PT93239B - Processo para a preparacao de novos analogos da vitamina "d" e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novos analogos da vitamina "d" e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
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- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
DA
PATENTE DE INVENÇÃO nq 93 239
NOME: LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S (L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB)
EPÍGRAFE:PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ANÁLOGOS DA VITAMINA D E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
INVENTORES: Martin John Calverley, Kai Hansen e Lise Binderup, residentes na Dinamarca.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo
4Q da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.
Grã-Bretanha - 23 de Fevereiro de 1989, sob ο N2.
8904153.7
Descrição referente à patente de invenção de LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S ((L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB), dinamarquesa, industrial e comercial, com sede em Industriparken 55, DK-2750 Ballerup, Dinamarca, (inventores: Martin John Calverley, Kai Hansen e Lise Binderup, residentes na Dinamarca), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ANÃLOGOS DA VITAMINA D E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM .
Descrição
Esta invenção refere-se a uma classe até agora desconhecida de compostos que apresentam um efeito imunomodulador bem como uma forte actividade na indução da diferenciação e inibição da proliferação indesejável de certas células, incluindo células cancerígenas e células da pele, a composições farmacêuticas que contêm estes compostos, a unidades de dosagem dessas composições e refere ainda a sua utilização no tratamento e profilaxia de doenças autoimunes, incluindo diabetes melitus, hipertensão doenças inflamatórias como por exemplo artrite reumatóide e asma bem como doenças caracterizadas por uma diferenciação e/ou proliferação anormal de células, e/ou desequilíbrio no sistema imunológico.
Os compostos desta invenção são representados pela fórmula geral I
E.I
na qual R representa um grupo alquilo contendo 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituído com um grupo hidroxi.
R e preferivelmente um grupo com a fórmula II R1 “(CH2)n~^- X 11 na qual n é um inteiro de 1 a 7, R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, ou tomados era conjunto com o átomo de carbono (marcado com um asterisco na fórmula II) contendo o grupo X, R e R podem formar um anel carbocíclico Cg-Cgj X representa hidroxi ou hidrogénio.
No contexto desta invenção, a expressão alquilo inferior indica uma cadeia de carbonos linear ou ramificada, saturada ou insaturada com 1 a 5 átomos de carbono, e a expressão cicloalquilo inferior indica um anel carbocíclico C^-Cg saturado ou insaturado.
Como se pode observar as fórmulas I e II, dependendo 1 2 das significações de R, X, R e R , os compostos da invenção podem compreender vários diastereoisómeros (por exemplo as configurações R e S do átomo de carbono marcado com o asterisco) .
A invenção engloba todos estes diastereoisómeros na forma pura e também misturas de diastereoisómeros. Além disso, os derivados de I em que um ou mais dos grupos hidroxi são mascarados
como grupos que podem ser reconvertidos para grupos hidroxi in vivo estão também englobados no âmbito da invenção (derivados biorreversíveis ou pró-medicamentos de I).
termo derivados biorreversíveis ou pró-medicamentos de I inclui, mas não se limita a, derivados dos compostos com a fórmula I em que um ou mais dos grupos hidroxi foram transformados em grupos -0-acilo ou -O-glicosilo, ou um éster de fosfato, sendo estes grupos mascarados hidrolisáveis in vivo.
Os compostos com a fórmula I em que R não é substituído com hidroxi constituem outro tipo de pró-medicamentos. Estes compostos são relativamente inactivos in vitro, mas são convertidos para compostos activos com a fórmula I por hidroxilação enzimática após administração ao paciente.
Demonstrou-se recentemente que a 1 of, 25-dihidroxi-vitamina (1 ,25(OH)2D^) influencia os efeitos e/ou a produção de interleucinas, indicando a utilização potencial deste composto no tratamento de doenças caracterizadas por uma disfunção do sistema imunológico, por exemplo doenças autoimunes e rejeição de transplantes. Além disso, podem tratar-se outras condições caracterizadas pela produção anormal de interleucina-1, por exemplo doenças inflamatórias como por exemplo artrite reumatóide, com 1,25(0H)2D^Demonstrou-se também que a (1,25(OH)2D^) é susceptível de estimular a diferenciação das células e inibir a sua proliferação excessiva, e foi sugerido que este composto pode ser útil no tratamento de doenças caracterizadas por proliferação celular e/ou diferenciação celular anormal como por exemplo cancro e psoriase.
Além disso, foi também sugerido a utilização de 1 ,25(0H)2D3 para o tratamento da hipertensão e diabetes melitus.
Contudo, as possibilidades terapêuticas da 1,25(0H)2D, nessas indicações são muito limitadas pelo bem conhecido efeito potente desta hormona no metabolismo do cálcio; dando as concentrações elevadas no sangue rapidamente origem a hipercalce3 mia. Assim, este composto e os seus potentes análogos não são completamente satisfatórios para a utilização como medicamentos no tratamento de, por exemplo, psoriase, cancro ou doenças autoimunes que podem necessitar de administração contínua do medicamento em doses relativamente elevadas.
Os análogos 22-oxa da 1c(-hidroxivitamina e 1o(,25-dihidroxivitamina são descritos em Murayama e col., Chem. Pharm. Buli., 34, 4410 ( 1986), J Abe e col., FEBS LETTER, 226, 58 (1987) e Pedido de Patente Europeia, com o número de publicação 184 112.
As experiências in vitro indicam que um análogo 22-oxa pode ter propriedades vantajosas. Assim, refere-se que a 1of,25-dihidroxi-22-oxavitamina tem apenas 1/14 avos da afinidade da 1,25(0H)2D para um receptor citosólico do intestino da galinha, uma afinidade mais baixa do que 1,25(OH)2D para o receptor numa linhagem de células de leucemia mielóide humana (HL-60), mas alta afinidade como indutor da diferenciação em células HL-60.
A utilidade do análogo da vitamina D nas indicações acima mencionadas depende não apenas de uma proporção favorável da afinidade de ligação para os receptores relevantes quando comparada com o receptor intestinal, mas também do destino do composto no organismo.
Estes compostos 22-oxa conhecidos são caracterizados por terem uma cadeia lateral (o substituinte em C—17 (conforme fórmula I) cujo tamanho (número total de átomos de carbono) não é superior ao da próprio 1 ,25-(OH)2D^ (isto é 8 átomos de carbono) . Descobriu-se com surpresa que os análogos do tipo I possuindo pelo menos 7 átomos de carbono do grupo R (isto é um total de pelo menos 9 átomos de carbono na cadeia lateral) apresentam uma combinação de estabilidade metabólica, selectividade favorável em relação às afinidades ligantes de vários receptores, e efeitos calcémicos que os tornam significativamente superiores aos até agora compostos conhecidos 22-oxa.
A selectividade dos compostos da invenção é ilustrada pelo facto de embora eles terem altas afinidades para o receptor nas células de tumor (semelhantes a ou melhor que o do 1 ,25(OH)θ a concentração necessária para induzir a diferenciação de células numa linhagem de células de tumor monocítico humanas é igual ou inferior à necessária para 1 ^õCOH^D^ ter o mesmo efeito, e a sua afinidade de ligação para o receptor do intestino é muito inferior à da 1,25(OH)2D . Os ensaios in vivo em ratos dos compostos revelaram que estes eram muito menos activos do que 1,25(ΟΗ)ρϋ^ na indução da hipercalceuria e hipercalcemia.
Por exemplo, a comparação directa (conforme Biochem Pharmacol. 1988, 37, 889) do composto I do Exemplo 1 com 22-oxa-1 ,25(OH)2D^ revelou que o primeiro é mais potente como inibidor da proliferação das células U937, mas inibe menos fortemente o receptor do intestino da galinha raquítica e é menos potente nos seus efeitos calcémicos tal como se reflete pela concentração necessária para elevar a concentração de cálcio no soro em ratos normais.
Isto torna os compostos da invenção especialmente adequados para tratamento local e sistémico e profilaxia de doenças humanas e veterinárias que são caracterizadas por uma proliferação celular e/ou diferenciação celular anormal, como por exemplo certas doenças dermatológicas incluindo a psoriase e certas formas de cancro, por exemplo leucemia e mielofibrose, e doenças caracterizadas por um desequílibrio no sistema imunológico, por exemplo doenças autoimunes, ou SIDA, e para obter certa imunosupressão como nos procedimentos de transplante, bem como o tratamento do acne, diabetes melitus e hipertensão e doenças inflamatórias como por exemplo artrite reumatóida e asma. Dado que os compostos desta invenção podem promover a diferenciação das células do folículo capilar, estes compostos podem ser utilizados no tratamento da alopecia.
Os compostos com a fórmula I podem ser convenientemente preparados a partir do derivado de vitamina-D 2 (ou o seu isómero 20R) (Tetrahedron, 43 , 4609 ( 1987)) pelas vias referidas no Esquema 1. A oxidação de 2 utilizando por exemplo o pro5
cedimento de van Rheenen (Tetrahedron Letters, 1969, 985) produz a cetona 2_, que é reduzida para o álcool 20S 3.. Quando se utiliza um agente redutor quiral (por exemplo um reagente de organoboro) pode preparar-se 3 estereosselectivamente (conforme S. Masamune em Stereochemistry of Organic and Biooganic Transformations, ex W. Bartmann and K. B. Sharpless, ed. , VCH, Weinheim, 1987, p. 60). Alternativamente, 3. é convenientemente preparado pela redução com NaBH^ de 2 e separando a maior parte do co-produzido do álcool 20R correspondente por via cromatográfica. A O-alquilação de 3. para dar III é conseguida por tratamento em condições básicas com um agente formador de blocos de cadeia lateral com a formula geral Z-R , em que Z e um grupo substituível como por exemplo halógeneo (Cl, Br ou I) ou p-toluenossulfoniloxi ou metanossulfoniloxi, e R é R (com a fórmula I) ou é opcionalmente um radical que pode ser convertido em
R em qualquer fase conveniente posterior (ou várias fases pos3 teriores). Assim R nos compostos III, IV, V e VI não tem necessariamente a mesma significação ao longo de uma sequência particular de síntese. A conversão de R em R pode envolver várias fases e envolver possivelmente uma protecção temporária do sistema trieno sensível da molécula. Ã parte qualquer modificação necessária dentro da cadeia lateral (R ), a conversão do III em I envolve a fotoisomerização e a fase de destilação, análogas às fases utilizadas nas últimas fases de síntese de outros análogos da vitamina D (ver Patente Europeia NS.
227 826).
Os agentes formadores de blocos laterais, R Z, são ou compostos conhecidos (vários são descritos no pedido de patente internacional PCT/DK89/00079) ou podem ser preparados de forma □ análoga à descrita em PCT/DK89/00079. 0 radical RJ é tipicamente idêntico ao da fórmula II em que X é um grupo OH protegido, por exemplo tetrahidropiraniloxi ou trialquilsililoxi. (QualO quer destes éteres THP RJZ, que não são descritos em PCT/DK89/ 0079), são facilmente preparados a partir do álcool correspondente .
Utilizam-se ao longo da descrição as seguintes abre- 6 viaturas convencionais Me = metilo; Et = etilo; Pr lo; But = terc-butilo; THP = tetrahidro-4H-piran-2 tetrahidrofurano; Ts = p-toluenossulfoniloxil; TBA -butil)-amónio.
- n-prop ilo; THF = tetra-(
Esquema 1
Uma alternativa para a síntese dos compostos com a fórmula I através de compostos com a fórmula IV do Esquema 1 é apresentada no Esquema 2. Neste Esquema, o aldeído 4 (Wovkulich e col, Tetrahedron 1984, 40, 2283) é degradado estereosselectivamente para o álcool 8_ através dos intermediários apresentados. A alquilação de 8 para dar VII é análoga à reacção 3~4>III do Esquema 1. Juntamente com a modificação adequada de R (cuja significação pode ser alterada juntamente com a sequência reaccional para o composto particular I), a conversão de VII para VIII, acoplamento de Wittig com o anião derivado de IX (conforme Wovkulich, acima citado) e a desprotecção produz o composto pretendido I.
Os compostos 3. e 8_ intermediários muito versáteis não apenas para a preparação de compostos com a fórmula I da invenção, mas também para outros análogos com a fórmula I em que o grupo R é excluído da presente invenção, como por exemplo o composto anteriormente conhecido 22-oxa-1,25-(OH)^D^. De facto, utilizaram-se convenientemente as reacções de ambos os Esquemas 1 e 2 para a síntese das amostras de referência de 22-oxa-1 , 25-(OH)gD^ para a comparação biológica directa com os compostos da invenção.
Notas aos Esquemas 1 e 2
a) Oxidação com 0^ por exemplo com CutAcO)^, 2,2’-bipiridilo e 1 ,4-diazabiciclo[2,2,2Joctano como catalisador.
b) Redução (por exemplo com NaBHk).
4 3
c) Alquilação com o bloco de construção de cadeia lateral R -Z na presença de uma base (por exemplo KOH, KOBu ou KH, com ou sem catalisador (por exemplo l8-Coroa-6) num solvente, por exemplo THF).
| d) | Modificação de um grupo funcional ral. | opcional na cadeia late- |
| e) | Isomerisação com o sensibilisador | de tripleto-h'/ , por exem |
| pio antráceno. | ||
| f) | Desprotecção (como por exemplo TBA | + F“ ou HF). |
| g) | MeMgl ou MeLi. |
h) Oxidação (por exemplo com dicromato de piridínio).
i) Oxidação de Baeyer-Villiger (por exemplo com ácido m-cloroperbenzóico).
j) Hidrólise ou alcoólise (por exemplo com KOH em MeOH).
k) (i) Desililação (por exemplo HF); (ii) Oxidação (por exemplo clorocromato de piridínio).
l) Reacção com o anião (por exemplo derivado de lítio) tratando IX com uma quantidade equivalente de base (por exemplo n-BuLi).
Deve notar-se que embora os intermediários apresentados possam ter grupos hidroxilo protegidos como éteres terc-butil dimetilsilílico o objectivo da invenção não excluí a utilização de grupos protectores de hidroxilo alternativos bem conhecidos (como por exemplo os descritos em T.W. Greene, Protective groups in organic synthesis, Wiley, Nova Iorque, 1981) juntamente com reacções alternativas para a desprotecção.
Esquema 2
Ο yJÇ
Y
Ο -
VII 8
- 11 Os presentes compostos são dirigidos a uma utilização em composições farmacêuticas que são úteis no tratamento de doenças humanas e veterinárias tais como acima descritas.
A quantidade necessária de um composto com a fórmula I (em seguida referido como ingrediente activo) para efeito terapêutico variará, obviamente, quer com o composto particular, quer com a via de administração, quer com o mamífero a tratar. Os compostos da invenção podem ser administrados por via parentérica, intra-articular, entérica ou tópica. Eles são bem absorvidos quando administrados entericamente e esta é a via preferida de administração para o tratamento de doenças sistémicas. No tratamento de doenças dermatológicas como por exemplo psoriase, preferem-se as formas tópica ou entérica.
No tratamento de doenças respiratórias como por exemplo asma prefere-se um aerossol.
Embora seja possível administrar um ingrediente activo isoladamente como matéria prima, é preferível apresentá-lo sob forma de uma composição farmacêutica. 0 ingrediente activo compreende, preferivelmente, de 1 ppm a 0,1% em peso de composição.
Pelo termo unidade de dosagem pretende-se significar uma dose unitária, isto é única que seja susceptível de ser administrada a um paciente, e que pode ser facilmente manuseada e embalada, permanecendo como dose unitária física e quimicamente estável e compreendendo ou o ingrediente activo tal e qual ou sob a forma de uma mistura dele com diluentes ou veículos sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis.
As composições, quer para uso veterinário quer para medicina humana, da presente invenção compreendem um ingrediente activo em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável e opoionalmente outros ingredientes terapêuticos. Os veículos devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes das composições e não serem prejudiciais para o seu recipiente.
As composições incluem, por exemplo, as que têm uma
forma adequada para a administração oral, rectal, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), intra-articular e tópica.
As composições podem convenientemente apresentar-se sob a forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por qualquer dos processos bem conhecidos da técnica farmacêutica. Todos os processos incluem a fase de se associar o ingrediente activo com um veículo que constituí um ou mais dos ingredientes acessórios. Em geral, as composições são preparadas associando uniformemente e intimamente o ingrediente activo com o veículo líquido ou o sólido finamente devidido ou ambos, e em seguida, se necessário, conformar-se o produto para a composição pretendida .
As composições da presente invenção adequadas para administração oral podem ter a forma de unidades discretas como por exemplo cápsulas, saquetas, comprimidos ou hóstias, contendo cada uma uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo; na forma de um pó ou grânulos; na forma de uma suspensão ou solução num veículo líquido aquoso ou não-aquoso; ou na forma de uma emulsão de óleo em água ou de uma emulsão de água em óleo. 0 ingrediente activo pode também ser administrado na forma de um bólus, electuário ou pasta.
Pode preparar-se um comprimido por prensagem ou moldagem do ingrediente activo opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados prensando, numa máquina adequada, o ingrediente activo numa forma fluída como por exemplo pó ou grânulos, misturados opcionalmente com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente tensioactivo ou agente dispersante. Os comprimidos moldados também podem ser obtidos por moldagem numa máquina adequada, de uma mistura de ingrediente activo em pó e um veículo adequado humedecido com um diluente líquido inerte.
As composições para administração rectal podem ter a forma de supositórios incorporando o ingrediente activo num veículo como por exemplo manteiga de cacau, ou terem a forma de um enema.
As composições adequadas para administração parentérica compreendem convenientemente uma composição oleosa ou aquosa esterilizada do ingrediente activo que é preferivelmente isotónico com o sangue do recipiente.
As composições adequadas para administração intra-articular podem ter a forma de uma composição aquosa estéril do ingrediente activo que pode ter a forma microcristalina, por exemplo, na forma de uma suspensão aquosa microcristalina. As composições em lipossomas ou sistemas de polímeros biodegradáveis podem também ser utilizadas para apresentar o ingrediente activo para administração intra-articular e oftálmica.
As composições adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semi-líquidas como por exemplo linimentos loções, aplicações, emulsões de óleo em água ou de água em óleo como por exemplo cremes, pomadas ou pastas; ou soluções ou suspensões como por exemplo gotas.
Para o tratamento da asma pode utilizar-se a inalação do pó, ou formulações auto-propulsoras ou de pulverização, distribuídas com uma embalagem de pulverização, um nebulizador ou um atomizador. As formulações, quando distribuídas, têm preferivelmente um tamanho de partícula na gama de 10 a 100 pm.
Estas formulações têm mais preferivelmente a forma de um pó finamente dividido para administração pulmonar a partir de um dispositivo para inalação de pós ou formulações auto-propulsoras em pó. No caso de uma solução auto-propulsora e composições de pulverização, o efeito pode ser conseguido por escolha de uma válvula possuindo as características de pulverização adequadas (isto é ser susceptível de produzir uma pulverização com o tamanho de partícula pretendido) ou incorporando o ingrediente activo como uma suspensão de pó num tamanho de partícula controlado. Estas composições auto-propulsoras podem ser composições de aplicação de pó ou composições para aplicar o ingrediente activo sob a forma de gotículas de uma solução ou de uma suspensão.
As composições de distribuição de pó auto-propulsoras
compreendem preferivelmente partículas dispersas dos ingredientes activos sólidos, e um propulsor líquido que possua um ponto de ebulição de 18°C à pressão atmosférica. 0 propulsor líquido pode ser qualquer propulsor conhecido adequado para a administração média e pode compreender um ou mais hidrocarbonetos de alquilo(1-6C) ou hidrocarbonetos de alquilo(1-6C) halogenados ou as suas misturas; os hidrocarbonetos de alquilo(1-6C) clorados ou fluorados são os especialmente preferidos. Geralmente o propulsor constitui 45 a 99,9% p/p da composição enquanto que o ingrediente constitui 1 ppm até 0,1% p/p da composição.
Para além dos ingredientes acima mencionados, as composições desta invenção podem incluir um ou mais ingredientes adicionais como por exemplo diluentes, tampões agentes aromatizantes, ligantes, agentes tensioactivos, espessantes, lubrificantes, conservantes, por exemplo hidróxibenzoato de metilo (incluindo anti-oxidantes), agentes emulsionantes e produtos semelhantes.
As composições podem ainda conter outros compostos terapeuticamente activos habitualmente utilizados no tratamento das condições patológicas acima mencionadas.
A presente invenção refere ainda um método para tratar pacientes que sofram de uma das condições patológicas acima referidas, consistindo o referido método na administração a um paciente com necessidade de tratamento de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos com a fórmula I, isolados ou em combinação com um ou mais compostos terapeuticamente activos aplicados habitualmente no tratamento das referidas condições patológicas. 0 tratamento com os presentes compostos e/ou com outros compostos adicionais terapeuticamente activos pode ser simultânea ou intervalada.
No tratamento de doenças sistémicas administram-se doses diárias na gama de 1-1000 pg, preferivelmente 12-250 pg, de um composto com a fórmula I. No tratamento tópico de doenças dermatológicas, administram-se preferivelmente pomadas, cremes ou loções contendo 1-1000 pg/g, e preferivelmente 10-500 pg/g, de um composto com a fórmula I. As composições orais são formu- 15 ladas, preferivelmente como comprimidos, capsulas, ou gotas contendo 0,5-500 pg, preferivelmente 1-250 pg, de um composto com a fórmula I, por unidade de dosagem.
A invenção será agora descrita com as seguintes Preparações e Exemplos não-limitativos:
Preparações e Exemplos
Geral
Os compostos I exemplificados são apresentados na Ta bela 1 .
Os intermediários dos Esquemas 1 e 2 referidos nas Preparações são identificados por números com as fórmulas correspondentes na Tabela 2.
Para os espectros de ressonância magnética nuclear (300 MHz) os valores dos desvios químicos (5) para soluções de deuterioclorofórmio relativas a tetrametilsilano interno (<5> = 0) ou clorofórmio (<9 - 7,25). 0 valor para um multipleto, quer definido (dobleto (d), tripleto (t), quarteto (q) ou não (m) do ponto médio aproximado é dado a menos que se refira uma gama (s = singleto, b = larga). As constantes de acoplamento (<J) são dadas em Hertz, e são por vezes aproximadas à unidade mais próxima.
éter utilizado é o éter dietílico, e foi seco em sódio. Secou-se THF em sódio-benzofenona. 0 éter de petróleo refere-se à fracção de pentano. As reacções foram conduzidas à temperatura ambiente a menos que se indique o contrário. 0 pro cedimento de processamento referido envolve a diluição com o solvente especificado (diferente do solvente reaccional orgâni co), extracção com água e em seguida com solução salina, secagem em MgSO^ anidro, e concentração em vazio para se obter o resíduo.
Tabela 1:
Compostos Exemplificados I
| Número do Composto | Número do Exemplo | Fórmula (II) |
| 101 102 103 | 1 2 3 | 4 Me Me OH 3 Et Et OH 5 Me Me OH |
Tabela 2:
| Número do composto | Número da Preparação | Fórmula | |
| Tipo (Ver Esquemas) | R3 | ||
| 9 | 5 | III | -(CH2)4-C(O-THP)Me? |
| 10 | 6 | III | -(CH2) -C(0SiMe3)Et2 |
| 1 1 | 7 | III | -CH„)c-C(0SiMe_)Me_ |
| 12 | 9 | IV | -(0Η2)4-0(Ο-ΤΗΡ)Μθ2 |
| 13 | 10 | IV | -(CH2) -C(0SiMe3)Et2 |
| 14 | 11,12 | IV | -(CH.) -C(0SiMe)Me 5 5 2 |
| 15 | 8 | VII | -(CH_)c-C(0SiMeo)Me„ <s 5 3 2 |
Preparação 1: Composto 2
A uma solução de 1(S),3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)- 20(S)-f ormil-9,10-secopregna-5(Ε), (7E),10 (19)-trieno (Composto _1_) (3,^4 g, 6 mmol) em N, N-dimetilformamida (150 ml), adicionaram-se 1 ,4-diazabiciclo[2,2,2Joctano (600 mg, 5,3 mmol) acetato cúprico, mono-hidratado (90 mg, 0,45 mmol) e 2,2'-bipiridilo (72 mg, 0,45 mmol). Fe.z-se borbulhar ar através da solução bem agitada durante 6 dias a 40°C.
Diluíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (500 ml), extraíu-se com água (2 x 100 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3 x 50 ml) e secou-se em MgSO^. Separou-se o acetato de etilo por evaporação, e purificou-se o resíduo sólido obtido por cromatografia (sílica gel, 10% de éter em éter do petróleo como eluente) para se obter o composto título.
RMN: <5 = 0.037 (s, 3H) , 0.043 (s,3H), 0.056 (s,6H), 0.49 (s,3H), 0.84 (s,9H), 0.89 (s, 9H), 1.5-2.30 (m,13H), 2.13 (s, 3H), 2.55 (dd, 1H), 2.70 (t,1H), 2.89 (bd, 1H) , 4.21 (m,1H), 4.52(m, 1H), 4.94 (m,1H), 4.98 (m, 1H), 5.83 (d,1H), 6.43 (d , 1H) ppm.
Preparação 2: Composto 3 e o seu isómero-20R
Dissolveu-se o Composto 2 (Preparação 1) (3,10 g, 5,5 mmol) em tetrahidrofurano (140 ml) e adicionou-se borohidreto de sódio (0,35 g, 3,3 mmol). Adicionou-se em seguida gota a gota metanol durante 15 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 20 minutos, em seguida diluíu-se com acetato de etilo (560 ml). Extraíu-se a solução com água (5 x 150 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 ml), secou-se em MgSO^ e evaporou-se para se obter um óleo incolor. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia (sílica gel, 15% de acetato de
| etil | o em éter | do | petróleo c | orno eluente). | A primeira | eluição era | |
| o is | ómero-20R: | ||||||
| RMN: | £ | = 0.05 (m, | 12H), 0.62 (s | , 3H), | 0.86 | (s, 9H), | |
| 0.89 | (s,9H), 1 | .10 | -2.10 (m, | 14H), 1.15 (d | , 3H), | 2.30 | (bd, 1H), |
| 2.53 | (dd, 1H), | 2 . | 89 (m, 1H) | , 2.89 (m,1H) | , 3-71 | (m, | 1H), 4.21 |
| (m, | 1H), 4.52 | (m, | 1H) , 4.93 | (m,1H), 4.98 | (m, 1H) | >, 5. | 81 (d, 1H), |
| 6.45 | (d , 1H) pp | m. |
Evaporou-se as fracçóes contendo o isómero mais polar (3.) para se obter um resíduo incolor que foi cristalizado de metanol.
RMN, 5 = 0.052 (bd, 12H), 0.54 (s,3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.22 (d,3H), 1.20-2.10 (m,l4H), 2.30 (bd, 1H),
Α
2.55 (dd, 1Η), 2.87 (m,1H), 3-72 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.94 (bs, 1H), 4.98 (m,1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d,1H) ppm.
Preparação 3: Composto 8, através dos compostos 5,6 e 7
Tratou-se gota a gota uma solução do composto 4 (3,1 g em THF anidro (30 ml) com HeLi (1,5 M em éter, 7 ml) com agitação a -40°C. Passados 10 minutos processou-se a mistura reaccional (éter) para se obter 5. bruto na forma de uma mistura aproximadamente 2:3 de diastereoisómeros [RMN: S 0,99 (isómero menos importante) e 1,13 (isómero mais importante), (2d, total 3H, J = 6,5)].
Dissolveu-se este composto em diclorometano (75 ml) e adicionaram-se dicromato de piridínio e TsOH (0,05 g). Agitou-se durante a noite a mistura e em seguida diluíu-se com éter (200 ml) e filtrou-se através de celite. Concentrou-se o filtrado em vazio e purificou-se por cromatografia (gel de sílica, 5% de éter em éter de petróleo como eluente) para se obter 6_ [RMN: 5 entre outros 1.07 (d, 3H), J = 7), 2.08 (s, 3H), 2.48 (m, 1H) e 3.99 (m,1H)].
Aqueceu-se sobre refluxo durante 24 horas uma solução de 6 (1 g), ácido m-cloroperbenzóico (1,2 g) e TsOH (0,05 g) em diclorometano (40 ml). Após arrefecimento, diluíu-se a mistura com éter e extraíu-se consecutivamente com uma solução a 5% de bicarbonato de sódio, solução a 10% de sulfito de sódio, 5% de bicarbonato de sódio, e solução salina. A secagem e concentração em vazio produziram um resíduo contendo 7, que foi directamente hidrolisado por tratamento com uma solução THF (5 ml) e metanol (30 ml) com uma solução de KOH (aquosa 4 M, 5 ml) a 50°C durante 1 hora. 0 processamento (diclorometano) e a purificação por cromatografia (gel de sílica; 40% de éter em éter de petróleo como eluente) produziu 3_ como óleo que cristalizou em repouso (P.f. 78-80°C).
RMN: 8 = -0.02 e 0.00 (cada s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.0-1.9 (m, 16H), 1.19 (d, 3H, J = 6), 3-67 e 4.00 (cada m, 1H).
I
Preparação 4:
A uma solução do composto 3 (169 mg, 0,3 mmol) em tetrahidrof urano (5 ml) foram adicionados hidróxido de potássio (0,70 g, 10 mmol), 18-Coroa-ó (40 mg) e 2-(6-bromo-2-metil-2-hexiloxi)-tetrahidro-4H-pirano (Preparação 5) (1,7 g, 6 mmol). Agitou-se a mistura vigorosamente durante a noite. Filtrou-se a mistura reaccional, e evaporou-se o filtrado em vazio.
Purificou-se o resíduo por cromatografia (gel de sílica, 5% a 10% de éter em éter de petróleo como eluente) para se obter o composto título.
RMN: Ó = 0.055 (bs, 12H), 0.51 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.14 (d, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.90-2.05 (m, 25H), 2.31 (bd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.85 (m, 1H), '! 3.20 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3-56 (m, 1H), 3-95 (m, 1H), 4.98 ! (bs, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H) ppm.
Preparação 5: 2-(6-bromo-2-metil-2-hexiloxi)-tetrahidro-4H-pirano
A uma solução agitada, refrigerada com gelo, de 5-bromopentanoato de etilo (18,7 ml) em éter seco (100 ml) foi adicionada gota a gota durante 1 hora uma solução filtrada de um reagente de Grignard, preparada a partir de magnésio (10 g) e iodeto de metilo (25 ml) em éter seco (200 ml). Passados mais 30 minutos num banho de gelo, deixou-se a solução reaccional aquecer para a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de se deitar numa solução agitada, refrigerada com gelo de cloreto de amónio (30 g) em água (200 ml). Após a reacção vigorosa ter parado, separou-se a fase do éter, e extraíu-se a fase aquosa com mais éter. Lavaram-se as fases de éter combinadas consecutivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se, concentrou-se em vazio para se obter um intermediário bruto (6-bromo-2-metil-2-hexanol) como óleo amarelo pálido. Dissolveu-se este óleo em diclorometano (100 ml), em seguida adicionaram-se à temperatura ambiente 3,4-dihidro-2H-pirano (8,9 ml) e p-toluenossulfonato de piridínio (0,8 g). Passada 1 hora, diluíu-se a solução reaccional com éter (250 ml) e
extraíu-se sucessivamente com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (150 ml), água (100 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml). Após secagem e remoção no solvente em vazio, purificou-se o produto por cromatografia (150 g de gel de sílica, 10% de éter em éter do petróleo como eluente) para se obter o composto pretendido como óleo incolor.
RMN: 8 = 1.20 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.40-1.95 (m,
H), 3.^2 (t, 2H), 3-45 (m, 1H), 4.72 (m, 1H) ppm.
Preparação 6: Composto 10 composto foi preparado utilizando o procedimento da Preparação 4, mas substituindo o 2-(6-bromo-2-metil-2-hexiloxi) -tetrahidro-4H-pirano por uma quantidade equivalente de 6-bromo-3-etil-3-(trimetilsililoxi)hexano.
Os dados de RMN estavam de acordo com a fórmula proposta .
Preparação 7: Composto 11
Preparou-se o composto utilizando o procedimento da Preparação 4, mas substituindo o 2-(6-bromo-2-metil-2-hexiloxi) -tetrahidro-4H-pirano com uma quantidade equivalente de 7-bromo-2-metil-2-(trimetilsililoxi)heptano.
Os dados de RMN estavam de acordo com a fórmula proposta .
Preparação 8: Composto 15 composto foi preparado utilizando o procedimento da Preparação 7, mas substituindo o composto 3 pelo composto 8 (150 mg).
0s dados de RMN estavam de acordo com a fórmula proposta .
Preparação 9 ·. Composto 12
Uma solução do composto 9_ (88 mg), antraceno (60 mg)
e trietilamina (2 gotas) em diclorometano (2 ml) em azoto, foi irradiada num frasco de Pyrex com luz de uma lâmpada de ultra-violetas de alta pressão, tipo TQ 150Z2 (Hanau), à temperatura ambiente durante 55 minutos. Filtrou-se a solução, concentrou-se em vazio, e purificou-se o produto por cromatografia (gel de sílica, 10% de éter em éter de petróleo como eluente) para í se obter o composto do título.
RMN: 8 = 0.056 (m, 12H), 0.50 (s, 3H) , 0.86 (s, 9H), || 0.87 (s, 9H), 1.14 (d, 3H), 1.17 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H), 1.0-2.0 (m, 25H), 2.21 (dd, 1H), 2.43 (m,1H), 2.82 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.85 (bd, 1H), 5.17 (bd, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.21 (d, 1H) ppm.
!
i i Preparação 10: Composto 13 .i :i 0 composto foi preparado utilizando o procedimento da
Preparação 9, mas substituindo o composto 9 pelo composto 10.
| Os dados de RMN estavam de acordo com a estrutura proposta.
' Preparação 11: Composto 14 i
| 0 composto foi preparado utilizando o procedimento da ί Preparação 9, mas substituindo o composto 9 pelo composto 11.
Os dados de RMN estavam de acordo com a estrutura proposta.
i Preparação 12: Composto 14 (Processo alternativo)
Tratou-se uma solução agitada do Composto 15 (90 mg) em acetato de etilo (0,5 ml) com uma mistura de acetonitrilo (3,5 ml) e ácido fluorídrico em solução aquosa a 40% (0,5 ml).
i Passadas 3 horas, tornou-se a mistura básica com solução 2N de ! hidróxido de sódio e processou-se (acetato de etilo) para se obter o produto intermediário bruto dessililado sob a forma de um óleo. Dissolveu-se este óleo em diclorometano (4 ml) e adicionou-se clorocromato de piridínio (0,2 g). Agitou-se a mistu22
ra durante 90 minutos e em seguida diluíu-se com éter e filtrou-se através de celite. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obter o produto intermediário bruto VIII (R = 6-metil-6-hidroxi-1-heptilo) como óleo. Dissolveu-se este óleo em THF ani- j í
dro e tratou-se com trimetilsililimidazole (150 mg). Apos agi- ! tação durante 3 horas, concentrou-se parcialmente a mistura em vazio, e purificou-se o resíduo por cromatografia (gel de sílica, 20% de éter em éter do petróleo como eluente) para se obter
J o intermediário VIII (R = 6-metil-6-trimetilsililoxi-1-heptiloj sob a forma de um óleo. Adicionou-se uma solução deste óleo (60 mg) em THF anidro (2 ml) a -70°C em azoto a uma solução pré-obtida do derivado de lítio de IX. [Este produto foi pre: parado adicionando n-BuLi (1,3 M em hexanos, 0,15 ml) a uma soíi lução do composto IX (110 mg) em THF anidro (2 ml) a -70°C em azoto e agitou-se a esta temperatura durante 15 minutos]. Pasí sada 1 hora, processou-se a mistura reaccional (éter) e purifi-j ί cou-se o resíduo por cromatografia (gel de sílica, 5% de éter !
em éter do petróleo como eluente) para se obter o composto do j j título, idêntico ao material preparado na Preparação 11.
i
Exemplo 1: 1(S), 3(R)-Dihidroxi-20(S)-(5-hidroxi-5-metil-1 -hexiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z) , 7(E), 10(19) —
-trieno (Composto 101)
Dissolveu-se o Composto 12 (50 mg) numa mistura de acetonitrilo (5 ml) e acetato de etilo (1 ml). Adicionou-se uma solução a 5% de HF em acetonitrilo/água 8:1 (2 ml), e agitou-se a solução em azoto durante 40 minutos. Adicionou-se acetato de etilo (50 ml), e extraíu-se a mistura com uma solução aquosa í saturada de bicarbonato de sódio (2 ml) e água (10 ml), secoul ! -se e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia (gel de silica, acetato de etilo como eluente) para se ! obter o composto do título.
RMN: δ = 0.53 (s, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.2-2.1 (m, 22H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.99 (bs, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H) ppm.
Exemplo 2:
1(S),3(R)-dihidroxi-20-(S)-(4-hidroxi-4-etil-1-hexiloxi )-9,10-seco-pregna-5(Z) , 7(E),10(19) - trieno (Composto 102)
Preparou-se o composto utilizando o procedimento do Exemplo 1, mas substituindo o composto 13 pelo 12.
Os dados de RMN estavam de acordo com a estrutura.
Exemplo 3: 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(S)-(6'-hidroxi-61-metil-1 * -heptiloxi-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieno (Composto 103)
Preparou-se o composto utilizando o procedimento do Exemplo 1, mas substituindo o Composto 14 pelo composto 12.
Os dados de RMN estavam de acordo com a estrutura proposta.
Exemplo 4: Cápsulas contendo o Composto 101
Dissolveu-se o composto 101 em óleo de amendoim até uma concentração final de 10 pg de 101/ml de óleo. Misturam-se em conjunto com aquecimento 10 partes em peso de gelatina, 5 partes em peso de glicerina, 0,08 partes em peso de sorbato de potássio, e 14 partes em peso de água destilada e conformou-se para cápsulas de gelatina macia. Encheram-se em seguida estas cápsulas cada uma com 100 pl do composto 101 em solução oleosa, de forma a que cada cápsula contivesse 1,0 pg do composto 101.
Exemplo 5: Creme Dermatológico Contendo o Composto 101
Dissolveram-se 0,5 mg do composto 101 em 1 g de óleo de amêndoas. A esta solução foram adicionados 40 g de óleo mineral e 20 g de cera de abelhas auto-emulsionante. Aqueceu-se a mistura até liquefacção. Após a adição de 40 ml de água quente, misturou-se bem o conjunto. 0 creme resultante contem aproximadamente 5 pg do composto 101 por grama de creme.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- 1ã Processo para a preparação de um composto ou de um seu análogo, na qual R representa um grupo alquilo contendo 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituído com um grupo hidroxi, e de derivados de compostos com a fórmula I em que um ou mais grupos hidroxi foram transformados em grupos de éster de -O-acilo ou -0-glicosilo ou fosfato, como por exemplo grupos mascarados hidrolisáveis in vivo caracterizado por compreender os seguintes passos:a) oxidar-se o 1(S) , 3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-20(S)-formil-9,10-seco-pregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieno com oxigénio na presença de um catalisador básico para se obter a 1(S), 3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-9,10-seco-pregna-5(E), 7(E) , 10(19)-trieno-20-ona,b) reduzir-se o 1(S) , 3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-9,10-seco-pregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieno-20-01, por exemplo com borohidreto de sódio para se obter o 1(S), 3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-9,10-seco-pregna-5(E), 7(E) ,10(19)-trieno-20(S)-01,c) alquilar-se o 1(S), 3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)25-9,10-seco-pregna-5(Ε), 7(Ε), 10(19)-trieno-20(S)-01 em condições básicas com um composto formador de blocos de ca3 deia lateral com a fórmula Z-R , em que Z é um grupo substituível como por exemplo halogéneo, p-toluenossulfoniloxi ou metanossulfoniloxi, para se obter um composto com a fórmula IIIIII na qual R é R (R é como acima definido ou um seu análogo) ou opcionalmente um radical que pode ser convertido em R,d) submeter-se um composto com a fórmula III acima referida a uma reacção de fotoisomerização sensibilisada com tripleto, e, se necessário, conversão de R em R, e desprotecção, para se obter o composto com a fórmula I pretendido ou um seu análogo.Processo caracterizado por se obter um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R é um grupo com a formula IIII1 2 na qual n é um inteiro de 1 a 7, R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, alquilo C^-C^, cicloalquilo C^-Cy, ou tomados em conjunto com o átomo de carbono (marcado com um asterisco na fórmula II) contendo o grupo X, R ρe R podem formar um anel carbocíclico C^-Cg, e X representa hidroxi ou hidrogénio.Processo caracterizado por posto de acordo com as reivindicações 1 ou 2 uma mistura de diasteroisómeros.se obter um comna forma pura, ou- 4§ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente o 1 (S) , 3(P)-dihidroxi-2C(S)-(5’-hidroxi-5'-metil-1'-hexiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieno._ 5a _Processo para a preparação de um composto com a fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ou um seu análogo caracterizado por compreender os seguintes passos:a) conservação de 1(S)-[1'(S)-formiletil]-7a(S)-metil-3a(R)-octahidro-4(R)-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1H-indeno ou um análogo protegido com álcool semelhante em 1(S)-[1’(S)-hidroxi-etil]-7a(S)-metil-3a(R)-octahidro-4(R)-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1H-indeno ou um análogo protegido com álcool semelhante, por exemplo pela sequência de reacção com metil-lítio, oxidação, reacção de Baeyer-Villiger, e saponificação.b) alquilação do 1(S)-[1’(S)-hidroxi-etil]-7a(S)-metil-3a(R)-octahidro-4(R)-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1H-indeno ou um análogo protegido com álcool semelhante em condições básicas com um composto formador de blocos de cadeia lateralO com a fórmula Z-R , em que Z é um grupo substituível como por exemplo halogêneo, p-toluenossulfoniloxi ou metanossulfoniloxi, e em que R e R (R e como acima definido ou um seu análogo) ou opcionalmente um radical, que pode ser converti27 do em R, para se obter um composto com a fórmula VII seguido da conversão do grupo de álcool protegido para um grupo ceto por desprotecção e oxidação, para se obter um composto com a fórmula VIIIc) reacção de um composto com a fórmula VIII com o anião derivado de óxido de [2-[3(S) , 5(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi )-2-metilenociclohexil-(Z)-ideno]etil]difenilfosfina, seguida da desprotecção dos grupos álcool, e, se necessário conversão de R em R ou um seu análogo, para se obter o com posto pretendido com a fórmula I da reivindicação 1 ou um seu análogo.- 6 § Processo caracterizado por se obterem os intermediários para síntese dos compostos com a fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e seus análogos nomeadamente 1(S), 3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-9,10-seco-pregna-5(E) ,10(19)-trieno-20-(S)-01 ou 1(S)-[1’(S)-hidroxietil]-7a(S)-metil-3a(R)-octahidro-4(R)-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1H-indeno.- 7§ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar uma quantidade eficaz de um ou mais compostos quando preparados de acordo com a reivindicação 1, em associação com veículos e/ou agentes auxiliares não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis.- 8â Processo caracterizado por se obter uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 com a forma de unidade de dosagem._ 9a _Processo caracterizado por se obter uma unidade de dosagem de acordo com a reivindicação 8 compreendendo 0,5-500 pg, preferivelmente 1-250 pg de um composto com a fórmula I.A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 23 de Fevereiro de 1989, sob ο N2. 8904153.7.Lisboa, 22 de Fevereiro de 1990 o υ.Ίΐϋί. ua piíopkleuavl L.UvtiUULPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ANÃLOGOS DA VITAMINA D EDE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEMRESUMOA invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto com a fórmula I e de derivados de compostos com a fórmula I em que um ou mais grupos de hidroxi foram transformados em grupos de éster de -O-acilo ou -O-glicosilo, ou fosfato, como por exemplo grupos mascarados hidrolisáveis in vivo que compreende os seguintes passos:a) oxidar-se o 1(S) , 3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-20(S)-formil-9,10-seco-pregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieno com oxigénio na presença de um catalisador básico para se obter a 1(S) , 3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-9,10-seco-pregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieno-20-ona,b) reduzir-se o 1(S), 3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-9,10-seco-pregna-5(E)- 7(E), 10(19)-trieno-20(S)-o1 , por exemplo com borohidreto de sódio para se obter o 1(S) , 3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-9,1 O-seco-pregna-5(E),7(E), 10(19)-trieno-20(S)-o1,c) jí aA xó , alquilar-se o 1(S), 3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-9,10-seco-pregna-5(Ε), 7(E) , 10(19)-trieno-20(S)-o1, em condições básicas com um composto formador de blocos de ca'3 deia lateral com a fórmula Z-R , em que Z é um grupo substituível como por exemplo halogéneo p-toluenossulfoniloxi ou metanossulfoniloxi , para se obter um composto com a fórmula IIId) submeter-se um composto com a fórmula III acima referida a uma reacção de fotoisomerização sensibilisada com tripleto, e, se necessário, conversão de R em R, e desprotecção para se obter o composto com a fórmula I pretendido ou um seu análogo.
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