NL8304404A

NL8304404A - Amino gesubstitueerde 7-oxabicycloheptaanprostaglandine analoga.

Info

Publication number: NL8304404A
Application number: NL8304404A
Authority: NL
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1982-12-27
Filing date: 1983-12-22
Publication date: 1984-07-16
Also published as: AU558875B2; IE832998L; DK596583A; BE898524A; DE3346047A1; CH658659A5; DK596583D0; GB8333192D0; SE8307146D0; IT8324352A0; ZA839159B; FR2538390B1; FR2538390A1; AU2239883A; IE56484B1; HU190651B; GB2132199A; LU85149A1; US4456616A; JPS59122491A

Description

y .. v -1-

Amino gesubstitueerde 7-oxabicycloheptaan-prostaglandine analoga.

De uitvinding heeft betrekking op amino gesubstitueerde 7-oxab icycloheptaan-prostaglandine analoga met cardiovasculaire werking die geschikt zijn voor het behandelen van bijvoorbeeld thrombolytische aandoeningen.

5 De verbindingen volgens de uitvinding hebben de formule 1 op het formuleblad waarin A een groep CH=CH of (CH^)2 voorstelt, m 1 - 8 is, n 0 - 5 is, R een waterstofatoom of lage alkylgroep 12.

voorstelt, en R en R , die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, lage alkylgroep, arylgroep, aralkylgroep, 3

10 cycloalkylgroep, cycloalkylalkylgroep of een groep -C^-X-R

voorstelt waarin X een zuurstofatoom of zwavelatoom en een lage alkylgroep, arylgroep of aralkylgroep voorstellen, met dien 1 2 verstande dat R en/of R geen waterstof zijn.

(Lage)alkylgroepen omvatten rechte en vertakte alkylgroepen 15 met 1 - 12 en bij voorkeur 1 - 8 koolstofatomen zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl en dodecylgroepen, de vertakte isomeren daarvan en alkylgroepen die zijn gesubstitu-20 eerd, bijvoorbeeld door een halogeenatoom zoals fluor, chloor, broom of jood, trifluormethylgroep, alkoxygroep, halogeen-arylgroep, cycloalkylgroep of alkylcycloalkylgroep.

Cycloalkylgroepen omvatten verzadigde cyclische koolwaterstoffen met 3 - 12 en bij voorkeur 3-8 koolstofatomen zoals 25 cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl en cyclododecyl, en cycloalkylgroepen die gesubstitueerd zijn, bijvoorbeeld door een of twee halogeen-atomen, een of twee lage alkylgroepen en/of lage alkoxygroepen. Arylgroepen omvatten monocyclische en bicyclische 30 aromatische groepen met 6-10 koolstofatomen in het ringge- 8304404 I # * -2-* deelte zoalsfenyl en nafthyl, al dan niet gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen zoals fluor, chloor of broom, lage alkylgroepen en/of lage alkoxygroepen.

De alkylresten in de aralkylgroepen en cycloalkylalkyl- 5 groepen alsmede de arylrest in de aralkylgroepen zijn zoals boven aangegeven, bijvoorbeeld benzyl.

De groepen (CEL) en (CH„) omvatten rechte en vertakte z m zn groepen met 1 - 8 koolstofatomen in het geval van (CH2)m en 0-5 koolstofatomen in het geval van (CH2^n en bunnen door 10 een of meer lage alkylgroepen zijn gesubstitueerd. Voorbeelden van (CH2)m en (CH2)n groepen omvatten CH2, CH2CH2, (C^)^» (ch2)4, (ch2)5, (ch2)6, (ch2)7, -(ch2)2-ch-, ch3

CEL

13

15 -CH--CH-, -CH0-CH-CH-CH0-, -CEL-CH-CEj-CH

L | L j L L j Z

CH3 Ch3CH3 CH3 CH3

Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn die met de formule 1 waarin A een groep (CH„)9 of CH=CH voorstelt,

L 1 .1 20 m 2 - 4 is, R een waterstofatoom voorstelt, n 0 of 1 is, R

2 een waterstofatoom voorstelt en R een n-butylgroep, pentyl-groep, hexylgroep of heptylgroep voorstelt.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid zoals weergegeven in de reaktieschema's A, B, C en D.

25 Bij de reaktie volgens schema A wordt uitgegaan van een lage alkylester met een hydroxymethylgroep (verbinding met de formule 2 voor de bereiding waarvan kan worden verwezen naar het Amerikaans octrooischrift 4.143.054). Deze verbinding wordt omgezet tot een aldehyde met de formule 3 (A is -CH=CH-) of 30 3a (A is -(CH2)2). Om het aldehyde met de formule 3 waarin A -CH=CH- is te vormen, wordt de verbinding met de formule 2 geoxydeerd met bijvoorbeeld Gollins-reagens (chroomtrioxyde in pyridine). Om het aldehyde met de formule 3a waarin A (CH2)2 is te vormen, wordt de verbinding met de formule 2 35 gereduceerd, bijvoorbeeld met waterstof in aanwezigheid van 8304404 m--

s I

* -3- palladium-op-kool, onder vorming van een hydroxymethylver-binding met de formule 2a waarin A (CI^)^ is, gevolgd door oxydatie met bijvoorbeeld Collins-reagens tot een aldehyde met de formule 3a waarin A (GE^^ is.

5 Volgens reaktieschema B worden verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1a (formule 1 waarin n 1 is) bereid door reaktie van het aldehyde met de formule 3 of 3a met een aminoalcohol (A) in een molverhouding verbinding met de formule 3 of 3a en aminoalcohol van ongeveer 0,8 : 1 tot 10 1 : 1 in een oplosmiddel zoals methanol of ethanol gevolgd door reductie met bijvoorbeeld natriumboorhydride of natrium-cyaanboorhydride, en desgewenst hydrolyse van de daarbij gevormde verbinding met de formule 4 tot een verbinding met de formule 5.

15 Volgens reaktieschema C worden verbindingen volgens de uitvinding bereid met de formule 1b (formule 1 waarin n 2 - 5 is). Daarbij wordt het aldehyde met de formule 3 of 3a onderworpen aan een Wittig-reaktie met (C^H^) ^PKIHOMe gevolgd door hydrolyse. Deze reaktie wordt (n-1) keer herhaald om een 20 aldehyde met de formule 7 waarin n 2-5 is te bereiden. Het aldehyde met de formule 7 wordt omgezet tot verbindingen volgens de uitvinding met de formule 4a (formule 1 waarin n 2-5 is) door reductieve aminering met het aminoalcohol A (reaktieschema A) in een oplosmiddel zoals methanol met als reduceer-25 middel bijvoorbeeld natriumboorhydride of natriumcyaanboor-hydride, desgewenst gevolgd door hydrolyse tot het overeenkomstige vrije zuur met de formule 5a.

f Volgens reaktieschema D worden verbindingen volgens de uitvinding bereid met de formule 1c (formule 1 waafin n 0 is) 30 door oxydatie van een hydroxymethylverbinding met de formule 2 of 2a, bijvoorbeeld met pyridiniumdichromaat in een oplosmiddel zoals dimethylformamide. Het daarbij gevormde zuur met de formule 8 wordt onderworpen aan een Curtius-omlegging door reaktie met carbonyldiimidazool in een inert organisch oplos-35 middel zoals tolueen onder een inerte atmosfeer. Aan het 8304404 * -4- f

ί V

Λ reaktiemengsel wordt trimethylsilylazide toegevoegd en de gevormde isocyanaatoplossing wordt omgezet tot een amine met de formule 9 door reaktie met chloorwaterstofzuur. Het amine met de formule 9 wordt dan onderworpen aan een reductieve alkylering 5 met een aldehyde· B in een oplosmiddel zoals methanol gevolgd door reductie met bijvoorbeeld natriumboorhydride of natrium-cyaanboorhydride in aanwezigheid van azijnzuur onder vorming van een ester met de formule 10 die desgewenst kan worden gehydrolyseerd tot het overeenkomstige vrije zuur met de formule 10 11.

Het bij de reakties van schema B en C gebruikte uitgangs-aminoalcohol met de formule A is bekend en kan op gebruikelijke wijze worden bereid voor zover het niet in de handel verkrijgbaar is. Een aminoalcohol met de formule A waarin R^ en 2 15 R geen waterstof zijn, kan bijvoorbeeld worden bereid zoals . . 1 2 weergegeven in reaktieschema E, en wanneer R of R waterstof is, bijvoorbeeld zoals weergegeven in reaktieschema F. Wanneer 12' 4 4 R of R een groep -C^R·. is waarin R een lage alkylgroep, cycloalkylgroep, arylgroep of aralkylgroep voorstelt, kan het 20 betreffende aminoalcohol worden bereid zoals weergegeven in . 12 3 .

reaktieschema G, en wanneer R of R een groep -C^-X-R is, zoals weergegeven in reaktieschema H.

Het bij de reaktie volgens schema D gebruikte uitgangs- aceetaldehyde met de formule B kan worden bereid zoals weer- 25 gegeven in reaktieschema I.

De esters kunnen worden omgezet tot de vrije zuren met de formule 11 waarin A respectievelijk een groep -CH=CH- en (CH^)2 is door behandeling met een base zoals lithiumhydroxyde, gevolgd door neutralisatie met een zuur zoals verdund zoutzuur 30 of oxaalzuur.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten vier of vijf centra van asymmetrie die in de formule 1 met een * zijn aangegeven. Het is duidelijk dat de verbindingen met de overige formules zonder * eveneens in stereoisomere vormen kunnen ver-35 keren. De uitvinding omvat alle stereoisomere vormen van de verbindingen met de formule 1, te weten cis-exo, cis-endo en 8304404 < ΐ -5- alle transvormen alsmede stereoisomere paren. Deze kunnen worden bereid zoals beschreven in de hierna volgende voorbeelden uitgaande van verbindingen en onder toepassing van methoden die zijn beschreven in het Amerikaans octrooischrift 4.143.054.

5 Voorbeelden van dergelijke stereoisomeren zijn weergegeven met de formules 12 t/m 15. Dat de oxabicycloheptaanring in de formules is weergegeven met de formule 16 is voor het gemak.

Maar het is duidelijk dat de ring ook met de formule 17 kan worden weergegeven.

10 De verbindingen volgens de uitvinding remmen de aggregatie van bloedplaatjes en zijn derhalve geschikt voor het behandelen van thrombolytische aandoeningen zoals coronaire en cerebrale thrombose. Ook zijn zij selectieve thromboxaan receptor-antagonisten en synthetase inhibitoren met bijvoorbeeld een 15 vaatverwijdende werking die hen geschikt maakt voor het behandelen van myocardiale ischemische aandoeningen zoals angina pectoris.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal of parenteraal worden toegediend in een dosis-van in het algemeen 20 ongeveer 1-100, bij voorkeur ongeveer 1-50 en meer bij voorkeur ongeveer 2-25 mg/kg hetzij in een enkele keer hetzij verdeeld over 2-4 keren per dag. Ook kunnen zij topisch worden toegepast voor het behandelen van perifere vasculaire aandoeningen.

25 De uitvinding heeft verder betrekking op farmaceutische preparaten die als werkzaam bestanddeel een verbinding volgens de uitvinding of een mengsel daarvan bevatten. De preparaten zoals tabletten, capsules, oplossingen, suspensies, zalven of crèmes, kunnen op gebruikelijke wijze worden bereid of ver-30 vaardigd onder gebruikmaking van farmaceutisch aanvaardbare dragers, excipièntia, bindmiddelen, conserveermiddelen, stabilisatoren en smaakstoffen. De hoeveelheid verbinding of verbindingen volgens de uitvinding in de preparaten bedraagt voor tabletten, capsules, oplossingen of suspensies in het 35 algemeen ongeveer 5 - 500 mg per doseringseenheid.

8304404

% V

-6-

Voorbeeld I

Z.1 /^,2 «c(5Z) ,3 oC,4/37-7-/3-ZT(2-Hydroxyhexy 1)amino7~ methyl7-7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-ylJ-5-hepteenzuur, methylester.

5 a) Solketaalsosylaat

Een oplossing van gedestilleerd solketaal (19,8g, 0,15M) in pyridine (40 ml) werd onder een argonatmosfeer gekoeld in een ijsbad. Aan de oplossing werd een oplossing van tosyl-chloride (34,3g, 0,18M) in methyleenchloride (80 ml) in 1 uur 10 toegedruppeld onder roeren. Na 3,5 uren roeren bij 0°C werd het reaktiemengsel uitgeschonken in ijswater (500 ml). Na nog 30 minuten roeren werd de waterige laag afgescheiden en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 300 ml). De organische fasen (methyleenchloride en ethylacetaat) werden verenigd en gewassen 15 met 1N zoutzuur (2 x 300 ml), een verzadigde waterige natrium- waterstofcarbonaatoplossing (2 x 300 ml) en water (1 x 300 ml). Hierna werd de oplossing gedroogd (boven magnesiumsulfaat) en in vacuo van oplosmiddel bevrijd waarbij het titel-tosylaat als een wasachtige stof werd verkregen (40g, 93% opbrengst).

20 R^: 0,36 bij dunnelaagchromatografie met een 1:1 mengsel van ethylether en petroleumether, UV en jood. b) 1,2-Dihydroxyheptaanacetonide n-Propylmagnesiumbromide werd bereid uit 3,6g (150 mmol) magnesium en 14,7g (120 mmol) gedestilleerd n-propylbromide 25 in 100 ml gedestilleerd tetrahydrofuran onder een argonatmosfeer. Toen al het bromide was toegevoegd, werd het mengsel 45 minuten gerefluxd. De Grignardoplossing werd afgekoeld tot -78°C en aan de oplossing werd een oplossing van het onder a) bereide tosylaat (14,3g, 50 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) toege-30 druppeld. Een oplossing van I^CuCl^ in tetrahydrofuran (10 ml .oplossing^bereid door oplossen van droog LiCl (0,85 g, 0,02M) en watervrij CuC^ (1,34g, 0,01M) in tetrahydrofuran (100 ml)), werd toegevoegd. Nadat het mengsel langzaam op kamertemperatuur was gekomen werd het 's nachts geroerd. Na afloop werd het 35 reaktiemengsel uitgeschonken in een mengsel van ijswater (500ml) 8 3 0 4 4 0 4 * * * -7- en 1N zoutzuur (100 ml). Het mengsel werd geëxtraheerd met ether (4 x 200 ml) en de verenigde etheroplossingen werden gewassen met water (1 x 250 ml) en na drogen (boven magnesium-sulfaat) in vacuo van oplosmiddel bevrijd waarbij 13,6g van 5 een olie werd verkregen. Deze werd gechromatografeerd over silicagel 60 (300 g). Bij elueren met een 1:5 mengsel van ether en pentaan werd 1,87g (24% opbrengst) titelverbinding verkregen. Niet-omgezet tosylaat werd teruggewonnen door elueren met een 1:1 mengsel van ether en pentaan (8,08g, 10 54%).

c) 1,2-Dihydroxyheptaan

Een oplossing van het onder b) bereide ketaal (1,87g, 11,8 mmol) in een mengsel van methanol (30 ml) en geconcentreerd zoutzuur (2,5 ml) werd 3 uren bij kamertemperatuur geroerd.

15 Na afloop werd de oplossing basisch gemaakt door toevoegen van een geconcentreerde waterige anmoniakoplossing (10 ml) waarna het oplosmiddel in vacuo werd verwijderd. Aan het residu werd een verzadigde waterige natriumchlorideoplossing (50 ml) toegevoegd waarna werd geëxtraheerd met ether (4 x 50 ml). De 20 verenigde extractoplossingen werden gewassen met een verzadigde waterige natriumchlorideoplossing (50 ml) en na drogen (boven magnesiumsulfaat) in vacuo van oplosmiddel bevrijd waarbij een gele olie (1,13g, 81% opbrengst) werd verkregen. Dat deze de titelverbinding was, bleek uit 13-C NMR. :0,25 bij dunnelaag-25 chromatografie over silicagel met ethylether en vanilline.

d) 1-Tosyloxy-2-hydroxyhep taan

Het onder c) bereide diol (1,13g, 9,6 mmol) werd onder een argonatmosfeer opgelost in droge pyridine (5 ml). De oplossing werd gekoeld tot -15°G waarna tosylchloride (2,02g, 10,6 mmol) 30 in 30 minuten portiegewijs werd toegevoegd onder roeren. Toen alles was toegevoegd werd het roeren nog 30 minuten bij -15°C voortgezet waarna men het reaktiemengsel op kamertemperatuur liet komen. Vervolgens werd het reaktiemengsel uitgeschonken in ijswater (60 ml) en het mengsel werd geëxtraheerd met ether 35 (3 x 50 ml), gewassen met achtereenvolgens 1N zoutzuur (2 x 40ml), 8 3 0 4 4 G 4 « - ------ ------ -- -8- * \ water (40 ml), een verzadigde waterige natriumwaterstof-carbonaatoplossing (40 ml) en een verzadigde waterige natrium-chlorideoplossing (40 ml). Na drogen (boven magnesiumsulfaat) werd het oplosmiddel in vacuo verwijderd waarbij een olie 5 (2,56g) achterbleef. De olie werd gechromatografeerd over silicagel 60 (120g) onder elueren met een 1:2 en 1:1 mengsel van ether en petroleumether waarbij het titeltosylaat werd verkregen (1,48g, 56,7% opbrengst). R^: 0,40 bij dunnelaag-chromatografie over silicagel met een 1:1 mengsel van ethyΙ-ΙΟ ether en petroleumether, UV en vanilline. Verder werden uit de kolom nog 0,44g ditosylaat (R^:0,53) en 0,35g van een mengsel van het titeltosylaat en secundair tosylaat (Rf: 0,28) verkregen.

e) 1-Az ido-2-hydroxyhep taan 15 Het onder d) bereide tosylaat (1,48g, 5,44 mmol) werd onder een argonatmosfeer opgelost in droge dimethylformamide (20 ml). Aan de oplossing werd natriumazide (1,6g, 25 mmol) toegevoegd waarna het mengsel 1 uur werd verwarmd bij 80° ± 5°C. Na afloop werd het reaktiemengsel uitgeschonken in water 20 (50 ml) en het mengsel werd geëxtraheerd met ether (2 x 100 ml).

De verenigde extractoplossingen werden gewassen met water (50 ml) en na drogen (boven natriumsulfaat) in vacuo van oplosmiddel bevrijd waarbij een gele olie (0,85g) achterbleef. Deze bevatte blijkens 13-C NMR hoofdzakelijk de titelverbinding 25 en een kleine hoeveelheid dimethylformamide. R^: 6,3 bij dunne-laagchromatografie over silicagel met een 1:1 mengsel van ethylether en petroleumether en PMA. Het produkt werd zonder te zuiveren voor de volgende stap gebruikt.

f) 1-Amino-2-hydroxyheptaan 30 Het onder e) bereide azide (ongeveer 5,4 mmol) werd opgelost in ethanol (100 ml) en 2,5 uren gehydrogeneerd in aanwezigheid van 5% Pd/kool (400 mg) en onder een druk tot 325kPa. Na afloop werd de katalysator door filtreren over Celite verwijderd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedes-35 tilleerd waarbij de titelaminoalcohol als een olie (0,53g, 83% opbrengst berekend op het tosylaat) werd verkregen. R^: on- 8 3 0 4 4 ö 4 t * -9- geveer 0,04 bij dunnelaagchromatografie over silicagel met 10% methanol in methyleenchloride en PMA.

g) L\ /3,2*. (5Z) ,3 ,4/2J-7-Z3-Formyl-7- oxabicycloZ2.2. l7hept-2-ylJ7-5- 5 hepteenzuur, methylester

Aan een oplossing van pyridine (14,3 ml, 177 mmol) in dichloormethaan (500 ml) werd chroomtrioxyde (8,9g, 8,9 mmol) portiegewijs toegevoegd onder heftig roeren. Toen alles was toegevoegd werd het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur 10 geroerd en daarna behandeld met Celite (30g). Hierna werd β/3 ,2αί (5Z),3c4 ,4/37-7-/3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-[2.2.I7hept-2~yl7_5-hepteenzuur, methylester bereid volgens het Amerikaans octrooischrift 4.143.054 (4g, 14,96 mmol) in dichloormethaan (20 ml) in 20 minuten toegedruppeld. Na 30 15 minuten roeren bij kamertemperatuur werd het reaktiemengsel gefiltreerd over Celite. Het filtraat werd gewassen met achtereenvolgens een 5%'ige waterige natriumwaterstofcarbonaat-oplossing (2 x 250 ml), 10%'ig zoutzuur (2 x 100 ml) en weer een 5%'ige waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing 20 (2 x 250 ml). Hierna werd de dichloormethaanoplossing boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd. Het bruinachtige residu werd opgelost in ether en de oplossing werd door een bed van Baker silicagel gevoerd dat werd geëlueerd met eveneens ether. De etherische oplossing 25 werd in vacuo ingedampt tot droog waarbij 3,86g van een kleurloze olie achterbleef.

h) [\fi ,2-et (5Z), 3 oi. ,4/? J-7-/3-yiZ"(2-Hydroxyhexyl)- aminoJmethyl7-7-oxabicyclo‘Z’2.2.1_/hep t-2-yl7- 30 5-hepteenzuur, methylester

Een oplossing van het onder g) bereide aldehyde (1,11g, 4,17 mmol) en de onder f) bereide aminoalcohol (0,53g, 4,53 mmol) in methanol (50 ml) werd onder een argonatmosfeer behandeld met natriumcyaanboorhydride (NaCNBH^, 0,263g, 35 4,17 mmol). Na afkoelen van het reaktiemengsel in een ijsbad 8304404

#· V

-10- werd azijnzuur (7 ml) toegedruppeld. Het koelbad werd verwijderd en het mengsel werd 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na afloop werd aangezuurd tot een pH 1 met 1N zoutzuur waarna het roeren nog 1 uur werd voortgezet. Hierna werden een 5 weinig water en vast natriumwaterstofcarbonaat toegevoegd tot basisch. Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 100 ml) en de extractoplossing werd gewassen met een verzadigde waterige natriumchlorideoplossing (100 ml) en na drogen (boven magnesiumsulfaat) in vacuo van oplosmiddel 10 bevrijd waarbij een viskeuze olie (1,8g) achterbleef die blijkens de boriumvlamtest borium bevatte. De olie werd opgelost in methanol en de oplossing werd behandeld met 1N zoutzuur (7 ml) en daarna in vacuo ingedampt tot droog. Aan het residu werd zes keren methanol toegevoegd en in vacuo ver-15 wijderd waarbij een olie (1,39g) achterbleef die blijkens de boriumvlamtest geen borium meer bevatte. De olie werd gechromatografeerd over SiliCAR CC-7 (100g) onder gradiënt-elutie met 2-5% methanol in methyleenchloride waarbij de titelmethylester als een olie (0,849g, 55% opbrengst) werd ver-20 kregen. R^: 0,29 bij dunnelaagchromatografie over silicagel met - 10% methanol in methyleenchloride + spoortje NH^OH, vanilline.

Voorbeeld II

β/3,2 οί. (5Z) ,3 ,4/3 7-7-Z3-4£(2-Hydroxyhexyl) amino/- methylJ-7-oxabicyclo[2.2. l7hept-2-yl7-5-hepteenzuur 25 De in voorbeeld I bereide methylester (304 mg, 0,82 mmol) werd onder een argonatmosfeer gehydrolyseerd door oplossen in een mengsel van tetrahydrofuran (25 ml) en water (6 ml) en behandelen met een waterige 1N lithiumhydroxydeoplossing (8,2 ml). Na 6 uren roeren bij kamertemperatuur werd 1N zoutzuur 30 (8,2 ml) toegevoegd (pH ongeveer 6) waarna het mengsel in vacuo werd ingedampt tot bijna droog. Het residu werd opgelost in water en de oplossing werd gechromatografeerd over een HP-20 kolom onder gradiëntelutie met water tot acetonitril. De fracties die blijkens dunnelaagchromatografie (silicagel, 35 25% methanol in methyleenchloride + spoortje NH^OH, vanilline; 8 3 0 4 4 0 4 -11- R^: 0,18) zuiver waren, werden in vacuo ingedampt tot bijna droog. Het residu werd opgelost in water en gelyofiliseerd waarbij de titelverbinding als een wit vlokkig amorf produkt (201 mg) werd verkregen.

5 Elementair analyse: berekend voor C20H35O4N.0^67^0: C 65,70; H 10,02; N 3,83% gevonden: C 65,70; H 9,72; N 3,87%.

Voorbeeld III

[S/Q (5Z) ,3/¾ ,4y9_7-7-Z3-/7.(2-Hydroxyhexyl)amino7methyl7-10 7-oxabicyclo/2.2.1_7hept-2-yl7-5-hepteenzuur, methylester a) E\β ,2oC (5Z) ,3/2 ,4/37-7-/3-Formyl-7- oxabicyclo/2.2.l7hept-2-yl7-5-hepteenzuur, methylester.

15 Aan een oplossing van pyridine (14,6 ml) in dichloor- methaan (500 ml) werd chroomtrioxyde (9,06g) portiegewijs toegevoegd onder heftig roeren. Toen alles was toegevoegd werd het mengsel 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur en daarna behandeld met Celite (30g). Hierna werd /1,4,2^(52),3^4,4^7- · 20 7-/3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl7~5-hepteen- zuur, methylester bereid volgens het Amerikaans octrooi-schrift 4.143.054 (4,05g, 15,1 mmol) in dichloormethaan (25 ml) in 20 minuten toegevoegd. Het reaktiemengsel werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en daarna gefiltreerd over Celite. 25 Het filtraat werd gewassen met een 5%'ige waterige natriumr waterstofcarbonaatoplossing (2 x 300 ml), 10%'ig zoutzuur (2 x 300 ml) en weer met een 5%’ige waterige natriumwaterstof-carbonaatoplossing (1 x 300 ml). De dichloormethaanoplossing werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en in vacuo geconcen-30 treerd. Het residu werd opgelost in ether en gefiltreerd over een bed van Baker silicagel dat werd geëlueerd met ether. Het eluaat werd in vacuo ingedampt tot droog waarbij 3,79g (92% opbrengst) van een bleekgele olie werd verkregen.

-f b) _Z.1/3 ,2o£. (5Z) ,3/3 ,4/47-7-/3-Z/"(2-Hydroxyhexy 1)- 35 aminoJmethyl_7-7-oxabicyclo/2.2.1Jhept-2-yl7“5-

3 3 0 4 4 0 A

* \ -12- hepteenzuur, methylester.

Een oplossing van het onder a) bereide aldehyde (1,11g, 4.17 mmol) en de in voorbeeld I onder f) bereide amino-alcohol (0,53g, 4,53 mmol) in methanol (50 ml) werd onder een 5 argonatmosfeer behandeld met natriumcyaanboorhydride (0,263g, 4.17 mmol). Na afkoelen van het reaktiemengsel in een ijsbad werd azijnzuur (7 ml) toegedruppeld. Het koelbad werd verwijderd en het mengsel werd 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na afloop werd aangezuurd tot een pH 1 met 1N zoutzuur waarna 10 het roeren nog 1 uur werd voortgezet. Hierna werden een weinig water en vast natriumwaterstofcarbonaat toegevoegd tot basisch. Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 100 ml) en gewassen met een verzadigde waterige natriumchlorideoplossing (100 ml), gedroogd (boven magnesiumsulfaat) en onder vacuum 15 van oplosmiddel bevrijd waarbij een viskeuze olie (1,8g) achterbleef die blijkens de boriumvlamtest borium bevatte. De olie werd opgelost in methanol en behandeld met 1N zoutzuur (7 ml) en na afloop in vacuo ingedampt tot droog. Methanol werd zes keren toegevoegd en onder vacuum verwijderd waarbij 20 een olie (1,39g) achterbleef die blijkens de boriumvlamtest geen borium meer bevatte. De olie werd gechromatografeerd over SiLiCAR CC-7 (100g) onder gradiëntelutie met 2-5% methanol in methyleenchloride waarbij de titelmethylester als een olie (0,849g, 55% opbrengst) werd verkregen. R^: 0,29 25 bij dunnelaagchromatografie over silicagel met 10% methanol in methyleenchloride + een spoortje NH^OH, en vanilline.

Voorbeeld IV

[\/2 ,2 el(5Z) ,3/9 ,4/97-7-L3-£/f(2-Hydroxyhexy 1) aminoj- methyl7-7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl7-5-hepteenzuur 30 De in voorbeeld III bereide methylester (304mg, 0,82 mmol) werd onder een argonatmosfeer gehydrolyseerd door oplossen in een mengsel van tetrahydrofuran (25 ml) en water (6 ml) en behandelen met een 1N waterige lithiumhydroxydeoplossing (8,2 ml). Het mengsel werd 6 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na 35 afloop werd 1N zoutzuur (8,2 ml) toegevoegd (pH ongeveer 6) 8304404 -13- waarna het mengsel onder vacuum werd ingedampt tot bijna droog. Het residu werd opgelost in water en de oplossing werd gechromatografeerd over een HP-20 kolom onder gradiëntelutie met water tot acetonitril. De fracties die blijkens dunnelaag-5 chromatografie zuiver waren, werden verenigd en onder vacuum ingedampt tot bijna droog. Het residu werd opgelost in water en gelyofiliseerd waarbij de titelverbinding als amorfe witte vlokjes werd verkregen.

Voorbeeld V

10 (1 /2 ,2/9,3 ot,4/3)-7-/3-^f(2-Hydroxyhexyl)amino7niethyl7-7- oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl7heptaanzuur a) ,2β ,3yd ,4/4 )-7-/3-(Hydroxymethyl)-7- oxabicyclo/2.2. t7hep t-2-y Ijheptaanzuur, methylester 15 Aan een oplossing van 800 mg (3,0 mmol) β/3 ,2β(5Ζ) ,- 3y9,4/3 J7-7-/3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-ylJ-5-hepteenzuur, methylester bereid volgens het Amerikaans octrooischrift 4.143.054 in 120 ml ethylacetaat werd 160 mg 5% palladium-op-kool toegevoegd onder een argonatmosfeer. De 20 argon werd vervangen door waterstof tot een geringe overdruk en het mengsel werd 8 uren bij 25°C geroerd. Na afloop werd de katalysator afgefiltreerd over Celite en het filtraat werd ingedampt waarbij 730 mg (90% opbrengst) titelverbinding werd verkregen.

25 b) (1/? ,2^,3^,4/4 )-7-/3-Formy 1-7-oxabicyclo- /2.2. t7hept-2-yl7beptaanzuur, methylester

Aan 1,21g (5,6 mmol, 2,0 equivalent) pyridiniumchloor-chromaat in 20 ml watervrij methyleenchloride werd 730 mg 30 (2,8 mmol) van de onder a) bereide alcohol in 2 ml methyleen chloride toegevoegd onder een argonatmosfeer. Het mengsel werd 2 uren bij 25°C geroerd. Na afloop werd het reaktiemengsel verdund met 100 ml ether, gefiltreerd over Florisil en ingedampt waarbij 670 mg (88% opbrengst) van de titelverbinding als witte 35 kristallen werd verkregen.

- 8304404 -14- c) (1/3 ,2/3 ,3 << ,4/6 )-7-/3-Formyl-7-oxabicyclo-/2.2. l7hept-2-yl7heptaanzuur, methylester

Aan 800,0 mg van het onder b) bereide aldehyde in 20 ml watervrije methanol werd 100 mg natriummethoxyde bij 25°C ; 5 toegevoegd onder een argonatmosfeer. Het mengsel werd 2 uren geroerd bij kamertemperatuur. Na afloop werd het reaktiemengsel verdund met 100 ml van een verzadigde waterige ammonium-chlorideoplossing en het mengsel werd geëxtraheerd met ether (4 x 100 ml). De extractoplossing werd gewassen met 50 ml 10 verzadigde waterige natriumchlorideoplossing en na drogen boven watervrij magnesiumsulfaat geconcentreerd waarbij 765,0 mg (98% opbrengst) van het titelaldehyde werd verkregen.

d) (1/3 ,2/3 ,3 -si. ,4/3 )-7-/3-77(2-Hydroxyhexyl)- amino7methyl7-7-oxabicyclo/Ï2.2. l7hept-2-yl7” 15 heptaanzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld I g) werd met het in dit voorbeeld onder c) bereide aldehyde de titelverbinding verkregen .

Voorbeeld VI

20 ββ ,2 -si. (5Z) ,3oi. ,4/37-7-/3-77(2-Hydroxypenty 1)amino/- methyl/-7-oxabicyclo/2.2.1.7hept-2-yl7“5-hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld I en II werd met 1-amino-2“hydroxypentaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan 25 de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld VII

[\β ,2 (5Z) ,3/3 ,4/37-7-/3-/7(2-Hydroxypenty 1) amino/“ methyl7“7-oxabicyclo/2.2. lJhept-2-yl7~5-hepteenzuur 30 Te werk gaande volgens voorbeeld III en IV werd met 1-amino-2-hydroxypentaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld VIII

(1/3 ,2/? ,3 oL ,4/3 )-7-/3-/7 ( 2-Hydroxypentyl) amino7” 35 methyl7-7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl7heptaanzuur 8304484 -15-

Te werk gaande volgens voorbeeld V werd met 1-amino-2-hydroxypentaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld IX

5 ββ ,2 oZ (5Z) ,3 7 , 4/3 7-7-/3-ZZ.(2-Hydroxyheptyl) amino/- methyiy-7-oxab icyclo/2.2.1_7hept-2-yl7-5-hept aanzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld I en II werd met 1-amino-2-hydroxyheptaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan 10 de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld X

ββ »2^ (5Z) ,3/3 ,4/37-7-/3-Z/X2-Hydroxyheptyl) aminq/- methyl7-7-oxabicyclo/2.2.1_7hept-2-yl7-5-hepteenzuur 15 Te werk gaande volgens voorbeeld III en IV werd met 1-amino-2-hydroxyheptaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XI

(1/3,2/3,3 7,4/¾ )-7-/3-/7T(2-Hydroxy-2-cyclopentylethyl) - 20 amino7methyl7-7-oxabicycloJ/$.2, t7hept-2-yl7heptaanzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld V werd met 1-amino-2-hydroxy-2-cyclopentylethaan in plaats van 1-amino-2-hydroxy-hexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XII

25 β β ,2 7(5Z) ,3oC,4^7-7-/3-/Z(2-Hydroxy-2-fenylethyl)- amino7methyl7”7“Oxabicyclo/2.2. lJ7hept-2-yl7-5-hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld I en II werd met 1-amino-2-fenylethaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan 30 de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XIII

ββ ,2at(5Z) ,3/9 ,4/3j-7-/3-//"(2-Hydroxy-2-fenylpropyl)- amino7methyl7“7-oxabicyclo/2.2.l7hept-2-yl7“5-hep teenzuur 35 Te werk gaande volgens voorbeeld III en IV werd met 1-amino-2-hydroxy-2-fenylpropaan in plaats van 1-amino-2- 93 0 4 4 0 4 __ ________,_j -16- hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XIV

(1/$ ,2 c/,,3/3 ,4/3 )-7-/3~Z7T(2-Hydroxy-3-fenylpropyl)- amino7methyl?-7-oxabicycloZ2.2. l7hept-2-yl7heptaanzuur 5 Te werk gaande volgens voorbeeld V en III werd met 1-amino-2-hydroxy-3-fenylpropaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XV

Ζΐ/3,2 oC(5Z) ,3 d.}4/37-7-[3-ZZ?2-Hydroxy-2-(cyclohexyl-10 methyl) butyl7 amino7methyl7-7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl/-5- hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld I en II werd met 1-amino-2-hydroxy-2-(cyclohexylmethyl)butaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

15 Voorbeeld XVI

Ζΐ/^,2σ((5Ζ) ,3β> ,4/37-7-/3-/7Z2-Hydroxy-2-(benzyl)- pentyl?amino7methyl7-7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl?-5- hepteenzuur 20 Te werk gaande volgens voorbeeld III en IV werd met 1-amino-2-hydroxy-2-(benzyl)pentaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XVII

(1/4,2d,3/3 ,4/3 )-7-/3-ZZZ2-Hydroxy-4-(fenyl)butyl?” 25 amino7methyl7-7-oxabicyclo/T2.2. l7hept-2-ylJheptaanzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld V en I werd met 1-amino-2-hydroxy-4-(fenyl)butaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XVIII

30 Z1/3 ,2oi (5Z) ,3·,/ ,4/3 7-7-/3-Z7"Z2-Hydroxy-2-(cyclohexyl)- propyl7amino7methyl7"7-oxabicyclo/2.2. t7hept-2-yl?hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld I en II werd met 1-amino-2-hydroxy-2-(cyclohexyl)propaan in plaats van 1-amino-2- 304404 -17- hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XIX

jfï /J ,2 οί. (5Z) ,3 7 ,4/3 J-7-/3-/77.2-Hydroxy-2-(cyclopentyl)-ethyl7amino7methyl7“7-oxab icyclo /2.2. ijhept-2-yl7“5-5 hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld I en II werd met 1-amino-2-hydroxy-2-(cyclopentyl)ethaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan, de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XX

10 /1/3,2 c/ , 3 7, 4/3_/-7-/3-/772-Hydroxy-3-ethoxypropyl7- amino./methylJ-7-oxab icyclo /2.2.1,7hept-2-yl7heptaanzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld I en II werd met 1-amino-2-hydroxy-3-ethoxypropaan in plaats van 1-amino-2-15 hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XXI

/1/4 ,2oi (5Z) ,3/4 ,4/37-7-/3-//72-Hydroxy-2-(fenoxyethyl)-propylj aminQ7methyl7-7-oxabicyclo/2.2.l7hept-2-yl7-5-20 hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld III en IV werd met 1- amino-2-hydroxy-2-(fenoxyethyl)propaan in plaats van 1-amino- 2- hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XXII

25 (1/3,27 ,3 7,4/3 )-7-/3-/7/3-Hydroxy-2-benzyIhexy 17- amino7 methyl7-7-oxab icyclo/2.2.1_7hept-2-yl7heptaanzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld I en II werd met 1-amino-2-hydroxy-2-benzylhexaan in plaats van 1-amino-2-30 hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XXIII

βA ,2 7 (5Z) ,37. ,4/^7-7-/3-/7/~2-Hydroxy-2-(propylthioethyl)-pentyl7 amino7methyl7-7-oxabicyclo/2.2.Uhep t-2-yl7“5-hep teenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld I en II werd met 35 1-amino-2-hydroxy-2-(propylthioethyl)pentaan in plaats van 8304404

- ----- - ^1^—M^MM

-18- 1-amino-2-hydroxy hexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XXIV

(1/3 ,2/3,3 7 ,4/3 )-7-/.3-/Z72-Hydroxy-2-(benzylthiomethyl)- pentylJ amino7methyl7-7-oxabicyclo/2.2.l7hept-2-yl7heptaanzuur 5 Te werk gaande volgens voorbeeld V werd met 1-amino-2- hydroxy-2-(benzylthiomethyl)pentaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XXV

/1 ƒ3 ,2 4. (5Z) ,3/3,J-7-/3-/TZ^“Hydroxy-8-(fenylthio)- 10 octy]Jamino7methyl7-7-oxabicyclo/2.2. ijhep t-2-y]J-5-hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld III en IV werd met 1-amino-2-hydroxy-8-(fenylthio)octaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XXVI

15 ββ ,2 7 (5Z) ,3 4 ,4/3 J7_7-/ (2-Hydroxyheptyl) aminoV-7- oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl/-5-hepteenzuur a) ββ ,2 <7 (5Z) ,3 4 ,4/3 7~7-/3-Carboxyl-7- oxabicyclo/2.2.1_/hept-2-yl7“5-hepteenzuur, methylester 20 Een oplossing van 5,0g (18,66 mmol) β/4,2 4 (5Z) ,37 ,4/3J~ 7-£3- (hydroxymethyl) -7-oxabicyclo/2.2. lJ7hep t-2-yl7"5-hepteen-zuur, methylester in 500 ml aceton werd gekoeld in een ijsbad. Aan de oplossing werd in 18 minuten 11,4 ml van een 2,67M oplossing van Jones-reagens onder roeren bij 0-5°C toege-25 druppeld. Nadat het reaktiemengsel op kamertemperatuur was gekomen werd 1 uur geroerd. Na afloop werd overmaat oxydatie-middel onschadelijk gemaakt met isopropanol (2 ml). Hierna werden natriumacetaat (20g) en watervrij magnesiumsulfaat toegevoegd en het mengsel werd gefiltreerd over een ongeveer 30 5 cm dikke Celite-laag. Het filtraat werd in vacuo geconcen treerd waarbij een 2-fase-residu achterbleef. Het residu werd opgelost in ether en de etherische oplossing werd gedroogd boven watervrij magnesiumsulf aat, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd waarbij 5,42g van de ruwe titelverbinding als 5304404 -19- een olie werd verkregen. Deze werd gezuiverd door flash-chromatografie over. 80g Florisil onder elueren met ether. Daarbij werd 3,78g (72% opbrengst) titelverbinding verkregen die bij staan in de koelkast uitkristalliseerde. Door de kolom ver-5 der te elueren met ethylacetaat werd nog 0,68g (12% opbrengst) van de titelverbinding verkregen. R^: 0,30 bij dunnelaag-chromatografie over silicagel met ether en jood.

b) [\β> ,2<s£ (5Z) ,3ot ,4/3V“7-£3-Amino-7-oxabicyclo- [2.2. l7hept-2-yl7-5-hepteenzuur, methylester 10 -

Aan een oplossing van 5,31g (18,79 nmol) van het onder a) bereide cis-carbonzuur in 25 ml droge benzeen die 8 druppels droge dimethylformamide bevatte, werd in 20 minuten 5,38ml (61,6 mmol) oxalylchloride toegedruppeld. Het mengsel werd 15 45 minuten bij kamertemperatuur geroerd en na afloop in vacuo geconcentreerd. Het oranje residu werd opgelost in 200 ml droge tolueen en de oplossing werd verwarmd tot 90°C. Hierna werd aan de oplossing 3,6 ml (27,12 mmol) vers gedestilleerd trimethylsilylazide in 25 minuten toegevoegd. Het mengsel werd 20 3 uren bij 90°C geroerd. Na afloop werd het reaktiemengsel afgekoeld en in vacuo geconcentreerd. De achtergebleven oranje olie werd opgelost in 125 ml tetrahydrofuran en de oplossing werd onder roeren toegevoegd aan 140 ml 1N zoutzuur in 1200 ml tetrahydrofuran. De gevormde oplossing werd 12 uren bij kamer-25 temperatuur geroerd en na afloop geconcentreerd tot een volume van 300 ml. De geconcentreerde oplossing werd verdund met 350ml gedestilleerd water en het mengsel werd gewassen met ether (2 x 200 ml). De afgescheiden waterige laag werd geneutraliseerd met vast natriumwaterstofcarbonaat en daarna verzadigd 30 met vast natriumchloride. Vervolgens werd de waterige laag geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 50 ml). De verenigde extractoplossingen werden gedroogd boven watervrij magnesium-sulfaat en in vacuo geconcentreerd waarbij 1,9g (40% opbrengst) van de titelverbinding als een kleurloze olie werd 35 verkregen. R^: 0,1 bij dunnelaagchromatografie over silicagel met 10% methanol in methyleenchloride en jood.

3304404 * -20- c) l_\ ft s2=4 (5Z) ,3 J.,4/57-7-^3-^(2-Hydroxyheptyl)-aminq/-7-oxabicyclo/2.2. ijhept-2-yl7_5-hepteenzuur, methylester

Aan een oplossing van 402mg (2,33 mmol) 2(S)-acetoxy-1-5 heptaldehyde (56% ee, bereid volgens Just in Tetrahedron

Lett. 1980, 2J_, 3667) en 200 mg (0,79 mmol) van het onder b) bereide amine in 5 ml methanol werd onder een argonatmosfeer ongeveer 615 mg gebroken geaktiveerde 3¾ moleculairzeef bij 25°C toegevoegd. Het mengsel werd 48 uren geroerd bij 25°C.

10 Na afkoelen tot 0°C werd overmaat natriumboorhydride (156 mg) toegevoegd. Dit mengsel werd 33 minuten geroerd en de reaktie werd beëindigd door toevoegen van 2 ml aceton. Het reaktie-mengsel werd verdund met 100 ml ether en het mengsel werd gewassen met achtereenvolgens water (2 x 30 ml) en een 15 verzadigde waterige natriumchlorideoplossing (1 x 30 ml). De afgescheiden organische laag werd gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie over 44,2g silicagel 60 onder elueren met eerst 1% methanol in methyleenchloride 20 (240 ml) en daarna 3% methanol in methyleenchloride. Aldus werd 192 mg (60% opbrengst) van de titelmethylester verkregen. Rgi 0,50 bij dunnelaagchromatografie over silicagel met 4% methanol in methyleenchloride, en jood.

d) C\ ft ,2 (5Z) ,3 7“7-/3-/”(2-Hydroxyheptyl)- 25 amino7-7-oxabicyclo/2.2. t7hept-2-ylJ-5-hepteenzuur

Aan een oplossing van 192 mg (0,47 mmol) van de onder c) bereide methylester in een mengsel van 7,40 ml tetrahydrofuran en 1,80 ml water werd onder een argonatmosfeer 2,22 ml van een 1N waterige lithiumhydroxydeoplossing onder roeren toegevoegd.

30 Methanol werd toegevoegd om het mengsel op te helderen waarna de gevormde oplossing 25 uren bij 25°C werd geroerd. Na afloop werd het reaktiemengsel 1 uur verwarmd bij 50°C en daarna 4 uren bij 75°C. Vervolgens werd het reaktiemengsel afgekoeld, aangezuurd met 1N zoutzuur tot een pH 5 en in vacuo geconcentreerd.

"94404 -21-

Het waterige concentraat werd verzadigd met natriumchloride en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 20 ml). De verenigde extractoplossingen werden gedroogd (boven magnesiumsulfaat) en in vacuo geconcentreerd waarbij 172 mg ruw zuur werd ver-5 kregen. Het zuur werd gezuiverd door flash*chromatografie over 24g silica CC-7 onder eluren met 10% methanol in methyleen-chloride waarbij 63 mg titelzuur (40% opbrengst) werd verkregen en 50 mg van het N-acetylderivaat daarvan (27%). R^: 0,15 bij dunnelaagchromatografie over silicagel met 10% methanol in 10 methyleenchloride, en jood.

Z'oCjp3: +7,85°.

Elementair analyse:

Berekend voor ^20^35^4: C 67,99; H 9,92; N 3,97%

Berekend voor Ο^βΗ^^ΝΟ^.Ο,ΰΟ mol ^0: 15 C 66,26; H 10,01; N 3,86%

Gevonden C 66,17; H 9,71; N 3,83%.

Voorbeeld XXVII

[\fi ,2oZ (5Z) ,3 U ,4/ύ 7-7-Z3-Z’(2-Hydroxypentyl)aminoJ-7- oxabicycloZ2.2. l7hept-2-ylJ-5-hepteenzuur 20 Te werk gaande volgens voorbeeld XXVI werd met 2(S)- acetoxy-1-pentaldehyde in plaats van 2(S)-acetoxy-1-heptaldehyde de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XXVIII

/1,i,2 c4(5Z),3 d,4y3J-7-Z3“ZX2-Hydroxy-2-feny1ethy1)- 25 amino7“7-oxabicycloZ2.2. lJhept-2-yl7~5-hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXVI werd met 2(S)-acetoxy-2-fenyl-1-aceetaldehyde in plaats van 2(S)-acetoxy-1-heptaldehyde de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XXIX

30 β /4,2 (5Z) ,3 oL ,4//j7-7-ZT3-ZT(2-Hydroxy-2-cyclohexylethyl)- amino7-7-oxab icyclo Z2.2. l7hept-2-y 1/-5-hep teenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXVI werd met 2(S)-acetoxy-2-cyclohexyl-1-aceetaldehyde in plaats van 2(S)- ; 4 4 0 4 -22- ace toxy-1-hep t aldehyde de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XXX

ΙΛ/3,2(/. (5Z) ,3 </,4/27-7-/3-Z"(2-Hydroxy-4-fenylbutyl)- amina/-7-oxabicycloZ2.2. t7hept-2-yl7_5-hep teenzuur 5 Te werk gaande volgens voorbeeld XXVI werd met 2(S)— acetoxy-4-fenyl-1-butyraldehyde in plaats van 2(S)-*acetoxy-1-heptaldehyde de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XXXI

/1/3,2«/ (5Z) ,3 <7 ,4/37-7-/3-/"ZZ-Hydroxy-Z-(1 -,ethyl)-10 cyclohexylethyl7amino7-7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-ylJ-5-hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXVI werd met 2(S)-acetoxy-2-(1-methyl)cyclohexyl-1-aceetaldehyde in plaats van 2(S)-acetoxy-1-heptaldehyde de titelverbinding verkregen.

15 Voorbeeld XXXII

Zi/3 ,2 </ (5Z) ,3i/ ,4//37-7-/3-/Z"(2-Hydroxy-3-ethoxypropyl)- amino7-7-oxabicycloZ'2.2.1_7hep t-2-yl7“5-hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXVI werd met 2(S)-20 acetoxy-3-efhoxy-1-propionaldehyde in plaats van 2(S)- acetoxy-1-heptaldehyde de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XXXIII

ββ ,2c/ (5Z) ,3 </ ,4/37“7-Z.3-ZT(2-Hydroxy-4-propylthiobutyl)-amino7-7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl7_5-hepteenzuur 25 Te werk gaande volgens voorbeeld XXVI werd met 2(S)- acetoxy-4-propylthio-1-butyraldehyde in plaats van 2(S)-acetoxy-1-heptaldehyde de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XXXIV

[\β ,2oC (5Z) ,3 ¢/ ,4/?7“7-/3-ZT(2-Hydroxy-2-cyclohexylpropyl)- 30 amino7-7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl/”5-hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXVI werd met 2(S)~ acetoxy-2-cyclohexyl-1-propionaldehyde in plaats van 2(S)— acetoxy-1-heptaldehyde de titelverbinding verkregen.

t 4 4 0 4 ♦ -23-

Voorbeeld XXXV

/1/3,27. (5Z) ,37 4/37-7-/3-L(2-Hydroxy-2-ethy 1-1 -propy 1)-amino7-7-oxabicyclo/2.2. 1/hept-2-yL7-5-hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXVI werd met 2(S)-5 acetoxy-2-ethyl-1-propionaldehyde in plaats van 2(S)-acetoxy-1- heptaldehyde de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XXXVI

C\β ,2 oC(5Z) ,3 7 ,4/3j-7-[3-f(2-Eydroxy-2-£enyl-1-butyl)aminoJ-10 7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl7“5-hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXVI werd met 2(S)-acetoxy-2-fenyl-1-butyraldehyde in plaats van 2(S)-acetoxy-1-heptaldehyde de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XXXVII

15 /1 /3,27 (5Z) ,3 / 7-7-/3-/772-Hydroxyhexyl) amino?ethylj- 7-oxabicyclo/2.2.1Jhept-2-yL7-5-hepteenzuur a) /1 /3,2 7 (5Z) ,37 ,4/3 7-7-/3-(2-0xo)ethyl-7- oxabicyclo/2.2.Uhept-2-yl7-5-hepteenzuur,methylester 20 In een 1 liter driehalsrondbodem voorzien van een roerder werden 12,9g (37,7 mmol) methoxymethyltrifenylfosfoniumchloride /"(CgH^) ^"^-C^OCH^Cl J en 235 ml gedestilleerd tolueen (bewaard boven een moleculair-zeef) gebracht. De suspensie werd onder roeren in een argonatmosfeer afgekoeld in een ijsbad tot 0°C 25 waarna een 1,55M oplossing van 18,3 ml (28,3 nanol) kalium- tert.amylaat in tolueen werd toegedruppeld. Er ontstond een helder rode oplossing die nog 35 minuten bij 0°C werd geroerd. Vervolgens werd een oplossing van 4,97g (18,8 mmol) /1/3,27 (5Z),3 7,4/3/-7-/3-formyl-7-oxabicyclo/2.2. t?-hept-2-ylJ-5-30 hepteenzuur methylester in 60 ml tolueen in 35 minuten toegedruppeld, nog steeds onder koelen met het ijsbad. De reaktie werd beëindigd door toevoegen van 2,3g (39 mmol) azijnzuur in 5 ml ether waarop het reaktiemengsel onmiddellijk bleekgeel werd. Meteen werd het uitgeschonken in 200 ml van een 35 verzadigde waterige ammoniumchlorideoplossing en het mengsel 4 4 0 4 -24- werd geëxtraheerd met ether (4 x 200 ml). De verenigde extract-oplossingen werden gewassen met een verzadigde waterige ! natriumchlorideoplossing en na drogen (boven magnesiumsulfaat) geconcentreerd tot een gele olie in een witte kristallijne 5 stof (fosfineoxyde). De witte stof werd getritureerd met ethylacetaat en gezuiverd over een LP-1 siliciumdioxyde bevattende kolom. Daarbij werden drie fracties verkregen, te weten(A) /j/3,2 7(5Z),3 7,4y37“7-/3-(2-oxo)ethyl-7-oxabicyclo/2.2. lJhept-2-yl7-5-hepteenzuur, methylester, (B) 10 /1/3,27 (5Z) ,37 ,4/37-7-/T3-(2-methoxy)ethenyl-7-oxabicyclo /2.2.l7hept-2-ylJ-5-hepteenzuur, methylester en (C) /ï/5,2o£ (5Z) ,37 ,4/37-7-/3-(2,2dimethoxy)ethyl-7-oxabicycloZ2.2.1_7-hept-2-y 17-5-hepteenzuur,methylester.

De verbindingen (B) en (C) werden elk door behandelen met 15 trifluorazijnzuur omgezet tot de verbinding (A) .

b) /1/3 ,27. (5Z) ,3 d ,4/)7-7-/3-/T(2-Hydroxyhexyl)- amino7 ethyl7-7-oxab icyclo [2.2. l7hept-2-y17-5- hepteenzuur 20 Te werk gaande volgens voorbeeld I en II werd met het boven onder a) bereide aldehyde (A) in plaats van het aldehyde uit voorbeeld I g), de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XXXVIII

[\β ,2^ (5Z) ,3/3 7-7-/3-77(2-Hydroxyhexyl)amino7- 25 ethyl7-7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl7”5-hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXXVII werd met O/3 ,27 (5Z) ,3/? ,4/9 J-7-Z3-formyl-7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-y 17- 5-hepteenzuur, methylester in plaats van /1/? ,27 (5Z) ,3 7 ,4/?7-7-/3-f ormyl-7-oxabicyclo/2.2. t7hept-2-yl7-5-hepteenzuur, methyl-30 ester de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XXXIX

/1 ,2/? (5Z) ,37 ,4//?7-7-^3-/Z'(2-Hydroxyhexyl)amino7ethyl7“ 7-oxabicyclo/2. 2. l7hept-2-yl7-5-hepteenzuur 35 Te werk gaande volgens voorbeeld XXXVII werd met 8 3 0 4 4 0 4 -25- « Z1 /3(5Z) ,3 *( ,4/37-7-Z3“formyl-7-oxab icyclo/2.2.1_7hept-2-yl7- 5-hepteenzuur, methylester (bereid volgens het Amerikaans octrooischrift 4.143.054) in plaats van /1/5,2^(52),3(/ ,4/97-7-/3-formyl-7-oxabicyclo/2.2.1/hep t-2-yl7-5-hep teenzuur, 5 methylester de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XL

ββ ,2o4 (5z) ,3<^ ,4/3J-7-/3-Z/(2-Hydroxypentyl)amino/- ethyl7-7-oxabicycloZ2.2.l7hept-2-yl7-5-hepteenzuur ^0 Te werk gaande volgens voorbeeld XXXVII werd met 1-amino-2-hydroxypentaan in plaats van 1-amino-2-hydroxy-hexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XLI

Z1 β ,2c4 (52) ,3/? ,4/3/-7-/3-//( 2-Hydroxypentyl) aminoj-15 ethyl7-7-oxabicyclo/2.2. t7hept-2-yl7-5-hep teenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXXVIII werd met 1- amino-2-hydroxypentaan in plaats van 1-amino-2-hydroxy-• hexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XLII

20 (1/4 ,2/3,3 ,4/3 )-7-/3-//( 2-Hydroxypentyl) amino/ ethyl7-7- oxab icyclo/2.2. 1Jhept-2-yl7hep taanzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXXIX werd met 1-amino- 2- hydroxypentaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de 25 titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XLIII

ββ ,2</ (52) ,3c2 ,4/3/-7-/3-//(2-HydroxyheptyDaminoJ- ethy 1./-7-oxab icyclo/2.2. l7hept-2-yl7“5-hepteenzuur 30 Te werk gaande volgens voorbeeld XXXVII werd met 1-amino- 2-hydroxyheptaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XLIV

/1/3,2 oC (52) ,3/3,4/1/-7-/3-//(2-Hydroxyhepty 1) amino/-35 ethy£7-7-oxabicyclo/2.2.t7hept-2-yl/-5-hepteenzuur 8304404 _ gj| 4 -26-

Te werk gaande volgens voorbeeld XXXVIII werd met 1-amino-2-hydroxyheptaan in plaats van 1-amino-2-hydroxy-hexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XLV

5 (1/3,2/2,34 ,4/'3)-7-Z3-Z7T(2-Hydroxy-2-cyclopentylethyl)- aminoT' ethyl7-7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl7heptaanzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXXIX werd met 1-amino-2-hydroxy-2-cyclopentylethaan in plaats van 10 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XLVI

/"1/3 ,2 4 (5Z) ,37 ,4/3j-7-/3-/7"(2-Hydroxy-2-fenylethyl)- amino7 ethyl7“7-oxabicyclo/2.2.1_7hept-2-yl7-5-hepteenzuur 15 Te werk gaande volgens voorbeeld XXXVII werd met 1-amino-2-hydroxy-2-fenylethaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XLVII

[\ /3,2^(5Z) ,3/3 ,4/37-7-/3-7/T(2-Hydroxy-2-fenylpropyl)- 20 aminojethyl7-7-oxabicyclo[2.2. Ijhept-2-yl7-5-hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXXVIII werd met 1-amino-2-hydroxy-2-fenylpropaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XLVIII

25 (1/3,2^ ,3/3 ,4yS)-7-/3-/'Z’(2-Hydroxy-3-fenylpropyl)amino7- ethyl7~7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl7heptaanzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXXIX werd met 1-amino-2-hydroxy-3-fenylpropaan in plaats van 1-amino-2-30 hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XLIX

β /3,2 7(5Z),3oi ,4/37-7-/3-7/72-Hydroxy-2-(cyclohexylmethyl)- butyl/ amino7ethyl7-7-oxabicyclo/2.2. l7bept-2-yl7-5-hep teenzuur 35 Te werk gaande volgens voorbeeld XXXVII werd met 1-amino-2-hydroxy-2-(cyclohexylmethyl)butaan in plaats van 8304404 t β -27- % 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld L

ββ ,2£ (5Z) ,3β ,4y37-7-Z3-/7Z2-Hydroxy-2-(benzyl)pentylj- amino7 ethyl/-7-oxab icyclo/2.2. l7hept-2-yl/-5-hepteenzuur 5 Te werk gaande volgens voorbeeld XXXVIII werd met 1-amino-2-hydroxy-2-benzylpentaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld LI

(1y4,2g( ,3/3,4/5)-7-/3-ZZ(2-Hydroxy-4-fenylbutyl)aminq7ethylj- 10 7-oxabicyclo/2.2.l7hept-2-yl2heptaanzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXXIX werd met l-amino-2-hydroxy-4-fenylbutaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld LII

15 /1/3 ,2οί (5Z) ,3 ,4./37-7-/3-/2(2-Hydroxy-2-cyclohexy 1 propyl)- amino7 ethyï7-7-oxabicycloZ2.2.Uhept-2-yl7-5-hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXXVII werd met 1-amino-2-hydroxy-2-cyclohexylpropaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

20 Voorbeeld LUI

/~1/3 ,2^ (5Z) ,3·/ ,4//.7-7-/3-//7 2-Hydroxy-2-cyclopentylethyl)- amino/ ethyl.7-7-oxabicyclo/2.2.1Jhept-2-yl7-5-hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXXVII werd met 25 l-amino-2-hydroxy-2-cyclopentylethaan in plaats van 1-amino-2- hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld LIV

ββ ,2 o( (5Z) ,3 </ ,4/^7-7-/3-/2/2-Hydroxy-2-(ethoxymethy 1)- ethyljaminoj ethyl7-7-oxabicyclo/2.2.l7hept-2-yl/-5-hepteenzuur 30 Te werk gaande volgens voorbeeld XXXVII werd met 1-amino-2-hydroxy-2-(ethoxymethyl)ethaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

73 0 4 4 · _i -28-

Voorbeeld LV

[\/3,2 ot(5Z) ,3/3,4/47“7-/3-/£(2-Hydroxy-2-(fenoxyethyl)propyl)- aminojethyl7-7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl7“5-hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXXVIII werd met 5 1-amino-2-hydroxy-2-(fenoxyethyl)propaan in plaats van 1- amino-2-hydroxy-2-hexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld LVI

[\ /3,27.(5Z) ,3 7 ,4βl-l-Q-CQ*.2-Hydroxy-2-benzylhexy 1)-amino7ethyl7-7-oxabicycloZ2.2. |7hept-2-yl7-5-hepteenzuur 10 Te werk gaande volgens voorbeeld XXXVII werd met 1-amino- 2- hydroxy-2-benzylhexaan in plaats van 1-amino-2—hydroxy-hexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld LVII

/1/3 ,2 7 (5Z) ,3 </ , 4/57-7- /3-/77 2-Hydroxy-2- (propyl thioe thyl) - 15 pentyl)'amino7 ethyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7“5-hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXXVII werd met 1-amino-2-hydroxy-2-(propylthioethyl)pentaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld LVIII

20 (1/3 ,2/3 ,3 oC,4/3)-7-/3-/TZ2-Hydroxy-2-(benzylthiomethyl)- pentyl/amino7ethy!7“7-oxabicyclo/2.2. l7bept-2-yl7heptaanzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld XXXIX werd met 1-amino-2-hydroxy-2-(benzylthiomethyl)pentaan in plaats van 1-amino-2-25 hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld LIX

/j/3 ,2o4 (5Z) ,3/6,4/37~7-/,3-/7Z2-Hydroxy-8-(fenylthio)- octyl7amino7ethyl7-7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl7-5-hepteenzuur 30 Te werk gaande volgens voorbeeld XXXVIII werd met 1-amino-2-hydroxy-8-(fenylthio)octaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

1 v 0 4 4 0 h -29-

Voorbeeld LX

[\/i ,2 (5Z) ,3 7,4/37-7-/3-^( 2-Hydroxyhexyl) aminoj- butyl7~7—oxab icyclo/2.2. ij hept-2-y1/-5-hep teenzuur a) β β ,2 7 (5Z) ,3 7 ,4/37~7-/3-(3-Oxopropyl)-7- 5 oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7“5-hepteenzuur, methylester /1 /,2 7 (5Z) ,37 ,4/37-7_Z3-C2-0xoethyl)-7-oxabicyclo/2.2.l/hept-2-y l7”5-hepteenzuur, methylester werd behandeld met methoxymethyltrifenylfosfoniumchloride en kalium-tert.amylaat zoals in voorbeeld XXXVII. Het daarbij 10 verkregen reaktieprodukt werd met waterig trifluorazijnzuur omgezet tot β fi ,27 (5Z) ,3 7 ,4/47-7-/3-(3-oxopropyl)-7-oxa-bicyclo/2.2.l7hept-2-yl7“5-hepteenzuur, methylester (aldehyde A).

b) C\A ,27 (5Z) ,37 ,4/S7-7-Z3-(4-0xobutyl)- 15 7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl7“5-hepteenzuur, methylester

Te werk gaande zoals beschreven onder a) werd het aldehyde A omgezet tot het 'titelaldehyde Β ββ ,2 7 (5Z) ,37 ,4/37-7-/3-(4-oxobutyl)-7-oxabicyclo/2.2. IJ/hep t-2-yl/“5-hep teenzuur, methylester.

20 c) Zi/3,2^(5Z),3oi,4/S7-7-/3-Zr(2-Hydroxyhexyl)- amino7butyl7-7-oxabicyclo ƒ 2.2. l7hept-2-yl7~5-hepteen-zuur

Te werk gaande volgens voorbeeld I en II werd met het 25 boven onder b) bereide aldehyde B in plaats van het aldehyde uit voorbeeld I g), de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld LXI

β/S ,27. (5Z) ,37 ,4/37-7-Z3-/T(2-Hydroxy-3-ethoxypropyl)-amino7butyl7-7-oxabicyclo72.2. l7hept-2-yl7~5-hepteenzuur 30 Te werk gaande volgens voorbeeld LX werd met 1-amino-2-hydroxy-3-ethoxypropaan in plaats van 1-amino-2~ hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

"’>404 • l -30-

Voorbeeld LXII

Ζί/3 ,2 </ (5Z) ,3/3 7“7-Z3“/f/(2-Hydroxy-2-(propylthioethyl)- penty l7 amino/ buty l7 - 7-oxab icy cl oil. 2. 1_7hept-2-yl7-5-hep teenzuur I -

Te werk gaande volgens voorbeeld LX werd met 1-amino-2- 5 hydroxy-2-(propylthioethyl)pentaan in plaats van 1-amino-2- hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld LXIII

C\fi ,2oi (5Z) ,3 JL ,4/SJ-7-/3-/TT(2-Hydroxyheptyl)aminó7buty 17-7- oxabicyclo/2.2.l7hept-2-yl?-5-hepteenzuur 10 Te werk gaande volgens voorbeeld LX werd met 1-amino-2- hydroxyheptaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titel-verbinding verkregen.

Voorbeeld LXIV

β ,2 <j((5Z) ,3 U ,4/37-7-/3”Z"ZT(2-Hydroxy-2-fenylethyl)- 15 amino7butyl7-7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl7-5-hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld LX werd met 1-amino-2-hydroxy-2-fenylethaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld LXV

20 /T1/3 ,2 (5Z) ,3 U ,4/37“7-/3-/772-Hydroxy-2-(cyclohexylmethyl)- butyl7amino7butyl7~7-oxabicyclo/2.2.1_7hept-2-yl7-5-hepteenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld LX werd met 1-amino-2-hydroxy-2-(cyclohexylmethyl)butaan in plaats van 1-amino-2-25 hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld LXVI

/l/3> ,2^. (5Z) ,3*7 ,4/31-7-f3-[2-Hydroxy-2-benzylpenty1)- amino7butyl7-7-oxabicycloZ2.2. l7hept-2-yl/-5-hepteenzuur 30 Te werk gaande volgens voorbeeld LX werd met 1-amino-2- hydroxy-2-benzylpentaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld LXVII

[\β ,2<a( (5Z) ,3 ^ ,4/^7~7-/3-/'/'(2-Hydroxy-2-cyclohexylpropyl)- £304404 > -31- % amino7butylJ-7-oxabicyclo/2.2. l7hept-2-yl7-5-hep teenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld LX werd met 1-amino-2-hydroxy-2-cyclohexylpropaan in plaats van 1-amino-2-hydroxy-hexaan de titelverbinding verkregen.

5 Voorbeeld LXVIII

β/^ »2 ^ (5Z) ,3 7 ,4y37-7-/3-/7.'(2-Hydroxy-2-cyclopentylethyl)- aminojbutyl7~7-oxabicyclo Cl. 2.1Jhept-2-yl7-5“hep teenzuur

Te werk gaande volgens voorbeeld LX werd met 1-amino-2-10 hydroxy-2-cyclopentylethaan in plaats van 1-amino-2-hydroxyhexaan de titelverbinding verkregen.

9 3 ö 4 4 ö 4 ......-

Claims

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A in de formule 1 de groep -CH=CH- voorstelt.
3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk dat, R een waterstofatoom voorstelt.
4. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk dat, in de formule 1 A de groep -CH=CH- voorstelt, m 2 - 4 is, . 1 n 0 of 1 is, R een lage alkylgroep, arylgroep, aralkylgroep 2' 20 of cycloalkylgroep voorstelt en R een waterstofatoom voorstelt.
5. Verb indingen volgens conclusie 1, met het kenmerk dat, in de formule 1 A de groep -CH=CH- voorstelt, m 3 is, n 1 is, R een waterstofatoom of methylgroep voorstelt, R een lage 2 25 alkylgroep voorstelt en R een waterstofatoom voorstelt.
6. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk dat, . 1 xn de formule 1 R een waterstofatoom voorstelt, R een groep 3 3 2 -CHg-O-R of -CH^-S-R voorstelt en R een waterstofatoom voorstelt.
7. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk dat, de verbinding i\ β (5Z) ,3 ,4//37-7-/3-/Y’(2-hydroxyhexyl)- amino7methyl7-7-oxabicyclo/2.2. l/hept-2-yl7“5-hepteenzuur of de methylester daarvan is.
8. Werkwijze voor het bereiden van 7-oxabicycloheptaan-35 prostaglandine analoga, met het kenmerk dat, verbindingen worden 8304404 7> -33- ψ ·> bereid met de formule 1 op het formuleblad waarin A, m, n, R, R en R de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben, op een voor het bereiden van analoge verbindingen gebruikelijke wijze.
9. Farmaceutisch preparaat met cardiovasculaire werking 5 dat als werkzaam bestanddeel een 7-oxabicycloheptaan-prostaglan- dine bevat, met het kenmerk dat, het preparaat als werkzaam bestanddeel één of meer verbindingen met de formule 1 op het 12. formuleblad waarin A, m, n, R, R en R de m conclusie 1 aangegeven betekenis hebben, of een stereoisomeer daarvan, 10 bevat.
10. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 9, met het kenmerk dat, het preparaat als werkzaam bestanddeel de verbinding volgens conclusie 7, of een stereoisomeer daarvan, bevat.
11. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 9 en 10 op een voor het bereiden van farmaceutische preparaten gebruikelijke wij ze.
12. Verbindingen, werkwijzen en daarbij verkrijgbare 20 verbindingen, alsmede farmaceutische preparaten en werkwijzen voor het bereiden of vervaardigen daarvan, zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 8304404