DD259192A5 - Verfahren zur herstellung von 7-oxabicycloheptan-substituierten diamiden - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Oxabicycloheptan-substituierten Diamiden der allgemeinen Formel I und ihren Stereoisomeren, wobei die Reste die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe zur Behandlung von Thrombosen, Bronchokonstriktion und von ischaemischen Erkrankungen des Herzmuskels. Formel (I)

Description

umsetzt und anschließend zur entsprechenden Verbindung reduziert, in der A eine -(CH₂)₂-Gruppeist.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die erhaltenen Verbindungen mit LiN(i-C₃H₇)₂ und sodann mit Oxoperoxymolybdän (Pyridin)-(Hexamethylphosphorsäuretriamid) zu einer Verbindung umsetzt, in der Q eine-CH-Gruppe ist.

OH

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die erhaltenen Verbindungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HNR⁴R⁵, in der R⁴ und R⁵ weder eine Hydroxylgruppe noch

einen Alkoxyrest bedeuten, zu einer Verbindung umsetzten der R ein Rest q_^-r⁴-r⁵ ist.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die erhaltenen Verbindungen, in denen R ein CO₂-AIkylrest ist, zu einer Verbindung reduziert, in der R eine CH₂OH-Gruppe bedeutet.

5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die erhaltenen Verbindungen, in denen R ein CO₂-Alkylrest ist, zu einer Verbindung hydrolysiert, in der R eine COOH-Gruppe ist.

6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die erhaltenen Verbindungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

- ₅, OR· .

HN . BCl

^R⁴ . .Q--

ζυ einer Verbindung umsetzt, in der R der Rest C-N-QR ist.

R' Anwendungsgebiet der Erfindung

Die. Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Behandlung von Thrombosen, von Bronchokonstriktion und von ischämischen Erkrankungen des Herzmuskels.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Behandlung von Thrombosen, von Bronchokonstriktion und von ischämischen Erkrankungen des Herzmuskels bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel bereitzustellen, die die durch Arachidonsäure induzierte Thrombocyten-Aggregation hemmen und ferner als selektive Thromboxan-A₂-Rezeptor-Antagonisten und Synthetase-Inhibitoren wirken und somit als Arzneistoffe zur Behandlung von Thrombosen, Bronchokonstriktion und von ischämischen Erkrankungen des Herzmuskels geeignet sind.

Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von 7-Oxabicycloheptan substituierten Diamiden der allgemeinen Forme) I

(CH. ) -N—C- (CH ) -N-C-R^{3 x} ^ ρ ι -, ii 2 q ι _? μ

R¹ O ΈΓ O

und ihren Stereoisomeren, wobei m den Wert 0 bis 4 hat; A eine -CH=CH- oder-CH₂-CH₂-Gruppe bedeutet; η den Wert 1 bis 5 hat; Q eine-CH=CH-,-CH₂-;

OH Halo Halo Halo -

-Gruppe oder eine Einfachbindung bedeutet, R eine CO₂H-Gruppe, ein CO₂-Alkylrest, ein CGyAlkalimetall-, ein CO₂-Polyhydroxyaminsalz, eine Gruppe

-CNR⁴R⁵

bedeutet, in dem .

R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Niederalkoxy- oder einen Arylrest bedeuten, wobei mindestens einer der beiden Reste R⁴ und R⁵ eine Hydroxylgruppe"und kein Niederalkoxy rest ist; ρ den Wert 1 bis 4 hat; R¹ ein Wasserstoffatom oder, ein¹ Niederalkylrest ist; q den Wert 1 bis 12 hat; R² ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkyirest bedeutet; und R³ ein Wasserstoffatom, ein Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkynyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Niederalkoxy-, Arylalkyloxy- oder ein Aryloxyrest, eine Aminogruppe, ein Alkylarnino-, Arylalkylamino- oder Arylaminorest, oder ein Rest

f W?η ·i?

alkyl-S-, aryl-S-, _ arylalkyl-S-, aryl-S-alkyl-,

alkyl-S-alkyl-, arylalkyl-S-alkyl

wobei n' den Wert 0,1 oder 2 hat, ein Alkylaminoalkyl-, Arylaminoalkyl-, Arylalkylaminoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxyalkyl- oder ein Arylalkoxyalkylrest ist, gekennzeichnet dadurch, daß man

A) falls Q eine-CH₂-Gruppe oder eine Einfachbindung ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIA) "7CH₂T_n-A- (CH₂) _n-Q-C0₂Alky 1

(VIA)

CH-NHR¹ ...

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

O RO

Ii I Il

OH-C-(CH₀) -N-C -R"

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

(VlI)

CH-A-(CHJ -Q-CO _ Alkyl 2 2 η 1

\ CH_n-N-C(CHJ -N-C-R

« ²I₁ ^2qM

R RO .

umsetzt, und B) falls Qeine-CH=CH-Gruppe und Aeine-CH=CH-Gruppe ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX)

(CHJ -CHO 2 m

O RO .RO

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (C₆H₅)3P=CH-(CH₂)_n-CH=CHCO₂H

zu einerVerbindung der allgemeinen Formel IJ

(CHJ -A-(CH ) -CH=CH-CO H 2 m 2 η

(CH.) -N—C-(CHJ -N—C-R"

² P Il Il ^{2 q} I₂ Ο

R¹ O R

umsetzt, und C) falls Q eine -CH-

. halo

oder eine halo halo

(XX)

(U)

Gruppe und

A eine -CH=CH-Gruppe ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel XX

(CHJ -CHO 2 m

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(C₆H₅) ₃P=CH- (CH₂) _n-C-CO₂ ^Ö

(halo)_x

in der X den Wert 1 oder 2 hat, zu einerVerbindung der allgemeinen Formel IK

(XX)

(hala)_x

(CH₂) _p-H-j> (CH₂) _q-N-C-R R¹ O RO

(IK)

umsetzt, und D) falls R³ eine NH₂-Gruppe ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIA

(CH₂)_m-A-(CH₂)_n-Q-C0₂alkyl

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO₀C-CH₀-N-C-NH₉

O umsetzt und anschließend zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IT

(CH ) -A-(CH ) -Q-R 2 m 2 η

) 2 η

1 ^(CH2^-f"i-^J_q-_frC-NH₂

o ho ro'

hydrolysiert, und E) falls R eine Gruppe

N N

N N

ist und A eine-CH=CH-Gruppe ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel HC

(CHJ _m-CH=CH- (CH₂) _n-Q _^ |J

N N

(VIA)

(IT)

(MC)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

II H

HO-C-(CHJ-N -C-

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IN

(CHJ -CH=CH-(CHJ -Q 2 m 2 η

(CH) -Ν— C-(CH J -N—C-

² P I 1 Il ^{2 q} I 2 H

RO RO

N N

'N— N H

(IN)

umsetzt und anschließend zur entsprechenden Verbindung reduziert, in der A eine -(CH₂^-Gruppe ist.

Gegenstand der Erfindung ist auch das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß man die erhaltenen Verbindungen mit LiN(i-C3H₇)₂ und sodann mit Oxoperoxymolybdän (Pyridin)-(Hexamethylphosphorsäuretriamid) zu einer Verbindung umsetzt, in der Q eine CHOH-Gruppe ist.

Gegenstand der Erfindung ist auch das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß man die erhaltenen Verbindungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HNR₄R₅, in der R₄ und R₅ weder eine Hydroxylgruppe noch einen Alkoxyrest bedeuten, zu einer Verbindung umsetzt, in der R ein Rest

"45

-CNR*R

Gegenstand der Erfindung ist auch das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß man die erhaltenen Verbindungen, in

denen R ein -CO₂-AIkyIrest ist, zu einer Verbindung reduziert, in der R eine -CH₂OH-Gruppe bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist auch das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß man die erhaltenen Verbindungen, in

denen R ein -CO₂-AIkylrest ist, zu einer Verbindung hydrolysiert, in der R eine-CO₂H-Gruppe ist.

Gegenstand der Erfindung ist auch das vorstehend genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß man die erhaltenen

Verbindungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HtT . HCl

zu einer Verbindung umsetzt, in der R der Rest

"45' · .

-CNR OR - - -

Der Ausdruck „Niederalkylrest" oder „Alkylrest", der entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet wird, betrifft sowohl verzweigte als auch unverzweigte Kohlenstoff ketten mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, vorzugsweise mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylgruppen, deren verzweigte Isomere sowie Gruppen, die einen Halogensubstituenten, wie ein Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatom oder die ' Gruppe CF₃, einen Alkoxy-, einen Aryl-, einen Alkylaryl-, einen Halogenaryl-, einen Cycloalkyl-, einen Alkylcycloalkylsubstituenten, eine Hydroxylgruppe, einen Alkylamino-, einen Alkanoylamino-, einen Arylcarbonylamino-, einen Nitro-, einen Cyano-, einen Thiol- oder einen Alkylthiosubstituenten aufweisen.

Der Ausdruck „Cycloalkyl", der entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet wird, bedeutet gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- oder Cyclododecylgruppen, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Halogenatomen, 1 oder 2 Niederalkylresten, 1 oder 2 Niederalkoxyresten, 1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminoresten, 1 oder 2 Alkanoylaminoresten, 1 oder 2 Arylcarbonylaminoresten, 1 oder 2 Aminogruppen, 1 oder 2 Nitrogruppen, 1 oder 2Cyanogruppen, 1 oder 2 Thiolgruppen und/oder 1 oder 2 Alkylthioresten substituiert sind. Der Ausdruck „Arylrest" oder „Ar", der entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet wird, bedeutet monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ring, z.B. eine Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe, in der die jeweiligen Substituenten der Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Niederalkylreste, Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Fluoratome, 1 oder 2 Niederalkoxyreste, 1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminoreste, 1 oder 2 Aikanoylaminoreste, 1 oder 2 Arylcarbonylaminoreste, 1 oder 2 Aminogruppen, 1 oder 2 Nitrogruppen, 1 oder 2 Cyanogruppen, 1 oder 2 Thiolgruppen und/oder 1 oder 2 Alkylthioreste sind. Der Ausdruck „Aralkylrest", „Arylalkylrest" oder „Arylniederalkylrest", der entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet wird, bedeutet einen der vorstehenden beschriebenen Niederalkylreste mit einem Arylsubstituenten, z. B. einer Benzylgruppe.

Der Ausdruck „Niederalkoxyrest", „Alkoxyrest", „Aryloxyrest" oder „Aralkoxyrest", der entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet wird, bedeutet einen an ein Sauerstoffatom gebundenen, vorstehend beschriebenen Niederalkyl-, Alkyl-, Aralkyl-oder Arylrest.

Der Ausdruck „Niederalkylthiorest", „Alkylthiorest", „Arylthiorest" oder „Aralkylthiorest", der entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet wird, bedeutet einen an ein Schwefelatom gebundenen, vorstehend beschriebenen Niederalkyl-, Alkyl-, Aralkyl-oder Arylrest.

Der Ausdruck „Niederalkylaminorest", „Alkylaminorest", Arylaminorest" oder „Arylalkylaminorest", der entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet wird, bedeutet einen an ein Stickstoffatom gebundenen Niederalkyl-, Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest.

Der Ausdruck „Alkanoylrest", der als Teil einer größeren Gruppe verwendet wird, bedeutet einen an eine Carbonylgruppe gebundenen Niederalkylrest.

Der Ausdruck „Niederalkylenrest", der entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet wird, bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenstoffkette mit 2 bis 12 Atomen, vorzugsweise mit 2 bis 6 Atomen in der Hauptkette, die eine Doppelbindung in der Hauptkette enthält, wie eine 2-Pröpenyl-, 3-Butenyl-, 2-Butenyl-, 4-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-, 2-Heptenyl-, 3-Heptenyl-, 4-Heptenyl-, 3-Octenyl-, 3-Nonenyl-, 4-Decenyl-, 3-Undecenyl-, oder eine 4-Dodecenylgruppe.

• -9- 259

Der Ausdruck „Niederalkynylrest", der entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet wird, bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenstoff kette mit 2 bis 12 Atomen, vorzugsweise mit 2 bis 6 Atomen in der Hauptkette, die eine Dreifachbindung in der Hauptkette enthält, z. B. eine 2-Propynyl-, 3-Butynyl-, 2-Butynyl-, 4-Pentynyl-, 3-Pentynyl-, 2-Hexynyl-, 3-Hexynyl-, 2-Heptynyl-, 3-Heptynyl-, 4-Heptynyl-, 3-Octynyl-, 3-Nonynyl-, 4-Decynyl-, 3-Undecynyl-, oder eine 4-Dodecynylgruppe.

Mit dem Ausdruck (CH₂)_m, (CH₂J_n und (CH₂)_P werden verzweigte oder unverzweigte Ketten mit 0 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette ((CH₂)_m), 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette ((CH₂J_n) bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette ((CH₂)_P) bezeichnet. Gegebenenfalls enthalten diese Ketten einen oder mehrere Niederalkyl- und/oder Halogensubstituenten. Beispiele der Gruppen (CH₂)_m, (CH₂)_n und (CH₂)_P sind die Gruppen

ρττ PtJ

^--El- Uli—

Cl j

-CH2

-CHr-, -CH-, A ι

CH2

CH3 , -CH2CH-

-CH-, -C-,

5

C2H5 -CHCH0 ι 2

CH3

(

CH0 )o

H5 F J

-C-

CH2CH2,

-CH2-CH-

CH-

C2H

-(

1 CH3

-CHCH2 -,

)-C-

CH3

-(CH

CH3

,-(CH2)^,

CH2}5'

-(

<=2

F

CH3 -CHCH- I

-C-CH2-,

2>3

CH2

C

CH3

J2-CH-, -CH

CH3

CH3 :H3

CH3 oder

2~€Γ'

2-CH- CH3

, -(CH

i CH3 -CH2

-CH0-CH—CH- CH3 CH

-CH-CH CH3

Mit dem Ausdruck (CH₂)_q werden verzweigte oder unverzweigte Ketten mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette bezeichnet. Beispiele der Gruppe (CH₂)_q sind die vorstehend als Beispiele für die Gruppen (CH₂)_m, (CH₂I_n und (CH₂)_P genannten Gruppen sowie die Gruppe (CH₂I₆, (CH₂I₇, (CH₂J₈, (CH₂)_g, (CH₂)i₀, (CH₂)n oder (CH₂)i₂. Gegebenenfalls sind diese Gruppen mit einer oder mehreren Halogengruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxyresten, Aminogruppen, Alkylaminoresten, Arylaminoresten, Amidgruppen, Thioamidgruppen, Thiolgrup.pen, Alkylthioresten, Arylthioresten, Cyanogruppen oder Nitrogruppen substituiert.

Der Ausdruck „Amidgruppe" bedeutet die Gruppe in der R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander -CN ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-oder Arylrest bedeuten. \ η

Der Ausdruck „Polyhydroxyaminsalz" bedeutet ein Glucaminsalz oder Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan. Der Ausdruck „Halogenatom" bedeutet ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom oder die Gruppe CF₃, vorzugsweise ein Chloroder Fluoratom.

Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 oder 2 hat, Aeine-CH=CH-Gruppe ist, η den Wert 1 oder 4 hat, Q eine Einfachbindung oder die Gruppe-C(F₂)-,

OH

I t

-CH-

(CH₂J₂ oder-CH = CH ist, R eine CO₂H- oder CH₂OH-Gruppe bedeutet; ρ den Wert 1 hat, R¹ ein Wasserstoffatom ist, (CH₂)_q eine -CH₂-Gruppe ist; R² ein Wasserstoffatom oder eine CH3-Gruppe bedeutet und in der R³ ein Niederalkylrest, z. B. eine Pentyl-, Hexyl-oder Heptylgruppe, ein Niederalkoxyrest, z.B. eine Pentoxygruppe, ein Niederalkylaminorest, z.B. eine Pentylaminogruppe, oder ein Arylthioalkylrest ist, z.B. eine Phenylthiomethylgruppe. Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nachstehend aufgelistet.

1. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R³ ein Alkyl-, Alkoxy- oder Arylthioalkylrest ist.

2. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A eine-CH=CH-Gruppe ist. .

3. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen m den Wert 1 hat und η den Wert 1 bis 4 hat.

4. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen ρ den Wert 1 und q den Wert 1 hat.

5. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Q eine Einfachbindung oder eine-CH₂-Gruppe bedeutet.

6. Die Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Rein CO₂-Alkylrest oder eine -CO₂H-Gruppe ist.

7. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ ein Wasserstoffatom ist und R² ein Wasserstoffatom oder eine CH₂-Gruppe bedeutet.

8. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen m den Wert 1 hat, η den Wert 2 bis 4 hat, Q eine -CH₂-GrUpPe, eine Einfachbindung, eine-CH=CH-Gruppe oder die Gruppe OH

-CH-

halo halo . .

ist Rein-CO₂-Alkylrest_reine-CO₂H-Gruppe,eine-CH₂OH-Gruppeoderein Rest

H 4 5

CNR R

ist, ρ den Wert 1 hat, R¹ ein Wasserstoffatom ist, q den Wert 1 hat, R² ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und R³ ein Alkyl-, ein Alkoxyrest oder eine Phenylthiomethylgruppe bedeutet.

9. [1 S-[I ß, 2a(5Z),3a4ß]]-7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxobicycio[2.2.1]hept-2-yi]-5-heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

10. [1S-[1ß,2a(5Z),3a,4ß]]-7-[3-[[[[[(Butylamino)-carbonyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicycloE2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

11. [IS-dß^aiBZl^a^ßll^-tftllVlethyl-d-oxohexyD-aminoJ-acetyll-aminol-methyll^-oxabicycloia^.ilhept^-yll-B-heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

12. [1S-[1ß,2a(5Z),3a,4ß]]-7-[3-[[[[(Butoxycarbonyi)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

13. [1S-[1ß,2a(5Z),3a(R),4ß]]-7-[3-[[[1-Oxo-2-[(1-oxohexyl)-amino]-propyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-y!]-5-heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

14. nS-tiß^alBZl^aiSl^ßll^-iS-itii-Oxo^-KI-oxohexyD-aminöl-propyll-aminol-methyll^-oxabicyclo^^.H-hept^-yil-B-heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

15. [1S-[1 ß,2a(5Z),3a,4ß]]-7-[3-[[[[(1-Oxo-4-phenyl)-butyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicycio[2.2.1]hept-2-yi]-5-heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

16.· [1 S-[1 a,2ß(Z),3ß,4a]]-7-[3-[[[[[(Phenylthio)-acetyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

17. [1S-[1a,2ß(Z),3ß,4a]]-7-[[[[[3-(4-Hydroxyphenyl)-1-oxopropyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyc!o[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

18. [1 S-[1a,2ß(Z),3ß,4a]]-7-[3-[[[[(Phenoxyacetyl)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

19. [1S-[1a,2ß(5Z),3ß,4a]]-7-[3-[[[[(1-Oxo-3-phenylpropyl)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

20. [1S-[1a,2ß(5Z),3ß,4a]]-7-[3-[[[[(1-Oxo-5-phenylpentyl)-amino]-acetyi]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

21. [1S-[1a,2ß(Z),3ß,4a]]-7-[3-[[[[(4-Cyclohexyi-1-oxobuty!)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

22. [IS-iia^ßlZl^ß^all^-IS-ttltii-Oxo-S-IPhenylthio 5-heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

23. [IS-iia^ßlZJ.Sß^all^-P-ttniKPhenylmethyD-thi heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

24. [1S-[1a,2ß(Z),3ß,4a]]-7-[3-[[[[[(Butylthio)-acetyi]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

25. [1S-[1a,2ß(Z),3ß,4a]]-7-[3-[[[[[[(Cyclohexylmethy!)-thio]-acetyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

26. [IS-Iia^ßfZl^ß^all^-IS-ItllliPhenylsulfinyD-acetyll-aminol-acetyll-aminol-methyll^-oxabicyclo^^.ilhept^-yll-S-heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere.

27.[1S-[1a,2ß(Z),3ß,4a]]-7-[3-[[[[[(Phenylsulfonyl)-acetyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyi]-7-oxabicycio[2.2.1]hept-2-yl]-5-

heptensäure oder ihre Ester und Stereoisomere. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich wie nachfolgend beschrieben herstellen.

A. ρ und m haben den Wert 1, Q ist eine -CH^Gruppe oder eine Einfachbindung und R¹ ist ein Wasserstoffatorn

. Alkyl

CIIOIl

Reduktion

(in:der A eine -CH=CH-Gruppe _H /_pd/_c

ist)

II

(in"der A eine - (CH₉J -Gruppe ΙΙΛ ^{z z} ist)

Tosylierung

• ^: —>

TsCl/ Pyr.idln-

^f CII₂-A-(CH₂J_n-Q-CO₂ Alkyl _K-N

Verdrängungsreaktion; DMSO 90-100°e

CH₀-A-(CH ) -Q-CO Alkyl

Selektive Hydrolyse

CH -A-(CIl > -Q-CO Alkyl

2 η O || HOC-(CH ) -N-Ci-R /THF VII

Carbonyldiimidaz-.ol (CDI)

Kupplungsreaktion

CtI-A-(CIi₂) -Q-CO Alkyl

O CH -NH-Cr(CH ) -N-C-R"

ro cn ω

A¹. Falls ρ und m den Wert.1 haben, Q eine -CH -Gruppe oder eine Einfachbindung ist und R einen Alkylrest bedeutet.

CH-O OCII

³\/ VI HC-N(CH )

CH₂-A-(CH ) -Q-CO Alkyl I) R O-S-CF

CH-N=CHN(CH )

VI'

H-A-(CH₀) -Q-CO

2 η

\ CH-NHR

VIA

Il

HOC-(CH ) 2 q

R²O

I 'I

-N—C-R /TIIF

VII

CDI

Kupplungsreaktion

CH₂-A-(CH₂J_n-Q-CO₂ Alkyl

O CH -N-C(CH ) -Ν—C-R³

° ²I₁ ² * I₂1!

R R

IA¹

N) Ol CO

B- Falls Q eine CH -Gruppe oder eine Einfachbindung ist, ρ den Wert 2 bis 5 hat,

m den Wert 1 hat, und R ein Wasserstoffatom ist >

oder HA

Collins Oxidation

Alkyl

CIIO

III oder IHA

III (in der A eine -CH=CH-Gruppe ist)

IIIA (in der A eine - (CH ) -Gruppe ist)

Wittig

(C H) P=CHOCIK ο D 3 3

VIII

-A- (CH₂)_n-Q-CO₂. Alkyl

3 .

VIII

IX

Alkyl

(p-1 fache Wiederholung)

Reduktion

NaBIi

CH₂-A-(CH₂J_n-Alkyl

Tosylierung

TsCl/ Pyridin -

IXA

^iCil2^] (P-I)

Ii

Verdrängungsreaktion

DMSO 90-100°C

CH -A-(CH J -Q-CO_n Alkyl

_ol (αΐ₂) -μ

XI

Selektive Hydrolyse

¹O ₂-A-(CII₂J_n-Q-CO₂Alkyl HOC-(CH ) -N-C-R³ZTIIF (VII)

XII q

CDI

Kupplungsreaktion

CH-A-(CII J -Q-CO Alkyl

0 Il

(CH J NH-C-(CH₀) -N—C-R

^P · ^q I II-

'I

IB

B¹. Falls Q eine-CH -Gruppe oder eine Einfachbindung ist, ρ den Wert 2 bis 5 hat, m den Wert 1 hat und R ein Alkylrest ist.

3\/ 3

1) HC-N(CH₃)₂

(Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal

1) R O-L'-CF.

CII -A-(ClI ) -Q-CO Alkyl £ 2 η 2

(CH )

2) HC1/CH OH

XII'

CH-A-(CH ) -O-CO ,Alkyl 2 2 η "

XIIA

O R² O .

HOC-(CII₂) -Ν—C-R³/THF

VII

CDI

Kupplungsreaktion

CH -A-(CII ) -Q-CO ί 2 η 2

) -T-N-C-(CH ) -N-C-I P Ij 2 q j μ

Il Η I₂ 'I

RO RO

IB¹

C. Falls m den Wert 2 hat, ρ den Wert 1 hat, A eine -CH=CH,-Gruppe ist und Q eine CH -Gruppe oder eine Einfachbindung bedeutet

OH

Wittig (1)

(Alkoxymethyl)Ph P Hai

XIII

Wiederholung der Wittig-

Reaktion n."(1)

XIV

Wittig Reaktion (2)

CIi₂-CII=CH-(CII^)_n-Q-CO H Veresterung

CH -OHXV

CH₂CH₂-CII=CH- (CH₂) -Q-CO, Alkyl

CII Oll

XVI

-Q-CO Alkyl

CH-N-C-(CIK) -Ν—C-ίΓ

Ii il ² ι I₂ II

RO R 0

TC

D. Falls m den Wert 2 hat, ρ den Wert 1 hat, A eine -CH-CH -Gruppe ist Q eine CH^-Gruppe oder eine Einfachbindung bedeutet

Reduktion

H₂/Pd/C

CH CH -CH, -ClI, - (CII ) -Q-CO Alkyl ZZ Z λ 2 η

\ CH OH O ²

XVIA

CH CH -(CH ) - (CH ) -Q-CO , Alkyl AZ ZZ Zn ζ

ι CII-N-C-(CH_n) -N—C-R"

²I₁H ^2ql₂ll

RO RO

ID

E. Falls m den Wert 3 oder 4 hat, ρ den Wert 1 hat, A eine -CH-CH-Gruppe ist und Q eine CH -Gruppe oder eine Einfachbindung bedeutet

Wiederholung der 'Wittig Reaktion (1)

1 mal, falls m den Wert 3 hat und

2 mal, falls m den Wert 4 hat··

(ClI ) -CHO 2 m

I CIl OH

Wittig

Reaktion^

(2)

CH ) -CH=CH-(CH ) -Q-CO-H m 2 η ²

XVII xviir

Veresterung

_m-CH=CH-(CH₂)-ö-CO .: Alkyl

(CH ) -CH=CH-(CH ) -Q-CO Alkyl

2 m

2 η '· ~~2' 3

j -CiI₂-N-C-(CH₂) -Ν—C-R

l O

I₂ Il

R

IE

ro cn u>

F. Falls m den Wert 3 oder 4 hat, ρ den Wert 1 hat, A eine CII GH -Gruppe ist und Q eine CH -Gruppe oder eine Einfachbindung bedeutet.

Reduktion

H₂/Pd/C

- (CH₂) _n-Q-CO₂;Alkyl

CH OH

XIXA

)_m- (CII₂) ₂- (CH₂) _n-Q-CO₂. Alkyl

CH-N-C-(ClI ) -N-C-R" ² I₁ I! ²I I₉ Il · RO R" 0

IF

G. Falls m den Wert O hat, A eine -CH=CH-Gruppe ist, ρ den Wert 1 hat und Q eine CH -Gruppe oder eine Einfächbindung ist

Wittig-Reaktion Carboxyalkyl- Ph₃PHaI)

XIII

H=CM-(CH ) -COO,-Alkyl 2 η

IXB

CH=CH-(CH ) -Q-CO .Alkyl 2 η 2 -

CH -Ν—C-(Ol ) -Ν—C-R

IG

H. Falls m den Wert O hat, A eine -(CH ) -Gruppe ist, ρ den Wert 1 hat und Q eine CH -Gruppe oder eine Einfachbindung ist

Reduktion \

H₂/Pd/C

₂- (CU₂) -Q-COO.. Alkyl

CII OH

IXC

^:H2~^CH2~

H-N—C-(CII_n) -N-C-R' ² Il Il ² <U I RO

NC

₂ Il

RO

IH

I. Falls Q eine -CH=CH-Gruppe ist

IA, IB, IC, IE, IG

Ozonolyse.

(CH ) -CHO 2 m

(CH ) -N-C-(CIl) -N—C-R

P Ii Il ² <3 I₂ Ii

RO. RO

XX

Wittig - Reaktion

(CM₁.) .P=CII- (CiL) -CH=CH-CO H 6 5 3 2 η

(CH ) -A-(CIL) -CII=CII-CO„H m 2 η 2

(CH ) -Ν—C-(CII ) -Ν—C-R-

^Ρ Il Il ² * I₂ (I

RO R 0

(in der A eine CH=CH-Gruppe bedeutet) IJ

N) OI (O

halo

J. Falls Q eine -CH-

halo halo oder· eine -C- Gruppe bedeutet

Wittig-Reaktion

(halo)

(in der A eine-CH=CH-Gruppe ist und χ den. Wert 1 oder hat)

OH

K. Falls Q eine -CH- Gruppe ist

(halo)_x.

(CH ) -A-(CHl -C-CO H m 2 η

'(CHI -N-C-(CH,) -H-C-R"

^P Il Ii ^λ * I H R

Il Ii RO

IK

I₂ H RO

IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH

1)

2) MoO PyHMPA

OH

(Chi ) -A-(CH ) -CH-CO -Alkyl ra 2 η

(CH ) -N-C- (CH ) -N-C-R

P Il H ² 1 I₂ H RO

Il RO

₂ RO

IL

"45 4 5

L. Falls R ein Rest CNR R ist, in dem R und R keine Hydroxylgruppe und keinen

Alkoxyrest bedeuten

IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH,

HNR⁴R⁵

(CH₂)_m-A-(CH₂) -Q-CNR R

-Q-b

.4 5

RO

N— N

M. Falls R eine Gruppe ist und A eine -CH=CH-Gruppe bedeutet

' H

(CH₀) CHO

CH OH

XVII Wittig-Reaktion

^(C6^H5⁾3^PBr"^CH2^(CH2⁾n^Q

N—N

N-N H

N N

(CH ) -CH=CH-(CH ) -Q _/ 11

2 m 2 η V. ||

N N

CHOH ^H

nc

nc

)_m-CH=CH-

₀) -N-C-(CH₀) -N-C-R"

P Il Il ^{2 q} I₂ I

RO RO

N N

Ii

'N — N H

IN

Falls R eine

Gruppe

Ν—Ν

// jj ist und A'-eine (CH ) -Gruppe bedeutet

N N

Reduktion , \

H₂/Pd/C

N-—N H

(CH ) -N—C-(CH ) -N—C-

IO

O. Falls R ein«...CH OH-Gruppe bedeutet

IA bis IH IL,

oder Ester_ von

IJ und IK

NaBH

oder

LiBH,

(CH ) -A-(CH ) -Q-CH OH 2 m 2 η 2

(CH ) -Ν—C-(CH ) -N-C-R

² P Il Il ^{2 q} I₂ H

RO RO

P. Falls R eine CO Η-Gruppe ist

IA	bis	IH	Oydrolyse:.	\
IL			LiOH, HCl

(CH ) -A-(CH₀) -Q-CO„H 2 m 2 η 2

(CH ) -Ν—C-(CH_) ^{2 P} I l ^{2 q}

) ^{2 P}

Il Il RO

I₂ U RO

(IQ, in der A eine-CH=CH-Gruppe ist)

(IR, in der A eine -(CH ) -Gruppe ist)

Q. -Falls R eine CN-OR -Gruppe ist R⁴

IQ Hydroxamat -Bildung

oder 1) ClCOCOCl, -Benzol N , R.T. IR

cat. DMF >.

5 V

OR

2) HN . HCl/(C It ) N \ 4 - - j

₇) _m-A- (CII₂) ^-Q-

₇) _m

(CH₀) -Ν—C-(CII₀) -Ν—C-R~

²PI₁H ² 9 I ₂ Il

O RO RO

IS

(in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist)

R. Falls R eine NH -Gruppe ist

VI, VIA oder XII

1) Garbonyldiimidazol + HO₂C-CH₂-NH-C-NH ²⁾ Hydrolyse

Il

(Hydantoinsäure) S₁

IT

N) Ol (O

—k (O N)

Aus der vorstehenden Reaktionsfolge A ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen Q eine-CH₂-Gruppe oder eine Einfachbindung ist, ρ den Wert 1 hat, R ein CO₂-Alkylrest und R¹ ein Wasserstoffatom ist

(IA) -

(GH₂ J_1n-A- (CH₂ ) _n-Q-CO₂Alky-l

Μ 3

NH-C-(CH₂ ) _σ-Ν—C-R

!²

durch Tosylierung des eine Hydroxymethylgruppe enthaltenden Niederalkylesters der Strukturformel Il oder HA hergestellt werden können, die in der US-PS 4143054 beschrieben sind. Dazu wird eine Verbindung der Strukturformel Il oder HA mit Tosylchlorid in Gegenwart von Pyridin zum entsprechenden Tosylat IV umgesetzt. Dieses wird einer Verdrängungsreaktion unterworfen, wobei es in Dimethylsulfoxidgelöstwird und auf 90 bis 100⁰C in Gegenwart von Kaliumphthalimid erhitzt wird. Es wird das Phthalimid V erhalten, das einer selektiven Hydrolyse unterworfen wird. Dazu wird es in Methylenchlorid und Äthanol unter einem Schutzgas, wie Argon, gelöst und mit wasserfreiem Hydrazin zum Amin Vl

(CH₂ I₁₁₁-A- (CH₂ )_n-Q-CO₂Alkyl

(Vl)

umgesetzt.

Aus der Reaktionsfolge Ä' ist ersichtlich, daß die Alkylierungsreaktion, falls R¹ einen Niederalkylrest bedeutet, nach

M. J. O'Donnell et al., Tetrahedron Lett 25 (1984), S. 3651-3654 durchgeführt wird. Dabei wird die Verbindung VIA

^(CH2⁾m"^A~^(CH2⁾n~^Q"^CO2^Äiky¹

(VIA)

-NHR^J

erhalten. Das Amin IV oder VIA wird sodann einer CDI-Kupplungsreaktion unterworfen durch Umsetzen mit einer Säure der Strukturformel

O RO

Il IH-

HO-C-(CH-) -N-C-R" 2 q

in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydroforan, und von Carbonyldiimidazol unter einem Schutzgas, wie Argon, bei einem Molverhältnis der Verbindung VkVerbindung VII von etwa 1:1 bis etwa 1:1,2 zur erfindungsgemäßen Amidesterverbindung der allgemeinen Formel IA oder IA'

(CH₂ )_m-A-

)_n-O-CO₂.Alkyl

CH_-N-C-(CH ) -N—C-R³ .

2 I₁ 2 q ,_ ,ι J

R¹ -IT O

in der R¹ ein Wasserstoffatom (IA) oder einen Niederalkylrest (IA') bedeutet.

Die Reaktionsfolgen B und B' werden zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet, in denen Q eine -CH₂-GrUpPe oder eine Einfachbindung ist, ρ den Wert 2 bis 5 hat und in denen R einen CO₂-Alkylrest bedeutet

-^A-^(CH

il · 3 ·

(CH-) -N-C-(CH-) -Ν—C-R

² P ι ι ² <3 I τ (I ,

R _ R^ O *

in der R¹ ein Wasserstoffatom (IB) oder einen Alkylrest (IB') bedeutet.

Die Verbindung Il oder'IIA wird zur Herstellung des Aldehyds III, in dem Aeine-CH=CH-Gruppe ist, oder der Verbindung HIA verwendet, in der Aeine-(CH₂)2-Gruppe bedeutet.

Zur Herstellung des Aldehyds 111, in dem A eine-CH=CH-Gruppe ist, wird die Verbindung Ii einer Collins-Oxidation unterworfen, z.B. durch Umsetzung mit Chromtrioxid in Pyridin. Zur Herstellung des Aldehyds INA, in dem Aeine-(CH2)2-Gruppe bedeutet, wird die Verbindung Il reduziert, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Kohienstoff als Katalysator. Dabei wird die Hydroxymethylverbindung HA erhalten, in der A eine-(CH₂)₂-Gruppe ist. Diese wird durch Collins-Oxidation in den Aldehyd IHA, in demA eine-(CH₂I₂-G ruppe ist, überführt. Die Aldehyde ill oder IHA werden zur Herstellung des Aldehyds IX, in dem ρ den Wert 2 bis 5 hat, verwendet. Dazu werden sie einer Homologisierung, beispielsweise einer Wittig-Reaktion mit (C₆H₅IaP=CHOMe unterworfen, auf die eine (p-1)fache Hydrolyse folgt. Der Aldehyd IX, in dem ρ den Wert 2 bis 5 hat, wird durch Reduktion in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführt, in denen ρ den Wert 2 bis 5 hat

(CH₂)_m-A-(CH₂J_n-Q-CQ Alkyl

(CH ) -N-C-(CH ) -Ν—C-R³ ^Pl₁ 2 q j H

R¹ R² O

Dabei wird der Aldehyd IX mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, zum Alkohol IXA reduziert

(IXA)

Sodann wird der Alkohol IXA wie vorstehend beschrieben tosyliert. Es wird das Tosylat X erhalten, das durch eine wie vorstehend beschriebene Verdrängungsreaktion mit Kaiiumphthalimid in das Phthalimid Xl überführt wird. Das Phthalimid IX wird schließlich wie vorstehend beschrieben einer selektiven Hydrolyse unterworfen. Es wird das Amin XlI

( CH₂ )_m-Ä-

lkyl

(CH₂)_pNH₂

^x O erhalten.

Aus der Reaktionsfolge B' ist ersichtlich, daß die Alkylierungsreaktion nach O'Donnell et al (a. a. 0.) durchgeführt wird, falls R¹ ein Niederalkylrest ist. Es wird die Verbindung XIIA

[CH-) -A-(CH_) -Q-CC 2 m 2 η

(CH₂)_p-NH

erhalten. Das Amin XlI oder XIIA wird anschließend wie vorstehend beschrieben mit der Säure VII in einer CDI-Kupplungsreaktion zur erfindungsgemäßen Amidesterverbindung der Formel IB oder IB'

(CH ) -N-C-(CH ) -Ν—C-R³ 2 ρ I₁ 2 q ι ₉ ι,

R RO*

in der R¹ ein Wasserstoffatom (IB) oder ein Niederalkylrest (IB') ist, umgesetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen m den Wert 2 hat, A eine-CH=CH-Gruppe bedeutet, ρ den Wert 1 hat und Q eine CH₂-Gruppe oder eine Einfachbindung ist, lassen sich nach der Reaktionsfolge C erhalten. Dabei wird die Ausgangsverbindung XIII in einer als Wittig-Reaktion (1) bezeichneten Wittig-Reaktion mit Alkoxymethyltriphenylphosphoniumhalogenid, wie (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumchlorid, zur Verbindung F umgesetzt. Diese Reaktion wird beispielsweise in Beispiel 4 der US-PS 4143054 beschrieben. Die Wittig-Reaktion (1) wird mit der Verbindung F wiederholt. Es wird der Aldehyd XIV erhalten. Dieser wird in einer Wittig-Reaktion (2) mit einem Carboxyalkyltriphenylphosphoniumhalogenid, z. B. Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid, zur Hydroxymethylverbindung XV umgesetzt. Die Verbindung XV wird verestert, ζ. B. durch Umsetzung mit Diazomethan. Es wird der Ester XVI erhalten. Dieser wird anschließend anstelle der Verbindung Il in der Reaktionsfolge A eingesetzt. Es wird die erfindungsgemäße Verbindung IC erhalten.

Nach der Reaktionsfolge D werden die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten, in denen m den Wert 2 hat, A eine-CH₂-CH₂-Gruppe ist, ρ den Wert 1 hat und in der Ü eine -CH₂-Gruppe oder eine Einfachbindung bedeutet. Dabei wird die Hydroxymethylverbindung XVI zur Verbindung XVIA reduziert, die in der Reaktionsfolge A anstelle der Verbindung HA verwendet wird. Es wird die erfindungsgemäße Verbindung ID erhalten.

Nach der Reaktionsfolge E werden die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten, in denen m den Wert 3 oder 4 hat, A eine -CH=CH-Gruppeist, ρ den Wert 1 und in der Q eine-CH₂-Gruppe oder eine Einfachbindung ist. Dabei wird der Aldehyd XIV in einer einfachen Wittig-Reaktion (1), falls m den Wert 3 hat, oder in einer zweifachen Wittig-Reaktion (1), falls m den Wert 4 hat, zum Aldehyd XVII umgesetzt. Der Aldehyd XVII wird in einer Wittig-Reaktion (2) zur Säure XVIII umgesetzt, die zum Ester XIX verestert wird. Dieser wird an Stelle der Verbindung Il in der Reaktionsfolge A verwendet. Es wird die erfindungsgemäße Verbindung IE erhalten. '

In der Reaktionsfolge F werden die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten, in denen m den Wert 3 oder 4 hat, A eine -CH₂-CH₂-GrUpPe ist, ρ den Wert 1 hat und in der Q eine -CH₂-Gruppe oder eine Einfachbindung bedeutet. Dabei wird die Hydroxymethylverbindung XIX zur Verbindung XIXA reduziert, die anstelle der Verbindung Il in der Reaktionsfolge A zur erfindungsgemäßen Verbindung IF umgesetzt wird.

Somit lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen m den Wert 0, 2, 3 oder 4 hat und ρ den Wert 2, 3 oder 4 hat, durch Verwendung der Hydroxymethylverbindungen XVI, XVIA, XiX oder XIXA durch die Reaktionsfolgen A und B herstellen. In der Reaktionsfolge G werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen m den Wert 0 hat, A eine-CH=CH-Gruppe ist, ρ den Wert 1 hat und in denen Q eine-CH₂-Gruppe oder eine Einfachbindung bedeutet, erhalten. Dabei wird die in Beispiel 3 der US-PS 4143054 beschriebene Verbindung XIII einer beispielsweise in Beispiel 6(c) der US-PS 4143054 beschriebenen Wittig-Reaktion mit einem Carboxyalkyltriphenylphosphoniumhalogenid, wie Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid, zur Hydroxymethylverbindung IXB umgesetzt. Diese wird zur Herstellung des Esters IG eingesetzt, der zur entsprechenden Säure hydrolysiert werden kann.

In der Reaktionsfolge H werden die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten, in denen m den Wert 0 hat und Aeine-(CH₂)₂-Gruppe ist. Dabei wird die Hydroxymethylverbindu/ig IXB mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator zur Hydroxymethylverbindung IXC reduziert. Aus dieser wird der Ester IH erhalten, der sich zur entsprechenden Säure hydrolysieren läßt

In der Reaktionsfolge I werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel IJ

(CH₂)_m-A-(CH₂)_n-CH=CH-C0₂H

(U)

(CH, ) -N—C- ( CH, ) -N—C-R³

RO R^z O

erhalten, in denen Qeine-CH=CH-Gruppe ist. Dabei werden die Ester IA, IB, IA', IB', IC, IE oder IG bei -78°C in Methylenchlorid und Methanol mit Ozon zum Aldehyd XX

(CH₂)_m-CHO

(XX)

(CH ) -Ν—C- CH -Ν—C-2 P ι -, |i 2 q , _ ι,

RO RO

ozonolysiert. Dieser wird in einer Wittig-Reaktion mit (C₆H₅)₃P=CH-{CH₂)_n-CH=CH-CO₂ ^e _f

in der A eine (-CH=CH-)-Gruppe bedeutet, zur Verbindung IJ umgesetzt.

In der Reaktionsfolge J werden die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten, in denen Q eine

hai -CH-

halo

halo

-Gruppeist.

Dazu wird der Aldehyd XX einer Wittig-Reaktion mit der Verbindung C

(halo)

C₅H₅)₃P=CH-(CH₂

(C)

in der Aeine-CH=CH-Gru-ppe istundXden Wert 1 oder 2 hat, zur erfindungsgemäßen Verbindung IK

(halo)

(CH₂)_m-A-(CH₂)_n-C-CO₂

{CH ) -N—C- ( CE₀ ) -N-C-2 P I -, κ 2 q , - ,ι

R^x O R^z O

umgesetzt.

In der Reaktionsfolge K werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Strukturformel IL

• I (CH₂) -A-(CH₂) -CH-C

(CH₀

I—C-(CH-) -N—C-R -ι ι/ 2'q ι- I₁

r o ro

(IK)

(IL)

erhalten, in denen Q eine

. OH

-CH-Gruppe

Dabei werden die Ester IA bis IH mit Lithiumdiisopropylamid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von weniger als -5O⁰C und dann mit Oxodiperoxymolybdän(pyridin)/(Hexamethylphosphorsäuretriamid) (IVIoO₅PyHMPA) umgesetzt.

In der Reaktionsfolge L werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Strukturformel IM ,

(CH₂)_m-A-(CH₂)_n-Q-CNR⁴R⁵

(IM)

CH_) -N—C- (CH-) -N-C-IT ²Pl₁H 2 q , ,,

RO RO

in der R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder einen Arylrest bedeuten, durch Umsetzung der Ester IA bis IH oder IL oder der Ester der Verbindungen IJ oder Ik mit einem Amin der Strukturformel E

4_D5

HNR⁴R

erhalten. .

In der Reaktionsfolge M werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R ein Tetrazolrest

N—N

\ϊ —Ν

' H ist und A eine -CH=CH-Gruppe bedeutet, erhalten. Dabei wird der gemäß der US-PS 4143054 erhaltene Alkohol XVII

"(CH₂J_nCHO -

(XVII)

CH₂OH

mit dem Wittig-Reagens der Strukturformel G

(C Hg)₃PBr-CH₂-(CH₂J_n-Q

N N

N N

in Gegenwart einer Base, wie Kalium-tert.-butoxid oder Natriumhydrid-Dimethylsulfoxid bei einem Molverhältnis der Verbindungen XVII:G von etwa 1:1 bis etwa 0,2:1 zur Hydroxymethylverbindung MC

" 'N N

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-Q

N N

(NC)

umgesetzt. Diese läßt sich in den Reaktionsfolgen A und Bzu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel IN,.in der Aeine -CH=CH-Gruppe ist, oder der Formel I0, in der A eine— (CH₂)2-Gruppe ist

-A-(CH₂

N N

N N

(IN oder ΙΟ)

(CH-) -Ν—C-(CH,) -Ν—C-2'ρ I₁ ,ι 2 q _l? H

RO RO

umsetzen.

Außerdem läßt sich die Verbindung IO duich Reduktion der Verbindung IN mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator erhalten.

Dieerfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R eine Tetrazolgruppe und A eine -CH=CH-Gruppe ist, lassen sich ebenso durch eine wie vorstehend beschriebene Umsetzung des Aldehyds XX mit einem Wittig-Reagens der Strukturformel G in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert.-butoxid oder Natriumhydrid-Dimethylsulfoxid in der Reaktionsfolge I erhalten.

In der Reaktionsfolge 0 werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IP

<^CH2^>m"^A"^(CH2⁾n"^Q"^CH2^OH

(CH ) -N-C-(CH,) -N-C-R³ 2 P ι , Il 2'q , „

R¹ O R² O . -

in der R eine CH₂OH-Gruppeist, durch Reduktion der Ester IA bis IH und IL sowie der Ester der Verbindungen J und K mit Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid erhalten.

In der Reaktionsfolge P werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel IQ, in der A eine-CH = CH-Gruppe ist, oder der Formel IR, in der A eine-(CH₂)2-Gruppe ist

(CH₂)_m-A-(CH₂)_n-Q-CO₂H

-NH-C-(

I₂ Π R^Z O

durch Umsetzung der Ester IA, IA', IB, IB' bis IH und IL mit einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid zum entsprechenden Al kali meta lisa Iz und durch anschließende Neutralisierung mit einer Säure, wie verdünnter Salzsäure oder Oxalsäure, erhalten

In der Reaktionsfolge Q werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I erhalten, in der R ein Rest

O OR⁵' . .

Il /

CN

ist, in dem R⁵' ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist. Dabei wird eine Lösung der Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, mit Oxalylchlorid und einer katalytischen Menge Dimethylformamid (DMF) behandelt. Das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Das gebildete Säurechlorid wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst. Sodann wird eine kalte Lösung aus Aminhydrochlorid H

OR"

HN.

• HCl

in dem R⁵' ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, und Triäthylamin in wäßrigem Tetrahydrofuran tropfenweise mit der vorstehend erhaltenen Lösung versetzt. Das Molverhältnis von Säurechlorid:Verbindung H ist etwa 0,3:1 bis etwa 1:1 und vorzugsweise etwa 0,5:1. Es wird das Hydroxamat IS

(CH₂)_m-A-(CH₂J_n-Q-CON

CH₀) -N-C-(CH₀) -Ν—C-R ²PmH ² q ι ο ι/

R-¹O R^ 0

erhalten. "

In der Reaktionsfolge R werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen IT

(IS)

(IT)

erhalten, in der R³ eine NH₂-Gruppe ist.

Dabei wird das Amin Vl, VIA oder XII mit Hydantoinsäure in Gegenwart von Carbonyiiimidazol umgesetzt und anschließend zur erfindungsgemäßen Verbindung IT hydrolysiert.

Die Tris-(hydroxymethyl)aminomethansalze der erfindungsgemäßen Säuren der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung einer Lösung der Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, mitTris(hydroxymethyl)aminomethan erhalten. Nach anschließendem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das gewünschte Salz.

Die Sulfinyl- und/oder Sulfonylanaloga der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in der R³ einen -S-Alkyl-, -S-Aryl-, -S-Alkylaryl-, -Alkyl—S-aryl-, —Alkyl—S-alkyl- oder einen -Alkyl—S-alkylarylrest bedeutet, lassen sich durch Oxidation mit Natriumperjodat oder Kaliummonopersulfat (Oxon) in Gegenwart von Methanol erhalten. Gemische der Verbindungen lassen sich durch Chromatographie oder andere bekannte Trennungsverfahren auftrennen.

Die als Ausgangsmaterial verwendete Säure VII

R² O

ItI

-N-C-

läßt sich durch Umsetzung der Aminosäure J

O R

Il - 1

HOC-(CH₂) -NH

oder ihres Säurechlorids mit dem Säurechlorid K

" 3

Cl-C-R

(J)

(K)

oder dessen Säure, falls das Säurechlorid von J verwendet wird, in Gegenwart einer starken Base wie NaOH und Wasser erhalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen vier Asymmetriezentrenauf, die in der allgemeinen Formel I durch Sternchen gekennzeichnet sind. Auch die nicht gesondert mit Sternchen versehenen vorstehend genannten Formeln verfügen über diese Asymmetriezentren. Die Erfindung betrifft sämtliche stereoisomeren Formen der genannten Verbindungen.

Die verschiedenen stereoisomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich die cis-exo-, cis-endo- und alle trans-Formen und stereoisomeren Paare lassen sich gemäß den nachstehend beschriebenen Beispielen und mit den in der US-PS 4143054 genannten Ausgangsverbindungen und Verfahren herstellen.

Nachstehend'werden Beispiele für die Stereoisomere beschrieben: ' -A-(CH₂)_n-Q-R

(CH₉ J-N-C-(CH, ) -N—C-R- R¹ IT

la

O H

(cis-endo)

-A-(CH₂)_n-Q-R

O (CH₉) -N-C-(OL,) -Ν—C-R- ^Pl₁ ^ 1 ι, Il

R R^ 0

Ib

(cis-exo)

(CH-) -N-C-(CH,) -Ν—C-R" 2 ρ ι , 2 q ι „ κ

R²

O .H

Ic

(trans)

(CH₂)_m-A-(CH₂)_n-Q-R

--Ή

RO

Id

Zum leichteren Verständnis wird das Grundgerüst der erfindungsgemäßen Verbindungen entweder als

oder als

dargestellt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe mit cardiovaskulärer Wirkung. Sie hemmen die Thrombozyten-Aggregation, beispielsweise die durch Arachidonsäure induzierte Thrombozyten-Aggregation. Daher lassen sie sich bei der Behandlung von Thrombosen, beispielsweise von Coronarthrombosen oder von Gehirnthrombosen, verwenden.

Ferner sind sie selektive Thromboxan-A2-Rezeptor-Antagonisten und Synthetase-Inhibitoren und haben z. B. eine

gefäßerweiternde Wirkung, die für die Behandlung ischämischer Erkrankungen des Herzmuskels, wie Angina-pectoris, geeignet

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen lassen sich zusammen mit einem Inhibitor der cyclischen AMP-Phosphodiesterase (PDE) wie Theophyllin oder Papaverin, bei der Herstellung und Lagerung vonThrombozyten-Konzentration

verwenden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können oral oder parenteral verabfolgt werden. Die wirksame Dosis liegt im Bereich von etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von etwa 1 bis 50 mg/kg und besonders bevorzugt im Bereich von etwa 2 bis

25 mg/kg bei einem Dosierungsschema mit einer einzelnen oder mit 2 bis 4 geteilten täglichen Dosen.

Der Wirkstoff wirdz. B. als Tablette, Kapsel, Lösung oder Suspension mit etwa 5 bis 500 mg pro Dosierungseinheit verabfolgt. Als Wirkstoff kann eine Verbindung oder ei η Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel I in üblichen Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen, enthaltend etwa 5 bis 500 mg der Verbindung oder der Verbindungen pro Dosierungseinheit, verwendet werden. Dabei werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in üblicherweise, beispielsweise mit einem physiologisch verträglichen Trägermaterial, mit einem Excipiens, einem Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungs- oder Geschmacksmittel, konfektioniert. Wie vorstehend bereits ausgeführt, lassen-sich bestimmte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer erfindungsgemäß herstellbarer

Verbindungen verwenden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen lassen sich auch lokal zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen

verwenden. Dazu werden sie gegebenenfalls als Creme oder Salbe konfektioniert.

Ausführungsbeispieie Beispiel 1

[1S-[1ß,2a(5Z),3a,4ß]]-7-[3-[[[i(1-Oxohexyl)-amino]-acetyl]-amino]-methy!]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäurernethylester

A. M-Hexanoy!glycin

7 ,'5 g (10OmMoI) Glycin werden in einer Lösung aus 8g NaOH und 50 ml Wasser gelöst und die Lösung wird auf 0°C abgekühlt. 50 ml Diäthyläther werden zugesetzt und anschließend werden innerhalb 60 Minuten 13,4g (10OmMoI) n-Hexanoylchiprid unter heftigem Rühren bei 0⁰C tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird stehengelassen, bis es Raumtemperatur erreicht hat und 1 Stunde gerührt. 10 ml 1 N NaOH-Lösung werden zugesetzt und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit jeweils 20 ml Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Diäthylätherphasen werden mit 20 ml 1 N NaOH-Lösung . extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt und die Produkte werden dreimal mit jeweils 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthylätherphasen werden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels werden 16,2g eines farblosen Feststoffs erhalten. Dieser wird aus 60 ml Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 10,9 g (63mMol, 63% dTH) farblose, nadeiförmige Kristalle vom F. 93 bis 96°C erhalten. Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; Methanol; CH₂CI₂: HCOOH; 10, 89,5:0,5; PMA R, = 0,45.

B. [1S-[1ß, 2α(5Ζ),3α, 4ß]]-7-[3-(TosyloxymethyI)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

3g (11,2mMol) [1 S-[1 β, 2α(5Ζ), α, 4ß]]-7-[3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester, hergesteJIt gemäß US-PS 4143054, in 30ml Pyridin wird unter Rühren bei 0⁰C tropfenweise mit einer Lösung von 4,256g (22,4mMol)Tosylchlorid in 30 ml CH₂CI₂ versetzt. Anschließend wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser gegossen und 30 Minuten gerührt. Die Produkte werden dreimal mit jeweils 80 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatphasen werden dreimal mit jeweils 40 ml 3 N HCI, mit gesättigter

NaHCO₃-Lösung und mit Kochsalzlösung gewaschen. Sodann werden sie. über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrierung und Abdampfung des Lösungsmittels wird ein weißer Feststoff erhalten. Dieser wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 4,23g (89%d.Th.) der Titelverbindung als nadelartige Kristalle vom F. 68°C bis 70°C erhalten.

C. [1 S-[1 ß, 2 a(5Z), 3 α, 4ß]]-7-[(3-(Aminomethyl)-7-oj<abicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

Das gemäß B erhaltene Tosylat wird einer Gabriel-Synthese unterworfen. Dabei wird die entsprechende Aminoverbindung wie nachstehend beschrieben, erhalten.

Das verwendete Kaliumphthalimid wird zunächst gereinigt. Dazu werden 5g mit 9 ml Aceton 15 Minuten gekocht, die heiße Lösung wird filtriert und mit 5 ml Aceton gewaschen. Der hinterbleibende Feststoff wird unter vermindertem Druck 6 Stunden bei 10pX getrocknet.

8,11 g (19,2ml) des gemäß B erhaltenen Tosylats und 6,4g (34,6mMol) 1,8Äquiv) gereinigtes Kaliumphthalimid in 70 ml Dimethylsulfoxid werden 2 V2 Stunden bei 90 bis 100⁰C erhitzt. Dann wird durch Dünnschichtchromatographie mit DiäthylätheriPetroläther im Verhältnis 2:1 überprüft, ob kein Tosylat mehr verblieben ist. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur werden 90 ml Wasser zugesetzt. Es beginnt sich ein Niederschlag zu bilden. Das Gemisch wird in etwa 350 ml Eiswassergegossen und 30 Minuten gerührt. Der strohfarbene Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt und nochmals mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in 150 ml warmem Äthylacetat gelöst, dreimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 7,88 g Feststoff, die aus etwa 150 ml Isopropyläther umkristallisiert werden. Es werden 6,35 g (83% d.Th.) des entsprechenden Phthalimide erhalten.

Dünnschichtchromatographie:Kieselgel; Diäthylather:Hexan = 2:1, UV + Vanillin; R_f = 0,38, Spur 0,09. 5,5g (13,8 mMol) des vorstehend erhaltenen Phthalimide werden in 24ml destilliertem CH₂CI₂ und 104 ml destilliertem Äthanol unter Argon als Schutzgas gelöst. Es werden 0,78ml (25,6mMol) wasserfreies Hydrazin zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 8 Stunden werden weitere 0,2 ml Hydrazin zugesetzt und das Gemisch wird nochmals 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein weißer Feststoff wird abfiltriert und mit CH₂CI₂ gewaschen. Unter vermindertem Druck wird das Filtrat zur Trockene eingedampft.

80 ml einer kalten 0,5 N HCI-Lösung werden zugesetzt. Eine kleine Menge eines weißen Feststoffs wird abfiltriert und nochmals mit 80 ml 0,5 N HCI-Lösung gewaschen. Die saure Lösung wird zweimal mit jeweils 100 ml Diäthyläther gewaschen und mit festem K₂CO₃ alkalisch gemacht. Das Amin wird dreimal mit jeweils 100 ml CHCl₃ extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein gelbes Öl, zu dem 100ml Diäthyläther zugesetzt werden. Ein Teil des Feststoffs ist unlöslich. Nach Abkühlen im Eisbad wird der Feststoff abfiltriert. Das Lösungsmittel wird vom Filtrat unter vermindertem Druck entfernt. Es hinterbleiben 2,441 g (71 %d.Th.) der Titelverbindung als blaßgelbes Öl. Geringe Verunreinigungen werden durch NMR-Spektrum und Dünnschichtchromatographie festgestellt. Die erhaltene Verbindung wird ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet.

D. [1S-[1ß,2a(5Z), 3a,4ß]]-7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)-amino]-acetyl]-amino]-methyi]-7-oxabicyc!o[2.2.l]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

260 mg (1,5 mMol) der gemäß A erhaltenen Verbindung werden in 12 ml destilliertes TH F unter Argon als Schutzgas gelöst. Nach Abkühlen in einem Eisbad werden 243mg (1,5mMol) Carbonyldiimidazol (CDI) zugesetzt. Das kalte Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Anschließend wird nochmals 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von 401 mg (1,5mMol) des gemäß C erhaltenen Amins in 3ml THF wird zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird in 50 ml CHCI₃ gelöst. Sodann wird mit 20ml 1 N HCI, 2OmMN NaOH und 20ml H₂O gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein zähflüssiges Öl. Das Öl wird an 30 g Kieselgel rasch chromatographiert. Durch. Elution mit Äthylacetat und 1% Methanol in Äthylacetat werden 425 mg der Titelverbindung (67% d.Th.) als Öl erhalten. *

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol in CH₂CI₂, Vanillin; R_f = 0,48.

Beispiel 2

[1 S-[1 ß, 2a(5Z), 3α, 4ß]]-7-[3-[[[[( 1 -OxohexyD-aminol-acetyll-aminol-methyll^-oxabicycloU^.illhept^-yU-B-heptensäure 420mg (0,994mMol des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Methylesters werden in 40ml destilliertem THF und 8ml Wasser unter Argon als Schutzgas gelöst. 9,5ml einer 1 N LiOH-Lösung werden zugesetzt und das Gemisch wird 3³A Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mit 9,5ml 1 N HCI wird festes Kaliumchlorid zugesetzt und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit jeweils 50 ml CHCI₃ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen (THF + CHCl₃) werden zweimal mit jeweils 25 ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein sehr zähflüssiges Öl. Dies wird an 30 g Kieselgel rasch chromatographiert. Dabei wird mit 4% Methanol in CH₂CI₂ eluiert. Es kristallisieren 358 mg (88% d.Th.) einer Verbindung aus, die aus etwa 10 ml Acetonitril umkristallisiert wird. Dabei werden 248 mg (61 % d.Th.) der Titelverbindung vom F. 119-121⁰C erhalten. Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol in CH₂CI₂, Vanillin; R_f = 0,37.

	ber.:	C	H	N
C22H36O5N2;	gel:	64,68	8,88	6,86
	64,67	8,87	6,86

Beispiel 3

[1 S-[1 ß, 2a(5Z), 3α, 4ß]]-7-[3-[[[[[(Butylamino)-carbonyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 Jhept-2-y!]-5-

heptensäuremethylester

A. N-fJButylaminol-carbonyll-glycinäthylester

5,58g (4OmMoI) Glycinäthylester · HCI werden in 20ml destilliertem CH₂CI₂ suspendiert. Nach Abkühlen im Eisbad werden 6,13ml (44mMol) destilliertes Et₃N zugesetzt. Dann werden 4,95ml (44mMol) destilliertes n-Butylisocyanat zugesetzt. Das

Eisbad wird entfernt und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 3,05ml Et₃N werden zugegeben und das Gemisch wird nochmals 3 Stunden gerührt. Nach Verdünnen mit CH₂CI₂ wird die Lösung mit 50 ml Wasser, 50 ml 1 N HCI, 50 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung und mit 50 ml Wasser gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 7,641 g (94%d.Th.) der Titelverbindung, die langsam auskristallisiert. Diese wird ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet.

B. N-[(Butylarnino)-carbonyl]-glycin

3,373g (16,7 mMol) des gemäß A erhaltenen Äthylesters werden in 100 ml destilliertem THF gelöst und mit 40 ml 1 N LiOH-Lösung behandelt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit konzentrierter HCI angesäuert. Sodann wird festes KCI zugesetzt und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit jeweils 50ml Äthyiacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen (THF und Äthylacetat) werden mit 25 ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 2,81 g (97% d.Th.) der Titelverbindung.

C. [1S-[1ß_/2a(5Z)_/3a,4ß]]-7-[3-[[[[[(Butylamino)-carbonyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxybicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

174,2g (1 mMol) der gemäß B erhaltenen Verbindung werden teilweise in 8ml destilliertem THF unter Argon als Schutzgas gelöst. Nach Abkühlen im Eisbad werden 162 mg (1 mMol) Carbonyldiimidazol (CDI) zugesetzt. Das kalte Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Anschließend wird es 1 Vz Stunden bei Raumtemperatur gerührt/wobei eine klare Lösung erhalten wird. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und mit einer Lösung von 267 mg (1 mMol) des gemäß Beipsiel 1, Teil C erhaltenen chiralen Amins in 3 ml THF versetzt. Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 35 ml CHCI₃ versetzt. Die Lösung wird mit 15 ml 1 N HCI, 15ml 1 N NaOH und mit 15ml H₂O gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbieiben 340mg eines sehr zähflüssigen Öls. Dieses wird an 20g Kieselgel rasch chromatographiert. Es wird mit Äthylacetat und 5% Methanol in Äthylacetat eluiert. Dabei werden 212 mg (15%d.Th.) der Titelverbindung als zähflüssiges Öl erhalten

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 5% Methanol in Äthylacetat, Vanillin; R_f = 0,23.

Beispiel 4 ·

[1 S-[1 ß, 2 a(5 Z), 3 α, 4 ß]]-7-[3-[[[[[(Bu tylaminol-carbonyn-aminol-acetyö-aminol-methyn^-oxabicyclofZ.a.ijhept-a-yU-S-

heptensäure

208mg (0,491 mMol des gemäß Beispiel 3 erhaltenen Methylesters werden in 20ml destilliertem THF und 4,8ml Wasser unter Argon als Schutzgas gelöst. 4,9ml einer 1 N LiOH-Lösung werden zugesetzt und das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 4,9 ml 1 N HCI-Lösung neutralisiert und festes Kaliumchlorid wird zugesetzt. Die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit jeweils 25 ml CHCI₃ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen (THF und CHCI₃) werden mit 15 ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl. Dieses wird auf 18g Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmitte! wird 4% Methanol in CH₂CI₂ verwendet. Es werden 158mg (78,2% d.Th.) der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten

Dünnschichtchromatographiei Kieselgel; 10% Methanol in CH₂Cl₂, Vanillin; Rf = 0,28.

CHN

C₂IH₃₅O₆N₃-O₁IH₂O: ber.: 61,32 8,63 10,21

gef.: -.61,15 8,74 10,23

Beispiel 5 .

[1 S-[1 ß, 2 a(5 Z), 3 α, 4 β]]-7-[3-[[[[Μβ^νΙ-(1-οχοΙΐ6χγΙ)-3Γηίηο]-3οβίγΙ]-3ηιϊηο]-ΓηβίΗνΙ]-7-οχ3ΒϊονοΙο]2.2.1 ]-hept-2-yl]-5-

heptensäuremethylester

A. N-Hexanoyl-N-methylglycin

1,78g (2OmMoI) Sarcosin werden in40ml 1 N NaOH-Lösung gelöst und 40ml Diäthylätherwerden zugesetzt. Nach Abkühlen im Eisbad wird eine Lösung von 3,1 ml (22mMol) Hexanoylchlorid in 10ml Diäthyläther tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Kühlen gerührt. Dann wird der pH-Wert mit etwa 3ml 1 N NaOH-Lösung auf etwa 8 eingestellt und das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird mit NaOH-Lösung auf pH9 bis 10 eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit 50 ml Diäthyläther gewaschen. Nach Ansäuern der wäßrigen Phase mit konzentrierter HCl und Sättigung mit festem KCI wird das Produkt dreimal mit jeweils 70 ml CHCI₃ extrahiert. Die vereinigten CHCI₃-Extrakte werden mit 25 ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 3,78g (quant.) derTitelverbindung, die ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet werden. '

B. [IS-fi

heptensäuremethylester

187 mg (1 mMol) der gemäß A erhaltenen Verbindung werden in 8 ml destilliertem THF unter Argon als Schutzgas gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. 162mg (1 mMol) Carbonyldiimidazol (CDI) werden zugesetzt und das Gemisch, wird 1 Stunde in dsr · Kälte gerührt und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach Abkühlen im Eisbad wird eine Lösung von 267 mg (1 mMol) des nach Beispiel Ί, Teil C, erhaltenen chiralen Amins in 3 ml THFzugesetzt. Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand werden 35ml CHCI₃ zugesetzt. Die Lösung wird mit 15ml 1 N HCI, 15ml 1 N NaOH-Lösung und mit 15ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 424mg eines

Öls. Dies wird an 20mg Kieselgel rasch chromatographiert. Es wird mit Äthylacetat und 2% Methanol in Äthylacetat eluiert. Es werden 252mg (57,7% d.Th.) der Titelverbindung als Öl erhalten

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 5% Methanol in Äthylacetat, Vanillin; R_f = 0,46.

Beispiel 6

[1 S-[1 β, 2α(5Ζ), 3a, 4ß]]-7-[3-[[[[Methyl-(1-oxohexyl)-amino]-acety!]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-

heptensäure

248 mg (0,568 mMol) des gemäß Beispiel 5 erhaltenen Methylesters werden in 25 ml destilliertem THF und 5 ml Wasser unter Argon als Schutegas gelöst. Es wird eine 1 N LIOH-Lösung zugesetzt und das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisierung mit 5,6ml 1 N HCI-Lösung und Zugabe von festem KCI werden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit jeweils 25 ml CHCI₃ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen (THF + CHCI₃) werden mit 15 ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 242mg eines Öls. Dieses wird an 20g Kieselgel rasch chromatographiert. Eluiert wird mit 4% Methanol in CH₂CI₂. Es werden 191,8 mg (79,9% d. Th.) der Titelverbindung als zähflüssiges Ö! erhalten. Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol in CH₂Cl₂, Vanillin, R_f = 0,46.

	ber.:	C	H	N
C23H38O5N2;	gef.:	65,37	9,06	6,63
	65,50	9,10	% 6,74

Beispiel 7 '[Ιβ-ΙΊβ,Ζ heptensäuremethylester

A. IM-fButoxycarbonyO-glycinäthylester

3,5g (25mMo!) Glycinäthylester HCI werden in 25ml destilliertem CH2CI2 unter Argon als Schutzgas gelöst. Nach Abkühlen auf -40⁰C werden 7,65 ml (55 mMol) Et₃N zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird anschließend tropfenweise mit einer Lösung aus 3,2ml (etwa 25mMol) destilliertem Chlorameisensäure-n-butylester in 10ml CH₂CI₂ versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei —40°C gerührt und über Nacht bei — 5°C im Kühlschrank stehengelassen. Das Gemisch wird anschließend 1 Stunde bei —5 bis -1O⁰C gerührt. Es wird CH₂CI₂ gefolgt von 50 ml Wasser zugesetzt. Die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit 50 ml 1 N HCI, 50 ml gesättigter NaHCO₆-Lösung und 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 3,129g des Produkts. Diese werden mit dem Produkt aus einem Ansatz mit 5 mMol vereinigt und an 100 g Kieselgel rasch chromatographiert..Es wird mit Diäthyläther/Hexan im Verhältnis 1:1 eluiert. Dabei werden 3,196g (52,5%) der Titelverbindung als Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; Diäthyläther:Hexan = 1:1, PMA; R_f = 0,34.

B. N-(Butoxycarbonyl)-glycin

3,14g (15,47 mMol) des gemäß A erhaltenen Äthylesters werden in 100 ml destilliertem THF gelöst und mit 40 ml 1 N LiOH-Lösung behandelt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ansäuern mit konzentrierter HCI und Zugabe von festem KCI werden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen (THF + Äthylacetat) werden mit 25ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 2,78 g (quant.) der Titelverbindung, die langsam auskristallisiert.

C. [1S-t1ß,2a(5Z), 3 heptensäuremethylester

175,2 mg (1 mMol) der gemäß B erhaltenen Säure werden in 8 ml destilliertem THF unter Argon als Schutzgas gelöst. Nach Abkühlen in einem Eisbad werden 162mg (1 mMol) Carbonyldiimidazol (CDI) zugesetzt. Das Gemisch wird in der Kälte 1 Stunde gerührt und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird wiederum in einem Eisbad abgekühlt und eine Lösung von 267 mg (1 mMol) des gemäß Beispiel 1, Teil C erhaltenen chiralen Amins in 3 ml THF wird zugesetzt. Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. 35 ml CHCI₃ werden zugesetzt. Die Lösung wird mit 15 ml 1 N HCI, 15mMNNaOHundmit 15 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 433 mg eines Öls, das an 20 g Kieselgel rasch chromatographiert wird. Eluiert wird mit Äthylacetat. Es werden 291 mg eines teilweise gereinigten Produkts erhalten. Diese werden nochmals an 20g Kieselgel chromatographiert, wobei mit Diäthyläther und 2% Methanol in Diäthyläther eluiert wird. Es werden 172mg (40,5%) der Titelverbindung als Öl erhalten. Weitere 57mg (13,4%) der erhaltenen Verbindung sind mit einer geringen Menge eines langsamer laufenden Produkts verunreinigt. Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 5% Methanol in Diäthyläther, Vanillin, R_f= 0,32.

Beispiel 8

[1S-[1ß, 2α(5Ζ),3α, 4ß]]-7-[3-[[[[(Butoxycarbonyi)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure 168 mg (0,396 mMol) des gemäß Beispiel 7 erhaltenen Methylesters werden in 16 ml destilliertem THF und 3,8 ml Wasser unter Argon als Schutzgas gelöst und 3,9 ml 1 N LIOH-Lösung werden zugesetzt. Das Gemisch wird 5Va Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 3,8 ml 1 N HCI-Lösung neutralisiert. Nach Zugabe von festem KCI werden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit jeweils 25 ml CHCI₃ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen (THF + CHCI₃) werden mit 15ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 150mg eines Öls. Dieses wird an 10g Kieselgel rasch chromatographiert. Es wird mit 4% Methanol in CH₂CI₂ eluiert. Es werden 67 mg eines Produkts erhalten, das bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit 10% MeOH in CH₂CI₂ und mit Vanillin bei einem R_f-Wert von 0,43 rein ist. Bei mehrtägigem Stehenlassen im Kühlraum kristallisiert das Produkt teilweise aus. Durch Digerieren mit Diäthyläther werden 58,5 mg (36%d.Th.) der Titelverbindung vom

-40-F. 104°Cbis 106⁰CaIs weißer Feststoff erhalten.

	ber.:	C	H	N
C21H34O6N2:	gef.:	61,44	8,35	6,82
	61,50	8,37	6,98

Beispiel 9

[1S-[1ß,2a(5Z),3a,4ß]]-2,2-Difluor-7-[3-[[[[(1-oxohexyl)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yI]-5-

heptensäure

A. [1 S-[I β, 2α, 3 α, 4 β]]-2-[3-[[[[{1 -Oxohexyl)-amino]-acety!>amino]HTiethyn-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-acetaldehyd

Eine Lösung von 211 mg (0,5 rnMol) der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung [1 S-(1 ß, 2a(5z),3ci,4ß]]-7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxybicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester in CH₂CI₂:Me0H im Verhältnis 10ml:10Mlals Lösungsmittel wird bei -78⁰C gerührt. Es wird Ozon durchgeblasen, bis die Lösung eine blaue Färbung aufweist. Anschließend wird überschüssiges Ozon im Stickstoffstrom entfernt und 1 ml (CH₃I₂S werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und in 50ml CH₂CI₂ und 10ml H₂O gegossen. Die Produkte werden mit CH₂CI₂ extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und nochmals mit 30ml CH₂CI₂ extrahiert. Die vereinigten CH₂CI₂-Phasen werden mit 10ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels wird ein Rohprodukt erhalten, das durch Säulenchromatographie an KieseIgel gereinigt wird. Dabei wird die Titelverbindung erhalten.

B. (4-Carboxy-3,3-difluorbutyi}-triphenylphosphoniumbromid

1. MethyltetrahydrofuroEit

. 75g (0,595 Mol) Methylfuroat werden in 150ml Methanoi gelöst und in einen Parr-Kolben gegossen. Die Luft wird gegen eine Argonatmosphäre ausgetauscht und 2,5 g 10%Palladium-auf-Kohlenstoff werden als Katalysator zugesetzt. Es wird Wasserstoff eingeleitet und 48 Stunden bei 2,76bar hydriert.

Das Reaktionsgemisch wird durch ein Diatomeenerde-Bett filtriert, das mit Diäthyläther gewaschen wird. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es hinterbleiben 71 g (0,546 Mol; 92% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 59°C bei 5,1 mm Hg als farblose Flüssigkeit.

2. Methyl^-acetoxy-B-brompentanoat

Bromwasserstoffgas wird 2 Stunden bei 0°C in 200ml Ac₂O eingeleitet, bis die spezifische Dichte 1,4 beträgt. Die Lösung wird unter Rühren bei O⁰C mit 70 g (0,538 Mol) des gemäß Teil 1) erhaltenen Methyltetrahydrofuroa tsversetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt. Es wird über N acht gerührt, das Reaktionsgemisch wird vorsichtig in 1 200 Eis gegossen und 30 Minuten unter gelegentlichem Durch wirbeln stehengelassen. Die Produkte werden zweimal mit 600 ml und einmal mit 300 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthylätherphasen werden mit verdünnter (etwa 0,5prozentiger) NaOH-Lösung gewaschen, bis die Wasch lösung alkalisch ist. Die Diäthylätherphase wird dann mit H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und filtriert. Die Filtrate werden eingedampft und destilliert. Es weiden 116g (0,458 Mol, 85 d.Th. der Titel verbindung vom F. 103 bei 1 mm Hg als farblose Flüssigkeit erhalten.

3. Methyi-5-brom-i-hydroxypentanoat

100ml über Mg(OMe)₂ destilliertes Methanoi werden bei 0⁰C mit Bromwasserstoffgas gesättigt. 60g (0,237 Mol) der gemäß 2) erhaltenen Verbindung in 200ml über Mg(OMe)₂ destilliertem Methanol werden zugesetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. 200 ml Toluol werden zur erhaltenen Flüssigkeit zugesetzt und das Reaktionsgeraisch wird eingedampft. Dieser Vorgang wird zweimal wiederholt. Die erhaltene Flüssigkeit wird in 2000mlÄthylacetatge!öst und mit 0,5% NaOH und mit Kochsalzlösung gewaschen sowie über Mag nesi u msu If at getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen des Lösungsmittels werden 44,8 g eines strohfarben en Öls erhalten. Durch Destillation werden 34g (0,161 Mol, 68% d.Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit^rnaIten.

4) Methyl-5-brom-oxopentanoat

Eine Lösung aus 12,53g (59,3 mMol) der gemäß 3) erhaltenen Verbindung in 150 ml Aceton wird bei Raumtemperatur gerührt und mit Jones-Reagens (CrO₃: 9,58 g, H₂SO₄: 8,47 ml, H₂O: 36,8 ml) versetzt. Dabei wird die Temperatur unterhalb von 35°C gehalten. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. 3OmI Isopropanol werden zugesetzt und es wird nochmals 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit 500ml Wasser verdünnt und die Produkte werden mit 1 Liter CH₂CI₂ extrahiert. Die CH₂CI₂-Phase wird dreimal mit jeweils 100ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Abdampfen der Lösungsmittel werden 11,4g [54,5mMol] 92% d.Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.

5) Methyl-5-brom-2,2-difluorpentanoat

6,8ml (55,7mMol) (C₂H₅J₂ NSF₃ (DAST) werden tropfenweise bei Raumtemperatur mit 11,4g (54,5mMol) der nach 4) erhaltenen Verbindung versetzt. Der in 4) verwendete Kolben wird mit 20 ml CH₂CI₂ gespült, die ebenfalls zum Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und in 80ml H₂O gegossen.

Die Produkte werden dreimal mit jeweils 40 ml CH₂CI₂ extrahiert. Die vereinigten CH₂CI₂-Phasen werden dreimal mit jeweils 20 ml H₂O gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels werden 10,8 g einer strohfarbenen Flüssigkeit erhalten. Diese wird destilliert. Es werden 8,4g (36,3 mMol, 67% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 41 °C bei 0,015mm Hg als farblose Flüssigkeit erhalten.

6) 5-Brom-2,2-difluorpentansäure

In 100 ml einer 48prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Wasser wird unter gelegentlichem Kühlen in einem Eis.bad Bromwasserstoffgas solange eingeleitet, bis das Gewicht 180 g beträgt. Dann werden 8,4g( 36,3 mMol) der gemäß 5) erhaltenen

-41- 253 192

Verbindung bei Raumtemperatur mit einer Bromwasserstofflösung versetzt und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt und in 900ml Diäthyläther in ein Eisbad gegossen. Die Produkte werden in die Diäthylätherphase extrahiert. Die wäßrige Phase wird nochmals mit 200ml und mit 100ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthylätherphasen werden mit 200 ml Wasser gewaschen. Die Waschlösung wird sodann mit 100 ml Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Diäthylätherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels werden 7,8g (quant.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.

7) (4-Carboxy-3,3-difluorbutyl)-triphenylphosphoniumhrornid

Ein Gemisch von 6,7g (25,7 mMol) und 4,6g (21,2 mMoi) der nach 6) erhaltenen Verbindung wird mit 23 ml Acetonitril versetzt. Die Lösung wird 30 Stunden gerührt und dabei unter leichtem Rückfluß erhitzt. Sodann werden 46 ml Toluol zugegeben und das Reaktionsgemisch wird kurzzeitig unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 5⁰C abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Die entstehenden weißen Niederschläge werden gesammelt, mit einer kalten Lösung aus AcetönitrikToluol im Verhältnis 1:2 gewaschen und in einem 6O⁰C heißen Ofen unter vermindertem Druck (etwa 5 mm Hg) getrocknet. Es werden 9,8g (20,4mMol, 96,5% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.

C. [1 S-I¹I ß, 2a(5Z), 3a, 4ß]]-2,2-Dif!uor-7-[3-[[[[(1-oxohexyl)-amino]-acety!]-amino]-mBthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure

1,7g der gemäß B erhaltenen Verbindung (4-Carboxy-3,3-difluorobutyl)-triphenylphosphoniumbromid werden in 15ml THF suspendiert. Es werden 3 ml einer 1,7 M Lösung von KOt-Amylat in Toluol bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden gerührt. 177,1 mg des gemäß Aerhaltenen Aldehyds in 10 ml THF werden bei 0°C tropfenweise mit der vorstehend erhaltenen Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Stunden gerührt. 25ml gesättigte N H₄CI-LOSU ng werden zugegeben und die Produkte werden dreimal mit jeweils 40 ml Athylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Eindampfen der Lösungsmittel wird ein bräunliches Öl erhalten. Dieses wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 10

[1S-[1ß,2a(2E, 5Z), 3a,4ß1]-7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)-am!no]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicycio[2.2.13}iept-2-yl3-2,5-

heptadiensäure

1,13g (4-Carboxy-2-butenyl)-triphenylphosphoniumbromid werden in 15 ml THF gelöst. Bei Raumtemperatur werden 3 ml 1,7 M KOt-Amylat in Toluol zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt. 177,1 mg des gemäß Beispiel 9, Teil A erhaltenen Aldehyds in 1OmITHF werden bei 0⁰C tropfenweise "mit der vorstehend erhaltenen Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Stunden gerührt. 25ml gesättigte NH₄CI-LOsUng werden zugesetzt und die Produkte werden dreimal mit jeweils 40 mi Athylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Eindampfen der Lösungsmittel wird ein Rohprodukt erhalten, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel11 .

[1S-[1ß, 2a(5Z), 3a, 4ß]]-2-hydroxy-7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

heptensäuremethylester

Zunächst wird Lithiumdiisopropylamin (LDA) unter Argonatmosphäre hergestellt. Dazu werden 0,89ml (6,44mg, 6,36mMol) Diisopropylamin in 30 ml THF bei O⁰C gelöst. Sodann werden 2,55 ml (5,1 mMol) einer Lösung von 2 N n-BuLi in Hexan zugetropft. Es wird 30 Minuten bei 0⁰C gerührt. Die LDA-Lösung wird auf-78°C abgekühlt. Es werden 767 mg (1,8 mMol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Esters in 10ml THF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -78⁰C gerührt. 2,76g (6,36 mMol) Oxodiperoxymolybdän(pyridin) (hexamethylphosphortriamid) (MoOPH) werden auf einmal zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei -78⁰C gerührt und 1 Stunde bei -30⁰C bis -4O⁰C. Die Reaktion wird durch Zugabe von 200 ml gesättigter NaHSO₃-Lösung abgebrochen und auf Raumtemperatur erwärmt. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird Wasser zugesetzt. Somit werden 2 Phasen erhalten, die getrennt werden. Die wäßrige Phase wird dreimal mit jeweils 100 ml Athylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit jeweils 50 ml 1 N HCI und zweimal mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Abdampfen der Lösungsmittel wird ein Rohprodukt erhalten. Dieses wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Dabei wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 12

[1S-[1ß,2a(5Z), 3α,4β]]-2-ΗναΓθχγ-7-[3-[[[[(1-ΟχοΗβχν!)-3ΓΠίηο]-3θβίγΠ-3Γηϊηο]-ΓηείΗγΙ]-7-οχ3^ογοΙο[2.2.1]Ηβρί-2-νΙ]-5-heptensäure '

Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des Esters aus Beispiel 11 wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 13

[1S-[1ß, 2a(5Z), 3a, 4ß]]-7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepten-1,2-diol Eine Lösung von 438 mg des gemäß Beispiel 11 erhaltenen Hydroxyesters wird bei 0⁰C unter Rühren mit 185 mg NaBH₄ versetzt. Sobald sich die Wasserstoffentwicklung mäßigt, läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und rührt 16 Stunden über Nacht. Es werden 10ml gesättigte NH₄CI-Lösung zugesetzt. Anschließend wird 1 Stunde gerührt. Der größte Teil des Methanols wird unfer vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Athylacetat und 10 ml Kochsalzlösung in Phasen aufgetrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit jeweils 40 ml Athylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 30ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels wird ein Rohprodukt erhalten. Dieses wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 14

heptenamid

Eine Lösung von 153mg des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Esters in 14ml THF wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 2ml 40% MeNH₂ in H₂O versetzt. Es wird über Nacht (17 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das über Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wird. Dabei wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 15

[1 S-[1 ß, 2a(5Z), 3a(R), 4ß]]-7-[3-[[[1-Oxo-2-[(1-Oxohexyl)-amino]-propyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

heptensäuremethylester

A. (2R)-2-(Hexanoylamino)-propionsäure

Nach dem Verfahren aus Beispiel 5, Teil A, werden 2OmMoI D-Alanin mit22mMol Hexanoylchlorid umgesetzt. Nach Umkristallisieren aus 20ml Isopropyläther werden 2,45g (65% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 82°C bis 95°C als weißes, kristallines Material erhalten.

B. [18-[1β,2α(5Ζ),3α(Β),4β]]-7-[3-[[[1-Οχο-2-[(1-Οχο!ιβκγΙ)-3Γηΐηο]-ρΐΌργΙ]-3Γηϊηο]-ΓηβίΐΊγΙ]-7-οχ30!ογοΙο[2.2.13Ηβρί-2-γΙ]-5-heptensäuremethylester

Wie in Beispiel 5, Teil B, beschrieben, wird 1 mMol der nach A erhaltenen Säure mit 1 mMol des gemäß Beispiel 1, Teil C erhaltenen Amins gekuppelt. Das Rohprodukt wird aus dem Kieselgel Chromatographien. Es wird mit 2 bis 4% Methanol in Diäthyläthereluiert. Das Eluatwird mit Diäthyläther digeriert. Es werden 217 mg (50% d.Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 5% Methanol in Diäthyläther, Vanillin; Rf = 0,47.

Beispiel 16

[1S-[1ß,2a(5Z)_/3a(R),4ß]]-7-[3-[[[1-Oxo-2-[(1-oxohexyI)-amino]-propyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

heptensäure

215mg (0,49 mMol) des gemäß Beispiel 15 erhaltenen Methylesters werden mit einer LiOH-Lösung in einem THF-Wassergemisch wie in Beispiel 6 beschrieben, hydrolysiert. Das zähflüssige Produkt wird in etwa 2 bis 3 ml Äthylacetat gelöst. Beim Stehenlassen fällt ein kristallartiges Produkt aus. Dieses wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 166,6mg (80% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 101⁰C bis 103⁰C erhalten.

	ber.:	C	H	N
C23H38O5N2: .	gef.:	65,37	9,06	6,63
	65,30	9,16	6,46

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol in CH₂CI₂, Vanillin; R_f = 0,48. [a]_D: +25,5⁰C (c, 1,37 in Methanol).

Beispiel 17_:

[18-[1β,2α(5Ζ),3α(5),4β]]-7-[3-[[[1-Οχο-2-[(1-οχοΗβχγ1)-3Γηϊηο]-ρΓοργΙ]-3Γηίηο]-Γηβΐ1ιγΙ]-7-οχ30ίογοΙο[2.2.1]Ηβρί-2-γΙ]-5-heptensäuremethylester

A. (2S)-2-{Hexanoylarnino)-propionsäure

Nach dem in Beispiel 5, Teil A, beschriebenen Verfahren werden 1OmMoI L-Alanin mit 11 mMol Hexanoylchlorid umgesetzt. Nach Umkristallisieren aus 6 ml Isopropyläther werden 1,091 g (58% d.Th.) der Titelverbindung als weißes, kristallförmiges Material erhalten.

B. [1 S-[I ß, 2a(5Z), 3a(S), 4ß]]-7-[3-[[[1-Oxo-2-[(1-oxohexyl)-amino]-propyl]-amino]-methy!]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

Wie in Beispiel 5, Teil B, beschrieben, werden ImMoI der Verbindung aus A mit 1 mMol des gemäß Beispiel 1, Teii C erhaltenen chiralen Amins unter Verwendung von 1 mMol CDI gekuppelt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel rasch chromatographiert. Es wird mit 2% Methanol in Diäthylacetat eluiert. Dabei werden 178mg (41% d.Th.) der Titelverbindung in reiner Form und 129mg (29% d.Th.) mit einem in der Dünnschichtchromatographie langsamer laufenden Material verunreinigte Titelverbindung

erhalten.

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 5% Methanol in Diäthyläther, Vanillin; R_f = 0,55.

Der RrWert der langsamer wandernden Verunreinigung beträgt 0,34.

Beispiel 13

[1 S-[1 ß, 2 a(5 Z), 3 a(S), 4 ß]]-7-[3-[[[1 -Oxo-2-[(1 -oxohexyl)-amino]-propyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

heptensäure

Wie in Beispiel 6 beschrieben, werden 175mg (0,4OmMoI) des in Beispiel 17 erhaltenen Methylesters mit LiOH in einem THF-Wassergemisch hydrolysiert. Die zähflüssigen Produkte werden in 2 ml Äthylacetat gelöst. Beim Stehenlassen fällt ein kristallartiges Produkt aus. Dieses wird abfiltriert und mit kaltem Diäthyläther gewaschen. Es werden 129mg (76% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 104⁰C bis 106⁰C erhalten.

	ber.:	C	H	N
C23H38O5N2:	gef.:	65,37	9,06	6,63
	65,53	9,26	6,50

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol in CH₂CIa, Vanillin, Rf = 0,48. [a]_D: -40⁰C (c, 1,29 in Methanol).

Beispiel 19

[1 S-[1 ß, 2a(5H), 3a, 4ß]]-7-[3-[[[2-Methyl-2-[(1-oxohexy!)-amino]-1-oxopropyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-

5-heptensäuremethylester

A. 2-{Hexanoylamino)-2-methylpropionsäure

Nach dem in Beispiel 5, Teil A, beschriebenen Verfahren werden 2,0g (19,4mMol) 2-Aminoisobutyrsäure mit 3,0g (22,4mMol) n-Hexanoylchlorid in Gegenwart von 1,6g (4OmMoI) NaOH in einem Diäthyläther/Wasser-Gemisch umgesetzt. Durch Umkristallisieren aus Benzol werden 1,90g (49%d.Th.) der Titelverbindung vom F. 141⁰C bis 143°C erhalten.

yl]-5-heptensäuremethylester

Nach dem in Beispiel 1, Teil D, beschriebenen Verfahren werden 1 mMol der in Ä erhaltenen Verbindung mit 1 mMol CDI und anschließend mit 1 mMol des gemäß Beispiel 1, Teil C erhaltenen chiralen Amins umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 25 g Kieselgel rasch chromatographiert. Es wird mit 2% Methanol in Diäthyläthereluiert. Es werden 235 mg (52% d.Th.) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 5% Methanol in Diäthyläther, Vanillin; Rf = 0,46.

Beispiel 20

[1S-[1ß_/2α(5Z),3α_/4ß]]-7-[3-[[[2-Λ1ethyl-2-[{1-oxohexyl)-amino]-1-oxopropyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1l·hept 2-yl]-

5-heptensäure

Gemäß Beispiel 6 werden 231 mg (0,51 mMol) des nach Beispiel 19 erhaltenen Methylesters mit LiOH in einem Wasser-THF-Gemisch hydrolysiert. Das Produkt wird aus etwa 4ml Äthylacetat auskristallisiert. Es werden 154,2mg (69% d.Th.) der

Titelverbindung vom F. 81 °C bis 87°C erhalten.

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol in CH₂CI₂, Vanillin; Rf = 0,42.

[a]_D:-10,1°C(c, 1,63 in Methanol) -

CHN C₂₄H₄₀O₆N₂: ' ber.: 66,02 9,24 . 6,42

gel: 65,92 9,37 6,46 .

Beispiel 21

[1S-[1ß,2a(5Z),3a,4ß]]-7-[3-[[[[(1-Oxoheptyl)-arriino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-

heptensäuremethylester

A. 2-(Heptanoylarnino)-essigsäure

Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren werden 1,5g (20 mMol) Glycin mit 22 mMol Heptanoylchlorid in Gegenwart von 4OmMoI NaOH in einem Wasser/Diäthyläther-Gemisch umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus 30 ml Äthylacetat auskristallisiert. Es werden 2,71 g (72.% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 98 bis 100⁰C erhalten.

B. [1S-[1ß,2a(5Z),3a,4ß]]-7-C3-[[[[(1-Oxoheptyl)-amino}-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

Nach dem in Beispiel 5, Teil B beschriebenen Verfahren werden 1 mMol der nach A erhaltenen Verbindung mit 1 mMol CDI und anschließend mit 1 mMol des gemäß Beispiel 1, Teil C erhaltenen chiralen Amins umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 25g Kieselgel rasch chromatographiert. Es wird mit Äthylacetat und 2% Methanol in Äthylacetat eluiert. Dabei werden 270mg (62% d.Th.) der Titelverbindung als Öl erhalten

Dünnschichtchromatographie: Kiesel; 5% Methanol in Äthylacetat, Vanillin; R_f = 0,45.

Beispiel 22

[1S-[1ß, 2a(5Z), 3α,4ß]l·7-[3-[[t[(1-Oxoheptyl)-amiπo]-acetyl]-aΓnino]-methyl]-7-oxabicyc!o[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure Wie in Beispiel 6 beschrieben, werden 265 mg (0,607 mMol) des nach Beispiel 21 erhaltenen Methylesters mit LiOH in einem Wasser-THF-Gemisch hydrolysiert. Das Rohprodukt wird aus 4 ml Äthylacetat auskristallisiert. Es werden 204 mg (80% d.Th.) der

Titelverbindung vom F. 114⁰C bis 116°C erhalten.

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol in CH₂CI₂, Vanillin; Rf = 0,40 [a]_D: -6,6°C (c, 1,15 in Methanol).

C₂₃H₃₈O₅N₂:

Beispiel 23

[1S-[1ß,2a, 3α,4ß)]-7-[3-[[[[(1-Oxoheptyl)-aminol·acetγl]-amino]-methyl^7-oxabicyclo[2.2.1^hept-2-yll·5-heptensäuremethylester

A. [1 S-[1 ß, 2 α, 3α, 4ß)]-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-heptansäuremethy!ester

800mg (3,OmMoI) [1S-[1 ß,2a(Z),3a,4ß]]-7-[3-hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2^l]-5-heptensäuremethylestergelöst

in 120ml Äthylacetat werden unter Aronatmosphäre mit 160mg 5% Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator

	C	H	N
ber.:	65,37	9,06	6,42
gef.:	65,38	9,01	6,64

— «ft — 4.-J^J

versetzt. Die Argonatmosphäre wird gegen Wasserstoff ausgetauscht, der unter einem leicht positivem Druck steht. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 25⁰C gerührt, durch einen Stopfen aus Diatomeenerdefiitriert und die Lösungsmittel werden eingedampft. Es hinterbleiben 730mg (90% d. Theorie) der Titelverbindung.

B. [IS-dß^a.S

heptansäuremethylester

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung des Alkoholesters aus A wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 24

[1S-[1ß, 2α(5Z),3α_/4ß]]-7-[3-[[[(1-Oxo-3-[(1-oxopentyl)-amino]-acetyl]-amiπo]-rnethyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl^5-

heptensäuremethylester

A. 3-(Pentanoy!amino)-propionsäure

Nachdem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren werden 2OmMoI ß-Alanin mit 22 mMol Valerychlorid in Gegenwart von 4OmMoI NaOH in einem Gemisch aus Wasser und Diäthyläther umgesetzt. Es werden 2,75g (79% d.Th.) eines kristallförmigen Rohprodukts erhalten, die aus 150 ml Isopropy lather und 10 ml Äthylacetat um kristallisiert werden. Es werden 1,51 g (44% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 73⁰C bis 76°C erhalten.

B. [1S41ß,2α(5Z)_/3α,4ß]]-743-[[I!1-Oxo-3-t(1-c)xopenty!)-amino]-acetyl]-amino3-rnethyll·7-oxabicyclo[2.2.'l^hept-2-yΠ-5-heptensäuremethylester

VmMoI der gemäß A erhaltenen Säure werden mit 1 mMol Carbonyldiimidazol und anschließend'mit 1 mMol der nach Beispiel 1,Teil C, erhaltenen Verbindung [1 S-[I ß, 2a(5Z), 3a,4ß]]-7-[3-(aminomethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 25g Kieselgel rasch chromatographiert. Dabei wird mit 5 bis 10% Methanol in Diäthyläther eluiert. Eswerden"304mg (72% d.Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol in Diäthyläther, Vanillin; R_f = 0,47.

Beispiel 25

[1 S-[1 ß, 2 a(5 Z), 3 α, 4 ß]]-7-[3-[[[(1-Oxo-3-[(1-οχορβπΙγΟ-αΓηϊηοΙ-ίρΓοργΠ-θΓηίποΙ-ΓηβίΗνΠ^-οχΒ^ογοΙο^.Σ.ΙΙ-Ηβρί^-νΠ-Β-

heptensäure

Wie in Beispiel 6 beschrieben, werden 301 mg (0,71 mMol) des nach Beispiel 24 erhaltenen Methylesters mit LiOH in einem THF-H₂O-Gemisch zu 249 mg eines weißen Feststoffs hydolysiert. Dieser wird aus etwa 4 ml Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 218 mg (75% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 113°Cbis 115°C erhalten. Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol in CH₂CI₂; Vanillin; R_f = 0,28.

	ber.:	C	H	N
C22H36O5N2:	'gel:	64,68	8,88	6,86
	64,65	8,85	6,87

[a]_D: -8,4⁰C (c, 1,0 in Methanol).

Beispiel 26

[1S-[1ß,2a(5Z), 3a,4ß]]-7-[3-[[[[(4-Phenylbenzoyl)-amino]-acet]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-

heptensäuremethylester

A. 2-[(4-Pheny!benzoyl)-amino]-essigsäure '

Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren werden 5mMol Glycin mit etwa 5mMol 4-Biphenylcarbonylchlorid in Gegenwart von 10ml einer 1 N NaOH-Lösung, 21 ml Diäthyläther und 2ml THF umgesetzt. Nach Ansäuern der wäßrigen Phase während der Aufarbeitung fällt der größte Teil des Reaktionsprodukts als Feststoff aus. Dieser ist in CHCI₃ und Äthylacetat verhältnismäßig unlöslich. Er wird zum großen Teil in 35ml CH₃CN gelöst. Das unlösliche Material wird abfiltriert. Beim Kühlen setzen sich 0,81 g (63% d.Th.) kristallförmige Titelverbindung vom F. 207⁰C bis 218⁰C (Zers.) ab.

B. [1S-[1ß, 2a(5Z), 3a, 4ß]]-7-[3-[[[[(4-PhenylbenzoyO-amino]_:acetyl]-amino]-rnethyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

Gemäß Beispiel 1,Teil C, werden 1 mMol der nach A erhaltenen Säure mit 1 mMol Carbonyldiimidazol und anschließend mit 1 mMol [1 S-[1 ß, 2a(5Z), 3a, 4ß]]-7-[3-[-(aminomethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester umgesetzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ein großer Teil des Feststoffs ist danach immer noch nicht in Lösung gegangen und durch Dünnschichtchromatographie wird festgestellt, daß die Umsetzung noch nicht vollständig verlaufen ist. 3ml DMF werden zugesetzt. Es wird ein fast klares Reaktionsgemisch erhalten, das weitere 24 Stunden gerührt wird. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das zähflüssige Produkt an 30 g Kieselgel rasch chromatographiert. Es wird mit 2% Methanol in CH₂CI₂ eluiert. Das so erhaltene Produktwird aus 2 ml Äthylacetat auskristallisiert. Es werden 143 mg (28% d.Th.) der Titelverbindung a Is weißer Feststoff erhalten

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol in CH₂CI₂, UV + Vanillin; R_f = 0,51.

Beispiel 27

[1 S-[1 ß, 2a(5Z), 3 α, 4ß]]-7-[3-[[[[(4-Phenylbenzoyl)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]-hept-2-yl]-5-

heptensäure

Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren werden 141 mg (0,279mMol) gemäß Beispiel 26 erhaltenem Methylester mit LiOH hydrolysiert. Es wird ein weißer Feststoff erhalten. Dieser wird mit Äthylacetat digeriert. Dabei werden 118mg (86% d.Th.) , der Titelverbindung vom F. 227-229°C (Zers.) erhalten.

	bee:	C	H	N
C29H34O5N2:	gef.:	71,00	6,99	5,71
	70,90	6,91	5,65

Beispiel 27 A

[1S-[1ß, 2 α, 3a,4ß)]-7-t3-[[[[(2-Methyl-2-[(1-oxohexyl)-amino]-1-oxopropyl3-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-

heptansäure

Gernäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung der in Beispiel 19, Teil A erhaltenen Säure wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 28

[1 S-[I ß, 2a(5Z), 3 α, 4 ß]]-7-[3-[[[[(1 -Oxoheptyi)-amino]-acety!]-amino]-iTiethyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]-hept-2-y!]-5-heptensäure

Gemäß Beispiel 1 und 2, jedoch unter Verwendung von Propanoylchlorid wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 28A

[1S-[1ß, 2a!5Z), 3a, 4ß]]-7-[3-t[[[i1-Oxoäthy!)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclot2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure

Gemäß Beispiel 1 und 2, jedoch unter Verwendung von Acetylchlörid wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 29

[1S-[1ß,2a(5Z),3a, 4β]]-7-[3-[[[[(1-Οχο-2^υίβηγΙ)-3Γηϊπο]-3θΘίνΙ]-3Γηϊηο]-ΓηβίΗγΙ]-7-οχ.3ΜογοΙο[2.2.1]-!ηβρί-2-ν!]-5-

heptensäure

Gemäß Beispiel 1 und 2, jedoch unter Verwendung von 2-Butenoylchlorid wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 29A

[1 S-[1 ß, 2a(5Z), äa, 4ß]3-7-[3-[t[[(1-Oxo-3-butynyl)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-

heptensäure

Gemäß Beispiel 1 und 2, jedoch unter Verwendung von 3-Butynoylchlorid wird die Titeiverbindung erhalten.

Beispiel 30

[1S-Hß, 2a(52), 3a, 4ß]]-7-[3-[[[[[(Penylarnino)-carbonyl]-amino]-acetyl]-arnino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-

heptensäure .

Gemäß Beispiel 3 und 4, jedoch unter Verwendung von N-Pentylisocyanat wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 3OA

[1 S-[1 ß, 2 a(5 Z), 3 α, 4 ß]]-7-[3-[[[[[(Phenylamino)-carbonyl]-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]-hept-2-y l]-5-

heptensäure

Gemäß Beispiel 3 und 4, jedoch unter Verwendung von Phenylisocyanat wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 31

[1 S-[1 ß, 2 a(5 Z), 3 α, 4 ß]]-7-[3-[[[[(Pheny!carbonyl)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]-hept-2-yi]-5-heptensäure

Gemäß Beispiel 1 und 2, jedoch unter Verwendung von Benzoylchlorid wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 32 ·.."'

[1S-[1ß, 2α(5Ζ),3α, 4ß]]-7-t3-[[[1-Oxo-3-[äthyl-(phenylcarbonyl)-amino]-propyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-

yl]-5-heptensäure

Gemäß Beispiel 5 und 6, jedoch unter Verwendung von 3-(Äthylamino)-propionsäure und von Benzoylchlorid wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 33

[1 S-[1 ß, 2a{5Z), 3a, 4ß]]-7-[3-[[[[(Benzyloxycarbonylj-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicycio[2.2.1]-hept-2-yl]-5-

heptensäure

Gemäß Beispiel 7 und 8, jedoch unter Verwendung von Benzylchloroformiat wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 34

[1 S-[1 ß, 2a, 3a, 4ß]]-7-[3-[[IC(1-Oxonbutyl)-amino]-acetyn-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptansäure

Gemäß Beispiel 23, jedoch unter Verwendung von Butanoylchlorid wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 35

[1 S-[1 ß, 2a, 3a, 4ß]]-7-[3-[[[[i1-Oxo-2-propenyl)-amino]-acetyl]-amino]-rnethy!]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptansäure Gemäß Beispiel 23, jedoch unter Verwendung von Propenylchlorid wird dieTitelverbind'ung erhalten.

Beispiel 36

[1S-[1ß, 2α, 3α, 4ß3l·7-[3-[I[[(1-Oxo-4-pentynyl)-amino3-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.13-hept-2-yl]-5-heptansäure

Gemäß Beispiel 23, jedoch unter Verwendung von 4-Pentynoylchlorid wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 37

[1S-[1ß, 2a, 3a, 4ß]3-7-[3-[[[[[(Phenylamino)-carbonyl]-amino3-acetyl3-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.13-hept-2-yl3-5-

heptansäure

Gemäß Beispiel 23 und Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von Phenylisocyanat wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 38

[1S-[1ß, 2 α, 3α, 4ß]]-7-[3-[[[[(1-O)ίo-4-[propyl-(1-oxobenzyl)-amino]-butyll·amino]· methyl]-7-oxab!cyclo[2.2.1]-hept-2-yl^5-

heptansäure

Gemäß Beispiel 23 und Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von4-(Propylamino)-butansäurewird die Titel verbindung erhalten.

Beispiel 39

[1S-[1ß, 2a, 3a, 4ß]]-7-f3-[[[[(Benzyloxycarbonyl)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptansäure Gemäß Beispiel 23 und Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von Benzoylchloroformiat wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 40

[1 S-[1 ß, 2a(52), 3a, 4ß]]-7-[3-[[[[(1-Oxohepty])-amino]-acetyl]-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-y!3-5-heptensäure

A. [1S-[1ß,2a(2},3a,4ß]]-7-[3-(2-Oxo)-äthy!-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

Ein trockener, mit einer Rührvorrichtung ausgestatteter 100ml Dreihalsrundkolben wird mit 12,9g (37,7mMol) Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid

((C₆H₅I₃P⁺-CH₂OCH₃Cr) und mit 235 ml über Molekularsieben aufbewahrten, destilliertem Toluol gefüllt. Die erhaltene Suspension wird in einem Eisbad unter Argonatmosphäre bis zur Kälte gerührt. Sodann werden 18,3 ml (28,3 mMöl) einer 1,55M-Lösung von Kalium-tert.-ämylat in Toluol tropfenweise zugesetzt. Es bildet sich eine hellrote Lösung.Diese wird 35 Minuten bei 0⁰C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 4,97g (18,8mMol) [1 S-[1 ß, 2a(5Z), 3a, 4ß]]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester in 60ml Toiuol innerhalb von 35 Minuten mit einem Tropftrichter zugetropft, wobei das Eisbad stehengelassen wird. Die Umsetzung wird durch Zugabe von 2,3g (39mMol) Essigsäure in 5ml Diäthyläther abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wird sofort blaßgelb und wird sofort in 200ml gesättigte NH₄CI-Lösung gegossen. Sodann wird viermal mit jeweils 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthylätherphasen werden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen u nd ü be r Mag nesiumsu If at getrocknet. Nach dem Eindampfen wird ein gelbes Öl in einem weißen, kristallinen Feststoff (Phosphinoxid) erhalten. Der weiße Feststoff wird mit Äthylacetat digeriert und die Mitterlauge wird durch Chromatographie an einer LPS-1-Kieselgelsäule gereinigt. Es werden folgende Fraktionen erhalten:

(A) [1S-[1ß, 2a(Z),3a,4ß]]-7-[3-(2-Oxo)-äthyl-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester,

(B) [1S-[1 β, 2α(Ζ),3α, 4ß]]-7-[3-(2-Methoxy)-äthenyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester, und

(C) [1S-[1 ß, 2a(Z), 3a,4ß]]-7-[3-(2,2-Dimethoxy)-äthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester. Die Verbindungen (B) und (C) werden jeweils mit Trifluoressigsäure zur Verbindung (A) umgewandelt.

B. [1S-[1ß, 2a(52), 3a, 4ß]3-7-[3-(2-Hydroxyäthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yi]-5-heptensäuremethylester

1,4g (5mMol) des gemäß A erhaltenen Aldehyds in 50ml Methanol werden mit 0,19g (5mMol) NaBH₄ bei O⁰C unter Argonatmosphäre behandelt. Es wird 1 Stunde bei O⁰C gerührt und die Umsetzung wird durch Einstellen des pH-Wertes auf 2 mit 2 N HCI abgebrochen. Das Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Reaktionsgemisch wird in Diäthyläther aufgenommen. Die Diäthylätherlösung wird mit gesättigter KHCO₃-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

C. [1S-[1ß,2a(Z),3a,4ß]]-7-[342-[[[(l-Oxohexy!)-arnino]-acetyl]-arnino]-äthy!]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure

Gemäß Beispiel 1 und 2, jedoch unter Verwendung des nach B erhaltenen Alkohols wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 41

[1S-[1ß,2c, 3a, 4ß)]-7-[3-[2[[[(1-Oxohexyl)-amirio]-acetyl]-amino]-äthyi]-7-oxabicyclo[2.2.13^!-hept-2-yl]-hepiansäure Gemäß Beispiel 40 und Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von [1 S-(1 ß, 2 a, 3a, 4ß)-7-[3-formyl-7-oxybicyclo[2.2.1]-hept-2-yljheptansäuremethylester wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 42

[1 S-[I ß, 2a(5Z),3a,4ß]]-7-[3-[2-[[[(1-Oxopropyl)-amino]-acetyl]-amino]-äthyi]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure

Gemäß Beispiel 40, jedoch unter Verwendung von Propionylchlorid wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 43

(1ß, 2a, 3a,4ß)-7-[3-[2-[[[(1-Oxo-2-buteny!)-amino]-acetyl]-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptansäure

Gemäß Beispiel 40 und 23, jedoch unter Verwendung von 2-Butenoylchlorid wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 44

[1S-[1ß, 2α(5Z),3α,4ß]l·7 ·[3-[2-[[[[(Phenylamino)-carbonyl]-amino^aceίyl]-aΓnino]-äthyl]-7 oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-

heptensäure

Gemäß Beispiel 40 und Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von Phenylisocyanat wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 45 i

2-yl]-5-heptensäure

Gemäß Beispiel 40 und Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 3-(Äthylamino)-propionsäure und von Benzoylchlorid wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 46

[1S-[1 β, 2α(5Ζ), 3α, 4ß]]-7-[3-[4-[[[(1-Oxohexyl)-amino]-acetyl]-amino]-butyI]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure

A. [1 S-[I β, 2α(5Ζ), 3α, 4ß]]-7-[3-[(3-Oxo)-propy!-7-oxabicyc!o[2.2.1]-hept-2-y!]-5-heptensäuremethylester

Gemäß Beispiel 40, Teil A, jedoch unter Verwendung von [1 S-[I ß, 2a(Z), 3a, 4ß]]-7-[3-(2-Oxo)-äthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester, wird die Titelverbindung erhalten.

B. [1S-[1ß, 2a(5Z), 3a, 4ß]]-7-[3"[(4-Oxo)-butyl-7-oxabicyr;lo[2.2.1]-hept-2-y!]-5-heptensäuremethyiestef

Gemäß Beispiel 40, Teil A, jedoch unter Verwendung des vorstehend gemäß A erhaltenen Aldehyds wird die Titelverbindung erhalten.

C. [1 S-[1 ß,2a(Z),3a,4ß]]-7-[3-{4-Hydroxybutyl)-7-oxabicyc!o[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

Gemäß Beispiel 40, Teil B, jedoch unter Verwendung des vorstehend unter B erhaltenen Aldehyds wird die Titelverbindung erhalten.

D. [1S-[1ß,2a(Z),3a,4ß]]-7-[3-[4-[[[(1-Oxohexyl)-amino]-acety!]-amino]-butyl]-7-oxabicyc!o[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptens3ure

Gemäß Beispiel 1 und Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des vorstehend unterCerhaltenen Alkohols wird die Titel verbindung erhalten.

Beispie! 47

[1S-[1ß, 2a(5Z), 3a, 4ß]]-8-[3-[[[[(1-Oxohexy!5-amino]-acetyi]-arnirio]-methyl]-7-ö>eabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-octensäure

A. [IS-i^^a^

Ein Schlamm aus 1,09kg (3,18 Mol) Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid in 3 Liter nach Burdick und Jackson Sieb getrocknetem Tetrahydrofuran wird auf 0⁰C rasch abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 1 910ml (2,67mMol) einer 1,4Μ Kalium-tert.-Amylat in Toluol versetzt. Es wird eine dunkelrote Lösung erhalten, die 1 Stunde bei O⁰C gerührt wird. Das Gemisch wird dann langsam innerhalb von 5 Minuten mit 200g (1,28 mMol) gemäß Beispiel 3 der US-PS 4143054 hergestelltem, festem Halbacetal behandelt (vgl. Verbindung XIlI in der Reaktionsfolge C). Dabei steigt die Temperatur langsam auf 23°C an. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann schnell auf O⁰C abgekühlt und mit 124 ml (2,2 Mol) Acetaldehyd innerhalb von 10 Minuten langsam behandelt. Das Gemisch wird mit 2500 ml Wasser verdünnt und mit lOprozentiger Salzsäure auf pH 7 eingestelit. Dann wird das Reaktionsgemisch siebenmal mit jeweils 2 Liter Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und die Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Gemisch wird mit 4 Liter Isopropyläther versetzt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird rasch auf -1O⁰C abgekühlt, 90 Minuten bei dieser Temperatur stehengelassen und anschließend abfiltriert. Die Feststoffe werden sorgfältig mit Isopropyläther gewaschen. Nach dem Eindampfender Filtrate unter vermindertem Druck werden 460 g eines öligen Rückstandes erhalten. Dieser öiige Rückstand wird mit 4000 ml Wasser versetzt und 2 Stunden heftig gerührt. Die wäßrige Phase wird abdekantiert und der ölige Rückstand wird nochmals zweimal mit jeweils 1 Liter Wasser behandelt. Nach dem dritten Waschgang verfestigt sich der Rückstand und er wird abfiltriert. Die vereinigten wäßrigen Lösungen werderiunter vermindertem Druck auf ein Volumen von 3,5 Liter eingeengt. Das trübe Gemisch wird durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert. Die Filtrate werden nochmals auf ein Volumen von 2,3 Liter eingeengt. Die trübe Lösung wird in einem Eisbad abgeschreckt und langsam mit 683 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Dann wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung durch langsame Zugabe von 720g festem N at ri u mbicarbonat neutralisiert. Das Gemisch wird durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert und schließlich viermal mit jeweils 2 Liter Hexan und zehnmal mit jeweils 2 Liter Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthyiacetatextrakte werden Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 1 Liter Hexan digeriert, filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 220g (100% d.Th.j der in der Reaktionsfolge CaIs Halbacetal F bezeichneten Verbindung vom F. 104^DC bis 105⁰C

[ct]_D: +27°C(c, 1% in Methanol). '

Dünnschichtchromatographie: an Kieselgel; Äthylacetat; R_f = 0,3; Ce(SO₄)₂.

Die vorstehend beschriebene Wittig-Reaktion wird mit dem Halbacetal F anstelle des Halbacetals XlII nochmals durchgeführt. Dabei wird die Titelverbindung erhalten.

E. [1S-[1ß,2a(Z),3a,4ß]]-8-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-octensäuremethylester

Gegenüber Caliumnitrit getrocknetem Dimethylsulfoxid wird ein Wittig-Reagens durch tropfenweises Versetzen einer Lösung von 5,32g (12 mMol) 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 100ml Dimethylsulfoxid mit einer durch Erhitzen von 600 mg Natriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxid auf 75 ⁰C, d.h. bis die Wasserstoff entwicklung beendet ist, hergestellten Natriummethylsulfinylrnethid-Lösung hergestellt. Sobald die organgene Farbe der Ylid-Lösung zum ersten Mal langer als 10 . Sekunden bestehen bleibt, wird ein Äquivalent Base zugesetzt. Die erhaltene tief orangefarbene Lösung wird mit 1,02 g (6 mMol) des gemäß A erhaltenen Aldehyds in 20ml Dimethylsulfoxid versetzt und das entstehende Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wird durch Zugabe von 24mMo! Essigsäure abgebrochen, das Gemisch wird in 300 ml Kochsalzlösung gegossen und dreimal mit jeweils 200 ml Diäthyläter extrahiert. Nach dem Eindampfen der Lösungsmittel wird ein Öl erhalten. Dieses wird mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung gerührt, bis sich im Gemisch kristallines Triphenylphosphinoxid bildet. Das Gemisch wird sodann mit Benzol gewaschen und mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit Salz gesättigt und mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Eindampfen der Lösungsmittel werden 2,43g Rohprodukt erhalten. Das Gemisch wird 24 Stunden mit 10% wäßriger Natriumhydroxid-Lösung gerührt und durch Ansäuern und Diäthylätherextraktion nochmals isoliert. Das Reaktionsprodukt wird an 70g Kieselgel gereinigt. Als Elutionsmittel wird Äthylacetat:Hexan im Verhältnis 50:50 verwendet. Es werden 1,1 g der Säure erhalten. Nach dem Behandeln der Säure mit Diazomethan (CH₂N₂) in Diäthyläther wird die Titelverbindung erhalten.

C. [1S-[1ß,2a(Z),3a,4ß]]-8-[3-[[[[{1-Oxohexyl)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-octensäure · Gemäß Beispiel 1 und Beispiel .2, jedoch unter Verwendung des nach B erhaltenen Esters wird die Titelverbindung erhalten.

Beispie! 48

[1S-i1ß,2α{Z},3α,4ßj]-8 [34[[{1-Oxohexyö-amino]-aceίyl]-amiπol·rne trlyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-^(1H-ltetrazol-5-yl]-4-

A. [1 S-[1 ß,2a(Z),3a,4ß]]-6-I3-Hydroxymethyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-(1 H-tetrazoI-5-yl]-4-hexen

5,5g (11,8 mMgI) Triphenyl-4-(1 H-tetrazol-5-yl)-butylphosphoniumbromid in 100ml Tetrahydrofuran (THF) werden bei 0^cC mit 2,78g (23,6mMol) Kalium-tert.-butoxid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 25⁰C gerührt und 2g (11,8mMol) gemäß US-PS 4143054 hergestelltes (Exo)-octahydro-5,8-epoxy-1 H-benzopyran-3-ol in 30 ml THF werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und die Umsetzung wird durch Zugabe verdünnter, wäßriger Salzsäure abgebrochen. Die wäßrige Phase wird mit 250 ml Äthyiacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck eingedampft, mit 500 ml 5%iger NaHCGyLösung verdünnt, mit 100 ml Diäthyläther gewaschen, der pH-Wert wird mit verdünnter Salzsäure auf 3 eingestellt und schließlich wird dreimal mit jeweils 500ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Diese Produkte werden anschließend durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es wird mit 5% Methanol in Methylenchlorid eluiert. Es werden 2 g der Titel verbindung erhalten.

B. [1S-[1ß,2a(5Z),3a,4ß]]-6-[3-[[[(1-Oxohexy!)-amino]-acetyl]-arnino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-{1H-tetrazoI-5-yl]-4-hexen

Gemäß Beispiel 1 und Beispiel 2, jedoch unter Verwendung der nach A erhaltenen Verbindung wird die Titeiverbindung erhalten.

Beispiel 49

[1S-[1ß,2α(5Z),3α,4ß]l·7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)-arnino^acetyl^amino]-m 8ίhyl]·7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yll·N-hydroxy-N-

methyl-5-heptenamid

Eine Lösung von 0,82mMol der gemäß Beispiel 2 erhaltenen Säure in 5ml wasserfreiem Benzol wird mit 1 ml (11,24mMol, 13,7 Äquiv.) Oxalylchlorid und 1 Tropfen DMF versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Überschüssiges Oxalylchlorid und Lösungsmittel wird mit einem Stickstoffstrom entfernt, wobei das Gemisch in einem Wasserbad erwärmt wird. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck (Ölpumpe) 1 Stunde getrocknet. Es hinterbleibt das Säurechlorid. Dieses wird in 1,5ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und in eine im Eisbad auf 0⁰C abgekühlte 98%ige Lösung von 139,8 mg (1,64mMol, 2 Äquiv.) Methylhydroxylamin-hydrochlorid und 0,34ml (2,46 mMol, 3 Äquiv.) Triethylamin in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser eingetropft. Das.Gemisch wird unter Stickstoff atmosphäre 30 Minuten bei 0°Cund 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 10ml Wasser verdünnt und zweimal mit 50 ml DichIοrmethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 10 ml 1 M HCI, 5 ml 5%iger NaHCO₃-Lösung mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und es wird zur Trockene eingedampft. Es wird ein Rohprodukt erhalten, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 50

[1S-[1ß,2a(6Z),3a,4ß]]-7-[3-[[[I(1-Oxohexyl)-arnino]-acety!]-aniiiio]-rnethyl]-7-oxabicyc!o[2.2.1]hept-2-yn-6-heptensäure

A. [1 S-[1 ß,2a(6Z),3a,4ß]]-7-[3-Hydroxymethyl)-7-oxab!cyc!o[2.2.1]hept-2-yl]-heptensäuremethy!ester Ein Schlamm aus Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid in THF wird in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit 1,4 M KOt-Arnylat in Toluol versetzt. Danach läßt man das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur und rührt 6 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung des nach Beispiel 3 der US-PS 4143054 erhaltenen Halbacetals in THF tropfenweise versetzt (vgl. Reaktionsfolge G). Das Reaktionsgemisch wird anschließend 15 Stunden über Nacht gerührt. Dann wird es in einem Eisbad gekühlt und die Umsetzung wird durch Zugabe von HOAc abgebrochen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in gesättigter NaCI-Lösung aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen werden anschließend mit gesättigter NaHCO3-Lösung extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden durch Zugabe einer wäßrigen HCl-Lösung etwa auf pH 3,5 eingestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der vereinigten Chloroformextrakte unter vermindertem Druck wird ein Rohprodukt erhalten. Dieses wird mit einem Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther bei 0⁰C verestert und sodann durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

B. [1S-[1ß,2a(8Z),3a,4ß]]-7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)-amino]-ac8tyi]-amino]-metbyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-6-heptensäure

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung des nach A erhaltenen Esters wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 51 '

[1S-[1ß,2a(2E),3a,4ß]]-7-[3-[[[[(1-Oxohexyl)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-heptensäure

A. [1 S-[1 ß,2a,3a,4ß)]-5-[3-(Hydroxymethy!)-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-pentanal

Nach Beispiel 47, Teil A, jedoch unter Verwendung von [1 S-[1 ß,2a,3a,4ß))-3-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-propionaldehyd anstelle des Halbacetals XIII (vgl. Reaktionsfolgen Coder E) wird die Verbindung [1 S-[1 β,2α,3α,4β)]-4-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-butanol erhalten. Mit dieser wird nochmals gemäß Beispiel 47, Teil A, verfahren. Es wird die Titelverbindung erhalten.

B. [1 S-[1 ß_/2a(2E),3a,4ß]]-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-y!]-2-heptensäuremethylester

Eine Lösung des nach A erhaltenen Aldehyds in Methanol wird mit Carbomethoxymethyltriphenylphosphoran versetzt. Dann wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter

vermindertem Druck wird ein zähflüssiges Öl erhalten, das mit Diäthyläther digeriert wird. Es fällt Triphenylphosphinoxid aus, das durch Filtrieren entfernt wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Dabei wird ein Gemisch der (E)- und (Z)-Ester erhalten. Die reine Titelverbindung wird durch Chromatographie erhalten.

C. [1S-[1 ß,2a(2E),3a,4ß]]-7-{3-[[[[(!-Oxohexyl)-amino]-acetyl]-amino]-rnethyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-heptensäure Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung des nach B erhaltenen Esters wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 52

[1S-[1 ß,2a(5Z),3a,4ß]]-7-[3-[(Methylamino)-methyl]-7-oxabicyolo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

1 mMol nach Beispiel 1, Teil C erhaltenes chi rales Am in und 1,5mMol N,N-Di methy If ormamid-di methyl acetat werden in 6 ml CH₂CI₂ gelöst. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel und die überschüssigen Reaktionspartner werden unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein rohes Amidin, das in 5 ml CH₂CI₂ gelöst wird. Es werden 2 mMol Trifluormethansulfonsäurernethylester bei Raumtemperatur zugesetzt. Dann wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organischen Lösungsmittel und die überschüssigen Reaktionspartner werden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol bei Raumtemperatur über Nacht behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 1 N HCI gelöst. Die wäßrige Phase wird mit Diäthyläther gewaschen und mit gesättigter NaHCO₃-Lösung alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wird mit über Magnesiumsulfat getrocknetem Diäthyläther extrahiert. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels wird ein Rohprodukt erhalten, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wird. Dabei wird die Titel verbindung erhalten. Die Titel verbin du ng wird dann anstelle des nach Beispiel 1, Teil C verwendeten chiralen Amins zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet, in denen R¹ eine CH₃-Gruppe bedeutet.

Beispie! 53

[1S-[1ß,2α(5Z),3α,4ß33-7-[3-[[[ί(r-Oxononyl)-arniπo]-acetyl] aιτüino^n·lethyΠ-7-oχ.abϊcyclo[2.?..^]hept-2-yl]-5-heptensäurernethylester

A. N-IMonanoylglycin

Nach Beispiel 1,Teil A werden 2OmMoI Glycin mit 22 ml Nonanoylchlorid in Gegenwart von 40mMol NaOH in einem Gemisch aus Wasser und Diäthyläther umgesetzt. Es werden 4,25 kristallartiges Rohprodukt erhalten, das aus 40 bis 50 ml Äthylacetat umkristallisiert wird. Dabei werden 3,42g (79,5% d.Th. der Titelverbindung vom F. 106 bis 109⁰C erhalten.

B. [1 S-[1 ß_/2a(5Z),3a,4ß]]-7-[3-[[[[!i-Oxononyl)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuiemethylester

Nach Beispiel 1,Teil D wird 1 mMol der nach A erhalten en Verbindung mit 1 mMol Carbonyldiimidazol und anschließend mit dem aus Beispiel 1, Teil C erhaltenen chiralen Ami η umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 30 g Kieselgel rasch Chromatographien. Es wird mit Äthylacetat und 2% Methanol in Äthylacetat eluiert. Dabei werden 305 mg (65,6% d.Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. ' .

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 2% Methanol in Äthylacetat, Vanillin; R_f = 0,39.

Beispiel 54

[1S-[1ß,2a(5Z),3d,4ß3]-7-[3-[[[l(1-Oxononyl)-arnino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yl]-5-hepl:ensäure Nach Beispiel 2 werden 302 mg (6,SmMoI) des gemäß Beispiel 53 erhaltenen Methylesters mit LiOH in einem THF-H₂O-Gemisch hydrolysiert. Es wird ein kristallartiges Produkt erhalten. Dieses wird aus etwa 8 ml Äthylacetat umkristallisiert. Dabei werden

233mg (79,5% d. Th.) der Titelverbindung vom.F. 121 bis 127°C erhalten; [a]_D:-6,0⁰C (c, 1 in Methanol).

Dünnschichtchrornatographie: Kieselgel; 10% Methanol in CH₂CI₂; Vanillin; Rf = 0,44.

CHN

C₂₆H₄₂O₅N₂: ber.: 66,64 9,39 6,22

gef.: 66,27 9,32 6,28

Beispiel 55 heptensäuremethylester

A. N-Octanoylglycin

Gemäß Beispiel 1, Teil A werden 2OmMoI Glycin mit 22 mMol Octanoylchlorid in Gegenwart von 4OmMoI NaOH in einem Gemisch aus Wasser und Diäthyläther umgesetzt. Es werden 3,06g (76% d.Th.) eines kristallartigen Rohprodukts erhalten. Dieses wird aus 15 ml Äthylacetat um kristallisiert. Dabei werden 1,11 g (28% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 105 bis 107⁰C erhalten.

B. [1S-[1ß,2a{5Z),3a,4ß]]-7-[3-[[[[(Oxooctyl)-amino]-acety!]-amino]-rnethyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

Gemäß Beispiel 1, Teil D wird 1 mMol der nach A erhaltenen Verbindung mit 1 mMol Carbonyldiimidazol und anschließend mit 1 mMol des gemäß Beispiel 1, Teil C, erhaltenen chiralen Amins umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 30g Kieselgel rasch Chromatographien. Es wird mit Äthylacetat und 2% Methanol in Äthylacetat eluiert. Dabei werden 330mg (73% d.Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 2% Methanol in Äthylacetat, Vanillin; R_f = 0,26.

Beispiel 55A

[1S-[1ß,2a!5Z),3a,4ß]]-7-[3-[[[t(1-OxooctYl)-amino]-acetY!]-amino]-meihyl]-7-oxabicycIo[2.2.1]hept"2-yl]-5-hep-tensäure Gemäß Beispiel 2 werden 327mg (0,726mMol) des nach Beispiel 55 erhaltenen Methylesters mit LiOH in einem THF-H₂O-Gemisch hydrolysiert. Es werden 306g eines weißen Feststoffes erhalten. Dieser wird aus 10 ml Äthylacetat umkristallisiert.

Dabei werden 362mg (83% d.Th.) derTitelverbindung vom F. 129 bis 131⁰C erhalten.

[a]_D: -6,0⁰C (c, 0,96% in Methanol).

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10%.Methanol in CH₂CI₂; Vanillin, R_f = 0,44.

	ber.:	C	H	N
C24H40O5N2:	gef.:	66,02	9,24	6,42
	66,02	9,16	6,39

Beispiel 56

[1S-[1ß,2a(5Z)_/3a,4ß]]-7-[3-[[[[{1-Oxo-4-pheny!)-butyl3-arnino3-acetyl]-arnino]-rnethyl]-7-oxabicyclot2.2.1]hept-2-yl]-5-

heptensäure

A. 4-Phenylbutarioylglycinäthylester

2,46g (15mMol) 4-Phenylbuttersäure werden in 70ml destilliertem THF unter Argon als Schutzgas gelöst. Nach Abkühlen im Eisbad werden 2,43g (1,5mMol) Carbonyidiimidazol (CDI) zugesetzt und das Gemisch wird in der Kälte 1 Stünde und bei Raumtemperatur ebenfalls 1 Stunde gerührt. Dann wird das Gemisch wieder abgekühlt und 2,09g (1SmMoI) Glycinäthylester · HCI und 2,1 ml (1 SmMoI) destilliertes Et₃N werden zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperaturgerührt. Nach Eindampfen der Lösungsmittel untervermindertem Druck werden 200ml Diäthylätherzugesetzt. Die Lösung wird mit 70ml 1 N HCI, 70ml 0,5 N NaOH-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 3,13g (84% d.Th.) derTitelverbindung als weißes, kristallartiges Material

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; Diäthyläther, UV; R_f = 0,58.

B. 4-Pherryibutanoylglycin

3,07g (12,3mMol) des gemäß A erhaltenen Esters werden mit 5 g (12SmMoI) NaOH in 60 ml Wasser hydrolysiert. Es wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch zweifaches Waschen mit jeweils 50 ml Diäthyläther wird ein neutrales Produkt erhalten. Die wäßrige Lösung wird anschließend mit konzentrierter HCI-Lösung angesäuert. Das Produkt wird dreimal mit jeweils 60 ml CHCI₃ extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Es hinterbleibt ein weißer Feststoff. Dieser wird aus 10 ml Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 2,18 g (80% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 99 bis 101⁰C erhalten.

C. [1S-[1ß,2a{5Z),3a,4ß]]-7-[3-[[[[(1-Oxo-4-phenyl)-buiyl]-amino}-acety!]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- " heptensäuremethylester

Gemäß Beispiel 5, Teil B wird 1 mMol der nach B erhaltenen Säure mit 1 mMol CDI und anschließend mit. 1 mMol des nach Beispiel 1, Teil C erhaltenen chiralen Amins umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 26 g Kieselgel rasch chromatographiert. Es wird mit Äthylacetat und 2% Methanol i η Äthylacetat eluiert. Dabei werden 337 mg (72% d.Th.) der Titelverbindung als Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 2% CH₃OH in Äthylacetat, Ce(SO₄);.; R_f = 0,40.

D. [is-Liß heptensäure

Gemäß Beispiel 6 werden 336mg (0,71 mMol) des nach C erhaltenen Methylesters mit LiOH in einem Wasser-THF-Gemisch hydrolysiert. Es werden 300mg eines kristallartigen Rohprodukts erhalten. Nach Umkristallisieren aus einem Methanol/ Äthylacetat-Gemisch werden 247,8mg (76% d.Th.) derTitelverbindung vom F. 114 bis 116⁰C erhalten; [a]_D: -5,3° (c, 1,7% in Methanol).

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 2% Methanol in Äthylacetat, Ce(SO₄J₂; R_f = 0,20.

	ber.:	C	H	N
C26H36N2O5:	gef.:	68,40	7,95	6,14
	68,45	8,03	6,11

Beispiel 57

[1S-i1a,2ß(Z),3ß,4a]]-7-[3-[[[[[(Phenylthio)-ace-tyl]-arnino]-acetyl]-amino]-methyi]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure

A. (PhenylthioJ-acetylglycinäthylester ·

Gemäß Beispiel 56, Teil A wird die Titelverbindung aus 15mMol Thiophenoxyessigsäure und dem Äthylester von Glycin · HCI mit Carbonyidiimidazol (CDI) hergestellt. Dabei werden 2,95 g (78% d.Th.) derTitelverbindung als Feststoff erhalten.

B. (Phenylthio)-acetylglycin ' Gemäß Beispiel 56, Teil B wird der nach A erhaltene Äthylester mit wäßriger NaOH-Lösung hydrolysiert. Es werden 1,041 g (92% d.Th.) derTitelverbindung als kristallartiges Materia! erhalten.

C. [1S-[1a,2ß(Z),3ß_r4a]]-7-[3-[[I[[[Phenylthio)-acetyl3-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo]-2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

Gemäß Beispiel 5, Teil B werden 1,SmMoI der nach B erhaltenen Säure mit 1,5mMol CDI und anschließend mit 1,5mMol des nach Beispiel 1, Teil C erhaltenen chiralen Amins umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird an 30g Kieselgel rasch

chromatogrephiert. Es wird mit Äthylacetat und 2% Methanol in Äthylacetat eluiert. Dabei werden 523 mg (73%d.Th.) der

Titelverbindung als Feststoff erhalten.

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 5% Methanol in Äthylacetat, UV + Vanillin; R_f = 0,48.

D. [IS-ti heptensäure

Gemäß Beispiel 6 werden 467 mg (0,9SmMoI) des nach C erhaltenen Methylesters mit 1 N LiOH (2Äquivalente) hydrolysiert. Das Rohprodukt wird aus 10 ml Äthylacetat umkristaüisiert. Es werden 419 mg (93%d.Th.) der Titelverbindung vom F. 126 bi 128⁰C erhalten; [a]_D: -5,4° (c, 0,8% in Methanol)

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol in CH₂CI₂ + HOAc (3Tropfen pro 10ml), UV + Vanillin; R_f = 0,51.

	ber.:	C	H	N	S
C24H32O5N2S:	gef.:	62,58	7,00	6,08	6,96
	62,49	7,14	6,02	6,91

Beispiel 58

[1S-[1a,2ß!Z),3ß,4a]]-7-[3-[[[[t3-!4-Hydroxypheny!)-1-oxopropyl]-arnmo]-acetyl]-amino]-methy!]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-

5-heptensäure

A. 3-(4-Hydroxypheny!)-propanoy!glycinä1:hy!es1:er

Gemäß Beispiel 56, Teil A, werden 2,49g (ISmMoI) 3-(4-Hydroxypheny])-propionsäure mit Glycinäthylester-hydrochlorid in Gegenwart von CDI und Et₃N der nachdem Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in CHCl₃ gelöst und mit 1 N HCI," gesättigter NaHCO₃-Lösung und mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck eingedampft. Dabei werden 2,44g der Titelverbindung als zähflüssiges öl erhalten. Gemäß NMR enthält das Reaktionsprodukt eine Hauptverunreinigung. Es wird jedoch ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet.

B. 3-(4-Hydroxyphenyl)-propanoy!glycin

Gemäß Beispiel 56, Teil B wird der nach A erhaltene, rohe Äthylester mit NaOH in Wasser hydrolysiert. Es werden 1,37 g eines weißen Feststoffs erhalten. Dieser wird aus Äthylacetat und Methanol umkristaliisiert. Dabei werden 0,98 g {29% der als Ausgangsma'teria! verwendeten Säure) erhalten.

C. [1S41α,2ß(Z),3ß,4α]]-7-[3-[[[[[3-(4-Hydr(5xyphenyl)-1-oxopropyl^arτ1ino]-aceΐy!]-arnino3-rnethyl-7-oxabicyc!o[2.2.1]hept-2-y l]-5-heptensäure-met hy !ester

401 mg (1,5mMol) gemäß Beispiel 1, Teil C erhaltenen chiralen Amins werden in 20 ml destilliertem THF unter Argon als Schutzgas gelöst. Die Lösung wird mit 346mg (1,55mMol) gemäß B erhaltener Säure versetzt. Das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt. Es wird mit 319 mg (1,55 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) versetzt und 20 Minuten in der Kälte sowie über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 4Tropfen 1 N HCI zugesetzt und nach 10minütigem Rühren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 8 ml ÄthyIacetat aufgenommen. Nach Abkühlen in einem Eisbad wird der Feststoff abfiltriert und mit etwa 10ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird an 35g Kieselgel rasch chromatographiert. Es wird mit Äthylacetat und 3% Methanol in Äthylacetat eluiert. Dabei werden 243 mg (34% d.Th.) der Titelverbindung als zähflüssiges Material erhalten. Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 8% Methanol in Äthylacetat, UV + Vanillin; R_f = 0,45.

D. [1S-[1a,2ß(Z},3ß,4a]]-7-[3-[[[[3-(4-Hydroxypheny!)-1-oxopropyn-amino]-acetyl]-amino]-methyi3-7-oxabioyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure .

243mg (0,51 mMoI) des nach C erhaltenen Methylesters werden in 20ml destilliertem THF und 2 ml Wasser unter Argonatmosphäre gelöst undmit2ml1N LiO H-Lösung behandelt. Gemäß Du η η Schichtchromatograph ie ist die Umsetzung bereits nach 1 Stunde vollständig. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 6 aufgearbeitet. Es werden

212mg (90% d.Th.) derTitelverbindung als spröder Schaum, der nicht auskristallisiert, erhalten; [a]_D: -5,7° (c, 0,65, in Methanol).

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol in CH₂CI₂ + HOAc (3 Tropfen pro 10ml), UV + Vanillin; R_f = 0,32.

	ber.:	C	H	N
C25H34O5N2:	gef.:	65,48	7,47	6,11
	65,34	7,59	6,09

Beispiel 59

[1S-[1a,2ß(2),3ß,4a]]-7-[3-[[[[(Phenoxyac3t.yl)-amino]-acetyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-y!]-5-hepiensäure

A. Phenoxyacetylglycin

Gemäß Beispiel 5, Teil A, werden 2OmMoI Glycin mit 22 mMoI destilliertem Phenoxyacetylchlorid in Gegenwart von 4OmMoI NaOH mit einem Gemisch aus Wasser und Diäthyläther umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus 15 ml Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 2,38g (57% d.Th.) derTitelverbindung erhalten.

heptensäuremethylester.

Gemäß Beispiel 5, Teil B werden 1,5mMol der nach A erhaltenen Säure mit 1,SmMoI CDI und anschließend mit 1,5mMol des nach Beispiel 1,Teil C erhaltenen chiralen Amins umgesetzt. Das Roh produkt wird an 25 g Kiesel gel rasch chromatographiert. Es wird mit Äthylacetat und 2% Methanol in Äthylacetat eluiert. Dabei werden 463mg (67% d.Th.) derTitelverbindung erhalten.

-52_Γ 259

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 5% Methanol in Äthylacetat, UV + Vanillin; R_f = 0,53.

C. [ΐε-ΙΙ^

Gemäß Beispiel 6 werden 463mg (1,01 mMol) des nach B erhaltenen Methylesters mit 2 Äquivalenten 1 N LiOH in einem THF-H₂O-Gemisch hydrolysiert. Das Produkt wird aus 20 ml Äthylacetat mit einigen Tropfen Methanol um kristallisiert. Es werden

380mg (84,6% d.Th.) der Titelverbindung erhalten; [a]_D:-5,9° (c, 0,68 in Methanol).

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol'in CH₂Cl₂ + HOAc (3Tropfen/10ml), UV + Vanillin; R_f = 0,57.

	ber.:	C	H	N
C24H32O6N2:	gef.:	64,85	7,26	6,30
		64,94	7,34	6,26
Beispie! 60
heptensäure			-ammo

A. 3-PhenylpropanoyIglycin

Gemäß Beispiel 5, Teil A werden 1,5 g (2OmMoI) Glycin und 3,37 g (22 mMol) Hydrocinnamoylchlorid in Gegenwart von 40 mMol NaOH in einem'Gemisch aus Wasser und Diäthylather umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Chloroform extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 3,53g (85% d.Th.) eines weißen Feststoffs. Dieser wird aus 13 ml Äthyl acetal umkristallisiert. Es werden 2,66 g (64% d.Th.) als Feststoff vom F. 112 bis 114⁰C erhalten.

B. [1S-[1a,2ß(5Z),3ß,4a]]-7-[3-[[[[(1-Oxo-3-phenylpropy!)-amino]-acetyl]-amino]-methYl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethy !ester

Gemäß Beispiel 5, Teil B wird 1 mMol der nach A erhaltenen Säure mit 1 mMol CDI und anschließend mit 1 mMol des nach Beispiel 1, Teil C erh a Itenenchiralen Am ins umgesetzt. Das Roh produkt wird an 25 g Kieselgel rasch chromatogra ph iert. Es wird mit 2% Methanol in Äthylacetat eluiert. Dabei werden 330mg (72% d.Th.) derTitelverbindung als Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie: Kieselgel, 2% Methanol in Äthylacetat, Vanillin; Rf = 0,29.

heptensäure

Gemäß Beispiel 6 werden 330 mg (0,72 mMol) des in B erhaltenen Methylesters mit LiOH in einem Wasser-THF-Gemisch hydrolysiert. Das Rohprodukt wird aus 12 ml Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 264 mg (82,8% der Th.) derTitelverbindung vom F. 119 bis 122°C erhalten; [a]_D:-5,9° (c, 1,1 in Methanol)

Dünrischichtchromatographie: Kieselgel; 8% Methanol in CH₂CI₂, UV + Vanillin; R_f = 0,29.

	ber.:	C	H	N
C26H34O5N2:	gef.:	67,85	7,74	6,33
	3P λ η"π τ r-3 rrr	67,62	7,65	6,22
Beispiel 61	5 ρ,^* ujj" /"i«5'LLL
heptensäure		nönyipsntyi	)-ammo]

A. 5-Pheny!pentanoy!giycinäthy!ester

Gemäß Beispiel 56, Teil A, werden 2,67 g (15 mMol) 5-Pheny I valeri ansäure in destilliertem THFmit15mMolCDIund anschließend mit 15mMol Glycinäthylester · HCI und 15mMol (C₂Hg)₃N umgesetzt. Es werden 3,25g (82% d.Th.) erhalten. Dieses wird ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet.

B. 5-Phenylpentanoyiglycin

Gemäß Beispiel 56, Teil B werden 12,34mMoI des nach A erhaltenen Esters mit NaOH in Wasser hydrolysiert. Das Rohprodukt wird aus 12ml Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 2,39g (82% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 93 bis 96°C erhalten.

C. [IS-Ci heptensäuremethyl ester.

Gemäß Beispiel 5, Teil B wird 1 mMol der nach B erhaltenen Verbindung mit 1 mMol CDI und anschließend mit 1 mMol des nach Beispiel 1, Teil C erhaltenen chiralen Amins umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 25g Kieselgel rasch chromatographiert und es wird mit 2% Methanol in Äthylacetat eluiert. Dabei werden 363 mg (75% d.Th.) derTitelverbindung als Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 2% Methanol in Äthylacetat, Vanillin; R_f = 0,33.

D. [1S-[1a,2ß!5Z),3ß,4a]]-7-[3-[i[[(1-Oxa-5-pheny!peniyl)-amino]-acetyl]-amino]-methyl3-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl3-5-heptensäure ...

Gemäß Beispiel 6 werden 362 mg (0,749 mMol) des nach C erhaltenen Methylester mit LiOH in einem Wasser-THF-Gemisch hydrolysiert. Das kristallartige Rohprodukt wird als 10 ml Äthylacetat, enthaltend einige Tropfen Methanol umkristallisiert. Es werden 278mg (79% d.Th.) derTitelverbindung vom F. 129 bis 131⁰C erhalten; [a]_D: -5,5° (c, 0,9 in CH₃OH). Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 8% Methanol in CH₂CI₂, Vanillin; Rf = 0,31).

	ber.:	C	H	N
C27H33O5N2:	gef.:	68,91	8,14	5,95
		68,82	8,02	5,88
Beispiel 62		rfi4--C*vclohpx
heptensäure

A. 4-Cyclohexylbutansäure

Gemäß Beispiel 56, Teil A, hergestellte 4-Phenylbutansäure wird in 25ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird mit 0,1 g Platinoxid versetzt. Die Lösung wird in einem Parr-Schüttelgerät 6,5 Stunden bei bis zu 3,8bar hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme zurückgeht. Der Katalysator wird abfiltriert und die Essigsäure wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus 20ml Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 1,18g (77% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 85 bis 88⁰C erhalten.

B. [1S-[1a,2ß(Z),3ß,4a]]-7-[3-[[[[(4-Cyclohexyl-1-oxobutyl)-amino]-acety!]-amino]-rnethy!]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

341 mg (1,5mMol) der nach A erhaltenen Säure wird in 10ml CHCI₃ unter-Argonatmosphäre gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und mit 2,43mg (1,5mMol) Carbonyldiimidazol versetzt. Das Gemisch wird in der Kälte 30 Minuten und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. 456 mg (1,5 m Mo I) des Hy d roch Io rids des η ach Beispiel 1, Teil C hergestellten chi fa I en Amins werden zugesetzt. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 0,36ml (2,78 mg, 1,5mMol) an tri-n-ßutamin versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird es mit 40ml CHCI3 versetzt und mit 20ml 1 N HCI, 20ml gesättigter NaHCO₃-Lösung und mit 20 ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulf at wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Produkt wird an 30g Kieselge! rasch chromatographiert. Es wird mit 1 % Methanol in Äthylacetat eluiert.. Dabei werden 661 mg (92,5% d.Th.) derTitelverbindung als Öl erhalten, das langsam auskristalüsiert

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 2% Methanol in Äthylacetat, Vanillin; R_f = 0,26.

C. [liHi

heptensäure .

Gemäß Beispiel 6 werden 661 mg (1,39mMol) des nach B erhaltenen Methylesters mit LiOH hydrolysiert. Das Rohprodukt wird aus 15ml Äthylacetat und 1 ml Methanol umkristallisiert. Es werden 542mg (84% d.Th.) derTitelverbindung vom F. 141 bis 143⁰C erhalten; [a]_D: -6,0° (c, 0,96 in Methanol)

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol in CH₂CI₂, Vanillin; Rf = 0,51.

	ber.:	C	H	N
C26H42O5N2:	gef.:	67,50	9,15	6,06
	3 /IiT Π "7 Γ*? Π	67,58	9,24	6,05
Beispiel 63 Π (Ϊ fin 9 Q.l~7\ '? f
L I o-(. I U.,,C p\<;J,o I heptensäure		ienylthio)-pi

A. 3-(Phenylthio)-propansäuremethylester

440mg (4mMol) Thiophenol und 70μΐη (0,SmMoI) Et₃N werden in 5ml CH₂CI₂ gelöst. Die Lösung wird tropfenweise mit 412mg (4,8mMol) Methylacrylat versetzt. Die Reaktion ist exotherm. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das überschüssige Methylacrylat unter vermindertem Druck entfernt.

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; DiäthyläthenHexan = 1:2, UV; R, = 0,58. Das Rohprodukt wird ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet.

B. 3-(Phenylthio)-propansäure

Etwa 4 m Mol des nach Teil A erhaltenen M et hy !esters werden mit 10 ml 1 N NaOH und 5 ml THF behandelt. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 30 ml Diäthyläther zugesetzt. Die Phasen werden getrennt und die Diät hy läth erphase wird nochmals mit 10ml 1 N NaOH-Lösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit 20ml Diäthyläther gewaschen und anschließend mit konzentrierter HCI angesäuert. Das Produkt wird zweimal mit jeweils 30 ml CHCI₃ extrahiert. Die Chloroformextrakte werden zweimal mit jeweils 20ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung als weißer Feststoff (quant). Diese wird ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet.

' C. 3-(Phenylthio)-propanoylglycinäthyIester

Gemäß Beispiel 56, Teil A werden 0,740g (4,06 mMol) der nach B erhaltenen Säure mit 4,06 mMol Carbonylimidazol und anschließend mit 4,06 mMol Glycinäthylester HCI umgesetzt. Es wird 1,00 g (92% d.Th.) derTitelverbindung als kristallartiges Material erhalten.

D. S-iPhenylthiol-propanoylgly-cin

Gemäß Beispiel 56, Teil B werden 0,96 g (3,6 mMol) des nach C erhaltenen Äthylesters mit NaOH hydrolysiert. Es wird ein weißer Feststoff erhalten. Dieser wird mit Diäthyläther digeriert. Dabei werden 0,75g (87% d.Th.) derTitelverbindung erhalten.

E. [TS41a,2ß(Z),3ß,4a]]-7-[34t[i[1-Oxo-3-!phenyithio)-propyi]-amino]-aceiy!]-am!no]-methyi]-7-oxafaicyc!o[2.2.1]hept-2-yO-5-

heptensäuremethylester .

Gemäß Beispiel 62, Teil B, werden 359 mg (1,5mMoi) der nach D erhaltenen Säure mit 1,BmMoI Carbonyldiimidazol und anschließend mit dem Hydrochlorid des nach Beispiel 1, Teil C erhaltenen chiralen Amins umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 30g Kieselgel Chromatographien. Es wird mit 1% Methanol in Äthylacetat eluiert. Dabei werden 623mg (85%d.Th.) der Titelverbindung des Öl erhalten. . ·

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 2% Methanol in Äthylacetat, LJV + Vanillin; R_f = 0,21.

	C	H	N	S
ber.	63,27	7,22	5,90	6,76
gef.:	63,41	7,28	5,94	6,63

heptensäure

623mg (1,285mMol) des nach E erhaltenen Methylesters werden in 25ml THF und 2,5 ml H₂O unter Argonatmosphäre gelöst und mit 2,6 ml einer 1 N LiOH-Lösung behandelt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend gemäß Beispiel 6 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 20g Kieselgel Chromatographien. Es wird mit 5% Methanol in CH₂CI₂ eluiert. Es werden 436 mg (71 %d.Th.) eines Öls erhalten, das beim Stehenlassen auskristallisiert. Es wird aus 10 ml Äthylacetat umkristallisiert. Dabei werden 136,5mg (22% d.Th.) derTitelverbindung vom F. 95 bis 97°C erhalten; [ci]_D: -5,3° (c, 0,88 in

Methanol).

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol in CH₂CI₂; Rf = 0,50.

C₂₅H₃₁₁O₅M₂S:.

Beispiel 64

[1S-[1α,2ß^Z)_/3ß,4α]]-7-[3-[[[[[[(Pheny!methyl)-thiol·acetyll·ammo^acetyl]-aΓnino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hep^-2-y]]-5-heptensäure :

A. Chloracetylglycin ' ' i . .

1,5 g (2OmMoI) Glycin werden in 25 ml (5OmMoI) 2 N NaOH gelöst und mit 20 ml Diäthyläthsr versetzt. Diese Lösung wird tropfenweise bei 0°C mit 2,26 g Chloracetylchlorid in 20 ml Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0⁰C gerührt und 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird zweimal mit jeweils 20 ml Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird sodann mit konzentrierter HCI auf CH₂ eingestellt und die Produkte werden dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 2,56g (84% d.Th.) derTitelverbindung als Feststoff erhalten, der ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet wird.

B. (Benzylihio)-8cety!g!ycin

1,28g (8,4mMo!) der nach A erhaltenen Säure werden in 10ml Methanol gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Dann werden 10,8 g (2OmMoI) Natriummethoxid zugesetzt und schließlich werden 1,25 g (10,08mMol) Benzyl mercaptan tropfenweise zugesetzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 10ml einer 1 N NaOH-Lösung zugesetzt. Die neutralen Produkte werden du roh zweifaches Waschen mitjewei!s40ml Diäthyläther entfernt. Die wäßrige Phase wird dann mit konzentrierter HCI auf pH 2 eingestellt. Das Produkt wird dreimal mit jeweils 50 ml Diäthyläther extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein weißer Feststoff. Dieser wird aus Benzol umkristallisiert. Es werden 1,28 g (64% d.Th.) derTitelverbindung erhalten.

hepterssäuremethylesier

Gemäß Beispiel 62 werden 359mg (1,5mMol) der nach B erhaltenen Säure mit 1,5mMol Carbonyldiimidazol und anschließend mit 1,5 m Mol des gemäß Beispiel 1 Teil C erhaltenen chiralen Am in · HCI umgesetzt. Das Roh produkt wird a η 30 g Kieselgel rasch chromatographiert. Es wird mit 1% Methanol in Äthylacetat eluiert. Dabei werden 625 mg (85% d.Th.) derTitelverbindung erhalten. .

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 2% Methanol in Äthylacetat, UV + Vanillin; Rf = 0,30.

D. tiS-[1a,2ß(Z),3ß,4a]]-7-[3-[[[[[[(Phenylmsthyl)-thio]-acety!]-amJno]-acety!]-arnino]-methy!]-7-oxabicyc!o[2.2.1]hept-2-yl]-5-

heptensäure

Ein gemäß Beispiel 5, Teil B werden 625mg (1,28mMoi) des nach C erhaltenen Methylesters mit 2,6ml einer 1 N LiOH-Lösung in einem THF-Wasser-Gemisch hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird nach 5 Stunden und 20 Minuten aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus 15 ml Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 427 mg (77,7% d.Th.) derTitelverbindung vom F. 98 bis 101 ⁰C erhalten; [a]_D:-5,7° (c, 0,95 in Methanol). , '

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol in CH₂CI₂, UV + Vanillin; R_f = 0,4.

C₂₅H₃₄O₅N₂S:

	C	H	N	S
ber.	63,27	7,22	5,90	6,76
gef.	63,53	7,42	5,91	6,77

Beispie! 65 [1S-[1a,2ß(Z),3ß,4a]]-7-[34[[[[(ButYlihio)-aceiyi]-amino]-acetyi]-amino]-rnathyl]-7-o;<abicyc!o[2,2.1]hspt-2-yI]-5-heptensäiii-e

A. (Butanthio)-acetySglycin . .

Gemäß Beispiel 64 werden 1,28g (8,4 mIVIoI) der nach Beispiel 64, Teil A, erhaltenen Saure mit 1-Butanthio umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus etv/a 10 ml Diisopropyläther auskristallisiert. Es werden 0,55 g (32%d.Th.) der Titel verbindung erhalten.

B. [1S41a,2ß{Z),3ß,4a]]-7-[3-[[[i[(Buiy!thio)-aoeiyi]-am!no]-acaiyI]-amino]-rnethy!]-7-oxabioyc!o[2.2.1]hepi-2-yl]-5-hsptensäuremetbyiester

Gemäß Beispiel 62 werden 308mg (1,5mMol) der nach A erhaltenen Säure mit 1,5mMol Carbonyldiimidazol und anschließend mit 1,5 mMol des Hydrochlorids des nach Beispiel 1,Teil C erhaltenen chiralen Amins umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 30 Kieselgel rasch Chromatographien. Dabei werden 1% Methanol in Äthylacetat sluiert. Es werden 53$ mg (79%d.Th.) der Titelverbindung als Öl erhalten

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 2% Methianol in Äthylacetat, UV.+ Vanillin; R_f = 0,29.

C. [1 S-[I ct,2 ß(Z),3 ß,4a]]-7-[3-[[[[[(Buty]th!o)-ac8ty!]-arn5no]-ac8ty!]-amino]-methy!]-7-oxafaicyc!o[2.2.13hept-2-yI]-5-heptensäure

Gemäß Beispiel 5, Teil B, werden 533mg (1,13mMol) des nach B erhaltenen Methylesters mit 2,4ml einer 1 N LiOH-Lösung in einem THF-Wassergemisch hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird nach 5 Stunden aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus 20 ml Äthylacetat auskristaüisiert. Dabei werden 444 mg (85,4 d.Th.) der Titelverbindung vom F. 114 bis 116°C erhalten; [a]_D: -6,0° (c, 0,9 in Methanol)

Dünnschichtchromatographie: Kiese!; 10% Methanol in CH₂CI₂, UV + Vanillin; R_f = 0,3.

	ber.:	C	H	N	S
C22H36O6N2S:	gef.:	59,97	8,24	6,36	7,28.
	59,77	8,31	6,30	7,27.

Beispieles ^: ;

[1S-[1α,2ß(Z),3 ß,4α]]-7»[3-[I[[[[(Cyclohexylmethyl)-thio^acety!l·amino^ac8tyll·amino] methy!]-7-oxabicycio[2.2.1]hep^2-yI]-

5-heptensJiure

A. Gydohexyimethylthioacetat

1,92g (10 Mol) Cyciohexylmethylmesylat und 1,25g KSCOCH₃ werden in destilliertem THF gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Weitere 1,25g KSCOCH3 und 9ml THF werden zugesetzt und das Gemisch wird nochmals 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es werden 100ml Diäthylather zugesetzt und das Gemisch wird mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wird nochmals mit 30 ml Diäthy lather extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 15ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft.

Es hinterbleiben 1,8 g eines strohfarbenen Öls. Dieses wird an 50 g Kieselgel rasch chromatographiert. Es wird mit 2% Diethylether in Hexan eluiert. Dabei werden 1,189g (69% d.Th.) der Titelverbindung als Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Diäthyläther in Hexan, UV und J₂; Rf = 0,48.

B. [(Cyc]ohexy!meihy!)-ihio]-ac8tyig!ycin

Nach Beispiel 64, Teil B werden 6 mMol der Verbindung aus A und 6mMol der Verbindung aus Beispiel 54^!, Teil A in Gegenwart von 17mMol NaOMe eingesetzt. Das Rohprodukt wird aus Diisopropyläther auskristallisiert. Dabei werden 516 mg (35% d.Th.) der Titelverbindung erhalten.

C. [IS-ii y!]-5-hepi:ensäuremethy!ester

Gemäß Beispiel 62,Teil B werden 368mg (1,5mMol) der nach B erhaltenen Verbindung mit 456mg (1,SmMoI) des nach Beispiel 1, Teiä C erhaltenen chi ralsn Am in -HCI in Gegenwart von 1,5 m M öl Carbonyldiimidazol (CDI) gekuppelt- Das Roh produkt wird an 30g Kieselgel chromatographiert. Es wird mit 1 % Methanol in Äthylacetat eluiert. Dabei werden 542mg (73% d.Th.) der Titelverbindung als Öl erhalten

Dünnschichtchromatographie: Kieseigel; 2% Methanol in Äthylacetat, UV + Vanillin; R_f = 0,38.

D. [1S41a,2ßiZ),3ß,4a]]-7-[3-[ti[[i(Cyc!ohexy!methyl)-thio]-acetyl]-arnino]-acatyl]-amirio]-methy!]-7-oxabicycio[2.2.1]hept-2-y!]-5-heptensäure -

Gemäß Beispiel 6 werden 542 mg (1,09mMol) des nach C erhaltenen Methylesters mit 4ml 1 N LiOH-Lösung in einem Gemisch aus TH F und Wasser hydrolysiert. Das Roh produkt wird aus 30 ml Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 439 mg (83% d.Th.).der Titelverbindung vom F. 131 bis 133°C erhalten; [a]_D: -5,0° (c, 0,95 in Methanol). Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol in CH₂CI₂, UV + Vanillin; R_f = 0,56.

C₂₅H₄₀N₂O₅S: ber.:

_gef.^_

Beispiel 67 .

[1S-[1Q,2ß(Z),3ß,4α]^7-[3-[[[[[(Pheπylsulfiny!)-aceίyl]-amlno^ac8tyll·amiπo3 rπethyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hep^2 yl]-5-

heptensäure

385 mg (1,8mMol) pulverisiertes NaJO₄ werden in 12 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 2,76 mg (0,6 mMöl) der nach Beispiel 57 erhaltenen Säure in 20 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der größte Teil des Methanols wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 50 ml gesättigte NaCl-Lösung

C	H	N	S
62,47	8,39	5,83	6,67
62,37	3,46	5,77	6 60

-56- 259

zugesetzt. Das Produkt wird dreimal mit jeweils 50 ml CHCI₃ extrahiert. Die vereinigten Chloroform extrakte werden mit 20 ml MaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl. Dieses wird an 4g Kieselgel rasch chromatographiert. Es wird mit 5% Methanol in CH₂CI₂ eluiert. Dabei werden 254mg eines Schaums erhalten, der In¹H NMR-Spektrum sehr breite Maxima ergibt. Dieses Material wird in 100ml CHCI₃ gelöst, zweimal mit jeweils 25 ml 1 N HCI-Lösung und zweimal mit jeweils 20 ml gesättigter H.CI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es. hinterbleiben 213 mg (74% d. Th.) der Titel verbindung als weißer Schaum; [a]_D: -9,7° (c, 0,7 in Methanol)

Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol in CH₂CI₂, UV + Vanillin, R_f = 0,14.

C₂₄H₃₂N₂O₆S · 0,2 H₂O

Beispiel 68

[iS41α,.?ßίZ),3ß,4α3]-743-ί[[[[(Pheny!su!fony!)-ficeΐyΠ-am!^^o]-acety!l·amino]-methy!]-7-C)xabicyc!o[2.2.1]hept-2-y!]-5-

hepisnsäure

44,5mg (0,9mMol) der nach Beispiel 57 erhaltenen Säure werden in 10ml Methanol gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. 810 mg (etwa 2,7 m M öl) Oxon in 10 ml Wasser werden zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 30 ml Wasser verdünnt. Das Produkt wird dreimal mit 35 ml CHCI₃ extrahiert. Die vereinigten CHCI₃-Extrakte werden zweimal mit jeweils 20ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 430ml eines Öls. Dieses wird an 10g Kieselgel chromatographiert. Es wird mit 5% Methanol in CH₂CI₂ eluiert. Dabei werden 165rng (37% d.Th.) der Titelverbindung erhalten. Dünnschichtchromatographie: Kieseigel; 10% Methanol/CH^, UV + Vanillin; R_f = 0,27.

	C	H	N	S
ber.:	60,02	6,80	5,83	6,68
gef.:	59,95	6,83	5,78	6,53

C₂₄H₃₂O₇N₂S-0,5H₂O:

ber.: gef.:

57,46 57,27

6,63 6,44

5,59 5,55

Beispiele 69-104

Nach dem in der Beschreibung und in den vorstehenden Ausführungsbeispielen erläuterten Verfahren werden die folgenden

Verbindungen hergestellt.

C-(CH-) -Ν—-C-R-

11 ' H U Il

O R^z O

CJ

-CJ

Il

-CJ

CJ I

CJ

CJ

	CJ	Vl
CJ	i	CJ
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	I
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G
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CJ

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CJ

1	™ C	CN	co	CJ	C-I
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	CJ	CM	CJ
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CJ		-—'	cj

CJ

a) a, m'I CQ cn 2 ι

- 60 - 253 192

CJ I

vO	CM	C-J	vO	CN	CM
CJ	G	G	CJ	G	G
[	1	I	[	I	I
C/l	O
1	I

CJ

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CJ	I	CJ	CJ

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M	CM		CN
	G	G V 1	G
	CN
G Ji	CN	G Jl1
		G
G

CJ

SI co

	Gj	•J o	α	CN	CO
hi	cn	η α	r—ι	O	O
CQ	S1 "-1	1 '	ι—

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von 7-Oxabicycloheptan substituierten Diamiden und den verwandten Prostanglandin-Analoga der allgemeinen Formel I

(CH-) -N-C-(CH-J-N-C-R"³ 2 P ι τ Μ 2'σ , - ji

O R" O RO

und ihren Stereoisomeren, wobei m den Wert 0 bis 4 hat; A eine-CH=CH-oder-CH₂-CH₂-Gruppe bedeutet; η den Wert 1 bis 5 hat; Q eine

OH halo halo halo

-CH=CH-, -CH„-, -CH-, -CH-, -C- ' . " '

Gruppe, oder eine Einfachbindung bedeutet, R eine CO₂H-Gruppe, ein CO₂-Akylrest, ein CO₂-Alkalimetallsalz ein C0₂Polyhydroxyaminsalz, eine Gruppe-

«45

oder den Rest-CNR'R

\N—N

bedeutet, in dem R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Niederalkoxy- oder einen Arylrest bedeuten, wobei mindestens einer der beiden Reste R⁴ und R⁵ keine Hydroxylgruppe und kein Miederalkoxyrestist; ρ den Wert 1 bis 4 hat; R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist; q den Wert 1 bis 12 hat; R² ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Miederalkynyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Niederalkoxy-, Arylalkyloxy- oder ein Aryloxyrest, eine Aminogruppe, ein Alkylamino-, Arylalkylamino- oder ein Arylaminorest, oder ein Rest _t

fl'n

alkyl-S-, aryl-S, arylalkyl-S-, aryl-S-alkyl-,

alkyl-S-alkyl-, arylalkyl-S-alkyl

wobei η' den Wert 0,1 oder 2 hat, ein Alkylaminoalkyl-, Arylaminoalkyl-, Arylalkylaminoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxyalkyl- oder ein Arylalkoxyalkylrest ist, gekennzeichnet dadurch, daß man

A) falls Q eine CH₂-Gruppe oder eine Einfachbindung ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

-Q-C0₂Alkyl

^ CH-NHR^ Ό'

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

CH-NHR

0 R²O

0*4-(CH₂) ,-.S-S -

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH_n-A- (CHJ -Q-CO Mkyl 2 2 η <L

CH-N-C(CHJ -N-C-2 ι 2 σ ι η

t i²1

umsetzt, und

B) falls Q eine-CH=CH-Gruppe und A eine-CH = CH-Gruppe ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX)

(CHJ -CHO

, (CHJ -N-C-(CHJ -N—C-R

² P I₁ Il ² 1 I₂ Il

. ' O RO .RO

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (C₆H₅)₃P=CH-{CH₂)_n-CH=CHCO₂H

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IJ

(CHJ -A-(CHJ -CH=CH-CO_nH 2 m . 2 η 2

(CH₂) -Ν—C-(CHJ -Ν—C-R" O¹ R¹ 0 R'

umsetzt, und

C) falls Q eine

-CH-

halo'

oder eine halo halo

-G-

(XX)

(U)

Gruppe und

Aeine-CH=CH-Gruppe ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel XX

(CHj -CHO 2 m

ι ^icVp-;;-«'^(cVfi7ir

η RO .RO

(XX)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(halo)_x. ί

in der X den Wert Toder 2 hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IK

(halo)_x

(CH.) -A-(CH ) -C-COH Zm 2 η 2

(CH 1 -Ν—C-(CH ) -N

^2ΡΜ ²*1

(IK)

umsetzt, und
D) falls R³ eine NH₂-Gruppe ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIA

(CH.) -A-iCH.J^-Q-CO-Alkyl 2 m 2 η

(VIA)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO₂C-CH₂-N-C-NH₂

Il

umsetzt und anschließend zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IT

"CH J -A-(CH.) -Q-R.

(IT)

(CH ) -N-C-(CH ) -N--C-NH, RO RO

hydrolysiert, und
E) falls R eine Gruppe

-- N

^XN

H .

ist und A eine CH=CH-Gruppe ist, eine Verbindung der algemeinen Formel HC

(CH ) -CH=CH-(CH ) -Q // \\ 2 m , 2 η \ Ij

CH

M N

(HC)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Il 11 3

OH-C-(CH-) -N -C-R
2 q I ,

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IN

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-Q —^ jj

N N '

N — N . H

(CH ) -Ν—C-(CH.) -Ν—C-R³ (IN)

^{2 Ρ} I 1 II ^{2 q} I 2 Κ

RO RO