CH658659A5

CH658659A5 - Analogues de l'amino-prostaglandine substitues au 7-oxabicycloheptane.

Info

Publication number: CH658659A5
Application number: CH6862/83A
Authority: CH
Inventors: Martin Frederick Haslanger; Masami Nakane; Steven Edward Hall
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1982-12-27
Filing date: 1983-12-22
Publication date: 1986-11-28
Also published as: SE8307146D0; IE56484B1; DE3346047A1; FR2538390B1; SE8307146L; AU2239883A; ZA839159B; FR2538390A1; IT8324352A0; IT1205309B; US4456616A; GB2132199B; IE832998L; DK596583A; DK596583D0; HU190651B; SE454697B; JPS59122491A; NL8304404A; CA1192567A

Description

L'invention se rapporte à des analogues de l'aminoprostaglan-dine substitués au 7-oxabicycloheptane, lesquels sont des agents car-dio-vasculaires utilisés, par exemple, dans le traitement des thromboses. Ces composés ont la formule de constitution suivante:

CH3

-CH2-ÇH-Œ-CH2-,

ch3 ch3 — ch2—ch—ch2—ch, I I

ch3 ch3

et analogues.

Les composés préférés sont ceux de formule (I) où A est (CH2)2 50 ou CH = CH, m est égal à 2 à 4, R est un H, n est égal à 0 ou 1, R1 est un H, et R2 est un n-butyle, un pentyle, un hexyle ou un heptyle.

Les divers composés de l'invention peuvent être préparés de la manière indiquée ci-après.

Il (où A est — CH = CH—)

III (où A est -CH = CH-)

Réduction

H2/Pd/C

CH.-A-(CH,) CO alkyl 2 2 m 2

CH OH 2

Oxydation de Collins ch7-a-(ai2)mco2aikyi

CHO

IIA (où A est —(CH2)2—)

IIIA (où A est — (CH2)2—)

3

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B. Casoùn=l III

OH

II1A

+ NH2-CH2-C-R1

A

R2

Réduction NaCNBH,

CH -A-(CH,) CO_alkyl 2 2 m 2

OH

I 1

CH.-NH-CII.-C-R

I

IV R2

Hydrolyse ch_-a-(ch ) co-h 2 2 m 2

OH

t 1

ch2-nh-ch2-c-r

R

C. Cas où n est compris entre 2 et 5 Wittig

III

(C6Hä)3P = CH0CH3

IH,-A-(CH,) -CO alkyl 2 2 m 2

OCCH

h3O*

vi

CH.-A-(CH_) CO alkyl 2 2 m 2

(CH2'„-1^0

VII

(répéter n—1 fois)

OH I

VII+NH2-CH2-C-R' I

R2

Réduction NaCNBH,

H, -A-(CH_) CO alky1 2 2 m 2

011

(CH ) -NH-CH -Ç-R1 2 n 2 Y

IVA R

Hydrolyse

CH -A-(CH.) CO-H 2 2 Cl 2

oh

(CH) -NH-CH.-C-R1 2 n 2 «

VA ;2

n=2 to 5

D. Casoùn = 0 II

Oxydation

IIA

CH^-A- (CH^^COjalkyl Réarrangement de Curtins ch2-a-(ch2)mc02alkyl c°2h

VIII

0 OAc

II I HC-C-R1 I

R2 B

Alkylation par réduction

:H,-A-(CH_) CO.alkyl 2 2 m 2

2-R-(CH2)n,C02H

XI R

Dans la séquence réactionnelle désignée par «A», l'alkyl ester inférieur de départ, contenant le groupe hydroxyméthyle, c'est-à-dire le composé II (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4.143.054), est utilisé pour former l'aldéhyde III (où A est —CH = CH—) ou III A (où A est —(CH2)2). C'est ainsi que pour former l'aldéhyde III, où A est — CH = CH—, le composé II est soumis à une oxydation de Collins, par exemple, en faisant réagir II avec le trioxyde de chrome dans la pyridine. Pour former l'aldéhyde III A (où A est (CH2)2), le composé II est réduit, par exemple par l'hydrogène, avec catalyseur de palladium sur carbone, de manière à former le composé hydroxyméthylé IIA (où A est (CH2)2), ce composé IIA étant soumis à une oxydation de Collins pour former l'aldéhyde III A (où A est (CH2)2).

Comme on le voit dans la séquence «B» de la réaction, des composés de l'invention dans lesquels n est égal à 1, c'est-à-dire :

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(IA)

ch2-a-(ch2)mc02r oh o^-nh-chj-c-r1

' 2 R

sont préparés en faisant réagir l'aldéhyde III ou III A avec un ami-noalcool (A), en utilisant un rapport molaire de III ou III A: ami-noalcool compris dans l'intervalle d'environ 0,8:1 à environ 1:1,

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4

dans un solvant tel que du méthanol ou de l'éthanol et un agent de réduction, tel que du borohydrure de sodium ou du cyanoborohy-drure de sodium.

La séquence réactionnelle désignée par «C» est utilisée pour préparer des composés de l'invention dans lesquels n est compris entre 2 s et 5, c'est-à-dire:

OH

I

PRON—CH, —C—R1 " I H R2

H,N—CH,

OH

I

-C-R1 I

R2

H2-A- CCH2)m-C02R

Lorsque dans les composés de formule A l'un des R1 et R2 est un H, de tels composés peuvent être préparés selon la réaction suivante: O

OH I 1

(CH-) -NH-CH--Ç-R 2 n ^ |2

R

(IB)

PRO-N-CH2 R1

Réduction NaBHi

OH

I

PRON-CH2-C-R1 I

H H

où n est compris entre 2 et 5

L'aldéhyde III ou IIIA est utilisé pour préparer l'aldéhyde VII (où n est 2-5), en effectuant une séquence d'homologation, telle qu'une réaction de Wittig avec (C6H5)3P=CHOMe, suivie d'une hydrolyse (n — 1 fois). L'aldéhyde VII (où n est 2-5) se trouve ainsi véhiculé sur les composés de l'invention, où n est 2-5, c'est-à-dire:

Lorsque dans la formule A l'un des R1 et R2 est CH2R4 (où R4 15 est un alkyle inférieur, un aryle, aralkyle ou cycloalkyle), de tels composés peuvent être préparés suivant la séquence réactionnelle ci-après:

CH,

ch.

CH2-A-(CH2)mC02alkyl oh

(ch2)2_5-nh-ch2-c-r1

(IVA)

20 ^c/ o/\o

\ /

CH2-CH \

R'MgHal/ Li2CuCl4

ou

(R')2CuLi

CH2—OTs par amination par réduction, en utilisant un aminoalcool A dans un solvant tel que le méthanol, et un agent de réduction tel que du borohydrure de sodium ou du cyanoborohydrure de sodium. Le composé IV A peut ensuite être hydrolysé en l'acide correspondant V A.

Dans la séquence réactionnelle désignée par «D», des composés de l'invention dans lesquels n=0, c'est-à-dire:

H30*

HO-CH

OH

A

H

ch2-a-(ch2)mc02r

OH I 1 NH-CH2-C-R

(ic)

NaNH,

N,—CH

OH I

ch3 ch3

o/\o

\ /

ch2-ch

^CH2-R'

TsCl

OH

I

TsO—CH2 CH2-R> H

H

CH2-R'

H2/Cat

OH

40

sont préparés par oxydation du composé hydroxyméthylé II ou II A, par exemple, en faisant réagir II ou IIA avec un agent oxydant tel que le dichromate de pyridinium dans un solvant, tel que le dimé-thylformamide, pour former l'acide VIII. L'acide VIII est soumis à une réaction dite de réarrangement de Curtins, qui consiste à faire réagir l'acide VIII avec le carbonyldiimidazole en présence d'un solvant organique inerte, tel que du toluène sous atmosphère inerte, puis à ajouter du triméthylsilylazide au mélange réactionnel, et à transformer la solution d'isocyanate résultante en l'amine IX en faisant réagir cette solution avec de l'acide chlorhydrique. L'amine IX est soumise à une alkylation par réduction, en faisant réagir celle-ci avec l'aldéhyde B dans un solvant tel que du méthanol, puis en ajoutant du borohydrure de sodium ou un autre agent réducteur, tel que du cyanoborohydrure de sodium en présence d'acide acétique pour former le composé ester X qui peut être hydrolysé en l'acide correspondant XI.

Les produits de départ aminoalcools, de formule A, sont connus dans la technique et peuvent être préparés suivant des processus conventionnels, ou bien peuvent être obtenus dans le commerce. Par exemple, lorsque chacun des R1 et R2 dans l'aminoalcool de formule A est autre que de l'hydrogène, de tels composés peuvent être préparés suivant la séquence réactionnelle ci-après:

/C\

H,N-CH2 CH2-R' H

Lorsque dans les composés de formule A R1 ou R2 est —CH2—X—R3, de tels composés peuvent être préparés suivant la 45 séquence réactionnelle ci-après:

CH3 CH3

/C\ M®J?R

<y x0 ►

50 \ / M=Na, K, Li

CH2-CH

V

CH,—OTs

CH3 CH

V

q/ ^o

\ /

CH2-CH \

CH2-XR3

OH

/c\

HO-CH, CH2-XR3 H

TsCI

XR3

NaN,

O

I!

H2N—CH2—C —R1

O

PRON—CH2—C—R1 H

R2MgX

OH

I

/X

OH TsO—CH, CH2-

I " H

/C\ H2

N3-CH, CH,-XR3 »

H Cat OH

C

H,N-CH,//r ^CHj-X-R3 H

5

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Le produit de départ (B) acétate d'aldéhyde, utilisé dans la séquence «D» de la réaction, peut être préparé suivant la séquence réactionnelle ci-après:

.Ri Vinyl Grignard CH OH

/ ou Vinyl Li || |

0 = C ► CH-C-R1

V i.

Ac20 (acétylation)

Pyridine

CH,-A-(CH_)-CO_R I 2 m 2

-H

CH OAc

II I CH-C-R1 I

R2

1) 03 (ozonolyse)

O OAc

II I HC-C-R1 I

R2 B

Les esters peuvent être transformés en l'acide libre, c'est-à-dire

2) Me2S (traitement par réduction)

OH

i I i

(CH,) -NH-CH,-C-R 2 n 2 i

I 2

io (trans) R

Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté comme suit, pour des raisons de commodité:

en:

XI (A est — CH = CH-XI (A est (CH2)2)

CH2-A-(CH2)m-C02H

OH

(CH2)n-NH-CH2-C-R1

'2

R

en traitant les esters par une base telle que l'hydroxyde de lithium, puis en neutralisant par un acide, tel que l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide oxalique.

Les composés de l'invention peuvent présenter quatre ou cinq centres d'asymétrie, comme indiqué par les astérisques dans la formule I. Il est toutefois manifeste que chacune des formules précitées, qui ne présente pas d'astérisque, représente tous les stéréo-isomères possibles de ces composés. Toutes les diverses formes stéréo-isomères entrent dans le cadre de l'invention.

Les diverses formes stéréo-isomères des composés de l'invention, à savoir cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans et toutes les paires stéréo-isomères, peuvent être préparées comme indiqué dans les exemples de mise en œuvre qui suivent et en employant des produits de départ et des processus spécifiés dans le brevet américain N° 4.143.054. Des exemples de tels stéréo-isomères sont indiqués ci-après:

(la)

CH--A-(CH,) -CO,R 2 2 m 2

OH I i

(CH2în~NH""CH2"C"R Ì2

(cis-endo)

(Ib)

-CH2-A-(CH2)m-C02R

(cis-exo)

OH I 1

(CH,) -NH-CH,-C-R £. n ^ 1

'2

— CH2-A-(CH2)m-C02R OH

(CH2)n-NH-CH2-c-R1

Il y a lieu de noter que le noyau des composés de l'invention peut encore être représenté sous la forme: 20 -O

45

25 Les composés de l'invention sont des agents cardio-vasculaires utilisés comme inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes sanguines, par exemple pour le traitement de maladies thrombolytiques, telles que thromboses coronaires ou cérébrales. Ils constituent également des antagonistes sélectifs récepteurs du thromboxane A2 et des inhi-30 biteurs synthétases, par exemple, ayant un effet vaso-dilatateur pour le traitement de maladies ischémiques myocardes, telles que l'angine de poitrine. Ils peuvent être administrés par voie orale ou parenté-raie à diverses espèces de mammifères connus pour être sujets à de telles maladies, par exemple des chats, des chiens et analogues, en 35 une quantité efficace, la posologie se situant dans une gamme comprise entre environ 1 et 100 mg/kg, de préférence entre environ 1 et 50 mg/kg, et plus particulièrement entre environ 2 et 25 mg/kg, pour un régime en une seule dose ou en doses réparties 2 à 4 fois par jour.

La substance active peut être utilisée dans une composition se 40 présentant sous forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de solution ou de suspension contenant environ 5 à environ 500 mg par unité de dosage d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. Ces produits peuvent être mélangés, de manière conventionnelle, avec un véhicule ou un support physiologiquement acceptable, excipient, liant, agent de conservation, stabilisant, agent aromatisant, etc., comme exigé dans la pratique pharmaceutique agréée. En outre, comme indiqué dans la description précitée, certains composés servent également de produits intermédiaires pour d'autres composés du groupe.

1 Les composés de l'invention peuvent être également administrés localement pour le traitement de maladies vasculaires périphériques et peuvent être formulés en tant que tels, sous forme de crème ou de pommade.

Les exemples suivants décrivent des formes d'exécution préférées de l'invention.

Exemple 1:

Acide [Iß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)amino]-mè-thyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque, mèthyl ester A. Tosylate de solcétal

Une solution de solcétal distillé (19,8 g, 0,15M) dans la pyridine (40 ml) est refroidie dans un bain de glace sous atmosphère d'argon. Une solution de chlorure de tosyle (34,3 g, 0,18M) dans CH2C12 65 (80 ml) est ajoutée goutte à goutte, pendant une heure, à la solution agitée précitée. On continue l'agitation pendant 3,5 heures à 0° C et l'on verse ensuite le mélange dans de l'eau glacée (500 ml). Après agitation de 30 minutes, les couches sont séparées. La couche

60

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6

aqueuse est extraite à FEtOAc (3 x 300 ml). Les couches organiques rassemblées (CH2C12 et EtOAc) sont lavées avec HCl N (2 x 300 ml), une solution saturée de NaHC03 (2 x 300 ml) et de l'eau (1 x 300 ml). La solution est séchée (MgS04), le solvant en est éliminé sous vide, ce qui permet d'obtenir le tosylate précité, sous la forme d'une substance solide cireuse (40 g, rendement 93 %). TLC (Chromatographie en couche mince): Et20-éther de pétrole 1:1, UV & I2:Rr=0,36.

B. Acëtonide de 1,2-dihydroxyheptane

Du bromure de n-propyl magnésium est préparé à partir de 3,6 g (150 mmol) de magnésium et 14,7 g (120 mmol) de bromure de n-propyle distillé dans 100 ml de THF distillé, en atmosphère d'argon. Après avoir ajouté la totalité du bromure, on chauffe le mélange au reflux pendant 45 minutes. La solution de Grignard est ensuite refroidie à —78 ' C, et une solution de tosylate provenant de la partie A (14,3 g, 50 mmol) dans THF (50 ml) est ajoutée goutte à goutte. On ajoute une solution de Li2CuCl4 dans THF [10 ml de solution préparée en dissolvant LiCl anhydre (0,85 g, 0,02 M) et CuCl2 anhydre (1,34 g, 0,01M) dans THF (100 ml)]. On laisse le mélange se réchauffer lentement à la température ambiante, puis on l'agite pendant une nuit. Le mélange est versé dans de l'eau glacée (500 ml) et HCl IN (100 ml). On extrait le produit dans l'éther (4 x 200 ml). Les extraits éthérés rassemblés sont lavés à l'eau (1 x 250 ml),

séchés (MgS04); on élimine le solvant sous vide, ce qui donne 13,6 g d'huile. Cette dernière est chromatographiée sur gel de silice 60 (300 g). Le composé B désiré, indiqué dans le titre, est élué à l'éther-pentane 1:5 pour donner 1,87 g (24%). Par élution à l'éther-pentane 1:1, on obtient le produit de départ tosylate récupéré (8,08 g, 54%).

C. 1,2-Dihydroxyheptane

Une solution de cétal indiqué au titre B (1,87 g, 11,8 mmol) dans le méthanol (30 ml) et l'HCl concentré (2,5 ml) est agitée à température ambiante pendant 3 heures. La solution est rendue basique par addition d'une solution de NH4OH concentrée (10 ml), et le solvant est éliminé sous vide. Une solution saturée de NaCl (50 ml) est versée sur le résidu, et le produit est extrait à l'éther (4 x 50 ml). Les extraits éthérés rassemblés sont lavés avec une solution saturée de NaCl (50 ml), séchés (MgS04), et le solvant est éliminé sous vide, ce qui donne le diol du titre C, sous la forme d'une huile jaune (1,13 g, 81 %). RMN 13-C consistante. TLC-gel de silice, EtzO, vanilline, Rf = 0,25.

D. l-Tosyloxy-2-hydroxyheptane

Le diol du titre C (1,13 g, 9,6 mmol) est dissous dans de la Pyridine anhydre (5 ml) en atmosphère d'argon. La solution est refroidie à —15° C et du chlorure de tosyle (2,02 g, 10,6 mmol) est ajouté par portions, en 30 minutes. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation à —15° C pendant 30 minutes, puis on laisse le mélange se réchauffer à température ambiante et on le verse dans l'eau glacée (60 ml). Le produit est extrait dans l'éther (3 x 50 ml) et lavé avec HCl IN (2 x 40 ml), de l'eau (40 ml), une solution saturée de NaHC03 (40 ml) et une solution saturée de NaCl (40 ml), séché (MgS04) et débarrassé du solvant, sous vide, ce qui fournit 2,56 g d'huile. Cette dernière est chromatographiée sur gel de silice 60 (120 g), avec élution à l'éther de pétrole, éther 1:2 et 1:1, pour donner le tosylate du titre D (1,48 g, 56,7%) TLC-gel de silice, Et20-éther de pétrole 1:1, UV et vanilline. Rf=0,40. On obtient également, à partir de la colonne, 0,44 g du ditosylate (Rf=0,53) et 0,35 g d'un mélange de tosylate du titre D et du tosylate secondaire (Rf=0,28).

E. l-Azido-2-hydroxyheptane

Le tosylate du titre D (1,48 g, 5,44 mmol) est dissous dans du DMF anhydre (20 ml) en atmosphère d'argon. On ajoute de l'azot-hydrure de sodium (1,6 g, 25 mmol) et l'on chauffe le mélange à 80; ± 5° C pendant 1 heure. Après refroidissement, le mélange est versé dans l'eau (50 ml) et extrait à l'éther (2 x 100 ml). Les extraits

éthérés rassemblés sont lavés à l'eau (50 ml), séchés (Na2S04), le solvant étant éliminé sous vide, ce qui donne un azothydrure se présentant sous la forme d'une huile jaune (0,85 g). La RMN 13-C est consistante pour la structure E spécifiée dans le titre, mais présente s une petite quantité de DMF. TLC-gel de silice, Et20-éther de pétrole 1:1, PMA R. = 0,63. Le produit est utilisé sans purification.

F. l-Amino-2-hydroxyheptcine

L'azidure spécifié dans le titre E ( ~ 5,4 mmol) est dissous dans io EtOH (100 ml), traité avec Pd 5%/carbone (400 mg) et hydrogéné jusqu'à 3,29 kg/cm2 pendant 2,5 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration sur célite, et le solvant est éliminé sous vide, ce qui donne l'amino-alcool spécifié au titre F, sous la forme d'une huile (0,53 g, 83% à partir du tosylate). TLC-gel de silice MeOH 10% 15 dans CH2C12, PMA Rf=0,04.

G. Acide [lß,2a(5Zi,3a,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester

Une solution de pyridine (14,3 ml, 177 mmol) dans du dichloro-20 méthane (500 ml) est traitée par portions avec du trioxyde de chrome (8,9 g, 8,9 mmol), tout en agitant vigoureusement. Une fois l'addition terminée, le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis traité à la célite (30 g), après quoi on ajoute goutte à goutte, sur une durée de 20 minutes, de l'acide 25 [lp,2a(5Z),3a,4p]-7-[3-hydroxyméthyl-7-ox.abicyclo-[2.2.1]hept-l-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, préparé comme décrit dans le brevet américain N° 4.143.054 (4 g, 14,96 mmol) dans du dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis filtré sur célite. Le filtrat est lavé au bicarbonate de 30 sodium à 5% (2 x 250 ml), à l'acide chlorhydrique à 10% (2 x 100 ml), et de nouveau au bicarbonate de sodium à 5 % (2 x 250 ml). La solution de dichlorométhane est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu brunâtre est dissous dans l'éther et passé sur tampon de gel de silice Baker, puis 35 élué avec davantage d'éther, la solution éthérée étant ensuite reprise à sec, sous vide, ce qui donne 3,86 g d'une huile incolore.

H. Acide [Iß,2a(5Zj,3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)-amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester

40 Une solution de l'aldéhyde indiqué au titre G (1,11 g, 4,17 mmol) et de l'amino-alcool indiqué au titre F (0,53 g, 5,53 mmol) dans du méthanol (50 ml), en atmosphère d'argon, est traitée par NaCNBH3 (0,263 g, 4,17 mmol). Après refroidissement du mélange réactionnel dans un bain de glace, on ajoute du HOAc (7 ml) goutte à goutte, "s On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange est acidifié à pH 1 par addition d'une solution de HCl IN, et l'agitation est poursuivie pendant 1 heure. On ajoute une petite quantité d'eau et du NaHC03 solide pour rendre la solution basique. Le produit est extrait dans so l'acétate d'éthyle (4 x 100 ml) et lavé avec une solution saturée de NaCl (100 ml), asséché (MgS04) et débarrassé du solvant, sous vide, ce qui fournit une huile visqueuse (1,8 g) qui donne un test positif à la flamme de bore. Ce produit est dissous dans le méthanol, traité avec une solution d'HCl IN (7 ml) et repris à sec sous vide. Du mé-55 thanol est ajouté et éliminé sous vide six fois, pour donner une huile (1,39 g) qui donne un test négatif au bore. Ce produit est chromato-graphié sur SiliCAR CC-7 (100 g), en éluant avec MeOH à 2-5% dans CH2C12 pour donner le méthyl ester du titre H, sous la forme d'une huile (0,849 g, 55%). TLC-gel de silice, MeOH à 10% dans 60 CH2C12 + trace de NH4OH, vanilline: Rf=0,29.

Exemple 2:

Acide [lß,2a(5Z), 3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)amino]-65 méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïqiie

Le méthyl ester de l'exemple 1 (304 mg, 0,82 mmol) est hydrolysé en atmosphère d'argon par dissolution dans THF (25 ml) et dans l'eau (6 ml) et traitement avec une solution de LiOH IN (8,2 ml).

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Après agitation à la température ambiante pendant 6 heures, on ajoute de l'HCl IN (8,2 ml) (pH ~6), et le mélange est traité presque à sec, sous vide. Le résidu est dissous dans l'eau et chroma-tographié sur colonne HP-20, en éluant avec de l'eau jusqu'au gar-dient acétonitrile, pour donner un produit qui apparaît propre par TLC (gel de silice, MeOH 25 % dans CH2C12 + trace de NH40H, vanilline; Rf=0,18). Ces fractions sont traitées presque à sec, sous vide, dissoutes dans l'eau et lyophilisées pour donner le produit du titre se présentant sous la forme d'une substance amorphe blanche duveteuse (201 mg).

Analyse pour C20H35O4N • O • 67H20 :

Calculé: C 65,70 H 10,02 N 3,83

Trouvé: C 65,70 H 9,72 N 3,87

Exemple 3:

Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)amino]mé-thyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester

A. Acide [lß,2a(5Z) ,3ß,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque, méthyl ester

Une solution de pyridine (14,6 ml) dans du dichlorométhane (500 ml) est traitée par portions par du trioxyde de chrome (9,06 g), tout en agitant vigoureusement. Une fois l'addition terminée, le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis traité avec de la célite (30 g), après quoi on ajoute, pendant une durée de 20 minutes, l'acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-(hydroxyntethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, préparé comme décrit dans le brevet américain N° 4.143.054 (4,05 g, 15,1 mmol) dans du dichlorométhane (25 ml). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis filtré sur célite. Le filtrat est lavé au bicarbonate de sodium à 5 % (2 x 300 ml), à l'acide chlorhydrique à 10% (2 x 300 ml), puis de nouveau au bicarbonate de sodium à 5% (1 x 300 ml). La solution de dichlorométhane est asséchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Le résidu est dissous dans l'éther et filtré sur un tampon de gel de silice Baker, lavé à l'éther, et le filtrat est repris à sec, sous vide, ce qui fournit 3,79 g (92%) d'une huile jaune pâle.

B. Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)-conino[méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 [hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester

Une solution de l'aldéhyde du titre A (1,11 g, 4,17 mmol) et de l'aminoalcool F (0,53 g, 4,53 mmol) dans le méthanol (50 ml) en atmosphère d'argon est traitée par NaCNBH3 (0,263 g, 4,17 mmol). Après refroidissement du mélange réactionnel dans un bain de glace, on ajoute HOAc (7 ml) goutte à goutte. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange est acidifé à pH 1 par addition d'une solution d'HCl IN et l'agitation est poursuivie pendant 1 heure. On ajoute une petite quantité d'eau et du NaHC03 solide pour rendre la solution basique. Le produit est extrait dans l'acétate d'éthyle (4 x 100 ml) et lavé avec une solution saturée de NaCl (100 ml), asséché (MgS04) et débarrassé du solvant, sous vide, ce qui laisse une huile visqueuse (1,8 g) donnant un test positif à la flamme de bore. Le produit est dissous dans le méthanol, traité par une solution de HCl IN (7 ml) et repris à sec sous vide. Du méthanol est ajouté et éliminé sous vide six fois pour donner une huile (1,39 g) qui est négative au test au bore. Le produit est chromatographié sur SiliCAR CC-7 (100 g), en éluant avec MeOH à 2-5% dans CH2C12 pour donner le méthyl ester du titre B, sous la forme d'une huile (0,849 g, 55 %). TLC-gel de silice, MeOH à 10% dans CH2C12 + trace de NH4OH, vanilline: Rr=0,29.

Exemple 4:

Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß[-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)amino]-méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 [hept-2-yl]-5-heptênoïque

Le méthyl ester de l'exemple 3 (304 mg, 0,82 mmol) est hydrolysé en atmosphère d'argon par dissolution dans le THF (25 ml) et l'eau

(6 ml) et traitement avec une solution de LiOH IN (8,2 ml). Après agitation du mélange réactionnel à température ambiante pendant 6 heures, on ajoute de l'HCl IN (8,2 ml) (pH ~6) et le mélange est traité presque à sec, sous vide. Le résidu est dissous dans l'eau et s chromatographié sur colonne HP-20, en éluant avec de l'eau au gradient acétonitrile, pour donner un produit qui apparaît propre par TLC, produit qui est traité presque à sec, sous vide, dissous dans l'eau et lyophilisé pour donner le produit du titre, sous la forme d'une substance amorphe blanche duveteuse.

io

Exemple 5:

Acide (lß,2ß,3ß,4ß)-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)amino[methylJ-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-yl Jheptanoïque

15 A. Acide (lß,2ß,3ß,4ß)-7-[(3-hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl[heptanoïque, méthyl ester

A 800 mg (3,0 mmol) de l'acide [ß,2ß(5Z),3ß,4ß]-7-[(3-hydroxy-méthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, tel que préparé dans le brevet américain N° 4.143.054, dissous dans 20 120 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute, sous atmosphère d'argon, 160 mg de Pd 5 % sur carbone. L'atmosphère d'argon est remplacée par une pression faiblement positive d'hydrogène, et le mélange réactionnel est agité pendant 8 heures à 25= C, filtré sur tampon de célite et évaporé, ce qui donne 730 mg (90 %) du composé indiqué 25 dans le titre A.

B. Acide (lß,2ß,3ß,4ß)-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1 [hept-2-yl]-heptanoïque, méthyl ester

A 1,21 g (5,6 mmol, 2,0 équiv.) de pyridinium chlorochromate 30 (PCC) et 20 ml de CH2C12 anhydre, on ajoute, sous atmosphère d'argon, 730 mg (2,8 mmol) de l'alcool du titre A dans 2 ml de CH2C12. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à 25e C, dilué avec 100 ml d'éther, filtré sur tampon de florisil et évaporé, ce qui fournit 670 g (88 %) du composé du titre B, sous la forme d'un 35 solide cristallisé blanc.

C. Acide (lß,2ß,3a,4ß)-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1[hept-2-yl[-heptanoïque, méthyl ester

A 800,0 mg de l'aldéhyde du titre B, dans 20 ml de méthanol 40 anhydre, sous atmosphère d'argon à 25° C, on ajoute 100 mg de méthoxyde de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures, dilué avec 100 ml de chlorure d'ammonium saturé, et extrait avec quatre portions de 100 ml d'éther. La couche éthérée est lavée avec 50 ml d'eau salée, asséchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée, ce qui fournit 765,0 mg (98 %) de l'aldéhyde du titre C.

D. Acide ( lß,2ß,3a,4ß)-7-[3-[[ (2-hydroxyhexyl) amino [méthyl]-7-oxabicyc lo [2.2.1 [hept-2-ylJheptanoïque

50 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, excepté qu'on remplace l'aldéhyde de l'exemple 1 G par l'aldéhyde de la partie C, on obtient le produit indiqué dans le titre.

55 Exemple 6:

Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß[-7-[3-[[(2-hydroxypentyl) amino Jmé-thyl]-7-oxabicyclo[2.2.1[hept-2-yl]-5-hepténoïque

En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexaneparle l-amino-2-hydroxy-60 pentane, on obtient le composé du titre.

Exemple 7:

Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxypentyl)amino]mé-65 thyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 [hept-2-yl]-5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire des exemples 3 et 4, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane parle l-amino-2-hydroxy-pentane, on obtient le composé du titre.

658 659 8

Exemple 8 : Exemple 17:

Acide (lß,2ß,3a,4ß)-7-[3-[[(2-hydroxypentyl)mino]mêthyl]-7- Acide (lß,2a,3ß,4ß)-7-[3-[[[2-hydroxy-4-(phényl)butylJami-

oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]heptanoïque no]-mëthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]heptanoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, excepté qu'on rem- 5 En suivant le mode opératoire des exemples 5 et 1, excepté qu'on place le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxypen- remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-4-tane, on obtient le composé du titre. (phényl)butane, on obtient le produit du titre.

Exemple 9: Exemple 18:

Acide [ 1 ß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxyheptylamino)mê- io Acide [lß,2a(5Z),3a,4ßJ-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(cyclohexyl)-thyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-heptanoïque propyl]amino]mêthyl]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-ylJhepténoïque

En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu'on En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy- remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2-heptane, on obtient le composé du titre. (cyclohexyl)propane, on obtient le produit du titre.

15

Exemple 10: Exemple 19:

Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß[-7-[3-[[(2-hydroxyheptyl)amino]mé- Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(cyclopentyl)~

thyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptênoïque êthyl]amino[méthyl] -7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque

En suivant le mode opératoire des exemples 3 et 4, excepté qu'on 20 En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy- remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l -amino-2-hydroxy-2-heptane, on obtient le composé du titre. (cyclopentyl)éthane, on obtient le produit du titre.

Exemple 20:

Exemple 11:

Acide ( lß,2ß,3ct,4ß)-7-[3-[[ (2-hy droxy-2-cyclopentyléthyl) ami- 25 fff lfP-hyOroxy-S-éthoxypropylJammoJ-no Jméthyl]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-ylJheptanoïque methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]heptano,que

•c , . . A » , c En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu'on

En suivant le mode opératoire de 1 exemple 5, excepte qu on rem- . , , , , . ' , j .

place le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2- remPIace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-ammo-2-hydroxy-3-

cyclopenthyléthane, on obtient le composé du titre. 30 et oxyProPane' on 0 tient e compose u titre.

Exemple 12: Exemple 21.

Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-phényléthyl)ami- Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(phénoxyéthyl)-no Jméthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque propyl]amino]mëthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1[hept-2-yl]-5-heptënoïque

En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu'on 35 En suivant le mode opératoire des exemples 3 et 4, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2- remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2-phényléthane, on obtient le produit du titre. (phénoxyéthyl)propane, on obtient le composé du titre.

Exemple 13: Exemple 22:

Acide [lß,2a(5ZJ ,3ß,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-phènylpropyl)- 40 Acide ( 1 ß,2a,3a,4ß)-7-[3-[[[2-hydroxy-2-benzylhexyl]amino[-amino Jméthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 Jhept-2-ylJ-5-hepténoïque méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1Jhept-2-yl]heptanoïque

En suivant le mode opératoire des exemples 3 et 4, excepté qu'on En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2- remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2-

phénylpropane, on obtient le produit du titre. 45 benzylhexane, on obtient le produit du titre.

Exemple 14: Exemple 23:

Acide (lß,2a,3ß,4ß)-7-[3-[[(2-hydroxy-3-phênylpropyl)amino]- Acide [lß,2a(5ZJ,3a,4ßJ-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(propylthio-

méthyl[-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylJheptanoïque éthyl)pentyl]aminoJmêthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepté-

En suivant le mode opératoire des exemples 5 et 3, excepté qu'on 50 nol1ue remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-3- En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu'on phénylpropane, on obtient le produit du titre. remplace le 1 -amino-2-hydroxyhexane par le 1 -amino-2-hydroxy-2-

(propylthioéthyl)pentane, on obtient le composé du titre.

Exemple 15:

Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(cyclohexyl- 55 ExemPle 24:

méthyl)butyl]amino]mêthyl]-7-oxabicyclo[2.2.I]hept-2-yl]-5-hepté- Acide ( 1 ß,2ß,3a,4ß)-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(benzylthiométhyl)-

noïque pentyl] amino JméthylJ-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]heptanoïque

En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu'on En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, excepté qu'on rem-

remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2- 60 place le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2-(cyclohexylméthyl)butane, on obtient le produit du titre. (benzylthiométhyl)pentane, on obtient le produit du titre.

Exemple 16: Exemple 25:

Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(benzyl)pentyl]- Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[[[2-hydroxy-8-(phénylthio)-

amino [méthylJ-7-oxabicyclo[2.2.1 J hep t-2-ylJ-5-heptênoïque 05 octylJ amino JméthylJ-7-oxabicyclo[2.2.1 [hept-2-ylJ-5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire des exemples 3 et 4, excepté qu'on En suivant le mode opératoire des exemples 3 et 4, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2- remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-8-(benzyl)pentane, on obtient le produit du titre. (phénylthio)octane, on obtient le composé du titre.

9

658 659

Exemple 26:

Acide [ 1 ß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[(2-hydroxyheptyl)amino]-7-oxabi-cyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque

A. Acide [1 ß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-carboxyl-7-oxabicyclo[2.2.1 ]-hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester

Une solution renfermant 5,0 g (18,66 mmol) d'acide [lß,2a-(5Z),3a,4ß]-7-[3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester dans 500 ml d'acétone est refroidie dans un bain de glace. A la solution précitée agitée, on ajoute goutte à goutte 11,4 ml d'une solution 2,67M de réactif de Jones. Pour cet ordre de grandeur, l'addition demande 18 minutes, et le mélange réactionnel est maintenu à 0-5° C. On laisse ce mélange se réchauffer à température ambiante et on l'agite pendant une heure. On ajoute de l'alcool isopropylique (2 ml) pour détruire l'oxydant en excès. On ajoute ensuite au mélange réactionnel de l'acétate de sodium (20 g) et du sulfate de magnésium anhydre. Ce mélange est filtré sur un tampon de célite de 50,8 mm et le filtrat est concentré sous vide, ce qui fournit un résidu à deux phases. Ce résidu est dissous dans l'éther, asséché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré sous vide pour donner 5,42 g du composé brut du titre A, se présentant sous la forme d'une huile. La purification est effectuée par Chromatographie «flash» sur 80 g de florisil, en utilisant l'éther comme éluant. Cela fournit 3,78 g (72%) du composé du titre A, lequel se solidifie en le laissant séjourner au congélateur. Une autre élution sur la colonne précitée, avec l'acétate d'éthyle, fournit une quantité supplémentaire de 0,68 g (12%) du composé du titre A. TLC-gel de silice, éther, Rf=0,30, iode.

B. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-amino-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester

A une solution de 5,31 g (18,79 mmol) de l'acide ciscarboxylique du titre A, dans 25 ml de benzène anhydre contenant 8 gouttes de DMF anhydre, on ajoute goutte à goutte 5,38 ml (61,6 mmol) de chlorure d'oxalyle, l'addition se faisant sur une durée de 20 minutes. Ce mélange est agité à température ambiante pendant 45 minutes, puis concentré sous vide pour fournir un résidu orange. On dissout ce résidu dans 200 ml de toluène anhydre et la solution obtenue est chauffée à 90° C. On ajoute à cette solution 3,6 ml (27,12 mmol) de triméthylsilylazothydrure fraîchement distillé, cette addition se faisant sur une durée de 25 minutes. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 90° C. Ce mélange est refroidi et concentré sous vide pour fournir une huile orange. Ce résidu est dissous dans 125 ml de THF puis ajouté à une solution agitée de 140 ml de HCl aqueux IN dans 1200 ml de THF. La solution obtenue est agitée pendant 12 heures à température ambiante, puis concentrée à un volume de 300 ml. La solution concentrée est diluée avec 350 ml d'eau distillée et lavée deux fois avec 200 ml d'éther. La couche aqueuse est neutralisée par NaHC03 solide, puis saturée avec NaCl solide. La couche aqueuse est extraite avec quatre portions de 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont asséchés sur MgS04 anhydre et concentrés sous vide pour donner 1,9 g (40 %) du composé du titre B sous la forme d'une huile. TLC-gel de silice, MeOH à 10% dans CH2C12, Rf=0,l, iode.

C. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(2-hydroxyheptyl)amino]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl-5-hepténoïque, méthyl ester

A une solution de 402 mg (2,33 mmol) de 2(S)-acétoxy-l-heptal-déhyde (56% ee; préparé suivant la méthode de Just; Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3667) et 200 mg (0,79 mmol) de l'amine du titre B dans 5 ml de méthanol sous atmosphère d'argon à 25° C, on ajoute environ 615 mg de matière poreuse moléculaire, porosité de 3 Â, activée, broyée. Ce mélange est agité pendant 48 heures à 25° C, refroidi à 0e' C, puis on ajoute un excès de borohydrure de sodium (156 mg). Ce mélange est agité pendant 33 minutes, la réaction étant arrêtée avec 2 ml d'acétone, puis on dilue avec 100 ml d'éther et on lave successivement avec deux portions de 30 ml d'eau et 30 ml d'eau salée. La couche organique est asséchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous vide. Ce produit est purifié par Chromatographie flash sur 44,2 g de gel de silice 60, en utilisant tout d'abord CH3OH à 1 % dans CH2C12 (240 ml) comme éluant, puis 5 CH3OH à 3 % dans CH2C12. Cela fournit 192 mg du méthyl ester du titre (60%). TLC-gel de silice, CH3OH à 4% dans CH2C12, Rr=0,50, iode.

D. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(2-hydroxyheptyl)amino]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque

A une solution agitée de 192 mg (0,47 mmol) de méthyl ester de la partie C, dans 7,40 ml de THF et 1,80 ml d'eau sous argon, on ajoute 2,22 ml d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de lithium. Du méthanol est ajouté pour clarifier le mélange, et la solution ig obtenue est agitée à 25° C pendant 25 heures. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 50° C pendant 1 heure, puis à 75° C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, acidifié à pH 5 par une solution aqueuse d'HCl IN, et concentré sous vide. La solution aqueuse obtenue est saturée par NaCl et lavée à l'EtOAc (3 x 20 20 ml). Les extraits rassemblés d'EtOAc sont asséchés (MgS04) et concentrés sous vide pour donner 172 mg d'acide brut. La purification est effectuée par Chromatographie flash sur 24 g de silice CC-7 en utilisant CH3OH à 10% dans CH2C12 comme éluant, pour donner le N-acétyl du produit du titre (50 mg, 27%) et 63 mg du 25 produit du titre (40%). TLC-gel de silice, MeOH à 10% dans CH2C12, Rf=0,15, iode; [ag = + 7,85.

Analyse pour C20H35NO4:

Calculé: C 67,99 H 9,92 N 3,97

30 Analyse pour C20H35NO4 • 0,50 mol H20:

Calculé: C 66,26 H 10,01 N3,86

Trouvé: C 66,17 H 9,71 N3,83 Exemple 27:

35 Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(2-hydroxypentyl)amino]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 26, excepté qu'on remplace le 2(S)-acêtoxy-l-heptaldéhyde par le 2(S)-acétoxy-l-40 pentaldéhyde, on obtient le composé du titre.

Exemple 28:

Acide [lß,2a(5Zj,3a,4ß]-7-[3-[(2-hydroxy-2-phényléthyl)-amino ]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque

45 En suivant le mode opératoire de l'exemple 26, excepté qu'on remplace le 2(S)-acétoxy-l-heptaldéhyde par le 2(S)-acétoxy-2-phényl-l-acétaldéhyde, on obtient le composé du titre.

Exemple 29:

50 Acide [ 1 ß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[( 2-hydroxy-2-cyclohexyl-éthyl)amino ]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 26, excepté qu'on remplace le 2(S)-acétoxy-l-heptaldéhyde par le 2(S)-acétoxy-2-cyclohexyl-l-acétaldéhyde, on obtient le composé du titre.

55

Exemple 30:

Acide [ 1 ß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[(2-hydroxy-4-phënylbutyl)-amino]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 26, excepté qu'on remplace le 2(S)-acétoxy-l-heptaldéhyde par le 2(S)-acétoxy-4-phényl-l-butyraldéhyde, on obtient le composé du titre.

Exemple 31:

65 Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[2-hydroxy-2-( 1-méthyl)-cyclohexyléthyl] amino ]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 26, excepté qu'on remplace le 2(S)-acétoxy-l-heptaldêhyde par le 2(S)-acétoxy-2-

658 659

10

(l-méthyl)cyclohexyl-l-acétaldéhyde, on obtient le composé du titre.

Exemple 32:

Acide [lß,2a(5Z), 3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxy-3-êthoxypro-py!) amino ]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 26, excepté qu'on remplace le 2(S)-acétoxy-l-heptaldéhyde par le 2(S)-acétoxy-3-éthoxy-l-propionaldéhyde, on obtient le composé du titre.

Exemple 33:

Acide [ lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[ (2-hydroxy-4-propylthiobu-tyl) amino ]-7-oxabicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 26, excepté qu'on remplace le 2(S)-acétoxy-l-heptaldéhyde par le 2(S)-acétoxy-4-propylthio-l-butyraldéhyde, on obtient le composé du titre.

Exemple 34:

Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(2-hydroxy-2-cyclohexyl-propyl) amino J-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 26, excepté qu'on remplace le 2(S)-acétoxy-l-heptaldéhyde par le 2(S)-acétoxy-2-cyclohexyl-l-propionaldéhyde, on obtient le composé du titre.

Exemple 35:

Acide [ 1 ß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[(2-hydroxy-2-êthyl-l-propyl)-amino ]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 26, excepté qu'on remplace le 2(S)-acétoxy-l-heptaldéhyde par le 2(S)-acétoxy-2-éthyl-1-propionaldéhyde, on obtient le composé du titre.

Exemple 36:

Acide [lß,2a(5Zj ,3a,4ß]-7-[3-[[2-hydroxy-2-phênyl-l-butyl) -amino ]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]-hept-2-ylJ-5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 26, excepté qu'on remplace le 2(S)-acétoxy-l-heptaldéhyde par le 2(S)-acétoxy-2-phényl-l-butyraldéhyde, on obtient le composé du titre.

Exemple 37:

Acide [Iß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)amino]-êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque

A. Acide [1 ß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-(2-oxoJéthyl-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester

Dans un ballon à fond rond à trois tubulures de 1000 ml, sec, contenant un barreau d'agitation, on introduit 12,9 g (37,7 mmol) de chlorure méthoxyméthyltriphénylphosphonium (C6H5)3P+-CH20CH3C1-)

et 235 ml de toluène distillé (conservé sur matière poreuse moléculaire). La suspension obtenue est agitée dans un bain de glace, sous argon, jusqu'à ce qu'elle refroidisse, puis on ajoute goutte à goutte une solution 1,55 M de 18,3 ml (28,3 mmol) de t-amylate de potassium dans le toluène. Il se forme une solution rouge brillant, que l'on agite à 0° C pendant encore 35 minutes. Une solution renfermant 4,97 g (18,8 mmol) d'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester dans 60 ml de toluène, est ensuite ajoutée au moyen d'une ampoule à décanter, sur une durée de 35 minutes, le bain de glace étant maintenu en place. La réaction est alors interrompue par addition de 2,3 g (39 mmol) d'acide acétique dans 5 ml d'éther. Le mélange réactionnel passe immédiatement au jaune pâle et est tout de suite versé dans 200 ml de NH4C1 saturé et extrait à l'éther (4 x 200 ml). Les phases éthérées rassemblées sont lavées par une solution saturée de NaCl, asséchées (MgS04) et concentrées pour fournir une huile jaune dans un solide blanc cristallisé (oxyde de phosphine). Le solide blanc est trituré avec EtOAc et purifié par TLC sur colonne de silice LP-1. On obtient les fractions suivantes: (A) acide [1 ß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, (B) acide [1 ß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(2-m0thoxy)0thenyl-7-oxabicyclo-[2.2.1]-hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester et (C) acide [lß,2a-(5Z),3a,4ß]-7-[3-(2,2-dimethoxy)ethyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester.

Les composés (B) et (C) sont traités chacun par l'acide trifluo-roacétique de manière à être transformés chacun en composé (A).

B. Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)amino[éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-ylJ-5-hepténoïque

En suivant les modes opératoires des exemples 1 et 2, excepté qu'on remplace l'aldéhyde de la partie G de l'exemple 1 par l'aldéhyde de la partie A, on obtient le composé du titre.

Exemple 38:

Acide [ lß,2a(5Z) ,3ß,4ß]-7-[3-[ [( 2-hydroxyhexyl) amino ]-êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 37, excepté qu'on remplace l'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptênoïque, méthyl ester par l'acide [^,2a(5Z)^^]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepté-noïque, méthyl ester, on obtient le composé du titre.

Exemple 39:

Acide [ 1 ß,2ß(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl) amino ]-êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 37, excepté qu'on remplace l'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl esterpar l'acide [^,2P(5Z),3a^]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepté-noïque, méthyl ester (préparé comme décrit dans le brevet américain N° 4.143.054), on obtient le composé du titre.

Exemple 40:

Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxypentyl)amino]-êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 37, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-pentane, on obtient le composé du titre.

Exemple 41:

Acide [ 1 ß,2a(5Z) ,3ß,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxypentyl)amino]-êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-ylJ-5-hepténoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 38, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-pentane, on obtient le composé du titre.

Exemple 42:

Acide ( 1 ß,2ß,3a,4ß)-7-[3-[[(2-hydroxypentyl)amino]éthyl]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 Jhept-2-ylJheptanoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 39, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-pentane, on obtient le composé du titre.

Exemple 43:

Acide [lß,2a!5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxyheptylamino)êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 Jhept-2-ylJ-5-hepténoïqtie

En suivant le mode opératoire de l'exemple 37, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane parle l-amino-2-hydroxy-heptane, on obtient le composé du titre.

Exemple 44:

A cide [lß,2a(5Z) ,3 ß,4ß]-7-[3-[ [ (2-hydroxyheptyl) amino êthyl]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 38, excepté qu'on

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-heptane, on obtient le composé du titre.

Exemple 45:

Acide ( 1 ß,2ß,3a,4ß)-7-[3-[[(2-hydroxy-2-cyclopentylêthyl)ami-no ] êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-ylJheptanoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 39, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2-cyclopentyléthane, on obtient le composé du titre.

Exemple 46:

Acide [ 1 ß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-phényléthyl) ami-no ] êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 37, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexaneparle l-amino-2-hydroxy-2-phényléthane, on obtient le produit du titre.

Exemple 47:

Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-phénylpropyl)-amino]êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 38, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2-phénylpropane, on obtient le produit du titre.

Exemple 48:

Acide (lß,2a,3ß,4ß)-7-[3-[[(2-hydroxy-3-phênylpropyl)amino]-êthyl]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-ylJheptanoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 39, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-3-phénylpropane, on obtient le produit du titre.

Exemple 49:

Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(cyclohexylmé-thyl) butyl] amino ] êthyl]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-yl] 5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 37, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2-(cyclohexylméthyl)butane, on obtient le produit du titre.

Exemple 50:

Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[[ [2-hydroxy-2-(benzyl)pentyl[-amino ]êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 38, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2-benzylpentane, on obtient le produit du titre.

Exemple 51 :

Acide (lß,2a,3ß,4ß)-7-[3-[[ ( 2-hy droxy-4-phênylbutyl) aminoJ-êthyl]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-ylJheptanoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 39, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-4-phénylbutane, on obtient le produit du titre.

Exemple 52:

Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[( 2-hydroxy-2-cyclohexylpro-pyl) amino ] êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 37, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2-cyclohexylpropane, on obtient le produit du titre.

Exemple 53:

Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[-5-/7(2-hydroxy-2-cyclopentyl-éthyljamino]éthyl-7-oxabicyclo[2.2.1Jhept-2-yl]-5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 37, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2-cyclopentyléthane, on obtient le produit du titre.

11 658 659

Exemple 54:

Acide [ 1 ß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(éthoxymèthyl)-éthylJ amino ] êthyl]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 37, excepté qu'on 5 remplace le l-amino-2-hydroxyhexaneparle l-amino-2-hydroxy-2-(éthoxyméthyl)éthane, on obtient le composé du titre.

Exemple 55:

Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-(phênoxyêthyl)-propyl) amino ]êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 38, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxy-2-hexane par le l-amino-2-hydroxy-2-(phénoxyéthyl)propane, on obtient le composé du titre.

15

Exemple 56:

Acide [ 1 ß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-benzylhexyl)-amino]êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 37, excepté qu'on 20 remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2-benzylhexane, on obtient le produit du titre.

Exemple 57:

25 Acide [1 ß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-(propylthio-êthyljpentyl) amino ] êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoï-que

En suivant le mode opératoire de l'exemple 37, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2-30 (propylthioéthyl)pentane, on obtient le composé du titre.

Exemple 58:

Acide (lß,2ß,3a,4ß)-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(benzylthiomêthyl)-pentyl] amino ] êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-ylJheptanoïque

35

En suivant le mode opératoire de l'exemple 39, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2-(benzylthiométliyl)pentane, on obtient le produit du titre.

Exemple 59:

40

Acide [lß,2a(5Z) ,3ß,4ß]-7-[3-f [[2-hydroxy-8-(phênylthio)-octyl]amino ] êthyl]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 38, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-8-45 (phénylthio)octane, on obtient le composé du titre.

Exemple 60:

Acide [1 ß,2a(5ZJ ,3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)amino]bu-tyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque

50 A. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(3-oxopropyl)-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque, méthyl ester

L'acide [1 P,2a(5Z),3o„4p]-7-[3-(2-oxoéthyl)-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, est traité par du chlo-55 rure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium et du t-amylate de potassium, comme dans l'exemple 37. Le produit de cette réaction est traité par de l'acide trifluoracétique aqueux pour donner l'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(oxopropyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester (aldéhyde A).

60 B. Acide [Iß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(4-oxobutyl)-7-oxabicyclo-[2.2. l]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester

L'aldéhyde A est traité comme dans la partie A précitée pour fournir l'aldéhyde du titre B, acide [lß,2ct(5Z)-3a,4ß]-7-[3-(4-oxobu-tyl)-7-oxabicyclo[2.2. l]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester.

65

C. Acide [ 1 ß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)-amino]bu-tyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque

En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu'on

658 659

remplace l'aldéhyde de la partie G de l'exemple 1, par l'aldéhyde de la partie B, on obtient le composé du titre.

Exemple 61:

Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[ (2-hydroxy-3-êthoxypropyl)- 5 amino ]butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptènoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 60, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-3-éthoxypropane, on obtient le composé du titre.

10

Exemple 62:

Acide [ 1 ß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-(propylthio-éthyl) pentyl) amino Jbntyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 60, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2-(propylthioéthyl)pentane, on obtient le composé du titre.

Exemple 63: 20

Acide [Iß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxyheptylamino)-bu-1yl]-7-oxabicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 60, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane parle l-amino-2-hydroxy-heptane, on obtient le composé du titre.

Exemple 64:

Acide [lß,2a(5Zj ,3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-phénylêthyl)ami-no]butyl]-7-oxabicyclo[2.2.I ]hept-2-yl]-5-hepténoïque 30

En suivant le mode opératoire de l'exemple 60, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane parle l-amino-2-hydroxy-2-phényléthane, on obtient le produit du titre.

Exemple 65:

Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(cyclohexylmê-thyl)butyl]amino]butyl]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 60, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2-(cyclohexylméthyl)butane, on obtient le produit du titre.

Exemple 66:

Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-benzylpentyl)-amino J-butyl]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 60, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2-benzylpentane, on obtient le produit du titre.

Exemple 67:

Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-cyclohexyl-pro-pyl)amino]butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptènoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 60, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexanepar le I-amino-2-hydroxy-2-cyclohexylpropane, on obtient le produit du titre.

Exemple 68:

Acide [ 1 ß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-cyclopentyl-êthyl)amino]butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylJ-5-hepténoïque

En suivant le mode opératoire de l'exemple 60, excepté qu'on remplace le l-amino-2-hydroxyhexane par le l-amino-2-hydroxy-2-cyclopentyléthane, on obtient le produit du titre.

12

R

Claims

658 659

2

REVENDICATIONS

1. Composé ayant la formule de constitution suivante: •CH2-A-(CH2)m-COOR

OH

(CH,) -NH-CH--C-R1

i»

et comprenant tous les stéréo-isomères de celui-ci, dans lequel:

A représente — CH = CH— ou — (CH2)2 — ; m est égal à 1 à 8; n est égal à 0 à 5; R est un hydrogène ou un radical aliphatique à chaîne droite ou ramifiée pouvant contenir jusqu'à 12 atomes de carbone et, le cas échéant, substitué par un atome d'halogène, un radical trifluorométhyl, un radical alcoxy, haloaryle, cycloalkyle ou alkylcycloalkyle; R1 et R2 sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, un radical aliphatique à chaîne droite ou ramifiée pouvant contenir jusqu'à 12 atomes de carbone et, le cas échéant, substitué par un atome d'halogène, un radical trifluorométhyl, un radical alcoxy, haloaryle, cycloalkyle ou alkylcycloalkyle, un radical aryle, aralkyle, un radical cycloaliphati-que pouvant contenir de 3 à 12 atomes de carbone et, le cas échéant, substitué par un ou deux atomes d'halogènes, un ou deux groupes alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, cycloalkylalkyle et —CH2—X—R3 où X est un atome de soufre ou d'oxygène et R3 est un radical aliphatique tel que défini ci-dessus, un aryle ou un aralkyle, à condition qu'au moins l'un des R1 et R2 soit autre que l'hydrogène.
2. Composé selon la revendication 1, dans lequel A représente —CH=CH—.
3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un H.
4. Composé selon la revendication 1, dans lequel A représente —CH = CH—, m est égal à 2 à 4, n est égal à 0 à 1, R2 est un H, et R1 est un alkyle inférieur, un aryle, un aralkyle ou un cycloalkyle.
5. Composé selon la revendication 1, dans lequel A représente — CH=CH—, m est égal à 3, n est égal à 1, R est un H ou un CH3, R2 est un H et R1 est un alkyle inférieur.
6. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un H, R2 est un H et R1 représente —CH2—O—R3 ou —CH2—S—R3.
7. Composé selon la revendication 1, désigné sous le nom d'acide [lß, 2a(5Z), 3a, 4p]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2. l]-hept-2-yl]-5-hepténoïque ou méthyl ester de celui-ci.

(I)

et comprennent tous les stéréo-isomères de ceux-ci. Us sont définis selon la revendication 1.

Par le terme «radical aliphatique», on entend définir des radi-io eaux à la fois à chaîne droite et ramifiée, renfermant jusqu'à 12 carbones, de préférence de 1 à 8 carbones, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, iso-hexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, divers isomères à chaîne ramifiée îs de ceux-ci, et analogues, ainsi que les groupes comprenant un substituant halogène ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle ou un substituant alkylcycloalkyle.

Par le terme «radical cycloaliphatique», on entend définir des groupes hydrocarbonés cycliques saturés contenant 3 à 12 carbones, 20 de préférence 3 à 8 carbones, comprenant les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, l'un de ces groupes pouvant être substitué avec 1 ou 2 halogènes, 1 ou 2 groupes alkyle inférieur et/ou alcoxy inférieur.

25 Le terme «aryle» ou «Ar» utilisé présentement se réfère à des groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 carbones dans la partie cyclique, tels que phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, où le substituant sur le phényle ou le naphtyle peut être un alkyle inférieur, un halogène (Cl, 30 Br ou F) ou alcoxy inférieur.

Le terme «aralkyle», «aryl-alkyle», «alkyle aryle inférieur» ou «cycloalkylalkyle», utilisé présentement, se réfère à des groupes alkyle inférieur tels que décrits précédemment, ayant un substituant aryle, tel qu'un substituant benzyle ou cycloalkyle.

35 Les termes «(CH;),,,» et «(CH;)„» comprennent un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 carbones dans la chaîne normale, dans le cas de «(CH;)m», et de 0 à 5 carbones dans la chaîne normale, dans le cas de «(CH:)r», et peuvent contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur. Comme exemples de groupes 40 (CH2)m et (CH;)n, on mentionne les groupes CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, (CH2)5, (CH,),, (CH2)7, -(CH2)2-CH-,

45

ch3 I

-ch2-ch-, I

ch,