LU85149A1

LU85149A1 - Analogues d'amino-prostaglandines substitues par un groupe 7-oxabicycloheptane

Info

Publication number: LU85149A1
Application number: LU85149A
Authority: LU
Inventors: Martin F Haslanger; Steven E Hall; Masami Nakane
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1982-12-27
Filing date: 1983-12-21
Publication date: 1984-10-22
Also published as: AU558875B2; IE832998L; DK596583A; BE898524A; DE3346047A1; CH658659A5; DK596583D0; GB8333192D0; SE8307146D0; IT8324352A0; ZA839159B; FR2538390B1; FR2538390A1; AU2239883A; IE56484B1; HU190651B; GB2132199A; US4456616A; JPS59122491A; SE454697B

Description

Analogues d1 amino-prostaglandines substitués par un groupe 7—oxabicycloheptane. J-

La présente invention concerne des ana— f logues d'amino-prostaglandines substitués par un ^ " 5 groupe 7-oxabicycloheptane qui sont des agents cardiovasculaires utiles, par exemple, pour le traitement des maladies thrombolytiques. Ces composés, y compris tous leurs stéréo—isomères, répondent à la formule structurale : 10 ^ » *^CH2-A-(CH2)m-C00R fg, / / J OH Ä ( CH„ ) —NH— CH« *— C—R1

v " à2 M

dans laquelle “ ^ A représente CH=CH ou (CH2)2 a m est égal à 1 à 8, n est égal à 0 à 5} R représente H ou un ^ groupe alkyle inférieur ; tandis que R1 et R sont 20 identiques ou différents et peuvent être chacun un ” " vît atome d’hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un '5 groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe cyclo-alkyle, un groupe cycloalkylalkyle ou un groupe -Œ^-X-R^ où X représente 0 ou S et représente un 25 groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, avec cette réserve qu’au moins un des radi- τ<*· ^ 2 · eaux R et R est différent de l’hydrogène.

L’expression "groupe alkyle inférieur" ou ”groupe alkyle”, utilisée dans la présente spécifi— v 30 cation englobe les radicaux à chaîne droite et à chaîne ramifiée contenant jusqu’à 12 atomes de carbone, de préférence, 1 à 8 atomes de carbone, par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe propyle, le groupe isopropyle, le groupe 35 butyle, le groupe t-butyle, le groupe isobutyle, le -

/1 ,tVV

^ . t 2 groupe pentyle, le groupe hexyle, le groupe iso-hexyle,.le groupe heptyle, le groupe 4>4-diméthyl-pentyle, le groupe octyle, le groupe 2,2,4-triméthyl-pentyle, le groupe nonyle, le groupe décyle, le - '5 groupe undécyle, le groupe dodécyle, leurs différents isomères à chaîne ramifiée et analogues, de même que r ces groupes comportant un substituant halogéné tel que F, Br, Cl ou I ou encore CF^, un substituant alcoxy, un substituant halo-aryle, un substituant ' <t( 10 cycloalkyle ou un substituant alkylcycloalkyle. ' L’expression "groupe cycloalkyle" englobe ±r\. , les groupes d'hydrocarbures cycliques saturés conte- 1 i.if nant 3 à 12 atomes de carbone, de préférence, 3 à 8 atomes de carbone, notamment le groupe cyclopropyle, IN« 15 le groupe cyclobutyle, le groupe cyclopentyle, le groupe cyclohexyle, le groupe cycloheptyle, le groupe WÊÈÊ cyclo-octyle, le groupe cyclodécyle et le groupe cyclododécyle, l'un ou l'autre de ces groupes pouvant ' être substitué par un ou deux atomes d'halogènes, 4¾¾ 20 un ou deux groupes alkyle inférieurs et/ou groupes -¾¾..

alcoxy inférieurs. WÈL

L’expression "groupe aryle" ou "Ar", uti-lisée dans la présente spécification, désigne des /¾¾¾ groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques 25 contenant 6 à 10 atomes de carbone dans la fraction IKy cyclique, par exemple, le groupe phényle, le groupe J?* naphtyle, le groupe phényle substitué ou le groupe r- naphtyle substitué dans lequel le substituant du ** groupe phényle ou du groupe naphtyle peut être un ; 30 groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène (Cl,

Br ou F) ou un groupe alcoxy inférieur.

L'expression "groupe aralkyle", "groupe arylalkyle", "groupe aryl—alkyle inférieur" ou "groupe cycloalkylalkyle", utilisée dans la présente 35 spécification, désigne des groupes alkyle inférieurs 3 j du “type défini ci-dessus comportant un substituant aryle tel qu’un substituant benzyle ou cycloalkyle.

Les expressions ” (CH«) ” et ” (CH0) 11 en-globent un radical à chaîne droite ou ramifiée con-^ ’ 5 tenant 1 à 8 atomes de carbone dans la chaîne nor- v male dans le cas de ”(CH0) 11 et 0 à 5 atomes de * m * »i » carbone dans la chaîne normale dans le cas de 11 (CH„) ” et ces radicaux peuvent contenir un ou '1 l n , plusieurs substituants alkyle inférieurs. Parmi ^ 10 les groupes (CH2) et (CH2) , il y a CH2, CfiLgCH^ (0^)3, (CH2)4, (CH2)5, (CI^)6, (CH2)7, -(CH2)2-ÇH-, jgË CH- çh3 *gg|

-CH2-CH-, -CH2-CH - CH-CH2-, -CH2-CH-CH2-CH et 'PBB

15 hn3 'C«3 '<*3 έκ3 έκ3 '||| analogues.

Sont préférés 3 les composés de formule X dans laquelle A représente (CH2)2 ou CH=CH, m est égal à 2 à 4, R représente H, n est égal à 0 ou 1, ’ "1 2 20 R représente H et R représente un groupe n-butyle, visr** un groupe pentyle, un groupe hexyle ou un groupe ^ heptyle. SÄ

Les différents composés de l’invention peuvent être préparés comme décrit ci-après, ffiP? * -wjjk ’ / .'i’Î?'' /C---"N _ >* .. " ·. .

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Dans la séquence réactionnelle indiquée : par 11 A"j l’ester alkylique inférieur de départ con— tenant le groupe hydroxyméthyle, c’est-à-dire le composé IX (préparé comme décrit dans le brevet des 5 Etats-Unis d’Amérique n° 4*143.054) est utilisé pour X, former l’aldéhyde III (où A représente —CH=CH-) ou * ΙΠΑ (où A représente -(CH2)2)· Dès lors, pour former l’aldéhyde III dans lequel A représente -CH=CH-, on soumet le composé IX à une oxydation de ", 10 Collins, par exemple, en faisant réagir le composé ^

Il avec du trioxyde de chrome dans la pyridine. Pour Jv". former l’aldéhyde IIIA (où A représente (CH2)2)j on ':^*jSËC réduit le composé II, par exemple, avec de l’hydro-gène sur un catalyseur de charbon palladié pour for— 15 mer le composé hydroxyméthyle IIA (où A représente (012)2) et l’on soumet le composé IIA à une oxyda-tion de Collins pour former l’aldéhyde IIIA (où A ·*1ι8Β£λ· représente (0¾)¾) ·

Comme on le constate dans la séquence Ψ-^ί 20 réactionnelle "B", on prépare des composés de l’in- ·_.

vent ion dans lesquels n est égal à 1, c’est-à-dire des composés de formule ^^^CH2-A.(CH2)mC02R |ji| Γ7 CH9-NH-CH9-C-R :m'

n 2 2 io +W

0 K

i?'. *§ .· ^ en faisant réagir l’aldéhyde III ou IIIA avec un , a

amino-alcool (A) en adoptant un rapport molaire III J

30 . ou IIIA/amino-alcool se situant dans l’intervalle d’environ 0,8:1 à environ 1:1, dans un solvant tel , * * 1 > v que le methanol nu l’éthanol et un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoboro- * hydrure de sodium. ;V,, /- ' 1 f Jüz .

9

La séquence réactionnelle indiquée par "C" es^ adoptée pour préparer des composés de l’in- .

vention dans lesquels n est égal à 2 à 5j c’est-à-dire des composés de formule :

5 ^^CH2-A-(CH2)m-C02R

* IB / / OH

( CH, ) -NH-OU-C-R1 ,:W

0 2 n ^ jo ’*5«u· R -îîMv 10 ou n est égal à 2 à 5·

On utilise l’aldéhyde III ou IIIA pour préparer l’aldéhyde VII (où n est égal à 2-5) en -·3ΗΡ* effectuant une séquence d'homologation telle qu’une réaction de Wittig avec (C^Hj-^ï^CHOMe, suivie d’une 15 hydrolyse, (n-l) fois. L’aldéhyde VII (où n est égal à 2—5) est ainsi transformé en composés de la présente invention dans lesquels n est égal à 2-5, ÆæSt c'est-à-dire des composés de formule * 'jSBË·'.’ _CH, -A- ( CH, ) CO, alkyle *SKr - 2 m 2 **» IVA ttX °H i J| (CH,), _-NH-CH,-C-R W&.

</X 22-5 . 2 p .:iM

-'-••"liMEir y* 25 par amination réductrice en employant un amino- alcool A dans un solvant tel que le inéthanol et un “ agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium· On peut alors hydrolyser le composé IVA en acide correspondant VA. Icp* 30 Dans la séquence réactionnelle indiquée

par 41D", on prépare des composés de l’invention dans lesquels n est égal à 0, c'est-à-dire des com-posés de formule : *T

;| / " * -¾ L · λ; ·.« ~ Γ -Ri-î 10 W· %£,*· ch9-a-(ch9) C0oR 2 2 m 2 ίο / / oh J’ ' NH- CH9 - C-R1 ’ en oxydant un composé hydroxyméthyle II ou IIA, par - exemple, en faisant réagir un composé II ou IIA avec ^||||j^ un agent oxydant tel que le dichromate de pyridinium ''‘jSËÊEfès 10 dans un solvant tel que le diméthylformamide pour former l'acide VIII· On soumet l'acide VIII à une .. réaction de transposition de Curtius consistant à faire réagir l'acide VIII avec le carbonyl—diimida-zole en présence d'un solvant organique inerte tel 15 que le toluène, sous une atmosphère inerte, cette réaction étant suivie de l'addition de triméthyl— silylazide au mélange réactionnel, la solution 11¾¾ d'isocyanate obtenue étant ensuite transformée en '«HÉfc amine IX par réaction avec l'acide chlorhydrique· * 20 On soumet l'amine IX à une alkylation réductrice en la faisant réagir avec l'aldéhyde B dans un solvant tel que le méthanol, puis en ajoutant du borohydrure ' jHng de sodium ou un autre agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium en présence d'acide acé- • 25 tique pour former le composé ester X qui peut être hydrolysé en acide correspondant XI· * Les matières de départ à base d'amino- ^ïmSp alcools de formule A sont connues dans la technique et on peut les préparer par des procédés classiques Cjijf- 30 ou alors elles sont disponibles dans le commerce·

Par exemple, lorsque, dans l'amino-alcool de formule fJ'vf*-

12 , ^*W'T

A, chacun des radicaux R et R est différent de H, -T

on peut préparer ces composés conformément à la séquence réactionnelle suivante : 4 I " ''&& -U.'· * ÿ s»..

11 » ft^R-O^-C-R1 —1· PRON-CH^-C-R1 —-^Χ· >- ?Α· * 2 . -2 . H .-2 : .¾ ^ 0H R 0+ 0H · ’ " 5 PRON—CH„—C—R1 -> H«, N—CH9—C—R3, H >2 Z Z 12 ·, ·' •gL·1 . r> ι>Α feC Λ Jv > 1 Lorsque, dans les composés de formule A, 1 2 , un des radicaux R et R est H, on peut préparer ces composés conformément à la réaction suivante : , • tfçff 1 10 ” 0 ' V.&.

PRO-N-CH^ NR: Réduction» pron-CH^-C-R1 K 2 NaBH4 H - g - ''M,

Lorsque, dans la formule A, un des radi— 15 eaux R3, et R2 représente CH^R^ (ou R^ est un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle, un groupe aralkyle ou un groupe cycloalkyle), on peut préparer ces com- _ 1TpT§· V posés conformément à la séquence réactionnelle sui- ' vante î '

^ 20 CH1 XH1 CH1 .CH1 J'SK

RAMgHal/ yCv Æ- ο 0 LioCuCl,". O 0 CH2-CH ou - CH2-CH ';.]ïïSp

XCH2-0Ts (R1)2CuLx S CH2-RX WÊL

25 + ' 0H OH

H3° ^ 1 TsCl C^ t

* HO-CH,; H ^CH9-RA -TsO-CH9^ H CH9-R M

3 2, £ £ ^ OH OH -1; ! I 'SV.

X î ✓ c\ 1 â

^ 1 30 RaN3 N3-CH2 H CH2-RA H2/Cat ^N-CH^ H CH^R

Lorsque, dans les composés de formule A, ;â î 2 o , 1, R ou R représente -CH9-X-R , on peut préparer ces composés conformément à La séquence réactionnelle ^

• · '‘-'ïW

35" ·- - suivante ; ·· v · · Ζ+β«ψ / · ' £t·' 1 ^ 12 . # ί,...

,-Vr - *

P

™3\ >CH3 œ3V /CH3 je . c / V / \ ? ? V,° ' Ί& ^ CH2-CH Μ®χθ» CH2-C« ’ 5 ch2-ots —~9 > ch2-xr3 ^ K, Li , ;_5'

8 OH OH

i * i !

C C

—> HO-CH^ nNCH2-XR3 ^sC1>- TsO-CH^HVVCH2—XR3 5 J

10 OH OH .¾¾ i t '''ISSh

NaN * H- 3'’fE

3 > n3-ch2 h ch2-xr3 h2n-ch2 ch2-x-r^|â| 15 La matière de départ à base d’acétate -f^SraiÎ d’aldéhyde (B) que l’on emploie dans la séquence Jlpfif réactionnelle ”D” peut être préparée conformément ÜfŒQfc^' <»- - .

à la séquence réactionnelle suivante : R1 <£ 20 0=C Vinyl-Grignard CH OH Ac2° 2|£ \r2 ou vinyl-Li ^ CH-C-R* (acétylation) ^ -jppL'' R2 pyridine

CH OAc 1) 0- (ozonolyse) \ Ö OAc -jg&L

CH-C-R 2) Me«S (traitement KG-C^R.. |9| i 2 5 R — réducteur)---- R — Âp

On peut transformer les esters en acides ·'ié~.

•4.; libres , c1 est—à—dire· r'\

XI (A représente -CH=CH-) -CH2-A-(CH2) -C02H

. 30 Qx o„ ·.

XI (A représente (Cïi^)2) 0^^ (CIÎ2 )ri-NÎ!-CH^-C-K^ ' 42 ¾ .a &*»·>' en traitant les esters avec une base telle que l’hy— 35 droxyde de lithium, puis en neutralisant avec un fÉjlr t -".V - .

, - , . ,'ΚΤ Λ t , 13

P

acide tel que 1* acide oxalique ou 1* acide chlor*- ί|Ν hydriqup dilué. - ''

Les composés de la présente invention ^ peuvent comporter quatre ou cinq centres d’asymé— .

* 5 trie comme indiqué par les astérisques en formule T.

, i.!g, \ C Toutefois, il est évident que les formules décrites v * ci—dessus qui ne comportent pas d’astérisques, re- ,, présentent toujours chacune tous les stéréoisomères V, AJlrt™ · ' ift® .. jjy,.

possibles de ces composés. Toutes les differentes 10 formes stéréoisomères rentrent dans le cadre de .JÏBfiil l’invention.

Les différentes formes stéréoisomères des composés de l’invention, notamment les formes cis- - : Jgm& exo, cis-endo et toutes les formes trans, de même .;|9p 15 que les paires stéréoisomères peuvent être préparées comme indiqué dans les exemples de mise en oeuvre ci-après, ainsi qu’en utilisant des matières de dé-v part et en suivant les procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d’Amérique n° 4*143«054· On 'as-% 20 donnera ci-après des exemples de ces stéréoisomères.

. CH„-A-(CH„ ) -C0oR JSp

la / J / * OH

(CH^h-XH-CHj-C-R1 'WË - " 25 - ir . ‘ -7 R2 H - .^φ

(cis-endo) V

• à1 5 - -¾ . Ib H ·>·

• -CH2-A“(CH2>m-C02R

% 30 J ‘ \f

£ 1 J- H OH

br (ch.J'-nh-ch.-c-r1 n ο μ n ^ i2 i

R

(cis-exo) /f e L . * .i 14

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• -fd·. · J

. " J- ' ·. ··''-· ' ί H - --·· ‘ '^ytr-y.· . " ^ -τ*ί /V >7----^ /V^/ r : “ f- - - ne / / / . YH - C- V/f-- (OLj ^-NH-O^-C-R1 · * .j s k a2 ';'.j < (trans) ^^ci^-a- (ch2 )m-co2R : vj 1° H 0H i C> (OL,) -NH-CH^-C-R1 4 ^ n 2 £2 ^ (trans) , -Jj.'j

Pour des raisons de connnodité/l^tioyau * i 15 de chacun des composés de l'invention est rèprésen- |

té par · "'I

tp. ' 1 2o gr i

. . I

- -.3^3| on comprendra également que le noyau des composés «te j l'invention peut être représenté par *Ί A •'"«l . a . ·

Les composés de la présente invention sont 30 des agente cardiovasculaires utiles comme inhibiteurs de 1'agglomération des plaquettes T par exemple, pour ' le traitement des maladies thronibolytiques telles que les thromboses coronaires ou cérébrales· Ils sont également des antagonistes sélectifs rdu récep-35 teur A2 du thromboxane et des inhibiteurs s^de synthé-^ - ^ ......

iS·«' , .r.. . . ty *<: ‘ m

‘I

15 I

• -. · . ,··'^ ? - ' ·· ·’ ' * > -H'i tase exerçant, par exemple, un effet vasodilatateur ^ pour le ^^itement des maladies ischémiques myocar- ä diques telles que l'angine de poitrine· On peut | les administrer par voie orale ou parentérale à 0 5 différentes espèces de mammifères dont on sait |

Z qu'ils sont sujets à subir ces maladies, par exem- ^ J

pie, les chats, les chiens et analogues, en une — |i quantité efficace se situant dans l'intervalle de dosage allant d'environ 1 à 100 mg/kg, de préfé- -a 10 rence, d'environ 1 à 50 mg/kg et, en particulier, , d'environ 2 à 25 mg/kg et ce, en une seule dose vjl quotidienne ou en deux à quatre doses quotidiennes divisées. *^5- T%

La substance activé peut être utilisée -15 dans une composition telle qu',uncomprimé, une cap-, suie, une solution du une suspension contenant, par ^

A

unité de dosage, environ 5 à environ 500 mg d'un l jfij composé ou dfun mélange de composés de formule 1· l

On peut les combiner de la manière habituelle avec : ' 20 im véhicule, un support, un excipient, un agent liant, un agent de conservation, un stabilisant, un * arôme, etc., qui sont physiologiquement acceptables M conformément à la pratique pharmaceutique^dmise. Jg De même, comme indiqué dansladescriptionci-dessus,j| 25 certains membres font, an outre, office de produits intermédiaires pour d'autres membres du groupe· . , ^ | ' .. Les composés de la présente invention ' ! „ peuvent également être administrés par voie topique· "Jjjj afin de traiter des maladies vasculaires périphéri— ‘i . fâg 30 ques et, comme tels, ils peuvent être formulés sous< jg forme d'une crème ou d'un onguent. * Il

Les exemples ci—aprèsillustrent,.';.jîee for— fïaj mes de réalisation préférées de la présente invention»! '‘.•i···'···;'·-; /^çii yKHi

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Exemple 1

Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)amino]-^^^J méthÿl]-7-oxabicyclo[2,2,1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque, c ester inéthylique — 5 TÔsylate de Solcétal v On a refroidi une solution de 19*8 g ^ (0,15M) de solcétal distillé dans 40 ml de pyridine dans un bain de glace et sous une atmosphère d'argon»^^^! Au cours d'une période d'une heure, à la solution 10 agitée ci—dessus, on a ajouté goutte à goutte une | solution de 34*3 g (0,18m) de chlorure detosyle dans 80 ml de Cl^Clg· On a poursuivi l'agitation pendant 3*5 heures à 0°C, puis .on.«a versé le mélange dans 500 ml d'eau glacée· Après agitation pendant ' \ 15 30 minutes, on a séparé les couches* On a ^extrait: - la couche aqueuse avec EtOAc (3 x 300 ml)· On a les couches organiques combinées (CH^C^ et EtOAc) avec du HCl IN (2 x 300 ml), une solution saturée de NaHCOn (2 x 300 ml) et de l'eau (l x 300 ml).

20 On a séché la solution (MgSO,) /et on l'a libérée du solvant sous vide pour obtenir le tosylaté sous rubrique sous forme d'un solide^cireux (40 g, rende— ment : 93$) · Chromatographie sur couche ;mince :

Eto0/éther de pétrole 1:1, spectre d'absorption des 25 rayons-ultraviolets-et I2 : -**"0,-36· - B. Acétonide de 1,2-dihydroxyheptane On a préparé du bromure de n-propyl-magné-'H sium à partir de 3*6 g (150 millimoles) de magnésium

f et de 14,7 g (120 millimoles) de bromure de n-propyle^^^^H

30 - distillé dans 100 ml de tétrahydrofuranne distillé sous une atmosphère d'argon· Après avoir ajouté tout.le bromurej on a chauffe le mélange h reflux pendant 45 minutes· On a ensuite refroidi la solutiOi|^^^H de Grignard à -78° C et on a ajouté goutte à goutte 35 une ^solution du tosylaté obtenu sub A (14*3 g* 50 nil^^H

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iädHH

limoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne, On a ajouté .une solution de ^CuCI^ dans du tétrahydro-furanne [10 ni d'une solution préparée en dissolvant ^ du LiCl sec (0,85 g, 0,02M) et duCuCl2‘lanÎrydre 5 (1,34 g» Ο,ΟΙΜ) dans du tétrahydrofuranne (100 ml)]· ^9MIh| _ On a laissé 6'échauffer lentement le mélange à la température ambiante et on l'a laissé sous agitation pendant une nuit· On a versé le mélange dans 500 d'eau glacée et 100 ml de HCl IN. On a extrait le% 10 produit dans de l'éther (4 x 200 ml). On a lavé les extraits d'éther combinée avec de l'eau (l x 250 ml), on les a séchés (MgSO.^ et on les a * libérés du solvant sous vide pour obtenir 13,6 g .x- -d'une huile· On a soumis cette dernière à une chro— 15 matographie sur 300 g de gel de silice 60« On a élué le composé désiré repris sous la rubrique B ^ avec un mélange 1:5 d'éther et de pentane pour obtenir 1,87 g (24%)· L'élution avec un mélange 1:1 d'éther et de pentane a donné 8,08 g (54>0 de 20 matière de départ récupérée à base de tosylate.

Cm 1,2-dihydroxyheptane Pendant “3 "heures, on a agité,A la tempé— rature anbiànte, une solution 4ie l,87 g (ll,8 idlli-J^H moles) du cétal repris "sous la znxbrique B âans 30 25 de méthanol et 2,5 ml de HCl concentré* fOn a rendu la solution basique en ajoutant 10 ml d'une solution concentrée de NH.OH et on a éliminé le solvant sous „ vide· Au résidu, on a ajouté 50 ml Aine solution saturée de NaCl et on a extrait le produit dans de 30 l'éther. (4 x 50 ml). On a lavé les extraits d1 éther combinés avec-50 ml d'une solution saturée de Na Cl, on les a séchés (MgSO, ) et' on les a débarrassés du 4 ,,:··-'*ΐ5!Η^Β1

solvant sous vide pour obtenir le diol «repris sous V^K

la rubrique C sous forme d'uner huilé jaune (1,13 35 81¾) . Spectre-de-résonancemagnétique nucléaire ^ ’ . V .. wy * «ίο 13-tC, compatible. Chromatographie sur couche mince : gel de silice, Έ&2Ό» vanilline, = 0,25.

D. l-tosyloxy-2-hydroxyheptane On a dissous 1,13 g (9*6 millimoles) du 5 diol repris sous la rubrique C dans 5 ml de' pyridirie ' c sèche sous une atmosphère d'argon. On a refroidi la solution à -15°C et, pendant 30 minutes, on a ajouté, par portions, 2,02 g (10,6 millimoles) de chlorure de tosyle. Au terme de l'addition, on a r 10 poursuivi l'agitation à -15°C pendant 30 minutes. V,- j, puis on a laissé s'échauffer le mélange à la^tempé-^ rature ambiante et on l'a versé dans éO ml* d*eau glacée. On a extrait ie produitdans de i^éther c (3 x 50 ml) et on l'a lavé avec du HCl IN (2 x 40 15 40 ml d'eau, 40 ml d'une solution saturée de NaHCO^ et 40 ml -—---—- d'une solution saturée de NaCl, on l'a séché (MgSO,) et on l'a débarrassé du solvant sous vide' pour obtenir 2,56 g d'une huile. On a soumis cette 20 dernière à une chromatographie sur 120 g de gel de silice 60 en éluant avec un mélange 1:2 et 1:1 .

d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir le tosy- V, late repris sous larubrique 1) .(1,48 g, 56,730· λ;-

Chromatographie sur couche mince, gel de silice, , ^ H

25 Et^O/éther de pétrole 1 s 1 j ‘ speèibre 4'absorption des ^ rayons ultraviolets et vanilline, = 0,40. A partir de la colonne, on a également obtenu 0,44 g du ditosylate (R^ = 0,53) et 0,35 g d'un mélange du tosylate repris sous la rubrique D et du tosylate

'^3^I

30 secondaire (R^ — 0,28). - E · 1 -azido—2— hydroxyheptane

On a dissous 1,48 g (5*44 millimoles) du tosylate repris sous la rubrique D dans 20 ml de jjj^H

diméthylformamide sec sous une atmosphère d'argon. s ^ 35 On a ajouté 1 ,é g (25millimoles) d'azide de sodium 19 -- -1¾¾ ' - Ήê»~ ν,ί?*' r · y* * et on a chauffé le mélange à 80 + 5°C pendant une - ’ heure. Après refroidissement, on a versé le mélange - J?. dans 50 ml d' eau et on 11 a extrait avec de 11 éther lllPr - * (2 x 100 ml). On a lavé les extraits d1 éther com- 5 binés avec 50 ml d’eau, on les a séchés (-NaoS0.) et ' z 4 -«jjjgjp on les a débarrassés du solvant sous vide pour obte— .¾.

' nir un azide sous forme d'une huile jaune (0,85 g)·

Le spectre de résonance magnétique nucléaire 13-C est compatible pour la structure reprise sous la i 1 10 rubrique E, mais il révèle une faible quantité - - de diméthylformamide. Chromatographie sur couche mince - gel de silice, EtnO/éther de pétrole 1:1, PMA = 0,63· On utilise cette matière sans puri-fication.

15 F. 1 -amino-2-hydroxyheptane

On a dissous environ 5*4 millimoles de l'azide repris sous la rubrique E dans 100 ml d'EtOH, on a traité la solution obtenue avec 400 mg ,111»' de charbon palladié à 5% et on l'a hydrogénée sous ~ 20 une pression allant jusqu'à 3j29 kg/cm2 pendant ' 2,5 heures. On a éliminé le catalyseur par filtra- IpaRË.

’’'JÊBÊkr: tion à travers de la célite et on a éliminé le sol- i|»Ep vant sous vide pour obtenir l'amino-alcool repris sous **ÊÊ^^KËé la rubrique F sous forme d'une huile (0,53 g, 83% 25 à partir du tosylate) . Chromatographie sur couche mince - gel de silice, MeOH à 10$ dans CH^C^, PMA .ΙβΗΒ!®

Rf = environ 0,04.

G. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-formyl- jjï 7-oxabicyclo[2,2 ,l]hept-2-yl]-5-30 hepténoïque, ester méthylique

Tout en agitant vigoureusement, on a ,¾ traité, par portions, une solution de 14,3 ml (177 * millimoles) de pyridine dans 500 ml de dichloromé-thane avec 8,9 g (8,9 millimoles) de trioxyde de Vî5y*, 35 chrome.“ Au terme de l'addition, on a agité le mé- ^ ·* r /. :ï | 20 Ψ lange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a traité avec 30 g de célite et, pendant une période de 20 minutes, on a ajouté goutte à ^ goutte 4 g (14#96 millimoles) de l'ester méthylique * 5 d'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(hydroxymäthyl)-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténo£que préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amé- ,-ry.

rique n° 4·143·054# dans 20 ml de dichlorométhane.

,.· 'i

On a agité le mélange réactionnel à la température ' 10 ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a filtré à m· travers de la célite. On a lavé le filtrat avec du bicarbonate de sodium à 5% (2 x 250 ml), de l'acide chlorhydrique à 10% (2 x 100 ml) et à nouveau avec · ' du bicarbonate de sodium à 5% (2 x 250 ml). On a 15 séché la solution de dichlorométhane sur du sulfate de magnésium, on l'a filtrée et on l'a concentrée sous vide. On a dissous un résidu brunâtre dans de l'éther et on a fait passer la solution obtenue à travers un tampon de gel de silice "Baker", puis on * 20 l'a éluée avec une quantité supplémentaire d'éther et l'on a repris la solution d'éther jusqu'à siccité ..:%¾¾ sous vide pour obtenir 3#86 g d'une huile incolore. «jjjSoâi'' H. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hy- 1¾¾

droxyhexyl ) -amino ] méthyl ] -7-oxabicy- -vlflE

25 clo[2,2,1 ] hept-2-yl ] -5 -hepténo ïque, ester méthylique _ 4£·

Sous une atmosphère d'argon, on a traite '* „ une solution de 1,11 g (4#17 millimoles) de l'aldé hyde de la rubrique G et 0,53 g (4,53 millimoles) 30 de 1'amino-alcool de la rubrique F dans 50 ml de méthanol avec 0,263 g (4#17 millimoles) de NaCNBH^.

Après refroidissement du mélange réactionnel dans un bain de glace, on a ajouté goutte à goutte ^ ml de HOAc. On a retiré le bain de refroidissement «fi» 35 et on "a agité le mélange à la température ambiante . Λ.

Μ?- / * / 21 v 1 * r pendant 3 heures. On a acidifié le mélange à un !,-£ pH de 1 .par addition d’une solution de HCl IN et on a poursuivi l'agitation pendant une heure. On » a ajouté une petite quantité d'eau, ainsi que du - 5 NaHCOg solide pour rendre le produit basique. On v a extrait le produit dans de l'acétate d'éthyle ''llSBf (4 x 100 ml) et on l'a lavé avec 100 ml d'une solution saturée de NaCl, on l'a séché (MgSO.) et *1* on l'a débarrassé du solvant sous vide pour obtenir 10 1,8 g d'une huile visqueuse qui a donné un essai ":$msâ positif à la flamme de bore. On a dissous cette huile dans du méthanol, on a traité la solution obtenue avec 7 ml d'une solution de HCl IN et, on v<i]S^ng: l'a reprise jusqu'à siccité sous vide. On a ajouté 15 du méthanol et on l'a éliminé six fois sous vide pour obtenir 1,39 g d'une huile qui était négative à l'essai au bore. On a soumis cette huile à une 1·^»: chromatographie sur 100 g de "SiliCAR CC-7" en éluant avec du MeOH à 2-5% dans CH^Cl^ pour obtenir 20 l'ester méthylique repris sous la rubrique H sous forme d'une huile (0,849 g> 55%)· Chromatographie -sur couche mince - gel de silice, MeOH à 10% dans .

CH2CI2 + traces de NH^OH, vanilline : R^ *= 0,29·

Exemple 2 25 Acide [ΐβ,2α(5Ζ) ,3α,4β]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)-

amino] méthyl] -7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] -5- */f|P

heptenoïque K- · On a hydrolysé 304 mg (0,82 millimole) --· J*' Â fl de l'ester méthylique de l'exemple 1 sous une at- ; 30 mosphère d'argon par dissolution dans 25 ml de * 11 ' tétrahydrofuranne et 6 ml d'eau, ainsi que par 'i ''&'· traitement avec 8,2 ml d'une solution de LiOH IN.

Après agitation à la température ambiante pendant ; ’ Ψ&. .

6 heures, on a ajouté 8,2 ml de HCl IN (pH : environ ..JJk 35 6) et on a repris le mélange presque jusqu'à siccité ; 1 âSÎ"'*:- 22 *·** % sous vide. On a dissous le résidu dans de 11 eau »5^ et on lja soumis à une chromatographie dans une «Ä-.

colonne de HP—20 en éluant avec un gradient d1 eau/ Jg®,; ’ v acétonitrile pour obtenir une matière apparaissant - 5 pure à la chromatographie sur couche mince (gel de silice, MeOH à 2S% dans CH0C10 + traces de NH.OH, ^ " Δ Δ 4 t.

' vanilline j = 0,l8), On a repris ces fractions presque jusqu*à siccité sous vide, on les a dissou— ’ S.v - tes dans de l’eau et on les a lyophilisées pour 10 obtenir 201 mg du produit sous rubrique sous forme ’ d’une matière amorphe duveteuse blanche. '%*;.'**

Analyse : Calculé pour c2qH^ O^N·0j67¾0 : C 65,70 ; H 10,02 i N 3,83 '4»

Trouvé : C 65,70 ; H 9,72 j N 3,87.

15 Exemple 3

Acide [lß,2a(5Z) ,3ß,4ß]-7-[3“[[(2-hydroxyhexyl)amino]-méthyï J-7“Oxabicyclo [2,2,1 ]hept-2-yl] -5-hepténoîque, ester méthylique

A. Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-formyl- J||F

20 7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepté- noïque, ester méthylique Tout en agitant vigoureusement, on a traité, par portions, une solution de 14,6 ml de pyridine dans 500 ml de dichlorométhane avec 9,06 g de tri- jSH» * 25 oxyde de chrome. Au terme de l’addition, on a agité âflHEp le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l’a traité avec 30 g de célite et, au cours d'une période de 20 minutes, on a ensuite ajouté 4,05 g {15,1 millimoles) de l'ester méthyli- "jg? 30 que diacide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7“[3-(hydroxyn^thyl)- | 7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténo£que préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d’Améri- *?„,* que n° 4.143.054, dans 25 ml de dichlorométhane.

f

On a agité le mélangé réactionnel à la température MV

35 ambiante pendant 30 minutes, puis on l’a filtré à ψ 23 travers de la célite. On a lavé le filtrat avec du bicarbonate de sodium à 5% (2 x 300 ml), de l'acide chlorhydrique à 10% (2 x 300 ml) et à nouveau avec .*&**«·< du bicarbonate de sodium à 5% (l x 300 ml). On a ’ , * 5 séché la solution de dichlorométhane sur du sulfate „ de magnésium et on l'a concentrée soûls vide. On a ^ ' dissous le résidu dans de l'éther et on l'a filtré à travers un tampon de gel de silice "Baker", on l'a * lavé avec de l’éther et on a repris le filtrat jus— * 10 qu'à siccité sous vide pour obtenir 3*79 g (92%) d'une huile jaune pâle. |||I*IF,; B. Acide [1β,2α(5Ζ),3β,4β]-7-[3-[{(2- Ælt hydroxyhexyl ) -amino ] méthyl] - 7-oxa-b icyclo [2 , 2,1 ] hept-2-ylJ -5 -hepténoïque , 15 ester méthylique Jp|fra:

On traite une solution de 1,11 g (4*17 ’ millimoles) de l'aldéhyde de la rubrique A et 0,53 g .

(4*53 millimoles) d'amino-alcool F dans 50 ml de méthanol sous une atmosphère d'argon avec 0,263 g 7' / 1 20 (4*17 millimoles) de NaCNBHL. Après refroidissement w ."fÂ51· , du mélange réactionnel dans un bain de glace, on .

ajoute goutte à goutte 7 ml de HOAc. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange à la flSgF température ambiante pendant 3 heures. On acidifie * 25 le mélange à un pH de 1 par addition d'une solution ..

de HCl IN et l'on poursuit l'agitation pendant une heure. On ajoute une petite quantité d'eau, ainsi ’ -v,

·- - V

v que du NaHCO^ solide pour rendre le produit basique.

On extrait le produit dans de l'acétate d'éthyle 30 (4 x 100 ml) et on le lave avec 100 ml d'une solu- ^ tion saturée de NaCl, on le sèche (MgSO^) et on le débarrasse du solvant sous vide pour obtenir 1,8 g d'une huile visqueuse donnant un essai positif à la flamme de bore. On dissout cette huile dans du 35 méthanol, on traite la solution obtenue, avec 7 ml V ' ",4 - / 1 - ‘ > "AjiäÖ *> / /' ' • 'À 24 Ψ :¾

d’une solution de HCl IN et on la reprend jusqu’à V

siccité sous vide. On ajoute du méthanol et on · l’élimine six fois sous vide pour obtenir 1,39 g « d’une huile qui est négative à l’essai au bore. * 5 On soumet cette huile à une chromatographie sur - 100 g de "SiliCAR CC-7" en éluant avec du MeOH à 2-5$ dans CH2CI2 pour obtenir 0,849 g (55%) de · f· 1’ester méthylique de la rubrique B sous forme d’une huile. Chromatographie sur couche mince — 10 gel de silice, MeOH à 10$ dans CH0Cl„ + traces de ·* ·.

NH .OH, vanilline ; R„ = 0,29.

4 r

Exemple 4

Acide [lß,2a(5Z),3ßa4ß]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)-amino]méthylJ-7“Oxabicyclo[2,2,1 Jhept-2-ylJ-5-hëp-15 ténoïque

On hydrolyse 304 mg (0,82 millimoles) de l’ester méthylique de l’exemple 3 sous une atmosphè- * vIL

re d'argon en dissolvant dans 25 ml de tétrahydro- . ' furanne et 6 ml d'eau et en traitant avec 8,2 ml - 20 d’une solution de LiOH IN. Après agitation du mé- ζ lange réactionnel à la température ambiante pendant .

6 heures, on ajoute 8,2 ml de HCl IN (pH ï environ " 6) et on reprend le mélange presque jusqu'à siccité ; sous vide. On dissout le résidu dans de l’eau et * 25 on le soumet à une chromatographie dans une colonne de HP-20 en éluant avec un gradient d'eau/acétoni— ‘W' • trile pour obtenir une matière apparaissant pure à la chromatographie sur couche mince, matière que l'on reprend presque jusqu'à siccité sous vide, que 30 l'on dissout dans de l'eau et qu’on lyophilise pour obtenir le produit sous rubrique sous forme d'une matière amorphe duveteuse blanche.

'«i - V*·'

K

« . .

......r-.

0 25

Exemple 5

Acide (lß,2ß,3a,4ß)-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)amino]-méthyl]-7-oxabicyclo[2,2,1J hept-2—yl]heptanoïque “Sjfe* * A. Acide (lß,2ß,3ß,4ß)-7-[3~(hydroxy- 5 méthyl ) -7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] - ^ - heptanoïque, ester inéthylique

Sous une atmosphère d’argon, à S00 mg (3 millimoles) de l’ester inéthylique d’acide [lß ,2ß (5Z) , 3β , 4ß]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabi- t. - 10 cyclo[2 ,2 ,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque, préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d’Amérique n° Λ**;'.· 4«143*0545 en solution dans 120 ml d’acétate d’ethy-le, on ajoute l60 mg de charbon palladié à 5%· On remplace l’atmosphère d’argon par une légère près-15 sion positive d’hydrogène et on agite le mélange réactionnel pendant 8 heures à 25°, on le filtre à travers un bouchon de célite et on l’évapore pour IIP* obtenir 730 mg (90$) du composé de la rubrique A.

B. Acide (lß,2ß,3ß,4ß)-7-[3-formyl-7-oxa- 20 bicyclo[2,2,1 hept-2-yl] heptanoïque, ;i,v ester méthylique

Sous une atmosphère d’argon, à 1,21 g .~ίηΙ£.

(5,6 millimoles, 2 équivalents) de chlorochromâte :,111¾¾ de pyridinium (PCC) et 20 ml de CH2C12 anhydre, on 25 ajoute 730 mg (2,8 millimoles) de l’alcool de la rubrique A dans 2 ml de CH^Cl^. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 25° } on le dilue avec |p|· - 100 ml d’éther, on le filtre à travers un tampon de florisil et on l’évapore pour obtenir 670 mg (88$) 30 du composé de la rubrique B sous forme d’un solide cristallin blanc.

C. Acide (lßj2ß,3a54ß)-7-[3-formyl-7-"öxabicyclo [2,2,1 ] hept-2-yl] heptanoïque, ester méthylique t ; — - - - *! ' /ft'

/ ' S

9 26 A 800 mg de l’aldéhyde de la rubrique B dans 20 jnl de méthanol anhydre, sous une atmosphère d’argon et à une température de 25°, on ajoute 100 mg de méthoxyde de sodium. On agite le mélange réac- ' » 5 tionnel pendant 2 heures, on le dilue avec 100 ml v ,·.

v de chlorure d’ammonium saturé et on l’extrait avec ’ 4 portions de 100 ml d’éther. On lave la couche 111¾ éthérée avec 50 ml de saumure, on la sèche sur du s ' -

sulfate de magnésium anhydre et on la concentre »gÉgjL

10 pour obtenir 765 mg (98#) de l’aldéhyde de la rubri— ÏHBâ D. Acide (ΐβ,2β,3α,4β)-7-[3-[[(2-hydroxy-' hexyl) -amino] méthyl]-7-oxabicyclo [2 ,2 , ί ]- SBeg* hept-2 -yl ] heptanoïque 15 En suivant le procédé de l’exemple 1, mais en substituant l’aldéhyde de la rubrique C à l’ai— -déhyde de l’exemple IG, on obtient le produit sous rubrique.

Exemple 6 20 Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxypentyl)-amino ] méthyl] -7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl j-5-hepténoi’que

En suivant le procédé.des exemples 1 et 2, mais en substituant le 1 - amino - 2 —hydroxypen t ane au 25 l-amino*^2-hydroxyhexane, on obtient le composé sous "-«EF

rubrique.

Exemple 7 ; Ijrp.

Acide [lß,2a(5Z),3ßj4ß]-7-[3-[[(2-hydroxypentyl)--amino ] méthyl ] - 7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl]-5-hepté~ 30 noï'que ^

En suivant le procédé des exemples 3 et 4j mais en substituant le 1—amino-2—hydroxypentane au t > ·?Λ· l-amino-2-hydroxyhexane, on obtient le composé sous ^ rubrique.

U * 27 , ψ

Exemple 8 -A:' '

Acide (^.ß,2ß,3aj4ß)“7“[3-[[ (2-hydroxypentyl)amino]- ! .

méthyl]-7-oxabicyclo[2,2 ,,1 ]hept-2-yl]heptanoïque _—......— * En suivant le procédé de l’exemple 53 mais v ψ 5 en substituant le 1—amino-2-hydroxypentane au 1— ». amino-2-hydroxyhexane, on obtient le composé sous rubrique.

Exemple 9

Acide Γΐβί2α(5Ζ),3α,4β]-7-[3“[[(2-hydroxyheptylamino)- .

· . -V

10 méthyl]-7-oxabicyclo [2,2,1 ] hept-2-yl] -5-heptanoïque - -

En suivant le procédé des exemples 1 et 2, w mais en substituant le l-amino-2—hydroxyheptane au ^jL·-

l-amino-2-hydroxyhexane, on obtient le composé sous ileR

rubrique.

15 Exemple 10 ISSHE·

Acide [lß,2a(5Z) ,3ß94ß]-7-[3-[[(2-hydroxyheptyl)-amino ] -méthyl]-7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] -5-hepténoïque .¾¾¾.

En suivant le procédé des exemples 3 et 4 y 20 mais en substituant le l-amino-2-hydroxyheptane au l-amino-2—hydroxyhexane, on obtient le composé sous JjÎi rubrique.

Exemple 11

Acide (ΐβ,2β,3α,4β)-7-[3-[[ (2-hydroxy-2-cyclopentyl- . |j^g. 25 éthyl ) amino ] méthyl]-7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2 -ylj - ÎjHBp heptanoïque

En suivant le procédé de 1* exemple 5* mais - V ···- - en substituant le l-amino-2-hydroxy-2-cyclopentyl—· # t.. - ,j éthane au 1— amino—2—hydroxyhexane, on obtient le ··* 30 composé sous rubrique.

r. '

Exemple 12

Acide [1β,2α(5Ζ)53αί4β]-7-[3~[[(2-hydroxy-2-phényl- * éthyl) amino] méthyl ] - 7-oxabicyclo [ 2 a2,1 ] h ept-2 -y 1J - 5-hepténoïque -\ ' . f ψ 28

En suivant le procédé des exemples 1 et 2} mais en, substituant le l-amino-2— hydroxy-2-phényl— éthane au l-amino-2-hydroxÿhexane, on obtient le w produit sous rubrique.

* 5 Exemple 13

Acide [1β,2α(5Ζ)33β*4β]-7— [3—[[ (2—hydroxy—2—phényl— ' propyl)amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2 a 2 ^ 1 ] hept-2-yl] - 5-hepténoïque

En suivant le procédé des exemples 3 et 4} 10 mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-2-phényl- - ^ : propane au l-amino-2—hydroxyhexane, on obtient le produit sous rubrique.

Exemple 14

Acide (ΐβ,2α,3β,4β)~7“[3-[[(2-hydroxy-3-phényl- ' 15 propyl ) amino ] méthyl]-7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] - * heptanoïque

En suivant le procédé des exemples S et 3} mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-3-phényl-propane au l-amino-2-hydroxyhexane, on obtient le 20 produit sous rubrique.

/ *

Exemple 15 '

Acide [1β,2α(5Ζ) ,3a,4ß]-7-[3-[[ [2-hydroxy-2-(cyclo-hexylméthyl)butyl] amino] méthyl]—7-oxabicyclo [2,2,1 ] -hept—2-yl]-5—hepténoïque 25 En suivant le procédé des exemples 1 et 2, mais en substituant le l-amino-2-hydroxy—2—(cyclo- * . Â 7*.

hexylméthyl)butane au l-amino-2— hydroxyhexane, on ‘y obtient le produit sous rubrique.

Exemple 16 30 Acide [lß,2a(5Z),3ßj4ßJ-7“[3“[[[2-hydroxy-2-(benzyl)-pentyl] amino ] méthyl ] - 7-oxabicyclo [ 2,2,1] hept-2-yl] - 5-hepténoique

En suivant le procédé des exemples 3 et 4j mais en substituant le l-amino-2—hydroxy—2—(b enzyl) -35 pentane au l-amino-2-hydroxyhexane5 on obtient le 29 9 produit sous rubrique.

Exemple 17

Acide (lß,2a,3ß*4ß)-7-[3-[[[2-hydroxy-4-(pheny3)-w butyl]amino]méthyl]-7-oxabicycio[2,2,l]hept-2-yl]- 5 heptanoïque

En suivant le procédé des exemples 5 et 1, mais en substituant le 1—amino-2-hydroxy-4-(phényl)— butane au l-amino-2-hydroxyhexane# on obtient le produit sous rubrique.

10 Exemple 18

Acide [lß,2a(5Z)53a,4ß]-7“[3-[[[2-hydroxy-2-(cyclo-hexyl) propyl] amino] méthyl]-7-oxabicyclo [2 ,2 , ljhept- î\, 2-yl]hepténoïque

En suivant le procédé des exemples 1 et 2, _’** 15 mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-2-(cyclo- hexyl)—propane au 1—amino—2—hydroxyhexane, on obtient le produit sous rubrique.

Exemple 19

Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]~7-[3-[[[2-hydroxy-2-(cyclo-20 p entyl ) éthyl] amino ] méthyl ] - 7-oxab i cyclo [2,2,1] hept- 4g 2—yl —5-hepténoïque — - - — ¾ En suivant le procédé des exemples 1 et 2} ' /¾¾ mais en substituant le 1—amino—2—hydroxy—2—(cyclo— pentyl)éthane au 1—amino—2— hydroxyhexane, on obtient 25 le produit sous rubrique. - ? * .

Exemple 20

Acide [1β,2α,3α,4β]~7-[3“[[[2-hydroxy-3-éthoxy-i propyl]amino]méthylJ-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]- - heptanoïque 30 En suivant le procédé des exemples 1 et 2f mais en substituant le 1—amino—2—hydroxy—3—éthoxy— propane au 1 -amino-2-hydroxyhexane^ on obtient le composé sous imbrique.

ji "·· / ··*?.

x ψ 30

Exemple 21

Acide [^β,2α(5Ζ) ,3ß,4ß]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(ph6noxy- .,V' éthyl) propyl J amino ] méthyl] - 7*>oxab icyclo [ 2 } 2,1 ] hept-^ 2-yl]-5-hepténoïque • 5 En suivant le procédé des exemples 3 et 4) mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-2-(phénoxy— ' éthyl)propane au 1 —amino-2~hydroxyhexane3 on obtient le composé sous rubrique.

Exemple 22 10 Acide (ΐβ,2α,3αί4β)“7“[3-[[ [2-hydroxy-2-benzylhexyl]-- aminojméthyl J-7-oxabicyclo [2^2,1 ] hept-2-yl ] heptanoîque fy.;

En suivant le procédé des exemples 1 et 2, V·^ mais en substituant le 1—amino-2-hydroxy-2—b enzyl— ' hexane au 1 -amino-2-hydroxyhexane, on obtient le 15 produit sous rubrique.

Exemple 23 ‘ ï

Acide [lß,2a(5Z),3oc,4ß]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(propyl- t; ; thioéthyl) pentyl] amino] méthyl]—7—oxabicy cio [2 , 2 a 1 ] — «s - -^ — ! - —. · '?'· .

hept-2-yl -5-beptenoïque ‘v* ___ , , 'è - 20 En suivant le procédé des exemples 1 et 2, ; mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-2-(propyl- thioéthyl)pentane au 1—amino-2-hydroxyhexane, on obtient le composé sous rubrique. - -Sf

Exemple 24 :;|j|8[.

25 Acide (lß32ßi^ai4ß)-7“[3-[[[2“hydroxy-2-(benzylthio·- méthyl ) pentyl] amino ] méthyl] - 7-oxabicyclo [2,2,1] hept- 2-yl]heptanoïque ~ 1 **

En suivant le procédé de 1 ’ exemple 5} mais - * en substituant le l-amino-2-hydroxy-2-(benzylthio- 30 - méthyl·) pentane au 1 —amino—2—hydroxyhexane, on obtient le produit sous rubrique.

a : .. * 31 ! ρ

Exemple 25

Acide [lß,2a(5Z) >3ßi4ß]-7-[3-[[[2-hydroxy-8-(plnanyl-thio) octyl] amino j méthyl] -7-oxabicyclo [ 2,2,1 ] hept-2-τΛ yl] -5-hepténoïque * 5 En suivant le procédé des exemples 3 et 4a mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-8-(phényl-thio)-octane au l-amino-2-hydroxyhexane, on obtient le composé sous imbrique.

Exemple 26 10 Acide [lß,2a(5Z) ,3α,4β]-7“[ (2-hydroxyheptyl)amino]- 7-oxabicyclo[2,2 ,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque ^ A. Acide [lß,2a(5Z),3aa4ß]-7-[3-carboxy- ^* 7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepté— noïque, ester méthylique 15 Dans un bain de glace, on a refroidi une Afp* solution de 5 g (18,66 millimoles) de 1*ester méthy-lique d’acide [1β,2α(5Ζ) ,3a,4P]**7“*[3-(hydroxyméthyl)- <j||p.

* 7“oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]—5-hepténoïque dans 500 ml d’acétone, A la solution agitée ci-dessus, . Sÿ 20 on a ajouté goutte à goutte 11,4 ml d’une solution ’ 2,67M de réactif de Jones. A cette échelle, l’addi- .·*£;.

tion a nécessité 18 minutes et le mélange réaction- nel a été maintenu à 0-5°C. On-a laissé s’échauffer W|Ëf le mélange réactionnel à la température ambiante et AlS*/

* 23 on l’a agité pendant une heure. On a ajouté 2 ml IpffT

d’alcool isopropylique pour détruire l’oxydant en excès. Au mélange réactionnel, on a ensuite ajouté 20 g d’acétate de sodium et du sulfate de magnésium „ anhydre. On a filtré ce mélange à travers un tampon > · v 30 --de 50,8 mm de célite et on a concentré le filtrat sous vide pour obtenir un résidu à deux phases. On a dissous le résidu dans de l’éther, on l’a séché sur du sulfate de magnésium anhydre, on l’a filtré et on l’a concentré sous vide pour obtenir 5,42 g • V- * 35 du composé brut de la rubrique A sous forme d’une ' ,:.-.-

/ · /-V

A v 32 m huile· On a effectué la purification par chromatographie éclair sur 80 g de florisil en utilisant de 1*éther comme éluant. On a obtenu ainsi 3>78 g t> (72$) du composé de la rubrique A qui s’est solidifié e 5 lorsqu’on l’a laissé reposer dans un congélateur.

Par élution complémentaire de la colonne ci-dessus * avec de l’acétate d’éthyle, on a obtenu une quantité supplémentaire de 0,68 g (12%) du composé de la rubrique A· Chromatographie sur couche mince : gel de 10 silice, éther, = 0,30, iode, ."Jf.· B, Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-amino-7- oxabicyclo [2,2,ljhept-2—ÿi] —5—hepténoî— ^ " que, ester méthylique -¾ A une solution de 5>31 g (18,79 millimoles) ^ 15 de l’acide cis—carboxylique de la rubrique A dans * n * 25 ml de benzene sec contenant o gouttes de dimethyl— % formamide sec, on a ajouté goutte à goutte 5>38 ml V- (6l,6 millimoles) de chlorure d'oxalyle au cours d’une période de 20 minutes. On a agité ce mélange 20 à la température ambiante pendant 45 minutes, puis on l’a concentré sous vide pour obtenir un résidu orange. On a dissous ce résidu dans 200 ml de | toluène sec et on a chauffé la solution obtenue à 90°C. A cette solution, on a ajouté 3,6 ml (27,12 ||1| 25 millimoles) de triméthylsilylazide fraîchement dis— tillé au cours d’une période de 25 minutes. On a « agité le mélange réactionnel pendant 3 heures à 90°C.

On a refroidi le mélange réactionnel et on l’a concentré sous vide pour obtenir une huile orange. On 30 a dissous ce résidu dans 125 ml de tétrahydrofuranne, puis on a ajouté la solution obtenue à une solution agitée de 140 ml de HCl aqueux IN dans 1.200 ml de tétrahydrofuranne. On a agité la solution obtenue pendant 12 heures à la température ambiante, puis on 35 l’a concentrée à un volume de 300 mlÿ -On a dilué la r^\ ψ 33 solution concentrée avec 350 ml d'eau distillée et on l'a lavée deux fois avec 200 ml d'éther. On a neutralisé la couche aqueuse avec du NaHCO^ solide, ^ puis on l'a saturée avec du NaCl solide. On a ex— f - 5 trait la couche aqueuse avec quatre portions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On a séché les extraits combinés " * * d'acétate d'éthyle sur du MgSO^ anhydre et on les a concentrés sous vide pour obtenir 1,9 g (40$) du composé de la rubrique B sous forme d'une huile, 10 Chromatographie sur couche mince = gel de silice,

MeOH à 10$ dans CH^C^i Rf = 0,1, iode, C. Acide [lß,2a(5Z),3aj4ß]-7-[3-[(2-hydroxy- heptyl)amino]-7-oxabicyclo[2,2,1jhept- ..... ........... .......... - | ‘ ^ 2-yl]-5-hepténoïque, ester methylique : 15 A une solution de 402 mg (2,33 millimoles) de 2(S)-acétoxy-l—heptaldéhyde (56$, sauf erreur j préparé par le procédé de Just $ Tetrahedron Lett, I98O, 21, 3667) et de 200 mg (0,79 millimole ) de l'amine de la rubrique B dans 5 ml de méthanol, sous 20· une atmosphère d'argon et à 25°C, on a ajouté environ 615 mg de tamis moléculaires activés et broyés de o * 3 A, On a agité ce mélange pendant 48 heures à 25°C, on l'a refroidi à 0°C, puis on a ajouté un excès de 156 mg de borohydrure de sodium. On a agité ce mé- *r'%· " 25 lange pendant 33 minutes, on l'a refroidi brusquement avec 2 ml d'acétone, on l'a dilué avec 100 ml d'éther *£/. et on l'a lavé successivement avec deux portions de 30 ml d'eau et 30 ml de saumure. On a séché la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et 30 on l'a concentrée sous vide. On a purifié cette matière par chromatographie éclair sur 44*2 g de gel de silice 60 en utilisant initialement du GH^OH à 1$ dans CH^C^ (240 ml) comme éluant, puis du CH^OH à 3$ dans CI^C^. De la sorte, on a obtenu 192 mg 35 de l'ester méthylique sous rubrique (60$), Chromato-

L

34 r graphie sur couche mince : gel de silice, CH^OH à A% dans CH2CI2, = xode.

D. Acide [1β,2α(5Ζ) ,3α,4β]-7-[3-[ (2-hydro-xyheptyl)amino]-7-oxabicycio[2,2,1]-- 5 hept-2-yl]-5-hepténoïque A une solution agitée de 192 mg (0,47 millimole ) de l'ester inéthylique de la rubrique C dans 7,40 ml de tétrahydrofuranne et 1,80 ml d’eau, sous une atmosphère d’argon, on a ajouté 2,22 ml 10 d’une solutxon aqueuse d’hydroxyde de lithium IN.

On a ajouté du méthanol pour clarifier le mélange et on a agité la solutxon obtenue à 25°C pendant 25 heures. Ensuite, on a chauffé le mélange réac— # tionnel à 50°C pendant une heure, puis on l’a chauf-15 fé à 75°C pendant 4 heures. On a refroidi le mélange λ réactionnel, on l'a acidifié avec une solution aqueuse * ·-' de HCl IN à un pH de S et on l'a concentré sous vide. ; v· On a saturé la solution aqueuse obtenue avec du NaCl » et on l'a lavée avec EtOAc (3 x 20 ml). On a séché 20 les extraits combinés d'EtOAc (MgSO£ et on les a concentrés sous vide pour obtenir 172 mg d'acide brut. On a effectué la purification par chromato-graphie éclair sur 24 g de silice CC—7 en utilisant du CH^OH à 10$ dans CÜ^Cl^ comme éluant pour obtenir - 25 le dérivé N-acétyle du produit sous rubrique (50 mg, 27$) et 63 mg du produit sous rubrique (40$). Chro- ^>t

' matographie sur couche mince : gel de silice, MeOH

.à 10$ dans CH2C12, Rf = 0,15, iode 3 [a]^3 = +7,85.

Analyse : calculé pour C^H^NO^ : * 30 C 67,99 5 H 9,92 ; N 3,97 calculé pour C2qH2^NO^.O,50 mole K^O : C 66,26 3 H 10,01 3 N 3,86 trouvé: C 66,17 5 H 9,71 5 N 3,83.

L

!J

I 35 I Exemple 27 I Acide [ΐβ,2α(5Ζ),3α,4β]-7“[3-[(2-hydroxypentyl)amino]- I 7“oxal>icyclo[2 ,2 ,l]hept-2-yl]-5-hepténo3!que I En suivant le procédé de l’exemple 26> mais I » " 5 en substituant le 2(S)-acétoxy-l-pentaldéhyde au 2(S)-acétoxy-l-heptaldéhyde, on obtient le composé ,¾¾¾ I sous rubrique. Ww- I Exemple 28 * I Acide [ΐβ,2α(5Ζ) ,3tt,4ß]—7—[3—[(2—hydroxy—2-phényl— I 10 éthyl) amino]-7-oxabicyclo [2 J 2,1 ] hept-2-yl] -5-hep té- I noïque '|||Î I En suivant le procédé de l1 exemple 26, -¾¾¾ mais en substituant le 2(S)—acétoxy—2—phényl—1— ’MËiït I acétaldéhyde au 2(S)-acétoxy—1—heptaldéhyde, on 'lâjap I 15 obtient le composé sous rubrique.

I Exemple 29 | Acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β]“7“[3-[(2-hydroxy~2-cyclo- I hexyléthyl)aminoJ-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-ylJ-5“ jÊç | hepténoïque I 20 Ën suivant le procédé de l’exemple 26, mais Æ# H ^ i Ç'" en substituant le 2(S)-acétoxy-2-cyclohexyl-l-acétal- I déhyde au 2(s)—acétoxy-1 -heptaldéhyde, on obtient ijjflr I le composé sous rubrique.

I Exemple 30 | 25 Acide [1β,Ζα(5Ζ),3α,4β]-7-[3“[(2-hydroxy-4-phényl- Jgjp butyl) amino j-7~oxabicyclo [2,2,1 Jhept-2-ylJ-5-hepte- noi'que "Φ- _ ^ ^ I - En suivant le procédé de l’exemple 26, \\k I mais en substituant le 2(S)—acétoxy—4—phényl—1— * ; I 30 butyraldéhyde au 2(S)-acétoxy-l-heptaldéhyde, on ^ obtient le composé sous rubrique. /¾ /1 - ' B ; ^ Ά 36 9

Exemple 31

Acide [1β,2α(5Ζ),3tt,4ß]-7-[3-[[2-hydroxy-2-(l-méthyl) cyclohexyléthyl] amino ] -7-oxabicyclo [2 , 2,1 ] -hept-2-yl] -5-hepténoïque i " 5 En suivant le procédé de l1 exemple 26, mais en substituant le 2 (S)-acétoxy-2— (l-méthyl)- i cyclohexyl-l-acétaldéhyde au 2 (S)-acétoxy-1 -heptaldéhyde, on obtient le composé sous rubrique.

Exemple 32 10 Acide [1β,2α(5Ζ),3α;,4β]-7-[3-[[(2-hydroxy-3-éthoxy- propyl)amino]-7-oxabicyclo[2,2, 1 ]hept-2-yl' -5-hep- v ^ __- __ -|. ' $

ténoïque I

En suivant le procédé de 1* exemple 26, mais en substituant le 2(S)-acétoxy-3—éthoxy—1-15 propionaldéhyde au 2(S)-acétoxy-1-heptaldéhyde, on ‘gß obtient le composé sous rubrique. >?·

Exemple 33 " Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(2-hydroxy-4-propyl- * thiobutyl) amino]-7-oxabicyclo [2,2, l]hept-2-ylJ-5- ** 20 hepténoïque - ·ψ: ·<ζ

En suivant le procédé de 1* exemple 26, mais en substituant le 2(S)-acétoxy-4-propylthio- 1-butyraldéhyde au 2 (s)—acétoxy*^l—heptaldéhyde, on Jg| obtient le composé sous rubrique.

25 Exemple 34

Acide [1β,2α(5Ζ) ,3α34β]-7“[3-[ (2-hydroxy-2-cyclo-hexylpropyl) amino] -7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] - 5-hepténoïque

En suivant le procédé de 1* exemple 26, 30 mais en substituant le 2 (S)-acétoxy-2-cyclohëxyl- 1-propionaldéhyde au 2(S)-acétoxy-1—heptaldéhyde, on obtient le composé sous rubrique.

· l : 4 - ·; • >' r V;.; ' ψ 37 -11. "''·= •

Exemple 35

Acide [1β,2α(5Ζ) ,3α,4β]-7*-[3-[ (2-hydroxy-2-éthyl- -----— - ... .- — _______ __ «£"' 1-propyl)amino]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5- hepténoïque ^ 1 5 En suivant le procédé de 1*exemple 26, mais en substituant le 2 (S)-acétoxy-2-éthyl-l-propionaldéhyde au 2(S)-acétoxy-l-heptaldéhyde, on obtient le composé sous rubrique.

Exemple 36 10 Acide [1β,2α(5Ζ) ,3a,4ß]-7-[3-[(2-hydroxy-2-ph^nyl- l-butyl)amino]-7-oxabicyclo[2,2 , l]hept-2-yl]-5-hepténoïque ------ — ^ ^ .Vv

En suivant le procédé , de 1* exemple 26, , ^ .

mais en substituant le 2(S)-acétoxy-2— phényl-1- 15 butyraldéhyde au 2 (S)-acétoxy-l-heptaldéhyde, on SfiBr obtient le composé sous rubrique.

Exemple 37

Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)amino]~ * éthyl]-7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2 -yl] -5 -hepténoïque fr% 20 A. Acide [lß,2aC5Z),3a,4ßJ-7-[3-(.2-oxo>- éthyl-7-oxabicyclo [2 ,2,1Jhept-2-yl’ - 5-hepténoïque, ester méthylique Dans un ballon sec à fond rond de 1,000 ml à trois tubulures et contenant une barre d'agita-25 tion, on a ajouté 12,9 g (37*7^millimoles) de chlo- 'p* rure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium ((C6H5)3P+-CH20CH3C1") et 235 ml de toluène distillé ^ (conservé sur des tamis moléculaires). On a agité la suspension obtenue dans un bain de glace sous une Φ- 30 atmosphère d'argon jusqu'à ce qu'elle soit froide, puis on a ajouté goutte à goutte une solution 1,55M de 18,3 ml (28,3 millimoles) de t-amylate de potassium dans du toluène. Il s'est formé une solution rouge brillant que l'on a agitée à 0°C pendant 35 , 1 · 35 minutes supplémentaires. Ensuite, tout en maintenant L ' » * - ψ 38 toujours le bain de glace en place, au cours d'une période de 35 minutes, au moyen d'un entonnoir à robinet, on a ajouté une solution de 4*97 g (l8,8 ' millimoles) d'ester méthylique d'acide [1β,2α(5Ζ), 5 3oc, 4β ]—7— [ 3-f ormyl-7-oxabicyclo [2 ,2,1 ] hept-2-yl] - v 5-hepténoîque dans 60 ml de toluène. On a ensuite ,,¾ * arrêté brusquement la réaction- par addition de 2,3 g :·.ΐ4.

(39 millimoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther.

Le mélange réactionnel a viré immédiatement au jaune 10 pâle et on l'a versé immédiatement dans 200 ml de 'LliS· NH^Cl saturé, puis on l'a extrait avec de l'éther JjjâSP, (4 x 200 ml). On a lavé les phases combinées d'éther avec une solution saturée de NaCl et on les a séchées (MgSO^), puis on les a concentrées pour 15 obtenir une huile jaune dans un solide cristallin ïqB&r, blanc (oxyde de phosphine) · On a trituré le solide ' blanc avec EtOAc et on l'a purifié par chromatogra— τΜκ phie sur couche mince dans une colonne de silice -¾ * LP-l. Les fractions obtenues étaient les suivantes : 20 (A) l'ester méthylique d'acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β]“ 7-[3-(2-oxo)éthyl-7~oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5- /*# hepténoïque, (B) ester méthylique d'acide .

[1β,2α(5Ζ) ,3a*4ß]“7“[3“(2-n^thoxy^tlrenyl— 7-oxa- 1111·^ bicyclo[2,2,1]hept-2—yl]-5-hepténoïque et (C) l'ester . |Éijlj|; 25 méthylique d'acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β]-7“[3~(Ζ,2- diméthoxy)éthyl-7-oxabicyclo[2,2 ,l]hept-2-yl]-5- ' WÊ? hept énoïque · vj , ' r

On traite chacun des composés (B) et (C) " * ^ avec l'acide trifluoracétique pour les transformer * 30 chacun en composé (A) · B. Acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β]-7-[3-[[(2-hy-droxyhexyl ) amino ] éthyl ] - 7-oxabicyclo- 2,2,1 hept—2—yl —5—hepténoi'que

En suivant les procédés des exemples 1 et , ’te ... - · 35 Z, mais en.substituant l'aldéhyde de la rubrique A à à - ' L î 9 39 l1aldéhyde de l’exemple 1, rubrique G, on obtient le compçsé sous rubrique.

Exemple 38

Acide [1β,2a(5Z)*3β54β]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)amino]~ ” 5 éthylJ-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]~5—hepténoïque - En suivant le procédé de l’exemple 37s mais en substituant l’ester méthylique d’acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2,2,l]-hept—2—yl]—5-hepténoïque à l’ester méthylique 10 d’acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicy-clo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque, on obtient le composé sous rubrique.

Exemple 39

Acide [lß,2ß(5Z),3a*4ß]-7“[3-[[(2-hydroxyhexyl)-15 amino J éthyl]-7-oxabicyclo[2,2,lJ hept-2—ylj-5-hepté- y noïque

En suivant le procédé de l’exemple 379 mais en substituant l’ester méthylique d’acide [1β,2ß(5Z),3α,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2,2,1]-20 hept-2-yl]-5-hepténoïque (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d’Amérique n° 4·143·054) à l’ester méthylique d’acide [ΐβ,2α(5Ζ),3α,4β]-7“ [ 3-formyl-7-oxabicyclo[2,2,1] hept-2-yl]-5—hepténoï- que, on obtient le composé sous rubrique. y^g.

” 25 Exemple 40

Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxypentyl)- ^ amino]éthyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5“ hepténoïque

En suivant le procédé de l’exemple 37» îi» 30 mais en substituant le l-amino-2-hydroxypentane au l-amino-2—hydroxyhexane, on obtient le composé sous rubrique.

A

40 ψ

Exemple 41

Acide [1,β,2α(5Ζ) ,3ß*4ß]-7-[3-[[(2-hydroxypentyl)-amino] éthyl] - 7-oxab icyclo [ 2 , 2,1] hept-2-yl J -5-^ hepténoïque » ’ 5 En suivant le procédé de l’exemple 38, mais en substituant le 1 -amino-2-hydroxypentane au 1—amino—2— hydroxyhexane, on obtient le composé sous rubrique·

Exemple 42 10 Acide (lß,2ß,3a,4ß)-7“[3-[[(2-hydroxypentyl)amino]-éthyl ]—7“ oxab icyclo [ 2 ,2,1 Jhept—2— yljheptanoïque ·

En suivant le procédé de l’exemple 39, mais en substituant le l-amino-2-hydroxypentane au 1 -amino-2-hydroxyhexane, on obtient le composé sous ' 15 rubrique.

Exemple 43

Acide [ΐβ,2α(5Ζ),3α,4β]“7-[3-[[(2-hydroxyheptyl-' amino ) éthyl] -7-oxabicyclo [2,2,1 j hept-2-yl] -5- * hepténoïque 20 En suivant le procédé de l’exemple 37* mais en substituant le l-amino-2-hydroxyheptane au 1-amino-2-hydroxyhexane, on obtient le composé sous rubrique. "V*

Exemple 44 ^ 25 Acide [lß,2a(5Z),3ß*4ß]-7-[3-[[(2^-hydroxyheptyl)- amino] éthyl]-7-oxab icyclo [2,2,1] hept-2-yl] -5-hepté-noïque

En suivant le procédé de l’exemple 38, mais en substituant le 1 -amino-2-hydroxyheptane au S** ^ 30 l-amino-2-hydroxyhexane, on obtient le composé sous rubrique, \ \ 'K.

4 9 41

Exemple 45

Acide (;iß,2ß,3a,4ß)-7-[3-[[(2-hydroxy-2-cyclopentyl-éthyl)amino]éthyl]-7-oxabicyclo[2 ,2,1] hept-2—yl]— heptanoïque _______ " 5 En suivant le procédé de 1*exemple 39» mais en substituant le 1-amino—2—hydroxy—2—cyclo-pentyléthane au l-amino-2-hydroxyhexane, on obtient le composé sous rubrique.

Exemple 46 10 Acide [1β»2α(5Ζ),3α»4β]-7”[3-[[(2-hydroxy-2-phényl-éthyl)amino]éthyl]-7-oxabicyclo[2 ,2,1]hept-2-yl]-5-hepténoïque

En suivant le procédé de 1*exemple 37» mais en substituant le 1 -amino-2—hydroxy—2-phényl— 15 éthane au 1-amino-2-hydroxyhexane, on obtient le produit sous rubrique.

Exemple 47

Acide [lß,2α(5Ζ)»3ß»4ß]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-phényl- · propyl)amino]éthyl]-7-oxabicyclo[2,2 ,1Jhept-2-ylj-20 5-heptenoïque

En suivant le procédé de 1*exemple 38, .

mais en substituant le l-amino-2 —hydroxy-2-phény 1-propane au 1—amino-2—hydroxyhexane, on obtient le im:.- produit sous rubrique. pjy ~ 25 Exemple 48 |p 'Acide (lß ,2oc»3ß »4ß)—7-[3-[[(2-hydroxy-3-phényl- _v; propyl)amino]éthyl]-7-oxab icyclo[2 ,2 ,1]hept-2-yl]-heptanoïque

En suivant le procédé de 1*exemple 39» 3° mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-3-phényl-propane au l-amino-2—hydroxyhexane, on obtient le produit sous rubrique.

A

/ - * f 42

Exemple 49

Acide [1β,2α(5Z),3α,4β]-7“[3-[[[2-hydroxy-2-(cyclo-hexylméthyl)butyl] amino] éthyl]- 7-oxab icyclo [ 2 ,2,1]-hëpt-2-yl]-5-hepténo£que ^ f . 5 En suivant le procédé de 1*exemple 37» J- mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-2—(cyclo-v- hexylméthyl)butane au 1 —amino-2—hydroxyhexane, on obtient le produit sous rubrique.

Exemple 50 10 Acide [1β,2a(5Z),3β »4β]“7—[3-[[[2—hydroxy—2— (benzyl) — pentyl] amino] éthyl] -7-oxabicyclo [2 }2,1]hept-2-yl]- 5-hept éno 5! que

En suivant le procédé de 1*exemple 38, \ mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-2-benzyl-15 pentane au 1— amino-2-hydroxyhexane, on obtient le ; Γ produit sous rubrique. ÿ

Exemple 51

Acide (lß,2a,3ß,4ß)-7-[3-[[(2-hydroxy-4-ph0nyl- ' - butyl)amino]éthyl]-7-oxabicyclo[232,1Jhept-2-yï]- ^ 20 heptanoïque ~

En suivant le procédé de 1*exemple 39, mais en substituant le 1—amino-2—hydroxy—4—phényl— , ^

butane au 1—amino-2—hydroxyhexane3 on obtient le produit sous rubrique. îjjL

25 Exemple 52 ’^ÈL' m Acide [ 1 β,2α(5Z) ,3ct,4ß]-7“[3-[[(2-hydroxy-2-cyclo- pli - — --- — - - - - ----- — - - — - _______ . c' ' hexylpropyl)amino[éthyl]-7~oxabicyclo[2,2 jl’ hept- ^ 2-yl] -5-hepténoi'que

En suivant le procédé de 1* exemple 37, 30 mais en substituant le 1—amino—2-hydroxy—2—cyclo— à* hexylpropane au l-amino-2-hydroxyhexane, on obtient le produit sous rubrique.

A

ψ 43

Exemple 53

Acide [1β,2α(5Ζ) ,3α,4β]-7-[3-[ [ (2-hydroxy-2-cyclo-pentyléthyl)amino]éthylJ-7-oxabicyclo[2,2, Ijhept-v- 2-yl]-5-hepténo£que * 5 En suivant le procédé de 1* exemple 37, v mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-2-cyclo- pentyléthane au 1-amino—2—hydroxyhexane, on obtient le produit sous rubrique.

Exemple 54 10 Acide [lß,2oc(5Z) ,3oc?4ß]-7“[3-[ [[2-hydroxy-2-(éthoxy- méthyl ) éthyl] amino] éthyl]-7-oxabicyclo [2 ,2,1 ] hept- 2-yl]-5-hepténoïque

En suivant le procédé de 1* exemple 37, mais en substituant le 1—amino-2-hydroxy-2-(éthoxy— ÿ 15 méthyl)-éthane au l-amino-2-hydroxyhexane, on obtient le composé sous rubrique.

Exemple 55 ^ Acide [1β,2α(5Ζ),3β?4β]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-(phénoxy- éthyl) propyl) amino ] éthyl] -7-oxabicyclo [2 ,2,1] hept- · 20 2-ÿl]-5-hepténoïque —~

En suivant le procédé de l'exemple 385 mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-2-(phénoxy-éthyl)propane au l-amino-2-hydroxy-2-hexane, on

* „2W

obtient le composé sous rubrique.

* 25 Exemple 56 ^

Acide [1β,2α(5Ζ)53α54β]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-benzyl-hexyl) amino] éthyl] - 7-oxabicyclo [ 2,2,1J hept-2-yl j - 5-hepténoïque

En suivant le procédé de l'exemple 37? 30 mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-2-benzyl-hexane au l-amino-2-hydroxyhexane, on obtient le produit sous rubrique.

5 44 ψ

Exemple 57

Acide [1β,2α(5Ζ) j3a,4ßl"7-[3--[ [ (2-hydroxy-2-(propyl-thioéthyl) pentyl] amino] éthyl]-7-oxabicyclo [2,2,1]-hept-2-yl] -5-hepténoïque ’ 5 En suivant le procédé de 1* exemple 37 j L mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-2-(propyl- thioéthyl)pentane au 1-amino-2-hydroxyhexane, on obtient le composé sous rubrique.

Exemple 58 10 Acide (lß,2ß,3a,4ß)-7“[3-[[[2-hydroxy-2-(benzyl- thiométhyl) pentyl] amino] éthyl] -7-oxabicyclo [2 , 2 ,1]-hept-2—ylJ heptanoxque

En suivant le procédé de l'exemple 39? mais en substituant le l-amino~2-hydroxy-2-(b enzyl-15 thiométhyl)pentane au 1-amino-2-hydroxyhexane, on obtient le produit sous rubrique.

Exemple 59 ^ Acide [lß,2a(5Z) j3ßj4ß]—7—[3“[[[2—hydroxy—8—(phényl— b thio ) octylj amino] éthyl] -7-oxabicyclo[2,2,1] hept-2- 20 yl -5-hepténoïque

En suivant le procédé de l'exemple 38, mais en substituant le l-amino-2—hydroxy—8—(phényl-thio)octane au 1—amino-2—hydroxyhexane, on obtient ♦ ' f le composé sous rubrique. ‘ i-, 25 Exemple 60

Acide [1β,2α(5Ζ) ,3α,4β]-7-[3-[ [(2-hydroxyhexyl)-amino]butyl]-7-oxabicyclo[2,2 ,1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque Ä. Acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β]-7-[3-(3-οχο-30 propyl)-7-oxabicyclo [2,2 , 1 ]hept-2-yl]- 5-hepténoïque, ester méthylique On traite l'ester méthylique d'acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β]-7-[3- (2-oxo éthyl) -7-oxabicyclo- [2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque avec le chlorure de 35 méthoxyméthyltriphénylphosphonium .et le t—amylate de A ' . - ψ 45 .

potassium comme décrit à 1*exemple 37· 0n traite le produit de cette réaction avec de 1*acide tri— fluoracétique aqueux pour obtenir 1*ester méthyli— w que d’acide [lß,2oc(5Z),3a,4ß]-7-[3-(3-oxopropyl)-7- w ' 5 oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque (aldé- L ' hyde A).

B. Acide [1β,2α(5Ζ),3α94ß]-7-[3-(4-oxo-butyl)-7-oxabicyclo[2 ,2,1]hept-2-yi] -

5-hepténoïque, ester méthylique 10 On traite 1* aldéhyde A comme décrit sub A

ci-dessus pour obtenir l1aldéhyde de la rubrique B* à savoir l’ester méthylique d’acide [lßs2a(5Z),3tta4ß]— 7-[3-(4-oxobutyl)-7-oxâbicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, 15 C. Acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β]-7-[3-[[(2- hydroxyhexyl)aminojbutyl]-7-oxabicy-clo 2,2,1 hept—2-yl]-5-hepténoïque En suivant le procédé des exemples 1 et 2, mais en substituant l’aldéhyde de la rubrique B à 20 l’aldéhyde de l’exemple 1, rubrique G, on obtient le composé sous rubrique·

Exemple 61

Acide [1β,2α(5Ζ) ,3α,4β]-7~[3-[['(2-hydroxy-3-éthoxy-propyl ) amino ] butyl] — 7-oxabicyc lo[2 ,2,1 ] hept—2—yl] — 2 S 5-hepténoïque

En suivant le procédé de l’exemple 60, mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-3-éthoxy-^ propane au l-amino-2-hydroxyhexane, on obtient le composé sous rubrique· 30 Exemple 62

Acide [lß,2a(5Z),3ß*4ß]-7-[3-[[(2~hydroxy-2-(propyl-thioéthyl)pentyl]amino]butylJ-7-oxabicyclo[2,2,1]-hept-2~yl]-5-hepténoïque

En suivant le procédé de l’exemple 60, 35 mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-2-(propyl— fl 46 p thioé t hy 1 ) pentane au l-amino-2-hydroxyhexane, on obtient le composé sous rubrique»

Exemple 63

Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hydroxyheptyl-v 5 amino)butyl]—7—oxabicyclo[2,2,1Jhept—2—yl] —5— hepténoïque * En suivant le procédé de 1*exemple 60} mais en substituant le 1—amino-2—hydroxyheptane au 1—amino-2—hydroxyhexane, on obtient le composé 10 sous rubrique.

Exemple 64

Acide [1β,2α(5Ζ),3aj4ß]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-pl^nyl-éthyl)aminojbutyl]-7-oxabicyclo[2 3 2,1]hept-2-ylJ-5-hepténoïque 15 En suivant le procédé de l'exemple 60, mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-2-phényl-éthane au l-amino-2-hydroxyhexane, on obtient le t- produit sous rubrique.

1 Exemple 65 ; 20 Acide [1β,2α(5Ζ),3α»4ß]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(cyclo- hexylméthyl)bütyl] aminojbutyl j -7-oxabicyclo [2 9 2 ^ 1 ] -hept-2-yl]-5-hepténoïque

En suivant le procédé, de l'exemple 60, mais en substituant le l~amino-2-hydroxy-2~(cyclo-25 hexylméthyl)butane au l-amino-2-hydroxyhexane,~on obtient le produit sous rubrique.

Exemple 66

Acide [lß,2a(5Z) ,3oc,4ß]-7-[3^[ [ (2-hydroxy-2-benzyl- __________ t pentyl)amino]butyl]-7-oxabicyclo[2 ,,2 ,l]hept-2-yl]- S ' — — — — ......— .... — 30 5-heptenoïque

En suivant le procédé de l'exemple 60, mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-2-benzyl-pentane au l-amino-2-hydroxyhexane5 on obtient le produit sous rubrique.

L· ψ 4 47

Exemple 67

Acide [J.ß,2a(5Z) *3(Xj4ß]-7“[3-[[(2-hydroxy-2-cyclo-hexylpropyl) amino]butyl]-7-oxabicyclo [2,2,1] hept- 2-yl]-5-hepténoïque ~ 5 En suivant le procédé de 1* exemple 6θ3 - -r mais en substituant le l-amino-2-hydroxy-2-cyclo- ···./ * hexylpropane au 1—amino-2-hydroxyhexane, on obtient le produit sous rubrique.

Exemple 68 10 Acide [ΐβ,2α(5Ζ),3α,4β]-7-[3--[[(2-hydroxy-2-cyclo- „ pentyléthyl) amino jbutyl] -7-oxabicyclo [2,2, ljhept- 2-yl]-5-hepténoxque ÿ

En suivant le procédé de l'exemple 60, ·.*·, mais en substituant le l-amino-2-hydroxy—2—cyclo-15 pentyléthane au l-amino-2-hydroxyhexane, on obtient / le produit sous rubrique.

^»>V

** * %-&+

V

Claims

0 48 . 1* Composé répondant à la formule structurale s ^ CTL -A- ( CTL ) -COOR • : ' irf ,, ( CTL ) -nh-ctl-c-r <T R2 et tous ses stéréoisomères, formule dans laquelle A représente -CH=CH- ou -(012)2“ 5 m est égal à 1 à 8 ; n est égal à 0 à 5 J R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur : 12 , R et R sont identiques ou différents et 15 sont choisis chacun parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe cyclô- alkyle, un groupe cycloalkylalkyle et -CH0-X-R^ où. l* X représente 0 ou S et R° représente un groupe alkyle 20 inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralkyle, avec cette réserve qufau moins un des radicaux R* et 2 R est différent de l'hydrogène.
2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel A représente -CH=CH-· * 25
3· Composé suivant la revendication 1, .· ·* dans lequel R représente H. *
4· Composé suivant la revendication 1, dans lequel A représente —CH=CH—, m est égal à 2 à 4, ^ ^ 2 J n est égal à 0 ou 1 ; R représente H et R représente * f 30 un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle, un groupe aralkyle ou un groupe cycloalkyle.
5· Composé suivant la revendication 1, dans lequel A représente -CH=CH-, m est égal à 3, 2 n est égal à 1, R représente H ou CH-, R représente 1 35. et R représente un groupe alkyle inférieur. A 49 ψ
6, Composé suivant la revendication 1, 2 1 dans lequel R représente H, R représente H et R représente -CH^-O-R^ ou
7· Composé suivant la revendication 1, ^ S à savoir l'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-hy- * droxyhexyl)amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2,2^ljhept- 2-yl]-5-hepténoïque ou son ester méthylique. X-XWh f k « V >