JPH02289579A - インターフェニレン７―オキサビシクロヘプチル置換複素環式アミドプロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はインターフェニレン７−才キサビシク口ヘプチ
ル置換複素環式アミドプロスタグランジン類縁体、更に
詳しくは、血栓症および血管痙れん病の治療に有用な新
規アミドブロスタグランジン化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は下記式［＋］で示され、たと
えば血栓症および／または血管痙れん病の治療に有用な
心臓血管剤であって、良好なインビボ安定性と良好な持
続作用を有する。なお、本発明化合物には全ての立体異
性体が含まれる。

［式中、ｍは１，２または３； ｎは０、！、２、３または４： Ｙは０、ビニルまたは単結合、但し、ｎがＯのとき、Ｙ
は単結合； ＲはＣＯｔＨ、ＣＯ，・アルカリ金属、Ｃ　Ｏ　ｔ・低
級アルキル、Ｃ　Ｈ　！　Ｏ　Ｈ　，　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ
　Ｓ　Ｏ　ｔ　Ｒ　’、ＣＯＮＨＲ’ａまたは５−テト
ラゾリル、但し、Ｒが５−テトラゾリルのとき、ｎはＯ
以外；ＸはＯＳＳまたはＮＨ； Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、飽和複素環基、飽和複素環基アル
キル、芳香族複素環基、芳香族複素環基アルキルもしく
はアミド、またはこれらの必要に応じてアルキル、アリ
ール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルで
置換された基： Ｒ″は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキル
、またはＲｌとＲ″はそれらが結合するＮと合して５員
〜８員環基；および Ｒｌは低級アルキル、アリールまたはアラルキルおよび
ＦＬ　Ｓ　Ｂは水素、低級アルキル、アリールまた（杢
アラルキルである］ かかる本発明化合物［１］は、以下に示すタイプのちの
に分類される。

■ および 本明細書において用いる各種語句の定義は以下の通りで
ある。

語句「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭
素数１−１２、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖炭
化水素基の両方が包含され、例えばメチル、エチル、プ
ロビル、イソブロビル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチ
ル、ベンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘブチル、４
．４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２．４−トリ
メチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、これらの各種分技鎖異性体、並びにこれらの基の１
．２または３個のハロ置換基、アリール置換基、アルキ
ルーアリール置換基、ハロアリール置換基、シクロアル
キル置換基またはアルキルシク口アルキル置換基を有す
るものが挙げられる。

語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロプチル、シクロベンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル（これらのいずれかはハ
ロゲン、低級アルキル基およびまたは低級アルコキシ基
で置換されてよい）が挙げられる。

語句「アリール」またはｒＡｒＪとは、環部に６〜ｌＯ
個の炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基（たと
えばフェニル、ナフチル）を指称する。

アリール（またはＡｒ）、フェニルまたはナフヂルには
、置換アリール、置換フェニルまたは置換ナフチルも含
まれ、これらはフェニルまたはナフチルのいずれかに１
または２個の置換基、たとえば低級アルキル、トリフル
才ロメチル、ハロゲン（ＣＱＳＢｒまたはＦ）、低級ア
ルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およ
び／またはアルキルスルホニルを包含しうる。

語句「アラルキル」、「アリールアルキル」または［ア
リールー低級アルキル」とは、上述のアリール置換基を
有する低級アルキル基、例えばベンジルなどを指称する
。

語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アラ
ルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含される
。

語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗
素または沃素を指称し、塩素が好ましい。

語句「飽和複素環基」とは、ｌまたは２個のへテロ原子
（たとえば窒素、酸素および／または硫黄）を有する５
員、６員または７員飽和環基を指称し、たとえば ｌ菖 語句「芳香族複索環基」または「複素環式芳香族基」と
は、ｌまたは２個のへテロ原子（たとえば窒素、酸素ま
たは硫黄）を有する５員または７員芳香族環基を指称し
、たとえば 本発明化合物［＋］において、ｍカ月、ｎが２、Ｙが単
結合、Ｘが０、［１７＞＜Ｃｏ，Ｉ−１、Ｒ１が置換７
’ルキルおよびＲ！が■｛またはアルキルで、Ｙ−（Ｃ
Ｈｔ）ｎ−Ｒがオルトまたはメタ位にある化合物が好ま
しい。

以下、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物［１］の製造手順は以下の通りである。

Ｙが単結合、ｎが１、２、３または４およびＸｈ＜ｏで
ある本発明化合物［＋］は、下記の手順に従って製造す
ることができる。すなわち、出発物質として、式： （式中、ｎは１，２、３または４である）のプロモフェ
ニルアルキルアルコールを用い、該アルコール［Ａ］を
通常の方法に従い、トリエチルアミンなどの塩基および
不活性溶媒の存在下、ｔープチルクロロジフェニルシラ
ンなどの保護化合物で処理して、式： （式中、Ｐｒｏは保護基を示す） の保護されたプロモフエニルアルキル化合物を形成する
。

上記プロモフエニルアルキルアルコール［Ａ］との反応
に用いる適当な保護化合物の具体例としては、これらに
限定されるものではないが、ＣＨ３　ＣＨ３　ＣＨ３　
　　　　ＣＨ３　　Ｃｌ−ＩｓＣＨ３　ＣＨｓ　　ＣＨ
ａ　　　　ＣＨ３　　ＣＨ３（クＯｕジメｆルーｔ−へ
１シルシラン）　　　（ク凹ジメｆルーｔ−ブｆルシラ
ン）または （ｔ−プチルク口口ジフエニルシラン）が挙げられる。

次に、保護された化合物［Ｂ］をジエチルエーテルまた
はテトラヒド口フランの存在下、約−１００〜０℃の低
温にて、ｔＣ　４　１−１　ｓ　Ｌ　ｉまたはｎ−Ｃ４
１−１　ｅ　Ｌ　ｉで処理してトランスメタレート化（
ｔｒａｎｓｌＳｅｔａｌｌａｔｅ）Ｌ，　（あるいはテ
トラヒド口フラン（ＴＨＦ）またはジエヂルエーテルな
どの不活性有機溶媒の存在下、マグネシウムで処理して
グリニャール反応に付し）、次いで式： の（エキソ）オクタヒド口−５．８−エボキシーｌＨ−
ペンゾビラン−３−オールまたは（エキソ）オクタヒド
口−４．７−エボキシイソベンゾフランー菫一オール（
米国特許第４１４３０５４号の記載に準じて調製）と縮
合する。この縮合反応は、［Ｃ］：［Ｂコのモル比は約
ｌ：２〜ｌ：４の範囲で、ＴＨＦなどの不活性有機溶媒
の存在下、約−７８〜θ℃の低温にて行い、式： の縮合した７−オキサビシク口へブタン化合物を形成す
る。

次いで、該縮合化合物［Ｉ１］を酢酸中または酢酸エチ
ルなどの不活性有機溶媒中、水酸化パラジウム／活性炭
などの触媒の存在下、水素で処理して水添分解に付して
、式： のアルコールを形成する。

他のとるべき操作において、上記アルコール［■］の保
護基（Ｐｒｏ）がｔ−へキシルジメチルシリルまたはｔ
−プチルジメチルシリルの場合、アルコール［Ｉ［Ｉ］
をピリジンおよび塩化メチレンの存在下、塩化アセチル
で処理するアセヂル化に付して、遊離アルコールのアセ
チル化を行い、次いで形成する酢酸エステルをアセトニ
トリルの存在下、水性フッ化水素酸で処理してシリル保
護基を開裂して、式： の化合物を形成する。次いで、化合物［ＩＩＩＡ］を４
−ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンおよ
び塩化メチレンの存在下、ｔ−プチルジフエニルシリル
クロリドなどの保護化合物で処理して保護基を付加せし
め、次いでジエチルエーテルなどの不活性溶媒の存在下
、水性水酸化物／テトラヒド口フランまたはメチルリチ
ウムで処理して酢酸エステルの除去を行い、式： （式中、Ｐｒｏはｔ−プチルジフエニルシリルである） のアルコールを形成する。

次にかかる保護されたアルコール［ＩＩｌ］または［■
Ｂ］をジョーンズ酸化に付す。すなわち、該アルコール
［ＩＩ１］または［ＩＩＩＢ］のアセトン溶液を約一１
０〜＋２５℃に冷却し、これをジョーンズ試薬（すなわ
ち、水の存在下Ｃｒｙ．を硫酸に溶解または懸濁したも
の、Ｆｉｅｓｅｒ＆Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ．，　　Ｉ
　４　２頁、１９６７年．“有機合成の試薬”の記載に
準じて製造）で処理して、式： 式： ＨＣｉ２・ＨｔＮ−ＣＨ−Ｃ−ＯＲ’ ＣＨ宜　　　　　　　　　　　　［Ｄ］ｌ ＨＯ （式中、Ｒ４はメチルまたはエチルなどの低級アルキル
、またはベンジルなどのアリールアルキルである）のア
ミン塩酸塩によるカルボジイミドカップリング反応に付
す。この反応は、［Ｄ］：［［Ｖ］のモル比カ約１　．
　２　：　１〜ｌ：１の範囲で行うことにより、式： の酸化合物を形成する。

酸化合物［ＩＶ］をテトラヒド口フランなどの不活性有
機溶媒中、アルゴンなどの不活性雰囲気下、ジシクロへ
キシルカルボンイミド（ＤＣＣ）または（３−ジメチル
アミノブロピル）−３−エチル力ルポジイミド（ＷＳＣ
）およびｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびトリ
エチルアミンの存在下、のヒド口キシアミドを形成する
。

次いでヒドロキシアミド［Ｖ］をシクロ脱水に付す。す
なわち、テトラヒド口フラン、アセトニトリルまたはク
ロロホルムなどの不活性有機溶剤のヒド口キシアミド［
Ｖ］の溶液を、アルゴンなどの不活性雰囲気下、トリエ
チルアミンまたはジイソプ口ピルエチルアミンなどのア
ミン塩基の存在下、トリフェニルホスフィン（［Ｖ］：
トリフェニルホスフィンのモル比約！：１〜５：ｌを採
用）および四塩化炭素で処理して、式： オキサゾール［■］を水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムなどの塩基で処理して対応する
アルカリ金属塩を形成した後、希塩酸またはシュウ酸な
どの酸で中和して、対応酸化合物に変換し、式： のオキサゾリンを形成する。

オキサゾリン［ＶＩ］を二酸化マンガンまたは好ましく
は過酸化ニッケルで処理して酸化し、式：のオキサゾー
ルを形成する。

の酸化合物を形成する。酸化合物［■］を必要に応じて
触媒量のジメチルホルムアミド、およびベンゼン、トル
エンまたは塩化メチレンなどの非極性溶媒の存在下、塩
化才キサリルで処理して対応する酸クロリドに変換する
。このように形成した酸クロリドを約−１０〜＋ｌθ℃
の温度に冷却した塩化メチレンまたはトルエンなどの不
活性溶剤に溶解し、これにトリエチルアミンまたはピリ
ジンなどのアミン塩基および式： のアミンまたはその塩（［Ｅ］：［■］のモル比約１．
！：１〜１．５：ｌを採用）を加えて、式：の本発明化
合物を形成する。

別法として、Ｙが単結合およびＸが０である本発明化合
物［１］は、出発物質として前記アルコール［ＩＩＩ］
を用い、以下の手順に従って製造することができる。す
なわち、アルコール［ＩＩＩ］をたとえば無水酢酸、ピ
リジンおよび４−ジメチルアミノピリジンの溶液で処理
してそのアルコール機能の保護を行い、式： のシリルエーテルを形成する。

次いで、シリルエーテル［ｌＸ］をアセトニトリルおよ
び塩化メチレンの存在下、水性フッ化水素酸で処理して
脱保護し、次いで上述の操作を用いてジジーンズ酸化に
付し、式： の保護されたアルコールを形成する。

なお、これに代えて、化合物［Ｉ１］をたとえば無水酢
酸およびピリジンの溶液で処理して保護を行い、式： のアルコールエステルを形成する。

次に、アルコールエステル［ｙ１］をジジーンズ酸化に
付し、式： の化合物を形成し、次いでこれを上述の水添分解に付し
て、保護されたアルコール［Ｘ］を得ることができる。

かかるアルコール［Ｘ］を上述の操作によるジョーンズ
酸化に付して粗酸化物を形成し、これをＴＩ−｛　Ｆな
どの不活性有機溶媒の存在下、水性水酸化物と反応させ
て脱保護し、次いでたとえばジアゾメタンなどのジアゾ
アルカン、またはメタノールＨＣｌ２などの酸性アルコ
ールで処理してエステル化を行い、式： の酸化合物を形成する。

次いで酸化合物［ＸＩＩＩ］を、上記酸化合物［ＩＶ］
のカップリングに関して述べたと同様に、アミン塩酸塩
［Ｄ］（Ｒ’はベンジル）によるカルボジイミドカップ
リング反応に付し、式： のアミドを形成する。

次いでアミド［Ｘ■］をシクロ脱水（上記アミド［■］
のシクロ脱水と同様な操作を使用）に付し、式：のオキ
サゾリンを形成し、該オキサゾリン［ＸＶ］を、二酸化
マンガンまたは好ましくは過酸化ニッケルを用いる酸化
反応に付して、式： の酸化合物を形成する。

次いで酸化合物［Ｘ■］を上記酸化合物［■］に関して
述べたと同様な操作で、対応する酸クロリドに変換し、
得られる酸クロリドを、上記酸化合物［■］の場合に述
べたと同様な操作と［Ｅ］：［Ｘ■］のモル比を用いて
、アミン［Ｅ］で処理することにより、式： のオキサゾールを形成する。

次いでオキサゾール［ＸＶＩ］を脱保護、たとえば酢酸
エチルなどの不活性溶媒の存在下、水酸化パラジウム／
活性炭および水素で処理してＲ４を脱離し、対応する式
； の本発明エステルを形成する。次いでこのエステル［ｌ
Ｅ］は、アルカリ金属塩基、次いで水性酸の処理で加水
分解して、対応する酸化合物［Ｉ　Ｄ］とすることがで
きる。

ＹがＯおよびＸｈ４０である本発明化合物（１）は、以
下の手順に従って製造することができる。すなわち、式
： 保護に関して例示したものが含まれる。

次いで保護された化合物［Ｂ１］をトランスメタレート
化（前記化合物［Ｂ］のトランスメタレート化に関して
述べたｎ−ブチルリチウム／ＴＨＦを用いる操作と同様
な操作を採用）に付して、式：のブロモフェノールを常
法に従い、保護化合物、たとえばクロローｔ−ブチルジ
メチルシラン、ペンジルプロミドまたはプロモメヂルメ
チルエーテル、好ましくはオルトープロモフェノールの
場合ペンジルブロミドまたはプロモメチルメチルエーテ
ルで処理して、式： （式中、Ｐｒｏは保護基を示す） の保護されたプロモフエニル化合物を形成する。

上記プロモフェノール［Ａ　’］との反応に用いる好適
な保護化合物として、前記アルコール（Ａ）のの縮合し
た７−オキサビシク口へブタン化合物を形成する。

次いで、この縮合化合物［ＸＸｌ］を、酢酸中のパラジ
ウム／活性炭などの触媒の存在下、水素で処理する水添
分解に付し、Ｐｒｏがシリルまたはメトキシメチルエー
テル保護基の場合は式：のアルコールを形成し、Ｐｒｏ
がベンジルの場合は直接、式： のハロアルカン酸エステルで［Ｆ］：［ＸＸＩＶ］のモ
ル比が約ｌ：Ｉ〜３：１となるように処理してアルキル
化を行い、式： のアルコールを形成する。なお、Ｐｒｏがシリル保護基
のとき、アルコール［ＸＸＩＩ［］をたとえばアセトニ
トリルおよび水性フッ化水素酸の溶液で処理して脱保護
を行い、脱保護したアルコール（ＸＸ■コを形成する。

次いでアルコール［ＸＸＩＶ］のテトラヒド口フラン溶
液を、モル当量の水素化ナトリウムまたは１〜４当量の
炭酸塩塩基（たとえば炭酸カリウム）で処理して、アル
キラート化を行う。得られるフエノキシド溶液をＴＨＦ
，ジメチルホルムアミドまたはジメトキシエタンなどの
不活性有機溶媒の存在下、式： ハａ　　（ＣＨｔ）ｎ　　Ｃｏｇ　・アルキル　　゛［
Ｆ］のエステルを形成する。

別法として、アルコール［ＸＸＩＩ［］の保護基がメト
キシメチルの場合、遊離ヒドロキシルをベンジルエーテ
ルとして保護する。メトキシメチル保護基を水性酸の処
理で脱離する。得られるフェノール化合物を、上記アル
コール［ＸＸＩＶ］のアルキル化で記載したブロモ酢酸
エチルでアルキル化する。

次いでベンジル保護基を、水酸化パラジウムおよび水素
による水添分解で脱離して、アルコールエステル［ＸＸ
Ｖ］を得る。

これに代えて、出発物質のアルコールエステル［ＸＸＶ
］１！、Ｕ．Ｓ．特許第４５３６５１３号に記載の操作
に従って製造してもよい。

次に、アルコールエステル［ＸＸＶ］を、上記アルコー
ル［１１１Ｆの酸化に関して述べたと同様なジジーンズ
酸化に付し、式： の酸化合物を形成する。

次いで、酸化合物［ＸＸＶｌ］を用い、上記酸化合物ｃ
ｘｎｎの変換に関して述べたと同様な操作に従って、式
： の本発明化合物を製造する。

Ｙが単結合または０およびＸからＳである本発明化合物
［１］は、出発物質として酸化合物［ＸＩ［Ｉ］または
［ＸＸＶＩ］を用い、以下の手順に従って製造すること
ができる。すなわち、酸化合物［Ｘｎｌ］または［ＸＸ
Ｖ１］を必要に応じて塩化メチレン中の触媒量のジメチ
ルホルムアミドの存在下、塩化オキサリルと反応させて
、対応する酸クロリドを形成し、これをアンモニアとの
反応でアミド化し、式のアミドを形成する。

別法としてζ酸化合物［Ｘｍ］または［ＸＸＶＩ］をト
リエチルアミンなどのアミンの存在下、アルキルク口ロ
ホルメートと反応させて、混合酸無水物を形成し、これ
をメタノール／アンモニア溶液との反応でアミド化して
、アミド［ＸＸ■］を形成する。

次いでアミド［ＸＸ■］を五硫化リン（Ｐａｓｓ）また
はラウエ”７ソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ　　Ｒｅ
ａｇｅｎｔ）、すなわち２，４−ビス（４−メトキシフ
ェニル）＝１．３−ジチアー２．４−ジホスフエタン−
２．４ージスルフィドで処理して、対応する式：（　Ｂ
　ｒ　　Ｃ　｝Ｉ　＊　−　Ｃ　　Ｃ　Ｏ　＊　Ｈ　）
のブロモピルビン酸で、［ＸＸ■］：プロモピルビン酸
のモル比が約ｌ：ｌ〜１：ｌ．５となるように処理して
、式： のチアゾリンを形成する。

次いでチアゾリン［Ｘ　Ｘ　■］をトリエチルアミンな
どの塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドなどのス
ルホニルクロリドで処理して脱水を行い、式： のチオアミドを形成し、これをジメチルホルムアミドな
どの極性溶媒中、Ｋ　＊　Ｃ　Ｏ　ｓなどの塩基の存在
下、式： のチアゾール酸を形成し、次いで該チアゾール酸［ＸＸ
Ｘ］をアルゴンなどの不活性雰囲気下、ＤＣＣまたはＷ
ＳＣの存在下で、式： のアミンによるカルボジイミドカップリング反応（［Ｅ
］：［Ｘ　Ｘ　Ｘ］のモル比約ｌ：ｌ〜２：ｌを使用）
に付し、式： 形成する。

Ｙが単結合またはＯまたはＸがＮＨである本発明化合物
［１Ｆは、出発物質として上記アミド［ＸＸ■］を用い
、以下の手順に従って製造することができる。すなわち
、アミド［ＸＸ■コをビリシン、塩化オキサリルおよび
ジメチルホルムアミドの存在下、約８０〜！２０℃に加
熱して脱水を行い、式： のアミドを形成する。

別法として、酸化合物［ＸＸＸ］をベンゼンなどの非極
性溶媒中、塩化オキサリルで処理して対応する酸クロリ
ドに変化し、活性化することができる。次いでこの酸ク
ロリドを、トリエチルアミンまたはピリジンなどのアミ
ン塩基を用い、アミン［Ｅ］とカップリング反応させて
、ア且１ドＩ．．ＩＨ］をのニトリルを形成する。ニト
リル［ＸＸＸＩ］を塩化水素酸およびメタノールで処理
する付加反応に付し、対応する式： のイミノエーテル塩を形成する。

イミノエーテル塩［ＸＸＸＩＩ］を第３級アミン塩基（
たとえばトリエチルアミン、ジイソプ口ピルエチルアミ
ン等）の存在下、式： Ｏ （式中、Ｐｒｏは−ＣＩ−１ｙＣＨ＊Ｓｉ（ＣＨｓ）ｉ
またはＣＨｚＯＣＨｔＣＨｔＳｉ（ＣＨ３）ｓなどの保
護基である） のアミンエステルと縮合して、式： のエステル塩を形成する。エステル［ＸＸＸＩＶ］をア
ンモニアに溶解して、式： のエステルを形成し、該エステル［ＸＸＸＩ［Ｉ］をエ
チルホルメートの存在下、カリウム・メトキシド、カリ
ウム・【−ブトキシドまたはナトリウム・エトキシドな
どの塩基性塩で処理して、式：Ｈ のイミダゾールを形成する。

イミダゾール［ＸＸＸＶ］をテトラーｎ−プチルアンモ
ニウムフルオライドで処理して脱保護を行い、式： のアミドを形成する。

ｎが０およびＹが単結合である本発明化合物［１］、す
なわち、式： ｝１　　　　　−ＨＣＩ２ の酸化合物を形成する。

次いで酸化合物［ＸＸＸＶ！］を酸クロリドに変換させ
るカップリング反応に付し（上記化合物［Ｘ■コをエス
テル［ＩＥ］に変換するのに用いた操作を採用）、次い
でアルゴンなどの不活性雰囲気下、ピリジンまたはトリ
エチルアミンなどのアミン塩基の存在下、アミン［Ｅ］
と［Ｅ］：［Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｖｌ］のモル比が約０．８：
ｌ〜１．２：１となるように縮合反応を行い、式： の安息香酸化合物もしくはその誘導体は、出発物質とし
て、式： のブロモベンジルアルコールを用い、以下の手順に従っ
て鯛造することができる。すなわち、プロモベンジルア
ルコール［Ａ３］を常法に従い、４ジメチルアミノビリ
ジンおよびアミン塩基（たとえばトリエチルアミン）お
よび不活性溶媒（たとえば塩化メチレン）に存在下、ｔ
−プチルクロロジフェニルシランなどの保護化合物で処
理して、式：（式中、Ｐｒｏは保護基を示す） の保護されたプロモベンジル化合物を形成する。

上記使用に好適な保護化合物の具体例は、前記プロモフ
ェニルアルキルアルコール［Ａ］との反応に記載したも
のである。

次いで、保護された化合物［Ｂ２］をジエチルエーテル
またはテトラヒド口フランの存在下、約一１０．０〜０
℃の低温にてｔ−Ｃ＊ＨｅＬｉまたはｎＣａＨｓＬｉで
処理してトランスメタレート化し（あるいはテトラヒド
口フラン（ＴＨＦ）またはジエチルエーテルなどの不活
性有機溶媒の存在下、マグネシウムで処理するグリニャ
ール反応に付し）、次いでＴＨＦなどの不活性有機溶媒
の存在下、約＝７８〜０℃の温度にて、式： の（エキソ）オクタヒド口−５．８−エボキシ−ｌＨ−
ペンゾビラン−３−オールまたは（エキソ）オクタヒド
口−４．７−エボキシイソベンゾフラン−１−オール（
Ｕ．Ｓ．特許第４１４３０５４号の記載に準じ製造）と
、［Ｃ］：［Ｂｔ］のモル比が約１＝２〜１：４となる
ように縮合されて、式：の縮合した７−オキサビシク口
へブタン化合物を形成する。

次いで化合物［ＩＩ　Ａ］をたとえば、４−ジメチルア
ミノピリジンの存在下、無水酢酸およびピリジンの溶液
で処理して保護し、式： 分解に付し、式： アルコールを形成する。

保護されたアルコール［ＸＩＡ］を上述の操作を用いる
ジョーンズ酸化に付して粗酸化合物を形成し、これをＴ
　Ｈ　Ｆなどの不活性有機溶媒の存在下、水性水酸化物
と反応させて脱保護を行い、次いでたとえばジアゾメタ
ンなどのジアゾアルカン、または酸性アルコールで処理
してエステル化を行い、式： のアルコールエステルを・形成する。

次いでアルコールエステル［ＸＩＩＡ］を上述の水添の
アルコールエステルを得る。

次に、アルコールエステル［Ｘｌ［Ｂ］をジョーンズ酸
化に付し、式： の酸化合物を形成する。

次いでこの駿化合物［ＸＩＩＩＡ］を、酸化合物［Ｘ■
］の代わりに用いて、対応する安息香酸化合物［１Ｋ］
を形成し、これには、式： の酸化合物に変換することができる。すなわち、上述の
エステル化合物を水酸化リチウム、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムなどの塩基で処理して、対応するア
ルカリ金属塩を形成した後、希塩酸またはシュウ酸など
の酸で中和して、本発明の酸化合物を形成する。

ＲＪ｛ＣＯＮＨＳＯｆＲｓであ６本発明化合物［　１　
］、すなわち、式： の化合物が含まれる。

これらのエステル化合物［Ｉ　Ｅ］．［ｌ　Ｆ］．［Ｉ
　Ｈ］，［Ｉ　Ｊ］，［Ｉ　Ｌ］．［ＩＭ］および［Ｉ
Ｎ］は、以下の手順に従って対応酸化合物、すなわち、
式：のスルホンアミド化合物は以下の手順で製造される
。すなわち、 上記酸化合物［ＩＯ］をアルゴンなどの不活性雰囲気下
、カルボニルジイミダゾールなたはＷＳＣなどのカップ
リング剤、およびジメチルアミノビリジンなどのアミン
の存在下、式： ，［ＩＭ］または［Ｉ　Ｎ］を、ホウ水素化リチウムま
たはホウ水素化ナトリウムなどの水素化物試薬による還
元に付し、式： のスルホンアミドで、［Ｈ］：［１　ｏ］のモル比が約
０．８：ｌ〜１．２：ｌとなるように処理して、スルホ
ンアミド化合物［Ｉ　Ｐ］を形成する。

Ｒが５−テトラゾリルおよごＹが単結合である本発明化
合物［１］、すなわち、式： のアルコールを得、これをトルエンなどの不活性溶媒中
、トリフェニルホスホニウムジブロミドで処理してブロ
ミドに変換する。次いで、ブロミドをメタノール／水な
どの極性溶媒中、アルカリ金属シアナミドで処理して、 （式中、Ｙは単結合） の化合物は、以下の手順で製造される。すなわち、上記
エステル化合物［ＩＥコ，Ｕ目｛］．［Ｉ　Ｊ］．［Ｉ
　Ｌ］のニトリル化合物に変換する。

Ｒが５−テトラゾリルおよびＹが０である本発明化合物
［１１、すなわち、Ｙカ｛０である化合物［ＩＯ］は、
以下の手順で製造される。すなわち、上記アルコール［
ＸＩ］のエステル化合物［ＩＥ］．［ＩＨ］および［Ｉ
　Ｊ］への変換の場合に記載した操作に従って、アルコ
ール［ＸＸＩ［Ｉ］を式： し、化合物［ＩＱ］を形成する。

なお、出発物質のプロモフェニルアルキルアルコール［
Ａ］は、以下の手順に従って製造することができる。す
なわち、式： のアルデヒドを（ＣｓＨｓ）ｓＰＣＨＣＯ！ＣＩ｛３に
よるヴイッティッヒ反応に付して、式： のエーテルに変換し、該エーテル［ＸＸＸＩＸ］をたと
えば水性ＨＰで脱保護した後、水素化ナトリウムまたは
炭酸カリウムなどの塩基の存在下、式二Ｘ　　（ＣＨｔ
）ｎ　　ＣＮ　　　　　［Ｊ］のハロニトリルでアルキ
ル化して、上記二トリル化合物ｃｘｘｘ■］に変換する
。

次いでニトリル化合物［ＸＸＸ■］を塩化アンモニウム
、ジメチルホルムアミドおよび塩化リチウムの存在下、
約ｔｏｏ−ｔａｏ℃の温度にて、ナトリウム、アジドで
処理するシクロ付加反応に付のエステルを形成し、これ
をメタノール中、ロジウム／アルミナ触媒の存在下、水
素で処理する二重結合還元に付し、式： のエステルを形成する。次いでエステル［０］をトルエ
ン溶媒の存在下、水素化ジイソブチルアルミニウムで処
理して還元を行い、アルコール［Ａ］を形成する。

本発明化合物は、式［１］の星印で示される４つの不斉
中心を有する、しかしながら、上記の各式がかかる星印
を有しない場合にも、その可能な立体異性体の全てを表
わすしのであることが認められよう。種々の立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲内に属する。

本発明化合物の各種立体異性形状（すなわち、シスーエ
キソ、シスーエンドおよび全てのトランス形状並びに立
体異性対）は、対応出発物質を用い、たとえばＵ．Ｓ．
特許第４１４３０５４号に記載の手順に従って製造する
ことができる。かかる立体異性体の具体例を以下に示す
。

（シスーエキソ） （トランス） （シスーエンド） （トランス） 本発明化合物のそれぞれにおける核は、便宜上、本発明
化合物はトロンボキサンレセプタ拮抗剤であって、それ
自体、トロンボキサンレセプタ仲介作用の抑制剤として
有用である。語句「トロンボキサンレセプタ拮抗剤」に
は、いわゆるトロンボキサンＡ，レセプタ拮抗剤、トロ
ンボキサンＡ，拮抗剤、トロンボキサンＡｅ／プロスタ
グランジンエンドパーオギシド拮抗剤、ＴＰ−レセプタ
拮抗剤またはトロンボキサン拮抗剤と称せられる化合物
が含まれる。

本発明化合物は血小板機能の抑制剤として、すなわち、
血栓血管閉塞障害（た゛とえば冠動脈、脳動脈、眼動脈
、肝動脈、腸間膜動脈、腎動脈、末梢動脈を含む動脈血
栓、血管もしくは器官移植、不安定狭心症、一過性虚血
発作、または間欠性彼行）の完全または部分的予防およ
び治療に有用である。本発明化合物は、終動脈切除また
は血管造影などの診断もしくは治療処置中に発生する血
管傷害に伴う血栓症を予防するのに有用である。本発明
化合物は、体外循環中の血小板賦活、機能不全および／
または損失を含む血小板消費および／または賦活に特徴
づけられる障害、Ｘ線撮影造影剤阻害反応、血栓症血小
板減少性紫斑病、播種性血管内凝固、電撃性紫斑病、溶
血性輸液反応、または溶血性尿毒症候群の治療または予
防に有用である。本発明化合物は、肺動脈塞栓症、深在
性静脈血栓症、肝静脈血栓症および腎静脈血栓症を含む
静脈血栓症または塞栓症の治療に使用できる。

本発明化合物は、動脈または静脈血管収縮の抑制剤とし
て有用である。従って、本発明化合物は血管収縮を伴う
不安定狭心症、慢性安定狭心症および変異、またはプリ
ンズメタル狭心症（Ｐ　ｒｉｎｚｍｅｔａｌ゜ｓ　　ａ
ｎｇｉｎａ）、レイノー症候群、片頭痛、冠動脈、脳動
脈、眼動脈、肝動脈、腸間隔動脈、腎動脈、末梢動脈の
痙れんまたは血管移植、手術あるいは外傷によって起る
ような血管傷害の予防に使用できる。さらに本発明化合
物によって治療できる血管収縮障害の具体例は、妊娠の
高血圧症、肝腎症候群、および肺高血圧症である。

本発明化合物は、気管支収縮、すなわち、気道過敏症、
アレルギー性気管支痙れん、喘息、および環境刺激、感
染刺激、有害刺激または機械的刺激に対する気管支収縮
性応答の抑制剤として有用である。

本発明化合物は、単独または血流の回復を目的とする他
の医薬と組合せて、心筋、皮膚、脳、腸または腎臓を含
む各種組織に対する虚血性傷害および再潅流傷害の抑制
剤として有用である。たとえば、本発明化合物は虚血後
の心筋機能の改善や心筋梗塞サイズの減少に使用できる
。診断または治療処置中の血流低下によって起る虚血は
、本発明化合物による治療がよく、たとえばバイパス手
術後に見られる心筋衝撃を減少させる。加えて、本発明
化合物は、発作によって起る組織傷害の減少に使用する
ことができる。

本発明化合物は、火傷、糖尿病網膜症および晩発性運動
異常を含む他の症状の予防または治療に使用しうる。本
発明化合物は、利尿薬誘発利尿の増強作用に使用できる
。

加えて、本発明のトロンボキサンレセプタ拮抗剤は、心
筋梗塞の６時間以内に、ｔ−ＰＡ，ストレブトキナーゼ
、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼまたはアニソイル化
ブラスミノーゲンーストレプトキナーゼ活性剤錯体（Ａ
ＰＳＡＣ）などの血栓溶解剤と共に使用することができ
る。このような場合、血栓溶解剤はたとえば、虚血後の
心筋傷害を低下させるためには、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’
ｓ　　ＤｅｓｋＲ　ｅｆｅｒｅｎｃｅ　　に記載の、普
通に用いられている量で使用されてよい。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の啼乳動物種（例えばヒト、ネコ、イヌ等）に約０．１
〜１　０　０　Ｍｔｉｌｋｖ、好ましくは約０．２〜５
０ｙｔｇ／ｋｇ、特に好ましくは約０．５〜２５１ｌｙ
／Ｊｙ（または約Ｉ〜２５００ｚｙ、好ましくは約５〜
２０００１９）の用量範囲の有効量で経口または非経口
投与することができ、これらは１日藍回または２〜４回
に分けて投与される。

式［１］の本発明化合物の１種または混合物を単位用量
当たり、約５〜５００３１９含有する剤形（例えば錠剤
、カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤）、または創傷治
癒用局所投与形態（式［１］の本発明化合物を０．０１
〜５重量％含有、１日１〜５回治療）にて用いることが
できる。それらは通常の方法で、医薬用として一般に用
いられている生理学的に許容しうるビヒクルもしくは担
体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等
、またはプラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱
物油）などの局所用担体と調剤することができる。

また、上述の如く本発明化合物の１部は、本発明の他の
化合物の中間体としても役立つ。

また本発明化合物は、抹消血管病の治療に局所投与する
こともでき、クリームまたは軟膏で調剤されてよい。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

（以下余白） 実施例１ ［ＩＳ−（１α，２α．３α，４α）］−２　−　［［
３　−　［４［［（４−シクロへキシルブチル）アミノ
］カルボニル］一２−オキサゾリル］−７−オキサビシ
ク口［２．２．１］ヘブトー２−イル］メチル］ベンゼ
ンブロピオン酸の製造； Ａ，３（２−プロモフエニル）−２−ブロベン酸メチル
エステル ２５０ｍｆｆの乾燥テトラヒド口フラン（′ｒＨＦ）（
カリウム／ベンゾフェノンより蒸留）中の４６．８９（
１４０ミリモル、アルドリッチ（Ａ　ｌｄｒｉｃｈ））
のメチル（トリフェニルホスホラニリデン））一アセテ
ートの撹拌懸劇液に室温で、２　５．Ｏｙ（１　３　５
　ミリモル、アルドリッヂ）の２−プロモベンズアルデ
ヒドを３０分にわたって滴下する。反応液は穏やかに発
熱し、均一となる。得られる溶液を１８時間撹拌し、次
いで減圧濃縮して油状固体を得る。

この物質を２５０ＲＩ２のへキチンでスラリー化し、次
いで酸化トリフェニルホスフインを濾去する。

濾液を減圧ａ縮し、得られる油状物をシリカゲルパッド
（メルクシリカ、９．５Ｘ２．ＯＣＪＩ．溶離剤として
酢酸エチル／石油エーテル−１＝４）に通す。

溶出液を減圧濃縮して、油秋物を得る。粗油秋物をバル
ブ間（ｂｕｌｂ　−　ｔｏ　−　ｂｕｌｂ）蒸留（１２
５〜１３５℃、０．５ｍｗ＋８９以下）で精製して、３
２．０９（１３３ミリモル、９８％）の標記アクリレー
トを淡黄色液体で得る。

８．２−ブロモベンゼンプロピオン酸メチルエステル １５０ｘＱのメタノール（プルディック・アンド・ジャ
ックソン）中の１４．０Ｉｉｌ（５８．１ミリモル）の
上記Ａアクリレートおよび７５０１９の５％ロジウム／
アルミナ触媒（ＭＣＩ｛）を、水素（バルーン）雰囲気
下で３時間（出発物質がＴＬＣにより消失するまで）撹
拌する。反応混合物を４μＭのボリカーボネート膜に通
し、濾液を減圧濃縮してオレンジ色油状物を得る。油状
物をＩＯＯｘｌ２のジエチルエーテルに溶解し、次いで
５０ｘｌの重炭酸ナトリウム溶液、５０ｌＩ２の塩水で
洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して１　
３．７９（５　６．４ミリモル、９７％）の標記化合物
を淡黄色液体で得る。

Ｃ．２−ブロモベンゼンプロパノール −７８℃に冷却した７５酎のトルエン（プルディック・
アンド・ジャックソン、篩一乾燥）中の１３．６ｉ＋（
５　６．０　ミリモル）の上記Ｂ化合物の溶液に、１１
８肩Ｑ（１．０Ｍトルエン中、１１８ミリモル、アルド
リッーヂ）の水素化ジイソブチルアルミニウム溶液を加
える。反応液を−７８℃で２時間撹拌し、次いで０℃に
２時間加温する。得られる溶液にｌＯｚＱの６Ｎ−ＨＣ
ｌ２を非常にゆっくり加え、次いで１００ｍ（の６　Ｎ
−１｛　Ｃ　Ｑを急速添加して、反応を抑える。反応液
をさらにｌＯ分間撹拌し、次いでこれを５（ｌｙｃのジ
エチルエーテルに加え、有機層を分離する。有機層を１
００１部のＩＮ−ＨＣＱＣ２回）、ｌｏＯｘ（ｉの塩水
で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して、
＋２．０ｇ（５５．８ミリモル、１００％）の標記化合
物を無色油状物で得る。

Ｄ．！−プロモー２−［３−［［（１１−ジメチルエチ
ル）ジフェニルシリル］オキシ］プロピル］ベンゼン １００＋Ｃの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）
中の１　２．０９（５　５．８ミリモル）の上記Ｃ化合
物、１　５．３９（５　５．８ミリモル、アルドリッチ
）のｔ−プチルクロ口ジフェニルシラン、８．６１１２
（６２ミリモル、水素化カルシウムより蒸留）のトリエ
チルアミンの溶液に、２　０　０１９（１　．６　ミリ
モル、アルドリッチ）の４−ジメチルアミノピリジンを
加える。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでｌｏ
Ｏｍ（２のヘキサンを加え、得られるスラリーを濾過し
てトリエチルアミン塩酸塩を除去する。

濾液を減圧濃縮し、得られる油状物をフラッシュクロマ
トグラフィー（メルクシリカ、１２Ｘ９ｃｉ，ジエチル
エーテル／ヘキサン＝１：ｌ９）で精製し、２３．２９
（５１．２ミリモル、９２％）の標記化合物を無色油状
物で得る。

Ｅ．［ＩＳ−（１α．２α，３α，４α）］−［２−［
３−［［（１，ｔ−ジメチルエチ゜ル）ジフェニルシリ
ル］オキシ〕プロビルコフェニル］−７−オキサビシク
口［２．２．１］へブタン−２．３−ジメタノール−１
００℃に冷却した７５１１２の乾燥ジエチルエーテル（
カリウム／ベンゾフエノンより蒸留）中の２３．０９（
５０．８ミリモル）の上記Ｄ化合物の溶液に、５１Ｃ（
１．７Ｍベンタン中、９２ミリモル、アルドリッチ）の
ｔ−ブチルリチウム溶液を２０分以内で滴下する。反応
混合物を−ｌＯＯ℃で１５分間撹拌し、次いでＯ℃に３
０分間加温するＪ得られる溶液を−７８℃に冷却し、４
０村の乾燥ＴＩＩＦ（ケヂル（ｋｅＬｙｌ）より蒸留）
を加え、次いで２０峠の乾燥’ｌ’ＨＦ中の３．４　０
９＜２　１．８ミリモル）の［３ａｌｌ　　（３ａα，
４β．７β，７ａα）コーオクタヒド口−４．７−エボ
キシイソベンゾフラン−１オールの溶液を５分にわたっ
て加える。反応混合物を０℃に加温し、１時間撹拌し、
ｌ０１ＩＱの水で反応を抑え、次いで２００酎の水と１
００３１１２の酢酸エチル間に分配する。有機層を分離
し、水性屓をさらにｌ００ｉ１２の酢酸エチルで抽出す
る。有機抽出物をコンバインし、２・・００ｊ１１２の
塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮し
て油秋物を得る。祖油状物をフラッシュクロマトグラフ
ィ−（メルクシリカ、ＩＩＸｌ２ｃｍ，酢酸エチル／石
油エーテル＝４：ｌ，次いで酢酸エチル／石油エーテル
＝４：ｌ）で精製して、９．８　１９（Ｉ　Ｂ．５ミリ
モル、８５％）の標記化合物を油状物で得る。

Ｆ．　［Ｉ　Ｓ−（１α，２α，３α．４α月−２−［
［２−［３　−［［（１　．　１−ジメチルエチル）ジ
フェニルシリル］オキシ］プ口ビル］フェニル］メチル
］−７オキサビシク口［２．２．１］へブタン−３−メ
タノール １００ｘ（７ｃ７）酢酸エチル試薬中（７）８．５　０
９（１　６．０ミリモル）の上記Ｅ化合物および１５９
の湿った２０％水酸化パラジウム／炭素（アルドリッヂ
）の混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下パール（Ｐａｒｒ
）装置にて４２時間振とラする。得られる混合物をブフ
ナー漏斗で、次いで４μＭのポリカーボネート膜フィル
ターで連続的に濾過する。濾液を減圧濃縮し、得られる
油状物をフラッシュクロマトグラフィ−（メルクシリカ
、ｌ　Ｏ　Ｘ　ｌ”５ｃｍ，酢酸エチル／石油エーテル
＝　１　：２）で精製し、２．０７９＜４．０３ミリモ
ル、２５％）の標記化合物を無色油状物で得る。

Ｇ．［Ｉ　Ｓ−（ｌα．２α．３α，４α）］−２−［
［２［３−［［（ｔ．ｔ−ジメチノレエチＪレ）ジフェ
ニノレシリル］オキシ］プロビル］フエニル］メチル］
一７ーオキサビシク口［２．２．１］へブタン−３−カ
ルボン酸 Ｏ℃に冷却した２０ｓｔρのアセトン試薬中の２．０　
７９Ｃ４　．０　３　ミリモル）の上記Ｆ化合物の溶液
に、３．５ｍｌ２（２．６Ｍ水中）のジジーンズ試薬（
Ｆｉｅｓｅｒａｎｄ　　Ｆｉｅｓｅｒ．Ｖｏｌ．ｌ，　
　Ｉ　４　２頁，“有機合成の試薬”に記載の製法参照
）を滴下する。反応液を１．５時間撹拌し、次いで２ａ
ｙｇのイソブロパノールを加えて反応を抑え、１５分間
撹拌する。得られるグリーン色スラリーをセライトパッ
ドで濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣を３０ｘＱの水
と３０ｘＣのジエチルエーテル間に分配する。有機層を
分離し、３０１１２の塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、減圧濃縮して２．ｌｏｇ（３．９８ミリモル
、９９％）の粗標記化合物を無色油状物で得る。

Ｈ．　　（Ｉ　　Ｓ−（１　　α　．２　α　．３　α
，４　α）コー　１−［［［２一［［２−［３−［［（
１．１一ジメチルエチル）ジフエニルシリル］オキシ］
プロピルコフェニル］メチル］一７−オキサビシク口［
２．２．１］ヘプトー３−イル］カルボニル］アミノ］
−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル ０℃に冷却した３０ｙｔＱの乾燥Ｔ　Ｈ　Ｆ　（ケチル
より蒸留）中の２．００９（３．７　９ミリモル）の上
記Ｇ粗化合物の溶液に、５　１’２ｉ９（３．７　９ミ
リモル、アルドリッチ）の１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物、５　９　０１Ｉ９（３．７　９ミリモル
、アルドリッチ）のし−セリン・メチルエステル塩酸塩
、１．１ｍｌ２（８．６ミリモル、水素化カルシウムよ
り蒸留）のトリエチルアミン、次いで５分後に７８１ｍ
ｌ２（３．７９ミリモル、アルドリッチ）のジシクロへ
キシルカルボジイミドを連続して加える。反応液をθ℃
で３時間撹拌し、次いで室温に１６時間加温した後、１
５ｉ＋（ｌの酢酸エチルを加える。得られるスラリーを
濾過し、濾液を減圧濃縮して、油状物を得る。この祖物
質をフラッシュクロマトグラフィ−（メルクシリカ、１
５Ｘ１５ｃｍ、酢酸エチル）で、精製して、１．９８ｇ
（３．１５ミリモル、８３％）の標記化合物を白色泡状
物で得る。

１．［ＩＳ−（ｌα．２α．３α．４α月−２−［２［
［２　−［３−［［（１　，　ｌ−ジメチルエチル）ジ
フェニルシリル］オキシ］プ口ビル］フェニル］メチル
］７−才キサビシク口［２．２．１］ヘプトー３−イル
］−４．５−ジヒドロ−４−才キサゾールカルボン酸メ
チルエステル １５ｄのアセトニトリル（プルディック・アンド・ジャ
ックソン、篩一乾燥）中の１．８１９（２９６ミリモル
）の上記Ｈ化合物および２．３３９（８．８８ミリモル
、アルドリッチ）のトリフェニルホスフィンの混合物を
均一となるまで撹拌し、次いで１．５１１２（８．６ミ
リモル、アルドリッチ）のジイソプ口ピルエチルアミン
を加えた後、０．８６ｆｆｌ２（８．９ミリモル）の四
塩化炭素を加える。反応液は穏やかに発熱し、周囲温の
水浴で冷却する。得られる溶液を室温で１６時間撹拌し
、次いで５０ｘＱの酢酸エチルを加えた後、５０＋Ｃの
飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加える。有機層を分離し
、２０Ｎの塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減
圧濃縮して暗色油状物を得る。この粗物質をフラッシュ
クロマトグラフィ−（メルクシリカ、２０ｘ５ｃｉ，酢
酸エチル／石油エーテル＝　１　：２、次いで酢酸エチ
ル／石油エーテル＝２：ｌ）で精製して、１．２４９（
２．０３ミリモル、６９％）の標記化合物を黄色油状物
で得る。

Ｊ．ニッケルパーオキシド酸化体 Ｋ．ナカガワらのＪ　．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２　７、
ｌ５９７頁、１９６２年の記載に従って、ニッケルパー
オキシド酸化体を製造する。すなわち、２４０酎の水中
の１　３　０９（０．４　９モル、アルドリッチ）の硫
酸ニッケル（ｎ）・６水和物の溶液に、４２ｇの水酸化
ナトリウムを含む３６０ｊ１１２の水性次亜塩素酸ナト
リウム（最小５％、アルドリッチ）の溶液を４５分以内
で滴下する。反応液は穏やかに発熱する。冷水浴で温度
を２０〜２５℃に維持する。

滴下によって、微細黒色沈澱の酸化体が形成する。

反応混合物をさらに２時間撹拌し、次いで２つの遠心分
離ボトルに分ける。黒色固体を遠心分離（２５　０　０
　ｒｐｍ／　１　０分）で分離し、上層液をデカントす
る。各ボトルの固体を４００１１２の水冷水でスラリー
化し、遠心分離する。この洗浄操作をさらに４回繰返し
（ｐｉ−１＝１０）、次いで得られる黒色固体をラテッ
クスダムでブフナー漏斗に集める。固体ケーキ（１４４
９）を真空オーブン（　ｌ　ｍｎＨ９／　２５℃以下）
に２日間入れる。得られる物質（５６．５９）を粉砕し
、次いで真空ライン（０　．１　ｍｍｌｌｇ以下）で２
４時間乾燥して、４　８．３９（０．５　３モル、１０
８％）の活性酸化体を黒色粉末で得る。

Ｋ．［Ｉ　Ｓ−（ｌα．２α，３α．４α）］−２−［
２［［２−［３−［［（１．１−ジメチルエチル）ジフ
エニル］シリルコオキシ］プ口ピル］フエニル］メチル
］７−オキサビシク口［２．２．１］ヘプトー３−イル
］一４−才キザゾールカルボン酸メチルエステル ３０Ｈの塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の１．
２　０９（１　．９　６　ミリモル）の上記Ｉオキサゾ
リンの溶液に室温で、２．４９の上記Ｊニッケルｌく一
オキシド酸化体を加える。反応混合物を４５分間撹拌し
（Ｔ　Ｌ　Ｃにより完全の１／２以下）、次いでさらに
２．４９の酸化体を加え、４５分間撹拌を続ける。反応
液を１００ｉＱの酢酸エチルおよび５０ｘＱの３Ｍ重亜
硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、次いで３０分間急速撹
拌する。得られるグリーン色エマルジジンをｌ００ｚｃ
のＩＭクエン酸ナトリウム水溶液に加え、有機層を分離
し、水性層を別途１００ｚ（７の酢酸エチルで抽出する
。有機抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム
）し、減圧濃縮して油状物を得る。この粗物質をフラッ
シュクロマトグラフィ−（メルクシリカ、２０Ｘ３ｃｘ
，酢酸エチル／石油エーテル＝　ｌ　：２）で精製して
、５　８　２１９（０．９　６ミリモル、４９％）の標
記オキサゾールを無色油状物で得る。

Ｌ．シクロへキシルブチルアミン・モノ塩酸塩１００ｘ
Ｑの水酢酸中の４−フェニルブチルアミン（１０。６９
、７１．ｌミリモル、アルドリッチ）の撹拌溶液にアル
ゴン下、１１１７％ＰＬＯ（１．０６９、４−フェニル
ブチルアミンに対しｌＯ重量％）を加える。反応混合物
を室温にて５４ｐｓｉで４時間水素添加する。２インチ
のセライトパッドで触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する
。残渣を２００村のジエチルエーテル、Ｉ００ｍ（のＣ
　Ｈ　．　Ｏ　Ｈおよび８ｍ（の濃１−ＩＣＩ２で希釈
する。この混合物を減圧濃縮し、ノエチルエーテルでト
リチュレートして１３．１９（９７％）の所望アミン弓
−ＩＣＩ２を得る。

Ｍ．［Ｉ　Ｓ−（１α，２α，３α．４α）］−Ｎ−（
４シクロへキシルブチル）−　２−［２　−［［２−［
３［［（　１　，　ｌ−ジメチルエチル）ジフエニルシ
リル］オキシ］プロピル］フエニル］メチル］一７−オ
キサビシク口［２．２．１］ヘプトー３−イル］一４−
オキサゾールカルボキサミド ４ｘＱのＴ　Ｈ　Ｆ’　／水（３：ｌ）中の２９０１９
（０．４８ミリモル）の上記Ｋオキサゾールおよび４０
ｍｇ（０．９５ミリモル、アルドリッチ）の水酸化リチ
ウム・モノ水和物の溶液を、室温にて１．５時間急速撹
拌する。反応混合物を２ｚ（ｌのＩＭ塩酸で酸性化し、
次いで２０！Ｑのジエチルエーテルと２０ｉＣの水間に
分配する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）
し、減圧濃縮して粗酸化合物をＡＩ＋状物で得る。

上記粗酸化物の５ｍｌ２の篩乾燥ベンゼン（プルディッ
ク・アンド・ジャックソン）の溶液に、小滴のジメチル
ホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）、次いで６０μＣ（０、
６９ミリモル、アルドリッチ）の塩化オキサリルを加え
る。反応液をガスの発生が止まるまで（３０分以内）撹
拌し、次いで減圧濃縮して粗酸クロリドを黄色油状物で
得る。

θ℃に冷却した５ＪＩＱの乾燥塩化メチレン（五酸化リ
ンより蒸留）中の上記粗酸クロリドの溶液に、１６５μ
１２（１．２ミリモル、水素化カルシウムより蒸留）の
トリエチルアミン、次いでＩＩＯｉ（２（０５７ミリモ
ル）の上記しシクロへキシルブチルアミン塩酸塩を加え
る。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで
２０ｊＩ１２の酢酸エチルと２０ｚＩ２のＩＭ−ＨＣ（
２水溶液間に分配する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、減圧濃縮して油状物を得る。この粗油
状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、
１５Ｘ３ｃｍ，酢酸エチル／石油エーテル−２＝３）で
精製して、２７７１９（０．３８ミリモル、７９％）の
標記化合物を白色泡状物で得る。

Ｎ，［ｌＳ−（ｌα．２α，３α，４α）］　−　２　
−　［［３［４−［［（４−シクロへキシルブチル）ア
ミノ］カルポニル］一２−オキサゾリル］−７−オキサ
ビシク口［２．２．１］ヘプトー２−イル］メチル］ベ
ンゼンブロピオン酸 ６ｘＱのアセトニトリル／塩化メチレン（２　：　Ｉ　
）中の２　７　０ｘ９（０．３　７　ミリモル）の上記
Ｍ化合物の溶液に、０．６０３Ｉ１２の４８％水性フツ
化水素酸を室温で加える。反応混合物を２時間急速に撹
拌し、次いで、２０ｊＩｇのジエチルエーテルで希釈し
、ｌＯｍ（ｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり
加えて反応を抑制する。得られる混合物を２０１７２の
水に加え、次いで有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）シ、減圧濃縮して粗アルコールを油状物で得る。

６酎のアセトン／塩化メチレン（５：ｌ）中の上記粗ア
ルコールの溶液に、０．３　５ｉｆｆ（２．６Ｍ，Ｃ，
＊＠／水中）のジョーンズ試薬を加える。反応混合物を
２０分間撹拌し、次いで０．５１のイソプロパノールを
加えて反応を抑える。１０分後、２０ｊＩ１２のジエチ
ルエーテルおよび２０ｘＱの３Ｍ重亜硫酸ナトリウム水
溶液を加え、混合物をさらに１５分間撹拌する。有機層
を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して
油状物を得る。

この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシ
リカ、１５Ｘｌｃｍ、酢酸エチル、次いでメタノール／
塩化メチレンーｌ：９）で精製し、７５ｍ９（０．１５
ミリモル、４１％）の標記目的化合物を白色泡状物で得
る。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１３．２９２０，１７２１，１６
４４，１６０１，１５２２．１４４７ｃｘ−’部分２　
７　０　ＭＨｚ，’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ（！３）：
２，２　０（ｄｄ．　ｌ　Ｈ） ２．３４（ｔ，ＩＨ） ２．５５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈ） ２．９　　１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈ）・ ３．４０（ｓ＋．３Ｈ） ４．４　０（ｄ，Ｊ＝４，ＩＨ） ４．９８（ｄ，Ｊ＝４，ＩＮ） ７．１４（ｎ＋，５Ｈ） ８．１４（ｓ，ＩＨ） ６７．５Ｍｔ｛ｚ，”Ｃ　　ＮＭｎ（ＣＤＣ（！３）：
２４．２，２　６．４，２　６．７，２　７．４．２　
Ｂ．９，２　９．９，３　２．４，３　３．３．３　４
．７，３　７．１，３　７．５，３　９．２，４　７．
０．５０．０，７　８．７，７　９．７，１　２　６．
６，１　２　６．７，１　２　９．０．Ｉ　２　９．７
，１　３　６．０．１　３７，８，１　３　８．５，１
　４　１．０，１　６　０．８，１　６　３９，１　７
　６．０ ＭＳ（Ｃ　Ｉ）：５　０　９（Ｍ＋Ｈ戸ＴＬＣ：［（シ
リカゲル、メタノール／塩化メヂレン＝　ｌ　：１　９
）＝０．３　３，モリブデン酸アンモニウム／［酸セリ
ウム．ＵＶ 元素分析（Ｃ３０８４０Ｎ！ＯＳ＋０．４　２ＨｔＯと
して） 計算値：Ｃ６９．８０、Ｈ７．９７、Ｎ５．４３実測値
：Ｃ６９．８３、Ｈ７．９０、殉５．４０実施例２ ［ＩＳ−（１α，２α，３α．４α）］−　２　−　［
［３　−　［４−　［［［４　−　（４−クロロフェニ
ル）プチルコアミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル
］−７−オキサビシク口［２．２．１］ヘブトー２−イ
ル］メチルコベンゼンプロピオン酸の製造：一 Ａ．１−ブロモー２−［３−［［ジメチル（１，１．２
−トリメチルプロピル）シリル］才キシコプ口ピル］ベ
ンゼン ２００１１２の乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留
）中の２９．０ｇ（１３５ミリモル）の実施例１／Ｃの
粗アルコールおよび２４．１９（１３５ミリモル、ペト
ラーチ（Ｐ　ｅｔｒａｒｃｈ））のｔ−へキシルジメチ
ルクロロシランの溶液に、２　０ｍＣ（１　４　３ミリ
モル、水素化カルシウムより蒸留）のトリエチルアミン
、次いで２　０　０ｘ９（．１　．６　４ミリモル、ア
ルドリッチ）の４−ジメチルアミノピリジンを室温で加
える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。得られる
スラリーを１００ｍｌ２のヘキサンで希釈し、撹拌下０
℃に１５分間冷却し、次いでトリエチルアミン塩酸塩固
体を濾去する。濾液を減圧濃縮して油状物を得る。この
粗油状物をフラッシュクロマトグラフィ−（メルクシリ
カ、１５Ｘ１０ｃｌ１酢酸エチル／石油エーテル−１＝
９）で精製して、４　５．５９（１　２　７ミリモル、
９４％）の標記化合物を無色液体で得る。

Ｂ．［Ｉ　Ｓ−（ｌα，２α，３α，４α）］−［２−
［３［［ジメチル（１．１．２−トリメチルブロビル）
シリル］オキシ］プ口ピルコフェニル］−７−才キサビ
シク口［２．２．１］へブタン−２．３−ジメタノール ■００℃に冷却した３０１１１１２の乾燥ジエチルエー
テル（ケチルより蒸留）中の５．０　０９（１　４．０
ミリモル）の上記Ａ化合物の溶液に、１５ｘＩ２（１．
７Ｍ１ペンタン中、２５ミリモル、アルドリッチ）のし
−プチルリヂウム溶液を１５分にわたって滴下する。反
応混合物を−１００℃で１５分間、次いで０℃で１５分
間撹拌する。得られる淡黄色アニオン溶液を−７８℃に
再冷却し、次いで３０ｘＱの乾燥ＴＨＦ（ケチルより蒸
留）を加えた後、１０屓ＱのＴ　Ｈ　Ｆ中の８　７　５
１１？（５．６　１ミリモル）の［３ａＲ−（３ａα．
４β．７β，７ａα）］一オクタヒド口−４．７−エボ
キシイソベンゾフランーｌ−オールの溶液を急速に加え
る。反応混合物をθ℃に加温し、１時間撹拌し、５１！
ρの水で反応を抑え、次いで１００ｚｉ２の水と２５！
Ｑの酢酸エチル間に分配する。有機層を分離し、水性層
をさらに２５ｘＱの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物
をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃
縮して油状物を得る。この粗油状物をフラッシュクロマ
トグラフィー（メルクシリカ、１２Ｘ５．ｏｃｍ，酢酸
エチル／石油エーテル＝１：４、次いで酢酸エチル／石
油エーテル＝４：ｌ）で精製し、２．３５ｙ（５．４１
ミリモル、９７％）の標記ジアステレオマーアルコール
を無色油状物で得る。

Ｃ．［ｌＳ−（１α．２α，３α．４α）］−２−［［
２−［３−［［ジメチル（１．１．２−トリメチルブロ
ピル）シリル］オキシ］プ口ビル］フエニル］メチル］
一７−才キサビシク口［２．２．１］へブタン−３−メ
タノール ６０ｍ＋２の水酢酸中の１．９０９（４．３１１１ミリ
モル）の上記Ｂジアステレオマーアルコールおよび１．
９ｇの２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（ｌｉ潤、水
〈５０％。アルドリッチ）の混合物を、水素（バルーン
）雰囲気下５時間急速撹拌する。反応混合物を４μＭの
ポリカーボネート膜で濾過し、濾液を減圧濃縮する（室
温浴）。残渣を５０＊Ｑの水と５０１１２の酢酸エヂル
間に分配する。有機層を分離し、５０ｉ１２のＩＭ水酸
化ナトリウｌ４水溶液で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム
）し、減圧濃縮して油状物を得る。この祖物質をフラッ
シュクロマトグラフィー（メルクシリカ、！２Ｘ５，Ｏ
ｃｘ，酢酸エチル／石油エーテル＝　Ｉ　：２）で精製
して、１．０３ｇ（２．３９ミリモル、５５％）の標記
化合物を無色油状物で得る。さらに、５７３所の上記Ｃ
出発物質（単一ジアステレオマーとして）を回収する。

Ｄ．［ＩＳ−（１α，２α，３α．４α）］−２−［３
（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシク口［２．２．
１］ヘプト−２−イル］メチルコベンゼンブロピオン酸
メチルエステル ６ｘＱの乾燥ピリジン／無水酢酸（１：ｌ）中の１．０
　０ｇ（２．３　９　ミリモル）の上記Ｃ化合物および
５０ｍ９（０．４１ミリモル、アルドリッチ）の４−ジ
メチルアミノピリジンの溶液を、室温で２時間撹拌する
。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を２５ｊＩＱの酢酸エ
チルと２０１のＩＭ−ＨＣＩ２水溶液間に分配する。有
機層を分離し、２０ｚ（ｌのＩＭ−ＮａＯＨ水溶液、次
いで２０酎の塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し
、減圧濃縮して祖アセテートを油状物で得る。

θ℃に冷却したｌ５ｊＩ１２のアセトン試薬中の上記粗
アセテートの溶液に、３．３ｍｌ２（２．６Ｍ，Ｃｒ”
６中）のジョーンズ試薬（Ｆ　ｉｅｓｅｒ＆　Ｆ　ｉｅ
ｓｅｒ，　Ｖ　ｏｌ　．１，１４２頁．“有機合成の試
薬”の記載に準じ製造）を急速に加える。反応混合物を
２時間撹拌し、１ｚＱのイソプロパノールを加えて反応
を抑え、さらに３０分間撹拌する。得られるグリーン色
スラリーをセライトパッドで濾過する。濾液を減圧濃縮
し、残渣を２５ｘＱのジエチルエーテルと２５ｍｉ２の
水間に分配する。有機層を分離し、減圧濃縮して粗アセ
テート／酸化合物を油状物で得る。

上記粗アセテート／酸化合物の１５’ｉＱのｌＭ水性Ｎ
ａＯＨ／ＴＨＦ（２：１）中の溶液を、室温で３０分間
撹拌する。反応混合物を水浴で冷却し、１５ｍｌ２のＩ
Ｍ−ＨＣｇ水溶液を加えて反応を抑え、次いで２５ｘＱ
部のジエチルエーテルで２回抽出する。エーテル抽出物
をコンバインし、２５ｘＱの塩水で洗い、減圧濃縮して
粗アルコール／酸化合物を油状物で得る。

上記祖アルコール／酸化合物の１０ｘ（ｌの酸性メタノ
ール（１０ａ＋（！の乾燥メタノールにθ℃で０．５１
の塩化アセチルを加えて製造）中の溶液を、０℃で２時
間撹拌し、次いで減圧濃縮する。得られる油状物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、１５Ｘ３．
Ｏｃｆｆ、酢酸エチル）で精製し、５２６所（１　．７
　６ミリモル、上記Ｃ化合物の７４％）の標記化合物を
無色油状物で得る。

Ｅ．　　［ｌＳ−（Ｉ　　α　．２　α　．３　α　．
４　α）コー　２　　−　［［３一カルボキシ−７−オ
キサビシク口［２．２．１］ヘプトー２−イル］メチル
］べ゛ンゼンプロピオン酸メヂルエステル ０℃に冷却した５３！１２のアセトン試薬中の４９５ｍ
ｇ（１．６３ミリモル）の上記Ｄ化合物の溶液に、２．
Ｏｚｆｆ（２．６Ｍ，Ｃｒ”　”中）のジョーンズ試薬
を急速に加える。反応混合物を室温に加温し、２時間撹
拌し、次いでｌｔｘ（１以下のイソプロパノールを加え
て反応を抑える。１５分後、得られるグリーン色スラリ
ーをセライトパッドで濾過する。濾液を２０ｙｘＱのジ
ェチルエーテルと２０１の水間に分配する。有機層を分
離し、水性層をさらに２０ＩＩＩＱのジエチルエーテル
で抽出する。エーテル抽出物をコンバインし、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、減圧濃縮して５６０ｍ９（１．５
９ミリモル、９８％）の粗標記化合物を無色油状物で得
る。

Ｆ．［Ｉ　Ｓ−（１α．２α，３α，４α）］−２−［
［３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソー２
−（フエニルメトキシ）エチルコアミノ］カルボニル］
一７−オキサビシク口［２．２．１コヘプトー２−イル
］メチルコベンゼンプロピオン酸メチルエステルθ℃に
冷却した１０酎の乾燥ＴＨＦ（ケチルより蒸留）中の上
記Ｅ酸化合物の溶液に、３９２１９（１．６９ミリモル
、シグマ（Ｓ　ｉｇｍａ））のＬ−セリン・ベンジルエ
ステル塩酸塩、２２８ｚ９（１．６９ミリモル、アルド
リッチ）の！−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物お
よび５３０μｇ（３．８ミリモル、水素化カルシウムよ
り蒸留）のトリエチルアミンを加える。混合物を５分間
撹拌し、次いで３４８ｍ９（１．６９ミリモル、アルド
リッチ）のジシクロへキシルカルボジイミドを一部づつ
加える。

反応液をＯ℃で３時間撹拌し、次いで室温に１６時間加
温する。得られるスラリーをＩＯｘ（の酢酸エチルで希
釈し、０℃に１５分間冷却し、次いで濾過する。濾液を
減圧濃縮して、油状物を得る。

この粗物質をフラッシュクロマトグラフイー（メルクシ
リカ、１５Ｘ３．Ｏｃｍ、酢酸エチル）で精製して、５
４０１９（１．０９ミリモル、７１％）の標記化合物を
白色固体で得る。

ｃ．［Ｉ　Ｓ−（１α．２α．３α，４α）］−２−［
［３−［４．５−ジヒドロ−４−［（フエニルメトキシ
）カルボニルコー２一才キサゾリルコ−７−オキサビシ
ク口［２．２．１コヘブトー２−イルコメチル］ベンゼ
ンプロピオン酸メヂルエステル ６村の乾燥アセトニトリル／塩化メチレン（５：ｌ）中
の５　２　５ｍ９（１　．０　６ミリモル）の上記Ｆ化
合物、８４３友９（３．１０ミリモル、アルドリッチ）
のトリフェニルホスフィンおよび５４０μ１２（３．１
ミリモル、アルドリッチ）のジイソプ口ピルエチルアミ
ンの溶液に、３００μ１２（３．１ミリモル、マリンク
ａ−ｔト（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ））の四塩化炭素
試薬を室温で加える。反応混合物を２時間撹拌し、次い
で１５ｍ＋２の酢酸エチルで希釈した後、１５ｘｅの飽
和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加える。

得られる混合物を５分間撹拌し、次いで２０ｘＱの酢酸
エチルと２０ｚＱの水間に分配する。有機層を分離し、
２０ｘＱの塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減
圧濃縮して黄色油状固体を得る。この粗物質をフラッシ
ュクロマトグラフィ−（メルクシリカ、２０Ｘ３，Ｏｃ
ｔ，酢酸エチル／石油エーテル＝２：１）で精製し、３
　８　０ｍ？（０．８　０ミリモル、７５％）の標記オ
キサゾリンを淡黄色固体で得る。

Ｈ．［ＩＳ−（ｌα，２α．３α．４α）］−２−［［
３［４−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−２−オ
キサゾリル］−７−オキサビシク口［２．２．１］ヘプ
トー２−イル］メチルコベンゼンプロピオン酸メチルエ
ステル ＩＯＮｇの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中
の３　７　５ｘ９Ｃ０．７　９ミリモル）の上記Ｇオキ
ザプリンの溶液に、７５０即の実施例１／Ｊのニッケル
パーオキシド酸化体を室温で加える。反応混合物を１時
間撹拌し、次いでさらに１９０ｘｙの酸化体を加える。

３０分後、反応混合物を２０ｗＱの酢酸エチルで希釈し
た後、１０ｘ（２の３Ｍ重亜硫酸ナトリウム水溶液を加
える。得られる混合物を２０分間急速撹拌し、次いでＩ
ｔ）＋１２の水加える。有機層を分離し、水性層をさら
に２０ｒ（ｌの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコ
ンバインし、２５ｘＱのＩＭクエン酸ナトリウム水溶液
で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油
状物を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィ
ー（メルクシリカ、１５Ｘ５．Ｏｃｍ，酢酸エチル／石
油エーテル＝２：３）で精製して、１８０ｍｇ（０．３
８ミリモル、４８％）の標記オキサゾールを油状物で得
る。

１．４−（４−クロロフエニル）プチルアミン（ａ）３
−（４−クロロフェニル）プロパノール３０ｚ（ｌのテ
トラヒド口フラン中の５．０９（２７ミリモル）の３−
（４−クロロフェニル）プロピオン酸の撹拌溶液にθ℃
で、３０ＲＱ（３０ミリモル）のボランーテトラヒド口
フラン錯体を滴下する。

反応液を１５時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮する
。残渣に水を加えて反応を抑え、ジエチルエーテルと飽
和重炭酸ナトリウム間に分配する。

有機層を分離し、水性層を４０ｍｌ２のジエチルエーテ
ルで２回抽出する。有機層をコンバインし、塩水で洗い
、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　Ａ上で乾燥し、減圧濃縮して３．９
９の無色油秋物を得る。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３、６７．８ＭＨｚ）δ：ｌ
４　０．０，１　３　１．０，ｌ２　９．９，１　２　
９，０．１　６　＋０．１３２．５，１３　１．０ （ｂ）３−（４−クロロフエニル）プロピルブロミ１０
０軒のトルエン中の４。！　５９（１　５．８ミリモル
）のトリフェニルホスフィンの撹拌溶液にθ℃で、１．
５　１１ｃ（１　５．８　ミＩ）モ）Ｌ，）（１）臭素
を滴下する。この混合物を３時間撹拌する。次いで、２
０ｘＱのトルエン中の３．９　０９Ｃ２　２．８　６ミ
リモル）の上記（ａ）アルコールおよび１．６３ｉ１２
（１５．８ミリモル）のピリジンの溶液を加える。ヘキ
サン−２５ｍＱおよびジエヂルエーテル２５ｘ（！の溶
液を加えると、褐色素材か形成する。液体をデカントし
、減圧濃縮する。残渣をヘキザン／酢酸エチルと共にト
リチュレートし、酸化トリフェニルホスフィンを沈澱す
る。固体を濾別し、濾液を濃縮して黄色油状物を得る。

油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１
．８０９（７．７２ミリモル、４９％）の所望生成物を
得る。

”Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ（！３）δ：Ｉ　３　Ｂ．７，
１　３　１．６，１　２　９．６，１　２８．３，３３
．７，３３．０，３２．（ｃ）４−（４−クロロフェニ
ル）プチロニトリルアルゴン下室温で撹拌した３６３！
１２のエタノール中の３．１　０９（１　３．３ミリモ
ル）の上記（ｂ）ブロミドの溶液に、１２ＲＱの水中の
４　．２　６９（６　５．４ミリモル）のシアン化カリ
ウムの溶液を加える。５時間後、ＴＬＣで見ると反応は
不完全であった。

反応混合物に４ｘ＋２のＴＨＦおよび４ｘＱの水を加え
、均一反応混合物を得る。１２時間撹拌後、水およびジ
エチルエーテルを加える。有機層を分離する。

水性層を５０ｊＩ１２のジエチルエーテルで２回抽出す
る。有機層をコンバインし、水、塩水で洗い、Ｍｇ　Ｓ
　Ｏ　Ａ上で乾燥し、減圧農縮して油状物を得る。

油状物をフラッシュクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢
酸エチル＝９０：１０）で精製し、１．８０ｇ（１　０
．１　ミリモル、７０％）の標記二１・リルを透明油状
物で得る。

１３Ｃ　　ＮＭＲ（Ｃ　Ｄ　ＣＩ２ｓ）δ：１　３　８
．０，１　３　２．１，１　２９．６，１　２８．６，
３３．５，２６．６，１　６，（ｄ）４−（４−クロロ
フェニル）ブヂルアミンアルゴン下０℃で撹拌した７０
ｘＱジエチルエーテル中の１．８０９（ＩＯミリモル）
の上記（Ｃ）ニトリルの溶液に、０．３　８ＳＦ（１　
０　ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムを加える
。ガスが発生する。

２０分後、反応混合物Ｌ：０．４Ｒｌ２ノ水、０　．　
４　ｍ（１（１）ＩＮ−ＮａＯＨ，次いで１　．　２　
ｘ（ｌの水を加えて反応を抑え、この間各添加後数分間
の撹拌を行う。白色沈澱物を濾別し、濾液を濃縮して１
．５９（８．２０ミリモル、８２％）の標記アミンを透
明油状物で得る。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３）δ：Ｉ４０．７，１３１
．２．Ｉ２９．５，１２８．２，４　１．８，３４．９
．３３．０．２８．４ Ｊ．［ＩＳ−（Ｉα，２α．３α，４α）］−　２　−
　［［３−　［４　−　［［［４　−　（４−クロロフ
ェニル）プチル］アミノ］カルボニル］−２−オキサゾ
リル］−７−オキサビシク口［２．２．１］ヘプ１・−
２−イル］メチルコベンゼンプロビオン酸メチルエステ
ル５Ｊ１１２の酢酸エチル試薬中のＩ　７　５ｊ！９（
０．３　７ミリモル）の上記トＩオキサゾールおよび３
．　Ｏ　ｚｇの２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（湿
潤、水〈５０％、アルドリッチ）の混合物を、水素（バ
ルーン）雰囲気下で１時間撹拌する。４μＭのボリカー
ボネート膜で触媒を濾去する。濾液を減圧濃縮して１４
１ＩＩ＋９（０．３７ミリモル、１００％）の粗酸化合
物を白色固体で得る。ｍ，ｐ．１　５　６〜１５８℃。

３ｍ（ｌの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中
の１　３　５１９（０．３　５　ミリモル）の上記粗酸
化合物の溶液に、室温で小滴のＤＭＦ，次いで４０μｔ
（０．４６ミリモル、アルドリッチ）の塩化オキサリル
を加える。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧濃
縮して粗酸クロリドを黄色固体で得る。

酸クロリドを３ｚＱの乾燥塩化メチレンに溶解し、次い
で０℃に冷却し、１ｍ（ｌの乾燥塩化メチレン中の８４
ｌｌ＋９（０．４６ミリモル）の上記！アミンおよび７
０μＱ（０，，５０ミリモル、水素化カルシウムより蒸
留）のトリエチルアミンの溶液を急速に加える。反応混
合物を３０分間撹拌し、次いで２５蛙の酢酸エチルと１
５１１２のｌ　Ｍ−　Ｈ　Ｃｌ２水溶液間に分配する。

有機層を分離しミ水性層をさらにｌＯｘＱの酢酸エチル
で抽出する。有機抽出物をコンパインし、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、減圧濃縮して黄色固体を得る。この粗
物質をフラッシュクロマトグラフィ−（メルクシリカ、
１８Ｘ１．５ｃｍ，酢酸エチル／石油エーテル＝３：１
）で精製して、１　６　１＊９（０．２　９ミリモル、
８３％）の標記化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．　１
　４　０〜１４２℃。

Ｋ．［Ｉ　Ｓ−（Ｉα．２α．３α，４α）］−　２　
−　［［３−　［４　−　［［［４　−　（４−クロロ
フェニル）プチル］アミノ］カルボニル］一２−オキサ
ゾリル］−７−オキサビシク口［２　．　２　．　１　
］ヘプトー２−イル］メチル］ベンゼンブロピオン酸 ６ｘＱのＴＨＦ’／水（２：ｌ）中の１５８幻（０．２
９ミリモル）の上記Ｊ化合物および２５１９（０．６０
ミリモル、アルドリッチ）の水酸化リチウム・モノ水和
物の溶液を、室温で１．５時間急速撹拌する。反応液に
２３１１１２のＩＭ−ＨＣＩ２水溶液を加えて酸性化し
、次いで２０ｘＱの酢酸エチルと２０ｊｌＱの水間に分
配する。有機層を分離し、２０酎の塩水で洗い、乾燥（
硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して１　５　２３！９
（０．２　８ミリモル、９８％）の標記化合物を白色泡
状固体で得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４　１３，２９４０，１７２４，１
６５２，１６０２．１５２２，＋４９１．１２０３，１
ｆ７５．ｌｌ０５ｃｍ−’ 部分２７０ＭＨｚ．’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ（ｓ）：δ
　２．１９（ｄｄ，ＩＨ） ２．３　２（ｔ，Ｊ　＝　１　１　，　ｌ　Ｈ）２．５
５（ｍ，５Ｈ） ２．８９（ｔ，Ｊ＝８．２８） ３．３９（＋ａ，３Ｈ） ４．３　９（ｄ，Ｊ＝４，ＩＨ） ４．９６（ｄ，Ｊ＝４．ｌＨ） ７．１２（ａ＋，９Ｈ） ８．１４（ｓ，ＩＨ） ６７．５ＭＨｚ，′３Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｇ＊）：δ
２７．４，２８．５．２　Ｂ．８，２９．０，２９．９
，３２．４，３４．７．３　Ｂ．８，４　６．９，５０
．０．７　Ｂ．７，７９７，１　２６．５，１　２６．
７，１　２８．４，１　２９．０，１　２　９．７，１
　３　１　．４，１　３　５，８，１　３　７．７，１
　３８．４，１４０．５，１４　１．１，１６０．９，
１６３．９，１　７　６．５ ＭＳ（Ｃ　Ｉ　）：５　３　７，５　３　９（Ｍ＋Ｈ）
”″ＯＲ＝［αコＤ＝＋９．９゜（Ｃ＝１．０、メタノ
ール中）閉鎖孔 ＴＬＣ：Ｒｒ（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン
＝ｌ：９）＝０．５０、モリブデン酸アンモニウム／硫
酸セリウムおよびＵＶ，均一元素分析（Ｃ３。ｌＩ３３
ｃｌ２ＮｔＯｓとして）計算値＋０６７．０９、１１６
．１９、Ｎ５．２２、ＣＩ２６．６０ 実測値：Ｃ６７．３３、Ｈ６．３５、Ｎ５．ｌ３、Ｃｌ
２６．４５ 実施例３ ［ＩＳ−Ｃ］α．２α，３α，４α）］−　３−［［３
　−［４−［［（４−シクロへキシルブチル）アミノ］
カルボニル］一２−オキサゾリル］−７−オキサビシク
口［２．２．１］ヘプトー２−イル］メチル］ベンゼン
酢酸の製造二一 Ａ．（３−プロモフェネチ．ル）才キシーＬ−へキシル
ジメチルシラン ３−プロモフェニル酢酸（５５．８９、２６０ミリモル
、アルドリッチ）の撹拌溶液にアルゴン下θ℃で、ｌＭ
ジボラン／テトラヒド口フラン（ＴＨＦ）溶液（３００
ｉ＋１２，３００ミリモル）を１時間にわたって滴下す
る。この混合物をθ℃で５．５時間撹拌し、次いで水を
ゆっくり加えて反応を抑える。得られる混合物を減圧濃
縮し、残渣を３００ｍＱの飽和Ｎ　ａ　｝｛　Ｃ　０　
３溶液とジエチルエーテル（４０ｉ＋１２Ｘ４）間に分
配する。コンバインしたエーテル抽出物を乾燥（ＭａＳ
Ｏ．）Ｌ、濾過し、減圧濃縮して５　１．７９の粗アル
コールを得る。このアルコールとトリエチルアミン（７
　５ｉ＋ｌ２，　　５　３　８ミリモル）を５００１１
２の乾燥ＣＨｔＣＩＬ中アルゴン下０℃にて撹拌し、該
溶液にｔ−へキシルジメチルシリルクロリド（５　６．
２ｘＱ，　２　８　６ミリモル）を１５分間にわたって
加える。反応混合物をθ℃で７５分間撹拌し、次いで室
温でｌ５時間撹拌する。この混合物を５００ｉ１２のジ
エチルエーテルで希釈し、沈澱物を濾別する。この固体
をジエチルエーテル（３　０　０ＪＩＩ２Ｘ　３）でリ
ンスする。濾液を減圧濃縮し、３００ｍＱの飽和Ｎ　Ｈ
　４　Ｃ　Ｃ溶液とジエチルエーテル（３００Ｘ４ＪＩ
ｌ２）間に分配する。コンバインしたエーテル抽出物を
乾燥（ＭａＳＯ．）Ｌ、減圧濃縮する。

この粗生成物を蒸留して、７６．９ｇ（８７％）の標記
化合物を得る。ｂ．ｐ．１４８　〜１５４℃（０．５ｍ
ｍ１１９以下）。

Ｂ．［Ｉ　Ｓ−（ｌα．２α，３α，４α）］−２−［
３［［３−（ヒドロキシメヂル）−７−才キザビシク口
［２．２．１］ヘブトー２−イル］ヒドロキシメチル］
ベンゼン］エトキシ］ジメチル（１，１．２−トリメチ
ルプロピル）シラン ７８℃に冷却した６０ｊＩ１２の乾燥ジェヂルエーテル
中の１０．０９（２９．１ミリモル）の上記Ａ化合物の
溶液に、３０肩Ｃ（１．７Ｍペンタン中、５１ミリモル
、アルドリッヂ）のｔ−ブチルリチウム溶液を！５分以
内にわたって滴下する。反応混合物を−７８℃で１５分
間、次いで０℃で３０分間撹拌する。得られるアニオン
溶液を−７８℃に再冷却し、４０ｗＱの乾燥テトラヒド
口フランを加え、次いで２０ｘＱのテトラヒド口フラン
中の１．８７９（１　２．０ミリモル）の［３ａＲ　一
（３ａα，４β，７β．７ａα）］一オクタヒド口−４
．７−エボキシイソベンゾフラン−１−オールの溶液を
滴下する。！５分後、反応液をθ℃に加温する。Ｏ℃で
さらに１時間後、５酎の水で反応を抑え、次いでこれを
２００ｘ（ｌの水に加え、７５１ＲＱ部の酢酸エチルで
２回抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、減圧濃縮して油状物を得る。

この粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルク
シリカ、２３Ｘ５．Ｏｃｍ，酢酸エチル／石油エーテル
＝１：４、次いで酢酸エチル）で精製して、４．１　０
９（ｌ　ｏ．ｔミリモル、８５％）の標記化合物を無色
油状物で得る。

Ｃ．［ＩＳ−（１α．２α．３α．４α）］−２−［３
一［［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシク口
［２．２．１］ヘプトー２−イルコメチル］ベンゼン］
エトキシ］ジメチル（１，１．２−トリメチルプロピル
）シラン ８０ｍ（１（Ｄ水酢酸中の４．０　５ｙ（１　０．０ミ
リモル）の上記Ｂ化合物および５．５０９のｌＯ％バラ
ジウム／活性炭（アルドリッチ）の混合物を、水素（４
０ｐｓｉ）雰囲気下パール装置にて２４時間振とラする
。得られる混合物をボリカーボネートフィルターに通し
て、触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して浦状物を得る。

この粗油状物を１００１の酢酸エチルと１０（ｌｙｌ２
の水間に分配する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネ
シウム）し、減圧濃縮して、３．７　２９（９．６　ｏ
ミリモル、９６％）の粗標記アルコールを無色油状物で
得る。

Ｄ．［Ｉ　Ｓ−（ｌα．２α．３α．４α）］−３−［
［３［（アセチルオキシ）メヂル］−７−オキサビシク
口［２．２．１］ヘブトー２−イル］メチルコベンゼン
エタノール ０℃に冷却した５０ｘＱの乾燥塩化メチレン（五酸化リ
ンより蒸留）中の４．５６９（１　１．３ミリモル）の
上記ＣアルコールおよＣ７１．３ｍｌ２（１６ミリモル
、プルディック・アンド・ジャックソン）のピリジンの
溶液に、３ｘＱの塩化メチレン中のｌ．ＯＮ＋！（１４
ミリモル、マリンクロット）の塩化アセチルの溶液を滴
下する。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでこれを５
０ｊＩ１２のＩＭ−ＨＣｇ水溶液に加える。有機層を分
離し、５（ｌＲｌ２のＩＭ−ＮａＯＨ水溶液で洗い、乾
燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して５．０５ｙ（
１　１．４ミリモル、定量）の担アセテートを無色油状
物で得る。θ℃に冷却した３０ｉ１２のアセトニトリル
（プルディック・アンド・ジャックソン）中の上記粗ア
セテートの溶液に、ｌ．５＊Ｑの４８％フッ化水素酸水
溶液を加える。反応液を１時間撹拌し、次いで２０友Ｑ
の飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えて反応を
抑える。得られる混合物を１００ｘＣの水に加え、５０
ｘＱ部の酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物をコン
バインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して
油状物を得る。この祖物質をフラッシュクロマトグラフ
ィ−（メルクシリカ、２０×５　ｃｙｔ．酢酸エチル）
で精製して、３．０１ｇ（９．９０ミリモル、８８％）
の標記アルコールを無色油状物で得る。

Ｅ．［ＩＳ−（ｌα．２α．３α，４α月−２−［［３
−［２−［［（１．ｔ−ジメチルエチル）ジフエニルシ
リル］オキシ］エチル］フェニル］メチル］一７−オキ
サビシク口［２．２．１］へブタン−３−メタノール ５０ａＢ２の乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）
中の３．００９＜９．８７ミリモル）の上記Ｄアルコー
ルおよび２．７　５９（Ｉ　ｏ．ｏミリモル、ベトラー
チ）のｔ〜プチルクロ口ジフェニルシランの溶液に、θ
℃でＩ．７ｍＱ（１２ミリモル、水素化カルシウムより
蒸留）のトリエチルアミン、次いで２００ｆｆｆ（Ｊ．
６ミリモル、アルドリッヂ）の４−ジメチルアミノピリ
ジンを加える。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌
し、得られるスラリーを５０１のＩＭ塩化水素酸水溶液
、次いで５０ｍ（ｊの水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、減圧濃縮して粗シリルエーテルを油状物で得る
。−７８℃に冷却した５０ｙｉＱの無水ジエチルエーテ
ル（マリンクロット）中の上記粗シリルエーテルの溶液
に、２０ｍＣ（１．４Ｍジエチルエーテル、２８ミリモ
ル、アルドリッチ）のメチルリチウム溶液を１５分にわ
たって滴下する。５分後、１ｘＱのメタノールで反応を
抑え、次いで室温に加温し、５０ｘｌ２のジエチルエー
テルと１００１（！の水間に分配する。有機層を分離し
、５０ｘＱの塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）シ
、減圧濃縮して油状物を得る。この祖物質をフラッシュ
クロマトグラフィ−（メルクシリカ、２０Ｘ５ＣＩ＋，
酢酸エチル／石油エーテル＝ｌ：１）で精製して、４．
４　１ｇ（８．８２ミリモル、８９％）の標記アルコー
ルを無色ガラス状物で得る。

Ｆ．　　［Ｉ　　Ｓ−（１　　α．２　α　，３　α　
．４　α）コー　２−［［３−［２−［［（１　，　ｌ
−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］エチル
］フェニル１メチル］一７−才キサビシク口［２．２．
１］へブタン−３−カルボン酸 ０℃に冷却した２５１１２のアセトン試薬中の１．７５
９＜３．５０ミリモル）の上記Ｅアルコールの溶液に、
３　．５　＊（ｌのジョーンズ試薬（２．６ＭＳＦｉｅ
ｓｒ＆Ｆｉｅｇｒ，Ｖｏｌ．　Ｌ　　１　４　２頁）を
５分にわたって滴下する。反応液を０℃で１．５時間撹
拌し、次いでｌ胃Ｑ以下のイソブロビルアルコールを加
えて反応を抑える。混合物を３０分間撹拌し、次゜いで
得られるグリーン色スラリーをセライトパッドで濾過す
る。濾液を１００ｍｌ２の水と７５ｘｆｆの酢酸エチル
間に分配する。有機眉を分離し、１００ｍｌ２の水、５
０１Ｉ（の塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
減圧濃縮して１．８２９（３．５４ミリモル、１０１％
）の粗酸化合物を白色泡状固体で得る。

Ｇ．［Ｉ　Ｓ−（１α．２α．３α，４α）］−２　−
　［［［２［［３−［２−４［（１．１−ジメチルエチ
ル）ジフエニルシリル］オキシ］エチル］フエニル］メ
チル］一７−オキサビシク口［２．２．１］ヘプトー３
−イル］カルボニルコアミノ］−３−ヒドロキシプロピ
オン酸メチルエステル ０℃に冷却した２０＊Ｑの乾燥Ｔ　Ｈ　Ｆ　（カリウム
／ベンゾフェノンより蒸留）中の１．８６９（３．７２
ミリモル）の上記Ｆ酸化合物、５７７ｍｇ（３．７２ミ
リモル、アルドリッチ）のＬ−セリン・メチルエステル
塩酸塩および５　０　２ｘ９（３．７　２　ミリモル、
アルドリッチ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物の溶液に、１．１１１２（７．８ミリモル、水素化
カルシウムより蒸留）のトリエチルアミン、次いで５分
後に７６６ｏ（３．７２ミリモル、アルドリッヂ）の１
．３−ジシクロへキシルカルボジイミドを加える。反応
混合物を室温に加温せしめ、１６時間撹拌し、得られる
スラリーを濾過する。濾液を減圧濃縮して油状物を得る
。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィ−（メルク
シリカ、１５Ｘ５ｃｍ、酢酸エチル）で精製して、１．
７５９（２．８４ミリモル、７６％）の標記アミドを白
色泡秋物で得る。

Ｈ．［Ｉ　Ｓ−（ｌα．２α，３α，４α）］−２−［
２−［［３−［２−［［（ｌ，　ｓ〜ジメチルエチル）
ジフェニルシリル］オキシ］エチル］フェニル］メチル
］一７−オキサビシク口［２．２．１］ヘブトー３−イ
ル］一４．５−ジヒドロ−４−オキサゾールカルボン酸
メチルエステル ４０酎の篩乾燥アセトニトリル（ブルディック・アンド
・ジャックソン）中の１．６５ｇ（２．７６ミリモル）
の上記Ｇアミドおよび２．８９９（ＩＩＯミリモル、ア
ルドリッチ）のトリフェニルホスフィンの溶液に、０．
７０ｙＣ（７．２ミリモル）の四塩化炭素、次いでｌ．
Ｉｉｆｆ（７．８ミリモル、水素化カルシウムより蒸留
）のトリエチルアミンを加える。溶液を６５℃に３０分
間加熱し、次いで室温に冷却し、得られる暗色溶液を１
２０ｘ（！の飽和重炭酸ナトリウム水溶液と５０ｘＱの
酢酸エチル間に分配する。有機層を分離し、水性層をさ
らに５０ｘＱの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコ
ンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して
暗色油状物を得る。この祖物質をフラッシュクロマトグ
ラフィー（メルクシリカ、２　０　Ｘ　５ｃ＊，アセト
ン／ヘキサン＝　１　：２）で精製して、５１５ｍｙ（
０．８６ミリモル、３！％）の標記オキサゾリンを黄色
油状物で得る。

１．［ｌＳ−（ｌα．２α．３α．４α）］−２−［２
−［［３−［２−［［（１．１−ジメチルエチル）ジフ
エニルシリル］オキシ］エチル］フエニル］メチル］７
−才キサビシク口［２．２．１］ヘブトー３−イル］一
４−オキサゾールカルボン酸メチルエステル２０１１２
の乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の５０５
ｘｙ（０。８５ミリモル）の上記Ｈ才キサゾリンの溶液
に、室温で１．０ｇの実施例１／Ｊのニッケルパーオキ
シドを一部づつ加える。反応混合物を１時間撹拌し、次
いでさらに１．０ｇのニッケルパーオキシドを加える。

反応液を再度１時間撹拌し、次いで４０Ｍ１２の酢酸エ
チルを加えた後、２５ＪＩＱの３Ｍ重亜硫酸ナトリウム
水溶液を加える。

混合物を２０分間急速撹拌し、次いで得られるブルー／
グリーン色エマルジョンに、５ＣＯ（ｌのＩＭクエン酸
ナトリウム水溶液を加える。混合物をさらに２０分間撹
拌し、次いで有機層を分離し、水性層を２５１ＩＱの酢
酸エチルで抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状物を得る。

この粗油状物をフラッシュクロマトグラフィ−（メルク
シリカ、１５Ｘ３　ｃｍ，酢酸エチル／石油エーテル＝
１＋１）で精製して、２４７ｍ９（０．４２ミリモル、
４９％）の標記オキサゾールを無色油状物で得る。

Ｊ．［ＩＳ−（ｌα．２α．３α．４α）］−Ｎ一（４
−シクロへキシルブチル）−　２−［２−［［３−［２
−［［（１．１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］
才キシ］エチル］フェニル］メチル］−７一才キサビシ
クロ［２．２．１コヘプトー３−イル］一４一才キサゾ
ールカルボキサミド ５ｘ（ｍＴＨＦ／水（４：１）中（Ｄ　２　４　０　ｙ
ｔ９（Ｄ上記■オキサゾールおよび３４３１９（０．８
１ミリモル、アルドリッチ）の水酸化リチウム・モノ水
和物の溶液を、室温で１．５時間急速撹拌する。反応混
合物を２村のＩＭ−ＨＣＣ水溶液で酸性化し、次いでこ
れを２０ｚ（ｌの水に加え、２０ｍ（１部の酢酸エチル
で２回抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、減圧濃縮して粗酸化合物を油状物
で得る。この酸化合物をトルエンに溶解し、減圧蟲縮し
て残留水を除去する。得られる油状物に室温で、５ｘＱ
の篩乾燥トルエン（プルディック・アンド・ジャックソ
ン）、小滴のＤＭＦ１次いで５０μ（！（０．５２ミリ
モル、アルドリッチ）の塩化オキサリルを滴下する。反
応混合物を１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して粗酸クロ
リドを油状物で得る。０℃に冷却した５１ＩＱの乾燥Ｔ
Ｉ−１Ｆ（カリウム／ベンゾフェノンより蒸留）中の上
記粗酸クロリドの溶液に、９　５１１９（０．５　０ミ
リモル）のシクロへキシルブチルアミン塩酸塩、次いで
１７０μｉ２（１．２ミリモル、水素化カルシウムより
蒸留）のトリエチルアミンを加える。反応液を１時間撹
拌し、次いでこれを２０１のＩＭ−｝ＩＣｌ２水溶液に
加え、２０ｘＱ部の酢酸エチルで２回抽出する。有機抽
出物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減
圧濃縮して油状物を得る。油秋物をフラッシュクロマト
グラフィー（メルクシリカ、２０Ｘ３ＣＩｌ＋、酢酸エ
チル／石油エーテルー２：３）で精製して、２　３　．
８ｍｇ（０．３　３ミリモル、８３％）の標記オキサゾ
ールを無色油状物で得る。

Ｋ．［Ｉ　Ｓ−（１α．２α．３α．４α）］−　３　
−　［［３−　［４−［［（４−シクロへキシルブチル
）アミノ］カルボニル］一２−オキサゾリル］−７−才
キサビシク口［２．２．１］ヘプトー３−イルコメチル
コベンゼン酢酸 ７．５村のアセトニトリル／塩化メチレン（２：ｌ）中
の２　３　５．ｏ（０．３　３ミリモル）の上記Ｊオキ
サゾールの溶液に、０．３５ｍｌ２の４８％水性フツ化
水素酸を加える。反応混合物を２時間撹拌し、次いでこ
れを２（ｌｙ（の飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加え、
２０＊Ｑの酢酸エチルおよび２０ｊｏ２の塩化メチレン
で抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、紘圧濃縮して油状物を得る。油状物を
フラッシュクロマトグラフイー（メルクシリカ、＋５Ｘ
３ＣＪＩ，酢酸エチル）で精製して、１　４　７１９（
０．３　１ミリモル、９４％）のアルコールを白色固体
で得る。

５酎のアセトン試薬中の上記アルコール１３５ｘ９（０
．２８ミリモル）の溶液に室温で、０．３５ＪＩＩ２（
２．６Ｍ，Ｃｒ”　’中）のジョーンズ試薬（Ｆ　ｉｅ
ｓｅｒ＆　Ｆ　ｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ．　Ｉ　，　　ｌ
　４　２頁参照）を加える。反応混合物を４５分間撹拌
し、次いで数滴のイソブロビルアルコールで反応を抑え
る。１５分後、２０ｙｔＱの酢酸エチルを加え、次いで
２０峠の３Ｍ重亜硫酸ナトリウム水溶液を加える。混合
物を１５分間急速撹拌し、次いで有機層を分離し、水性
層を２０ｊＩＱの塩化メチレンで抽出する。有機抽，出
物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）口、減圧
濃縮して１０１以下の容量とする。得られる溶液をθ℃
に冷却し、過剰のエーテル性ジアゾメタンで処理する（
黄色が持続するまで）。水酢酸で過剰ジアゾメタンの反
応を抑え、溶液を減圧濃縮して油状物を得る。油状物を
フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、１５Ｘ
ｌ．５ｃｍ，酢酸エチル／石油エーテル＝３＋２）で精
製して、６３ｍｇ（０．１２ミリモル、４３％）の標記
酸化合物のメチルエステルを白色泡状物で得る。

２．５ｘｆｆのＴＨＦ／水（４：１）中の上記メチルエ
ステル６０Ｎ９（０．１２ミリモル）および水酸化リチ
ウム・モノ水和物２　０＋９（０．４　８　ミリモル、
アルドリッチ）の溶液を、室温で３時間撹拌する。

反応液に１村のＩ　Ｍ−　Ｈ　Ｃｌ２水溶液を加えて酸
性化し、次いで２０村の酢酸エチルと２０１ｇの水間に
分配する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）
し、減圧濃縮して５８ｕ（０．５８ミリモル、メチルエ
ステルの１　（１、０％）の標記酸化合物を白色泡状固
体で得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０９（ブロード），２＝３，ｔ７
１２，１６４９，１６０４．１５１３ｃＩ−’部分２７
０ＭＨｚ．’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ（２３）：δ２．２
０（ａ＋，ＩＨ） ２．４０（ｔ，Ｊ＝１０，１１−１） ２．６　２（ｍ，　ｌ　Ｈ） ３．３２（ｄ，Ｊ＝９，ＩＨ） ３．３６（ｍ，２Ｈ） ３．５６（Ｓ，２｝１） ４．３　９（ｄ，Ｊ＝４，ＩＨ） ４．９０（ｄ，Ｊ＝４，ＩＨ） ６．９０〜７．３０（ｍ．４Ｈ） ８．０４（ｓ，ＩＨ） ６　７．５ＭＨｚ，”Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ（！３）：
δ２４．２，２　６．３，２　６．７，２　９．０，２
　９．７，２　９．８，３　３．３，３　５．９，３　
７．０，３　７．５，３　９．２．４　＋　．０，４　
６．６，５　０．６，７　９．２，７　９．９，１　２
　７．２，１　２　７．３，１　２　８．６，１　２　
９．７，１　３　３．９，１　３５．７，１　４　０．
０，１　４　０．８，１　６　１．０．１　６　３．．
９，１　７　５．０ ＭＳ（Ｃ　Ｉ）：４　９　５（Ｍ＋Ｈ）“ＴＬＣ：Ｒｆ
（シリカゲル、メタノール／塩化メヂレン＝ｌ：９）＝
０．３８、モリブデン酸アンモニウム／硫酸セリウムお
よびＵＶ 元素分析（Ｃ＊ｅｌ｛３ｅＮ＊Ｏｓとして）計算値：Ｃ
７０．４２、Ｈ７．７６、Ｎ５．６７実測値：Ｃ７０．
５４、Ｈ７．７　Ｂ、Ｎ５．５７実施例４ ［ＩＳ−（１α．２α，３α，４α月−２−［［３−［
４［［（４−シクロへキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］一２−チアゾリル］−７−オキサビシク口［２．２
．ｌ］ヘブトー２−イル］メチルコベンゼンプロピオン
酸の製造：一 Ａ．［Ｉ　Ｓ−（１α．２α，３α．４α）］−２−［
［３一（アミノカルボニル）−７−才キサビシク口［２
．２．１］ヘプトー２−イル］メチル］ベンゼンブロピ
オン酸メチルエステル 乾燥ベンゼン１００ｘｉ７中の実施例２／Ｅの酸化合物
（９．１３ミリモル）の溶液に、塩化オキサリルｃ０．
９　６ＭＱ，　　１　１　ミ’Ｊモル）をｌＯ分ニワた
って滴下する。５時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、乾
燥ＴＨＦ　１　０ｘ（２ニ溶解し、これをＴＨＦＩＯＯ
！Ｑ中の濃水酸化アンモニウム３ｘ（ｌのＯ℃溶液に５
分にわたって滴下する。次いで反応液を減圧濃縮する。

残留固体を酢酸エチル１５０＊Ｑと０．２５Ｍ−Ｋ．Ｃ
０．２　ＳｘＱ間に分配する。水性層を酢酸エチル２５
１１２で抽出する。コンバインした有機層を乾燥（Ｎ　
ａ！　Ｓ　Ｏ−）シ、減圧濃縮する。残渣を沸とうジエ
チルエーテルｌ００ＲＣに懸濁する。約ｌＯｘ（ｌの酢
酸エヂルを加え溶解する。混合物をスチームバスで約５
０１ｌｌ２に濃縮し、室温に冷却し、種結晶を加え、一
夜冷却する。濾過して標記アミドを得る。

Ｂ．［Ｉ　Ｓ−（Ｉα．２α．３α．４α）］−２−［
［３（アミノチオカルボニル）−７−オキサビシク口［
２．２．１］ヘプトー２−イル］メチル］ベンゼンブロ
ピオン酸メチルエステル 乾燥トルエンｌＯＩＩＱ．中の上記Ａアミド（０．９９
９ミリモル）の６０℃溶液に、゛ラウエプソン試薬（Ｌ
ａｗｏｓｓｏｎ’ｓ　　Ｒｅａｇｅｎｔ）２２２１９（
０．５５ミリモル）を加える。反応液を６０℃で３０分
間撹拌し、ジエチルエーテル５０ｘＱで希釈し、半飽和
ＮａＨＣＯｓ（５ｊｌｌ２Ｘ２）で洗う。有機層を乾燥
（Ｎａｔｓｏ４）し、減圧濃縮する。残渣をショートシ
リカプラグに、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて通
し、標記チオアミドを得る。

Ｃ．［Ｉ　Ｓ−（ｌα．２α．３α，４α）］−２−［
［３一（４−カルボキシ−２−チアゾリル）−７−オキ
サビシク口［２．２．１］ヘプトー２−イル］メチル］
ベンゼンブロピオン酸メチルエステル 乾燥ＤＭＦ１０ｉＱ．中の上記Ｂチオアミド（！．４ｌ
ミリモル）および無水ＫｔＣＯ．粉末（３９０肩９、２
．８２ミリモル）の溶液に、プロモピルビン酸（０．４
モル水／モルブロモ酸含有、２９５Ｒこ、！．６９ミリ
モル）を数量部づつ加える。反応液を室温で３０分間撹
拌せしめる。この後、さらに２９．５１１９のプロモピ
ルビン酸を加える。さらに１時間後、３０℃以下で溶媒
を減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン１０ｚｆｆに懸濁
／溶解する。トリエチルアミン（０．５９ｍｇ，４．２
ミリモル）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（０
．３３ｘ（２，４．２ミリモル）を滴下する。５分間撹
拌後、反応液をジエチルエーテル（４０＊Ｉ２）で希釈
する。有機層を０．５Ｍ　　ＫｙＣＯｓ（ｌ　ＯｘＱ×
９）で抽出する。コンバインした水性層を６Ｎ−ＨＣＩ
２でｐＨ１．５とし、ジェチルエーテル（２５ｉ１２Ｘ
６）で抽出する。これらのコンバインした有機層を乾燥
（ＮａｔＳ０４）Ｌ、減圧濃縮する。

Ｄ．［ＩＳ−（Ｉα．２α，３α．４α）］−２−［［
３［４−［［（４−シクロへキシルプチル）アミノコヵ
ルボニル］一２−チアゾリル）−７−オキサビシク口［
２．２．１］ヘプトー２−イル〕メチルコベンゼンプロ
ピオン酸メチルエステル 乾燥ＤＭＦＩｘσ中の上記Ｃ酸化合物（０．１２０ミリ
モル）の溶液に、！．ｌ゜一カルボニルジイミダゾール
（２０．３ｘｙ、０．１２５ミリモル）を加える。反応
液を１時間撹拌せしめる。次いで、乾燥ＤＭＦ０．５ｉ
１２中の（シクロへキシルブチル）アミン塩酸塩（２３
．４Ｎ９、０．１　３　１ミリモル）およびトリエチル
アミン（０．０２０肩１２，０．１４ミリモル）の溶液
を加える。反応液を１時間撹拌し、濃縮してＤＭＦを除
去する。残渣をジェチルエーテル２　０　ｗＱおよび０
．５Ｎ−ＨＣＱ５ｘ（ｌに溶かす。有機層を乾燥（Ｎａ
ｔｓｏ＋）し、減圧濃縮する。生成物質をクロマトグラ
フィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記
エステルを得る。

Ｅ．［ＩＳ−（ｌα．２α．３α．４α）］−　２　−
　［［３−　［４　−　［［（４−シクロへキシルブチ
ル）アミノ］カルボニル］一２−チアゾリル）一７−才
キサビシク口［２．２．１］ヘプトー２−イル］メヂル
］ベンゼンブロピオン酸 メタノール１ｘｒｌ中の上記Ｄアミドの溶液に、２Ｎ−
ＫＯ８０．３１１２を加える。反応液を２時間撹拌する
。さらに０　．　３　ｚＱのＫＯＨを加える。さらに１
時間後、区応液を濃縮してメタノールを除去する。残渣
を水１ｘ（ｌに溶解し、ＩＮ−１−ＩＣｆｆｉを加えて
、ｐＨを２とする。混合物を塩化メチレン（５ｚ５Ｘ３
）で抽出する。コンバインした有機層を乾燥（Ｎａ＊Ｓ
Ｏ−）し、減圧蟲縮して標記化合物を得る。

実施例５ ［ｌＳ−Ｃｌ　　α　，２　α　．３　α　．４　α）
コー　２−［［３−［４−［［（４−シクロへキンルブ
ヂル）アミノコヵルボニル］−　１　ｔ！−イミダゾー
ル−２−イル］一７−オキサビシク［１［２．２．１］
ヘプ１・−２−イル〕メヂル］ベンゼンブロピオン酸の
製造： Ａ．［Ｉ　Ｓ−（Ｉα．２α．３α．４α）］−　２　
−　［［３ンアノー７−オギザビシク口［２．２．１］
ヘブトー２−イル］メヂル］ベンゼンブロピオン酸メチ
ルエステル ＤＭＦ（１ミリモル）のＯ℃アセトニトリル溶液に、塩
化オキサリル（１ミリモル）を加えてピルスマイヤー（
Ｖ　ｉｌｓｍｅｉｅｒ）試薬を製造する。この試薬に、
実施例４／Ａのアミド（１ミリモル）を加える。

４５分後、ピリジン（２ミリモル）を加える。次いで反
応液をジエチルエーテルとＩＮ−ＨＣ（！間に分配する
。有機層を乾燥し、濃縮して標記二トリルを単離する。

Ｂ．［Ｉ　Ｓ−（ｌα．２α，３α．４α）］−２−［
［３（イミノメトキシメチル）−７−オキサビシクロ［
２．２．１］ヘプトー２−イルコメチル］ベンゼンプロ
ビオン酸メチルエステル・ＨＣＩ２塩ジエチルエーテル
１０ｉ１２中の上記Ａニトリル（１ミリモル）およびメ
タノール（２ミリモル）の０℃溶液に、ＨＣ（ｌガスを
５分間吹込む。混合物をθ℃で７日間静置せしめ、次い
で濃縮して標記化合物を得る。

Ｃ．［Ｉ　Ｓ−（ｌα．２α．３α．４α）］−　２　
−　［［３一［メトキシ［［２−オキソー２−［２−（
トリメチルシリル）エトキシ］エチル］イミノＪメチル
］−７−オキサビシク口［２．２．１］ヘプトー２−イ
ル］メチルコベンゼンプロピオン酸メチルエステル上記
Ｂイミノエーテル（１ミリモル）をｌＯｘＱのＴＨＦに
懸濁し、グリシン、２−（トリメチルシリル）エチルエ
ステル・Ｉ−１（Ｊｌ塩（２ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（２ミリモル）と共に撹拌する。

１時間後、有機層をジエチルエーテルで希釈し、Ｎ　ａ
Ｈ　Ｃ　Ｏ　ｓ溶液で洗い、乾燥し、濃縮して標記エス
テルを得、これを次工程に用いる。

Ｄ．［Ｉ　Ｓ−（Ｉα．２α．３α．４α）］−２−［
［３−［［［１−（ヒドロキシメチレン）−２−オキソ
２−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル］イ
ミノ］メトキシメチル］一７−オキサビシク口［２．２
．１］ヘブトー２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン
酸メチルエステル・モノカリウム塩カリウム・メトキシ
ド（２ミリモル）のＯ℃溶液に、エチルホルメート（４
ミリモル）および上記Ｃエステル（１ミリモル）の溶液
を滴下する。３時間後、濾過してカリウム塩を集め、こ
れを次工程に直ちに使用する。

Ｅ．［Ｉ　Ｓ−（Ｉα，２α．３α．４α）］−２−［
［３−［４　−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ
コカルボニルコ−ＩＨ−イミダゾールー２−イル］−７
−オキサビシク口［２．２．１］ヘプトー２−イル］メ
チルコベンゼンプロピオン酸メチルエステル上記Ｄエス
テルを濃アンモニアに溶解する。３時間後、溶液にＮ，
を吹込んで過剰ＮＨ３をパージし、残渣をＩＮ−ＨＣｌ
２で中和する。混合物をＣＨ　＊　Ｃ　Ｑ　＊で抽出す
る。乾燥後有機層を減圧濃縮して、標記イミダゾールを
得る。

Ｆ．［Ｉ　Ｓ−（ｌα．２α．３α．４α）］−２−［
［３一［４−カルボキシ−［Ｈ−イミダゾールー２イル
］一７−オキサビシク口［２．２．１］ヘプトー２−イ
ル］メチルコベンゼンプロピオン酸メチルエステル ＴＨＦ１０ｘＱ中の上記Ｅイミダゾール（１ミリモル）
の溶液に、Ｉ．ｌｘｌ２のＩＭフッ化テトラーｎ一プチ
ルアンモニウム（ＴＨＦ中）を加える。１時間撹拌後、
反応液を濃縮し、水で希釈し、ＩＮＨＣＱでｐＨ７とし
、塩化メチレンで抽出する。乾燥後有機層を蟲縮して、
標記酸化合物を得る。

Ｇ．［Ｉ　Ｓ−（ｌα．２α．３α．４α）］−２−［
［３−［［（４−シクロへキシルブチル）アミノ］カル
ボニル］−　１　８−イミダゾールー２−イル］−７−
オキサビシクｃ１［２．２．１］ヘブトー２−イル］メ
チル］ベンゼンブロピオン酸メチルエステルアルゴン下
θ℃の１０ｒ（ｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の１．
．ｏミリモルの上記Ｆ酸化合物、ｌＯミリモルの４−シ
クロへキシルブチルアミン塩酸塩、ｌ．０ミリモルの１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールの撹拌混合物に、トリ
エチルアミン（１．５ミリモル）を加える。混合物を０
℃でＩＯ分間撹拌し、このときｌ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１ミ
リモル）を加える。反応混合物を２３℃で２４時間撹拌
し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ．で洗い、乾燥（ＭｇＳ　０４）Ｌ，、濾過し
、減圧蟲縮して標記アミドを得る。

Ｈ．［Ｉ　Ｓ−（１α．２α．３α．４α）］−２−［
［３［４−［［（４−シクロへキシルブチル）アミノコ
カルボニル］−１８−イミダゾール−２−イル］一７オ
キサビシク口［２．２．１］ヘブトー２−イル］メチル
］ベンゼンブロピオン酸 １０ｘＱのメタノール中の上記Ｇアミド（１ミリモル）
の溶液に、２ｘＱの２Ｎ−ＫＯＨを加える。

４時間撹拌後、反応液を濃縮してメタノールを除去する
。残渣を水で希釈し、ｌＮ−ＨＣＱでＩ）Ｈ２とする。

混合物を濃縮し、固体をメタノールに抽出する。メタノ
ールを濃縮し、残渣をクロロホルム／メタノール（５：
１）に抽出する。有機物質を集め、粗標記酸化合物を得
、これをシリカにて酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水を
用いるクロマトグラフィーに付して、製造することがで
きる。

実施例６ 口Ｓ一（１α．２α．３α．４α）］−　２−［３−［
４−［［（４−シクロへキシルブチル）アミノ］カルポ
ニル］一２−オキサゾリルコ−７−オキサビシク口［２
．２．目ヘブトー２−イルコーＮ−（フェニルスルホニ
ル）ベンゼンブロピオンアミドの製造＝８Ｊ１１２のジ
メチルホルムアミド中の１−（３−ジメチルアミノプロ
ビル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０ミリ
モル）および４−ジメチルアミノピリジン（１．０ミリ
モル）の撹拌混合物に、１．０ミリモルのベンゼンスル
ホンアミドおよび２．０ミリモルのトリエチルアミンを
加えた後、１．０ミリモルの実施例１の目的化合物を加
える。

この混合物を室温で４８時間撹拌し、減圧濃縮する。残
渣を水と酢酸エチル間に分配する。水性層を酸性化し、
酢酸エチルで捕出する。コンバインした酢酸エチル層を
減圧濃縮して、標記スルホンアミドを得る。

実施例７ ［Ｉ　Ｓ−（１α．２α．３α，４α）］−　３−［［
３　−［４−　［［［４　−　（４−クロロフェニル）
ブチル］アミノ］カルボニルコー２−才キサゾリル］−
７−オキサビンク口［２．２．１］ヘブトー２−イル〕
メチル］安息香酸の製造： Ａ．３−ブロモベンゼンメタノール ０℃に冷却した１００ｙＱの乾燥テトラヒド口フラン（
ＴＨＦ）中の５０．０９（０．２５モル、アルドリッチ
）の３−ブロモ安息香酸の溶液に、ｌ００ｚＣ（１　．
ＯＭＳＴｌ−ＩＦ’中、！ＯＯミリモル、アルドリッチ
）のボラン／テトラヒド口フラン錯体をゆっくり加える
。反応液をθ℃で１時間、次いで室温で！８時間撹拌す
る。水を滴下して反応を抑え、次いで減圧濃縮して溶媒
を除去する。残渣をジエチルエーテルとＩＭ−水性ＨＣ
１２間に分配する。

有機層を分離し、ＩＭ水性水酸化ナトリウム、塩水で洗
い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して標記化
合物を得る。

８．３−ブロモー１−［［［ジメチル（１，１．２トリ
メチルプロピル）シリル］オキシ］メチル］ベンゼン ２００ｍｌ２の乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留
）中の２　５．２９（１　３　５ミリモル）の上記ＡＩ
１アルコールおよび２４．１９（１３５ミリモル、ペッ
トラーチ）のｔ−へキシルジメチルクロロシランの溶液
に、室温で２　０ｉｇ（１　４　３　ミリモル、水素化
カルシウムより蒸留）のトリエチルアミン、次いで２　
０　０１１２（１．６　４ミリモル、アルドリッチ）の
４−ジメチルアミノピリジンを加える。反応混合物を室
温で１８時間撹拌する。得られるスラリーをｌ００ｊ＋
（２のヘキサンで希釈し、撹拌下０℃に１５分間冷却し
、次いでトリエチルアミン塩酸塩固体を濾去する。濾液
を減圧濃縮して油状物を得る。

この粗油状物をフラッシュクロマトグラフイ−（メルク
シリカ）で精製して、標記化合物を得る。

Ｃ．［ＩＳ−（１α，２α．３α，４α）］−［３−［
［［ジメチルシリルー（１，１．２−｝リメチルブ口ピ
ル）］オキシコメチル］フエニルコー７−オキサビシク
ロ［２．２．１］へブタン−２．３−ジメタノールー１
００℃に冷却した３０ｍＱの乾燥ジエチルエーテル（ケ
チルより蒸留）中の４．６１９（１　４．０ミリモル）
の上記Ｂ化合物の溶液に、１５ｍｌ２（１．７Ｍ１ベン
タン中、２５ミリモル、アルドリッチ）のｔ−ブチルリ
チウム溶液を１５分にわたって滴下する。反応混合物を
−１００℃で１５分間、次いで０℃で１５分間撹拌する
。得られるアニオン溶液を−７８℃に再冷却し、次いで
３０Ｒｌ２の乾燥１゛ｔ−＋　＋；　（ケチルより蒸留
）を加えた後、１０ｌρの１゛ＨＦ’中の８　７　５ｍ
？（５．６　１ミリモル）の［３ａＲ−（３ａα．４β
，７β，７ａα）］一才クタヒド口−４．７エボキシイ
ソベンゾフラン−１−オールの溶液を急速に加える。反
応混合物を０℃に加温し、１時間撹拌し、５１ρの水で
反応を抑え、次いで１００ｍ（ｌの水と２５ｍＱの酢酸
エチル間に分配する。有機層を分離し、水性層をさらに
２５＋Ｃの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコンバ
インし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油
状物を得る。

この担油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルク
シリカ）で精製して、標記ジアステレオマーアルコール
を得る。

Ｄ．　　［Ｉ　　Ｓ−（ｌ　　α　．２　α　，３　α
　．４　α）コー［３−［［［ジメチルシリルー（１　
，　ｌ　，２−トリメチルプロピル）］オキシコメチル
］フェニルコ−７−才キサビシク口［２．２．１］へブ
タン−２．３−ジメタノール・ジアセテート １０峠の無水酢酸／ピリジン（１：ｌ）中の２．２０ｇ
（５．４１ミリモル）の上記Ｃジオールおよび５０Ｊｌ
ｇ（０．４１ミリモル、アルドリッチ）の４−ジメチル
アミノビリジンの溶液を、室温で６時間撹拌する。反応
混合物を減圧濃縮し、残渣を２５村の酢酸エチルと２５
村のＩＭ水性ＨＣＱ間に分配する。有機層を分離し、２
５ＲＱのＩＭ水性水酸化ナトリウムで洗い、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、減圧濃縮して標記化合物を得る。

Ｅ．［Ｉ　Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−　３　
−　［ヒドロキシ［３−（ヒドロキシメチル）−７−オ
キサビシク口［２．２．１］ヘプトー２−イル］メチル
］安息香酸メチルエステル ０℃に冷却した１５Ｒ１２のアセトン試薬中の１．１０
９（２．２４ミリモル）の上記Ｄジアセテートの溶液に
、３．３ｉＣ（２．６Ｍ，Ｃｒ”　”中、Ｆ　ｉｅｓｅ
ｒ＆Ｆｉｅｓｅｒ．Ｖｏｌ．　Ｌ　　Ｉ　４　２頁．“
有機合成の試薬”の記載に準じ製造）のジョーンズ試薬
を急速に加える。反応混合物を２時間撹拌し、１３１１
２のイソプロパノールを加えて反応を抑え、さらに３０
分間撹拌する。得られるグリーン色スラリーをセライト
パッドで濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣を２５ｉ（
ｊのジエチルエーテルと２５！ρの水間に分配する。有
機層を分離し、減圧濃縮して粗ジアセテート／酸化合物
を油状物で得る。

１５ｘ（２のＩＭ水性ＮａＯＨ／ＴＩ−ＩＦ（２：ｌ）
中の上記粗ジアセテート／酸化合物の溶液を、室温で９
０分間撹拌する。反応混合物を水浴で冷却し、１５３１
１２のＩＭＩ−ＩＣｌ２水溶液を加えて反応を抑え、次
いで２ＳＲＮ部のジエチルエーテルで２回抽出する。エ
ーテル抽出物をコンバインし、２５ｙｔＱの塩水で洗い
、減圧濃縮して粗ジオール／酸化合物を得る。

ＬＯｚ（ｌのジェチルエーテル中の上記粗ジオール／酸
化合物の溶液を、Ｏ℃にてエーテル性ジアゾメタンで処
理し、次いで減圧濃縮する。得られる油状物をフラッシ
ュクロマトグラフィ−（メルクシリカ）で精製して、標
記化合物を得る。

Ｆ．［Ｉ　Ｓ−（１α．２α．３α，４α）］−３−［
３一（ヒドロキシメチル）−７一才キサビシク口［２．
２．！コヘプトー２−イル］メチル］安息香酸メチルエ
ステル １０ｘＱの氷酢酸中の４　５　００（１　．５　４ミリ
モル）の上記Ｅジオールおよび４５０所のｌθ％パラジ
ウム／炭素触媒（アルドリッチ）の混合物を、水素（５
０ｐｓｉ）雰囲気下で２４時間振とラする。反応液を濾
過し、濾液を減圧濃縮して油状物を得る。

この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシ
リカ）で精製して、標記化合物を得る。

Ｇ．　　［Ｉ　　Ｓ−（１　　α，２　α，３　α．４
　α）コー　３−［［３一カルボキシ−７−オキサビシ
ク口［２．２．１］ヘプトー２−イル］メチル］安息香
酸メチルエステル０℃に冷却した５ｘＱのアセトン試薬
中の４５０１９（１．６３ミリモル）の上記Ｆアルコー
ルの溶液に、２．０１７！（２．６Ｍ，Ｃｒ”　’中）
のジョーンズ試薬を急速に加える。反応混合物を室温に
加温し、２時間撹拌し、次いでｌｘ（！以下のイソブロ
パノールを加えて反応を抑える。１５分後、得られるグ
リーン色スラリーをセライトパッドで濾過する。

濾液を２０ｘ（ｌのジエチルエーテルと２０村の水間に
分配する。有機層を分離し、水性層をさらに２０ｙｔＱ
のジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物をコン
バインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して
粗標記酸化合物を得る。

Ｈ．［ＩＳ−（ｌα．２α．３α．４α）］−３−［［
３一［［口−（ヒドロキシメチル）−２−オキソー２＝
（フェニルメトキシ）エチル］アミノ］カルボニル］一
７−オキサビシク口［２．２．１］ヘブトー２−イル］
メチル］安息香酸メチルエステル θ℃に冷却した１０ｘＱの乾燥ＴＨＰ（ケチルより蒸留
）中の４　４　７Ｒｇ（１　．５　４ミリモル）の上記
Ｇ酸化合物の溶液に、３　９　２ｍ９（１．６　９ミリ
モル、シグマ（Ｓ　ｉｇｍａ））のし−セリン・ペンジ
ルエステル塩酸塩、２２８ｏ（１．６９ミリモル、アル
ドリッチ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
および５３０μ１２（３．８ミリモル、水素化カルシウ
ムより蒸留）のトリエチルアミンを加える。混合物を５
分間撹拌し、次いでこれに３　４　８ｍ９（１　．６９
ミリモル、アルドリッチ）のジシクロへキシルカルボジ
イミドを一部づつ加える。反応液を０℃で３時間撹拌し
、次いで室温に１６時間加温する。得られるスラリーを
１０ｘ（ｌの酢酸エチルで希釈し、θ℃に１５分間冷却
し、次いで濾過する。

濾液を減圧濃縮して油状物を得る。この粗物質をフラッ
シュクロマトグラフイー（メルクシリカ）で精製して、
標記エステルを得る。

１　．　［Ｉ　Ｓ’−（ｌα．２α．３α．４α）］−
３−［［３−［４．５−ジヒドロ−４−［（フエニルメ
トキシ）カルボニル］一２−オキサゾリル］−７−オキ
サビシク口［２．２．口ヘブト−２−イル］メチル］安
息香酸メチルエステル ６酎の乾燥アセトニトリル／塩化メチレン（５：１）中
の４９５ｍｇ（１．０６ミリモル）の上記Ｈエステル、
８４３１９（３．１０ミリモル、アルドリッチ）のトリ
フェニルホスフィンおよび５４０μＱ（３．１ミリモル
、アルドリッチ）のジイソプ口ピルエチルアミンの溶液
に、室温で３００μ１２（３．１ミリモル、マリンクロ
ット）の四塩化炭素試薬を加える。反応混合物を２時間
撹拌し、次いで１５＊Ｑの酢酸エチルで希釈した後、１
５ｘ（ｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え
る。得られる混合物を５分間撹拌し、次いで２０ｘＱの
酢酸エチルと２０ｊＩＱの水間に分配する。有機層を分
離し、２０ｘＱの塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、減圧濃縮する。この祖物質をフラッシュクロマトグ
ラフィ−（メルクシリカ）で精製して、標記オキサゾリ
ンを得る。

Ｊ．［Ｉ　Ｓ−（１α．２α．３α．４α）］−３−［
［３−［４−［（フエニルメトキシ）カルボニル］一２
＝オキサゾリル］−７−オキサビシク口［２．２．１］
ヘブトー２−イル］メヂル］安息香酸メチルエステル ｌＯｊＩＱの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）
中の３　５　５ｍｇ（０．７　９ミリモル）の上記■オ
キサゾリンの溶液に、７５０ｍｇのニッケルパーオキシ
ド酸化体（実施例１／Ｊの記載に準じ製造）を室温で加
える。反応混合物を１時間撹拌し、次いでさらに７５０
ｘ９の酸化体を加える。３０分後、反応混合物を２０ｚ
Ｑの酢酸エチルで希釈した後、ＩＯ村の３Ｍ重亜硫酸ナ
トリウム水溶液を加える。

得られる混合物を２０分間急速撹拌し、次いでＩＯｗＱ
の水を加える。有機層を分離し、水性層をさらに２０ｙ
ｉＱの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコンバイン
し、２５１１２のＩＭクエン酸ナトリウム水溶液で洗い
、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状物を
得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィ−（メ
ルクシリカ）で精製して、標記オキサゾールを得る。

Ｋ．［Ｉ　Ｓ−（１α．２α，３α．４α）］−３−［
［３−　［４　−　［［［４　−　（４−クロロフエニ
ル）プチル］アミノ］カルボニノレ］−２−オキサゾリ
ノレ］−７ニオキサビシク口［２．２．１］ヘブ・トー
２−イル］メチル］安息香酸メチルエステル ５ｊＩｅの酢酸エチル試薬中の１　６　５ＪＩ９（０．
３　７ミリモル）の上記Ｊオキサゾールおよび３０ｍｇ
の２０％水酸化パラジウム／炭索触媒（湿潤、水く５０
％、アルドリッチ）の混合物を、水素（バルーン）雰囲
気下で１時間撹拌する。４μＭのボリカーボネート膜で
触媒を濾去する。濾液を減圧濃縮して粗酸化合物を得る
。

３ｘＧの乾燥塩化メヂレン（五酸化リンより蒸留）中の
１　２　５＋９（０．３　５　ミリモル）の粗酸化合物
の溶液に、室温で小満のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）、次いで４０μＱ．（０．４６ミリモル、アルドリッ
チ）の塩化オキサリルを加える。反応混合物を３０分間
撹拌し、次いで減圧濃縮して粗酸クロリドを得る。酸ク
ロリドを３ｙｔ（ｌの乾燥塩化メチレンに溶解し、次い
で０℃に冷却し、ＬｍＱの乾燥塩化メチレン中の８４ｊ
Ｉ９（０．４６ミリモル）の４クロロフェニルブチルア
ミンおよび７０μ（２（０．５０ミリモル、水素化カル
シウムより蒸留）のトリエチルアミンの溶液を急速に加
える。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで２５ｍ（の
酢酸エチルと１５１１２のＩＭ−ＨＣｌ２水溶液間に分
配する。有機層を分離し、水性層をさらに１０ｘ（ｌの
酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾
燥（硫酸マグネシウム）し、減圧蟲縮する。この粗物質
をフラッシュクロマトグラフィ−（メルクシリカ）で精
製して、標記エステルを得る。

Ｌ．［ｌＳ−（ｌα，２α．３α，４α）］−３−［［
３−　［４　−　［［［４　−　（４−クロロフェニル
）プチル］アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］
−７−オキサビシク口［２．２．１］ヘプトー２−イル
コメヂル］安息香酸 ６１１２のＴＨＦ／水（２：１）中の１５１ｍ９（０．
２９ミリモル）の上記Ｋエステルおよび２５ｍｇ（０．
６０ミリモル、アルドリッチ）の水酸化リチウム・モノ
水和物の溶液を、室温で１．５時間急速撹拌する。反応
液に２ｘ＆のＩ　Ｍ−　Ｈ　Ｃｌ２水溶液を加えて酸性
化し、次いで２０ｘＱの酢酸エチルと２０１１ｇの水間
に分配する。有機層を分離し、２０＊Ｑの塩水で洗い、
乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して標記目的化
合物を得る。

実施例８ ［ｌ　Ｓ−（１α，２α．３α，４α）］−５−［［３
−［［３　−　［４　−　［［（４−シクロへキシルブ
チル）アミノ］カルボニルコー２−オキサゾリル］−７
−才キサビシク口［２．２．１］ヘプトー２−イルコメ
チル］フェニル］メチル］一１Ｈ−テトラゾールの製造
：一Ａ．［ｌＳ−（Ｉα．２α，３α．４α月−３　−
　［［３［４　−　［［（４−シクロヘキシルブヂル）
アミノコカルポニル］一２−才キサゾリル］−７−オキ
サビシク口［２．２．１］ヘブトー２−イル］メチル］
ベンゼンアセトニトリル ＬＯｘＱのテトラヒド口フラン中の１ミリモルの実施例
７／Ｋのエステルの溶液に、２ミリモルのホウ水素化リ
チウムを加える。反応混合物を２３℃で１時間撹拌し、
次いでＩＭ−ＨＣρ溶液を加えて反応を抑える。水性屓
を酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し、濾過し、減
圧濃縮して祖アルコールを得る。このアルコールを実施
例２／！Ｃｂ）およびＩ　（ｃ）に記載の手順で標記二
トリルに変換する。． Ｂ．　　［ｌＳ−（１　　α　，２　α　．３　α　．
４　α）コー　５　　−　［［３−　［［３　−　［４
　−　［［（４−シクロへキシルブチル）アミノ］カル
ボニル］−２−オキサゾリルコ−７−オキサビシク口［
２．２．１］ヘブトー２−イル］メヂル］フェニル］メ
チル］−１Ｈ−テトラゾール５１１２の乾燥ジメチルホ
ルムアミド中の３００ｍ９（０．６１ミリモル）の上記
Ａニトリル、６５３１ｇ（１．０ミリモル）のナトリウ
ム・アジド、５３１９（１．０ミリモル）の塩化アンモ
ニウムおよび４２ｍｇ（１．０ミリモル）の塩化リチウ
ムの混合物を、１２５℃に２４時間加熱する。反応液を
冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣を水と酢酸
エチル間に分配する。水性層をＩＭ水性ＨＣＱでｐＨ２
に調整する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ．）Ｌ、
減圧濃縮して油秋物を得る。この粗物質をフラッシュク
ロマトグラフィ−（メルクシリカ）で精製して、標記目
的化合物を得る。

実施例９ ［Ｉ　Ｓ−（１α，２α，３α．４α）］−［２−［［
３［４−［［（４−シクロへキシルブチル）アミノコカ
ルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシク口
［２．２．１］ヘブトー２−イル］メチル］フエノキシ
コ酢酸の製造： Ａ．１−ブロモー２−（メトキシメトキシ）ベンゼン ４．５９（６０％油状、１１２ミリモル、アルドリッヂ
）の水素化ナトリウム分散体を２０ｘ（ｌのヘキサンで
３回洗浄して、油状物を除去し、次いで残渣を７５，ｗ
ｆ７のジメチルホルムアミド（プルディック・アンド・
ジャックソン）でカバーする。得られる混合物．を約５
０℃に加熱し、１８．１９（１０５ミリモル、アルドリ
ッチ）の２−プロモフェノールを！５分にわたって滴下
する。激しいガス発生か見られる。反応液をさらに３０
分間撹拌し、次いで得られる灰一褐色溶液を０℃に冷却
し、９．６ｊｌａ（１１７ミリモル、アルドリッヂ）の
ブロモメチルメチルエーテルを１５分にわたって滴下す
る。

反応混合物をθ℃で１時間、次いで室温で１６時間撹拌
する。得られるスラリーを２０（ｌｙｅのＩＭ水酸化ナ
トリウム水溶液と１５０ｔｆのへキチン／ジエチルエー
テル（４：１）間に分配する。水性層を分離し、さらに
１００ｌＩ２のヘキサン／ジエチルエーテル（４：１）
で抽出する。有機抽出物をコンバインし、２００ｉ９部
の水で２回洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃
縮して２２．２９（１０２ミリモル、９７％）の標記化
合物を淡黄色液体で得る。

Ｂ．［Ｉ　Ｓ−（１　α，２α，３α，４α）］〜［２
−（メトキシメトキシ）フェニル］一７−オキサビシク
ロ［２．２．１］へブタン−２．３−ジメタノール＝７
８℃に冷却した１５０屑Ｑの乾燥Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ　（カ
リウム／ベンゾフェノンより蒸留）中の１６．７ｇ（７
７．０ミリモル）の上記Ａアリールブロミドの溶液に、
４　８ｍｌ２（１　．６Ｍ，ヘキサン中、７７ミリモル
、アルドリッチ）のれ−ブチルリチウムを３０分にわた
って滴下する。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌する
。得られる白色スラリーのア二オンに、３０＊（ｌの乾
燥ＴＨＦ中の４．８０ｇ（３０．８ミリモル）の［３　
ａＲ　−　（３　ａａ　，　４β．７β，７ａα）］一
オクタヒド口−４．７−エボキシイソベンゾフラン．１
一才一ルの溶液を５分にわたって加える。反応液をＯ℃
に加温し（均一となる）、２時間撹拌し、次いで５Ｒａ
のメタノールで反応を抑え、減圧濃縮する。残渣をｌｏ
ＯｉＱの塩水と１００３１１２の酢酸エチル間に分配し
、次いでさらに５０＋１２の水を加える。水性層を分離
し、ＩＯＯ＊σの酢酸エヂルで抽出する。有機抽出物を
コンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮
して油状物を得る。

この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシ
リカ、２２Ｘ５．Ｏｃｌ，酢酸エチル／石油エーテルー
！：２、次いで酢酸エチル）で精製して、８．４　９９
（２　８．９ミリモル、９４％）の標記ジオールを油状
物で得る。

Ｃ，　　［Ｉ　　Ｓ−（ｌ　　α　，２　α　，３　α
　．４　α）コー　２−［［２（メトキシメトキシ）フ
エニル］メチル］一７−オキサビシク口［２．２．１コ
ヘブタン−３−メタノール ７５＋１２の水酢酸中の８．４　０９＜２　８．６ミリ
モル）の上記Ｂジオールおよび８．０ｇの１０％パラジ
ウム／炭素触媒（アルドリッチ）の混合物を、水素（バ
ルーン）雰囲気下で１８時間撹拌する。得られる混合物
をブフナー漏斗、次いで４μＭのポリカーボネート膜で
濾過する。濾液を減圧濃縮（オイル真空ポンプ）し、油
状物を得る。油状物を７５村の酢酸エチルと１００ｍｌ
２のＩＭ水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ１２）間に分配
し、次いで等量の塩水（ｌｏｏｘｃ）を加える。水性層
を分離し、さらに５０１１ａの酢酸エチルで抽出する。

有機抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）
し、減圧濃縮して７．５６９Ｃ２７．２ミリモル、９５
％）の標記アルコールを無色油状物で得る。

Ｄ．［Ｉ　Ｓ−（１α．２α．３α．４α）］−　２　
−　［［２−（メトキシメトキシ）フェニル］メチル］
−　３　−　［（フェニルメトキシ）メチル］一７−オ
キサビシク口［２．２．１］へブタン ５　５　２ｍ？（６　０％油状、１３．８ミリモル、ア
ルドリッチ）の水素化ナトリウム分散体を石油エーテル
で３回洗浄して油状物を除去し、次いで残渣を１５１１
２の乾燥ＴＨＦ（カリ６ム／ベンゾフェノンより蒸留）
でカバーする。混合物を約５０℃に加熱し、次いでｌ５
屑Ｑの乾燥Ｔ　Ｈ　Ｆ中の３．５０９（１　２．６　ミ
リモル）の上記Ｃアルコールの溶液を滴下する。激しい
ガス発生が見られる。反応液をさらに３０分間撹拌し、
次いで０℃に冷却する。

得られるアニオン溶液に、４　６　５ｇｇ（１　．２　
６ミリモル、フルカ（Ｆ　ｌｕｋａ））のヨウ化テトラ
ーｎ−ブチルアンモニウム、次いで１．６ｍＣ（１４ミ
リモル、アルドリッチ）の臭化ベンジルを滴下する。反
応液をＯ℃で２時間、次いで室温で１６時間撹拌する。

得られる混合物に５村の水を加えて反応を抑え、次いで
これを１００１のＩＭ−１−ＩＣｇ水溶液と５０村の酢
酸エチル間に分配する。水性層を分離し、さらに５（１
＋（！の酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコンバイ
ンし、ｔｏ（ｌｊＩｌ２のＩＭ水酸化ナトリウム水溶液
で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して４
．５　５９（１　２．４ミリモル、９８％）の祖標記化
合物を黄色油状物で得る。

Ｅ．［Ｉ　Ｓ−（１α．２α，３α．４α）］−２−［
［３［（フェニルメトキシ）メチル］一７−オキサビシ
ク口［２．２．１］ヘプトー２−イル］メチル〕フェノ
ール １２ｘＣのジオキサン（プルディック・アンド・ジャッ
クソン）中の４．５３９（１　２．３ミリモル）の上記
Ｄ化合物の溶液に、室温で３０ｗＱの濃ＨＣＩ２／メタ
ノール（１　：４）を加える。反応液を５時間撹拌し、
次いで減圧濃縮する。残渣を５０ｍｌ２のｌＭ−ＨＣ（
！水溶液と７５ＲＱの酢酸エチル間に分配し、次いで５
０ｊＩ１２の塩水を加える。有機層を分離し、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、減圧濃縮してオレンジ色油状物を
得る。この粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（
メルクシリカ、１２Ｘ５．Ｏｃｍ，酢酸エチル／塩化メ
チレン／ヘキサンーｌ：１：３）で精製して、３．４　
６９（１　０．７ミリモル、８７％）の標記フェノール
を淡黄色ガラス状物で得る。

Ｆ．［ＩＳ＝（１α．２α．３α．４α）］−［２−［
［３一［（フェニルメトキシ）メチル］一７−オキサビ
シク口［２．２．１コヘプトー２−イル］メチル］フェ
ノキシ］酢酸エチルエステル ４　２　０ｚ９（６　０％油状、１１ミリモル、アルド
リッチ）の水素化ナトリウム分散体をヘキサンで３回洗
浄して油状物を除去し、次いで１５ｍｌ２の乾燥ＴＨＦ
（カリウム／ベンゾフエノンより蒸留）を加える。得ら
れる室温での撹拌混合物に、２０ｘＱの乾燥Ｔ　Ｈ　Ｆ
中の３．３　０９Ｃ１　０．２ミリモル）の上記Ｅフェ
ノールの溶液を約１５分にわたって滴下する。激しいガ
ス発生が見られる。反応液をさらに３０分間撹拌し、次
いで０℃に冷却し、２＊ＱのＴ　Ｈ　Ｆ中の１．７　５
９（１　０．５ミリモル、アルドリッチ）のブロモ酢酸
エチルの溶液を滴下する。

反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで５０ｘＱのＩＭ
−ＨＣｆ２水溶液で反応を抑える。得られる混合物を５
０ｍｌ２の塩水に加え、次いで７５ｘＱの酢酸エチルで
抽出する。有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、
減圧濃縮して油状物を得る。この粗油状物をフラッシュ
クロマトグラフイー（メルクシリカ、１２Ｘ５．Ｏｃｍ
，酢酸エチル／ヘキサンーｌ：２）で精製して、３．８
７９（９．４４ミリモル、９３％）の標記エステルを淡
黄色油状物で得Ｇ．［Ｉ　Ｓ−（ｌα．２α，３α，４
α）］−［２−［［３−（ヒドロキシメチル）−７−オ
キサビシク口［２．２．１］ヘプトー２−イル］メチル
］フェノキシ］酢酸エチルエステル ２５１Ｑの酢酸エチル中の３．６０９＜８．７８ミリモ
ル）の上記Ｆエステルおよび１８（ｌｊＩ９の２０％水
酸化パラジウム／炭素触媒（湿潤、アルドリッチ）の混
合物を、水素（バルーン）下で２時間撹拌する（ＴＬＣ
によりほとんど反応せず）。反応液に１２ｍｌ２の無水
エタノール、次いで０　．　３　ｘＱの濃ＩＩＣＱを加
える。反応液を２時間撹拌し（ＴＬＣによりほとんど反
応せず）、次いでさらに３６０ｘｇの触媒を加える。得
られる混合物を２０時間撹拌し、ブフナー漏斗、次いで
４μＭのボリカーボネート膜で濾過する。濾液を減圧濃
縮して油状物を得る。

この粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルク
シリカ、１５Ｘ５．Ｏｃｚ，酢酸エチル／ヘキサン＝２
：ｌ）で精製して、Ｉ．２０ｏ（３．．７５ミリモル、
４３％）の所望の標記アルコールを油状物で、および１
．４８９（４．０９ミリモル、４７％）の対応アセテー
トを油状物で得る。

Ｈ．　　［Ｉ　　Ｓ−（ｌ　　α　，２　α　，３　α
　．４　α）コー　［２−［［３一カルボキシ−７−才
キサビシク口［２　．　２　．　１　］ヘプトー２−イ
ル］メチル］フエノキシ］酢酸エチルエステル ０゜Ｃに冷却した１５ｍ（のアセトン試薬中の１．１　
７９（３．６　６　ミリモル）の上記Ｇアルコールの溶
液に、２．５ｘＱ（２．６Ｍ，Ｃｒ”　”中、６．５ミ
リモル）のジジーンズ試薬（Ｆ　ｉｅｓｅｒ＆　Ｆ　ｉ
ｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ．　１、１４２頁の記載に準じ製造
）を急速に加える。反応液をθ℃で１時間、次いで室温
で３０分間撹拌する。混合物を０℃に再冷却し、２ｔＱ
のイソプロパノールで反応を抑え、さらに３０分間撹拌
する。

得られるグリーン色スラリーをセライトパッドで濾過す
る。濾液を減圧濃縮し、残渣を２０ｙｔＱのｌＭ　−　
Ｈ　Ｃ　１２溶液と２０ｊＩｇの酢酸エチル間に分配す
る。有機抽出物を分離し、２０ｘＱの塩水で洗い、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して１．１９ｇ（３
．５６ミリモル、９７％）の標記粗酸化合物を油状物で
得る。

１．［ＩＳ−（ｌα．２α．３α，４α）］−［１−［
［３−［［［ｌ−（ヒドロキシメチル）−２−オキソー
２＝（フエニルメトキシ）エチル］アミノ］カルボニル
］７−才キサビシク口［２．２．１］ヘプトー２−イル
］メチル］フェノキシ］酢酸エチルエステル０℃に冷却
した１５３１１２の乾燥Ｔ　Ｈ　Ｆ　（カリウム／ベン
ゾフェノンより蒸留）中のＩ．１９ｇ（３．６９ミリモ
ル）の上記Ｈｅｌｌ酸化合物の溶液に、５４０３１ｇ（
４．００ミリモル、アルドリッチ）のｌ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物、９２８ｘ９（４．００ミリモ
ル、シグマ）のし−セリン・ベンジルエステル塩酸塩、
次いで１．２ｍｌ！（８．５ミリモル、水素化カルシウ
ムより蒸留）のトリエチルアミンを加える。かかるスラ
リーを５分間撹拌し、次いで８２４ｇ＋（４．００ミリ
モル、アルドリッチ）のジシクロへキシルカルボジイミ
ドを加える。反応混合物を０℃で３時間、次いで室温で
！６時間撹拌する。得られるスラリーを１５ｘＱの酢酸
エチルで希釈し、次いで濾過する。濾液を減圧濃縮して
油状物を得る。この粗物質をフラッンユク口マトグラフ
ィ−（メルクシリカ、１２Ｘ５．Ｏｃｍ，酢酸エチル）
で精製して、１．３３ｇ（２．６０ミリモル、７３％）
の標記アミドを固体で得る。

Ｊ．［ＩＳ−（Ｉα．２α．３α．４α月−［２−［［
３［４．５−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］一２−才キサゾリル］−７−才キサビシク口
［２．２．１］ヘブトー２−イル］メチルコフェノキシ
］酢酸エチルエステル １２＋ｃの乾燥アセトニトリル／塩化メチレン（５・ｌ
）中の１．３２ｙ（２．５８ミリモル）の上記Ｉアミド
、１．０２９（３．９０ミリモル、アルドリッチ）のト
リフェニルホスフィンおよび０．７０ｘｆｆ（４．０ミ
リモル、アルドリッヂ）のジイソプ口ピルエチルアミン
の溶液に、３　８　０１１２（３．９　ミリモル）の四
塩化炭素試薬を室温で加える。反応液を２．５時間撹拌
し、次いでこれに３０ｘＱの酢酸エチルおよび３０ｘＱ
の飽和重炭酸ナトリウム溶液を加える。有機層を分離し
、３０ｙｔ（ｌの塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、減圧濃縮して油状固体を得る。この祖物質をフラッ
シュクロマトグラフィー（メルクシリカ、１５Ｘ５．Ｏ
ｃｍ，酢酸エチル／ヘキサン＝４：１）で精製して、８
８３肩ｇ（１．７９ミリモル、６９％）の標記オキサゾ
リンを油状物で得る。

Ｋ．［Ｉ　Ｓ−（１α．２α．３α，４α）］−［２−
［［３−［４−［（フェニルメトキシ）カルボニル］一
２才キサゾリルコ−７−才キサビシク口［２．２．１］
ヘブトー２−イル］メチル］フエノキシコ酢酸エチルエ
ステル １５Ｎ＋２の乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）
中の８　６　０ｍｇ（１　．’７　４ミリモル）の上記
Ｊオキサゾリンの溶液に、室温で１．７９のニッケルパ
ーオキシド酸化体（実施例１／Ｊの記載に準じ製造）を
一郎づつ加える。反応液を４５分間撹拌し（ＴＬＣによ
り反応は不完全）、次いでさらに１．７ｇの酸化体を加
える。４５分後、さらにｏ．ｓｓ９の酸化体を加える。

反応混合物を４５分間撹拌し（ＴＬＣにより出発物質が
消失）、次いで５０ｘＱの酢酸エチルを加えた後、ｌｏ
ｏｍＱの３Ｍ重亜硫酸ナトリウム水溶液を加える。混合
物を３０分間急速撹拌し（グリーン色エマルジョン）、
次いで５０ＪＩＱのＩＭクエン酸ナトリウム水溶液を加
える。１５分の撹拌後に、２層が形成する。有機層を分
離し、水性層をさらに５０ｉｆ２の酢酸エチルで抽出す
る。

コンバインした有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、減圧濃縮して油状物を得る。この祖物質をフラッシ
ュクロマトグラフィー（メルクシリカ、＋５Ｘ３．Ｏｃ
（酢酸エチル／ヘキサン＝２：３）で精製して、３９０
屑９（０．７９ミリモル、４５％）の標記オキサゾール
を泡状物で得る。

１、．．［ＩＳ−（１α．２α．３α．４α）］−［２
−［［３（４−カルボキシ−２−オキサゾリル）−７−
オキサビシク口［２．２．１］ヘプトー２−イル］メチ
ルコフェノキシ］酢酸エチルエステル １０ＲＱの酢酸エチル中の３８５ｏ（０．７８ミリモル
）の上記Ｋ才キサゾールおよび３ＢＨの２０％水酸化パ
ラジウム／炭素触媒（湿潤、アルドリッチ）の混合物を
、水素（バルーン）雰囲気下で１．５時間急速撹拌し、
次いで硫酸マグネシウムを加える。反応混合物を４μＭ
のボリカーボネート膜に通す。濾液を減圧濃縮して、３
　１　４１９（０．７　８　ミリモル、１００％）の標
記オキサゾール酸化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．　
１　５　１〜１５４℃。

Ｍ．［ｌＳ−（１α．２α．３α．４α）］−　［２−
［［３−　［４　−　［［（４−シクロへキシルブチル
）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル）−７−才
キサビシク口［２．２．１］ヘプトー２−イルコメチル
コフェノキシ］酢酸エチルエステル ５１１２の乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中
の３　１　０１９（０．７　７ミリモル）の上記Ｌ才キ
サゾール酸化合物の溶液に、小滴のジメチルホルムアミ
ド、次いで９０μ１２（１．０ミリモル、アルドリッチ
）の塩化オキサリルを加える。反応液をガス発生が止ま
るまで（約３０分）撹拌し、次いで減圧濃縮して粗酸ク
ロリドを黄色泡状物で得る。この酸クロリドを３１１ｇ
の乾燥塩化メチレンに溶解し、次いで０℃に冷却し、こ
れに５ｌσの乾燥塩化メチレン中の１　９　２＊９（１
　．０　０ミリモル）のシクロへキシルブチルアミン塩
酸塩および２８０μＱ（２０ミリモル、水素化カルシウ
ムより蒸留）の溶液を滴下する。反応混合物を１５分間
撹拌し、゛次いでｌ５宥ｇのＩＭ−ＨＣｌ２水溶液と２
５ｍ９の酢酸エチル間に分配する。有機層を分離し、１
５ｉＩ２の塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
減圧濃縮して固体を得る。この相物質をフラッシュクロ
マトグラフィー（メルクシリカ、１０Ｘ３．Ｏｃｘ，酢
酸エチル／ヘキサンーｌ：１）で精製して、３３２ｍｇ
（０．６２ミリモル、８０％）の標記オキサゾールアミ
ドを白色固体で得る。ｍ．ｐ．　１　３　５〜１３６０
Ｃ０ Ｎ，［ｔＳ−（１α．２α．３α．４α）］−［２−［
［３［４　−　［［（４−シクロへキシルプチル）アミ
ノ１カルボニルコー２−オキサゾリル）一７一才キサビ
シク口［２．２．１］ヘブト〜２−イル］メチル］フエ
ノキシ］酢酸 ２．５ｘｕ）ＴＩ−ＩＦ／水（４：１）中（７）２９５
１？（０．５５ミリモル）の上記Ｍエステルおよび４６
ｍｇ（１．１ミリモル、アルドリッチ）の水酸化リチウ
ム・モノ水和物の混合物を、室温で１．５時間撹拌する
。反応混合物撹拌２　．　２　１１ＱのＩＭ−ＨＣＩ２
水溶液で酸性化し、次いで２０ＲＱの酢酸エチルと２０
峠の水間に分配する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、減圧濃縮して２８１ｍｇ（０．５５ミリ
モル、１００％）の標記目的化合物を白色固体で得る。

―．９．　１　９　０〜１９１℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１６，２９２１，１７４１．＋６
４４．１６０２．１５２０．１４９２ｃＩ−’２　７　
０ＭＨｚ，’Ｉ−１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３）：０．７
０〜１．９０（ｍ，２２Ｈ） ２．１８（ｄｄ，ＩＨ） ２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２，１２，ｆＨ）２．７０（ｍ
，　Ｉ　Ｈ） ３．４０（ｍ，３Ｈ） ４．５３（ｄ，Ｊ＝１５，ＩＨ） ４．６７（ｄ，Ｊ＝１５，ＩＨ） ５．０４（ｄ．ＩＨ） ６．７６（ｄ．Ｊミ８，ＩＨ） ６．９３（ｄｄ．Ｊ＝７．７，ＩＨ） ７．１５（ｓ，３Ｈ） ８．１７（ｓ，Ｈ｛） ６．７５ＭＨＺ，′３Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３）：
ｌ’７０．４。１６４．２，１６１．１，１５５．４，
１４１．２，１　３　５．７．＋　３　１．０．１　２
　８．８，１　２　７．７，１　２１．７，１　　１　
　１．３，８　０．０．７　Ｂ．９，６　５．１，４　
９，２．４　６．９，３　９．３，３　７．５，３　７
．１，３　３．３，３　０．７，２　９．９，２　９．
８，２　８．７，２　６．７，２　６，４　，２　４　
．２ ＭＳ（Ｃ　Ｉ）：５　１　　１（Ｍ＋Ｈ）”ＯＲ：［α
］Ｄ＝＋４１．８°（Ｃ＝１．０，クロロホルム中） ＴＬＣ：Ｒｒ（シリカゲル、酢酸／メタノール／塩化メ
チレン−１：１０：９０）＝０．４６、モリブデン酸ア
ンモニウム／硫酸セリウムおよびＵＶ，均一 元素分析（Ｃ＊ｅＨｓｓＮ＊Ｏｅとして）計算値：Ｃ６
８．２１％Ｈ７．５０，Ｎ５．４９実測値：Ｃ６８．３
５、Ｈ７．８　１、Ｎ５．４２実施例１０ ［Ｉ　Ｓ−（ｌα，２α．３α．，４α）］−　２　−
　［［３　−　［４［［（７．７−ジメチルオクチル）
アミノ］カルボニルコ−２−オキサゾリル］−７−才キ
サビシク口［２．２．１］ヘブトー２−イル］メチル］
ベンゼンブロビオン酸の製造：一 Ａ．７．７−ジメチル−１−オクタンアミン（１）３．
３−ジメチルブタナール ５００ｍｌ２ノ乾燥Ｃ　Ｈ　ｔ　ｅ　ｌ２ｔ中の９．４
＊Ｃ（１０７ミリモル）の塩化オキサリルの溶液に−６
０℃で、２　５ｍ（ｌノｃＨｔｃｒＩｔ中（７）ｌ　５
．４ｘｆｆ（１　８．５ｇ、２３５ミリモル）のジメチ
ルスルホキシドの溶液を１０分にわたって滴下する。反
応混合物をｌＯ分間撹拌し、次いで１　０９（９　８　
ミリモル、アルドリッチ）の３．３−ジメチルー！−ブ
タノールをゆっくり加える。さらに２０分間撹拌を続け
、次いで６８．１１１２（４８９ミリモル）のトリエチ
ルアミンを加え、反応混合物を室温まで加温せしめる。

次いで水（５０＋＋＋１２）を加え、有機層を分離し、
水性層をＣＨ＊ＣＱｔＣ３　０ｍｉ２）で抽出する。有
機層をコンバインし、１％水性ＨＣＱ，水、水性飽和Ｎ
ａＨＣＯ，、水および塩水で連続して洗い、乾燥（硫酸
マグネシウム）シ、減圧濃縮して３．３９（３３％）の
標紀化合物を揮発性黄色油状物で得る。

（２Ｘ３−カルボキシプ口ピル）トリフェニルホスホニ
ウムブロミド １００９（５９９ミリモル、アルドリッチ）の４ブロモ
酪酸および１５７９（５９Ｌミリモル、アルドリッチ）
のトリフエニルホスフィンの混合物を１３０℃に２時間
加熱する。反応液を室温に冷却する。得られる固体を２
５０ｚＱの温クロロホルムに溶解し、次いで２００ｌの
ジエチルエーテルで希釈する。混合物を室温、次いでＯ
℃に冷却する。形成した固体を濾取し、次いで減圧乾燥
して２４０９（５５９ミリモル、９３％）の標記化合物
を得る。

（３）７．７−ジメチル−４一オクテン酸アルゴン下−
！５℃における６０ｘｌ２の乾燥’ｒ　ＨＦ中の１　３
．７ｙ（３　１．９ミリモル）の上記Ａ（２）ホスホニ
ウムブロミドの撹拌溶液に、３２１１２（１．７２Ｍ，
｝ルエン中、５７．９ミリモル、キャレリー・チェム（
Ｃａｌｌｅｒｙ　　ｅｈｅｍ）のカリウム−１−アミレ
ート溶液をｌＯ分にわたって滴下する。混？物を０．５
時間撹拌し、次いで得られるオレンジ色反応混合物に、
５１１２のＴＨＦ中の２．００ｇ（１９．９ミリモル）
の上記Ａ（１）アルデヒドの溶液をゆっくり加える。反
応混合物を−１５℃で１時間、次いで室温で２０時間撹
拌し、１２ｍｌ２の水酢酸で反応を抑える。得られる溶
液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍ■と飽和
ＮａＨ　Ｃ　Ｏ　ｓ（　１　００　ｘＱ）間に分配する
。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（Ｉ００ｚｌ７
）で２回抽出する。コンバインした有機層を１％水性Ｈ
ＣＩ２、水、飽和水性ＮａＨＣＯ．、水および塩水で連
続して洗い、次いで乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧
濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メル
クシリカ、ｌ％〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配
、０．３％水酢酸使用）で精製して、１．７５９（５１
％）の標記化合物を得る。

（４）７．７−ジメチルオクタン酸 ８村の氷酢酸中の１．２９（７．０ミリモル）の上記Ａ
（３）化合物の撹拌溶液に、０．２９の酸化プラチナ触
媒を加える。この混合物を１気圧の水素（バルーン）下
で１４時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾
過し、濾液を減圧濃縮する。残渣を５（ｌｊ！５のトル
エンで希釈し、再度濃縮する。

この操作を繰返して、１．２９（１００％）の標記化合
物を油状物で得る。

（５）７．７−ジメチルオクタンアミド５０ｊ＋Ｑのト
ルエン中の１．２　１９（７．０　２ミリモル）の上記
Ａ（４）化合物の撹拌溶液に、：Ｍ（１３４ミリモル）
の塩化オキサリルを加える。反応混合物をアルゴン下室
温で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣を２０ｍ
（ｌのトルエンで希釈し、再度濃縮する。この操作を繰
返して、痕跡量の塩化オキサリルを除去する。粗酸クロ
リドの残渣を５３１１２のメタノール中で撹拌し、次い
でアルゴン下室温にて１．１　７ｘｌ２（８．４　３　
ミリモル）のトリエチルアミンおよび２村（９Ｍ％　１
８ミリモル）のメタノール性アンモニアを加える。１６
時間撹拌後、反応混合物を’３ｚ（ｌの水と２０１の酢
酸エチル間に分配する。有機層を分離し、水性層を酢酸
エチル（２０１ｅ）で２回抽出する。コンバインした有
機層を塩水で洗い、次いで乾燥（硫酸マグネシウム）し
、減圧濃縮して半固体を得る。この半固体をヘキサンと
のトリチュレートで結晶化し、０．５ｇ（４２％）の標
記化合物を固体で得る。

（６）７．７−ジメチル＝ｌ一オクタンアミンアルゴン
下０℃にて撹拌した５０ｊＩＱの乾燥ジェチルエーテル
中の０．４　５９（２．６　２ミリモル）の上記Ａ（５
）化合物の溶液に、０．１　１９Ｃ２．９ミリモル）の
水素化リチウムアルミニウムを加える。

ガスが発生する。反応混合物を室温で４日間撹拌する。

激しく撹拌しながら、０．０２ｍｌ２のＨｆｉＯ、０．
０２ｓｌ！（７）１５％水性ＮａＯＨ，０．０　７　２
ｚＲ（７）Ｈ，０、およびｌｘＱのジエチルエーテルを
連続的に加え、注意深く反応を抑える。白色沈澱が形成
する。０．５時間撹拌後、混合物を濾過し、濾液を減圧
濃縮して、０．４９（８９％）の黄色油状物を得る。こ
れをヘキサンおよびＣＨＣＱｓとのトリチュレートで結
晶化して、標記アミンを得る。

Ｂ．　［Ｉ　Ｓ−（１α．２α，３α．４α月−２　−
　［［３−［４−［［（７．７−ジメチルオクチル）ア
ミノ］カルボニルコ−２−オキサゾリル］一７−オキサ
ビシク口［２．２．１］ヘプトー２−イル］メチル］ベ
ンゼンプロピオン酸メチルエステル ４ＲＱの乾燥ＣＨｔＣＩ２＊（Ｐｇｏｓより蒸留）中の
、実施例２／Ｊの第１パラグラフの記載に準じ製造した
ｌ　４　０ｚｉＦ（０．３　６ミリモル）の［Ｉ　Ｓ−
（Ｉα．２α．３α，４α月−２−［［３−［４　−（
カルボキシ）２−才キサゾリル−７−オキサビシク口［
２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロ
ピオン酸の溶液に、！小滴のジメチルホルムアミド、次
いで４０μｆｆ（０．４６ミリモル、アルドリッチ）の
塩化オキサリルを加える。反応液をガス発生が止まるま
で（約２０分）撹拌し、次いで混合物を減圧濃縮して、
粗酸クロリドを淡黄色固体で得る。

θ℃に冷却しタ３ｘＱ（１）乾燥ＣＨｔＣ１２＊（Ｐ＊
Ｏｓより蒸留）中の上記酸クロリドの溶液に、６３ｍ９
（８０％）（純粋アミン５１１９に対し当量、０．３２
ミリモル）の上記Ａアミンを加え、次いで反応混合物に
１ｍＱの乾燥Ｃ　Ｈ　ｔ　Ｃ　Ｑ　ｔ中の６５μ（１（
０．４６ミリモル、ＣａＨ，より蒸留）のトリエチルア
ミンの溶液を加える。３０分後、反応混合物を１５ｘＣ
のｃｔ’ｔｔｃｓｔとＩ５酎のＨｔＯ間に分配し、有機
層を分離し、水性層をさらに１５ｘＱのＣ　Ｈ　＊　Ｃ
　Ｑ　ｔで抽出する。コンバインした有機層を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ．）し、減圧濃縮して粗固体を得る。粗固体をフ
ラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、１２×２
　．　５　ａｍ、酢酸エチル／ヘキサン＝ｌ：１）に付
し、１　３　５ｉ＋９（０．２　６ミリモル、８１％）
の標記アミンを白色固体で得る。

Ｃ．［Ｉ　Ｓ−（ｌα，２α．３α，４α）］−２−［
［３−［４−［［（７．７−ジメチルオクチル）アミノ
］カルボニル］一２−オキサゾリル］−７−才キサビシ
ク口［２．２．１］ヘプトー２−イル］メチル］ベンゼ
ンプロピオン酸 ＴＨＦ　４１１２／Ｈ，０　１ｍＱ中の１　３　４Ｍ９
（０．２　６ミリモル）の上記Ｂアミドの混合物に、２
２１９（０．５１ミリモル、アルドリッチ）の水酸化リ
チウム・モノ水和物を加える。反応液を室温で２．５時
間撹拌し、次いで１ｍＱのＩＭ−ＨＣＩ２を加えて反応
を抑える。混合物を２０１のＨ，０と２０ｍＱの酢酸エ
チル間に分配し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇｓＯ．）
Ｌ、減圧扇縮して粗白色固体を得る。この粗固体を再結
晶（温酢酸エチル／ヘキサン）して、１　０　０ｚｆ（
０．２　０ミリモル、７７％）の標記目的酸化合物を白
色固体で得る。ｍ，ｐ．　１　５　１〜１５３℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０９，２９５０，２９３２．１７
２６．１６４９，１６０３．１５２０ｃｍ−’２７０Ｍ
Ｈｚ，’Ｉ−１−ＮＭＲ（ＣＤＣ（２−）δ：８．１５
（ｓ，ＩＨ） ７．２　７（ｓ，　Ｉ　Ｈ） ７．１０（ｓ，４Ｈ） ４．９８（ｄ，ＩＨ） ４．３９（ｄ，ＩＨ） ３．３８（ｓ，３Ｈ） ２．９０（ｔ，２Ｈ） ２．５５（ｔ，３Ｈ） ２．３４（ｔ，ＩＨ） ２．２　０（ｄｄ，　ｌ　Ｈ） １．９０〜１．００（ｓ．１４Ｈ） ０．８１（ｇ，９Ｈ） ６　７　．５ＭＨｚ，１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）
δ：１７６．２，１　６３．９．１６０．８，１４　１
．ｏ．１３８。

５，１　３　７．８．１　３　６．０．１　２　９．７
，１　２　９．０．１　２　６．７，１　２　６．５．
７　９．７．７　Ｂ．７，５　０．０，４　７．０，４
　４．２，３　９．２．３　４．７，３　２．５，３　
０３．２　９．９．２　９．６．２　９．４．２　Ｂ．
９．２　７．４　，２７．０，２４．５ ＭＳ（ＣＬ）：５　１　１（Ｍ＋Ｈ）’″ＴＬＣ：Ｒｆ
（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン＝Ｉ：９）＝
０．２０、モリブデン酸アンモニウム／硫酸セリウムお
よびＵｖ１均一元素分析（　Ｃ　ｓ　ｏ　Ｈ　４　＊　
Ｎ　ｔ　Ｏ　ｓとして）計算値：Ｃ７０．５６、Ｈ８．
２９、Ｎ５．５０実測値：Ｃ７０．４４、Ｈ８．４２、
Ｎ５．５０実施例１１〜６７ ７さらに他の本発明化合物について、上述の実施例およ
び発明の詳細な説明に記載の方法に従って、以下に示す
化合物を製造することができ、本発明はこれらの具体例
に何ら制限されるものではない。

寒嵐鯉 ２４． ２５， ２６． ２７． ２８， ２９， ３０． ３１． ３２． ３３． ３４． ３５、 ３６、 ３７． ３８． ３９． ４０． ４１． ４２． ４３． ４４． Ｙ（位置） ＝（２） 一（２） 一（２） 一（２） 一（２） 一（２） ｋ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ Ｒｌ ４−メチルスルホニルフェニルブチル ４−メチルメルカプトフェニルブチル フェニル ｐ−ビフェニル ４−フェニルプチル ４−ペンジルオキシフェニル ４−ヒドロキシフェニル ３−ヨードプロペン−２−イル ４−（ｍ−ＯＨ，ｐ−ヨードフェニル）ブチル４−シク
ロへキシルブチル ｐ−メトキシフェニル ｐ−クロロフェニル ｌ−イミダゾリルプ口ピル ｐ−クロロフェネチル ｔ−ブチル １．１−ジメチルプ口ピル ｎ　　　Ｃ＋ａＨｓフ ５−（Ｎ−シクロヘキシル）ペンタミド５−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル ５−カルボキシー５−メチルヘキシル Ｈ ｍ．　ｐ．　”Ｃ （Ｎａ　　塩） 泡状 〉２００ 衷旌赳 ４５． ４６． ４７． ４８． ４９． ５０． ５１． ５２． ５３． ５４． ５５． ５６． ５７． ５８． ５９． ６０゜． ６１． ６２． ６３． ６４． ６５． ６６． ６７． ｌ Ｙ（位置） ＝（２） ＝（２） 一（２） 一（２） 一（２） 一（２） ＝（２） ビニル（２） Ｒ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ −ＣＯＮＨＣ＊Ｈｓ −ＣＯＮＨ＊ −ＣＯ＊Ｃ＊Ｈｓ −ＣＨｔＯＨ −ＣＯＯＨ ＣＯＮＨＳＯｍＣＨ２ −ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ Ｒ１ ｐ−Ｆ−フェニルブチル Ｃ＋ｏＣ＊ｒ ２，２−ジメチルブチル ２．２−ジメチルプ口ピル ３．３−ジメチルブチル ２−（４−フル才ロフェニル）エチル ２−フェニルエチル シクロへキシルブチル シクロへキシルプチル シクロへキシルブチル シクロへキシルブチル ペンチル シクロへキシルブチル シクロへキシルブチル シクロへキシルブチル シクロへキシルブチル シクロへキシルブチル シクロへキシルブチル シクロへキシルブチル シクロへキシルブチル シクロへキシルプチル シクロへキシルブチル ６−へブチニル ｍ．　ｐ．　’Ｃ 油状 油状

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｍは１、２または３； ｎは０、１、２、３または４； ＹはＯ、ビニルまたは単結合、但し、ｎが０のとき、Ｙ
   は単結合； ＲはＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２・アルカリ金属、ＣＯ＿２・
   低級アルキル、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾３
   、ＣＯＮＨＲ＾３＾ａまたは５−テトラゾリル、但し、
   Ｒが５−テトラゾリルのとき、ｎは０以外；ＸはＯ、Ｓ
   またはＮＨ； Ｒ＾１は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
   ルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シ
   クロアルキルアルキル、飽和複素環基、飽和複素環基ア
   ルキル、芳香族複素環基、芳香族複素環基アルキルもし
   くはアミド、またはこれらの必要に応じてアルキル、ア
   リール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル
   で置換された基； Ｒ＾２は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキ
   ル、またはＲ＾１とＲ＾２はそれらが結合するＮと合し
   て５員〜８員環基；および Ｒ＾３は低級アルキル、アリールまたはアラルキルおよ
   びＲ＾３＾ａは水素、低級アルキル、アリールまたはア
   ラルキルである］ で示される化合物、またはその立体異性体。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項第１項記載の化合物。 ３、ｍが１、ｎが２である請求項第１項記載の化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項第１項記載の化合物。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項第１項記載の化合物。 ６、ＲがＣＯ＿２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾３または５
   −テトラゾリルである請求項第１項記載の化合物。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項第２項記載の化合物。 ８、［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−２−［［
   ３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］
   カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシク
   ロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼン
   プロピオン酸またはそのエステルもしくは塩である請求
   項第１項記載の化合物。 ９、［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−２−［［
   ３−［４−［［［４−クロロフェニル）ブチル］アミノ
   ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシ
   クロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼ
   ンプロピオン酸またはそのエステルもしくは塩である請
   求項第１項記載の化合物。 １０、［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−３−［
   ［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ
   ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシ
   クロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼ
   ン酢酸またはそのエステルもしくは塩である請求項第１
   項記載の化合物。 １１、［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−［２−
   ［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミ
   ノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビ
   シクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］フェ
   ノキシ］酢酸またはそのエステルもしくは塩である請求
   項第１項記載の化合物。 １２、［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−２−［
   ［３−［４−［［（７，７−ジメチルオクチル）アミノ
   ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシ
   クロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼ
   ンプロピオン酸またはそのエステルもしくは塩である請
   求項第１項記載の化合物。 １３、請求項第１項記載の化合物およびその医薬的に許
   容しうる担体から成ることを特徴とする血小板凝集およ
   び気管支収縮の抑制剤。 １４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｍは１、２または３； ｎは０、１、２、３または４； ＹはＯ、ビニルまたは単結合、但し、ｎが０のとき、Ｙ
   は単結合； ＲはＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２・アルカリ金属、ＣＯ＿２・
   低級アルキル、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾３
   、ＣＯＮＨＲ＾３＾ａまたは５−テトラゾリル、但し、
   Ｒが５−テトラゾリルのとき、ｎは０以外；ＸはＯ、Ｓ
   またはＮＨ； Ｒ＾１は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
   ルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シ
   クロアルキルアルキル、飽和複素環基、飽和複素環基ア
   ルキル、芳香族複素環基、芳香族複素環基アルキルもし
   くはアミド、またはこれらの必要に応じてアルキル、ア
   リール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル
   で置換された基； Ｒ＾２は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキ
   ル、またはＲ＾１とＲ＾２はそれらが結合するＮと合し
   て５員〜８員環基；および Ｒ＾３は低級アルキル、アリールまたはアラルキルおよ
   びＲ＾３＾ａは水素、低級アルキル、アリールまたはア
   ラルキルである］ の化合物またはその立体異性体を製造する方法であって
   、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｍ、ｎ、Ｙ、ＲおよびＸは前記と同意義、但し
   、ＲとしてＣＯ＿２ＨおよびＣＯ＿２・アルカリ金属を
   除く］ の化合物をその酸ハライドに変換し、次いで該酸ハライ
   ドを式： ＨＮＲ＾１Ｒ＾２ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義］のアミン
   と反応させて、ＲがＣＯ＿２ＨおよびＣＯ＿２・アルカ
   リ金属以外である目的化合物を形成し、およびＲがＣＯ
   ＿２・低級アルキルである目的化合物を加水分解して、
   ＲがＣＯ＿２Ｈである目的化合物を形成し、次いでその
   アルカリ金属塩を形成することを特徴とする請求項第１
   項記載の化合物の製造法。