NO177425B

NO177425B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive interfenylen-7-oksabicyklo-heptyl-substituerte heterocykliske amid-prostaglandinanaloger

Info

Publication number: NO177425B
Application number: NO901494A
Authority: NO
Inventors: Raj Narain Misra
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1989-04-03
Filing date: 1990-04-02
Publication date: 1995-06-06
Also published as: IL93771A0; NO177425C; DE69017735D1; SK158290A3; NO901494L; CA2012267C; MX20132A; FI97543C; PL284600A1; HU9002048D0; EG19080A; AU5206490A; CY1851A; PT93641A; IL93771A; MY106245A; CA2012267A1; HUT54368A; ZA902559B; CN1046163A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av interfenylen-7-oksabicykloheptyl-substituerte heterocykliske amid-prostaglandinanaloger som er nyttige som kardiovaskulære midler, for eksempel ved behandling av trombotiske og/eller vasospastiske sykdommer. Forbindelsene har god in vivo stabilitet og gunstig virkningstid. Disse forbindelsene har strukturformel I

og innbefatter [IS-(la, 2a, 3a, 4a)] derav, hvor

m er 1, 2 eller 3; n er 0, 1, 2, 3 eller 4, Y er O, vinyl eller en enkeltbinding, forutsatt at når n er null, utgjør Y

en enkeltbinding;

R er C02H, C02lavere-alkyl, C02alkalimetall, CH20H,

CONHS02R<3>, C0NHR<3a> eller 5-tetrazolyl, med det forbehold at når R er 5-tetrazolyl, er n forskjellig fra null; X er 0, S eller

NH;

R<1> er hydrogen, lavere alkyl eventuelt substituert med

-C6H5-R<4>, cyklo-lavere-alkyl, imidazolyl, OH eller karboksy,

hvor R<4> er H, halogen, OH, lavere alkoksy, S02CH3 eller SCH3; lavere alkenyl, eventuelt substituert med cyklo-lavere-alkyl eller halogen; fenyl eventuelt substituert med cyklo-lavere-alkyl, fenyl, OH, benzyloksy eller klor; eller amido eventuelt substituert med cyklo-lavere-alkyl;

R<2> er hydrogen eller lavere alkyl;

R<3> er lavere alkyl eller fenyl; og

R<3a> er hydrogen eller lavere alkyl; omfattende følgende

typer av forbindelser:

Den her anvendte betegnelse "lavere alkyl" innbefatter både rettkjedede og forgrenede radikaler med opp til 12 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 8 karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, forskjellige forgrenede isomerkjeder derav og lignende.

Betegnelsen "lavere cykloalkyl" innbefatter mettede cykliske hydrokarbongrupper som inneholder 3 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis 3 til 8 karbonatomer, som innbefatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl og cyklododecyl.

Betegnelsen "lavere alkoksy" innbefatter en hvilken som helst av ovennevnte lavere alkylgrupper bundet til et oksygenatom.

Foretrukket er de forbindelser med formel I hvor m er 1, n er 2, Y er en enkeltbinding, X er 0, R er C02H, R<1> er substituert lavere alkyl og R<2> er H eller lavere alkyl, og Y-(CH2)n-R befinner seg i orto- eller meta-stillingen.

De nye forbindelsene kan fremstilles som angitt nedenfor.

Forbindelser med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen slik som angitt i karakteristikken i krav 1.

Forbindelser hvor Y er enkeltbinding, n er 1, 2, 3 eller 4 og X er 0, kan fremstilles ved å gå ut fra bromfenylalkylalkohol A

hvor n er 1, 2, 3 eller 4

som behandles med en beskyttende gruppe så som t-butylklordifenylsilan, i nærvær av en aminbase så som trietylamin og et inert oppløsningsmiddel, ved bruk av konvensjonelle fremgangsmåter, for å danne den beskyttede bromfenylalkylforbindelse B

hvor Pro representerer en beskyttende gruppe.

Eksempler på egnede beskyttende forbindelser ved omsetning med bromfenylalkylalkohol A innbefatter, men er ikke begrenset til,

(klordimetyl-t-heksylsilan) (klordimetyl-t-butylsilan) eller

(t-butylklordifenylsilan)

Den beskyttede forbindelse B transmetalliseres deretter ved behandling med t-C4H9Li eller n-C4H9Li i nærvær av dietyleter eller tetrahydrofuran ved lavere temperatur i området fra ca. -100°C til ca. 0°C (eller underkastes en Grignard-reaksjon ved behandling med magnesium i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran (THF) eller dietyleter), og kondenseres deretter med (exo)oktahydro-5, 8-epoksy-lH-benzopyran-3-ol eller (exo)oktahydro-4,7-epoksyisobenzofuran-l-ol (fremstillet som beskrevet i US-patent 4.14 3.054) med strukturen C ved bruk av et molart forhold av C:B innen området ca. 1:2 til ca. 1:4, i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel så som THF ved lavere temperatur fra ca. -78°C til ca. 0°C, for å danne den kondenserte 7-oksabicykloheptanforbindelse II

Den kondenserte forbindelse II underkastes deretter hydrogenolyse ved behandling med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladiumhydroksyd på kull i eddiksyre eller et inert organisk oppløsningsmiddel så som etylacetat, for å danne alkoholen III Etter en alternativ fremgangsmåte, når den beskyttende gruppe (Pro) i III er t-heksyldimetylsilyl eller t-butyldi-metylsilyl, kan alkoholen III underkastes acetylering ved behandling med acetylklorid i nærvær av pyridin og metylenklorid for å acetylere den frie alkohol, hvorpå det derved dannede acetat behandles med vandig hydrogenfluorid i nærvær av acetonitril for å spalte av den sily1-beskyttende gruppe for å danne HIA

HIA behandles deretter med en beskyttende gruppe så som t-butyldifenylsilylklorid i nærvær av 4-dimetylaminopyridin og trietylamin og metylenklorid for å addere beskyttelsesgruppen, hvorpå acetatet fjernes ved behandling med vandig hydroksyd i tetrahydrofuran eller med metyllitium i nærvær av et inert oppløsningsmiddel så som dietyleter for å danne UIB

(hvor Pro er t-butyldifenylsilyl)

Den beskyttede alkohol III eller UIB underkastes deretter en Jones-oksydasjon hvorunder en oppløsning av beskyttet alkohol III eller UIB i aceton, avkjølt til området

-10°C til ca. 25°C, behandles med Jones reagens (dvs. Cr03 oppløst eller suspendert i svovelsyre i nærvær av vann, fremstillet som beskrevet i Fieser & Fieser, "Reagents for Organic Synthesis," Vol. l. s. 142 (1967)) for å danne syren

IV

Syren IV, i et inert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, underkastes deretter en karbodiimid-koblingsreaksjon med aminhydroklorid D hvor R<4> er lavere alkyl så som metyl eller etyl, eller arylalkyl, så som benzyl, i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller (3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (WSC) og 1-hydroksybenzotriazol og trietylamin under en inert atmosfære, så som argon, ved bruk av et molart forhold av D:IV innen området ca. 1,2:1 til ca. 1:1, for å danne hydroksyamid

V

Hydroksyamid V underkastes deretter cyklo-, dehydratisering, hvor en oppløsning av V i et inert organisk oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, acetonitril eller kloroform, under inert atmosfære så som argon, behandles med trifenylfosfin (ved bruk av et molart forhold av V:trifenylfosfin på ca. 1:1 til ca. 5:1) og karbontetraklorid i nærvær av en aminbase så som trietylamin eller diisopropyletylamin, for å danne oksazolin VI

Oksazolin VI oksyderes ved behandling med mangandioksyd eller fortrinnsvis med nikkelperoksyd for å danne oksazolet

VII

Oksazol VII omdannes til den tilsvarende syre ved behandling av VII med en base, så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, for å danne det tilsvarende alkalimetallsalt, etterfulgt av nøytralisering med en syre, så som fortynnet saltsyre eller oksalsyre, for å danne syreforbindelse VIII

Syren VIII omdannes til det tilsvarende syreklorid ved behandling av VIII med oksalylklorid, eventuelt i nærvær av katalytiske mengder dimetylformamid, og et ikke-polart opp-løsningsmiddel så som benzen, toluen eller metylenklorid. Det derved dannede syreklorid oppløses i et inert oppløsningsmiddel så som metylenklorid eller toluen, avkjølt til en temperatur innen området ca. -10°C til ca. +10°C, og tilsettes aminbase så som trietylamin eller pyridin og amin E

eller et salt derav, ved bruk av et molart forhold av ErVIII innen området ca. 1,1:1 til ca. 1,5:1, for å danne oksazolet

IX

Silyleter IX befris deretter for beskyttelsesgruppen (avblokkeres) ved behandling med vandig hydrogenfluorid i nærvær av acetonitril og metylenklorid, hvorpå den underkastes en Jones oksydasjon ved bruk av tidligere beskrevne fremgangsmåter, for å danne det nye oksazolet ID Etter en alternativ fremgangsmåte kan forbindelser med formel I hvor Y er en enkeltbinding og X er 0, fremstilles ved å gå ut fra alkohol III ved å beskytte alkoholfunksjonen i denne, for eksempel ved behandling med en oppløsning av eddiksyreanhydrid, pyridin og 4-dimetylaminopyridin for å danne den beskyttede alkohol X

Alternativt, kan forbindelse II beskyttes ved behandling med for eksempel en oppløsning av eddiksyreanhydrid og pyridin for å danne forbindelse XI

som deretter underkastes hydrogenolyse som beskrevet ovenfor, for å gi forbindelse X. Den beskyttede alkohol X underkastes en Jones oksydasjon ved bruk av fremgangsmåter beskrevet tidligere, for å danne rå syre som avblokkeres ved omsetning med vandig hydroksyd i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel så som THF og deretter forestres, for eksempel ved behandling med diazoalkan, så som diazometan eller syreholdig alkohol så som metanol/HCl, for å danne alkoholesteren XII

Deretter underkastes alkoholesteren XII en Jones oksydasjon for å danne syren XIII Syren XIII gjennomgår deretter en karbodiimid-koblingsreaksjon med aminhydroklorid D, hvor R<4> er benzyl, som beskrevet tidligere (med hensyn til kobling av syre IV), for å danne amidet XIV

Amidet XIV underkastes deretter cyklo-dehydratisering (ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som ved cyklo-dehydratisering av amid V), for å danne oksazolin XV

som underkastes oksydasjon ved bruk av mangandioksyd eller fortrinnsvis nikkelperoksyd, for å danne oksazolet XVI Oksazol XVI avblokkeres deretter for å fjerne R<4>, for eksempel ved behandling med palladiumhydroksyd på kull og hydrogen i nærvær av et inert oppløsningsmiddel så som etylacetat, for å danne den tilsvarende syre XVII

Syre XVII omdannes deretter til det tilsvarende syreklorid ved bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet i forbindelse med syre VIII, hvorpå det resulterende syreklorid behandles med amin E ved bruk av en fremgangsmåte og et molart forhold av E:17 tilsvarende tidligere beskrivelse i forbindelse med syren VIII, for å danne den nye ester IE

Esteren IE kan deretter hydrolyseres ved behandling med alkalimetallbase og deretter med vandig syre for å danne den korresponderende syre ID.

Forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen hvor Y er 0 og X er 0, kan fremstilles som følger:

Bromfenol A<1>

behandles med en beskyttende gruppe så som klor-t-butyldimetyl-silan, benzylbromid eller brommetyl-metyleter, fortrinnsvis benzylbromid eller brommetyl-metyleter i stedet for orto-bromfenol, ved bruk av konvensjonelle fremgangsmåter, for å danne den beskyttede bromfenylforbindelse B1

hvor Pro representerer en beskyttende gruppe.

Eksempler på egnede beskyttende forbindelser til bruk ved omsetning med bromfenol A<1> innbefatter de som tidligere er angitt i forbindelse med beskyttelse av alkohol A.

Beskyttet forbindelse B<1> transmetalliseres (ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den angitt ovenfor i forbindelse med transmetallisering av B, ved bruk av n-butyllitium i THF)

for å danne den kondenserte 7-oksabicykloheptanforbindelse XXII

Den kondenserte forbindelse XXII underkastes deretter hydrogenolyse ved behandling med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium på kull i eddiksyre, for å danne alkoholen XXIII i det tilfelle hvor Pro er en silyl- eller metoksymetyleter-beskyttende gruppe, eller for å danne XXIV direkte når Pro er benzyl.

Når Pro er en silyl-beskyttende gruppe, fjernes den beskyttende gruppe i forbindelse XXIII ved behandling for eksempel med en oppløsning av acetonitril og vandig hydrogenfluorid, for å danne den avblokkerte alkohol XXIV

Alkoholen XXIV alkyleres deretter ved behandling av en oppløsning av alkohol XXIV i tetrahydrofuran med en molar ekvivalent natriumhydrid eller 1 til 4 ekvivalenter av en karbonatbase, så som kaliumkarbonat. Den resulterende fenoksyd-oppløsning alkyleres ved behandling med en halogenalkansyreester

F

ved bruk av et molart forhold av F:XXIV innen området ca. 1:1 til ca. 3:1, i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel så som THF eller dimetylformamid eller dimetoksyetan, for å danne ester XXV

Dersom den beskyttende gruppe i XXIII alternativt er metoksymetyl, beskyttes det frie hydroksyl som en benzyleter. Metoksymetyl-beskyttelsesgruppen fjernes ved behandling med vandig syre. Den resulterende fenol alkyleres med etylbromacetat som beskrevet ovenfor for alkyleringen av XXIV. Den benzyl-beskyttende gruppe fjernes deretter ved hydrogenolyse med palladiumhydroksyd og hydrogen for å gi XXV.

Alternativt kan alkoholester-utgangsmaterialer med formel XXV fremstilles ved å følge fremgangsmåten beskrevet i US-patent 4.536.513.

Deretter underkastes alkoholester XXV en Jones oksydasjon som beskrevet tidligere i forbindelse med oksydasjon av alkohol III, for å danne syre XXVI

Syren XXVI benyttes deretter for i henhold til oppfinnelsen, å fremstille forbindelser med formel IF og IG ved bruk av fremgangsmåtene angitt tidligere i forbindelse med omdannelse av syre XIII til ester IF og syre IG

Forbindelser hvor Y er en enkeltbinding eller 0, og X er S, kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved å gå ut fra syre XIII eller XXVI som følger: Syre XIII eller XXVI omsettes med oksalylklorid, eventuelt i nærvær av katalytiske mengder dimetylformamid i metylenklorid, for å danne det korresponderende syreklorid som amideres ved omsetning med ammoniakk, for å danne amidet XXVII

Syren XIII eller XXVI omsettes alternativt med et alkylklor-formiat i nærvær av et amin så som trietylamin, for å danne det blandede anhydrid som amideres ved omsetning med metanol-ammoniakk-oppløsning, for å gi amid XXVII.

Amid XXVII behandles deretter med fosforpentasulfid (P2S5) eller Lawesson's reagens (2,4-bis(4-metoksyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid) for å danne det korresponderende tioamid XXVIII

som behandles med brompyrodruesyre i et polart oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, i nærvær av en base så som K2C03 ved bruk av et molart forhold av XXVIII:brompyrodruesyre innen området ca. 1:1 til ca. 1:1,5, for å danne tiazolin XXIX Tiazolin XXIX dehydratiseres deretter ved behandling med et sulfonylklorid så som metansulfonylklorid, i nærvær av en base så som trietylamin, for å danne tiazolsyre XXX som deretter underkastes en karbodiimid-koblingsreaksjon med amin i nærvær av DCC eller WSC under inert atmosfære så som argon, ved bruk av et molart forhold av E:XXX innen området ca. 1:1 til ca. 2:1, for å danne amid IH

Alternativt kan syre XXX aktiveres ved omdannelse til det korresponderende syreklorid ved behandling av syren XXX med oksalylklorid i et upolart oppløsningsmiddel så som benzen. Syrekloridet kobles deretter med amin E ved bruk av en aminbase så som trietylamin eller pyridin, for å danne IH.

Forbindelser hvor Y er en enkeltbinding eller 0, og X er NH, fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved å gå ut fra amid XXVII som dehydratiseres ved oppvarming til ca. 80°C til 120°C i nærvær av pyridin, oksalylklorid og dimetylformamid, for å danne nitrilet XXXI

Nitrilet XXXI undergår en addisjonsreaksjon ved behandling av

XXXI med saltsyre og metanol, for å danne det korresponderende iminoetersalt XXXII Iminoeteren XXXII kondenseres med aminester G i nærvær av en tertiær aminbase, for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin og lignende,

hvor Pro er en beskyttende gruppe så som -CH2CH2Si (CH3) 3 eller

-CH2OCH2CH2Si(CH3)3, for å danne ester XXXIII

som behandles med et basisk salt så som kaliummetoksyd, kalium-t-butoksyd eller natriumetoksyd, i nærvær av etylformiat, for å danne estersaltet XXXIV Esteren XXXIV oppløses i ammoniakk for å danne imidazolet XXXV Imidazolet XXXV avblokkeres ved behandling med tetra-n-butylammoniumfluorid, for å danne syren XXXVI

Syre XXXVI underkastes deretter en koblingsreaksjon ved omdannelse av XXXVI til syrekloridet (ved bruk av fremgangsmåten benyttet for omdannelse av XVII til IE) med påfølgende kondensasjon med amin E i nærvær av en aminbase så som pyridin eller trietylamin under inert atmosfære så som argon, ved bruk av et molart forhold av E:XXXVI innen området ca. 0,8:1 til ca. 1,2:1, for å danne amid IJ

Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen hvor n er null og Y er en enkeltbinding, dvs. benzosyrer eller derivater derav med struktur IK kan fremstilles ved å gå ut fra brombenzylalkohol A<2>som behandles med en beskyttende forbindelse så som t-butylklordifenylsilan, i nærvær av 4-dimetylaminopyridin og en aminbase så som trietylamin, og et inert oppløsningsmiddel så som metylenklorid, ved bruk av konvensjonelle fremgangsmåter, for å danne den beskyttede brombenzylforbindelse B<2>

hvor Pro representerer en beskyttende gruppe.

Eksempler på egnede beskyttende forbindelser er som angitt tidligere angitt ved omsetning med

bromfenylalkylalkohol A.

Den beskyttede forbindelse B<2> transmetalleres deretter ved behandling med t-C4H9Li eller n-C4H9Li i nærvær av dietyléter eller tetrahydrofuran ved lavere temperatur fra ca. -100°C til ca. 0°C (eller underkastes en Grignard-reaksjon ved behandling med magnesium i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran (THF) eller dietyléter), hvorpå den kondenseres med (exo)-oktahydro-5,8-epoksy-lH-benzopyran-3-ol eller (exo)oktahydro-4,7-epoksyisobenzofuran-l-ol (fremstillet som beskrevet i US-patent 4.143.054) med struktur C. ved bruk av et molart forhold C:B<2> innen området ca. 1:2 til ca. 1:4, i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel så som THF ved lavere temperatur på ca. -78°C til ca. 0°C, for å danne den kondenserte 7-oksabicykloheptanforbindelse IIA Forbindelse IIA beskyttes deretter for eksempel ved behandling med en oppløsning av eddiksyreanhydrid og pyridin i nærvær av 4-dimetylaminopyridin, for å danne forbindelse XIA Den beskyttede alkohol XIA underkastes en Jones oksydasjon ved bruk av fremgangsmåter beskrevet tidligere, for å danne rå syre som avblokkeres ved omsetning med vandig hydroksyd i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel så som THF, hvorpå den forestres, for eksempel ved behandling med diazoalkan, så som diazometan, eller sur en alkohol, for å danne alkoholester XIIA

Alkoholesteren underkastes deretter hydrogenolyse som beskrevet ovenfor, for å gi alkoholesterforbindelse XIIB Deretter underkastes alkoholesteren XIIB en Jones oksydasjon for å danne syren XIIIA

Syren XIIIA benyttes deretter i stedet for syren XIII for å danne de korresponderende benzosyrer med struktur IK# inkludert

Esterne IE, IF, IH, IJ, II, Im og IN kan omdannes til de korresponderende syrer, dvs. 10ved behandling av esterne med en base, så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, for å danne det korresponderende alkalimetallsalt, etterfulgt av nøytralisasjon med en syre, så som fortynnet saltsyre eller oksalsyre, for å danne de nye syreforbindelsene. Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen hvor R er CONHS02R<3>, dvs. IP fremstilles ved behandling av syre 10 med et sulfonamid med struktur H

i nærvær av et koblingsmiddel så som karbonyldiimidazol eller

WSC i nærvær av et amin så som dimetylaminopyridin under en inert atmosfære så som argon, ved bruk av et molart forhold H:IK innen området ca. 0,8:1 til ca. 1,2:1, for å danne sulfonamid IP.

Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen hvor R er 5-tetrazolyl og Y er en enkeltbinding, dvs. IQ hvor Y er en enkeltbinding

fremstilles ved å redusere estere IE, IH, IJ, IL, Im eller IN med et hydridreagens så som litiumborhydrid eller natriumbor-hydrid, for å gi alkohol XXXVII som omdannes til bromidet ved behandling med trifenylfosfonium-dibromid i et inert oppløsningsmiddel så som toluen. Bromidet omdannes deretter til nitril XXXVIII ved behandling med et alkalimetallcyanid i et polart oppløsningsmiddel så som metanol/vann. Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen hvor R er 5-tetrazolyl og Y=0, dvs. IQ hvor Y er 0, fremstilles ved omdannelse av alkohol XXIII til eter XXXIX ved bruk av tidligere angitte fremgangsmåter for omdannelsen av XII til estere IE, IH og IJ

som omdannes til nitril XXXVIII ved avblokkering, for eksempel med vandig HF, etterfulgt av alkylering med halogennitril J

J X-(CH2)n-CN

i nærvær av en base så som natriumhydrid eller kaliumkarbonat.

Nitrilet underkastes deretter en cykloaddisjonsreaksjon ved behandling av XXXVIII med natriumazid i nærvær av ammoniumklorid, dimetylformamid og litiumklorid ved temperaturer fra ca. 100°C til ca. 130°C for å danne IQ.

Utgangs-bromfenylalkylalkoholen A kan fremstilles ved å underkaste aldehyd M

en Wittig-reaksjon med (C6H5) 3PCHC02CH3 for å danne esteren N som gjennomgår en reduksjon av dobbeltbindingen ved behandling med hydrogen i nærvær av rhodium på aluminiumoksyd-katalysator i nærvær av metanol for å danne esteren 0

Esteren 0 reduseres deretter ved behandling med diisobutylaluminiumhydrid i nærvær av toluen som oppløsningsmiddel for å danne alkohol A.

De forskjellige stereoisomere former av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, nemlig cis-exo, cis-endo og samtlige trans-former og stereoisomere par kan fremstilles ved bruk av utgangsmaterialer og ved å følge fremgangsmåtene angitt i US-patent 4.143.054. Eksempler på slike stereoisomerer er angitt nedenfor.

Kjernen i hver av forbindelsene fremstillet i henhold oppfinnelsen er for enkelthets skyld avbildet som Kjernen i forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan naturligvis også avbildes som

Forbindelsene fremstillet i henhold til denne oppfinnelse er tromboksanreseptor-antagonister og er som sådanne egnet som hemmere av tromboksanreseptor-medierte virkninger. Betegnelsen "tromboksanreseptor-antagonist" innbefatter forbindelser som er såkalte tromboksan A2 reseptorantagonister, tromboksan A2 antagonister, tromboksan A2/prostaglandin endoperoksyd-antagonister, TP-reseptorantagonister eller tromboksan-antagonister.

En rekke forbindelser illustrert i eksemplene ble undersøkt med hensyn til in vitro aktivitet. Den verdi som ble bestemt, var konsentrasjonen av den aktuelle forbindelse som forårsaker en 50 prosent hemning av human blodplateaggregasjon fremkalt av arachidonsyre.Resultatene er vist i tabellen med eksempel-nummer og i hvert tilfelle med en kjemisk struktur og søkerens kodenummer.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er egnet som hemmere av blodplatefunksjon, dvs. for hindring og behandling av trombotiske vaskulære okklusive forstyrrelser, enten komplette eller partielle, for eksempel arteriell trombose, innbefattet trombose av koronare, cerebrale, oftalmiske, hepatiske, mesenteriske, renale, perifere arterier eller kar, eller organtransplantater, ustabil angina, transiente ischemiske anfall eller intermitterende claudikasjoner. De kan egne seg til å hindre trombose etter vaskulære skader frembragt under diagnostiske eller terapeutiske undersøkelser, så som endarteriektomi eller angiografi. Forbindelsene kan også benyttes ved behandling eller forhindring av forstyrrelser karakterisert ved blod-plateforbruk og/eller aktivering, innbefattet blodplate-aktivering, dysfunksjon, og/eller tap under ekstrakorporal sirkulasjon, bruk av radiokontrastmidler, trombotisk trombocytopenia purpura, disseminert intravaskulær koagulasjon, purpura fulminans, hemolytiske transfusjons-reaksjoner eller hemolytisk uremisk syndrom. Forbindelsene kan benyttes ved behandling av venøs trombose eller emboli, innbefattet pulmonær emboli, dyp venøs trombose, hepatisk venetrombose og renal venetrombose.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er egnet som hemmere av arteriell eller venøs vasokonstriksjon. De kan følgelig være egnet til forhindring av vasokonstriksjon i forbindelse med ustabil angina, kronisk stabil angina og variant, eller Prinzmetal's angina, Raynaud's syndrom, hode-smerter ved migrene, koronare vasospasmer, cerebral, oftalmisk, hepatisk, mesenterisk, renal, perifer arteriell eller vaskulær transplantasjon, vaskulære skader, så som ved kirurgiske inngrep eller trauma. Hypertensjon ved graviditet, det hepatorenale syndrom og pulmonær hypertensjon er ytterligere eksempler på vasokonstriktive forstyrrelser som lar seg behandle med forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen.

Disse nye forbindelsene er egnet som hemmere av bronko-konstriksjon, dvs. luftveishyperresponsivitet, allergiske bronkospasmer, astma og bronkokonstriktiv respons på miljø-betingede, infeksiøse, skadeforårsakede eller mekaniske stimuli.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er egnet som hemmere av ischemiske og reperfusjonsaktige skader i forskjellig vev, innbefattet myokardiet, hud, hjerne, mavesekk eller nyrer, alene eller i kombinasjon med andre midler beregnet for å gjenopprette blodgjennomstrømningen. Disse forbindelsene kan for eksempel egne seg til forbedring av post-ischemisk myokardiefunksjon og minske størrelsen av myokardieinfarkt. Ischemi forårsaket av redusert blodgjennomstrømning under diagnostiske eller terapeutiske behandlinger kan med fordel behandles med disse forbindelsene. For eksempel vil de redusere den "stunning" som ses i myokardiet etter by pass-kirurgi. De kan dessuten være egnet til å redusere vevsskader forårsaket av et slag.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan være egnet til forebyggelse eller behandling av andre tilstander, innbefattet forbrenninger, diabetisk retinopati og tardiv dyskinesi. Forbindelsene kan være nyttige ved å potensiere diuretisk-indusert diurese.

Dessuten kan tromboksanreseptor-antagonistene fremstillet i henhold til oppfinnelsen benyttes med et trombolytisk middel, så som t-PA, streptokinase, urokinase, prourokinase eller anisoylert plasminogen-streptokinase aktivatorkompleks (APSAC) innen 6 timer etter et myokardieinfarkt. I slike tilfeller kan det trombolytiske middel benyttes i konvensjonelt anvendte mengder, for eksempel som beskrevet i Physicians' Desk Reference for å redusere post-ischemisk myokardieskade.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan gis oralt eller parenteralt til forskjellige dyrearter som er utsatt for denne type sykdommer, f.eks. mennesker, katter, hunder og lignende, i en effektiv mengde innen doseringsområdet ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,2 til ca 50 mg/kg og helst ca. 0,5 til ca. 25 mg/kg (eller fra ca. 1 til ca. 2500 mg, fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 2000 mg) i form av enkle eller 2 til 4 avdelte daglige doser.

Virkestoffet kan benyttes i sammensetninger så som

tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner som inneholder ca. 5 til ca. 500 mg per enhetsdose av en forbindelse eller blanding av forbindelser med formel I, eller i lokale administrasjonsformer for sårtilheling (0,01 til 5 vektprosent av forbindelse I, med 1 til 5 behandlinger per dag). De kan tilberedes på konvensjonell måte med et fysiologisk akseptabelt bæremiddel, hjelpestoff, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, aromastoff, etc, eller med et lokalt egnet bæremiddel så som Plastibase (mineralolje gelatinert med polyetylen) i henhold til akseptert farmasøytisk praksis. Som antydet i omtalen ovenfor, tjener enkelte forbindelser som mellomprodukter for andre forbindelser innen gruppen.

De nye forbindelsene kan også gis lokalt for å behandle perifere karsykdommer og kan for det formålet formuleres som en krem eller salve.

I de etterfølgende eksempler er temperaturer angitt i °C, om intet annet er angitt.

Eksempel 1

[IS-(la ,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)amino]-karbonyl]-2-oksazoly1]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]-benzen<p>ropansyre

A. 3-( 2- bromfenyl)- 2- propensyre. metylester

Til en omrørt suspensjon av 4 6,8 g (14 0 mmol, Aldrich) metyl(trifenylfosforanyliden)-acetat i 250 ml tørr tetrahydrofuran (THF) (destillert fra kalium/benzofenon) ved romtemperatur, ble det dråpevis tilsatt 25,0 g (135 mmol, Aldrich) 2-brombenzaldehyd i løpet av 30 minutter. Reaksjonen var svakt eksoterm og førte til en homogen blanding. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 18 timer og deretter konsentrert i vakuum til et oljeaktig faststoff. Dette materialet ble oppslemmet med 250 ml heksan og deretter filtrert for å fjerne fast trifenylfosfinoksyd. Filtratet ble konsentrert i vakuum og den resulterende olje sendt gjennom en lag av silikagel (Merck silika, 9,5 x 2,0 cm, 1:4 etylacetat/petroleter som eluent). Eluatet ble konsentrert i vakuum til en olje. Olje ble renset ved bulb-to-bulb destillasjon (125-135°, ca. 0,5 mm) for å gi 32,0 g (133 mmol, 98%) tittelakrylat som en blekgul væske.

B. 2- brombenzenpropansyre. metylester

En blanding av 14,0 g (58,1 mmol) Del A akrylat og 750 mg 5% rhodium på aluminiumoksyd-katalysator (MCB) i 150 ml metanol (Burdick and Jackson) ble omrørt under hydrogenatmosfære (ballong) i 3 timer (inntil

utgangsmaterialet ifølge TLC var konsumert).

Reaksjonsblandingen ble sendt gjennom en 4 fjM polykarbonatmembran og filtratet konsentrert i vakuum til en orange olje. Oljen ble oppløst i 100 ml dietyléter og deretter vasket med 50 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning, 50 ml saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi 13,7 g (56,4 mmol, 97%) av tittelforbindelsen som en blekgul væske.

C. 2- brombenzenpropanol

Til en oppløsning av 13,6 g (56,0 mmol) Del B forbindelse i 75 ml toluen (Burdick and Jackson, molekylsikt-tørket) avkjølt til -78°C ble det tilsatt 118 ml (1,0M i toluen,

118 mmol, Aldrich) diisobutylaluminiumhydridoppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78° i 2 timer og deretter oppvarmet til 0° i 2 timer. Reaksjonen i den resulterende oppløsning ble avbrutt ved meget langsom tilsetning av 10 ml 6N HCl og deretter hurtigere tilsetning av 100 ml 6N HC1. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter, hvorpå 50 ml dietyléter ble tilsatt og det organiske lag fraskilt. Det organiske lag ble vasket med to 100 ml porsjoner IN HCl, 100 ml saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og

konsentrert i vakuum for å gi 12,0 g (55,8 mmol, 100%) av tittelforbindelsen som en farveløs olje.

D. l-brom-2-[3-[[(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl]-oksy Ipropyl "[ benzen

Til en oppløsning av 12,0 g (55,8 mmol) av Del C forbindelsen, 15,3 g (55,8 mmol, Aldrich) t-butylklordifenylsilan, 8,6 ml (62 mmol, destillert fra kalsiumhydrid) trietylamin i 100 ml tørr metylenklorid (destillert fra fosforpentoksyd) ble det tilsatt 2 00 mg (1,6 mmol, Aldrich) 4-dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, hvorpå 100 ml heksan ble tilsatt og den resulterende oppslemming filtrert for å fjerne trietylamin-hydroklorid. Filtratet ble konsentrert i vakuum og den resulterende olje renset ved hurtigkromatografi (flash chromatography) (Merck silika, 12 x 9 cm, 1:19 dietyleter/heksan) for å gi 23,2 g (51,2 mmol, 92%) av tittelforbindelsen som en farveløs olje.

E. [IS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[3-[[(1,1-dimetyletyl)-difenylsilyl]oksy]propyl]fenyl]-7-oksabicyklo-[ 2. 2. 11heptan- 2. 3- dimetanol

Til en oppløsning av 23,0 g (50,8 mmol) av Del D forbindelse i 75 ml tørr dietyléter (destillert fra kalium/benzo-fenon) avkjølt til -100° ble det dråpevis tilsatt 54 ml (1,7M i pentan, 92 mmol, Aldrich) t-butyllitium-oppløsning i løpet av ca. 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -100° i 15 minutter og deretter oppvarmet til 0° i 30 minutter. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til -78°, hvorpå 40 ml tørr THF (destillert fra ketyl)ble innført og en oppløsning av 3,40 g (21,8 mmol) [ 3aR- (3aa, 4/ 3 , 7/3, 7aa) ] oktahydro-4 ,7-epoksyisobenzofuran-l-ol i 20 ml tørr THF deretter tilsatt i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°, omrørt i 1 time, reaksjonen avbrutt med 10 ml vann og blandingen fordelt mellom 200 ml vann og 100 ml etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med ytterligere 100 ml etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med 200 ml saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til en olje. Den rå oljen ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 11 x 12 cm, 1:4 etylacetat/petroleter og deretter 4:1 etylacetat/petroleter) for å gi 9,81 g (18,5 mmol, 85%) av tittelforbindelsen som en olje.

F. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[2-[3-[[(1,1-dimetyletyl)-difenylsilyl]oksy]propyl]fenyl]metyl]-7-oksabicyklo[ 2. 2. 11heptan- 3- metanol

En blanding av 8,50 g (16,0 mmol) Del E forbindelse og

15 g fuktig 20% palladiumhydroksyd på kull (Aldrich) i 100 ml etylacetat av reagenskvalitet ble ristet på et Parr-apparat under hydrogen (3,4 kg/cm<2>) i 42 timer. Den resulterende blanding ble filtrert suksessivt på en Buchner-trakt, deretter gjennom et 4 /xM polykarbonatmembran-filter. Filtratet ble konsentrert i vakuum og den resulterende olje renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 10 x 15 cm, 1:2 etylacetat/- petroleter) for å gi 2,07 g (4,03 mmol, 25%) av tittelforbindelsen som en farveløs olje.

G. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[2-[3-[[(1,1-dimetyletyl)-difenylsilyl]oksy]propyl]fenyl]metyl]-7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] heptan- 3- karboksylsyre

Til en oppløsning av 2,07 g (4,03 mmol) av Del F forbindelsen i 20 ml reagenskvalitet aceton avkjølt til 0°, ble det dråpevis tilsatt 3,5 ml (2,6M i vann, for fremstilling se Fieser & Fieser, "Reagents for Organic Synthesis," Vol. 1, s. 142) Jones reagens. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av 2 ml isopropanol før omrøring i 15 minutter. Den resulterende grønne oppslemming ble filtrert gjennom et lag av Celite og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 30 ml vann og 30 ml dietyléter. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 30 ml saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi 2,10 g (3,98 mmol, 99%) av rå tittelforbindelse som en farveløs olje.

H. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[[2-[[2-[3-[[(1,1-dimetyl-etyl) -difenylsilyl]oksyJpropyl]fenyl]metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-3-yl]karbonyl]amino]-3-hvdroksypropansvre. metylester

Til en oppløsning av 2,00 g (3,79 mmol) rå Del G forbindelse i 30 ml tørr THF (destillert fra ketyl) avkjølt til 0°, ble det suksessivt tilsatt 512 mg (3,79 mmol, Aldrich) 1-hydroksybenzotriazol-hydrat, 590 mg (3,79 mmol, Aldrich) L-serin-metylester-hydroklorid, 1,1 ml (8,6 mmol, destillert fra kalsiumhydrid) trietylamin og deretter etter 5 minutter,

781 mg (3,79 mmol, Aldrich) dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° i 3 timer og deretter oppvarmet til romtemperatur i 16 timer etterfulgt av tilsetning av 15 ml etylacetat. Den resulterende oppslemming ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum til en olje. Det rå materialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 15 x 5 cm, etylacetat) for å gi 1,98 g (3,15 mmol, 83%) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.

I. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[2-[[2-[3-[[(1,1-dimetyl-etyl )difenylsilyl]oksy]propyl]fenyl]metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-3-yl]-4,5-dihydro-4-oksazolkarboksylsyre. metylester

En blanding av 1,81 g (2,96 mmol) av Del H forbindelsen og 2,33 g (8,88 mmol, Aldrich) trifenylfosfin i 15 ml acetonitril (Burdick and Jackson, molekylsikt-tørket) ble omrørt inntil blandingen var homogen, hvorpå 1,5 ml (8,6 mmol, Aldrich) diisopropyletylamin og deretter 0,86 ml (8,9 mmol) karbontetraklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen var svakt eksoterm og blandingen ble avkjølt med et vann-bad ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter tilsatt 50 ml etylacetat og deretter 50 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 20 ml saltoppløsning, tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum til en mørk olje. Råmaterialet ble renset ved

hurtigkromatografi (Merck silika, 20 x 5 cm, 1:2 etyl-

acetat/petroleter deretter 2:1 etylacetat/petroleter) for å gi 1,24 g (2,03 mmol, 69%) av tittelforbindelsen som en gul olje.

J. Nikkelperoksyd- oksydant

Nikkelperoksyd-oksydant ble fremstillet som beskrevet av K. Nakagawa et al., J. Org. Chem. , 27., 1597 (1962). Til en oppløsning av 13 0 g (0,49 mol, Aldrich) nikkel(II)sulfat-heksahydrat i 24 0 ml vann, ble det i løpet av ca. 45 minutter dråpevis tilsatt en oppløsning av 360 ml vandig natriumhypo-kloritt (min. 5%, Aldrich) inneholdende 42 g natriumhydroksyd. Reaksjonen var svakt eksoterm. Temperaturen ble holdt mellom 20-25° med en kaldt vann-bad. Oksydanten oppsto som et fint sort bunnfall etter tilsetning. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer og deretter fordelt på to sentrifuge-glass. Det sorte faststoff ble fraskilt ved sentrifugering (2500 rpm/10 minutter) og supernatanten avdekantert. Faststoffet i hver kolbe ble oppslemmet med 400 ml iskaldt vann og sentrifugert. Denne vaskeprosessen ble gjentatt 4 ganger til (pH=10), hvorpå det resulterende sorte faststoff ble oppsamlet på en Buchner-trakt ved hjelp av en lateks-sperre. Den faste kaken (144 g) ble anbragt i en vakuum-ovn (ca. 1 mm/25°) i 2 dager. Det resulterende materiale (56,5 g) ble knust og deretter tørket under vakuum (ca. 0,1 mm) i 24 timer for å gi 4 8,3 g (0,53 mol, 108%) aktiv oksydant som et sort pulver.

K. [IS,(la,2a,3a,4a)]-2-[2-[[2-[3-[[(1,1-dimetyl-etyl)difenyl]silyl]oksy]propy1]feny1]mety1]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-3-yl]-4-oksazol-karboksylsyre. metylester

Til en oppløsning av 1,20 g (1,96 mmol) av Del I oksazoline i 30 ml metylenklorid (destillert fra fosforpentoksyd) ble det ved romtemperatur tilsatt 2,4 g av Del J nikkelperoksyd-oksydant. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter (ifølge TLC ca. halvparten omsatt), hvorpå ytterligere 2,4 g oksydant ble tilsatt og røringen fortsatt i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml etylacetat og 50 ml 3M vandig natriumbisulfittoppløsning og deretter hurtig omrørt i 3 0 minutter. Den resulterende grønne emulsjon ble tilsatt til 100 ml IM vandig natriumcitratoppløsning, det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med ytterligere 100 ml etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til en olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck, silika, 20 x 3 cm, 1:2 etylacetat/petroleter) for å gi 582 mg (0,96 mmol, 49%) titteloksazol som en farveløs olje.

L. Cykloheksylbutvlamin. monohydroklorid

Til en omrørt oppløsning av 4-fenylbutylamin (10,6 g, 71,1 mmol, Aldrich) i 100 ml iseddik, ble det under argon tilsatt 87% PtO (1,06 g, 10 vektprosent basert på 4-fenylbutylamin). Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved 3,8 kg/cm<2> ved romtemperatur i 4 timer. Katalysatoren ble frafiltrert gjennom et 5 cm lag Celite og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med 200 ml dietyléter, 100 ml CH30H og 8 ml konsentrert HCl. Denne blandingen ble konsentrert i Vakuum og utgnidd i dietyléter for å gi 13,1 g (97%) av det ønskede amin.HCl.

M. [is,(la,2a,3a,4a)]-N-(4-cykloheksylbutyl)— 2— [2-[[2-[3-[[(1,l-dimetyletyl)difenylsilyl]-oksy]propyl]fenyl]metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 3- yl1- 4- oksazolkarboksamid

En oppløsning av 290 mg (0,48 mmol) Del K oksazol og

40 mg (0,95 mmol, Aldrich) litiumhydroksyd-monohydrat i 4 ml 3:1 THF/vann ble hurtig omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 2 ml IM vandig HCl og deretter fordelt mellom 20 ml dietyléter og 20 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi den rå syren som en olje.

Til en oppløsning av den rå syren i 5 ml molekylsikt-tørket benzen (Burdick and Jackson) ble det tilsatt en liten dråpe dimetylformamid (DMF) og deretter 60 jul (0,69 mmol, Aldrich) oksalylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil gassutviklingen stanset (ca. 30 minutter), og ble deretter konsentrert i vakuum for å gi det rå syreklorid som en gul olje.

Til en oppløsning av det rå syreklorid i 5 ml tørr metylenklorid (destillert fra fosforpentoksyd) avkjølt til 0°, ble det tilsatt 165 /xl (1>2 mmol. destillert fra kalsiumhydrid) trietylamin og deretter 110 mg (0,57 mmol) Del L cykloheksylbutylamin-hydroklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 1 time og deretter fordelt mellom 20 ml etylacetat og 20 ml IM vandig HC1-oppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til en olje. Den rå oljen ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 15 x 3 cm, 2:3 etylacetat/petroleter) for å gi 277 mg (0,38 mmol, 79%) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.

N. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cykloheksy1-butyl)amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksa-bicvklo r 2. 2. 1] hept- 2- yl]- metyl] benzenpropansvre

Til en oppløsning av 270 mg (0,37 mmol) Del M forbindelse i 6 ml 2:1 acetonitril/metylenklorid ble det tilsatt 0,60 ml 48% vandig hydrogenfluoridsyre ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hurtig omrørt i 2 timer og deretter fortynnet med 20 ml dietyléter, hvoretter reaksjonen ble avbrutt ved langsom tilsetning av 10 ml mettet, vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Den resulterende blanding ble tilsatt til 20 ml vann, hvorpå det organiske lag ble fraskilt, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi den rå alkohol som en olje.

Til en oppløsning av den rå alkohol i 6 ml 5:1 aceton/- metylenklorid ble det tilsatt 0,3 5 ml (2,6M med hensyn til Cr<+5 >i vann) av Jones reagens. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av 0,5 ml isopropanol. Etter 10 miutter ble 20 ml dietyléter og 20 ml 3M vandig natriumbisulfittoppløsning tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 15 minutter. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi en olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 15 x 1 cm, etylacetat deretter 1:9 metanol/metylenklorid) for å gi 75 mg (0,15 mmol, 41%) av tittelproduktet som et hvitt skum.

IR (KBr): 3413, 2920, 1721, 1644, 1601, 1522, 1447 CltT1 Partiell 270 MHz <1>H NMR (CDC13) :

2,20 (dd, IH)

2,34 (t, IH)

2,55 (t, J=8, 2H)

2,91 (t, J=8, 2H)

3,40 (m, 3H)

4,40 (d, J=4, IH)

4,98 (d, J=4, IH)

7,14 (m, 5H)

8,14 (s, IH)

67,5 MHz <13>C NMR (CDCl3): 24,2, 26,4, 26,7, 27,4, 28,9, 29,9

32,4, 33,3, 34,7, 37,1, 37,5, 39,2, 47,0, 50,0, 78,7, 79,7, 126,6, 126,7, 129,0, 129,7, 136,0, 137,8,

138,5, 141,0, 160,8, 163,9, 176,0.

MS(CI): 509 (M+H)<+>

TLC: Rf (silikagel, 1:19 metanol/metylenklorid) =0,33, ammonium-molybdat/cerium(IV)sulfat, UV

Analyse beregnet for C3O<H>40<N>2O5+0,42 H20:

C, 69,80; H, 7,97; N, 5,43

Funnet: C, 69,83; H, 7,90; N, 5,40

Eksempel 2

[IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[4-(4-klorfenyl)butyl]amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]metyl]-benzenpropansyre

A. l-brom-2-[3-[[dimetyl(1,1,2-trimetylpropyl)-sily11oksy1propyl] benzen

Til en oppløsning av 29,0 g (135 mmol) rå alkohol fra Eksempel 1 Del C og 24,1 g (135 mmol, Petrarch) t-heksyldimetylklorsilan i 200 ml tørr metylenklorid (destillert fra fosforpentoksyd) ble det ved romtemperatur tilsatt 20 ml (143 mmol, destillert fra kalsiumhydrid) trietylamin og deretter 200 mg (1,64 mmol, Aldrich) 4-dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende oppslemming ble fortynnet med 100 ml heksan, avkjølt til 0° under omrøring i 15 minutter og deretter filtrert for å fjerne fast trietylamin-hydroklorid. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en olje. Den rå oljen ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 15 x 10 cm, 1:9 etylacetat/petroleter) for å gi 45,5 g (127 mmol, 94%) av tittelforbindelsen som en farveløs væske.

B. [IS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[3-[[dimetyl-(1,1,2-trimetylpropyl)silyl]oksy]propyl]fenyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-

heptan- 2, 3- dimetanol

Til en oppløsning av 5,00 g (14,0 mmol) Del A forbindelse i 30 ml tørr dietyléter (destillert fra ketyl) avkjølt til

-100°, ble det dråpevis tilsatt 15 ml (1,7M i pentan, 25 mmol, Aldrich) t-butyllitiumoppløsning i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -100° i 15 minutter og deretter ved 0° i 15 minutter. Den resulterende blekgule anion-oppløsning ble på nytt avkjølt til -78°, hvorpå 30 ml tørr THF (destillert fra ketyl) ble innført, etterfulgt av hurtig tilsetning av en oppløsning av 875 mg (5,61 mmol) [3aR-(3aa,4/3,7/?,7aa) ]-oktahydro-4,7-epoksyisobenzofuran-l-ol i 10 ml THF. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°, omrørt i 1 time og reaksjonen avbrutt med 5 ml vann, hvorpå blandingen ble fordelt mellom 100 ml vann og 25 ml etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med ytterligere 25 ml etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til en olje. Den rå oljen ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 12 x 5,0 cm, 1:4 etylacetat/petroleter deretter 4:1 etylacetat/petroleter) for å gi 2,35 g (5,41 mmol, 97%) av tittel-diastereomere alkoholer som en farveløs olje.

C. [IS-(la,2a, 3a,4a)]-2-[[2-[3-[[dimetyl-(1,1,2-trimetyl-propyl)silyl]oksyjpropyl]fenyl]metyl]-7-oksabicyklo

[ 2. 2. 1]- heptan- 3- metanol

En blanding av 1,90 g (4,38 mmol) Del B diastereomere alkoholer og 1,9 g 20% palladiumhydroksyd på kullkatalysator (fuktig, <50% vann, Aldrich) i 60 ml iseddik ble hurtig omrørt under hydrogenatmosfære (ballong) i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en 4 juM polykarbonatmembran og filtratet konsentrert i vakuum (romtemperatur-bad). Residuet ble fordelt mellom 50 ml vann og 50 ml etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 50 ml IM vandig natriumhydroksydoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til en olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 12 x - 5,0 cm, 1:2 etylacetat/petroleter) for å gi 1,03 g (2,39 mmol, 55%) av tittelforbindelsen som en farveløs olje. Dessuten ble 573 mg (1,37 mmol, 30%) Del C utgangsmateriale (som en enkelt diastereomer) isolert. D. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]metyl]-benzenpropansyre. met<y>lester En oppløsning av 1,00 g (2,39 mmol) Del D forbindelse og 50 mg (0,41 mmol, Aldrich) 4-dimetylaminopyridin i 6 ml 1:1 tørr pyridin/eddiksyreanhydrid ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom 25 ml etylacetat og 20 ml IM vandig HCl-oppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 20 ml IM vandig NaOH og deretter med 20 ml saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi det rå acetat som en olje.

Til en oppløsning av det rå acetat i 15 ml reagenskvalitet aceton, avkjølt til 0°, ble det hurtig tilsatt 3,3 ml (2,6M med hensyn til Cr<+6>, for fremstilling se Fieser & Fieser, "Reagens for Organic Synthesis", Vol. 1, s. 142) av Jones reagens. Blandingen ble omrørt i 2 timer, reaksjonen avbrutt ved tilsetning av 1 ml isopropanol og blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter. Den resulterende grønne oppslemming ble filtrert gjennom et lag Celite. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom 25 ml dietyléter og 25 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt og konsentrert i vakuum for å gi den rå acetat-syre som en olje.

En oppløsning av den rå acetat-syre i 15 ml 2:1 IM vandig NaOH/THF ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt i et isbad, reaksjonen avbrutt ved tilsetning av 15 ml IM vandig HCl-oppløsning, hvorpå blandingen ble ekstrahert med to 2 5 ml porsjoner dietyléter. Eterekstraktene ble kombinert, vasket med 25 ml saltoppløsning og konsentrert i vakuum for å gi den rå alkohol-syre som en olje.

En oppløsning av den rå alkohol-syre i 10 ml sur metanol (fremstillet ved tilsetning av 0,5 ml acetylklorid til 10 ml tørr metanol ved 0°) ble omrørt ved 0° i 2 timer og deretter konsentrert i vakuum. Den resulterende olje ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 15 x 3,0 cm, etylacetat) for å gi 526 mg (1,76 mmol, 74% fra Del C forbindelsen) av tittelforbindelse som en farveløs olje.

E. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-karboksy-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-y1]metyl]-benzenpropansvre, metylester

Til en oppløsning av 495 mg (1,63 mmol) Del D forbindelse i 5 ml reagenskvalitet aceton avkjølt til 0°, ble det hurtig tilsatt 2,0 ml (2,6M med hensyn til Cr<+6>) av Jones reagens. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av ca. 1 ml isopropanol. Etter 15 minutter ble den resulterende grønne oppslemming filtrert gjennom et lag Celite. Filtratet ble fordelt mellom 2 0 ml dietyléter og 20 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med ytterligere 20 ml dietyléter. Eterekstraktene ble kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi 560 mg (1,59 mmol, 98%) rå tittelforbindelse som en farveløs olje.

F. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[[1-(hydroksymetyl)-2-okso-2-(fenylmetoksy)etyl]amino]karbonyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]metyl]benzenpropansyre, metylester

Til en oppløsning av 490 mg (1,54 mmol) Del E syre i

10 ml tørr THF (destillert fra ketyl) avkjølt til 0°, ble det tilsatt 392 mg (1,69 mmol, Sigma) L-serin-benzylester-hydroklorid, 228 mg (1,69 mmol, Aldrich) 1-hydroksybenzotriazol-hydrat og 530 ul (3,8 mmol, destillert fra kalsiumhydrid) trietylamin. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og deretter ble 348 mg (1,69 mmol, Aldrich) dicykloheksylkarbodiimid tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° i 3 timer og deretter oppvarmet til romtemperatur i 16 timer. Den resulterende oppslemming ble fortynnet med 10 ml etylacetat, avkjølt til 0° i 15 minutter og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 15 x 3,0 cm, etylacetat) for å gi 540 mg (1,09 mmol, 71%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

G. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4,5-dihydro-4-[(fenylmetoksy)karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]metyl]-benzenpro<p>ansvre, metylester

Til en oppløsning av 525 mg (1,06 mmol) Del F forbindelse, 843 mg (3,10 mmol, Aldrich) trifenylfosfin og 540 Ml (3,1 mmol, Aldrich) diisopropyletylamin i 6 ml 5:1 tørr acetonitril/metylenklorid ble det ved romtemperatur tilsatt 300 lii (3,1 mmol, Mallinckrodt) reagenskvalitet karbontetraklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og deretter fortynnet med 15 ml etylacetat etterfulgt av langsom tilsetning av 15 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den resulterende blanding ble omrørt i 5 minutter og deretter fordelt mellom 20 ml etylacetat og 20 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 20 ml saltoppløsning, tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum til et gult oljeaktig faststoff. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 20 x 3,0 cm, 2:1 etylacetat/petroleter) for å gi 380 mg (0,80 mmol, 75%) titteloksazolin som et blekgult faststoff.

H. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[(fenyl-metoksy) karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]benzen-

propansyre, metylester

Til en oppløsning av 375 mg (0,79 mmol) del G oksazolin i 10 ml tørr metylenklorid (destillert fra fosforpentoksyd) ble det ved romtemperatur tilsatt 750 mg nikkelperoksyd-oksydant fra Eksempel 1, Del J. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og deretter tilsatt ytterligere 190 mg oksydant. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 20 ml etylacetat og deretter tilsatt 10 ml 3M vandig natriumbisulfitt-oppløsning. Den resulterende blanding ble omrørt hurtig i 20 minutter hvorpå 10 ml vann ble tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med ytterligere 20 ml etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med 25 ml IM vandig natriumcitratoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi en olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 15 x 5,0 cm, 2:3 etylacetat/petroleter) for å gi 180 mg (0,38 mmol, 48%) titteloksazol som en olje.

I. 4-( 4- klorfenyl) butylamin

(a) 3-( 4- klorfenyl) propanol

Til en omrørt oppløsning av 5,0 g (27 mmol) 3-(4-klorfenyl)-propionsyre i 30 ml tetrahydrofuran ved 0° ble det dråpevis tilsatt 30 ml (30 mmol) borantetrahydrofuran-kompleks. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Reaksjonen ble avbrutt med vann og residuet fordelt mellom dietyléter og mettet natriumbikarbonat. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert to ganger med 40 ml dietyléter. Organiske lag ble kombinert og vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum for å gi 3,9 g av en farveløs olje.

<13>C NMR (CDCI3, 67,8 MHz) 8: 140,0, 131,0, 129,9, 129,0, 161,0, 132,5, 131,0

(b) 3-( 4- klorfenvl) propylbromid

Til en omrørt oppløsning av 4,15 g (15,8 mmol) trifenylfosfin i 100 ml toluen ved 0°, ble det dråpevis tilsatt 1,51 ml (15,8 mmol) brom. Blandingen ble omrørt i 3 timer, hvorpå en oppløsning av 3,90 g (22,86 mmol) av Del (a) alkohol og 1,63 ml (15,8 mmol) pyridin i 20 ml toluen ble tilsatt. En oppløsning av 25 ml heksan og 25 ml dietyléter ble tilsatt, hvorved en brun masse oppsto. Væsken ble avdekantert og konsentrert i vakuum. Residuet ble utgnidd med heksan:etylacetat og trifenylfosfinoksyd ble utfelt. Faststoffet ble filtrert og filtratet konsentrert til en gul olje. Oljen ble renset ved hurtigkromatografi for å gi 1,80 g (7,72 mmol, 49%) av det ønskede produkt.

<13>C NMR (CDCI3) 6: 138,7, 131,6, 129,6, 128,3, 33,7, 33,0, 32, 5.

(c) 4-( 4- klorfenyl) butyronitril

Til en oppløsning av 3,10 g (13,3 mmol) Del (b) bromid i 36 ml etanol omrørt under argon ved romtemperatur, ble det tilsatt en oppløsning av 4,26 g (65,4 mmol) kaliumcyanid i 12 ml vann. Reaksjonen var ifølge TLC ufullstendig etter 5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 4 ml THF og 4 ml vann, hvorved det ble oppnådd en homogen reaksjonsblanding. Etter omrøring i 12 timer ble det tilsatt vann og dietyléter. Det organiske lag ble fraskilt. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med 50 ml dietyléter. De organiske lagene ble kombinert, vasket med vann, saltoppløsning, tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum til en olje. Oljen ble renset ved hurtigkromatografi (90:10 heksan:etylacetat) for å gi 1,80 g (10,1 mmol, 76%) av tittelnitrilet som en klar olje.

<13>C NMR (CDCI3) 6: 138,0, 132,1, 129,6, 128,6, 33,5, 26,6, 16, 2 .

(d) 4-( 4- klorfenyl) butylamin

Til en oppløsning av 1,80 g (10 mmol) Del (c) nitril i 70 ml dietyléter omrørt under argon ved 0°C, ble det tilsatt

0,38 g (10 mmol) litiumaluminiumhydrid. Det ble utviklet gass. Etter 20 minutter ble reaksjonen avbrutt med 0,4 ml vann og blandingen tilsatt 0,4 ml IN NaOH, deretter 1,2 ml vann og omrørt i noen få minutter etter hver tilsetning. Det hvite bunnfallet ble frafiltrert og filtratet konsentrert for å oppnå 1,5 g (8,20 mmol, 82%) tittelamin som en klar olje.

<13>C NMR (CDC13) 6: 140,7, 131,2, 129,5, 128,2, 41,8, 34,9, 33,0, 28,4.

J. [(IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[4-(4-klor-feny1)buty1]amino]karbonyl]-2-oksazoly1]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-y1]metyl]-benzen<p>ropansyre, metylester

En blanding av 175 mg (0,37 mmol) Del H oksazol og 30 mg 20% palladiumhydroksyd på kullkatalysator (fuktig, <50% vann, Aldrich) i 5 ml reagenskvalitet etylacetat, ble omrørt under hydrogenatmosfaere (ballong) i 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en 4 /xM polykarbonatmembran. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi 141 mg (0,37 mmol, 100%) av den rå syren som et hvitt faststoff, smp. 156-158°.

Til en oppløsning av 135 mg (0,35 mmol) av den rå syren i 3 ml tørr metylenklorid (destillert fra fosforpentoksyd) ble

det ved romtemperatur tilsatt en liten dråpe DMF og deretter

4 0 /il (0,46 mmol, Aldrich) oksalylklorid. Reaksjonsblandingen

ble omrørt i 3 0 minutter og deretter konsentrert i vakuum for å gi det rå syreklorid som et gult faststoff. Syrekloridet ble oppløst i 3 ml tørr metylenklorid og deretter avkjølt til 0°, hvorpå en oppløsning av 84 mg (0,46 mmol) av Del I amin og

70 /xl (0,50 mmol, destillert fra ka ls iumhydr id) trietylamin i 1 ml tørr metylenklorid hurtig ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 0 minutter og deretter fordelt mellom 25 ml etylacetat og 15 ml IM vandig HCl-oppløsning. Det

organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med ytterligere 10 ml etylacetat. De organiske ekstraktene ble

kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til et gult faststoff. Råmaterialet ble renset ved hurtig-kromatograf i (Merck silika, 18 x 1,5 cm, 3:1

etylacetat/petroleter) for å gi 161 mg (0,29 mmol, 83%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 140-142°.

K. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[4-(4-klorfenyl)-butyl]amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- vllmetyl] benzenpropansyre

En oppløsning av 158 mg (0,29 mmol) av Del J forbindelsen og 25 mg (0,60 mmol, Aldrich) litiumhydroksyd-monohydrat i 6 ml 2:1 THF/vann ble hurtig omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort ved tilsetning av 2 ml IM vandig HCl-oppløsning og deretter fordelt mellom 20 ml etylacetat og 20 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 20 ml saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi 152 mg (0,28 mmol, 98%) av tittelproduktet som et fast, hvitt skum.

IR (KBr): 3413, 2940, 1724, 1652, 1602, 1522, 1491, 1203, 1175, 1105 cm-<1>

Partiell 270 MHz <1> NMR (CDC13) : S

2,19 (dd, IH)

2,32 (t, J=ll, IH)

2,55 (m, 5H)

2,89 (t, J=8, 2H)

3,39 (m, 3H)

4,39 (d, J=4, IH)

4,96 (d, J=4, IH)

7,12 (m, 9H)

8,14 (s, IH)

67,5 MHZ <13>C NMR (CDCl3) : <S 27,4, 28,5, 28,8, 29,0, 29,9, 32,4,

34,7, 38,8, 46,9, 50,0, 78,7, 79,7, 126,5, 126,7, 128.4, 129,0, 129,7, 131,4, 135,8, 137,7, 138,4,

140.5, 141,1, 160,9, 163,9, 176,5.

MS(CI): 537, 539 (M+H)<+>

OR: [a]D=+9,9° (c=l,0 i metanol) lukket spalte

TLC: Rf (silikagel, 1:9 metanol/metylenklorid)=0,50, ammonium-molybdat/cerium(IV)sulfat og UV, homogen

Analyse beregnet for C30<H>33C1N2<0>5<:>

C, 67,09; H, 6,19; N, 5,22; Cl, 6,60

Funnet: C, 67,33; H, 6,35; N, 5,13; Cl, 6,45

Eksempel 3

[lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)amino]kar-bonyl] -2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-metyl] benzeneddiksyre

A. ( 3- bromfenetyl) oksy- t- heksyldimetvlsilan

Til en omrørt oppløsning av 3-bromfenyleddiksyre (55,8 g, 260 mmol, Aldrich) under argon ved 0°, ble det dråpevis tilsatt IM diboran/tetrahydrofuran (THF)-oppløsning (300 ml,

300 mmol) i løpet av 1 time. Blandingen ble omrørt ved 0° i 5,5 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med langsom tilsetning av vann. Den resulterende blanding ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom 300 ml mettet NaHC03-opp-løsning og dietyléter (4 x 40 ml). De kombinerte eterekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 51,7 g rå alkohol. Til en omrørt oppløsning av denne alkohol og trietylamin (75 ml, 538 mmol) i 500 ml tørr CH2C12 ble det under argon ved 0° tilsatt t-heksyldimetylsilyl-klorid (56,2 ml, 286 mmol) i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° i 75 minutter og deretter ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen ble fortynnet med 500 ml dietyléter og bunnfallet frafiltrert. Faststoffet ble renset med dietyléter (3 x 300 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum og fordelt mellom 300 ml mettet NH4Cl-oppløsning og dietyléter (4 x 300 ml). De kombinerte eterekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble destillert for å gi 76,9 g (87%) av tittelforbindelsen, kp. 148-154° (ca. 0,5 mm).

B. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[3-[[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-y1]hydroksymetyl]-benzen1etoksy] dimetyl-( 1, 1. 2- trimetylpropyl) silan Til en oppløsning av 10,0 g (29,1 mmol) Del A forbindelse i 60 ml tørr dietyléter avkjølt til -78° ble det dråpevis tilsatt 30 ml (l,7m i pentan, 51 mmol, Aldrich) t-butyllitium-oppløsning i ca. 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78° i 15 minutter og deretter ved 0° i 30 minutter. Den resulterende anion-oppløsning ble avkjølt på nytt til -78° og tilsatt 40 ml tørr tetrahydrofuran, hvorpå en oppløsning av 1,87 g (12,0 mmol) [ 3aR-(3aa, 4/3, 7/3, 7aa) ]-oktahydro-4 , 7-epoksy-isobenzofuran-l-ol i 20 ml tetrahydrofuran dråpevis ble tilsatt. Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 0°. Etter ytterligere 1 time ved 0° ble reaksjonen avbrutt med 5 ml vann og deretter tilsatt til 200 ml vann og blandingen ekstrahert med to 7 5 ml porsjoner etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til en olje. Den rå oljen ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 2 3 x 5,0 cm, 1:4 etylacetat/petroleter og deretter etylacetat) for å gi 4,10 g (10,1 mmol, 85%) av tittelforbindelsen som en farveløs olje.

C. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[3-[[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]metyl]benzen]-etoksy] dimetyl( 1, 1. 2- trimetvlpropyl) silan

En blanding av 4,05 g (10,0 mmol) Del B forbindelse og 5,50 g 10% palladium på aktivkull (Aldrich) i 80 ml iseddik ble ristet under hydrogenatmosfære (2,8 kg/cm<2>) på et Parr-apparat i 24 timer. Den resulterende blanding ble sendt gjennom et polykarbonatfilter for å fjerne katalysatoren og filtratet konsentrert i vakuum til en olje. Den rå oljen ble fordelt mellom 100 ml etylacetat og 100 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi 3,7 2 g (9,60 mmol, 96%) rå tittelalkohol som en farveløs olje.

D. [IS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[(acetyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-y1]metyl]-

benzenetanol

Til en oppløsning av 4,56 g (11,3 mmol) Del C alkohol og 1,3 ml (16 mmol, Burdick and Jackson) pyridin i 50 ml tørr metylenklorid (destillert fra fosforpentoksyd) avkjølt til 0°, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,0 ml (14 mmol, Mallinckrodt) acetylklorid i 3 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og deretter tilsatt til 50 ml IM vandig HCl-oppløsning. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med 50 ml IM vandig NaOH-oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi 5,05 g (11,4 mmol, kvant) rå acetat som en farveløs olje. Til en oppløsning av det rå acetat i 30 ml acetonitril (Burdick and Jackson) avkjølt til 0°, ble det tilsatt 1,5 ml 48% vandig hydrogenfluoridsyreoppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved langsom tilsetning av 20 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den resulterende blanding ble tilsatt til 100 ml vann og ekstrahert med to 50 ml porsjoner etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til en olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 20 x 5 cm, etylacetat) for å gi 3,01 g (9,90 mmol, 88%) tittelalkohol som en farveløs olje.

E. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[2-[[(1,1-dimetyl-etyl) difenylsilyl]oksy]etyl]fenyl]metyl]-7- oksabicyklo[ 2. 2♦ 11heptan- 3- metanol

Til en oppløsning av 3,00 g (9,87 mmol) del D alkohol og 2,75 g (10,0 mmol, Petrarch) t-butylklordifenylsilan i 50 ml tørr metylenklorid (destillert fra fosforpentoksyd) ble det ved 0° tilsatt 1,7 ml (12 mmol, destillert fra kalsiumhydrid) trietylamin og deretter 200 mg (1,6 mmol, Aldrich) 4-dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer, hvorpå den resulterende oppslemming ble vasket med 50 ml IM vandig saltsyre og deretter 50 ml vann, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi den rå silyleter som en olje. Til en opp-løsning av den rå silyleter i 50 ml vannfri dietyléter (Mallinckrodt) avkjølt til -78°, ble det tilsatt 20 ml (1,4M i dietyléter, 28 mmol, Aldrich) metyllitium-oppløsning dråpevis i løpet av 15 minutter. Etter 5 minutter ble reaksjonen avbrutt med 1 ml metanol og deretter oppvarmet til romtemperatur og fordelt mellom 50 ml dietyléter og 100 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 50 ml saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til en olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 20 x 5 cm, 1:1 etylacetat/petroleter) for å gi 4,41 g (8,82 mmol, 89%) tittelalkohol som et farveløst glass.

F. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[2-[[(1,1-dimetyletyl)-difenylsilyl]oksy]etyl]fenyl]metyl]-7-oksabicyklo[ 2. 2. 11heptan- 3- karboksvlsyre

Til en oppløsning av 1,75 g (3,50 mmol) Del E alkohol i 25 ml reagenskvalitet aceton avkjølt til 0°, ble det dråpevis tilsatt 3,5 ml Jones reagens (2,6M Fieser & Fieser, vol. 1. s.142) i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0° i 1,5 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av ca. 1 ml isopropylalkohol. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, hvorpå den resulterende grønne oppslemming ble filtrert gjennom et lag Celite. Filtratet ble fordelt mellom 100 ml vann og 75 ml etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 100 ml vann, 50 ml saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi 1,82 g (3,54 mmol, 101%) rå syre som et fast hvitt skum.

G. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[[2-[[3-[2-[[(1,1-dimetyl-etyl) dif enylsilyl ] oksy] etyl]fenyl]mety1-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-3-yl]karbonyl]amino]-3- hydroksypropansyre. metylester

Til en oppløsning av 1,86 g (3,72 mmol) Del F syre,

577 mg (3,72 mmol, Aldrich) L-serin-metylester-hydroklorid og 502 mg (3,72 mmol, Aldrich) 1-hydroksybenzotriazol-hydrat i 20 ml tørr THF (destillert fra kalium/benzofenon) avkjølt til

0°, ble det tilsatt 1,1 ml (7,8 mmol, destillert fra kalsiumhydrid) trietylamin og deretter etter 5 minutter 766 mg (3,72 mmol, Aldrich) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt i 16 timer og den resulterende oppslemming filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 15 x 5 cm, etylacetat) for å gi 1,75 g (2,84 mmol, 76%) tittelamid som et hvitt skum.

H. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[2-[[3-[2-[[(1,1-dimetyl-etyl) difenylsilyl]oksy]etyl]fenyl]metyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-3-yl]-4,5-dihydro-4-oksazolkarboksylsyre. met<y>lester

Til en oppløsning av 1,65 g (2,76 mmol) Del G amid og 2,89 g (11,0 mmol, Aldrich) trifenylfosfin i 40 ml molekylsikt-tørket acetonitril (Burdick and Jackson) ble det tilsatt 0,70 ml (7,2 mmol) karbontetraklorid og deretter 1,1 ml (7,8 mmol, destillert fra kalsiumhydrid) trietylamin. Oppløsningen ble oppvarmet til 65° i 30 minutter og ble deretter avkjølt til romtemperatur, hvorpå den resulterende mørke oppløsningen ble fordelt mellom 120 ml mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og 50 ml etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med ytterligere 50 ml etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum til en mørk olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 20 x 5 cm, 1:2 aceton/heksan) for å gi 515 mg (0,86 mmol, 31%) titteloksazolin som en gul olje.

I. [IS-(la ,2a,3a,4a)]-2-[2-[[3-[2-[[(1,1-dimetyl-etyl) difen<y>lsil<y>l]oksy]et<y>l]fen<y>l]met<y>l]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-3-yl]-4-oksazol-karboksylsyre, metylester

Til en oppløsning av 505 mg (0,85 mmol) Del H oksazolin i 20 ml tørr metylenklorid (destillert fra fosforpentoksyd) ble det ved romtemperatur i én porsjon tilsatt 1,0 g nikkelperoksyd fra Eksempel 1, Del J. Reaksjonsblandingen ble omrørt i l time og deretter tilsatt ytterligere 1,0 g nikkelperoksyd. Reaksjonsblandingen ble igjen omrørt i 1 time og deretter tilsatt 40 ml etylacetat etterfulgt av 25 ml 3M vandig natriumbisulfitt-oppløsning. Blandingen ble omrørt hurtig i 20 minutter, hvorpå den resulterende blå-grønne emulsjon ble tilsatt 50 ml IM vandig natriumcitratoppløsning. Blandingen ble omrørt i ytterligere 20 minutter og deretter ble det organiske lag fraskilt og det vandige lag ekstrahert med 25 ml etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til en olje. Den rå oljen ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 15 x 3 cm, 1:1 etylacetat/petroleter) for å gi 247 mg (0,42 mmol, 49%) titteloksazol som en farveløs olje.

J. [IS-(la,2a,3a,4a)]-N-(4-cykloheksylbutyl)-2-[2-[[3-[2-[[(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl]-oksy]etyl]fenyl]metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 3- yl]- 4- oksazolkarboksamid

En oppløsning av 240 mg (0,40 mmol) Del I oksazol og

34 mg (0,81 mmol, Aldrich) litiumhydroksyd-monohydrat i 5 ml 4:1 THF/vann ble hurtig omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 2 ml IM vandig HC1-oppløsning og deretter tilsatt til 20 ml vann og ekstrahert med to 20 ml porsjoner etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi den rå syre som en olje. Syren ble oppløst i toluen og konsentrert i vakuum for å fjerne gjenværende vann. Den resulterende olje ble tilsatt 5 ml molekylsikt-tørket toluen (Burdick and Jackson), en liten dråpe DMF og deretter dråpevis ved romtemperatur, 50 Ml (0,52 mmol, Aldrich) oksalylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og deretter konsentrert i vakuum for å gi det rå syreklorid som en olje. Til en oppløsning av det rå syreklorid i 5 ml tørr THF (destillert fra kalium/benzofenon) avkjølt til 0°, ble det tilsatt 95 mg (0,50 mmol) cykloheksylbutylamin-hydroklorid og deretter 170 /xl (1,2 mmol, destillert fra kalsiumhydrid) trietylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og deretter tilsatt til 20 ml IM vandig HCl-oppløsning og ekstrahert med to 20 ml porsjoner etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi en olje. Oljen ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 20 x 3 cm, 2:3 etylacetat/- petroleter) for å gi 238 mg (0,33 mmol, 83%) titteloksazol som en farveløs olje.

K. [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-cykloheksyl-butyl)amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksa-bicyklor2. 2. l] hept- 2- yllmetvllbenzeneddiksyre

Til en oppløsning av 235 mg (0,33 mmol) Del J oksazol i 7,5 ml 2:1 acetonitril/metylenklorid ble det ved romtemperatur tilsatt 0,35 ml 48% vandig hydrogenfluoridsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og deretter tilsatt til 20 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med 20 ml etylacetat og 20 ml metylenklorid. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til en olje. Oljen ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 15 x 3 cm, etylacetat) for å gi 147 mg (0,31 mmol, 94%) av alkoholen som et hvitt faststoff.

Til en oppløsning av 135 mg (0,28 mmol) av den ovenfor oppnådde alkohol i 5 ml reagenskvalitet aceton ble det ved romtemperatur tilsatt 0,35 ml (2,6M med hensyn til Cr<+6>, Fieser & Fieser, Vol. 1. p. 14 2) Jones reagens. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med flere dråper isopropylalkohol. Etter 15 minutter ble 20 ml etylacetat og deretter 2 0 ml 3M vandig natriumbisulfitt-oppløsning tilsatt. Blandingen ble omrørt hurtig i 15 minutter, hvorpå det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med 20 ml metylenklorid. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til et volum på ca. 10 ml. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til 0° og behandlet med overskudd av eterisk diazometan (inntil blivende gulfarve). Diazometan-overskuddet ble dekomponert med iseddik og oppløsningen konsentrert i vakuum til en olje. Oljen ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 15 x 1,5 cm, 3:2 etylacetat/petroleter) for å gi 63 mg (0,12 mmol, 43%) metylester av tittelsyren som et hvitt skura.

En oppløsning av 60 mg (0,12 mmol) metylester og 20 mg (0,48 mmol, Aldrich) litiumhydroksyd-monohydrat i 2,5 ml 4:1 THF/vann ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort ved tilsetning av 1 ml IM vandig HC1-oppløsning og deretter fordelt mellom 20 ml etylacetat og 20 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi 58 mg (0,58 mmol, 100% fra metylester) tittelsyre som et fast hvitt skum.

IR (KBr): 3409 (bred), 2923, 1712, 1649, 1604, 1513 cm"<1 >Partiell 279 MHz 1H NMR (CDC13): S

2,20 (m, IH)

2,40 (t, J=10, IH)

2,62 (m, IH)

3,32 (d, J=9, IH)

3,36 (m, 2H)

3,56 (s, 2H)

4,39 (d, J=4, IH)

4,90 (d, J=4, IH)

6,90-7,30 (m, 4H)

8,04 (s, IH)

67,5 MHz <13>C NMR (CDCl3): S 24,2, 26,3, 26,7, 29,0, 29,7, 29,8, 33,3, 35,9, 37,0, 37,5, 39,2, 41,0, 46,6, 50,6, 79,2, 79,9, 127,2, 127,3, 128,6, 129,7, 133,9, 135,7, 140,0, 140,8, 161,0, 163,9, 175,0.

MS(CI): 495 (M+H)<+>

TLC: Rf (silikagel, 1:9 metanol/metylenklorid)=0,38 ammonium-molybdat/cerium(IV)sulfat og UV

Analyse beregnet for C29<H>38<N>205:

C, 70,42; H,.7,74; N, 5,67

Funnet: C, 70,54; H, 7,78; N, 5,57

Eksempel 4

[lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)amino]-karbonyl]-2-tiazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]metyl]-benzenpropansyre

A. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(aminokarbonyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-y1]metyl]benzenpropansyre, metylester

Til en oppløsning av Del E syren fra Eksempel 2

(9,13 mmol) i tørr benzen (100 ml) ble det dråpevis i løpet av 10 minutter tilsatt oksalylklorid (0,96 ml, 11 mmol). Etter omrøring i 5 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, oppløst i tørr THF (10 ml) og i løpet av 5 minutter dråpevis tilsatt til en 0° oppløsning av konsentrert ammoniumhydroksyd (3 ml) i THF (100 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum. Det gjenværende faststoff ble fordelt mellom etylacetat (150 ml) og 0,25M K2C03 (25 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (25 ml). De kombinerte organiske lagene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble suspendert i kokende dietyléter

(100 ml). Etylacetat (ca. 10 ml) ble tilsatt for oppløsning. Blandingen ble konsentrert til ca. 50 ml på et dampbad, avkjølt til romtemperatur, tilsatt krystallisasjonskim og avkjølt over natten. Tittelamidet ble oppnådd ved filtrering.

B. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(aminotiokarbonyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]benzenpropansyre. metylester

Til en 60°C oppløsning av Del A amid (0,999 mmol) i tørr toluen (10 ml) ble det tilsatt Lawesson's reagens (222 mg, 0,55 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter, fortynnet med dietyléter (50 ml) og vasket med halvmettet NaHC03 (2 x 5 ml). Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble sendt gjennom en kort silikaplugg ved bruk av 50% etylacetat/heksaner for å gi titteltioamidet.

C. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(4-karboksy-2-tiazolyl) - 7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]benzenpropansyre, metylester

Til en oppløsning av Del B tioamid (1,41 mmol) og pulverisert vannfri K2C03 (390 mg, 2,82 mmol) i tørr DMF

(10 ml) ble det i flere porsjoner tilsatt brompyrodruesyre (inneholder 0,4 mol vann/mol brompyrodruesyre, 295 mg,

1,69 mmol). Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble ytterligere 29,5 mg brompyrodruesyre tilsatt. Etter ytterligere l time ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum ved en temperatur lavere enn 30°G. Residuet ble suspendert/oppløst i metylenklorid (10 ml). Trietylamin ( 0, 59 ml, 4,2 mmol) ble tilsatt etterfulgt av dråpevis tilsetning av metansulfonylklorid (0,33 ml, 4,2 mmol). Etter omrøring i 5 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med dietyléter (40 ml). Det organiske lag ble ekstrahert med 0,5M K2C03 (9 x 10 ml). De kombinerte vandige lagene ble bragt til pH 1,5 med 6N HCl og ekstrahert med dietyléter (6 x 25 ml). De kombinerte organiske lagene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum.

D. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cykloheksyl-butyl)amino]karbonyl]-2-tiazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]benzen-

propansyre, metylester

Til en oppløsning av Del C syre (0,120 mmol) i tørr DMF (1 ml) ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (20,3 mg, 0,125 mmol). Reaksjonsblandingen fikk omrøres i 1 time. En oppløsning av (cykloheksylbuty1)amin-hydroklorid (23,4 mg, 0,131 mmol) og trietylamin (0,020 ml, 0,14 mmol) i tørr DMF (0,5 ml) ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og konsentrert for å fjerne DMF. Residuet ble tatt opp i dietyléter (20 ml) og 0,5N HCl (5 ml). Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Det resulterende materiale ble kromatografert (silika, etylacetat/heksaner) for å gi tittelesteren.

E. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cykloheksy1-butyl)amino]karbonyl]-2-tiazolyl]-7-oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- vilmetyl] benzenpropansyre

Til en oppløsning av Del D amid i metanol (1 ml) ble det tilsatt 2N KOH (0,3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. En ytterligere 0,3 ml porsjon KOH ble deretter tilsatt. Etter ytterligere 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert for å fjerne metanol. Residuet ble oppløst i vann (1 ml) og tilsatt IN HCl for å bringe pH til 2. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 5 ml). De kombinerte organiske lagene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen.

Eksempel 5

[lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cykloheksylbuty1)amino]-karbonyl]-lH-imidazol-2-yl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-metyl] benzenpropansyre

A. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-cyano-7-oksabicyklo-[ 2. 2. 1]- hept- 2- yl] metyl] benzenpropansyre. metylester Vilsmeyer-reagens ble fremstillet ved tilsetning av oksalylklorid (1 mmol) til en 0°C acetonitriloppløsning DMF

(1 mmol). Reagenset ble tilsatt Del A amid fra Eksempel 4

(1 mmol). Etter 4 5 minutter ble pyridin (2 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom dietyléter og IN HCl. Tittel-nitrilet ble isolert ved tørking og konsentrering av den organiske fase.

B. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(iminometoksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]metyl]benzenpropansyre, met<y>lester HCl- salt

HCl-gass ble boblet inn i en 0°C oppløsning av Del A nitril (1 mmol) og metanol (2 mmol) i dietyléter (10 ml) i 5 minutter. Blandingen fikk stå ved 0°C i 7 dager, og ble deretter konsentrert for å gi tittelforbindelsen.

C. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[metoksy[[2-okso-2-[2-(trimetylsilyl)etoksy]etyl]imino]-metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]-benzenpropansyre, metylester

Del B iminoeter (1 mmol) ble suspendert i 10 ml THF og omrørt med glycin, 2-(trimetylsilyl)etyl-ester HCl salt (2 mmol) og trietylamin (2 mmol). Etter 1 time ble det organiske lag fortynnet med dietyléter, vasket med NaHC03-oppløsning, tørket og konsentrert for å gi tittelesteren som ble benyttet i det etterfølgende trinn. D. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[[[1-(hydroksymetylen)-2-okso-2-[2-(trimetyls ily1)etoksy]etyl]imino]-metoksymety1]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-metyl]-benzenpropansyre, metylester,

monokaliumsalt

Til en 0°C oppløsning av kaliummetoksyd (2 mmol) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av etylformiat (4 mmol) og Del C ester (1 mmol). Etter 3 timer ble kaliumsaltet oppsamlet ved filtrering og umiddelbart benyttet i det neste trinn.

E. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[2-(trimetyl-silyl )etoksy]karbonyl]-lH-imidazol-2-yl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]benzen-<p>ropansvre, metylester

Del D esteren ble oppløst i konsentrert ammoniakk. Etter 3 timer ble oppløsningen boblet gjennom med N2 for å fjerne overskudd av NH3 og residuet ble nøytralisert med IN HCl. Blandingen ble ekstrahert med CH2C12. De organiske lag ble konsentrert i vakuum etter tørking for å gi tittelimidazolet.

F. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(4-karboksy-lH-imidazol-2-yl)-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-y1] metyl1benzenpropansyre. metylester

Til en oppløsning av Del E imidazol (1 mmol) i THF

(10 ml) ble det tilsatt 1,1 ml IM tetra-n-butylammoniumfluorid (i THF). Etter omrøring i 1 time blé reaksjonsblandingen konsentrert, fortynnet med vann, bragt til pH 7 med IN HCl og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble konsentrert etter tørking, for å gi tittelsyren.

G. [is-(la,2a,3a,4a)]-2-[3-[[(4-cykloheksylbutyl)-amino]karbonyl]-lH-imidazol-2-yl]-7-oksabicyklo-[ 2. 2. l] hept- 2- yllmetvl] benzenpropansyre. metylester Til en omrørt blanding av 1,0 mmol Del F syre, 1,0 mmol 4-cykloheksylbutylamin-hydroklorid, 1,0 mmol 1-hydroksybenzotriazol i 10 ml tørr dimetylformamid ble det under argon ved 0°C, tilsatt trietylamin (1,5 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter og deretter tilsatt 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23°C i 24 timer og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med mettet NaHC03, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum for å gi tittelamidet.

H. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklo-heksylbutyl)amino]karbonyl]-lH-imidazol-2-yl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-metyl] benzenpropansyre

Til en oppløsning av Del G amid (1 mmol) i 10 ml metanol, ble det tilsatt 2 ml 2N KOH. Etter omrøring i 4 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert for å fjerne metanol. Residuet ble fortynnet med vann og bragt til pH 2 med IN HCl. Blandingen ble konsentrert og faststoffet ekstrahert over i metanol. Metanolen ble konsentrert og residuet ekstrahert over i 5:1 kloroform/metanol. De organiske lagene ble konsentrert for å gi rå tittelsyre som kan renses ved kromatografi på silika ved bruk av etylacetat/pyridin/eddiksyre/vann.

Eksempel 6

[lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-N-( fenylsulfony1) benzenpropionamid

Til en omrørt blanding av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,0 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (1,0 mmol) i 8 ml dimetylformamid ble det tilsatt 1,0 mmol benzensulfonamid og 2,0 mmol trietylamin etterfulgt av 1,0 mmol av tittelsyren fra Eksempel 1. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det vandige lag ble surgjort og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte etylacetatlagene ble konsentrert i vakuum for å gi tittelsulfonamidet.

Eksempel 7

[lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[[4-(4-klorfenyl)butyl]amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]-benzosyre

A. 3- brombenzenmetanol

Til en oppløsning av 50,0 g (0,25 mol, Aldrich) 3-brombenzosyre i 100 ml tørr tetrahydrofuran (THF) avkjølt til 0°, ble det langsomt tilsatt 100 ml (1,0M i THF, 100 mmol, Aldrich) boran-tetrahydrofuran-kompleks. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° i 1 time og deretter ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble avbrutt ved dråpevis tilsetning av vann og blandingen deretter konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmiddel. Residuet ble fordelt mellom dietyléter og IM vandig HCl. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med IM vandig natriumhydroksyd, saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen.

B. 3-brom-l-[[[dimetyl(1,2-trimetylpropyl) silylloksy1metyl] benzen

Til en oppløsning av 25,2 g (135 mmol) rå Del A alkohol og 24,1 g (135 mmol, Petrarch) t-heksyldimetylklorsilan i 200 ml tørr metylenklorid (destillert fra fosforpentoksyd) ble det ved romtemperatur tilsatt 20 ml (143 mmol, destillert fra kalsiumhydrid) trietylamin og deretter 200 mg (1,64 mmol, Aldrich) 4-dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende oppslemming ble fortynnet med 100 ml heksan, avkjølt til 0° under omrøring i 15 minutter og deretter filtrert for å fjerne fast trietylamin-hydroklorid. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en olje. Den rå oljen ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika) for å gi tittelforbindelsen.

C. [IS-(la,2a,3a,4a)]-[3-[[[dimetylsilyl-(1,1,2-trimetylpropyl)]oksy]metyl]fenyl]-7-oksabicyklo[ 2. 2. l] heptan- 2. 3- dimetanol

Til en oppløsning av 4,61 g (14,0 mmol) Del B forbindelse i 30 ml tørr dietyléter (destillert fra ketyl), avkjølt til

-100°, ble det dråpevis tilsatt 15 ml (1,7M i pentan, 25 mmol, Aldrich) t-butyllitium-oppløsning i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -100° i 15 minutter og deretter ved 0° i 15 minutter. Den resulterende anion-oppløsning ble avkjølt på nytt til -78°, hvorpå 30 ml tørr THF (destillert fra ketyl) ble tilført etterfulgt av hurtig tilsetning av en oppløsning av 875 mg (5,61 mmol) [3aR-

(3aa, 4/ 3, 7/3, 7aa) ] -oktahydro-4 , 7-epoksyisobenzofuran-l-ol i 10 ml THF. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0° og omrørt i 1 time, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med 5 ml vann og blandingen deretter fordelt mellom 100 ml vann og 25 ml etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med ytterligere 25 ml etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til en olje. Den rå oljen ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika) for å gi tittel-diastereomere tittelalkoholer. D. [IS-(la,2a,3a,4a)]-[3-[[[dimetylsilyl-(1,1,2-trimetylpropy1)]oksy]metyl]fenyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]heptan-2,3-dimetanol,

diacetat

En oppløsning av 2,20 g (5,41 mmol) Del C diol og 50 mg (0,41 mmol, Aldrich) 4-dimetylaminopyridin i 10 ml 1:1 eddiksyreanhydrid/pyridin ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom 25 ml etylacetat og 25 ml IM vandig HCl. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 25 ml IM vandig natriumhydroksyd, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen.

E. [IS-(la,2a,3a,4a)]-3-[hydroksy[3-(hydroksy-metyl) -7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]metyl]-benzosyre, metylester

Til en oppløsning av 1,10 g (2,24 mmol) Del D diacetat i 15 ml reagenskvalitet aceton, avkjølt til 0°, ble det hurtig tilsatt 3,3 ml (2,6M med hensyn til Cr<+6>, for fremstilling se Fieser & Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Vol. 1. p. 142) av Jones reagens. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av 1 ml isopropanol og omrørt i ytterligere 30 minutter. Den resulterende grønne oppslemming ble filtrert gjennom et lag Celite. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom 25 ml dietyléter og 25 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt og konsentrert i vakuum for å gi den rå diacetat-syre som en olje.

En oppløsning av den rå diacetat-syre i 15 ml 2:1 IM vandig NaOH/THF ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et is-bad, reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av 15 ml IM vandig HCl-oppløsning og deretter ekstrahert med to 25 ml porsjoner dietyléter. Eterekstraktene ble kombinert, vasket med 25 ml saltoppløsning og konsentrert i vakuum for å gi den rå diol-syre.

En oppløsning av den rå diol-syre i 10 ml dietyléter ble behandlet med eterisk diazometan ved 0° og deretter konsentrert i vakuum. Den resulterende olje ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika) for å gi tittelforbindelsen.

F. [IS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]metyl]benzosyre, metylester

En blanding av 450 mg (1,54 mmol) Del E diol og 450 mg 10% palladium på kull-katalysator (Aldrich) i 10 ml iseddik ble ristet under hydrogenatmosfære (3,5 kg/cm<2>) i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum til en olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika) for å gi tittelproduktet.

G. [IS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-karboksy-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]metyl]-

benzosyre, metylester

Til en oppløsning av 450 mg (1,63 mmol) Del F alkohol i

5 ml reagenskvalitet aceton, avkjølt til 0°, ble det hurtig tilsatt 2,0 ml (2,6M med hensyn til Cr<+6>) Jones reagens. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 2 timer og reaksjonen deretter avbrutt ved tilsetning av ca. 1 ml isopropanol. Etter 15 minutter ble den resulterende grønne oppslemming filtrert gjennom et lag Celite. Filtratet ble fordelt mellom 20 ml dietyléter og 20 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med ytterligere 20 ml dietyléter. Eterekstraktene ble kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi den rå tittelsyren.

H. [IS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[[[(hydroksy-metyl) -2-okso-2-(fenylmetoksy)etyl]amino]-karbonyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-metvl1 benzosyre, met<y>lester

Til en oppløsning av 447 mg (1,54 mmol) Del G syre i

10 ml tørr THF (destillert fra ketyl), avkjølt til 0°, ble det tilsatt 392 mg (1,69 mmol, Sigma) L-serin-benzylester-hydroklorid, 228 mg (1,69 mmol, Aldrich) 1-hydroksybenzotriazol-hydrat og 530 fil (3,8 mmol, destillert fra kalsiumhydrid) trietylamin. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og deretter tilsatt 348 mg (1,69 mmol, Aldrich) dicykloheksylkarbodiimid i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° i 3 timer og deretter oppvarmet til romtemperatur i 16 timer. Den resulterende oppslemming ble fortynnet med 10 ml etylacetat, avkjølt til 0° i 15 minutter og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika) for å gi tittelesteren.

I. [IS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4,5-dihydro-4-[(fenylmetoksy)karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]-

benzosyre, metylester

Til en oppløsning av 495 mg (1,06 mmol) Del H ester,

843 mg (3,10 mmol, Aldrich) trif enylf osf in og 540 /il (3,1 mmol, Aldrich) diisopropyletylamin i 6 ml 5:1 tørr acetonitril/metylenklorid ble det ved romtemperatur tilsatt 300 /il (3,1 mmol, Mallinckrodt) reagenskvalitet karbontetraklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og deretter fortynnet med 15 ml etylacetat etterfulgt av langsom tilsetning av 15 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den resulterende blanding ble omrørt i 5 minutter og deretter fordelt mellom 20 ml etylacetat og 20 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 2 0 ml saltoppløsning, tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum. Råmaterialet ble

renset ved hurtigkromatografi (Merck silika) for å gi titteloksazolinet.

J. [IS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-(fenylmetoksy)-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 2- y11 metyl1 benzosyre, metylester

Til en oppløsning av 355 mg (0,79 mmol) del I oksazolin i 10 ml tørr metylenklorid (destillert fra fosforpentoksyd) ble det tilsatt 750 mg nikkelperoksyd-oksydant (fremstillet som beskrevet i Eksempel 1, Del J) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og deretter tilsatt ytterligere 750 mg oksydant. Etter 3 0 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 2 0 ml etylacetat og deretter tilsatt 10 ml 3M vandig natriumbisulfitt-oppløsning. Den resulterende blanding ble hurtig omrørt i 20 minutter, hvorpå 10 ml vann ble tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med ytterligere 2 0 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 25 ml IM vandig natriumcitratoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til en olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika) for å gi titteloksazolet.

K. [IS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[[4-(4-klorfenyl)buty1]amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 2- y1] metyl1 benzosyre, metylester

En blanding av 165 mg (0,37 mmol) Del J oksazol og 30 mg 20% palladiumhydroksyd på karbon-katalysator (fuktig, <50% vann, Aldrich) i 5 ml reagenskvalitet etylacetat, ble omrørt under hydrogenatmosfære (ballong) i 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en 4 /xM polykarbonatmembran. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi rå syre.

Til en oppløsning av 125 mg (0,35 mmol) av den rå syre i 3 ml tørr metylenklorid (destillert fra fosforpentoksyd) ble det ved romtemperatur tilsatt en liten dråpe dimetylformamid (DMF) og deretter 40 /Ltl (0,46 mmol, Aldrich) oksalylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt,i 30 minutter og deretter konsentrert i vakuum for å gi det rå syreklorid. Syrekloridet ble oppløst i 3 ml tørr metylenklorid og deretter avkjølt til 0° og hurtig tilsatt en oppløsning av 84 mg (0,46 mmol) 4-klorfenylbutylamin og 70 ^1 (0,50 mmol, destillert fra kalsiumhydrid) trietylamin i l ml tørr metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 0 minutter og deretter fordelt mellom 2 5 ml etylacetat og 15 ml IM vandig HC1-. oppløsning. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med ytterligere 10 ml etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika) for å gi tittelesteren.

L. [IS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[[4-(4-klorfenyl)butyl]amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklof 2. 2. l] hept- 2- yllmetyl] benzosyre

En oppløsning av 151 mg (0,29 mmol) Del K ester og 25 mg (0,60 mmol, Aldrich) litiumhydroksyd-monohydrat i 6 ml 2:1 THF/vann ble hurtig omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort ved tilsetning av 2 ml IM vandig HCl-oppløsning og deretter fordelt mellom 20 ml etylacetat og 2 0 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 20 ml saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi tittelproduktet.

Eksempel 8

[IS-(la,2a,3a,4a)]-5-[[3-[[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]-fenyl] metvll- lH- tetrazol

A. [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-cykloheksyl-butyl) amino ] karbonyl] -2-oksazolyl] -7-oksabicyklo-[ 2. 2. nhept- 2- yl1metyl] benzenacetonitril

Til en oppløsning av 1 mmol av Del K ester fra Eksempel 7 i 10 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt 2 mmol litiumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 23°C, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av IM HCl-oppløsning. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat. De organiske lagene ble tørket, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi den rå alkohol. Denne alkoholen ble omdannet til tittelnitrilet ved bruk av fremgangsmåtene i Eksempel 2, Del I(b) og i(c).

B. [IS-(la,2a,3a,4a)]-5-[[3-[[3-[4-[[(4-cyklo-heksylbuty1)amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-y1]metyl]fenyl]metyl]-lH- tetrazol

En blanding av 3 00 mg (0,61 mmol) Del A nitril, 65 mg (1,0 mmol) natriumazid, 53 mg (1,0 mmol) ammoniumklorid og 42 mg (1,0 mmol) litiumklorid i 5 ml tørr dimetylformamid ble oppvarmet til 125° i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom vann og etylacetat. Det vandige lag ble justert til pH = 2 med IM vandig HCl. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum til en olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika) for å gi tittelforbindelsen.

Eksempel 9

[IS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4-[[(4-cykloheksylbuty1)amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]mety1]fenoksy] eddiksyre

A. l- brom- 2-( metoksymetoksy) benzen

Oljen ble fjernet fra 4,5 g (60% i olje, 112 mmol, Aldrich) natriumhydrid-dispersjon ved vask tre ganger med

20 ml heksan, hvorpå residuet ble dekket med 75 ml dimetylformamid (Burdick and Jackson). Den resulterende blanding ble oppvarmet til ca. 50° og dråpevis tilsatt 18,1 g (105 mmol, Aldrich) 2-bromfenol i løpet av 15 minutter. Kraftig gassutvikling ble observert. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter, hvorpå den resulterende grå-brune oppløsning ble avkjølt til 0° og dråpevis tilsatt 9,6 ml (117 mmol, Aldrich) brommetyl-metyleter i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0° og deretter ved romtemperatur i 16 timer. Den resulterende oppslemming ble fordelt mellom 200 ml IM vandig natriumhydroksydoppløsning og 150 ml 4:1 heksan/dietyleter. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med ytterligere 100 ml 4:1 heksan/dietyleter. De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med to 2 00 ml porsjoner vann, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi 22,2 g (102 mmol, 97%) av tittelforbindelsen som en blekgul væske.

B. [IS-(la,2a,3a,4a) ] - [ 2-(metoksymetoksy) f enyl] -

7- oksabicyklof 2♦ 2. l] heptan- 2, 3- dimetanol

Til en oppløsning av 16,7 g (77,0 mmol) Del A arylbromid i 150 ml tørr THF (destillert fra kalium/benzofenon), avkjølt til -78°, ble det dråpevis tilsatt 48 ml (1,6M i heksan,

77 mmol, Aldrich) n-butyllitium i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78° i 1 time. Den resulterende hvite oppslemming av anionet ble tilsatt en oppløsning av 4,80 g (30,8 mmol) [ 3aR- (3aa, 4/3, 7/8, 7aa) ] - oktahydro-4,7-epoksyisobenzofuran-l-ol i 30 ml tørr THF i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°

(ble homogen) og omrørt i 2 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med 5 ml metanol og blandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 100 ml saltoppløsning og 100 ml etylacetat og deretter tilsatt ytterligere 50 ml vann. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med 100 ml etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til en olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 22 x 5,0 cm, 1:2 etylacetat/petroleter deretter etylacetat) for å gi 8,49 g (28,9 mmol, 94%) titteldiol som en olje.

C. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[2-(metoksymetoksy)-fenyl]metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]heptan-

3- metanol

En blanding av 8,40 g (28,6 mmol) Del B diol og 8,0 g 10% palladium på kull-katalysator (Aldrich) i 75 ml iseddik, ble omrørt under hydrogenatmosfære (ballong) i 18 timer. Den resulterende blanding ble filtrert på en Buchner-trakt og deretter sendt gjennom en 4 /LiM polykarbonatmembran. Filtratet ble konsentrert i vakuum (oljepumpe-vakuum) for å gi en olje. Oljen ble fordelt mellom 75 ml etylacetat og 100 ml IM vandig natriumhydroksydoppløsning (pH=12 vandig), hvorpå et tilsvarende volum saltoppløsning ble tilsatt (100 ml). Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med ytterligere 50 ml etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi 7,56 g (27,2 mmol, 95%) tittelalkohol som en farveløs olje.

D. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[2-(metoksymetoksy)-fenyl]metyl]-3-[(fenylmetoksy)metyl]-7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] heptan

Oljen ble fjernet fra 552 mg (60% i olje, 13,8 mmol, Aldrich) natriumhydrid-dispersjon ved tre vaskinger med petroleter, hvorpå residuet ble dekket med 15 ml tørr THF (destillert fra kalium/benzofenon). Blandingen ble oppvarmet til ca. 50° og deretter dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,50 g (12,6 mmol) Del C alkohol i 15 ml tørr THF. Kraftig gassutvikling ble observert. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 3 0 minutter og deretter avkjølt til 0°. Til den resulterende anion-oppløsningen ble det tilsatt 465 mg (1,26 mmol, Fluka) tetra-n-butylammoniumjodid og deretter dråpevis 1,6 ml (14 mmol, Aldrich) benzylbromid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen i den resulterende blanding ble avbrutt 5 ml vann, hvorpå blandingen ble fordelt mellom 100 ml IM vandig HCl-oppløsning og 50 ml etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med 100 ml IM vandig natriumhydroksydoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi 4,55 g (12,4 mmol, 98%) rå tittelforbindelse som en gul olje.

E. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(fenylmetoksy)-metyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-

metyl] fenol

Til en oppløsning av 4,53 g (12,3 mmol) Del D tittelforbindelse i 12 ml dioksan (Burdick and Jackson) ble det ved romtemperatur tilsatt 30 ml 1:4 konsentrert HCl/metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 50 ml IM vandig HCl-oppløsning og 75 ml etylacetat og deretter tilsatt 50 ml saltoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til en orange olje. Den rå oljen ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 12 x 5,0 cm, 1:1:3 etylacetat/metylenklorid/heksan) for å gi 3,46 g (10,7 mmol, 87%) tittelfenol som et blekgult glass.

F. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[(fenylmetoksy)-metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]-fenoksyleddiksyre, et<y>lester

Oljen ble fjernet fra 420 mg (60% i olje, 11 mmol, Aldrich) natriumhydrid-dispersjon ved tre vaskinger med heksan, hvorpå 15 ml tørr THF (destillert fra kalium/benzofenon) ble tilsatt. Den resulterende omrørte blanding ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,30 g (10,2 mmol) Del E fenol i 20 ml tørr THF i løpet av 15 minutter. Kraftig gassutvikling ble observert. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter og deretter avkjølt til 0° og dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,75 g (10,5 mmol, Aldrich) etylbromacetat i 2 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med 50 ml IM vandig HCl-oppløsning. Den resulterende blanding ble tilsatt til 50 ml saltoppløsning og deretter ekstrahert med 75 ml etylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til en olje. Den rå oljen ble renset ved hurtigkromatografi

(Merck silika, 12 x 5,0 cm, 1:2 etylacetat/heksan) for å gi 3,87 g (9,44 mmol, 93%) tittelester som en blekgul olje.

G. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-metyl]-fenoksvleddiksyre. etylester

En blanding av 3,60 g (8,78 mmol) Del F ester og 180 mg 20% palladiumhydroksyd på kull-katalysator (fuktig, Aldrich) i 25 ml etylacetat ble omrørt under hydrogen (ballong) i 2 timer (TLC viste liten omsetning). Reaksjonsblandingen ble tilsatt

12 ml absolutt etanol og deretter 0,3 ml konsentrert HCl. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer (TLC viste liten omsetning), hvorpå ytterligere 360 mg katalysator ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 20 timer, filtrert på en Buchner-trakt og deretter gjennom en 4 juM

polykarbonatmembran. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en olje. Den rå oljen ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 15 x 5,0 cm, 2:1 etylacetat/heksan) for å gi 1,20 g (3,75 mmol, 43%) av den ønskede tittelalkohol som en olje og 1,48 g (4,09 mmol, 47%) av det korresponderende acetat som en olje.

H. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-karboksy-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]-fenoksvleddiksyre. etylester

Til en oppløsning av 1,17 g (3,66 mmol) Del G alkohol i 15 ml reagenskvalitet aceton, avkjølt til 0°, ble det hurtig tilsatt 2,5 ml (2,6M med hensyn til Cr<+6>, 6,5 mmol, fremstillet som beskrevet i Fieser & Fieser, Vol. 1, s. 142) Jones reagens. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0° og deretter i 3 0 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt på nytt til 0°, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med 2 ml isopropanol og blandingen omrørt i 3 0 minutter til. Den resulterende grønne oppslemming ble filtrert gjennom et lag Celite. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom 20 ml IM HCl-oppløsning og 20 ml etylacetat. Det organiske ekstrakt ble fraskilt, vasket med 20 ml saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi 1,19 g (3,56 mmol, 97%) rå tittelsyre som en olje.

I. [IS-(la ,2a,3a,4a)]-2-[[3-[[[1-(hydroksy-metyl) -2-okso-2-(fenylmetoksy)etyl]amino]-karbonyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-metyllfenoksy] eddiksyre, etylester

Til en oppløsning av 1,19 g (3,69 mmol) rå Del H syre i 15 ml tørr THF (destillert fra kalium/benzofenon), avkjølt til 0°, ble det tilsatt 540 mg (4,00 mmol, Aldrich) 1-hydroksybenzotriazol-hydrat. 928 mg (4,00 mmol, Sigma) L-serin-benzylester-hydroklorid og deretter 1,2 ml (8,5 mmol, destillert fra kalsiumhydrid) trietylamin. Oppslemmingen ble omrørt i 5 minutter og deretter tilsatt 824 mg (4,00 mmol, Aldrich) dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° i 3 timer og deretter ved romtemperatur i 16 timer. Den resulterende oppslemming ble fortynnet med 15 ml etylacetat og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 12 x 5,0 cm, etylacetat) for å gi 1,33 g (2,60 mmol, 73%) tittelamid som et faststoff.

J. [IS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4,5-dihydro-4-[(fenylmetoksy)karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]fenoksy]-eddiksyre. etylester

Til en oppløsning av 1,32 g (2,58 mmol) Del I amid,

1,02 g (3,90 mmol, Aldrich) triefenylfosfin og 0,70 ml (4,0 mmol, Aldrich) diisopropyletylamin i 12 ml 5:1 tørr acetonitril/metylenklorid ble det ved romtemperatur tilsatt 380 ml (3,9 mmol) reagenskvalitet karbontetraklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer og deretter tilsatt 3 0 ml etylacetat og 3 0 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 30 ml saltoppløsning, tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum til et oljeaktig faststoff. Råmaterialet ble renset ved

hurtigkromatografi (Merck silika, 15 x 5,0 cm, 4:1 etylacetat/heksan) for å gi 883 mg (1,79 mmol, 69%) titteloksazolin som en olje.

K. [lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4-[(fenylmetoksy)-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2- yl] metyl] fenoksyleddiksyre. et<y>lester

Til en oppløsning av 860 mg (1,74 mmol) Del J oksazolin i 15 ml tørr metylenklorid (destillert fra fosforpentoksyd) ble det ved romtemperatur i én porsjon tilsatt 1,7 g nikkelperoksyd-oksydant (fremstillet som beskrevet i Eksempel 1, Del J). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter (ufullstendig ifølge TLC) hvorpå ytterligere 1,7 g oksydant ble tilsatt. Etter 45 minutter ble 0,85 g oksydant til tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter (utgangsmateriale konsumert ifølge TLC) hvorpå 50 ml etylacetat og deretter 100 ml 3M vandig natriumbisulfittoppløsning ble tilsatt. Blandingen ble omrørt hurtig i 3 0 minutter (grønn emulsjon) og deretter tilsatt 50 ml IM vandig natriumcitratoppløsning. Etter omrøring i 15 minutter oppsto to lag. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med ytterligere 50 ml etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til en olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 15 x 3,0 cm, 2:3 etylacetat/heksan) for å gi 390 mg (0,79 mmol, 45%) titteloksazol som et skum.

L. [IS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-(4-karboksy-2-oksazolyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]fenoksy]-eddiksyre, etylester

En blanding av 385 mg (0,78 mmol) del K oksazol og 38 mg 20% palladiumhydroksyd på kull-katalysator (fuktig, Aldrich) i 10 ml etylacetat ble omrørt hurtig under hydrogenatmosfære (ballong) i 1,5 timer og deretter tilsatt magnesiumsulfat. Reaksjonsblandingen ble sendt gjennom en 4 /xM polykarbonatmembran. Filtratet ble konsentrert i vakuum til 314 mg

(0,78 mmol, 100%) titteloksazolsyre som et hvitt faststoff, smp. 151-154°.

M. [lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[[4-[[(4-cykloheksy1-butyl)amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo-[2.2.1 ] hept-2 ^-yl] metyl] f enoksy] eddiksyre, etylester

Til en oppløsning av 310 mg (0,77 mmol) Del L oksazolsyre i 5 ml tørr metylenklorid (destillert fra fosforpentoksyd) ble det tilsatt en liten dråpe dimetylformamid og deretter 90 /il (1,0 mmol, Aldrich) oksalylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil gassutviklingen ga seg, ca. 30 minutter, hvorpå blandingen ble konsentrert i vakuum for å gi det rå syreklorid som et gult skum. Syrekloridet ble oppløst i 3 ml tørr metylenklorid og deretter avkjølt til 0° og dråpevis tilsatt en oppløsning av 192 mg (1,00 mmol) cykloheksylbutylamin-hydroklorid og 280 /il (2,0 mmol, destillert fra kalsiumhydrid) trietylamin i 5 ml tørr metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter og deretter fordelt mellom 15 ml IM vandig HCl-oppløsning og 25 ml etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 15 ml saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til et faststoff. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Merck silika, 10 x 3,0 cm, 1:1 etylacetat/heksan) for å gi 332 mg (0,62 mmol, 80%) titteloksazolamid som et hvitt faststoff, smp. 135-136°.

N. [IS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4-[[(4-cykloheksy1-butyl)amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo-[ 2. 2. 11hept- 2- yl] metyl] fenoksy] eddiksyre

En blanding av 295 mg (0,55 mmol) Del M ester og 46 mg (1,1 mmol, Aldrich) litiumhydroksyd-monohydrat i 2,5 ml 4:1 THF/vann ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 2,2 ml IM vandig HCl-oppløsning og deretter fordelt mellom 20 ml etylacetat og 20 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi 281 mg (0,55 mmol, 100%) av tittelproduktet som et hvitt faststoff, smp. 190-191°.

IR (KBr): 3416, 2921, 1741, 1644, 1602, 1520, 1492 cm<-1>.

270 MHZ ^-H NMR (CDCl3)

0,70-1,90 (m, 22H)

2,18 (dd, IH)

2,37 (dd, J=12, 12, IH)

12,70 (m, IH)

3,40 (m, 3H)

4,53 (d, J=15, IH)

4,67 (d, J=15, IH)

5,04 (d, IH)

6,76 (d, J=8, IH)

6,93 (dd, 3=1, 7, IH)

7,15 (m, 3H)

8,17 (s, IH)

67,5 MHz <13>C NMR (CDC13)<:>

170,4, 164,2, 161,1, 155,4, 141,2, 135,7, 131,0, 128,8, 127,7, 121,7, 111,3, 80,0, 78,9, 65,1, 49,2, 46,9, 39,3, 37,5, 37,1, 33,3, 30,7, 29,9, 29,8, 28,7, 26,7, 26,4, 24,2.

MS(CI): 511 (M+H)<+>

OR: [a]D = +41,8° (c=l,0 i kloroform)

TLC: Rf (silikagel, 1:10:90, eddiksyre/metanol/metylenklorid) = 0,46, ammonium-molybdat/cerium(IV)sulfat og UV, homogen. Analyse beregnet for C29H38N206: C, 68,21; H, 7,50; N, 5,49

Funnet: C, 68,35; H, 7,81; N, 5,42

Eksempel 10

[IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-dimetyloktyl)amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]benzenpropan-

syre

A. 7, 7- dimetyl- l- oktanamin

( 1) 3. 3- dimetylbutanal

Til en oppløsning av 9,4 ml (107 mmol) oksalylklorid i 500 ml tørr CH2C12 ble det ved -60° dråpevis tilsatt en oppløsning av 15,4 ml (18,5 g, 23 5 mmol) dimetylsulfoksyd i 25 ml CH2C12 i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter langsomt tilsatt 10 g (98 mmol, Aldrich) 3,3-dimetyl-l-butanol. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 20 minutter, hvorpå 68,1 ml (489 mmol) trietylamin ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Vann (50 ml) ble deretter tilsatt, hvorpå det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med CH2C12 (30 ml). De organiske lagene ble kombinert, vasket suksessivt med 1% vandig HCl, vann, vandig mettet NaHC03, vann og saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å oppnå 3,3 g (33%)' av tittelforbindelsen som en flyktig gul olje.

( 2 ) ( 3- karboksypropvl) trifenylfosfoniumbromid

En blanding av 100 g (599 mmol, Aldrich) 4-bromsmørsyre og 157 g (599 mmol, Aldrich) trifenylfosfin ble oppvarmet til 130° i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Det resulterende faststoff ble oppløst i 250 ml varm kloroform og deretter fortynnet med 200 ml dietyléter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter til 0°. Faststoffet som oppsto ble oppsamlet ved filtrering og deretter tørket under vakuum for å gi 240 g (559 mmol, 93%) tittelforbindelse.

( 3) 7, 7- dimetyl- 4- oktensyre

Til en omrørt oppløsning av 13,7 g (31,9 mmol) Del A(2) fosfoniumbromid i 60 ml tørr THF under argon ble det ved -15° dråpevis tilsatt 32 ml (1,72 M i toluen, 57,9 mmol, Callery Chem.) kalium-t-amylat-oppløsning i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt i 0,5 timer, hvorpå den resulterende orange reaksjonsblandingen langsomt ble tilsatt en oppløsning av 2,00 g (19,9 mmol) Del A(l) aldehyd i 5 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -15°C i 1 time, og deretter ved romtemperatur i 2 0 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med

12 ml eddiksyre. Den resulterende oppløsning ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat (100 ml) og mettet NaHC03 (100 ml). Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert to ganger med etylacetat (100 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket suksessivt med 1% vandig HCl, vann, mettet vandig NaHC03, vann og saltoppløsning, deretter tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved

hurtigkromatografi (Merck silika, gradient: 1% til 100% etylacetat i heksan, med 0,3% iseddik) for å oppnå 1,75 g (51%) tittelforbindelse.

( 4) 7. 7- dimetyloktansyre

Til en omrørt oppløsning av 1,2 g (7,0 mmol) Del A(3) forbindelse i 8 ml iseddik ble det tilsatt 0,2 g platinaoksyd-katalysator. Blandingen ble omrørt i 14 timer under 1 atm. hydrogen (ballong). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et lag Celite og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med 50 ml toluen og konsentrert på nytt. Denne prosessen ble gjentatt for å oppnå 1,2 g (100%) tittelforbindelse som en olje.

f5) 7. 7- dimetyloktanamid

Til en omrørt oppløsning av 1,21 g (7,02 mmol) Del A(4) forbindelse i 50 ml toluen ble det tilsatt 3 ml (134 mmol) oksalylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 1 time og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med 20 ml toluen og konsentrert igjen. Dette ble gjentatt for å fjerne spor av oksalylklorid. Residuet av det rå syreklorid ble omrørt i 5 ml metanol og deretter tilsatt 1,17 ml (88,43 mmol) trietylamin og 2 ml (9M, 18 mmol) metanolisk ammoniakk ved romtemperatur under argon. Etter omrøring i 16 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 3 ml vann og 2 0 ml etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert to ganger med etylacetat (20 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning og deretter tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å oppnå et halvfast stoff. Dette ble krystallisert ved utgnidning med heksan for å oppnå 0,5 g (42%) tittelforbindelse som et faststoff.

( 6) 7. 7- dimetyl- l- oktanamin

Til en oppløsning av 0,45 g (2,62 mmol) Del A(5) forbindelse i 50 ml tørr dietyléter omrørt under argon ved 0°, ble det tilsatt 0,11 g (2,9 mmol) litiumaluminiumhydrid. Det ble utviklet gass. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Under kraftig omrøring ble reaksjonen forsiktig avbrutt ved suksessiv tilsetning av 0,02 ml H20, 0,02 ml 15% vandig NaOH, 0,072 ml H20 og 1 ml dietyléter. Et hvitt bunnfall oppsto. Etter omrøring i 0,5 timer ble blandingen filtrert og filtratet konsentrert i vakuum for å oppnå 0,4 g (89%) av en gul olje. Den ble krystallisert ved utgnidning med heksan og CHC13 for å gi tittelamin.

B. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-dimetyloktyl)-amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 2- yl1metyl] benzenpropansyre. met<y>lester

Til en oppløsning av 140 mg (0,36 mmol) [1S-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-(karboksy)-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo [2.2.1]hept-2-yl]metyl]benzenpropansyre, fremstillet som beskrevet i Eksempel 2, Del J, første avsnitt, i 4 ml tørr CH2C12 (destillert fra P205) ble det tilsatt en liten dråpe dimetyl f ormamid, etterfulgt av 4 0 /il (0,46 mmol, Aldrich) oksalylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil gassutviklingen opphørte (ca. 20 minutter), hvorpå blandingen ble konsentrert i vakuum for å gi det rå syreklorid som et blekgult faststoff.

Til en oppløsning av det rå syreklorid i 3 ml tørr CH2C12 (destillert fra P205) , avkjølt til 0°C, ble det tilsatt 63 mg (80%) (tilsvarende 51 mg rent amin, 0,32 mmol) Del A amin, hvorpå en oppløsning av 65 /il (0,46 mmol, destillert fra CaH2) trietylamin i 1 ml tørr CH2C12 ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 15 ml CH2C12 og 15 ml H20. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med ytterligere 15 ml CH2C12. De kombinerte organiske lagene ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi det rå faststoff. Dette ble hurtigkromatografert (Merck silika, 12 x 2,5 cm, 1:1 etylacetat:heksan) for å gi 135 mg (0,26 mmol, 81%) tittelamin som et hvitt faststoff.

C. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-dimetyl-oktyl)amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl] metyl] benzenpropansyre

Til en blanding av 134 mg (0,26 mmol) Del B amid i 4 ml THF/1 ml H20 ble det tilsatt 22 mg (0,51 mmol, Aldrich) litiumhydroksyd-monohydrat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av 1 ml IM HCl. Blandingen ble fordelt mellom 20 ml H20 og 2 0 ml etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi et urent hvitt faststoff. Faststoffet ble omkrystallisert (varm etylacetat/- heksan) for å gi 100 mg (0,20 mmol, 77%) tittelsyre som et hvitt faststoff, smp. 151-153°C.

IR (KBr) 3409, 2950, 2932, 1726, 1649, 1603, 1520 cm~ 1.

270 MHz ^-H NMR (CDC13) <5:

8,15 (s, IH)

7,27 (s, IH)

7,10 (m, 4H)

4,98 (d, IH)

4,39 (d, IH)

3,38 (m, 3H)

2,90 (t, 2H)

2,55 (t, 3H)

2,34 (t, IH)

2,20 (dd, IH)

1,90-1,00 (m, 14H)

0,81 (s, 9H)

67,5 MHz <13>C NMR (CDC13) 6: 176,2, 163,9, 160,8, 141,0, 138,5, 137,8, 136,0, 129,7, 129,0, 126,7, 126,5, 79,7, 78,7, 50,0,

47,0, 44,2, 39,2, 34,7, 32,5, 30,3, 29,9, 29,6, 29,4, 28,9, 27,4, 27,0, 24,5.

MS(CI): 511 (M+H)<+>

TLC: Rf (silikagel, 1:9 metanol/metylenklorid) = 0,20, ammonium-molybdat/cerium(IV) sulfat og UV, homogen.

Analyse beregnet for C30H42<N>2O5:

C, 70,56; H, 8,29; N, 5,50

Funnet: C, 70,44; H, 8,42; N, 5,50

Eksempler på ytterligere forbindelser som i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å følge de fremgangsmåter som er skissert i beskrivelsen og eksemplene, innbefatter, de følgende:

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel innbefattet [lS-(la, 2a, 3a, 4a)] derav, hvor m er 1, 2 eller 3; n er 0, 1, 2, 3 eller 4; Y er 0, vinyl eller en enkeltbinding, forutsatt at når n er null, utgjør Y en enkeltbinding; R er C02H, C02alkalimetall, C02lavere-alkyl, CH20H, CONHS02R<3>, C0NHR<3a> eller 5-tetrazolyl, med det forbehold at når R er 5-tetrazolyl, er n forskjellig fra null; X er 0, S eller NH; R<1> er hydrogen, lavere alkyl eventuelt substituert med -C6H5-R<4>, cyklo-lavere-alkyl, imidazolyl, OH eller karboksy, hvor R<4> er H, halogen, OH, lavere alkoksy, S02CH3 eller SCH3; lavere alkenyl, eventuelt substituert med cyklo-lavere-alkyl eller halogen; fenyl eventuelt substituert med cyklo-lavere-alkyl, fenyl, OH, benzyloksy eller klor; eller amido eventuelt substituert med cyklo-lavere-alkyl; R<2> er hydrogen eller lavere alkyl; R<3> er lavere alkyl eller fenyl og R<3a> er hydrogen eller lavere alkyl; karakterisert ved omdannelse av en forbindelse med formel hvor R er forskjellig fra C02H eller alkalimetallsaltet derav, til dens syrehalogenidform og påfølgende omsetning av syre-halogenidet med et amin med formel HNR-|R2 etter konvensjonelle fremgangsmåter, for å danne produkter hvor R er forskjellig fra C02H eller alkalimetallsaltet derav, og hydrolyse av et produkt hvor R er C02-lavere alkyl, for å danne et produkt hvor R er C02H og danne et alkalimetallsalt derav i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse hvor m = 1 og n = 2, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse hvor R er C02H, CONHS02R<3> eller 5-tetrazolyl, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en forbindelse med formel karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av [(lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[4-cykloheksylbutyl)amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]-benzenpropansyre, eller [(lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[4-klorfenyl)butyl]amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]-benzenpropansyre, eller salter derav, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av [(lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]-benzeneddiksyre, eller [(IS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]-fenoksy]eddiksyre, eller salter derav, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av [(lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7dimetyloktyl)amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]metyl]-benzenpropansyre, eller salter derav, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.