DD293353A5 - Verfahren zur herstellung von phenylen-7-oxabicyloheptyl-substituierten heterocycloamid-prostaglandinanalogen - Google Patents

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Abstract

Es werden Verfahren zur Herstellung von Phenylen-7-oxabicycloheptyl-substituierten Heterocycloamid-Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel beschrieben, worin m den Wert 1, 2 oder 3 hat; n den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat; Y ein Sauerstoffatom, eine Vinylgruppe oder eine Einfachbindung bedeutet, mit der Maszgabe, dasz, wenn n den Wert 0 hat, Y eine Einfachbindung bedeutet; R die Gruppe CO2H, die Reste CO2-Alkalimetall oder CO2-Niederalkyl, die Gruppe CH2OH, die Reste CONHSO2R3 oder CONHR3 a oder eine 5-Tetrazolylgruppe bedeutet, mit der Maszgabe, dasz, wenn R eine 5-Tetrazolylgruppe ist, n nicht den Wert 0 hat; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe bedeutet; R1 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, gesaettigt-heterocyclischen, gesaettigt-heterocyclisch-Alkyl-, aromatisch-heterocyclischen, aromatisch-heterocyclisch-Alkyl- oder Amidrest bedeutet, wobei jeder Rest gegebenenfalls durch einen Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest substituiert ist; und R2 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen Ring bilden, R3 einen Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet und R3 a ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aroyl- oder Aralkylrest bedeutet. Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung von thrombotischen und vasospastischen Erkrankungen. Formel{Prostaglandinanaloge; 7-Oxabicycloheptan-Verbindungen; thrombotische Erkrankungen; vasospastische Erkrankungen}

Description

Verfahren zur Herstellung von Phenylen-7-oxabicycloheptylsubstituierten Heterocycloamid-Prostaglandinanalogen 15
Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Behandlung von thrombotischen und vasospastischen Erkrankungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen: 25
Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.
30 Ziel der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Behandlung von thrombotischen und vasospastischen Erkrankungen bereitzustellen
35
193 SS 3
1 Darlegung des Wesens der Erfindung:
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Phenylen-7-oxabicycloheptyl-substituierten Heterocycloamid-Prostaglandinanalogen, die als Arzneistoffe mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem z.B. bei der Behandlung von thrombotischen und vasospastischen Erkrankungen geeignet sind, die eine gute in vivo-Stabilität und eine gute Wirkungsdauer zeigen, zur Verfügung zu stellen. 10
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
15 ^ * ^(CH,)ftt ^
(D
NWV\_s/Rl
und aller Stereoisomeren davon, worin m den Wert 1, 2 oder 3
hat;
η den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat;
Y ein Sauerstoffatom, eine Vinylgruppe oder eine Einfachbindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn η den Wert 0 hat, Y eine Einfachbindung ist;
R die Gruppe CO2H, die Reste CO2-Alkalimetall oder CO2-Niederalkyl, die Gruppe CH2OH, die Reste CONHSO2R3 oder
CONHR3a, oder eine 5-Tetrazolylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R eine Tetrazolylgruppe ist, η nicht den Wert 0 hat;
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe NH bedeutet;
R1 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Nioderalkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, gesättigt-heterocyclischen, gesättigt-heterocyclisch-
Ji 913Si
Alkyl-, aromatisch-heterocyclischen, aromatisch-heterocyclisch-Alkyl- oder Amidrest bedeutet, wobei jeder Rest gegebenenfalls durch einen Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest substituiert ist;
R2 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden; R^ einen Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet; und
R3a ein Wasserstoffatom, einan Niederalkyl-, Aroyl- oder Aralkylrest bedeutet,
wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel I1
(I1)
in denen R nicht die Gruppe CO2H oder deren Alkalimetallsalze bedeutet, in ihre Saurehalogenidform überführt und dann die Säurehalogenide mit einem Amin der Formel HNR1R2 in an sich bekannter Weise zu Produkten umsetzt, bei denen R keine CO2H-Gruppe bedeutet, oder zu deren Alkalimetallsalzen, und, falls R einen CO2-Niederalkylrest bedeutet, hydrolysiert, um hydrolysierte Produkte zu erhalten, in denen R eine CO2H-Gruppe bedeutet und daraus in an sich bekannter Weise Alkalimetallsalze bildet.
Die Erfindung betrifft daher Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formeln:
ZS 3 J S3
ο ο
(IA)
Y-(CH2)n-R
(IB)
20 und
(IC)
Die einzelnen Verfahrensstufen zur Herstellung dieser Verbindungen sind weiter unten dargelegt. Der hier verwendete Ausdruck "Niederalkylrest" oder "Alkylrest" bedeutet geradkettige und verzweigtkettige Reste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-
Z33351
Dimethylpentyl-, octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, oder Dodecylgruppe, die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon und dgl. sowie derartige Reste mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten, einem Arylsubstituenten, einem Alkylarylsubstituenten, einem Halogenarylsubstituenten, einem Cycloalkylsubstituenten oder einem Alkylcycloalkylsubstituenten.
Der Ausdruck "Cycloalkylrest" umfaßt gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Hierzu gehören die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe. Diese Gruppen können durch Halogenatome, Niederalkyl- und/oder Niederalkoxyreste substituiert sein.
Die Ausdrücke "Arylrest" oder "Ar" beziehen sich auf monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie die Phenyl- oder Naphthylgruppe. Die Ausdrücke Aryl- (oder Ar), Phenyl- oder Naphthylrest umfassen substituierte Aryl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylreste, wobei 1 oder 2 Substituenten am Phenyl- oder Naphthylrest vorhanden sein können, z.B. Niederalkylreste, Trifluormethylgruppe, Halogenatome (Cl, Br oder F), Niederalkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- und/oder Alkylsulfonylreste.
Die Ausdrücke "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Aryl-niederalkylrest" beziehen sich auf niedere Alkylreste der vorstehend erörterten Art mit einem Arylsubstituenten, wie einer Benzylgruppe.
Die Ausdrücke "Niederalkoxyrest", "Alkoxyrest" oder Aralkoxyrest" umfassen beliebige der vorstehenden Niederalkyl-, Alkyl- oder Aralkylreste, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind.
Z 9$ 3Si
A. Ci
Der Ausdrucc "Halocenatom" bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor oder Iod, wobei Chlor bevorzugt ist.
Der Ausdruck "gesättigter Heterocyclus" bezieht sich auf einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring, der 1 oder 2 Heteroatome, wie Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome umfaßt, wie
O--O-Oö
, ό O-
I ?
und dgl.
Der Ausdruck "aromatischer Heterocyclus" oder "heteroaromatisch" bezieht sich auf einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, der 1 oder 2 Heteroatome, wie Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome umfaßt, wie
N>
HNNX'N , ^N N N
N 7O ,N
35 und dgl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 und η den Wert 2 haben, Y eine Einfachbindung bedeutet, X ein Sauerstoffatom bedeutet, R eine CO2H-Gruppe ist, R1 einen substituierten Alkylrest bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und Y-(CH2)n-R in der ortho- oder meta-Stellung vorliegt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y sine Einfachbindung bedeutet, η den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat und X ein Sauerstoffatom bedeutet, lassen sich herstellen, indem man als Ausgangsverbindungen Bromphenylalkylalkohole der allgemeinen Formel A
Γ Π,™ ^ (A)
in der η den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat, mit einer Schutzgruppe, wie tert--Butyl-chlordiphenylsilan in Gegenwart einer Aminbase, wie Triethylamin und einem inerten Lösungsmittel in an sich bekannter Weise behandelt, wodurch man die mit Schutzgruppen versehenen Bromphenylalkylverbindungen der allgemeinen Formel B 25
erhält, in denen Pro eine Schutzgruppe bedeutet.
Für die Umsetzung mit Bromphenylalkohol A geeignete, Schut.zgruppen bildende Verbindungen umfassen, beispielsweise 35
Z93351
CH- CH. CH
ι 3 ι 3 ι 3
Cl-Si-C CH
ι ι ι
CH3 CH3
(Chlordimethyl thexylsilan)
CH
Cl-Si
CH- CH-
I 3 ι J
Cl-Si-C CH,
ι ι
/-1IT /"ITT
. CH3 LH3
(Chlor-dimethy1-tert.-butylsilan)
-CH,
(tert.-Butylchlordiphenylsilan).
Die mit einer Schutzgruppe versehene Verbindung B wird dann durch Behandlung mit tert.-C4H9Li oder n-C4H9Li in Gegenwart von Diethylether oder Tetrahydrofuran bei etwa -100" bis etwa O'C metalliert oder einer Grignard-Reaktion durch Behandlung mit Magnesium in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran (THF) oder Diethylether unterworfen. Anschließend wird mit (exo)Octahydro-5,8-epoxy-lH-benzopyran-3-ol oder (exo)Octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol (welches gemäß US-PS 4,143,054 hergestellt wird) der allgemeinen Formel C
(C)
kondensiert, wobei das Molverhältnis von C:B im Bereich von etwa 1:2 bis etwa 1:4 liegt, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie THF bei einer Temperatur im Bereich von etwa -78 bis etwa O0C. Man erhält .ie konden-
195551
sierten 7-Oxabicycloheptan-Verbiridungen der allgemeinen Formel II
(H)
Die kondensierte Verbindung II wird dann durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladiumhydroxid auf künstlicher Kohle in Essigsäure oder einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester hydriert. Man erhält Alkohole der allgemeinen Formel III
(CH2)n+1-OPro
(III)
CH2OH
Wenn die Schutzgruppe (Pro) in den Verbindungen der allgemeinen Formel III eine Thexyldimethylsilyl- oder tert.-Butyldimethylsilylgruppe ist, kann der Alkohol III in einem alternativen Verfahren acetyliert werden durch Behandlung mit Acetylchlorid in Gegenwart von Pyridin und Methylenchlorid, um den freien Alkohol zu acetylieren. Das so gebildete Acetat wird mit Flu/3säure in Gegenwart von Acetonitril behandelt. Durch Abspaltung der Silyl-Schutzgruppe erhält man so eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIA
Z33351
(CH2)n+1-OH
(IIIA)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IIIA werden mit einer Schutzgruppen-bildenden Verbindung, wie tert.-Butyldiphenylsilylchlorid in Gegenwart von 4-Dimethylaniinopyridin und Triethylamin und Methylenchlorid behandelt, um die Schutzgruppe zu bilden. Die Acetatgruppe wird durch Umsetzung mit wä/3rigem Hydroxid in Tetrahydrofuran oder Methyllithium in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Diethylether entfernt. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel IIIB
<CH2>m
<CH2>n+r0Pro
(IIIB)
CH2OH
in der Pro eine tert.-Butyldiphenylsilylgruppe bedeutet.
Der mit einer Schutzgruppe versehene Alkohol III oder IIIB wird dann einer Jones-Oxidation unterworfen, wobei eine Lösung des mit einer Schutzgruppe versehenen Alkohols III oder IIIB in Aceton, die von etwa -10 bis etwa 251C gekühlt wird, mit Jones-Reagens (CrO3, gelöst oder suspendiert in wäßriger Schwefelsäure, hergestellt gemäß Fieser & Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Bd. 1 (1967), S. 142) umgesetzt wird. Man erhält die Säuren der aligemeinen Formel IV
(IV)
CO2H
Die Säure IV wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran einer Carbodiimid-Kupplungsreaktion unterworfen mit Aminhydrochloridsn der allgemeinen Formel D
HCl-H-N-CH-C-OR4 2 ι
HO
(D)
in der R einen Niederalkylrest, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe oder einen Arylalkylrest, wie eine Benzylgruppe bedeutet, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (WSC) und 1-Hydroxybenzotriazol und Triethylamin unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon. Man setzt ein Molverhältnis von D:IV von etwa 1,2:1 bis etwa 1:1 ein und erhält Hydroxyamide der allgemeinen Formel V
(CH2>n+rOPro
(V)
C—N—CH—C—O—R
H CH2OH
Das Hydroxyamid V wird anschließend einer cyclisierenden Kondensation unterworfen, bei der eine Lösung von Verbindungen der allgemeinen Formel V in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Chloroform unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon mit Triphenylphosphin (in einem Molverhältnis von Verbindungen der allgemeinen Formel VrTriphenylphosphin von etwa 1:1 bis etwa 5:1) und Tetrachlormethan in Gegenwart einer Aminbase, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin umgesetzt wird. Man erhält Oxazoline der allgemeinen Formel VI
(VI)
Oxazolin VI wird mit Mangandioxid oder vorzugsweise Nickelperoxid oxidiert. Man erhält Oxazole der allgemeinen Formel VII
(CH2WOPro
(VII)
Das Oxazol VII wird in die entsprechende Säure überführt, indem man es mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid versetzt, um das entsprechende Alkalimetallsalz zu bilden. Anschließend neutralisiert man mit einer Säure, wie verdünnter Salzsäure oder Oxalsäure und erhält die Säuren der allgemeinen Formel VIII
19535$
(VIII)
1O O
Die Säure VIII wird in das entsprechende Säurechlorid überführt durch Umsetzen mit Oxalsäurechlorid, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen Dimethylformamid und eines unpolaren Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Methylenchlorid. Das so gebildete Säurechlorid wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Toluol auf eine Temperatur im Bereich von etwa -1O0C bis etwa +100C gekühlt. Man gibt eine Aminbase, wie Triethylamin oder Pyridin und Amine der allgemeinen Formel E
/ HN
NR2
(E)
oder ein Salz davon in einem rolaren Verhältnis von E:VIII im Bereich von etwa 1,1:1 bis etwa 1,5:1 zu. Man erhält Oxazole der allgemeinen Formel IX
(IX)
Der SiIylether IX wird dann durch Umsetzung mit Flu/3säure in Gegenwart von Acetonitril und Methylenchlorid von der
Z 9*35}
Schutzgruppe befreit und einer Jones-Oxidation unterworfen, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren anwendet. Man erhält ovazole der allgemeinen Formel ID der Erfindung
(ID)
In einem alternativen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Einfachbindung bedeutet und X ein Sauerstoffatom ist, ausgehend vom Alkohol III hergestellt, indem man dessen Hydroxylgruppe durch Behandeln, beispielsweise mit einer Lösung von Acetanhydrid, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin mit einer Schutzgruppe versieht. Man erhält die mit einer Schutzgruppe versehenen Alkohole der allgemeinen Formel X
(CH2)
(CH2)n+1-OPro
(X)
ti
CH2OCCH3
Als weitere Möglichkeit können die Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Versetzen mit beispielsweise einer Lösung von Essigsäureanhydrid und Pyridin mit einer Schutzgruppe versehen werden. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel XI
/.ssssi
(CH2 Jm-I-?-K
(XI)
die dann wie vorstehend hydriert werden. Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel X.
Der mit einer Schutzgruppe versehene Alkohol X wird gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren einer Jones-Oxidation unterworfen. Man erhält eine rohe Säure, die durch Umsetzung mit wä/3riger Hydroxidlösung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie THF von der Schutzgruppe befreit wird und anschließend z.B. durch Versetzen mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan oder mit einem angesäuerten Alkohol, wie HCl in Methanol, verestert wird. Man erhält die veresterten Alkohole der allgemeinen Formel XII
<CH2>m
(CH2)n-C02alkyl
(XII)
CH2OH
Anschließend wird der veresterte Alkohol XII einer Jones-Oxidation unterworfen. Man erhält die Säuren der allgemeinen Formel XIII
alkyl
(XIII)
Die Säure XIII wird anschließend wie vorstehend beschrieben einer Carbodiimid-Kupplungsreaktion mit dem Amxnhydrochlorid D unterworfen (beim Kuppeln der Säure IV), in dem R4 eine Benzylgruppe ist. Man erhält Amide der allgemeinen Formel
XIV
:o,alkyl
Il 4 C-N-CH—COR*
Il I I
O H CH2-OH
(XIV)
Das Amid XIV wird einer cyclisierenden Kondensation (nach einem Verfahren, das der cyclisierenden Kondensation des Amids V ähnlich ist) unterworfen. Man erhält Oxazoline der allgemeinen Formel XV
0 0
alkyl
(XV)
welche einer Oxidation mit Marigandioxid oder vorzugsweise Nickelperoxid unterworfen werden. Man erhält Oxazole der allgemeinen Formel XVI
(CH2)n-C02alkyl
(XVI)
Das Oxazol XVI wird dann von der Schutzgruppe R4 befreit, beispielsweise durch Versetzen mit Palladiumhydroxid auf künstlicher Kohle und Wasserstoff in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Essigsaureethylester. Man erhält die entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel XVII
(CH2)n-C02alkyl
(XVII)
Die Säure XVII wird anschließend in das entsprechende Säurechlorid überführt, unter Verwendung eines Verfahrens, welches vorstehend bei der Säure VIII beschrieben wurde, ähnelt. Das entstehende Säurechlorid wird mit den Amin E (Molverhältnis E:XVIl) nach einem Verfahren versetzt; wobei f.as Verfahren und das vorstehend bei der Säure VIII ähnlich dem vorstehend bei der Säure VIII beschriebenen Verfahren sind. Man erhält die Ester der allgemeinen Formel IE
zn ssh
(CH2)n-C02alkyl
(IE)
Der Ester IE kann durch Versetzen mit einer Alkalimetallbase und anschließendes Versetzen mit wäßriger Säure hydrolysiert werden. Man erhält die entsprechende Säure ID.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Y ein Sauerstoffatom bedeutet und X ein Sauerstoffatom bedeutet, lassen sich herstellen, indem man ein Bromphenol A1
(A1)
mit einer Schutzgruppen bildenden Verbindung, wie Chlortert.-butyldimethylsilan, Benzylbromid oder Brommethyl-methylether, vorzugsweise Benzylbromid oder Brommethyl-methylether für ortho-Bromphenol, in an sich bekannter Weise versetzt. Man erhält die mit einer Schutzgruppe versehene Bromphenyl- Verbindung B1
OPro
(B1)
in der Pro eine Schutzgruppe bedeutet.
Für die Umsetzung mit Bromphenol A1 geeignete Schutzgruppen bildende Verbindungen umfassen beispielsweise die vorstehend
JS3353
beim Versehen von Alkohol A mit Schutzgruppen aufgeführten Verbindungen.
•Die mit einer Schutzgruppe versehene Verbindung B1 wird dann nach einem Verfahren, welches ähnlich ist dem Verfahren der Metallierung von B mittels n-Butyllithium in THF metalliert. Man erhält die kondensierten 7-Oxabicycloheptanverbindungen der allgemeinen Formel XXII
opro
(XXII)
CH2OH
Die kondensierte Verbindung XXII wird dann durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf künstlicher Kohle in Essigsäure hydriert. Falls Pro eine Silyl- oder Methoxymethyletherschutzgruppe ist, erhält man Alkohole der allgemeinen Formel XXIII. Falls Pro «ine Benzylgruppe ist erhält man direkt die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV.
(CH2>m
CH2OH
opro
(XXIII)
Wenn Pro eine silylschutzgruppe ist, wird die Verbindung XXIII durch Versetzen mit beispielsweise einer Lösung von Acetonitril und Flußsäure von der Schutzgruppe befreit. Man
erhält die von der Schutzgruppe befreiten Alkohole der allgemeinen Formel XXIV
2'm
CH2OH
(XXIV)
Der Alkohol XXIV wird anschließend durch Versetzen einer Lösung von Alkohol XXIV in Tetrahydrofuran mit einem Moläquivalent Natriumhydrid oder 1 bis 4 Äquivalenten einer Carbonatbase, wie Kaliumcarbonat versetzt. Man erhält aine Phenolatlösung, welche durch Versetzen mit einem Halogenalkansäureester der allgemeinen Formel F
HaI-(CH2)n-CO2alkyl
(F)
in einem Molverhältnis von FrXXIV von etwa 1:1 bis etwa 3:1 in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie THF oder Dimethylformamid oder Dimethoxyethan versetzt wird. Man erhält Ester der allgemeinen Formel XXV
<CH2>«,
CH2OH
O(CH2)n-co2alkyl
(XXV)
Als weitere Möglichkeit wird, wenn die Schutzgruppe in der allgemeinen Formel XXIII Methoxymethyl ist, die freie Hydroxylgruppe mit einer Benzylether-Schutzgruppe versehen. Die Methoxymethyl-Schutzgruppe wird durch Versetzen mit wäßriger
27 S JJJS 5
säure entfernt. Das erhaltene Phenol wird mit Bromessigsäureethylester alkyliert, wie vorstehend beschrieben bei der Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV. Die Benzylschutzgruppe wird dann durch Hydrierung mit Palladiumhydroxid und Wasserstoff entfernt. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel XXV.
Eine alternative Herstellung von Alkoholester-Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXV ist in der US-PS 4,536,513 beschrieben.
Der Alkoholester der allgemeinen Formel XXV wird wie vorstehend beschrieben bei der Oxidation des Alkohols III einer Jones-Oxidation unterworfen. Man erhält Säuren der allgemeinen Formel XXVI
(CH2)
.0(CH,) -CO,alkyl /1 or 2 η 2
\ \ \ (XXVI)
COOH
Die Säure XXVI wird verwendet, um Verbindungen der allgemeinen Formeln IF und IG nach vorstehend bei der überführung der Säure XIII in den Ester IF und die Säure IG beschriebenen Verfahren herzustellen.
(IF) 35
(IG)
Die Verbindungen der Formel I, in der Y eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom darstellt und X ein Schwefelatom ist, können ausgehend von Säure XIII oder XXVI hergestellt werden, indem man die Säure XIII oder XXVI mit Oxalsäurechlorid, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen Dimethylformamid in Methylenchlorid umsetzt. Man erhält das entsprechende Säurechlorid, das durch Umsetzung mit Ammoniak in das Amid der allgemeinen Formel XXVII überführt wird.
<V I / (XXVII)
(CH2>m
)n-CO2alkyl
Eine andere Möglichkeit ist die Umsetzung der Säuren XIII oder XXVI mit einem Alkyl-chlorameisensäureester in Gegenwart eines Amins, wie Triethylamin. Man erhält das gemischte Anhydrid, das durch Umsetzung mit einer Lösung von Ammoniak in Methanol in die Amide der Allgemeinen Formel XXVII überführt wird.
Das Amid XXVII wird dann mit Phosphorpentasulfid (P2S5) oder Lawesson-Reagenz (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid) versetzt. Man erhält die entsprechenden Thioamide der allgemeinen Formel XXVIII
<CH2>m
)n-CO2alkyl
(XXVIII)
welche mit Brombrenztrsubensäure
Il
(Br-CH2-C-CO2H)
20 25 30
in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid in Gegenwart einer Base, wie K2CO3 versetzt werden, wobei man ein Molverhältnis von XXVIII:Brombrenztraubensäure von etwa 1:1 bis etwa 1:1,5 einsetzt. Man erhält Thiazoline der allgemeinen Formel XXIX
Y-(CH2)n-CO2alkyl
(XXIX)
35
Das Thiazolin XXIX wird anschließend durch Versetzen mit einem Sulfonylchlorid, wie Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin dehydratisiert. Man erhält Thiazolsäuren der allgemeinen Formel XXX
ZSSSSi
(XXX)
CO„H
O S
die dann einer Carbodiimid-Kupplungsreaktion mit einem Amin der allgemeinen Formel E
HN-R"1 '2
(E)
in Gegenwart von DCC oder WSC unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon unterworfen werden, wobei man ein Molverhältnis von E:XXX von etwa 1:1 bis etwa 2:1 einsetzt. Man erhält Amide der allgemeinen Formel IH
Y-(CH2)n-CO2alkyl
Als Alternative kann die Säure XXX durch überführen in das entsprechende Säurechlorid durch Behandeln der Säure XXX mit Oxalsäurechlorid in einem unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol aktiviert werden. Das Säurechlorid wird dann mit dem Amin E mit einer Aminbase, wie Triethylamin oder Pyridin zu Verbindungen der allgemeinen Formel IH verknüpft.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom bedeutet und X die
4Si JSi
Gruppe NH bedeutet, werden ausgehend von Amid XXVII hergestellt, das durch Erhitzen bei etwa 80 bis 12O0C in Gegenwart von Pyridin, Oxalsäurechlorid und Dimethylformamid dehydratisiert wird. Man erhält Nitrile der allgemeinen Formel
XXXI
)n-C02alkyl
(XXXI)
CN
Man unterwirft das Nitril XXXI einer Additionsreaktion durch Versetzen mit Chlorwasserstoffsäure und Methanol. Man erhält die entsprechenden Iminoethersalze der allgemeinen Formel
XXXII
<CH2>m
Y-(CH
alkyl
(XXXII)
C=NH-HCl
Der Iminoether XXXII wird mit Aminestern der allgemeinen Formel G in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und dgl.
H2NCH2C-OPrO-HCl 0
(G)
kondensiert, wobei Pro eine Schutzgruppe, wie eine -CH2CH2Si(CH3)3- oder -CH2OCH2CH2Si(CH3)3-Gruppe ist. Man erhält Ester der allgemeinen Formel XXXIII
Z93353
O OCH.
Y-(CH-) -CO-alkyl
(XXXIII)
die mit einem basischen Salz, wie Kaliummethanolat, Kaliumtert.-butanolat oder Natriumethanolat in Gegenwart von Ameisensäureethylester versetzt werden. Man erhält Estersalze der allgemeinen Formel XXXIV
(CH2>m
)n-co2alkyl
(XXXIV)
ν—c—co-Pro
ii 2 C CH
OCH, OK
Der Ester XXXIV wird in Ammoniak gelöst. Man erhält Imidazole der allgemeinen Formel XXXV
Y-(CH2)n-co2a.lkyl
(XXXV)
Das Imidazol XXXV wird durch Versetzen mit Tetra-n-butylammoniumfluorid von der Schutzgruppe befreit. Man erhält die Säure XXXVI
M3 J S3
)n-CO2alkyl
(XXXVI)
HCl
Die Säure XXXVI wird einer Kupplungsreaktion unterworfen, indem man die Verbindung der allgemeiren Formel XXXVI in das Säurechlorid (nach dem Verfahren das verwendet wird, die Verbindungen der allgemeinen Formel XVII in Verbindungen der allgemeinen Formel IE zu überführen) überführt und anschließend mit dem Amin E in Gegenwart einer Aminbase, wie Pyridin oder Triethylamin unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon unter Einsatz eines Molverhältnisses von E:XXXVI von etwa 0,8:1 bis etwa 1,2:1 kondensiert. Man erhält Amide der allgemeinen Formel IJ
Y-(CH2)n-CO2alkyl
(IJ)
Die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 0 hat und Y eine Einfachbindung ist, nämlich Benzoesäuren oder deren Derivate der allgemeinen Formel IK
93 J Si
lassen sich herstellen, indem man von Brombenzylalkohol der Formel A2
ausgeht, der mit einer Schutzgruppen-bildenden Verbindung, wie tert.-Butylchlordiphenylsilan, in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und einer Aminbase, wie Triethylamin und einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid in an sich bekannter Weise umgesetzt wird. Man erhält die mit einer Schutzgruppe versehenen Brombenzylverbindungen der allgemeinen Formel B2
25
CH0-OPrO Br'' "^" (
30
in der Pro eine Schutzgruppe bedeutet.
Beispiele für geeignete Schutzgruppen-bildende Verbindungen entsprechen den vorstehend bei der Umsetzung mit Bromphenylalkylalkohol A aufgeführten Verbindungen.
zn 3 si
Die mit Schutzgruppen versehenen Verbindungen der allgemeinen Formel B2 werden dann durch Versetzen mit tert.-C4H9Li oder n-C4H<jLi in Gegenwart von Diethylether oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa -100° bis etwa O'C metalliert (oder einer Grignard-Reaktion durch versetzen mit Magnesium in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran (THF) oder Diethylether unterworfen). Anschließend kondensiert man mit (exo)Octahydro-5,8-epoxy-lH-benzopyran-3-ol oder (exo)Octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol (nach der Vorschrift gemäß US-PS 4 143 054 hergestellt) der allgemeinen Formel C
wobei man ein Molverhältnis von C: B2 von etwa 1:2 bis etwa 1:4 einsetzt. Man arbeitet in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie THF bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 0°C. Man erhält die kondensierten 7-Oxabicycloheptanverbindungen der allgemeinen Formel HA
(CH2>m-rCH
CH2-OPrO
CH2OH
OH
(HA)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel UA werden mit einer Schutzgruppe versehen durch Versetzen mit beispielsweise einer Lösung von Essigsäureanhydrid und Pyridin in Gegenwart
von 4-Dimethylaminopyridin. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel XIA
CH.OCCH. 2 ,ι 3
CH2-OPrO
(XIA)
Der mit einer Schutzgruppe versehene Alkohol XIA wird einer Jones-Oxidation durch vorstehend beschriebene Verfahren unterworfen. Man erhält eine rohe säure, die durch Umsetzung mit wä/Srigem Hydroxid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie THF, von der Schutzgruppe befreit wird und dann z.B. durch Behandlung mit Diazoalkan, wie Diazomethan oder angesäuertem Alkohol verestert wird. Man erhält die Alkoholester der allgemeinen Formel XIIA.
CO2alkyl
OH
(XIIA)
CH2OH
Der Alkoholester wird dann wie vorstehend beschrieben einer Hydrierung unterworfen, wobei die Hydroxylgruppe abgespalten wird. Man erhält Alkoholester der allgemeinen Formel XIIB
/93 JSJ
(XIIB)
Danach wird der Alkoholester XIIB einer Jones-Oxidation unterworfen. Man erhält die Säure der allgemeinen Formel XIIIA
(CH2)
C02alkyl
(XIIIA)
Die Säure XIIIA wird dann anstelle der Säure XIII eingesetzt, um die entsprechenaen Benzoesäuren der allgemeinen Formeln IK einschließlich IL, IM und IN herzustellen.
C02alkyl
(IL)
in 551
CO2alkyl
(IM)
CO2alkyl
(IN)
Die Ester IE, IF, IH, IJ, IL, IM und IN können in die entsprechenden Säuren überführt werden, der allgemeinen Formel
IO
Y-(CH2Jn-COOH
(IO)
durch Versetzen der Ester mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Man erhält die entsprechenden Alkalimetallsalze. Anschließend neutralisiert man mit einer Säure, wie verdünnter Salzsäure oder Oxalsäure. Man erhält die Säuren der allgemeinen Formel 10.
/SJ J S 3
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R CONHSO2R3 bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel IP
Y-(CH2Jn-CONHSO2
(IP)
lassen sich herstellen, indem man die Säure IO mit einem
Sulfonamid der allgemeinen Formel H
H-NS-R
2 U
3-
(H)
in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Carbonyldiimidazol oder WSC in Gegenwart eines Amins, wie Dimethylaminopyridin unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon umsetzt, wobei man ein Molverhältnis von H:IK von etwa 0,8:1 bis etwa 1,2:1 einsetzt. Man erhält Sulfonamide der allgemeinen Formel IP.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine 5-Tetrazolylgruppe bedeutet, und Y eine Einfachbindung bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel IQ, in der Y eine Einfachbindung bedeutet,
lassen sich herstellen, indem man die Ester IE, IH, IJ, IL, IM oder IN mit einem Hydrid-Reagenz, wie Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid einer Reduktion unterwirft. Man erhält Alkohole der allgemeinen Formel XXXVII,
(XXXVII)
die durch Behandeln mit Triphenylphosphoniumdibromid in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol in die Bromide überführt werden. Die Bromide werden dann durch Versetzen mit einem Alkalimetallcyanid in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol/Wasser in Nitrile der allgemeinen Formel XXXVIII überführt.
19 h 15}
ο χ
(XXXVIII)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine 5-Tetrazolylgruppe bedeutet und Y ein Sauerstoffatom bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel IQ, in denen Y ein Sauerstoffatom bedeutet, lassen sich herstellen, indem man den Alkohol XXIII in Ether der allgemeinen Formel XXXIX überführt, mittels Verfahren, die vorstehend beschrieben werden bei der Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII in die Ester IE, IH und IJ
O-Pro
(XXXIX)
die in das Nitril XXXVIII durch Entfernen der Schutzgruppe, z.B. mit Flu/3säure, und nachfolgender Alkylierung mit den Halogennitrilen der allgemeinen Formel J
X-(CH2Jn-CN
(J)
in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat überführt werden.
Das Nitril wird anschließend einer Cycloadditionsreaktion durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel
XXXVIII mit Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid, Dimethylformamid und Lithiumchlorid bei einer Temperatur von etwa 100'C bis etwa 1300C unterworfen. Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel IQ.
Der Bromphenylalkylalkohol A, von dem man ausgeht, lä/?t sich herstellen, indem man Aldehyde der allgemeinen Formel M
I ^ —η~~unu (M)
Br
einer Wittig-Reaktion mit (C6H5J3PCHCO2CH3 unterwirft. Man erhält Ester der allgemeinen Formel N 15
CH=CH^CO2CH3
(N)
die anschließend einer Reduktion der Doppelbindung durch Versetzen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Rhodium- auf Aluminiumoxid-Katalysators in Gegenwart von Methanol unterworfen werden. Man erhält Ester der allgemeinen Formel O
25 ^ /(CH2>n-CO2CH3
(0)
Der Ester 0 wird dann durch Versetzen mit Diisobutylaluminiumhydrid in Gegenwart von Toluol als Lösungsmittel reduziert. Man erhält den Alkohol A.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen vier Asymmetriezentren, die durch die Sterne in der allgemeinen Formel I angegeben sind. Es ist jedoch offensichtlich, da/3 die vorstehend angegebenen einzelnen Formeln, in denen keine Sterne enthalten sind, sämtliche möglichen Stereoisomeren
darstellen. Alle verschiedenen stereoisomeren Formen fallen unter den Umfang der Erfindung.
Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich die cis-exo-, cis-endo- und sämtliche trans-Formen und die stereoisomeren Paare lassen sich unter Verwendung von Ausgangsverbindungen und gemä/3 den Verfahren der US-PS 4 143 054 herstellen. Beispiele für derartige Stereoisomeren sind nachstehend aufgeführt:
Y-(CH2, -R
da)
OHX
Y-(CH2)n.R
(Ib)
(cis-exo)
OHX
(trans)
(trans)
)n-R
(lc)
(id)
25 Der Kern in den einzelnen Verbindungen der allgemeinen For mel I wird aus Zweckmä/Jigkeitsgründen als
wiedergegeben. Es ist darauf hinzuweisen, daj8 der Kern der Verbindungen der allgemeinen Formel I auch als
45 19SSSi
wiedergegeben werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen Thromboxan-Rezeptor-Antagonisten dar und sind als solche wertvolle Inhibitoren von durch Thromboxan-Rezeptoren vermittelten Wirkungen. Der Ausdruck "Thromboxan-Rezeptor-Antagonist" umfaßt Verbindungen, bei denen es sich um die sogenannten Thromboxan-A2~Rezeptor-Antagonisten, Thromboxan-A2~Antagonisten, Thromboxan-A2/Prostaglandir.-endoperoxid-Antagonisten, TP-Rezeptor-Antagonisten oder Thromboxan-Antagonisten handelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch als Inhibitoren der Blutblättchen-Funktion geeignet, d.h. zur Verhinderung und Behandlung von Störungen durch thrombotische Gefäßverschlüsse, die entweder vollständig oder partiell sind, z.B. arterielle Thrombosen unter Einschluß von koronaren, zerebralen, ophthalmischen, hepatischen, mesenterischen, renalen und peripheren Arterien oder Gefäß- oder Organtransplantaten, von instabiler Angina, transitorischen ischämischen Anfällen oder intermittierendem Hinken. Sie sind wertvoll zur Verhinderung von Thrombosen infolge von Gefäßverletzungen bei diagnostischen oder therapeutischen Verfahren, wie Endarterektomie oder Angiographie. Die Verbindungen eignen sich zur Therapie oder Prophylaxe von Störungen, die durch Blutblättchenverbrauch und/oder -Aktivierung charakterisiert sind, unter Einschluß von Blutblättchen-Aktivierung, -Dysfunktion und/oder Verlust bei extrakorporalem Kreislauf, der Verwendung von radiographischen Kontrastmitteln, thrombotischer Thrombocytopenia purpura, disseminierter intravaskulärer Koagulation, Purpura fulminans, hämolytischen Transfusionsreaktionen oder hämolyti-
schem urämischem Syndrom. Die Verbindungen können zur Behandlung von venösen Thrombosen oder Embolien verwendet werden, einschließlich von Lungenembolien, tiefen venösen ihrombosen, hepatischen Venenthrombosen und renalen
5 Venenthrombosen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich als Inhibitoren der arteriellen oder venösen Vasokonstriktion.
Demzufolge eignen sie sich zur Verhinderung der Vasokonstriktion, die mit instabiler Angina, chronischer stabiler Angina und Varianten oder mit Prinzmetall-Angina, Raynaud-Syndrom, Migräne-Kopfschmerzen, Vasospasmen der coronaren, zerebralen, ophthalmischen, hepatischen, mesenterischen, renalen und peripheren Arterien oder Gefä/Jtransplantaten oder Gefäßverletzungen bei chirurgischen oder traumatischen Einwirkungen verbunden sind. Hochdruck bei Schwangerschaft, das hepatorenale Syndrom und pulmonaler Hochdruck sind weitere Beispiele für vasokonstriktive Störungen, die mit den Verbindungen der Erfindung behandelt werden können.
Die Verbindungen der Erfindung eignen sich als Inhibitoren der Bronchokonstriktion, d.h. von überempfindlichkeit der Luftwege, allergischen Bronchospasmen, Asthma und bronchokonstriktiven Reaktionen auf Umgebungsreize, infektiöse, schädliche oder mechanische Reize.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich als Inhibitoren von ischämischen und Reperfusions-Verletzungen an verschiedenen Geweben, einschließlich Myokard, Haut, Gehirn, Darm oder Nieren, allein oder in Kombination mit anderen Mitteln, die zur Wiederherstellung des Blutstroms vorgesehen sind. Beispielsweise können diese Verbindungen zur Verbesserung der postischämischen Myokardfunktion und zur Verringerung der Größe von Myokardinfarkten verwendet werden. Eine Ischämie, die durch einen verringerten Blutfluß während diagnostischer oder therapeutischer Verfahren hervorgerufen wird, kann mit Erfolg mit diesen Verbindungen be-
47 19 h SSl
handelt werden, beispielsweise verringern sie die nach By-
pass-Operationen beobachtete Myokardbetaubung. Ferner können sie sich zur Verminderung der durch einen Schlaganfall verursachten Gewebeschädigung eignen
5
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich auch zur Prophylaxe oder Therapie von anderen Zuständen eignen, einschließlich Verbrennungen, diabetischer Retinopathie und tardiver Dyskinese. Die Verbindungen können sich auch zur Verstärkung von durch Diuretika induzierter Diurese eignen.
Ferner können die Thromboxan-Rezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel I mit einem thrombolytischen Mittel, wie t-PA, Streptokinase, Urokinase, Prourokinase oder anisoyliertem Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-Komplex (APSAC) innerhalb von 6 Stunden nach einem Myokardinfarkt verwendet werden. In einem derartigen Fall kann/ das thrombolytische Mittel in in herkömmlicher Weise eingesetzten Mengen angewandt werden, wie es beispielsweise in dem Physicians'-Desk-Reference zur Verringerung von post-ischämischen Myokardverletzungen beschrieben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral oder parenteral an verschiedene Säugerspezies, die an derartigen Krankheiten leiden, wie Menschen, Katzen, Hunde und dgl. in einer wirksamen Menge im Dosierungsbereich von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 50 mg/kg und insbesondere etwa 0,5 bis etwa 25 mg/kg (oder etwa 1 bis etwa 2500 mg und vorzugsweise etwa 5 bis etwa 2000 mg) in einer Einzeldosis oder in 2- bis 4-fach unterteilten täglichen Dosen verabreicht werden.
Der Wirkstoff kann in einer Zusammensetzung, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen mit einem Gehalt von etwa 5 bis etwa 500 mg pro Einheitsdosierung einer Verbindung oder eines Gemisches aus Verbindungen der allgemeinen Formel I·· oder in topischer Form zur Wundheilung (0,01 bis 5
Gew.-% der Verbindung der allgemeinen Formel I, 1 bis 5 Behandlungen täglich) verwendet werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf herkömmliche Weise mit einem physiologisch verträglichen Vehikel oder Träger, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Aromastoff und dgl., oder mit einem topischen Träger, wie Piastibase (mit Polyethylen geliertes Mineralöl), wie es der eingeführten pharmazeutischen Praxis entspricht, verarbeitet werden. Wie vorstehend bereits erörtert, dienen verschiedene Verbindungen ferner als Zwischenprodukte für andere Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch topisch verabreicht werden, um periphere vaskuläre Erkrankungen zu behandeln. In derartigen Fällen können sie zu einer Creme oder einer Salbe konfektioniert werden.
Die folgenden Beispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar. Sofern nichts anderes angegeben ist, beziehen sich sämtliche Temperaturangaben auf "C.
Ausführunqsbeispiele 25 Beispiel 1
[IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure 30
A. 3-(2-Brompbenyl)-2-propensäure-methylester
Eine Suspension von 46,8 g (140 mMol) Triphenylphosphoranyliden-essigsäuremethylester (von Aldrich) in 2 50 ml trockenem, über Kalium/Benzophenon destilliertem Tetrahydrofuran (THF) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur tropfenweise mit 25,0 g (135 mMol) 2-Brombenzaldehyd unter Rühren
49 ZS3JSS
versetzt. Die Umsetzung verlief schwach exotherm und das Gemisch wurde homogen. Die erhaltene Lösung wurde 18 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen öligen Feststoff. Dieser wurde mit 250 ml Hexan aufgeschlämmt und filtriert, um festes Triphenylphosphinoxid zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene öl wurde durch eine Kieselgelschicht (Merck-Kieselgel) von 9,5 χ 2,0 cm gegeben und mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:4 eluiert. Das Elutionsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das rohe öl wurde durch eine von Kolben-zu Kolben-Destillation bei 125-135"C und ca. 0,5 mm gereinigt. Man erhielt 32,0 g (133 mMol, 98 %) des Titelacrylats als schwachgelbe Flüssigkeit.
B. 2-Bromphenylpropansäure-methylester
Ein Gemisch von 14,0 g (58,1 mMol) des Acrylats von Abschnitt A und 750 mg Katalysator aus 5 % Rhodium auf Aluminiumoxid (MCB) in 150 ml Methanol (von Burdick und Jackson) wurde 3 stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt, bis die Ausgangsverbindung aufgebraucht war (DC). Das Reaktionsgemisch wurde durch eine 4 μιη Polycarbonatmembran gegeben und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein oranges öl. Das öl wurde in 100 ml Diethylether gelost, mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 13,7 g (56,4 mMol, 97 %) der Titelver-
30 bindung als schwachgelbe Flüssigkeit.
C. 2-Bromphenylpropanol
Eine Lösung von 13,6 g (56,0 mMol) der Verbindung von Abschnitt B in 75 ml mit Molekularsieb getrocknetem Toluol (von Burdick und Jackson) wurde bei -780C mit 118 ml (118 mMol) einer 1,0 M Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol
ZfSS Si
(von Aldrich) versetzt. Das Gemisch wurde Lt -70* 2 Stunden gerührt und dann 2 Stunden auf 00C gewärmt. Die erhaltene Lösung wurde langsam mit 10 ml 6 N HCl und anschließend schneller mit 100 ml 6N HCl versetzt. Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt und in 50 ml Diethylether gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2 χ 100 ml 1 N HCl und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 12,0 g (55,8 mMol, 100 %) der Titelverbindung als farbloses öl.
D. l-Brom-2-[3-[[(1,l-dimethylethyl)-diphenylsilyl]-oxy]-propyl]-benzol
Eine Lösung von 12,0 g (55,8 mMol) der Verbindung von Abschnitt C, 15,3 (55,8 mMol) tert.-Butyl-chlordiphenylsilan (von Aldrich) und 8,6 ml (62 mMol) über Calciumhydrid destilliertes Triethylamin in 100 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde mit 200 mg (1,6 mMol) 4-Dimethylaminopyridin (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml Hexan versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert, um Triethylamin-hydrochlorid zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene Öl durch Flash-Chromatographie durch 12 χ 9 cm Kieselgel von Merck mit Diethylether/Hexan 1:19 gereinigt. Man erhielt 23,2 g (51,2 mMol, 92 %) der Titeiverbindung als farbloses öl.
E. [18-(la,2a,3a,4a)]-[2-[3-[[(l,l-Dimethylethyl)-diphenylsilyl]-oxy]-propyl]-phenyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2,3-dimethanol
Eine Lösung von 23,0 g (50,8 mMol) der Verbindung von Abschnitt D in 75 ml aus mit Kalium/Benzophenon getrocknetem Diethylether, die auf -100"C abgekühlt war, wurde ca. 20 Minuten tropfenweise mit 54 ml (92 mMol) 1,7 M tert.-Butylli-
thium-Lösung in Pentan (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei -100° C gerührt und 3 0 Minuten auf O0C gewärmt. Die erhaltene Lösung wurde auf -780C gekühlt, mit 40 ml trockenem, aus Ketyl destilliertem THF und anschließend einer Lösung von 3,40 g (21,8 mMol) [3aR-(3ao£,4ß,7ß,73ot) ]-Octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-l-ol in 20 trockenem THF 5 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0° gewärmt, 1 Stunde gerührt, mit 10 ml Wasser versetzt und zwischen 200 ml Wasser und 100 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 2 00 ml Kochsalzlösung gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhielt ein Öl. Das rohe öl wurde durch Flash-Chromatographie durch 11 χ 12 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:4 und anschließend Essigsäureethylester/Petrolether 4:1 gereinigt. Man erhielt 9,81 g (18,5 mMol, 85 %) der Titelverbindung als öl.
F. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[2-[3-[[(l,l-Dimethylethyl)-diphenylsilyl]-oxy]-propyl]-phenyl]-methyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]heptan-3-methanol
Ein Gemisch von 8,5 g (16 mMol) der Verbindung von Abschnitt E und 15 g von feuchtem Palladiumhydroxid, 20 % auf Kohlenstoff (von Aldrich) in 100 ml analysenreinem Essigsäureethylester wurde 42 Stunden in einer Parr-Apparatur unter 50 psi Wasserstoffdruck geschüttelt. Das erhaltene Gemisch wurde durch einen Büchner-Trichter und dann durch einen 4 Mitt-Polycarbonatmembranfilter filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene öl wurde durr^h Flash-Chromatographie durch 10 χ 15 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:2 gereinigt. Man erhielt 2,07 g (4,03 mMol, 25 %) der Titelverbindung als farbloses öl.
52 G. [IS-(Ia,2α,3α,4α)]-2-[[2-[3-i[(l/l-Dimethylethyl)-diphenylsilyl]-oxy]-propyl]-phenyl]-methyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]heptan-3-carbonsäure
Eine Lösung von 2,07 g (4,03 mMol) der Verbindung von Abschnitt F wurde in 20 ml analysenreinem Aceton auf 0° gekühlt und mit 3,5 ml 2,6 M Jones-Reagenz (vgl. zur Herstellung Fieser and Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Bd. l, Seite 142) tropfenweise versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt, mit 2 ml Isopropanol versetzt und 15 Minuten gerührt. Die erhaltene grüne Aufschlämmung wurde durch eine Celite-Schicht filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 30 ml Wasser und 30 ml Diethylether verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 2,10 g (3,98 mMol, 99 %) der rohen Titelverbindung als farbloses öl.
H. [IS-(Ia,2a,3a,4a)]-2-[[[2-[[2-£3-[[(l,l-Dimefchylethyl)-diphenylsilyl]-oxy]-propyl]-phenyl]-methyl]-7-oxabicyc-Io[2.2.1]hep-fc-3-yl]-carbonyl]-amino]-3-hydroxypropansäure-methylester
Eine Lösung von 2,00 g (3,79 mMol) der rohen Verbindung von Abschnitt G in 30 ml trockenem, über Ketyl destilliertem THF wurde bei O0C nacheinander mit 512 mg (3,79 mMol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (von Aldrich), 590 mg (3,79 mMol) L-Serinmethylester-hydrochlorid (von Aldrich), 1,1 ml (8,6 mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin und nach 5 Minuten mit 781 mg (3,79 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid (von Aldrich) versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 0° gerührt, 16 Stunden auf Raumtemperatur gewärmt und mit 15 ml Essigsäureethylester versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie durch 15 χ 5 cm Kieselgel von
53 Merck mit Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt 1,98 g
(3,15 mMol, 8 3 %) der Titelverbindung als weißen Schaum.
I. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[2-[[2-[3-[[(l,l-Dimethylethyl)-diphenylsilyl]-oxy]-propyl]-phenyl]-methyl]-7-oxabieyclo- [2.2.1]hept-3-yl]-4,5-dihydro-4-oxazolcarbonsäure-methylester
Ein Gemisch aus 1,81 g (2,96 mHol) der Verbindung von Abschnitt H und 2,33 g (8,88 mMol) 'rrtphenylphosphin (von AIdrich) in 15 ml über Molekularsieb getrocknetem Acetonitril (von Burdick and Jackson) wurde gerührt bis es homogen war und anschließend mit zuerst 1,5 ml (8,6 mMol) Diisopropylethylamin (von Aldrich) und anschliepend mit 0,86 ml (8,9 mMol) Tetrachlormethan versetzt. Die Umsetzung war schwach exotherm und wurde durch ein Wasserbad von Raumtemperatur gekühlt. Die erhaltene Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml Essigsäureethylester und anschließend 50 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein dunkles öl. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie durch 20 χ 5 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 2:1 gereinigt. Man erhielt 1,24 g (2,03 mMol, 69 %) der Titelverbindung als gelbes öl.
J. Nickelperoxid-Oxidationsmittel
Das Nickelperoxid-Oxidationsmittel wurde hergestellt gemäß K. Nakagawa und Mitarb., in J. Org. ehem., Bd. 27 (1962), S. 1597. Eine Lösung von 130 g (0,40 Mol) Nickel(II)-sulfat-hexahydrat (von Aldrich) in 240 ml Wasser wurde 45 Minuten lang tropfenweise mit einer Lösung von 360 ml wäßriger, mindestens 5%-iger Natriumhypochloritlösung (von Aldrich), die 42 g Natriumhydroxid enthielt, versetzt. Die Umsetzung war schwach exotherm. Die Temperatur wurde mit einem kalten Was-
54 serbad zwischen 20 und 25"C gehalten. Das Oxidationsmittel wurde bei der Zugabe als feiner schwarzer Niederschlag gebildet. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt und dann in zwei Zentrifugenflaschen aufgeteilt. Der schwarze Feststoff wurde 10 Minuten bei 2 500 U/min abzentrifugisrt und das Zentrifugat wurde dekantiert. Der Feststoff in jeder Flasche wurde mit 400 ml eiskaltem Wasser aufgeschlämmt und zentrifugiert. Dieser Waschvorgang wurde weitere 4 mal wiederholt (pH = 10). Dann wurde der erhaltene schwarze Feststoff auf einem Büchner-Trichter mit einem Latexfilter abfiltriert. 144 g Feststoffkuchen wurden 2 Tage in einem Vakuumofen bei 1 mm und 25°C gestellt. Die erhaltenen 56,5 g wurden zerkleinert und dann 24 Stunden an einer Vakuumapparatur bei 0,1 mm getrocknet. Man erhielt 48,3 g (0,53 Mol, 108 %) aktives Oxidationsmittel als schwarzes Pulver.
K. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[2-[[2-[3-[[(l,l-Dimathylethyl)-di-
phenyl]-silyl]-oxy]-propyl]-phenyl]-methyl]-7-oxabicyc-Io [2.2.1]hept-3-yl]-«-oxazolcarbonsäure-methylester
Eine Lösung von 1,20 g (1,96 mMol) des Oxazolins von Abschnitt I in 30 ml über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur mit 2,4 g des Nickelperoxid-Oxidationsmittels von Abschnitt J versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten gerührt, (eine DC-Kontrolle ergab ungefähr halben Umsatz), weitere 2,4 g Oxidationsmittel wurden zugegeben und weitere 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Essigsaureethylester und 50 ml 3 molarer wäßriger Bisulfitlösung verdünnt und anschließend 30 Minuten schnell gerührt. Die erhaltene grüne Emulsion wurde mit 100 ml 1 M wäßriger Citratlösung versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit weiteren 100 ml Essigsaureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromato-
graphie durch 20 χ 3 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:2 gereinigt. Man erhielt 582 mg
(0,96 mMol, 49 %) Titeloxazol als farbloses öl.
5 L. Gyclohexylbutylamin-monohydrochlorid
Eine Lösung von 10,6 g (71,1 mMol) 4-Phenylbutylamin (von Aldrich) in 100 ml Eisessig wurde unter Rühren in einer Argonatmosphäre mit 1,06 g 87%-igem PtO (10 Gew.-% berechnet für 4-Phenylbutylamin) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur und 54 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch eine 2"-Schicht aus Celite abfiltriert.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml Diethylether, 100 ml CH3OH und 8 ml konzentrierter HCl verdünnt. Dieses Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und in Diethylether digeriert. Man erhielt 13,1 g (97 %) des gewünschten Amins·HCl.
M. [18-(ia,2o/3a,4a)]-N-(4-Cyclohexylbutyl)-2-[2-[[2-[3-[[(1,1-dimethylethyl)-diphenylsilyl]-oxy]-propyl]-phe nyl] -methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-4-oxazolcarbonsäureamid
Eine Lösung von 290 mg (0,48 mMol) des Oxazols von Abschnitt K und 40 mg (0,95 mMol) Lithiumhydroxid-moriohydrat (von AIdrich) in 4 ml THF/Wasser 3:1 wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur schnell gerührt. Das Reaktionsgeiaisch wurde mit 2 ml 1 M Salzsäure angesäuert und zwischen 20 ml Diethylether und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt die rohe Säure als öl.
Eine Lösung der rohen Säure in 5 ml über Molekularsieb getrocknetem Benzol (von Burdick and Jackson) wurde mit einem kleinen Tropfen Dimethylformamid (DMF) und dann mit 60 μΐ (0,69 mMol) Oxalsäurechlorid (von Aldrich) versetzt. Das Gemisch wurde ca. 30 Minuten gerührt, bis die Gasentwicklung
aufhörte und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt das rohe Säurechlorid als gelbes öl.
Eine Lösung des rohen Säurechlorids in 5 ml über Phosphorpentoxid destilliertem trockenem Methylenchlorid wurde auf O0C gekühlt und mit 165 μΐ (1,2 mMoJ.) von über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin und anschließend mit 110 mg (0,57 mMol) Cyclohexylbutylamin-hydrochlorid von Abschnitt L versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 1 Stunde gerührt und zwischen 20 ml Essigsäureethylester und 20 ml 1 M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das rohe öl wurde durch Flash-Chromatographie durch 15 χ 3 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 2:3 gereinigt. Man erhielt 277 mg (0,38 mMol, 79 %) der Titelverbindung als weißen Schaum.
N. [IS-(Ia,2a,3o/4a)]-2-[[3-[4-[[(4-Cycloh8xylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- methyl]-phenylpropansäure
Eine Lösung von 270 mg (0,37 mMol) der Verbindung von Abschnitt M in 6 ml Acetonitril/Methylenchlorid 2:1 wurde mit 0,60 ml 48%-iger Flu/3säure bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgeitiisch wurde 2 Stunden schnell gerührt und mit 20 ml Diethylether verdünnt. Die Umsetzung wurde durch langsame Zugabe von 10 ml gesättigter widriger Bicarbonatlösung abgebrochen. Das erhaltene Gemisch wurde in 20 ml Wasser gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt en rohen Alkohol als öl.
Eine Lösung des rohen Alkohols in 6 ml Aceton/Methylenchlorid 5:1 wurde mit 0,35 ml (2,6 M an Cr+6 in Wasser) Jonss-Reagenz versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten gerührt. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe von
0,5 ml Isopropanol abgebrochen. Nach 10 Minuten wurden 2 0 ml Diethylether und 20 ml 3 M wäßrige Natriumbisulfitlösung zugegeben und das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 1 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester und dann Methanol/Methylenchlorid 1:9 gereinigt.
Man erhielt 75 mg (0,15 mMol), 41 %) der Titelverbindung als weißen Schaum.
IR (KBr): 3413, 2920, 1721, 1644, 1601, 1522, 1447 cm"1
Auszug des 270 MHz 1H NMR (CDCl3): 2,20 (dd, IH) 2,34 (t, IH) 2,55 (t, J=8, 2H) 2,91 (t, J=8, 2H) 3,40 (m, 3H) 4,40 (d, J=4, IH) 4,98 (d, J=4, IH) 7,14 (m, 5H) 8,14 (s, IH)
67,5 MHz 13C NMR (CDCl3):
24,2, 26,4, 26,7, 27,4, 28,9, 29,9, 32,4, 33,3, 34,7, 37,1, 37,5, 39,2, 47,0, 50,0, 78,7, 79,7, 126,6, 126,7, 129,0, 129,7, 136,0, 137,8, 138,5, 141,0, 160,8, 163,9, 176,0.
MS(CI): 509 (M+H)+ 25
DC: R f (Kieselgel, Methanol/Methylenchlorid 1:19) = 0,33, Ammoniummolybdat/Cersulfat, UV.
C30H40N2°5+0 ,42 H2O; 69 C H N
30 ber.: 69 ,80 7,97 5,43
gef. : ,83 7,90 5,40
Beispiel 2
[lS-[la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[4-[4-Chlorphenyl)-butyl]-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure
A. l-Brom-2-[3-[[Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)-silyl]-
oscy) -propyl] -benzol
Eine Lösung von 29,0 g (135 mMol) des rohen Alkohols von Beispiel 1, Abschnitt C und 2 4,1 g (13 5 mMol) Thexyldimethylchlorsilan (von Petrarch) in 200 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur mit 20 ml (143 mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin und dann mit 200 mg (164 mMol) 4-Dimethylaminopyridin (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit 100 ml Hexan verdünnt, 15 Minuten unter Ruh/en auf O0C gekühlt und zur Entfernung von festem Triethylauin-hydrochlorid filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl. Das rohe öl wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 x 10 cm Kieselgel von Merck mit Ess.igsäureethylester/Petrolether 1:9 gereinigt. Man erhielt 45,5 g (127 mMol, 94 %) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit.
B. [is-(la,2a,3a,4a)]-[2-[3-[[Dimethyl-(l/l/2-trimethylpropyl)-silyl]-oxy]-propyl]-phenyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-
30 heptan-2/3-dimethanol
Eine Lösung von 5,00 g (14,0 mMol) de; Verbindung von Abschnitt A in 30 ml trockenem aus Ketyl destilliertem Diethylether wurde auf -10O0C gekühlt und 15 Minuten tropfenweise mit 15 ml 1,7 M tert. -Butyllithiumlösung in Pentan (25 mMol, von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei -100' und dann 15 Minuten bei O0C gerührt.
Die erhaltene schwachgelbe Aniorienlösung wurde auf -78°C gekühlt und dann zuerst mit 30 ml trockenem, aus Ketyl destilliertem THF und anschließend schnell mit einer Lösung von 875 mg (5,61 mMol) [3aR-(3aa,4/J,7ß,7aa]-Octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol in 10 ml THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf O0C erwärmt, 1 Stunde, gerührt, mit 5 ml Wasser versetzt und dann zwischen 100 ml Wasser und 25 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wä/3rige Schicht wurde mit weiteren 25 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das rohe öl wurde mittels Flash-Chromatographie durch 12 χ 5 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:4 und dann mit Essigsäureethylester/Petrolether 4:1 gereinigt. Man erhielt 2,35 g (5,41 mMol, 97 %) der diastereomeren Titelalkohole als farbloses öl.
C. [lS-(l«,2a,3a,4a)]-2-[(2-[3-[[nimethyl(l,l,2-trimethylpropyl)-silyl]-oxy]-propyl]-phenyl]-methyl]-7-oxabicyc- Io[2.2.1]heptan-3-methanol
Ein Gemisch von 1,9 g (4,38 mMol) der diastereomeren Alkohole von Abschnitt B und 1,9 g 20%-iges Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff als Katalysator (feucht, <50 % Wassergehalt, von Aldrich) in 60 ml Eisessig wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) 5 Stunden schnell gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine 4 μΐη Polycarbonat-membran filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck in ein^m Bad von Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml Wasser und 50 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 50 ml 1 M Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 12 χ 5 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:2 gereinigt. Man erhielt 1,03 g (2,39 mMol, 55 %) der Titel-
Verbindung als farbloses öl. Ferner gewann man 573 mg (1,37 mMol, 30 %) der Ausgangsverbindung von Abschnitt C als einzelnes Diastereomeres zurück.
D. [IS-(Ia,2a,3a,4a) ]-2-[ [3-(Hydroxymethyl)-7-oxaMcyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methylester
Eine Lösung von 1,00 g (2,39 mMol) der Verbindung von Abschnitt D und 50 mg (0,41 mMol) 4-Dimethylaminopyridin (von Aldrich) in 6 ml trockenem Pyridin/Essigsäureanhydrid 1:1 wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 25 ml Essigsäureethylether und 20 ml 1 M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 20 ml 1 M Natronlauge und anschließend mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt das rohe Acetat als öl.
Eine Lösung des rohen Acetats in 15 ml analysenreinem Aceton wurde bei O'C schnell mit 3,3 ml (2,6 M an Cr+6) Jones-Reagenz (vgl. zur Herstellung Fieser & Fieser "Reagents for Organic Synthesis", Bd. 1, Seite 142) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 1 ml Isopropanol abgebrochen. Danach wurden weitere 3 0 Minuten gerührt. Die erhaltene grüne Aufschlämmung wurde durch eine Celite-Schicht filtriert. Da3 Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 25 ml Diethylether und 25 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft, man erhielt die Acetat-Säure als öl.
Eine Lösung der rohen Acetat-Säure in 15 ml 1 M Natronlauge/THF 2:1 wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 15 ml 1 M Salzsäure abgebrochen. Danach wurde mit 2 χ 25 ml Diethylether extrahiert.
Die vereinigten Etherextrakte wurden mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt die rohe Alkohol-Säure als öl.
Eine Lösung der rohen Alkohol-Säure i.i IJ m.l angesäuertem Methanol (hergestellt durch Zugabe /oa 0,5 ml Acetylchlorid zu 10 ml trockenem Methanol bei (TC) wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 3,0 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt 526 mg (1,76 mMol, 74 % der Verbindung aus Abschnitt C) der Titelverbindung als farbloses öl.
E. [IS-(Ια,2α,3α,4α)]-2-[[S-Carboxy-y-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methylester
Eine Lösung von 495 mg (1,63 mMol) der Verbindung von Abschnitt D in 5 ml analysenreinem Aceton wurde bei O0C schnell mit 2,0 ml (2,6 M an Cr+6) Jones Reagenz versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von ca. 1 ml Isopropanol abgebrochen. Nach 15 Minuten wurde die erhaltene grüne Aufschlämmung durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde zwischen 20 ml Diethylether und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wä/Jrige Phase wurde mit weiteren 20 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 560 mg (1,59 mMol, 98 %) der rohen Ti-
30 telverbindung als farbloses öl.
P. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[[l-<Hydroxymethyl)-2-oxo-2-(phenylmethoxy)-ethyl]-amino]-carbonyl]-7-oxabicyclo-
[2.2.1]hept-2-yl]-methyl-phenylpropansäure-methylester
Eine Lösung von 490 mg (1,54 mMol) der Säure von Abschnitt E in 10 ml trockenem, aus Ketyl destilliertem THF wurde bei
1 O0C mit 392 mg (1,69 mMol) L-Serinbenzylester-hydrochlorid 8von Sigma), 228 mg (1,69 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (von Aldrich) und ΰ30 μΐ (3,8 mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und danach mit 348 mg (1,69 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid (von Aldrich) auf einmal versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 0° gerührt und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 15 Minuten mit 10 ml Essigsäureethylester verdünnt, auf O0C abgekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck ein. -Jdampft. Man erhielt ein öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 3 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt 540 mg (1,09 mMol, 71 %) der Titelverbindung als
15 weißen Feststoff.
G. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4,5-Dihydro-4-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabioyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methylester
Eine Lösung von 525 mg (1,06 mMol) der Verbindung von Abschnitt F, 843 mg (3,10 mMol) Triphenylphosphin (von Aldrich) und 540 μΐ (3,1 mMol) Diisopropylethylamin (von AIdrich) in 6 ml trockenem Acetonitril/Methylenchlorid 5:1 wurde bei Raumtemperatur mit 300 μΐ (3,1 mMol) analysenreinem Tetrachlormethan (von Mallinckrodt) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt und dann mit 15 ml Essigsäurethylester und nachfolgend langsam mit 15 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlosung verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und danach zwischen 20 ml Essigsäureethylester und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen gelben, öligen Feststoff. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 20 χ 3 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 2:1 gereinigt. Man erhielt 380 mg
63 (0,8 mMol, 75 %) Titeloxazoliri als schwachgelben Feststoff.
H. [IS-(ία,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-
2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methylester
Eine Lösung von 375 mg (0,79 mMol) Oxazolin von Abschnitt G in 10 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde mit 750 mg Nickelperoxid-Oxidationsmittel von Beispiel 1, Abschnitt / bei Raumtemperatur versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und anschließend mit weiteren 190 mg Oxidationsmittel versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 2 0 ml Essigsäureethylester verdünnt und anschließend mit 10 ml 3 M wäßriger Natriumbisulfitlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten schnell gerührt und danach mit 10 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit weiteren 20 ml Essigsäureethylester extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 25 ml IM wäßriger Natriumcitratlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 5 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureeth/lester/Petrolether 2:3 gereinigt. Man erhielt 180 mg (0,38 mMol, 48 %) Titeloxazol als öl.
I. 4-(4-Chlorphenyl)-butylamin (a) 3-(4-chlorphenyl)-propanol
Eine Lösung von 5,0 g (27 mMol) 3-(4-Chlorphenyl)-propansäure in 30 ml Tetrahydrofuran wurde bei O0C unter Rühren mit 3 0 ml (30 mMol) Boran-tetrahydrofurankomplex tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und zwischen Diethylether und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige
Phase wurde 2 χ mit 40 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organise! η Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 3,9 g eines farblosen
5 Öls.
13C NMR (CDCl3, 67,8 MHz)<S: 140,0, 131,0, 129,9, 129,0,
161,0, 132,5, 131,0 10 (b) 3-(4-Chlorphenyl)-propyl-bromid
Eine Lösung von 4,15 g (15,8 mMol) Triphenylphosphin in 100 ml Toluol wurde bei O0C unter Rühren mit 1,51 ml (15,8 mMol) Brom tropfenweise versetzt. Dieses Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und danach mit einer Lösung von 3,90 g (22,86 mMol) des Alkohols von Abschnitt (a) und 1,63 ml (15,8 mMol) Pyridin in 20 ml Toluol versetzt. Eine Mischung von 25 ml hexan und 25 ml Diethylether wurde zugegeben und eine braune Masse bildete sich. Die Flüssigkeit wurde dekantiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan:Essigsaureethylester digeriert und Triphenylphosphinoxid wurde ausgefällt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Man erhielt ein gelbes öl. Das öl wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt. Man erhielt 1,8 g (7,72 mMol, 49 %) des gewünschten Produkts.
13C NMR (CDC13)6: 138,7, 131,6, 129,6, 128,3, 33,7, 33,0, 32,5.
30 (c) 4-(4-Chlorphenyl)-butyronitril
Eine Lösung von 3,10 g (13,3 mMol) des Bromids von Abschnitt (b) in 36 ml Ethanol wurde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 4,26 g (65,4 mMol) Kaliumcyanid in 12 ml Wasser versetzt. Die Umsetzung war gemä/3 DC nach 5 Stunden unvollständig. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 ml THF und 4 ml Wasser versetzt und wurde dadurch homogen.
nach 12-stündigem Rühren wurden Wasser und Diethylether zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 2 x 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das öl wurde mittels Flash-Chromatographie mit Hexan/Essigsäureethylester 90:1 gereinigt. Man erhielt 1,80 g (10,1 mMol, 76 %) Titelnitril als klares öl.
13C NMR (CDCl3)J: 138,0, 132,1, 129,6, 128,6, 33,5, 26,6, 16,2.
(d) 4-<4-chlorphenyl)-butylamin
Eine Lösung von 1,80 g (10 mMol) Nitril von Abschnitt (c) in 70 ml Diethylether wurde bei 0° unter Rühren in einer Argonatmosphäre mit 0,38 g (10 mMol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Es entwickelte sich ein Gas. Nach 20 Minuten wurde das Reaktionsgemisch versetzt mit 0,4 ml Wasser, danach 0,4 ml IN NaOH und schließlich 1,2 ml Wasser, wobei nach jeder Zugabe ein paar Minuten gerührt wurde. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Man erhielt 1,5 g (8,2 mMol, 82 %) des Titalamins als klares
25 öl.
13C NMR (CDCl3)(S: 140,7, 131,2, 129,5, 128,2, 41,8, 34,9, 33,0, 28,4.
j. [IS-(Ia, Za1ZCt, 4a) ]-2-[ [3-[4-[ [ [4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methylester
Ein Gemisch von 175 mg (0,37 mMol) Oxazol von Abschnitt H und 30 mg 20%-igem Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff als Katalysator (feucht <50 % Wasser, von Aldrich) in 5 ml analysenreinem Essigsäureethylester wurde unter einer Wasser-
stoffatmosphäre (Ballon) 1 Sturie gerührt. Der Katalysator wurde mit einer 4 μπι Polycarbonatmembran abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 141 mg (0,37 mMol, 100 %) der rohen Säure als wei/Jen
5 Feststoff, F. 156-158eC.
Eine Lösung von 13 5 mg (0,35 mMol) der rohen Säure in 3 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur mit einem kleinen Tropfen DMF und danach 4 0 μΐ (0,46 mMol) Oxalsäurechlorid (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 0 Minuten gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt das rohe Säurechlorid als gelben Feststoff. Das Säurechlorid wurde in 3 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, auf 00C abgekühlt und mit einer Lösung von 84 mg (0,46 mMol) Amin von Abschnitt I und 70 μΐ (0,5 mMol) über Calciurohydrid destilliertem Triethylamin in 1 ml trockenem Methylenchlorid schnell versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt und anschließend zwischen 25 ml Essigsaureethylester und 15 ml 1 M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit weiteren 10 ml Essigsaureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen gelben Feststoff.
Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 18 χ 1,5 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 3:1 gereinigt. Man erhielt 161 mg (0,29 mMol, 83 %) der Titelverbindung als wei/Sen Feststoff, F. 140 bis 1420C.
K. [18-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-methyl]-phenylpropansäure
Eine Lösung von 158 mg (0,29 mMol) der Verbindung von Abschnitt J und 25 mg (0,60 mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat (von Aldrich) in 6 ml THF/Wasser 2:1 wurde 1,5 Stunden bei
Raumtemperatur schnell gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 2 ml 1 M Salzsäure angesäuert und dann zwischen 20 ml Essigsäureethylester und 20 ml Wasser verteilt. Die
•organische Phase wurde abgetrennt, mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 152 mg (0,28 mMol, 98
%) Titelverbindung als weißen festen Schaum.
IR (KBr): 3413, 2940, 1724, 1652, 1602, 1522, 1491, 1203, 1175, 1105 cm"1
Auszug des 270 MHz 1NMR (CDCl3):
<S2,19 (dd, IH) 2,32 (t, J=Il, IH) 2,55 (ta, 5H), 2,89 (t, J=8, 2H) 3,39 (m, 3H) 4,39 (d, J=4, IH) 4,96 (d, J=4 , IH)
15 7,12 (m, 9H), 8,14 (s, IH).
67,5 MHZ 13C NMR (CDCl3):
S 27,4, 28,5, 28,8, 29,0, 29,9, 32,4, 34,7, 38,8, 46,9, 50,0, 78,7, 79,7, 126,5, 126,7, 128,4, 129,0, 11>9,7, 131,4, 135,8, 137,7, 138,4, 140,5, 141,1, 160,9, 163,9, 176,5.
MS(CI): 537, 539 (M+H)+
OR: [a]D=+9,9° (c=l,0 in Methanol) geschlossene öffnung
25
TLC: Rf (Kieselgel, Methanol/Methylenchlorid 1:9) = 0,50, Ammoniummolybdat/Cersulfat und UV, homogen.
C30H33ClN2O5; C H N Cl
30 ber. : 67,09 6,19 5,22 6,60
gef.: 67,33 6,35 5,13 6,45
68 Z9S3S}
ι Beispiel :.
[IS- (1α,;ϊα,3α,4α) ] -3- [[3- [4- [[(4-Cyclohexylbutyl) -amino] -
•carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-
5 phenylessigsäure
A. (3-Bromphenethyl)-oxythexyldimethylsilan
Eine Lösung von 55,8 g (260 mMol) 3-Bromphenylessigsäure (vcn Aidrich) wurde 1 Stunde lang bei O0C unber Argon mit 300 ml (300 mMol) einer l M Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran (THF) tropfenweise versetzt. Dieses Gemisch wurde 5,5 Stunden bei O0C gerührt und danach langsam mit Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 300 ml gesättigter NaHCO3-Lösung und 4 χ 40 ml Diethylether verteilt. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 51,7 g rohen Alkohol. Eine Lösung dieses Alkohols und 75 ml (538 mMol) Triethylamin in 500 ml trockenem CH2Cl2 wurde unter Rühren in einer Argonatmosphäre bei 00C im Verlauf von 15 Minuten mit 56,2 ml (286 mMol) ThexylJimethyisilylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 7 5 Minuten bei 0°C und anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Gemisch wurde mit 500 ml Diethylether verdünnt und der Niederschlag wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde mit 3 χ 300 ml Diethylether ausgewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und zwischen 300 ml gesättigter NH4C1-Lösung und 4 χ 3 00 ml Diethylether verteilt. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde destilliert. Man erhielt 76,9 g (87 %) Titelverbindung, F. 148-154"C (ca. 0, 5 mm)·
B. [lB-(la,2a,3a,Aa)]-2-'[3-[[3-ÜyaxoxjmBthYl)-7-oKai3ioYc-Io [2.2.1]hept-2-yl]-hydroxymethyl]-phenyl]-ethoxy]-dimethyl- (1/1,2-trimethylpropyl)-silan
Eine Lösung von 10,0 g (29,1 mMol) Verbindung von Abschnitt A in 60 ml trockenem Diethylether wurde in 15 Minuten bei -78'C tropfenweise mit 3 0 ml (1,7 M in Pentan, 51 mMol) tert.-Butyllithiumlösung (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei -78°C und anschließend 30 Minuten bei O0C gerührt. Die erhaltene Anionenlösung wurde F.nf -78"C gekühlt, mit 40 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt und anschließend mit einer Lösung von 1,87 g (12 mMol) von [3aR-(3aa,4/J,7/?,7aa) ]-Octahydro-4,7-epoxyisobenzofuranl-ol in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch auf O0C erwärmt. Das Gemisch wurde 1 weitere Stunde bei 0°C gehalten und danach mit 5 ml Wasser versetzt. Anschließend wurde das Gemisch in 200 ml Wasser und mit 2 χ 75 ml Essigsaureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das rohe öl wurde mittels Flash-Chromatographie durch 23 χ 5 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:4 und dann mit Essigsaureethylester gereinigt. Man erhielt 4,1 g (10,1 mMol, 85 %) Titelverbin-
25 dung als farbloses öl.
c. [IS-(Io,2a,3a,4a)]-2-[3-[[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyc-Io [2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenyl]-ethoxy]-dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)-silan
Ein Gemisch von 4,05 g (10,0 mMol) Verbindung von Abschnitt B und 5,5 g 10 %-igem Palladium auf Aktivkohle (von Aldrich) in 80 ml Eisessig wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (40 psi) in einer Parr-Apparatur 24 Stunden geschüttelt. Das erhaltene Gemisch wurde durch einen Polycarbonatfilter zur Entfernung des Katalysators gegeben. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das rohe
öl wurde zwischen 100 ml Essigsäureethylether und 100 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 3,72 g (9,6 mMol, 96 %) rohen Titelalkohol als farbloses öl.
D.
cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylethanol
Eine Lösung von 4,56 g (11,3 mMol) Alkohol von Abschnitt C und 1,3 ml (16 mMol) Pyridin (von Burdick and Jackson) in 50 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde bei O1C tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 ml (14 mMol) Acetylchlorid (von Mallinckrodt) in 3 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann mit 50 ml 1 N Salzsäure versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 50 ml 1 M Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 5,05 g (11,4 mMol, quantitativ) Acetat als farbloses öl. Eine Lösung des rohen Acetats in 30 ml Acetonitril (von Burdick and Jackson) wurde bei O0C mit 1,5 ml 48 %-iger Flu/Jsäure versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt- Danach wurde die Umsetzung durch Zugabe von 20 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung abgebrochen. Das erhaltene Gemisch wurde in 100 ml Wasser gegeben und mit 2 χ 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 20 χ 5 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt 3,01 g (9,9 mMol, 88 % des Titelalkohols als farbloses öl.
71 MS3SS
E. [IS-(Ia,2α,3ot,4a)]-2-[[3-[2-[[(l,l-Dimethylethyl)-diphenylsilyl]-oxy]-ethyl]-phenyl]-methyl]-7-oxabicyclo-
[2.2.1] lieptan-3-methanol
Eine Lösung von 3,0 g (9,87 mMol) des Alkohols von Abschnitt D und 2,75 g (10,0 mMol) tert.-Butyl-chlordiphenylsilan (von r3trarch) in 50 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde bei 00C mit 1,7 ml (12 mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin und anschließend mit 200 mg (1,6 mMol) 4-Dimethylaminopyridin (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 2 Stunden gerührt und die erhaltene Aufschlämmung wurde mit 50 ml 1 M Salzsäure, dann mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt den rohen Silylether als öl. Eine Lösung des rohen Silylethers in 50 ml wasserfreiem Diethylether (von Mallinckrodt) wurde 15 Minuten bei -78° tropfenweise mit 20 ml 1,4 M Methyllithium in Diethylether (28 mMol, von Aldrich) tropfenweise versetzt.
Nach 5 Minuten wurde das Gemisch mit 1 ml Methanol versetzt, auf Raumtemperatur aufgewärmt und zwischen 50 ml Diethylether und 100 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 20 χ 5 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:1 gereinigt. Man erhielt 4,41 g (8,82 mMol, 89 % des Titelalkohols als farbloses Glas.
P. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[2-[[(l,l-Dimethylethyl)-diphenylsilyl]-oxy]-ethyl]-phenyl]-methyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]heptan-3-carbonsäure
Eine Lösung von 1,75 g (3,5 mMol) des Alkohols von Abschnitt E in 25 ml analysenreinem Aceton wurde 5 Minuten bei O'C mit 3,5 ml Jones-Reagens (2,6 M, vgl. Fieser and Fieser, Bd. 1,
S. 142) tropfenweise versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Danach wurde die Umsetzung durch Zugabe von ca. 1 ml Isopropanol abgebrochen. Das Gemisch wurde 3 0 Minuten gerührt und die erhaltene grüne Aufschlämmung durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde zwischen 100 ml Wasser und 75 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 100 ml Wasser, dann mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 1,82 g (3,54 mMol, 101 %) rohe Säure als festen wei/3en Schaum.
G. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[[2-[[3-[2-[[(l,l-Dimethylethyl)-diphenylsilyl]-oxy]-ethyl]-phenyl]-methyl]-7-oxabioyclo-[2.2.1]hept-3-yl]-carbonyl]-amino]-3-hydroxypropansäuremethylester
Eine Lösung von 1,86 g (3,72 mMol) der Säure von Abschnitt F, 577 mg (3,72 mMol) L-Serin-methylester-hydrochlorid (von Aldrich) und 502 mg (3,72 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (von Aldrich) in 20 ml trockenem, aus Kalium/Benzophenon destilliertem THF wurde bei CPC mit 1,1 ml (7,8 mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin und nach 5 Minuten mit 766 mg (3,72 mMol) 1, S-Dicyclohexylcarbodiimic1 (von Aldrich) versetzt. Das auf Raumtemperatur erwärmte Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt und vom entstandenen Schlamm abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 5 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt 1,75 g (2,84
30 mMol, 7 6 %) des Titelamids als weiten Schaum.
H. [IS-(Ia,2α, 3a,4a)]-2-[2-[[3-[2-[[(l,l-Dimethylethyl)-diphenylsilyl]-oxy]-ethyl]-phenyl]-methyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-3-yl]-4,5-dihydro-4-oxazolcarbonsäure-methylester
Eine Lösung von 1,65 g (2,76 mMol) des Amids von Abschnitt G und 2,89 g (11,0 mMol) Triphenylphosphin (von Aldrich) in 40 ml über Molekularsieb getrocknetem Acetonitril (von Burdick and Jackson) wurde mit 0,7 ml (7,2 mMol) Tetrachlormethan und anschließend mit 1,1 ml (7,8 mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten auf 65°C erhitzt, danach auf Raumtemperatur gekühlt und die erhaltene dunkle Lösung wurde zwischen 120 ml gesättigter wäßriger Bicarbonaclösung und 50 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit weiteren 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein dunkles öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 2 0 χ 5 cm Kieselgel von Merck mit Aceton/Hexan 1:2 gereinigt. Man erhielt 515 mg (0,86 mMol, 31 %) des Titeloxazolins als gelbes Öl.
I. [IS-(Io,2a,3a,4a)]-2-[2-[[3-[2-[[(l,l-Dimethylethyl)-diphenylsilyl]-oxy]-ethyl]-phenyl]-methyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-3-yl]-4-oxazolcarbonsäure-methylester
Eine Lösung von 505 mg (0,85 mMol) Oxazolin von Abschnitt H in 2 0 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur mit 1,1 g dec Niukelperoxids von Beispiel 1, Abschnitt J auf einmal versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und mit einem weiteren Teil von 1,0 g Nickelperoxid versetzt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und dann mit 40 ml Essigsäureethylester und anschließend mit 25 ml wäßriger Na^riumbisulfitlösung versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten
74 1WS5
schnell gerührt. Die erhaltene blaugrüne Emulsion wurde mit 50 ml 1 M wäßriger Natriumcitratlosung versetzt. Das Gemisch wurde weitere 20 Minuten gerührt. Danach wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 25 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das rohe öl wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 3 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:1 gereinigt. Man erhielt 247 mg (0,42 mMol) des Titeloxazols als farbloses öl.
J. [lS-<la,2a,3a,4a)]-N-(4-Cyelohexylbutyl)-2-[2-[[3-[2-[[ (1,1-dimethylethyl)-diphenylsilyl]-oxy]-ethyl]-phe-
ayl]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-4-oxazolcarbonsäureamid
Eine Lösung von 240 mg (0,4 mMol) des Oxazols von Abschnitt I und 34 mg (0,81 mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat (von AIdrieh) in 5 ml THF/Wasser 4:1 wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 ml 1 M Salzsäure angesäuert, dann zu 20 ml Wasser gegeben und mit 2 χ 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die rohe Säure als öl. Die Säure wurde in Toluol gelöst und unter vermindertem Druck eingedampft, um restliches Wasser zu entfernen. Das restliche öl wurde mit 5 ml über Molekularsieb getrocknetem Toluol (von Burdick and Jackson), einem kleinen Tropfen DMF und danach tropfenweise bei Raumtemperatur mit 50 μΐ (0,52 mMol) Oxalsäurechlorid (von AIdrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, danach unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt das rohe Säurechlorid als öl. Eine Lösung des rohen Säurechlorids in 50 ml trockenem, über Kalium/Benzophenon destilliertem THF wurde bei O0C mit 95 mg (0,5 mMol) Cyclohexylbutylamin-hydrochlorid und danach mit 170 μΐ (1,2 mMol) über
Calciumhydrid destilliertem Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, dann in 20 ml 1 M Salzsäure gegeben und mit 2 x 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl, das mittels Flash-Chromatographie durch 20 χ 3 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäure-
ethylester/Petrolether 2:3 gereinigt wurde. Man erhielt 238 mg (0,33 mMol, 83 %) des Titeloxazols als farbloses Öls
10
K. [lS-(la/2o/3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-ami-
no]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-
methyl]-phenylessigsäure
Eine Lösung von 235 mg (0,33 mMol) des Oxazols von Abschnitt J in 7,5 ml Acetonitril/Methylenchlorid 2:1 wurde bei Raumtemperatur mit 35 ml 48%-iger Flußsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt und danach zu 20 ml gesättigter wä/3riger Natriumbicarbonatlösung gegeben. Anschließend wurde mit 20 ml Essigsäureethylester und 2 0 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl, das mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 3 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester gereinigt wurde. Man erhielt 147 mg (0,31 mMol, 94 %) des Alkohols als weißen Feststoff.
Eine Lösung von 135 mg (0,28 mMol) des vorstehend hergestellten Alkohols in 5 ml analysenreinem Aceton wurde bei Raumtemperatur mit 0,35 ml (2,6 M an Cr+6, vgl. Fieser & Fieser, Bd. 1, S. 142) Jones-Reagenz versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten gerührt und danach mit einigen Tropfen Isopropanol versetzt. Nach 15 Minuten wurden 20 ml Essigsäureethylester und danach 20 ml 3 M wä/Jrige Natriumbisulfitlösung zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten schnell gerührt, dann wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die ver-
einigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 10 ml eingedampft. Die erhaltene Lösung wurde auf 0° gekühlt und mit einem überschu/3 an Diazomethan in Ether versetzt, bis die Lösung gelb blieb. Der Überschuß an Diazomethan wurde mit Eisessig vernichtet und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl, welches mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 1,5 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 3:2 gereinigt wurde. Man erhielt 63 mg (0,12 mMol, 4 3 %) Methylester der Titelsäure als weißen Schaum,
Eine Lösung von 60 mg (0,12 mMol) Methylester und 20 mg (0,48 mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat (von Aldrich) in 2,5 ml THF/Wasser 4:1 wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 1 ml 1 M Salzsäure angesäuert und anschließend zwischen 20 ml Essigsäureethylester und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 58 mg (0,58 mMol, 100 %, bezogen auf Methylester) der Titelverbindung als festen weißen Schaum.
IR (KBr): 3409 (breit), 2923, 1712, 1649, 1604, 1513 cm"1 25
Auszug des 270 MHz 1H NMR (CDCl3):
52,20 (m, IH) 2,40 (t, J=IO, IH) 2,62 (m, IH) 3,32 (d, J=9, IH) 3,36 (m, 2H) 3,56 (s, 2H) 4,39 (d, J=4, IH) 4,90 (d, J=4, IH) 6,90-7,30 (m, 4H) 8,04 (s, IH)
67,5 MHZ 13C NMR (CDCI3):
δ 24,2, 26,3, 26,7, 29,0, 29,7, 29,8, 33,3, 35,9, 37,0, 37,5, 39,2, 41,0, 46,6, 50,6, 79,2, 79,9, 127,2, 127,3, 128,6, 129,7, 133,9, 135,7, 140,0, 140,8, 161,0, 163,9,
35 175,0.
MS(CI): 495 (M+H)+
DC: Rf (Kieselgel, Methanol/Methylenchlorid 1:9)= 0,38, Ammoniummolybdat/Cersulfat, UV.
C29H38N2°5: 70 C H N
ber.: 70 /42 7,74 5,67
gef. : ,54 7,78 5,57
Beispiel 4
[lS-(la,2a,3af4a)]-2-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-oarbonyl]-2-thiazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl] -phenylpropansäure
A. [18-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(Aminocarbonyl)-7-oxahicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methylester
Eine Lösung von 9,13 mMol der Säure von Beispiel 2, Abschnitt E in 100 ml trockenem Benzol wird 10 Minuten tropfenweise mit 0,96 ml (11 mMol) Oxalsäurechlorid versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck eingedampft, in 10 ml trockenem THF gelöst und in 5 Minuten tropfenweise zu 3 ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung in loo ml THF bei o°c gegeben. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird dann zwischen 150 ml Essigsäureethylester und 25 ml 0,25 M K3CO3 verteilt. Die wäßrige Phase wird mit 25 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter verraindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml siedendem Diethylether suspendiert und zu dessen Auflösung mit ca. 10 ml Essigsäureethylester versetzt. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad auf ca. 50 ml eingedampft, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kristallkeimen geimpft und über Nacht gekühlt. Man erhält das Titelamid durch Filtrieren.
78 Z9USI
B. [IS-(Ia,20,30,40)]-2-[[3-(Aminothiocarbonyl)-7-oxabicyc-Io[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methylester
Eine Lösung von 0,999 mMol des Amids von Abschnitt A in 10 ml trockenem Toluol wird bei 60'C mit 222 mg (0,55 mMol) Lawessons-Reagenz versetzt. Das Gemisch wird 3 0 Minuten bei 6O0C gerührt, mit 50 ml Diethylether verdünnt und mit 2x5 ml halb-gesättigtem NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch eine kurze Kieselgelschicht mittels 50 %-igem Essigsäureethylester/Hexan gegeben. Man erhält das Titelthioamid.
C. [IS-(Ia,2a,3o,4a)]-2-[[3-(4-Carboxy-2-thiazolyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methylester
Eine Lösung von 1,41 mMol des Thioamids von Abschnitt B und 390 mg (2,82 mMol) wasserfreiem K2CO3-Pulver in 10 ml trockenem DMF wird in mehreren Portionen mit 295 mg (169 mMol) Brom-brenztraubensäure (die 0,4 Mol Wasser/Mol Bromsäure enthält) versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden zusätzliche 29,5 mg Brom-brenztraubensäure zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wird unterhalb von 30°C das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methylenchlorid suspendiert/gelöst. Danach wird 0,59 ml (4,2 mMol) Triethylamin Vind anschließend tropfenweise 0,33 ml (4,2 mMol) Methansulfu:\ylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt und anschließend mit 40 ml Diethylether verdünnt. Die organische Phase wird mit 9 χ 10 ml 0,5 M K3CO3 extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit 6 N HCl auf pH 1,5 eingestellt und mit 6 χ 25 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
D. [IS-(Ia,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-i[(4-cyclohexylbutyl)-
amino]-carbonyl]-2-thiazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methylester
Eine Lösung von 0,12 mMol der Säure von Abschnitt C in 1 ml trockenem DMF wird mit 20,3 mg (0,125 mMol) Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und danach mit einer Lösung von 23,4 mg (0,131 mMol) Cyclohexylbutylamin-hydrochlorid und 0,02 ml (0,14 mMol) Triethylamin in 0,5 ml trockenem DMF versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und eingedampft, um DMF zu entfernen. Der Rückstand wird in 20 ml Diethylether und 5 ml 0,5 N HCl aufgenommen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Titelester erhält man nach Chromatographie durch Kieselgel mit Essigsäureethylester/Hexan.
E. [IS-(10,20,30,40)]-2-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-
amino]-carbonyl]-2-thiazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansaure
Eine Lösung des Amids von Abschnitt D in 1 ml Methanol wird mit 0,3 ml 2 N KOH versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Weitere 0,3 ml KOH werden zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wird das Gemisch eingedampft, um Methanol zu entfernen. Der Rückstand wird in 1 ml Wasser gelöst und mit 1 N HCl auf pH 2 eingestellt. Das Gemisch wird mit 3 χ 5 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.
1 · Beispiel 5
[lS-(la/2o/3a/4a)]"2-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-
carbonyl]-lH-imidazol-2-yl]-7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure
A. [IS-(la,2a,3a,4o)]-2-[[3-Cyano-7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methylester
Eine Lösung von 1 rtiMol DMF in Acetonitril wird bei 0° zur Herstellung eines Vilsmeier-Reagenz mit 1 itiMol Oxalsäurechlorid versetzt. Das Reagenz wird mit 1 mMol des Amids von Beispiel 4, Abschnitt A versetzt. Nach 45 Minuten werden 2 mMol Pyridin zugegeben. Das Gemisch wird dann zwischen Diethylether und 1 N HCl verteilt. Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man das Titelnitril.
B. [IS-(Io,2a,3a,4a)]-2-[[3-(Iminomethoxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-methyl]-phenylpropas säure-me-
20 thylester-hydrochlorid
Gasförmiges HCl wird in eine Lösung von 1 mMol des Nitrils von Abschnitt A und 2 mMol Methanol in 10 ml Diethylether 5 Minuten bei 0°C eingeleitet. Das Gemisch wird 7 Tage bei O'C aufbewahrt und anschließend eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.
C. [18-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[Methoxy-[[2-oxo-2-[2-(trimethylsilyl)-ethoxy]-ethyl]-imino]-methyl]-7-oxabicyclo-
[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methylester
1 mMol des Iminoethers von Abschnitt B wird in 10 ml THF suspendiert und mit Glycin, 2 mMol 2-(Trimethylsilyl)-ethylester-hydrochlorid und 2 mMol Triethylamin gerührt. Nach 1 Stunde wird die organische Phase mit Diethylether verdünnt, mit NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet und einge-
si ZSS3SI
dampft. Man erhält den Titelester, der für den nachfolgenden Schritt verwendet wird.
D. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[[[1-(Hydroxymothylen)-2-oxo-2- [2- (triiaethylsilyl) -ethoxy] -ethyl]-imino]-methoxymethyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpro-
paosäure-nethylaster-nonokaliunaalz
Eine Lösung von 2 mMol Kaliummethanolat wird bei 0° tropfenweise mit einer Lösung von 4 mMol Ameisensäuraethylester und 1 mMol Ester von Abschnitt C versetzt. Nach 3 Stunden wird das Kaliumsalz abfiltriert und unmittelbar im nächsten Schritt eingesetzt.
E. [IS-(Ia,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[2-(Trimethylsilyl)-ethoxy]-carbonyl]-lH-imidazol-2-yl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methylester
Der Ester von Anschnitt D wird in konzentriertem Ammoniak gelöst. Nach 3 Stunden wird die Lösung mit N2durchgeblasan, um überschüssiges NH3 zu vertreiben. Der Rückstand wird mit 1 N HCl neutralisiert. Das Gemisch wird mit CH3Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das Titelimida-
25 zol.
F. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(4-Carboxy-lH-imidazol-2-yl)-7-
oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäuremethylester
Eine Lösung von 1 mMol Imidazol von Abschnitt E in 10 ml THF wird mit 1,1 ml 1 M Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid in THF versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, eingedampft, mit Wasser verdünnt, mit 1 N HCl auf pH 7 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelsäure.
G. [lS-(la,2a,3a/4o)]-2-[3-[[(4-Gyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-lH-imidazol-2-yl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methyleater
Ein Gemisch von 1,0 mMol der Säure von Abschnitt F, 1 mMol 4-Cyclohexylbutylamin-hydrochlorid und 1,0 mMol 1-Hydroxybenzotriazol in 10 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren bei 0°C unter Argon mit 1,5 mMol Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei 0"C mit 1 mMol l-(3-Dimethylaminopropyl)—3-ethylcarbodiimid—hydrochloric! versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei 230C gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, mit gesättigter NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter verminder-
15 tem Druck eingedampft. Man erhält das Titelamid.
H. [lS-(lo,2ar3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-lH-imidazol-2-yl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure
Eine Lösung von 1 mMol des Amids von Abschnitt G in 10 ml Methanol wird mit 2 ml 2 N KOH versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt und danach eingedampft, um Methanol zu entfernen. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit 1 N HCl auf pH 2 eingestellt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand wird mit Methanol extrahiert. Das Methanol wird eingedampft und ?.r Rückstand wird mit Chloroform/Metha.iol 5:1 extrahiert. Die organischen Phasen werden eingedampft. Man erhält die rohe Titelsäure, die mittels Chromatographie mit Kieselgel und Essigsäureethylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser gereinigt werden kann.
83 Beispiel 6
[ IS-(Ια,2α,3α,4α)]-2-[3-[4-[[(4-cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl] -2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-(phenylsulfonyl)-phenylpropansaureamid
Ein Gemisch von 1,0 mMol 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid und 1 mMol 4-Dimethylaminopyridin in 8 ml Dimethylformamid wird mit 1 mMol Benzolsulfonamid und 2 mMol Triethylamin und anschließend 1 mMol der Titelsäure von Beispiel 1 versetzt. Dieses Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wä/3rige Phase wird angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterphasen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das Titelsulfonamid.
Beispiel 7 20
[lS-(la,2o,3a,4a)]-3-[[3-[4|-[[[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-anino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-benzoesäure
25 Ά. 3-Brombenzylalkohol
Eine Lösung von 50 g (0,25 Mol) 3-Brombenzoesäure (von AIdrich) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wird bei 0° langsam mit 100 ml 1 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (100 mMol, von Aldrich) versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei O0C und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wird durch tropfenweise Zugabe von Wasser abgebrochen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird zwisehen Diethylether und 1 M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt mit 1 M Natronlauge und anschließend Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.
B. 3-Brom-l-[[[dimethyl-(l,l,2-trimethylpropyl)-silyl]-oxy]-methyl]-benzol
Eine Lösung von 25,2 g (135 mMol) des rohen Alkohols von Abschnitt A und 24,1 g (135 mMol) Thexyldimethylchlorsilan (von Petrarch) in 200 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit 20 ml (143 mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin und anschließend 200 mg (1,64 mMol) 4-Dimethylaminopyridin (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit 100 ml Hexan verdünnt, 15 Minuten bei O'C gerührt und vom festen Triethylamin-hydrochlorid abfiltriert. Das FiI-trat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein rohes öl, das mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgel von Merck gereinigt wird. Man erhält die Titelverbindung.
C. [18-(la,2a,3a,4a)]-[3-[[[Dimethylsilyl-(l,l,2-trimethylpropyl)]-oxy]-methyl]-phenyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2,3-dimethanol
Eine Lösung von 4,61 g (14 mMol) der Verbindung von Abschnitt B in 30 ml trockenem, aus Ketyl destilliertem Diethylether wird 15 Minuten bei -1000C tropfenweise mit 15 ml (25 mMol) 1,7 M tert.-Butyllithiumlösung in Pentan (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei -1000C und anschließend 15 Minuten bei O0C gerührt, die erhaltene Anionenlösung wird auf -78° abgekühlt und mit 30 ml trockenem, aus Ketyl destilliertem THF und anschließend schnell mit einer Lösung von 875 mg (5,61 mMol) [3aR-(3aa,4ß,7ß,7aa)]-Octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-l-ol in 10 ml THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf O0C erwärmt, 1 Stunde gerührt, mit 5 ml Wasser versetzt und zwischen 100
ml wasser und 25 ml Essigsaureethylester verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wä/Jrige Phase wird mit weiteren 25 ml Essigsaureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein öl. Das rohe öl wird mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgel von Merck gereinigt. Man erhält die diastereo-
meren Titelalkohole.
D. [IS-(Ia, 2a, Cr».-4a) ]-[3-[ [ [Dimefchylsilyl- (1,1,2-trimethylpropyl)]-oxy]-methyl]-phenyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-7., 3-dimethanol-diacetat
Eine Lösung von 2,2 g (5,41 mMol) des Diols von Abschnitt C und 50 mg (0,41 mMol) 4-Dimethylaminopyridin (von Aldrich) in 10 ml Essigsäureanhydrid/Pyridin 1:1 wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 25 ml Essigsaureethylester und 25 ml 1 M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 25 ml 1 M Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.
E. [IS-(Ia,2a,3a,4a)]-3-[Hydroxy-[3-(hydroxvmethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-benzoesäure-methylester
Eine Lösung von 1,1 g (2,24 mMol) des Diacetats von Abschnitt D in 15 ml analysenreinem Aceton wird bei O0C schnell mit 3,3 ml Jones-Reagenz (2,6 M an CR+6, zur Herstellung vgl. Fieser and Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Bd. 1, Seite 142) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt. Die Umsetzung wird durch Zugabe von 1 ml Isopropanol abgebrochen. Es wird weitere 30 Minuten gerührt. Die erhaltene grüne Aufschlämmung wird durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 25 ml Diethylether und 25 ml Wasser verteilt. Die organische Phase
wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die rohe Diacetat-Säure als öl.
Eine Lösung der rohen Diacetatsäure in 15 ml 1 M Natronlauge/THF 2:1 wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt, mit 15 ml 1 M Salzsäure versetzt und anschließend mit 2 χ 25 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die rohe Diol-Säure.
Eine Lösung der rohen Diol-Säure in 10 ml Diethylether wird mit Diazomethan in Ether bei O0C versetzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgel von Merck gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.
P. [lS-(la,2af3a,4a)]-3-[[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-benzoesäure-methylester
Ein Gemisch von 450 mg (1,54 mMol) des Diols von Abschnitt E und 450 mg 10 %-igem Palladium-auf-Kohlenstoff air, Katalysator (von Aldrich) in 10 ml Eisessig wird 24 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre von 50 psi geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein öl. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgel von Merck gereinigt. Man erhält das Titelprodukt.
G. [IS-(Ia,2a,3a,4a)]-3-[[3-Carboxy-7-oxabicyclo[2.2.1]-bept-2-yl]-methyl]-benzoesäure-methylester
Eine Lösung von 450 mg (1,63 mMol) des Alkohols von Abschnitt F in 5 ml analysenreinem iceton wird bei 0°C schnell mit 2,0 ml Jones-Reagenz (2,6 Molar an Cr+6) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die Umsetzung wird durch Zugabe von ca. 1 ml
Isopropanol abgebrochen. Nach 15 Minuten wird die erhaltene grüne Aufschlämmung durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wird zwischen 20 ml Diethylether und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wä/3-rige Phase wird mit weiteren 20 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die rohe Titelsäure.
H. [IS-(Ia,2a,3a,4a)]-3-[[3-[[[l-(Hydroxymethyl)-2-oxo-2-(phenylmethoxy)-ethyl]-amino]-carbonyl]-7-oxabicyclo-
[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-benzoesäure-methylester
Eine Lösung von 447 mg (1,54 mMol) der Säure von Abschnitt G in 10 ml trockenem, aus Ketyl destilliertem THF wird bei 00C mit 392 mg (1,69 mMol) L-Serin-benzylester-hydrochlorid (von Sigma), 228 mg (1,69 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (von Aldrich) und 530 μΐ (3,8 mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt und dann mit 348 mg (1,69 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid (von Aldrich) auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei O0C und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit 10 ml Essigsäureethylether verdünnt, 15 Minuten auf O1C gekühlt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein öl. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgel von Merck gereinigt. Man erhält den Titelester.
I. [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4,5-Dihydro-4-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-methyl]-benzoesäure-methylester
Eine Lösung von 495 mg (1,06 mMol) des Esters von Abschnitt H, 843 mg (3,10 mMol) Triphenyphosphin (von Aldrich) und 540 μΐ (3,1 mMol) Diisopropylethylamin (von Aldrich) in 6 ml trockenem Acetonitril/Methylenchlorid 5:1 wird bei Raumtem-
88 in 3 si
peratur mit 300 μΐ (3,1 mMol) analysenreinem Tetrachlormethan (von Mallinckrodt) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, anschließend mit 15 ml Essigsäureethylester verdünnt und schließlich langsam mit 15 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlosung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Minuten gerührt und dann zwischen 20 ml Essigsäureethylester und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgel von Merck gereinigt. Man erhält das
Titeloxazolin.
σ. [IS-(Ia,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-γΙ]-methyl]-ben- zoesäure-methylester
Eine Lösung von 355 mg (0,79 mMol) des Oxazolins von Abschnitt I in 10 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wird mit 750 mg Nickelperoxid-Oxidationsmittel (hergestellt gemä/3 Beispiel 1, Abschnitt J) bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und anschließend mit 750 mg weiterem Oxidationsmittel versetzt. Nach 3 0 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Essigsäurethylester verdünnt und anschließend mit 10 ml 3 M wäßriger Natriumbisulfitlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 20 Minuten schnell gerührt und anschließend mit 10 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit weiteren 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 2 5 ml 1 M wäßriger Natriumcitratlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein öl. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgel von Merck
35 gereinigt. Man erhält das Titeloxazol.
K. [IS-(Ia,2α,3α,4a)]-3-[[3-[4-i[[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-benzoesäure-methylester
Ein Gemisch von 165 mg (0,37 mMol) Oxazol von Abschnitt J und 3 0 mg 2 0%-igem Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff als Katalysator (feucht, <50 % Wasser, von Aldrich) in 5 ml analysenreinem Essigsaureethylester wird in einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) 1 Stunde gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert durch eine 4 μπι Polycarbonatmembran. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält eine rohe Säure.
Eine Lösung von 125 mg (0,35 mMol) der rohen Säure in 3 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit einem kleinen Tropfen Dimethylformamid (DMF) und anschließend 40 μΐ (0,46 mMol) Oxalsäurechlorid (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das rohe Säurechlorid. Das Säurechlorid wird in 3 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst und auf 0° gekühlt. Anschließend wird eine Lösung von 84 mg (0,46 mMol) 4-Chlorphenylbutylamin und 70 μΐ (0,5 mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin in 1 ml trockenem Methylenchlorid schnell zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und dann zwischen 25 ml Essigsaureethylester und 15 ml 1 M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit weiteren 10 ml Essigsaureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgel von Merck gereinigt. Man erhält den Titelester.
zn te ι
ι L. [ΐ8-(ΐα,2α,3α,4α) ]-3-[[3-[4-[[[4-(4-chlorphenyl)-butyl] -amino] -carbonyl] -2-oxazolyl] -7-oxabicyclo [2 .2.1]-hept-2-yl]-methyl]-benzoesäure
Eine Lösung von 151 rag (0,29 mMol) Ester von Abschnitt K und 25 mg (0,6 mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat (von Aldrich) in 6 ml THF/Wasser 2:1 wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt. Das Gemisch wird durch Versetzen mit 2 ml 1 M Salzsäure angesäuert und zwischen 20 ml Essigsaureethylester und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das Titelprodukt.
15 Beispiel 8
[18-<1α,2α,3α,4α)]-5-[[3-[4-[ [(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazoyl]-7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-methyl]-phenyl]-methyl]-lH-tetrazol
A. [lS-(la/2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-ami-
no]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylacetonitril
Eine Lösung von 1 mMol Ester von Beispiel 7, Abschnitt K in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 2 mMol Lithiumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 23°C gerührt. Die Umsetzung wird dann durch Zugabe von 1 M Salzsäure abgebrochen. Die wäßrige Phase wird mit Essigsaureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält den rohen Alkohol. Dieser Alkohol wird nach den Verfahren von Beispiel 2 Abschnitt I(b) und I(c) in das Titelnitril überführt.
B. [ΐ8-(ΐα,2α,3α,4α)]-5-[[3-[[3-(4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenyl]-methyl]-lH-tetrazol
Ein Gemisch aus 300 mg (0,61 mMol) Nitril von Abschni.tt A, 65 mg (1,OmMoI) Natriumazid, 53 mg (1,0 mMol) Ammoniumchlorid und 42 mg (1,0 mMol) Lithiumchlorid in 5 ml trockenem Dimethylformamid wird 24 Stunden auf 1250C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Phase wird mit 1 M Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingdampft. Man erhält ein öl. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgel von Merck gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 9
[lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4~[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1J hept-2-yl]-methyl]-phenoxy]-essigsäure
A. l-Brom-2-(methoxymethoxy)-benzol
Von 4,5 g (112 mMol) Natriumhydriddispersion (60 %-ig in öl, von Aldrich) wurde durch Waschen mit 3 χ 20 ml Hexan das öl entfernt. Der Rückstand wurde mit 75 ml Dimethylformamid (von Burdick and Jackson) bedeckt. Das erhaltene Gemisch wurde auf etwa 500C erhitzt und 15 Minuten mit 18,1 g (105 mMol) 2-Bromphenol (von Aldrich) tropfenweise versetzt. Man beobachtete eine heftige Gasentwicklung. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt. Die erhaltene graubraune Lösung wurde auf 0" gekühlt und 15 Minuten mit 9,6 ml (117 mMol) Brommethyl-methylether (von Aldrich) tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei O0C und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die er-
haltene Aufschlämmung wurde zwischen 200 ml 1 M Natronlauge und 150 ml Hexan/Diethylether 4:1 verteilt, die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit weiteren 100 ml Hexan/Diethylether 4:1 extrahiert. Die vereinigten organisehen Phasen wurden mit 2 χ 2CO ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 22,2 g (102 mMol, 97 % der Titelverbindung als blaßgelbe Flüssigkeit.
B. [IS-(Ia,2a,3d,4a)]-[2-(Methoxymethoxy)-phenyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2,3-dimethanol
Eine Lösung von 16,7 g (77,0 mMol) Arylbromid von Abschnitt A in 150 ml trockenem, aus Kalium/Benzophenon destilliertem THF wurde bei -78° tropfenweise mit 48 ml (77 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan (von Aldrich) in 30 Minuten tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 78°C gerührt. Die erhaltene weiße Aufschlämmung des Anions wurde in 5 Minuten mit einer Lösung von 4,8 g (30,8 mMol) [3aR- (3aa, 4/3, 7 β, 7aa) ] -Octahydro-^,7-epoxyisobenzofuran-1-ol
in 30 ml trockenem THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf O0C erwärmt, wobei es homogen wurde, 2 Stunden gerührt, mit 5 ml Methanol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 100 ml Kochsalzlösung und 100 ml Essigsäureethylester verteilt. Danach wurden weitere 50 ml Wasser zugegeben. Die wä/3rige Phase wurde abgetrennt und mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die-, vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 22 χ 5 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Petrolether 1:2 und dann mit Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt 8,49 g (28,9 mMol, 94 %) Titeldiol als öl.
c. [IS-(Ia,2α,3α,4α)]-2-[[2-(Methoxymethoxy)-phenyl]-methyl] -7-oxabicyclo [2 .2.1]heptan-3-methanol
Ein Gemisch aus 8,4 g (28,6 mMol) des Diols von Abschnitt B und 8,0 g 10%-igem Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator (von Aldrich) in 75 ml Eisessig wurde 18 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit einem Büchner-Trichter filtriert und durch eine 4μιη Polycarbonatmembran geführt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck (ölpumpenvakuum) eingedampft. Man erhielt ein öl. Das öl wurde zwischen 75 ml Essigsäureethylester und 100 ml 1 M Natronlauge (pH der wäßrigen Phase = 12) verteilt. Anschließend wurden 100 ml Kochsalzlösung zugegeben. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit weiteren 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 7,56 g (27,2 mMol, 95 %) des Titelalkohols als farbloses öl.
D. [IS-(Io,2a,3a,4a)]-2-[[2-(Methoxymethoxy)-phenyl]-methyl] -3- [ (phenylmethoxy) -methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]-heptan
552 mg (13,8 mMol) Natriumhydriddispersion (60 %-ig in Öl von Aldrich) wurde durch dreimaliges Waschen mit Petrolether vom öl befreit. Der Rückstand wurde mit 15 ml trockenem, aus Kalium/Benzophenon destilliertem THF bedeckt. Das Gemisch wurde auf etwa 500C erwärmt und anschließend mit einar Lösung von 3,5 g (12,6 mMol) Alkohol von Abschnitt C in 15 ml trockenem THF tropfenweise versetzt. Man beobachtete eine heftige Gasentwicklung. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt und dann auf 0"C abgekühlt. Die erhaltene Anionenlösung wurde mit 465 mg (1,26 mMol) Tetra-n-butylammoniumiodid (von Fluka) und anschließend tropfenweise mit 1,6 ml (14 mMol) Benzylbromid (von Aldrich) versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0°C und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 5 ml Wasser
versetzt und dann zwischen 100 ml 1 M Salzsäure und 50 ml Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit weiteren 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 ml IM Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 4,55 g (12,4 mMol, 98 %) der rohen Titelverbindung als gelbes öl.
E. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[(Phenylmethoxy)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenol
Eine Lösung von 4,53 g (12,3 mMol) der Titelverbindung von Abschnitt D in 12 ml Dioxan (von Burdick and Jackson) wurde bei Raumtemperatur mit 30 ml konzentrierter HCl/Methanol 1:4 versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml IM Salzsäure und 75 ml Essigsäureethylester verteilt und anschließend mit 50 ml Kochsalzlösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein oranges öl. Das rohe öl wurde mittels Flash-Chromatographie durch 12 χ 5 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Methylenchlorid/Hexan gereinigt. Man erhielt 3,46 g (10,7 mMol, 87 %) Titelphenol als
25 blaßgelbes Glas.
P. [IS-(Ia,2α,3α,4α)]-[2-[[3-[(Phenylmethoxy)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-methyl]-phenoxy]-essigsäure-ethylester
420 mg (11 mMol) Natriumhydriddispersion (60 %-ig in öl, von Aldrich) wurde durch dreimaliges Waschen mit Hexan vom öl befreit. Anschließend wurden 15 ml trockenes, durch Kalium/ Benzophenon destilliertes THF zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 15 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 3,3 g (10,2 mMol) Phenol von Abschnitt E in 120 ml tz-ockenem THF versetzt. Man
beobachtete eine heftige Gasentwicklung. Das Gemisch wurde weitere 3 0 Minuten gerührt, auf O1C abgekühlt und mit einer Lösung von 1,75 g (10,5 mMol) Bromessigsäure-ethylester (von Äldrich) in 2 ml THF tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden gerührt und dann mit 50 ml 1 M Salzsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde zu 50 ml Kochsalzlösung gegeben und mit 75 ml Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das rohe öl wurde mittels Flash—Chromatographie durch 12 χ 5 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Hexan 1:2 gereinigt, man erhielt 3,87 g (9,44 mMol, 93 %) Titelester als schwachgelbes öl.
G. [lS-(la/2a,3o,4a)]-[2-[[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenoxy]-essigsäura-ethylester
Ein Gemisch aus 3,6 g (8,78 mMol) des Esters von Abschnitt F und 180 mg 20 %igem Palladxumhydroxid auf Kohlenstoff als Katalysator (feucht, von Aldrich) in 25 ml Essigsäureethylester wurde 2 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt, bis das DC eine schwache Reaktion zeigte. Das Gemisch wurde mit 12 ml absolutem Ethanol und anschließend mit 0,3 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt (das DC zeigte eine schwache Reaktion) , dann wurden weitere 360 mg Katalysator zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden gerührt, über einen Büchner-Trichter und dann durch eine 4 Mm Polycarbonatmembran filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das rohe Öl wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 5 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester-Hexan 2.1 gereinigt. Man erhielt 1,2 g (3,75 mMol, 43 %) des gewünschten Titelalkohols als öl und 1,48 g (4,09 mMol, 47 %) des entsprechenden Essigsäureesters
35 als Öl.
ZHiSb
H. [lS-(la,2a/3a,4a)]-[2-[[3-Cafboxy-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-methyl]-phenoxy]-essigsäure-ethylester
Eine Lösung von 1,17 g (3,66 mMol) des Alkohols des Ab-Schnitts G in 15 ml analysenreinem Aceton wurde bei O0C schnell mit 2,5 ml (6,5 mMol) Jones-Reagenz (2,6 M an Cr+6, zur Herstellung vgl. Fieser & Fieser, Bd. 1, Seite 142) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0° und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf 0° gekühlt, mit 2 ml Isopropanol versetzt und weitere 3 0 Minuten gerührt. Die erhaltene grüne Aufschlämmung wurde durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 20 ml 1 M Salzsäure und 20 ml Essigsäureethylester verteilt. Der organische Extrakt wurde abgetrennt, mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 1,19 g (3,56 mMol, 97
%) der Titelsäure als öl.
I. [IS-(Ia,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[[[l-(Hy<Sroxymethyl)-2-oxo-2-(phenylmethoxy)-ethyl]-amino]-carbonyl]-7-oxabicyclo-[2.2.l]hept-2-yl]-methyl]-phenoxy]-essigsäure-ethylester
Eine Lösung von 1,19 g (3,69 mMol) der rohen Säure von Abschnitt H in 15 ml trockenem, aus Kalium/Benzophenon destilliertem THF wurde bei O0C mit 540 mg (4,0 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (von Aldrich), 928 mg (4,0 mMol) L-Serin-benzylester-hydrochlorid (von Sigma) und anschließend mit 1,2 ml (8,5 mMol) über Calciumhydrid destilliertem Triethylamin versetzt. Die Aufschlämmung wurde 5 Minuten gerührt und anschließend mit 824 mg (4,0 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid (von Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei O0C und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit 15 ml Essigsäureethylester verdünnt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromato-
97 1S5 JS 3
graphie durch 12 χ 5 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt 1,33 g (2,6 mMol, 73 %) des Titelamids als Feststoff.
J. [ls-(la,2a,3a,4a)]-(2-[[3-[4,5-Dihydro-4-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-
yl]-methyl]-phenoxy]-essigsäura-ethylester
Eine Lösung von 1,32 g (2,58 mMol) Amid von Abschnitt I, 1,02 g (3,9 mMol) Triphenylphosphin (von Aldrich) und 0,7 ml (4,0 mMol) Diisopropylethylamin (von Aldrich) in 12 ml trockenem Acetonitril/Methylenchlorid 5:1 wurde bei Raumtemperatur mit 380 ml (3,9 mMol) analysenreinem Tetrachlormethan versetzt. Das Geraisch wurde 2,5 Stunden gerührt und anschließend mit 30 ml Essigsäureethylester und 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlosung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 3 0 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen öligen Feststoff. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 5 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Hexan 4:1 gereinigt. Man erhielt 883 mg (1,79 mMol, 69 %) Titeloxazolin als öl.
K. [lS-(la#2o,3a,4a)]-[2-[[3-[4-[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phen oxy] -essigsäure-ethylester
Eine Lösung von 860 mg (1,74 mMol) Oxazolin von Abschnitt J in 15 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur mit 1,7 g Nickelperoxid-Oxidationsmittel (zur Herstellung vgl. Beispiel 1, Abschnitt J) auf einmal versetzt. Das Gemisch wurde 45 Minuten gerührt. Ein DC zeigte, da/J die Umsetzung unvollständig war und weitere 1,7 g Oxidationsmittel wurden zugegeben. Nach 45 Minuten wurden weitere 0,85 g Oxidationsmittel zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten gerührt. Ein DC
zeigte, daß die Ausgangsverbindüng umgesetzt war. 50 ml Essigsäureethylester und anschließend 100 ml 3 M wäßrige Natriumbisu.lfitlösung wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten heftig gerührt. Die grüne Emulsion wurde dann mit 50 ml 1 M wäßriger Natriumcitratlösung versetzt. Nach 15 minütigem Rühren bildeten sich zwei Phasen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit weiteren 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein öl. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 15 χ 3 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Hexan 2:3 gereinigt. Man erhielt 390 mg (0,79 mMol, 45 %) des Titeloxazols als Schaum.
L. [18-(la/2a/3a/4o)]-[2-[[3-(4-Carboxy-2-oxazolyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenoxy]-essigsäureethylester
Ein Gemisch aus 385 mg (0,78 mMol) Oxazol von Abschnitt K und 38 mg 20 %igem Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff als Katalysator (feucht, von Aldrich) in 10 ml Essigsäureethylester wurde 1,5 Stunden heftig unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt und anschließend mit Magnesiumsulfat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine 4 μΐη Polycarbonatmembran gegeben. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 314 mg (0,78 mMol, 100 %) der Titeloxazolsäure als weißen Feststoff, F. 151-1540C.
M. [IS-(Io,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4-[[(4-Cyelohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenoxy]-essigsäure-ethylester
Eine Lösung von 310 mg (0,77 mMol) der Oxazolsäure von Abschnitt L in 5 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid wurde mit einem kleinen Tropfen Dimethylformamid und anschließend mit 90 μΐ (1,0 mMol) Oxal-
säurechlorid (von Aldrich) versetzt. Das Gemisch wurde ca. 30 Minuten gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt das rohe Säurechlorid als gelben Schaum. Das Säurechlorid wurde in 3 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, auf O0C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 192 mg (1,0 mMol) Cyclohexylbutylamin-hydrochlorid und 280 μΐ (2,0 mKrol) über CaI-ciumhydrid destilliertem Triethylamin in 5 ml trockenem Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt und anschließend zwischen 15 ml 1 M Salzsäure und 25 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen Feststoff. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie durch 10 χ 3 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Hexan 1:1 gereinigt. Man erhielt 332 g (0,62 mMol, 80 %) des Titeloxazolamids als weißen Feststoff, F. 135-1360C.
N. [IS-(Ia,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-
amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenoxy]-essigsäure
Ein Gemisch aus 295 mg (0,55 mMol) des Esters von Abschnitt M und 46 mg (1,1 mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat (von Aldrich) in 2,5 ml THF/Wasser 4:1 wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2,2 ml 1 M Salzsäure angesäuert und zwischen 20 ml Essigsäureethylester und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 281 mg (0,55 mMol, 100 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff, F. 190-1910C.
IR (KBr): 3416, 2921, 1741, 1644, 1602, 1520, 1492 cm1.
loo
270 MHz 1H NMR (CDCl3):
0,70-1,90 (m, 22H) 2,18 (dd, IH) 2,37 (dd, J=12,12, IH) 2,70 (in, IH) 3,40 (m, 3H) 4,53 (d, J=15, IH) 4,67 (d, J=15, IH) 5,04 (d, IH) 6,76 (d, J=8, IH) 6,93 (dd, J=7,7, IH) 7,15 (m, 3H) 8,17 (.-, IH)
67,5 MHz 13C NMR (CDCl3):
170,4, 164,2, 161,1, 155,4, 141,2, 135,7, 131,0, 128,8, 127,7, 121,7, 111,3, 80,0, 78,9, 65,1, 49,2, 46,9, 39,3, 37,5, 37,1, 33,3, 30,7, 29,9, 29,8, 28,7, 26,7, 26,4, 24,2.
MS(CI): 511 (14+H) +
OR: [a]D=+41,8° (c=l,0 in Chloroform) 15
DC: Rf (Kieselgel, Essigsäure/Methanol/Methylenchlorid 1:10:90)= 0,46, Ammoniununolybdat/Cersulfat und UV, homogen.
C29H38N2°6:
20 ber.:
gef. :
C H 5 N
68 ,21 7,50 5 ,49
68 ,35 7,81 ,42
Beispiel 10
[lS-(lo,2af3af4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-Dimethyloctyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansaure
Ά. 7,7-Dimethyl-l-aminooctan (1) 3,3-Dimethylbutanal
Eine Lösung von 9,4 ml (107 mMol) Oxalsäurechlorid in 500 ml trockenem CH2Cl2 wurde 10 Minuten bei -600C mit einer Lösung von 15,4 ml (18,5 g, 235 mMol) Dimethylsulfoxid in 25 ml CH2Cl2 tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt und danach mit 10 g (98 mMol) 3,3-Dimethyll-butanol (von Aldrich) langsam versetzt. Das Reaktionsge-
ιοί 1S3SSI
misch wurde weitere 20 Minuten gerührt und mit 68,1 ml (489 mMol) Triethylamin versetzt. Danach lie/3 man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurden 50 ml Wasser zugegeben, die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 30 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 1%-iger Salzsäure, gesättigter wä/3riger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 3,3 g (33 %) der Titelverbindung als flüchtiges gelbes öl.
(2) (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid
Ein Geraisch aus 100 g (599 mMol) 4-Brombuttersäure (von AIdrich) und 157 g (599 mMol) Triphenylphosphin (von Aldrich) wurde 2 Stunden auf 130*C erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde in 250 ml heißem Chloroform gelöst und mit 200 ml Diethylether verdünnt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur und anschließend auf O1C abgekühlt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 240 g (559 mMol, 93 %) der Titelverbindung.
25 (3) 7,7-Dimethyl-4-octensäure
Eine Lösung von 13,7 g (31,9 mMol) des Phosphoniumbromids von Abschnitt A(2) in 60 ml trockenem THF wurde unter Argon 10 Minuten bei -150C tropfenweise mit 32 ml (57,9 mMol) 1,72 M Kalium-tert.-amylat-Lösung (von Callery Chem.) versetzt. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden gerührt. Danach wurde das erhaltene orange Reaktionsgemisch langsam mit einer Lösung von 2,0 g (19,9 mMol) des Aldehyds von Abschnitt A(I) in 5 ml THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -15° und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Umsetzung mit 12 ml Eisessig abgebrochen. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft
102 J9S3SS
und der Rückstand zwischen 100 ml Essigsäureethylester und 100 ml gesättigter NaHCO3 verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit 2 χ 100 ml Essigsäureethylester extrahiert.Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 1%-iger Salzsäure, Wasser, gesättigter wä/3riger NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie durch Kieselgel von Merck, Gradient von 1 % bis 100 % Essigsäureethylester in Hexan, mit 0,3 % Eisessig gereinigt. Man erhielt 1,75 g (51 %) der Titelverbindung.
(4) 7,7-Dimethyloctansäure
Eine Lösung von 1,2 g (7,0 mMol) der Verbindung von Abschnitt A(3) in 8 ml Eisessig wurde unter Rühren mit 0,2 g Platinoxidkatalysator versetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Celite-Schicht filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Toluol verdünnt und erneut eingedampft. Dieser Vorgang wurde wiederholt. Man erhielt 1,2 g (100%) der Titelverbindung als öl.
25 (5) 7 ^-Dimethyloctansäureamid
Eine Lösung von 1,21 g (7,02 mMol) der Verbindung von Abschnitt A(4) in 50 ml Toluol wurde unter Rühren mit 3 ml (134 mMol) Oxalsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 20 ml Toluol verdünnt und erneut eingedampft. Der Vorgang wurde wiederholt, um Oxalsäurechloridspuren zu entfernen. Der Rückstand des rohen Säurechlorids wurde in 5 ml Methanol gerührt und mit 1,17 ml (8,43 mMol) Triethylamin und 2 ml (18 mMol) 9 M Ammoniak in Methanol unter Argon bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stun-
103 W 3 Si
den gerührt und anschließend zwischen 3 ml Wasser und 2 0 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein halbfestes Produkt, das durch Digerieren mit Hexan kristallisierte. Man erhielt 0,5 g (42 %) der Titelverbindung als Feststoff.
(6) 7,7-Dimethyl-l-aminooctan
Eine Lösung von 0,45 g (2,62 mMol) der Verbindung von Abschnitt A(5) in 50 ml trockenem Diethylether wurde unter Rühren in einer Argonatmosphäre bei O0C mit 0,11 g (2,9 mMol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Es erfolgte eine Gasentwicklung. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde unter heftigem Rühren durch vorsichtiges aufeinanderfolgendes Versetzen mit 0,02 ml Wasser, 0,02 ml 15%-iger Natronlauge, 0,072 ml Wasser und 1 ml Diethylether abgebrochen. Es bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 0,4 g (89 %) eines gelben Öls, das durch Digerieren mit Hexan und CHCl 3 zum Titelamin kristallisierte.
B. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-Dimethyloctyl)-
amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansäure-methylester
Eine Lösung von 140 mg (0,36 mMol) [IS-(Ia,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-(Carboxy)-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl ]-phenylpropansäure, die gemä/3 Beispiel 2, Abschnitt J erster Absatz hergestellt wurde, in 4 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem CH2Cl2 wurde mit einem kleinen Tropfen Dimethylformamid und anschließend mit 40 μΐ
104 ISS SS 3
(0,46 mMol) Oxalsäurechlorid (von Aldrich) versetzt. Das Gemisch wurde ca. 20 Minuten gerührt, bis die Gasentwicklung beendet war. Danach wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt das rohe Säuechlorid als
5 schwachgelben Feststoff.
Eine Lösung des rohen Säurechlorids in 3 ml trockenem, über Phosphorpentoxid destilliertem CH2CI2 wurde bei O0C mit 63 mg (0,32 mMol) des Amins von Abschnitt A (80 %-ig, entsprechend 51 mg reinem Amin) und anschließend einer Lösung von 65 μΐ (0,46 mMol) über Calciumhydrid destillierten Triethylamin in 1 ml trockenem CH3Cl2 versetzt. Nach 3 0 Minuten wurde das Reaktionsgemisch zwischen 15 ml CH2Cl2 und 15 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit weiteren 15 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen rohen Feststoff, der mittels Flash-Chromatographie durch 12 χ 2,5 cm Kieselgel von Merck mit Essigsäureethylester/Hexan 1:1 gereinigt wurde. Man erhielt 135 mg (0,26 mMol, 81 %) des Titelamins als weißen Feststoff.
C. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-Dimethyloctyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-methyl]-phenylpropansäure
Ein Gemisch von 134 mg (0,26 mMol) des Amids von Abschnitt B in 4 ml THF/1 ml Wasser wurde mit 22 mg (0,51 mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat (von Aldrich) versetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Umsetzung durch Zugabe von 1 ml 1 M Salzsäure abgebrochen. Das Gemisch wurde zwischen 20 ml Wasser und 20 ml Essigsäureethylester verteilt. Dia organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen weißen rohen Feststoff, der aus heißem Essigsäureethylester/Hexan umkri-
Z93 JSi
1' stallisiert wurde. Man erhielt 100 mg (0,20 mMol, 77 %) der TJtelsäure als wei/3en Feststoff, F. 151-1530C.
IR (KBr): 3409, 2950, 2932, 1726, 1649, 1603, 1520 cm"1 5
270 MHZ 1H NMR (CDCl3) δ
8,15 (s, IH) 7,27 (s, IH) 7,10 (in, 4H) 4,98 (d, IH) 4,39 (d, IH) 3,38 (m, 3H) 2,90 (t, 2H) 2,55 (t, 3H) 2,34 (t, IH) 2,20 (dd, IH) 1,90-1,00 (in, 14H) 0,81 (s, 9H)
67,5 MHZ 13C NMR (CDCl3) δ:
176,2, 163,9, 160,8, 141,0, 138,5, 137,8, 136,0, 129,7, 129,0, 126,7, 126,5, 79,7, 78,7, 50,0, 47,0, 44,2, 39,2, 34,7, 32,5, 30,3, 29,9, 29,6, 29,4, 28,9, 27,4, 27,0, 24,5 15
MS (CL): 511 (M+H)+
DC: Rf (Kieselgel, Methanol/Methylenchlorid 1:9)= 0,2, Ammoniummolybdat/Cersulfat und UV, homogen
C30H42N2O5: CHN
ber.: 70,56 8,29 5,50
gef.: 70,44 8,42 5,50
Im folgenden werden weitere Ausführungsbeispiele der Erfindung aufgeführt:
to o
cn
cn
Y-(CH2)n-R
m η O v> X / O .R Il / -C-N V R2 R R1
Bsp.Nr. 1 2 X y (Stel lung) H COOH l-piperidyl-4-butyl
11. 1 2 ü -(2) H COOH 4-OH-phenylbutyl
12. 1 2 0 -(2) H COOH ρ ropyI
13. 1 2 0 "(2) H COOH pentyl
14. 1 2 0 "(2) H COOH cyclohexylethyl
15. 1 2 0 "(2) H COOH t-butylbutyl
16. 1 2 0 "(2) H COOH 4-methoxyphenylbutyl
17. 1 2 0 -(2) H COOH 4-cyclohexylbuten-2-yl
18. 1 2 0 -(2) H COOH 5-cyclohexylpenten-4-y1
19. 1 2 0 "(2) H COOH heptyl
20. 1 2 0 "(2) H COOH cyclohexy1
21. 1 2 0 -(2) H COOH isopropyl
22. 1 2 0 "(2) H COOH cyclohexylocty1
23. 0 -(2)
F. JC
d. 2 12
165-168
136-139
158-161
147-149
125-127
167-169
145-147
134-137
58-62
57-63
148-149
co cn m ω O η X to cn to O R cn ο CTi 159-161
Bsp.Wr. 1 2 0 Y (Stellunq) R2 COOH R1 155-158
24. 1 2 0 "(2) H COOH 4-methylsuifonylpheny1buty 1 170-172
-j. 1 2 0 -(2) H COOH 4-methy l.Tiercaptopheny 1 buty 1 204-206
26. 1 2 0 "(2) 11 COOH phenyl 148-150
27- 1 2 0 "(2) H COOH p-biphenyl 192-193
28. 1 2 0 -(2) H COOlI 4-phenylbuLyl 185-186
29- 1 0 0 -(2) H COOH 4-benzyloxyphenyl 142-145
30. 1 2 0 -(2) H COOH 4-hydroxyphenyl 84-91
31. 1 2 0 -(2) H COOH 3-iod-propen-2-yl 274-275
32. 1 2 0 -(2) H COOH 4-(m-0H, p-iodphenyl)-butyl (Ha-SaIz)
33. -(2) H 4-cycl ohexy1buty 1 Schaum
1 2 0 COOH 220-221
34. 1 2 0 -12) Il COOH p-metlioxypheny I 215-216
35. 1 2 0 -(2) H COOH p-Chlorphenyl 187-188
36. 1 2 0 "(2) H COOH 1-imidazolylpropy1 155-156
37. 1 2 0 -(2) H COOH p-chlorphenethyl 128-132
38. 1 2 0 "(2) H COOH t-butyl 135-136
39. 1 2 0 -(2) H COOH 1 ,1 ,dimethylpropyl Ib8-169
40. 1 2 0 "(2) H COOH n-ClgH37 149-150
41. 1 2 0 "(2) H COOH 5- (N-cyclohexyl)-pentamido 12.3-125
42. 1 2 0 -(2) H COOlI 5-hydroxy-5-methyl hexyl >200
43. 1 2 0 "(2) H COOlI 5-carboxy-5-methyl hexyl
44. "(2) H H
co cn m η ω ο to CJI R2 to O R cn 0 Oi
Bs D.-Nr. 1 2 X Y (Stellung) H COOH R1 F. 0C
A5. 1 2 0 -(2) H COOH p-F-phenylbutyl 141-143
46. 1 2 0 -(2) H COOH C Γ 1(T21 145-147
47. 1 2 0 -(2) H COOH 2,2-dimethylbutyl
48. 1 2 0 -(2) H COOH 2,2-dimethylpropyl
49. 1 2 0 -(2) H COOH 3,3-dimethylbutyl 160-162
50. 1 2 0 -(2) H COOH 2-(4-fluor phenyl)-ethyl 187-189
51. 1 2 0 "(2) H -CONHC2H5 2-phenyethyl 181-183
52. 1 2 0 "(2) H -CONH2 cyclohexylbutyl 155-156
53. 1 2 0 "(2) H -CO2C2H5 cyclohexybutyl 174-175
54. 1 2 0 -(2) H -CH2OH cyclohexybutyl 130-131
55. 1 2 0 -(2) CH3 -COOH cyclohexybutyl 119-121
56. 1 2 0 -(2) H -CONHSO2CH3 pentyl Öl
57. 1 2 0 -(2) CH3 -COOH cyclohexylbutyl 154-156
58. 2 1 0 -(2) H COOH cyclohexylbutyl 60-65
59. 2 1 0 "(2) H COOH cyclohexylbutyl 58-63
60. 2 2 0 -(3) H COOH cyclohexylbutyl 50-58
61. 1 0 0 "(2) H COOH cyclohexylbutyl Öl
62. 1 1 0 -(2) H COOH cyclohexylbutyl 139-141
63. 2 0 0 "(2) H COOH cyclohexylbutyl 130-132
64. 1 2 0 -(3) H COOH cyclohexylbutyl 160-162
65. 1 2 N -(2) H COOH cyclohexylbutyl 229-232
66. 1 2 0 vinyl(2) H COOH cyclohexylbutyl 210-211
67. C -(2) 6-heptinyl

Claims (9)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Y-(CH2)n-R
    (I)
    und aller ihrer Stereoisomeren, in denen m den Wert 1, 2 oder 3 hat; η den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat;
    Y ein Sauerstoffatom, eine Vinylgruppe oder eine Einfachbindung bedeutet, mit der Maßgabe, da/J, wenn η den Wert 0 hat, Y eine Einfachbindung bedeutet;
    R die Gruppe CO2H, die Reste CO2-Alkalimetall oder CO2-Niederalkyl/ die Gruppe CH2OH, die Reste CONHSO2R3 oder CONHR3a oder eine 5-Tetrazolylgruppe bedeutet, mit der Ma/Jgabe, da/3, wenn R eine 5-Tetrazolylgruppe ist, η nicht den Wert 0 hat;
    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe bedeutet;
    R1 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-,
    Cycloalkylalkyl-, gesättigt-heterocyclischen, gesättigtheterocyclisch-Alkyl-, aromatisch-heterocyclischen, aromatisch-heterocyclisch-Alkyl- oder Amidrest bedeutet, wobei jeder Rest gegebenenfalls durch einen Alkyl-, Aryl-, cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest substituiert
    ist; und
    R2 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, cder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden;
    R-* einen Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet und R3a ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aroyl- oder Aralkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, da/3 man Verbindungen der allgemeinen Formel I1
    in denen R nicht die Gruppe CO2H oder deren Alkal!metallsalze bedeutet, in ihre Säurehalogenidform überführt und dann die Säurehalogenide mit einem Amin der Formel HNR1R2 in an sich bekannter Weise zu Produkten umsetzt, bei denen R keine CO2H-Gruppe bedeutet, oder zu deren Alkalimetallsalzen, und, falls R einen CO2-Niederalkylrest bedeutet, hydrolysiert, um hydrolysierta Produkte zu erhalten, in denen R eine CO2H-Gruppe bedeutet und daraus in an sich bekannter Weise Alkalimetallsalze bildet.
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IA
    herstellt.
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da/3 m den Wert 1 und η den Wert 2 hat.
  2. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da/3 man Verbindungen der allgemeinen Formel IC
    20
    (IC)
    herstellt.
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da/3 man Verbindungen der Formel IB
    ) -R
    (IB)
    35
    herstellt.
  3. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R die Gruppe cc^H, der Rest CONHSC^R oder eine 5-Tetrazo-
    lylgruppe ist. 5
  4. 7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, da/3 R die Gruppe CO2H ist.
  5. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da/3 man die Verbindung [IS-{la,2a,2a,Aa)]-2-[[3-[4-[[(4-cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazoly1]-7-oxabicyclo-[2.2.1]her -2-yl]-methyl]-phenylpropansaure oder deren Ester oder Salze herstellt.
  6. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, .aß man die Verbindung [IS-(Ia,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[4-Chlorphenyl)-butyl]-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansaure oder deren Ester oder Salze herstellt.
  7. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da/3
    man die Verbindung [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo-[2.2.l]hept-2-yl]-methyl!-phenylessigsäure oder deren Ester oder Salze herstellt.
  8. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da/9 man die Verbindung [lS-(la,2a,3α,4α)]-[2-[[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-methyl]-phenoxy]-essigsäure oder deren Ester oder Salze herstellt.
  9. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da/S man die Verbindung [IS-(Ia,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-DimethyloctyI)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyc- Io[2.2.l]hept-2-yl]-methyl]-phenylpropansaure oder deren Ester oder Salze herstellt.
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