KR890000185B1 - 7-옥사비시클로헵탄 및 7-옥사비시클로헵텐 화합물 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 예를들면 혈전증 치료에 유용한 심장혈관계 치료제인 7-옥사비시클로헵탄 및 7-옥사비시클로헵텐 프로스타글란딘 유사체에 관한 것이다. 이 화합물들은 하기 구조식(I)로 표시되며, 이들의 기하이성질체들을 모두 포함한다.
식 중, A 및 B는 서로 동일하거나 또는 상이해도 좋으며, A는 CH=CH 또는 (CH2)2이고, B는 CH=CH, C≡C 또는 (CH2)2이고, m은 1-8이고, X는 OH,
, CO2R1( R1은 H 또는 저급알킬기 임), 또는
[Z는 H, 저급알킬, 알릴, SO2-Q(Q는 저급알킬 또는 아릴기 임),
또는 OR2(여기에서, R2는 H)이고, Y는 알킬(여기에서, A 및 B 중의 적어도 1개는 CH=CH 이외의 것이고, X는 CO2R1이외의 것임), 치환알킬, 아릴-저급알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 피리딜, 치환 피리딜, 피리딜-저급알킬, 티에닐, 치환티에닐, 티에닐- 저급알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 치환시클로알킬알킬기이고,
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
이 이중 결합을 나타내는 경우에, A는 반드시 CH=CH이고, B는 CH=CH 또는 (CH2)2이고, Y는 알케닐 및 알키닐기 이외의 기이다.
그리하여, 본 발명의 화합물(구조식 Ⅰ)은 하기 구조식 Ⅱ 및 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어중 "저급알킬" 또는 "알킬"은 최대로 탄소원자 12개 (탄소원자 1-8개가 바람직함)의 곧은 사슬 또는 가지달린 사슬을 가진 기를 말하며, 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4, 4-디메틸펜틸, 옥틸, 2, 2, 4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 이들 기들의 여러가지 가지달린 사슬을 가진 이성질체들과 F, Br, Cl, I 또는 CF3와 같은 할로-치환체, 알콕시 치환체, 아릴 치환체, 알킬-아릴 치환체, 할로아릴 치환체, 시클로알킬 치환체 또는 알킬시클로알킬 치환체 등이 있다.
"치환피리딜"은 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 저급알킬기로 치환된 피리딜기를 의미한다.
"치환티에닐"은 1 또는 2개의 할로겐 또는 저급알킬기로 치환된 티에닐기를 의미한다.
"시클로알킬"은 3-12개, 적합하기로는 3-8개의 탄소원자를 갖는 포화 시클로 탄화수소기를 의미하며 이들 기로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실 및 시클로도데실 등이 있으며, 또한 이들기는 1 또는 2개의 할로겐, 1 또는 2개의 알킬기 및(또는) 저급 알콕시기들로 치환되어도 좋다.
"아릴" 또는 "Ar"는 고리 중에 6-10개의 탄소원자를 갖는 단일환 또는 이환식 방향족기를 의미하며, 이와 같은 기들로서는 페닐, 나프틸, 치환 페닐 또는 치환 나프틸기 등이 있으며, 여기에서 페닐 또는 나프틸기 상의 치환체는 저급알킬기, 할로겐 원자(Cl, Br 또는 F) 또는 저급알콕시기이다.
본 명세서에 기재된 "아랄킬", "아릴-알킬" 또는 "아릴-저급알킬"은 아릴 치환체(예, 벤질)를 갖는 상기한 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다.
"저급 알콕시" 또는 "알콕시"는 산소원자에 결합된 상기 저급 알킬기 또는 알킬기 중의 어느 한가지를 포함한다.
"저급 알케닐" 또는 "알케닐"은 탄소 원자 3-6개를 갖고, 단일 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 탄화수소기를 의미한다. 대표적인 저급 알케닐기로서는 2-프로펜일, 1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐기 등이 있다.
"저급 알키닐" 또는 "알키닐"은 3-6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 탄소-탄소 3중 결합을 갖는 불포화 탄화수소기를 의미한다. 대표적인 알키닐기로서는 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐기 등이 있다.
"할로겐 원자" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소, 또는 요오드 원자를 의미하며, 이들 중에서 불소가 적합하다.
"(CH2)m"은 정규 사슬 중에 1-8개의 탄소원자를 갖는 곧은 사슬 또는 가지달린 사슬의 기를 의미하며 이 기는 저급 알킬 치환체를 함유해도 좋다.
다음과 같은 구조식 (Ⅱ)의 화합물이 적합하다. 즉, A가(CH2)2또는 CH=CH이고, m이 2-4이고, X가 CO2H, CO2저급알킬기, 또는
이고, B가 (CH2)2또는 CH=CH이고, Y가 (CH2)nCH3(n는 2-4임), CH2C6H5,
알킬, 시클로알킬, 특히 시클로헥실, 1-메틸시클로헥실, 시클로알킬알킬,
인 화합물이다.
본 발명의 여러가지 화합물들은 다음과 같은 제조방법에 의해서 제조할 수 있다.
X가 CO2R1이고, A가 (CH2)2또는 -CH=CH-이고, B가 (CH2)2또는 -CH=CH-인 구조식(Ⅱ)의 화합물은 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다.
(위 구조식 모우드에서 R1은 저급 알킬임)(A는 (CH2)2또는 -CH=CH-이고, B는 -CH=CH-임)
히드록시메틸기를 함유하는 출발 물질인 저급알킬에스테르(화합물 VI)(미합중국 특허 제4,143,054호에 기재된 바와 같이 제조함)을 사용하여 알데히드(VII)(여기에서, A는 -CH=CH-임) 또는(VIIA)(여기에서, A는 -(CH2)2임)를 제조한다. 그리하여, A가 -CH=CH-인 알데히드 (VII)를 제조하기 위하여 화합물(VI)를 피리딘중에서 산화크롬과 반응시킴으로써 콜린스 산화를 행한다. 알데히드(VIIA)(여기에서, A는 (CH2)2임)을 제조하기 위하여, 화합물(VI)를 예를 들면 탄소 기재 팔라듐 촉매상에서 수소로써, 환원시켜서 히드록시메 화합물(VIA)(여기에서, A는 (CH2)2임)을 제조하며, 화합물(VIA)는 콜린스 산화시켜서 알데히드(VIIA)(여기에서, A는 (CH2)2임)를 제조한다.
하기 구조식
(식 중, R1은 저급 알킬기임)의 알데히드 VII 또는 VIIA를 수소화나트륨 또는 리튬디이소프로필아미드와, 디메톡시에탄(DMS), 에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔과 같은 불활성 유기 용매의 존재하에서와 같은 염기성 조건하에서 하기 구조식(A)
의 디알콕시 포스포네이트와 반응(VII 또는 VIIA : A의 몰비는 약 1 : 1 내지 약 0.5 : 1로 사용함)시켜서, 하기 구조식
(여기에서, A는 (CH2)2또는 -CH=CH-임)의 화합물을 제조했다.
이어서, 화합물(VIII)를 상기 3가지 방법 중의 어느 한가지 방법으로 환원시켜서 하기 구조식의 화합물 IXA, IXB 또는 IXC를 제조할 수 있다.
IXA-A가 (CH2)2이고, B가 (CH2)2임.
IXB-A가 -CH=CH-이고, B가 (CH2)2임.
IXC-A가 (CH2)2또는 -CH=CH-이고, B가 -CH=CH-임.
상기 구조식 IXA, IXB 또는 IXC의 에스테르를 수산화리튬과 같은 염기로 처리하고, 이어서 묽은 염산 또는 옥살산과 같은 산으로 중화시켜서 하기 구조식을 갖는 유리산으로 전환시킬 수 있다.
IIA-A가 (CH2)2이고, B가 (CH2)2임.
IIB-A가 -CH=CH-이고, B가 (CH2)2임.
IIC-A가 (CH2)2또는 -CH=CH-이고, B가 -CH=CH-임.
일반식(II)의 화합물
은 상기 유리산 IIA, IIB 또는 IIC 중 어느 하나를 N, N1-디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카플링제 존재하에 P-니트로페놀과 반응시켜서 활성화된 P-니트로페닐에스테르를 형성하고, 이것을 이어서 하기 구조식
의 알칼리 금속 아미드(예, 소듐 아세트아미드, 이것은 수소화나트륨과 아세트아미드의 반응으로 제조함)와 반응(II : X의 몰비는 약 1 : 1 내지 약 0.2 : 1로 사용함)시켜서 하기 구조식
의 화합물을 제조하여 얻을 수 있다.
구조식 (II)의 화합물(X가
이고, Z가 SO2-Q임)은 상기 에스테르 화합물(IX)을 대메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 디메틸아세트아미드와 같은 불활성용매와 이미다졸, 트리에틸아민 또는 4-(N, N-디메틸아미노)-피리딘과 같은 약 유기염기의 존재하에 하기 구조식(B)
(식중 R3는 저급 알킬 또는 아릴기 이고, Y1는 저급 알킬 또는 알릴, 적합하기로는 t-부틸기이고, Hal은 CI 또는 Br임)의 실릴 보호 화합물과 반응(IX : B의 몰비는 약 0.9 : 1 내지 약 0.3 : 1로 사용함)시켜서 하기 구조식(XII)의 보호된 실릴 에스테르(XII)를 제조하여 얻을 수 있다.
에스테르(XII)는 수산화리튬과 같은 염기로 처리하고, 이어서 옥살산 또는 묽은 염산과 같은 산으로 중화시켜서 하기 구조식(XIII)을 갖는 대응하는 산(XIII)으로 전환시킨다.
이어서, 보호된 산(XIII)를 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기용매와 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 술포닐 이소시아네트(XIV)(O=C=N-SO2Q)와 반응(XIII : XIV의 몰비를 약 1 : 1 내지 약 0.2 : 1로 사용함)시켜서 하기 구조식(XV)의 화합물을 제조한다.
화합물(XV)의 실릴 보호기를 제거하기 위하여, 이 화합물(XV)을 플루오르화 암모늄 테트라부틸로 처리해서 하기 구조식(XVI)으로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조했다.
일반식 II의 화합물(X는
이고, Z는 H임)은 하기 구조식 IIA, IIB 또는 IIC로 표시되는 산을 대응하는 하기 구조식 XVII의 p-니트로페놀에스테르로 전환시켜서 제조한다.
이와 같은 전환 반응은 구조식 IIA, IIB 또는 IIC의 산 화합물을 4-디메틸아미노피리딘과 같은 소량의 염기, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)와 같은 카플링제(1당량) 및 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 존재 하에 p-니트로페놀 (PNP)과 반응 [산 : PNP의 몰비는 약 1 : 1 내지 약 0.2 : 1 로 사용함]시켜서 행한다. 이어서, P-니트로페놀에스테르 (XVII)를 암모니아와 반응시켜서 하기 구조식(XVIII)의 아미드를 제조한다.
X가
(Z는 저급 알킬기 또는 아릴기임)인 구조식 (II)의 화합물은 p-니트로페놀에스테르(XVII)를 알킬아민 또는 아릴아민(XVII : 아민의 몰비는 약 1 : 1 내지 0.1 : 1로 사용)과 반응시켜서 하기 구조식(XIX)의 화합물을 제조해서 얻을 수 있다.
디알콕시 인산염(VII)은 구조식
의 아세트산 에스테르를 n-부틸 리튬의 존재하에 구조식
와 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 때 (C) : (D)의 몰비는 약 1 : 1 내지 약 0.2 : 1 범위내로 사용한다. X가
이고, Z가 OH인 구조식(II)의 화합물은 구조식 (IXA), (IXB)또는 (IXC)의 에스테르를 메탄올과 같은 불활성 용매 중에서 수산화칼륨과 같은 강염기의 존재하에 히드록실아민과 반응시킨 후, 예를 들면 빙초산으로 중화시켜서 하기 구조식
으로 표시되는 화합물을 제조하여 얻는다.
X가 OH인 구조식(II)의 화합물은 구조식(IXA), (IXB)또는 (IXC)의 에스테르를 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 존재하에 수소화 알루미늄 리튬으로 환원시켜서 하기 구조식(XXI)의 대응하는 화합물을 제조해서 얻을 수 있다.
식 중, A 및 B는 구조식(IXA), (IXB)및 (IXC)에서 정의한 것과 같다.
X가 테트라졸
인 일반식(II)인 화합물은 하기 구조식
의 화합물(미합중국 특허 제4,143,054호에 기재된 바와 같이 제조함)을 포태슘 t-부톡시드 또는 수소화나트륨-디메틸술폭시드와 같은 염기 존재하에 구조식(F)
(식중, m'는 1내지 8임)로 표시되는 위티그(wittig)시약과 반응(E : F의 몰비는 1 : 1 내지 0.2 : 1로 사용함) 시켜서 하기 구조식(XXII)
의 화합물을 제조해서 얻을 수 있고, 이것을 콜린스 산화시켜서 하기 구조식(XXIII)의 화합물을 얻었다.
이어서, 구조식(XXIII)의 알데히드를 상기 알데히드(VII) 또는 (VIIA)와 관련해서 기재한 바와 같이 구조식(A)의 디알콕시 포스포네이트와 반응시켜서 하기 구조식(XXV)
의 화합물을 제조하고, 이어서 이 화합물을 상기한 바와 같이 환원시켜서 하기 구조식(XXVI)
의 화합물을 얻었다.
상기 위티그 시약(F)는 J. Med. Chem. 22, 1341 (1979), 제1343페이지에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이 방법은 다음과 같은 반응식으로 표시할 수 있다.
B가 -C=C-이고, A가 (CH2)2또는 -CH=CH-인 구조식(II)의 화합물은 하기 구조식(VIIA)
(식 중, A는 (CH2)2또는 -CH=CH-임)의 알데히드를 테트라히드로푸란 중의 포태슘 t-부톡시드 또는 디메틸술폭시드 중의 수소화나트륨의 존재하에 하기 구조식(G)
(식중, X1는 Cl 또는 Br임)의 포스포네이트(미합중국 특허 제4,169,145호에 기재된 방법으로 제조함)와 반응시켜서 제조할 수 있는데, 이 때(VIIA) : (G)의 몰비를 약 1 : 1 내지 약 0.2 : 1로 사용한다.
이어서, 생성된 포스포네이트 생성물인 α-할로에논(E 및 Z 이성질체의 혼합물)을 테트라히드로푸란 중의 포태슘 t-부톡시드와 같은 염기와 반응시켜서 하기 구조식(XXVIII)의 화합물을 제조했다.
(A=-(CH2)2-또는 -CH=CH-임).
이어서, 상기 이논(XXVIII)을 NaBH4-CeCl3로 환원시켜서 상기 구조식(VIIA)의 화합물을 얻었다. 이와 유사한 기술이 미합중국 특허 제4,169,145호의 실시예 23과 씨. 간돌피(C. Gandolfi)와 공동 연구자들이 " α-할로 -α, β-불포화케톤류 : 1,3-데히드로프로스타 글란딘류의 합성법"이란 제목으로 II. Farmaco - Ed. Sc, O Vol.31-fasc. 10, 제763-766페이지(1975)에 기재되어 있다.
B가 -C=C-인 기타 화합물들은 상기 화합물 XI, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXVI 및 XXVII의 제조방법에 따라서 제조할 수 있다.
구조식(V)의 범위에 속하는 화합물, 즉
(식 중, A는 CH=CH이고, X는 CO2R1임)의 화합물은 하기 구조식(XXIX)
의 불포화 이산(二酸) 화합물(미합중국 특허 제4,143,054호에 기재된 방법으로 제조함)을 출발 물질로 하여 제조할 수 있으며, 이 불포화 이산 화합물은 미합중국 특허 제4,143,054호에 기재된 바와 같이 하기 구조식(XXX)
의 화합물을 제조하기 위하여 사용된다.
상기 화합물(XXX)는 상기 화합물(XXB) 및 (XXC)의 제조 방법을 이용해서 화합물(VA)를 제조하는데 사용할 수 있다. X가 CO2R1이외의 것인 기타 불포화 화합물들은 화합물(XI), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXVI) 및 (XXVII)(여기에서, A는 모두 -CH=CH-임)의 제조방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 구조식(I), (II) 및 (III)에서 별표로서 나타낸 바와 같이 5개의 비대칭 중심을 갖는다.
그러나 별표가 없는 상기 각 구조식은 여전히 그의 가능한 입체 이성질체 모두를 나타내는 것이 명백하다.
본 발명의 화합물들의 여러가지 입체 이성질체 형태, 즉 시스엑소, 시스 엔도와 트란스형 및 입체 이성질체 쌍들은 모두 미합중국 특허 제4,143,054호에 기재된 출발 물질들을 사용하고, 이 특허에 기재된 방법에 의해서 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 이와 같은 입체 이성체들의 예를 다음과 나타냈다.
상기 구조식들에서 나타낸 파형선
은 구조식(Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id) 각각에서 히드록시기가 R(β)이거나 S(α)인 것을 나타낸다.
본 발명의 각 화합물의 핵은 편리한 방법으로 다음과 같이 나타낸다.
또한, 본 발명의 화합물 중의 핵들을 다음과 같이 나타낼 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물들은, 예를들면 관상동맥 혈전증 또는 뇌동맥 혈전증과 혈전증을 치료하기 위한 혈소판, 응집 억제제로서 유용한 심장혈관계 치료제이다. 또한, 이들 화합물은, 예를들면 협심증과 같은 심근 국소 빈혈증의 치료에 혈관확장 효과를 갖는 선택성 트롬복산 A2합성 효소 억제제이다. 이들 화합물은 상기와 같은 질병을 가진 여러가지 포유류 동물, 예를들면 고양이, 개 등에 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 이 투여의 유효량은 약 1-100mg/kg(체중), 적합하기로는 1-50mg/kg(체중), 특히 적합하기로는 2-25mg/kg(체중)으로 해서 매일 1회 투여하거나 또는 2-4회 분할해서 투여할 수 있다.
유효 물질은 구조식(1)의 화합물 또는 이 화합물들의 혼합물을 단위 투여량당 약 5-약 500mg 함유하는 정제, 켑슐제, 용액제 또는 현탁액제와 같은 조성물에 사용될 수 있다. 이들 화합물은 통상적인 방법에 의해 생리학적으로 허용(소위 제약상 허용)되는 기초제 또는 담체, 결합제, 방부제, 안정제, 풍미제등과 혼합시킬 수 있다. 또한, 상기한 바와 같이 상기 화합물 중의 어떤 것은 기타 부류의 화합물의 중간 생성물로 작용한다.
본발명의 적합한 실시 방법들을 하기 실시예로 설명한다.
[실시예 1]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
A. [1β, 2β(5Z), 3α, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-7-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 디클로 메틴 200ml중에 용해시킨 피리딘 8.7ml의 용액에 삼산화 크롬 5.38g을 격렬하게 교반하면서 조금씩 적가하였다. 첨가 종료후, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음 , 셀라이트(celite) 8g으로 처리하고, 이어서 디클로로메탄 10ml중의 [1β, 2β(5Z), 3α, 4β]-7-[3-(히드록시메틸)-7-옥사A비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(미합중국 특허 제4,143,054호에 기재된 방법에 의해서 제조함) 2.58g(0.0096몰)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20분동안 교반시킨후, 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여액을 5% 중탄산나트륨(100ml×2회), 10% 염산(100ml×2회)으로 세척한 다음 다시 5% 중탄산나트륨(100ml×2회)로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 1) 디클로로메탄과 2) 디에틸 에트르를 사용하여 실리카 CC-7(200ml)상에서 크로마트그라피해서 알데히드 2g을 얻었다. NMR(C-13 및 양자) 분석결과 : , 이 생성물이 이성질체들의 혼합물(90% 시스-엔도 및 10% 트란스-알데히드)인 것으로 나타냈다. 이것을 실온에서 장기간 동안 진공 중에서 건조시킨 결과 : , 박충 크로마토그라피에 의해서 증명된 바와 같이 분해되었다. TLC : 실라카겔 : 벤젠/EtOAc(4 : 1) Rf=0.5 ; 바닐린 부무 및 가열에 의해서 시각적으로 볼 수 있었다.
B. [1β, 2β(5Z), 3α(1E), 4β]-7-[3-(3-옥소-3-시클로헥실-1-프로페닐)-7-옥사비스클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 무수 디메톡시 에탄(DME) 60ml중의 50% 수소화나트륨 180ml(3.75밀리몰, 1.44당량)의 슬러리에 0℃의 아르곤 분위기하에서 디메톡시에탄 10ml중의 2-옥소-2-시클로헥실 에틸디메틸 포스페이트 870mg(3.75밀리몰, 1.44당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 디메톡시에탄 10ml중의 [1β, 2β(5Z), 3α, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(표제 화합물) 700mg(2.6밀리몰)을 첨가하였다. 1시간 후에, 이 반응 물질을 빙초산 0.5ml를 첨가해서 급냉기키고, 농축시킨 다음, 에테르 200ml에 용해시키고, 5% 중탄산칼륨용액 150ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 에테르/헥산(3 : 7)을 사용하여 LP-1 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피시켜 정제해서 표제의 B 화합물 515mg(수율 52%)을 얻었다.KMJ
C1. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 및 C2. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 건조 메탄올 15ml중에 용해시킨 표제 B의 화합물 515ml(1.38밀리몰)의 용액에 염화세륨 ·7H2O 513mg(1.38밀리몰, 1당량)을 25℃의 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10분동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨후, 여기에 수소화붕소나트륨 53.2mg(1.38밀리몰, 4당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반한 다음 , 이 혼합물에 아세톤 1ml를 첨가해서 급냉시키고, 고진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 100ml로 희석시킨 다음 염수 100ml로 세척하였다. 이 수용액층을 에틸 아세테이트 100ml를 첨가해서 재추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 농축시켰다. 잔류물을 용출제로 EtOAC-헥산(1 : 4)를 사용하여 LP-1 실리카겔 칼럼상에서 플래쉬 크로마토그라피롤 정제하여표제 C1화합물 210mg 및 표제 C2화합물 191mg을 얻었다.
D. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
상기 표제 C1알코올 에스테르 200mg(0.53밀리몰)을 80% 테트라히드로푸란-물 용액 30ml에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각하고, 여기에 1N 수산화리튬 용액 5.3ml을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 이어서 서서히 25℃까지 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. THF를 고진공하에서 증발시키고, 잔류물을 물 10ml로 희석하고, 여기에 10% 옥살산 수용액을 첨가하여 pH3으로 산성화시키고, 이것을 에테르(60ml×3회)로 추출하고, 염수 50ml로 추출하였다. 생성물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 농축시켜 유(油)상 물질을 얻었다.
이 유상 물질을 용출제로서 일정 비율의 증류 펜탄/에테르를 사용하여 CC7 실리카겔상에서 정제하고, 폴리카보네이트 막을 통해서 여과시켰다. 용매들을 10일 동안 고진공하에서 증발시켜 화합물 165mg(86%)을 얻었다. TLC : 실리카겔 ; EtOAc/헥산(4 : 1Rf~0.58).
원소분석 결과 :
이론치 : C ; 72.89%, H; 9.45%
실측치 : C ; 72.68%, H; 9.15%.
[실시예 2]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 0℃의 80% 테트라히드로푸란(THF)-물 용액 30ml중의 C2알코올 에스테르(실시예 1에서 제조) 166ml(0.044밀리몰)에 1M 수산화리튬 용액 4.4ml를 서서히 첨가하였다. 반응 물질을 0℃에서 교반한 다음, 18시간 동안 교반하면서 25℃로 승온시켰다. THF를 증발시키고, 잔류물을 물 10ml로 희석하고, 10%옥살산 수용액으로 pH3으로 산성화시키고, 에테르(60ml×3회)로 추출하고, 염수 50ml로 추출하였다. 생성물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 농축시켜서 유상 물질을 얻었다. 이 유상 물질을 용출제로서 일정 비율의 펜탄-에테르를 사용하여 CC-7 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그라피하고, 폴리카보네이트 막을 통하여 여과시키고, 이어서 용매를 진공중에서 제거하여 유상 물질로서 표제 화합물 43mg(27%)을 얻었다. TLC : 실리카겔 ; EtOAc/헥산(4 : 1) Rf~3.38.
원소분석 결과
이론치 : C ; 72.89%, H ; 9.45%
실론치 : C ; 72.33%, H ; 9.36%.
서서히 이동하는 표제 화합물 이성질체 몰당 H2O 0.16몰로 보정한이론치 : C ; 72.33%, H ; 9.47%.
[실시예 3]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4,4-디메틸-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
A. [1β, 2β(5Z), 3α(1E), 4β]-7-[3-(3-옥소-히드록시-4,4,-디메틸-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 무수 디메톡시에탄(DME) 60ml 및 광유(0.87밀리몰, 1.1당량)중의 50% 수소화나트륨 41.8mg의 슬러리에 DME 10ml중의 2-옥소-3, 3-디메틸헵틸 디메틸 포스포네이트 237mg(0.95밀리몰, 1.2당량)을 0℃, 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃의 아르곤 부위기하에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 DME 5ml중의 실시예1에서 제조한 [1β, 2β(5Z), 3α, 4β]-7-[3-프로밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 212mg(0.79밀리몰)을 25℃에서 첨가하였다. 45분후, 반응 혼합물에 빙초산 0.5ml를 첨가해서 급냉기키고, 농축시킨 다음, 에테르 150ml중에 용해시켰다. 에테르성 용액을 5%중탄산칼륨(40ml×3회)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 에테르/헥산 (3 : 7)을 사용하여 LP-1 실리가켈 상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 정제해서 표제의 A화합물 290mg(93.7%)를 얻었다.
B. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4, 4-디메틸-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 및
C. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4, 4-디메틸-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 건조 메탄올 30ml중의 표제 A화합물 1.25g(3.2밀리몰) 용액에 염화세륨 ·7H2O 1.19g(3.2밀리몰, 1당량)을 25℃의 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10분동안 교반하고, 0℃에서 냉각시킨 후, 여기서 수소화붕소나트륨 123.4mg(3.2밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 200ml에 부었다. 이 혼합물을 에티르(100ml ×3회)로 추출하였다. 에테르 추출물을 물(100ml×3회)로 세척하고, 염수 100ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 농축시켰다.
잔류물을 용출제로서 EtOAc-헥산(1 : 4)를 사용하여 LP-1 실리카겔 칼럼상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 정제해서 표제 B화합물 633mg 및 표제 C화합물 400mg(83%)을 얻었다. B의 TLC : 실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(2 : 1) Rf~0.51. C의 TLC : Rf 0.39.
D. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4, 4-디메틸-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 표제 B 화합물 알콜 에스테르 633ml(1.61밀리몰)을 80% 테트라히드로푸란-물 용액 90ml에 용해시켜 0℃로 냉각하고, 이 용액에 1N 수산화리튬 용액 16.1ml을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 이어서 서서히 25℃까지 가온시킨 다음, 15시간 동안 교반하였다. THF를 고진공하에서 증발시키고, 잔류물을 물 30ml를 첨가해서 희석하고, 여기에 10% 옥살산 수용액을 첨가해서 pH3으로 산성화시키후, 에테르(100ml×3회)로 추출하였다. 유기층을 물(100ml×3회)로 세척하고, 염수 100ml로 세척하였다. 생성물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 유상의 물질을 얻었다. 유상의 물질을 용출제로서 일정 비율의 증류 펜탄/에테르를 사용하여 폴리카보네이트 막을 통하여 여과 하였다. 고진공하에서 4일 동안 증발시켜서 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4, 4-디메틸-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 429mg(70.6%)를 얻었다. TLC : 실리카겔 ; EtOAc/헥산(3 : 2) Rf~0.42).
원소분석 결과 :
이론치 : C ; 72.97%, H ; 10.12%
실론치 : C ; 73.02%, H ; 10.03%.
[실시예 4]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4, 4-디메틸-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 80% 테트라히드로푸란 수용액 40ml중의 표제 C의 알코올 에스테르(실시예 3에서 제조) 285ml(0.73밀리몰)에 1M 수산화리튬 용액 7.4ml을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 교반하고, 이 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하면서 온도를 25℃로 가온하였다. THF를 증발시키고, 잔류물을 물 20ml로 희석시킨 다음, 10% 옥살산 수용액으로 pH3으로 산성화하고, 에테르(100ml×3회)로 추출한 다음, 염수 100ml로 추출하였다. 생성물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축시켜서 유상 물질을 얻었다.
이 유상 물질을 용출제로서 일정 비율의 종류 펜탄/에테르를 사용하여 CC-7 실리카겔 칼럼상에서 정제하고, 폴리카보네이트 막을 통하여 여과한 다음, 용매를 4일 동안 고진공하에서 증발시켜서 상의 표제 화합물 248mg(89.8%)을 얻었다. TLC : 실리카겔 ; EtOAc/헥산(3 : 2) Rf~0.31.
원소분석 결과 :
이론치 : C ; 72.97%, H ; 10.12%
실론치 : C ; 73.96%, H ; 9.84%.
[실시예 5]
[1β, 2β, 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
A. [1β, 2β, 3α, 4β]-7-[3-(3-히드록시메틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 에틸 아세테이트 120ml중에 용해시킨 [1β, 2β(5Z), 3α, 4β]-7-[3-(3-히드록시-메틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]헵텐산, 메틸 에스테르(미합중국 특허 제4,143,054호에 기재된 방법에 의해서 제조함) 800mg(3.0밀리몰)의 용액에 5% 탄소 기재 팔라듐 400mg을 아르곤 분위기하에서 첨가했다. 아르곤 분위기를 약간의 수소 정압으로 교환시키고 반응 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반시키고, 셀라이트 플러그(plug)를 통하여 여과하고, 증발시켜서 표제 A 화합물 730mg(90%)를 얻었다.
B. [1β, 2β, 3β, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]헵텐산, 메틸 에스테르 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 1.21g(5.6밀리몰, 2.0당량)과 무수 CH2Cl22ml중의 표제 A알코올 730mg(2.8밀리몰)을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 에테르 100ml로 희석시키고, 플로리실(florisil)패드를 통하여 여과한 다음, 증발시켜서 백색 결정성 고체로서 표제 B의 화합물 670mg(88%)을 얻었다.
C. [1β, 2β, 3α, 4β]-7-[3-(3-포르밀)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]헵텐산, 메틸 에스테르 25℃의 아르곤 분위기하에서 무수 메틴올 20ml중의 표제 B 알데히드 800mg에 소듐 메톡시드 100mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄용액 100ml로 희석하고, 에테르(100ml×4회)로 추출하였다. 에테르 층을 염수 50ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켜서 표제 C알데히드 765.0mg(98%)을 얻었다.
D. [1β, 2β, 3α(1E), 4β]-7-[3-옥소-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]헵텐산, 메틸 에스테르 무수 디메틸옥시에탄(DME) 50ml중의 5% 수소화나트륨 149.2mg(3.1밀리몰, 1.1당량)의 슬러리에 DME 10ml중의 디메틸-2-옥소헵틸 포스포네이트 697mg(3.1밀리몰, 1.1당량)을 0℃, 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 용액에 DME 10ml중의 표제 C 화합물 765mg(2.8밀리몰)을 25℃에서 첨가하였다. 3시간 후, 이 반응 혼합물에 빙초산 0.5ml를 첨가하여 급냉시키고, 농축시키고, 5% 중탄산 칼륨 150ml중에 용해시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산(1 : 10) 용액을 사용하여 LP-1 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 정제해서 표제 D 화합물 654mg을 얻었다.
E. [1β, 2β, 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]헵텐산, 메틸 에스테르 및
F. [1β, 2β, 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]헵텐산, 메틸 에스테르 무수 메탄올 40ml중의 표제 D화합물 654mg(1.9밀리몰)에 염화세륨 ·7H2O 708mg(1.9밀리몰, 1당량)을 0℃에서 참가하였다. 이 반응 혼합물을 10분동안 교반하고, 여기에 수소화붕소나트륨 72mg(1.9밀리몰)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반한후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 50ml에 붓고, 에틸 아세테이트(100m×13회)로 추출하고, 물 50ml와 염수 50ml로 계속해서 세척하고, 무수 홍산마그네슘으로 건조시키고, 용출제로서 에틸아세테이트/헥산(1 : 10)을 사용해서 LP-1 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제해서 표제 E 화합물 292mg 및 표제 F 화합물 300mg을 얻었다.
G. [1β, 2β, 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]헵텐산 80% THF-H2O 용액 30ml중의 표제 F 에스테르 292mg(1.1밀리몰)에 1M LiOH 용액 8.5ml를 0℃, 아르곤 분위기하에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 포화 옥살산 수용액으로 pH3으로 산성화하고, 이어서 물 70ml로 희석시켰다. 이 수용액을 에테르(100ml×3회)로 추출하였다. 합친 에테르 층을 물 50ml와 염수 50ml로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 용매를 제거하여 담황색 유상물을 얻었다. 이 유상물을 새로이 중류한 에테르로 희석하고, 실리카 CC-7의 플러그 및 폴리카보네이트 막을 통하여 여과해서 회백색 결정성 고체로서 표제 화합물 288mg(99%)를 얻었다 (융점 64.0°-64.5℃).
C21H36O4에 대한 원소 분석결과 :
이론치 : C ; 71.55%, H ; 10.29%
실측치 : C ; 70.70%, H ; 9.98%.
표제 화합물 몰당 물 0.23몰로 보정한 이론치 : C ; 70.70%, H ; 10.30%.
[실시예 6]
[1β, 2β, 3α(1E, 3R), 4β]-7-[3-(3-시클로헵틸-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]헵텐산 80% THF-H2O 용액 20ml중의 표제 E 에스테르(실시예 5, E에 기재된 방법으로 제조함) 192mg(0.72밀리몰)에 1M LiOH 용액 5.5ml를 0℃, 아르곤 분위기하에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 포화 옥살산 수용액으로 pH3으로 산성화하고, 물 70ml로 희석시켰다. 이 수용액을 에테르(100ml×3회)로 추출하였다. 혼합된 에테르 층을 물 50ml와 염수 50ml로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조시키고, 용매를 제거하여 담황색 유상물을 얻었다. 이 유상물을 새로이 증류한 에테르로 희석하고, 실리카 CC-7의 플러그 및 폴리카보네이트 막을 통하여 여과하여 담황색 유상물로서 표제의 화합물 190mg를 얻었다.
[실시예 7]
[1β, 2β, 3α(3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]헵텐산
A. [1β, 2β, 3α(3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]헵텐산, 메틸, 에스테르 무수 메틴올 3ml중의 실시예 5의 생성물(실시예 5, G에 기재된 방법으로 제조함) 98.0mg(0.28밀리몰)에 5% Rh-Al2O350mg을 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기하에서 24시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 셀라이트 플라그를 통하여 여과하고, 농축시키고, 디아조메탄의 에테르성 용액으로 에스테르화시키고, 용출제로서 헥산중의 10% EtOAc를 사용하여 실리카겔 칼럼에서 플래쉬 크로마토그라피하여 맑은 무색 유상물로서 표제 A 화합물 43.8mg(44%)를 얻었다.
B. [1β, 2β, 3α(3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-1-옥틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]헵텐산 물중의 80% THF 10ml중의 표제 A 에테르 43.8mg(0.12밀리몰)에 0℃, 아르곤 분위기하에서 1M LiOH 용액 2ml를 첨가하고, 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 옥살산 수용액으로 pH3으로 산성화하고, 물 25ml로 희석시키고, 에테르(50ml×3회)로 추출하였다. 합친 에테르 층을 물 50ml 및 염수 50ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용출제로서 염화메틸렌중의 3% 메탄올을 사용하여 1×6" LP-1 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피해서 유상물로서 표제의 화합물 21.1mg(48%)를 얻었다.
C21H38O4에 대한 원소분석 결과 :
이론치 : C ; 71.14%, H ; 10.80%
실측치 : C ; 70.65%, H ; 10.54%
표제의 화합물 몰당 물 0.14몰로 보정한 이론치 : C ; 70.65%, H ; 10.81%.
[실시예 8]
[1β, 2β, 3α(3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-1-옥틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]헵텐산 메탄올 5ml중의 [1β, 2β, 3α(3S*), 4β]-7-[3-히드록시-1-옥틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]헵텐산(실시예 7에 기재된 방법에 의해서 제조함) 71.0mg(0.20밀리몰)에 5% Rh-Al2O435mg을 첨가하고, 수소 분위기하에서 6기간 동안 교반하였다. 조생성물을 실리카 CC-7 플러그를 통하여 여과시키고, 농축시킨 후, 용출제로서 염화메틸렌 중의 3% 메탄올을 사용하여 1×6" LP-1 실리카겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그라피 정제하여 유상물로서 표제의 화합물 13.3mg(48%)을 얻었다. C21H38O4에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 71.14%, H ; 10.80%
실측치 : C ; 70.05%, H ; 10.46%.
표제 화합물 몰당 물 0.31몰에 대해 보정한 이론치 : C ; 70.05%, H ; 10.81%.
[실시예 9]
[1β, 2β, 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(4-시클로펜틸-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]헵텐산
A. [1β, 2β(5Z), 3α(1E), 4β]-7-[3-(3-옥소-4-시클로펜틸-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]헵텐산, 메틸 에스테르 디메톡싱탄(DME) 60ml와 광유 중의 50% 수소화나트륨 240mg(4.76밀리몰, 1.1당량)에 DME 10ml중의 2-옥소-3-시클로펜틸프로필 디메틸 포스포네이트 1.26g(5.41밀리몰, 1.2당량)을 0℃, 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 DME 10ml중의 실시예 1, A에서 제조한 [1β, 2β(5Z), 3α, 4β]-7-[3-포로밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 1.2g(4.53밀리몰)을 25℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 빙초산 1ml를 첨가해서 급냉기키고, 농축시키고, 에테르 300ml중에 용해시켰다. 이 에테르 용액을 5% 중탄산칼륨(100ml×3회)로 세척하고, 염수 100ml로 세척하였다. 이 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜서 조 표제 A 화합물 1.76g을 얻었다. 조 유상물을 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
B. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(4-시클로펜틸-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 및
C. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(4-시클로펜틸-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 건조 메탄올 30ml중에 용해시킨 조 표제 A 화합물 1.76g의 용액에 35%의 물을 함유하는 염화세륨 1.73g(4.53밀리물, 1당량)을 25℃, 아르곤 분위기하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 10분동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 수소화붕소나트륨 175mg(4.53밀리몰, 4당량)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 20ml에 부었다. 이 혼합물을 에테르(100ml×3회)로 추출하였다. 에테르 추출물을 물(100ml×3회)로 세척하고, 이어서 염수 100ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 농축시켰다.
잔류물을 용출제로서 EtOAc/헥산(1 : 3)를 사용하여 정제하고, Waters HPLC 상에서 분리시켜서 표제 B화합물 276mg 및 표제 C 화합물 225mg을 얻었다. 표제 B의 TLC : 실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1 : 1) Rf~0.50. 표제 C의 TLC : Rf~0.45
D. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(4-시클로펜틸-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 표제 B 알코올 에스테르 161mg(0.42밀리몰)을 80% 테트라히드로푸란-물용액 20ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨후, 이 혼합물에 1N LiOH용액 4.2ml을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 25℃까지 서서히 가온하면서 한편으로 18시간 동안 교반하였다. THF를 고진공하에서 증발시키고, 잔류물을 물 10ml로 희석시키고 10% 옥살산 수용액으로 pH3으로 산성화하고, 에테르(50ml×3회)로 추출했다. 유기층을 물(50ml×3회)로 세척하고, 염수 50ml로 세척하였다. 생성물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜서 유상물을 얻었다.
이 유상물을 용출제로서 일정 비율의 증류 펜탄/에테르를 사용하여 CC-7 실리카겔 칼럼에서 정제하고, 폴리카보네이트막을 통해서 여과시켰다. 용매을 고진공하에서 10일동안 증발시켜서 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로펜틸-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 151mg(99.3%)을 얻었다. TLC : 실리카겔 ; EtOAc/헥산(4 : 1) Rf~0.48
원소분석 결과 :
이론치 : C ; 72.89%, H ; 9.45%
실측치 : C ; 72.59%, H ; 9.26%.
[실시예 10]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(4-시클로펜틸-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 표제 C 알코올 에스테르(실시예 9에 기재된 방법에 의해서 제조함) 100mg(0.27밀리몰)을 80% 테트라히드로푸란-물용액 10ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이 혼합물에 1N LiOH용액 2.7ml을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 이어서 25℃까지 서서히 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. THF를 고진공하에서 증발시키고, 잔류물을 물 10ml로 희석시키고, 10% 옥살산 수용액으로 pH3으로 산성화하고, 에테르(50ml×3회)로 세척하였다. 유기층을 물(50ml×3회)로 세척하고, 이어서 염수 50ml로 세척했다. 생성물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 농축시켜서 유상 물질을 얻었다.
이 유상물을 용출제로서 일정 비율의 증류 펜탄/에테르를 사용하여 CC-7 실리카겔 칼럼 상에서 정제하고, 폴리카보네이트 막을 통해서 여과했다. 용매을 고진공하에서 10일동안 증발시켜서 표제의 화합물 90mg(92%)을 얻었다. TLC : 실리카겔 ; EtOAc/헥산(4 : 1) ; Rf~0.38
원소분석 결과 :
이론치 : C ; 72.89%, H ; 9.45%
실측치 : C ; 72.73%, H ; 9.70%.
[실시예 11]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(4-시클로펜틸-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 표제 화합물의 합성은 실시예 9, B에 기재하였다. 표제 화합물의 정제는 용출제로서 일정 비율의 증류 펜탄/에테르를 사용하여 표제 화합물의 정제는 용출제로 일정비율의 증류 펜탄/에테르를 사용하여 CC-7 실리카겔 칼럼상에서 행하고, 폴리카보네이트 막을 통해서 여과하였다. 용매을 고진공하에서 12일동안 증발시켰다. TLC : 실리카겔 ; EtOAc/헥산(1 : 1) ; Rf~0 .50
분석 결과 :
이론치(물 0.16몰 포함) : C ; 72.79%, H ; 9.64%
실측치 : C ; 72.79%, H ; 9.58%.
[실시예 12]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(4-시클로펜틸-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 표제 화합물의 합성은 실시예 9, C에 기재하였다. 표제 화합물의 정제는 용출제로서 일정 비율의 증류 펜탄/에테르를 사용하여 CC-7 실리카겔 칼럼상에서 행하고, 폴리카보네이트 막을 통해 여과하였다. 용매을 고진공하에서 12일 동안 증발시켰다. TLC : 실리카겔 ; EtOAc/헥산(1 : 1) ; Rf~0.45
원소분석 결과 :
이론치(물 0.21몰 포함) : C ; 72.61%, H ; 9.64%
실측치 : C ; 72.61%, H ; 9.62%.
[실시예 13]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
A. [1β, 2β(5Z), 3α(1E), 4β]-7-[3-(3-옥소-4-페닐-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 건조 톨루엔 80ml중의 새로이 증류한 디이소프로필아민 411.6mg에 헥산84.7밀리몰)중에 용해시킨 1.6M이 n-부틸리튬 용액 2.3ml를 -78℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 5분동안 교반하고, 이 혼합물에 2-옥소-3-페닐프로필디메틸 포스포네이트 952.5mg(3.91밀리몰, 1.1당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하면서 25℃까지 가온했다. 이 혼합물에 실시예 1, A에서 제조한[1β, 2β(5Z), 3α, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 938mg(3.55밀리몰)을 25℃에서 첨가했다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 빙초산 0.5ml를 첨가해서 급냉기키고, 에테르 300ml를 첨가해서 희석시켰다. 에테르성 용액을 5% 중탄산나트륨 용액(100ml×3회)로 세척하고, 이어서 염수 100ml를 첨가하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 농축시켜서 조 유상물 1.22g을 얻었다. 이 유상물을 정제하지 않고, 다음 공정에서 사용하였다.
B. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 및
C. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S), 4β]-7-[3-(3-시클로헵틸-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 건조 메탄올 30ml중에 용해시킨 조 표제 A 화합물 1.22g의 용액에 35%의 물을 함유하는 염화세륨 1.18g(2.64밀리물, 1당량)을 25℃, 아르곤 분위기하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 10분동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨후, 수소화붕소나트륨 119mg(2.64밀리몰, 4당량)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 200ml에 부었다. 이 혼합물을 에테르(100ml×3회)로 추출하고, 에테르 추출물을 물(100ml×3회)로 세척하고, 이어서 염수 100ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 농축시켰다.
분리 및 용출제로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 Waters HPLC로 행하여 표제 B 화합물 299mg 및 표제 C 화합물 272mg을 얻었다. 표제 B의 TLC : 실리카겔 ; EtOAc/ 헥산(1 : 1) ; Rf~0.44 표제 C의 TLC : Rf~0.35
D. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 표제 B 알코올 에스테르 299mg(0.78밀리몰)을 80% 테트라히드로푸란-물용액 50ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이 혼합물에 1N LiOH용액 7.8ml을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 이어서 25℃까지 15시간 동안 가온시켰다. THF를 고진공하에서 증발시키고, 잔류물을 10ml물로 희석시키고, 10% 옥살산 수용액으로 pH3으로 산성화하고, 에테르(100ml×3회)로 추출하였다. 유기층을 물 (100ml×3회)로 세척하고, 염수 100ml로 1회 세척하였다. 생성물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 농축시켜서 유상 물질을 얻었다.
이 유상 물질을 용출제로서 일정 비율의 증류 펜탄/에테르를 사용하여 CC-7 칼럼으로 정제하고, 폴리카보네이트막을 통하여 여과하였다. 용매을 고진공하에서 12일동안 증발시켜서 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 131mg을 얻었다.
원소분석 결과 :
이론치(물 0.21몰포함) : C ; 74.55%, H ; 8.16%
실측치 : C ; 74.42%, H ; 8.21%
[실시예 14]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 실시예 13의 표제 C의 알코올 에스테르 272mg을 80% 테트라히드로푸란-물용액 49ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 여기서 1N LiOH용액 7.1ml을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반시킨후, 서서히 25℃까지 15시간 이상 가온하였다. THF를 고진공하에서 증발시키고, 잔류물을 물 10ml로 희석하고, 10% 옥살산 수용액으로 pH3으로 조절하고, 에테르(100ml×3회)로 추출하였다. 유기층을 물(100ml×3회)로 세척하고, 이어서 염수 100ml로 세척하였다. 생성물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜서 유상물질을 얻었다.
이 유상물을 용출제로서 일정 비율의 증류 펜탄/에테르를 사용하여 CC-7 실리카겔 칼럼으로 정제하고, 폴리카보네이트 막을 통하여 여과시켰다. 용매을 고진공상태에서 12일동안 증발시켜서 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 176mg을 얻었다.
원소분석 결과 :
이론치(물 0.21몰포함) : C ; 73.93%, H ; 8.19%
실측치 : C ; 73.93%, H ; 7.94%
[실시예 15]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로펜틸-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
A. [1β, 2β(5Z), 3α(1E), 4β]-7-[3-(3-옥소-3-시클로펜틸-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, -78℃ 건조 톨루엔 80ml중의 새로이 증류한 디이소프로필아민 375.6mg(3.71밀리몰, 1.1당량)에 헥산중의 1.6M n-부틸리튬 용액 2.3ml(3.71밀리몰, 1.1당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이 혼합물에 2-옥소-2-시클로펜틸 에틸 디메틸 포스포네이트 891.7mg(4.05밀리몰, 1.2당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 한편으로 교반하면서 25℃까지 가온하였다. 이 혼합물에 [1β, 2β(5Z), 3α, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(실시예 1에서 제조) 900mg(3.41밀리몰)을 25℃에서 첨가하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 빙초산 0.5ml를 첨가해서 급냉시키고, 에테르 300ml를 첨가해서 희석시켰다. 에테르성 용액을 5% 중탄산나트륨 용액(100ml×3회)로 세척하고, 염수 100ml를 첨가하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜서 조 유상물질 1.26g을 얻었다. 이 유상 물질을 정제하지 않고 다음 공정에서 사용하였다.
B. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-3-시클로펜틸-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 및
C. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-시클로펜틸-3-히드록시-3-시클로펜틸-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 건조 메탄올 30ml중에 용해시킨 상기 표제 A 화합물 1.25g의 용액에 35%의 물을 함유하는 염화세륨 1.29g(3.41밀리물, 1당량)을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨후, 여기에 수소화붕소나트륨 130mg(3.41밀리몰, 4당량)을 서서히 첨가하였다. 이 반응물질을 0℃에서 10분 동안 교반시킨후, 염화암모늄 포화 용액 200ml에 부었다. 이 혼합물을 에테르(200ml×3회)로 추출하였다. 이 에테르 추출물을 물(100ml×3회)로 세척하고, 이어서 염수 100ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 농축시켰다.
분리 및 정제는 용출제로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 Waters HPLC로 행하여 표제 B 화합물 426mg 및 표제 C 화합물 297mg을 얻었다. 표제 B의 TLC : 실리카겔 ; EtOAc/ 헥산(1 : 1) ; Rf~0.55 표제 C의 TLC : Rf~0.42
D. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로펜틸-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 표제 B의 알코올 에스테르 426mg(1.18밀리몰)을 80% 테트라히드로푸란-물용액 50ml에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 여기서 1N 수산화리튬 용액 11.8ml을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 이 혼합물의 온도를 25℃까지 5시간 이상 가온하였다. THF를 고진공 상태에서 증발시키고, 잔류물을 물 10m로 희석시키고 10% 옥살산 수용액을 첨가해서 pH3으로 산성화시키고, 이어서 에테르(100ml×3회)로 추출하였다. 유기층을 물(100ml×3회)로 세척하고, 염수 100ml로 세척하였다. 생성물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜서 유상의 물질을 얻었다.
이 유상의 물질을 용출제로서 일정 비율의 증류 펜탄/에테르를 사용하여 CC-7 칼럼상으로 정제하고, 폴리카보네이트 막을 통하여 여과하였다. 용매을 고진공 상태에서 11일 동안 증발시켜서 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로펜틸-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 252mg을 얻었다.
원소분석 결과 :
이론치 : C ; 72.39%, H ; 9.25%
실측치 : C ; 72.49%, H ; 9.29%.
[실시예 16]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-시클로펜틸-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
상기 실시예 15 표제 C의 알코올 에스테르 297mg(0.82밀리몰)을 80% 테트라히드로푸란-물용액 40ml에 용해시켜, 0℃로 냉각시키고, 여기서 1N 수산화리튬 용액 8.2ml을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 이어서 25℃까지 15시간 이상 서서히 가온하였다. THF를 고진공 상태에서 증발시키고, 잔류물을 물 10m로 희석시키고, 이 용액에 10% 옥살산 수용액을 첨가해서 pH3으로 산성화시키고, 이어서 에테르(100ml×3회)로 추출하였다. 유기층을 물 (100ml×3회)로 세척하고, 이어서 염수 100ml로 세척하였다. 생성물을 무수 황산마그네슘상으로 건조시킨후, 농축시켜서 유상의 물질을 얻었다.
이 유상의 물질을 용출제로서 일정 비율의 증류 펜탄/에테르를 사용하여 CC-7 실리카겔 칼럼으로 정제하고, 폴리카보네이트 막을 통하여 여과하였다. 용매을 고진공 상태에서 11일동안 증발시켜서 표제의 화합물 304mg을 얻었다.
원소분석 결과 :
이론치 : C ; 72.39%, H ; 9.25%
실측치 : C ; 72.31%, H ; 9.45%.
[실시예 17]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]N-아세틸-7-[3-(3-시클로헵틸-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐아미드 건조 THF 3ml중의 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(실시예 1에서 제조) 182.6mg(0.50밀리몰)에 P-니트로페놀(PMP) 76.5mg(0.55밀리몰, 1.1당량), 4-디메틸아미노피리딘 약 5mg 및 N, N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 113.3mg(0.55밀리몰, 1.1당량)을 첨가하였다. 이 반응 물질을 25℃ 아르곤 분위기하에서 2시간 동안 교반한 다음, 여기에 PNP 35.0mg(0.25밀리몰, 0.5당량)과 DCC 52.0mg(0.25밀리몰, 0.5당량)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 P-니트로페놀에스테르 용액을 주사기를 통해 광유중의 50% NaH 60mg(1.25밀리몰, 2.5당량, 건조 펜탄으로 3회 세척)의 용액 및 무수 THF 3ml중의 아세트 아미드 92.3mg(1.25밀리몰, 2.5당량)에 25℃, 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 이 밝은 오렌지색 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 NH4Cl 포화용액 50ml 및 2N HCl 5ml에 서서히 첨가하고, 에틸 아세테이트(50ml×2회)로 추출하고, 물 20ml 및 염수 20ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이 에틸 아세테이트 용액을 0℃로 18시간동안 냉각시켜 용액으로부터 PNP를 정출시키고, 여과시킨후, 증발시켜서 조 유상 물질 200mg을 얻었다. 이 유상 물질을 LP-1 SiO2(1 : 1헥산/EtOAc)로 플래쉬 크로마토그라피하고, 이어서 용출제로서 헥산 ; 에틸 아세테이트(1 : 2)를 사용하여 20X 20cm Whatman 1mm PKGF 실리카겔 플레이트 상에서 조제용(調製用) 박층 크로마토그라피를 행하여 맑은 무색 유상물로서 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-N-아세틸-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐아미드 39mg(19%)를 얻었다. CH24H37N4에 대한
원소분석결과 :
이론치 : C ; 71.43%, H ; 9.24%, N ; 3.47%
실측치 : C ; 71.30%, H ; 9.31%, N ; 3.63%
[실시예 18]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐아미드
A. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 무수 DMF 5ml중의 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(실시예 1에서 제조) 540.8mg(1.44밀리몰)에 디메틸-t-부틸실릴클로라이드 433.5mg(2.9미릴몰, 2당량) 및 이미다졸 392.3mg(5.76밀리몰, 4당량)을 25℃, 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 에테르 150ml로 희석시키고, NH4Cl 포화 용액 25ml 및 NaHCO3포화용액 25ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 증발시켜서 표제 A 화합물 760ml을 얻었다.
B. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-t-부틸메틸실릴옥시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 물 중의 80% THF 80ml중의 표제 A 에스테르 760mg(1.4밀리몰)에 1N LiOH수용액 20ml를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 아르곤 분위기하에서 30분동안 교반했다. 반응 혼합물을 옥살산으로 pH~3으로 산성화시킨 다음, 물 500ml로 희석시키고, 에테르(250ml×3회)로 추출하였다.
이 에테르층을 물 100ml 및 염수 100ml로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후 증발시켜서 유상의 물질을 얻었다.
C. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3t-부틸메틸실릴옥시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-(페닐술포닐)-5-헵텐아미드 무수 THF 3ml중의 표제 B산 161mg(0.34밀리몰)에 트리에틸아민 68.7mg(0.68밀리몰, 2.0당량) 및 벤젠술포닐 이소시아네이트 124.5mg(0.68밀리몰, 2.0당량)을 25℃, 아르곤 분위기하에서 서서히 첨가하였다. 이 반응물질을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 50ml로 희석시킨 다음, NH4Cl 포화용액 10ml, 물 10ml 및 염수 10ml로 계속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 유상의 물질 260mg을 얻었다. 이 물질을 용출제로서 염화메틸렌 중의 1% 메탄올을 사용하여 LP-1 SiO2상에서 플래쉬 프로마토그라피로 정제하여 회백색 고상물로서 표제 C의 화합물 212.8mg(99%)을 얻었다.
D. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-(페니술포닐)-5-헵텐아미드 THF 3 ml중의 표제 C 화합물 212.8mg(0.35밀리몰)에 플루오르화 테트라부틸 암모늄 0.1g( 3.5밀리몰, 10당량)을 첨가하고, 이용액을 45℃ 아르곤 분위기하에서 66시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 에테르 50ml로 희석하고, NH4Cl 포화 용액 10ml로 세척하고, 수용액층을 에테르 20ml로 추출하였다. 이 에테르성 용액을 합해서 물 10ml 및 염수 10ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 조생성물을 용출제로서 헥산 : 에틸 아세테이트(1:1)을 사용하여 LP-1SiO2상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 백색 발포체로서 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-(페닐술포닐)-5-헵텐아미드 95mg(54% 수율)을 얻었다.
원소분석 결과 :
이론치 : C ; 67.11%, H ; 8.10%, N ; 2.65%
실측치 : C ; 67.03%, H ; 7.83%, N ; 27.9%.
[실시예 19]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-(메틸술포닐)-5-헵텐아미드
A. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-(메틸술포닐)-5-헵텐아미드 무수 THF 3ml중의 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(실시예 18, B에서 제조) 176mg(0.38밀리몰)에 트리에틸아민 187mg(1.85밀리몰, 5당량) 및 메틸술포닐 이소시아네이트 244mg(1.85밀리몰, 5당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃ 아르곤 분위기하에서 1시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 50ml로 희석하고 NH4Cl 포화 용액 10ml, 물 10ml 및 염수 10ml로 계속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 조생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산(1 : 2) 용액을 사용하여 LP-1 SiO2상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 맑은 유상 물질로서 표제 A의 화합물 125ml(61% 수율)을 얻었다.
B. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-(메틸술포닐)-5-헵텐아미드 무수 THF 3ml중의 표제 A 화합물 125ml(0.23밀리몰)에 플루오르화 테트라암모늄 725.6mg(2.3밀리몰, 10당량)을 25℃, 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 45℃에서 15시간 동안 환류시킨후, 냉각시키고, 에테르 50ml로 희석시키고, 포화 NH4Cl 용액 10ml로 세척하였다. 수용액층을 에테르 20ml로 추출한 다음, 에르 용액을 합해서 물 10ml 및 염수 10ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 조생성물을 용출제로서 헥산 : 에틸 아세테이트(2 : 3)용액을 사용하여 LP-1 SiO2상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 정제해서 맑은 무색 유상물로서 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-(메틸술포닐)-5-헵텐아미드 32.1mg(32% 수율)을 얻었다.
원소분석 결과 :
이론치 : C ; 62.8%, H ; 8.48%, N ; 3.19%
실측치 : C ; 62.72%, H ; 8.47%, N ; 3.22%
실시예 20
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
A. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S), 4β]-7-[3-(3-시클로헵틸-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 무수 디메톡시에탄 100ml중의 NaH(유중 50%, 280mg, 0.0059몰)의 슬러리를 0℃의 DME 10ml중의 용해시킨 디메틸-2-옥소-2-시클로헥실에틸 포스포네이트 1.37g(0.0059몰)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 DME 10ml중에 용해시킨 [1β, 2β(5Z), 3α, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(실시예 5에서 제조)(1.1g, 0.0041몰)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 빙초산 354mg(0.0059몰)을 첨가해서 급냉시키고, 이어서 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르중에 용해시키고, 5% 중탄산칼륨(100ml×1회)로 세척하였다. 에테르층을 황산마그네슘으로 건조시킨후, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 헥산/헤테르(7 : 3)을 사용하여 LP-1 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제해서 유상의 물질 1.1g을 얻었다.
상기 유상 물질 1.1g 및 염화세륨 .7H2O 1.1g, (0.0029몰)을 메탄올 30ml중에 용해시킨 용액을 얼음 욕조중에서 냉각시키고, 수소화붕소나트품 112mg(0.0029몰)로 30초 이상 조금씩 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 이어서 염화 암모늄 포화용액 200ml에 붓고, 에틸 아세테이트(100ml×5회)로 추출하였다. 합친 추출액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 헥산/헤틸 아세테이트(4 : 1)을 사용하여 LP-1 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피에 의하여 정제해서 표제 A 화합물 0.33g을 얻었다. 표제 A의 TLC : 실리카겔 ; 헥산/에틸 아세테이트(1 : 1) Rf 0.5.
B. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 표제 A 알코올 에스테르(A에서 제조) 0.33g, (0.0009몰)을 테트라히드로푸란/물(65ml/15ml)중에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 여기에 물 9ml중에 용해시킨 수산화리튬(0.009몰)의 용액으로 적가 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 실론에서 7시간 동안 교반시킨후, 냉실에서 주말 기간 동안 방치시켰다. 이 혼합물을 10% 옥살산으로 pH3으로 산성화시키고, 물 500ml에 붓고, 에테르(200ml×3회)로 추출하였다. 에테르 추출물을 모아서 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 2% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 LP-1 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피에 의하여 정제해서 표제 화합물 200ml을 얻었다.
이것을 용출제로서 증류 펜탄(300ml), 펜탄/에테르(증류)(1 : 1)(~200ml) 및 에테르(증류)(300ml)를 사용하여 CC-7 실리카겔 상에서 더욱 정제하고, 밀리포어(millipore)여과기로 여과하였다. TLC : 실리카겔 ; EtOAc Rf~0.33, PMA분무 및 가열.
[실시예 21]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐올 0℃, 무수 테트라히드로푸란(THF)10ml중의 [1β, 2β(5Z), 3α, 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸에스테르(실시예 1에서 제조) 400g(1.1밀리몰)에 THF중에 용해시킨 LiAlH4의 1M 용액 0.6ml를 서서히 첨가하고, 0℃에서 30분동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 THF 3%물 중에서 서서히 냉각시켰다. 이 혼합물에 건조 셀라이트 500mg을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 에테르 100ml로 희석시킨 후, 여과하여 표제 화합물 325mg을 얻었다.
[실시예 22]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-3-시클로헥실-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐아미드 무수 THF 10ml중의 실시예 1에서 제조한 산 생성물 456.6mg(1.3밀리몰)에 p-니트로페놀 191.3mg(1.4밀리몰), 4, 4-디메틸아미노피리딘 10mg 및 N, N'-디시클로헥실카르보디이미드 283.3mg(1.4밀리몰)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃, 아르곤 분위기하에 2시간 교반하고, 이어서 이 용액에 암모니아를 기포를 발생시키면서 서서히 1시간 동안 주입했다. 용매을 증발시켰다. 조 유상 물질을 용출제로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피에 의하여 정제해서 표제의 화합물 333.2mg을 얻었다.
[실시예 23]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-N-프로필--7-[3-(3-히드록시-3시클로헥실-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐아미드 p-니트로페놀 실시예 22에서와 같이 제조하고, 여기에 프로필아민 590mg(10밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 생성된 유상 물질을 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트(1 : 2)용액을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 정제해서 표제 혼합물 219.5mg을 얻었다.
[실시예 24]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-N-프로필-7-[3-(3-히드록시-3-시클로헥실-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐아미드
실시예 23의 방법에 따라서 프로필아민 대신 아닐린을 사용하여 상기 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 25]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헵틸-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
A. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-옥소-3-시클로헵실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 무수 디메톡시에탄 (DME) 100ml 및 광유 중의 50% 수소화나트륨 199.4mg(4.15밀리몰, 1.1당량)의 슬러리에 DME 20ml중의 2-옥소-2-시클로헵틸 프로필 디메틸 포스포네이트 1.108g(4.49 밀리몰, 1.2당량)을 0℃, 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 아르론 분위기하에서 교반하였다. 25℃의 이용액에 DME 20ml중의 실시예 1에서 제조한 [1β, 2β(5Z), 3α, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 1.013g(3.77밀리몰)을 첨가하였다. 30분후 반응 물질을 빙초산 1ml를 첨가해서 급냉시키고, 농축시킨후, 에테르 500ml중에 용해시켰다. 에테르성 용액 5% 중탄산칼륨(100ml×3회)로 세척하고, 염수 100ml로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 에테르/헥산(3 : 7)을 사용하여 LP-1 실리카겔 칼럼에서 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제해서 A의 화합물 898mg(61.7% 수율)을 얻었다.
B. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헵틸-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 및
C. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헵틸-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 건조 메탄올 20ml중에 용해시킨 상기 표제 A 화합물 898mg(2.32밀리몰)의 용액에 염화세륨(35% 물 함유) 889mg(2.32밀리몰, 1당량)을 25℃, 아르곤 분위기하에서 첨가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 수소붕소나트륨 89.7mg(2.32밀리몰, 4당량)을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨후, 이 혼합물을 염화암모늄 포화용액 150ml에 붓고, 에테르(100ml×3회)로 추출하였다. 에테르성 추출액을 물(100ml×3회)로 세척하고, 염수 100ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 농축시켰다.
잔류물을 용출제로서 EtOAc/헥산(1 : 3)을 사용하여 Waters HPLC를 정제하여 표제 B화합물 270mg 및 표제 C화합물 243mg(수율 56.9%)를 각각 얻었다.
표제 B의 TLC : 실리카겔 에틸아세테이트/헥산(1 : 1) ; Rf~0.61
표제 C의 TLC : Rf~0.51.
D. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헵틸-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
상기 표제 B의 알코올 에스테르 163mg(0.42밀리몰)을 80% 테트라히드로푸란 수용액 15ml에 용해시키고, 0℃에서 냉각하고, 이 용액에 1N 수산화리튬 용액 4.3ml를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 이어서 이 혼합물을 25℃까지 서서히 가온시키면서 15시간 동안 교반하였다. THF를 고 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 물 10ml로 희석시키고, 10%옥살산 수용액으로 pH3으로 산성화시키고, 에테르(30ml×3회)로 추출하였다. 유기층을 물(30ml×3회)로 세척한 후, 염수 30ml로 세척하였다. 생성물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜서 유상의 물질을 얻었다.
이 유상물질을 용출제로서 일정 비율의 증류 펜탄/에테르를 사용하여 CC-7 실리카겔 칼럼에서 정제시키고, 폴리카보네이트 막을 통해서 여과시켰다. 용매 고진공하에서 4일 동안 증발시켜서 표제의 화합물 153mg(97.3%)을 얻었다. TLC : 실리카겔 ; EtOAc/헥산(3 : 1) Rf~0.44
원소분석 결과 :
이론치(물 0.18몰 함유) : C ; 72.74%, H ; 9.64%
실측치 : C ; 72.74%, H ; 9.62%
[실시예 26]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헵틸-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
실시예 25에서 제조한 표제 C의 알코올 에스테르 153mg(0.39밀리몰)을 80% 테트라히드로푸란 수용액 15ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 여기에 1N 수산화리튬용액 3.9ml을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 이 혼합물의 25℃까지 서서히 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. THF를 고진공 상태에서 증발시키고, 잔류물을 물 10ml로 희석시키고, 10% 옥살산 수용액으로 첨가하여 pH3으로 산성화시키고, 에테르(30ml×3회)로 추출하였다. 유기층을 물(30ml×3회)로 세척한 후, 염수 20ml로 세척하였다. 생성물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 농축시켜서 유상의 물질을 얻었다.
이 유상의 물질을 용출제로서 일정 비율의 증류 펜탄/에테르를 사용하여 CC-7 실리카겔 칼럼에서 정제하고, 폴리카보네이트 막을 통해서 여과했다. 용매를 고진공 상태에서 4일 동안 증발시켜서 표제의 화합물 145mg(98.3%)을 얻었다. TLC: 실리카겔 ; EtOAc/헥산(3 : 1) Rf~0.34.
원소분석 결과 :
이론치(물 0.17몰 함유) : C ; 72.78%, H ; 9.64%
실측치 : C ; 72.78%, H ; 9.76%.
[실시예 27]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(4-시클로헥실-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
A. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-옥소-4-시클로헥실-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
-78℃의 건조 톨루엔 30ml중에 새로이 증류시킨 디이소프로필아민 402.7mg( 3.98밀리몰, 1.05당량)에 헥산중의 1.6Mn-부틸리튬용액 2.49ml(3.98밀리몰, 1.05당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, -78℃에서 이 혼합물에 2-옥소-시클로헥실프로필 디메틸 포스포네이트 1.034g(4.17밀리몰, 1.1당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하면서 최대로 25℃까지 가온하였다. 25℃의 혼합물에 [1β, 2β(5Z), 3α, 4β]-7-[3-포로필-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(실시예 1에서 참조) 1.0g(3.79밀리몰)을 첨가하였다. 4.5시간 후, 이 반응물질을 빙초산 0.5ml를 첨가해서 급냉시키고, 이어서 에테르 300ml로 희석시켰다. 에테르성 용액을 5% 중탄산나트륨 용액(100ml×3회)로 세척한 후, 염수 100ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜서 조유상 물질 1.38g을 얻었다. 이 유상의 물질을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
B. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(4-시클로헥실-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 및
C. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(4-시클로헥실-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
건조 메탄올 25ml중에 용해시킨 상기 조 표제 A 화합물 1.05g의 용액에 35% 물을 함유하는 염화세륨 1.04g(2.71밀리물, 1당량)을 25℃, 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 여기에 수소화붕소나트륨 105mg(2.71밀리몰, 4당량)을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액 150ml에 부었다. 이 혼합물을 에테르(100ml×3회)로 추출하고, 에테르성 추출물을 물(100ml×3회)로 세척한 후, 염수 100ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다.
분리 및 정제는 용출제로서 헥산중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 LP-1 실리카겔 칼럼상에서 행하여 표제 B 화합물 233mg 및 표제 C 화합물 111mg을 각각 얻었다.
표제 B의 TLC : 실리카겔 ; EtOAc/ 헥산(1 : 1), Rf~0.51
표제 C의 TLC : Rf~0.36
D. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(4-시클로헥실-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
표제 B의 화합물 233mg(0.6밀리몰)을 80% 테트라히드로푸란 수용액 25ml중에 용해시켜 0℃로 냉각시키고, 1N 수산화리튬 용액 6.0ml을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 15시간 이상 25℃까지 가온하였다. THF를 고진공하에서 증발시키고, 잔류물을 물 10ml로 희석시키고 10% 옥살산 수용액을 첨가해서 pH3으로 산성화시킨 다음 에테르(50ml×3회)로 세척하였다. 유기층을 물(50ml×3회)로 세척한 후, 염수 50ml로 세척하였다. 생성물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜서 유상의 물질을 얻었다.
이 유상의 물질을 용출제로서 일정 비율의 증류 펜탄/에테르를 사용하여 CC-7 실리카겔 칼럼으로 정제하고, 이어서 폴리카보네이트 막을 통해서 여과시켰다. 용매를 고진공 상태에서 7일 동안 증발시켜서 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 206.7mg(91.5%)을 얻었다.
원소분석 결과 :
이론치(H2O 0.2몰 함유) : C ; 72.68%, H ; 9.65%
실측치 : C ; 72.68%, H ; 9.72%
TLC : 실리카겔 ; 에틸아세테이트 ; Rf~0.41
[실시예 28]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(4-시클로헥실-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
표제 C 알코올 에스테르(실시예 27에서 제조) 111mg(0.28밀리몰)을 80% 테트라히드로푸란 수용액 15ml중에 용해시켜 0℃로 냉각시키고, 여기에 1N 수산화리튬 용액 2.8ml을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 이어서 25℃까지 15시간 이상 서서히 가온하였다. THF를 고진공 상태에서 증발시키고, 잔류물을 물 10ml로 희석시키고, 10% 옥살산 수용액을 첨가해서 pH3으로 산성화시킨 후, 에테르(30ml×3회)로 추출하였다. 유기층을 물(30ml×3회)로 세척하고, 염수 30ml로 세척하였다. 생성물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜서 유상의 물질을 얻었다.
이 유상의 물질을 용출제로서 일정 비율의 증류 펜탄/에테르를 사용하여 CC-7 실리카겔 칼럼상으로 정제하고, 폴리카보네이트 막을 통해서 여과하였다. 용매를 고진공하에서 7일 동안 증발시켜서 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(4-시클로헥실-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 102.8mg을 얻었다.
원소분석 결과 :
이론치 : C ; 73.36%, H ; 9.64%
실측치 : C ; 73.03%, H ; 9.61%
TLC : 실리카겔 ; 에틸 아세테이트 ; Rf~0.32
[실시예 29]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
A. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-옥소-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
-78℃의 건조 톨루엔 30ml중의 새로이 증류한 디이소프로필아민 402.7mg(3.98밀리몰, 1.05당량)에 헥산중의 n-부틸리튬 1.6M 용액 2.47ml(3.98밀리몰, 1.05당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 이 혼합물에 -78℃에서 2-옥소-3-(3-티에틸)프로필 디에틸 포스포네이트 1.034g(4.17밀리몰, 1.1당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하면서 25℃로 가온하였다. 25℃의 혼합물에 [1β, 2β(5Z), 3α, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(실시예 1에서 제조) 1.0g(3.79밀리몰)을 첨가하였다. 3시간 후에, 이 반응 혼합물을 빙초산을 첨가해서 급냉시키고, 에테르 300ml로 희석시켰다. 에테르성 용액을 5% 중탄산나트륨 용액(100ml×3회)로 세척하고, 이어서 염수 100ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜 조 유상물질 1.05g을 얻었다. 이 유상물질을 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
B. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 및
C. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
건조 메탄올 30ml중에 용해시킨 조 표제 A 화합물 1.427g의 용액에 35% 물을 함유하는 염화세륨 1.416g(3.69밀리몰, 1당량)을 25℃, 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 여기에 수소화붕소나트륨 142.7mg(3.69밀리몰, 4당량)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 이 혼합물을 염화암모늄 포화 용액 200ml중에 부었다. 이 혼합물을 에테르(100ml×3회)로 추출하고, 에테르성 추출물을 물(100ml×3회)로 세척한 후, 염수 100ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다.
분리 및 정제는 용출제로서 헥산중의 35% 에틸 아세테이트를 사용하여 Water HPLC로 행하여 표제 B 화합물 201mg 및 표제 C 화합물 107mg을 각각 얻었다.
표제 B의 TLC : 실리카겔 ; EtOAc/ 헥산(1 : 1) ; Rf~0.39
표제 C의 TLC : Rf~0.29
D. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
표제 B 알코올 에스테르 201mg(0.52밀리몰)을 80% 테트라히드로푸란 수용액 20ml중에 용해시켜, 0℃로 냉각시키고, 여기에 1N 수산화리튬 용액 5.2ml을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 교반시키고, 이어서 서서히 15시간 이상 25℃까지 가온하였다. THF를 고진공 상태에서 증발시킨 다음, 잔류물을 물 10ml로 희석시키고, 10% 옥살산 수용액을 첨가해서 pH3으로 산성화하고, 에테르(50ml×3회)로 추출하였다. 유기층을 물(30ml×3회)로 세척한 후, 염수 30ml로 세척하였다. 생성물을 무수 황한나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켜서 유상물질을 얻었다.
이 유상물질을 용출제로서 일정 비율의 증류 펜탄/에테르를 사용하여 CC-7 실리카겔 상에서 정제한 후, 폴리카보네이트 막을 통하여 여과시하였다. 용매를 고진공 상태에서 7일동안 증발시켜서 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 150mg(76.6 %)을 얻었다.
원소분석 결과 :
이론치 : C ; 66.99%, H ; 7.49%
실측치 : C ; 66.76%, H ; 7.67%
TLC : 실리카겔 ; 에틸 아세테이트 ; Rf~0.53
[실시예 30]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
상기 표제 C 알코올 에스테르(실시예 29에서 제조) 170mg(0.44밀리몰)을 80% 테트라히드로푸란 수용액 20ml중에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 이 용액에 1N 수산화리튬 용액 4.4ml을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 15시간 이상 25℃로 서서히 가온하였다. THF를 고진공 상태에서 증발시고, 잔류물을 물 10ml로 희석시키고, 10% 옥살산 수용액을 첨가해서 pH3으로 산성화키기고, 에테르(50ml×3회)로 추출하였다. 유기층을 물(30ml×3회)로 세척한 후, 염수 30ml로 세척하였다. 생성물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜서 유상의 물질을 얻었다.
이 유상물질을 용출제로서 일정비율의 증류 펜탄/에테르를 사용하여 CC-7 실리카겔 칼럼상에서 정제하고, 폴리카보네이트 막을 통하여 여과하였다. 용매를 고진공 상태에서 7일동안 증발시켜서 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 106mg( 63.9%)을 얻었다.
원소분석 결과 :
이론치 : C ; 66.99%, H ; 7.49%
실측치 : C ; 66.80%, H ; 7.65%
TLC : 실리카겔 ; 에틸 아세테이트 ; Rf~0.45
[실시예 31]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
A. [1β, 2α(5Z), 3α, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
에테르 중의 디아조메탄 용액을 N-메틸니트로소구 아니딘 제조 경로(에테르 50ml중의 구아니딘 3g에 40% KOH 9ml를 0℃에서 적가)에 의해서 제조되었다. 이 용액(KOH 페릿트 상에서 건조)을 에테르 150ml중의 [1β, 2α(5Z), 3α, 4β]-7-[3-(히드록시메틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(미합중국 특허 제4,143,054호 기재된 방법에 의해서 제조) 2.54g(10밀리몰)의 교반 용액에 10분 이상 적가하였다. 이 용액을 NaHCO3용액으로 세척한 후, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공 상태에서 농축시켜 에스테르 2.60g을 얻었다.
CrO3Pyr의 용액을 무수 CH2Cl2중에서 제조 [피리딘 9.5ml(118밀리몰) 및 CH2Cl2200ml중에서 CrO35.9g(59밀리몰)로부터 제조]하고, 이 용액을 실온에서 25분 동안 교반하였다. 이어서, 여기에 건조 셀라이트(100℃에서 철야 건조) 8g을 첨가한 후, CH2Cl25ml중에 용해시킨 상기 에스테르 2.61g(9.8밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2존재하에 15분 동안 교반, 반응시켰다. 이 셀라이트 -CrO3혼합물을 여과하여 제거하고, 여액을 NaHCO3포화용액(100ml×2회), H2O 200ml 및 염수 100ml로 계속해서 세척하였다. 이 혼합물을 Na2SO4로 건조시킨 후, 이 혼합물을 진공하에서 농축시켜서 알데히드 2.34g을 얻었다.
B. [1β, 2α(5Z), 3α(1E), 4β]-7-[3-(3-옥소-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
NaH 185mg(50% 광유 분산물, 3.85밀리몰) 을 아르곤 분위기하에서 건조 DME 70ml중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 건조 DME 10ml중의 2-옥소-3-(3-티에닐)프로필 디메틸 포스포네이트 1303ml(5.24밀리몰)을 격렬하게 교반하면서 실온에서 적가하여 황색 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 90분 동안 교반시킨 후, 이 현탁액에 건조 DME 5ml중의 상기 표제 A의 알데히드 932mg(3.5밀리몰)을 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 계속해서 교반한 후, 이 혼합물에 아세트산을 첨가하여 급냉시키고, 이어서 에테르 약 250ml에 붓고, 이것을 NaHCO3포화용액 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 용매들을 진공중에서 증발시켜서 황록색 오일 1.85g을 얻었으며, 이 오일을 용출제로서 석유 에테르/ 에테르(4 : 1, 3 : 1, 2 : 1)를 사용하여 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여서 목적 트란스에논[1β, 2α(5Z), 3α(1E), 4β]-7-[3-(3-옥소-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 489mg(36%)를 얻었다.
C. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 및
D. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
상기 표제 B의 에논 475mg(1.22밀리몰)을 MeOH 12ml 및 THF 1.2ml중에 용해시켜 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 이 용액에 CeCl3·7.6H2O 469mg(1.22밀리몰)을 첨가한 다음, NaBH445.3mg(1.22밀리몰)을 조금씩 적가하였다. 얼음욕조를 제거하고, 8분 동안 계속해서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 NH4Cl 포화용액 90ml중에 붓고, 생성물을 EtOAc(50ml×4회)로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 생성물을 여과시키고, 용매를 증발시켜서 점성의 유상물질을 얻었으며, 이것을 용출제로서 석유 에테르/에테르(7 : 3-1 : 1)을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 C 이성질체 317mg(66%) 및 표제 D 이성질체 115mg(24%)를 각각 얻었다. TLC : 실리카겔, Et2O/석유 에테르-3 : 2, 바닐린 Rf=0.22
표제 C의 화합물의 원소분석 결과 : C22H30O4S에 대한
이론치 : C ; 67.66%, H ; 7.74%, S ; 8.21%
실측치 : C ; 67.28%, H ; 7.76%, S ; 8.01%
[실시예 32]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
실시예 31D의 에스테르인 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3R*), -4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 93.7mg(0.24밀리몰)을 아르곤 분위기하에서 THF 13ml 및 H2O 2.4ml에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 1N-LiOH 2.4ml를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 6.5시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 옥살산 포화용액을 첨가해서 pH3으로 선성화시키고, 이것을 H2O 80ml에 부었다. 생성물을 에테르(40-60ml×3회)로 추출하였다. 에테르층을 모아서 H2O(40ml×3회) 및 염수 25ml로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 이것을 여과하고, 용매를 진공상태에서 증발시켜서 무색의 유상물질을 얻었다. 88.5mg(98%). TLC : 실리카겔, Et2O, 바닐린 Rf=0.25
원소분석 결과 : C21H28O4S에 대한
이론치 : C ; 66.99%, H ; 7.50%, S ; 8.52%
실측치 : C ; 66.64%, H ; 7.31%, S ; 8.52%
[실시예 33]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
실시예 31C의 에스테르인 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 237mg(0.608밀리몰)을 THF 32ml 및 H2O 6ml에 용해시키고, 아르곤 분위기하에서 0℃로 냉각시켰다, 여기에 1N-LiOH 6ml를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 이 혼합물을 6.5시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 옥살산 포화용액을 첨가하여 pH3으로 선성화시키고, 이 혼합물을 HO 200ml8부었다. 생성물을 에테르(100-150ml×3회)로 추출하고, 에테르층을 모아서 H2O(100ml×3회) 및 염수 50ml로 세척한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 이것을 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켜서 무색의 유상물질 212.6mg(92%)을 얻었다. TLC : 실리카겔, Et2O, 바닐린 Rf=0.32
원소분석 결과 : C21H28O4·0.2 H2O에 대한
이론치 : C ; 66.36%, H ; 7.53%, S ; 8.43%
실측치 : C ; 66.51%, H ; 7.77%, S ; 8.07%
[실시예 34]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페녹시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
A. [1β, 2α(5Z), 3α(1E), 4β]-7-[3-(3-옥소-4-페녹시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
수소화나트륨 264mg(광유중의 50%, 5.5밀리몰)을 아르곤 분위기중에서 건조 디메톡시에탄 50ml중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 DME 10ml중에 용히시킨 2-옥소-3-페녹시프로필디메틸 포스포네이트 1.9g(7.5밀리몰)의 용액을 첨가했다. 이 혼합물의 거의 맑아지면서 용액에서 물질이 석출되기 시작했다. 45분 후에, HMPA(헥사메틸인산 트리아미드) 5ml를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 45분 동안 더 교반하였다. 이어서 이 혼합물에 DME 4ml중에 용해시킨 알데히드[1β, 2α(5Z), 3α, 4β]-7-[3-(3-포르밀-7-옥사비시클로-[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 메틸 에스테르 1.33g(5밀리몰)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 방치했다. 이 반응 물질을 빙초산 0.6ml를 첨가하여 급냉시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 이 용액을 1N HCl로 3회, NaHCO3포화용액으로 2회 세척하였다. 에테르 용액을 MgSO4로 건조하고, 용매를 진공중에서 제거하여 유상의 물질 2.25g을 얻었다. 이 유상물질을 용출제로서 에테르-석유 에테르(2 : 3)을 사용하여 실리카겔 60(110g)상에서 크로마토그라피하여 목적한 표제 A의 화합물 906mg(46%)를 얻었다.
B. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페녹시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 및
C . [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페녹시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
상기 표제 A의 화합물 906mg(2.27밀리몰)및 염화세륨 수화물 0.872mg(35.7% 2.27밀리몰)을 아르곤 분위기하에서 메탄올 22ml 및 THF 2ml중에 용해시겼다. 이 용액을 얼음욕조중에서 냉각시킨 다음, 여기에 수소화붕소나트륨 86mg(2.27밀리몰)을 30초 동안 조금씩 적가하였다. 얼음욕조를 제거하고, 혼합물을 8분 동안 교반시킨 후, NH4Cl 포화용액 200ml중에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(50ml×5회)로 추출하고 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 점성 유상의 물질 0.9g을 얻었다. 이것을 용출제로서 에테르-석유에테르(3 : 2)를 사용하여 실리카겔 60(50g)상에서 크로마토그라피하여 표제 B 이성질체 445mg(49%) 및 표제 C 이성질체 268mg(29%)를 각각 얻었다. TLC : 실리카겔 ; 에테르-석유에테르(2 : 1), 바닐린 Rf=S : 0.32 및 0.21.
D. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페녹시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
상기 표제 B의 메틸 에스테르 438mg(1.1밀리몰)을 질소 분위기하에서 THF 55ml 및 H2O 5ml중에 용해시켰다. 이 용액을 얼음욕조중에서 냉각시키고, 여기에 1N-LiOH 11.0ml를 첨가하였다. 이 얼음욕조를 제거하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 옥살산 포화용액을 첨가해서 pH3으로 선성화시키고, 이 혼합물을 물 400ml중에 부었다. 생성물을 에테르(200ml×3회)로 추출하고, 이 에테르 추출물을 모아서 물로 3회, NaCl 포화용액으로 1회 세척하고, 건조시킨 후 용매를 진공상태에서 제거하여 점성 유상의 물질로서 표제 D 화합물 407mg(95%)를 얻었다. TLC : 실리카겔 ; Et2O ; 바닐린 Rf=0.29
원소분석 결과 : C23H30O5·0.2 H2O에 대한
이론치 : C ; 70.81%, H ; 7.86%
실측치 : C ; 70.86%, H ; 7.85%
[실시예 35]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페녹시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
실시예 34C의 메틸 에스테르인 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페녹시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 에틸 에스테르 121mg(0.3밀리몰)을 아르곤 분위기하에서 THF 15ml 및 물 2.9ml에 용해시켰다. 이 용액을 얼음욕조중에서 냉각시키고, 여기에 1N-LiOH 3.0ml를 첨가하였다. 얼음욕조를 제저하고, 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 옥살산 포화용액을 첨가해서 pH3으로 조절한 후, 물 125ml에 부었다. 생성물을 에테르(50ml×3회)로 추출하고, 물로 3회, NaCl 포화용액으로 1회 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 점상 유상의 물질인 표제의 화합물 109mg(93%)를 얻었다. TLC : 실리카겔 ; Et2O ; 바닐린 Rf=0.15
원소분석 결과 : C23H30O5·0.2 H2O에 대한
이론치 : C ; 70.81%, H ; 7.86%
실측치 : C ; 70.66%, H ; 7.65%
[실시예 36]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
A. [1β, 2α(5Z), 3α(1E), 4β]-7-[3-(3-옥소-4-페닐-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
수소나트륨 238mg(4.95밀리몰, 광유중의 50% )을 아르곤 분위기하에서 건조 디메톡시에탄 90ml중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 DME 10ml중에 용해시킨 2-옥소-3-페닐프로필디메틸 포스포네이트 1.63g(6.75밀리몰)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DME 5ml중에 용해시킨 [1β, 2α(5Z), 3α, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로-[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(실시예 31에서 제조) 1.2g(4.5밀리몰)을 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙초산 0.5ml를 첨가하여 급냉시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 에테르와 NaHCO3포화용액에 분배시킨 다음, 에테르층을 NaHCO3포화용액으로 1회 더 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 진공중에서 건조시켜서 유상의 물질 2.25g을 얻었다. 이 물질을 용출제로서 에테르-석유 에테르(2 : 3)을 사용하여 실리카겔 60(120g)상에서 크로마토그라피하여 표제 A의 화합물 980mg을 얻었다.
B. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 및
C . [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1.]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
상기 표제 A 화합물 980mg(2.6밀리몰) 염화세륨(III) 수화물 0.982g(35. 7% H2O, 2.6밀리몰)을 아르곤 분위기하에서 메탄올 25ml 및 THF 2ml중에 용해시켰다. 이 용액을 얼음욕조중에서 냉각시킨 후, 여기에 수소화붕소나트륨 97mg(2.6밀리몰)을 30초 동안 조금씩 첨가하고, 얼음욕조를 제거하였다. 이 혼합물을 8분 동안 교반한 다음, 이 혼합물을 NH4Cl 포화용액 200ml에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(50ml×5회)로 추출하고, 용매를 진공중에서 제거해서 점성 유상의 물질 930mg을 얻었다. 이것을 용출제로서 에테르-석유 에테르(3 : 2)를 사용하여 실리카겔 60(65%)상에서 크로마토그라피하여 표제 B 메틸 에스테르 446mg(45%) 및 표제 C 이성질체 156mg(16%)를 각각 얻었다. TLC : 실리카겔, Et2O-P.E.(3 : 2), 바닐린 Rf's-0.44 및 3.30
D. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
상기 표제 B의 메틸 에스테르 440mg(1.14밀리몰)을 아르곤 분위기하에서 TH F 58ml 및 H2O 11ml에 용해시켰다. 이 용액을 얼음욕조에서 냉각시키고, 여기에 1N LiOH 11.4ml를 교반하면서 첨가하였다. 얼음욕조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 옥살산 포화용액을 첨가해서 pH3으로 조절하고, 이 혼합물을 물 400ml에 부었다. 생성물을 에테르(200ml×3회)로 추출하였다. 에테르 추출물을 모아서 물로 3회, NaCl 포화용액으로 1회 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거해서 유상의 표제 화합물 425mg(98%)를 얻었다. TLC : 실리카겔, Et2O, 바닐린. Rf=0.81
원소분석 결과 : C23H30O4·0.3 H2O에 대한
이론치 : C ; 73.49%, H ; 8.21%
실측치 : C ; 73.66%, H ; 8.51%
[실시예 37]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
실시예 36C의 메틸 에스테르인 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 150mg(0.39밀리몰)을 아르곤 분위기하에서 THF 20ml 및 물 3.8ml에 용해시켰다. 이 용액을 얼음욕조에서 냉각시키고, 여기에 1N LiOH 3.9ml를 첨가하였다. 얼음욕조를 제거하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 옥살산 포화용액을 첨가해서 pH3으로 조절하고, 이 혼합물을 물 150ml 부었다. 생성물을 에테르(50ml×3회)로 추출하고, 이 추출물을 모아서 물로 3회, NaCl 포화용액으로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 진공중에서 제거하여 표제의 화합물 B 142mg(97%)를 얻었다. TLC : 실리카겔, Et2O, 바닐린 Rf=0.12.
원소분석 결과 : C23H30O4·0.2M H2O에 대한
이론치 : C ; 73.84%, H ; 8.19%
실측치 : C ; 74.00%, H ; 8.39%
[실시예 38]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-1-옥티닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
A. [1β, 2β(5Z), 3α(1EZ), 4β]-7-[3-(2-브로모-3-옥소-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
무수 디메톡시에탄 (DME) 40ml 중의 광유중의 50% NaH 144mg(3밀리몰)의 슬러리에 DME 5ml중에 용해시킨 1-브로모-2-옥소헵틸디메틸 포스포네이트 963.2mg(3.2밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 90분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DME 5ml중에 용해시킨 [1β, 2β(5Z), 3α, 4β]-7-[3-프로필-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(실시예 1에서 제조) 700mg(2.6밀리몰)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 빙초산 0.2ml를 첨가해서 급냉시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 에테르로 희석시키고, NaHCO3포화용액으로 세척하였다. 에테르층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공중에서 건조시켜서 유상물질 1.2g을 얻었다. 이 유상물질을 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카겔에서 크로마토그라피하여 E와 Z 이성질체의 혼합물로서 표제 A 화합물 994.0mg을 얻었다.
B. [1β, 2β(5Z), 3α(3S*R*, 1EZ), 4β]-7-[3-(2-브로모-3-히드록실-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
0℃, 메탄올 20ml중의 표제 A 케톤 994mg(2.1밀리몰) 및 염화세륨·7H2O 979.5mg(2.5밀리몰)에 수소화붕소나트륨 94mg(2.5밀리몰)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이 혼합물을 NH4Cl 포화용액 200ml에 붓고, 무수 MgSO4로 건조시켜서 유상물로서 표제 B 화합물 1.0g을 얻었다.
C. [1β, 2β(5Z), 3α(3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록실-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 및
D. [1β, 2β(5Z), 3α(3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록실-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란 10ml중의 표제 B 화합물 1.0g(2.1밀리몰)에 포태슘 t-부톡시드 480mg(4.3밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 0.1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, NaHCO3포화용액으로 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조시켜서 유상의 물질 862mg을 얻었다. 이 유상물질을 용출제로서 에테르-헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 C 이성질체 310mg과 표제 D 이성질체 253mg을 얻었다. 에테르-석유 에테르(1 : 1)중에서, 각각 Rf 0.45 및 0.40.
E. [1β, 2β(5Z), 3α(3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록실-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
상기 표제 C의 에스테르 310mg(0.79밀리몰)을 THF 40ml 및 몰 10ml중에 용해시켜 0℃로 냉각시킨 다음, 이 용액에 1N LiOH 용액 6.9ml을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하고, 이 혼합물에 10% 옥살산을 첨가하여 pH3으로 조절하고, 물 300ml로 희석시키고, 에테르(200ml×3회)로 추출했다. 이 에테르층을 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조시켜서 표제의 화합물 2.82mg을 얻었다.
[실시예 39]
[1β, 2β(5Z), 3α(3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록실-1-옥티닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산
상기 실시예 38의 표제 D 에스테르 253mg(0.64밀리몰)을 THF 40ml 및 물 10ml에 용해시켜 0℃로 냉각시킨 다음, 이 용액에 1N LiOH 7ml을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, 옥살산을 첨가하여 산성화시켜 pH3으로 조절하고, 물 200ml로 희석시킨 다음, 에테르(200ml×3회)로 추출하였다. 에테르층을 물과 염수로 세척하고, MgO4로 건조시켜서 표제의 화합물 2.26ml을 얻었다.
[실시예 40 및 41]
[1β, 2β(5Z), 3α(3E, 3S*), 4β]-6-[3-(3-히드록실-3-시클로헥실-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(1H-테트라졸-5-일)-4-헥센 및
[1β, 2β(5Z), 3α(3R*), 4β]-6-[3-(3-히드록시-3-시클로헥실-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(1H-테트라졸-5-일)-4-헥센 및
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-6-[3-(3-히드록시-3-시클로헥실-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(1H-테트라졸-5-일)-4-헥센
A. [1β, 2β(5Z), 3β(1E, 3R*), 4β]-6-[3-히드록시메틸-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(1H-테트라졸-5-일)-4-헥센
0℃의 테트라히드로푸란(THE) 100ml중의 트리페닐-4-(1H-테트라졸-5-일)-부틸 포스포늄 브로마이드 5.5g(11.8밀리몰)에 포태슘 t-부톡시 1.39g(11.8밀리몰)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, (엔도) 옥타히드로-5,8-에폭시-1H-벤조피란-3-올(미합중국 특허 제4,143,054호에 기재된 바와 같이 제조)을 THF 30ml에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이 혼합물에 묽은 HCl수용액을 첨가해서 급냉시켰다. 이 수용액층을 에틸 아세테이트 250ml로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 진공 중에서 증발시키고, 5%의 NaHCO3용액 500ml로 희석시키고, 에테르 100ml로 세척하고, 묽은 HCl을 첨가해서 pH3으로 조절하고, 에틸 아세테이트(500ml×3회)로 추출하였다. 유기 용액을 합쳐서 무수 MgSO4로 건조시키고, 용출제로서 염화메틸렌중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 크로마토그라피로 정제하여 표제 A의 화합물 756mg을 얻었다.
B. [1β, 2β(5Z), 3β, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(1H-테트라졸-5-일)-4-헥센
무수 CH2Cl215ml중의 표제 A의 화합물 756mg(2.5밀리몰)에 피리디늄클로로 크로메이트 110mg(5.4밀리몰)을 25℃, 아르곤 분위기하에서 첨가했다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시킨 다음, 에테르 100ml로 희석시키고, 플로로실(florosil)을 통해 여과시키고, 증발시켜서 표제 B의 화합물 672mg을 얻었다.
C. [1β, 2β(5Z), 4α, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(1H-테트라졸-5-일)-4-헥센
메탄올 중의 표제 B의 화합물 690mg(2.3밀리몰)에 소듐 메톡시드 66mg(1.25밀리몰)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, NH4Cl 포화용액 50ml로 희석시키고, 에테르(100ml×4회)로 추출시켰다. 에테르층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜서 표제 C의 화합물 685mg을 얻었다.
D. [1β, 2β(5Z), 3α(1E), 4β]-7-[3-(3-옥소-3-시클로헥실-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(1H-테트라졸-5-일)-4-헥센
무수 디메톡시에탄(DME) 60ml의 중의 광유중의 50%의 수소나트륨 190mg(3. 9밀리몰)에 2-옥소-2-시클로헥실-에틸디메틸 포스포네이트 880mg(3.9밀리몰)을 첨가했다. 이 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 용액에 DME 10ml중의 표제 C의 화합물 685mg을 25℃에서 첨가했다. 1시간 후, 이 반응 혼합물을 빙초산 0.5ml를 첨가하여 급냉시키고, 농축시킨 후, 에테르 50ml에 용해시켰다. 에테르성 용액을 물 100ml와 염수 100ml로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용출제로서 CH2Cl2중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 크로마토그라피로 정제하여서 표제 D의 화합물 823mg을 얻었다.
E. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-6-[3-(3-히드록시-3-시클로헥실-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(1H-테트라졸-5-일)-4-헥센 및
F. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-6-[3-(3-히드록시-3-시클로헥실-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(1H-테트라졸-5-일)-4-헥센
건조 메탄올 20ml중에 용해시킨 표제 D의 화합물 823mg(2.15밀리몰) 용액에 염화세륨 ·7 H2O 890mg(2.32밀리몰)을 25℃, 아르곤 존재하에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이 혼합물에 수소화붕소나트륨 89.0mg(2.32밀리몰)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반시키고, NH4Cl 포화용액 150ml로 희석시키고, 에테르(100ml×3회)로 추출시키고 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상으로 건조시켰다. 잔류물을 용출제로서 염화메틸렌 중의 2% 메탄올을 사용하여 Waters HPLC로 정제시켜서 표제 E의 화합물 232mg과 표제 F의 화합물 211mg을 각각 얻었다.
[실시예 42]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*, 4R*S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-5-헵텐산
A. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 4R*S*), 4β]-7-[3-(3-옥소-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
광유 및 무수 디메톡시에탄(DME) 150ml중의 50% 수소화나트륨 301.5mg의 슬러리에 DME 15ml중의 2-옥소-3-메틸-헵트-5-인 디메틸 포스포네이트(미합중국 특허 제4,235,930호에 기재되 바와 같이 제조) 1.32g(5.7밀리몰)을 0℃, 아르곤 분위기하에서 첨가했다. 이 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 25℃의 이용액에 DME 15ml중의 [1β, 2β(5Z), 3α, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 1.05g(3.9밀리몰)(실시예 1에서 제조)을 첨가했다. 1시간 후, 이 반응 혼합물을 빙초산 0.7ml를 첨가해서 급냉시키고, 농축시키고, 에테르 500ml중에 용해시키고, 5% NaHCO3(100ml×3회), 염수 100ml로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서 표제 A의 화합물 1.66g을 얻었다.
B. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*, 4R*S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 및
C. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*, 4R*S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
건조 메탄올 30ml중에 용해시킨 표제 A의 조화합물의 용액에 염화세륨 ·7 H2O 1.8g(4.6밀리몰)을 25℃에서 아르곤 분위기하에 첨가했다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이 혼합물에 수소화붕소나트륨 180mg(4.6밀리몰)을 첨가했다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, NH4Cl 포화용액 200ml로 희석하고 에테르(100ml×3회)로 추출하였다. 에테르 층을 물과 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다.
잔류물을 용출제로서 EtOAc/헥산(1 : 4)를 사용하여, Waters HPLC로 정제해서 표제 B의 화합물 232mg 및 표제 C의 화합물 216mg을 얻었다.
D. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*, 4R*S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-5-헵텐산
0℃의 80% 테트라히드로푸란-물 용액 30ml에 용해시킨 표제 B의 알코올 에스테르 232mg (0.6밀리몰)에 1N 수산화리튬 용액 5.5ml를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 물 10ml로 희석시키고, 옥살산을 첨가하여 pH3으로 조절하고, 에테르(100ml×3회)로 추출시킨 후, 염수로 세척하였다. 생성물을 무수 MgSO4로 건조시켜서 표제의 화합물 172mg을 얻었다.
[실시예 43]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*, 4R*S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-5-헵텐산.
실시예 42의 D의 방법에 따라서 행하되, 표제 B의 화합물 대신에 표제 C의 화합물로 대치시켜서 상기 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 44]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*, 4R*S*, 5Z ), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-메틸-1, 5-옥타디엔]-5-헵텐산
실시예 42의 방법에 따라서 행하고, 2-옥소-3-메틸-헵트-5-인 디메틸포스포네이트 대신에 시스-2-옥소-3-메틸-헵트-5-인 디메틸포스포네이트 [2-옥소-3-메틸-헵트-5-인 디메틸포스포네이트를 촉매 환원시켜서 얻음, Journal American Chemical Society 78, 2518(1956)참조]를 사용해서 상기 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 45]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*, 4R*S*, 5Z), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4메틸-1,5-옥타디엔]-5-헵텐산
실시예 42의 방법에 따라서 행하고, 2-옥소-3-메틸-헵트-5-인 디메틸포스포네이트 대신에 시스-2-옥소-3-메틸-헵트-5-엔 디메틸포스포네이트를 사용하여 상기 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 46]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐]-7-옥사비시클로[2,2,1]헵트-2-일]-N-히드록시-5-헵텐아미드
95%의 에탄올 20ml중의 실시예 1의 표제 C1화합물 200mg(0.53밀리몰)에 히드록실아민 염산염 365.7mg(5.3밀리몰) 및 아세트산나트륨 434.6mg(5.3밀리몰) 및 아세트산나트륨 43.6mg(5.3밀리몰)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 아르곤 분위기하에서 18시간 동안 환류시키고, 이어서 25℃로 냉각시키고, 에테르 200ml로 희석시킨 다음에, 물 20ml와 염수 20ml로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용출제로서 디클로마토그라피로 정제해서 표제의 화합물 105.6mg을 얻었다.
[실시예 47]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-피리딜)-3-히드록시-1-프로페닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산.
실시예 1의 2-옥소-2-시클로헥실에틸디메틸 포스포네이트 대신에 2-옥소-2-(3-피리딜)에틸디메틸 포스포 네이트(상기한 바와 같이 제조함)을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 48]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-[4-(3-피리딜)-3-히드록시-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산.
실시예 1의 2-옥소-2-시클로헥실에틸디메틸 포스포네이트 대신에 2-옥소-3-(3-피리딜)-프로필디메틸 포스포네이트를 사용하여 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 49 및 50]
[1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3α, 4α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-펜테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(신속히 이동하는 이성질체 A) 및 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3α, 4β), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-펜테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 (신속히 이동하는 이성질체 B)
A. 메틸 2-페닐프로피오네이트
메탄올 180ml와 진한 H2SO4중의 2-페닐프로피온산 8.4g(56밀리몰)을 환류 온도에서 4시간 동안 가열시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 진공 중에서 농축(약 30ml)시키고, 이것을 얼음물(약 100ml)에 부었다. 생성물을 Et2O(150ml×3회)로 추출시키고, NaHCO3포화 용액 및 물로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 여과시킨 후, 용매를 증발시켜서 황색 유상물질 8.9g을 얻었으며, 이것을 증류시켜 무색의 유상물질 8.34g(51밀리몰, 91%, 비점 73℃/1.5 mmHg)을 얻었다.
B. 2-옥소-3-페닐부틸 디메틸 포스포네이트
n-BuLi(1.6M, 62, 5ml, 100밀리몰)을 -78℃의 THF 90ml 중의 디메틸메틸 포스포네이트 12.4g(100밀리몰)의 기계적으로 교반시킨 용액에 적가했다. 이것을 -78℃에서 30분 동안 계속 교반시겼다. 이어서, 여기에 상기 A의 에스테르를 적가하여 황색 용액을 얻었다. 이 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온 시키고, 이어서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 AcOH를 첨가하여 급냉시키면서 pH5-6으로 조절 하였다. 용매를 진공 중에서 제거시키고, 여기에 물 100ml를 첨가했다. 생성물을 CH2Cl2(100ml×3회)로 추출하고, NaHCO3포화 용액 및 물로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과시킨 후 용매를 증발시켜서 황색의 유상 물질을 얻었다. 이 유상 물질을 분별시켜서 목적 화합물(31.6밀리몰, 63%, 비점 142-144℃/0.2mmHg) 8.1g을 얻었다.
C. [1β, 2α(5Z), 3α(1E), 4β]-7-[3-(3-옥소-4-페닐-1-펜테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
수소화나트륨(광유중의 50%, 201mg, 4.18밀리몰)을 아르곤 분위기하에서 증류시킨 디메톡시에탄 70ml 중에 현탁시키고, DME 10ml 중에 용해시킨 표제 B의 포스포네이트 1.45g(4.7밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시켰다. 이어서, DME 5ml중에 용해시킨 [1β, 2α(5Z), 3α, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(실시예 5에 기재된 방법으로 제조) 1.031g(3.8밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙초산 0.5ml를 첨가하여 급냉시킨 다음, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 여기에 에테르와 NaHCO3포화 용액을 첨가하여 층을 분리시켰다. 에테르 층을 NaHCO3포화 용액으로 1회 세척한 후, MgSO4로 건조시킨 다음에 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 점성 유상 물질을 얻었다. 이 유상 물질을 용출제로서 에테로-석유 에테르(2:3)을 사용하여 실리카겔 60(110g) 상에서 크로마토 그라피시켜서 유상 물질로서 표제 C의 화합물 992mg(665%)을 얻었다. 보다 더 신속히 이동하는 물질 98mg(6.5%)을 또한 단리시켜1H NMR로 동정한 결과 시스이중 결합을 가진 이성질체인 것으로 확인되었다.
D. [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3α, 4α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-펜테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(신속히 이동하는 이성질체 A)
표제 C의 화합물 0.99g(2.49밀리몰) 및 CeCl3ㆍ7.6H2O 0.954g(2.49밀리몰)을 메탄올 25ml와 THF 2ml중에 용해시켰다. 이 용액을 얼음 욕조 중에서 냉각시키고, 여기에 NaBH494.1mg(2.5밀리몰)를 30초 동안 적가했다. 얼음욕조를 제거시키고, 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후, NH4Cl 포화 용액 200ml에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(50ml×5회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후, 진공중에서 용매를 제거하여 점성 유상 물질 0.953g을 얻었다. 이것을 용출제로서 에테르-석유 에테르(3 : 2)를 사용하여 실리카겔(60g) 상에서 크로마토그라피 하여 거의 순수한 보다 신속하게 이동하는 이성질체 616mg과 보다 느리게 이동하는 이성질체([1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-펜테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르) 150mg(15%)를 얻었다. TLC 실리카겔, Et2O-석유 에테르(3 : 2), 바닐린 Rf 0.35 및 0.25. 보다 신속히 이동하는 이성질체 A를 용출제로서 같은 용매를 사용해서 다시 크로마토그라피 하여 표제 D의 화합물 605mg(61%)를 얻었다.
E. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α, 4α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-펜테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(신속히 이동하는 이성질체 A) 및 ]1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α, 4β), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-펜테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(신속히 이동하는 이성질체 B)
표제 D의 메틸 에스테르 599mg(1.5밀리몰)을 THF 75ml와 물 13.5ml에 용해시키고, 1N LiOH 용액 15ml로 처리하였다. 이혼합물을 실온에서 아르곤 분위기하에 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 옥살산 포화 용액을 첨가하여 pH를 3으로 조절한 다음, 이 혼합물을 물 450ml에 부었다. 생성물을 에테르(200ml×3회)로 추출시켰다. 에테르 추출물을 합하여 물(200ml×3회)및 NaCl 포화용액(200ml×1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공중에서 건조시켜서 유상 물질 544mg(94%)을 얻었다. 이 유상 물질을 용출제로서 CH2Cl 중의 3% MeOH를 사용하여 실리카겔 60 상에서 크로마토그라피 하여 다음의 두가지 이성질체를 얻었다. 보다 신속히 이동하는 이성질체 A는 [1β, 2α(5Z), 3β(1E, 3α, 4α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-펜테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]5-헵텐산이며, 보다 느리게 이동하는 이성질체 B(205mg)는 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α, 4β), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-펜테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산이다. 합친 분류물은 112mg으로서, 총 수율은 78%이다. TLC 실리카겔, CH2Cl2중의 5% MeOH, 바닐린 Rf 0.40 및 0.32.
C24H32O4에 대한 원소 분석 결과
이론치 : C ; 74.97%, H ; 8.39%
실측치 : C ; 74.84%, H ; 8.42%
TLC와 스펙트럼 데이타를 분석한 결과 이 시료는 95%이상이 보다 신속하게 이동하는 물질(이성질체 A)인 것으로 나타냈다.
[실시예 51]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-펜테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(느리게 이동하는 이성질체 )
실시예 49와 50에 기재한 메틸 에스테르의 느리게 이동하는 이성체, 즉 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-(3-히드록시-2-일)-5-헵텐산 펜테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 메틸에스테르 144mg (0.36밀리몰)을 THF 18ml와 물 3.2ml에 용해시켰다. 이 용액에 1N LiOH 용액 3.6ml를 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기하에 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 옥살산포화 용액을 첨가해서 pH를 3으로 조절하고, 이 혼합물을 물 150ml에 부었다. 생성물을 에테르(75ml×3회)로 추출시키고, 에테르 추출물을 합하여 물(75ml×3회)로 추출시키고, 에테르 추출물을 합하여 물(75ml×3회) 및 NaCl 포화 용액 75ml로 세척하였다. 이 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 후, 용매를 진공 중에서 제거시켜서 표제의 생성물 136mg(98%)을 얻었다. TLC-실리카겔, CH2Cl2중의 5% MeOH 바닐린 Rf=0.22.
C,24H32O4에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 74.94%, H ; 8.39%
실측치 : C ; 74.58%, H ; 8.35%
[실시예 52]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(2-메틸페닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(신속하게 이동하는 이성질체 )
A. 2-옥소-3-(2-메틸페닐)프로필 디메틸 포스포네이트
증류시킨 THF 130ml 중에 용해시킨 디메틸 메틸 포스포네이트(9.1ml, 10.5g, 77밀리몰)용액을 아르곤 분위기 하에서 -78℃로 냉각시킨 다음, 헥산중의 1.15N n-부틸리튬(70ml, 80밀리몰)의 용액으로 30분 이내에 적가 처리했다. 첨가 종료 후, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 THF 7ml 중에 용해시킨 O-톨릴아세트산의 메틸 에스테르 용액(6.56g, 40밀리몰)을 15분 동안 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 냉각욕조를 제거하고, 1시간 동안 계속교반시켰다. 반응 혼합물에 HOAc를 첨가하여 급냉시키면서 pH를 6으로 조절했다. 용매를 진공 중에서 제거시켰다. 잔류물에 물 100ml를 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2(100ml×3회)로 추출하였다. 이 추출물을 합하여 NaHCO3포화 용액으로 1회, 물로 1회 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고, 진공 중에서 용매를 제거했다. 이 잔류물을 증류시켜서 비점이 133°-135℃/0.1mmHg인 표제의 화합물을 3.8g(47%)을 얻었다.
B. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-(3-옥소-4-(2-메틸페닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
수소화나트륨(광유 중 50%, 201mg, 2.18밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 증류 디메톡시에탄 70ml 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 DME 7ml 중에 용해시킨 표제 A의 포스포네이트 1.46g(5.7밀리몰)의 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DME 5ml 중에 용해시킨 [1β, 2α(5Z), 3α, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(실시예 5에서 제조)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이 혼합물에 HOAc 0.5ml를 첨가하여 급냉시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물에 에테르 및 NaHCO3포화 용액을 첨가했다. 각 층을 분리하고, 에테르층을 NaHCO3용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 유상 물질을 얻었다. 이 유상 물질을 용출제로서 에테르-석유 에테르(1 : 2)를 사용하여 실리카겔 60(110g) 상에서 크로마토그라피시킨 후, 표제 B의 화합물 930mg(61%)을 얻었으며, 이 화합물을 방치시킨 후 정출되었다. TLC-실리카겔, Et2O-P.E.(1 : 1), U.V. +바닐린 Rf 0.33. 보다 신속히 이동하는 물질(Rf=0.45)을 단리(410mg, 27%)시켰고, 이것은 시스 이중결합을 갖는 이성질체인 것으로 특징지어졌다.
C. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(2-메틸페닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(신속히 이동하는 이성질체)
표제 B의 화합물(930mg, 2.33밀리몰)과 CeCl3ㆍ7.6 H2O(896ml, 2.33밀리몰)을 메탄올 25ml와 THF 4mL에 용해시켰다. 이 용액을 0-5℃로 냉각시킨 후, 여기에 NaBH488mg(2.33밀리몰)을 30초 이내에 적가시켰다. 얼음 욕조를 제거시키고, 이 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, NH4Cl 포화 용액 175ml 중에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(50ml×5회)로 추출하고, 건조(MgSO4)시킨 다음에, 용매를 진공 중에서 제거하여 유상의 물질을 얻었다. 이 유상 물질을 용출제로서 에테르-석유 에테르(3 : 2)를 사용하여 실리카겔 60(110g)상에서 크로마토 그라피하여 표제 C의 신속히 이동하는 이성질체 479mg(51%)와 느리게 이동하는 이성질체 184mg(20%)를 각각 얻었다. TLC : 실리카겔, Et2O-P.E.(3 : 2), 바닐린 Rf=0.39(FMI) 및 0.21(SMI)
D. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(2-메틸페닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(신속히 이동하는 이성질체)
표제 C의 메틸 에스테르 (신속히 이동하는 이성질체) 479mg(1.2밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 THF 60ml와 물11ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 1N LiOH 용액 12.0ml를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반시켰다. 이 혼합물에 옥살산 포화 용액을 첨가하여 pH를 3으로 조절한 다음에, 이 혼합물을 물 450ml에 부었다. 생성물을 에테르(200ml×3회)로 추출시켰다. 에테르 추출물을 합하여 물(200ml×3회) 및 NaCl포화 용액(200ml×1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 진공 중에서 제거했다. 유상 물질을 용출제로서 CH2Cl2중의 3% MeOH를 사용하여 실리카겔 60(50g)상에서 크로마토그라피하여 정제시킴으로써 표제의 생성물 296.5mg(64%)를 얻었다. TLC-실리카겔, CH2CL2중의 5% MeOH, 바닐린 Rf=0.24.
C24H32O4에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 74.97%, H ; 8.39%
실측치 : C ; 74.91%, H ; 8.63%
[실시예 53]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(2-메틸페닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(느리게 이동하는 이성질체)
느리게 이동하는 이성질체, 즉 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(2-메틸페닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 (실시예 52에서 제조) 184mg(0.46밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 THF 25ml와 물 4ml 중에 용해시키고, 1N LiOH 용액 4.6ml로 처리했다. 이 혼합물을 실온에서 6.5 시간 동안 교반한 다음, 옥살산 포화 용액을 첨가하여 pH 3으로 조절했다. 이 용액을 물 150mL에 붓고, 생성물을 에테르(75ml×3회)로 추출하였다. 에테르 층을 합하여 물(75ml×3회) 및 NaCl포화 용액 75ml로 세척하고, 용매를 진공중에서 제거하여 점성 유상 물질로서 표제의 생성물 165mg(93%)를 얻었다. TLC : 실리카겔, CH2Cl2중의 5% MeOH, 바닐린 Rf=0.17.
C,24H32O4에 대한 원소분석 결과 :
이론치 : C ; 74.93%, H ; 8.39%
실측치 : C ; 74.91%, H ; 8.56%
[실시예 54]
[1β 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(2-메틸페닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(신속히 이동하는 이성질체)
A. 2-옥소-3-(3-메틸페닐)프로필 디메틸 포스포네이트
증류 THF 130ml 중에 용해시킨 종류 디메틸 메틸 포스포네이트(9.1ml, 10.5g, 77밀리몰)용액을 아르곤 분위기 하에서 -78℃로 냉각시키고, 이 용액에 헥산 중에 용해시킨 1.15N n-부틸 리듐 70ml(80밀리몰)의 용액으로 30분 이내에 적가 처리하였다. 첨가 종류 후, 이 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물에 THF 7ml중에 용해시킨 m-톨릴아세트산의 메틸 에스테르 6.56g(40밀리몰)의 용액을 15분 이상 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 3.5시간동안 교반한 다음, 냉각욕조를 제고하고, 혼합물을 60분 동안 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에 아세트산을 첨가하여 급냉시키면서 pH를 6으로 조절했다. 용매를 진공 중에서 제거시키고, 잔류물에 물 70ml를 첨가했다. 생성물을 CH2Cl2(100ml×3회)로 추출 하였다. 추출물을 합하여 물로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 진공 중에서 제거시켰다. 잔류물을 진공 중에서 증류하여 비점 133-135℃/0.1mmHg인 표제 A의 포스포 네이트 5.6g(55%)를 얻었다.
B. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-(3-옥소-4-(3-메틸페닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
수소화나트륨(광유 중의 50%, 201mg, 4.18밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 증류 디메톡시에탄 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 DME 7ml중에 용해시킨 표제 A의 포스포네이트(1.46g, 5.7밀리몰)의 용액을 첨가했다. 이 혼합물이 거의 맑아지면서 보풀이 있는 고체가 석출되기 시작했다. 이 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시킨 후에, 여기에 DME 5ml 중에 용해시킨 [1β, 2α(5Z), 3α, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(1.031g, 3.8밀리몰)의 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반 방치시킨 다음, 빙초산 0.5ml를 첨가해 반응물을 급냉시켰다. 용매를 진공 중에서 제거시켰다. 잔류물에 에테르와 NaHCO3포화 용액을 첨가했다. 층들을 분리하여 에테르층을 NaHCO3용액으로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에 제거하여 황색 유상 물질을 얻었다. 이 유상 물질을 용출제로서 에테르-석유 에테르를 사용하여 실리카겔 60(110g)상에서 크로마토그라피하여 무색 유상 물질인 표제 B의 화합물 1.009g(67%)를 얻었다. TCL-실리카겔, 에테르-석유 에테르(1 : 1), 바닐린 Rf=0.34보다 신속히 이동하는 물질(Rf=0.42)을 단리(262mg, 17%)시켜 분석해본 결과 시스 이중결합을 갖는 이성질체인 것으로 동정되었다.
C. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-메틸페닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
표제 B의 화합물(1.005g, 2.5밀리몰)과 CeCl3·7.6 H2O(0.968g, 2.5밀리몰)을 메탄올 25ml와 THF 2ml 중에 용해시켰다. 이 용액을 얼음욕조 중에서 냉각시키고, 여기에 NaBH4(95.5mg, 2.5밀리몰)을 30초 이내에 적가 시켰다. 얼음 욕조를 제거시키고, 혼합물을 8분동안 교반시킨 다음 NH4Cl 포화 용액 200ml 중에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(50ml×5회)로 추출 시키고, 건조시킨 다음에, 용매를 진공 중에서 제거했다. 남아있는 유상 물질을 용출제로서 에테르-석유 에테르(1 : 1, 이어서 3 : 2)를 사용하여 실리카겔 60(110g) 상에서 크로마토그라피하여 신속히 이동하는 이성질체 634mg(63%) 및 느리고 이동하는 이성질체 210mg(21%)를 각각 얻었다. TLC : 실리카겔, Et2O-P.E(3 : 2), 바닐린 Rf=0.35(FMI) 및 0.15(SMI).
D. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-메틸페닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(신속히 이동하는 이성질체)
표제 C의 메틸 에스테르의 신속히 이동하는 이성질체(634mg, 1.59밀리몰)를 아르곤 분위기 하에서 증류 THF 75ml와 물 14ml 중에 용해시켰다. 이 용액을 1N LiOH용액 (15.9ml)으로 처리하고, 실온에서 6시간동안 교반시켰다. 이 혼합물에 옥살산 포화 용액을 첨가하여 pH 3으로 조절 하고, 이 용액을 물 450ml에 부었다. 생성물을 에테르(200×3회)로 추출시켰다. 에테르 추출물을 합해서 물(200ml×3회)와 NaCl 포화 용액 (200ml×1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 무색의 유상 물질을 얻었다. 이 유상 물질을 용출제로서 CH2Cl2중의 3% MeOH를 사용하여 실리카겔 60(50g) 상에서 크로마토그라피 하여 무색의 유상 물질로서 표제의 생성물 513mg(84%)를 얻었다. TLC : 실리카겔, CH2Cl2중의 5% MeOH, 바닐린 Rf=0.27.
C24H32O4에 대한 원소분석 결과 :
이론치 : C ; 74.97%, H ; 8.39%
실측치 : C ; 74.98%, H ; 8.42%
[실시예 55]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-메틸페닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(느리게 이동하는 이성질체)
실시예 54의 C에서 제조한 메틸 에스테르의 느리게 이동하는 이성질체, 즉 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-[3-히드록시-4-(3-메틸페닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르 210mg(0.53밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 THF 25ml와 물 5ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 1N LiOH 용액 5.3ml를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 옥살산 포화 용액을 첨가하여 pH를 3으로 조절한 다음, 이 용액을 물 150ml에 부었다. 생성물을 에테르(75ml×3회)로 추출시켰다. 추출물을 합하여 물(75ml×3회) 및 NaCl포화 용액 77mL로 세척하고, MgSO4로 전조 시키고, 용매를 진공 중에서 제거시켜 무색의 유생 물질로서 표제 생성물 191mg(94%)을 얻었다. TLC-실리카겔, CH2Cl2중의 5% MeOH, 바닐린 Rf=0.18. CH24H32O4에 대한 원소분석 결과 :
이론치 : C ; 74.97%, H ; 8.39%
실측치 : C ; 75.09%, H ; 7.39%
[실시예 56]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-메틸-4-페닐-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(신속히 이동하는 이성질체)
A. 2-옥소-3-메틸-3-페닐부틸 디메틸 포스포네이트
수소화나트륨(광유 중 50ml, 374.4mg, 7.8밀리몰)을 새로이 증류시킨 THF 5ml로 세척하고, THF 78ml중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 2-옥소-3-페닐부틸 디메틸 포스포네이트(실시예 49의 B에서 제조) (2.0g, 7.8밀리몰)을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음에, -78℃로 냉각시키고, 헥산 중의 m-BuLi 용액(1.7M 용액 4.85ml, 7.8밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안, 그리고 0℃에서 1시간 동안 교반했다 : 이 혼합물에 요오드화메틸(1.5ml, 24밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 빙초산을 첨가하여 급냉시켰다. 이 혼합물을 NaHCO3포화 용액에 조심스럽게 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트(150ml×3)로 추출하였다. 추출물을 합하여 NaHCO3포화 용액과 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 갈색의 유상물질을 얻었다. 이 유상 물질을 쿠겔로(kugelrohr)법에 의해서 증류하여 비점 170°/0.15mm인 표제 A의 포스포네이트 1.9(92%)를 얻었다.
B. [1β, 2α(5z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-(3-옥소-4-메틸-4-1-펜테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르
수소화 나트륨 (광유 중 50%, 201ml, 4.18밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 증류된 디메톡시에탄 70ml 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 DME 7ml 중에 용해시킨 표제 A의 포스포네이트(1.54g, 5.7밀리몰)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 DME 5ml 중의 [1β, 2α(5z), 3α, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(1.031g, 3.8밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이 혼합물에 빙초산 0.5ml를 첨가하여 급냉시키고, 용매를 진공 중에서 제거시켰다. 잔사에 에테르 및 NaHCO3포화 용액을 첨가했다. 층들을 분리하여, 에테르층을 NaHCO3포화 용액으로 1회 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 황색의 유상 물질을 얻었다. 이 유상 물질을 용출제로서 에테르-석유 에테르(2 : 5)를 사용하여 실리카겔 60 상에서 크로마토그라피하여 유상의 표제 B의 화합물(1.0g, 64%)를 얻었다. TLC: 실라카겔, Et2O-P.E. (1 : 1), 바닐린 Rf=0.48.
C. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-[3-히드록시-4-메틸-4-페닐-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(신속히 이동하는 이성질체)
표제 B의 궤톤(1.0g, 2.43밀리몰) 및 CeCl3ㆍ7.6 H2O(0.93g, 2.43밀리몰)을 MeOH 25ml 중에 용해시켰다. 이 용액을 얼음 욕조 중에서 냉각시키고, NaBH4(92mg, 2.43밀리몰)로 30초 이내에 조금씩 처리하였다. 얼음 욕조를 제거하고, 이 혼합물을 8분 동안 교반시킨 다음에, NH4Cl 포화 용액 200ml중에 부었다. 생성물을 EtOAc(500ml×5회)로 추출하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 진공 중에서 제거하여 유상의 물질을 얻었다. 이 유상 물질을 용출제로서 에테르-석유 에테르(2 : 3)을 사용하여 실리카겔 60(60g) 상에서 크로마토그라피 하여 표제 C의 신속히 이동하는 이성질체(690mg, 69%)와 느리게 이동하는 이성질체(97mg, 9.7%)를 얻었다. TLC: 실리카겔, Et2O-P.E. 83 : 2), 바닐린 Rf=0.46 (FMI)및 0.32(SMI).
D. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-메틸-4-페닐-1-펜테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(신속히 이동하는 이성질체)
표제 C의 메틸 에스테르 중 신속히 이동하는 이성질체(680mg, 1.76밀리몰)를 THF 75ml 및 물 15ml 중에 용해 시켰다. 이어서, 이 용액에 1N LiOH 중에 16.7ml를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 옥살산 포화 용액을 첨가하여 pH 3으로 조절하고, 이 용액을 물 450ml 중에 부었다. 생성물을 에테르 (200ml×3회)로 추출시키고, 추출물 합하여 물 (200ml×3회)로 추출시키고, 추출물을 합하여 물 (200ml×3회) 및 NaCl 포화 용액(200ml×1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거시켰다. 이 유성 물질을 용출제로서 CH2Cl2중의 3% MeOH를 사용하여 실리카겔 60(40g) 상에서 크로마토그라피하여 표제의 생성물(545mg, 82%)를 얻었다. TLC-실리카겔, CH2Cl2중의 5% MeOH, 바닐린 Rf 0.32.
C24H35O4에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 75.34%, H ; 8.8%
실측치 : C ; 75.07%, H ; 8.3%
[실시예 57]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-메틸-4-페닐-1-펜테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(느리게 이동하는 이성질체)
실시예 56의 C에서 제조한 메틸 에스테르 중 느리게 이동하는 이성질체, 즉 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-메틸-4-페닐-1-펜테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(95ml, 0.23밀리몰)을 THF 12ml와 물 2ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 1N LiOH 용액 2.3ml를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 옥살산 포화 용액을 첨가하여 pH 3으로 조절하고, 이 용액을 물 100ml에 부었다. 생성물을 에테르(50ml×3회)로 추출시켰다. 이 에테르 추출물을 합하여 물(50ml×3회) 및 NaCl 포화 용액(50ml×1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 유상 물질인 표제의 생성물 (91ml, 99%)를 얻었다. TLC : 실리카겔, CH2Cl2중의 5% MeOH, 바닐린 Rf=0.2.
C25H34O4에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 75.34%, H ; 8.60%
실측치 : C ; 75.64%, H ; 8.44%
[실시예 58]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-[3-히드록시-3-(1-메틸시클로헥실)-1-프로페닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(신속히 이동하는 이성질체 )
A. 2-옥소-2-(1-메틸시클로헥실) 디메틸 포스포네이트
n-BuLi (헥산 중의 1.15M 용액, 70ml, 80밀리몰)을 -78℃의 THF 130ml 중의 증류 디메틸 메틸포스포네이트 (9.1ml, 10.5g, 77밀리몰)의 교반 용액에 적거햇다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 계속 교반한 다음에, THF 8ml중에 용해시킨 1-1메틸-1-시클로헥산카르복실산(6.24g, 40밀리몰)의 메틸 에스테르 용액을 15분 이상 적가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 3.5시간 동안 교반시킨 다음에, 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 HOAc를 첨가하여 pH를 약 6으로 조절했다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물에 물 70ml를 첨가했다. 생성물을 CH2Cl2(100ml×3회)로 추출 하였다. 이 추출물을 합하여 물로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거해서 유생의 물질을 얻었다. 이 유상 물질을 증류하여 비점 120-122℃/0.2mm인 표제의 화합물(6.0g, 60.5%)를 얻었다.
B. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-[3-옥소-3-(1-메틸시클로헥실)-1-프로페닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, -메틸 에스테르
수소화나트륨(광유 중 30%, 201㎖, 4.18밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 증류 디메톡시에탄 70㎖중에 현탁시키고, 이어서 DME 7㎖ 중에 용해시킨 표제 A의 포스포네이트(1.42g, 5.7밀리몰)의 용액으로 처리했다. 이 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DME 5ml 중에 용해시킨 [1β, 2α(5Z), 3α, 4β]-7-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(1.031g, 3.8밀리몰)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 방치시켰다. 이 혼합물에 빙초산 0.5ml를 첨가하여 급냉시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 이 혼합물에 에테르와 NaHCO3포화 용액을 첨가하고, 층들을 분리했다. 에테르층을 NaHCO3포화 용액으로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거시켜서 황색의 유상물질을 얻었다. 이 유상 물질을 용출제로서 에테르 석유 에테르(1 : 2)를 사용하여 실리카겔60(110g)상에서 크로마토그라피 하여 유상의 표제 B의 화합물, 1.24g을 얻었다. TLC-실리카겔, Et2O-P.E.(1 : 1), 바닐린 Rf=0.48. 보다 신속히 이동하는 물질(50mg, 3%)(Rf=0.56)을 또한 단리해서 분석한 결과 시스이중 결합을 갖는 이성질체고 동정되었다.
C. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-[3-히드록시-3-(1-메틸시클로헥실)-1-프로페닐]-7-프로페닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵렌산, 메틸 에스테르(신속히 이동하는 이성질체)
표제 B의 화합물(1.226g, 3.1밀리몰)과 CeCl3·7.6H2O(1.18g, 3.1밀리몰)을 메탄올 30ml와 THF 2ml중에 용해시켰다. 이 용액을 얼음 욕조 중에서 냉각시키고, 이어서 여기에 수소화붕소 나트륨(117mg, 3.1밀리몰)을 30초 이상 적가했다. 얼음 욕조를 제거하고, 혼합물을 8분동안 교반한 다음, NH4Cl 포화용액 200ml중에 부었다. 생성물 EtOAc (50ml×5회)로 추출하고, 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거시켜 유상의 물질 (1.22g)을 얻었다. 이 유생 물질을 용출제로서 에테르-석유 에테르(1 : 1)을 사용하여 실리카겔 60(80g)상에서 크로마토그라피하여 표제 C의 화합물 준 다량 존재하는 신속히 이동하는 이성질체 930mg과 느리고 이동하는 이성질체 142mg(12%)를 얻었다. TLC-실리카겔, Et2O-PE(3 : 2), 바닐린 Rf=0.41(FMI) 및 0.2(SMI). 신속히 이동하는 이성질체를 용출제로서 벤젠중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 60상에서 다시 크로마토그라피하여 순수한 표제 C의 화합물 (620mg, 50%)를 얻었다.
D. [1β, 2α(5Z), 3α(!E, 3α), 3β]-7-[3-[3-히드록시-3-(1-메틸시클로헥실)-1-프로페닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 (신속히 이동하는 이성질체)
표제C의 메틸 에스테르(신속히 이동하는 이성질체, 620mg, 1.54밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 THF 75ml와 물 14ml중에 용해시킨후, 이어서 1N LiOH 용액 15ml로 처리했다. 이 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반 하였다. 이 혼합물에 옥살산 포화 용액을 첨가하여 pH 3으로 조절하고, 이 용액을 물 450ml에 부었다. 생성물을(200ml×3회)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 물(200×3회) 및 NaCl 포화용액(200ml×1회)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거시켜 유상 물질 574mg을 얻었다. 이 유상 물질을 용출제로서 CH2Cl2중의 3% MeOH를 사용하여 실리카겔 60(40g)상에서 크로마토그라피하여 정제해서 무색유상 물질로서 표제 생성물(479mg, 83%)를 얻었다. TLC : 실리카겔, CH2Cl2중의 5% MeOH, 바닐린 Rf=0.56.
C23H36O4에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 73.37%, H ; 9.64%
실측치 : C ; 73.06%, H ; 9.70%
[실시예 59]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-[3-히드록시-3-(1-메틸시클로헥실)-1-프로페닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 (느리게 이동하는 이성질체)
실시예 58의 C에서 제조한 느리게 이동하는 메틸 에스테르, 즉[1β, 2α(5Z), , 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-[3-히드록시-3-(1-메틸시클로헥실)-1-프로페닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 메틸 에스테르(142mg, 0.36밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 THF18ml와 물 3.2ml중에 용해시켰다. 이 용액을 1N LiOH용액 3.6ml로 처리하고, 실온에서 6.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 옥살산 포화 용액을 첨가하여 pH3으로 조절하고, 이 혼합물을 물 150ml중에 부었다. 생성물을 에테르 (75ml×3회)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 물 (75ml×3회) 및 NaCl 포화용액 (75ml×1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중세서 제거하여 유상물질 132mg을 얻었다. 이 유상 물질을 용출제로서 CH2Cl2중의 3%MeOH를 사용하여 실리카겔 60(15g)상에서 크로마토그라피하여 표제의 생성물(느리게 이동하는 이성질체)(97mg, 72%)르 얻었다. TLC: 실리카겔, CH2Cl2중의 5%MeOH , 바닐린 Rf=0.18.
C23H35O4에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 73.37%, H ; 9.64%
실측치 : C ; 73.24%, H ; 9.67%
[실시예 60]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-[3-히드록시-4-(4-메틸페닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(신속히 이동하는 이성질체)
A. 2-옥소-3-(4-메틸페닐)프로틸 디메틸 포스포네이트
증류시킨 THF 80ml중에 용해시킨 증류 디메틸 메틸포스포네이트(5.6ml, 6.44g, 47밀리몰)을 용액을 아르곤 분위기 하에서 -78℃로 냉각시키로, 이어서 헥산 (30ml, 49밀리몰)중에 용해시킨 1.64M n-부틸리튬, 용액으로 30분이내에 적가 처리했다. 첨가 종료 후, 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. THF 5ml중에 용해시킨 p-톨릴 아세트산의 메틸 에스테르(4.025g, 24.5밀리몰)의 용액을 15분 이내에 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 냉각욕조를 제거하고, 혼합물을 60분동안 더 교반하였다. 이 혼합물에 아세트산을 첨가하여 pH 6으로 조절했다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물에 물 75ml를 첨가했다. 생성물을 CH2Cl2(75ml×3회)로 추출하였다. 추출물을 합하여 NaHCO3포화 용액 75ml로 1회, 이어서 물 75ml로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거해서 유생의 물질을 얻었다. 이 유상 물질을 진공 중에서 증류시켜 비점 132-134℃/0.1mm인 표제의 포스포 네이트(3.06g, 49%)를 얻었다.
B. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-[3-옥소-4-(4-메틸페닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 메틸 에스테르
수소화나트륨(광유 중 50%, 201mg, 4.18밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 증류 디메톡시에탄 70ml중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 DME 7ml중에 용해시킨 표제 A의 포스포네이트 (1.46g, 5.7밀리몰)의 용액을 첨가했다. 보풀이 있는 고체가 석출되었다. 이 혼합물을 실온에서 90분동안 교반시킨 후, 이 혼합물에 DME 5ml중에 용해시킨 [1β, 2α(5Z), 3α, 4β]-7[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 (실시예 4에서 제조)(1.03g, 3.8밀리몰)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시킨 다음에, 이 혼합물에 빙초한 0.5ml를 첨가하여 급냉시켰다. 용매를 진공 중에서 제거했다. 잔류물에 에테르와 NaHCO3포화 용액을 첨가했다. 층들을 분리하고, 유기층을 NaHCO3용액으로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 물질을 얻었으며, 이 물질은 방치 후 정출되었다. 이것을 용출제로서 에테르-석유 에테르(1 : 3)을 사용하여 실리카겔 60상에서 크로마토그라피하여 정출된 표제 B의 화합물 1.064g(70%)를 얻었다. TLC : 실리카겔, 에테르-석유 에테르(1 : 1), 바닐린 Rf=0.36. 보다 신속히 이동하는 물질 ( Rf=0.43)을 또한 단리(228mg, 15%)시켰으며, 이것은 원소 분석 결과시스 이중 결합을 갖는 이성질체로 동정되었다.
C. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-[3-히드록시-4-(4-메틸페닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 메틸 에스테르
표제 B의 화합물(1.06g, 2.66밀리몰) 및 CeCl3·7.6 H2O(1.02g, 2.66밀리몰)을 메탄올 25ml와 THF 2ml 중에 용해시켰다. 이 용액을 얼음욕조 중에서 냉각시키고, 여기에 NaBH4(101mg, 2.66밀리몰)를 30초이내에 적가했다. 냉각욕조를 제거하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반한 다음에, NH4Cl 포화 용액 175ml 중에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(50ml×5회)로 추출시키고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거해서 유상의 물질을 얻었다. 이 유상 물질을 용출제로서 Et2O-P.E.(3 : 2)를 사용하여 실리카겔(100g)상에서 크로마토그라피하여 표제 C의 화합물(신속히 이동하는 이성질체)602mg(57%)와 느리게 이동하는 이성질체 185mG(17%)를 각각 얻었다. TLC : 실리카겔 , Et2O-P.E.(3 : 2), 바닐린 Rf=0.35(FMI) 및 0.12(SMI)
D. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-[3-히드록시-4-(4-메틸페닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(신속히 이동하는 이성질체)
상기 표제 C의 메틸 에스테르의 신속히 이동하는 이성질체(602mg, 1.5밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 THF 75ml와 물 14ml 중에 용해시켰다. 이 용액을 1N LiOH 용액 15ml로 처리하고, 이어서 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 옥살산 포화 용액을 첨가하여 pH 3으로 조절하고, 이 용액을 물 450ml 중에 부었다. 생성물을 에테르 (200ml×3회)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 물(200×3회)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 물(200ml×3회) 및 NaCl 포화 용액(200ml×1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류 유상 물질을 용출제로서 CH2Cl2중의 3% MeOH를 사용하여 실리카겔 60(50g)상에서 크로마토그라피 하여 무색 유상 물질로서 순수한 생성물 416mg(72%)를 얻었다.
TLC : 실리카겔, CH2Cl2중의 5% MeOH, 바닐린 Rf=0.30.
C24H32O2에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 74.9%, H ; 8.39%
실측치 : C ; 74.08%, H ; 8.48%
[실시예 61]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-[3-히드록시-4-(4-메틸페닐)-1-부폐닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(느리게 이동하는 이성질체)
실시예 60의 B에서 제조된 메틸 에스테르 중 느리게 이동하는 이성질체 (185mg, 0.46밀리몰)를 아르곤 분위기 하에서 THF 25ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 1N LiOH용액 4.6ml 를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 옥살산 포화용액을 첨가하여 pH3으로 조절한 다음에, 이 용액을 물 150ml중에 부었다. 생성물을 에테르(75ml×3회)로 추출하였다. 이 추출물을 합하여 물(75ml×3회) 및 NaCl포화용액 75ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 무색 유상물질로서 표제의 생성물 177mg, (99%)를 얻었다. TLC : 실리카겔, CH2Cl2중의 5% MeOH, 바닐린 Rf=0.23.
C24H32O4에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 74.97%, H ; 8.39%
실측치 : C ; 74.80%, H ; 8.08%
[ 실시예 62]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β, 4α), 4β]-7-[3-[3-히드록시-4-페닐-1-헥세닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(신속히 이동하는 이성질체)
A. 2-옥소-3-페닐펜틸 디메틸 포스포네이트
증류 THF 180ml 중에 용해시킨 증류 디메틸 메틸포스포네이트(12.8nl, 14.75g, 108밀리몰)의 용액을 -78℃에서 아르곤 분위기 하에서 냉각시켰다. 이 용액을 현편으로 교반시키면서, 이 용액에 헥산 중에 용해시킨 n-부틸리튬 용액(1.65M, 68ml, 112.4밀리몰)의 용액을 30분 이상 적가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 더 교반시킨 다음에 , 이 혼합물을 THF 15ml 중에 용해시킨 2-페닐 부티르산의 메틸 에스테르 용액(10.0g, 56.2밀리몰)로 15분 이내에 적가 처리하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 3.5시간 동안 계속 교반시켰다. 이어서 냉각욕조를 제거하고, 75분 후에 빙초산을 첨가해 pH 6으로 조절했다. 이어서, 용매의 대부분을 진공 중에서 제거하고, 여기에 물 100ml를 첨가했다. 생성물을 CH2Cl2(125ml×3회)로 추출하였다. 이 추출물을 합하여 NaHCO3포화용액(100×1회) 및 물(100ml×1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 진공 중에서 제거했다. 이것을 증류하여 비점 134-136℃/0.1mm 인 표제의 포스포네이트 10.5g(59%)을 얻었다.
B. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α, 4α), 4β]-7-[3-[3-옥소-4페닐-1-헥세닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 메틸 에스테르
수소화나트륨 (광유중 50%, 201mL, 4.18밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 증류 디메톡시에탄 70ml 중에 현탁 시켰다. 이 현탁에서 DME 7ml중에 용해시킨 표제 A의 포스포네이트 용액(1.54g, 5.7밀리몰)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 90분동안 교반한 후에 , 이 혼합물에 DME 5ml중에 용해시킨 [1β, 2α(5Z), 3α, 4β]-7-[3-[3-포르밀-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 메틸 에스테르(1.03g, 3.8밀리몰)의 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반한 다음에, 빙초산 0.5ml를 첨가하여 급냉시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물에 에테르와 NaHCO3포화 용액을 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 에테르 층을 NaHCO3포화 용액으로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 유상 물질을 얻었다. 이 유상물질을 용출제로서 에테르-석유 에테르(1 : 3)을 사용하여 HPLC로 정제하고, 이어서 실리카겔 60(100g)상에서 크로마토그라피해서 유상 물질로서 표제의 화합물 1.130g(72%)을 얻었다. TLC : 실리카겔, Et2O-P.E.(1 : 1). UV 및 바닐린 Rf=0.43.
C. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α, 4α), 4β]-7-[3-[3-히드록시-4-페닐-1-헥사닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 메틸 에스테르
표제 B의 화합물 (1.125g, 2.73밀리몰)및 CeCl3·7.6H2O(1.047g, 2.73밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 메탄올 25ml중에 용해시켰다. 이 용액을 얼음욕조에서 냉각시키고, 여기에 NaBH4, (104mg, 2.73밀리몰)을 20초이내에 조금씩 첨가하였다. 냉각 욕조를 제거하고, 8분간 교반한 후에, 이 혼합물을 NH4Cl포화용액 175ml 중에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트 (50ml×35회)로 추출하고, MgSO4로 건조시킨 후 , 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류 유상 물질을 용출제로서 에테르-석유 에테르(55:45)를 사용하여 실리카겔 60(100g) 상에서 크로마토그라피해서 표제 C의 생성물 (신속히 이동하는 이성질체) 660mg(58%)와 느리게 이동하는 이성질체(186mg, 16.5%)를 각각 얻었다. TLC : 실리카겔 , Et2O-P.E. (3 : 2), 바닐린 Rf=0.51(신속히 이동하는 이성질체) 및 0.24(느리게 이동하는 이성질체).
D. [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α, 4α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-헥세닐)-2-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 (신속히 이동하는 이성질체)
표제 C의 신속히 이동하는 이성질체(665mg, 1.58밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 THF 75ml와 물14ml중에 용해시키고, 1N LiOH 용액 15.8ml로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 6.5시간동안 교반시킨 다음에, 이 혼합물에 옥살산 포화 용액을 첨가해서 산성화시켜 pH3으로 조절했다. 이 혼합물을 물 450ml에 붓고, 생성물을 에테르 (200ml×3회)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 물 (200ml×3회) 및 NaCl포화 용액 (200ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류 유상 물질은 TLC(실리카겔, 5% MeOH/CH2Cl2바닐린)에서 2개의 주요 점적, 즉 Rf=0.49(신속히 이동하는 이성질체 A) 및 Rf=0.40(신속히 이동하는 이성질체 B)를 나타냈다. 이것을 용출제로서, CH2Cl2중의 3% MeOH를 사용하여 실리카겔 60(80g)상에서 크로마토그라피하여 3개의 푸올(pools), 즉 표제 이성질체 A중에 풍부하게 존재하는 물질 238mg, 혼합물 114mg 및 이성질체 B중에 풍부하게 존재하는 물질 294mg(총 회수량 546mg, 86.7%)를 얻었다. 표제 이성질체 A가 풍부한 푸울을 용출제로서 CH2Cl2중의 2% MeOH 를 사용하여 실리카겔 60(40g)상에서 다시 크로마토 그라피 해서 TLC 상에 순수하게 나타난 표제 이성질체 A 180.1mg을 얻었다.
C25H34O4에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 75.34%, H ; 8.60%
실측치 : C ; 75.53%, H ; 8.61%
이 물질을 방치한 후 밀납 같은 고체로 되었다.
[실시예 63]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α, 4β), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-헥세닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 (신속히 이동하는 이성질체 B)
이성질체 B에 풍부하게 존재하는 것으로 실시예 62의 D의 기재된 푸울 (194ml)을 용출제로서 CH2Cl2중의 2.5% MeOH를 사용하여 실리카겔 60(30g)상에서 다시 크로마토그라피하여 표제의 이성질체 95.4mg(신속히 이동하는 이성질체 B)를 얻었다. TLC 로 분석한 결과 이것은 이성질체 A(실시예62)로 오염된 95%이상의 순도를 나타내는 것으로 밝혀졌다. TLC : 실리카겔, 5% MeOH/CH2Cl2,바닐린 Rf=0.40, 흔적량 0.46(A), C25H34O4에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 75.34%, H ; 8.60%
실측치 : C ; 75.28%, H ; 8.35%
[실시예 64]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-헵테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 (느리게 이동하는 이성질체 )
실시예 62의 C에 기재된 느리게 이동하는 이성질체(182mg, 0.44밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 THF 25ml와 물4ml중에 용해시켰다. 이 용액을 1N LiO용액 4.4mL로 처리했다. 이 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시킨 후, 여기에 옥살산 포화 용액을 첨가하여 pH3으로 조절하였다. 이 혼합물을 물 150ml중에 붓고, 에테르 (75ml×3회)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 물 (75ml×3회) 및 NaCl 포화 용액 75mL로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거시켜 유상 물질 172mg을 얻었다. TLC(실리카겔, 5% MeOH/CH2Cl2바닐린)에 의해 Rf=0.34(이성질체 B)에서 주요 점적을 나타냈고, 이보다 상당히 작은 점적은 Rf=0.42(이성질체 A, 실시예 62)에서 나타났다. 이 유상물질을 용출제로서 CH2Cl2중의 3% MeOH를 사용하여 실리카겔 60(30g)상에서 크로파토그라피하여 밀납과 같은 고상물로서 표제의 생성물 (100.6mg, 57%)을 수득했다. TLC : 실리카겔, CH2Cl2중의 7% MeOH,바닐린 Rf=0.34(B), 소량, Rf=0.42(이성질체 A). 이 시료는 95%가 이성질체 B인 것으로 나타났다. 이 컬럼으로 부터 풍부한 이성질체A 26mg과 혼합물 (B가 보다 많은 %를 차지함) 21mg을 얻었다.
C25H34O4에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 75.34%, H ; 8.60%
실측치 : C ; 75.37%, H ; 8.50%
[실시예 65]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-메틸-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 (신속히 이동하는 이성질체 A+B)
수소화나트륨 (광유 중 50%, 649mg, 13.5밀리몰)을 증류 THF7ml로 세척하고, 아르곤 분위기 하에서 THF130ml중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 0℃이하로 냉각시키고, 이 현탁액에 디메틸 (2-옥소-헵틸)포스포네이트(3.0g, 13.5밀리몰)을 적가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음에, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 약간의 물질이 석출되었다. 이 혼합물에 헥산중에 용해시킨 1.65N n-부틸리튬 용액 (8.2ml, 13.5밀리몰)을 30분 이상 적가했다. 석출된 물질이 서서히 용해되어 황색으로 변했다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 첨가 종류 후, 황색 용액을 얻었다. 이 혼합물을 050℃로 냉각시키고, 여기에 요오드화 메틸(1.27ml, 20.3밀리몰)을 첨가했다. 색이 거의 즉시로 흐려졌다. 이 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, -15℃내지-20℃에서 1시간 동안 더 교반시켰다. 반응 혼합물에 아세트산을 첨가하여 급냉시켰다. 대부분의 용매를 진공중에서 제거시켰다. 잔류물에 묽은 NaHCO3용액 75ml를 첨가했다. 생성물을 CH2Cl2(60ml×3회)로 추출하였다. 추출물을 모아서 NaHCO3포화 용액 60ml와 NaCl포화 용액 60ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거시켜 황색의 유상 물질 2.55g을 얻었다. 이 유상 물질을 쿠겔로법에 의해 증류해서 포스포네이트 (Ⅰ)2.17g(68%)을 얻었다.
수소화나트륨 (광유 중 50%, 201mg, 4.18밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 증류 디메톡시에탄70ml중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 교반하면서, 이 현탁액에 DME 7ml중에 용해시킨 포스포네이트 (Ⅰ)의 용액 (1.35g, 5.7밀리몰)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DME 5ml중에 용해시킨 하기 구조식의 알데히드(Ⅱ)
1.03g의 용액 (3.8밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이 혼합물에 아세트산 (0.5ml)를 첨가시켰다. 이 혼합물에 아세트산 (0.5ml)를 첨가하여 급냉시켰다. 대부분의 용매를 진공중에서 제거시켰다. 잔류물에 에테르 및 NaHCO3포화용액을 첨가했다. 층들은 분리시켰다. 에테르 층을 NaHCO3포화 용액을 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거시켜 유상의 물질을 얻었다. 이것을 용출제로서 에테르-석유 에테르(1:3)을 사용하여 실리카겔 60(140g)상에서 크로마토그라피하여 상기 화합물(Ⅲ)826mg을 얻었다. TLC : 실리카겔 , Et2O-P.E.(1:1), UV 및 바닐린 Rf=0.45
상기 화합물 (Ⅲ)(820mg, 2.18밀리몰)과 CeCl3·7.6H2O(836mg, 2.18밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 메탄올 20ml와 THF2ml중에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 NaBH4(83mg, 2.18밀리몰)을 20초 이내에 조금씩 첨가했다. 얼음 욕조를 제거하고, 혼합물을 8분 동안 교반한 다음에, 이 혼합물을 NH4Cl포화 용액 150ml에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트 (50ml×5회)로 추출시키고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거시켜 유상의 물질 790mg을 얻었다. 이 유상 물질을 용출제로서 에테르-석유 에테르(1:1)을 사용하여 실리카겔60 (62g)상에서 크로마토그라피하여, 상기 화합물 (Ⅳ)를 얻었다. TLC : 실리카겔 , Et2O-P.E.(3:2), UV 및 바닐린 Rf=0.39. 이 화합물 (Ⅳ)를 용출제로서 벤젠중의 15% EtOAc를 사용하여 실리카겔 60(40g)상에서 다시 크로마토그라피하여 순수한 화합물(Ⅳ)(508mg, 62%)를 얻었다.
[표제 화합물의 제조]
상기 화합물(Ⅰ)(500mg, 1.32밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 THF 60ml와 물10ml중에 용해시키고, 1N LiOH용액 13.2ml로 처리했다. 이 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 옥살산 포화 용액을 첨가하여 pH3으로 산성화시키고, 이어서 물 375ml에 부었다. 생성물을 에테르 (175ml×3회)로 추출하고, 물 (175ml×3회) 및 NaCl포화 용액 175ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거해서 유상의 물질 494mg을 얻었다. 이 유상 물질을 용출제로서 CH2Cl2중의 2.5%MeOH를 사용하여 실리카겔 60 (50g)상에서 크로마토그라피하여 상기 표제의 순수한 화합물(Ⅴ)(394.6mg, 82%)를 얻었다. TLC : 실리카겔, CH2Cl2중의 5% MeOH,바닐린 Rf=0.34.
C22H36O4에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 72.49%, H ; 9.95%
실측치 : C ; 72.57%, H ; 10.05%
[ 실시예 66]
[1β, 2α(5Z), 3β(1E), 4α]-7-[3-(4-에틸-3-히드록시-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 (신속히 이동하는 이성질체 )
수소화나트륨 (광유 중의 50%, 720ng, 15밀리몰)을 증류 THF 7ml로 세척하고, 아르곤 분위기 하에서 THF130ml중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 0℃이하로 냉각시키고, 이 현탁액에 디메틸 (2-옥소헵틸)포그포네이트(3.0g, 13.5밀리몰)을 15분 동안 적가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음에, 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 한편으로 교반하면서, 이 혼합물에 헥산중에 용해시킨 1.65M n-부틸리튬 용액 (8.2ml, 13.5밀리몰)을 15분 이상 적가시키고, 이 혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 교반시켰다. 이 혼합물을 -50℃로 냉각시킨 후에 , 이 혼합물에 증류 요오드화 에틸(2.16ml, 4.2g, 27밀리몰)을 첨가했다. 이 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음에, 이 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 더 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물에 빙초산 1.5ml를 첨가하여 급냉시켰다. 용매의 대부분을 진공 중에서 제거시키고, 잔류물에 묽은 NaHCO3용액 75ml를 첨가했다. 생성물을 에틸 아세테이트 (60ml×3회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 NaHCO3포화용액60ml와 NaCl포화용액 60ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거시켜 황색의 유상 물질을 얻었다. 이 유상물질을 증류하여 비점 105℃-107℃/0.2mm인 유상물질로서 상기 표제의 화합물(Ⅰ)(약1.8g, 약 53%)를 얻었다.
수소화나트륨 (광유 중의 50%, 201mg, 4.18밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 증류 디메톡시에탄 70ml중에 현탁 시켰다. 이 현탁액을 한편으로 교반하면서, 이 현탁액에 DME7ml중에 용해시킨 포스포네이트(Ⅰ)의 용액 (1.425g, 5.7밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 100분 동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물에 DME 5ml중에 용해시킨 하기 구조식의 알데히드(Ⅱ)
1.03g의 용액 (3.8밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이 혼합물에 HOAc 0.5ml를 첨가해서, 급냉시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 에테르와 NaHCO3포화 용액에 용해시켰다. 층들을 분리시키고, 에테르층을 NaHCO3포화용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거해서 황색의 유상 물질을 얻었다. 이 유상물질을 에테르-석유 에테르 (1:3)을 사용하여 실리카겔 60 (140g)상에서 크로마토그라피하여 무색 유상의 물질 (Ⅲ)(0.887g, 60%)를 얻었다. TLC : 실리카겔, 에테르-석유에테르(1:1), UV 및 바닐린 ; Rf=0.52.
상기 화합물 (III)(0.880g, 2.25밀리몰)과 CeCl3·7.6H2O(0.864g, 2.25밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 MeOH 20ml중에 용해시켰다. 이 용액을 얼음 욕조 중에서 냉각시키고, 이 용액에 NaBH40.085g(2.25밀리몰)을 30초 이내에 조금씩 첨가했다. 냉각요가조를 제거하고, 이 혼합물을 8분 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 NH4Cl포화 용액 175ml에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트 (50ml×5회)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거 시켜서 유상 물질 0.88g을 얻었다. 이 유상 물질을 용출제로서 에테르-석유 에테르 (2:3)을 사용하여 실리카겔 60 (70g)상에서 크로마토그라피하여 신속히 이동하는 이성질체(Ⅳ)(453mg, 51.3%)를 얻었다. TLC : 실리카겔, Et2O-석유 에테르(3:2), 바닐린 Rf=0.40(FMI)
[표제 화합물의 제조]
메틸 에스테르 (Ⅳ)의 신속히 이동하는 이성질체(452mg, 1.15밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 THF 60ml와 물10ml중에 용해시켰다. 이 용액을 1N LiOH용액 11.5ml로 처리하고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다.이 용액을 옥살산 포화 용액을 첨가하여 pH3으로 조절한 후, 이 용액을 물 375ml에 부었다. 생성물을 에테르 (175ml×3회)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 물 (175ml×3회) 및 NaCl 포화 용액 175ml로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거시켜서 유상 물질 440ml을 얻었다. 이 유상 물질을 용출제로서 CH2Cl2중의 3% MeOH를 사용하여 실리카겔 60 (50g)상에서 크로마토그라피하여 유상 물질(Ⅴ)를 얻었다. TLC : 실리카겔, CH2Cl2중의 5% MeOH,바닐린, Rf=0.32,13C NMR분석 결과 이 유상 물질은 이성질체들의 혼합물 (FMI A 및 B 1:1)인 것으로 나타났다.
C23H38O4에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 72.98%, H ; 10.12%
실측치 : C ; 73.17%, H ; 10.12%
[ 실시예 67 ]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E), 4β]-7-[3-[3-히드록시-3-(1, 2, 3, 4-테트라히드로로-1-나프탈레닐)-1-프로페닐]-7옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(이성질체 B)
하기 이성질체 B(Ⅰ)의 메틸 에스테르
(446ml, 1.1밀리몰. 실시예 68의 제조 참조)를 아르곤 분위기 하에서 THF 50ml와 물9ml중에 용해시켰다. 이 용액에 1N LiOH 용액 11ml 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 7.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 옥살산 포화 용액을 첨가하여 pH3으로 조절하고, 이 혼합물을 물 300ml에서 부었다. 생성물을 에테르(125ml×3회)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 물(125ml×3회) 및 NaCl 포화 용액 (125ml×1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류 유상 물질 470mg을 용출제로서 CH2Cl2중의 3% MeOH를 사용하여 실리카겔 60상에서 크로마토그라피하여 유상 물질(Ⅱ) 240.9mg(53%)를 얻었다. TLC : 실리카겔, CH2Cl2중의 5% MeOH,바닐린 Rf=0.27.
C26H34O4·0.25H2O에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 75.24%, H ; 8.38%
실측치 : C ; 75.25%, H ; 8.38%
[실시예 68 ]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E), 4β]-7-[3-[3-히드록시-(1, 2, 3, 4-테트라히드로로-1-나프탈레닐)-1-프로페닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(이성질체A)
3구 플라스크(1000ml)에 적하 깔때기 , 냉각기 및 아세틸렌 가스 유입관을 장치했다. 이 시스템을 질소 기류하에서 불꽃으로 건조시켰다. 이 시스템을 실온까지 냉각시킨 후, 적하 깔때기에 MeMgBR(1000ml, 0.3몰, Et2O중의 3M)을 충입시키고, 이어섯 3구 플라스크에 THF 200ml를 넣었다. -78℃의 트랩과 진한 H2SO4을 통과시킨 아세틸렌 가스를 실온에서 자기식(磁氣式)교반기로 교반시키면서 THF를 통해서 기포를 발생시켰다. THF를 10분이내에 아세틸렌으로 포화시켰다. 이어서, 이 혼합물에 실온에서 MeMgBR을 1회에 약 5ml씩 분할해서 첨가했다. 첨가를 2.5시간 동안 계속했다. 반응혼합물은 암녹색 현탁액으로 되었다. 첨가 종료후, 반응 혼합물을 더 교반시켰다. MeMgBR용 적하 깔때기를 THF(아르곤 존재하에 62mLO)중의 테트랄론(38ml, 0.287밀리몰)을 넣은 적하 깔때기로 조심스럽게 대치시켰다. 만응 혼합물을 0℃로 낸각시키고, 여기에 테트랄론을 45분이상 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 철야교반하였다. 이 반응혼합물을 NH4Cl포화용액(200ml vol+100ml)을 함유하고 있는 얼음에 부었다. THF층을 제거하고, 물 층을 Et2O(300ml×4회)로 추출하였다. 유기층들(THF 및 Et2O)을 합하여 H2O(200ml×2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜서 갈색 유상 물질(45g)을 얻었으며, 이 유상 물질을 분별시켰다. 82°-90℃ 0.3mmHg의 분류물은 출발물질로 오염된 목적화합물이 풍부했다. 이 분류물을 용출제로서 석유 에테르/EtOAc(5 : 1)을 사용하여 정제해서 순수한 무색의 유상 물질(20g, 0.12몰, 42%)을 얻었다.
건조 CH2Cl27.2ml중의 디에틸 클로로아인산염(3.1g, 0.02몰)을 0℃의 건조 CH2Cl220ml중의 알코올(Ⅰ)(3.4g, 0.02몰) 및 Et3N(2.8ml, 0.02몰)에 적가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염수 약 50ml에 붓고, 생성물을 CHCl3(50ml×3회)로 추출하였다. CHCl3층들을 합하여 염수 40ml로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 용매를 증발시켜 황색 유상 물질 6.5g을 얻었으며, 이 유상물질을 용출제로서 에테르/EtOAc(9/1, 1L)및 CH2Cl2/MeOH(93/7)을 사용하여 SiO2컬럼(실리카 60, 175g)에 의해 정제시켜서 약간 갈색의 유상 물질(4.96g, 17밀리몰, 85%)를 얻었다.
MeOH 12ml중의 포스포네이트(Ⅱ)(3.76g, 12.8밀리몰)을 실온에서 Et2NH(24g, 3.28밀리몰)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 96시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서 갈색의 유상물질을 얻었으며, 이 유상물질을 CH2Cl2중의 1-2% MeOH를 사용하여 SiO2컬럼(SilicAR CC-7, 120g)에 의해 정제시켜서 약간 갈색의 유상물질(3.89g, 10.68밀리몰, 83%)를 얻었다.
엔아민(Ⅲ)(2.9g, 7.9밀리몰)을 THF 120ml, H2O 25ml 및 TFA 25ml중에 용해시켰다. 이 용액을 24시간동안 온화하게 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 80ml에 용해시키고, 이 용액을 NaHCO3포화용액 40ml로 세척하였다. 물 층을 EtOAc 80ml로 다시 추출시켰다. EtOAc층들을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 이것을 여과시키고, 용매를 증발시켜 황갈색 유상물질(2.4g)을 얻었으며, 이 유상물질을 용출제로서 CH2Cl2중의 1% MeOH를 사용하여 컬럼(SilicAR CC-7, 약 80g)에 의해 정제하였다. 주 분류물을 쿠겔로트 증류에 의해 정제시켜 황색 유상물질(약 1.96g, 6.32밀리몰, 80%)를 얻었다. 목적 생성물을 225℃/0.03mmHg의 욕조 온도에서 증류시켜서 얻었다.
(Ⅳ)의 제조
건조 증류 디메톡시에탄 70ml중의 수소화나트륨(201mg, 광유 중 50% NaH, 1.48밀리몰)의 현탁액을 아르곤 분위기하에서 교반하고, 이 현탁액에 DME 7ml중에 용해시킨 포스포네이트(Ⅳ)(1.77g, 5.7밀리몰)의 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 100분동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물에 DME 5ml중에 용해시킨 하기 알데히드(Ⅴ)
의 용액 (1.03g, 3.8밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 빙초산 0.5ml을 첨가하여 급냉시키고, 용매를 진공중에서 제거시켰다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, NaHCO3포화용액으로 2회 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거했다. 황색 유상 물질을 실리카겔 60(140g)상에서 크로마토그라피하여 무색의 유상물질(Ⅵ)1.33g(83%)를 얻었다. TLC-실리카겔, 에테르-석유 에테르(1:1), UV +I2Rf=0.35.시스 이중 결합을 갖고 있는 이성질체도 또한 얻어졌다.(99mg, 6%, Rf=0.46).
(Ⅶ)의 제조
화합물(Ⅵ)(1.33g, 3.15밀리몰) 및 CeCl2-7.6H2O(1.21g, 3.15밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 메탄올 25ml중에 용해시켰다. 이 용액을 한편으로 교반시키면서 얼음 욕조 중에서 냉각시키고, 여기에 NaBH4(119mg, 3.15밀리몰)을 30초이내에 조금씩 첨가했다. 냉각 욕조를 제거하고, 혼합물을 8분동안 교반시킨 다음, NH4Cl포화 용액 200ml에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(50ml×5회)로 추출시키고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하여. 유상물질 1.33g을 얻었다. 이 유상물질을 에테르-석유 에테르(1 : 1)을 사용하여 실리카겔 60(100g)상에서 크로마토그라피 하였다. TLC : 실리카겔, 에테르-석유 에테르(3 : 2), 바닐린 3개의 이성질체, 즉 A(Ⅶ) 479mg(36%) Rf=0.40, B, 620mg(47%) Rf=0.29(실시예 67참조) 및 C, 154mg(11.5%) Rf=0.20를 얻었다. 각 이성질체들을 다시 크로마토그라피해서 소량의 불순물을 제거했다.
[표제 화합물의 제조]
이성질체 A의 메틸 에스테르(Ⅶ, 381mg, 0.9밀리몰)을 아르곤 분위기하에서 THF 40ml와 물 8ml중에 용해시켜서 1N LiOH용액 9.0ml로 처리했다. 이 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시킨 다음에, 이 혼합물에 옥살산 포화용액을 첨가해서 pH3-4로 조절하였다. 이 용액을 물 250ml에 붓고, Et2O(100ml×3회)로 추출시켰다. 에테르 추출물을 합하여 물(100ml×3회) 및 NaCl포화용액 100ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거시켜 유상의 물질을 얻었다. 이 유상물질을 용출제로서 CH2Cl2중의 3% MeOH를 사용하여 실리카겔 60(50g)상에서 크로마토그라피하여 유상물질(Ⅷ), G 947025를 얻었다. TLC : 실리카겔, CH2Cl2중의 5% MeOH,바닐린 Rf=0.35.
C26H34O4·0.4H2O에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 74.75%, H ; 8.40%
실측치 : C ; 74.71%, H ; 8.34%
[실시예 69]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E)4β]-7-[3-[4-시클로헥실-3-히드록시-1-펜테닐)-7-옥사비시클로[2, 2, 1]헵트-2-일]-5-헵텐산(느리게 이동하는 이성질체)
(Ⅰ)의 제조
2-페닐프로피온산의 메틸 에스테르(5.15g, 31.4밀리몰)을 빙초산 100ml중에 옹해시키고, 이 용액을 산화 백금 0.2g으로 처리했다. 이것을 최대로 53psi에서 철야 수소첨가시켰다(5.5시간 내에 완전 흡수됨). 촉매를 여과해서 제거해 버리고, 아세트산의 대부분을 진공 중에서 제거시켰다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, NaHCO3포화용액으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거시킨후 , 생성물(Ⅰ)을 증류시켜 비점 40-42℃/0.5mm인 물질 4.55g(85%)을 얻었다.
(Ⅱ)의 제조
증류 디메틸 메틸 포스포네이트(5.81ml, 6.74g, 19밀리몰)을 증류 THF 80ml중에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 한편으로 이 용액을 교반시키면서, 여기에 헥산중의 n-부틸리튬 1.65M 용액을 30분이내에 적가했다. 이 혼합물을 30분동안 더 교반한후, 이 혼합물에 THF 5ml중에 용해시킨 상기 물질(Ⅰ)(4.36g, 25.6밀리몰)의 용액을 10분이내에 적가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 3.5시간 동안 교반시키고, 냉각 욕조를 제거시킨다음, 1시간 동안 계속 교반시켰다. 이 혼합물에 빙초산을 첨가하여 pH6으로 조절했다. 용매의 대부분을 진공 중에서 제거시키고, 이 반응 혼합물에 물 75ml를 첨가했다. 생성물을 CH2Cl2(75ml×3회)로 추출시키고, 추출물을 모아서 NaHCO3포화용액 75ml와 물 75ml로 세척했다. MgSO4로 건조시킨후, 용매를 진공중에서 제거하고, 생성물을 증류시켜서 상기 물질(Ⅱ) 4.55g(68%)(비점 122-124℃/0.01mm)를 얻었다.
(Ⅳ)의 제조
수소화나트륨(광유중 50%, 201mg, 4.18밀리몰)을 아르곤 분위기하에서 증류 디메톡시에탄 70ml중에 현탁시키고, 이 현탁액에 DME 7ml중에 용해시킨 포스포네이트(Ⅱ)(1.49g, 5.7밀리몰)의 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 90분동안 교반시킨 다음, 이 혼합물에 DME 5ml중에 용해시킨 하기 알데히드(Ⅲ),
(1.03g, 3.8밀리몰)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반시킨 후, 이 혼합물에 아세트산 0.5ml를 첨가해서 급냉시키고, 용매를 진공중에서 제거시켰다. 잔류물을 에테르 및 NaHCO3포화용액 중에 용해시켰다. 층들을 분리시키고, 에테르층을 NaHCO3포화용액으로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공중에서 건조시켰다. 생성된 유상 물질을 용출제로서 에테르-석유 에테르(1 : 3) 을 사용하여 실리카겔 60 (140g)상에서 크로마토그라피하여 유상의 화합물(Ⅳ)(1.181g, 77%)를 얻었다. TLC : 실리카겔, Et2O-P.E.(1 : 1), UV 및 바닐린, Rf=0.45.
(Ⅴ)의 제조
케톤(Ⅳ)(1.176g, 2.91밀리몰)과 CeCl2·7.6H2O(1.116g, 2.91밀리몰)을 메탄올 25ml에 용해시키고, 이 용액을 아르곤 분위기하에서 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(111mg, 2.91밀리몰)을 20초이내에 조금씩 적가시켰다. 얼음 욕조를 제거하고, 이 혼합물을 8분 동안 교반시킨 후, NH4Cl포화용액 75ml에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(50ml×5회)로 추출시키고, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 건조시켰다. 잔류하는 유상물질을 용출제로서 에테르-석유 에테르(55 : 45)를 사용하여 실리카겔 60(100g)상에서 크로마토그라피하여 신속히 이동하는 이성질체 708mg(60%)와 느리게 이동하는 이성질체 258mg(22%)를 얻었다. TLC : 실리카겔, Et2O-P.E.(3 : 2), 바닐린, Rf=0.24(SMI) 및 0.47(FMI). SMI는 단일 이성질체인 것으로 나타났다.
[표제 화합물의 제조]
메틸 에스테르중 느리게 이동하는 이성질체(Ⅴ)(253mg, 0.62밀리몰)을 아르곤 분위기하에서 THF 30ml와 H2O 5ml중에 용해시키고, 이 용액을 1N LiOH용액 6.2ml로 처리했다. 이 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시킨후, 이 혼합물에 옥살산 포화용액을 첨가하여 pH3으로 조절했다. 이 용액을 H2O 200ml에 붓고, 생성물을 에테르(100ml×3회)로 추출시켰다. 추출물을 합하여 물(100ml×3회) 및 NaCl 포화 용액 100ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거시켰다. 잔류 유상물질을 용출제로서 CH2Cl2중의 3% MeOH를 사용하여 실리카겔 60(25g)상에서 크로마토그라피하여 물질(Ⅵ)(178.6mg, 74%)를 얻었으며, 이 물질은 방치후 밀납과 같은 고체로 되었다. TLC-실리카겔, CH2Cl2중의 5% MeOH,바닐린, Rf=0.27. TLC 및13C NMR로 분석 결과 이 물질은 단일 이성질체인 것으로 나타났다.
C24H38O4에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 73.81%, H ; 9.81%
실측치 : C ; 73.70%, H ; 9.55%.
[ 실시예 70 ]
[1β, 2α(5Z), 3α(1E) 4β]-7-[3-[4-시클로헥실-3-히드록시-1-펜틸]-7-옥사비시클로[2, 2, 1]헵트-2-일]-5-헵텐산(신속히 이동하는 이성질체 A 및 B)
실시예 69에 기재된 메틸 에스테르 중 신속히 이동하는 이성질체(480mg, 1.12밀리몰)을 아르곤 분위기하에서 THF 60ml와 물 10ml중에 용해시켰다. 이 용액에 1N LiOH용액 11.2ml를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서6.5시간동안 교반하였다.이 혼합물에 옥살산 포화용액을 첨가하여 pH3으로 조절하고, 이 혼합물을 물 375ml에 부었다. 생성물을 에테르(175ml×3회)로 추출시켰다. 추출물을 합하여 물(175ml×3회)와 NaCl포화용액 175ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거해서 유상물질 486mg을 얻었다.
유리산의 대부분(약 460mg)을 용출제로서 CH2Cl2중의 2.5% MeOH를 사용하여 실리카겔 60(55g)상에서 크로마토그라피하여 주 푸울(311.5mg)과 작은 푸울(44.9mg)을 얻었으며, 총 수율은 77%이었다. 이들은 모두 TLC(실리카겔, 5% MeOH/CH2Cl2, 바닐린, Rf=0.41)상에 단일 점적으로 나타났다.
C24H38O4에 대한 원소 분석 결과 :
이론치 : C ; 73.81%, H ; 9.81%
실측치 : G653186, C ; 73.58%, H ; 9.48%
Claims (42)
- 하기 구조식 화합물 및 이들의 입체 이성질체.
상기 식중, A 및 B는 서로 같거나 또는 상이한 것으로서, A는 CH=CH 또는 (CH2)2이고, B는 CH=CH, C≡C 또는 (CH2)2이고, m은 1 내지 8이고, X는 OH,, CO2R1(R1은 H 또는 저급알킬기임), 또는
[Z는 H, 저급알킬, 또는 아릴, SO2Q(Q는 저급 알킬 또는 아릴기임),
, 또는 OR2(R2는 H임)]이고, Y는 알킬(단, A와 B중 적어도 1개는 CH=CH이외의 기이고, X는 CO2R1이외의 기임), 치환 알킬, 아릴-저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 알키닐, 아릴, 피리딜, 피리딜-저급 알킬, 치환 피리딜, 티에닐, 티에닐-알킬, 치환 티에닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 치환 시클로알킬알킬기이고,
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내되 , 단
가 이중 결합을 나타낼 경우에, A는 CH=CH이고, B는 CH=CH 또는 (CH2)2이고, Y는 알케닐 또는 알키닐 이외의 기이다.
- 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물 및 그의 입체 이성질체.
상기 식중, A 및 B는 서로 같거나 또는 상이한 것으로서, A는 CH=CH 또는 (C H2)2이고 , B는 CH=CH, C≡C 또는 (CH2)2이고, m은 1 내지 8이고, X는 OH,, CO2R1(R1은 H 또는 저급알킬기임), 또는
[Z는 H, 저급알킬, 또는 아릴, SO2Q(Q는 저급 알킬 또는 아릴기임),
또는 OR2(R2는 H임)]이고, Y는 알킬(단, A와 B중의 적어도 1개는 CH=CH이외의 기이고, X는 CO2R1이외의 기임), 치환 알킬, 아릴-저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 알키닐, 아릴, 피리딜, 피리딜-저급 알킬, 치환 피리딜, 티에닐, 티에닐알킬, 치환 티에닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 치환 시클로알킬알킬기이다.
- 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물 및 그의 입체 이성질체.
상기 식중, A 및 B는 서로 같거나 또는 상이한 것으로서, A는 CH=CH 또는 (CH2)2이고, B는 CH=CH, C≡C 또는 (CH2)2이고, m은 1 내지 8이고, X는 OH,, CO2R1(R1은 H 또는 저급알킬기임), 또는
[Z는 H, 저급알킬, 또는 아릴, SO2Q(Q는 저급 알킬 또는 아릴기임),
또는 OR2(R2는 H임)]이고, Y는 알킬(단, A와 B중의 적어도 1개는 CH=CH이외의 기이고, X는 CO2R1이외의 기임), 치환 알킬, 아릴-저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 피리딜, 피리딜-저급 알킬, 치환 피리딜, 티에닐, 티에닐알킬, 치환 티에닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 치환 시클로알킬알킬기이다.
- 제2항에 있어서, A가 (CH2)2또는 CH=CH이고, B가 (CH2)2또는 CH=CH인 화합물.
- 제4항에 있어서, X가 CO2R1,또는
(Q는 페닐 또는 저급 알킬기임)인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 알킬, 페닐-알킬, 티에닐-알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기인 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 OH,또는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가
인 화합물. - 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 각각의 메틸에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4, 4-디메틸-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4, 4-디메틸-1-옥테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 각각의 메틸 에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-6-[3-(3-히드록시-3-시클로헥실-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(1H-테트라졸-5-일)-4-헥센 또는 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-6-[3-(3-히드록시-3-시클로헥실-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-(1H-테트라졸-5-일)-4-헥센인 화합물.
- 제1항에 있어서, [1β, 2β, 3α(3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-1-옥틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-1-옥틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 메틸 에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(4-시클로펜틸-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(4-시클로펜틸-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 각각의 메틸 에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 각각의 메틸 에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로펜틸-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-시클로펜틸-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 각각의 메틸 에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-N-아세틸-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐아미드인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-(페닐술포닐)-5-헵텐아미드인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-(페닐술포닐)-5-헵텐아미드인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헥실-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-시클로헵틸-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-시클로헵틸-3-히드록시-1-프로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 또는 각각의 메틸 에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(4-시클로헥실-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(4-시클로헥실-3-히드록시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 또는 각각의 메틸 에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3히드록시-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-[3-히드록시-4-3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 또는 각각의 메틸 에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-[3-히드록시-4-(3-티에닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-[3-히드록시-4-(3-티에닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 또는 각각의 메틸 에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페녹시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 [1β, 2β(5Z), 3α(1E, 3R*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페녹시-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, 또는 각각의 메틸 에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3S*), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 또는 그의 메틸 에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α, 4α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-펜테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산, [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-펜테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 또는 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-펜테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 또는 각각의 메틸 에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-[3-히드록시-4-(2-메틸페닐)-1-부테닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 또는 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-[3-히드록시-4-(2-메틸페닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 또는 각각의 메틸 에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-(3-메틸페닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 또는 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-[3-히드록시-4-(3-메틸페닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 또는 각각의 메틸 에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-메틸-4-페닐-1-펜테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 또는 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-메틸-4-페닐-1-펜테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 또는 각각의 메틸 에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-[3-히드록시-3-(1-메틸시클로헥실)-1-프로페닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 또는 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-[3-히드록시-3-(1-메틸시클로헥실)-1-프로페닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 또는 각각의 메틸 에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α), 4β]-7-[3-[3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 또는 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-[3-히드록시-4-(4-메틸페닐)-1-부테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 또는 각각의 메틸 에스테르인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α, 4α), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-헥세닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 또는 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3α, 4β), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-헥세닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 또는 [1β, 2α(5Z), 3α(1E, 3β), 4β]-7-[3-(3-히드록시-4-페닐-1-헵테닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산 , 또는 각각의 메틸 에스테르인 화합물.
- 하기 구조식(Ⅶ)의 화합물을 불활성 유기용매중에서 염기성 조건하에 하기 구조식(A)의 화합물과 반응시켜서 하기 구조식(Ⅷ)의 화합물을 얻고, 이 구조식(Ⅷ)의 화합물을 환원시켜서 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 입체 이성질체들의 제조방법.
상기 식중, A및 B는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, A는 CH=CH 또는 (CH2)2이고 , B는 CH=CH, C≡C 또는 (CH2)2이고, m은 1-8이고, X는 OH,, CO2R1(R1은 H 또는 저급알킬기임), 또는
[Z는 H, 저급알킬, 또는 아릴, SO2-Q(Q는 저급 알킬, 또는 아릴기임),
, 또는 OR2(R2는 H임)]이고, Y는 알킬(단, A및 B중 적어도 1개는 CH=CH이외의 기이고, X는 CO2R1이외의 기임), 치환 알킬, 아릴-저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 피리딜, 피리딜-저급 알킬, 치환 피리딜, 티에닐, 티에닐-알킬, 치환 티에닐, 시클로알킬, 치환 시클로 알킬, 시클로알킬알킬, 또는 치환 시클로알킬알킬기이고,
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고 , 단
가 이중 결합을 나타낼 경우에, A는 CH=CH이고, B는 CH=CH 또는 (CH2)2이고, Y는 알케닐 또는 알키닐기 이외의 기이고, 상기 구조식(VII)에서, R1은 저급 알킬기이다.
- 제33항에 있어서, 구조식(Ⅰ)의 화합물을 염기로 처리하고, 이어서 산으로 처리하여 R1이 수소인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제34항에 있어서, R1이 수소인 화합물을 커플링제 존재하에 p-니트로페놀과 반응시키고, 생성된 화합물을 하기 구조식
(식중, M은 알칼리 금속임)의 화합물과 반응시켜서 X가(여기에서, Z는
임)인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제33항에 있어서, R1이 저급 알킬기인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 불활성 용매 중에서 강염기 존재하에 히드록실아민과 반응시킨후, 중화시켜서 하기 구조식
(식 중, X는이고 , Z는 OH기임)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제33항에 있어서, R1이 저급 알킬기인 화합물을 불활성 용매 존재하에 LiAlH4와 반응시켜서 X가 OH기인 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제33항에 있어서, 하기 구조식
의 화합물을 염기 존재하에 하기 구조식.
(식중, m1은 1 내지 8임)의 화합물과 반응시켜서 하기 구조식
의 화합물을 얻고, 이 화합물을 콜린스 산화 반응을 행하여 하기 구조식
의 알데히드 화합물을 얻고, 이 알데히드 화합물을 디알콕시 포스포네이트와 반응시켜서 하기 구조식
의 화합물을 얻고, 이어서 이 화합물을 환원시켜서 하기 구조식
의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제33항에 있어서, 하기 구조식
(식중, A는 (CH2)2또는 -CH=CH-임)의 화합물을 테트라히드라푸란 중의 포테슘 t-부톡시드 또는 디메틸술폭시드 중의 수소화나트륨 존재하에 하기 구조식
(식중, X1는 Cl 또는 Br임)의 포스포네이트와 반응시키고, 이어서 생성물을 테트라히드로푸란 중의 포태슘t-부톡시드와 같은 염기로 처리하여 하기 구조식
(식중, A는 상기 정의한 바와 같음)의 이논 화합물을 얻고, 이어서 이 이혼 화합물을 NaBH4-CeCl3로 환원시켜서 B가 -C=C-이고, A가 -(CH2)2-또는 -CH=CH-인 제33항의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법. - 하기 구조식(Ⅶ)의 화합물을 불활성 유기용매 중에서 염기성 조건하에 하기 구조식(A)의 화합물과 반응시켜서 하기 구조식(Ⅷ)의 화합물을 얻고, 이 구조식(Ⅷ)의 화합물을 환원시켜서 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물(하기 식 중, X는 CO2R1이고, 여기에서 R1은 저급알킬기임)을 얻는 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 입체 이성질체의 제조방법.
상기 식 중, A 및 B는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, A는 CH=CH 또는 (CH2)2이고, B는 CH=CH, C≡C 또는 (CH2)2이고, m은 1-8이고, X는 OH,, CO2R1(R1은 H 또는 저급알킬기임), 또는
[Z는 H, 저급알킬, 또는 아릴, SO2Q(Q는 저급 알킬, 또는 아릴기임),
또는 OR2(R2는 H임)]이고, Y는 알킬(단, A와 B중 적어도 1개는 CH=CH이외의 기이고, X는 CO2R1이외의 기임), 치환 알킬, 아릴-저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 피리딜, 피리딜-저급알킬, 치환 피리딜, 티에닐, 티에닐알킬, 치환 티에닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 치환 시클로알킬알킬기이고,
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단
가 이중결합을 나타낼 경우에, A는 CH=CH이고, B는 CH=CH 또는 (CH2)2이고 , Y는 알케닐 또는 알키닐기 이외의 기이고, 상기 구조식(Ⅶ)에서, R1은 저급 알킬기이다.
- 하기 구조식(XVⅡ)의 p-니트로페놀 에스테르 화합물을 알킬아민 또는 아릴아민과 반응시켜서 하기 구조식(XIX)
[상기 식 중, A 및 B는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, A는 CH=CH 또는 (CH2)2이고 , B는 CH=CH, C≡C 또는 (CH2)2이고, m은 1-8이고, Y는 알킬(단, A 및 B중 적어도 1개는 CH=CH이외의 기임), 치환 알킬, 아릴-저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 피리딜, 피리딜-저급 알킬, 치환 피리딜, 티에닐, 티에닐-알킬, 치환 티에닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 치환 시클로알킬알킬기이고,는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단
가 이중 결합을 나타낼 경우에, A는 CH=CH이고, B는 CH=CH또는 (CH2)2이고, Y는 알케닐 또는 알키닐기 이외의 기이고, Z1은 알킬 또는 아릴기임]의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 유효성분으로서 제1항의 화합물과, 제약상 허용되는 담체로 되는 혈소판 응집 치료용 제약 조성물.
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