CN1046163A - 用于治疗血栓形成和血管痉挛疾病的内亚苯基7-氧杂双环庚基取代的杂环酰胺类前列腺素类似物 - Google Patents

用于治疗血栓形成和血管痉挛疾病的内亚苯基7-氧杂双环庚基取代的杂环酰胺类前列腺素类似物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了内亚苯基7-氧杂双环取代的前列腺素类似物，它们的结构如下式所示，其中：m、n、Y、R、X、R1和R2的定义如说明书所述。所述化合物可用于治疗血栓形成和血管痉挛疾病。

Description

本发明是关于内亚苯基7-氧杂双环庚基取代的杂双酰胺前列腺素的类似物，它们是用来治疗例如血栓形成和/或血管痉挛疾病的心血管药剂，它们具有良好的活体内稳定性和良好的作用持续时间。这类化合物具有式Ⅰ结构，并包括其所有立体异构体，
式中：m是1、2或3;n是0、1、2、3或4，Y是O，乙烯基或单键，条件是当n是0时，Y是单键;
R是CO2H、CO2低级烷基、CO2碱金属、CH2OH、CONHSO2R3、CONHR3a或5-四唑基，条件是当R是5-四唑基时，n不能是0;X是O，S或NH;
R1是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、饱和杂环基、饱和杂环基烷基、芳族杂环基、芳族杂环基烷基或酰氨基，每个基团可任意地由烷基、芳基、环烷基或环烷基烷基取代;
R2是氢、低级烷基、芳基或芳烷基;或R1和R2与它们所连的氮原子一起形成5元至8元环;以及
R3是低级烷基、芳基或芳烷基;
R3a是氢、低级烷基、芳基或芳烷基;
要强调的是下列各类化合物：
在此所用术语“低级烷基”或“烷基”包括最多12个碳原子，最好1～8个碳原子的直链和支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它们的各种支链异构体等，以及含下述取代基的这类基团：1、2或3卤素取代基、芳基取代基、烷芳基取代基、卤代芳基取代基、环烷基取代基或烷基环烷基取代基。
术语“环烷基”包括含3～12个碳原子，最好3～8个碳原子的饱和环烃基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基，这些基团可被取代基例如卤素、低级烷基和/或低级烷氧基取代。
在此所用术语“芳基”或“Ar”代表在环中含有6～10个碳原子的单环或双环芳族基团，如苯基、萘基。芳基（或Ar）、苯基或萘基可包括取代的芳基、取代的苯基或取代的萘基，它们可在苯基或萘基上有1或2个取代基，如低级烷基、三氟甲基、卤素（Cl、Br或F）、低级烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和/或烷基磺酰基。
在此所用术语“芳烷基”、“芳基-烷基”或“芳基低级烷基”是指带有芳基取代基的前述讨论的低级烷基如苄基。
术语“低级烷氧基”、“烷氧基”或“芳基烷氧基”包括与氧原子相连的任何上述低级烷基、烷基或芳烷基。
在此所用术语“卤素”代表氯、溴、氟或碘，氯较好。
在此所用术语饱和杂环代表含有1或2个杂原子如氮、氧和/或硫的5元、6元或7元饱和环，如
Figure 901018376_IMG10
在此所用术语芳族杂环或杂芳基代表含有1或2个杂原子如氮、氧或硫的5元或6元芳环，如
较好的式Ⅰ化合物是这样的化合物，其中m是1，n是2，Y是单键，X是O，R是CO2H，R1是取代的烷基，R2是H或烷基，Y-（CH2）n-R是在邻位或间位上。
本发明的各种化合物都可用下述方法制备。
本发明的式Ⅰ化合物制备如下。
本发明化合物（其中：Y是单键，n是1、2、3或4，X是O）的制备是如下进行的，即在胺碱如三乙胺和惰性溶剂存在下通过常规方法用保护化合物如叔丁基氯二苯基甲硅烷处理溴苯基烷基醇A形成保护的溴苯基烷基化合物B，
式中：n是1，2，3或4
Figure 901018376_IMG13
式中：Pro代表保护基团。
在与溴苯基烷基醇A反应中所适用的保护化合物的实例包括（但不限于）：
Figure 901018376_IMG14
Figure 901018376_IMG15
然后，将保护的化合物B在乙醚或四氢呋喃存在下，在约-100℃～0℃低温下用t-C4H9Li或n-C4H9Li处理而进行金属转移（或者在惰性有机溶剂如四氢呋喃（THF）或乙醚存在下用镁处理进行格利雅反应），接着在惰性有机溶剂如THF和约-78～0℃的低温下与结构C的（外）八氢-5，8-环氧-1H-苯并吡喃-3-醇或（外）八氢-4，7-环氧异苯并呋喃-1-醇（按美国专利No.4，143，054所述制备）缩合（C∶B的摩尔比为约1∶2～1∶4），形成缩合的7-氧杂双环庚烷化合物Ⅱ。
Figure 901018376_IMG16
然后，使缩合的化合物Ⅱ在催化剂如碳上氢氧化钯存在下，在乙酸或惰性有机溶剂如乙酸乙酯中用氢氢化形成醇Ⅲ。
另外的方法是，当式Ⅲ中保护基团（Pro）是己基二甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基时，可使醇Ⅲ进行乙酰化反应，乙酰化反应是用乙酰氯在吡啶和二氯甲烷存在下处理游离醇而进行，然后将所形成的乙酸酯在乙腈存在下用氢氟酸水溶液处理除去甲硅烷基保护基而形成ⅢA，
接着，在4-二甲氨基吡啶、三乙胺和二氯甲烷存在下用保护化合物如叔丁基二苯基甲硅烷氯处理ⅢA引入保护基团，并在四氢呋喃或在惰性溶剂如乙醚存在下的甲基锂中用含水氢氧化物处理而除去乙酸酯，形成化合物ⅢB，
Figure 901018376_IMG19
式中：Pro是叔丁基二苯基甲硅烷基。
然后使保护的醇Ⅲ或ⅢB进行琼斯氧化反应，其中包括用琼斯试剂处理冷却至约-10℃～25℃的保护的醇Ⅲ或ⅢB的丙酮溶液形成酸Ⅳ，琼斯试剂是在水存在下溶解或悬浮在硫酸中的CrO3，如Fieser & Fieser在“Reagents for Organic Synthesis”第1卷，142页（1967）上所述那样制备，
Figure 901018376_IMG20
其后，在惰性有机溶剂如四氢呋喃中使酸Ⅳ与胺盐酸盐D进行碳化二亚胺偶联反应，形成羟基酰胺Ⅴ，
Figure 901018376_IMG21
式中：R4是低级烷基如甲基或乙基、或芳基烷基如苄基;
该反应在二环己基碳化二亚胺（DCC）或（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺（WSC）和1-羟基-苯并三唑和三乙胺存在下，在惰性气氛如氩气气氛下进行，D∶Ⅳ的摩尔比约为1.2∶1～1∶1。
然后，使羟基酰胺Ⅴ进行环化脱水作用，其中将化合物Ⅴ在惰性有机溶剂如四氢呋喃、乙腈或氯仿中的溶液在惰性气氛如氩气气氛下用三苯膦（Ⅴ∶三苯膦的摩尔比约为1∶1～5∶1）和四氯化碳在胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下进行处理，形成噁唑啉Ⅵ，
将噁唑啉Ⅵ用二氧化锰，或者最好是过氧化镍氧化，形成噁唑Ⅶ。
用碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾处理噁唑Ⅶ，而使噁唑Ⅶ转化成相应的酸，以形成相应的碱金属盐，然后用酸如稀盐酸或草酸中和形成酸化合物Ⅷ。
Figure 901018376_IMG25
任意地在催化量的二甲基甲酰胺存在下，并在非极性溶剂如苯、甲苯或二氯甲烷中用草酰氯处理酸Ⅷ，使酸Ⅷ转化成相应的酰氯。所形成的酰氯溶解于已冷却至约-10℃～+10℃的惰性溶剂如二氯甲烷或甲苯中，加入胺碱如三乙胺或吡啶和胺E或其盐，E∶Ⅷ的摩尔比约为1.1∶1～1.5∶1，形成噁唑Ⅸ。
然后，在乙腈和二氯甲烷存在下用氢氟酸水溶液处理将甲硅烷基醚Ⅸ脱保护，再用前述的方法进行琼斯氧化反应，形成本发明的噁唑ⅠD。
Figure 901018376_IMG28
在另一种方法中，式Ⅰ化合物（其中：Y是单键，X是O）可如下制备，即以醇Ⅲ为起始物，用例如乙酸酐、吡啶和4-二甲氨基吡啶的溶液处理来保护醇Ⅲ的醇官能团，形成保护的醇Ⅹ。
Figure 901018376_IMG29
或者，将化合物Ⅱ用例如乙酸酐和吡啶的溶液处理形成化合物Ⅺ而被保护，
Figure 901018376_IMG30
然后，如上所述进行氢解，得到化合物Ⅹ。
保护的醇Ⅹ用前述的方法进行琼斯氧化反应，形成粗酸，然后在惰性有机溶剂如THF存在下与氢氧化物水溶液反应来进行脱保护，接着用重氮烷如重氮甲烷或酸性醇如甲醇盐酸来处理而进行酯化，形成醇酯Ⅻ。
接着，醇酯Ⅻ进行琼斯氧化反应形成酸ⅩⅢ。
酸ⅩⅢ与胺盐酸盐D（其中，R4是苄基）按如前所述方法（关于酸Ⅳ的偶联）进行碳化二亚胺偶联反应，形成酰胺ⅩⅣ。
Figure 901018376_IMG33
然后，酰胺ⅩⅣ进行环化脱水作用（用与酰胺Ⅴ环化脱水反应相类似的方法进行），形成噁唑啉ⅩⅤ。
Figure 901018376_IMG34
将噁唑啉ⅩⅤ用二氧化锰或较好为过氧化镍进行氧化，形成噁唑ⅩⅥ。
Figure 901018376_IMG35
将噁唑ⅩⅥ再进行脱保护，例如在惰性溶剂例如乙酸乙酯存在下用碳上氢氧化钯和氢进行处理除去R4形成相应酸ⅩⅦ。
Figure 901018376_IMG36
然后，用与处理酸Ⅷ相类似的方法将酸ⅩⅦ转化成相应的酰氯，再用类似于前面对酸Ⅷ所述的方法和E∶ⅩⅦ摩尔比用胺E处理所得酰氯，形成本发明的酯ⅠE。
Figure 901018376_IMG37
然后，依次用碱金属碱和酸水溶液处理酯ⅠE进行水解，形成相应的酸ⅠD。
其中Y是O、X是O的本发明的化合物可如下制备：
将溴苯酚A1按常规方法用保护化合物如氯叔丁基二甲基甲硅烷、苄基溴或溴甲基甲基醚，最好是苄基溴或溴甲基甲基醚（对于邻溴苯酚）处理，形成保护的溴苯基化合物B1。
Figure 901018376_IMG38
其中：Pro代表保护基团。
在与溴苯酚A1反应中所适用的保护化合物的实例包括前面在保护醇A时所述的那些化合物。
然后，保护化合物B1进行金属转移反应（用与前述用正丁基锂在THF中进行B的金属转移反应相类似的方法来进行），形成缩合的7-氧杂双环庚烷化合物ⅩⅫ。
接着，缩合化合物ⅩⅩⅡ进行水解反应，水解是在催化剂如钯-炭存在和在乙酸中用氢进行处理而完成;当Pro是甲硅烷基或甲氧基甲基醚保护基时，形成醇ⅩⅩⅢ;当Pro是苄基时，直接形成ⅩⅩⅣ;当Pro是甲硅烷基保护基时，化合物ⅩⅩⅢ用例如乙腈和氢氟酸水溶液的溶液处理而脱保护，以形成脱保护的醇ⅩⅩⅣ。
Figure 901018376_IMG40
其后，醇ⅩⅩⅣ烷基化，方法是在四氢呋喃中用1摩尔当量氢化钠或1～4当量碳酸盐碱如碳酸钾处理醇ⅩⅩⅣ溶液。所得酚盐溶液用卤代链烷酸酯F处理而烷基化，所用F：ⅩⅩⅣ的摩尔比约为1∶1～3∶1，反应在惰性有机溶剂如THF或二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷中进行，形成酯ⅩⅩⅤ。
F Hal-（CH2）n-CO2烷基
Figure 901018376_IMG41
或者，当在ⅩⅩⅢ中保护基是甲氧基甲基时，游离羟基作为苄基醚保护起来。甲氧基甲基保护基用酸水溶液处理而除去。所得酚用前述用于ⅩⅩⅣ烷基化的方法用溴乙酸乙酯来烷基化。然后，用氢氧化钯和氢氢解来除去苄基保护基团，得到ⅩⅩⅤ。
或者，式ⅩⅩⅤ的醇酯起始物可按照美国专利No.4，536，513所述方法来制备。
然后，将醇酯ⅩⅩⅤ用前面所述氧化醇Ⅲ的方法进行琼斯氧化反应，形成酸ⅩⅩⅥ。
接着，用前述酸ⅩⅢ转化成酯ⅠF和酸ⅠG相关的方法用酸ⅩⅩⅥ来制备本发明式ⅠF和ⅠG化合物。
Figure 901018376_IMG43
其中Y是单键或O、X是S的本发明化合物可用酸ⅩⅢ或ⅩⅩⅥ为起始物如下制备：
任意地在催化量二甲基甲酰胺存在下，在二氯甲烷中使酸ⅩⅢ或ⅩⅩⅥ与草酰氯反应，形成相应的酰氯，后者与氨反应而酰胺化形成酰胺ⅩⅩⅦ。
或者，在胺如三乙胺存在下使酸Ⅻ或ⅩⅩⅥ与烷基氯甲酸酯进行反应，形成混合酸酐，后者与甲醇-氨溶液反应而酰胺化形成酰胺ⅩⅩⅦ。
然后，酰胺ⅩⅩⅦ与五硫化二磷或Lawesson氏试剂（2，4-双（4-甲氧基苯基）-1，3-二硫杂-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物）处理，形成相应的硫代酰胺ⅩⅩⅧ。
将式ⅩⅩⅧ化合物在极性溶剂如二甲基甲酰胺中在碱如K2CO3存在下用溴代丙酮酸（ ）处理（所用ⅩⅩⅧ∶溴代丙酮酸的摩尔比约为1∶1～1∶1.5），形成噻唑啉ⅩⅩⅨ。
Figure 901018376_IMG47
然后，噻唑啉ⅩⅩⅨ脱水，方法是用磺酰氯如甲磺酰氯在碱如三乙胺存在下处理而进行，形成噻唑酸ⅩⅩⅩ。
化合物ⅩⅩⅩ再与胺E进行碳化二亚胺偶联反应，该反应是在DCC或WSC存在下，在惰性气氛如氩中进行，所用E∶ⅩⅩⅩ的摩尔比约为1∶1～2∶1，形成酰胺ⅠH。
Figure 901018376_IMG49
或者，酸ⅩⅩⅩ可通过转化成相应的酰氯而活化，方法是在非极性溶剂如苯中将酸ⅩⅩⅩ用草酸氯处理。然后，用胺碱如三乙胺或吡啶使酰氯与胺E偶联而形成ⅠH。
其中Y是单键或O、X是NH的本发明的化合物是用酰胺ⅩⅩⅦ为起始物制备的。使酰胺ⅩⅩⅦ在约80～120℃并在吡啶、草酰氯和二甲基甲酰胺存在下进行加热而脱水，形成腈ⅩⅩⅪ。
Figure 901018376_IMG50
腈ⅩⅩⅪ进行加成反应，方法是用盐酸和甲醇处理ⅩⅩⅪ，形成相应的亚氨醚盐ⅩⅩⅫ。
Figure 901018376_IMG51
亚氨醚盐ⅩⅩⅫ与胺酯G在叔胺碱例如三乙胺、二异丙基乙胺等存在下进行缩合，形成酯ⅩⅩⅩⅢ。
Figure 901018376_IMG52
其中：Pro是保护基团如-CH2CH2Si（CH3）3或-CH2-O-CH2CH2Si（CH3）3;
Figure 901018376_IMG53
化合物ⅩⅩⅩⅢ再用碱性盐如甲醇钾、叔丁醇钾或乙醇钠在甲酸乙酯存在下进行处理，形成酯盐ⅩⅩⅩⅣ。
酯ⅩⅩⅩⅣ溶解在氨中，形成咪唑ⅩⅩⅩⅤ
Figure 901018376_IMG55
咪唑ⅩⅩⅩⅤ用氟化四正丁基铵处理而脱保护，形成酸ⅩⅩⅩⅥ。
Figure 901018376_IMG56
然后，酸ⅩⅩⅩⅥ进行偶合反应，方法是将ⅩⅩⅩⅥ转化成酰氯（用转化ⅩⅦ成ⅠE的方法），再在胺碱如吡啶或三乙胺存在下，在惰性气氛如氩气中与胺E缩合反应（所用E∶ⅩⅩⅩⅥ的摩尔比约为0.8∶1～1.2∶1）形成酰胺ⅠJ。
Figure 901018376_IMG57
其中n是0、Y是单键的本发明化合物，也就是结构式ⅠK的苯甲酸或其衍生物，它可用溴代苄醇A2为起始物制备。
Figure 901018376_IMG58
在4-二甲氨基吡啶和胺碱如三乙胺存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷中将化合物A2按常用的方法用保护化合物如叔丁基氯二苯基甲硅烷处理，形成保护的溴代苄基化合物B2。
式中：Pro是保护基团。
在此所用的合适保护化合物的实例是在前述与溴苯烷醇A反应中所列化合物。
然后，保护化合物B2进行金属转移反应，方法是在乙醚或四氢呋喃中，在约为-100℃～0℃低温下用t-C4H9Li或n-C4H9Li进行处理，或者在惰性有机溶剂如四氢呋喃（THF）或乙醚存在下用镁处理而进行格利雅反应，然后与结构C的（外）八氢-5，8-环氧-1H-苯并吡喃-3-醇或（外）八氢-4，7-环氧异苯并呋喃-1-醇（按美国专利No.4，143，054所述方法制备）缩合，所用C∶B2的摩尔比为约1∶2～1∶4，缩合反应在惰性有机溶剂如THF下，并在约为-78℃～0℃低温下进行，形成缩合的7-氧杂双环庚烷化合物ⅡA。
接着，将化合物ⅡA进行保护，方法是在4-二甲基氨基吡啶存在下用例如乙酸酐和吡啶溶液进行处理，形成化合物ⅪA。
保护的醇ⅪA用前述的方法进行琼斯氧化反应，形成粗酸，然后在惰性有机溶剂如THF存在下，用氢氧化物水溶液进行反应而脱保护，再用例如重氮烷如重氮甲烷或酸性醇处理而酯化形成醇酯ⅫA。
醇酯ⅫA再用前述方法进行水解，得到醇酯化合物ⅫB。
Figure 901018376_IMG64
接着，醇酯ⅫB进行琼斯氧化反应，形成酸ⅩⅢA。
再用酸ⅩⅢA代替酸ⅩⅢ，形成相应的结构式ⅠK的苯甲酸，包括，
Figure 901018376_IMG67
可将酯ⅠE、ⅠF、ⅠH、ⅠJ、ⅠL、ⅠM和ⅠN转化成相应的酸，即ⅠO，
方法是用碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾处理所述酯，形成相应的碱金属盐，再用酸如稀盐酸或草酸中和，形成本发明的酸化合物。
其中R是CONHSO2R3的本发明的化合物（也就是ⅠP）如下制备：
将酸ⅠO与结构式H的磺酰胺在偶联剂如羰基二咪唑或WSC和胺如二甲氨基吡啶存在下，在惰性气氛如氩气中进行反应形成磺酰胺ⅠP，所用H∶ⅠO的摩尔比为约0.8∶1～1.2∶1。
其中的R是5-四唑基、Y是单键的本发明的化合物（也就是Y是单键的ⅠQ）的制备如下：
Figure 901018376_IMG71
将酯ⅠE、ⅠH、ⅠJ、ⅠL、ⅠM或ⅠN用氢化试剂如硼氢化锂或硼氢化钠还原，得到醇ⅩⅩⅩⅦ。
Figure 901018376_IMG72
醇ⅩⅩⅩⅦ用二溴化三苯基磷鎓在惰性溶剂如甲苯中处理而转化成溴化物。该溴化物再用碱金属氰化物在极性溶剂如甲醇/水中处理而转化成腈ⅩⅩⅩⅧ。
Figure 901018376_IMG73
其中R是5-四唑基、Y为O的本发明的化合物（也就是Y是O的ⅠQ）的制备是用前述将Ⅻ转化成酯ⅠE、ⅠH和ⅠJ的方法将醇ⅩⅩⅢ转化成醚ⅩⅩⅩⅨ，
Figure 901018376_IMG74
然后在碱如氢化钠或碳酸钾存在下如用HF水溶液脱保护。接着用卤代腈J烷基化，使ⅩⅩⅩⅨ转化成腈ⅩⅩⅩⅧ。
然后，使腈进行环化加成反应，方法是在氯化铵、二甲基甲酰胺和氯化锂存在下，在约100℃～130℃下用叠氮化钠处理ⅩⅩⅩⅧ，形成ⅠQ。
起始物溴代苯基烷基醇（A）可如下制备：使醛M与（C6H5）3PCHCO2CH3进行维梯希反应，形成酯N。
酯N在铑-矾土催化剂和甲醇存在下用氢处理而进行双键还原反应，形成酯O。
然后，酯O用氢化二异丁基铝在甲苯溶剂中处理而还原，形成醇A。
本发明的化合物具有4个不对称中心，在式Ⅰ中用星号表明。但是，显而易见上述的没有用星号表示的各式仍表示所有可能的立体异构体。所有各种立体异构体形式都包括在本发明的范围内。
本发明化合物的各种立体异构体形式也就是顺-外、顺-内和所有反式形式以及立体异构体对可用起始物按如美国专利No.4，143，054中所述的方法制备。这些立体异构体的实例如下所列：
为方便起见，本发明各化合物的核如下表示：
显然，本发明化合物的核也可表示如下：
Figure 901018376_IMG80
本发明的化合物是凝血噁烷受体拮抗剂，这样它们可用作为凝血噁烷受体介导的作用的抑制剂。术语“凝血噁烷受体拮抗剂包括这些化合物，即所谓的凝血噁烷A2受体拮抗剂、凝血噁烷A2拮抗剂、凝血噁烷A2/前列腺素内过氧化物拮抗剂、TP-受体拮抗剂或凝血噁烷拮抗剂。
本发明的化合物可用作血小板功能的抑制剂，即用来全部或部分预防和治疗血栓形成引起的血管闭塞疾病如动脉血栓形成，它包括冠状、大脑、眼、肝、肠系膜、肾、外周动脉或血管或器官移植的血栓形成，不稳定的咽峡炎、瞬间局部缺血休克或间歇性跛行。它们可以用来预防在诊断或治疗过程如动脉内膜切除术或血管造影术中而产生血管损伤后造成的血栓形成。本化合物还可来治疗或预防以血小板消耗和/或活化为特征的疾病，包括体外循环中的血小板活化、机能障碍和/或损失，放射照相对比剂的应用、血栓形成血小板减少性紫癜、散布的血管内血凝固、紫癜暴发、溶血输血反应或溶血尿毒症综合症。本发明化合物还可用来治疗静脉血栓形成或栓塞，包括肺的栓塞、深度静脉血栓形成、肝静脉血栓形成和肾静脉血栓形成。
本发明化合物可用作为动脉或静脉血管收缩的抑制剂。据此，它们可用来防止由下列疾病造成的血管收缩，这些疾病有不稳定咽峡炎，慢性稳定咽峡炎和变异，或Prinzmetal氏咽峡炎，Raynaud氏综合症，偏头痛，冠状、大脑、眼、肝、肠系膜、肾、外周动脉或血管或器官移植的血管痉挛，血管损伤如与外科手术或外伤有关的损伤。血管收缩的另外一些疾病如妊娠高血压、肝-肾综合症和肝高血压也可用本发明化合物来治疗。
本发明的化合物可用作为支气管缩小的抑制剂，即气道反响过强、变应性支气管痉挛、哮喘，以及与环境、感染、毒性或机械刺激有关的支气管缩小。
本发明化合物可用作为对各种组织的局部缺血和再灌注损伤的抑制剂，各种组织包括心肌、皮肤、脑、肠或肾，可单独使用或与其它恢复血液流动的制剂一起使用。例如，这些化合物可用来改善局部缺血后心肌的功能和减小心肌梗死的大小。在诊断或治疗过程中，血液流动减慢造成的局部缺血，用这些化合物可较好地治疗，例如它们可减少在旁边手术后出现的心肌震动。另外，它们可用来减少由于冲击造成的组织损伤。
本发明化合物可用来预防或治疗其它疾病，包括烧伤、糖尿病性视网膜病和迟发的运动障碍。本发明化合物可用于强化利尿剂产生的利尿作用。
此外，本发明的凝血噁烷受体拮抗剂可在心肌梗塞6小时内与溶解血栓剂一起使用，溶解血栓剂有例如t-PA、链激酶、尿激酶、原尿激酶或茴香酰化的纤维蛋白溶酶原链激酶活化剂配合物（APSAC）。在这种情况下，溶解血栓剂可按通常的用量来使用，例如在关于降低局部缺血后心肌损伤的Physician′s        Desk        Reference上所公开的。
本发明化合物可以口服或肠胃外给药，可用于已知患有上述疾病的多种哺乳类动物，如人类、猫、狗等等，有效剂量为约0.1～100mg/kg，较好为约0.2～50mg/kg，最好为约0.5～25mg/kg（或者约为1～2500mg，较好约为5～2000mg），日剂量分1次或2次～4次分别使用。
活性物质可以组合物形式使用，如片剂、胶囊剂、溶剂或悬浮剂，每一单位剂量含有约5～500mg式Ⅰ化合物或其混合物，或者在受损处局部用药（0.01～5%（重量）式Ⅰ化合物，每天治疗1～5次）。它们可以以常规方式用与药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等混合，或者与在医用实践中可用的局部用药载体如软膏（用聚乙烯胶凝的矿物油）混合。如上述讨论中指明的那样，某些成份还可以作为其它成分的媒介物。
本发明的化合物可以局部给药来治疗外周血管疾病，因此还可以制成乳膏或软膏。
下列实例代表了本发明的较好实施方案。除非另外说明，所有温度用摄氏度表示。
实例1
〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）-氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯基丙酸
A、3-（2-溴代苯基）-2-丙烯酸甲酯
在室温下，用30分钟向46.8g（140mmol，Aldrich）三苯基正膦亚基乙酸甲酯在250ml无水四氢呋喃（THF）（从钾/二苯甲酮中蒸出）中的悬浮液中滴加25.0g（135mmol，Aldrich）2-溴代苯甲醛。反应缓慢地放热并成为均匀相。所得溶液搅拌18小时，然后真空浓缩，得到油状固体。该物质用250ml己烷淤浆，然后过滤除去固体的氧化三苯膦。滤液真空下浓缩，所得油状物通过一个硅胶垫（Merck硅胶，9.5×2.0cm，1∶4乙酸乙酯/石油醚为洗脱液）。洗脱物真空下浓缩，得到油状物。粗油状物用球管-球管蒸馏（bulb-to-bulbdistillation）（125～135℃，～0.5mm）来纯化，得到32.0g（133mmol，98%）标题丙烯酸酯，为浅黄色液体。
B、2-溴代苯丙酸甲酯
将14.0g（58.1mmol）A步的丙烯酸酯和750mg5%铑-矾土催化剂（MCB）在150ml甲醇（Burdick和Jackson）中的混合物在氢气氛（气球）中搅拌3小时，直到用TLC测定起始物已消耗完。反应混合物通过4μm聚碳酸酯膜，滤液在真空下浓缩，得到桔黄色油状物。将该油状物溶解在100ml乙醚中，然后用50ml饱和碳酸氢钠溶液、50ml盐水洗涤，干燥（硫酸镁），真空下浓缩，得到13.7g（56.4mmol，97%）标题化合物，为浅黄色液体。
C、2-溴代苯丙醇
向冷却至-78℃的13.6g（56.0mmol）B步化合物在75ml甲苯（Burdick和Jackson，分子筛干燥）中的溶液中加入118ml（1.0M，在甲苯中，118mmol，Aldrich）氢化二异丁基锂溶液。反应物在-78℃下搅拌2小时，然后温热至0℃2小时。所得溶液通过非常慢地加入10ml        6N        HCl，然后较快地加入100ml        6N        HCl而骤冷。反应物再搅拌10分钟，然后加入50ml乙醚，分出有机层。有机层用两份100ml        1N        HCl洗涤，用100ml盐水洗涤1次，干燥（硫酸镁），真空浓缩，得到12.0g（55.8mmol，100%）标题化合物，为无色油状物。
D、1-溴-2-〔3-〔〔（1-二甲基乙基）-二苯基甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯
向12.0g（55.8mmol）C步化合物、15.3g（55.8mmol，Aldrich）叔丁基氯二苯基甲硅烷、8.6ml（62mmol，从氢化钙中蒸馏出）三乙胺在100ml无水二氯甲烷（从五氧化二磷中蒸馏出）中的溶液中加入200mg（1.6mmol，Aldrich）4-二甲氨基吡啶。反应混合物在室温下搅拌4小时，然后加入100ml己烷，过滤所得淤浆，除去三乙胺盐酸盐。滤液在真空下浓缩，所得油状物用闪式层析（Merck        Silica，12×9cm，1∶19乙醚/己烷）纯化，得到23.2g（51.2mmol，92%）标题化合物，为无色油状物。
E、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-〔2-〔3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚烷-2，3-二甲醇
用约20分钟，向冷却至-100℃的23.0g（50.8mmol）D步化合物在75ml无水乙醚（从钾/二苯甲酮中蒸馏出）中的溶液中滴加54ml（1.7M，在戊烷中，92mmol，Aldrich）叔丁基锂溶液。反应混合物在-100℃下搅拌15分钟，然后温热至0℃30分钟。所得溶液冷却至-78℃，然后加入40ml无水THF（从羰游基中蒸馏出），再用5分钟加入3.40g（21.8mmol）〔3aR-（3aα，4β，7β，7aα）〕-八氢-4，7-环氧异苯并呋喃-1-醇在20ml无水THF中的溶液。反应混合物温热至0℃，搅拌1小时，用10ml水骤冷，然后在200ml水和100ml乙酸乙酯间分配。分离有机层，水层用另外的100ml乙酸乙酯提取。合并有机提取液，用200ml盐水洗涤，干燥（硫酸镁），真空浓缩，得到油状物。粗油状物用闪式层析纯化（Merck硅胶，11×12cm，1∶4乙酸乙酯/石油醚，然后4∶1乙酸乙酯/石油醚），得到9.81g（18.5mmol，85%）标题化合物，为油状物。
F、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔2-〔3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚烷-3-甲醇
将8.50g（16.0mmol）E步化合物和15g潮湿的20%氢氧化钯-炭（Aldrich）在100ml乙酸乙酯中的混合物在氢气（50psi）下用帕尔装置振荡42小时。所得混合物用瓷漏斗过滤，然后通过4μM聚碳酸酯膜过滤器。滤液在真空下浓缩，所得油状物用闪式层析纯化（Merck硅胶，10×15cm，1∶2乙酸乙酯/石油醚），得到2.07g（4.03mmol，25%）标题化合物，为无色油状物。
G、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔2-〔3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚烷-3-羧酸
向冷却至0℃的2.07g（4.03mmol）F步化合物在20ml试剂纯丙酮中的溶液中滴加3.5ml琼斯试剂（2.6M在水中，制备方法参见Fieser和Fieser“有机合成试剂”第1卷，142页）。反应物搅拌1.5小时，然后加入2ml异丙醇而骤冷，搅拌15分钟。所得绿色淤浆通过硅藻土垫板过滤，滤液真空浓缩。残余物在30ml水和30ml乙醚间分配。分离出有机层用30ml盐水洗涤，干燥（硫酸镁），真空浓缩，得到2.10g（3.98mmol，99%）粗标题化合物，为无色油状物。
H、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔〔2-〔〔2-〔3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-3-基〕羰基〕氨基〕-3-羟基丙酸甲酯
向冷却至0℃的2.00g（3.79mmol）G步粗化合物在30ml无水THF（从羰游基中蒸馏出）中的溶液中依次加入512mg（3.79mmol，Aldrich）1-羟基苯并三唑水合物、590mg（3.79mmol，Aldrich）L-丝氨酸甲酯盐酸盐、1.1ml（8.6mmol，从氢化钙中蒸馏出）三乙胺，5分钟后加入781mg（3.79mmol，Aldrich）二环己基碳化二亚胺。反应物在0℃下搅拌3小时，然后温热至室温16小时，再加入15ml乙酸乙酯。所得淤浆过滤，滤液真空浓缩，得到油状物、粗产物用闪式层析（Merck硅胶，15×5cm，乙酸乙酯）纯化，得到1.98g（3.15mmol，83%）标题化合物，为白色泡沫。
I、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔2-〔〔2-〔3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-3-基〕-4，5-二氢-4-噁唑羧酸甲酯
将1.81g（2.96mmol）H步化合物和2.33g（8.88mmol，Aldrich）三苯膦在15ml乙腈（Burdick和Jackson，分子筛干燥）中的混合物搅拌直到变成均相，然后加入1.5ml（8.6mmol，Aldrich）二异丙基乙胺，再加入0.86ml（8.9mmol）四氯化碳。反应物缓慢地放热，用室温水浴冷却。所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入50ml乙酸乙酯，再加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，用20ml盐水洗涤，干燥（硫酸钠），真空浓缩，得到深色油状物。粗产物用闪式层析纯化（Merck硅胶，20×5cm，1∶2乙酸乙酯/石油醚，然后2∶1乙酸乙酯/石油醚），得到1.24g（2.03mmol，69%）标题化合物，为黄色油状物。
J、过氧化镍氧化剂
过氧化镍氧化剂按照K.Nakagawa等人在J.Org.Chem.，27，1597（1962）中所述制备。用约45分钟，向130g（0.49mol，Aldrich）硫化镍（Ⅱ）六水合物在240ml水中的溶液中滴加含有42g氢氧化钠的360ml次氯酸钠（min，5%，Aldrich）水溶液。反应物缓慢放热。用冷水浴使温度保持在20～25℃间。加完后，形成的氧化剂是细的黑色沉淀物。反应混合物再搅拌2小时，然后分装入两个离心瓶中。用离心法（2500rpm/10分钟）分出黑色固体，上清液滗出。在每一瓶中的固体用400ml冰水淤浆，然后离心。洗涤过程再重复4次（pH为10），然后将所得黑色固体用胶乳膜帮助收集到瓷漏斗中。固体饼（144g）放在真空炉（约1mm/25℃）中2天。所得产物（56.5g）粉碎，在真空线（约0.1mm）上干燥24小时，得到48.3g（0.53mol，108%）活性氧化剂，为黑色粉末。
K、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔2-〔〔2-〔3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基〕甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-3-基〕-4-噁唑羧酸甲酯
在室温下，向1.20g（1.96mmol）I步噁唑啉在30ml二氯甲烷（从五氧化二磷中蒸馏出）中的溶液中加入2.4gJ步过氧化镍氧化剂。反应混合物搅拌45分钟（TLC测定近1/2完成），然后再加入2.4g氧化剂，连续搅拌45分钟。反应物用100ml乙酸乙酯和50ml        3M亚硫酸氢钠水溶液稀释，然后快速搅拌30分钟。所得绿色乳液加入到100ml        1M柠檬酸钠水溶液中，分出有机层，水层用另外100ml乙酸乙酯提取。合并有机提取物，干燥（硫酸镁），真空浓缩，得到油状物。粗产物用闪式层析（Merck硅胶，20×3cm，1∶2乙酸乙酯/石油醚）纯化，得到582mg（0.96mmol，49%）标题噁唑，为无色油状物。
L、环己基丁胺-盐酸盐
在氩气下，向4-苯基丁胺（10.6g，71.1mmol，Aldrich）在100ml冰醋酸中的搅拌溶液中加入87%pto（1.06g，10%（重量）基于4-苯基丁胺）。在室温和54psi压力下将反应混合物氢化4小时。通过2吋硅藻土垫板过滤除去催化剂，滤液真空下浓缩。残余物用200ml乙酸乙酯、100mlCH3OH和8ml浓HCl稀释。这种混合物真空下浓缩，用乙醚研磨，得到13.1g（97%）所需胺·HCl。
M、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-N-（4-环己基丁基）-2-〔2-〔〔2-〔3-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-3-基〕-4-噁唑羧酰胺
在室温下，将290mg（0.48mmol）K步噁唑和40mg（0.95mmol，Aldrich）氢氧化锂-水合物在4ml3∶1THF/水中的溶液快速搅拌1.5小时。反应混合物用2ml        1M        HCl水溶液酸化，在20ml乙醚和20ml水间分配。分出有机层，干燥（硫酸镁），真空收缩，得到粗酸，为油状物。
向粗酸在5ml分子筛干燥的苯（Brudick和Jackson）中的溶液中加入1小滴二甲基甲酰胺（DMF），然后加入60μl（0.69mmol，Aldrich）草酰氯。搅拌反应物，直到气体逸出停止（近30分钟），然后真空浓缩，得到粗酰氯，为黄色油状物。
向冷却至0℃的粗酰氯在5ml无水二氯甲烷（从五氧化二磷中蒸馏出）中的溶液中加入165μl（1.2mmol，从氢化钙中蒸馏出）三乙胺，然后加入110mg（0.57mmol）L步环己基丁胺盐酸盐。反应混合物温热至室温，搅拌1小时，然后在20ml乙酸乙酯和20ml        1M        HCl水溶液间分配。分出有机层，干燥（硫酸镁），真空浓缩，得到油状物。粗油状物用闪式层析（Merck硅胶，15×3cm，2∶3乙酸乙酯/石油醚）纯化，得到277mg（0.38mmol，79%）标题化合物，为白色泡沫。
N、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸
在室温下，向270mg（0.37mmol）M步化合物在6ml2∶1乙腈/二氯甲烷中的溶液中加入0.60ml48%氢氟酸水溶液。反应混合物快速搅拌2小时，然后用20ml乙醚稀释，慢慢地加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液骤冷。所得混合物加到20ml水中，然后分出有机层，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到粗醇，为油状物。
向粗醇在6ml5∶1丙酮/二氯甲烷中的溶液中加入0.35ml（2.6M以Cr+6计，在水中）琼斯试剂。反应混合物搅拌20分钟，然后加入0.5ml异丙醇骤冷。10分钟后，加入20ml乙醚和20ml        3M亚硫酸氢钠水溶液，混合物再搅拌15分钟。分出有机相，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到油状物。粗产物用闪式层析（Merck硅胶，15×1cm，乙酸乙酯，然后1∶9甲醇/二氯甲烷）纯化，得到75mg（0.15mmol，41%）标题产物，为白色泡沫。
IR（KBr）：3413，2920，1721，1644，1601，1522，
1447cm-1
部分 270 MHz1H NMR（CDCl3）：
2.20（dd，1H）
2.34（t，1H）
2.55（t，J＝8，2H）
2.91（t，J＝8，2H）
3.40（m，3H）
4.40（d，J＝4，1H）
4.98（d，J＝4，1H）
7.14（m，5H）
8.14（s，1H）
67.5 MHz13C NMR（CDCl3）：24.2，26.4，26.7，27.4，28.9，29.9，32.4，33.3，34.7，37.1，37.5，39.2，47.0，50.0，78.7，79.7，126.6，126.7，129.0，129.7，136.0，137.8，138.5，141.0，160.8，163.9，176.0.
MS（CI）：509（M+H）+
TLC：Rf（硅胶，1∶19甲醇/二氯甲烷）＝0.33，钼酸铵/硫酸高铈，UV。
元素分析：C30H40N2O5+0.42H2O：
理论：C，69.80;H，7.97;N，5.43
实测：C，69.83;H，7.90;N，5.40
实例2
〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔〔4-（4-氯代苯基）丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸
A、1-溴-2-〔3-〔〔二甲基（1，1，2-三甲基丙基）甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯
在室温下，向29.0g（135mmol）实例1C步醇粗品和24.1g（135mmol，Petrarch）叔己基二甲基氯甲硅烷在2.00ml无水二氯甲烷（从五氧化二磷中蒸馏出）中的溶液中加入20ml（143mmol，从氢化钙中蒸馏出）三乙胺，然后加入200mg（1.64mmol，Aldrich）4-二甲氨基吡啶。反应混合物在室温下搅拌18小时。所得淤浆用100ml己烷稀释，搅拌冷却至0℃15分钟，然后过滤除去固体三乙胺盐酸盐。滤液在真空下浓缩，得到油状物。粗油用闪式层析纯化（Merck硅胶，15×10cm，1∶9乙酸乙酯/石油醚），得到45.5g（127mmol，94%）标题化合物，为无色液体。
B、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-〔2-〔3-〔〔二甲基（1，1，2-三甲基丙基）甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚烷-2，3-二甲醇
用15分钟于冷却至-100℃5.00g（14.0mmol）A步化合物在30ml无水乙醚（从羰游基蒸馏出）中的溶液中滴加15ml（1.7M在戊烷中，25mmol，Aldrich）叔丁基锂溶液。反应混合物在-100℃搅拌15分钟，然后在0℃搅拌15分钟。所得浅黄色阴离子溶液再冷却至-78℃，然后加入30ml无水THF（从羰游基蒸馏出），再快速地加入875mg（5.61mmol）〔3aR-（3aα，4β，7β，7aα）〕-八氢-4，7-环氧异苯并呋喃-1-醇在10ml        THF中的溶液。反应混合物温热至0℃，搅拌1小时，用5ml水骤冷，然后在100ml水和25ml乙酸乙酯间分配。分出有机层，水层再用25ml乙酸乙酯提取。合并有机提取液，用硫酸镁干燥，真空下浓缩，得到油状物。粗油状物用闪式层析（Merck硅胶，12×5.0cm，1∶4乙酸乙酯/石油醚，然后4∶1乙酸乙酯/石油醚）纯化，得到2.35g（5.41mmol，97%）标题的非对映体醇，为无色油状物。
C、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔2-〔3-〔〔二甲基（1，1，2-三甲基丙基）甲硅烷基〕氧〕丙基〕苯基〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚烷-3-甲醇
在氢气氛（球形瓶）中，将1.90g（4.38mmol）B步的非对映体醇和1.9g20%氢氧化钯-炭催化剂（潮湿，＜50%水，Aldrich）在60ml冰醋酸中的混合物快速搅拌5小时。反应混合物通过4μm聚碳酸酯膜过滤，滤液真空浓缩（室温浴中）。残余物在50ml水和50ml乙酸乙酯间分配。分出有机层，用50ml        1M氢氧化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空下浓缩，得到油状物。粗产物用闪式层析纯化（Merck硅胶，12×5.0cm，1∶2乙酸乙酯/石油醚），得到1.03g（2.39mmol，55%）标题化合物，为无色油状物。此外，回收573mg（1.37mmol，30%）C步起始物（为单一非对映体）。
D、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-（羟甲基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯
将1.00g（2.39mmol）D步化合物和50mg（0.41mmol，Aldrich）4-二甲氨基吡啶在6ml        1∶1无水吡啶/乙酐中的溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物真空浓缩，残余物在25ml乙酸乙酯和20ml        1M        HCl水溶液间分配。分出有机层，用20ml        1M        NaOH水溶液洗涤，然后用20ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到粗乙酸酯，为油状物。
向冷却至0℃的该粗乙酸酯在15ml试剂纯丙酮中的溶液中，快速加入3.3ml琼斯试剂（2.6M以Cr+6计，参见Fieser和Fieser“有机合成试剂”第1卷，142页制备）。反应混合物搅拌2小时，加入1ml异丙醇骤冷，再搅拌30分钟。所得绿色淤浆通过硅藻土垫板过滤。滤液在真空下浓缩，残余物在25ml乙醚和25ml水间分配。分出有机层，真空浓缩，得到粗乙酸酯-酸，为油状物。
将该粗乙酸酯-酸在15ml        2∶1        1M        NaOH水溶液/THF中的溶液在室温下搅拌30分钟。反应混合物在冰浴中冷却，加入15ml        1M        HCl水溶液来骤冷，然后用两份25ml乙醚提取。合并醚提取液，用25ml盐水洗涤，真空浓缩，得到粗醇-酸，为油状物。
将该粗醇-酸在10ml酸性甲醇（在0℃下，向10ml无水甲醇中加入0.5ml乙酰氯而制得）中的溶液在0℃下搅拌2小时，然后真空浓缩。所得油状物用闪式层析纯化（Merck硅胶，15×3.0cm，乙酸乙酯），得到526mg（1.76mmol，74%从C步化合物计）标题化合物，为无色油状物。
E、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-羧基-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯
向冷却至0℃的495mg（1.63mmol）D步化合物在5ml试剂纯丙酮中的溶液中快速加入2.0ml（2.6M以Cr+6计）琼斯试剂。反应混合物温热至室温，搅拌2小时，加入近1ml异丙醇骤冷。15分钟后，所得绿色淤浆通过硅藻土垫板过滤。滤液在20ml乙醚和20ml水间分配。分出有机层，水层用另外20ml乙醚提取。合并醚提取液，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到560mg（1.59mmol，98%）粗标题化合物，为无色油状物。
F、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔〔1-（羟甲基）-2-氧代-2-（苯甲氧基）乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯
向冷却至0℃的490mg（1.54mmol）E步酸在10ml无水THF（从羰游基蒸馏出）中的溶液中加入392mg（1.69mmol，Sigma）L-丝氨酸苄酯盐酸盐、228mg（1.69mmol，Aldrich）1-羟基苯并三唑水合物和530μl（3.8mmol，从氢化钙蒸馏出）三乙胺。混合物搅拌5分钟，然后一次性地加入348mg（1.69mmol，Aldrich）二环己基碳化二亚胺。反应物在0℃下搅拌3小时，然后温热至室温16小时。所得淤浆用10ml乙酸乙酯稀释，冷却至0℃15分钟，然后过滤。滤液真空浓缩，得到油状物。粗产物用闪式层析纯化（Merck硅胶，15×3.0cm，乙酸乙酯），得到540mg（1.09mmol，71%）标题化合物，为白色固体。
G、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4，5-二氢-4-〔（苯甲氧基）羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯
在室温下，向525mg（1.06mmol）F步化合物、843mg（3.10mmol，Aldrich）三苯膦和540μl（3.1mmol，Aldrich）二异丙基乙胺在6ml5∶1无水乙腈/二氯甲烷中的溶液中加入300μl（3.1mmol，Mallinckrodt）试剂纯四氯化碳。反应混合物搅拌2小时，再用15ml乙酸乙酯稀释，然后慢慢地加入15ml饱和碳酸氢钠水溶液。所得混合物搅拌5分钟，然后在20ml乙酸乙酯和20ml水间分配。分出有机层，用20ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黄色油状固体。粗产物用闪式层析纯化（Merck硅胶，20×3.0cm，2∶1乙酸乙酯/石油醚），得到380mg（0.80mmol，75%）标题噁唑啉，为浅黄色固体。
H、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔（苯甲氧基）羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯
在室温下，向375mg（0.79mmol）G步噁唑啉在10ml无水二氯甲烷（从五氧化二磷中蒸馏出）中的溶液中加入750mg实例1J步的过氧化镍氧化剂。反应混合物搅拌1小时，然后再加入190mg氧化剂。30分钟后，反应混合物用20ml乙酸乙酯稀释，再加入10ml        3M亚硫酸氢钠水溶液。反应混合物快速搅拌20分钟，再加入10ml水。分出有机层，水层用另外20ml乙酸乙酯提取。合并有机提取液，用25ml        1M柠檬酸钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到油状物。粗产物用闪式层析纯化（Merck硅胶，15×5.0cm，2∶3乙酸乙酯/石油醚），得到180mg（0.38mmol，48%）标题噁唑，为油状物。
I、4-（4-氯代苯基）丁胺
（a）3-（4-氯代苯基）丙醇
在0℃下，向5.0g（27mmol）3-（4-氯代苯基）丙酸在30ml四氢呋喃中的搅拌溶液中滴加30ml（30mmol）硼-四氢呋喃配合物。反应物搅拌15小时。反应混合物真空浓缩。残余物用水骤冷，在乙醚和饱和碳酸氢钠间分配。分出有机层，水层用两份40ml乙醚提取。合并有机层，用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩，得到3.9g无色油状物。
13C NMR（CDCl3，67.8MHz）δ：140.0，131.0，129.9，129.0，161.0，132.5，131.0。
（b）3-（4-氯代苯基）丙基溴
在0℃下，向4.15g（15.8mmol）三苯膦在100ml甲苯中的搅拌溶液中滴入1.51ml（15.8mmol）溴。混合物搅拌3小时。然后加入3.90g（22.86mmol）（a）步醇和1.63ml（15.8mmol）吡啶在20ml甲苯中的溶液。再加入25ml己烷和25ml乙醚溶液，形成了褐色物质。滗出液体，真空下浓缩。残余物用己烷∶乙酸乙酯研磨，沉淀出氧化三苯膦。过滤出固体，滤液浓缩，得到黄色油状物。油状物用闪式层析纯化，得到1.80g（7.72mmol，49%）所需产物。
13C NMR（CDCl3）δ：138.7，131.6，129.6，128.3，33.7，33.0，32.5.
（c）4-（4-氯代苯基）丁腈
在氩气和室温搅拌下，向3.10g（13.3mmol）（b）步溴化物在36ml乙醇中的溶液中加入4.26g（65.4mmol）氰化钾在12ml水中的溶液。5小时后，用TLC测定反应没有完全。向反应混合物中加入4mlTHF和4ml水，得到均匀的反应混合物。搅拌12小时后，加入水和乙醚。分出有机层，水层用两份50ml乙醚提取。合并有机层，用水、盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩，得到油状物。该油状物用闪式层析纯化（90∶10，己烷∶乙酸乙酯），得到1.80g（10.1mmol，76%）标题腈，为清亮油状物。
13C NMR（CDCl3）δ：138.0，132.1，129.6，128.6，33.5，26.6，16.2
（d）4-（4-氯代苯基）丁胺
在氩气和0℃下，向1.80g（10mmol）（c）步腈在70ml乙醚中的搅拌溶液中加入0.38g（10mmol）氢化铝锂。气体逸出。20分钟后，反应混合物用0.4ml水，然后用0.4ml        1N        NaOH，再用1.2ml水骤冷，每次加入后搅拌几分钟。过滤出白色沉淀物，滤液浓缩，得到1.5g（8.20mmol，82%）标题胺，为透明油状物。
13C NMR（CDCl3）δ：140.7，131.2，129.5，128.2，41.8，34.9，33.0，28.4
J、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔〔4-（4-氯代苯基）丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯
将175mg（0.37mmol）H步噁唑和30mg20%氢氧化钯-炭催化剂（潮湿，＜50%水，Aldrich）在5ml试剂纯乙酸乙酯中的混合物在氢气氛（气球）中搅拌1小时。通过4μM聚碳酸酯膜过滤而除去催化剂。滤液真空浓缩，得到141mg（0.37mmol，100%）粗油状物，为白色固体，mp.156～158℃。
在室温下，向135mg（0.35mmol）粗酸在3ml无水二氯甲烷（从五氧化二磷中蒸馏出）中的溶液中加入1小滴DMF，然后加入40μl（0.46mmol，Aldrich）草酰氯。反应混合物搅拌30分钟，然后真空浓缩，得到酰氯粗品，为黄色固体。将酰氯溶解在3ml无水二氯甲烷中，然后冷却至0℃，快速地加入84mg（0.46mmol）I步胺和70μl（0.50mmol，从氢化钙中蒸馏出）三乙胺在1ml无水二氯甲烷中的溶液。反应混合物搅拌30分钟，然后在25ml乙酸乙酯和15ml 1M HCl水溶液间分配。分出有机层，用另外10ml乙酸乙酯提取水层。合并有机提取物，MgSO4干燥，真空浓缩，得到黄色固体。粗产物用闪式层析纯化（Merck硅胶，18×1.5cm，3∶1乙酸乙酯/石油醚），得到161mg（0.29mmol，83%）标题化合物，为白色固体，m.p.140～142℃。
K、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔〔4-（4-氯代苯基）丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸
在室温下，将158mg（0.29mmol）J步化合物和25mg（0.60mmol，Aldrich）氢氧化锂-水合物在6ml2∶1THF/水中的溶液快速搅拌1.5小时。于反应物中加入2ml 1M HCl水溶液而酸化，然后在20ml乙酸乙酯和20ml水间分配。分出有机层，用20ml盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩，得到152mg（0.28mmol，98%）标题产物，为固状白色泡沫。
IR（KBr）：3413，2940，1724，1652，1602，1522，1491，1203，1175，1105cm-1
部分 270 MHz1NMR（CDCl3）：
δ2.19（dd，1H）
2.32（t，J＝11，1H）
2.55（m，5H）
2.89（t，J＝8，2H）
3.39（m，3H）
4.39（d，J＝4，1H）
4.96（d，J＝4，1H）
7.12（m，9H）
8.14（s，1H）
67.5MHz13C NMR（CDCl3）：δ27.4，28.5，28.8，29.0，29.9，32.4，34.7，38.8，46.9，50.0，78.7，79.7，126.5，126.7，128.4，129.0，129.7，131.4，135.8，137.7，138.4，140.5，141.1，160.9，163.9，176.5.
MS（CI）：537，539（M+H）+
OR：〔α〕D＝+9.9°（c＝1.0在甲醇中）闭孔
TLC：Rf（硅胶，1∶9甲醇/二氯甲烷）为0.50，钼酸铵/硫酸高铈和UV，均匀
元素分析：C30H33ClN2O5：
理论：C，67.09;H，6.19;N，5.22，Cl，6.60
实测：C，67.33;H，6.35;N，5.13;Cl，6.45
实例3
〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-3-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯乙酸
A、（3-溴苯乙基）氧基叔己基二甲基甲硅烷
在氩气和0℃下，向3-溴代苯基乙酸（55.8g，260mmol，Aldrich）的搅拌溶液中用1小时滴加1M乙硼烷/四氢呋喃（THF）溶液（300ml，300mmol）。该混合物在0℃下搅拌5.5小时，然后慢慢用水骤冷。所得混合物真空浓缩，残余物在300ml饱和NaHCO3溶液和乙醚（4×40ml）间分配。合并的醚提取液干燥（MgSO4），过滤，真空浓缩，得到51.7g粗醇。在氩气和0℃下，向该醇和三乙胺（75ml，538mmol）在500ml无水CH2Cl2中的搅拌溶液中用15分钟加入叔己基二甲基甲硅烷基氯（56.2ml，286mmol）。反应混合物在0℃下搅拌75分钟，然后在室温下搅拌15小时。混合物用500ml乙醚稀释，滤出沉淀物。固体用乙醚（3×300ml）漂洗。滤液真空浓缩，残余物在300ml饱和NH4Cl溶液和乙醚（4×300ml）间分配。合并醚提取液，MgSO4干燥，真空浓缩。蒸馏该粗产物，得到76.9g（87%）标题化合物，b.p.148～154℃（～0.5mm）。
B、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔3-〔〔3-（羟甲基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕羟甲基〕苯〕乙氧基〕二甲基（1，1，2-三甲基丙基）甲硅烷
用约15分钟，向冷却至-78℃的10.0g（29.1mmol）A步化合物在60ml无水乙醚中的溶液中滴加30ml（1.7M在戊烷中，51mmol，Aldrich）叔丁基锂溶液。反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后在0℃下搅拌30分钟。所得负离子溶液再冷却至-78℃，加入40ml无水四氢呋喃，然后滴加1.87g（12.0mmol）〔3aR-（3aα，4β，7β，7aα）〕八氢-4，7-环氧异苯并呋喃-1-醇在20ml四氢呋喃中的溶液。15分钟后，反应物温热至0℃。在0℃下另外1小时后，反应物用5ml水骤冷，然后加到200ml水中，用两份75ml乙酸乙酯提取。合并有机提取液，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到油状物。粗油状物用闪式层析纯化（Merck硅胶，23×5.0cm，1∶4乙酸乙酯/石油醚，然后乙酸乙酯），得到4.10g（10.1mmol，85%）标题化合物，为无色油状物。
C、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔3-〔〔3-（羟甲基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯〕乙氧基〕二甲基（1，1，2-三甲基丙基）甲硅烷
在氢气氛（40psi）下，将4.05g（10.0mmol）B步化合物和5.50g10%钯-活性炭（Aldrich）在80ml冰醋酸中的混合物在帕尔设备上振荡24小时。所得混合物通过聚碳酸酯过滤器除去催化剂，滤液真空浓缩，得到油状物。粗油在100ml乙酸乙酯和100ml水间分配。分出有机层，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到3.72g（9.60mmol，96%）粗标题醇，为无色油状物。
D、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-3-〔〔3-〔（乙酰基氧基）甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯乙醇
向4.56g（11.3mmol）C步醇和1.3ml（16mmol，Burdick和Jackson）吡啶在50ml无水二氯甲烷（从五氧化二磷蒸馏出）中的冷却至0℃溶液中滴加1.0ml（14mmol，Mallinckrodt）乙酰氯在3ml二氯甲烷中的溶液。反应混合物搅拌30分钟，然后再加到50ml        1M        HCl水溶液中，分出有机相，用50ml        1M        NaOH水溶液洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到5.05g（11.4mmol，定量）粗乙酸乙酯，为无色油状物。向粗乙酸乙酯在30ml乙腈（Brudick和Jackson）中的冷却至0℃溶液中加入1.5ml48%氢氟酸水溶液。反应物搅拌1小时，然后慢慢加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液骤冷。所得混合物加到100ml水中，用两份50ml乙酸乙酯提取。合并有机提取液，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到油状物。粗产物用闪式层析纯化（Merck硅胶，20×5cm，乙酸乙酯），得到3.01g（9.90mmol，88%）标题醇，为无色油状物。
E、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔2-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕苯基〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚烷-3-甲醇
在0℃下，于3.00g（9.87mmol）D步醇和2.75g（10.0mmol，Potrarch）叔丁基氯二苯基甲硅烷在50ml无水二氯甲烷（从五氧化二磷蒸馏出）中的溶液中加入1.7ml（12mmol，从氢化钙蒸馏出）三乙胺，然后加入200mg（1.6mmol，Aldrich）4-二甲氨基吡啶。反应混合物温热至室温，搅拌2小时，所得淤浆先用50ml1M盐酸水溶液洗涤，然后用50ml水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到粗甲硅烷基醚，为油状物。用15分钟，向粗甲硅烷基醚在50ml无水乙醚（Mallinckrodt）中的冷至-78℃溶液中滴加20ml（1.4M在乙醚中，28mmol，Aldrich）甲基锂溶液。5分钟后，反应物用1ml甲醇骤冷，然后温热至室温，在50ml乙醚和100ml水间分配。分出有机层，用50ml盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到油状物。粗产物用闪式层析纯化（Merck硅胶，20×5cm，1∶1乙酸乙酯/石油醚），得到4.41g（8.82mmol，89%）标题醇，为无色玻璃状物。
F、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔2-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕苯基〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚烷-3-羧酸
用5分钟，向冷却至0℃的1.75g（3.50mmol）E步醇在25ml试剂纯丙酮中的溶液中滴加3.5ml琼斯试剂（2.6M，Fieser和Fieser，第1卷，142页）。反应物在0℃下搅拌1.5小时，然后加入约1ml异丙醇骤冷。混合物搅拌30分钟，所得绿色淤浆通过硅藻土垫过滤。滤液在100ml水和75ml乙酸乙酯间分配。分出有机层，用100ml水、50ml盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到1.82g（3.54mmol，101%）粗酸，为白色固体泡沫。
G、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔〔2-〔〔3-〔2-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕苯基〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-3-基〕羰基〕氨基〕-3-羟基丙酸甲酯
向冷却至0℃的1.86g（3.72mmol）F步酸、577mg（3.72mmol，Aldrich）L-丝氨酸甲酯盐酸盐和502mg（3.72mmol，Aldrich）1-羟基苯并三唑水合物在20ml无水THF（从钾/苯醚蒸馏出）中的溶液中加入1.1ml（7.8mmol，从氢化钙蒸馏出）三乙胺，5分钟后加入766mg（3.72mmol，Aldrich）1，3-二环己基碳化二亚胺。反应混合物温热至室温，搅拌16小时，过滤所得淤浆。滤液真空浓缩，得到油状物。粗产物闪式层析纯化（Merck硅胶，15×5cm，乙酸乙酯），得到1.75g（2.84mmol，76%）标题酰胺，为白色泡沫。
H、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔2-〔〔3-〔2-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕苯基〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-3-基〕-4，5-二氢-4-噁唑羧酸甲酯
于1.65g（2.76mmol）G步酰胺和2.89g（11.0mmol，Aldrich）三苯膦在40ml分子筛干燥的乙腈（Burdick和Jackson）中的溶液中加入0.70ml（7.2mmol）四氯化碳，然后加入1.1ml（7.8mmol，从氢化钙蒸馏出）三乙胺。溶液在65℃下加热30分钟，然后冷至室温，所得深色溶液在120ml饱和碳酸氢钠水溶液和50ml乙酸乙酯间分配。分出有机层，水层用另外50ml乙酸乙酯提取。合并有机提取液，硫酸钠干燥，真空浓缩，得到深色油状物。粗产物用闪式层析纯化（Merck硅胶，20×5cm，1∶2丙酮/己烷），得到515mg（0.86mmol，31%）标题噁唑啉，为黄色油状物。
I、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔2-〔〔3-〔2-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕苯基〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-3-基〕-4-噁唑羧酸甲酯
在室温下，向505mg（0.85mmol）H步噁唑啉在20ml无水二氯甲烷（从五氧化二磷蒸馏出）中的溶液中一次加入1.0g实例1J步的过氧化镍。反应混合物搅拌1小时，然后加入另外1.0g过氧化镍。反应物再搅拌1小时，加入40ml乙酸乙酯，再加入25ml3M亚硫酸氢钠水溶液。混合物快速搅拌20分钟，然后向所得兰-绿色乳液中加入50ml1M柠檬酸钠水溶液。混合物再搅拌20分钟，然后分出有机层，水层用25ml乙酸乙酯提取。合并有机提取液，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到油状物。粗油用闪式层析纯化（Merck硅胶，15×3cm，1∶1乙酸乙酯/石油醚），得到247mg（0.42mmol，49%）标题噁唑，为无色油状物。
J、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-N-（4-环己基丁基）-2-〔2-〔〔3-〔2-〔〔（1，1-二甲基乙基）二苯基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕苯基〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-3-基〕-4-噁唑羰酰胺
在室温下，将240mg（0.40mmol）I步噁唑和34mg（0.81mmol，Aldrich）氢氧化锂-水合物在5ml4∶1THF/水中的溶液快速搅拌1.5小时。反应混合物用2ml        1M        HCl水溶液酸化，然后加到20ml水中，用两份20ml乙酸乙酯提取。合并有机提取液，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到粗酸，为油状物。将酸溶解在甲苯中，真空浓缩以除去残留的水。向所得油状物加入5ml分子筛干燥的甲苯（Burdick和Jackson）加入1小滴DMF，然后在室温下滴入50μl（0.52mmol，Aldrich）草酰氯。反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩，得到粗酰氯，为油状物。向冷却至0℃的粗酰氯在5ml无水THF（从钾/苯醚蒸馏出）中的溶液中加入95mg（0.50mmol）环己基丁胺盐酸盐，然后加入170μl（1.2mmol，从氢化钙蒸馏出）三乙胺。反应物搅拌1小时，加入20ml        1M        HCl水溶液，用两份20ml乙酸乙酯提取。油状物用闪式层析纯化（Merck硅胶，20×3cm，2∶3乙酸乙酯/石油醚），得到238mg（0.33mmol，83%）标题噁唑，为无色油状物。
K、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-3-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯乙酸
在室温下，向235mg（0.33mmol）J步噁唑在7.5ml2∶1乙腈/二氯甲烷中的溶液中加入0.35ml48%氢氟酸水溶液。反应混合物搅拌2小时，然后加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液，用20ml乙酸乙酯和20ml二氯甲烷提取。合并有机提取液，用硫酸镁干燥，真空下浓缩，得到油状物。油状物用闪式层析纯化（Merck硅胶，15×3cm，乙酸乙酯），得到147mg（0.31mmol，94%）醇，为白色固体。
在室温下，向135mg（0.28mmol）上述制得的醇在5ml试剂纯丙酮中的溶液中加入0.35ml（2.6M以Cr+6计，Fieser和Fieser第1卷，142页）琼斯试剂。反应混合物搅拌45分钟，用几滴异丙醇骤冷。15分钟后，加入20ml乙酸乙酯，再加入20ml3M亚硫酸氢钠水溶液。混合物快速搅拌15分钟，分出有机层，水层用20ml二氯甲烷提取。合并有机提取液，硫酸镁干燥，真空浓缩至体积约10ml。所得溶液冷却至0℃，用过量的重氮甲烷醚溶液处理（直到持久黄色）。过量重氮甲烷用冰醋酸骤冷，真空浓缩溶液，得到油状物。油状物用闪式层析法纯化（Merck硅胶，15×5cm，3∶2乙酸乙酯/石油醚），得到63mg（0.12mmol，43%）标题酸的甲酯，为白色泡沫。
在室温下，将60mg（0.12mmol）甲酯和20mg（0.48mmol，Aldrich）氢氧化锂-水合物在2.5ml        4∶1THF/水中的溶液搅拌3小时。反应物加入1ml        1M        HCl水溶液而酸化，然后在20ml乙酸乙酯和20ml水间分配。分出有机层，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到58mg（0.58mmol，100%从甲酯计）标题酸，为白色固体泡沫。
IR（KBr）：3409（broad），2923，1712，1649，1604，1513cm-1
部分 270 MHz1H NMR（CDCl3）
δ2.20（m，1H）
2.40（t，J＝10，1H）
2.62（m，1H）
3.32（d，J＝9，1H）
3.36（m，2H）
3.56（s，2H）
4.39（d，J＝4，1H）
4.90（d，J＝4，1H）
6.90-7.30（m，4H）
8.04（s，1H）
67.5MHz13C NMR（CDCl3）：δ24.2，26.3，26.7，29.0，29.7，29.8，33.3，35.9，37.0，37.5，39.2，41.0，46.6，50.6，79.2，79.9，127.2，127.3，128.6，129.7，133.9，135.7，140.0，140.8，161.0，163.9，175.0.
MS（CI）：495（M+H）+
TLC：Rf（硅胶，1∶9甲醇/二氯甲烷）＝0.38，钼酸铵/硫酸高铈和UV
元素分析：C29H38N2O5：
理论：C，70.42;H，7.74;N，5.67
实测：C，70.54;H，7.78;N，5.57
实例4
〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-2-噻唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸
A、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-（氨基羰基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯
用10分钟时间向实例2E步酸（9.13mmol）在无水苯（100ml）中的溶液中滴加草酰氯（0.96ml;11mmol）。搅拌5小时后，反应物真空浓缩，溶解在无水THF（10ml）中，用5分钟滴到浓氨水（3ml）在THF（100ml）中的0℃溶液中。然后真空浓缩反应物。残余固体在乙酸乙酯（150ml）和0.25M K2CO3（25ml）间分配。水层用乙酸乙酯（25ml）提取。合并有机层，Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物悬浮在沸腾的乙醚（100ml）中。加入乙酸乙酯（约10ml）以形成溶液。混合物在蒸汽浴上浓缩至约50ml，冷却至室温，加晶种并冷却过夜。过滤得到标题酰胺。
B、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-（氨基硫代羰基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯
向60℃的A步酰胺（0.999mmol）在无水甲苯（10ml）中的溶液中加入Lawesson试剂（222mg，0.55mmol）。反应物在60℃搅拌30分钟，用乙醚（50ml）释，用半饱和NaHCO3（2×5ml）洗涤。有机层干燥（Na2SO4）并真空浓缩。残余物用50%乙酸乙酯/己烷洗脱通过硅胶短柱，得到标题硫代酰胺。
C、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-（4-羧基-2-噻唑基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯
向B步硫代酰胺（1.41mmol）和粉状无水K2CO3（390mg，2.82mmol）在无水DMF（10ml）中的溶液中分几批加入溴代丙酮酸（每摩尔溴代酸含0.4mol水，295mg，1.69mmol）。反应物在室温下搅拌30分钟。然后再加入29.5mg溴代丙酮酸。1小时后，在30℃以下真空除去溶剂。残余物悬浮/溶解在二氯甲烷（10ml）中。加入三乙胺（0.59ml，4.2mmol），然后滴加甲磺酰氯（0.33ml，4.2mmol）。搅拌5分钟后，反应物用乙醚（40ml）稀释。用0.5M K2CO3（9×10ml）提取有机层。合并水层，用6N HCl调至pH为1.5，用乙醚（6×25ml）提取。合并有机层干燥（Na2SO4），真空浓缩。
D、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-2-噻唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯
向C步酸（0.120mmol）在无水DMF（1ml）中的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑（20.3mg，0.125mmol）。反应物搅拌1小时。然后加入环己基丁胺盐酸盐（23.4mg，0.131mmol）和三乙胺（0.020ml，0.14mmol）在无水DMF（0.5ml）中的溶液。反应物搅拌1小时，浓缩除去DMF。残余物溶解在乙醚（20ml）和0.5N HCl（5ml）中。有机层干燥（Na2SO4）并真空浓缩。所得物质层析纯化（硅胶，乙酸乙酯/己烷），得到标题酯。
E、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-2-噻唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸
向D步酰胺在甲醇（1ml）中的溶液中加入2N KOH（0.3ml）。反应物搅拌2小时。再加入0.3mlKOH。另外1小时后，浓缩反应物除去甲醇。残余物溶解在水（1ml）中，加入1N HCl调pH至2。混合物用二氯甲烷（3×5ml）提取。合并的有机层干燥（Na2SO4），真空浓缩，得到标题化合物。
实例5
〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）-氨基〕羰基〕-1H-咪唑-2-基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸
A、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-氰基-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯
向DMF（1mmol）的0℃乙腈溶液中加入草酰氯（1mmol）制备Vilsmeier试剂。向该试剂中加入实例4A步酰胺（1mmol）。45分钟后，加入吡啶（2mmol）。反应物在乙醚和1N        HCl间分配。干燥和浓缩有机相而分离出标题腈。
B、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-（亚氨甲氧甲基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯盐酸盐
将气态HCl鼓入A步腈（1mmol）和甲醇（2mmol）在乙醚（10ml）中的0℃溶液中5分钟。混合物在0℃下放置7天，然后浓缩，得到标题化合物。
C、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔甲氧基〔（2-氧代-2-〔2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基〕乙基〕亚氨基〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯
将B步亚氨基醚（1mmol）悬浮在10ml THF中，与甘氨酸、2-（三甲基甲硅烷基）醚酯盐酸盐（2mmol）和三乙胺（2mmol）一起搅拌。1小时后，有机层用乙醚稀释，用NaHCO3溶液洗涤，干燥、浓缩，得到标题酯，用于下步反应。
D、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔〔〔1-（羟基亚甲基）-2-氧代-2-〔2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基〕乙基〕亚氨基〕甲氧基甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯-钾盐
向0℃的甲醇钾（2mmol）溶液中滴加甲酸乙酯（4mmol）和C步酯（1mmol）的溶液、3小时后，过滤收集钾盐，直接用于下步反应。
E、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基〕羰基〕-1H-咪唑-2-基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯
将D步酯溶解在浓氨水中。3小时后，溶液中鼓入氮气，以清洗过量的NH3，残余物用1N HCl中和。混合物用CH2Cl2提取。干燥有机层并真空浓缩，得到标题咪唑。
F、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-（4-羧基-1H-咪唑-2-基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯
向E步咪唑（1mmol）在THF（10ml）中的溶液中加入1.1ml        1M氟化四正丁基铵（在THF中）。搅拌1小时后，浓缩反应物，用水稀释，用1N        HCl调节pH至7，用二氯甲烷提取。干燥后浓缩有机层，得到标题酸。
G、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔3-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-1H-咪唑-2-基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基苯丙酸甲酯
在氩气和0℃下，向1.0mmolF步酸、1.0mmol4-环己基丁胺盐酸盐、1.0mmol1-羟基苯并三唑在10ml无水二甲基甲酰胺中的搅拌混合物中加入三乙胺（1.5mmol）。混合物在0℃下搅拌10分钟，同时加入1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（1mmol）。将反应混合物在23℃下搅拌24小时，真空浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3洗涤，干燥（MgSO4），过滤，真空浓缩，得到标题酰胺。
H、〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-1H-咪唑-2-基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸
向G步酰胺（1mmol）在10ml甲醇中的溶液中加入2ml        2N        KOH。搅拌4小时后，浓缩反应物以除去甲醇。残余物用水稀释，用1N        HCl调节pH至2。浓缩混合物，固体提取到甲醇。浓缩甲醇，残余物提取到5∶1氯仿/甲醇中。浓缩有机物，得到粗标题酸，用硅胶层析纯化，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水为洗脱液。
实例6
〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕-N-（苯磺酰基）苯丙酰胺
向1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（1.0mmol）和4-二甲氨基吡啶（1.0mmol）在8ml二甲基甲酰胺中的搅拌混合物中加入1.0mmol苯磺酰胺和2.0mmol三乙胺，然后加入1.0mmol实例1标题酸。将混合物在室温下搅拌48小时，真空浓缩。残余物在水和乙酸乙酯间分配。酸化水层，用乙酸乙酯提取。真空浓缩合并的乙酸乙酯层，得到标题磺酰胺。
实例7
〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-3-〔〔3-〔4-〔〔〔4-（4-氯代苯基）〕基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯酸
A.3-溴代苯甲醇
向冷却至0℃的50.0g（0.25mmol，Aldrich）3-溴代苯甲酸在100ml水四氢呋喃（THF）中的溶液中慢慢地加入100ml（1.0M在THF中，100mmol，Aldrich）甲硼烷-四氢呋喃配合物。将反应物0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。滴加水骤冷反应物，真空浓缩除去溶剂。残余物在乙醚和1MHCl水溶液间分配。分出有机层，用1M氢氧化钠、盐水洗涤，干燥（硫酸镁），真空浓缩，得到标题化合物。
B、3-溴-1-〔〔〔二甲基（1，1，2-三甲基丙基）甲硅烷基〕氧基〕甲基〕苯。
在室温下，向25.2g（135mmol）、A步粗醇和24.1g（135mmol、Petrarch）叔己基二甲基氯甲硅烷在200ml无水二氯甲烷（从五氧化二磷蒸馏出）中的溶液中加入20ml（143mmol，从氢化钙蒸馏出）三乙胺，然后加入200mg（1.64mmol，Aldrich）4-二甲氨基吡啶。将反应混合物在室温下搅拌18小时。所得淤浆用100ml己烷稀释，冷却至0℃搅拌15分钟，然后过滤，除去固体三乙胺盐酸盐、滤液真空浓缩，得到油状物。粗油用闪式层析（Merck硅胶）纯化，得到标题化合物。
C.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-〔3-〔〔〔二甲基甲硅烷基）-（1，1，2-三甲基丙基）〕氧基〕甲基〕苯基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚烷-2，3-二甲醇。
向冷却至-100℃的4.61g（14mmol）B步化合物在30ml无水乙醚（从羰游基蒸馏出）中的溶液中滴加15ml（1.7M在戍烷中，25mmol，Aldrich）叔丁基锂溶液。反应混合物在-100℃下搅拌15分钟，然后在0℃下搅拌15分钟。所得负离子溶液再冷却至-78℃，然后加入30ml无水THF（从羰游基中蒸馏出），再快速加入875mg（5.61mmol）〔3aR-（3aα，4β，7β，7aα）〕-八氢-4，7-环氧异苯并呋喃-1-醇在10ml        THF中的溶液。反应混合物温热至0℃，搅拌1小时，用5ml水骤冷，然后在100ml水和25ml乙酸乙酯间分配。分出有机层，水层用另外25ml乙酸乙酯提取。合并有机提取液，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到油状物。粗油用闪式层析法（Merch硅胶）纯化，得到标题非对映体醇。
D.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-〔3-〔〔C二甲基甲硅烷基（1，1，2-三甲基丙基）〕氧基〕甲基〕苯基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚烷-2，3-二甲醇二乙酸酯
在室温下，将2.20g（5.41mmol）C步二醇和50mg（0.41mmol，Aldrich）4-二甲氨基吡啶在10ml1∶1乙酐/吡啶中的溶液搅拌6小时。反应混合物真空浓缩，残余物在25ml乙酸乙酯和25ml        1M        HCl水溶液间分配。分出有机层，用25ml        1M氢氧化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物。
E.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-3-〔羟基〔3-（羟甲基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯甲酸甲酯
向冷却至0℃的1.10g（2.24mmol）D步二乙酸酯在15ml试剂纯丙酮中的溶液中快速加入3.3ml（2.6M以Cr+6计，参见Fieser和Fieser“有机合成试剂”第一卷，142页制备）琼斯试剂。反应混合物搅拌2小时，加入1ml异丙醇骤冷，再搅拌30分钟。所得绿色淤浆通过硅藻土垫过滤。滤液真空下浓缩，残余物在25ml乙醚和25ml水间分配。分出有机层，真空浓缩，得到粗二乙酸酯-酸，为油状物。
在室温下，粗二乙酸酯-酸在15ml2∶1        1M        NaOH水溶液/THF中的溶液搅拌90分钟。反应混合物在冰浴中冷却，加入15ml        1M        HCl水溶液骤冷，用两份25ml乙醚提取。合并醚提取液，用25ml盐水洗涤，真空浓缩，得到粗二醇一酸。
在0℃下，将粗二醇一酸在10ml乙醚中的溶液用重氮甲烷醚溶液处理，然后真空浓缩。所得油状物用闪式层析法（Merck硅胶）纯化，得到标题化合物。
F.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-3-〔〔3-（羟甲基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯甲酸甲酯
在氢气氛（50psi）下，将450mg（1.54mmol）E步二醇和450mg10%钯炭催氏剂（Aldrich）在10ml冰醋酸中的混合物振荡24小时。过滤反应物，滤液真空浓缩，得到油状物，粗产物用闪式层析法（Merch硅胶）纯化，得到标题产物。
G.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-3-〔〔3-羧基-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯甲酸甲酯
向冷却至0℃的450mg（1.63mmol）F步醇在5ml试剂纯丙酮中的溶液中快速加入2.0ml（2.6M以Cr+6计）琼斯试剂。反应混合物温热至室温，搅拌2小时，加入约1ml异丙醇骤冷。15分钟后，通过硅藻土垫过滤所得绿色淤浆。滤液在20ml乙醚和20ml水间分配。分出有机层，水层用另外20ml乙醚提取。合并醚提取液，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到粗标题酸。
H.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-3-〔〔3-〔〔〔1-（羟甲基）-2-氧代-2-（苯基甲氧基）乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯甲酸甲酯
向冷却至0℃的447mg（1.54mmol）G步酸在10ml无水THF（从羰游基蒸馏出）中的溶液中加入392mg（1.69mmol，Sigma）L-丝氨酸苄酯盐酸盐、228mg（1.69mmol，Aldrich）1-羟基苯并三唑水合物和530μl（3.8mmol，从氢化钙蒸馏出）三乙胺。将混合物搅拌5分钟，然后一次性加入348mg（1.69mmol，Aldrich）二环己基碳化二亚胺。反应物在0℃下搅拌3小时，然后温热至室温16小时。所得淤浆用10ml乙酸乙酯稀释，冷却至0℃15分钟，然后过滤。滤液真空浓缩，得到浊状物。粗产物用闪式层析纯化（Merck硅胶），得到标题酯。
I.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-3-〔〔3-〔4，5-二氢-4-〔（苯基甲氧基）羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯甲酸甲酯
在室温下，向495mg（1.06mmol）H步酯、843mg（3.10mmol，Aldrich）三苯膦和540μl（3.1mmol，Aldrich）二异丙基乙胺在6ml        5∶1无水乙腈/二氯甲烷中的溶液中加入300μl（3.1mmol，Mallinckrodt）试剂纯四氯化碳，反应混合物搅拌2小时，然后用15ml乙酸乙酯稀释，再慢慢地加入饱和碳酸氢钠水溶液。所得混合物搅拌5分钟，然后在20ml乙酸乙酯和20ml水间分配。分出有机层，用20ml盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物用闪式层析法（Merck硅胶）纯化，得到标题噁唑啉。
J.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-3-〔〔3-〔4-〔（苯基甲氧基）羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯甲酸甲酯
在室温下，向355mg（0.79mmol）I步噁唑啉在10ml无水二氯甲烷（从五氧化二磷蒸馏出）中的溶液中加入750mg过氧化镍氧化剂（按实例1J步制备）。反应混合物搅拌1小时，然后再加入750mg氧化剂。30分钟后，反应混合物用20ml乙酸乙酯稀释，再加入10ml        3M亚硫酸氢钠水溶液。所得混合物快速搅拌20分钟，然后加入10ml水。分出有机层，水层用另外20ml乙酸乙酯提取。合并有机提取液，用25ml        1M柠檬酸钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到油状物。粗产物用闪式层析法（Merck硅胶）纯化，得到标题噁唑。
K.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-3-〔〔3-〔4-〔〔〔4-（4-氯代苯基）J基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯甲酸甲酯
在氢气氛（气球））中，将165mg（0.37mmol）J步噁唑和30mg        20%氢氧化钯-炭催化剂（潮湿，＜50%水，Aldrich）在5ml试剂纯乙酸乙酯中的混合物搅拌1小时。通过4μM聚碳酸酯膜过滤除去催化剂。滤液真空浓缩，得到粗酸。
在室温下，向125mg（0.35mmol）粗酸在3ml无水二氯甲烷（从五氧化二磷蒸馏出）中的溶液中加入一小滴二甲基甲酰胺（DMF），然后加入40μl（0.46mmol，Aldrich）草酰氯。反应混合物搅拌30分钟，然后真空浓缩，得到粗酰氯。将酰氯溶解在3ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃，再快速加入84mg（0.46mmol）4-氯代苯基丁胺和70μl（0.50mmol，从氢化钙蒸馏出）三乙胺在1ml无水二氯甲烷中的溶液。反应混合物搅拌30分钟，在25ml乙酸乙酯和15ml        1M        HCl水溶液间分配。分出有机层，水层用另外10ml乙酸乙酯提取。合并有机提取液，硫酸镁干燥，真空浓缩。粗产物用闪式层析法纯化（Merck硅胶），得到标题酯。
L.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-3-〔〔3-〔4-〔〔〔4-（4-氯代苯基）丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基苯甲酸
在室温下，将151mg（0.29mmol）K步酯和25mg（0.60mmol，Aldrich）氢氧化锂一水合物在6ml        2∶1        THF/水中的溶液快速搅拌1.5小时。于反应物加入2ml        1M        HCl水溶液而酸化，在20ml乙酸乙酯和20ml水间分配。分出有机层，用20ml盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题产物。
实例8
〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-5-〔〔3-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯基〕甲基〕-1H-四唑
A.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-3-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯乙腈
向1mmol实例7K步酯在10ml四氢呋喃中的溶液中加入2mmol硼氢化锂。反应混合物在23℃下搅拌1小时，然后加入1M        HCl溶液骤冷。水层用乙酸乙酯提取。干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗醇。用实例2I（b）步和I（c）步的方法将该醇转化成标题腈。
B.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-5-〔〔3-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯基〕甲基〕-1H-四唑
将300mg（0.61mmol）A步腈、65mg（1.0mmol）叠氮化钠、53mg（1.0mmol）氯化铵和42mg（1.0mmol）氯化锂在5ml无水二甲基甲酰胺中的混合物在125℃下加热24小时。反应物冷却并过滤。滤液真空浓缩，残余物在水和乙酸乙酯间分配，水层用1M        HCl水溶液调节pH至2。分出有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到油状物。粗产物用闪式层析法（Merck硅胶）纯化，得到标题化合物。
实例9
〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-〔2-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸
A.1-溴代-2-（甲氧甲氧基）苯
用三份20ml己烷洗涤从4.5g（60%在油中，112mmol，Aldrich）氢化钠分散液中除去油，然后用75ml二甲基甲酰胺Burdick和Jackson）回收残余物。所得混合物加热至约50℃，用15分钟滴加18.1g（105mmol，Aldrich）2-溴代苯酚。气体剧烈放出。反应物再搅拌30分钟，然后将所得灰褐色溶液冷却至0℃，用15分钟滴加9.6ml（117mmol，Aldrich）溴甲基甲基醚。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。所得淤浆在200ml        1M氢氧化钠水溶液和150ml        4∶1己烷/乙醚间分配。分出水层，用另外100ml        4∶1己烷/乙醚提取。合并有机提取液，用两份200ml水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到22.2g（102mmol，97%）标题化合物，为浅黄色液体。
B.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-〔2-〔甲氧甲氧基）苯基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚烷-2，3-二甲醇
用30分钟向冷却至-78℃的16.7g（77.0mmol）A步芳基溴在150ml无水THF（从钾/苯醚蒸馏出）中的溶液中滴加48ml（1.6M在己烷中，77mmol，Aldrich）正丁基锂。反应混合物在-78℃搅拌1小时。用5分钟向得到的白色负离子淤浆中加入4.80g（30.8mmol）〔3aR-（3aα，4β，7β，7aα）〕-八氢-4，7-环氧基异苯并呋喃-1-醇在30ml无水THF中的溶液。反应物温热至0℃（变成均匀），搅拌2小时，然后用5ml甲醇骤冷，真空浓缩。残余物在100ml盐水和100ml乙酸乙酯间分配，然后再加入50ml水。分出水层，用100ml乙酸乙酯提取。合并有机提取液，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到油状物。粗产物用闪式层析法纯化（Merck硅胶，22×5.0cm，1∶2乙酸乙酯/石油醚，然后乙酸乙酯），得到8.49g（28.9mmol，94%）标题二元醇，为油状物。
C.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔2-（甲氧甲氧基）苯基〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚烷-3-甲醇
在氢气氛（气球）下，将8.40g（28.6mmol）B步二元醇和8.0g        10%钯-炭催化剂（Aldrich）在75ml冰醋酸中的混合物搅拌18小时。所得混合物在瓷漏斗中过滤，然后通过4μM聚碳酸酯膜过滤。滤液真空下（油泵真空）浓缩，得到油状物。油状物在75ml乙酸乙酯和100ml        1M氢氧化钠水溶液（pH＝12的水溶液）间分配，然后加入等体积盐水（100ml）。分出水层，用另外50ml乙酸乙酯提取。合并有机提取液，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到7.56g（27.2mmol，95%）标题醇，为无色油状物。
D.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔2-（甲氧甲氧基）苯基〕甲基〕-3-〔（苯基甲氧基）甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚烷
用石油醚洗涤3次，从552mg（60%在油中，13.8mmol，Aldrich）氢化钠分散液中除去油，残余物用15ml无水THF（从钾/苯醚蒸馏出）回收。混合物加热至约50℃，然后滴加3.50g（12.6mmol）C步醇在15ml无水THF中的溶液。气体剧烈放出。反应物再搅拌30分钟，然后冷却至0℃。向所得负离子溶液中加入465mg（1.26mmol，Fluka）碘化四正丁基铵，然后滴加1.6ml（14mmol，Aldrich）苄基溴。反应物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌16小时。所得混合物用5ml水骤冷，在100ml        1MHCL水溶液和50ml乙酸乙酯间分配。分出水层，用另外50ml乙酸乙酯提取。合并有机提取液，用100ml1M氢氧化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥。真空浓缩，得到4.55g（12.4mmol，98%）粗标题化合物，为黄色油状物。
E.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔（苯基甲氧基）甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕酚
在室温下，向4.5g（12.3mmol）b步标题化合物的12ml二烷（Burdick和Jackson）溶液中加入30ml        1∶4浓HCl/甲醇。反应物搅拌5小时，然后真空浓缩。残余物在50ml        1M        HCl水溶液和75ml乙酸乙酯间分配，然后加入50ml盐水。分出有机层，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到桔黄色油状物。粗油用闪式层析法纯化（Merck硅胶，12×5.0cm，1∶1∶3乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷），得到3.46g（10.7mmol，87%）标题酚，为浅黄色玻璃状物。
F.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-〔2-〔〔3-〔（苯基甲氧基）甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯
用己烷洗涤3次从420mg（60%在油中，11mmol，Aldrich）氢化钠分散液中除去油状物，然后加入15ml无水THF（从钾/苯醚蒸馏出）。在室温下，用约15分钟向所得搅拌的混合物中滴加3.30g（10.2mmol）E步酚在20ml无水THF中的溶液。气体剧烈放出。反应物再搅拌30分钟，冷却至0℃，滴加1.75g（10.5mmol，Aldrich）溴代乙酸乙酯在2ml        THF中的溶液。反应混合物搅拌1.5小时，用50ml        1M        HCl水溶液骤冷。所得混合物加到50ml盐水中，然后用75ml乙酸乙酯提取。干燥（硫酸镁）有机提取物，真空浓缩，得到油状物。粗油用闪式层析法纯化（Merck硅胶，12×5.0cm，1∶2乙酸乙酯/己烷），得到3.87g（9.44mmol，93%）标题酯，为浅黄色油状物。
G.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-〔2-〔〔3-（羟基甲基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯
在氢气（气球）下，将3.60g（8.78mmol）F步酯和180mg        20%氢氧化钯-炭催化剂（潮湿，Aldrich）在25ml乙酸乙酯中的混合物搅拌2小时（TLC显示基本没有反应）。向反应物中加入12ml无水乙醇，然后加入0.3ml浓HCl。反应物搅拌2小时（TLC显示基本没有反应），然后再加入360mg催化剂。所得混合物搅拌20小时，用瓷漏斗过滤，然后通过4μM聚碳酸酯膜过滤。滤液真空浓缩，得到油状物。粗油用闪式层析法纯化（Merck硅胶，15×5.0cm，2∶1乙酸乙酯/己烷），得到1.20g（3.75mmol，43%）所需标题醇，为油状物，和1.48g（4.09mmol，47%）相应的乙酸乙酯，为油状物。
H.〔1S（1α，2α，3α，4α）〕-〔2-〔〔3-羧基-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基乙酸乙酯
向冷却至0℃的1.19g（3.66mmol）G步醇在15ml试剂纯丙酮中的溶液中快速加入2.5ml（2.6M以Cr+6计，6.5mmol，按Fieser第一卷，142页所述方法制备）琼斯试剂。反应物在0℃下搅拌1小时，然后在室温搅拌30分钟。混合物再冷却至0℃，用2ml异丙醇骤冷，再搅拌30分钟。所得绿色淤浆通过硅藻土垫过滤。滤液真空下浓缩，残余物在20ml 1M HCl溶液和20ml乙酸乙酯间分配。分出有机提取物，用20ml盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到1.19g（3.56mmol，97%）粗标题酸，为油状物。
I.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-〔2-〔〔3-〔〔〔1-（羟甲基）-2-氧代-2-（苯基甲氧基）乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯
向冷却至0℃的1.19g（3.69mmol）H步粗酸在15ml无水THF（从钾/苯醚蒸馏出）中的溶液中依次加入540mg（4.00mmol，Aldrich）1-羟基苯并三唑水合物、928mg（4.00mmol，Sigma）2-丝氨酸苯甲酯盐酸盐及1.2ml（8.5mmol，从氢化钙蒸馏出）三乙胺。淤浆搅拌5分钟，然后加入824mg（4.00mmol，Aldrich）二环己基碳化二亚胺。反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌16小时。所得淤浆用15ml乙酸乙酯稀释，然后过滤。滤液真空下浓缩，得到油状物。粗产物用闪式层析纯化（Merck硅胶，12×5.0cm，乙酸乙酯），得到1.33g（2.60mmol，73%）标题酰胺，为固体。
J.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-〔2-〔〔3-〔4，5-二氢-4-〔（苯基甲氧基）羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯
在室温下，向1.32g（2.58mmol）I步酰胺、1.02g（3.90mmol，Aldrich）三苯膦和0.70ml（4.0mmol，Aldrich）二异丙基乙胺在12ml        5∶1无水乙腈/二氯中烷中的溶液中加入380ml（3.9mmol）试剂四氯化碳。反应物搅拌2.5小时，然后加入30ml乙酸乙酯和30ml饱和碳酸氢钠溶液。分出有机层，用30ml盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到油状固体。粗产物用闪式层析法纯化（Merck硅胶，15×5.0cm，4∶1乙酸乙酯/己烷），得到883mg（1.79mmol，69%）标题噁唑啉，为油状物。
K.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-〔2-〔〔3-〔4-〔（苯基甲氧基）羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯
在室温下，向860mg（1.74mmol）J步噁唑啉在15ml无水二氯甲烷（从五氧化二磷蒸馏出）中的溶液中一次加入1.7g过氧化镍氧化剂（如实例1，J步所述制备）。反应物搅拌45分钟（TLC测定反应不完全），然后再加入1.7g氧化剂。反应混合物搅拌45分钟（用TLC测定起始物消耗），加入50ml乙酸乙酯，再加入100ml        3M亚硫酸氢钠水溶液。反应物快速搅拌30分钟（绿色乳液），然后加入50ml        1M柠檬酸钠水溶液。搅拌15分钟后，形成两层。分出有机层，水层用另外50ml乙酸乙酯提取。合并的有机提取物干燥（硫酸镁），真空浓缩，得到油状物。粗产物用闪式层析法纯化（Merck硅胶，15×3.0cm，2∶3乙酸乙酯/己烷），得到390mg（0.79mmol，45%）标题噁唑，为泡沫体。
L.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-〔2-〔〔3-（4-羧基-2-噁唑基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯
在氢气氛（气球）中，将385mg（0.78mmol）K步噁唑和38mg20%氢氧化钯-炭催化剂（潮湿，Aldrich）在10ml乙酸乙酯中的混合物快速搅拌1.5小时，再加入硫酸镁。反应混合物通过4μM聚碳酸酯膜。滤液真空浓缩，得到314mg（0.78mmol，100%）标题噁唑酸，为白色固体，mp.151～154℃。
M.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-〔2-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯
向310mg（0.77mmol）L步噁唑酸在5ml无水二氯甲烷（从五氧化二磷蒸馏出）中的溶液中加入1小滴二甲基甲酰胺，然后加入90μl（1.0mmol，Aldrich）草酰氯。反应物搅拌直到气体放出停止（约需30分钟），真空浓缩，得到粗酰氯，为黄色泡沫体。酰氯溶解在3ml无水二氯甲烷中，然后冷至0℃，滴加192mg（1.00mmol）环己基丁胺盐酸盐和280μl（2.0mmol，从氢化钙蒸馏出）三乙胺在5ml无水二氯甲烷中的溶液。反应混合物搅拌15分钟，然后在15ml        1M        HCl水溶液和25ml乙酸乙酯间分配。分出有机层，用15ml盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到固体。粗产物用闪式层析纯化（Merck硅胶，10×3.0cm，1∶1乙酸乙酯/己烷），得到332mg（0.62mmol，80%）标题噁唑酰胺，为白色固体，m.p.135～136℃。
N.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸
在室温下，将295mg（0.55mmol）M步酯和46mg（1.1mmol，Aldrich）氢氧化锂一水合物在2.5ml        4∶1THF/水中的混合物搅拌1.5小时。反应混合物用2.2ml        1M        HCl水溶液酸化，在20ml乙酸乙酯和20ml水间分配。分出有机层，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到281mg（0.55mmol，100%）标题产物，为白色固体，mp.190～191℃。
IR（KBr）：3416，2921，1741，1644，1602，1520，1492cm1.
270 MHz1H NMR（CDCl3）：
0.70-1.90（m，22H）
2.18（dd，1H）
2.37（dd，J＝12，12，1H）
2.70（m，1H）
3.40（m，3H）
4.53（d，J＝15，1H）
4.67（d，J＝15，1H）
5.04（d，1H）
6.76（d，J＝8，1H）
6.93（dd，J＝7，7，1H）
7.15（m，3H）
8.17（s，1H）
67.5MHZ13C NMR（CDCl3）：
170.4，164.2，161.1，155.4，141.2，135.7，131.0，128.8，127.7，121.7，111.3，80.0，78.9，65.1，49.2，46.9，39.3，37.5，37.1，33.3，30.7，29.9，29.8，28.7，26.7，26.4，24.2.
MS（CI）：511（M+H）+
OR：[α]D＝+41.8°（C＝1.0在氯仿中）
TLC：Rf（硅胶，1∶10∶90乙酸/甲醇/二氯甲烷）为0.46，钼酸铵/硫酸高铈和UV，均相
元素分析：C29H38N2O6：
理论：C，68.21;H，7.50;N，5.49
实测：C，68.35;H，7.81;N，5.42
实例10
〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔（7，7-二甲基辛基）氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸
A.7：7-二甲基-1-辛胺
（1）3，3-二甲基丁醛
在-60℃下用10分钟，向9.4ml（107mmol）草酰氯在500ml无水CH2Cl2中的溶液中滴加15.4ml（18.5g，235mmol）二甲基亚矾在25ml CH2Cl2中的溶液，反应混合物搅拌10分钟，然后慢慢地加入10g（98mmol，Aldrich）3，3-二甲基-1-丁醇。再继续搅拌20分钟，加入61.8ml（489mmol）三乙胺，使反应混合物温热至室温。然后加入水（50ml），分出有机层，水层用CH2Cl2（30ml）提取。合并有机层，接着顺序用1% HCl水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到3.3g（33%）标题化合物，为挥发性黄色油状物。
（2）溴化（3-羧基丙基）三苯基鏻
将100g（599mmol，Aldrich）4-溴代丁酸和157g（599mmol，Aldrich）三苯膦的混合物加热至130℃2小时。反应物冷却至室温，所得固体溶解在250ml热氯仿中，用200ml乙醚稀释。混合物冷却至室温，然后冷至0℃。过滤收集形成的固体，真空下干燥，得到240g（559mmnl，93%）标题化合物。
（3）7，7-二甲基-4-辛烯酸
在氩气和-15℃下，用10分钟向13.7g（31.9mmol）A（2）步溴化鏻在60ml无水THF中的搅拌溶液中滴加32ml（1.72M在甲苯中，57.9mmol Callery chem）叔戊酸钾溶液。混合物搅拌0.5小时，然后向所得橙色混合物中慢慢地加入2.00g（19.9mmol）A（1）步醛在5mlTHF中的溶液。反应混合物在-15℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时，用12ml冰醋酸骤冷，所得溶液真空浓缩，残余物在乙酸乙酯（100ml）和饱和NaHCO3（100ml）间分配。分出有机层，水层用乙酸乙酯（100ml）提取2次。合并的有机层顺序用1%HCl水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，然后硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用闪式层析法纯化（Merck硅胶，梯度：1%～100%乙酸乙酯的己烷，用0.3%冰醋酸），得到1.75g（51%）标题化合物。
（4）7，7-二甲基辛酸
向1.2g（7.0mmol）A（3）步化合物在8ml冰醋酸中的搅拌溶液中加入0.2g氧化铂催化剂。混合物在一个大气压氢气（气球）下搅拌14小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤液真空下浓缩。残余物用50ml甲苯稀释，再浓缩。重复这一过程，得到1.2g（100%）标题化合物，为油状物。
（5）7，7-二甲基辛酰胺
向1.21g（7.02mmol）A（4）步化合物在50ml甲苯中的搅拌溶液中加入3ml（134mmol）草酰氯。在室温和氩气下将反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩，残余物用20ml甲苯稀释，再浓缩。重复此过程除去痕量草酰氯。在氩气和室温下将粗酰氯残余物在5ml甲醇中搅拌，然后加入1.17ml（8.43mmol）三乙胺和2ml（9M，18mmol）氨的甲醇溶液搅拌16小时后，反应混合物在3ml水和20ml乙酸乙酯间分配。分出有机层，水层用乙酸乙酯（20ml）提取2次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到半固体物。半固体物用己烷研磨结晶，得到0.5g（42%）标题化合物，为固体。
（6）7，7-二甲基-1-辛胺
在氩气和0℃下，向0.45g（2.62mmol）A（5）步化合物在50ml无水乙醚中的搅拌溶液中加入0.11g（2.9mmol）氢化铝锂。气体逸出。反应混合物在室温下搅拌4天。在剧烈搅拌下，顺序加入0.02ml H2O、0.02ml 15% NaOH水溶液、0.072ml H2O和1ml乙醚小心地骤冷反应物。形成白色沉淀物。搅拌0.5小时后，过滤混合物，滤液真空浓缩，得到0.4g（89%）黄色油状物。用己烷和CHCl3研磨结晶，得到标题胺。
B.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔（7，7-二甲基辛基）氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸甲酯
向140mg（0.36mmol）〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-（羧基）-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基甲基〕苯丙酸（实例2，J步第1段所述制备）在4ml无水CH2Cl2（从P2O5蒸馏出）中的溶液中加入1小滴二甲基甲酰胺，然后加入40μl（0.46mmol，Aldrich）草酰氯。搅拌反应物直到气体逸出停止（约20分钟），然后混合物真空浓缩，得到粗酰氯，为浅黄色固体。
向冷却至0℃的粗酰氯在3ml无水CH2Cl2（从P2O5蒸馏出）中的溶液中加入63mg（80%）（相当于51mg纯胺，0.32mmol）A步胺，然后向反应混合物加入65μl（0.46mmol，从CaH2蒸馏出）三乙胺在1ml无水CH2Cl2中的溶液。30分钟后，反应混合物在15ml CH2Cl2和15ml H2O间分配，分出有机层，水层用另外15ml CH2Cl2提取。合并的有机层干燥（MgSO4），真空浓缩，得到粗固体。粗固体用闪式层析法纯化（Merch硅胶，12×2.5cm，1∶1乙酸乙酯∶己烷），得到135mg（0.26mmol，81%）标题胺，为白色固体。
C.〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔（7，7-二甲基辛基）氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸
向134mg（0.26mmol）B步酰胺在4ml        THF/1ml水中的混合物中加入22mg（0.51mmol，Aldrich）氢氧化锂一水合物。在室温下，将反应物搅拌2.5小时，然后加入1ml 1MHCl骤冷。将混合物在20ml H2O和20ml乙酸乙酯间分配，分出有机层，MgSO4干燥，真空浓缩，得到白色粗固体。粗固体重结晶（热乙酸乙酯/己烷），得到100mg（0.20mmol，77%）标题酸，为白色固体，mp151-153℃。
IR（KBr）：3409，2950，2932，1726，1649，1603，1520cm-1
270 MHz1H NMR（CDCl3）δ：
8.15（s，1H）
7.27（s，1H）
7.10（m，4H）
4.98（d，1H）
4.39（d，1H）
3.38（m，3H）
2.90（t，2H）
2.55（t，3H）
2.34（t，1H）
2.20（dd，1H）
1.90-1.00（m，14H）
0.81（s，9H）
67.5 MHz13C NMR（CDCl3）δ：176.2，163.9，160.8，141.0，138.5，137.8，136.0，129.7，129.0，126.7，126.5，79.7，78.7，50.0，47.0，44.2，39.2，34.7，32.5，30.3，29.9，29.6，29.4，28.9，27.4，27.0，24.5
MS（CL）：511（M+H）+
TLC：Rf（硅胶，1∶9甲醇/二氯甲烷）＝0.20，钼酸铵/硫酸高铈和UV，均相。
元素分析：C30H42N2O5：
理论：C，70.56;H，8.29;N，5.50
实测：C，70.44;H，8.42;N，5.50
可按上面说明书和实例中所概括的方法制备的本发明的另外一些化合物实例包括下述化合物，但不仅限于此：
Figure 901018376_IMG82
Figure 901018376_IMG83

Claims (13)

1、一种制备包括下式的所有立体异构体的化合物的方法，
式中：
m是1，2或3；
n是0，1，2，3或4；
Y是O，乙烯基或单键，条件是当n是0时，Y是单键；
R是CO2H、CO2碱金属、CO2-低级烷基、CH2OH、CONHSO2R3、CONHR3a或5-四唑基，条件是当R是5-四唑基时，n不是0；
X是O，S或NH；
R1是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、饱和杂环基、饱和杂环烷基、芳族杂环基、芳族杂环烷基或酰氨基，每个基团可任意地被烷基、芳基、环烷基或环烷基烷基取代；
R2是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，或R1和R2与它们所连的氮一起形成5元～8元环；
R3是低级烷基、芳基或芳烷基，R3a是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，其特征在于：将下式化合物转化成它的酰氯形式，
Figure 901018376_IMG3
其中：R不是CO2H或其碱金属盐；
然后，使所得酰氯与式HNR1R2胺按照常规方法反应，形成其中R不是CO2H或其碱金属盐的产物，水解其中R是CO2低级烷基的产物形成其中R是CO2H的产物，并按照常规方法制成其碱金属盐。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于在所用原料中X为O，所制得的化合物为下式化合物：
3、根据权利要求1的方法，其特征在于在所用原料和制得的化合物中m＝1、n＝2。
4、根据权利要求1的方法，其特征在于在所用原料中X为S，所制得的化合物为下式化合物：
Figure 901018376_IMG5
5、根据权利要求1的方法，其特征在于在所用原料中X为NH，所制得的化合物为下式化合物：
6、根据权利要求1的方法，其特征在于在所用原料中R为CO2-低级烷基、CONHSO2R3或5-四唑基，而在所制得的化合物中R为CO2H、CONHSO2R3或5-四唑基。
7、根据权利要求2的方法，其特征在于在所用原料中R为CO2-低级烷基，所制得的化合物为下式化合物：
Figure 901018376_IMG7
8、根据权利要求1的方法，其特征在于所用起始原料为〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-（4-羧基-2-噁唑基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸低级烷基酯;所制得的化合物是〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸，或其酯或盐。
9、根据权利要求1的方法，其特征在于所用起始原料为〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-（4-羧基-2-噁唑基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸低级烷基酯;所制得的化合物是〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔〔（4-氯代苯基）丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸或其酯，或其盐。
10、根据权利要求1的方法，其特征在于所用起始原料为〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-3-〔〔3-（4-羧基-2-噁唑基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯乙酸低级烷基酯;所制得的化合物是〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-〔3-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-2-噁唑基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯乙酸，或其酯或其盐。
11、根据权利要求1的方法，其特征在于所用起始原料为〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-〔2-〔〔3-（4-羧基-2-噁唑基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸低级烷基酯;所制得的化合物是〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-〔2-〔〔3-〔4-〔〔（4-环己基丁基）氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基苯氧基〕乙酸，或其酯或其盐。
12、根据权利要求1的方法，其特征在于所用起始原料为〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-（4-羧基-2-噁唑基）-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸低级烷基酯;所制得的化合物是〔1S-（1α，2α，3α，4α）〕-2-〔〔3-〔4-〔〔（7，7-二甲基辛基）氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-2-基〕甲基〕苯丙酸，或其酯或盐。
13、一种制备包含按权利要求1所制备的化合物和可药用载体的、用来抑制血小板聚集和支气管收缩的药物组合物的方法，其特征在于混合有效量的所述化合物和其可药用载体。
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