DD299186A5 - Phenylen-7-oxabicycloheptyl-substituierte heterocycloamid-prostaglandinanaloga - Google Patents

Abstract

Es werden Phenylen-7-oxabicycloheptyl-substituierte Heterocycloamid-Prostaglandinanaloga der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, worin m den Wert 1, 2 oder 3 hat; n den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat; Y ein Sauerstoffatom, eine Vinylgruppe oder eine Einfachbindung bedeutet, mit der Maszgabe, dasz, wenn n den Wert 0 hat, Y eine Einfachbindung bedeutet; R die Gruppe CO2H, die Reste CO2-Alkalimetall oder CO2-Niederalkyl, die Gruppe CH2OH, die Reste CONHSO2R3 oder CONHR3a oder eine 5 Tetrazolylgruppe bedeutet, mit der Maszgabe, dasz, wenn R eine 5-Tetrazolylgruppe ist, n nicht den Wert 0 hat; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe bedeutet; R1 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Cycloalkylalkyl-, gesaettigt-heterocyclischen, aromatisch-heterocyclisch-Alkyl- oder Amidrest bedeutet, wobei jeder Rest gegebenenfalls durch einen Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest substituiert ist; und R2 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen Ring bilden, R3 einen Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet und R3a ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aroyl- oder Aralkylrest bedeutet. Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung von thrombotischen und vasospastischen Erkrankungen. Formel (I){Prostaglandinanaloga; 7-Oxabicycloheptan-Verbindungen; thrombotische Erkrankungen; vasospastische Erkrankungen}

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylen-7-oxablcycloheptyl-substituierte Herterocycloamid-Prostaglandinanaloga, die als Arzneistoffe mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem z. B. bei der Behandlung von thrombotischen und vasospastischen Erkrankungen geeignet sind, die eine gute In-vivo-Stabilität und eine gute Wirkungsdauer zeigen. Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I

(I)

X·

und alle Stereoisomeren davon, in der

m den Wert 1,2 oder 3 hat;

η den Wert 0,1,2,3 oder 4 hat;

Y ein Sauerstoffatom, eine Vinylgruppe oder eine Einfachbindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn η den Wert 0 hat, Y eine Einfachbindung ist;

R die Gruppe CO₂H, die Reste CO₂-Alkalimetall oder CO₂-Niederalkyl, die Gruppe CH₂OH, die Reste CONHSO₂R³ oder CONHR³', oder eine 5-Tetrazolylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe,_daß, wenn R eine Tetrazolyigruppe ist, η nicht den Wert O hat; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe NH bedeutet;

R¹ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, gesättigt-heterocyclischen, gesättigt-heterocyclisch-Alkyl-, aromatisch-hetorocyclischen, aromatisch-heterocyclisch-Alkyl- oder Amidrest bedeutet, wobei jeder Rest gegebenenfalls durch einen Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest substituiert ist;

R² ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aryl-oder Aralkylrest bedeutet, oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen Ring bilden;

R³ einen Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet; und

R³ⁱ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aroyl-oder Aralkylrest bedeutet.

Die Erfindung betrifft somit die Verbindungen der allgemeinen Formeln IA, IB und IC:

(IA)

η	R-
Il /
C-N
\	R2

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei dem Verbindungen der allgemeinen Formel Γ

Y-(CH., ) -R

in der R nicht die Gruppe CO₂H oder deren Alkalimetallsalze bedeutet, in ihre Säurehalogenidform überführt werden und dann die Säurehalogenide mit einem Amin der Formel HNR₁R₂ in an sich bekannter Weise zu Produkten umgesetzt werden, bei denen R keine CO₂H-Gruppe bedeutet, oder zu deren Alkalimetallsalzen, und, falls R einen CO₂-Niederalkylrest bedeutet, hydrolysien werden, um hydrolysierte Produkte zu erhalten, in denen R eine CO₂H-Gruppe bedeutet und daraus in an sich bekannter Weise Alkalimetallsalze gebildet werden. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln IA, IB und IC.

Die einzelnen Verfahrensschritte zur Herstellung dieser Verbindungen sind weiter unten dargelegt.

Der hier verwendete Ausdruck „Niederalkylrest" oder „Alkylrest" bedeutet geradkettige und verzweigtkettige Reste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert,-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4- fnmethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, oder Dodecylgruppe, die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon und dgl. sowie derartige Reste mit 1,2 oder 3 Halogensubstituenten, einem Arylsubstituenten, einem Alkylarylsubstituenten, einem Halogenarylsubstituenten, einem Cycloalkylsubstituenten oder einem Alkylcycloalkylsubstituenten.

Der Ausdruck „Cycloalkylrest" umfaßt gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Hierzu gehören die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe. Diese Gruppen können durch Halogenatome, Niederalkyl- und/oder Niederalkoxyreste substituiert sein.

Die Ausdrücke „Arylrest" oder „Ar" beziehen sich auf monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie die Phenyl- oder Naphthylgruppe. Die Ausdrücke Aryl- (oder Ar), Phenyl- oder Naphthylrest umfassen substituierte Aryl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylreste, wobei 1 oder 2 Substituenten am Phenyl- oder Naphthyirest vorhanden sein können, z.B. Niec! 'alkylrestfi, Trifluormethylgruppe, Halogenatorr:a (Cl, Br oder F), Niederaikoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- und/oder Alkylsulfonylreste.

Die Ausdrücke „Aralkylrest", „Arylalkylrest" oder „Aryl-niederalkylrest" beziehen sich auf niedere Alkylreste der vorstehend erörterten Art mit einem Arylsubstituenten, wie einer Benzylgruppe.

Die Ausdrücke „Niecleralkoxyrest", „Alkoxyrest" oder „Aralkoxyrost" umfassen beliebige der vorstehenden Niederalkyl-, Alkyl- oder Aralkylreste, di 3 an ein Sauerstoffatom gebunden sind.

Der Ausdruck „Haloijenatom" bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor oder Iod, wobei Chlor bevorzugt ist.

Der Ausdruck „gesä'.tigter Heterocyclus" bezieht sich auf einen 5-, 6- oder 7gliedrigen gesättigten Ring, der 1 oder 2 Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome umfaßt, wie

O-

und dgl.

Der Ausdruck „aromatischer Heterocyclic" oder „heteroaromatisch" bezieht sich auf einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring, der 1 oder 2 Heteroatome, wie Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome umfaßt, wie N,

und dgl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 und η den Wert 2 haben, Y eine Einfachbindung bedeutet, X ein Sauerstoffatom bedeutet, R eine COjH-Gruppe ist, R¹ einen substituierten Alkylrest bedeutet und R² ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und Y-(C^)_n-R in der ortho- oder meta-Stellung vorliegt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Einfachbindung bedeutet, η den Wert 1,2,3 oder 4 hat und X ein Sauerstoffatom bedeutet, lassen sich herstellen, indem man als Ausgangsverbindungen Bromphenylalkylalkchole der allgemeinen Formel A

(A)

in der η den Wert 1,2,3 oder 4 hat, mit einer Schutzgruppe, wie tert.-Butyl-chlordiphenylsilan in Gegenwart einer Aminbase, wie Triethylamin und einem inerten Lösungsmittel in an sich bekannter Weise behandelt, wodurch man die mit Schutzgruppen versehenen Bromphenylalkylverbindungen der allgemeinen Formel B

(CH-)

2'n+l

-OPro

(B)

erhält, in denen Pro eine Schutzgruppe bedeutet.

Für die Umsetzung mit Bromphenylalkohol A geeignete, Schutzgruppen bildende Verbindungen umfassen, beispielsweise

CH, CH, CH,

l 3 / 3 ι 3

Cl-Si- C CH

I I I

CH₃ CH₃ CH₃

(Chlordimethylthexylsilan)

CH, CH-I 3 ι 3

Cl-Si-C CH

I I CH₃ CH₃

(Chlor-dimethyltert.-butylsilan)

(tert.-Butylchlordiphenylsilan).

Die mit einer Schutzgruppe versehen Verbindung B wird dann durch Behandlung mit tert.-C₄H₉Li oder ^C₄H₉Li in Gegenwart von Diethylether oderTetrahydrofuran bei etwa-100⁰C bis etwa O⁰C mbtalliert oder einer Grignard-Reaktion durch Behandlung mit Magnesium in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran (THF) oder Diethylether unterworfen. Anschließend wird mit (exo)Octa,hydro-5,8-epoxy-1 H-benzopyran-3-ol oder (exo)Octahydro-4,T-epoxyisoben7ofuran-1-ol (welches gemäß US-PS 4,143,054 hergestellt wird) der allgemeinen Formel C

— O

kondensiert, wobei das Molverhältnis von C:B im Bereich von etwa 1:2 bis etwa 1:4 liegt, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie THF bei einer Temperatur im Bereich von etwa -78 bis etwa 0°C. Man erhält die kondensierten 7-Oxabicycloheptan-Verbindungen der allgemeinen Formel Il

CH₂OH

Die kondensierte Verbindung Il wird dann durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladiumhydroxid auf künstlicher Kohle in Essigsäure oder einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester hydriert. Man erhält Alkohole der allgemeinen Formel III

^(CH2⁾n₊r^0Pro

CH₂OH

Wenn die Schutzgruppe (Pro) in den Verbindungen der allgemeinen Formel III eine Thexyldimethylsilyl- odertert.-Butyldimethylsilylgruppe ist, kann der Alkohol III in einem alternativen Verfahren acetyliert werden durch Behandlung mit Acetylchlorid in Gegenwart von Pyridin und Methylenchlorid, um den freien Alkohol zu acetylieren. Das so gebildete Acetat wird

mit Flußsäure in Gegenwart von Acetonitril behandelt. Durch Abspaltung der Silyl-Schutzgruppe erhält man so eine Verbindung der allgemeinen Formel IHA

-OH

(CH₂)

<^CH2>n₊l

OCCH.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III A werden mit einer Schutzgruppen-bildenden Verbindung, wie tert.-Butyldiphenylsilylchlorid in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und Triethylamin und Methylenchlorid behandelt, um die Schutzgruppe zu bilden. Die Acetatgruppe wird durch Umsetzung mit wäßrigem Hydroxid in Tetrahydrofuran oder Methyllithium in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Diethylether entfernt. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel HIB,

^(CH2>m

CH₂OH

in der Pro eine tert.-Butyldipherylsilylgruppe bedeutet.

Der mit einer Schutzgruppe versehene Alkohol Hl oder III B wird dann einer Jones-Oxidation unterworfen, wobei eine Lösung des mit einer Schutzgruppe versehenen Alkohols III oder III B in Aceton, die von etwa -10 bis etwa 25⁰C gekühlt wird, mit Jones-Reagens (CrO₃, gelöst oder suspendiert in wäßriger Schwefelsäure, hergestellt gemäß Fieser & Fieser, „Reagents for Organic Synthesis", Bd. 1 [1967], S. 142) umgesetzt wird. Man erhält die Säuren der allgemeinen Formel IV

^(CH2>n₊l-°^Pro

Die Säure IV wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran einer Carbodiimid-Kupplungsreaktion unterworfen mit Aminhydrochloriden der allgemeinen Formel D,

Ii λ HCl-H-N-CH-C-OR

>2 HO

in der R⁴ einen Niederalkylrest, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe oder einen Arylalkylrest, wie eine Benzylgruppe bedeutet, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (WSC) und 1-Hydroxybenzotriazol und Triethylamin unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon. Man setzt ein Molverhältnis von D:IV von etwa 1,2:1 bis etwa 1:1 ein und erhält Hydroxyamide der allgemeinen Formel V

^(CH2>n₊r^OPro

o

C-N-CH-C-O-R^ O H CH₂OH

Das Hydroxyamid V wird anschließend einer cyclisierenden Kondensation unterworfen, bei der eine Lösung von Verbindungen der allgemeinen Formel V in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Chloroform unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon mit Triphenylphosphin (in einem Molverhältnis von Verbindungen der allgemeinen Formel V:Tiiphenylphosphin von etwa 1:1 bis etwa 5:1) und Tetrachlormethan in Gegenwart einer Aminbase, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin umgesetzt wird. Man erhält Oxazoline der allgemeinen Formel Vl

(Vl)

Oxazolin Vl wird mit Mangandioxid oder vorzugsweise Nickelperoxid oxidiert. Man erhält Oxazole der allgemeinen Formel VII

(VIl)

Das Oxazol VII wird in die entsprechende Säure überführt, indem man es mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid versetzt, um das entsprechende Alkalimetallsalz zu bilden. Anschließend neutralisiert man mit einer Säure, wie verdünnter Salzsäure oder Oxalsäure und erhält die Säuren der allgemeinen Formel VIII

^(CH2

(VIII)

Die Säure VIII wird in das entsprechende Säurechlorid überführt durch Umsetzen mit Oxalsäurechlorid, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen Dimethylformamid und eines unpolaren Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Methylenchlorid. Das so gebildete Säurechlorid wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Toluol auf eine Temperatur im Bereich von etwa -1O⁰C bis etwa +1O⁰C gekühlt. Man gibt eine Aminbase, wie Triethylamin oder Pyridin und Amine der allgemeinen Formel E

„1

(E)

oder ein Salz davon in einem molaren Verhältnis von E:VIII im Bereich von etwa 1,1:1 bis etwa 1,5:1 zu. Man erhält Oxazole der allgemeinen Formel IX

(CH.

(IX)

Der Silylether IX wird dann durch Umsetzung mit Flußsäure in Gegenwart von Acetonitril und Methylenchlorid von der Schutzgruppe befreit und einer Jones-Oxidation unterworfen, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren anwendet. Man erhält Oxazole der allgemeinen Formel ID der Erfindung

In einem alternativen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Einfachbindung bedeutet und X ein Sauerstoffatom ist, ausgehend vom Alkohol III hergestellt, indem man dessen Hydroxylgruppe durch Behandeln, beispielsweise mit einer Lösung von Acetanhydrid, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin mit einer Schutzgruppe vorsieht. Man erhält die mit einer Schutzgruppe versehenen Alkohole der allgemeinen Formel X

^(CH2>m

<CH₂)_n+1-oPro

CH₂OCCH₃

Als weitere Möglichkeit können die Verbindungen der allgemein Formel Il durch Versetzen mit beispielsweise einer Lösung von Essigsäureanhydrid und Pyridin mit einer Schutzgruppe versehen werden. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel Xl,

die dann wie vorstehend hydriert werden. Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel X.

Der mit einer Schutzgruppe versehene Alkohol X wird gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren einer Jones-Oxidation unterworfen. Man erhält eine rohe Säure, die durch Umsetzung mit wäßriger Hydroxidlösung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie THF von der Schutzgruppe befreit wird und anschließend z. B. durch Versetzen mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan oder mit einem angesäuerten Alkohol, wie HCI in Methanol, verestert wird. Man erhält die veresterten Alkohole der allgemeinen Formel XII

CO alkyl

CH₂OH

Anschließend wird der veresterte Alkohol XII einer Jones-Oxidation unterworfen. Man erhält die Säuren der allgemeinen Formel XIII

<^CH2>m

(CH₂)_n-C0₂alkyl

(XlIl)

Die Säure XIII wird anschließend wie vorstehend beschrieben einer Carbodiimid-Kupplungsreaktion mit dem Aminhydrochlorid D unterworfen (beim Kuppeln der Säure IV), in dem R⁴ eine Benzylgruppe ist. Man erhält Amide der allgemeinen Formel XIV

(CH₂)_n-C0₂alkyl

C-N-CH--COR

Il I I

0 H CH₂-OH

Das Amid XIV wird einer cyclisierenden Kondensation (nach dem Verfahren, das der cyclisierenden Kondensation des Amids V ähnlich ist) unterworfen. Man erhält Oxazoline der allgemeinen Formel XV

(^cH₂)_n-C0₂alkyl

welche einer Oxidation mit Mangandioxid oder vorzugsweise Nickelperoxid unterworfen werden. Man erhält Oxazole der allgemeinen Formel XVI

(CH₂)_n-C0₂alkyl

Das Oxazol XVI wird dann von der Schutzgruppe R⁴ befreit, beispielsweise durch Versetzen mit Palladiumhydroxid auf künstlicher Kohle und Wasserstoff in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Essigsäureethylester. Man erhält die entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel XVII

alkyl

(XVII)

CO₂H

Die Säure XVII wird anschließend in das entsprechende Säurechlorid überführt, unter Verwendung eines Verfahrens, welches vorstehend bei der Säure VIII beschrieben wurde, ähnelt. Das entstehende Säurechlorid wird mit dem Amin E (Molverhältnis ErXVII) nach einem Verfahren versetzt; wobei das Verfahren und das vorstehend bei der Säure VIII ähnlich dem vorstehend bei der Säure Viii beschriebenen Verfahren sind. Man erhält die Ester der allgen »einen Formel IE

(CH₂)_n-co₂alkyl

O-

Der Ester IE kann durch Versetzen mit einer Alkalimetallbase und anschließendes Versetzen mii wäßriger Säure hydrolysiert werden. Man erhält die entsprechende Säure ID.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Y ein Sauerstoffatom bedeutet und X ein Sauerstoffatom bedeutet, lassen sich herstellen, indem man ein Bromphenol A¹

mit einer Schutzgruppen bildenden Verbindung, wie Chlor-tert.-butyldimethylsilan, Benzylbromid oder Brommethylmethylether, vorzugsweise Benzylbromid oder Brommethyl-methylether für ortho-Bromphenol in an sich bekannter Weise versetzt. Man erhätt die mit einer Schutzgruppe versehene Bromphenyl-Verbindung B¹,

OPro

in der Pro eine Schutzgruppe bedeutet.

Für die Umsetzung mit Bromphenol A¹ geeignete Schutzgruppen bildende Verbindungen umfassen beispielsweise die vorstehend beim Versehen von Alkohol A mit Schutzgruppen aufgeführten Verbindungen.

Die mit einer Schutzgruppe versehene Verbindung B¹ wird dann nach einem Verfahren, welches ähnlich ist dem Verfahren der Metallierung von B mittels n-Butyllithium in THF metalliert. Man erhält die kondensierten 7-Oxabicycloheptanverbindui igen der allgemeinen Formel XXII

(XXII)

Die kondensierte Verbindung XXII wird dann durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf künstlicher Kohle in Essigsäure hydriert. Falls Pro eine SiIyI- oder Methoxymethyletherschutzgruppe ist, erhält man Alkohole der allgemeinen Formel XXIII. Falls Pro eine Benzylgruppe ist erhält man direkt die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV

^<CH2>m

ΟΓνο

(XXlIl)

CH₂OH

Wenn Pro eine Shylschutzgruppe ist, wird die Verbindung XXIII durch Versetzen mit beispielsweise einer Lösung νυη Acetonitril durch Flußsäure von der Schutzgruppe befreit. Man erhält die von der Schutzgruppe befreiten Alkohole der allgemeinen Formel XXIV

(CH. )

2 'm

(XXlV)

CH₂OH

Der Alkohol XX.V wi. d anschließend durch Versetzen einer Lösung \ on Alkohol XXIV in Tetrahydrofuran mit einem Moläquivalent Natriumhydrid oder 1 bis 4 Äquivalenten einer Carbonatbase, wie Kaliumcarbonat versetzt. Man erhält eine Phenolatlösung, welche durch Versetzen mit einem Halogenalkansäiireester der allgemeinen Formel F,

Hal-(CH₂)_n-C0₂alkyl

in einem Molve^rhältnis von F:XXIV von etwa 1:1 bis etwa 3:1 in Gegenwait eines inerten organischen Lösungsmittels, wie THF oder Dimethylformamid oder Dimethoxyethan versetzt wird. Man erhält Ester der allgemeinen Formel XXV

Ö(CH₂)_n-co alkyl

CH₂OH

Als weitere Möglichkeit wird, wenn die Schutzgruppe in der allgemeinen Formel XXIII Methoxymethyl ist, die freie Hydroxylgruppe mit einer Benzylether-Schutzgruppe versehen. Die Methoxymethyl-Schutzgruppe wird durch Versetzen mit wäßrigerSäure entfernt. Das erhaltene Phenol wird mit Bromessigsäureethylester alkyliert, wie vorstehend beschrieben bei der Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV. Die Benzylschutzgruppe wird dann durch Hydrierung mit Palladiumhydroxid und Wasserstoff entfernt. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel XXV.

Eine alternative Herstellung von Alkoholester-Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXV ist in der US-PS 4,536,513 beschrieben.

Der Alkoholester der allgemeinen Formel XXV wird wie vorstehend beschrieben bei der Oxidation des Alkohols III einer Jones-Oxidation unterworfen. Man erhält Säuren der allgemeinen Formel XXVI

^(CH2>m

⁰(CH₂)_a-C0₂alkyl

(XXVI)

COOH

Die Säure XXVI wird verwendet, um Verbindungen der allgemeinen Formeln IF und IG nach vorstehend bei der Überführung der Säure XIII in den Ester IF und die Säure IG beschriebenen Verfahren herzustellen.

O-(CH₂)_n-co alkyl

0-(CHJ-COH

Die Verbindungen der Formel I, in der Y eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom darstellt und X ein Schwefelatom ist, können ausgehend von Säure XIiI oder XXVI hergestellt werden, indem man die Säure XIII oder XXVI mit Oxalsäurechlorid, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen Dimethylformamid in Methylenchlorid umsetzt. Man erhält das entsprechende Säurechlorid, das durch Umsetzung mit Ammoniak in das Amid der allgemeinen Formel XXVII überführt wird.

<^CH2>m

Y-(CH₂)_n-C0₂alkyl

(XXVIl)

Eine andere Möglichkeit ist die Umsetzung der Säuren XIII oder XXVI mit einem Alkyl-chlorameisensäureester in Gegenwart eines Amins, wie Triethylamin. Man erhält das gemischte Anhydrid, das durch Umsetzung mit einer Lösung von Ammoniak in Methanol in die Amide der allgemeinen Formel XXVII überführt wird.

Das Amid XXVII wird dann mit Phosphorpentasulfid (PjS₆) oder Lawesson-Reagenz (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid) versetzt. Man erhält die entsprechenden Thioamide der allgemeinen Formel XXVIII,

^(CH2>m

(XXVIII)

CNH, O S

weiche mit Brombrenztraubensäure

(Br-CH₂-C-CO₂H)

in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid in Gegenwart einer Base, wie K₂CO₃, versetzt werden, wobei man ein Molverhältnis von XXVIII !Brombrenztraubensäure von etwa 1:1 bis etwa 1:1,5 einsetzt. Man erhält Thiazoline der allgemeinen Formel XXIX

Y-(CH₂)_n-C0₂alkyl

(XXlX)

Das Thiazolin XXIX wird anschließend durch Versetzen mit einem Sulfonylchlorid, wie Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin dehydratisiert. Man erhält Thiazolsäuren der allgemeinen Formel XXX

)_n-C0₂alkyl

(XXX)

CO H O s "

die dann einer Carbodiimid-Kupplungsreaktion mit einem Amin der allgemeinen Formel E

HN-R¹ Π²

in Gegenwart von DCCoder WSC unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon unterworfen werden, wobei man ein Molverhältnis von E:XXX von etwa 1:1 bis etwa 2:1 einsetzt. Man erhält Amide der allgemeinen Formel IH

)_n-C0₂alkyl

Als Alternative kann die Säure XXX durch Überführen in das entsprechende Säurechlorid durch Behandeln der Säure XXX mit Oxalsäurechlorid in einem unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol aktiviert werden. Das Säurechlorid wird dann mit dem Amin E mit einer Aminbase, wie Triethylamin oder Pyridin zu Verbindungen der allgemeinen Formel IH verknüpft

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Einfachbindung oder Sauerstoffatom bedeutet und X die Gruppe NH bedeutet, werden ausgehend von Amid XXVII hergestellt, das durch Erhitzen bei etwa 80 bis 120⁰C in Gegenwart von Pyridin, Oxalsäurechlorid und Dimethylformamid dehydratisiert wird. Man erhält Nitrile der allgemeinen Formel XXXI

)_n-co₂alkyl

(XXXl)

CN

Man unterwirft das Nitril XXXI einer Additionsreaktion durch Versetzen mit Chlorwasserstoffsäure und Methanol. Man erhält die entsprechende Iminoethersalze der allgemeinen Formel XXXII

<y

Y-(CH

alkyl

(XXXlI)

Der Iminoether XXXII wird mit Aminestei h der allgemeinen Formel G in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und dgl.

H₂NCH₂C-OPm · HCI

kondensiert, wobei Pro eine Schutzgruppe, wie eine -CH₂CH₂Si(CH₃I₃- oder -CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃-Gruppe ist. Man erhält Ester der allgemeinen Formel XXXIII

Y-(CH₂)_n-C0₂alkyl

(XXXMl)

N-CH₀-CO₀PrO //2 2

C I OCH₀

die mit einem basischen Salz, wie Kaliummethanolat, Kaliumtert.-butanolat oder Natriumethanolat in Gegenwart von Ameisensäureethylester versetzt werden. Man erhält Estersalze der allgemeinen Formel XXXIV

(CH₀)

Y-(CH₂)_n-C0₂alkyl

N—C—CO₀PrO 11 2

C CH

OCH₃ OK Der Ester XXXIV wird in Ammoniak gelöst. Man erhält Imidazole der allgemeinen Formel XXXV

(XXXlV)

(XXXV)

Das Imidazol XXXV wird durch Versetzen mitTetra-n-butylammoniumfluorid von der Schutzgruppe befreit. Man erhält die Säure XXXVI

Y-(CH₂)_n-C0₂alkyl

(XXXVl)

HCl

Die Säure XXXVI wird einer Kupplungsreaktion unterworfen, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel XXXVI in das Säurechlorid (nach dem Verfahren das verwendet wird, die Verbindungen der allgemeinen Formel XVII in Verbindungen der allgemeinen Formel IE zu überführen) überführt und anschließend mit dem Amin E in Gegenwart einer Aminbase, wie Pyridin oder Triethylamin unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon unter Einsatz eines Molverhältnisses von E:XXXVI von etwa 0,8:1 bis etwa 1,2:1 kondensiert. Man erhält Amide der allgemeinen Formel IJ

)_n-co₂alkyl

C-N-R^J OR²

Die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 0 hat und Y eine Einfachbindung ist, nämlich Benzoesauren oder deren Derivate der allgemeinen Formel IK

lassen sich herstellen, indem man von Brombenzylalkohol der Formel A²

OH

ausgeht, der mit einer schutzgruppenbildenden Verbindung, wie tert.-Butylchlordiphenylsilan, in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und einer Aminbase, wie Triethylamin und einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid in an sich bekannter Weise umgesetzt wird. Man erhält die mit einer Schutzgruppe versehenen Brombenzylverbindungen der allgemeinen Formel B²

CH₂-OPrO

in der Pro eine Schutzgruppe bedeutet.

Beispiele für geeignete schutzgruppenbildende Verbindungen entsprechen den vorstehend bei der Umsetzung mit Bromphenylalkylalkohol A aufgeführten Verbindungen.

Die mit Schutzgruppen versehenen Verbindungen der allgemeinen Formel B² werden dann durch Versetzen mit tert.-C₄HgLi oder n-C^gLi in Gegenwart von Diethylether oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa -100° bis etwa O⁰C metalliert (oder einer Grignard-Reaktion durch Versetzen mit Magnesium in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran (THF) oder Diethylether unterworfen). Anschließend kondensiert man mit (exo)Octahydro-5,8-epoxy-

1 H-benzopyran-3-ol oder (exo)Octahydro-4,7-epoxyiso-benzofuran-1 -öl (nach der Vorschrift gemäß US-PS 4143054 hergestellt) der allgemeinen Formel C

(CH

(C)

wobei man ein Molverhältnis von C:B² von etwa 1:2 bis etwa 1:4 einsetzt. Man arbeitet in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie THF bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa O⁰C. Man erhält die kondensierten 7-Oxabicycloheptanverbindungen der allgemeinen Formel Il A

CH,-OPro

OH

CH₂OH

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il A werden mit einer Schutzgruppe versehen durch Versetzen mit beispielsweise einer Lösung von Essigsäureanhydrid und Pyridin in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin. Man erhält Verbindungen der allqemeinen Formel XIA

^H · ^ CH₂-OPrO

^(CH2>rn-l-^C

/ A

OCCH

(XIA)

CH-OCCH-

ö ο

Der mit einer Schutzgruppe versehene Alkohol XIA wird einer Jones-Oxidation durch vorstehend beschriebene Verfahren unterworfen. Man erhält eine rohe Säure, die durch Umfetzung mit wäßrigem Hydroxid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie THF, von der Schutzgruppe befreit wird und dann z. B. durch Behandlung mit Diazoalkan, wie Diazomethan oder angesäuertem Alkohol verestert wird. Man erhält die Alkoholester der allgemeinen Formel XIIA.

O- alkyl

OH

(XIIA)

CH₂OH

Der Alkoholester wird dann wie vorstehend beschrieben einer Hydrierung unterworfen, wobei die Hydroxylgruppe abgespalten wird. Man erhält Alkoholester der allgemeinen Formel XIIB

(XIIB)

-20- 299 Danach wird der Alkoholester XIlB einer Jones-Oxidation unterworfen. Man erhält die Säure der allgemeinen Formel XIIIA

CO₂alkyl

(XlIlA)

Die Säure XIIIA wird dann anstelle der Säure XIII eingesetzt, um die entsprechenden Benzoesäuren der allgemeinen Formeln IK einschließlich IL, IM und IN herzustellen.

co₂alkyl

co₂alkyl

C0₂alkyl

Die Ester IE, IF, IH₁IJ₁IL₁IM und IN können in die (sprechenden Säuren überführt werden, der allgemeinen Formel IO

Y-(CH,) -COOH ζ η

durch Versetzen der Ester mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliurr.hydroxid. Man erhält die entsprechenden Alkalimetallsalze. Anschließend neutralisiert man mit uiner Säure, wie verdünnter Salzsäure oder Oxalsäure. Man erhält die Säuren der allgemeinen Formel 10

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R CONHSO₂R³ bedeutet, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel IP

)_n-CONHSO₂R³

lassen sich herstellen, indem man die Säure IO mit einem Sulfonamid der allgemeinen Formel H

H₂N^-R₃ O

in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Carbonyldiimidazol oder WSC in Gegenwart eines Amins, wie Dimethylaminopyridin unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon umsetzt, wobei man ein Molverhältnis von H :IK von etwa 0,8:1 bis etwa 1,2:1 einsetzt. Man erhält Sulfonamide der allgemeinen Formel IP.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine 5-Tetrazolylgruppe bedeutet, und Y eine Einfachbindung bedeutet, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel IQ, in der Y eine Einfachbindung bedeutet,

Ν—Ν

' Ν—Ν H

(IQ)

lassen sich herstellen, indem man die Ester IE, IH, IJ, IL, IM oder IN mit einem Hydrid-Reagenz, wie Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid einer Reduktion unterwirft. Man erhält Alkohole der allgemeinen Formel XXXVII

Y-(CH₂)_n-OH

(XXXVII)

die durch Behandeln mit Triphenyiphosphoniumbromid in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol in die Bromide überführt werden. Die Bromide werden dann durch Versetzen mit einem Alkalimetallcyanid in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol/Wasser in Nitrile der allgemeinen Formel XXXVIII überführt.

Y-(CH₂J_n-C=N

m \

(XXXVlIl)

X.

C-N

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine 5-Tetrazolylgruppe bedeutet und Y ein Sauerstoffatom bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel IQ, in denen Y ein Sauerstoffatom bedeutet, lassen sich herstellen, indem man den

Alkohol XXIII in Ether der allgemeinen Formel XXXIX überführt, mittels Verfahren, die vorstehend beschrieben werden bei der Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII in die Ester IE, IH und IJ

(XXXIX)

die in das Nitril XXXVIII durch Entfernen der Schutzgruppe, z.B. mit Flußsäure, und nachfolgender Alkylierung mit den Halogennitrilen der allgemeinen Formel J

X-(CH₂I_n-CN

in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat überführt werden.

Das Nitril wird anschließend einer Cycloadditionsreaktion durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII mit Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid, Dimethylformamid und Lithiumchlorid bei ainer Temperatur von etwa 100⁰C bis etwa 13O⁰C unterworfen. Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel IQ.

Der Bromphenylalkylalkohol A, von dem man ausgeht, läßt sich herstellen, indem man Aldehyde der allgemeinen Formel M

CHO

einer Wittig-Reaktion mit (Ce

unterwirft. Man erhält Ester der allgemeinen Formel N

CH=CH^CO₂CH₃

Br

die anschließend einer Reduktion dv Doppelbindung durch Versetzen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Rhodium- auf Aluminiumoxid-Katalysators in Gegenwart von Methanol unterworfen werden. Man erhält Ester der allgemeinen Formel O

(CH₂)_n-CO₂CH₃

Der Ester O wird dann durch Versetzen mit Diisobutylaluminiumhydrid in Gegenwart von Toluol als Lösungsmittel reduziert.

Man erhält den Alkohol A.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen vier Asymmetriezentren, die durch die Sterne in der allgemeinen Formel I angegeben sind. Es ist jedoch offensichtlich, daß die vorstehend angegebenen einzelnen Formeln, in denen keine Sterne enthalten sind, sämtliche möglichen Stereoisomeren darstellen. Alle verschiedenen stereoisomeren Formen fallen unter dun

Umfang der Erfindung.

Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich die cis-exo-, cis-endo- und sämtliche trans-Formen und die stereoisomeren Paare lassen sich unter Verwendung von Ausgangsverbindungen und gemäß den Verfahren der US-PS 4143054 herstellen. Beispiele für derartige Stereoisomeren sind nachstehend aufgeführt:

(cis-endo)

(cis-exo)

(trans)

Y-(CH₂J_n-R

(Ib)

(lc) (ld)

(trans) Der Kern in den einzelnen Verbindungen der allgemeinen Formel I wird aus Zweckmäßigkeitsgründen als

wiedergegeben. Es ist darauf hinzuweisen, daß der Kern der Verbindungen der allgemeinen Formel I auch als ^ O

wiedergegeben werden kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen Thromboxan-Rezeptor-Antagonisten dar und sind als solche wertvolle Inhibitoren von durch Thromboxan-Rezeptoren vermittelten Wirkungen. Der Ausdruck „Thromboxan-Rezeptor-Antagonist" umfaßt Verbindungen, bei denen es sich um die sogenannten Thromboxan-A₂-Rezeptor-Antagonisten, Thromboxan-A₂-Antagonisten, Thromboxan-A₂/ Prostaglandin-endoperoxid-Antagonisten, TP-Rezeptor-Antagonisten oder Thromboxan-Antagonisten handelt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch als Inhibitoren der Blutblättchen-Funktion geeignet, d. h. zur Verhinderung und Behandlung von Störungen durch thrombotische Gefäßverschlüsse, die entweder vollständig oder partiell sind, z. B. arterielle Thrombosen unter Einschluß von koronaren, zerebralen, ophthalmischen, hepatischen, mesentorischen, renalen und peripheren Arterien oder Gefäß- oder Organtransplantaten, von instabiler Angina, transitorischen ischämischen Anfällen oder intermittierendem Hinken. Sie sind wertvoll zur Verhinderung von Thrombosen infolge von Gefäßverletzungen bei diagnostischen oder therapeutischen Verfahren, wie Endarterektomie oder Angiographie. Die Verbindungen eignen sich zur Therapie oder Prophylaxe von Störungen, die durch Blutblättchenverbrauch und/oder -Aktivierung charakterisiert sind, unter Einschluß von Blutblättchen-Aktivierung, -Dysfunktion und/oder Verlust bei extrakorporalem Kreislauf, der Verwendung von radiographischen Kontrastmitteln, thrombotischer Thrombocytopenia purpura, disseminierter intravaskulärer Koagulation, Purpura fulminans, hämolytischen Transfusionsreaktionen oder hämolytischem urämischem Syndrom. Die Verbindungen können zur Behandlung von venösen Thrombosen oder Embolien verwendet werden, einschließlich von Lungenembolien, tiefen venösen Thrombosen, hepatischen Venenthrombosen und renalen Venenthrombosen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich als Inhibitoren der arteriellen oder venösen Vasokonstriktion. Demzufolge eignen sie sich zur Verhinderung der Vasokonstriktion, die mit instabiler Angina, chronischer stabiler Angina und Varianten oder mit Prinzmetall-Angina, Raynaud-Syndrom, Migräne-Kopfschmerzen, Vasospasmen der coronaren, zerebralen, ophthalmischen, hepatischen, mesenterischen, renalen und peripheren Arterien oder Gefäßtransplantaten oder Gefäßverletzungen bei chirurgischen oder traumatischen Einwirkungen verbunden sind. Hochdruck bei Schwangerschaft, das hepatorenale Syndrom und pulmonaler Hochdruck sind weitere Beispiele für vasokonstriktive Störungen, die mit den Verbindungen der Erfindung behandelt werden können.

Die Verbindungen der Erfindung eignen sich als Inhibiioren der Bronchokonstriktion, d.h. von Überempfindlichkeit der Luftwege, allergischen Bronchospasmen, Asthma und bronchokonstriktiven Reaktionen auf Umgebungsreize, infektiöse, schädliche oder mechanische Reize.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich als Inhibitoren von ischämischen und Reperfusions-Verletzungen an verschiedenen Geweben, einschließlich Myokard, Haut, Gehirn, Darm oder Nieren, allein oder in Kombination mit anderen Mitteln, die zur Wiederherstellung des Blutstroms vorgesehen sind. Beispielsweise können diese Verbindungen zur Verbesserung der postischämischen Myokardfunktion und zur Verringerung der Größe von Myokardinfarkten verwendet werden. Eine Ischämie, die durch einen verringerten Blutfluß während diagnostischer oder therapeutischer Verfahren hervorgerufen wird, kann mit Erfolg mit diesen Verbindungen behandelt werden, beispielsweise verringern sie die nach Bypass-Operationon beobachtete Myokardbetäubung. Ferner können sie sich zur Verminderung der durch einen Schlaganfall verursachten Gowebeschädigung eignen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I könr.en sich auch zur Prophylaxe oder Therapie von anderen Zuständen eignen, einschließlich Verbrennungen, diabetischer Retinopathie und tardiver Dyskinese. Die Verbindungen können sich auch zur Verstärkung von durch Diuretika induzierter Diurese eignen.

Ferner können die Thromboxan-Rezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel I mit einem thrombolytischen Mittel, wie t-PA, Streptokinase, Urokinase, Prourokinase oder anisoyliertem Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-KomDiex (APSAC) innerhalb von 6 Stunden nach einem Myokardinfarkt verwendet werden. In einem derartigen Fall kann das thrombolytische Mittel in in herkömmlicher Weise eingesetzten Mengen angewandt werden, wie es beispielsweise in dem Physicians'-Desk-Reference zur Verringerung von post-ischämischen Myokardverletzungen beschrieben ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral oder parenteral an verschiedene Säugerspezies, die an derartigen Krankheiten leiden, wie Menschen, Katzen, Hunde und dgl. in einer wirksamen Menge im Dosierungsbereich von etwa 0,1 bis etwa 100mg/kg, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 50 mg/kg und insbesondere etwa 0,5 bis etwa 25mg/kg (oder etwa 1 bis etwa 2500mg und vorzugsweise etwa 5 bis etwa 2000mg) in einer Einzeldosis oder in 2- bis 4fach unterteilten tägliche'-. Posen verabreicht werden.

Der Wirkstoff kann in einer Zusammensetzung, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen mit einem Gehalt von etwa 5 bis etwa 500mg pro Einheitsdosierung einer Verbindung oder eines Gemisches aus Verbindungen der allgemeinen Formel I oder in topischer Form zur Wundheilung (0,01 bis 5 Gew.-% der Verbindung der allgemeinen Formel 1,1 bis 5 Behandlungen täglich) verwendet werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf herkömmliche Weise mit einem physiologisch verträglichen Vehikel oder Träger, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Aromastoff und dgl., oder mit einem topischnn Träger, wie Plastibase (mit Polyethylen geliertes Mineralöl), wie es der eingeführten pharmazeutischen Praxis entspricht, verarbeitet werden. Wie vorstehend bereits erörtert, dienen verschiedene Verbindungen ferner als Zwischenprodukte für andere Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch topisch verabreicht werden, um periphere vaskuläre Erkrankungen zu behandeln. In derartigen Fällen können sie zu einer Creme oder einer Salbe konfektioniert werden. Die folgenden Beispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar. Sofern nichts anderes angegeben ist, beziehen sich sämtliche Temperaturangaben auf ⁰C.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

[1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-r.iethyl]-phenylpropansäure

A. 3-(2-Bromphenyl)-2-proponsäure-methylester

Eine Suspension von 46,8g (14OmMoI) Triphenylphosphoranyliden-essigsäuremethylester (von Aldrich) in 250 ml trockenem, über Kalium/Benzophenon destilliertem Tetrahydrofuran (THF) wurde 30Minuten bei Raumtemperatur tropfenweise mit 25,0g (135 mMol) 2-Brombenzaldehyd unter Rühren versetzt. Die Umsetzung verlief schwach exotherm und das Gemisch wurde homogen. Die erhaltene Lösung wurde 18 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen öligen Feststoff. Dieser wurde mit 250ml Hexan aufgeschlämmt und filtriert, um festes Triphenylphosphinoxid zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene Öl wurde durch eine Kieselgelschicht (Merck-Kieselgel)

von 9,5 x 2,0cm gegeben und mit Essigsäureethylester/Petrolethor 1:4 eluiert. Das Elutionsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das rohe Öl wurde durch eine von Kolben-zu Kolben-Destillation bei 125-135°C und ca.0,5mm gereinigt. Man erhielt 32,0g (133mMol,98%) des Titelacrylats als schwachgelbe Flüssigkeit.

B. 2-Bromphanylpropansäure-methylester

Ein Gemisch von 14,0g (58,1 mMol) des Acrylate von Abschnitt A und 750mg Katalysator aus 5% Rhodium auf Aluminiumoxid (MCB) in 150ml Methanol (von Burdick und Jackson) wurde 3 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt, bis die Ausgangsverbindung aufgebraucht war (DC). Das Reaktionsgemisch wurde durch eine 4 μηπ Polycarbonatmembran gegeben und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein oranges Öl. Das öl wurde in 100ml Diethylether gelöst, mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 50ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 13,7 g (56,4 mMol, 97%) der Titelverbindung als schwachgelbe Flüssigkeit.

C. 2-Bromphenylpropanol

Eine Lösung von 13,6g (56,OmMoI) der Verbindung von Abschnitt B in 75 ml mit Molekularsieb getrocknetem Toluol (von Burdick und Jackson) wurde bei -78°C mit 118ml (118mMol) einer 1,0M Diisobuty'aluminiumhydridlösung in Toluol (von Aldrich) versetzt. Das Gemisch wurde bei -78⁰C 2 Stunden gerührt und dann 2 Stunden auf O⁰C gewärmt. Die orhaltene Lösung wurde langsam mit 10 ml 6 N HCI und anschließend schneller mit 100 ml 6 N HCI versetzt. Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt und in 50ml Diethylether gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt mit 2x 100ml 1NHCI und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 12,0 g (55,8mMol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

D. 1-Brom-2-[3-[[(1,1-dimehylethyl)-dlphenylsilyl]-oxy]-propyl]-benzol

Eine Lösung 12,0 g (55,8mMol) der Verbindung von Abschnitt C, 15,3 (55,8mMol) tert.-Butyl-chlordiphenylsilan (von Aldrich) und 8,6ml (82 mMol) über Calciumhydrid destilliertes Triethylamin in 100 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde mit 200mg (1,6mMol) 4-Dimenthylaminopyridin (von Aldrich) versetzt. Das R aktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100ml Hexan versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtrier:, um Triethylamin-hydrochlorid zu entfernen. Das Filtrat v-zurde unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene Öl durch Flash-Chromatographie durch 12 x9cm Kieselgol von Morck mit Diethylether/Hexan 1:19 gereinigt. Man erhielt 23,2g (51,2mMol, 92%) der Titelverbindung als farbloses öl.

dimethanol

Eine Lösung von 23,0g (50,8 mMol) der Verbindung von Abschnitt D in 75ml aus mit Kalium/Benzophenon getrocknetem Diethylether, die auf -10O⁰C abgekühlt war, wurde ca. 20 Minuten tropfenweise mit 54 ml (92 mMol) 1,7 M tert.-Butyllithium-Lösung in Pentan (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei -100⁰C gerührt und 30 Minuten auf O⁰C gewärmt. Die erhaltene Lösung wurde auf -78⁰C gekühlt, mit 40ml trockenem, aus Ketyl destilliertem THF und anschließend einer Lösung von 3,40g (21,8mMol) [3aR-(3aa,4a7ß,7aa)]-Octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-'l-ol in 20 trockenem THF 5 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf O⁰C gewärmt, 1 Stunde gerührt, mit 10 ml Wasser versetzt und zwischen 200ml Wasser und 100ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhielt ein Öl. Das rohe Öl wurde durch Flash-Chromatographie durch 11 χ 12cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:4 und anschließend Essigsäureethylester/Petrolether 4:1 gereinigt. Man erhielt 9,81 g (18,5mMol, 85%) der Titelverbindung als Öl.

F. [I methanol

Ein Gemisch von 8,5 g (16 mMol) der Verbindung von Abschnitt E und 15g von feuchtem Palladiumhydroxid, 20% auf Kohlenstoff (von Aldrich) in 100ml analysenreinem Essigsäureethylester wurde 42 Stunden in einer Parr-Apparatur unter 50psi Wasserstoffdruck geschüttelt. Das erhaltene Gemisch wurde durch einen Büchner-Trichter und dann durch einen

4 pm-Polycarbonatmembranfilter filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene Öl wurde durch Flash-Chromatographie durch 10 χ 15cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:2 gereinigt. Man erhielt 2,07 g (4,03 mMol, 25%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

G. tlS-(1a,2a,3a4a)]-2-[[2-[3-[[(1,1-Dlmethylethyl)-diphenylsllyl]-oxy]-propyl]-phenyl]-methyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]heptan-3-carbonsäure

Eine Lösung von 2,07g (4,03mMol) der Verbindung von Abschnitt F wurde in 20ml analysenreinem Aceton auf O⁰C gekühlt und mit 3,5ml 2,6M Jones-Reagenz (vgl. zur Herstellung Fieser and Fieser, „Reagents for Organic Synthesis", Bd. 1, Seite 142) tropfenweise versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt, mit 2 ml Isopropanol versetzt und 15 Minuten gerührt. Die erhaltene grüne Aufschlämmung wurdn durch eine Celite-Schicht filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 30ml Wasser und 30 ml Diethylether verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 30ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 2,10g (3,98 mMol, 99%) der rohen Titelverbindung als farbloses Öl.

H. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[t[2-[[2-[3 [[(1,1-Dimθthylθthyl)·diphenylsilyl]·oxy]·propyl]·phenyl]-mθthvl]-7·oxabicyclo[2.2.1]hθpt·3-yl]-carbonyl]-amlno]-3-hydroxypropan-säure-methylester

Eine Lösung von 2,00 g (3,79 mMol) der rohen Verbindung von Abschnitt G in 30 ml trockenem, über Ketyl destilliertem THF wurde bei O⁰C nacheinander mit 512mg (3,79mMol) 1-Hydroxy-benrotriazolhydrat (von Aldrich), 590mg (3,79mMol) L-Serinmethylester-hydrochlorid (von Aldrich), 1,1 ml (8,6mMol) über Calciumhydrid destilliertem Trietylamin und nach

5 Minuten mit 781 mg (3,79mMol) Dicyclohexylcarbodiimid (von Aldrich) versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei O⁰C gerührt, 16 Stunden auf Raumtemperatur gewärmt und mit 15ml Essigsär.reethylester versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung

wurde filtriert und das Fittrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie durch 15 x 5cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt 1,98g (3,15mMoi, 83%) der Titelverbindung als weißen Schaum.

I. [1S·(1α₍2α,3α,4α)]-2-[2-[[2 [3·[[(1_/1-DImethylethvl) dlphenvl8ilv)]·oxv]·propvl]·phenvl]·methvl]-7·oκablcyclo·[2.2.1]hept·3· yl]-4,5-dlhydro-4-oxazolcarbonsäura-methylaster

Ein Gemisch aus 1,91 g (2,96 mMol) der Verbindung von Abschnitt H und 2,33g (8,88mMol) Triphenylphosphin (von AlcHch) in 15ml über Molekularsieb getrocknetem Acetonitril (von Burdick and Jackson) wurde gerührt bis es homogen war und anschließend mit zuerst 1,5ml (8,6mMol) Diisopropylethylamin (von Aldrich) und anschließend mit 0,86ml (8,9mMol) Tetrachlormethan versetzt. Die Umsetzung war schwach exotherm und wurde durch ein Wasserbad von Raumtemperatur gekühlt. Die erhaltene Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml Essigsäureethylester und anschließend 50ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Dh organische Schicht wurde abgetren it, mit 20ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt eir dunkles Öl. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie durch 20 x 5cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureet.hylester/ Petrolether 2:1 gereinigt. Man erhielt 1,24g (2,03mMol, 69%) der Titelvsrbindung als gelbes Öl.

J. Nickelperoxld-Oxidatlonsmlttel

Das Nickelperoxid-Oxidationsmittel wurde hergestellt gemäß K. Nakagawa und Mitarb., in J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 1597. Eine Lösung von 139g (0,40 Mol) Nickel(ll)-sulfat-hexahydrat (von Aldrich) in 240 ml Wasser wurde 45 Minuten lang tropfenweise mit einer Lösung von 360ml wäßriger, mindestens 5%iger Natriumhypochloritlösung (von Aldrich), die 42g Natriumhydroxid enthielt, versetzt. Die Umsetzung war schwach exotherm. Die Temperatur wurde mit einem kalten Wasserbad zwischen 20 und 25°C gehalten. Das Oxidationsmittel wurde bei der Zugabe als feiner schwarzer Niederschlag gebildet. Das Reaktiongemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt und dann in zwei Zentrifugenflaschen aufgeteilt. Der schwarze Feststoff wurde 10 Minuten bei 2500U/min abzentrifugiert und das Zentrifugat wurde dekantiert. Der Feststoff in jeder Flasche wurde mit 400 ml eiskaltem Wasser aufgeschlämmt und zentrifugiert. Dieser Waschvorgang wurde weitere 4mal wiederholt (pH = 'O). Dann wurde der erhaltene schwarze Feststoff auf einem Büchner-Trichter mit einem Latexfilter abfiltriert. 144g Feststoffkuchen wurden 2 Tage in einem Vakuumofen bei 1 mm und 25°C gestellt. Die erhaltenen 56,5g wurden zerkleinert und dann 24 Stunden an einer Vakuumapparatur bei 0,1 mm getrocknet. Man erhielt 48,3g (0,53MoI, 108%) aktives Oxidationsmittel als schwarzes Pulver.

K. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[2-[[2-[3-[[(1,1-Dlmethylethyl)-dlphenylI-sllyl]-oxy].propyl]-phenyl]-methyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-3-ylM-oxazolcarbons&ure-methylester

Eine Lösung von 1,20g (1,96mMol) des Oxazoline von Abschnitt I in 30 ml über Phosphorpentbxid destilliertem Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur mit 2,4g des Nickelperoxid-Oxidationsmittels von Abschnitt J versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten gerührt, (eine DC-Kontrollo ergab ungefähr halben Umsatz), weitere 2,4 g Oxidationsmittel wurden zugegeben und weitere 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Essigsäureethylester und 50 ml 3 molarer wäßriger Bisulfitlösung verdünnt und anschließend 30 Minuten schnell gerührt. Die erhaltene grüne Emuls^!on wurde mit 100 ml 1M wäßriger Citratlösung versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit weiteren 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 20 x 3cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:2 gereinigt. Man erhielt 582 mg (0,96mMol, 49%) Titeloxazol als farbloses Öl.

L, Cyclohexylbutylamin-monohydrochlorid

Eine Lösung von 10,6g (71,1 mMol) 4-Phenylbutylamin (von Aldrich) in 100ml Eisessig wurde unter Rühren in einer Argonatmosphäre mit 1,06g 87%igem PtO (10 Gew.-% berechnet für 4-Phenylbutylamin) versetzt. Das Redaktionsgemisch wurde4 Stunden bei Raumtemperatur und 54 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch eine 2"-Schicht ausCelite abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200ml Diethylether, 100ml CH3OH und 8ml konzentrierter HCI verdünnt. Dieses Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und in Diethylether digeriert. Man erhielt 13,1 g (97%) des gewünschten Amins · HCI.

M. [1 S-(Ia, 2a, 3a, 4a)]-N-(4-Cyclohexylbutyl)-2-[2-[[2-[3-[[(1_/1-dimethylethyl)-dlphenylsilyl]-oxy]-propyl]-phenyl]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-4-oxazolcarbonsäureamid

Eine Lösung von 290mg (0,48 mMol) des Oxazols von Abschnitt K und 40mg (0,95 mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat (vor Aldrich) in4mlTHF/Wasser3:1 wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur schnell gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2ml 1M Salzsäure angesäuert und zwischen 20 ml Diethylether und 20ml Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt die rohe Säure als Öl. Eine Lösung der rohen Säure in 5ml über Molekularsieb getrocknetem Benzol (von Burdick and Jackson) wurde mit einem kleinen Tropfen Dimethylformamid (DMF) und dann mit 60μΙ (0,69 mMol) Oxalsäurechlorid (von Aldrich) versetzt. Das Gemisch wurde ca. 30 Minuten gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt das rohe Säurechlorid als gelbes Öl.

Eine Lösung des rohen Säurechlorids in 5ml über Phosphorpentoxid destilliertem trockenem Methylenchlorid wurde auf O⁰C gekühlt und mit 165μI (1,2 mMol) von über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin und anschließend mit 110mg (0,57 mMol) Cyclohexylbutylamin-hydrochlorid von Abschnitt L versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 1 Stunde gerührt und zwischen 20ml Essigsäureethylester und 20ml 1 M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das rohe Öl wurde durch Flash-Chromatographie durch 15 χ 3r m Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 2:3 gereinigt. Man erhielt 277 mg (0,38 mMol, 79%) der Titelverbindung als weißen Schaum,

N. [1 S-(Ia, 2a, 3a, 4a)]-2-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]· phenylpropansSure

Eine Lösung von 270 mg (0,17 mMol) der Verbindung von Abschnitt M in 6ml Acetonitril/Methylenchlorid 2:1 wurde mit 0,60 ml 48%iger Flußsäure bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden schnell gerührt und mit 20ml Diethylether verdünnt. Die Ums zung wurde durch langsame Zugabe von 10ml gesättigter wäßriger Bicarbonatlösung abgebrochen. Das erhaltene Gemisch wurde in 20 ml Wasser gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt den rohen Alkohol als Öl. Eine Lösung des rohen Alkohols in 6ml Aceton/Methylenchlorid 5:1 wurde mit 0,35ml (2,6M an Cr⁺⁶ in Wasser) Jones-Reagenz versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten gerührt. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 0,5ml Isopropanol abgebrochen. Nach 10 Minuten wurden 20ml Diethylether und 20ml 3 M wäßrige Natriumbisulfitlösung zugegeben und das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 x 1 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester und dann Methanol/Methylenchlorid 1:9 gereinigt. Man erhielt 75 mg (0,15 mMol), 41 %) der Titelverbindung als weißen Schaum

IR (KBr): 3413, 2920,1721,1644,1601,1522,1447cm"¹ Auszug des 270MHz ¹H NMR (CDCI₃):

2,20 (dd, 1 H) 2,34 (t, 1 H) 2,55 (t, J = 8, 2 H) 2,91 (t, J = 8, 2 H), 3,40 (m, 3 H) 4,40 (d, J = 4,1 H) 4,98 (d, J = 4,1 H) 7,14 (m, 5 H) 8,14 (s, 1 H)

67,5MHz¹³CNMR(CDCI₃):

24,2,26,4,26,7,27,4,28,9,29,9,32,4,33,3,34,7,37,1,37,5,39,2,47,0,50,0,78,7,79,7,126,6,126,7,129,0,129,7,136,0,137,8,138,5, 141,0,160,8,163,9,176,0

MS(CI): 509 (M+ H)⁺

DC: R₁ (Kieselgel, Methanol/Methylenchlorid 1:19) = O^Ammoniummolybdat/Cersulfat, UV. C₃₀H₄₀N₂O₆ + 0,42 H₂O; CHN

ber.: 69,80 7,97 5,43

gel.: 69,83 7,90 5,40

Beispiel 2

[1S-[1a,2a, 3a,4a)]-2-[[3-[4-[([4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]· phenylpropansäure

A. 1-Brom-2-[3-[[Dlrnethyl-(1,1,2-trlmethylpropyl)-silyl]-oxy]-propyl]-ben?.ol

Eine Lösung von 29,0g (135 mMol) des rohen Alkohols von Beispiel 1, Abschnitt C und 24,1g (135 mMol) Thexyldimethylchlorsilan (von Petrarch) in 200ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur mit 20ml (143 mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin und dann mit 200mg (164 mMol) 4-Dimethylaminopyridin (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit 100ml Hexan verdünnt, 15 Minuten unter Rühren auf O⁰C gekühlt und zur Entfernung von festem Triethylamin-hydrochlorid filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das rohe Öl wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 10cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:9 gereinigt. Man erhielt 45,5g (127 mMol, 94%) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit.

B. [1S-(1a, 2a, 3a, 4a)]-[2-[3-[(Dlmethyl-(1,1,2-trlmethylpropyl)-sllyl]-oxy]-propyl]-phenyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]-heptan-2,3-dlmethanol

Eine Lösung von 5,00g (14,0 mMol) der Verbindung von Abschnitt A in 30ml trockenem aus Ketyl destilliertem Diethylether wurde auf -100°C gekühlt und 15 Minuten tropfenweise mit 15ml 1,7 M tert.-Butyllithiumlösung in Pentan (25 mMol, von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei -100⁰C und dann 15 Minuten bei O⁰C gerührt. Die erhaltene schwachgelbe Anionenlösung wurde auf -78°C gekühlt und dann zuerst mit 30ml trockenem, aus Ketyl destilliertem THF und anschließend schnell mit einer Lösung von 875mg (5,61 mMol) |3aR-(3aa, 4ß, 7ß, 7aa)-Octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1 -öl in 10ml THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf O⁰C erwärmt, 1 Stunde gerührt, mit 5ml Wasser versetzt und dann zwischen 100ml Wasser und 25ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit weiteren 25 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das rohe Öl wurde mittels Flash-Chromatographie durch 12 χ 5cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:4 und dann mit Essigsäureethylester/Petrolether 4:1 gereinigt. Man erhielt 2,35g (5,41 mMol, 97%) der diastereomeren Titelalkohole als farbloses Öl.

C. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[(2-[3-[(Dlmethyl(1,1,2-trlmethylpropyl)-sllyl]-oxy]-propyl]-phenyl]-methyl]-7-oxoblcyclo[2.2.1]heptan-3-methanol

Ein Gemisch von 1,9g (4,38 mMol) der diastereomeren Alkohole von Abschnitt B und 1,9g 20%iges Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff als Katalysator (foucht, < 50% Wassergehalt, von Aldrich) in 60ml Eisessig wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) 5 Stunden schnell gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine 4-Mm-Polycarbonatmembran filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck in einem Bad von Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 50ml Wasser und 50ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 50ml 1M Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 12 x 5cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:2 gereinigt. Man erhielt 1,03g (2,39mMol, 55%) derTitolverbindung als farbloses Öl. Ferner gewann man 573mg (1,37mMol, 30%) der Ausgangsverbindung von Abschnitt C als einzelnes Diastereomeres zurück.

D. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-(Hydroxymethyl)-7-oxablcyclo-[2,2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropans5ure-methylester Eine Lösung von 1,00g (2,39 mMol) der Verbindung von Abschnitt D und 50 mg (0,41 mMol) 4-Dimethylaminopyridin (von Aldrich) in 6ml trockenem Pyridin/Essigsäureanhydrid 1:1 wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das

Reaktionsgemisch wurde unter vermind 1em Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 25ml Essigsäureethylether und 20ml 1M Salzsäure verteilt. Die organise.ie Phase wurde abgetrennt, mit 20ml 1M Natronlauge und anschließend mit 20ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt das rohe Acetat als Öl.

Eine Lösung des rohen Acetats in 15ml analysenreinem Aceton wurde bei 0°C schnell mit 3,3ml (2,6M an Cr⁺⁶) Jones-Reagenz (vgl. zur Herstellung Fieser & Fieser „Reagents for Organic Synthesis", Bd. 1, Seite 142) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 1 ml Isopropanol abgebrochen. Danach wurden weitere 30 Minuten gerührt. Die erhaltene grüne Aufschlämmung wurde durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 25 ml Diethylether und 25 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde

abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt die Acetat-Säure als Öl.

Eine Lösung der rohen Acetat-'Säure in 15ml 1M Natronlauge/THF2:1 wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 15ml 1 M Salzsäure abgebrochen.

Danach wu'de mit 2x 25ml Diethylether extrahiert.

Die vereinigten Etherextrakte wurden mit 25 ml Kochsalzlösung! gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man

erhielt die rohe Alkohol-Säure als Öl.

Eine Lösung der rohen Alkohol-Säure in 10ml angesäuertem Methanol (hergestellt durch Zugabe von 0,5ml Acetylchlorid zu 10ml trockenem Methanol bei O⁰C) wurde 2 Stunden bei O⁰C gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 3,0cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester gereinigt.

Man erhielt 526mg (1,76mMol, 74% der Verbindung aus Abschnitt C) der Titelverbindung als farbloses Öl.

E. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-Carboxy-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropan'jäure-methylester

Eine Lösung von 495mg (1,63mMol) der Verbindung von Abschnitt D in 5 ml analysenreinem Aceton wurde bei O⁰C schnell mit 2,0 ml (2,6 M an Cr⁺⁶) Jones Reagenz versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von ca. 1ml Isopropanol abgebrochen. Nach 15 Minuten wurde die erhaltene grüne Aufschlämmung durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wurdezwischen 20ml Diethylether und 20ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit weiteren 20 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 560 mg (1,59mMol, 98%) der rohen Titelverbindung als farbloses Öl.

F. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[[1-(Hydroxymethyl)-2-oxo-2-(phenylmethoxy)-ethyl]-amino]-carbonyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl-phenylpropansäure-methy!ester

Eine Lösung von 490mg (1,54mMol) der Säure von Abschnitt E in 10ml trockenem, aus Ketyl destilliertem THF wurde bei O⁰C mit 392mg (1,69mMol) L-Serinbenzylester-hydrochlorid (von Sigma), 228mg (1,69mMol) 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (von Aldrich) und 530μΙ (3,8mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und danach mit 348mg (1,69mMol) Dicyclohexylcarbodiimid (von Aldrich) auf einmal versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei OXgerührt und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 15 Minuten mit 10ml Essigsäureethylester verdünnt, auf O⁰C abgekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 3cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt 540mg (1,09mMol, 71%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.

G. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-t4,5-Dihydro-4-[(phonylmethoxy)-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxab!cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]· phenylpropansäure-methylester

Eine Lösung von 525mg (1,06. Mol) der Verbindung von Abschnitt F, 843 mg (3,1OmMoI) Triphenylphosphin (von Aldrich) und 540μΙ (3,1 mMol) Diisopropylethylamin (von Aldrich) in 6ml trockenem Acetonitril/Methylenchlorid 5:1 wurde bei Raumtemperatur mit 300μΙ (3,1 mMol) analysenreinem Tetrachlormethan (von Mallinckrodt) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt und dann mit 15 ml Essigsäureethylester und nachfolgend langsam mit 15ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und danach zwischen 20ml Essigsäureethylester und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen gelben, öligen Feststoff. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 20 χ 3cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/ Petrolether2:1 gereinigt. Man erhielt 380 mg (0,8mMol, 75%) Titeloxazolin als schwachgelben Feststoff.

H. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methylestbr

Eine Lösung von 375 mg (0,79mMol)Oxazolin von Abschnitt G in 10ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde mit 750mg Nickelperoxid-Oxidationsmittel von Beispiel 1, Abschnitt J bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und anschließend mit weiteren 190mg Oxidationsmittel versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 20ml Essigsäureethylester verdünnt und anschließend mit 10ml 3M wäßriger Natriumbisulfitlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten schnell gerührt und danach mit 10 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit weiteren 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 25ml 1M wäßriger Natriumcitratlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 15cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 2-3 gereinigt. Man erhielt 180mg (0,38mMol, 48%) Titeloxazol als Öl.

I. 4-(4-Chlorphenyl)-butylamln

(a) 3-(4-Chlorphenyl)-propanol

Eine Lösung von 5,0g (27mMol) 3-(4-Chlorphenyl)-propansäure in 30ml Tetrahydrofuran wurde bei O⁰C unter Rühren mit 30ml (3OmMoI) Boran-tetrahydrofurankomplex tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und zwischen Diethylether und gesättigter Natriummbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und dh wäßrige Phase wurde 2x mit 40ml

Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 3,9g eines farblosen Öls. '³C NMR (CDCI₃,67,8MHz) δ: 140,0,131,0,129,9,129,0,161,0,132,5,131,0

(b) 3-(4-Chlorphenyl)-propyl-bromld

Eine Lösung von 4,15g (15,8mMol)Triphenylphosphin in 100ml Toluol wurde bei O⁰C unter Rühren mit 1,51 ml (15,8 mMol) Brom tropfenweise versetzt. Dieses Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und danach mit einer Lösung von 3,90g (22,86mMol) des Alkohols von Abschnitt (a) und 1,63ml (15,8mMol) Pyridin in 20ml Toluol versetzt. Eine Mischung von 25ml Hexan und 25ml Diethylether wurde zugegeben und eine braune Masse bildete sich. Die Flüssigkeit wurde dekantiert und untnr vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexarv.Essigsäureethylester digeriert und Triphenylphosphinoxid wurde ausgefällt. Der Feststoff wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Man erhielt ein gelbes Öl. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt. Man erhielt 1,8g (7,72mMol, 49%) des gewünschten Produkts. ¹³C NMR (CDCI₃) δ: 138,7,131,6,129,6, 128)3,33,7,33,0,32,5.

(c) 4-(4-Ch!orphenyl)-butyronltr!l

Eine Lösung von 3,10g (13,SmMoI) des Bromids von Abschnitt (b) in 36ml Ethanol wurde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 4,26g (65,4 mMol) Kaliumcyanid in 12 ml Wasser versetzt. Die Umsetzung war gemäß DC nach 5 Stunden unvollständig. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4ml THF und 4ml Wasser versetzt und wurde dadurch homogen. Nach 12stündigem Rühren wurden Wasser und Diethylether zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 2 χ 50ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie mit Hexan/Essigsäureethylester 90:1 gereinigt. Man erhielt 1,80g (10,1 mMol, 76%)Titelnitril als klares Öl

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 138,0,132,1,129,6,128,6, 33,5, 26,6,16,2.

(d) 4-(4-Chlorphenyl)-butylamin

Eine Lösung von 1,80g (1OmMoI) Nitril von Abschnitt (c) in 70ml Diethylether wurde böi O⁰C unter Rühren in einer Argonatmosphäre mit 0,38g (1OmMoI) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Es entwickelte sich ein Gas. Nach 20 Minuten wurde das Reaktionsgemisch versetzt mit 0,4ml Wasser, danach 0,4 ml 1 N NaOH und schließlich 1,2ml Wasser, wobei nach jeder Zugabe ein paar Minute, ι gerührt wurde. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Man erhielt 1,5g (8,2mMol, 82%) des Titalamins als klares Öl

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 140,7,131,2 129,5,128,2,41,8,34,9,33,0,28,4.

J. [S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]· phenylpropansäure-methylester

Ein Gemisch von 175 mg (0,37 mMol) Oxazol von Abschnitt H und 30 mg 20%igem Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, als Katalysator (feucht < 50% Wasser, von Aldrich) in 5 ml inalysenreinem Essigsäureethylester wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) 1 Stunde gerührt. Der Katalysator wurde mit einer 4-pm-Polycarbonatmembran abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 141 mg (0,37 mMol, 100%) der rohen Säure als weißen Feststoff, F. 156-158"C.

Eine Lösung von 135mg (0,35mMol) der rohen Säure in 3ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur mit einem kleinen Tropfen DMF und danach 40μΙ (0,46mMol) Oxalsäurechlorid (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt das rohe Säurechlorid als gelben Feststoff. Das Säurechlorid wurde in 3 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, auf O⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 84mg (0,46mMol) Armin von Abschnitt I und 70μΙ(0,5ηηΜοΙ) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin in

1 ml trockenem Methylenchlorid schnell versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt und anschließend zwischen 25ml Essigsäureethyloster und 15ml 1 M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit weiteren 10ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen gelben Feststoff. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 18 χ 1,5cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 3:1 gereinigt. Man erhielt 161 mg (0,29mMol, 83%) der Titelverbindung als weißen Feststoff, F. 140 bis 142°C.

K. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure

Eine Lösung von 158 mg (0,29 mMol) der Verbindung von Abschnitt J und 25 mg (0,60 mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat (von Aldrich) in 6ml THF/Wasser 2:1 wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur schnell gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von

2 ml 1M Salzsäure angesäuert und dann zwischen 20 ml Essigsäureethylester und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurtie abgetrennt, mit 20ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 152mg (0,28mMol, 98%) Titelverbindung als weißen festen Schaum.

IR (KBr): 3413,2940,1724,1652,1602,1522,1491,1203,1175,1105cm"¹

Auszug des 270MHz 'NMR (CDCI₃):

δ 2,19 (dd, 1 H), 2,32 (t, J = 11,1 H), 2,55 (m, 5H), 2,89 (t, J = 8, 2 H), 3,39 (m, 3H), 4,39 (d, J = 4,1 H), 4,96 (d, J = 4,1 H), 7,12 (m, 9H), 8,14 (s, 1H).

67,5MHZ¹³CNMr(CDCI₃):

δ 27,4,28,5,28,8,29,0,28,9,32,4,34,7,38,8,46,9,50,0,78,7,79,7,126,5,126,7,128,4,129,0,129,7,131,4,135,8,137,7,138,4,140,5, 141,1,160,9,163,9,176,5.

MS(CI): 537, 539 (M+ H)⁺

OR: [a]_D = +9,9° (c = 1,0 in Methanol) geschlossene Öffnung.

TLC: R| (Kieselgel, Methanol/Methylenchlorid 1:9) - 0,50, Ammoniummolybdat/Cersulfat und UV, homogen. C₃₀H₃₃CIN₂O₆; C H N Cl

bar.: 67,09 6,19 5,22 6,60

gef.: 67,33 6,35 5,13 6,45

Beispiel 3

[IS-da.aa.Sa^all-d-tia-^-td^CyclohexylbutyD-amlnol-carbonyU^-oxazolyll-y-oxablcyclo^^.Hhept^-yU-methyl]-phenylessigsäure

A. (3-Bromphenethyl)-oxythexyldimethylsllan

Eine Lösung von 55,8g (26OmMoI) 3-Bromphenylessigsäure (von Aldrich) wurde 1 Stunde lang bei 0°C unter Argon mit 300 ml (30OmMoI) einer 1M Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran (THF) tropfenweise versetzt. Dieses Gemsich wurde 5,5 Stunden bei 0°C gerührt und danach langsam mit Wasser versetzt uas erhaltene Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 300ml gesättigter NaHCO₃-Lösung und 4x 40ml Diethylether verteilt. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druckeingedampft. Man erhielt 51,7g rohen Alkohol. Eine Lösung dieses Alkohols und 75ml (538mMol) Triethylamin in 500ml trockenem CH₂CI₂ wurde unter Rühren in einer Argonatmosphäre bei O⁰C im Verlauf von 15 Minuten mit 56,2 ml (286 mMol) Thexyldimethyleilylchlorid vorsetzt, Das Reaktionsgemisch wurde 75 Minuten bei O⁰C und anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Gemisch wurde mit 500 ml Diethylether verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde mit 3x 300 ml Diethylether ausgewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und zwischen 300ml gesättigter NhUCI-Lösung und 4χ 300 ml Diethylether verteilt. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde destilliert. Man erhielt 76,9g (87%) Titelverbindung, F. 148-154⁰C (ca. 0,5mm).

B. [1S·(1α,2α,3α,4α)] 2 [3 [[3-Hydroxymethyl) 7·oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yll·hydroxymethyl]-phθnyl] ethoxy]-dimethyl-(1,1,2-irimethylpropyD-silan

Eine Lösung von 10,0g (29,1 mMol) Vorbindung von Abschnitt A in 60 ml trockenem Diethylether wurde in 15 Minuten bei -78°C tropfenweise mit 30ml (1,7 M in Pentan, 51 mMol) tert.-Butyllithiumlösung (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei -78⁰C und anschließend 30 Minuten bei O⁰C gerührt. Die erhaltene Anionenlösung wurde auf -78⁰C gekühlt, mit 40ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt und anschließend mit einer Lösung von 1,87g (12 mMol) von [3aR-(3aa,4ß,7ß,7aa)|- Octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol in 20ml Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch auf O⁰C erwärmt. Das Gemisch wurde 1 weitere Stundfe bei O⁰C gehalten und danach mit 5ml Wasser versetzt. Anschließend wurde das Gemisch in 200ml Wasser und mit 2x 75ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das rohe Öl wurde mittels Flash-Chromatographie durch 23 χ 5cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:4 und dann mit Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt 4,1 g (10,1 mMol, 85%) Titelverbindung als farbloses Öl.

C. [IS-d

UlmethylpropyO-silan

Ein Gemisch von 4,05g (10,OmMoI) Verbindung von Abschnitt B und 5,5g 10%igem Palladium auf Aktivkohle (von Aldrich) in 80 ml Eisessig wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (40 psi) in einer Parr-Apparatur 24 Stunden geschüttelt. Das erhaltene Gemisch wurde durch einen Polycarbonatfilter zur Entfernung des Katalysators gegeben. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das rohe Öl wurde zwischen 100ml Essigsäureethylester und 100 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 3,72g (9,6mMol, 96%) lohen Titelalkohol als farbloses Öl.

D. [IS-lia^

Eine Lösung von 4,56g (11,3mMol) Alkohol von Abschnitt C und 1,3ml (16mMol) Pyridin (von Burdick and Jackson) in 50ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 1,0ml (14mMol) Acetylchlorid (von Mallinckrodt) in 3ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann mit 50ml 1 N Salzsäure versetzt. Die organische Phase wurtio abgetrennt, mit 50ml 1M Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 5,05 g (11,4 mMol, quantitativ) Acetat als farbloses Öl. Eine Lösung des rohen Acetats in 30ml Acetonitril (von Burdick and Jackson) wurde bei O⁰C mit 1,5ml 48%iger Flußsäure versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Danach wurde die Umsetzung durch Zugabe von 20 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung abgebrochen. Das erhaltene Gemisch wurde in 100ml Wasser gegeben und mit 2x 50ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 20 χ 5cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureathylester gereinigt. Man erhielt 3,01 g (9,9 mMol, 88%) des Titelalkohols als farbloses Öl.

E. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[2-[[('l,1-Dlmethylethyl)-diphenylsllyl]-oxy]-ethvl]-phenyl]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-methanol

Eine Lösung von 3,0g (9,87 mMol) des Alkohols von Abschnitt D und 2,75g (10,OmMoI) tert.-Butyl-chloridiphenylsilan (von Petrarch) in 50 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde bei O⁰C mit 1,7 ml (12 mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin und anschließend mit 200mg (1,6mMol) 4-Dimethylaminopyridin (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 2 Stunden gerührt, und die erhaltene Aufschlämmung wurde mit 50ml 1M Salzsäure, dann mit 50ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt den rohen Silylether als Öl. Eine Lösung des rohen Silylethers in 50 ml wasserfreiem Diethylether (von Mallinckrodt) wurde 15 Minuten bei -78°C tropfenweise mit 20ml 1,4M Methyllithium in Diethylether (28mMol, von Aldrich) tropfenweise versetzt. Nach 5 Minuten wurde das Gemisch mit 1 ml Methanol versetzt, auf Raumtemperatur

aufgewärmt und zwischen 50ml Diethylether und 100ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 50ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet uiid unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das Rohprodukt wurd mittels Flash-Chromatographie durch 20 x 5cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:1 gereinigt. Man erhielt 4,41 g (8,32 mMol, 89%) des Titelalkohols als farbloses Glas.

F. [IS-da^aaa carbonsäure

Eine Lösung von 1,75 g (3,5 mMol) des Alkohols von Abschnitt Ein 25 ml analysenreinem Aceton wurde 5 Minuten bei O⁰C mit 3,5 ml Jones-Reagens (2,6 M, vgl. Fieser and Fieser, Bd. 1, S. 142) tropfenweise versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei O⁰C gerührt. Danach wurde die Umsetzung durch Zugabe von ca. 1 ml Isopropanol abgebrochen. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und die erhaltene grüne Aufschlämmung durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde zwischen 100ml Wasser und 75ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 100ml Wasser, dann mit 50ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 1,82 g (3,54mMol, 101 %) rohe Säure als festen weißen Schaum.

yl]-carbonyl]-amino3-3-hydroxypropansäure-methylester

Eine Lösung von 1,86g (3,72 mMol) der Säure von Abschnitt F, 577 mg (3,72mMol) L-Serin-methylester-hydrochlorid (von Aldrich) und 502mg (3,72 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (von Aldrich) in 20ml trockenem, aus Kalium/Benzophenon destilliertem THF wurde bei O⁰C mit 1,1 ml (7,8mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin und nach 5 Minuten mit 766mg (3,72mMol) I.S-Dicyclohexylcarbodiimid (von Aldrich) versetzt. Das auf Raumtemperatur erwärmte Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt und vom entstandenen Schlamm abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15x15cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt 1,75g (2,84 mMol, 76%) des Titelamids als weißen Schaum.

H. [1S-(1a,2A3a,4a)]-2-[2-[[3-[2-[[d,1-Dimethylethyl)-dlphenyl3llyl]-oxy]-ethyl]-phenyl]-methyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-3-yl]-4,5-dihydro-4-oxazolcarbonsäure-methylester

Eine Lösung von 1,65g (2,76mMol) des Amids von Abschnitt G und 2,89g (11,OmMoI) Triphenylphosphin (von Aldrich) in 40ml über Molekularsieb getrocknetem Acetonitril (von Burdick and Jackson) wurde mit 0,7 ml (7,2 mMol) Tetrachlormethan und anschließend mit 1,1 ml (7,8mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten auf 65°C erhitzt, danach auf Raumtemperatur gekühlt, und die erhaltene dunkle Lösung wurde zwischen 120 ml gesättigter wäßriger Bicarbonatlösung und 50 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit weiteren 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein dunkles Öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 20 x 5cm Kieselgel von Merck mit Aceton/Hexan 1:2 gereinigt. Man erhielt 515mg (0,86 nMol, 31 %) des Titeloxazolins als gelbes Öl.

I. [1S·^1α,2α,3α,4α)]·2-[2-[[3-[2-[[(1,1-Dimβthylθthvl)·dip!lenylsllyl]-oxy]-ethyl]-phenyl] mθthyll-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-3 yll· 4-oxazolcarbonsSure-rnethylester

Eine Lösung von 505mg (0,85mMol) Oxazolin von Abschnitt H in 20ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur mit 1,1g des Nickelperoxids von Beispiel 1, Abschnitt J auf einmal versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und mit einem weiteren Teil von 1,0g Nickelperoxid versetzt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und dann mit 40mi Essigsäureethylester und anschließend mit 25ml wäßriger Natriumbisulfitlösung versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten schnell gerührt. Die erhaltene blaugrüne Emulsion wurde mit 50 ml 1M wäßriger Natriumcitratlösung versetzt. Das Gemisch wurde weitere 20 Minuten ger'jhrt. Danach wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 25ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das rohe Öl wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 3cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:1 gereinigt. Man erhielt 247mg (0,42mMol) des Titeloxazols als farbloses Öl.

J. (1S-da,2a,3a,4a)]-N-(4-Cyclohexylbutyl)-2-[2-[[3-[2-[[(1,1-dimethylethyl)-diphenylsilyl]-oxy]-ethyl]-phenyl]-methyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-3-yl]-4-oxazolcarbons8ureamld

Eine Lösung von 240mg (0,4 mMol) des Oxazols von Abschnitt I und 34mg (0,81 mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat (von Aldrich) in 5ml THF/Wasser 4:1 wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2ml 1M Salzsäure angesäuert, dann zu 20ml Wasser gegeben und mit 2x 20ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die rohe Säure als Öl. Die Säure wurde in Toluol gelöst und unter vermindertem Druck eingedampft, um restliches Wasser zu entfernen. Das restliche Öl wurde mit 5ml über Molekularsieb getrocknetem Toluol (von Burdick and Jackson), einem kleinen Tropfen DMF und danach tropfenweise bei Raumtemperatur mit 50μΙ (0,52mMol) Oxalsäurechlorid (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, danach unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt das rohe Säurechlorid als Öl. Eine Lösung des rohen Säurechlorids in 50 ml trockenem, über Kaiium/Benzophenon destilliertem THF wu rde bei O⁰C mit 95mg (0,5mMol) Cyclohexylbutylamin-hydrochlorid und danach mit 170μΙ (1,2 mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, dann in 20ml 1 M Salzsäure gegeben und mit2x 20ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl, das mittels Flash-Chromatographie durch 20 χ 3cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 2:3 gereinigt wurde. Man erhielt 238 mg (0,33 mMol, 83%) des Titeloxazols als farbloses Öl.

K. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylessigsäure

Eine Lösung von 235mg (0,33mMol) des Oxazols von Abschnitt J in 7,5ml Acetonitril/Methylenchlorid 2:1 wurde bei Raumtemperatur mit 35ml 48%iger Flußsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt und danach zu 20ml

gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gegeben. Anschließend wurde mit 20ml Essigsäureethylester und 20ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl, das mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 3cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester gereinigt wurde. Man erhielt 147 mg (0,31 mMol, 94%) des Alkohols als weißen Feststoff.

Eine Lösung von 135 mg (0,28mMol) des vorstehend hergestellten Alkohols in 5ml analysenreinem Aceton wurde bei Raumtemperatur mit 0,35ml (2,6M an Cr⁺⁶, vgl. Fieser & Fieser, Bd. 1, S. 142) Jones-Reagenz versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten gerührt und danach mit einigen Tropfen Isopropanol versotzt. Nach 15 Minuten wurden 20ml Essigsäureethylester und danach 20ml 3 M wäßrige Natriumbisulfitlösung zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten schnell gerührt, dann wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 20ml Methytenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 10ml eingedampft. Die erhaltene Lösung wurde auf O⁰C gekühlt und mit einem Überschuß an Diazomethan in Ether versetzt,

bis die Lösung gelb blieb. Der Überschuß an Diazomethan wurde mit Eisessig vernichtet, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl, welches mittels Flash-Chromatographie durch 15 x 1,5cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 3:2 gereinigt wurde. Man erhielt 63 mg (0,12 mMol, 43%) Methylester der Titelsäure als weißen Schaum.

Eine Lösung von 60mg (0,12mMol) Methylester und 20mg (0,48mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat (von Aldrich) in 2,5ml THF/Wasser 4:1 wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 1 ml 1 M Salzsäure angesäuert und anschließend zwischen 2C ml Essigsäureethylester und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 58mg (0,58mMol, 100%, bezogen auf Methylester) der Titelverbindung als festen weißen Schaum.

IR (KBr): 3409 (breit), 2923,1712,1649,1604,1513cm"¹

Auszug des 270MHz ¹H NMR (CDCI₃):

δ2,20 (m, 1 H) 2,40 (t, J = 10,1 H) 2,62 (ni, 1 H) 3,32 (d, J = 9,1 H) 3,36 (m, 2 H) 3,56 (s, 2H) 4,39 (d, J = 4,1 H) 4,90 (d, J = 4,1 H) 6,90-7,30 (m, 4H) 8,04 (s,1 H)

67,5MHz¹³CNMR(CDCI₃):

δ 24,2,26,3,26,7,29,0, 29,7, 29,8,33,3,35,9,37,0,37,5, 39,2,41,0,46,6, 50,6,79,2,79,9,127,2,127,3,128,6,129,7,133,9,135,7, 140,0,140,8,161,0,163,9,175,0.

MS(CI): 495 (M+ H)⁺

DC: Rf (Kieselgel, Methanol/Methylenchlorid 1:9) = 0,38, Ammoniummolybdat/Cersulfat, UV.

C₂₉H₃₈N₂O₅: CHN

ber.: 70,42 7,74 5,67

gef.: 70,54 7,78 5,57

Beispiel 4

[1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-carfaonyl]-2-thlazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]· phenylpropansäure

A. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-(Aminocarbonyl)-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-mathyl]-phenylpropansäure-methylester Eine Lösung von 9,13mMol der Säure von Beispiel 2, Abschnitt E in 100ml trockenem Benzol wird 10 Minuten tropfenweise mit 0,96ml (11 mMol) Oxalsäurechlorid versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck eingedampft, in 10ml trockenem THF gelöst und in 5 Minuten tropfenweise zu 3 ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung in 100mi THF bei O⁰C gegeben. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird dann zwischen 150ml Essigsäureethylester und 25 ml 0,25M K₂CO₃ verteilt. Die wäßrige Phase wird mit 25 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100ml siedendem Diethylether suspendiert und zu dessen Auflösung mit ca. 10 ml Essigsäureethylester versetzt. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad auf ca. 50 ml eingedampft, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kristallkeimen geimpft und über Nacht gekühlt. Man erhält das Titelamid durch Filtrieren.

B. [IS-da^aa

Eine Lösung von 0,999mMol des Amids von Abschnitt A in 10ml trockenem Toluol wird bei 60°C mit 222 mg (0,55mMol) Lawessons-Reagenz versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 60⁰C gerührt, mit 50ml Diethylether veraünnt mit 2x 5ml halb-gesättigtem NaHCO₃ gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch eine kurze Kieselgelschicht mittels 50%igem Essigsäureethylester/Hexan gegeben. Man erhält das Titelthioamid.

C. [1 S-(1 a,2a,3a,4a)]-2-[[3-(4-Carboxy2-thiazolyl)-7-oxablCYclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansfiure-methylester Eine Lösu ,g von 1,41 mMol des Thioamids von Abschnitt Bund 390 mg (2,82 mMol) wasserfreiem K₂CO₃-Pulver in 10 ml trockenem DMFwird in mehreren Portionen mit295mg (169mMol) Brom-brenztraubensäure (die0,4MoI Wasser/Mol Bromsäure enthält) versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden zusätzliche 29,5mg Brom-brenztraubensäure zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wird unterhalb von 30°C das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methylenchlorid suspendiert/gelöst. Danach wird 0,59 ml (4,2 mMol) Triethylamin und anschließend tropfenweise 0,33 ml (4,2mMoi) Methansulfonylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt und anschließend mit 40 ml Diethylether verdünnt. Die organische Phase wird mit 9x 10 ml 0,5 M K₂CO₃ extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit 6N HCI auf pH 1,5 eingestellt und mit 6x 25ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

D. [1S-(1a.2a,3a,4a)]-2-t[3-[<-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-thiazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methyloster

eine Lösung von 0,12 mMol der Säure von Abschnitt C in 1 ml trockenem DMF wird mit 20,3mg (0,125mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und danach mit einer Lösung von 23,4mg (0,131 mMol) Cyclohexylbutylamin-hydrochlorid und 0,02 ml (0,14 mMol) Triethylamin in 0,5 ml trockenem DMF versetzt. Das Gemisch wird

1 Stunde gerührt und eingedampft, um DMF zu entfernen. Der Rückstand wird in 20ml Diethylether und 5 ml 0,5 N HCl aufgenommen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Titelester erhält man nach Chromatographie durch Kieselgel mit Essigsäureethylester/Hexan.

phenylpropansäure

Eine Lösung des Amids von Abschnitt D in 1 ml Methanol wird mit 0,3 ml 2 N KOH versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Weitere 0,3ml KOH werden zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wird das Gemisch eingedampft, um Methanol zu entfernen. Der Rückstand wird in 1 ml Wasser gelöst und mit 1 N HCI auf pH2 eingestellt. Das Gemisch wird mit 3x 5ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 5

[1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-carbonyl]-1H-lmldazol-2-yl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]· phenylpropansäure

Eine Lösung von 1 mMol DMF in Acetonitril wird bei 0° zur Herstellung eines Vilsmeier-Reagenz mit 1 mMol Oxalsäurechlorid versetz?. Das Reagenz wird mit 1 mMol deo Amid^r von Beispiel 4, Abschnitt A versetzt. Nach 45 Minuten werden 2 mMol Pyridin zugegeben. Das Gemisch wird dann zwischen Diethylether und 1 N HCI verteilt. Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man das Titelnitril.

B. [IS-da^a.Sa^all^-KS-dminomethoxymethyO-y-oxablcyclo^^.ilhept^-yU'methyll-phenylpropans&uro-methylesterhydrochlorid

Gasförmiges HCI wird in eine Lösung von ImMoI des Nitrils von Abschnitt A und 2 mMol Methanol in 10ml Diethylether 5 Minuten bei 0°C eingeleitet. Das Gemisch wird 7 Tage bei O⁰C aufbewahrt und anschließend eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.

C. [1S-{1a,2a,3a,4a)]-2-t[3-[Methoxy-[[2-oxo-2-[2-(trimethylsilyl)-ethoxy]-ethyl]-imlno]-methyl]-7-oxablcyclo-t2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methylester

1 mMol des Iminoethers von Abschnitt B wird in 10ml THF suspendiert und mit Glycin, 2mMol 2-(Trimethylsilyl)-ethylesterhydrochlorid und 2mMol Triethylamin gerührt. Nach 1 Stunde wird die organische Phase mit Diethylether verdünnt, mit NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält den Titelester, der für den nachfolgenden Schritt verwendet wird.

D. [1S-(I α,2 α,3 α,4 α)]-2·[[3·[[[1 -(Hydroxymethylen)-2-oxo-2-[2-(trlmethylsilyl)-ethoxy]-ethyl]-im!no]-methoxymethyll· 7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure;methylester-monokaliumsalz

Eine Lösung von 2mMolKaliummethanolat wird bei 0° tropfenweise mit einer Lösung von4mMolAmeisensäureethylester und 1 mMol Ester von Abschnitt C versetzt. Nach 3 Stunden wird das Kaliumsalz abfiltriert und unmittelbar im nächsten Schritt eingesetzt.

E. [I phenylpropansfiure-methylester

Der Ester von Abschnitt D w^!rd in konzentriertem Ammoniak gelöst. Nach 3 Stunden wird die Lösung mit N₂ durchgeblasen, um überschüssiges NH₃ zu vertreiben. Der Rückstand wird mit 1 N HCI neutralisiert. Das Gemisch wird mit CH₂CI₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das Titelimidazol.

F. [1 S-(1 α,2 α,3 α,4 a)]-2-[[3-(4-Carboxy-1 H-lmldazol-2-yl)-7-oxyblcyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-methyl)-phenylpropansäuremethylester

Eine Lösung von 1 mMol Imidazol von Abschnitt E in 10ml THF wird mit 1,1 ml 1M Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid in THF versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, eingedampft, mit Wasser verdünnt, mit 1 N HCI auf pH 7 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelsäure.

G. [1 S-(1 a,2a,3a,4a)]-2-[3-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-carbonyl]-1 H-imldazol-2-yl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methylester

Ein Gemisch von 1,OmMoI der Säure von Abschnitt F, 1 mMol 4-Cyclohexylbutylamin-hydrochlorid und 1,OmMoI 1-Hydroxybenzotriazol in 10ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren bei O⁰C unter Argon mit 1,5mMol Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei 0°C mit 1 mMol 1 -O-DimethylaminopropyD-S-ethylcarbodiimid-hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei 23⁰C gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, mit gesättigter NaHCO₃ gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das Titelamid.

H. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-1H-imidazol-2-yl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure

Eine Lösung von 1 mMol des Amids von Abschnitt G in 10 ml Methanol wird mit 2 ml 2 N KOH versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt und danach eingedampft, um Methanol zu entfernen. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit 1 N HCI auf pH2 eingestellt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand wird mit Methanol extrahiert. Das Methanol wird eingedampft und der Rückstand wird mit Chloroform/Methanol 5:1 extrahiert. Die organischen Phasen werden eingedampft. Man erhält die rohe Titelsäure, die mittels Chromatographie mit Kieselgel und Essigsäureethylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser gereinigt werden kann.

Beispiel β

[1S>(1a,2a,3a,4a)]-2-[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]'7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-(phenyl· sulfonyD-phenylpropar.ä&ureamld

Ein Gemisch von 1,0 mMol 1 -O-DimethylaminopropyO-S-ethyl-carbodiimld-hydrochlorid und 1 mMol 4-Dimethylaminopyridin in 8ml Dimethylformamid wird mit 1 mMol Benzolsulfonamid und 2mMol Triethylamin und anschließend 1 mMol derTitelsäure von Beispiel 1 versetzt. Dieses Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Phase wird angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterphasen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das Titelsulfonamid.

Beispiel 7

[1S-(1a,2a_<3a,4a)]-3-[[3-[4-[[[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-benzoesäure

A. 3-Brombanzylalkohol

Eine Lösung von 50g (0,25MoI) 3-Brombenzoesäure (von Alderich) in 100ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wird bei O⁰C langsam mit 100ml 1 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (10OmMoI, von Aldrich) versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0°C und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerühit. Die Umsetzung wird durch tropfenweise Zugabe von Wasser abgebrochen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird zwischen Diethylether und 1M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt mit 1M Natronlauge und anschließend Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.

B. 3-Brom-1-[[[diiiiethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)-sllyl]-uxy]-methYl]-ben/ol

Eine Lösung von 25,2 g (135 mMol) des rohen Alkohols von Abschnitt A und 24,1 g (135 mMol) Thexyldimethylchlorsilan (von Petrarch) in 200ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit 20ml (143mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin und anschließend 200mg (1,64mMol) 4-Dimethylaminopyridin (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit 100ml Hexan verdünnt, 15 Minuten bei O⁰C gerührt und vom festen Triethylamin-hydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein rohes Öl, das mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgel von Merckgereinigt wird. Man erhält die Titelverbindung.

C. [IS-d dimethanol

Eine Lösung von 4,61 g (14 mMol) der Verbindung von Abschnitt B in 30 ml trockenem, aus Ketyl destilliertem Diethylether wird 15 Minuten bei -100⁰C tropfenweise mit 1E τιΙ (25mMol) 1;7 M tert.-Butyllithiumlösung in Pentan (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei -100⁰C und anschließend 15 Minuten bei O⁰C gerührt. Die erhaltene Anionenlösung wird auf -78⁰C abgekühlt und mit 30ml trockenem, aus Ketyl destilliertem THF und anschließend schnell mit einer Lösung von 875mg (5,61 mMol) l3aR-(3aa,4ß,7ß,7aa)]-Octahydro4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol in 1OmITHF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf O⁰C erwärmt, 1 Stunde gerührt, mit 5ml Wasser versetzt und zwischen 100 ml Wasser und 25 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit weiteren 25 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein Öl. Das rohe Öl wird mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgel von Merck gereinigt. Man erhält die diastereomeren Titelalkohole.

D. [1S-(1α,2α,3α.4α)l·[3 [[[Dimθthylsilyl·(1,1,2·trimethylpropyl)]·oxyj·ιnθthyl]-phenyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hθptan-2,3-dimethanol-diacetat

Eine Lösung von 2,2g (5,41 mMol) des Diols von Abschnitt C und 50mg (0,41 mMol) 4-Dimethylaminopyridin (von Aldrich) in 10 ml Essigsäureanhydrid/Pyridin 1:1 wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Roaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eignedampft und der Rückstand zwischen 25ml Essigsäureethylester und 25ml 1M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 25 ml 1M Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.

E. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-3-[Hydroxy-[3-(hydroxymethyl)-7-oxeblcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-benzoesaure-methylester

Eine Lösung von 1,1g (2,24 mMol) des Diacetats von Abschnitt D in 15ml analysenreinem Aceton wird bei 0°C schnell mit 3,3ml Jones-Reagenz (2,6 M an CR⁺⁶, zur Herstellung vgl. Fieser and Fieser, „Reagents for Organic Synthesis", Bd. 1, Seite 142) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt. Die Umsetzung wird durch Zugabe von 1 ml Isopropanol abgebrochen. Es wird weitere 30 Minuten gerührt. Die erhaltene grüne Aufschlämmung wird durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wird 'j^ter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 25ml Diethylether und 25ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die rohe Diacetat-Säure als Öl. Eine Lösung der rohen Diacetatsäure in 15ml 1M Natronlauge/THF 2:1 wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt, mit 15ml 1 M Salzsäure versetzt und anschließend mit 2x 25ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit 25ml Kochsalzlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die rohe Diol-Säure.

Eine Lösung der rohen Diol-Säure in 10 ml Diethylether wird mit Diazomethan in Ether bei O'C versetzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgol von Merckgereinigt. Man erhält die Titelverbindung.

F. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-3-[[3-Hydroxymethyl)-7-oxablcyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-benzoesäure-methylester

Ein Gemisch von 450mg (1,54mMol) des Diols von Abschnitt E und 450 mg 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator (von Aldrich) in 10 ml Eisessig wird 24 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre von 50psi geschüttelt. Das Gemisch wird

filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein Öl. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgel von Merck gereinigt. Man erhält das Titelprodukt.

G, [1S-(1a,2a,3a,4a)]-3-[[3-Carboxy-7-oxablcyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-methyl]-benzoesäure-methylester Eine Lösung von 450 mg (1,63 mMol) des Alkohols von Abschnitt F in 5 ml analysenreinem Aceton wird bei O⁰C schnell mit 2,0 ml Jones-Reagenz (2,6 Molar an Cr⁺⁶) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die Umsetzung wird durch Zugabe von ca. 1 ml Isopropanol abgebrochen. Nach 15 Minuten wird die erhaltene grüne Aufschlämmung durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wird zwischen 20ml Diethylether und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit weiteren 20ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die rohe Titelsäure.

H. [IS-da^

yl]-methyl]-benzoes8ure-methylester

Eine Lösung ν jn 447 mg (1,54mMol) der Säure von Abschnitt G in 10 ml trockenem, aus Ketyl destilliertem THF wird bei O⁰C mit 392mg (1,69mMol) L-Serin-benzylester-hydrochlorid (von Sigma), 228mg (1,69mMol) 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (von Aldrich) und 530μΙ (3,8mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt und dann mit 348 mg (1,69 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid (von Aldrich) auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei O⁰C und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit 10ml Essigsäureethylether verdünnt, 15 Minuten auf O⁰C gekühlt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein Öl. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgel von Merck gereinigt. Man erhält den Titelester.

I. [IS-ti

benzoesSure-methylester

Eine Lösung von 495mg (1,06mMol) des Esters von Abschnitt H, 843mg (3,1OmMoI) Triphenyphosphin (von Aldrich) und 540μΙ (3,1 mMol) Diisopropylethylamin (von Aldrich) in 6ml trockenem Acetonitril/Methylenchlorid 5:1 wird bei Raumtemperatur mit 300 μΙ (3,1 mMol) analysenreinem Tetrachlormethan (von Mallinckrodt) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, anschließend mit 15ml Essigsäureethylester verdünnt und schließlich langsam mit 15ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Minuten gerührt und dann zwischen 20ml Essigsäureethylester und 20ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 20ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels F! sh-Chromatographie mit Kieselgel von Merck gereinigt. Man erhält das Titeloxazolin.

J. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[(Phenylmethoxy)--;arbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxab;cyclo-t2.2.1]hept-2-Yl]-methyl]-benzoesäure· methylester

Eine Lösung von 355mg (0,79mMol) des Oxazolins von Abschnitt I in 10 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wird mit 750mg Nickelperoxid-Oxidationsmittel (hergestellt gemäß Beispiel 1, Abst! ,nitt J) bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und anschließend mit 750 mg weiterem Oxidationsmitte! versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 20ml Essigsäureethylester verdünnt und anschließend mit 10ml 3M wäßriger Natriumbisulfitlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 20 Minutenschnell gerührt und anschließend mit 10ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit weiteren 20ml Sssigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 25 ml 1M wäßriger Natirurncitratlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein Öl. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgel von Merck gereinigt. Man erhält das Titeloxazol.

K. [1S-(1a,2a,3a,4a)l-3-[[3-[4-[[[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-mothyl]-benzoesäure-methylester

Ein Gemisch von 165mg (0,37 mMol) Oxazol von Abschnitt J und 30mg 20%igem Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff als Katalysator (feucht, < 50% Wasser, von Aldrich) in 5ml analysenreinem Essigsäureethylester wird in einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) 1 Stunde gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert durch ein 4 \im Polycarbonatmembran. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält eine rohe Säure.

Eine Lösung von 125mg (0,35mMol) der rohen Säure in 3ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit einem kleinen Tropfen Dimethylformamid (DMF) und anschließend 40μΙ (0,46mMol) Oxalsäurechlorid (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das rohe Säurechlorid. Das Säurechlorid wird in 3ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst und auf 0°C gekühlt. Anschließend wird eine Lösung von 84mg (0,46mMol) 4-Chlorphenylbutylamin und 70μΙ (0,5mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin in 1 ml trockenum Methylenchlorid schnell zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und dann zwischen 25ml Essigsäureethyi sterund 15m! 1M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit weiteren 10ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgel von Merck gereinigt. Man erhält den Titelester.

L. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-3-[[3-t4-[[[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-benzoesäure

Eine Lösung von 151 mg (0,29mMol) Ester von Abschnitt K und 25mg (0,6mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat (von Aldrich) in 6ml THF/Wasser 2:1 wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt. Das Gemisch wird durch Versetzen mit 2ml 1 M Salzsäure angesäuert und zwischen 20 mi Essigsäureethylester und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 20ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das Titelpiodukt.

Beispiel 8

[1S·(1α,2α,3α,4α}]-5·[[3·[4·[[(4·Cvclohθxylbutyl)·amlno]·carbonyl]-2-oxazolvll·7.oxablcyclo[2.2.1]hept·2.vl]·mθthvll·phenvl]· niethyl]-1H-tetrazol

A. [1S-(1a_l2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]· phenylacetonitril

Eine Lösung von 1 mMol Ester von Beispiel 7, Abschnitt K in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 2 mMol Lithiumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgamisch wird 1 Stunde boi 23⁰C gerührt. Die Umsetzung wird dann durch Zugabe von 1 M Salzsäure abgebrochen. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäuroethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält den rohen Alkohol. Dieser Alkohol wird nach den Verfahren von Beispiel 2 Abschnitt i (b) und I (c) in das Titelnitril überführt.

B. [IS-d

phonyll-methy l]-1 H-tetrazol

Ein Gemisch aus300mg (0.81 mMoüNitri! von Abschnitt A, 85mg (1,OmMoI) Natriumazid, 53 mg (1,OmMoI) Ammoniumchlorid und 42 mg (1 ,OmMoI) Lithiumchlorid in 5 ml trockenem Dimethylformamid wird 24 Stunden auf 125°C erhitzt. Das Gemisch wird abo kühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Jssigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Phase wird mit 1M Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein Öl. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgel von Merck gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel S

[1£-(1a,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4-[[(4.Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-üxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenoxyl· essigsäure

A. 1 •Brom-2-(methoxymethoxy)-benzol

Von 4,5g (112 mMol) Natriumhydriddispersion (60%ig in Öl, von Aldrich) wurde durch Waschen mit 3x 20ml Hexan das öl entfernt. Der Rückstand wurde mit 75ml Dimethylformamid (von Burdick and Jackson) bedeckt. Das erhaltene Gemisch wurde auf etwa 5O⁰C erhitzt und 15 Minuten mit 18,1 g (105 mMol) 2-Bromphenol (von Aldrich) tropfenweise versetzt. Man beobachtete eine heftige Gasentwicklung. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt. Die erhaltene graubraune Lösung wurde auf O⁰C gekühlt und 15 Minuten mit 9,6ml (117 mMol) Brommethyl-methylether (von Aldrich) tropfenweise verstzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde zwischen 200ml 1M Natronlauge und 150ml Hexan/Diethylether 4:1 verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit weiteren 100ml Hexan/Diethylether 4:1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2x 200ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminderrtem Dru^.; eingedampft. Man erhielt 22,2g (102 mMol, 97% der Titelverbindung als blaßgelbe Flüssigkeit.

B. [la-iiü.Ga.S

Eine L:'^ung von 16,7 g (77,OmMoI) Arylbromid von Abschnitt A in 150ml trockenem, aus Kalium/Benzophenon destilliertem THF wurde bei -78⁰C tropfenweise mit 48 ml (77 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan (von Aldrich) in 30 Minuten tropfenweise versetzt. Das Reektionsgemisch wurde 1 Stunde bei -78⁰C gerührt. Die erhaltene weiße Aufschlämmung des Anions wurde in 5 Minuten mit einer Lösung von 4,8g (30,8mMol) |3aR-(3aa, 4ß,7ß,7aa)]-Octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol in 30ml trockenem THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf O⁰C erwärmt, wobei es homogen wurde, 2 Stunden gerührt, mit 5ml Methanol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 100 ml Kochsalzlösung und 100 ml Essigsäureethylester verteilt. Danach, wurden weitere 50 ml Wasser zugegeben. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 100ml Essigsäureethyloster extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 22x 5cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:2 und dann mit Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt 8,49g(28,9mMol,94%)TiteldiolausÖI.

C. [1S-(1n,2a,3a,4a)]-2-[[2-(Methoxymethoxy)-phfinyl]-methyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]heptan-3-methanol

Ein Gemisch aus 8,4g (28,6mMol) des Diols von Abschnitt B und 8,0g 10%igem Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator (von Aldrich) in 75 ml Eisessig wurde 18 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit einem Büchner-Trichter filtriert und durch eine 4 μητι Polycarbonatmembran geführt, Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck (Ölpumpenvakuum) eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das Öl wurde zwischen 75ml Essigsäureethylester und 100ml 1M Natronlauge (pH der wäßrigen Phase = 12) verteilt. Anschließend wurden 100 ml Kochsalzlösung zugegeben. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit weiteren 50ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 7,56g (27,2 mMol, 95%) des Titelalkohols als farbloses Öl.

D. [IlyypyypYyy 552 mg (13,8 mMol) Natriumhydriddispersion (60%ig in Öl von Aldrich) wurde durch dreimaliges Waschen mit Petrolether vom Öl befreit. Der Rückstand wurde mit 15 ml trockenem, aus Kalium/Benzophenon destilliertem THF bedeckt. Das Gemisch wurde auf etwa 50⁰C erwärmt und anschließend mit einer Lösung von 3,5 g (12,6mMol) Alkohol von Abschnitt C in 15 ml trockenem THF tropfenweise versetzt. Man beobachtete eine heftige Gas6r..vvick!ung. Das Gemisch wurde weitere» 30 Minuten gerührt und dann auf O⁰C abgekühlt. Die erhaltene Anionenlösung wurde mit 465mg (1,26mMol) Tetra-n-butylammoniumiodid (von Fluka) und anschließend tropfenweise mit 1,6ml (14 mMol) Benzylbromid (von Aldrich) versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei O⁰C und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Des erhaltene Gemisch wurde mit 5ml Wasser versetzt und dann zwischen 100ml 1M Salzsäuro und 50 ml Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit weiteren 50ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100ml 1M Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 4,55g (12,4 mMol, 98%) der rohen Titelverbindung als gelbes Öl.

E, [IS-lia.aa.Sa^Qll^-IO-HPhanylmethoxyl-methyll-y-oxablcycloia.a.ilhept^-yn-methyU-phenol

Eine Lösung von 4,53g (12,3mMol) der Titelverbindung von Abschnitt D in 12ml Dioxan (von Burdick and Jackson) wurde bei Raumtemperatur mit 30ml konzentrierter HCI/Methanol 1:4 versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 5OmMM Salzsäure und 75ml Essigsäurecthylester verteilt und anschließend mit 50ml Kochsalzlösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein oranges Öl, Das rohe Öl wurde mittels Flash-Chromatographie durch 12 x 5cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Methylonchlorid/Hexan gereinigt. Man erhielt 3,46g (10,7 mMol, 87%) Titelphenol als blaßgelbes Glas.

F. [Iyyyypyypygy 420 mg (11 mMol) Natriumhydriddispersion (60%ig in Öl, von Aldrich) wurde durch dreimaliges Waschen mit Hexan vom Öl befreit. Anschließend wurden 15 ml trockenes, durch Kalium/Eenzophenon destilliertes THF zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 15 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 3,3g (10,2 mMol) Phenol von Abschnitt E in 120ml trockenem THF versetzt. Man beobachtete eine heftige Gasentwicklung. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, auf O⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 1,75g (10,5mMol) Bromessigsäure-ethylester (von Aldrich) in 2 ml THF tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden gerührt und dann mit 50ml 1M Salzsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde zu 50ml Kochsalzlösung gegeben und mit 75ml Essigsäureethyleste/ extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man orhielt ein Öl. Das rohe Öl wurde mittels Flash-Chromatographie durch 12x 5cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Hexan 1:2 gereinigt. Man erhielt 3,87g (9,44 mMol, 93%) Titelester als schwachgelbes Öl.

Q. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-[2-[[3-(Hydroxymethyl)-7-oxablcyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenoxv'j-e8slgsaure-ethylester Ein Gemisch aus 3,6g (8,78 mMol) des Esters von Abschnitt F und 180 mg 20%igem Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff als Katalysator (feucht, von Aldrich) in 25ml Essigsäureethylester wurde 2 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt, bis das DC eine schwach Reaktion zeigte. Das Gemisch wurde mit 12 ml absolutem Ethanol und anschließend mit 0,3 ml konzentrierter Salzsäure . , 3tzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt (das DC zeigte eine schwache Reaktion), dann wurden weitere 360 mg Katalysator zugegeben. Das erhalten« Gemisch wurde 20 Stunden gerührt, über einen Büchner-Trichter und dann durch eine 4μιη Polycarbonatmsmbran filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das rohe Öl wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 5cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester-Hoxan 2.1 gereinigt. Man erhielt 1,2g (3,75mMol, 43%) des gewünschten Titelalkohols als Öl und 1,48g (4,09mMol, 47%) des entsprechenden Essigsäureesters als Öl.

H. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-[2-[[3-Carboxy-7-oxablcyclo[2.2,1]-hept-2-yl]-methyl]-phenoxy]-esslgs8ure-ethylester Eine Lösung von 1,17g (3,66mMol) des Alkohols des Abschnitts G in 15ml analysenreinem Aceton wurde bei O⁰C schnell mit 2,5ml (6,5mMol) Jones-Reagenz (2,6M an Cr⁺⁶, zur Herstellung vgl. Fioser& Fieser, Bd. 1, Seite 142) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur'gerührt, Das Gemisch wurde auf O⁰C gekühlt, mit 2 ml Isopropanol versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Die erhaltene grüne Aufschlämmung wurde durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 20 ml 1M Salzsäure und 20ml Essigsäureethylester verteilt. Der organische Extrakt wurde abgetrennt, mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druckeingedampft. Man erhielt 1,19g (3,56mMol, 97%) der Titelsäure als Öl.

I. t1S-(1a,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[[[1-(Hydroxymethyl)-2-oxo-2-(phfinylmethoxy)-ethyl]-amino]-carbonyl]-7-oxablcyclo-t2.2.1]hept-2-y!]-msthy!]'phenoxy]-essigsSure-ethy!estar

Eine Lösung von 1,19g (3,69 mMol) der rohen Säure von Abschnitt H in 15 ml trockenem, aus Kalium/Benzophenon destilliertem THF wurde bei O⁰C mit 540mg (4,OmMoI) 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (von Aldrich), 928mg (4,OmMoI) L-Serin-benzylesterhydrochlorid (von Sigma) und anschließend mit 1,2rnl (8,5 mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin versetzt. Die Aufschlämmung wurde 5 Minuten gerührt und anschließend mit 824mg (4,OmMoI) Dicyclohexylcarbodiimid (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei O⁰C und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit i 5 ml Essigsäureethylester verdünnt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 12 χ 5cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt 1,33g (2,6mMol, 73%) des Titelamids als Feststoff.

J. [1S-{1α,2α,3α,4α)l·(2-[[3·[4,5·Dihydro·4-ί!phenylmθthoxy)·carbonyl] 2-oxa^olyl]-7-oxablcyclo-[2.2.1]hθp^2-yl] mθthyl]· phenoxyj-esslgsäure-öthylo3ter

Eine Lösung νυη 1,32g (2,58mMol) Amid von Abschnitt 1,1,02g (3,9mMol) Triphanylphosphin (von Aldrich) und 0,7 ml (4,OmMoI) Diisopropylethylamin (von Aldrich) in 12ml trockenem Acetonitril/Methylonchlorid 5:1 wurde bei Raumtemperatur mit 380ml (3,9mMol) analysenreinem Tetrachlormethan versetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden gerührt und anschließend mit 30 ml Essigsäureethyloster und 30ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verseht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen öligen Feststoff. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 1b x 5cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Hexan 4:1 gereinigt. Man erhielt 883mg (1,79mMol, 69%) Titeloxazolin als Öl.

K. [1S-(1α,2α,3α,4α)]·[2 [[3-[4-[(PlιθnylmβthQxy!·carbonyl]·2 oxazolyl]·7-oxablcyclo[2.2.1]hept·2-yl] mβthyl]·phθnoxy]-essigsäure-ethylester

Eine Lösung von 860mg (1,74mMol) Oxazolin von Abschnitt J in 15ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlcrid wurde bei Raumtemperatur mit 1,7g Nickelperoxid-Oxidationsmittel (zur Herstellung vgl. Beispiel 1, Abschnitt J) auf einmal versetzt. Das Gemisch wurde45 Minuten gerührt. Ein DC'zeigte, daß die Umsetzung unvollständig war und weitere 1,7g Oxidationsmittel wurden zugegeben. Nach 45 Minuten wurden weitere 0,85g Oxidationsmittel zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten gerührt. Ein DC zeigte, daß die Ausgangsverbindung urngesetzt war. 50ml Essigsäureethylester und ansch'ießend 100ml 3M wäßrige Natriumbisulfitlösung wurden zugegeben. Das Gemisch wurde

30 Minuten heftig gerührt. Die grüne Emulsion wurde dann mit 50ml 1 M wäßriger Natriumcitratlösung versetzt. Nach 15minütigem Rühren bildeten sich zwei Phasen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit weiteren 50ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 x 3cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Hexan 2:3 gereinigt. Man erhielt 390mg (0,79mMol, 45%) des Titeloxazols als Schaum.

L. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-[2-[[3-(4-Carboxy-2-oxazolyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-vl]-methyl]-phenoxy]-esslgs8ureethylester Ein Gemisch aus 385mg (0,78mMol) Oxazol von Abschnitt K und 38mg 20%igem Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff als Katalysator (feucht, von Aldrich) in 10ml Essigsäureethylester wurde 1.5 Stunden heftig unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt und anschließend mit Magnesiumsgifat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine 4-μιτι-Polycarbonatmembran gegeben. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 314 mg (0,78mMol, 100%) derTiteloxazolsäure als weißen Feststoff, F. 151-154⁰C.

M. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-[2-[(3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]· phenoxyl-esslgsäure-ethylester >.

Eine Lösung von 310mg (0,77 mMol) der Oxazolsäure von Abschnitt L in 5ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde mit einem kleinen Tropfen Dimethylformamid und anschließend mit 90μΙ (1,OmMoI) Oxalsäurechlorid (von Aldrich) versetzt. Das Gemisch wurde ca. 30 Minuten gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt das rohe Säurechlorid als gelben Schaum. Das Säurechlorid wurde in 3ml trockenem Methylenchlorid gelöst, auf O⁰C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 192 mg (1,OmMoI) Cyclohexylbutylaminhydrochlorid und 280μΙ (2,OmMoI) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin in 5ml trockenem Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt und anschließend zwischen 15ml 1 M Salzsäure und 25ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 15ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen Feststoff. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 10 χ 3cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Hexan 1:1 gereinigt. Man erhielt 332 g (0,62 mMol, 80%) des Titeloxazolamids als weißen Feststoff, F. 135-136°C.

N. [1S-(1a,2a,oa,4a)]-[2-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenoxy !-essigsäure

Ein Gemisch aus 295mg (0,55mMol) des Esters von Abschnitt M und 46mg (1,1 mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat (von Aldrich) in 2,5ml THF/Was!.«)r 4:1 wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2,2 ml 1M Salzsäure angesäuert und zwischen 20ml Essigsäureethylester und 20ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 281 mg (0,55mMol, 100%) der Titelverbindung als weißen Feststoff, F. 190-191⁰C

IR (KBr): 3416,2921,1741,1644,1602,1520,1492cm¹. ' 27OMHz¹HNMR(CDCI₃):

0,70-1,90 (m, 22H) 2,18 (dd, 1 H) 2,37 (dd, J = 12,12,1 H) 2,70 (m, 1 H) 3,40 (m, 3H) 4,53 (d, J = 15,1 H) 4,67 (d, J = 15,1 H) 5,04 (d, 1 H) 6,76 (d, J = 8,1 H) 6,93 (dd, J =7,7,1 H) 7,15 (m, 3H) 8,17 (s, 1 H) 67,5MHz¹³CNMR(CDCI₃):

170,4,164,2,161,1,155,4,141,2,135,7,131,0,128,8,127,7,121,7,111,3,80,0,78,9,65,1,49,2,46,9,39,3,37,5,37,1,33,3,30,7,29,9, 29,8,28,7,26,7,26,4,24,2

MS(CI): 511 (M+ H)⁺ OR: Ia]₀ = +41,8° (c = 1,0 in Chloroform)

DC: R₁ (Kieselgel, Essigsäure/Methanol/Methylenchlorid 1:10:90) = 0,46, Ammoniummolybdat/Cersulfat und UV, homogen. C₂₉H₃₈N₂O₆: CHN

ber.: 68,21 7,50 5,49

gef.: 68,35 7,81 5,42

Beispiel 10

[1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-t[7,7-Dimethylot-[yl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]· phenylpropansäure

A. 7,7-D!methyl-1-amlnooctan

(1) 3,3-Dimethylbutanal

Eine Lösung von 9,4 ml (107 mMol) Oxalsäurechlorid in 500 ml trockenem CH₂CI₂ wurde 10 Minuten bei -60⁰C mit einer Lösung von 15,4ml (18,5g, 235 mMol) Dimethylsulfoxid in 25 ml CH₂CI₂ tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt und danach mit 10g (98mMol) 3,3-DimethyM-b'jianol (von Aldrich) langsam versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 20 Minuten gerührt und mit 68,1 ml (489mMol) Triethylamin versetzt. Danach ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurden 50 ml Wasser zugegeben, die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 30ml CH₂CI₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 1%iger Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 3,3g (33%) der Titelverbindung als flüchtiges gelbes Öl.

(2) (S-Carboxypropyll-triphenylphosphonlumbromld

Ein Gemisch aus 100g (599mMol) 4-Brombuttersäure (von Aldrich) und 157g (599mMol) Triphenylphosnhin (von Aldrich) wurde 2 Stunden auf 13O⁰C erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde in 250 ml heißem Chloroform gelöst und mit 200ml Diethylether verdünnt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur und anschließend auf O⁰C abgekühlt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 240g (599 mMol), 93%) der Titelverbindung.

(3) 7,7-Dlmethyl-4-octens8ure

Eine Lösung von 13,7 g (31,9 mMol) des Phosphoniumbromids von Abschnitt A(2) in 60 ml trockenem THF wurde unter Argon 10 Minuten bei -15⁰C tropfenweise mit 32mi (57,9mMol) 1,72 M Kalium-tert.-amylat-Lösung (von Callery Chem.) versetzt. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden gerührt. Danach wurde das erhaltene orange Reaktionsgemisch langsam mit einer Lösung von 2,0g (19,9 mMo!) des Aldehyds von Abschnitt A(D in 5 ml THF versetzt, Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -15⁰C und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Umsetzung mit 12 ml Eisessig abgebrochen. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 100ml Essigsäureethylester und 100ml gesättigter NaHCO₃ verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit 2x 100ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 1%iger Salzsäure, Wasser, gesättigter wäßriger NaHCO₃, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie durch Kieselgel von Merck, Gradient von 1 % bis 100% Essigsäureethylester in Hexan, mit 0,3% Eisessig gereinigt. Man erhielt 1,75g (51 %) der Titelverbindung.

(4) 7,7-Dlmethyloctanaäure

Eine Lösung von 1,2g (7,OmMoI) der Verbindung von Abschnitt A(3) in 8ml Eisessig wurde unter Rühren mit 0,2g Platinoxidkatalysator versetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden unter einer Wasserstoffatmocphäre (Ballon) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Celite-Schicht filtriert und das Filtrat wurde un.. -ermindeftem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit öOmlToluol verdünnt und erneut eingedampft. Dieser Vorgang wurde wiederholt. Man erhielt 1,2g (100%) der Titelverbindung als Öl.

(5) 7,7'Dimethyloctansfiureamld

Eine Lösung von 1,21 g (7,02 mMol) der Verbindung von Abschnitt A(4) in 50ml Toluol wurde unter Rühren mit 3ml (134mMol) Oxalsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 20 ml Toluol verdünnt und erneut eingedampft. Der Vorgang wurde wiederholt, um Oxalsäureschloridspuren zu entfernen. Der Rückstand des rohen Säurechlorids wurde in 5ml Methanol gerührt und mit 1,17ml (8,43mMol) Triethylamin und 2ml (18mMol) 9M Ammoniak in Methanol unter Argon bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt und anschließend zwischen 3 ml Wasser und 20 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhieit ein halbfestes Produkt, das durch Digerieren mit Hexan kristallisierte. Man erhielt 0,5g (42%) der Titelverbindung als Feststoff.

(6) 7,7-Dlmethyl-amlnooctan

Eine Lösung von 0,45g (2,62 mMol) der Verbindung von Abschnitt A(5) in 50 ml trockenem Diethylether wurde unter Rühren in einer Argonatmosphäre bei 0⁰C mit 0,11 g (2,9mMol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Es erfolgte eine Gasentwicklung. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde unter heftigem Rühren durch vorsichtiges aufeinanderfolgendes Versetzen mit 0,02 ml Wasser, 0,02 ml 157oiger Natronlauge, 0,072 ml Wasser und 1 ml Diethylether abgebrochen. Es bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 0,4g (89%) eines gelben Öls, das durch Digerieren mit Hexan und CHCI₃ zum Titelamin kristallisierte.

B. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-Dimethyloctyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxBZolyl]-7-oxah!cyclo[2.2.1]hept-2-yl)-n ethyl]-phenylpropansäure-methyloster

Eine Lösung von 140mg (0,36mMol)[1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-([3-[4-(Carboxy)-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyllphenylpropansäure, die gemäß Beispiel 2, Abschnitt J erster Absatz hergestellt wurde, in 4 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem CH₂CIj wurde mit einem kleinen Tropfen Dimethylformamid und anschließend mit 40μΙ (0,46mMol) Oxalsäurechlorid (von Aldrich) versetzt. Das Gemisch wurde ca. 20 Minuten gerührt, bis die Gasentwicklung beendet war. Danach wurde das Gomisch unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt das rohe Säurechlorid als schwachgelben Fecistoff.

Eine Lösung des rohen Säurechlorids in 3ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem CH₂CI₂ wurde bei O⁰C mit 63mg (0,32 mMol) des Amins von Abschnitt A (80%ig, entsprechend 51 mg reinem Amin) und anschließend einer Lösung von 65 μΙ (0,46mMol) über Calciumhydrid destilliertes Triethylamin in 1 ml trockenem CH₂CI₂ versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch zwischen 15ml CH₂CI₂ und 15ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit weiteren 15 ml CH₂CI₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen rohen Feststoff, der mittels Flash-Chromatographie durch 12 x 2,5cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Hexan 1:1 gereinigt wurde. Man erhielt 135 mg (0,26mMol, 81 %) des Titelamins als weißen Feststoff.

C. [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-t[(7,7-Dimethylüctyl)-amino]-carbonyl]-2-osazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure

Ein Gemisch von 134mg (0,26mMol) des Amids von Abschnitt B in 4ml THF/1 ml Wasser wurde mit 22mg (0,51 mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat (von Aldrich) versetzt. Das Gemisch, wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Umsetzung durch Zugabe von 1 ml 1M Salzsäure abgebrochen. Das Gemisch wurde zwischen 20 ml Wasser und 20 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen weißen rohen Feststoff, der aus heißem Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert wurde. Man erhielt 100mg (0,2OmMoI, 77%) der Titelsäure als weißen Feststoff, F. 151-153°C. IR (KBr): 3409,2950,2932,1726,1649,1603,1520cm"¹ 270MHz'Il NMR (CDCI₃) δ

8,15(s,1 H) 7,27 (s,1H)7,10(m,4H)4,98(d,1H)4,39(d,1H)3,38(m,3H)2,90(t,2H)2,55(t,3H) 2,34 (t,1 H) 2,20(dd,1 H) 1,90-1,00 (m, 14H) 0,81 (s, 9H)

67,5MHz¹³CNMR(CDCI₃)S:

176,2,163,9,160,8,141,0,138,5,137,8,136,0,129,7,129,0,126,7,126,5,7S,7,78,7,50,0,47,0,44,2,39,2,34,7,32,5,30,3,29,9,29,6, 29,4,28,9,27,4,27,0,24,5

MS (CL): 511 (M+ H)⁺

DC: Rf (Kieselgel, Methanol/Methylenchlorid 1:9) = 0,2, Ammoniummolybdat/Cersuifat und UV, homogen C₃₀H₄₂N₂O₆: CHN

ber.: 70,56 8,29 5,50

gef.: 70,44 8,42 5,50

Im folgenden werden weitere Ausführungsbeispiele der Erfindung aufgeführt:

2 3

	m	\	^*	X	\ /Γ X /	O R- Il /	R	R1	r or. Cp. ^
	1	\	O	0	Y (Stellung)	C-N V	COOM	1-piperidyl-4-butyl
Bsp. Nr.	1	η		0	-(2)	R2	COOH	4-OH-phenylbutyl	d.212
11.	1	2		0	-(2)	H	COOH	propyl	165-168
12.	1	2	0	-(2)	H	COOH	pentyl	136-139
13.	1	2	0	-(2)	H	COOH	cyclohexylethyl	158-161
14.	1	2	0	-(2)	H	COOH	t-butylbutyl	147-149
15.	1	2	0	-(2)	H	COOH	4-methoxyphenylbutyl	125-127
16.	1	2	0	-(2)	H	COOH	4-cyclohexylbuten-2-yl	167-169
17.	1	2	0	-(2)	H	COOH	5-cyclohexylpenten-4-yl	145-147
18.	1	2	0	-(2)	H	COOH	heptyl	134-137
19.	1	2	0	-(2)	H	COOH	cyclohexyl	58-62
20.	1	2	0	-(2)	H	COOH	isopropyl	57-63
21.	1	2	0	-(2)	H	COOH	cyclohexyloctyl	148-149
21.	1	2	0	-(2)	H	COOH	4-methylsulfonylphenylbutyl	159-161
23.	1	2	0	-(2)	H	COOH	4-methylmercaptophenylbutyl	155-158
24.	1	2	0	-(2)	H	COOH	phenyl	170-172
25.	1	2	0	-(2)	H	COOH	p-biphenyl	204-206
26.	1	2	0	-(2)	H	COOH	4-phenylbutyl	148-150
27.	1	2	0	-(2)	H	COOH	4-benzyloxyphenyl	192-193
28.	1	2	0	-(2)	H	COOH	4-hydroxyphenyl	185-186
29.	1	2	0	-(2)	H	COOH	3-iod-propen-2-yi	142-145
30.	1	2	0	-(2)	H	COOH	4-(m-0H, p-iodphenyl)-butyl	84-91
31.	1	2	0	-(2)	H	COOH	Λ-cyclohexylbutyi	274-275
32.		2		-(2)	H			(Na-SaIz)
33.	1	2	0		H	COOH	p-methoxyphenyl	Schaum
	1		0	-(2)		COOH	p-Chlorphenyl	220-221
34.	1	2	0	-(2)	H	COOH	l-imidazolylpropyl	215-216
35.	1	2	0	-(2)	H	COOH	p-chlorphenethyl	187-138
36.	1	2	0	-(2)	H	COOH	t-butyl	155-156
37.	1	2	0	-(2)	H	COOH	1,1,dimethylpropyl	128-132
38.	1	2	0	-(2)	H	COOH	n-C,8H37	135-136
39.	1	2	0	-(2)	H	COOH	ö-tN-cyclohexyO-pentamido	168-169
40.	1	2	0	-(2)	H	COOH	5-hydroxy-5-methylhexyl	149-150
41.	1	2	0	-(2)	H	COOH	ö-carboxy-ö-methylnexyl	123-125
42.	1	2	0	-(2)	H	COOH	H	>200
43.	1	2	0	-(2)	H	COOH	p-F-phenylbutyl	141-143
44.	1	2		-(2)	H	COOH	CirjC2i	145-147
45.	2	0	-(2)	H
46.	2		H

Bsp. Nr.	m	η	X	Y (Stellung)	H	R	R1	Ep-0C
47.	1	2	0	-(2)	H	COOH	2,2-dimethylbutyl	_
48.	1	2	0	-(2)	H	COOH	2,2-dlmethylpropyl	-
49.	1	2	0	-(2)	H	COOH	3,3-dimethylbutyl	160-162
50.	1	2	0	-(2)	H	COOH	2-(4-fluor phenyO-ethyl	187-189
51.	1	2	0	-(2)	H	COOH	2-phenyethyl	181-183
52.	1	2	0	-(2)	H	-CONHC2H6	cyclohexylbutyl	155-156
53.	1	2	0	-(')	H	-CONH2	cyclohexylbutyl	174-175
54.	1	2	0	-Π	H	-CO2C2H6	cyclohexylbutyl	130-131
55.	1	2	0	-(2)	CH3	-CH2OH	cyclohe .ylbutyl	119-121
56.	1	2	0	-(2)	H	-COOH	pentyl	Öl
57.	1	2	0	-(2)	CH3	-CONHSO2CH3	cyclohexylbutyl	154-156
58.	1	2	0	-(2)	H	-COOH	cyclohexylbutyl	60-65
59.	2	1	0	-(2)	H	COOH	cyclohexylbutyl	58-63
60.	2	1	• 0	-(3)	H	COOH	cyclohexylbutyl	50-58
61.	2	2	0	-(2)	H	COOH	cyclohexylbutyl	Öl
62.	1	0	0	-(2)	H	COOH	cyclohexylbutyl	139-141
63.	1	1	0	-(2)	H	COOH	cyclohexylbutyl	130-132
64.	2	0	0	-(3)	H	COOH	cyclohexylbutyl	160-162
65.	1	2	N	-(2)	H	COOH	cyclohexylbutyl	229-232
66.	1	2	0	vinyl(2)	H	COOH	cyclohexylbutyl	210-211
67.	1	2	0	-(2)	COOH	6-heptinyl	-

Claims (27)

1. und aller ihrer Stereoisomeren, in denen
   m den Wert 1,2 oder 3 hat;
   η den Wert 0,1,2,3 oder 4 hat;

   Y ein Sauerstoffatom, eine Vinylgruppe oder eine Einfachbindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn η den Wert 0 hat, Y eine Einfachbindung bedeutet; R die Gruppe CO₂H, die Reste CO₂-Alkalimetall oder CO₂-Niederalkyl, die Gruppe CH₂OH, die Reste CONHSO₂R³ oder C0NHR^3a oder eine 5-Tetrazolylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R eine 5-Tetrazolylgruppe ist, η nicht den Wert 0 hat;
   X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe bedeutet; R¹ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, gesättigt-heterocyclischen, gesättigt-heterocyclisch-Alkyl-, aromatisch-heterocyclischen, aromatisch-heterocyclisch-Alkyl- oder Amidrest bedeutet, wobei jeder Rest gegebenenfalls durch einen Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest substituiert ist; und

   R² ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen Ring bilden;

   R³ einen Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet und R^3a ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aroyl- oder Aralkylrest bedeutet.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen die allgemeine Formel IA

   (IA)

   aufweisen.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß m den Wert 1 und η den Wert 2 hat.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen die allgemeine Formel IC

   (IC)

   aufweisen.
5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß die Verbindungen die allgemeine Formel IB

   (IB)

   aufweisen.
6. 6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R die Gruppe CO₂H, der Rest CONHSO₂R³ oder eine 5-Tetrazolylgruppe ist.
7. 7. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R die Gruppe CO₂H ist.
8. 8. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich [1,S-(1 α, 2α, 3α, 4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure oder deren Ester oder Salze.
9. 9. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich [1 S-(1 α, 2a, 3a, 4a)]-2-[[3-(4-[([4-Chlorphenyl)-butyl]-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäureoder deren Ester oder Salze.

   Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich [1 S-(1 α, 2a, 3a, 4a)]-3-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylessigsäure oder deren

   Ester oder Salze.

   Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich [1 S-(1 α, 2a, 3a, 4a)]-[2-[[3-[4-[[(4-CyclohexylbutyD-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenoxy]-essigsäureoder

   deren Ester oder Salze.
10. 12. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich [1 S-(1 α, 2α, 3α, 4a))-2-[[3-[4-[[(7,7-DimethyloctyD-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäureoder deren toter oder Salze.
11. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

    (D

    und aller ihrer Stereoisomeren, in denen

    m den Wert 1,2 oder 3 hat;

    η den WertO 1,2,3 oder 4 hat;

    Y ein Sauerstoffatom, eine Vinylgruppe oder eine Einfachbindung bedeutet, mit der Maligabe, daß, wenn η den Wert 0 hat, Y eine Einfachbindung bedeutet; R die Gruppe CO₂H, die Reste CO₂-Alkalimetall oder CO₂-Niederalkyl, die Gruppe CH₂OH, die Reste CONHSO₂R³ oder CONHR³" oder eine 5-Tetrazolylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, Jaß, wenn R eine 5-Tetrazolylgruppe ist, η nicht den Wert O hat;

    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe bedeutet; R¹ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, gesättigt-heterocyclischen, gesättigt-heterocyclisch-Alkyl-, aromatisch-heterocyclischen, aromatisch-heterocyclisch-Alkyl- oder Amidrest bedeutet, wobei jeder Rest gegebenenfalls durch einen Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest substituiert ist; und

    R² ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen Ring bilden;

    R³ einen Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet und R³ⁿ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aroyl- oder Aralkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel Γ

    (Π

    CO₂H

    in denen R nicht die Gruppe CO₂H oder deren Alkalimetallsalze bedeutet, in ihre Säurehalogenidform überführt und dann die Säurehalogenide mit einem Amin der Formel in an sich bekannter Weise zu Produkten umsetzt, bei denen R keine CO₂H-Gruppe bedeutet, oder zu deren Alkalimetallsalzen, und, falls R einen CO₂-Niederalky!rest bedeutet, hydrolysiert, um hydrolysierte Produkte zu erhalten, in denen R eine CO₂H-Gruppe bedeutet und daraus in an sich bekannter Weise Alkalimetallsalze bildet.
12. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IA

    (CH₂)

    (IA)

    herstellt.
13. 15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß m den Wert 1 und η den Wert 2 hat.
14. 16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IC

    "^ Ό"^Y"

    (ic)

    herstellt.
15. 17. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IB

    (IB)

    herstellt.
16. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R die Gruppe CO₂H, der Rest CONHSO₂R³ oder eine 5-Tetrazolylgruppe ist.
17. 19. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R die Gruppe CO₂H ist.
18. 20. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung [1 S-(1 α, 2α, 3α, 4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyclohexylbutyl)-amino)-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure oder deren Ester oder Salze herstellt.
19. 21. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung [1 S-(1 α, 2a, 3a, 4a)]-2-[[3-[4-[[[4-Chlorphenyl)-butyl]-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyll-phenylpropansäure oder deren Ester oder Salze herstellt.
20. 22. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung [1 S-(1 α, 2α, 3α, 4a)]-3-[[3-[4-[[4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyi]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-methyll-phenylessigsäure oder deren Ester oder Salze herstellt.
21. 23. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung [1 S-(1 α, 2 α, 3 α, 4a)]-i2-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1)hept-2-yllmethyl]-phenoxy]-essigsäure oder deren Ester oder Salze herstellt.
22. 24. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung [1 S-(1 α, 2a, 3a, 4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-Dimethyloctyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl!- methyll-phenylpropansäure oder deren Ester oder Salze herstellt.

    Arzneimittel, umfassend Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in einer pharmazeutisch wirksamen Menge, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern.

    Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Hemmung von Blutplättchenaggregation und Bronchokonstriktion.

    Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Hemmung von Bronchokonstriktion, die zusammen mit Asthma auftritt.

    Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verbesserung der postischämischen Dysfunktion des Myokards.

    Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Behandlung von Toxämie während der Schwangerschaft.
23. 30. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Vorbeugung oder Verringerung von venösen Thrombosen.
24. 31. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Vorbeugung oder Verringerung des Verlustes an Blutplättchen bei extrakorporalem Kreislauf.
25. 32. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Bekämpfung von Verbrennungsverletzungen und/oder Förderung der Wundheilung.
26. 33. Verwendung der Vorbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zusammen mit einem thrombolytisch wirksamen Wirkstoff zur Verringerung der Myokardverletzungen nach einem Myokardinfarkt.
27. 34. Verwendung nach Anspruch 33 der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der thrombolytisch wirksame Wirkstoff t-PA, Streptokinase, Urokinase, Prourokinase oder ein anisoylierter Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-Komplex ist.