DE3346047A1 - 7-oxabicycloheptansubstituierte aminoprostaglandin-analoge - Google Patents

7-oxabicycloheptansubstituierte aminoprostaglandin-analoge

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Abstract

1 7-Oxabicycloheptansubstituierte Aminoprostaglandin-Analoge. Gegenstand der Erfindung sind 7-Oxabicycloheptansubstituierte Aminoprostaglandin-Analoge der allgemeinen Formel I und ihre Stereoisomeren, in der R, R[hoch]1, R[hoch]2, A, m und n die im Patentanspruch angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das cardiovaskuläre System. Die eignen sich beispielsweise zur Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen.

Description

Gegenstand der Erfindung sind 7-Oxabicycloheptan-substituierte Aminoprostaglandin-Analoge, die wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem darstellen und sich beispielsweise zur Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen eigenen. Die Verbindungen haben die allgemeine Formel I und umfassen alle Stereoisomeren davon, in der A die Bedeutung -CH=CH- oder -(CH[tief]2)[tief]2- hat, m einen Wert von 1 bis 8 und n einen Wert von 0 bis 5 hat, R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt,
R[hoch]1 und R[hoch]2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylreste oder Reste der Formel -CH[tief]2-X-R[hoch]3 bedeuten, wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R[hoch]3 einen Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R[hoch]1 und R[hoch]2 eine andere Bedeutung als Wasserstoffatom hat.
Die Bezeichnungen "Niederalkyl" oder "Alkyl" bezeichnen sowohl unverzweigte als auch verzweigte Reste mit bis zu 12, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylphenyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylgruppe sowie ihre verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren. Dazu gehören ferner auch Reste mit Halogensubstitu- enten, wie Fluor-, Brom-, Chlor-, Jod- oder Trifluormethylsubstituenten, Alkoxy-, Halogenaryl-, Cycloalkyl- oder Alkylcycloalkylsubstituenten.
Der Begriff "Cycloalkyl" umfasst gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Hierzu gehören die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe, wobei jeder dieser Reste mit ein oder zwei Halogenatomen, ein oder zwei Niederalkylresten und/oder Niederalkoxyresten substituiert sein kann.
Der Begriff "Aryl" oder "Ar" betrifft monoyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie die Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe, wobei der Substituent an der Phenyl- oder Naphthylgruppe ein Niederalkylrest, ein Halogenatom (Cl, Br oder F) oder ein Niederalkoxyrest sein kann.
Die Begriffe "Aralkyl", "Aryl-alkyl", "Arylniederalkyl" oder "Cycloalkylalkyl" beziehen sich auf die vorstehend bezeichneten Niederalkylreste, die einen Arylsubstituenten, wie eine Benzylgruppe, oder einen Cycloalkylsubstituenten aufweisen.
Die Bezeichnungen "(CH[tief]2)[tief]m" und "(CH[tief]2)[tief]n" umfassen unverzweigte und verzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Fall von "(CH[tief]2)[tief]m" bzw. mit 0 bis 5 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Falle von "(CH[tief]2)[tief]n". Auch diese Reste können einen oder mehrere Niederalkylreste als Substituenten tragen. Beispiele für die Reste (CH[tief]2)[tief]m und (CH[tief]2)[tief]n sind -CH[tief]2-, -CH[tief]2CH[tief]2-, -(CH[tief]2)[tief]3-, -(CH[tief]2)[tief]4-, -(CH[tief]2)[tief]5-, -(CH[tief]2)[tief]6-, -(CH[tief]2)[tief]7-,
und
Bevorzugt innerhalb der Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen A die Bedeutung -(CH[tief]2)[tief]2- oder -CH=CH- hat, m einen Wert von 2 bis 4 hat, R ein Wasserstoffatom ist, n den Wert 0 oder 1 hat, R[hoch]1 ein Wasserstoffatom ist und R[hoch]2 eine n-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe ist.
Die verschiedenen Verbindungen der Erfindung können gemäß den nachstehenden Reaktionsschemata hergestellt werden.
In der vorstehend mit "A" bezeichneten Reaktionsfolge wird der als Ausgangsverbindung verwendete Niederalkylester, der die Hydroxymethylgruppe enthält, d.h. die Verbindung (II) (hergestellt gemäß US-PS 4 143 054) zur Herstellung des Aldehyds III (in dem A die Bedeutung -CH=CH- hat), oder IIIA (in dem A -(CH[tief]2)[tief]2- ist) verwendet. Zur Herstellung des Aldehyds III, in dem A die Bedeutung -CH=CH- hat, wird die Verbindung II einer Collins-Oxidation unterzogen. Dazu wird II beispielsweise mit Chromtrioxid in Pyridin umgesetzt. Zur Herstellung des Aldehyds IIIA (in dem A die Bedeutung -(CH[tief]2)[tief]2- hat), wird die Verbindung II reduziert, beispielsweise mit Wasserstoff über Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator, wobei die Hydroxymethylverbindung (IIA) erhalten wird, in der A die Bedeutung -(CH[tief]2)[tief]2- aufweist. Die Verbindung IIA wird dann zur Herstellung des Aldehyds IIIA, in dem A die Bedeutung -(CH[tief]2)[tief]2- hat, einer Collins-Oxidation unterzogen.
Die Reaktionsfolge "B" zeigt die Herstellung der Verbindungen der Erfindung, in denen n den Wert 1 hat, d.h. der Verbindungen der Formel IA
Sie werden durch Umsetzung des Aldehyds III oder IIIA mit einem Aminoalkohol (A) unter Anwendung eines Molverhältnisses von III oder IIIA: Aminoalkohol im Bereich von etwa 0,8 : 1 bis etwa 1 : 1 in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, und mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, hergestellt.
Die Reaktionsfolge "C" dient zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung, in denen n einen Wert von 2 bis 5 hat, d.h. der Verbindungen IB.
n ist 2 bis 5
Der Aldehyd III oder IIIA wird zur Herstellung des Aldehyds VII verwendet, in dem n einen Wert von 2 bis 5 hat. Dazu wird eine Homologisierungssequenz durchgeführt, beispielsweise als Wittig-Reaktion mit (C[tief]6H[tief]5)[tief]3-P=CHOMe, gefolgt von Hydrolyse. Die Umsetzung wird (n-1) mal durchgeführt. Der Aldehyd VII, in dem n einen Wert von 2 bis 5 hat, wird so zu Verbindungen der Verbindungen der Erfindung umgewandelt, in denen n einen Wert von 2 bis 5 hat, d.h. Verbindungen IVA
Die Umsetzung erfolgt durch reduktive Aminierung unter Verwendung eines Aminoalkohols A in einem Lösungsmittel, wie Methanol, und mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid. Die Verbindung IVA kann dann zur entsprechenden Säure VA hydrolysiert werden.
Die Reaktionsfolge "D" dient zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung, in den n den Wert 0 hat, d.h. der Verbindung IC:
Die Verbindungen werden durch Oxidation der Hydroxymethylverbindung II oder IIA, wie durch Umsetzung von II oder IIA mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise Pyridiniumdichromat, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, zu der Säure VIII hergestellt. Die Säure VIII wird einer Curtius-Umlagerung unterzogen, wobei sie mit Carbonyldiimidazol in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Toluol, unter inerter Atmosphäre umgesetzt wird. Anschließend wird Trimethylsilylacid zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die erhaltene Isocyanatlösung wird durch Umsetzung mit Salzsäure in das Amin IX umgewandelt. Dieses Amin wird durch Umsetzung mit dem Aldehyd B in einem Lösungsmittel, wie Methanol, und anschließende Zugabe von Natriumborhydrid oder einem anderen Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid, in Gegenwart von Essigsäure einer reduktiven Alkylierung unterzogen, wobei der Ester X entsteht, der zur entsprechenden Säure XI hydrolysiert werden kann.
Die Aminoalkohol-Ausgangsverbindungen der Formel A sind bekannt und können nach üblichen Verfahren hergestellt werden oder sind im Handel erhältlich. Beispielsweise können die Aminoalkohole der Formel A, in der R[hoch]1 und R[hoch]2 beide keine Wasserstoffatome sind, nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
Verbindungen der Formel A, in der einer der Reste R[hoch]1 oder R[hoch]2 ein Wasserstoffatom ist, können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
Verbindungen der Formel A, in der einer der Reste R[hoch]1 oder R[hoch]2 die Bedeutung -CH[tief]2R[hoch]4 hat, wobei R[hoch]4 einen Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden.
Verbindungen der Formel A, in der R[hoch]1 oder R[hoch]2 die Bedeutung -CH[tief]2-X-R[hoch]3 hat, können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden.
Die als Ausgangsverbindungen (B) in der Reaktionsfolge "D" verwendeten Aldehydacetate können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden.
Die Ester können in die freien Säuren umgewandelt werden, d.h.:
Dazu werden die Ester mit einer Base, wie Lithiumhyroxid, behandelt und dann mit einer Säure, wie verdünnte Salzsäure oder Oxalsäure, neutralisiert.
Die Verbindungen der Erfindung können, wie durch die Sternchen in der Formel I angegeben, vier oder fünf Asymmetriezentren aufweisen. Auch alle vorstehend angegebenen Formeln, in denen die Sternchen nicht aufgeführt sind, umfassen alle möglichen Stereoisomeren der Verbindungen. Alle Stereoisomeren sind Teil der Erfindung.
Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der Erfindung, beispielsweise cis-exo, cis-endo und alle trans-
Formen und Stereoisomerenpaare können gemäß der Beschreibung in den nachstehenden Ausführungsbeispielen unter Verwendung der Ausgangsstoffe und Anwendung der Verfahren gemäß US-PS 4 143 054 hergestellt werden. Beispiele für Stereoisomere sind nachstehend aufgeführt.
(cis-endo)
(cis-exo)
(trans)
(trans)
Der Kern aller dieser Verbindungen wird aus Zweckmäßigkeitsgründen wie folgt gezeichnet:
Dabei ist aber zu verstehen, dass der Kern auch wie folgt gezeichnet werden könnte:
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das cardiovaskuläre System. Sie eignen sich beispielsweise als Inhibitoren der Thrombocytenaggregation, d.h. zur Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen, wie Coronar- oder cerebralen Thrombosen. Sie sind auch selektive Thromboxan A[tief]2-Rezeptor-Antagonisten und -synthetaseinhibitoren und haben eine gefäßerweiternde Wirkung bei der Behandlung von ischämischen Zuständen des Herzmuskels, wie bei Angina pectoris.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch die Verbindungen der Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung der Formel I.
Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral an verschiedene Säuger gegeben werden, die an solchen Erkrankungen leiden, beispielsweise Katzen oder Hunde. Die Wirkstoffmenge soll innerhalb eines Dosierungsbereiches von etwa 1 bis 100, vorzugsweise etwa 1 bis 50 und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg in einer Einzel- oder in zwei bis vier täglichen Teildosen gegeben werden. Der Wirkstoff kann zu Formulierungen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen mit einem Gehalt von etwa 5 bis 500 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I hergestellt werden. Die Wirkstoffe können in üblicher Weise mit physiologisch verträglichen Trägern, Hilfsstoffen, Bindemitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Geschmackstoffen und dergl. verbunden werden. Außerdem dienen verschiedene Verbindungen der Erfindung gleichzeitig als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen.
Die Verbindungen der Erfindung können auch lokal zur Behandlung von peripheren Gefäßerkrankungen angewendet werden und dazu als Creme oder Salbe formuliert werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-amino]-methyl]-7-oxybicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
A. Tosylat von Solketal
Eine Lösung von 19,8 g (0,15 M) destilliertes Solketal in 40 ml Pyridin wird in einem Eisbad unter Argon als Schutzgas abgekühlt. Dann wird die Lösung unter Rühren innerhalb von 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 34,3 g (0,18 M) Tosylchlorid in 80 ml CH[tief]2Cl[tief]2 versetzt. Das Gemisch wird weitere 3,5 Stunden bei 0°C gerührt und dann in 500 ml Eiswasser gegossen. Nach 30 Minuten Rühren werden die Schich- ten getrennt. Die wässrige Schicht wird mit 3 mal 300 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten (CH[tief]2Cl[tief]2 und Essigsäureäthylester) werden mit 2 mal 300 ml 1 N HCl, 2 mal 300 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und 1 mal 300 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es verbleibt die Tosylat-Titelverbindung als wachsartiger Feststoff (40 g; 93 % Ausbeute). TLC: Diäthyläther/Petroläther = 1 : 1, UV und I[tief]2:R[tief]f = 0,36.
B. Acetonid von 1,2-Dihydroxyheptan
Aus 3,6 g (150 mMol) Magnesium und 14,7 g (120 mMol) destilliertes n-Propylbromid in 100 ml destilliertes Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas n-Propylmagnesiumbromid hergestellt. Nach der Zugabe des gesamten Bromids wird das Gemisch 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Grignard-Lösung auf -78°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Tosylats von Teil A (14,3 g, 50 mMol) in 50 ml THF versetzt. Danach wird eine Lösung von Li[tief]2CuCl[tief]4 in THF [10 ml Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,85 g (0,02 M) trockenes LiCl und 1,34 g (0,01 M) wasserfreies CuCl[tief]2 in 100 ml THF] zugegeben. Das Gemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 15 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch in 500 ml Eiswasser und 100 ml 1 N Salzsäure gegossen. Das Produkt wird mit 4 mal 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es verbleiben 13,6 g Öl, die an 300 g Kieselgel 60 chromatographiert werden. Die Titelverbindung B wird mit Diäthyläther und Pentan im Verhältnis 1 : 5 eluiert. Ausbeute: 1,87 g (24 %). Durch Eluierung mit Diäthyläther und Pentan im Verhältnis 1 : 1 wird 8,8 g Tosylat-Ausgangsverbindung (54 %) wiedergewonnen.
C. 1,2-Dihydroxyheptan
Eine Lösung von 1,87 g (11,8 mMol) des vorstehend unter B erhaltenen Ketals in 30 ml Methanol und 2,5 ml konzentrierte KCL wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung durch Zugabe von 10 ml konzentrierte Ammoniaklösung basisch gemacht und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml gesättigte Kochsalzlösung versetzt und das Produkt in 4 x 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 50 ml gesättigte Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es verbleiben 1,13 g (81 %) Diol-Titelverbindung C als gelbes Öl. Das 13-C NMR stimmt mit der Formel überein. TLC: Kieselgel, Diäthyläther, Vanillin, R[tief]f = 0,25.
D. 1-Tosyloxy-2-hydroxyheptan
1,13 g (9,6 mMol) vorstehend unter C erhaltenes Diol werden in 5 ml wasserfreies Pyridin unter Argon als Schutzgas gelöst. Die Lösung wird auf -15°C abgekühlt und innerhalb von 30 Minuten absatzweise mit 2,2 g (10,6 mMol) Tosylchlorid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten bei -15°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und in 60 ml Eiswasser gegossen. Das Produkt wird in dreimal 50 ml Diäthyläther extrahiert, zweimal mit 40 ml 1 N HCl, 40 ml Wasser, 40 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und 40 ml gesättigte Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es verbleiben 2,56 g Öl, das an 120 g Kieselgel chromatographiert und mit Diäthyläther/Petroläther im Verhältnis 1 : 2 und 1 : 1 eluiert wird. Ausbeute: 1,48 g (56,7 % Tosylat - Titelverbindung D). TLC Kieselgel, Diäthyläther/Petroläther 1 : 1, UV und Vanillin, R[tief]f = 0,40. Aus der Säule werden ferner 0,44 g Ditosylat (R[tief]f = 0,53) und 0,35 g Gemisch aus Tosylat - Titelverbindung D und dem sekundären Tosylat (R[tief]f = 0,28) erhalten.
E. 1-Azido-2-hydroxyheptan
1,48 g (5,44 mMol) vorstehend unter D erhaltenes Tosylat werden unter Argon als Schutzgas in 20 ml wasserfreies Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wird mit 1,6 g (25 mMol) Natriumazid versetzt und 1 Stunde auf 80 +/- 5°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 50 ml Wasser gegossen und mit 2 x 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es verbleiben 0,85 g Azid als gelbes Öl. Das 13-C NMR stimmt mit der Titelverbindung E überein, zeigt jedoch eine kleine Menge Dimethylformamid. TLC Kieselgel, Diäthyläther/Petroläther 1 : 1, PMA R[tief]f = 0,63. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.
F. 1-Amino-2-hydroxyheptan
Etwa 5,4 mMol des vorstehend unter E erhaltenen Azids werden in 100 ml Äthanol gelöst, mit 400 mg 5 % Pd/Kohlenstoff behandelt und 2,5 Stunden bei einem Druck bis zu 3,20 bar hydriert. Der Katalysator wird durch Celite abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleiben 0,53 g (83 % aus dem Tosylat) Aminoalkohol - Titelverbindung F als Öl. TLC Kieselgel 10 % Methanol in CH[tief]2Cl[tief]2, PMA R[tief]f = etwa 0,04.
G. [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 14,3 ml (177 mMol) Pyridin in 500 ml Dichlormethan wird absatzweise unter kräftigem Rühren mit 8,9 g (8,9 mMol) Chromtrioxid behandelt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 30 g Celite behandelt und schließlich innerhalb von 20 Minuten tropfenweise mit 4 g (14,96 mMol) [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),
3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester (hergestellt gemäß US-PS 4 143 054) in 20 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wird mit 2 x 250 ml 5 % Natriumbicarbonatlösung, 2 x 100 ml 10 % Salzsäure und erneut mit 2 x 250 ml 5 % Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Dichlormethanlösung wird sodann in Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der bräunliche Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und durch ein Bett aus Baker-Kieselgel geführt und mit weiterem Diäthyläther eluiert. Die Ätherlösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es verbleiben 3,86 g farbloses Öl.
H. [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl))-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 1,11 g (4,17 mMol) des vorstehend in G erhaltenen Aldehyds und 0,53 g (4,53 mMol) des unter F hergestellten Aminoalkohols in 50 ml Methanol wird unter Argon als Schutzgas mit 0,263 g (4,17 mMol) NaCNBH[tief]3 behandelt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches im Eisbad werden tropfenweise 7 ml Eisessig zugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert und eine weitere Stunde gerührt. Dann wird eine kleine Menge Wasser und festes Natriumbicarbonat zugegeben, um die Lösung basisch zu machen. Das Produkt wird in 4 x 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert, mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es verbleiben 1,8 g viskoses Öl, das einen positiven Bohr-Flammentest ergibt. Es wird in Methanol gelöst, mit 7 ml 1 N Salzsäure behandelt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird 6 x mit Methanol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,39 g Öl erhalten, das im Bohrtest nega- tiv ist. Dieses Produkt wird an 100 g SILICAR CC-7 chromatographiert und mit 2 bis 5 % Methanol in Methylenchlorid eluiert. Es wird die Methylester-Titelverbindung H als Öl erhalten (0,849 g, 55 %), TLC-Kieselgel, 10 % MeOH in CH[tief]2Cl[tief]2 + eine Spur Ammoniak, Vanillin: R[tief]f = 0,29.
Beispiel 2
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
304 mg (0,82 mMol) Methylester von Beispiel 1 werden unter Argon als Schutzgas durch Auflösen in 25 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Wasser und Behandeln mit 8,2 ml 1 N Lithiumhydroxidlösung hydrolysiert. Nach 6 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 8,2 ml 1 N Salzsäure versetzt (pH-Wert etwa 6) und dann unter vermindertem Druck fast zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und an einer Säule mit HP-20 chromatographiert und mit einem Gradienten Wasser zu Acetonitril eluiert. Es wird ein Produkt erhalten, das dünnschichtchromatographisch rein erscheint (Kieselgel, 25 % Methanol in Methylenchlorid und eine Spur Ammoniak, Vanillin; R[tief]f = 0,18). Diese Fraktionen werden unter vermindertem Druck fast zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und lyophilisiert. Ausbeute: 201 mg Titelverbindung als weißes flaumiges amorphes Produkt.
Analyse für C[tief]20H[tief]35O[tief]4N.0,67H[tief]2O
C H N
ber.: 65,70 10,02 3,83
gef.: 65,70 9,72 3,87
Beispiel 3
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
A. [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester
Eine Lösung von 14,6 ml Pyridin in 500 ml Dichlormethan wird absatzweise unter kräftigem Rühren mit 9,06 g Chromtrioxid behandelt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 30 g Celite und hierauf mit 4,05 g (15,1 mMol) [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester, hergestellt gemäß US-PS 4 143 054 in 25 ml Dichlormethan innerhalb von 20 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wird mit 2 x 300 ml 5 % Natriumbicarbonatlösung, 2 x 300 ml 10 % Salzsäure und erneut mit 300 ml 5 % Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Dichlormethanlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und durch ein Bett aus Baker-Kieselgel filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 3,79 g (92 %) blaßgelbes Öl.
B. [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester
Eine Lösung von 1,11 g (4,17 mMol) des vorstehend unter A erhaltenen Aldehyds und 0,53 g (4,53 mMol) Aminoalkohol von Beispiel 1F in 50 ml Methanol wird unter Argon als Schutzgas mit 0,263 g (4,17 mMol) NaCNBH[tief]3 behandelt. Nach Kühlung wird das Reaktionsgemisch im Eisbad tropfenweise mit 7 ml Essigsäure versetzt. Das Kühlbad wird entfernt und das Ge- misch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert und eine weitere Stunde gerührt. Hierauf wird eine kleine Menge Wasser und festes NaHCO[tief]3 zugesetzt, um das Gemisch basisch zu machen. Das Produkt wird in viermal 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert, mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen 1,8 g viskoses Öl zeigen einen positiven Bohr-Flammentest. Das Produkt wird in Methanol gelöst, mit 7 ml 1 N Salzsäure behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wird das Gemisch 6 mal mit Methanol versetzt und eingedampft. Es werden 1,39 g Öl erhalten, das im Bohrtest negativ ist.
Das Produkt wird an 100 g SILICAR CC-7 chromatographiert und mit 2 bis 5 % Methanol in Dichlormethan eluiert. Es wird die Methylester-Titelverbindung B als Öl erhalten (0,849 g, 55 %). TLC-Kieselgel, 10 % Methanol in Dichlormethan + 1 Spur Ammoniak, Vanillin: R[tief]f = 0,29.
Beispiel 4
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
304 mg (0,82 mMol) Methylester von Beispiel 3 werden durch Lösen in 25 ml THF und 6 ml Wasser und Behandlung mit 8,2 ml 1,2 Lithiumhydroxidlösung hydrolysiert. Nach 6 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 8,2 ml 1 N Salzsäure versetzt (pH-Wert etwa 6) und das Gemisch unter vermindertem Druck nahezu zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und an einer Säule mit HP-20 chromatographiert und mit einem Gradienten Wasser zu Acetonitril eluiert. Es wird ein Produkt erhalten, das im Dünnschichtchromatogramm rein erscheint. Es wird unter vermindertem Druck nahezu zur Trockene eingedampft, in Wasser ge- löst und lyophilisiert. Es wird die Titelverbindung als weißer flaumiger amorpher Feststoff erhalten.
Beispiel 5
(1kleines beta,2kleines beta,3kleines alpha,4kleines beta)-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
A. (1kleines beta,2kleines beta,3kleines beta,4kleines beta)-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure-methylester
Eine Lösung von 800 mg (3,0 mMol) [1kleines beta,2kleines beta(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester, hergestellt gemäß US-PS 4 143 054 in 120 ml Essigsäureethylester wird unter Argon als Schutzgas mit 160 mg 5 % Pd auf Kohlenstoff versetzt. Die Argonatmosphäre wird durch einen leichten Wasserstoffüberdruck ersetzt und die Umsetzung 8 Stunden bei 25°C unter Rühren durchgeführt. Dann wird das Gemisch durch Celite filtriert und eingedampft.
Ausbeute: 730 mg (90 %) der Titelverbindung.
B. (1kleines beta,2kleines beta,3kleines beta,4kleines beta)-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäuremethylester
1,21 g (5,6 mMol, 2,0 Äquivalente) Pyridiniumchlorchromat (PCC) und 20 ml wasserfreies Dichlormethan werden unter Argon als Schutzgas mit 730 mg (2,8 mMol) des vorstehend unter a erhaltenen Alkohols in 2 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 25°C 2 Stunden gerührt, dann mit 100 ml Diäthyläther verdünnt, durch Florisil filtriert und eingedampft. Ausbeute: 76 mg (88 %) der Titelverbindung B als weißer kristalliner Feststoff.
C. (1kleines beta,2kleines beta,3kleines alpha,4kleines beta)-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure-methylester
800 mg des vorstehend unter B erhaltenen Aldehyds in 20 ml wasserfreies Methanol werden unter Argon als Schutzgas bei 25°C mit 100 g Natriummethoxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, dann mit 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung versetzt und 4 mal mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 765 mg (98 %) Aldehyd - Titelverbindung C.
D. (1kleines beta,2kleines beta,3kleines alpha,4kleines beta)-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle des Aldehyds von Teil C der Aldehyd von Beispiel 1 G verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 6
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxypentyl)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxypentan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxypentyl)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 3 und 5 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxypentan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 8
(1kleines beta,2kleines beta,3kleines alpha,4kleines beta)-7-[3-[[(2-Hydroxypentyl)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Das Verfahren von Beispiel 5 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxypentan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 9
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyheptyl)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxyheptan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 10
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyheptyl)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 3 und 4 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxyheptan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 11
(1kleines beta,2kleines beta,3kleines alpha,4kleines beta)-7-[3-[[(2-Hydroxy-2-cyclopentyläthyl)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Das Verfahren von Beispiel 5 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxy-2-cyclopentyläthan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 12
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxy-2-phenyläthan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 13
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxy-2-phenylpropyl)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 3 und 4 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxy-2-phenylpropan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 14
(1kleines beta,2kleines alpha,3kleines beta,4kleines beta)-7-[3-[[(2-Hydroxy-3-phenylpropyl)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 5 und 3 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxy-3-phenylpropan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 15
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[[2-Hydroxy-2-cyclohexylmethyl)-butyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxy-2-(cyclohexylmethyl)-butan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 16
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-[[[2-Hydroxy-2-(benzyl)-pentyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 3 und 4 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxy-2-(benzyl)-pentan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 17
(1kleines beta,2kleines alpha,3kleines beta,4kleines beta)-7-[3-[[[2-Hydroxy-4-(phenyl)-butyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 5 und 1 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxy-4-(phenyl)-butan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 18
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[[2-Hydroxy-2-(cyclohexyl)-propyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxy-2-(cyclohexyl)-propan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 19
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[[2-Hydroxy-2-(cyclopentyl)-ätyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxy-2-(cyclopentyl)-äthan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 20
[1kleines beta,2kleines alpha,3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[[2-Hydroxy-3-äthoxypropyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxy-3-äthoxypropan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 21
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-[[[2-Hydroxy-2-(phenoxyäthyl)-propyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 3 und 4 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxy-2-(phenoxyäthyl)-propan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 22
(1kleines beta,2kleines alpha,3kleines alpha,4kleines beta)-7-[3-[[[2-Hydroxy-2-benzylhexyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird mit der Änderung wie- derholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxy-2-benzylhexan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 23
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[[2-Hydroxy-2-(propylthioäthyl)-pentyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxy-2-(propylthioäthyl)-pentan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 24
(1kleines beta,2kleines beta,3kleines alpha,4kleines beta)-7-[3-[[[2-Hydroxy-2-(benzylthiomethyl)-pentyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Das Verfahren von Beispiel 5 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxy-2-(benzylthiomethyl)-pentan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 25
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-[[[2-Hydroxy-8-(phenylthio)-octyl]-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 3 und 4 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan das 1-Amino-2-hydroxy-8-(phenylthio)-octan eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 26
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[[(2-hydroxyheptyl)-amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
A. [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-Carboxyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester
Eine Lösung von 5,0 g (18,66 mMol) [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester in 500 ml Aceton wird im Eisbad gekühlt und dann tropfenweise unter Rühren mit 11,4 ml 2,6,7 M Lösung von Jones-Reagens versetzt. In diesem Maßstab dauert die Zugabe 18 Minuten und das Reaktionsgemisch wird auf 0 bis 5°C gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 Stunde gerührt. Zur Zerstörung von überschüssigem Oxidationsmittel werden 2 ml Isopropylalkohol zugesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 20 g Natriumacetat und wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt. Dieses Gemisch wird durch eine 2" Celite-Einlage filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein zweiphasiger Rückstand erhalten, der in Diäthyläther gelöst, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft wird. Ausbeute: 5,42 g rohe Titelverbindung A als Öl. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie an 80 g Florisil und mit Diäthyläther als Laufmittel. Ausbeute: 3,78 g (72 %) Titelverbindung A, die sich beim Stehen im Eisschrank verfestigt. Weitere Eluierung der Säule mit Essigsäureäthylester ergibt zusätzliche 0,68 g (12 %) der Titelverbindung A. TLC: Kieselgel, Diäthyläther, R[tief]f = 0,30, Jod.
B. [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-Amino-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 5,31 g (18,79 mMol) der vorstehend unter A erhaltenen cis-Carbonsäure in 25 ml wasserfreies Benzol, das
8 Tropfen wasserfreies Dimethylformamid enthält, wird tropfenweise mit 5,38 ml (61,6 mMol) Oxalylchlorid innerhalb von 20 Minuten versetzt. Das Gemisch wird dann 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und hierauf unter vermindertem Druck zu einem orangen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml wasserfreies Toluol gelöst und die Lösung wird auf 90°C erwärmt. Diese Lösung wird innerhalb von 25 Minuten mit 3,6 ml (27,12 mMol) frisch destilliertes Trimethylsilylazid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 90°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter vermindertem Druck zu einem orangen Öl eingedampft. Dieser Rückstand wird in 125 ml THF gelöst und dann unter Rühren zu einer Lösung von 140 ml 1 N wässrige Salzsäure in 120 ml THF zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ein Volumen von 300 ml eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird mit 350 ml destilliertes Wasser verdünnt und zweimal mit 200 ml Diäthyläther gewaschen. Dann wird die wässrige Schicht mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert und anschließend mit festem Kochsalz gesättigt. Die wässrige Schicht wird viermal mit 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 1,9 g (40 %) Titelverbindung B als Öl. TLC: Kieselgel, 10 % MeOH in CH[tief]2Cl[tief]2, R[tief]f = 0,1, Jod.
C. [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[(2-Hydroxyheptyl)-amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 402 mg (2,33 mMol) 2(S)-Acetoxy-1-heptaldehyd (56 % ee; hergestellt nach dem Verfahren von Just, Tetrahedron Lett. Bd. 21 (1980) S. 3667) und 200 ml (0,79 mMol) des vorstehend unter B hergestellten Amins in 5 ml Methanol wird bei 25°C unter Argon als Schutzgas mit etwa 615 mg zerstoßenes aktiviertes 3 Ängström Molekularsieb versetzt. Das Gemisch wird bei 25°C
48 Stunden gerührt, dann auf 0°C abgekühlt und mit einem Überschuss von Natriumborhydrid (156 mg) versetzt. Das dabei erhaltene Gemisch wird 33 Minuten gerührt, dann mit 2 ml Aceton abgeschreckt, mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und anschließend nacheinander zweimal mit 30 ml Wasser und 30 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Produkt wird durch Flash-Chromatographie an 44,2 g Kieselgel 60 gereinigt. Zunächst wird 1 % CH[tief]3OH in CH[tief]2Cl[tief]2 (240 ml) und danach 3 % CH[tief]3OH in CH[tief]2Cl[tief]2 als Laufmittel verwendet. Ausbeute: 192 mg Methylester C (60 %). TLC: Kieselgel, 4 % CH[tief]3OH in CH[tief]2Cl[tief]2, R[tief]f = 0,50, Jod.
D. [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[(2-Hydroxyheptyl)-amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Eine Lösung von 192 mg (0,47 mMol) des vorstehend unter C hergestellten Methylesters in 7,40 ml THF und 1,80 ml Wasser wird unter Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 2,2 ml 1 N wässrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Dann wird zur Klärung des Gemisches Methanol zugesetzt und die erhaltene Lösung 25 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf eine Stunde auf 50°C erwärmt und dann 4 Stunden auf 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit 1 N Salzsäure auf den pH-Wert 5 angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene wässrige Lösung wird mit Kochsalz gesättigt und mit dreimal 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 172 mg rohe Säure. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie an 24 g Kieselgel CC-7 unter Verwendung von 10 % CH[tief]3OH in CH[tief]2Cl[tief]2 als Laufmittel gereinigt. Es werden 50 mg (27 %) N-Acetyl der Titelverbindung und 63 mg (40 %) Titelverbindung erhalten. TLC: Kieselgel, 10 % MeOH in CH[tief]2Cl[tief]2, R[tief]f = 0,15, Jod; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +7,85.
Elementaranalye:
C H N
Berechnet für C[tief]20H[tief]35NO[tief]4: 67,99 9,92 3,97
Berechnet für C[tief]20H[tief]35NO[tief]4.0,50 Mol H[tief]2O: 66,26 10,01 3,86
Gefunden: 66,17 9,71 3,83
Beispiel 27
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[(2-Hydroxypentyl)-amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 26 wird bei Verwendung von 2(S)-Acetoxy-1-pentaldehyd anstelle von 2(S)-Acetoxy-1-heptaldehyd die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 28
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 26 wird bei Verwendung von 2(S)-Acetoxy-2-phenyl-1-acetaldehyd anstelle von 2(S)-Acetoxy-1-heptaldehyd die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 29
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[(2-Hydroxy-2-cyclohexyläthyl)-amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 26 wird bei Verwendung von 2(S)-Acetoxy-2-cyclohexyl-1-acetaldehyd anstelle von 2(S)-Acetoxy-1-heptaldehyd die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 30
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[(2-Hydroxy-4-phenylbutyl)-amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 26 wird bei Verwendung von
2(S)-Acetoxy-4-phenyl-1-butyraldehyd anstelle von 2(S)-Acetoxy-1-heptaldehyd die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 31
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[(2-Hydroxy-2-(1-methyl)-cyclohexyläthyl]-amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 26 wird bei Verwendung von 2(S)-Acetoxy-2-(1-methyl)-cyclohexyl-1-acetaldehyd anstelle von 2(S)-Acetoxy-1-heptaldehyd die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 32
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[(2-Hydroxy-3-äthoxypropyl)-amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 26 wird bei Verwendung von 2(S)-Acetoxy-3-äthoxy-1-propionaldehyd anstelle von 2(S)-Acetoxy-1-heptaldehyd die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 33
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[(2-Hydroxy-4-propylthiobutyl)-amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 26 wird bei Verwendung von 2(S)-Acetoxy-4-propylthio-1-butyraldehyd anstelle von 2(S)-Acetoxy-1-heptaldehyd die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 34
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[(2-Hydroxy-2-cyclohexylpropyl)-amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 26 wird bei Verwendung von
2(S)-Acetoxy-2-cyclohexyl-1-propionaldehyd anstelle von 2(S)-Acetoxy-1-heptaldehyd die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 35
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[(2-Hydroxy-2-äthyl-1-propyl)-amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 26 wird bei Verwendung von 2(S)-Acetoxy-2-äthyl-1-propionaldehyd anstelle von 2(S)-Acetoxy-1-heptaldehyd die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 36
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[(2-Hydroxy-2-phenyl-1-butyl)-amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 26 wird bei Verwendung von 2(S)-Acetoxy-2-phenyl-1-butyraldehyd anstelle von 2(S)-Acetoxy-1-heptaldehyd die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 37
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
A. [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-(2-Oxo)-äthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester
In einen trockenen, 100 ml fassenden Dreihalsrundkolben mit Rührstab werden 12,9 g (37,7 mMol) Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (C[tief]6H[tief]5)[tief]3P[hoch]+-CH[tief]2OCH[tief]3Cl[hoch]- und 235 ml destilliertes Toluol (gelagert über Molekularsieb) eingespeist. Die erhaltene Suspension wird in einem Eisbad unter Argon als Schutzgas gerührt, bis sie abgekühlt ist, und dann tropfenweise mit einer 1,55 M Lösung von 18,3 ml (28,03 mMol)
Kalium-tert.-amylat in Toluol versetzt. Es entsteht eine hellrote Lösung, die weitere 35 Minuten bei 0°C gerührt wird. Dann wird durch einen Tropftrichter innerhalb von 35 Minuten eine Lösung von 4,97 g (18,8 mMol) [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester in 60 ml Toluol zugegeben, wobei das Eisbad noch in Stellung bleibt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 2,3 g (39 mMol) Essigsäure in 5 ml Diäthyläther abgeschreckt. Das Gemisch wird sofort blaßgelb und wird auf der Stelle in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit viermal 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird ein gelbes Öl in einem weißen kristallinen Feststoff (Phosphinoxid) erhalten. Der weiße Feststoff wird mit Essigsäureäthylester digeriert und dünnschichtchromatographisch an einer LP-1 Kieselgelsäule gereinigt. Die erhaltenen Fraktionen sind:
(A) [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-(2-oxo)-Äthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester,
(B) [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-(2-methoxy)-äthenyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester, und
(C) [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-(2,2-Dimethoxy)-äthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester.
Die Verbindungen (B) und (C) werden durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in die Verbindung (A) umgewandelt.
B. [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung des vorstehend unter A erhaltenen Aldehyds anstelle des Aldehyds von Beispiel 1 G die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 38
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 37 wird bei Verwendung von [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester an Stelle von [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 39
[1kleines beta,2kleines beta(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 37 wird bei Verwendung von [1kleines beta,2kleines beta(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester (hergestellt nach US-PS 4 143 054) anstelle von [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 40
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxypentyl)-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 37 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-Hydroxypentan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 41
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxypentyl)-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 38 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxypentan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 42
[1kleines beta,2kleines beta,3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxypentyl)-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 39 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxypentan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 43
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyheptyl)-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 37 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxyheptan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 44
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyheptyl)-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 38 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxyheptan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 45
(1kleines beta,2kleines beta,3kleines alpha,4kleines beta)-7-[3-[[(2-Hydroxy-2-cyclopentyläthyl)-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 39 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-2-cyclopentyläthan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 46
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 37 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-2-phenyläthan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 47
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxy-2-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 38 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-2-phenylpropan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 48
(1kleines beta,2kleines alpha,3kleines beta,4kleines beta)-7-[3-[[(2-Hydroxy-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 39 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-3-phenylpropan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 49
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[[2-Hydroxy-2-(cyclohexylmethyl)butyl]-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 37 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-2-(cyclohexylmethyl)-butan anstelle von 1-Amino-2-Hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 50
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-[[[2-Hydroxy-2-(benzyl)-pentyl]-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 38 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-2-benzylpentan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 51
(1kleines beta,2kleines alpha,3kleines beta,4kleines beta)-7-[3-[[(2-Hydroxy-4-phenylbutyl)-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 39 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 52
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxy-2-cyclohexyl-propyl)-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 37 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-2-cyclohexylpropan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 53
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxy-2-cyclopentyläthyl)-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 37 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-2-cyclopentyläthan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 54
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[[2-Hydroxy-2-(äthoxymethyl)-äthyl]-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 37 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-2-(äthoxymethyl)-äthan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 55
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-[[[(2-Hydroxy-2-phenoxyäthyl)-propyl]-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 38 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-2-(phenoxyäthyl)-propan anstelle von 1-Amino-2-hydroxy-2-hexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 56
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxy-2-benzylhexyl)-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 37 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-2-benzylhexan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 57
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[[2-Hydroxy-2-(propylthioäthyl)-pentyl]-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 37 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-2-(propylthioäthyl)-pentan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 58
(1kleines beta,2kleines beta,3kleines alpha,4kleines beta)-7-[3-[[[2-Hydroxy-2-(benzylthiomethyl)-pentyl]-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 39 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-2-(benzylthiomethyl)-pentan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 59
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-[[[2-Hydroxy-8-(phenylthio)-octyl]-amino]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 38 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-8-(phenylthio)-octan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 60
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-amino]-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
A. [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[3-Oxopropyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-(2-Oxoäthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept
-2-yl]-5-heptensäuremethylester wird gemäß Beispiel 37 mit Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid und Kalium-tert.-amylat behandelt. Das Produkt dieser Umsetzung wird mit wässriger Trifluoressigsäure behandelt. Es wird der [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-(3-Oxopropyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester (Aldehyd A) erhalten.
B. [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-(4-Oxobutyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
Der Aldehyd A wird wie vorstehend unter A behandelt. Es wird der Titel Aldehyd B erhalten [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-(4-Oxobutyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester.
C. [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-amino]-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 und 2 wird bei Verwendung des vorstehend unter B erhaltenen Aldehyds anstelle des Aldehyds von Beispiel 1 G die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 61
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxy-3-äthoxypropyl)-amino]-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 60 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-3-äthoxypropan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 62
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines beta,4kleines beta]-7-[3-[[[2-Hydroxy-2-(propylthioäthyl)-pentyl]-amino]-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 60 wird bei Verwendung von
1-Amino-2-hydroxy-2-(propylthioäthyl)-pentan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 63
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyheptyl)-amino]-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 60 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxyheptan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 64
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-amino]-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 60 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-2-phenyläthan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 65
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[[2-Hydroxy-2-(cyclohexylmethyl)-butyl]-amino]-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 60 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-2-(cyclohexylmethyl)-butan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 66
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxy-2-benzylpentyl)-amino]-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 60 wird bei Verwendung von
1-Amino-2-hydroxy-2-benzylpentan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 67
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxy-2-cyclohexylpropyl)-amino]-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 60 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-2-cyclohexylpropan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 68
[1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxy-2-cyclopentyläthyl)-amino]-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 60 wird bei Verwendung von 1-Amino-2-hydroxy-2-cyclophenyläthan anstelle von 1-Amino-2-hydroxyhexan die Titelverbindung erhalten.

Claims (7)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Stereoisomeren,
in der A die Bedeutung -CH=CH- oder -(CH[tief]2)[tief]2- hat,
m einen Wert von 1 bis 8 und n einen Wert von 0 bis 5 hat,
R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt,
R[hoch]1 und R[hoch]2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylreste oder Reste der Formel -CH[tief]2-X-R[hoch]3 bedeuten, wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R[hoch]3 einen Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R[hoch]1 und R[hoch]2 eine andere Bedeutung als Wasserstoffatom hat.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Bedeutung -CH=CH- hat.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Bedeutung -CH=CH- hat, m einen Wert von 2 bis 4 und n den Wert 0 oder 1 hat, R[hoch]2 ein Wasserstoffatom darstellt und R[hoch]1 einen Niederalkyl-, Aryl- Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Bedeutung -CH=CH- hat, m den Wert 3 und n den Wert 1 hat, R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt, R[hoch]2 ein Wasserstoffatom ist und R[hoch]1 einen Niederalkylrest bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, R[hoch]2 ein Wasserstoffatom und R[hoch]1 den Rest -CH[tief]2-O-R[hoch]3 oder -CH[tief]2-S-R[hoch]3 bedeutet.
7. [1kleines beta,2kleines alpha(5Z),3kleines alpha,4kleines beta]-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure und ihr Methylester.
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