de etilo) para se obterem 8,49 g (28,9 mmo les, rend imen to 947.) do diol em titulo sob a forma dum óleo.

C . CIS-(la,2q,3a,4a)3-2-E[2-(metox imetox i)-feni1 3 ~

-meti 13~7—oxabiciclo[2.2.13heptano—3-metanol

Uma mistura de 8,40 g (28,6 mmoles) do diol obtido na Parte B e de 8,0 g de paládio a 107. sobre carvão como catalisador (Aldrich) em 75 ml de ácido acético glacial, foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (balão) durante 18 horas. Filtrou-se a mistura resultante num funil de Buchner e em seguida fez-se passar através duma membrana de policarbonato 4 μΜ.

111

Concentrou-se ο filtrado sob vácuo (obtido por bomba de óleo) para se obter um óleo. Distribuiu-se o óleo entre 75 ml de acetato de etilo e 100 ml de solução de hidróxido de sódio aquosa 1ΓΊ (pH 12 da solução aquosa) e em seguida adicionou-se igual volume duma solução saturada de cloreto de sódio (100 ml). Separou-se a fase aquosa e extrairam-se com mais 50 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obterem 7,56 g (27,2 mmoles, rendimento 957.) do álcool em título sob a forma dum óleo incolor.

D. ElS-(lq,2q,3q_t4q)]-2-CC2-(metoximetoxi)-feniI]-metil]-5-[(fenilmetoxi)-metil]-7-oxabiciclo[2.2.l]heptano-3-metanol

Eliminou-se o óleo de 552 mg (em óleo a 607., 13,9 mmoles,

Aldrich) duma dispersão de hidreto de sódio por meio de três lavagens com éter do petróleo e em seguida cobriu-se o resíduo com 15 ml de tetra-hidrofurano anidro (destilado com potássio/benzofenona). Aqueceu-se a mistura a uma temperatura de cerca de 50° C e em seguida adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,50 g (12,6 mmoles) do álcool obtido na Parte C em ml de tetra-hidrofurano anidro. Observou-se um desprendimento vigoroso de gás. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 30 minutos e em seguida arrefeceu-se para a temperatura de 0° C. A solução aniónica resultante foi

112

adicionada com 465 ml ( 1,26 mmole, Fluka) de iodeto de tetra-n-buti1amónio e em seguida 1,6 ml, gota a gota, (14 mmoles,

Aldrich) de brometo de benzilo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 0° C durante 2 horas e, em seguida, à temperatura ambiente durante 16 horas. Diluiu-se a mistura resultante com 5 ml de água e, em seguida, partilhou-se entre

100 ml de solução de ácido clorídrico aquosa 1M e 50 ml de acetato de etilo. Separou-se a fase aquosa, extraiu-se com mais 50 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, lavaram-se com 100 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 1M, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obterem 4,55 g (12,4 mmoles,

9Θ7. de rendimento) do composto em título sob a forma dum óleo amarelo.

E. [IS-(la,2 a,5a,4q)]-2-[[3-Ç(fenilmetoxi)-meti 1]-7-oxabicicloÇ2.2.1]hept-2-iI]-me t i11-fenol

A uma solução de 4,53 g (12,3 mmoles) do composto em titulo obtido na Parte D em 12 ml de dioxano (Burdick e Jackson) adicionaram-se, à temperatura ambiente, 30 ml de ácido clorídrico/metanol a 1:4. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas e em seguida concentrou-se sob vácuo.

Distribuiu-se o resíduo entre 50 ml de solução aquosa de ácido clorídrico 1M e 75 ml de acetato de etilo e, em seguida, adicionaram-se 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e

113

concentrou-se sob vácuo para se obter um óleo cor-de-1aranja. O óleo impuro purificou-se por cromatografia rápida (sílica

Merck, 12 x 5,0 cm, acetato de eti1o/c1oreto de meti1eno/hexano a 1:1:3) para se obterem 3,46 g (0,7 mmoles, rendimento 877.) do fenol em título sob a forma dum composto vítreo amarelo pálido.

F . éster etílico do ácido [15-(la,2a,3a,4q)]-[2-[[3-Ç(feni1metox i)-meti 13 —7 —

-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-i1]-meti 1]-fenox i]-acético

Retirou-se o óleo de 420 mg duma dispersão de hidreto de sódio (607. em óleo, 11 mmoles, Aldrich), por três lavagens com hexano e em seguida adicionaram-se 15 ml de tetra-hidrofurano anidro (destilado em potássio/benzofenona). A mistura homogénea resultante foi adicionada à temperatura ambiente, gota a gota, com uma solução de 3,30 g (0,2 mmole) do fenol obtido na Parte E em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro, durante cerca de 15 minutos. Observou-se um forte desprendimento de gás. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 30 minutos e em seguida arrefeceu-se para a temperatura de 0° C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,75 g (10,5 mmoles, Aldrich) de bromoacetato de etilo em 2 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora e 30 minutos e em seguida diluiu-se com 50 ml de solução aquosa de ácido clorídrico 1M. Adicionou-se à mistura

114

resultante 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio e em seguida extraiu-se com ⁷5 ml de acetato de etilo. Secou-se o extracto orgânico com sul-fato de magnésio e concen trou-se sob vácuo para se obter um óleo. 0 óleo impuro purificau-se por cromatografia rápida (sílica Merck, 12 x 5,0 cm, acetato de etilo/hexano a 1:2) para se obterem 3,97 g (9,44 mmoles, rendimento 937) do éster em título sob a forma dum óleo amare 1o.

G. éster etílico do ácido ÇIS-(lq,2α,3σ,4q)]-[2— C C 3 — Ç(hidroximetil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-i1]-meti1]-fenoxi]-acético

Uma mistura de 3,60 g (9,78 mmoles) do éster obtido na Parte F e de 180 g de hidróxido de paládio a 207 sobre carvão, como catalisador, (húmido, Aldrich) em 25 ml de acetato de etilo foi agitada sob atmosfera de hidrogénio (balão), durante 2 horas (a CCF mostrou pouca reacção). Adicionaram-se à mistura reaccional 12 ml de etanol absoluto e em seguida 0,3 ml de ácido clorídrico concentrado. Agitou-se durante 2 horas (a CCF mostrou pouca reacção) e em seguida adieionaram-se mais 360 mg de catalisador. A mistura resultante foi agitada durante 20 horas, filtrada num funil de Buchner e, em seguida, fez-se passar através duma membrana de po1icarbonato de 4 μΜ. Concentrou-se o filtrado sob vácuo para se obter um óleo. □ óleo impuro purificou-se por cromatografia rápida (sílica Merck, 15 x 5,0 cm, acetato de etilo/hexano a 2:1) para se

115

obterem 1,20 g (3,75 mmoles, rendimento 437.) do álcool em titulo desejado sob a forma dum óleo e 1,43 g (4,09 mmoles,

477. de rendimento) do acetato correspondente sob a forma dum óleo.

H . Éster etílico do ácido Ç 15-(Ια , 2σ , 3<a , 4a ) ]-[2-Ç[3-carboxi-7-oxabicicloC2.2.1]hept-2-i1 ]-meti1]-fenoxi 3-acético

A uma solução de 1,17 g (3,66 mmoles) do álcool obtido na

Parte G, em 15 ml de acetona, arrefecida para a temperatura de

0° C, adicionaram-se rapidamente 2,5 ml de reagente de Jones (2,6ΙΊ em Cr*, 6,5 mmoles, preparados de acordo com a descrição de Fieser & Fieser, Vol. 1, pág. 142). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de 0° C e, em seguida, durante 30 minutos á temperatura ambiente. Repetiu-se o arrefecimento da mistura para 0° C, diluiu-se com 2 ml de isopropanol e agitou-se durante mais 30 minutos. A pasta verde resultante filtrou-se através duma placa de celite. Concentrou o filtrado sob vácuo e partilhou-se o resíduo entre 20 ml de solução de ácido clorídrico ÍM e 20 ml de acetato de etilo. Separou-se o extracto orgânico, lavou-se com 20 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obter 1,19 g (3,56 mmoles, rendimento 977.) do ácido em titulo impuro, sob a forma dum óleo.

116

I . Éster etílico do ácido [IS-(1α,2α,3j,4α)]-[2-CC3-[[[l-(hidroximetil)-2-oxo-2-fenilnnetoxi)-eti13-amino]-carboni1]-7-oxabicicloC2.2.1]hept-2-il·]-meti 1]-fenox i]-acético

A uma solução de 1,19 g (3,69 mmoles) do ácido impuro obtido na Parte H em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro (destilado em potássio/benzofenona) arrefecida para a temperatura de 0° C, adicionaram-se 540 mg (4,00 mmoles, Aldrich) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 929 mg (4,00 mmoles, Sigma) de cloridrato do éster benzílico de L-serina e em seguida 1,2 ml (S,5 mmoles, destilados em hidreto de cálcio) de trieti1amina.

Agitou-se a pasta obtida durante 5 minutos e, em seguida, adicionaram-se 924 mg (4,00 mmoles, Aldrich) de diciclo-hexilcarbodiimida. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 0° C durante 3 horas em seguida, temperatura ambiente durante 16 horas. Diluiu—se a pasta resultante com 15 ml de acetato de etilo e em seguida filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob vácuo para se obter um óleo.

A substância impura purificou-se por cromatografia rápida (silica Merck, 12 x 5,0 cm, acetato de etilo) para se obterem 1,33 g (2,6 mmoles, rendimento 737.) da amida em título, sob a forma dum sólido.

117

J. Éster etílico do ácido CIS-(la,2o,3a,4g)]-[2-[[5-[4,5-di-hidro-4-Ç(fenilmetox i)-carbonil-2-oxazolil]-7-oxabicicloE2.2.13hept~2~i13~

-meti13-fenoxil-acético

Pi uma solução de 1,32 g (2,58 mmoles) da amida obtida na Parte

I, 1,02 g (3,90 mmoles, Aldrich) de trifenilfosfina e 0,70 ml (4,0 mmoles, Aldrich) de diisopropi1eti1amina em 12 ml de acetonitri1o/c1oreto de metileno a 5:1 adicionaram-se 380 ml de tetracloreto de carbono, grau reagente, à temperatura ambiente (3,9 mmoles). Agitou-se a reacção durante 2 horas e minutos e em seguida adicionaram-se 30 ml de acetato de etilo e 30 ml de solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com 30 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo para se obter um sólido oleoso. A substância impura purificou-se por cromatográfia rápida (sílica Merck, 15 x 5,0 cm, acetato de etilo/hexano a

4:1) para se obterem 883 mg (1,79 mmoles, rendimento 697.) da oxazolina em titulo, sob a forma dum óleo.

K . Éster etílico do ácido [ 1S~ ( lq , 2q , 3<a , 4q ) 3 - [ 2-Ç[3-[4-[(fenilmetoxi)-carbon i1-2-ox azo1i13~7~

-oxabiciclo[2.2.13hept-2-il3~metil3-fenoxi3-acético

A uma solução de 860 mg (1,74 mmole) da oxazolina obtida na

118 ‘Ί

Parte J em 15 ml de cioreto de metileno anidro (destilado em pentúxido de fósforo) adicionaram-se, à temperatura ambiente, 1,7 g do oxidante peróxido de níquel (preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, Parte J), duma só vez.

Agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos (incompleta, por CCF) e em seguida adicionaram-se mais 1,7 g do oxidante.

Após 45 minutos adicionaram-se mais 0,85 g do agente oxidante.

Agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos (a CCF demonstrou o consumo do composto inicial) em seguida adicionaram-se 50 ml de acetato de etilo seguidos por 100 ml de solução aquosa 3ΓΊ de bissulfito de sódio. Agitou-se a mistura apidamente durante 30 minutas (emulsão verde) e, em seguida, adicionaram-se 50 ml duma solução de citrato de sódio aquosa IM. Após agitação durante 15 minutos formaram-se duas camadas. A camada orgânica separou-se e a camada aquosa extraiu-se com outros 50 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obter um óleo. A substância impura purificou-se por cromatografia rápida (sílica Merck, 15 x 3,0 cm, acetato de etilo/hexano a 2:3) para se obterem 390 mg (0,79 mmoles, rendimento 457.) do oxazol em titulo, sob a forma duma espuma.

L. éster etílico do ácido [15-(1α,2σ,3ο,4α)]-[2-CC3-(4-carboxi-2-oxazolil3-7-oxabicicloC2.2.1]hept-2-il3-metil]-fenoxi]-acético

119

Uma mistura de 385 mg (0,78 mmole) do oxazol obtido na Parte K e de 38 mg de hidróxido de paládio a 207. sobre carvão como catalisador (humidificada, Aldrich) em 10 ml de acetato de etilo, foi agitada rapidamente sob uma atmosfera de hidrogénio (balão) durante 1 hora e 30 minutos e em seguida adicionada com sulfato de magnésio. Fez-se passar a mistura reaccional através duma membrana de policarbonato de 4 μΜ e concentrou-se o filtrado sob vácuo para se obterem 314 mg (0,78 mmole, rendimento 1007.) do oxazol-ácido em título, sob a f orma dum sólido branco, p.f. 151°-154° C.

M. éster etílico do ácido [1S-(Ια,2α,3a_t4g)]-[2-[[3-Ç4-EC(4-ciclo-hexilbutil)-amino]-carbon il]-2-oxazolil]-7-ox abicic1o[2.2.ljhept-2-i1]-meti 1]-fenox i]-acético

A uma solução de 310 mg (0,77 mmole) do oxazol-ácido obtido na

Parte L em 5 ml de cloreto de metileno anidro (destilado em pentóxido de fósforo) foi adicionada com uma pequena porção de dimeti 1 formamida e, em seguida, com 90 μ!_ de cloreto de oxalilo (1,0 mmole, Aldrich). Agitou-se a mistura reaccional atê cessar o desprendimento de gás, cerca de 30 minutos, e em seguida concentrou-se sob vácuo para se obter o cloreto de ácido impuro sob a forma duma espuma amarela. Dissolveu-se o cloreto de ácido em 3 ml de cloreto de metileno anidro e em seguida arrefeceu-se para a temperatura de 0° C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 192 mg (1,0 mmole) de

120

cloridrato de ciclo-hexi1buti 1amina e 230 μΙ_ (2,0 mmoles, destilados sobre hidreto de cálcio) de trietilamina em 5 ml de cloreto de metileno anidro. Agitou—se a mistura reaccional durante 15 minutos e em seguida distribuiu-se entre 15 ml de solução aquosa de ácido clorídrico 1M e 25 ml de acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com 15 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obter um sólido. A substância impura purificou-se por eromatografia rápida (silica Merck, 10 x 3,0 cm, acetato de etilo/hexano a 1:1) para se obterem 332 mg (0,62 mmoles, rendimento 807.) da amida oxazólica em título sob a forma dum sólido branco, p.f. 135®-136° C.

N. Acido ClS-(la,2a,3o,4q)1-Ç2-EC3-C4-CC(4-ciclohex i 1 buti 1 )-amino]-carbon il]-2-oxazolil]-7-oxabic icloÇ2.2.1]hept-2-il]-metil]-fenoxi]-acético

Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 1 hora e 30 minutos, uma mistura de 295 mg (0,55 mmole) do éster obtido na Parte M e de 46 mg (1,1 mmole, Aldrich) de mono-hidrato de hidróxido de lítio em 2,5 ml de tetra-hidrofurano/água a 4:1. Acidificou-se a mistura reaccional com 2,2 ml de solução aquosa de ácido clorídrico 1M e em seguida distribuiu-se entre 20 ml de acetato de etilo e 20 ml de água. Separou-se a fase

121

orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obterem 281 mg (0,55 mmole, rendimento 1007.) do produto em título sob a forma dum sólido branco. P.f. 19CP--191° C.

IR (KBr): 3416, 2921, 1741, 1644, 1602, 1520, 1492 cm¹.

270 MHz ^XH NMR (CDC1₃):

0,70-	1,90	(m, 22H)
2,18	(dd,	ÍH)
2,37	(dd,	J=12,12,
2,70	(m,	ÍH)
3,40	(m,	3H)
4,53	(d,	J=15, ÍH)
4,67	(d,	J=15, ÍH)
5,04	(d,	ÍH)
6,76	(d,	J=8, ÍH)
6,93	(dd,	J=7,7, 1
7,15	(m,	3H)
8,17	(s,	ÍH)

67,5 MHz ^irsC NMR (CDC1₃):

170,4, 164,2, 161,1, 155,4, 141,2, 135,7, 131,0, 128,B, 127,7, 121,7, 111,3, 80,0, 78,9, 65,1, 49,2, 46,9, 39,3, 37,5, 37,1,

33,3, 30,7, 29,9, 29,8, 28,7, 26,7, 26,4, 24,2.

MS(CI): 511 (M+H)*

122

OR:

[α]_ο=⁺41,θ° (c=l,0 em clorofórmio)

CCF: R-f (gel de sílica, ácido acêtico/metano 1 /c 1 oreto de metileno, 1:10:90)=0,46, molibdato de amónio/su1fato sêrico e

UV, homogéneos.

Análise calculada para C₌^H_3aN₌O_á>:

C, 60,21; H, 7,50; N, 5,49

Determinado: C, 68,35; H, 7,81; N, 5,42

EXEMPLO IO

Acido [lS-(lq,2q₁3q,4a)]-2-[[3-C4-rC(7₁7-dimetiloctil)-aminoj-carboni13-2-oxazoli13-7-oxabicic1o[2.2.1]hept-2-i13-meti 13-benzenopropanóico

A. 7.7-dimeti1-1-oc tanamina (1) 3,3-dimeti1butanal

A uma solução de 9,4 ml (107 mmoles) de cloreto de oxalilo em 500 ml de cloreto de metileno anidro, à temperatura de -60° C, adicionou-se uma solução de 15,4 ml (18,5 g, 235 mmoles) de dimetilsulfóxido em 25 ml de cloreto de metileno, gota a gota, durante 10 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos e em seguida adicionaram-se lentamente 10 g (98 mmoles, Aldrich) de 3,3-dimetil-l-butanol. Continuou-se a

123

agitação durante mais 20 minutos e, em seguida, adicionaram-se

60,1 ml (409 mmoles) de trietilamina e deixou-se a mistura reaccional a retomar a temperatura ambiente. Adicionaram-se em seguida 50 ml de água, separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com 30 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se as fases orgânicas, lavaram-se sequencialmente com ácido clorídrico aquoso a 17., água, solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, água e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo par se obterem 3,3 g (rendimento 337.) do composto em titulo, sob a forma dum óleo amarelo volátil.

(2) Brometo de (3-carboxipropi1)-trifeni1fosfónio

Uma mistura de 100 g (599 mmoles, Aldrich) de ácido 4-bromobutírico e de 157 g (599 mmole, Aldrich) de trifeni1fosfina, foi submetida a aquecimento à temperatura de

130° C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente. 0 produto sólido resultante dissolveu-se em 250 ml de clorofórmio aquecido e em seguida diluiu-se com 200 ml de éter dietílico. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e, em seguida, para 0* C. Formou-se um sólido que se recolheu por filtração e em seguida se secou sob vácuo para se obterem 240 g (559 mmoles, rendimento 93%) do composto em título.

124

(3) Acido 7,7-diroeti1-4-octenóico

A uma solução homogénea de 13,7 g (31,9 mmoles) do brometo de fosfónio obtido na Parte A(2) em 60 ml de tetra-hidrofurano anidro, sob atmosfera de árgon e à temperatura de -15’ C, adicionaram-se, gota a gota, 32 ml (1,72 M em tolueno, 57,9 mmoles, Callery Chem) de solução de t-amilato de potássio, durante 10 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e, em seguida, a mistura reaccional cor—de-laranja resultante foi adicionada lentamente com uma solução de 2,00 g (19,9 mmoles) do aldeído obtido na Parte A(l, em 5 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de -15’ C, durante 1 hora e em seguida à temperatura ambiente durante 20 horas e diluiu-se com 12 ml de ácido acético glacial. A solução resultante concentrou-se sob vácuo e partilhou-se o resíduo entre 100 ml de acetato de etilo e

100 ml de solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se em seguida a fase aquosa duas vezes com 100 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as fases orgânicas, lavaram-se sequencialmente com ácido clorídrico aquoso a IX, água, solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (sílica Merck, gradiente de acetato de etilo em hexano de IX a 100X com ácido acético glacial a 0,3X) para se obterem 1,75 g (rendimento 51X) do composto em título.

125 l-tq (4) Acido 7,7-dimeti1octanáico

A uma solução homogénea de 1,2 g (7,0 mmolesO) do composto obtido na Parte A(3) em Θ ml de ácido acético glacial, adieionaram-se, como catalisador, 10,2 g de óxido de platina.

Agitou-se a mistura durante 14 horas sob uma atmosfera de hidrogénio (balão). Filtrou-se a mistura reaccional através duma placa de celite e em seguida concentrou-se o filtrado sob vácuo. Diluiu-se o residuo com 50 ml de tolueno e concentrou-se novamente. Repetiu-se este processo para se obterem 1,2 g (rendimento 1007.) do composto em título sob a forma de óleo.

(5) 7,7-dimeti1octanamida

A uma solução homogénea de 1,21 g (7,02 mmoles) do composto obtido na Parte A(4) em 50 ml de tolueno, adicionaram-se 3 ml (134 mmoles) de cloreto de oxalilo. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, à temperatura ambiente, sob atmosfera de árgon e em seguida concentrou-se sob vácuo.

Diluiu-se o resíduo com 20 ml de tolueno e concentrou-se novamente. Repetiu-se este processo para se eliminarem os vestígios de cloreto de oxalilo. 0 resíduo de cloreto de ácido impuro foi agitado em 5 ml de metanol e em seguida adicionado com 1,17 ml (8,43 mmoles) de trietilamina e 2 ml (9M, 18 mmoles) de amónia metanólica, à temperatura ambiente, sob atmosfera de árgon. Após agitação durante 16 horas, partilhou-se a mistura reaccional entre 3 ml de água e 20 ml de acetato

126 ‘Λ de etilo. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa por duas vezes com 20 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e em seguida secas com sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo para se obter um composto semi-sólido. Este semi-sólido cristalizou por trituração com hexano, obtendo-se 0,5 g (427. de rendimento) do composto em título, sob a forma dum sólido.

(6) 7,7-dimeti1-1-octanamina

A uma solução de 0,45 g (2,62 mmoles) do composto obtido na Parte A(5) em 50 ml de éter dietílico anidro, agitada sob atmosfera de árgon à temperatura de 0° C, adicionaram—se 0,11 g (2,9 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio. Desprendeu-se gás. Agitou-se a mistura reaccional á temperatura ambiente durante 4 dias. Diluiu-se sob agitação vigorosa e cuidadosamente a mistura reaccional por adição sequencial de 0,2 ml de água, 0,2 ml de hidróxido de sódio aquoso a 157., 0,072 ml de água e 1 ml de éter dietílico. Formou-se um precipitado branco. Após agitação durante 30 minutos filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob vácuo para se obterem 0,4 g (rendimento 897.0 dum óleo amarelo. Este cristalizou por trituração com hexano e clorofórmio obtendo-se a amina em título.

127

Β.

éster metílico do ácido [lS-(lq,2a,3q,4q)]-2-íí3-Q4-CL(7,7-dimetiloctil)-amino3-carboni13 -2-oxazo 1 .i 1 3-7-oxabiciclo[2.2,11 hept-2-i 1 1 -meti 1]-benzenopropanóico

A uma solução de 140 mg (0,36 mmole) de ácido [1S-(la,2a,3a,4a)]-2-E[3-[4-(carbaxi)-2-oxazoli1]-7-oxabicic1 o[2.2.1]hept-2-i1]-meti 1]-benzenopropanóico, preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 2, Parte J, primeiro parágrafo, em 4 ml de cloreto de metileno anidro (destilado sobre pentóxido de fósforo) adicionou-se uma pequena quantidade de dimeti1formamida seguida por 40 pL (0,46 mmole,

Aldrich) de cloreto de oxalilo. Agitou-se a mistura reaccional até cessar o desprendimento de gás (cerca de 20 minutos e em seguida concentrou-se a mistura sob vácuo para se obter o cloreto de ácido impuro sob a forma dum sólido amarelo pálido.

A uma solução do cloreto de ácido impuro em 3 ml de cloreto de metileno anidro (destilado sobre pentóxido de fósforo) arrefecida para a temperatura de 0° C, adicionaram-se 63 mg (807.) (equivalente a 51 mg de amina pura, 0,32 mmole) da amina obtida na Parte A, em seguida uma solução de 65 pL (0,46 mmole, destilado em hidreto de cálcio) de trietilamina em 1 ml de cloreto de metileno anidro. Após 30 minutos distribuiu-se a mistura reaccional entre 15 ml de cloreto de metileno e 15 ml de água; Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa

128

com mais 15 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com sulfato de magnésio e concentraram-se sob vácuo para se obter um produto sólido impuro. 0 sólido impuro foi submetido a cromatografia rápida (sílica Merck, x 2,5 cm, acetato de etilo:hexano a 1:1) para se obterem

135 mg (0,26 mmole, rendimento 817.) da amina em título sob a forma dum sólido branco.

C. Ácido [IS-(Ια,2a,3a.4q)3-2-C[3-[4-[[(7,7-dimetilocti1)-amino3~carboni13-2-oxazoli11-7-oxabic iclo[2.2.13hept-2-i13-meti 1]-benzenopropanóico

A uma mistura de 134 mg (0,26 mmole) da amida obtida na Parte

B em 4 ml de tetra-hidrofurano anidro/1 ml de água adicionaram-se 22 mg (0,51 mmole, Aldrich) de mono-hidrato de hidróxido de lítio. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas e 30 minutos e em seguida diluiu-se mediante adição de 1 ml de ácido clorídrico 1M. Distribuiu-se a mistura entre 20 ml de água e 20 ml de acetato de etilo; separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obter um sólido branco impuro. 0 sólido branco foi recristalizado com acetato de etilo aquecido/hexano para se obterem 100 mg (0,20 mmole, rendimento 777) do ácido em título sob a forma dum sólido branco. P.f. 151°-153° C.

129

IR (KBr):

3409, 2950, 2932, 1726, 1649, 1603, 1520 oir¹

270 MHz ΧΗ NMR (CDC13) 5:
0,12	(s, ÍH)
7,27	(s, ÍH)
7,10	(m, 4H)
4,90	(d, ÍH)
4,39	(d, ÍH)
3,30	(m, 3H)
2,90	(t, 2H)
2,55	(t, 3H)
2,34	(t, ÍH)
2,20	(dd, ÍH)
1,90	-1,00 (m, 14H)
0001	,17 (s, 91H)
67,5 MHz 13C NMR (CDC13) 6:
176,2, 163,9,	160,0, 141,0,
126,7, 126,5,	79,7, 70,7,
30,3, 29,9, 29	,6, 29,4, 20,9
MS(CI):	511 (M+H)~

130,5, 137,9

50,0, 47,0, , 26774 27,0 , 136,0, 129,7,

44,2, 39,2, 34,7 , 24,5.

129,0, , 32,5

CCF: R_T (gel de sílica, metanol/c1oreto de metileno,

1:9)=0,20, molibdato de amónio/su1 fato sérico e UV, homogéneos.

130

Hnaiise caicuiaaa para :

C, 70,56; H, 8,29; N,

Determinado: C, 70,44; H, 8,42; N, □s exemplos dos restantes compostos, invenção que se podem preparar seguir ^lh·

5,50

5,50 de acordo com a presente do os processos descritos na memória descritiva e nos exemplos de trabalho, incluem mas não se limitam aos seguintes:

131

3

Εχ. Ν9.	a	η	X	ϊ (posiçío)	Βζ	R	Rx	o.f.O
11.	1	2	0	-(2!	Η	C00H	l-piperidil-4-butilo
12.	1	Π €	0	-(2)	Η	COCH	4-OH-feni1butilo	d. 212
13.	1	2	0	-(2)	Η	COOH	propilo	165-163
14.	1	2	0	-(2)	Η	CDOH	pentilo	136-139
15.	1	Π ί.	0	-(2)	Η	COOH	cido-hexiletilo	153-161
16.	1	2	0	-(2)	Η	COOH	t-butilbutilo	147-149
17.	1	η	0	-(2)	Η	COOH	4-aetosifeni1butilo	125-127
13.	1	2	0	-(2)	Η	COOH	4-ciclo-hexilbuten-2-ilo	167-169
19.	1	2	0	-(2)	Η	COOH	5-ciclo-h8xilpenten-4-ilo	145-147
20.	1	2	0	-(2)	Η	COOH	heptilo	134-137
21.	1	2	0	-(2)	Η	COOH	ciclo-hexilo	58-62
ΊΊ i. i. I	1	2	0	-(2)	Η	COOH	isopropilo	57-63
23.	1	2	0	-(2)	Η	COOH	cido-hexiloctil o	143-149
24.	1	Π À	0	-(2)	Η	COOH	4-»eti1 sulf oni1feniIbuti1 o	159-161
25.	1	2	0	-(2)	Η	COOH	4-aetilaercaptofeni1butilo	155-153
26.	1	Π L	0	-(2)	Η	COOH	fenilo	170-172

- 132 -

Ex. !)?.	s	n	1	Y (z-ndçãzsj	Λ		9·.	p.f.’C
27.	1	Ί L	0	-(2)	H	C00H	p-bifenilo	204-206
23.	1	2	0	-(2)	H	COOH	4-feni1butilo	143-150
23.	1	2	0	-(2}	H	COQH	4-benzi1o< ifenilo	192-193
30.	1	2	0	-12)	H	COOH	A-hidroxifeni!o	135-136
31.	1	T ύ	0	-(2)	H	COOH	3-iQdo-prspen-2-ilo	142-145
32.	1	2	0	-(2)	H	COOH	4-(i-0H, p-iodofenil)-butilo	34-91
33.	1	2	0	-(2)	H	COOH	4-ciclo-fexilbutilo	274-275 ‘sal sádico)
34.	1	2	0	-(2)	H	COOH	p-aetoxifenilo	espuea
35.	1	2	0	-12)	H	COOH	p-clorofeni1 o	220-221
36.	1	2	0	-(2)	H	COOH	l-iiidazolilpropilo	215-216
37.	1	2	0	-(2)	H	COOH	p-dorofenetilo	137-133
38.	1	2	0	-(2)	H	COOH	t-butilo	155-156
39.	1	2	0	-(2)	H	COOH	1,1,diieti1propi1 o	123-132
40.	1	2	0	-(2)	H	COOH	n-CieH37	135-136
41.	1	2	0	-(2)	H	COOH	5-(N-ddo-hexil)-pentaiido	163-169
42.	1	2	0	-(2)	H	COOH	5-hidroxi-5-»eti1-hexi1 o	149-150
43.	1	2	0	-(2)	H	COOH	5-carboxi-5-eetil-hexilo	123-125
44.	1	2	0	-(2)	H	COOH	H	>200
45.	1	2	0	-(2)	H	COOH	p-F-fenilbutilo	141-143
46.	1	2	0	-(2)	H	COOH	CioCji	145-147

- 133 -

ε<. ‘ig.	5	η	1	< (cosicío)		R	*1	3. f. ’ C
47.	1	2	0	-(2)	Η	COOH	2,2-diietilbutilo	—
43.	1	2	0	-(2)	Η	COCH	2,2-diieti1 propilo	—
4?.	1	2	0	-(2)	H	COOH	3,3-diietilbutilo	160-162
50.	1	2	0	-(2)	Η	COCH	2-(4-fluorofenil)-eti!o	137-13°
51.	1	2	0	-(2)	Η	COOH	2-fenistilo	131-133
52.	1	2	0	-(2)	Η	-CCNKCzH,	cida-hexilbutilo	155-155
53.	1	Π L.	0	-Í2)	Η	-conh2	cido-hexibuti Ia	174-Γ5
54.	1	2	0	-(2)	Η	-COjCjHj	cido-hexibutilo	130-131
55.	1	2	0	-(2)	Η	-CH2CH	ddo-hexibutilo	119-121
56.	1	2	0	-(2)	CH,	-COOH	pentilo	óleo
57.	1	2	0	-(2)	Η	-CONKSOjCH,	cido-hexilbutilo	154-156
58.	1	2	0	-(2]	CHj	-cacH	cido-hexilbutilo	60-65
59.	2	1	0	-(2!	Η	COCH	cidD-rexilbutilo	58-63
60.	2	1	0	-(3)	Η	COOH	cido-hexilbutilo	50-59
61.	2	2	0	-Í2)	Η	COCH	cido-hexilbutilo	óleo
62.	1	0	0	-12)	Η	COOH	cido-hexilbutilo	139-1*1
63.	1	1	0	-(2)	Η	COOH	ddo-hexilbutilo	130-132
64.	2	0	0	-(2)	Η	COCH	cida-hexilbutilo	160-162
65.	1	2	Η	-(2)	Η	CDOH	cido-hexilbutilo	*. í. 7 i. -· i.
66.	1	2	0	vini1□(2)	Η	COOH	ciclo-hexilbutilo	210-211
67.	1	2	0	-(2)	Η	COCH	6-heptinilo	—

- 134 Ι'ή

Processo para a preparação de amidas heterocíc1icas interfenileno-7-oxabiciclo-heptil-substituidas análogas de prostaglandínas e de composiçOes farmacêuticas que as contêm

E. R. Squibb & Sons, Inc.

Claims (13)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual m representa um número inteiro de 1 a 3;

   n representa zero ou um número inteiro de 1 a 4;

   Y representa um átomo de oxigénio, um grupo vinilo ou uma ligação simples, com a condição de Y representar uma ligação simples quando n representa zero;

   R representa um grupo CO₌H, CO₃-metal alcalino, C0=-alquilo inferior, CH=OH ou 5—tetrazoli1 o ou um grupo de fórmula geral CONHSO₃R₃ ou CONHR₃. em que

   Reiv. 1

   1' k|

   R₃ representa um grupo alquilo inferior, arilo ou aralquilo e R₃« representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, aroílo ou aralquilo, com a condição de n não representar zero quando R representa um grupo 5-tetrazoli1 o;

   X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH;

   R_x representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, arilo, aralquilo, cic1oa1qui1 o, cic1oa1qui1 a 1qui1 o, heterociclo saturado, alquilo heterocíc1ico saturado, heterociclo aromático, alquilo heterocíclico aromático ou amida comportando, cada um destes grupo, eventua1mente, um substituinte escolhido entre grupos alquilo, arilo, cicloalquilo ou cic1oa1qui1 a 1quilo; e

   R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, arilo ou aralquilo ou R_x e R₌ formam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo penta- ou octogonal;

   incluindo todos os seus estereoisómeros, caracterizado pelo facto de se converter um composto de fórmula geral

   Reiv. 2 na qual

   R tem os significados definidos antes excepto um grupo CO₌H ou um seu sal de metal alcalino, e m, η, Y e X têm os significados definidos antes, num seu halogeneto de ácido, de se fazer reagir depois o halogeneto de ácido resultante com uma amina de fórmula geral

   HNRiR₌ na qual

   R_± e R₃ têm os significados definidos antes, utilizando técnicas convencionais para se obterem compostos em que o símbolo R tem os significados definidos antes excepto um grupo CO—H ou um seu sal de metal alcalino, de se hidrolisar um composto em que R representa um grupo C0₃ alquilo inferior para se obter um composto em que R representa um grupo CO₌H e de se formar um seu sal de metal alcalino utilizando técnicas convencionais.

   Reiv. 3
2. 2.

   Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula gera 1

   Y-(CH₂)_n-R na qual m, η, Y, R, Rx e R₌ têm os significados definidos antes na fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual m representa o número inteiro 1 e n representa o número inteiro 2, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

   Reiv. 4

   Vlq na qual m, η, Y, R, R_x e R₌ têm os significados definidos antes na fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temen te substituídos.
5. 5. Processo de acordo preparação de compostos com a reivindicação de fórmula geral

   1, para a na qual m, η, Y, R, Ri e R₌ têm os significados definidos antes na fórmula geral I,

   Reiv. 5 caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo CO-H ou 5-tetrazolilo ou um grupo de fórmula geral CONHSO-R-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 2, preparação de compostos de fórmula geral para a na qual m, η, Y, Rx e R₌ têm os significados definidos antes na fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   Θ. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[ [3-C4-[[(4-cic1oReiv. 6

   Ι'ή

   -hexilbutil)-amino]-carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-i1]-meti 1]-benzenopropanóico e dos seus ésteres ou sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 9. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[4-clorofenil)butil]-amino]-carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-i1]-meti1]-benzenopropanóico e dos seus ésteres ou sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temen te substituídos.
9. 10. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçâro do ácido [ IS-(Ια , 2a , 3a , 4σ ) ]-3-[ [ 3-[4-[ [ ( 4-cic 1 o-hex i1buti 1)-amino]-carboni1]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-i1]-meti1]-benzenoacético e dos seus ésteres ou sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 11. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçâro do ácido [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-ciclo-hexilbutil)-amino]-carboni1]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-i1]-meti1]-fenoxi]-acético e dos seus ésteres ou sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.

    Reiv. 7
11. 12. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [IS-(Ια,2α,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-d imetiloc ti 1)-amino]-carbon il]-2~oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-i1]-meti 1]-benzenopropanóico e dos seus ésteres ou sais pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 13. Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para inibir a agregação de plaquetas e a broncoconstriçâo, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
13. 14. Método para o tratamento de perturbações cardiovasculares como, por exemplo, doenças trombótica ou vasospástica, caracterizado pelo facto de se administrar uma dose compreendida entre 0,1 e 100 mg/kg de um composto de fórmula geral I quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 que apresenta uma acção inibidora da agregação de plaquetas e de broncoconstriçâo.