JPH04504573A - 新規ビタミンｄ類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ビタミンＤ類似体 本発明は、免疫調節作用を示し、癌細胞および皮膚細胞を含む細胞の分化の誘導 および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す未知の種類の化合物、該 化合物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単位、並びに自己免疫疾患、例えば真 性糖尿病、高血圧症、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息並びに 異常な細胞分化および／または細胞増殖および／または免疫系の平衡失調により 特徴付けられる疾患の治療および予防におけるそれらの用途に関する。

本発明の化合物は、一般式１ ０式中、式Ｒは、要すれば水酸基で置換した炭素原子数７〜１２のアルキル基を 表わす。］ で示される。

好ましくは、Ｒは式■ ［式中、ｎは１〜７の整数であり、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水 素、低級アルキル、低級シクロアルキルを表わすか、またはＲ１およびＲ１は、 基Ｘを有する炭素原子（式■中、星印）と共にＣ８−Ｃｓ炭素環を形成し得；Ｘ はヒドロキシまたは水素を表わす。］で示される基である。

本発明において、「低級アルキル」なる表現は、炭素原子１〜５個を有する直鎖 または分枝状の飽和または不飽和炭素鎖を示し、「低級シクロ−アルキル」なる 表現は、飽和または不飽和のＣｍ−Ｃｑ炭素環を示す。

式Ｉおよび■かられかるように、Ｒ，Ｘ％Ｒ１およびＲ’の意義によっては、本 発明の化合物は、複数のジアステレオマーの形態（例えば、星印を付した炭素原 子上のＲまたはＳ配置）を包含し得る。

本発明は、純粋な形態のこれらすべてのジアステレオマーおよびジアステレオマ ー混合物を包含する。更に、１個またはそれ以上の水酸基が、インビボで水酸基 に再生し得る基としてマスクされているＩの誘導体も、本発明の範囲に含まれる （ｒＩの相可逆誘導体またはプロドラッグ」）。

「１の生豆゛逆誘導体またはプロドラッグ」なる用語は、１個またはそれ以上の 水酸基が、−〇−アシルもしくは一〇−グリコジル基、またはリン酸エステル基 に変換されている式Ｉの化合物の誘導体（マスクされた基は、インビボで加水分 解され得る）を包含するが、それらに限定されるものではない。

別の種類のプロドラッグは、Ｒがヒドロキシで置換されていない化合物Ｉである 。このような化合物は、インビトロでは比較的不活性であるが、患者に投与後、 酵素的ヒドロキシル化によって、式Ｉで示される活性化合物に変換される。

近年、ｌα、２５−ジヒドロキシビタミンＤｓ（１，２５（ＯＨ）ｔＤｓ）が、 インターロイキンの作用および／または生成に影響することがわかったが、この ことは、この化合物を、免疫系の機能障害によって特徴付けられる疾患、例えば 自己免疫疾患および移植組織拒絶の治療において使用することの可能性を示唆す るものである。更に、インターロイキン−１の異常生成によって特徴付けられる 他の病態、例えばりニーマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息も、１゜２ ５（ＯＨ）、ＤＳで処置し得る。

１．２５　（ＯＨ）ｔＩｈは、細胞分化を促進し、過度の細胞増殖を阻止するこ とができることも示され、この化合物は、異常な細胞増殖および／または細胞分 化によって特徴付けられる疾患、例えば癌および転置の治療に有用であり得ると 提案されている。

また、１．２５（ＯＨ）ｗＤｓを高血圧症および真性糖尿病の治療に使用するこ とも提案されている。

しかし、１　、２５　（ＯＨ）ｗＤ　ｓのそのような指摘における治療的可能性 は、このホルモンはカルシウム代謝に強力に作用することが知られており、血中 濃度が高いと、急速に高カルシウム血症を起こすであろうことから、極度に制限 されている。すなわち、この化合物およびそのを効な合成類似体は、例えば転置 、癌ま１こは免疫疾患のような、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要の あり得る疾患の治療において使用する薬物として充分満足できるものではなＬＴ ０１α−ヒドロキシビタミンＤ３および１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、 の２２−オキサ−類似体が、イー・ムラヤマ（Ｅ、　Ｍｕｒ６−ｙａｍａ）ら、 ケミカル・アンド・ファーマシューテイカル・ブリティン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａ ｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）、１±、４４１０（１９８６）、ジエイ・アベ（Ｊ、Ａｂ ｅ）ら、フエブス・レター（ＦＥＢＳ　ＬＥＴＴＥＲ）、２２６．５Ｂ（１９８ ７）および欧州特許出願、公告第１８４１１２号に記載されている。

インビトロの実験によると、２２−オキサ類似体は、有利な性質を有し得る。す なわち、ｌα、２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ、は、ヒヨコ腸サ イドシルレセプターに対する親和性力く、１α、２５（ｏＨ）ｗＤｓのわずか１ ４分の１であり、ヒト骨髄性白血病セルライン（ＨＬ−６０）中のレセプターに 対する親和性力（１，２５（ＯＨ）！Ｄ　ｓよりも小さいが、ＨＬ−６０細胞の 分化の誘発物質として高活性を有すると報告されている。

前記指摘におけるビタミンＤ類似体の有用性は、腸レセプターに比べての関連レ セプターへの結合親和性の好ましい比だけでなく、生体内の化合物の運命によっ ても異なる。

前記のような既知の２２−オキサ化合物は、側鎖（Ｃ−１７上の置換基、式Ｉ参 照）の大きさく全炭素原子数）がＩ　、　２５　（ＯＨ）ｙＤ　ｓ自体における 側鎖の大きさくすなわち炭素原子数８）を越えないことによって特徴付けられる 。我々は、驚くべきことに、基Ｒ中に少なくとも７個の炭素原子を有する（すな わち、側鎖中の全炭素原子数少なくとも９の）タイプＩの類似体が、代謝安定性 、種々のレセプターへの結合親和性に関する好ましい選択性、および低いカルシ ウム血症作用を併せ持ち、それ故、既知の２２−オキサ化合物よりも顕著に優れ ていることを見出した。

本発明の化合物の選択性は、本発明の化合物は、腫瘍細胞中のレセプターに対し て高い親和性を有し［１、２５（ＯＨ）ｙＤ　ｓの親和性と同等またはより高い つ、ヒト単球腫瘍セルラインにおいて細胞分化を誘導するのに要する濃度は、同 じ効果を得るのに要する１、２５（ＯＨ）１Ｄ、の濃度と同じであるか、または それよりも低いが、腸のレセプターへの結合親和性は１．２５（ｏ　Ｈ）ｔＤｓ のそれよりも著しく小さいという事実により説明される。ラットにおいて、本発 明の化合物は、インビボで、高カルシウム尿症および高カルシウム血症の誘発活 性が、１　、２０　（ＯＨ）ｔＤ　ｓよりも顕著に小さい。

例えば、実施例１の化合物■と、２２−オキサ−１，２５（ＯＨ）ｔＤ、との直 接の比較［バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂ　ｉ□ｃｈｅＩＩｌ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　１９８８．３７．８８９参照コによると、前者は、よ り強いＵ９３７細胞増殖抑制剤であり、くる病のヒヨコ腸レセプターへの結合の 強さはより小さく、正常なラットの血清カルシウム濃度の上昇に要する濃度に反 映されるように、カルシウム血症作用がより弱いことがわかった。

このことにより、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の、異常細胞増殖および／ または細胞分化によって特徴付けられる疾病、例え特表千４−５０４５７３　（ ５） ば転置を含むある種の皮膚病およびある種の癌（例えば白血病および骨髄線維症 ）、および免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾患、例えば自己免疫疾患、 またはエイズを局所的および全身的に治療および予防するために、例えば移植時 に所望の免疫抑制を達成するために、並びにアクネ、真性糖尿病、高血圧症およ び炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息を治療するために特に適当 である。本発明の化合物は、上膳細胞の分化を促進し得るので、本発明の化合物 を、脱毛症の治療に使用し得る。

式Ｉの化合物は、図式１に示す経路により、ビタミンＤ誘導体と（またはその２ ０Ｒ異性体）［テトラヘドロン（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４３．４６０９ （１９８７）］から好都合に合成し得る。例えばファン・レーネン（ｖａｎ　Ｒ ｈｅｅｎｅｎ）法［テトラヘドロン・レターズ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬ　 ｅｔｔｅｒｓ）、１９６９．９８５］を用いてＬを酸化してケトン２Ｇ得、これ を還元して２ＯＳ−アルコール影とする。適当なキラル還元剤（例えば有機ホウ 素試薬）を使用すると、灸を立体選択的に製造し得る〔ニス・マサムネ（Ｓ　、 　Ｍａｓａｍｕｎｅ）、ｒステレオケミストリー・オブ・オーガニック・アンド ・ノくイオオーガニツク・トランスフォーメーションズ（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍ ｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ａｎｄ　ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃＴ　ｒａｎ ｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）　ｊ、ダブリュ・７＜−ピラン（Ｗ　、　Ｂ　ａｒｔ ｍａｎｎ）およびケー・ビー・シャープレス（Ｋ、　Ｂ、　５ｈａｒｐｌｅｓｓ ）Ｑ！ｉｆ、　ＶＣＨ。

ヴアインハイム（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）、１９８７．６０頁参照コ。し力＼し、炎 をＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４で還元し、同時に生成する多量の対応する２０Ｒ−アルコー ルをクロマトグラフィーにより分離することによって主を製造するのが好都合で ある。主を０−アルキル化して■を得る１こ（よ、一般式Ｚ−Ｒ３［式中、Ｚは 脱離基、例えば）＼ロゲン（Ｃｉ２、Ｂｒまた（よＩ）またはｐ−トルエンスル ホニルオキシもしり（ヨメタンスルホニフレオキシであり、Ｒ３は（式１の）Ｒ １または要すれ：ｉ′後の好都合な段階（まｆ；は複数の段階）でＲに変換し得 る基である。二、で示される便１鎖形成グロックで塩基性条件下に処理する。す なわち、化合物■、■、■および■中のＲ３は、合成経路によって、同しである 必要：よｔい。Ｒ３のＲへの変換には複数の工程を要し得、分子の感受性のトリ エン系を一時的に保護する必要力鴫り得る。伊１］鎖（Ｒ３）の必要な変更以外 に、■からＩへの変換には、他のビタミンＤ類似体の合成の最終段階において用 いる工程（欧州特許第０２２７８２６号参照）と同様の光異性化工程および脱シ リル化工程が必要である。

側鎖形成ブロックＲ”Ｚは、既知の化合物であるか（いくつかは、１際特許出願 ＰＣＴ／ＤＫ８９１０００７９に記載されている）、またはＰＣＴ／ＤＫ８９１ ０００７９に記載のものと同様に合成し得る。Ｒ３は通例、Ｘが保護されたＯＨ 基、例えばテトラヒドロピラニルオキシまたはトリアルキルシリルオキシである 式■と同じである。（Ｐ　ＣＴ／ＤＫ　８９１０００７９に記載されていない、 そのようないずれのＴＨＰエステルＲ”Ｚも、対応するアルコールから容易に合 成する。） 以下の標準的な略号を、本発明の開示を通して使用する：　Ｍｅ＝メチル：　Ｅ ｔ＝エチル；　Ｐｒ”＝ｎ−プロピル；　Ｂｕｔ＝ｔ−ブチル：ＴＨＰ−テトラ ヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル：　ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン＋Ｔｓ＝ｐ− トルエンスルホニル、ＴＢＡ＝テトラ−（ｎ　−ブチル）−アンモニウム。

図式！ ■ 図式１の化合物■経由の化合物Ｉの合成の別法を、図式２に示す。

その図式において、アルデヒド４Ｃヴオフクリツヒ（Ｗｏｖｋｕｌｉｃｈ）ら、 テトラヘドロン１９８４．４０．２２８３１を立体選択的に分解し適当に変更す ると共に（Ｒ３の意義を反応式に従って変化して、特定の化合物Ｉを得ることが できる）、■から■への変換、仄から誘導したアニオンとのヴイッティッヒ（Ｗ ｉｔｔｉｇ）カップリング（ヴオフクリッヒ、前掲書参照）および脱保護により 、目的化合物ｌを得る。

化合物主および工は、非常に多目的な中間体であり、本発明の化合物Ｉの製造用 の中間体であるばかりではなく、基Ｒが本発明のもの以外である式Ｉの他の類似 体、例えば既知の２２−オキサ−１゜２５　（ＯＨ）ｔＤ　＊の中間体でもある 。実際、本発明の化合物と直接生物学的に比較するための２２−オキサ−１、２ ５（ＯＨ）ｔＤ　ｓの対照サンプルの合成のために、図式ｌおよび２の両方の反 応を適宜使用した。

図式１および２の注釈 ａ）例えばＣｕ（ＡｃＯ）＊、２．２°−ビピリジルおよび１．４−ジアザビシ クロ［２，２，２］オクタンを触媒とするＯ２による酸化。

ｂ）還元（例えばＮ　ａＢ　Ｈａにヰる）。

Ｃ）溶媒（例えばＴ）ＩＦ）中、触媒［例えば１８−クラウン（Ｃｒｏｖｎ）　 −６］を用いて、または用いずに、塩基（例えばＫＯＨ，ＫＯＢｕｔまたはＫＨ ）の存在下に行う側鎖形成ブロックＲ’−Ｚによるアルキル化。

ｄ）側鎖中の官能基の任意の変更。

ｅ）ｈシー三重項増感剤、例えばアントラセンを用いる異性化。

ｆ）脱保護（例えばＴＥＡ”Ｆ−またはＨＦによる）。

ｇ）ＭｅＭｇＩまたはＭｅＬｉａ ｈ）酸化（例えばニクロム酸ピリジニウムによる）１）バイヤー−ビリガー（Ｂ 　ａｅｙｅｒ　−Ｖ　ｉｌｌｉｇｅｒ）酸化（例えばｍ−りａ。

過安息香酸による） ｊ）加水分解またはアルコール分解（例えばＭｅＯＨ中のＫＯＨ）。

ｋＸｉ）脱シリル化（例えばＨＦ）：　（ｉｉ）酸化（例えばニクロム酸ピリジ ニウム）。

１）ＩＸを当量の塩基（例えばｎ−ＢｕＬｉ）で処理することによって誘導した アニオン（例えばリチオ誘導体）との反応。

示した中間体は、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護された水酸基を 有し得るが、本発明の範囲は、当業者によく知られ１こ他のヒドロキシル保護基 ［例えばティー・ダブリュ・グリーン（Ｔ。

Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ）、ｒプロテクティプ・グループス・イン・オーガニック０ シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ｏｒｇａｎｉｃ　５ ｙｎｔｈｅｓｉｓ）ｊ、ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨーク、１９８１に記 載のもの〕並びに他の保護反応の使用を排除するものではないことに注意すべき である。

図式２ 本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の治療に有用な薬剤組成 物中で使用することか意図されている。

式Ｉで示される化合物（以下、活性成分と称する）の治療効果に必要な量は、も ちろん、その化合物、投与方法および処置するホ乳動物のいずれによっても変化 する。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与するこ とができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全 身的疾病の治療に好ましい投与経路である。装置のような皮膚病の治療において は、局所または経腸の形態が好ましい。

喘息のような呼吸器疾患の治療においては、エアロゾルが好ましい。

活性成分を原料化合物として単独で投与することが可能であるが、薬剤製剤とし て投与することが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤の１　ｐｐｍ〜 ０．１重量％である。

「用量単位」とは、単位量、すなわち扱いおよび包装が簡単な、患者に投与し得 る単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤も しくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意味 する。

動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許 容し得る担体、および要すれば他の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の 成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」もので なくてはならない。

製剤には、例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、 関節内および局所投与に適当な形態の製剤が含まれる。

製剤は、用量単位形態で提供されることが好ましく、薬学分野でよく知られてい るいずれの方法で調製してもよｌ）。いずれの方法も、活性成分を１種まにはそ れ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、 活性成分を液体担体も（７くは微粉固体担体まにはその両方と均一かつ密に混合 し、次いで要すれば、生成物を所望の列形に成型することによって調製される。

経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプ セル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の列形；散剤もし くは顆粒剤の列形：水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤の列 形：または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の列形であり得る。活性成分を、 巨丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。

錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または 成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末または顆 粒のような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表 面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は 、適当な機城中で、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤 で湿潤させて成形することによって製造し得る。

直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた坐剤 の形態、または浣腸の形態であってよい。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤（好 ましくは、被投与体の血液と等張である）から成る。

関節的投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の 形態、例えば水性微結晶＠濁液の形態であってよ円活性成分を関節内および眼の いずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用して もよい。

局所投与に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ロー シラン剤、アプリガンド剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、 軟膏剤またはペースト；または溶液剤もしくは懸濁剤、例えばドロップ剤を含む 。

喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザ−から投与される 粉末のセルフ−プロベリング剤または噴霧剤の吸入を使用し得る。分散時の製剤 の粒子サイズは、１０〜１００μであることが好ましい。

このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細かく粉砕した粉末ま１ニは セルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング剤の形態であることが最も 好ましい。セルフ−プロベリング溶液および噴霧製剤の場合は、所望の噴霧性を 有する（すなわち、所望の粒子サイズの霧を形成し得る）バルブを選択するが、 まｆ二は活性成分の粒子サイズを調節して＠濁粉末として組み合わせることによ って効果を達成することができる。これらのセルフ−プロベリング剤は、パウダ ー−ディスペンシング剤または活性成分を溶液まｆこは懸濁液の飛沫として投与 する製剤であってよい。

セルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング剤は、好ましくは、固体活 性成分の分散粒子、および大気圧における沸点が１８°Ｃ以下の液体プロペラン トを含んで成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが知られているい ずれのプロペラントであってもよく、１種またはそれ以上のＣ，−Ｃ，−アルキ ル炭化水素もしくはハロゲン化Ｃ，−Ｃ，−アルキル炭化水素またはその混合物 、特に好ましくは塩素化およびフッ素化Ｃ，−Ｃ，−アルキル炭化水素を含んで 成っていてよい。通例、プロペラントは製剤の４５〜９９゜９ｖ／ｖ％を占め、 活性成分は製剤のＩ　ｐｐｍ〜Ｏ，Ｉｗ／ｗ％を占める。

前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば 賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキ シベンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤などを含有し得る。

本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の治療活性化合物を更に 含有し得る。

本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を治療する方法にも関し、該 方法は、治療を要する患者に、式１で示される化合物の１種またはそれ以上の有 効量を、単独で、または前記病態の治療において通例適用される他の治療活性化 合物の１種またはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合 物および／または他の治療活性化合物による治療は、同時に、または間隔をおい て行い得る。

全身的疾患の治療において、式１の化合物を１日当几り１〜１０００μｇ１好ま しくは２〜２５０μｇの用量で投与する。皮膚病の局所治療においては、式Ｉの 化合物を１−１０００μｇ／９、好ましくは１０〜５００μｇ／ｇ含宵する軟膏 、クリームまｆ二はロー７ョンを投与する。経口組成物は、式■の化合物を用量 単位当たり０．５〜５００μｇ１好ましくは１〜２５０μｇ含有する錠剤、カプ セル剤ま几はドロップとして調製することか好ましい。

本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説明するが、本発明はそれら に制限されるものではない：例示の化合物Ｉを第１表に挙げる。製造例に記載の 図式１および２の中間体は、第２表中の番号および対応する式によって識別され る。

核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨ，りでは、化学シフト値（δ）は、内部テト ラメチルシラン（δ＝０）またはクロロホルム（δ＝７．２５）に対して、ジュ ウテリオクロロホルム溶液について示す。範囲を示していない場合には（Ｓ＝− 重項、ｂ＝ニブロード、およその中心点で示されるか（二重項（ｄ）、三重項（ １）、四重項（ｑ））、まｆ二は示されていない（ｍ）多重項の値を記載する。

結合定数（ス）は、ヘルツで示し、しばしば最も近い単位に近似する。

エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾燥した。ＴＨＦは、ナトリ ウム−ベンゾフェノンで乾燥した。石油エーテルは、ペンタンブラクシ８ンをさ す。反応は、特記しない限り室温で行った。処理方法は、特定の溶媒（または有 機反応溶媒）による希釈、水および次いで塩水による抽出、無水ＭｇＳＯ４によ る乾燥並びに減圧濃縮を行って残渣を得ることを含む。

第２表： Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０村）中の１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス〜（ ｔ−ブチルジメ升ルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−ホルミル−９゜ｌＯ−セコプ レグナ−５（Ｅ）、（７Ｅ）、Ｉ　Ｏ（１９）−）リエン（化合物ＩＸ１．４４ ９．６ミリモル）の溶液に、１．４−ジアザビシクロ［２、２、２コオクタン（ ６００肩９．５．３ミリモル）、酢酸第二銅ｌ水和物（９０ｉ＋ｇ、０．４５ミ リモル）および２，２゛−ビピリジル（７２Ｑ、０．４５　ミリモル）を加えた 。よく撹拌した溶液に、４０℃で６日間、空気を通し１ニ。

反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｇ）で希釈し、水（２ｘ　１００酎）および 塩化ナトリウム飽和水溶液（３Ｘ５０ｉＲ）で抽出し、Ｍｇ５Ｏ。

で乾燥した。酢酸エチルを留去し、固体残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル 、溶出剤は石油エーテル中の１０％エーテル）により精製して、標記化合物を得 た。

ＮＭＲ：　δ＝０．０３７（ｓ、３Ｈ）、０．０４３（Ｇ、３Ｈ）、０．０５６ （ｓ、６Ｈ）、０．４９（ｓ、３Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ１ ９Ｈ）、１．５−２．３０（ｍ、１３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２，５５（ ｄｄ、ＩＨ）、２．７０（ｔ、ＩＨ）、２．８９（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、４．２１（ ＋ｎ。

ＩＨ）、４．５２（ｍ、ＩＨ）、４．９４（ｎ＋、ＩＨ）、４．９８（ｍＳ　Ｉ Ｈ）、５．８３（ｄ、ＩＨ）、６　、４．３　（ｄ、ｌ　Ｈ）ｐｐａ＋。

製造例２ニ化合物３およびその２０Ｒ−異性体化合物２（製造例１）（３，］　 ０９．５，５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１４０ｘＱ）に溶解し、水素化 ホウ素ナトリウム（０，３５ｇ、３．３ミリモル）を加えた。次いで、メタノー ルを１５分間にわたって滴下し１こ。反応混合物を２０分間撹拌後、酢酸エチル （５６０ｉ（りで希釈した。溶液を、水（５ｘ　１５０１１２）および塩化ナト リウム飽和水溶液（１５０１（２）で抽出し、Ｍｇ５Ｏ＊で乾燥し、蒸発させて 、無色油状物を得た。この油状残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出 剤は石油エーテル中の１５％酢酸エチル）により精製した。最初に２ＯＲ−異性 体が溶出した。

ＮＭＲ：　δ＝０．０５（ｍ、１２Ｈ）、０．６２（ｓ、３Ｈ）、０．８６（Ｓ 、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．１０−２．１０（ｍ、］４Ｈ）、ｌ。

１５（ｄ、３Ｈ）、２．３　ＣＩ（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、２．５３（ｄｄ、ＩＨ）、 ２．８９（＋ＩＩ、ＩＨ）、２．８９（ｍ、ＩＨ）、３．７１（ｍ、ＩＨ）、４ ．２１（ｍ、ＩＨ）、４．５２（ｍ、ＩＨ）、４．９３（＋ｎ、ＩＨ）、４．９ ８（ｍ、ＩＨ）、５．８１　（ｄ、ｌ　Ｈ）、６　、４５　（ｄ、Ｉ　Ｈ）ｐｐ ｍ。

極性の大きい方の異性体（影）を含有するフラクションを蒸発させて無色の残渣 を得、これをメタノールから結晶化した：ＮＭＲ，δ＝０．０５２（ｂｄＳｌ　 ２Ｈ）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０，８５（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ） 、１．２２（ｄ、３Ｈ）、１．２０−２゜１０（ｍ、１４Ｈ）、２．３０（ｂｄ 、ＩＨ）、２．５５（ｄｄ、ＩＨ）、２．８７（＋ｎ、ＩＨ）、３．７２（ａ＋ 、ＩＨ）、４．２１（＋＋＋、ＩＨ）、４．５２（ｍ。

ＩＨ）、４．９４（ｂｓ、ＩＨ）、４．９８（ｍ、ＩＨ）、５．８２（ｄ、ＩＨ ）、６　、４４　（ｄ、Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ。

製造例３：化合物５．６および７経由の化合物８乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の化 合物４（３，１ｇ）の溶液に、−４０℃で撹拌しながら、ＭｅＬｉ（エーテル中 １．５Ｍ、７ｍ１）を滴下しに。

１０分後、反応混合物を処理（エーテル）して、粗五を、ジアステレオマーの約 ２＝３の混合物として得た［ＮＭＲ：　６０．９９（少量の異性体）および１． １３（多量の異性体）、（２ｄ１全部で３８．Ｊ＝６゜５）コ。

これをジクロロメタン（７５＋ｎｌ）に溶解し、ニクロム酸ピリジニウム（７ｇ ）およびＴｓＯＨ（０，０５ｇ）を加えた。混合物を一晩撹拌後、エーテル（２ ００ｍ］）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグ ラフィー（シリカゲル、溶出剤は石油ニーチル中の５％エーテル）により精製し て、東を得？＝［ＮＭＲ：　δ就中１゜０７（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７）、２．０８（ ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、Ｉ　Ｈ）および３．９９（臥　ＩＨ）］。

ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の６　（１ｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（１゜２ ｇ）およびＴｓＯＨ（０，０５ｇ）の溶液を、２４時間加熱還流した。

冷却後、混合物をエーテルで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液、１０％亜硫 酸ナトリウム溶液、５％炭酸水素ナトリウムおよび塩水で連続して抽出した。乾 燥および減圧濃縮してＬを含有する残渣を得、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびメタノー ル（２０ｍｌ）中の溶液をＫＯ）（溶液（４Ｎ水溶液、５　ｍｌ）で５０℃で１ 時間処理することにより、直接加水分解した。処理（ジクロロメタン）し、クロ マトグラフィー（シリカゲル；溶出剤は石油エーテル中の４０％エーテル）によ り精製し、ＮＭＲ：　δ＝−０，０２およびｏ、ｏ　ｏｃそれぞれＳ、３Ｈ）、 ０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．（１−１，９（ｍ、１６Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ ，Ｊ＝６）、３．６７および４．００（それぞれｍ、ＩＨ）。

製造例４：化合物９ 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の化合物３（１６９ｍｇ、０，３ミリモル ）の溶液に、水酸化カリウム（０，７０ｇ、１０ミリモル）、１８−クラウン− ６（４０ｍｇ）および２−（６−ブロモー２−メチル−２−ヘキシルオキシ）− テトラヒドロ−４Ｈ−ビラン（製造例５Ｘ１゜７ｇ、６ミリモル）を加えた。混 合物を一晩激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。

残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の５％〜１０ ％エーテル）により精製して、標記化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ：　δ＝０．０５５（ｂｓ、１２Ｈ）、０．５１（ｓ、３Ｈ）、０． ８６（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．１４（ｄ、３Ｈ）、１．１７（ ｓ。

３Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、０．９０〜２．０５（ｍ、　２５Ｈ）、２．３ １　（ｂｄ、ＩＨ）、２　５４（ｄｄ、ＩＨ）、２．８５（ｍ、ＩＨ）、３．２ ０（ｉｌ。

２Ｈ）、３．４１（ｍ、］　ＩＨ，３，５６（ｍ、ＩＨ）、３．９５（ｍ、ＩＨ ）、４．９８　（ｂｓ、ｌ　Ｈ）、５．８２（ｄ、］　ＩＨ，６，４，４，（ｄ 、Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ。

製造例５：２−（６−ブロモ−２−メチル−２−ヘキシルオと乾燥エーテル（１ ００ｍｌ）中のエチル５−ブロモペンタノエート（１８、７ｍｌ）の撹拌した水 冷溶液に、乾燥エーテル（２００ｍｌ）中のマグネシウム（ＩＯｇ）およびヨウ 化メチル（２５ｍｌ）から調製し１こグリニヤール試薬の濾過した溶液を、１時 間にわたって滴下した。水浴上で更に３０分後、反応混合物を３０分間にわたっ て室温に昇温させた後、水（２００＋ａｌ）中の塩化アンモニウム（３０ｇ）の 撹拌した水冷溶液に注いだ。激しい反応が鎮まっ１こ後、エーテル相を分離し、 水相を更にエーテルで抽出した。合したエーテル相を、水および塩化ナトリウム 飽和水溶液で連続して洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して、粗中間体（６−ブロモ −２−メチル−２−ヘキサノール）を淡黄色油状物として得た。これをジクロロ メタン（１００ｍｌ）に溶解しｆこ後、３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ビラン（８， ９ｍ１）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０，８ｇ）を室温で加 えに。１時間後、反応溶液をエーテル（２５０ｍ１）で希釈し、炭酸水素ナトリ ウム飽和水溶液（１５０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および塩化ナトリウム飽和水 溶液（１００ｍｌ）で連続して抽出した。乾燥し、溶媒を減圧除去後、生成物を クロマトグラフィー（１５０ｇシリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の１０％エ ーテル）により精製し、所望の化合物を無色油状物として得た。

ＮＭＲ：　δ＝１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．４０〜１． ９５（ｍ、１２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、ＩＨ）、４゜７２ 　（ｍ、Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ０ 製造例６：化合物１０ ２−（６−ブロモ−２−メチル−２−へキシルオキシ）−テトラヒドロ−４Ｈ− ピランを当量の６−ブロモ−３−エチル−３−（トリメチルシリルオキシ）ヘキ サンに置き換え、製造例４の方法を用いて化合物を製造した。

ＮＭＲは式に一致。

製造例７：化合物１１ ２−（６−ブロモ−２−メチル−２−へキシルオキシ）−テトラヒドロ−４Ｈ− ピランを当量の７−ブロモ−２−メチル−２−（トリメチルシリルオキシ）へブ タンに置き換え、製造例４の方法を用いて化合物を製造した。

ＮＭＲは式に一致。

製造例８：化合物１５ 化合物３を化合物８（１５０ｍｇ）に置き換え、製造例７の方法を用いて化合物 を製造した。

ＮＭＲは式に一致。

製造例９：化合物１２ パイレックス（Ｐｙｒｅｘ）フラスコ内のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合 物９（８８＋ｇ）、アントラセン（６０ｎ＋ｇ）およびトリエチルアミン（２ａ ）の溶液に、Ｎ、雰囲気中、高圧紫外線ランプ、タイプＴＱＩ５０Ｚ２［ハナウ （Ｈａｎａｕ）］の光を、室温で５５分間照射した。溶液を濾過し、減圧下に濃 縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の１０ ％エーテル）により精製して、標記化合物を得た。

ＮＭＲ：　δ＋＝０．０５６（ｍ、１２Ｈ）、０．５０（ｓ、３Ｈ）、０．８６ （ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、１．１４（ｄ、３Ｈ）、１．１７（ｓ。

３Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、１．０〜２．０（ｍ、２５Ｈ）、２．２１（ｄ ｄ、ＩＨ）、２．４３（ｍ、ＩＨ）、２．８２（＋ｏ、Ｉ　Ｈ）、３．２０（ｍ 、２Ｈ）、３．４２（ｍ、ＩＨ）、３．５５（ｍ、ＩＨ）、３．９３（ｍ、ＩＨ ）、４．１８（ｍ、ＩＨ）、４．３６（ｍ、ＩＨ）、４．７０（ｍ、ＩＨ）、４ ．８５（ｂｄ。

ＩＨ）、５．１７Ｃｂｄ、ｌ　Ｈ）、６．０１　（ｄ、Ｉ　Ｈ）、６．２１　（ ｄ、Ｉ　Ｈ）化合物９を化合物１０に置き換え、製造例９の方法を用いて化合物 を製造した。

ＮＭＲは構造に一致。

製造例１１：化合物１４ 化合物９を化合物１１に置き換え、製造例９の方法を用いて化合物を製造しに。

ＮＭＲは構造に一致。

製造例１２：化合物１４（別法） 酢酸エチル（０，５ｍ１）中の化合物１５（９０ｍｇ）の撹拌し几溶液を、アセ トニトリル（３，５ｍ１）および４０％フッ化水素酸水溶液（０，５ｍ１）の混 合物で処理した。３時間後、混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、 処理（酢酸エチル）して、粗中間体脱シリル化生成物を油状物として得た。これ をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、ピリジニウムクロロクロメート（０，２ ｇ）を加えた。混合物を９０分間撹拌後、エーテルで希釈し、セライトで濾過し た。濾液を減圧濃縮して、粗中間体■（Ｒ３＝６−メチル−６−ヒドロキシ−１ −ヘプチル）を油状物として得た。これを乾燥ＴＨＦに溶解し、トリメチルシリ ルイミダゾール（１５０ｍｇ）で処理した。３時間撹拌後、混合物を減圧下に部 分的に濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は石油エーテル 中の２０％エーテル）により精製して、中間体■（Ｒ’＝６−メチル−６〜（ト リメチルシリルオキシ）−１−ヘプチル）を油状物として得に。乾燥Ｔ　ＨＦ　 （２ｍｌ）中のその中間体■（６０ｏｇ）の溶液を、■のリチオ誘導体の予め形 成した溶液［これは、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の化合物ＩＸ（１１０ｍｇ）の溶 液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．３Ｍ１０．１５＋ｎｌ）を、Ｎ、雰囲気中 −７０℃で加え、その温度で１５分間撹拌することによって調製した。］に、Ｎ 。

雰囲気中−７０℃で加えた。１時間後、反応混合物を処理（エーテル）し、残渣 をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の５％エーテル） により精製して、製造例１１において製造したものと同じ標記化合物を得た。

実施例］：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５−ヒドロキ シ−５−メチル−１−へキシルオキシ）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ） 、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物ｌ０１）アセトニトリル（５＋ｎ ｌ）および酢酸エチル（Ｉ　ｍｌ）の混合物に、化合物１２（５０ｍｇ）を溶解 した。アセトニトリル／水８　：　１　（２ｍｌ）中のＨＦの５％溶液を加え、 溶液をＮ、雰囲気中で４０分間撹拌した。

酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（］０ ０ｍ１および水（］００ｍ１で抽出し、乾燥し、減圧下に濃縮した。

残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は酢酸エチル）により精製して 、標記化合物を得た。

ＮＭＲ：　δ＝０．５３（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ）、１．２１（ｓ。

６Ｈ）、１．２−２．１（ｍ、２２Ｈ）、２．３２（ｄｄＳ　ＩＨ）、２．６０ （ｄｄ、ＩＨ）、２．８２（ｄｄＳＩ　Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．５６ （ｍ。

ＩＨ）、４．２２（ｍ、ＩＨ）、４．４３（ｍ、ＩＨ）、４．９９（ｂｓ、ＩＨ ）、５．３３（ｎ＋、ＩＨ）、６．０２（ｄＳ　ＩＨ）、６　、３７　（ｄ、Ｉ 　Ｈ）ｐｐｍ。

実施例２：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（４−ヒドロキ シ−４−エチル−１−へキシルオキシ）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ） 、７（Ｅ）、１０（＋　９）　−トリエン（化合物１０２）化合物１２を化合物 １３に置き換え、実施例１の方法を用いて化合物を製造した。

ＮＭＲは構造に一致。

実施例３：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（６’−ヒドロ キシ−６°−メチル−１゛−ヘブチルオキシー９．１０−セコープレグナ−５（ Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物１０３）化合物１２を化合物 １４に置き換え、実施例１の方法を用いて化合物を製造した。

ＮＭＲ：よ構造に一致。

実施例４　化合物１０１を含有するカプセル１０１をピーナツ油に溶解して、１ ０１の最終濃度１０μ９／ｒｘ（１油とした。ゼラチン１０重量部、グリセリン ５重量部、ソルビン酸カリウム０．０８重量部および蒸留水１４重量部を加熱し ながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。これに、各カプセルが１０１を １．０μ９含有するように、１０１の油溶液を１００μρずつ充アーモノド油１ ９中に、０　、５　ｍ９の１０１を溶解した。この溶液に、鉱油４０９および自 己乳化性蜜蝋２０９を加えた。混合物を加熱して液化し７二。熱水４０１１Ｑを 加えた後、混合物をよく混合しｌ二。得られ１ニクリームは、クリーム１ｇ当几 り１０１を約５）１ｇ含有する。

国際調査報告 １’＋、ｌｉｏ＋ｎｌ　ｂｌｌ−＋、−１；−ｍ　−ＰＣＴｌｏＫ　９０１００ ０３７国際調査報告

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは、要すれば水酸基で置換した炭素原子数７〜１２のアルキル基を表 わす。］ で示される化合物；および１個またはそれ以上の水酸基が−Ｏ−アシルまたは− Ｏ−グリコシルまたはリン酸エステル基に変換されており、そのようなマスクさ れた基はインビボで加水分解可能である式Ｉの化合物の誘導体。
2. ２．Ｒが式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは１〜７の整数であり；Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水 素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルを表わすか、またはＲ １およびＲ２は、基Ｘを有する炭素原子（式ＩＩ中、星印）と共にＣ３−Ｃ８炭 素環を形成し得；Ｘはヒドロキシまたは水素を表わす。］ で示される基である請求項１記載の化合物。
3. ３．純粋な形態の請求項１もしくは２記載の化合物のジアステレオマー；または 請求項１もしくは２記載の化合物のジアステレオマーの混合物。
4. ４．１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５′−ヒドロキシ−５ ′−メチル−１′−ヘキシルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７ （Ｅ），１０（１９）−トリエンである請求項１記載の化合物。
5. ５．下記工程を用いて、請求項１の式Ｉの化合物またはその類似体を製造する方 法： ａ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（ Ｓ）ホルミル−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９） −トリエンを塩基性触媒の存在下に酸素で酸化して、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス −（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ） ，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−２０−オンを生成し； ｂ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１ ０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−２０−オ ンを、例えば水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビ ス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−２０（Ｓ）−オールを生成し； ｃ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１ ０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−２０（Ｓ ）−オールを、式Ｚ−Ｒ３［式中、Ｚは脱離基、例えばハロゲン、ｐ−トルエン スルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシである。］で示される側鎖形成 ブロックで塩基性条件下にアルキル化して、式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ３はＲ（Ｒは前記と同意義またはその類似体である）、または要すれ ばＲに変換し得る基である。］で示される化合物を生成し； ｄ）上記式ＩＩＩの化合物を三重項増感光異性化並びに要すればＲ３からＲへの 変換および脱保護に付して、請求項１の所望の式Ｉの化合物またはその類似体を 生成する。
6. ６．下記工程を用いて、請求項１の式Ｉの化合物またはその類似体を製造する方 法： ａ）１（Ｓ）−［１′（Ｓ）−ホルミルエチル〕−７ａ（Ｓ）−メチル−３ａ（ Ｒ）−オクタヒドロ−４（Ｒ）−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１ Ｈ−インゲンまたは同様のアルコール保護類似体を、例えば、メチルリチウムと の反応、酸化、パイヤー−ビリガー反応、およびケン化の手順により、１（Ｓ） −［１′（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル］−７ａ（Ｓ）−メチル−３ａ（Ｒ）−オ クタヒドロ−４（Ｒ）−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１Ｈ−イン ゲンまたは同様のアルコール保護類似体に変換すること ｂ）１（Ｓ）−［１′（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル］−７ａ（Ｓ）−メチル−３ ａ（Ｒ）−オクタヒドロ−４（Ｒ）−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ −１Ｈ−インゲンまたは同様のアルコール保護類似体を、式Ｚ−Ｒ３［式中、Ｚ は脱離基、例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホ ニルオキシであり、Ｒ３はＲ（Ｒは前記と同意義またはその類似体である）、ま たは要すればＲに変換し得る基である。］で示される側鎖形成ブロックで塩基性 条件下にアルキル化して、式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩで示される化合物を生成し、次いで、 保護されたアルコール基を、脱保護および酸化によりケト基に変換して、式ＶＩ ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩで示される化合物を得る ｃ）式ＶＩＩＩの化合物と、［２−［３（Ｓ），５（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキシル−（Ｚ）−インデン］ エチル］ジフェニルホスフィンオキシドから誘導したアニオンとの反応、次いで アルコール基の脱保護、および要すればＲ３からＲまたはその類似体への変換に よる、請求項１の所望の式Ｉの化合物またはその類似体の生成。
7. ７．式Ｉの化合物およびその類似体の合成のための中間体であって、 １（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０− セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−２０−（Ｓ） −オール または１（Ｓ）−［１′（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−７ａ（Ｓ）−メチル−３ ａ（Ｒ）−オクタヒドロ−４（Ｒ）−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ −１Ｈ−インゲン である中間体。
8. ８．請求項１の化合物１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒 性担体および／または助剤と共に含有する薬剤組成物。
9. ９．用量単位の形態である請求項８記載の薬剤組成物。
10. １０．式Ｉで示される化合物を、０．５〜５００μｇ、好ましくは１〜２５０μ ｇ含有する請求項９記載の用量単位。
11. １１．自己免疫疾患、例えば真性糖尿病、高血圧症、リューマチ様関節炎のよう な炎症疾患および喘息並びに異常な細胞分化および／または細胞増殖および／ま たは免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾患を治療および予防する方法。
12. １２．癌を治療または予防するための請求項１１記載の方法。
13. １３．乾癬を治療するための請求項１１記載の方法。