JPH04506965A - 新規ビタミンd類似体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
新規ビタミンD類似体
本発明は、抗炎症および免疫調節効果、並びに癌細胞および皮膚細胞を含む細胞
の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す未知の種類
の化合物、該化合物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単位、並びに真性糠尿病
、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化、免疫系の平衡失調、リューマチ様関
節炎のような炎症性疾患および喘息並びに異常な細胞分化および/または細胞増
殖により特徴付けられる疾患、例えば乾癖および癌を含む多くの病態の治療およ
び予防におけるそれらの用途に関する。
本発明の化合物は、新覆のビタミンD類似体であり、一般式I:で示される。式
中(および本発明の開示の他の部分においても)、nは2または3であり、lは
0または1〜4の整数であり、R1およびR1は(同一または異なって)水素ま
たは01〜C8−ヒドロカルビルを表わすか、または水酸基を有する炭素(式■
中、星印)と共に、R1およびRzは飽和または不飽和のC,−C,カルボキシ
ル環を形成し得る。更に、R1および/またはR8および/または「°」で示さ
れるm炭素のIlgは、要すれば1個またはそれ以上の塩素もしくはフッ素原子
で置換されていてよく;最後に、「°」で示される炭素の1個は、要すれば1個
または2個のCI−Ctアルキル基で置換されていてよい。
本発明において、ヒドロカルビル基なる表現は、直鎖、分枝または環状の飽和ま
たは不飽和炭化水素から水素原子I偲を除去した残基を意味する。
R1およびR1が別個の場合の例には、(水素以外に)メチル、トリフルオロメ
チル、エチル、ビニル、n−、イソ−およびシクロ−プロピル、並びに1−メチ
ルビニルが包含されるが、それらに限定されるものではない。
R1およびRfが一体である場合の例には、ジー、トリー、テトラ−およびベン
ターメチレンが包含される。
式Iかられかるように1本発明の化合物は、ジアステレオマーの形態(例えば、
側鎖2型詰合の旦またはム配置:C−20上、およびR1およびR’O意義によ
っては星印を付した炭素原子上の1またはΣ配置)を包含する。本発明は、純粋
な形態のこれらすべてのノアステレオマ−およびジアステレオマー混合物を包含
する。しかし、我々の研究によると、立体異性体間には顕著な活性の差があるこ
とが示されていることに注意すべきである。更に、1個またはそれ以上の水酸基
が、インビボで水酸基に再生し得る基としてマスクされている■の誘導体も、本
発明の範囲に含まれる(「■の生可逆誘導体またはブロードラッグ」)。
「Iの生可逆誘導体またはプロドラッグ」なる用語は、1個またはそれ以上の水
酸基が、−0−アシルまたは一〇−グリコジルまたはリン酸エステル基(このよ
うなマスクされた基は、インビボで加水分解可能である)に変換されている式
【
で示される化合物の誘導体を包含するが、それらに限定されるものではない。
本発明の開示の範囲には、星印を付した炭素原子上の水酸基が水素原子で置換さ
れている【の他の種類のプロドラッグも含まれる。
このような化合物は、インビトロでは比較的不活性であるが、慰者に投与後、酵
素的ヒドロキシル化によって、式■の活性化合物に変換される。
1α、25−ジヒドロキシビタミンDバ1.25(OH)!D3)が、インター
ロイキンの作用および/または生成に影響することが最近わかったが〔イムノロ
ジー・レターズ(r+aa+uno1. Letl )、上L、361−366
(1988)]、このことは、この化合物を、免疫系の機能障害によって特徴付
けられる疾患、例えば自己免疫疾患、宿主対移植片反応および移植組織拒絶、ま
たはインターロイキン−1の異常生成によって特徴付けられる他の病態、例えば
リューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息の治療において使用すること
の可能性を示唆するものである。
1.25(OH)tDsは、細胞分化を促進し、過度の細胞増殖を阻止すること
ができることも示され[アベ、イー(Abe、 E、 )ら、プロシーディング
ズ・オス・ナショナル・アカデミ−・オス・サイエンシーズ(Proc、 Na
tl、 Acad、 Sci、 )、米国、78,4990−4.994(19
81月、この化合物は、異常な細胞増殖および/また(土細胞分化によって特徴
付けられる疾患、例えば白血病、骨髄線維症および転置の治療に有用であり得る
と提案されている。
また、t 、 25 (o H)tD、またはそのブロードラッグlα−0H−
D、を、高血圧症2リント、エル(Lind、 L、 )ら、アクタ・メゾイカ
・スカンジナビカ(Acta Med、 5cand、 )、222.423−
427(1987)コおよび真性糖尿病[イノマタ、ニス(I nomatx。
S、)ら、ボーン・ミネラル(Bone Mineral)、上、187−t9
2(1986)]の治療に使用することも提案されている。遺伝性ビタミンD耐
性と脱毛症との間の関連があるという最近の知見により、t 、 2 D (o
h)tDyの別の用途が提案される: r 、 2 :a (o H)tDz
による処置は、毛髪の成育を促進し得る[ランセット(L ancet)、19
89年3月4日、478頁]。また、1 、2 s (o H)tDsの局所適
用により、雄のシリアンハムスターの耳の皮脂腺の大きさが縮小されるという事
実は、この化合物がアクネの治療に有用であり得ることを示唆するものでめる[
マロイ、ブイ・エル(Malloy、 V、L、 )ら、ザ・トリコンティネン
タル・ミーティング・フォー・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー(th
e Tricontinental Meetingfor Investig
ative Dermatology)、ワシントン、1989]。
しかし、1.25(OH)、Dsのそのような指摘における治療的可能性は、こ
のホルモンはカルシウム代謝に強力に作用することが知られていることから、極
度に制限されている:高血中濃度は、急速に高カルシウム血症を起こす。すなわ
ち、この化合物およびその有効な合成類似体は、例えば転置、白血病または免疫
疾患のような、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあり得る疾患の治
療において使用する薬物として充分満足できるものではない。
最近、カルシウム代謝に対する作用に比較して、細胞分化誘導/細胞増殖抑制活
性を優勢とするようにある程度の選択性を示す多くのビタミンDI似体が文献に
記載されている。
すなわち、22.23−2型詰合、24−水酸基を有し、25.26および27
位の炭素原子が一体となって3員環を構成しているビタミンD311似体M09
03は、強力な細胞分化誘導剤および細胞増殖抑制剤であり、インビボのカルシ
ウム代謝に対しテハ中程度の活性しか示さない[ビンデラップ、エル(Btnd
erup、 L、 )およびプラム、イー(Bramm、E、)、バイオケミカ
ル・ファーマコロジー(Biochemical Phar+++acolog
y)、37,889−895(1988)]。
しかし、この選択性は、インビトロでは匹敵せず、インビトロの研究によると、
MC903は、腸のビタミンDレセプターに、1.2s(oH)tozと同様に
よく結合する。従って、インビボのカルシウム代謝に対するMC903の活性が
低いのは、化合物の急速な代謝によるものであり得、この化合物の全身的使用の
可能性は制限されることになる。
24−ホモ−1,25−ノヒドロキシビタミンD、および26−ホモ−1,25
−ジヒドロキンビタミンD2(それらの22.23〜ジデヒドロ類似体と共に)
[オストレム、ブイ・ケイ(Ostrem、 V、に、);タナ力、ワイ(Ta
naka、 Y、 );ブラール、ジェイ(P rahL、 J 、);デル力
、エイチ・エフ(DeLuca、H,F、):およびイケカワ、エン(I ke
kawa、 N、 ):プロシーディングズ・オス・ナショナル・アカデミ−・
オス・サイエンシーズ、米国、84.2610−14(1987)]は、ララン
およびニワトリの腸のレセプターにも、ヒト骨髄性白血病セルライン(HL−6
0)のレセプターにも、1.25(OH) ! D sと同じ結合親和性を存し
、しかもインビトロでのML−60細胞の分化の誘導においては、1 、2 s
(o H)tDsの10倍の活性を示すといわれている。インビボでは、カル
シウム代謝の評価において、これらの化合物の作用はそれぞれ、l 、 25(
OH)tD 3よりも「非常に弱い」および「より強い」。
26.27−シメチルーlα、25−ジヒドロキシビタミンD、が合成されてい
るが、その生物学的活性に関する文献の記載は矛盾している[サイ、エイチ(S
ai、 H、ン;タカット、ニス(T akatsuto。
S、);ハラ、エン(Hara、 N、);およびイケカワ・エヌ、ケミカル・
アンド・ファーマシューティカル・ブリティン(Cheap、 Phars。
Bull、 )、33,878−881(1985)、並びにイケカワ、エヌ;
エグチ、ティ(Eguchi、 T、);ハラ、エヌ;タカット、ニス;ホンダ
、エイ(Honda、A、 );モリ、ワイ(Mart、 Y、 ):およびオ
トモ、ニス(OtoLLlo、 S、 );ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・ブリティン、35,4362−4365(1987)]。
近縁の26.27−ジエチル−1α、25−ジヒドロキシビタミンD3も、これ
らの著者によって報告されており、この場合、細胞分化の誘導においては1.2
5(OH)*D>よりも10倍活性であり、「ビタミンD活性(すなわちカルシ
ウム代謝作用)はほとんどない」とされている。
前記化合物間の構造の相違がわずかであるという事実は、インビトロでの腸のビ
タミンDレセプターへの結合親和性に比較して、インビトロでの細胞分化活性が
より高いことに反映されるような好ましい度合の選択性を示すビタミンD類似体
の構造を、現在の知識では予測できないということを示唆している。更に、おそ
らく化合物間の薬物動態学的な差が反映していると思われるが、インビトロのレ
セプター結合親和性が必ずしもインビボの場合に匹敵しないという知見によって
も、事態が複雑化されている。
本発明の化合物は、側鎖中の共役ジエンまたはトリエンの存在によって、細胞分
化/増殖に対して強力な作用を有することが報告されているいずれのビタミンD
類似体とも、構造的に異なっている。
飽和した側鎖または孤立した2重縮合(22,23−ジデヒドロ誘導体)を有す
る対応する化合物は、国際特許出願番号PCT/DK89100079号、国際
出願日1989年4月7日、および(−組の例については)オストレムらの前記
文献に開示されているが、それらのいずれの開示も、共役ポリエン系を側鎖に組
み合わせる方法は提案していない。我々の合成の研究により、そのようなポリエ
ン系を得る一般的な経路が明らかになり、驚くべきことに、この種の官能基は有
利な生物学的意義を有することがわかった。すなわち、式■の化合物は、すべて
、または22.23−2型詰合以外のすべてが飽和されている対応する化合物と
比較した場合に、一つまたはそれ以上の下記利点を示すことが観察される:(a
)細胞分化/増殖に対する作用がより強いこと;(b)カルシウム代謝に対する
作用よりも、細胞分化/増殖に対する強力な作用を優勢にする選択性がより高い
こと。
(c)インターロイキンの生成および活性に対する作用がより強いこと。
(d)カルシウム代謝に対する作用よりも、インターロイキンの生成および活性
に対する作用を優勢にする選択性がより高いこと。
ポリエン部分の存在によりもたらされる化合物Tの更なる利点は、側鎖の立体配
座の自由変かより制限されていることにょる:本発明の化合物■は、側鎖が飽和
または部分的に飽和した対応する類似体よりも容易に結晶として得られる。
従って、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の、1)異常細胞増殖および/また
は細胞分化によって特徴付けられる疾病、例えば装置を含むある種の皮膚病およ
びある種の癌、2)免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾病、例えば自己免
疫疾を(真性糖尿病を含む)、宿主対移植片反応および移植組織拒絶の局所的お
よび全身的な治療および予防のいずれに対しても特に適し;更に、炎症性疾患、
例えばリューマチ様関節炎および喘息の治療にも特に適当である。
本発明の化合物によって治療し得る他の病聾は、アクネ、脱毛症、皮膚の老化(
先考化を含む)および高血圧である。
本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて使用し得る。移植片拒絶および移植
片対宿主反応の防止においては、本発明化合物による処置を、例えばシクロスポ
リン(cyclosporin)処置と組み合わせることが有利であり得る。
化合物Iは、ビタミンD誘導アルデヒド±ユ[エム・ジエイ・カルヴアリー(M
、J 、Ca1verley)、テトラヘドロン(T etrahedron)
43.4609(1987)]から、または旦(±1の三重項増感光異性化に
より得られる)から、場合によっては化合物主またはl(図式1)を経由して製
造し得る。図式2〜4は、Ilq紀主要中間体を、n1組R1およびR′が種々
の意義を有する化合物Iに変換する反応を説明する。
タイプ2および3の例示の主要中間体を第1表?こ挙げる。
図式において、次の略号を用いる:
図式の注釈において、適当な水性処理工程が意図される。C−20における絶対
配置は、孟または一二一であり得る。「側鎖フラグメント」なる表現の説明は後
述する。
図式I
1j−1に:hフシ−ントラセン(微量のE t s Nを含有するトルエンま
たはCHt Cら)。
1−2:Ph3ΦP 6’CH(CH=CH)x−x−COsMe(溶媒、例え
ばトルエンまたはCHCQs中で加熱)。
2−3: (i) L−ButA12H(THF); (ii)ピリジニウムジ
クロメートCCH,Cム)。
3(x=1)−2(X=3): Pbs’P−eCH−(CH=CH)−COt
Me(溶媒、例えばCHCl2a中で加熱)。
(ii)フラッシュクロマトグラフィー中、加水分解
a、 R’MgB r(R’Mg + )またはR’Li(THF);b、側鎖
フラグメントAの金属化誘導体またはイリド(A’X無水溶媒または相間移動条
件):
c、NaBHa−CeC12s(THF−MeOH)。
Rv
図式3の注釈
a、(i)側鎖フラグメントBの金属化誘導体(B’XTHF); (ii)中
間体アルコキシド(Y=M)または単離したY=H化合物の任意の誘導体形成:
bl例えばNa HHによる還元的脱離[Y=H,MeC(0)−1phC(0
)またはMeS (0*)−の場合〕R’=Hまたはアルコール保護基
a アントラセン−hν(微量のEt3Nを含有するトルエンまたはCHtCf
fz):
b、 (i) n−Bu、N”F −(T HF )またはHF(MeCN H
tO);(ii)OR3−OHの脱保護のために必要な反応(手順)。
前記合成のいくつかにおける重要な工程は、(タイプAまたはBの)側鎖フラグ
メントを処理して有機金属試薬またはイリドに適宜変換することによって得る(
タイプA°またはBoの)中間体との反応である。
このような種類の反応はすべて、合成有機化学における炭素−炭素結合形成の分
野でよく知られている。
通例、側鎖フラグメントは、構造:
Z−C(0)−R’ (タイプA)
Z (”CHt)m−C(R’XR”)−OR’ (タイプB)を育し、式中の
意義は下記の通りである(以下の標準的な略号は、本発明の開示を通して使用す
る: Et=エチル; Hep=ヘプチル;Me瑠メチル;Ph=7z−ル:P
rwプaビル: THP=テトラヒドロ−4H−ビラン−2−イル; THP=
テトラヒドロフラン:Ts p−トルエンスルホニル: DMF−N、N−ジメ
チルポルムアミ ド):
タイプAf7)場合、Z = P h s P = −CHa−またはZ=Q!
P(0)−CH,−であり、ここでQ=メトキシ、エトキシまたはフェニルであ
り、対応するAoは、Z=Ph3P”−CH−一またはQ、P(0)−CHM
(M−金属、例えばLi)を存する。
タイプBの場合、Z=PhS(Ot)CHt−であり、対応するBoはZ=Ph
S(Or)−CHM−を有し、ここでM=金金属例えばLiである。
R3は任意に水素またはアルコール保護基、例えばトリ(低級アルキル)シリル
またはTHPである。BにおいてR″=Hである場合、誘導されるBoにおいて
R’=M(M=金金属例えばXMgまたはLiである)である。
タイプA%A°またはBのフラグメントは既知の化合物であるか、または例えば
国際特許出願番号PCT/DK89100079、国際出願臼1989年4月7
日、および英国特許出願第8914963.7号、出願臼1989年6月29日
に記載のように容易に入手することができる。いくつかの例を第2表および第3
表に挙げる。
これらの側鎖フラグメントのいくつかを、図式に示す中間体を経て、適当な化合
物Iに変換する(製造例および実施例参照)。中間体を第4表に挙げ、例示化合
物Iを第5表に挙げる。
特定の化合物夏は、特別な反応によっても得られる。例えば、化合物112(第
5表)は、MC903を無水トリフルオロ酢酸で処理することによって異性化し
、次いでケン化することによって得られる。
☆左から右へ読むこと。
◆製造側参照
第3表:側鎖フラグメント例(タイプB)[Ph5(Ox)CHt−(”CHt
)at−C(Rつ(R”)OR’]◆ 製造側参照
! r(”cHt)」の他の意義が別に特定されていなければ不置換CI(わ
楽4表(mき):
; 注釈は第3表参照
彎 左から右へ読むこと
NB 2つの化合物番号に同じ記載がなされている場合には(例えば102jお
よび103j)、化合物は、星印の炭素原子における配置によってのみ区別され
る。それらの配置は、製造例および実施例において「異性体A」および「異性体
B」と称される2群の化合物をもたらす。
第5表:例示化合物!
注釈は第4表参照
同様の反応を用いて、他の側鎖フラグメントを対応する化合物Iに変換すること
ができる。
化合物■または■においてR1−R1である場合には、異性体を分離することが
でき、星印の炭素原子における配置を、この段階において標準的な反応を適用す
ることにより転化または平衡化することができる。
(星印の炭素原子上の)側鎖ヒドロキシルを欠く化合物Iのプロドラッグの合成
は、Z (” CH*)m−CH(Rつ(Rつの構造を有する適当な側鎖フラグ
メントを用いて、図式3の経路に従って行い得る。
本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の治療に有用な薬剤組成
物中で使用することか意図されている。
式■の化合物(以下、活性成分と称する)の治療効果に必要な量は、その化合物
、処置する病態、投与方法および処置するホ乳動物のいずれによっても当然変化
する。本発明の化合物は、非経口、関節内、経腸または局所の経路によって投与
することができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、こ
れは全身的疾病の治療に好ましい投与形部である。
好ましくは、活性成分含量は、局所用製剤では0.1〜100μg/gであり、
経口および非経口用製剤では0.05〜100μg/gである。
「用量単位」とは、単位量、すなわち、活性物質そのもの、また(よ固体もしく
は液体の薬剤希釈剤もしくは担体とのその混合物力Aら成る物理的および化学的
に安定な単位用量として患者に投与し得る単一用量を意味する。
従って、動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に薬学
的に許容し得る担体を含有し、要すれば他の治療成分ら含有する。担体は、製剤
中の他の成分と適合し、被投与体1こ有害でないという意味において「許容し得
る」ものでなくて(よならなし)。
製剤には、例えば、経口、経腸、非経口(経皮、皮下、筋肉内および静脈内を含
む)、関節内および局所投与に適当な形態の製it力く含まれる。
製剤は、用量単位形態で提供されることh(好ましく、薬学分野でよく知られて
いるいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を1種またはそ
れ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、
活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し
、次いで要すれば、生成物を所望の列形に造形することによって調製される。
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセ
ル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形!r!!、二散
剤もしくは顆粒剤の形態:水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁
剤の形!!!l二または水中油型乳剤らしくは油中水型乳剤の形態として存在し
得る。
錠剤は、活性成分を、要すれば1種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または
成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末または顆
粒のような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界
面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は
、適当な機械中で、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤
で湿潤させて成形することによって製造し得る。
経腸投与用製剤は、活性成分および担体(例えばカカオ脂)を組み合わせた全列
の形態、または浣腸の形態であってよい。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤(好
ましくは、被投与体の血液と等張である)から成る。
関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の
形態、例えば水性微結晶懸濁液であってよい。活性成分を関節内および眼のいず
れに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用してもよ
い。
局所投与に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例えばり二メント剤、ロー
シロン剤、アプリガンド剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、
軟膏剤または泥膏剤二または溶液剤らしくは懸濁剤、例えばドロップ剤:または
噴霧剤を含む。
喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザ−から分配される
粉末、セルフ−プロベリングまたは噴霧剤の吸入を使用し得る。分配時の製剤の
粒子サイズは、10〜100μであることが好ましい。
このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細かく粉砕した粉末、または
セルフ−プロベリング・パウダー−ディスペンシング剤の形態であることが最も
好ましい。セルフ−プロベリング溶液および噴霧製剤の場合は、所望の噴霧性を
有する(すなわち、所望の粒子サイズの噴霧を行ない得る)バルブを選択するか
、または活性成分の粒子径を調節して懸濁粉末として組み合わせることによって
効果を達成することができる。これらのセルフ−プロペリング剤は、パウダー−
ディスペンシング剤または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として分配する製
剤であってよい。
セルフ−プロベリング・パウダー−ディスペンシング剤は、好ましくは、固体活
性成分の分散粒子、および大気圧における沸点が18℃未満の液体プロペラント
を含んで成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが知られているいず
れのプロペラントであってもよく、1種またはそれ以上の01− C*−アルキ
ル炭化水素もしくはハロゲン化C1−C*−アルキル炭化水素またはその混合物
、特に好ましくは塩素化およびフッ素化Ct −CI−アルキル炭化水素を含ん
で成っていてよい。通例、プロペラントは製剤の45〜99゜9w/w%を占め
、活性成分は製剤の1 pp@ないしO,1w/w%を占める。
前記成分に加えて、本発明の製剤は、1種またはそれ以上の追加の成分、例えば
賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキ
シベンゾエートのような保存剤(抗酸化剤を含む)、乳化剤などを含有し得る。
本発明の組成物は、通例前記病態の処置に適用される他の治療活性化合物を更に
含有し得る。
本発明は更に、前記病態の1種に罹患している患者を治療する方法にも関し、該
方法は、治療を要する患者に、式■の化合物の[1またはそれ以上の有効量を、
単独で、または前記病態の治療において通例適用される他の治療活性化合物の1
種またはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合物および
/または他の治療活性化合物による治療は、同時に、または間隔をおいて行い得
る。
全身的疾患の治療において、式Iの化合物を1日当たり0.01〜100μg1
好ましくは0.025〜50μgの用量で投与する。
皮膚病の局所治療においては、式Iの化合物を0.1〜100μg/g1好まし
くは0,5〜10μs/g含有する軟膏、クリームまたはローションを投与する
a経口組成物は、式Iの化合物を用量単位当たり0.01〜I OOug、好ま
しくは0.025〜50μg含有する錠剤、カプセル剤またはドロップとして調
製することが好ましい。
本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説明するが、本発明はそれら
に制限されるものではない:製造例および実施例中に記載の化合物は、図式およ
び/または表において対応する式の番号または文字によりで特定する。紫外スペ
クトル(λ)は、96%エタノール中の溶液に対して測定した。核磁気共鳴スペ
クトルでは、化学シフト値(δ)は、内部テトラメチルシラン(δ=0)または
クロロホルム(δ=7.25)に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液につい
てpp+++で示す。範囲を示していない場合には(s=−重積、b=ニブロー
ド、およその中心点で示され(二重積(d)、三重qL(t)、四重積(q))
、または示されていない(m)多重積の値を記載する。結合定数(J)は、ヘル
ツで示し、しばしば最ら近い単位に近似する。
エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾燥した。THFは、ナトリ
ウム−ベンゾフェノンで乾燥した。石油エーテルは、ペンタンフラクシジンをさ
す。塩水は、飽和塩化ナトリウム溶液である。有機溶液は、硫酸マグネシウムで
乾燥し、回転蒸発器により、水流減圧下jこa1mシた。
艮壷鯉1 化合物+ak
20℃の水浴に浸漬したパイレックス(Pyreχ)フラスコ内の、璽素雰囲気
中で撹拌したトルエン(15ml)中のアントラセン(0,10g)、トリエタ
ノールアミン<20mg)および化合物1 aj(0、20g)O混合物に、高
圧水銀ランプ[タイプ:ハナウ(Hanau)T Q 718 Z2コの光を3
0分間照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して残渣を得た。これをク
ロマトグラフィ(30gシリカゲル、溶出剤として、石油エーテル中の5%エー
テルを使用)により精製してlakを得た;δ(300MHz)0.05(12
H,bs)、0.56(3H。
S)、0.86(18H,s)、1.12(3H,d、J7)、1.15−2.
05(13H,@)、2.20(l H,dd)、2.35(LH,m)、2.
43(IH,m)、2.81 (I H,bd)、4.18(I H,m)、4
.36(IH,m)、4.84(IH,a+)、5.16(1’H,m)、6.
01 (I H,d、J 11)、6゜21 (I H,d、J 11)および
9゜57 (l H,d、±3)。
製造例2: 化合物2 aj(x==1 )トルエン(40a+1)中の1aj
(3,9g)およびメトキシカルボニルメチレン−トリフェニルホスホラン(4
、6g)の撹拌した溶液を、3時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過し
、減圧下に濃縮した。
残渣をクロマトグラフィ(200gシリカゲル;溶出剤は石油エーテル中の5%
エーテル)により精製し1次いでエーテルメタノールから再結晶して2 aj(
x= 1 )を針状物として得た、m、p、129−130℃、(5(300M
H2)0.05(12H,bs)、0.56(3H,s)、0.86(9H,s
)、0.89(9H,s)、1.09(3H,d、J6.6)、1、、l−2,
1(13H,+n)、2.28(2H,m)、2 、54 (1,H,dd)、
2.87(i H,dd)、3.71(13H,s)、4.21 (I H,m
)、4452(IH,m)、4.94(I H,bs)、4.98(lH,bs
)、5.75(IH。
d、JI5.5)、5.81(I H,d、J 11゜5)、6.43(l H
,d、丈11.5)、6.84(I)i、dd、J 15.5お、及び9.O)
。
製造例3. 化合物2 ak(にl)
出発物質としてIajの代わりにIakを使用し、製造例2の手順を用いて化合
物を製造した。このクロマトグラフィによる精製後、生成物:よ結晶として得ら
れなかったが、δ(300MHz)は構造に−N、雰囲気中−70℃の乾燥TH
F(25@り中の2または3(5ミリモル)の撹拌した溶液に、水素化ジイソブ
チルアルミニウム(ヘキサン中の1〜丁溶液、化合物2には15n+l;化合物
3には8 ml)を滴下した。30分間撹拌後、メタノール(3aj)を滴下し
、反応混合物を室温に昇温させた。EtOAcおよび水を加え、更に30分間撹
拌後、有機相を分離し、塩水で洗い、乾燥し、濃縮して■を得、これを要すれば
クロマトグラフィおよび/または再結晶により精製した。
製造例4 1(S)、3(R)−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ−20
(R)−(3°−ヒドロキシプロパー1’(E)−エニル)−9゜10−セコプ
レグナ−5(E)、7(E)、10(19)−トリエン出発物質を化合物2 a
j(x= 1 )とし、手順lを用いて化合物を製造した。粗生成物の純度は、
製造例5の出発物質としての使用に充分であった。エーテル−MeOHからの再
結晶により、分析用試料を得た;ffi、p、118−120℃;δ(300M
Hz)0.05(12H,bs)、0.55(3H,s)、0.86(9H,s
)、0.89(9H,s)、1.04(3H,d、J6)、1.1O−2,20
(15H,m)、2.29(IH,d)、2.54(I H,dd)、2.87
(IH,m)、4.06(2H,m)、4.21 (I H,m)、4.52(
tH,m)、4.93(L H,bs)、4.98(IH,′os)、5.56
(2H,m)、5.82(l H,d、J I I 、5)、6.44(1H,
d、J l 1.5)。
ジクロロメタン(10ml)中の製造例4の化合物(0,53g)の撹拌した溶
液に、ピリジニウムジクロメート(0,5g)を室温で加えた。
3時間撹拌後、混合物をエーテルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、
クロマトグラフィ(シリカゲル、溶出剤はヘキサン:エーテル4:1)により精
製して3 aj(x= 1 )を得、メタノールで処理して結晶化した。m、
p、I O1−103℃: δ(300MHz)0.06(1,2H,m)、0
.59(3H,s)、0.86(9H,s)、0.89(9H。
S)、1.15(3H,dj 6.6)、1.20−2.10(13H,m)、
2゜30(IH,bd)、2.42(LH,m)、2.55(I H,dd)、
2.89(IH,m)、4.21(IH,m)、4.53(IH,m)、4.9
4(目(、m)、498(lH,m)、5.82(IH,d、J l 1.4)
、6.06(lH,dd、J15.6および7.8)、6.44(I H,d、
止11.4)、6.71(IH。
dd、J15.6および8.8)、9.48(IH,d、止7.8)。
製造例6 化合物2 aj(x= 2 )laj(4,56g)、3−(メトキ
シカルボニル)−2−プロペニル−1−イデンートリフェニルホスホラン(3,
03g)およびアルコール不含有クロロホルム(12ml)の混合物を、N、雰
囲気中で撹拌しながら62℃に加熱した。この間、一部のクロロホルムを減圧下
に蒸発させた。混合物を一晩62℃に保ち、冷却し、エーテルおよび水に分配し
た。有機相を乾燥し、減圧下に蒸発させた。得られた油状物をクロマトグラフィ
(シリカゲル、溶出剤はヘキサン−エーテル97:3)により精製して油状物を
得、これをエーテル/メタノールから結晶化した。m、p、+ 99−101’
c: λmax= 268 nm(ε=52372): δ(300MHz)0
.05(+ 2H4)、0.56(3H。
S)、0.85(9H,s)、0.89(9H,s)、1.07(3H,d、J
6.69)、1.f 7−2.10(13H,a)、2.25(2H,m)、
2.55(IH,dd)、2.87(I H,m)、3.73(3H,s)、4
.21(lH,m)、4.52(IH,m)、4.94(IH,s)、4.98
(IH,m)、5.78(LH,d、J I 5.3)、5.81(I H,d
、J l 1.4)、6.05(2H1at)、6.4.4(l H,d、J
1.1.4)、7.24 (l H,dd)。
蜆造例7・ 化合物2aj(x= 3 )異性体AおよびB3 aj(x= I
)(1g)、3−(メトキンカルボニル)−2−プロペニル−1−イデンート
リフェニルホスホラン(1,26g)およびアルコール不含有クロロホルム(3
ml)の混合物を、撹拌しながら62℃に加熱した。この間、一部のクロロホル
ムを減圧下に蒸発させた。62℃で2時間後、混合物を冷却し、エーテルおよび
水に分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、溶出
剤はヘキサン−エーテル9:1)により精製した。最初に溶出した標記化合物は
、異性体Bであった;δ(300MHz)0.06(12H,n+)、0.58
(3H,s)、0.86(9H,s)、0,89(9H,S)、1.08(3H
,d、、J6,6)、1.17−2.35(j 5H,Lll)、2.58(I
H,dd)、2.88(l H,m)、3.75(3H,s)、4.21(IH
,m)、4.53(IHll)、4.94 (1,H,m)、4.98(IH,
m)、5.82(3H,m)、5゜98(tH,t、上目、2)、6.26(I
H,t、J 11.2)、6.45(IH,d、J I 1.3)、6.57
(+、 H,dd)、7.75(IH,n)。
2番目に溶出した標記化合物は、異性体Aであった;δ(300MHz)0.0
5(12H,m)、0.56(3H,s)、0.86(9H,s)、0.89(
9H,s)、1,07(3)(、d、J 6.6)、1.1.5−2.35(1
5H,+n)、2.55(I H,dd)、2.87(LH,m)、3.73(
3H,s)、4.21 (l H,m)、4.52(IH,m)、4.93(1
,Hlm)、4.98(IH,m)、5.81(3H,n+)、6.07(LH
,dd)、6.20(I H,dd)、6.48(2H,+11)、7.29(
IH,dd)。
手順2 化合物3と側鎖フラグメントA’(Z=PbaP+ CHつとの反応に
よるゴの製造(図式2)
3およびモル過剰の八°のトルエン(11g当たり5−foml)中の撹拌した
混合物を、3の相応の、または完全な交換が達成されるまで(4〜16時間)、
N、雰囲気中で加熱還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマ
トグラフィ(第2表の例に対しては、ヘキサンまたは石油エーテル中の5〜20
%エーテル)により精製して■を得た。
製造例8: 化合物101j
手順2の方法を用いて、3aj(x=lX0.6g)およびシクロプロビルカル
ボニルメチレントリフェニルホスホラン(5aXo 、 86 g)およびトル
エン(4ml)の混合物を、110℃で4時間撹拌した。室温に冷却し、濾過し
た後、濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、溶出剤はヘキサ
ン−エーテル85 :5)により精製して、101jを油状物として得、メタノ
ールから結晶化した。ff1.p、 :106−108℃:λ@ax279.2
1nm(ε=50220); δ(300MHz)0.05(12H,m)、0
.56(3H,s)、0.86(9H,s)、0.89(9H,s)、0.80
−0.95(2H,am)、1.00−1.15(2H,m)、1.08(3H
,d、J6.5)、1.17−2.35(16H,m)、2.55(+、 Hl
dd)、2.88(IH,m)、4.21 (l H,111)、4.53(+
テトラヒドロフラン(8ml)とエタノール中の0 、4 M CeC+3・7
HyO(I l 5m1)との中のnI(2,5g)の撹拌した水冷溶液に、水
素化ホウ素ナトリウム(0,29g)を加えた。メタノール(6ml)を10分
間にわたって加え、更に20分間撹拌後、混合物を酢酸エチルおよび水に分配し
た。有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮した。
残渣をクロマトグラフィにより精製して化合物■を得た。
製造例9: 化合物102jおよび103j手順3の方法を用いて(出発物質は
101j)、2種の異性体をクロマトグラフィ(溶出剤はトルエン中の3%アセ
トン)により単離した。最初に溶出した異性体は102jであった:δ(300
MH2)0゜05(12H,ai)、0.20−0.40(2H,111)、0
.56(3H,s)、0.45−0.60(2H,m)、0.86(9H,s)
、0.89(9H,s)、1、.05(3H,d、J 6.6)、0.70−2
.35(17H,m)、2.56(IH,dd)、2.87(lH,+a)、3
.48(I H,t)、4.21(IH,m)、4.53(tH,m)、4.9
3(IH,m)、4.98(LH,m)、5.56(IH,dd、J 15およ
び8.6)、5.65(l H,dd、J l 5および6.6)、5.8 +
、(IHld、J I 1.4)、5.97(I H,dd、J 15および1
0゜I 14)。
2番目に溶出した異性体は103jであった:δ(300MHz)0.05(1
2H,m)、0.20−0.40(2H,m)、0.56(3H,s)、0.4
4−0.65(2H,m)、0.86(9H,s)、0.89(9H,s)、1
.05(3H,d、J 6.6)、0.70−2.35(17H,m)、256
(IH,dd)、2.87 (’I H,m)、3.49(I H,t)、4.
21(IH,口)、4.53(IH,m)、4.94(:IH,m)、4.98
(+、H,m)、5.57(IH,ddj 15および8.6)、5.66(I
H,dd、J l 5および6.4)、5.81(IH,d、J 11.4)
、5.97(l H,dd、J 15およびl014)、6.1.9(IH,d
d、J 15および10.4)、6.4sclH,d、J乾燥THF(5ml)
中の化合物2または3(0,t6g)の撹拌した溶液に、アルキル−リチウム(
エーテル中、化合物2には3モル当II。
化合物3には1.5モル当量)を−45℃で滴下した。−45℃て更に50分後
、混合物をエーテルおよび水に分配した。有機相を塩水で洗い、乾燥し、濃縮し
た。残渣をクロマトグラフィ(シリカゲル)により精製して■を得た。
製造例IO化合物104j
アルキル−リチウムをメチル−リチウム(1,,5M)とし、出発物質を2 a
j(x= ’l )として、手@4を用いて化合物を製造した。(溶出剤:ヘキ
サン−エーテル:85:15)。104jδ(300MHz)0.06(1,2
H,m)、0.56(3H,s)、0.87(9H,s)、0.90(9H,S
)、1.05(3H,d、J 6.6)、1.33(6H,s)、1.15−2
.35(16H,m)、2.56(IH,dd)、2.87(IH,i)、4゜
21 (I H,m)、4.53(IH,耐、4.94(IH,I++)、4.
98(I H。
l)、5゜56(IH,dd、丈15および8.6)、5.70(I H,dJ
153)、5.81(I H,d、J 11.4)、5.95(I H,dd
、止15おアルキル−リチウムをエチル−リチウム(1,5M)とし、出発物質
を2 aj(x= 2 )として、手順4を用いて化合物を鯛遺した。(溶出剤
:ヘキサン−エーテル;85:15)。化合物をMeOHから結晶化した: a
、 p、 : 84−85℃、λ@ax232nm(a =37350)および
269.5nm(ε=26900); f05jδ(300MHz)0.06
(12H,@)、0.56(3H,8)、0.86(9H,s)、0.89(9
H,s)、0.86(6H,t)、1.05(3H,d、J6.6)、1.20
−2゜20(19H,m)、2.30(I H,bd)、2.56(L H,d
d)、2.87(IH,m)、4.21 (I H,m)、4.53 (I H
,m)、4.94(IH,m)、4゜アルキル−リチウムをメチル−リチウム(
1,5M)とし、出発物質を2 aj(x= 3 )異性体Aとして、手順4を
用いて化合物を製造した。(溶出剤:ヘキサン−エーテル;85:15)。10
6j δ(300MHz)は構造に一致。
窒素雰囲気中−25℃で撹拌した乾燥THF(8a+1)中の側鎖フラグメント
Bの溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液(THE−ヘキサン3:1中
0.4M)をシリンジから滴下した(10分間)。
次いで、得られた黄色の溶液を一40℃に冷却し、乾燥THF(8ml)中のア
ルデヒド(3に2ミリモル)の溶液を滴下した(5分間)。
30分間撹拌後、塩化ベンゾイル(0,6+ll)を滴下し、更に30分間、混
合物を0℃に昇温させた。反応混合物をエーテル(10ml)および水(l a
il)で処理し、酢酸エチル(100ml)および水(50ml)に分配した。
有機相を塩水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して、化合物IV(Y=PhC(0
))を含有する粗油状物をジアステレオマーの混合物として得た。これを酢酸エ
チル(5ml)に溶解し、メタノール(50ml、懸濁したリン酸水素二ナトリ
ウムで飽和し、それを含有する)で希釈した。この水冷した混合物にナトリウム
アマルガム(約5%Na、15g)を加え、反応混合物を窒素雰囲気中5°Cで
15時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル(200m1)および水(20
0Illl)に分配しく水銀からデカントする)、有機相を塩水で洗い、乾燥し
、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィにより精製して■を得た。
製造例】3 化合物107コ
側鎖フラグメントBを化合物11(0,55g)とし、リチウムジイソプロピル
アミド溶液12m1を使用し、手順5〔出発物質はアルデヒド3 aj(x=
I )iを用いて化合物を製造した。中間体■において、R’=OHである。ク
ロマトグラフィは、シリカゲル150g上で、石油エーテル中の10%酢酸エチ
ルを溶出剤として用いて行なった。
土、、LZi: δ0.05(6H,bs)、0.56(3H,s)、0.86
(9H。
S)、0.89(9H,s)、1.04(3H,d、J 6)、1.1−2.7
0(31H,111)、2.86(l H,bd)、4.21(lH,bs)、
4.52(IH,n)、4、.94(I H,bs)、4.98(l H,bs
)、5.45−5.65(2H,m)、5.82(lH,d、J 11)、5.
9−6.20(2H,m)、6.44(IH。
20℃の水浴に浸漬したパイレックスフラスコ内の、窒素雰囲気中で撹拌したジ
クロロメタン(15ml)中のアントラセン(0,10g)、トリエチルアミン
(20mg)および化合物■またはV(R=jX0.20g)の混合物に、高圧
水銀ランプ(タイブ:ハナウTQ718Z2)の光を30分間照射した。反応混
合物を濾過し、減圧下にa縮して残渣を得た。これをクロマトグラフィ(30g
シリカゲル)により精製して、■またはV(Ft=k)を得た。
製造例14 化合物102に
化合物102jを出発物質■とし、手順6を用いて化合物を製造した。(溶出剤
:トルエン−アセトン、97:3)I O2に; δ(300MHz)0.05
(12H,s)、0.18−0.40(2H,m)、0.54(3H,s)、0
..45−0.65(2H,m)、o、87(18H,s)、■、04(3H,
d、J7)、0.80−2.35(16H,m)、2.44(I H,dd)、
2.80(I H,bd)、2.58(IH,m)、2.81(IH,■)、3
.49(IH,t)、4.1.8(IH,m)、4.36(I Hlm)、4.
85(l H,d。
J2)、5.17(IH,m)、5.61(2H,m)、5.97(2H,m)
、6゜1.8(2H,m)。
製造例15 化合物103に
化合物103jを出発物質■とし、手順6を用いて化合物を製造した。(溶出剤
: トルエン−アゼトン、97:3) 103に; δ(300MHz)0.0
5(12H,s)、0.18−0.40(2H,+a)、0.54(3H,s)
、0.45−0.65(2H,m)、0.87(18H,s)、1゜04 (3
H,d、±7)、0.80−2.35(16H,i)、2.44(IH。
dd)、2.80(IH,bd)、2.81(IH劃)、3.48(IH,t)
、4゜16 (I H,m)、4.36(IH,Ql)、4.85(l H,o
)、5.17(IH。
ll)、5.61(2H,1m)、5.97(2H,l11)、6.18(2H
,n+)。
製造例16 化合物104に
化合物104jを出発物質■とし、手順6を用いて化合物を製造した。(溶出剤
9石油エーテル中の25%エーテル) 104に、δ(300MHz)0.05
(12H,bs)、0.54(3H9s)、0.88(18よび7)、2.43
(I H,dd)、2.81 (l H,@)、4.18(LH,m)、4.3
6 (I H,m)、4 、86 (I H,bd)、5 、17 (I H,
dd)、5.55化合物105コを出発物質■とし、手順6を用いて化合物を製
造した6(溶出剤:石油エーテル中の25%エーテル) 105に; δ(30
0MHz)0.05(12H,m)、0.54(3H,s)、0.85(6H,
t)、0.87(18H,s)、1.04(3H,d)、1.15−2.15(
19H,m)、2.20(LH,dd)、2.43(I H,dd)、2.82
(lH。
bd)、4.18(IH,m)、4.36(LH,m)、4.85(IH,+a
)、5゜16(tH,m)、5.51(lH,dj l 5.3)、5.53(
LH,dd、l15.0および8.7)、5.96(l H,dd、J l 5
.0および13.0)、6.00(IH,d)、6.14(I H,dd、J
15.3および10.3)、6゜22(IH,d)。
製造例18 化合物2 bj(x= 2 )製造例6の方法を用い、lajの代
わりに1bj(英国特許出願第8914963.7号参照)を出発物質とするこ
とによつて、化合物2bjを油状物として得、エーテル/メタノールから結晶化
した。m。
p、:108−110℃:λmax=268nm(g=50887): δ(3
00MHz)0.05(12H,bs)、0.48(3H,s)、0.86(9
H。
S)、0.88(9)(、S)、0.97(3H,d)、1.05−2.05(
13H,n+)、2.20(I H,、m)、2.30(IH,bd)、2.5
3(I H,dd)、2.84(1,H,bd)、3.72(3H,s)、4.
21(IH,l11)、4.51(IH,m)、4.92(I H,bs)、4
.97(lH,bs)、5.77(IH,dd)、5.79(IH,d)、5.
95−6.15(2H,m)、6.43(lH,d)、7.25 tH,dd)
。
製造例19 化合物1133
アルキル−リチウムをメチル−リチウムとし、出発物質を2bj(x=2)とし
て、手順4を用いて化合物を製造した。113jをMeOHから結晶化した:λ
a+ax=232nm(g=35228)および269nm(ε=25416)
; δ(300MHz)0.05(12H,m)、0゜49 (3H,S)、0
.85 (9H,s)、0.89(9H,s)、0.94(3H。
d、、J6.6)、1.34 (6H,s+)、1.00−2.15(15H,
a+)、2゜30 (I H,bd)、2.55(I H,dd)、2.85(
I H,bd)、4.21(IH,m)、4.52 (L H,+n)、4.9
3(IH,m)、4.98(LH,m)、5゜55(lH,dd)、5.68(
IH,d)、5.81(I H,d、J 11.4)、5.91(LH,dd)
、6 、15 (L H,dd)、6.45(lH,d、J 11゜4)。
製造例20 化合物113に
化合物113jを出発物質■とし、手順6を用いて化合物を製造した。(溶出剤
:ヘキサン−エーテル80:20) l13に: δ(300MHz)0.05
(12H,m)、0.48 (3H,s)、0.85(9H。
S)、1.00−2.15(15H,m)、2 、20 (I H,dd)、2
.43(IH,dd)、2.80(lH,bd)、4.18(IH,a+)、4
.35 (I H,m)、Hld)、 5.91(I H,dd)、5.99(
I H,d、J 11.3)。6.15(IH,dd)、6.22(IH,d、
J 11.3)。
艮皇匹左上 止金1ユ」」ユ
製造flJ19に記載の手順に従い、メチル−リチウムの代わりにエチル−リチ
ウムを用いることによって化合物を製造した。(溶出剤:へキサ:/−エーテル
80:20) 114j: δ(300MHz) 0 、05(12H,m)、
0.50 (3H,s)、0.85(6H,t)、0.85(9H。
S)、0.89(9H,s)、0.94(3H,d、J 6.6)、1.05−
2.15(+98.l11)、2.30(IH,bd)、2.55(IH,dd
)、2.85(IH,bd)、4.2.1 (I H,a+)、4.52(IH
,+11)、4.93(IH,n+)、4.97(IH,m)、5.50(I
H,d)、5.53(I H,dd)、5.80(1製造例22 化合物114
に
化合物114jを出発物質■とし、手H6を用いて化合物を製造した。(溶出剤
:ヘキサン−エーテル90:1 o) 114に: δ(300MHz)0.0
5(12H,l11)、0.48 (3H,s)、0.86(6H,t)、0.
87(9H,s)、0.88(9H,s)、0.94(3H,d、J 6.6)
、1.00−2.15(19H,m)、2.20(I H,dd)、2.43(
IH。
dd)、2.79(I H,bd)、4.18(IH,瓜)、4.36(I H
劃)、4゜85(lH,m)、5.17(IH,l11)、5.50(IH,d
)、5.53(IH。
dd)、5.93(LH,dd)、6.00(LH,d)、6.14(l H,
dd)、6゜22(l)f、d)。
製造例23 化合物117j
化合物2 bj(x= 2 )を出発物質とし、手順lを用いて化合物を製造し
た。(溶出剤、ヘキサン−エーテル70:30) + +7j: δ(3QOM
Hz)0.05(12H,m)、0.49(3H,s)、0.85(9H,s)
、0 、89 (9H,s)、0.94(3H,d、J 6.6)、1.05−
2゜17(+5H,m)、2.30(lH,bd)、2.55(IH,dd)、
2.84(IH,bd)、4.16(2)(、m)、4..21(IH,m)、
4.52(l H,m)、4.93(IH,tR)、4.97(IH,m)、5
.5111(IH,dd)、5.71(IH,m)、5.81(IH,dl l
1.4)、5.96(1)(、dd)、6.20(IH,dd)、6.44(
lH,d、J I 1.4)。
製造例24 化合物117に
化合物1!7jを出発物質■とし、手順6を用いて化合物を製造した。(溶出剤
:ヘキサン−エーテル70:30) 117に; δ(300MHz)0.05
(12H,a+)、0.48 (3H,s)、0.86(98,s)、0.87
(9H,s)、(1,93(3H,d)、1.02−2.15(15H,m)、
2.2 t (I H,dd)、2.43(II(、dd)、2.80(l H
,bd)、4.16(2H,bd)、4.19(I H,m)、4.36(11
(、m)、4.85(I H。
m)、5.17(I H,m)、5 、57 (l H,dd)、5.70(I
H,m)、5゜95 (I H,dd)、6.00(lH,d)、6.20(2
H,m)。
製造例25 囮童勺」」」」
アルキル−リチウムをn−プロピル−リチウムとし、出発物質を2 aj(x=
2 )として、手順4を用いて化合物を製造しr二。119j。
δ(300MHz)0.05(12H,m)、0.55(3H,s)、0.86
(9H,a)、0.89(9H9s)、0.89(6H,t)、1.05(3H
,d、J 6゜6)、1.15−2.20(23H,電)、2.30(IH,b
d)、2.55(IH,dd)、2.87(L H,bd)、4.21. (L
H,m)、4.52(II−f、m)、4.93(IH,m)、4.98(I
H,m)、5.50(I H,dd)、5.54(IH,d)、5.81 (I
H,d、J 11.4)、5.95(I H,dd)、6.13(IH,dd
)、6.4sctH,d、Ji 1.4)。
0例26 化合物119に
化合物119jを出発物質■とし、手順6を用いて化合物を製造した。(溶出剤
:ヘキサン−エーテル85:15) 」1旦玉;δ(300M、Hz)0.05
(12H,n+)、0.54(3H,s)、0.86(t 8H。
S)、0.89(6H,t)、x、o 4(aH,d、、r 6.6)、1.1
5−2.15(23H,m)、2.20(IH,dd)、2.43(I H,d
d)、2.81(IH,bd)、4.18(I H,m)、4.35 (l H
,n+)、4..85(IH,屓)、5.16(IH,m)、5.52(IH,
dd)、5 、53 (l H,dd)、5494(lH,cld)、6.00
(lH,d)、6.12(IH,dd)、6.22(I H。
製造例27 化合物121に
化合物2 aj(x= 2 )を出発物質とし、手順1を用いて化合物12Ij
を製造した。粗121jは、手順6の出発物質として使用するのに充分な純度を
宵しており、手順6によって化合物121kに変換した。(溶出剤:ヘキサン−
エーテル70 :3 o)。121に;δ(300MHz)0.05(12H,
m)、0.54(3H,s)、0.86(18H。
S)、1.04(3H,d、J6.6)、1.12−2.30(168,m)、
2゜44 ct H,dd)、2.82cl H,bd)、4.15(2H,m
)、4.17(IH,aI)、4.36(IH,+n)、4.85(L H,m
)、5.16(LH,l11)、5゜57(IH,dd)、5.70(IH,m
)、5.97(IH,dd)、6.00(IH,d)、6.18(I H,dd
)、6.22(lH,d)。
製造例28 化合物2 ak(x= 1 )製造例2の方法を用い、lajの代
わりにlakを出発物質とすることによって、化合物2 ak(x= 1 )を
油状物として得た。δ(300MHz)0.05(12H,bs)、0.55(
3H,s)、0.87(18H,s)、1.08(3H,d)、 1.15−2
.10(12H,m)、2.10−2.35(3H,m)、2.44(I H,
dd)、2.82(I H,bd)、3.70(3H。
S)、4.18(LH,m)、4.36(IH,m)、4.83(IH,bd)
、5゜16(IH,bd)、5.74(IH,d)、6.00(IH,d)、6
.22(IH,d)、6 、87 (L H,dd)。
製造例29 化合物123に
化合物2 ak(x= I )を出発物質とし、手順lを用いて化合物を製造し
た。(溶出剤:ヘキサン−エーテル7,3)。123に、δ(300MHz)0
.05(L 2H,m)、0.54(3H,s)、0.87(18H。
S)、1.03(3H,dj 6.6)、1.12−2.30(16H,l11
)、2゜44 (l H,dd)、2.82(I H,bd)、4.06(2H
,m)、4.18(IH,m)、4.36 (L H,+o)、4.85(IH
,m)、5.17(LH,m)、5゜54、(2H,+n)、6.00(I H
,d、J 11.2)、6.22(L H,d、J 1製造例5の方法を用いて
(出発物質は化合物123k)、化合物3ak(x= 1 )を製造し、クロマ
トグラフィ(溶出剤:ヘキサン−エーテル4:1)により精製した。δ(300
MHz)0.05(12H,aI)、0゜57 (3H,s)、0.86(18
H,s)、1.14(3H,d、J6.6)、■。
10−1.90(12H,aI)、1.98(I H,bd)、2.21(lH
,dd)、2.43(2H,m)、2.83(+、 H,bd)、4.18(l
H,+n)、4.36(IH,m)、4.85(IH,m)、5.17(IH
,m)、6.04(2H,m)、6゜製造例6の方法を用い、Iajの代わりに
3 ak(x= 1 )を出発物質とすることによって化合物を製造した。反応
混合物は、62℃に2時間保っただけであつf二。化合物2 ak(x= 3
)を、クロマトグラフィによって単離した。(溶出剤、ヘキサン−エーテル4.
1)。δ(300MHz)0.05(12H0m)、0.55(3H,s)、0
.87(18H3S)、1.06(3H,d、J 6.6)、1.15−2.3
0(158,l11)、243(l H,cld)、2.82(l H,bd)
、3.73(3H,s)、4.18(1H,m)、4.35(IH,m)、4.
84(IH,m)、5.16(IH,ff1)、5゜79(IH,dd)、5.
82(l H,d)、5.95−6.25(4H,m)、6゜50 (I H、
dd、)、7.29(I H,dd)。
製造例32 化合物124に
手順4に従い、メチル−リチウムおよび2 ak(x= 3 )を出発物質とし
て用いることにより化合物を製造した。(溶出剤・ヘキサン−エーテル41)。
δ(300MHz)0.05(12H,m)、0.54(3H,s)、0.86
(18H,s)、1.04(3H,d、J 6,6)、1.33(6H、s)、
1.15−2.30(16H,+n)、2.44(l H,dd)、2.82(
IH,bd)、4.18(IH,m)、4.36 (I H,m)、4.85(
lH,m)、5.16(IH,m)、5.56(lH,dd)、5.78(IH
,d)、592−6.30 (6Hlm)。
製造例33 化合物126に
手順4に従い、エチル−リチウムおよび2 ak(x= 3 )を出発物質とし
て用いることにより化合物を製造した。(溶出剤 ヘキサン−エーテル4:l)
。δ(300MHz)0.05(12H,m)、0.54(3H,s)、0.8
4(6H,t)、Q、87(18H,s)、1.04(3H,d、J6.5)、
1.00−2.30(20H,m)、2.44(IH,dd)、2,81(IH
,bd)、4.18(IH,m)、4.36(IH,ai)、4.85(I H
。
耐、5.17(IH,@)、5.56(I H,dd)、5.59(I H,d
)、6゜00(2H,m)、6.16(4H劃)。
製造例34 化合物128に
化合物2 ak(x= 3 )を出発物質とし、手順Iを用いて化合物を製造し
た。δ(300MHz)0.05(1,2H,ai)、0.54(3H,s)、
0.87(18H,s)、104(3H,d、J 6.6)、1.12−2.2
5(16H,+a)、2.43(I H,dd)、2.82(l H,bd)、
4.18(3H。
m)、4.36(IH,m)、4.85(IH,ai)、5.16(IH,+n
)、5459 (+、 H、dd)、5.79(IH,m)、5.90−6.3
0(6H,m)。
製造例35 化合物107に
化合物107jを出発物質■とし、手順6を用いて化合物を製造した。δ(30
0MHz)0.05(12H,m)、0.54(3H,s)、0゜87 (18
H,s)、1.04(3H,d)、1.15−2.15(22H,m)、2.2
x(2o、d)、2.40(I H,勇)、2.82(IH,bd)、4.18
(IH,m)、4.36(I H,m)、4.85(I H,ai)、5.+7
(IH,m)、5゜51 (I H,dd)、5.60(LH,ai)、6.0
0(3H,ai)、6.24(ITHF(10ml)中の化合物■またはV(0
,2g)およびテトラ−1−ブチルアンモニウムフロリド3水和物(0,4g)
の溶液を、窒素雰囲気中60℃に50分間加熱した。冷却後、反応溶液を酢酸エ
チル(40ml)および2%炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)に分配し、存
機相を水および塩水で洗い、乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ(30
gンリカゲル、溶出剤は酢酸エチル)により精製してIを得た。
手順7を用いて実施例1〜4および6〜14の化合物を製造した。
各出発物質■または■は、実施例中に示す。
実施例1 20(R)−(5’−シクロプロピル−5゛−ヒドロキシ−ベンター
1°(E)、3°(E)−ジエン−1゛−イル)−1(S)、 3 (R)−ジ
ヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−5(Z)、 7 (E)、 10 (1
9)−トリエン(異性体A)(化合物108)出発物質102に、δ(300M
Hz)0.20−0.40C2H,ra)、0.53(3H,s)、0.46−
0.65(2H,m)、1.05(3i(、d、J6.6)、0.90−2.2
0(18H,m)、2.31 (I H,dd)、2.60(IH,m)、2.
83(IH,m)、3.49(I H,t)、4.23(I H。
+1)、4.43(IH,I!+)、5.00(IH,i)、5.33(IH,
m)、557(lH,ddj 15および8,7)、5.66(L H,dd、
J l 5および65)、5.97(I H,ddj I 5およびI O,3
)、6.0+、(lH,d。
−ベンター1’(E)、3°(E)−ツエン−1′−イル)−1(S )、 3
(R)−ノヒドロキシー9.10−セコプレグナ−5(Z)、7(E)、10
(19)−トリエン(異性体B)(化合物109)出発物質103に、δ(30
0MHz)0.22−0.40(2H,m)、0.56(3H,s)、0.46
−0.65(2H,m)、1..05(3H,d、J6.6)、0.90−2.
20(18H,m)、2.31(IH,dd)、2.60(IH,+l+)、2
.84(IH,m)、3.50(IH,t)、4.23(LH。
01)、4.43 (L H,m)、5.00(IH,m)、5.33(IH,
m)、5.51(IH,d、J l 1.3)6.19(IH,dd、J l
5.1および10.3)、ドロキン−5°−メチル−へキサ−1“(E)、3′
(E)−ジエン−1゜−イル)−9,10−セコプレグナ−5(Z)、7(E)
−10(19)−トリエン(化合物110)
出発物質:IO2)、、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して針状物を得た、m
、p、156−157℃、λmax23 Inl11(ε=42530)および
264nm(ε=+8040); δ(300MHz)0 、56 (3H,s
)、1.05(3H,d、去6.6)、1.34 (6H,s)、1.15−2
゜20(17H,m)、2.31 (I H,dd)、2.60(l H,dd
)、2.84(IH,m)、4.23 (l H,+n)、4.43(IH,m
)、5.00(IH,m)、5゜33(LH,m)、5.56(IH,dd)、
5.71 (+、 H,dd、J t 5.4)、5.96(2H,m)、6.
16(I H,dd)、6.38(I H,d、J l l 、2)。
実施例4 1.(S)、3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5’−エチル
−5゛−ヒドロキシ−へブタ−1’(E)、3’(E)−ジエン−1゜−イル)
−9,10−セコプレグナ−5(Z)、7(E)−10(19)−トリエン(化
合物1.11)
出発物質:105k。ギ酸メチル−ヘキサンから結晶化して針状物を得た、m、
り、123−125℃:λl1llIX232nm(ε=43745)および2
64nm(g=+8060); δ(300MHz)0.55(3H、s)、o
、5s(sH,t)、t、o4(3H,d、J 6.6)、1.12−2゜20
(21H,m)、2.30(I H,dd)、2.58(I H,dd)、2.
82(IH,dd)、4..21 (+、 H,m)、4.41 (l H,m
)、4.99(IH,m)、5.31 (I H,m)、5.53(2H,m)
、5.95(tH,ddJ 15および10.3)、6.00(I H,d、J
11.3)、6.14(l H,dd、J 1アルコール不含有クロロホルム
(20+lIりおよび無水トリフルオロ酢酸(9ml)の混合物中のMC903
[エム・ジエイ・カルヴアリー、テトラヘドロン43.4609(1987)i
(7)溶液を、室温1:50分間保った。次いで、反応混合物を、メタノール(
150ml)中の水酸化カリウム(19,8g)の撹拌した水冷溶液にゆっくり
と加えた。
10分間撹拌し、減圧下に濃縮した後、残渣を塩化メチレンおよび水に分配した
。有機相を乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、溶出剤はへキサ
ン−酢酸エチル1;3)により精製して標記化合物を得、酢酸エチルから結晶化
した、m、 p、 : 132−35℃、λmax= 232nm(ε=409
80)および264 nm(ε=17494)、δ(300MHz)0 、56
(3H,s)、1.04(3H,d、去6゜6)、1.15−2.25(17
H,曽)、2.32(3H劃)、2.60(IH,dd)、2゜82(IH,d
d)、3.66(2H,m)、4.22(IH,m)、4.43(IH,m)、
4.99(IH,s)、5.32 (L H,s)、5.50(2H,m)、6
.00(3H,m)、6.37(L H,d、正1.1.2)。
実施例6 1(S)、3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(6’−ヒドロキ
シ−6°−メチル−へブタ−1°(E)、3°(E)−ジエン−1゛一イル)−
9,10−セコプレグナ−5(Z)、7(E)−10(19)−トリエン(化合
物133)
出発物質:107に;ギ酸メチル−ヘキサンから結晶化、m、 p。
147−148℃、λmax 233 nm(ε=43322)および264n
m(ε=I 7916): δ(300MHz)0 、56 (3H,s)、1
.05(3H,d)、1.22(6H,s)、1.20−2.20(17H,m
)、2.23(2H,d)、2.31 (I H,dd)、2.60(I H,
dd)、2.83(IH,bd)、4、.23(LI−(、m)、4.43(L
H,m)、5.00(1,H,m)、5.32(IH,m)、5.50(I H
,dd>、5.60(IH,m)、6.01(3H,m)、6.38(lH,d
)。
実施例7 1(S)、3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(7’−ヒドロキ
シ−へブタ−1“(E)、3’(E)、5’(E)−)ジエンーl゛−イル)−
9,10−セコプレグナ−5(Z)、7(E)−10(19)−トリエン(化合
物129)
出発物質:128に; δ(300MHz)0.59(3H,s)、1.06(
3H,d、J 6.6)、1.89(2H,t)、1.15−2.21(15H
。
m)、2 、25 (I F(、del)、2.52(I H,dd)、2.8
7(l H,bd)、4゜09 (2H,bd)、4. 、 l 2 (I H
,m)、4.35(LH,m)、4.89(IH,m)、5.28(IH,m)
、5.56(I H,dd)、5.75(IHJ)、5.95−6.36(6H
,a+)。
実施例8 1(S)、3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(5’−ヒドロキ
シ−5゛−メチル−ヘキサ−1’(E)、3’(E)−ジエン−1′−イル)−
9,10−セコプレグナ−5(Z)、7(E)、l O(19)−トリエン(化
合物115)
出発物質:]13に、化合物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化した、m、p、
98−102℃;λmax232na+(ε=38238)およヒ265nm(
ε= 17418); δ(300MH2)0.50(3H,11)、0.94
(3H,d、J6.6)、1.35 (6H,s)、1.05−2.15(17
H,+s)、2.31 (I H,dd)、2.57(I H,bd)、2.8
2(IH。
bd)、4.22(LH,m)、4.43 (L H,m)、5.00(IH,
01)、5゜33 (夏 Hl−)、5.56(IH,dd)、5.6 9(I
H,d)、5.9 2(IH,dd)、6.01 (I H,d、J l 1
.3)、6 、16 (I H,dd)、6.37チルー5″−ヒドロキシ−へ
ブタ−1’(E)、3’(E)−ジエン−1゜−イル)−9,10−セコプレグ
ナ−5(Z)、7(E)、]、O(19)−トリエン(化合物116)
出発物質:114に; λmax233および264nm; δ(300MHz
)0.51 (3H,s)、0.87(6H,t)、0.95(3H,d、J
6゜7)、1.02−2.15(21H,+o)、2.31 (I H,dd)
、2.60(IH,bd)、2.81 (l H,bd)、4.23(IH,m
)、4.43(lH,m)、5.00(I H,m)、5.33(IH,@)、
5.51(IH,d)、5.53(IH,dd)、5.95(IH,dd)、6
.01(I H,d)、6 、16 (I H,dd)、出発物質: 117に
; δ(300MHz)0.50(3H,s)、0.94(3H,d、J 6.
6)、1.02−2.20(17H,m)、2.31(1)(。
dd)、2.59(l H,dd)、2.8 I (I H,bd)、4 、
l 7 (2H,bd)、4.23(IH,a+)、4.42(IH,m)、5
.00(IH,m)、5.33(LH,m)、5.58(IH,dd)、5.7
2(IH,m)、5.96(IH,dd)、ヒドロキシ−5°−n−プロピル−
オクタ−11E)、3°(E)−ジエン−1゛−イル)−9,10−セコプレグ
ナ−5(Z)、7(E)、10(19)−トリエン(化合物+20)
出発物質:119に、δ(300MHz)0.55(3H,s)、0.89(6
H,t)、1.04(3H,d、J 6.6)、i、15−2.18(25H。
Φ)、2.30(i H,dd)、2.59(IH,dd)、2.82(I H
,bd)、4゜21 (I H,m)、4.41 (I H,m)、4.98(
IH,m)、5.31(IH。
慢)、5.52(I H,dd)、5.54(IH,d)、5.93(IH,d
d)、6゜00 (I H,d)、6 、12 (I H,dd)、6.36(
I H,d、J I 1.2)。
実施例12 1(S)、3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5°−ヒドロ
キシ−ベンター1’(E)、3’(E)−ジエン−ビーイル−9゜IO−セコプ
レグナー5 (Z)、 7 (E)、10(19)−)−ジエン(化合物122
)
出発物質二 121に、ギ酸メチルからの結晶;m、 p、: 154−155
℃; λmax231nm(ε=41228)および264nm(ε=−178
76); δ(300MHz)0.58(3H,s)、1.05(3H,d、J
6゜6)、1.15−1.80(12H,m)、1.89(2H,D、2.01
(2H,m)、2.14(IH,m)、2.26(l H,dd)、2.52(
I H,dd)、2.87(+、 H,bd)、4.06(2H,+n)、4.
12(IH,m)、4.35(IH,t)、4.89(fH,m)、5.28
(I H,i)、5.53 (I H,dd)、5.67(IH,d)、5.9
8(l H,dd)、6.08(I H,d、J 11.2)、6.16(lH
,dd)、6.32(IH,dJ 11.2)。
実施例1.3 1(S)、3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(7°−ヒド
ロキシ−7°−メチル−オクタ−1’(E)、3′(E)、5’(E)−[−ジ
エンーI°−イル)−9,10−セコプレグナ−5(Z)、 7 (E)、 1
0(19)−1リエン(化合物I25)出発物質:124に、化合物125をギ
酸メチルから結晶化しrこ:λmax259n+n(a=53692)、268
n+n(ε=67103)、および279r++n(g=53256);δ(3
00MHz)0.56(3H,s)、1.05(3H,dj 6.6)、1.3
4(6H,s)、1.15−2.20(178,m)、2.31(I H,dd
)、2.60(l H,bd)、2.83(iH。
bd)、4.22(IH,m)、4.42(IH,m)、4.99(I H,m
)、532(IH,m)、5.57(IH,dd)、5.79(lH,d)、5
.90−6゜30C5H,m>、6.38(lH,d、J 11.2)。
実施例14 上Cジ、3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(7°−ヒドロキ
シ−7°〜エチル−ノナ−1’(E)、3’(E)−5’(E)−トリエン−1
゛−イル)〜9.10−セコプレグナー5 (Z)、 7 (E)、 10(1
9)−)ジエン(化合物127)出発物質:l2Gk、ギ酸メチル−ヘキサンか
らの結晶; m、 p、 :1.15−118℃。λmax260 nm(ε=
5111040)、270nm(a=721.11.)、および28fnm(g
=56714):δ(300MHz)0.56(3H,s)、0.85(6H,
t)、1.05(3H,d、J 6 。
6)、1.15−2.20(2LH,a+)、2.31 (I H,dd)、2
.60(IH,dd)、2.83(IH,bd)、4.22(LH,a+)、4
.42(l H,m)、5.00(lH,m)、5.32(IH,a+)、5.
59(I H,dd)、5.61(LH,d)、6.00(2H,m)、6.1
0−6.30(3H,l11)、6.37(1シーベンター1“(E)、3’(
E)−ジエン−1°−イル)−1(S)、3(R)−ジヒドロキシ−9,10−
セコプレグナ−5(Z)、 7 (E)、 10(+9)−トリエン(化合物1
3夏および132)製造例8.9、J4.15並びに実施例1および2に記載の
手順を用い、製造例8の3 aj(x= 1 )の代わりに3 b(x= I
X英国特許出願第8914963.7号に記載)を使用することによって、標記
の2種の異性体化合物を製造した。
実施例16 1 (S)、3(R)−ジヒドロキシ−20(S)−(6’−ヒド
ロキシ−ヘキサ−1’(E)、3’(E)−ジエン−1゛−イル)−910−セ
:)プL”+−5(Z)、7(E)、10(19)−トIJエン(化合物130
)
20(S)−(3’−シクロプロピル−3゛−ヒドロキシプロパーl。
(E)−工=ル)−1(S)、3(R)−ジヒドロキi/−9,1O−(rコブ
レグf−5(Z)、7(E)、10(19)−トUy−ンーN性体AもL<!を
異性休日またはそれらの混合物−(英国特許出願第8914963゜7号に記載
)をMC903の代わりに出発物質として用い、実施例5に記載の手順に従って
化合物を製造した。
δ(300MHz)0.50(3H,s)、0.93(3H,d)、1.05−
2.10(17H,m)、2.30(1,H劃)、2.34(2H,Q)、2.
58(IH,dd)、2 、81 (L H,bd)、3.67(2H,t)、
4.22(I H。
m)、4.42(I Hlm)、4.99(I H,bs)、5.32(L H
,bs)、545−5.60(2H,m)、5.85−6.1.5(3H,m)
、6.37(1ヒドロキシ−6′−メチル−ヘプタ−IIE)、3’(E)−ジ
エン−Io−イル)−9,IQ−セコプレグナ−5(Z)、7(E)、10(1
9)−トリエン(化合物134)
製造例13および35並びに手順7に記載の手順を用い、製造例13の3 aj
Cx= 1 )の代わりに3 bj(x= I X英国特許出願第891496
3.7号に記載)を使用することによって化合物を製造した。
エチル−6゛−ヒドロキシ−オクタ−1’ (E)、 3 ’ (E)−ツエン
−1゛−イル)−9,10−セコプレグナ−5(Z)、7(E)、I O(1,
9)−トリエン(化合物l35)
実施例17に記載の手順を用い、製造例13の化合物11の代わりに化合物12
を使用して化合物を製造した。
製造例13および35並びに手順7に記載の手順を用い、製造例13の化合物1
1の代わりに化合物12を使用して化合物を製造した:δ(300MHz)0.
56(3H,s)、0.88(6H,t)、1.04(3H,d)、1.48
(4H,q)、1.15−2.17(17H,耐、2.20(2H,d)、2.
32 (I H,dd)、2.60(I H,dd)、2.83(lH。
dd)、4.23(lH,m)、4.43(IH,m)、5.00(lH,l)
、5゜32(IH,n+)、5.52(2H,m)、6.00(3H,+o)、
6.38(I H。
d)、。
実施例20 1(S)、3(R)−111ニトロキシ−20−(5°、6゛−ジ
メチル−6−ヒドロキシ−へブタ−1°(E)、3°(E)−ジエン−1°−イ
ル)−9,to−セコプレグナ−5(Z)、7(E)、10(19)−トリエン
(化合物137−140)
手順5.6および7の方法を用い、適当な出発物質3 aj(x= 1 )また
は3 bj(x= 1 )およびI7または18を使用して、標記化合物である
4種のジアステレオマーを個別に製造する。
実施例21 化合物111を含有する皮膚用クリームアーモンド油1g中に、0
、1 mgの111を溶解した。この溶液に、鉱油40gおよび自己乳化性蜜
蝋20gを加えた。混合物を加熱して液化した。熱水40m1を加えた後、混合
物をよく混合した。得られたクリームは、クリームtg当たり111を約1μg
含有する。
実施例22 化合物11.1を含有するカプセル11、1をピーナツ油に懸濁さ
せて、Illの最終濃度5μs/a+1油とした。ゼラチン10重量部、グリセ
リン5重量部、ソルビン酸カリウム0.08重量部および蒸留水14重量部を加
熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。次いでこれに、各カブセル
カ匂11を0.5μg含有するように、txtの油懸濁液を100μmずつ充填
した。
国際調査報告
身内1・TIIall@Ml^篩1、cl+111NaPCT/DK90100
1.6B国際調査報告
PCTloK 90100168
Claims (13)
- 1.式I ▲数式、化学式、表等があります▼I 〔式中、nは2または3であり、mは0または1〜4の整数であり;R1および R2は(同一または異なって)水素またはC1−C6−ヒドロカルビル(ヒドロ カルビルは、直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素から水素原子1 個を除去した残基を示す)を表わすか、または水酸基を有する炭素(式I中星印 )と共にR1およびR2は飽和または不飽和のC3−C8カルボキシル環を形成 し得;更にR1および/またはR2および/または「・」で示されるm炭素の1 個は、要すれば1個もしくはそれ以上の塩素もしくはフッ素原子で置換されてい てよく;最後に、「・」で示される炭素の1個は、要すれば1個または2個のC 1−C2アルキル基で置換されていてよい。]で示される化合物;並びに1個ま たはそれ以上の水酸基が−O−アシルまたは−O−グリコシルまたはリン酸エス テル基に変換されており、そのようなマスクされた基はインビボで加水分解可能 である式Iの化合物の誘導体;およびその他のプロドラッグ。
- 2.純粋な形態の請求項1記載の化合物のジアステレオマー;または請求項1記 載の化合物のジアステレオマーの混合物。
- 3.1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(5′−ヒドロキシ−5′−メ チル−ヘキサ−1′(E),3′(E)−ジエン−1′−イル)−9,10−セ コプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン;1(S),3(R )−ジヒドロキシ−20−(5′−エチル−5′−ヒドロキシ−ヘブタ−1′( E),3′(E)−ジエン−1′−イル)−9,10−セコブレグナ−5(Z) ,7(E),10(19)−トリエン;1(S),3(R)−ジヒドロキシ−2 0−(6′−ヒドロキシ−ヘキサ−1′(E),3′(E)−ジェン−1′−イ ル)−9,10−セコブレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン ;1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(5′−シクロプロピル−5′− ヒドロキシ−ベンタ−1′(E),3′(E)−ジエン−1′−イル)−9,1 0−セコプレグナ−5(Z),7(E).10(19)−トリエン(5′(R) および5′(S)異性体);1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(6′ −ヒドロキシ−6′−メチル−ベプタ−1′(E),3′(E)−ジエン−1′ −イル)−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリ エン;の20(R)および20(S)異性体から成る群から選択する請求項1記 載の化合物。
- 4.請求項1の式Iの化合物またはその類似体の製法であって、a)1(S), 3(R)−ビス−(t−ブチルジメシルシリルオキシ)−20−ホルミル−9, 10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンもしくは1 (S),3(R)−ビス−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−20−(2′ −ホルミル−1′(E)−エテン−1′−イル)−9,10−セコプレグナ−5 (E),7(E),10(19)−トリエンまたはそれらの対応する5(Z)異 性体の20(R)または20(S)異性体に、化合物I中のC−20に結合した 側鎖を形成し、これは、(i)ヴイッテイッヒ(Wittig)型試薬(例えば Ph3P+−CH−−CH=CH−COOCH3)と反応させ、次いで得られる エステルと有機金属試薬(例えばR2Li)または還元剤(例えばi−Bu2A lH)とを反応させることによるか、または(ii)ヴイッテイッヒ型試薬(例 えばPh3P+−CH−−C(O)−R2)と反応させ、次いで得られるケトン と還元剤(例えばNaBH4)とを反応させることによるか、または(iii) スルホンPhS(O2)CH2−(■CH2)m−C(OH)R1R2を塩基( 例えば2当量のリチウムジイソプロピルアミド)で処理することによって誘導し たカルボアニオンと反応させ、次いで、生成物β−ヒドロキシスルホンを還元的 脱離(例えばナトリウムアマルガムによる)(要すればβ−水酸基を例えば塩化 ベンゾイルおよび塩基で変化させた後)することによって行ない、並びに b)前記工程(a)によって得た化合物を、要すれば(i)ジアステレオマーか ら分離し(例えばクロマトグラフィーによる)、(ii)三重項増感光異性化に 付して5Z異性体とし、および(iii)例えばテトラブチルアンモニウムフロ リドにより脱シリル化する(これらの任意の工程の順序は変化し得る) ことによる製法。
- 5.1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(3′−シクロプロピル−3′ −ヒドロキシプロパ−1′(E)−エン−1′−イル)−9,10−セコプレグ ナ−5(Z),7(E)−10(19)−トリエンの20(R)および20(S )異性体を、カルボン酸無水物(例えば無水トリフルオロ酢酸)で処理し、生成 物を塩基性加水分解(例えばアルコール性アルカリ水酸化物による)に付すこと による、1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20−(6′−ヒドロキシ−ヘキ サ−1′(E),3′(E)−ジエン−1′−イル)−9,10−セコブレグナ −5,7(E)−10(19)−トリエンの20(R)および20(S)異性体 の製法。
- 6.請求項1の化合物の1種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無 毒性担体および/または助剤と共に含有する薬剤組成物。
- 7.式Iの化合物を0.1〜100μg/g含有する局所用の請求項6記載の薬 剤組成物。
- 8.用量単位の形態である請求項6記載の薬剤組成物。
- 9.式Iの化合物を0.01〜100μg含有する経口および非経口投与用の請 求項8記載の用量単位。
- 10.自己免疫疾患(真性糖尿病を含む)、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の 老化(光老化を含む)、リューマチ様関節炎めような炎症性疾患および喘息並び に異常な細胞分化および/または細胞増殖および/または免疫系の平衡失調によ り特徴付けられる疾患を治療および予防する方法。
- 11.癌を治療または予防するための請求項10記載の方法。
- 12.乾癬を治療または予防するための請求項10記載の方法。
- 13.皮膚の老化を治療または予防するための請求項10記載の方法。
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