JP2807084B2 - 新規ビタミンｄ類似体 - Google Patents

新規ビタミンｄ類似体

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JP2807084B2 JP2504127A JP50412790A JP2807084B2 JP 2807084 B2 JP2807084 B2 JP 2807084B2 JP 2504127 A JP2504127 A JP 2504127A JP 50412790 A JP50412790 A JP 50412790A JP 2807084 B2 JP2807084 B2 JP 2807084B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、免疫調節作用を示し、癌細胞および皮膚細
胞を含む細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑
制において強い活性を示す未知の種類の化合物、該化合
物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単位、並びに自己
免疫疾患、例えば真性糖尿病、高血圧症、炎症性疾患、
例えばリューマチ様関節炎および喘息並びに異常な細胞
分化および／または細胞増殖および／または免疫系の平
衡失調により特徴付けられる疾患の治療および予防にお
けるそれらの用途に関する。
本発明の化合物は、一般式Ｉ ［式中、Ｒは、要すれば水酸基で置換した炭素原子数７
〜12のアルキル基を表わす。］ で示される。
好ましくは、Ｒは式II ［式中、ｎは１〜７の整数であり：R1およびR2は、同一
または異なって、水素、低級アルキル、低級シクロアル
キルを表わすか、またはR1およびR2は、基Ｘを有する炭
素原子（式II中、星印）と共にC3−C8炭素環を形成し
得;Xはヒドロキシまたは水素を表わす。］で示される基
である。
本発明において、「低級アルキル」なる表現は、炭素
原子１〜５個を有する直鎖または分枝状の飽和または不
飽和炭素鎖を示し、「低級シクロ−アルキル」なる表現
は、飽和または不飽和のC3−C7炭素環を示す。
式ＩおよびIIからわかるように、Ｒ、Ｘ、R1およびR2
の意義によっては、本発明の化合物は、複数のジアステ
レオマーの形態（例えば、星印を付した炭素原子上のＲ
またはＳ配置）を包含し得る。本発明は、純粋な形態の
これらすべてのジアステレオマーおよびジアステレオマ
ー混合物を包含する。更に、１個またはそれ以上の水酸
基が、インビボで水酸基に再生し得る基としてマスクさ
れているＩの誘導体も、本発明の範囲に含まれる（「Ｉ
の生可逆誘導体またはプロドラッグ」）。
「Ｉの生可逆誘導体またはプロドラッグ」なる用語
は、１個またはそれ以上の水酸基が、−Ｏ−アシルもし
くは−Ｏ−グリコシル基、またはリン酸エステル基に変
換されている式Ｉの化合物の誘導体（マスクされた基
は、インビボで加水分解され得る）を包含するが、それ
らに限定されるものではない。
別の種類のプロドラッグは、Ｒがヒドロキシで置換さ
れていない化合物Ｉである。このような化合物は、イン
ビトロでは比較的不活性であるが、患者に投与後、酵素
的ヒドロキシル化によって、式Ｉで示される活性化合物
に変換される。
近年、１α,25−ジヒドロキシビタミンD3（1,25（O
H）2D3）が、インターロイキンの作用および／または生
成に影響することがわかったが、このことは、この化合
物を、免疫系の機能障害によって特徴付けられる疾患、
例えば自己免疫疾患および移植組織拒絶の治療において
使用することの可能性を示唆するものである。更に、イ
ンターロイキン−１の異常生成によって特徴付けられる
他の病態、例えばリューマチ様関節炎のような炎症性疾
患も、1,25（OH）2D3で処置し得る。
1,25（OH）2D3は、細胞分化を促進し、過度の細胞増
殖を阻止することができることも示され、この化合物
は、異常な細胞増殖および／または細胞分化によって特
徴付けられる疾患、例えば癌および乾癬の治療に有用で
あり得ると提案されている。
また、1,25（OH）2D3を高血圧症および真性糖尿病の
治療に使用することも提案されている。
しかし、1,25（OH）2D3のそのような指摘における治
療的可能性は、このホルモンはカルシウム代謝に強力に
作用することが知られており、血中濃度が高いと、急速
に高カルシウム血症を起こすであろうことから、極度に
制限されている。すなわち、この化合物およびその有効
な合成類似体は、例えば乾癬、癌または免疫疾患のよう
な、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあり
得る疾患の治療において使用する薬物として充分満足で
きるものではない。
１α−ヒドロキシビタミンD3および１α,25−ジヒド
ロキシビタミンD3の22−オキサ−類似体が、イー・ムラ
ヤマ（E.Murayama）ら、ケミカル・アンド・ファーマシ
ューティカル・ブリティン（Chem.Pharm.Bull.）、34、
4410（1986）、ジェイ・アベ（J.Abe）ら、フェブス・
レター（FEBS LETTER）、226、58（1987）および欧州特
許出願、公告第184112号に記載されている。
インビトロの実験によると、22−オキサ類似体は、有
利な性質を有し得る。すなわち、１α,25−ジヒドロキ
シ−22−オキサビタミンD3は、ヒヨコ腸サイトゾルレセ
プターに対する親和性が、１α,25（OH）2D3のわずか14
分の１であり、ヒト骨髄性白血病セルライン（HL−60）
中のレセプターに対する親和性が1,25（OH）2D3よりも
小さいが、HL−60細胞の分化の誘発物質として高活性を
有すると報告されている。
前記指摘におけるビタミンＤ類似体の有用性は、腸レ
セプターに比べての関連レセプターへの結合親和性の好
ましい比だけでなく、生体内の化合物の運命によっても
異なる。
前記のような既知の22−オキサ化合物は、側鎖（Ｃ−
17上の置換基、式Ｉ参照）の大きさ（全炭素原子数）が
1,25−（OH）2D3自体における側鎖の大きさ（すなわち
炭素原子数８）を越えないことによって特徴付けられ
る。我々は、驚くべきことに、基Ｒ中に少なくとも７個
の炭素原子を有する（すなわち、側鎖中の全炭素原子数
少なくとも９の）タイプＩの類自体が、代謝安定性、種
々のレセプターへの結合親和性に関する好ましい選択
性、および低いカルシウム血症作用を併せ持ち、それ
故、既知の22−オキサ化合物よりも顕著に優れているこ
とを見出した。
本発明の化合物の選択性は、本発明の化合物は、腫瘍
細胞中のレセプターに対して高い親和性を有し［1,25
（OH）2D3の親和性と同等またはより高い］、ヒト単球
腫瘍セルラインにおいて細胞分化を誘導するのに要する
濃度は、同じ効果を得るのに要する1,25（OH）2D3の濃
度と同じであるか、またはそれよりも低いが、腸のレセ
プターへの結合親和性は1,25（OH）2D3のそれよりも著
しく小さいという事実により説明される。ラットにおい
て、本発明の化合物は、インビボで、高カルシウム尿症
および高カルシウム血症の誘発活性が、1,25（OH）2D3
よりも顕著に小さい。
例えば、実施例１の化合物Ｉと、22−オキサ−1,25
（OH）2D3との直接の比較［バイオケミカル・ファーマ
コロジー（Biochem.Pharmacol.）1988、37、889参照］
によると、前者は、より強いU937細胞増殖抑制剤であ
り、くる病のヒヨコ腸レセプターへの結合の強さはより
小さく、正常なラットの血清カルシウム濃度の上昇に要
する濃度に反映されるように、カルシウム血症作用がよ
り弱いことがわかった。
このことにより、本発明の化合物は、ヒトおよび動物
の、異常細胞増殖および／または細胞分化によって特徴
付けられる疾病、例えば乾癬を含むある種の皮膚病およ
びある種の癌（例えば白血病および骨髄線維症）、およ
び免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾患、例えば
自己免疫疾患、またはエイズを局所的および全身的に治
療および予防するために、例えば移植時に所望の免疫抑
制を達成するために、並びにアクネ、真性糖尿病、高血
圧症および炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎およ
び喘息を治療するために特に適当である。本発明の化合
物は、毛嚢細胞の分化を促進し得るので、本発明の化合
物を、脱毛症の治療に使用し得る。
式Ｉの化合物は、図式１に示す経路により、ビタミン
Ｄ誘導体１（またはその20R異性体）［テトラヘドロン
（Tetrahedron）、43、4609（1987）］から好都合に合
成し得る。例えばファン・レーネン（van Rheenen）法
［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letter
s）、1969、985］を用いて１を酸化してケトン２を得、
これを還元して20S−アルコール３とする。適当なキラ
ル還元剤（例えば有機ホウ素試薬）を使用すると、３を
立体選択的に製造し得る［エス・マサムネ（S.Masamun
e）、「ステレオケミストリー・オブ・オーガニック・
アンド・バイオオーガニック・トランスフォーメーショ
ンズ（Stereochemistry of Organic and Bioorganic Tr
ansformations）」、ダブリュ・バートマン（W.Bartman
n）およびケー・ビー・シャープレス（K.B.Sharpless）
編、VCH、ヴァインハイム（Weinheim）、1987、60頁参
照］。しかし、２をNaBH4で還元し、同時に生成する多
量の対応する20R−アルコールをクロマトグラフィーに
より分離することによって３を製造するのが好都合であ
る。３をＯ−アルキル化してIIIを得るには、一般式Ｚ
−R3［式中、Ｚは脱離基、例えばハロゲン（Cl、Brまた
はＩ）またはｐ−トルエンスルホニルオキシもしくはメ
タンスルホニルオキシであり、R3は（式Ｉの）Ｒ、また
は要すれば後の好都合な段階（または複数の段階）でＲ
に変換し得る基である。］で示される側鎖形成ブロック
で塩基性条件下に処理する。すなわち、化合物III、I
V、ＶおよびVI中のR3は、合成経路によって、同じであ
る必要はない。R3のＲへの変換には複数の工程を要し
得、分子の感受性のトリエン系を一時的に保護する必要
があり得る。側鎖（R3）の必要な変更以外に、IIIから
Ｉへの変換には、他のビタミンＤ類自体の合成の最終段
階において用いる工程（欧州特許第0227826号参照）と
同様の光異性化工程および脱シリル化工程が必要であ
る。
側鎖形成ブロックR3Ｚは、既知の化合物であるか（い
くつかは、国際特許出願PCT/DK89/00079に記載されてい
る）、またはPCT/DK89/00079に記載のものと同様に合成
し得る。R3は通例、Ｘが保護されたOH基、例えばテトラ
ヒドロピラニルオキシまたはトリアルキルシリルオキシ
である式IIと同じである。（PCT/DK89/00079に記載され
ていない、そのようないずれのTHPエステルR3Zも、対応
するアルコールから容易に合成する。） 以下の標準的な略号を、本発明の開示を通して使用す
る:Me＝メチル;Et＝エチル；Prn＝ｎ−プロピル；But＝
ｔ−ブチル;THP＝テトラヒドロ−4H−ピラン−２−イ
ル;THF＝テトラヒドロフラン;Ts＝ｐ−トルエンスルホ
ニル;TBA＝テトラ−（ｎ−ブチル）−アンモニウム。
図式Ｉの化合物IV経由の化合物Ｉの合成の別法を、図
式２に示す。その図式において、アルデヒド４［ヴォフ
クリッヒ（Wovkulich）ら、テトラヘドロン1984、40、2
283］を立体選択的に分解して、図示する中間体を経
て、アルコール８とする。８からVIIを得るためのアル
キル化は、図示１の３→IIIの反応と同様である。R3を
適当に変更すると共に（R3の意義を反応式に従って変化
して、特定の化合物Ｉを得ることができる）、VIIからV
IIIへの変換、IXから誘導したアニオンとのヴィッティ
ッヒ（Wittig）カップリング（ヴォフクリッヒ、前掲書
参照）および脱保護により、目的化合物Ｉを得る。
化合物３および８は、非常に多目的な中間体であり、
本発明の化合物Ｉの製造用の中間体であるばかりではな
く、基Ｒが本発明のもの以外である式Ｉの他の類似体、
例えば既知の22−オキサ−1,25−（OH）2D3の中間体で
もある。実際、本発明の化合物と直接生物学的に比較す
るための22−オキサ−1,25−（OH）2D3の対照サンプル
の合成のために、図式１および２の両方の反応を適宜使
用した。
図式１および２の注釈 ａ）例えばCu（AcO）2、2,2′−ビピリジルおよび1,4−
ジアザビシクロ［2.2.2］オクタンを触媒とするO2によ
る酸化。
ｂ）還元（例えばNaBH4による）。
ｃ）溶媒（例えばTHF）中、触媒［例えば18−クラウン
（Crown）−６］を用いて、または用いずに、塩基（例
えばKOH、KOButまたはKH）の存在下に行う側鎖形成ブロ
ックR3−Ｚによるアルキル化。
ｄ）側鎖中の官能基の任意の変更。
ｅ）ｈν−三重項増感剤、例えばアントラセンを用いる
異性化。
ｆ）脱保護（例えばTBA+F-またはHFによる）。
ｇ）MeMgIまたはMeLi。
ｈ）酸化（例えば二クロム酸ピリジニウムによる） ｉ）バイヤー−ビリガー（Baeyer−Villiger）酸化（例
えばｍ−クロロ過安息香酸による） ｊ）加水分解またはアルコール分解（例えばMeOH中のKO
H）。
ｋ）（ｉ）脱シリル化（例えばHF）；（ii）酸化（例え
ば二クロム酸ピリジニウム）。
ｌ）IXを当量の塩基（例えばｎ−BuLi）で処理すること
によって誘導したアニオン（例えばリチオ誘導体）との
反応。
示した中間体は、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
として保護された水酸基を有し得るが、本発明の範囲
は、当業者によく知られた他のヒドロキシル保護基［例
えばティー・ダブリュ・グリーン（T.W.Greene）、「プ
ロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シン
セシス（Protective groups in organic synthesi
s）」、ワイリー（Wiley）、ニューヨーク、1981に記載
のもの］並びに他の保護反応の使用を排除するものでは
ないことに注意すべきである。
本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾
病の治療に有用な薬剤組成物中で使用することが意図さ
れている。
式Ｉで示される化合物（以下、活性成分と称する）の
治療効果に必要な量は、もちろん、その化合物、投与方
法および処置するホ乳動物のいずれによっても変化す
る。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的また
は局所的に投与することができる。本発明の化合物は、
経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的疾病
の治療に好ましい投与経路である。乾癬のような皮膚病
の治療においては、局所または経腸の形態が好ましい。
喘息のような呼吸器疾患の治療においては、エアロゾ
ルが好ましい。
活性成分を原料化合物として単独で投与することが可
能であるが、薬剤製剤として投与することが好ましい。
好ましくは、活性成分含量は、製剤の1ppm〜0.1重量％
である。
「用量単位」とは、単位量、すなわち扱いおよび包装
が簡単な、患者に投与し得る単一用量であって、活性物
質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしく
は担体とその混合物から成る物理的および化学的に安定
な単位用量を意味する。
動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活
性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および要すれ
ば他の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分
と適合し、被投与体に有害でないという意味において
「許容し得る」ものでなくてはならない。
製剤には、例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉
内および静脈内を含む）、関節内および局所投与に適当
な形態の製剤が含まれる。
製剤は、用量単位形態で提供されることが好ましく、
薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製しても
よい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上
の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成
る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固
体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、次いで要
すれば、生成物を所望の剤形に成型することによって調
製される。
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の
活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もし
くはロゼンジのような個々の単位の剤形；散剤もしくは
顆粒剤の剤形；水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤
もしくは懸濁剤の剤形；または水中油型乳剤もしくは油
中水型乳剤の剤形であり得る。活性成分を、巨丸薬、舐
剤またはペーストの形態で投与してもよい。
錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の
補助成分と共に圧縮または成形することによって製造し
得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末または顆粒の
ような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢
剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して
圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は、適当な
機械中で、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不
活性液体希釈剤で湿潤させて成形することによって製造
し得る。
直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカ
オ脂）を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態で
あってよい。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅
菌油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と
等張である）から成る。
関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る
活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁
液の形態であってよい。活性成分を関節内および眼のい
ずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性
ポリマー系を使用してもよい。
局所投与に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、
例えばリニメント剤、ローション剤、アプリカント剤、
水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏
剤またはペースト；または溶液剤もしくは懸濁剤、例え
ばドロップ剤を含む。
喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはア
トマイザーから投与される粉末のセルフ−プロペリング
剤または噴霧剤の吸入を使用し得る。分散時の製剤の粒
子サイズは、10〜100μであることが好ましい。
このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細
かく粉砕した粉末またはセルフ−プロペリング・パウダ
ー−ディスペンシング剤の形態であることが最も好まし
い。セルフ−プロペリング溶液および噴霧製剤の場合
は、所望の噴霧性を有する（すなわち、所望の粒子サイ
ズの霧を形成し得る）バルブを選択するか、または活性
成分の粒子サイズを調製して懸濁粉末として組み合わせ
ることによって効果を達成することができる。これらの
セルフ−プロペリング剤は、パウダー−ディスペンシン
グ剤または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として投
与する製剤であってよい。
セルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング
剤は、好ましくは、固体活性成分の分散粒子、および大
気圧における沸点が18℃以下の液体プロペラントを含ん
で成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが
知られているいずれのプロペラントであってもよく、１
種またはそれ以上のC1−C6−アルキル炭化水素もしくは
ハロゲン化C1−C6−アルキル炭化水素またはその混合
物、特に好ましくは塩素化およびフッ素化C1−C6アルキ
ル炭化水素を含んで成っていてよい。通例、プロペラン
トは製剤の45〜99.9w/w％を占め、活性成分は製剤の1pp
m〜0.1w/w％を占める。
前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ
以上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合
剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベ
ンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤
などを含有し得る。
本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される
他の治療活性化合物を更に含有し得る。
本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を
治療する方法にも関し、該方法は、治療を要する患者
に、式Ｉで示される化合物の１種またはそれ以上の有効
量を、単独で、または前記病態の治療において通例適用
される他の治療活性化合物の１種またはそれ以上と組み
合わせて投与することから成る。本発明の化合物および
／または他の治療活性化合物による治療は、同時に、ま
たは間隔をおいて行い得る。
全身的疾患の治療において、式Ｉの化合物を１日当た
り１〜1000μｇ、好ましくは２〜250μｇの用量で投与
する。皮膚病の局所治療においては、式Ｉの化合物を１
〜1000μg/g、好ましくは10〜500μg/g含有する軟膏、
クリームまたはローションを投与する。経口組成物は、
式Ｉの化合物を用量単位当たり0.5〜500μｇ、好ましく
は１〜250μｇ含有する錠剤、カプセル剤またはドロッ
プとして調製することが好ましい。
本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説
明するが、本発明はそれらに制限されるものではない： 製造例および実施例 一般 例示の化合物Ｉを第１表に挙げる。製造例に記載の図
式１および２の中間体は、第２表中の番号および対応す
る式によって識別される。
核磁気共鳴スペクトル（300MHz）では、化学シフト値
（δ）は、内部テトラメチルシラン（δ＝０）またはク
ロロホルム（δ＝7.25）に対して、ジュウテリオクロロ
ホルム溶液について示す。特定されるか（二重線
（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ））、またはされて
いない（ｍ）多重線の値は、範囲を示してしない場合に
は、およその中心点を記載する（ｓ＝一重線、ｂ＝ブロ
ード）。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示し、しばしば最
も近い単位に近似する。
エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾
燥した。THFは、ナトリウム−ベンゾフェノンで乾燥し
た。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさす。反
応は、特記しない限り室温で行った。処理方法は、特定
の溶媒（または有機反応溶媒）による希釈、水および次
いで塩水による抽出、無水MgSO4による乾燥並びに減圧
濃縮を行って残渣を得ることを含む。
製造例1:化合物２ N,N−ジメチルホルムアミド（150ml）中の１（Ｓ）,3
（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−20
（Ｓ）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−５（Ｅ）,7
（Ｅ）,10（19）−トリエン（化合物１）（3.44g、６ミ
リモル）の溶液に、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オク
タン（600mg、5.3ミリモル）、酢酸第二銅１水和物（90
mg、0.45ミリモル）および2,2′−ビピリジル（72mg、
0.45ミリモル）を加えた。よく撹拌した溶液に、40℃で
６日間、空気を通した。
反応混合物を酢酸エチル（500ml）で希釈し、水（２
×100ml）および塩化ナトリウム飽和水溶液（３×50m
l）で抽出し、MgSO4で乾燥した。酢酸エチルを留去し、
固体残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は
石油エーテル中の10％エーテル）により精製して、標記
化合物を得た。
NMR:δ＝0.037（ｓ、3H）、0.043（ｓ、3H）、0.056
（ｓ、6H）、0.49（ｓ、3H）、0.84（ｓ、9H）、0.89
（ｓ、9H）、1.5−2.30（ｍ、13H）、2.13（ｓ、3H）、
2.55（dd、1H）、2.70（ｔ、1H）、2.89（bd、1H）、4.
21（ｍ、1H）、4.52（ｍ、1H）、4.94（ｍ、1H）、4.98
（ｍ、1H）、5.83（ｄ、1H）、6.43（ｄ、1H）ppm。
製造例2:化合物３およびその20R−異性体 化合物２（製造例１）（3.10g、5.5ミリモル）をテト
ラヒドロフラン（140ml）に溶解し、水素化ホウ素ナト
リウム（0.35g、3.3ミリモル）を加えた。次いで、メタ
ノールを15分間にわたって滴下した。反応混合物を20分
間撹拌後、酢酸エチル（560ml）で希釈した。溶液を、
水（５×150ml）および塩化ナトリウム飽和水溶液（150
ml）で抽出し、MgSO4で乾燥し、蒸発させて、無色油状
物を得た。この油状残渣を、クロマトグラフィー（シリ
カゲル、溶出剤は石油エーテル中の15％酢酸エチル）に
より精製した。最初に20R−異性体が溶出した。
NMR:δ＝0.05（ｍ、12H）、0.62（ｓ、3H）、0.86
（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.10−2.10（ｍ、14
H）、1.15（ｄ、3H）、2.30（bd、1H）、2.53（dd、1
H）、2.89（ｍ、1H）、2.89（ｍ、1H）、3.71（ｍ、1
H）、4.21（ｍ、1H）、4.52（ｍ、1H）、4.93（ｍ、1
H）、4.98（ｍ、1H）、5.81（ｄ、1H）、6.45（ｄ、1
H）ppm。
極性の大きい方の異性体（３）を含有するフラクショ
ンを蒸発させて無色の残渣を得、これをメタノールから
結晶化した： MNR、δ＝0.052（bd、12H）、0.54（ｓ、3H）、0.85
（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.22（ｄ、3H）、1.20−
2.10（ｍ、14H）、2.30（bd、1H）、2.55（dd、1H）、
2.87（ｍ、1H）、3.72（ｍ、1H）、4.21（ｍ、1H）、4.
52（ｍ、1H）、4.94（bs、1H）、4.98（ｍ、1H）、5.82
（ｄ、1H）、6.44（ｄ、1H）ppm。
製造例3:化合物５、６および７経由の化合物８ 乾燥THF（30ml）中の化合物４（3.1g）の溶液に、−4
0℃で撹拌しながら、MeLi（エーテル中1.5M、7ml）を滴
下した。10分後、反応混合物を処理（エーテル）して、
粗５を、ジアステレオマーの薬2:3の混合物として得た
［NMR:δ0.99（少量の異性体）および1.13（多量の異性
体）、（2d、全部で3H、Ｊ＝6.5）］。
これをジクロロメタン（75ml）に溶解し、二クロム酸
ピリジニウム（7g）およびTsOH（0.05g）を加えた。混
合物を一晩撹拌後、エーテル（200ml）で希釈し、セラ
イトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグラ
フィー（シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の５％エ
ーテル）により精製して、６を得た［NMR:δ就中1.07
（ｄ、3H、Ｊ＝７）、2.08（ｓ、3H）、2.48（ｍ、1H）
および3.99（ｍ、1H）］。
ジクロロメタン（40ml）中の６（1g）、ｍ−クロロ過
安息香酸（1.2g）およびTsOH（0.05g）の溶液を、24時
間加熱還流した。冷却後、混合物をエーテルで希釈し、
５％炭酸水素ナトリウム溶液、10％亜硫酸ナトリウム溶
液、５％炭酸水素ナトリウムおよび塩水で連続して抽出
した。乾燥および減圧濃縮して７を含有する残渣を得、
THF（5ml）およびメタノール（20ml）中の溶液をKOH溶
液（4N水溶液、5ml）で50℃で１時間処理することによ
り、直接加水分解した。処理（ジクロロメタン）し、ク
ロマトグラフィー（シリカゲル；溶出剤は石油エーテル
中の40％エーテル）により精製し、８を油状物として得
た。これは、放置すると結晶化した（m.p.78−80℃）。
NMR:δ＝−0.02および0.00（それぞれｓ、3H）、0.88
（ｓ、9H）、1.0〜1.9（ｍ、16H）、1.19（ｄ、3H、Ｊ
＝６）、3.67および4.00（それぞれｍ、1H）。
製造例4:化合物９ 乾燥テトラヒドロフラン（5ml）中の化合物３（169m
g、0.3ミリモル）の溶液に、水酸化カリウム（0.70g、1
0ミリモル）、18−クラウン−６（40mg）および２−
（６−ブロモ−２−メチル−２−ヘキシルオキシ）−テ
トラヒドロ−4H−ピラン（製造例５）（1,7g、６ミリモ
ル）を加えた。混合物を一晩激しく撹拌した。反応混合
物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。
残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は石
油エーテル中の５％〜10％エーテル）により精製して、
標記化合物を得た。
NMR:δ＝0.055（bs、12H）、0.51（ｓ、3H）、0.86
（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.14（ｄ、3H）、1.17
（ｓ、3H）、1.19（ｓ、3H）、0.90〜2.05（ｍ、25
H）、2.31（bd、1H）、2.54（dd、1H）、2.85（ｍ、1
H）、3.20（ｍ、2H）、3.41（ｍ、1H）、3.56（ｍ、1
H）、3.95（ｍ、1H）、4.21（ｍ、1H）、4.52（ｍ、1
H）、4.71（ｍ、1H）、4.93（bs、1H）、4.98（bs、1
H）、5.82（ｄ、1H）、6.44（ｄ、1H）ppm。
製造例5:2−（６−ブロモ−２−メチル−２−ヘキシル
オキシ）−テトラヒドロ−4H−ピラン 乾燥エーテル（100ml）中のエチル５−ブロモペンタ
ノエート（18.7ml）の撹拌した氷冷溶液に、乾燥エーテ
ル（200ml）中のマグネシウム（10g）およびヨウ化メチ
ル（25ml）から調製したグリニヤール試薬の濾過した溶
液を、１時間にわたって滴下した。氷浴上で更に30分
後、反応混合物を30分間にわたって室温に昇温させた
後、水（200ml）中の塩化アンモニウム（30g）の撹拌し
た氷冷溶液に注いだ。激しい反応が鎮まった後、エーテ
ル相を分離し、水相を更にエーテルで抽出した。合した
エーテル相を、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で連
続して洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して、粗中間体（６
−ブロモ−２−メチル−２−ヘキサノール）を淡黄色油
状物として得た。これをジクロロメタン（100ml）に溶
解した後、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン（8.9ml）および
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（0.8g）を室温
で加えた。１時間後、反応溶液をエーテル（250ml）で
希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（150ml）、水
（100ml）および塩化ナトリウム飽和水溶液（100ml）で
連続して抽出した。乾燥し、溶媒を減圧除去後、生成物
をクロマトグラフィー（150gシリカゲル、溶出剤は石油
エーテル中の10％エーテル）により精製し、所望の化合
物を無色油状物として得た。
NMR:δ＝1.20（ｓ、3H）、1.22（ｓ、3H）、1.40〜1.
95（ｍ、12H）、3.42（ｔ、2H）、3.45（ｍ、1H）、4.7
2（ｍ、1H）ppm。
製造例6:化合物10 ２−（６−ブロモ−２−メチル−２−ヘキシルオキ
シ）テトラヒドロ−4H−ピランを当量の６−ブロモ−３
−エチル−３−（トリメチルシリルオキシ）ヘキサンに
置き換え、製造例４の方法を用いて化合物を製造した。
NMRは式に一致。
製造例7:化合物11 ２−（６−ブロモ−２−メチル−２−ヘキシルオキ
シ）−テトラヒドロ−4H−ピランを当量の７−ブロモ−
２−メチル−２−（トリメチルシリルオキシ）ヘプタン
に置き換え、製造例４の方法を用いて化合物を製造し
た。
NMRは式に一致。
製造例8:化合物15 化合物３を化合物８（150mg）に置き換え、製造例７
の方法を用いて化合物を製造した。
NMRは式に一致。
製造例9:化合物12 パイレックス（Pyrex）フラスコ内のジクロロメタン
（10ml）中の化合物９（88mg）、アントラセン（60mg）
およびトリエチルアミン（２滴）の溶液に、N2雰囲気
中、高圧紫外線ランプ、タイプTQ150Z2［ハナウ（Hana
u）］の光を、室温で55分間照射した。溶液を濾過し、
減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、溶出剤は石油エーテル中の10％エーテル）により精
製して、標記化合物を得た。
NMR:δ＝0.056（ｍ、12H）、0.50（ｓ、3H）、0.86
（ｓ、9H）、0.87（ｓ、9H）、1.14（ｄ、3H）、1.17
（ｓ、3H）、1.19（ｓ、3H）、1.0〜2.0（ｍ、25H）、
2.21（dd、1H）、2.43（ｍ、1H）、2.82（ｍ、1H）、3.
20（ｍ、2H）、3.42（ｍ、1H）、3.55（ｍ、1H）、3.93
（ｍ、1H）、4.18（ｍ、1H）、4.36（ｍ、1H）、4.70
（ｍ、1H）、4.85（bd、1H）、5.17（bd、1H）、6.01
（ｄ、1H）、6.21（ｄ、1H）ppm。
製造例10:化合物13 化合物９を化合物10に置き換え、製造例９の方法を用
いて化合物を製造した。
NMRは構造に一致。
製造例11:化合物14 化合物９を化合物11に置き換え、製造例９の方法を用
いて化合物を製造した。
NMRは構造に一致。
製造例12:化合物14（別法） 酢酸エチル（0.5ml）中の化合物15（90mg）の撹拌し
た溶液を、アセトニトリル（3.5ml）および40％フッ化
水素酸水溶液（0.5ml）の混合物で処理した。３時間
後、混合物を2N水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、処
理（酢酸エチル）して、粗中間体脱シリル化生成物を油
状物として得た。これをジクロロメタン（4ml）に溶解
し、ピリジニウムクロロメート（0.2g）を加えた。混合
物を90分間撹拌後、エーテルで希釈し、セライトで濾過
した。濾液を減圧濃縮して、粗中間体VIII（R3＝６−メ
チル−６−ヒドロキシ−１−ヘプチル）を油状物として
得た。これを乾燥THFに溶解し、トリメチルシリルイミ
ダゾール（150mg）で処理した。３時間撹拌後、混合物
を減圧下に部分的に濃縮し、残渣をクロマトグラフィー
（シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の20％エーテ
ル）により精製して、中間体VIII（R3＝６−メチル−６
−（トリメチルシリルオキシ）−１−ヘプチル）を油状
物として得た。乾燥THF（2ml）中のその中間体VIII（60
mg）の溶液を、IXのリチオ誘導体の予め形成した溶液
［これは、乾燥THF（2ml）中の化合物IX（110mg）の溶
液に、ｎ−BuLi（ヘキサン中1.3M、0.15ml）を、N2雰囲
気中−70℃で加え、その温度で15分間撹拌することによ
って調製した。］に、N2雰囲気中−70℃で加えた。１時
間後、反応混合物を処理（エーテル）し、残渣をクロマ
トグラフィー（シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の
５％エーテル）により精製して、製造例11において製造
したものと同じ標記化合物を得た。
実施例1:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−
（５−ヒドロキシ−５−メチル−１−ヘキシルオキシ）
−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）
−トリエン（化合物101） アセトニトリル（5ml）および酢酸エチル（1ml）の混
合物に、化合物12（50mg）を溶解した。アセトニトリル
／水8:1（2ml）中のHFの５％溶液を加え、溶液をN2雰囲
気中で40分間撹拌した。酢酸エチル（50ml）を加え、混
合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（10ml）および水
（10ml）で抽出し、乾燥し、減圧下に濃縮した残渣をク
ロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は酢酸エチル）
により精製して、標記化合物を得た。
NMR:δ＝0.53（ｓ、3H）、1.15（ｄ、3H）、1.21
（ｓ、6H）、1.2〜2.1（ｍ、22H）、2.32（dd、1H）、
2.60（dd、1H）、2.82（dd、1H）、3.21（ｍ、2H）、3.
56（ｍ、1H）、4.22（ｍ、1H）、4.43（ｍ、1H）、4.99
（bs、1H）、5.33（ｍ、1H）、6.02（ｄ、1H）、6.37
（ｄ、1H）ppm。
実施例2:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−
（４−ヒドロキシ−４−エチル−１−ヘキシルオキシ）
−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）
−トリエン（化合物102） 化合物12を化合物13に置き換え、実施例１の方法を用
いて化合物を製造した。
NMRは構造に一致。
実施例3:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｓ）−
（６′−ヒドロキシ−６′−メチル−１′−ヘプチルオ
キシ−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（1
9）−トリエン（化合物103） 化合物12を化合物14に置き換え、実施例１の方法を用
いて化合物を製造した。
NMRは構造に一致。
実施例４ 化合物101を含有するカプセル 101をピーナツ油に溶解して、101の最終濃度10μg/ml
油とした。ゼラチン10重量部、グリセリン５重量部、ソ
ルビン酸カリウム0.08重量部および蒸留水14重量部を加
熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。こ
れに、各カプセルが101を1.0μｇ含有するように、101
の油溶液を100μｌずつ充填した。
実施例５ 化合物101を含有する皮膚用クリーム アーモンド油1g中に、0.5mgの101を溶解した。この溶
液に、鉱油40gおよび自己乳化性蜜蝋20gを加えた。混合
物を加熱して液化した。熱水40mlを加えた後、混合物を
よく混合した。得られたクリームは、クリーム1g当たり
101を約５μｇ含有する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/59 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 31/59 ＡＤＺ (72)発明者 ビネルップ、リセ デンマーク国 デェ・カー―2630 トス トルップ、ルーズビイ・ヘグナース・ア レ ８アー番 (56)参考文献 Ｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, Ｖｏｌ．34，Ｎｏ．10 （1986）Ｐ. 4410−Ｐ．4413 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 401/00 A61K 31/59 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ ［式中、Ｒは、炭素原子数７〜12のアルキルまたはヒド
    ロキシ置換アルキル基を表わす。］ で示される化合物；および１個またはそれ以上の水酸基
    が−Ｏ−アシルまたは−Ｏ−グリコシルまたはリン酸エ
    ステル基に変換されており、そのようなマスクされた基
    はインビボで加水分解可能である式Ｉの化合物の誘導
    体。
  2. 【請求項２】Ｒが式II ［式中、ｎは１〜７の整数であり；R1およびR2は、同一
    または異なって、水素、C1−C5−アルキル、C3−C7−シ
    クロアルキルを表わすか、またはR1およびR2は、基Ｘを
    有する炭素原子（式II中、星印）と共にC3−C8炭素環を
    形成し得;Xはヒドロキシまたは水素を表わす。］ で示される基である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】純粋な形態の請求項１もしくは２記載の化
    合物のジアステレオマー；または請求項１もしくは２記
    載の化合物のジアステレオマーの混合物。
  4. 【請求項４】１（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20
    （Ｓ）−（５′−ヒドロキシ−５′−メチル−１′−ヘ
    キシルオキシ）−9,10−セコピレグナー５（Ｚ）,7
    （Ｅ）,10（19）−トリエンである請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】下記工程を用いて、請求項１の式Ｉの化合
    物を製造する方法： ａ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシ
    リルオキシ）−20（Ｓ）ホルミル−9,10−セコ−プレグ
    ナ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエンを塩基性触
    媒の存在下に酸素で酸化して、１（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス
    （ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−9,10−セコ−プ
    レグナ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン−20−
    オンを生成し； ｂ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシ
    リルオキシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｅ）,7
    （Ｅ）,10（19）−トリエン−20−オンを還元して、１
    （Ｓ）,3（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
    シ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10（1
    9）−トリエン−20（Ｓ）−オールを生成し； ｃ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
    ルオキシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｅ）,7
    （Ｅ）,10（19）−トリエン−20（Ｓ）−オールを、式
    Ｚ−R3［式中、Ｚは脱離基である。］で示される側鎖形
    式ブロックで塩基性条件下にアルキル化して、式III ［式中、R3はＲ（Ｒは前記と同意義である）、またはＲ
    に変換し得る基である。］で示される化合物を生成し； ｄ）上記式IIIの化合物を三重項増感光異性化並びに要
    すればR3からＲへの変換および脱保護に付して、請求項
    １の所望の式Ｉの化合物を生成する。
  6. 【請求項６】下記工程を用いて、請求項１の式Ｉの化合
    物を製造する方法： ａ）１（Ｓ）−［１′（Ｓ）−ホルミルエチル］−7a
    （Ｓ）−メチル−3a（Ｒ）−オクタヒドロ−４（Ｒ）−
    ［（ｔ−ブチルメチルシリル）オキシ］−1H−インデン
    または同様のアルコール保護類似体を、MeMgIまたはMeL
    iとの反応、酸化、バイヤー−ビリガー反応、およびケ
    ン化の手順により、１（Ｓ）−［１′（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−エチル］−7a（Ｓ）−メチル−3a（Ｒ）−オクタヒ
    ドロ−４（Ｒ）−［（ｔ−ブチルメチルシリル）オキ
    シ］−1H−インデンまたは同様のアルコール保護類似体
    に変換すること ｂ）１（Ｓ）−［１′（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル］−
    7a（Ｓ）−メチル−3a（Ｒ）−オクタヒドロ−４（Ｒ）
    −［（ｔ−ブチルメチルシリル）オキシ］−1H−インデ
    ンまたは同様のアルコール保護類似体を、式Ｚ−R3［式
    中、Ｚは脱離基であり、R3はＲ（Ｒは前記と同意義であ
    る）、またはＲに変換し得る基である。］で示される側
    鎖形成ブロックで塩基性条件下にアルキル化して、式VI
    I で示される化合物を生成し、次いで、保護されたアルコ
    ール基を、脱保護および酸化によりケト基に変換して、
    式VIII で示される化合物を得る ｃ）式VIIIの化合物と、［２−［３（Ｓ）,5（Ｒ）−ビ
    ス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチレン
    −シクロヘキシル（Ｚ）−イデン］エチル］ジフェニル
    ホスフィンオキシドから誘導したアニオンとの反応、次
    いでアルコール基の脱保護、および要すればR3からＲへ
    の変換による、請求項１の所望の式Ｉの化合物の生成。
  7. 【請求項７】式Ｉの化合物の合成のための中間体であっ
    て、 １（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
    キシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10
    （19）−トリエン−20−（Ｓ）−オール または１（Ｓ）−［１′（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−
    7a（Ｓ）−メチル−3a（Ｒ）−オクタヒドロ−４（Ｒ）
    −［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−1H−イン
    デンである中間体。
  8. 【請求項８】自己免疫疾患、高血圧症、炎症疾患および
    喘息並びに異常な細胞分化および／または細胞増殖およ
    び／または免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾患
    を治療および予防するための薬剤組成物であって、請求
    項１の化合物１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に
    許容し得る無毒性担体および／または助剤と共に含有す
    る薬剤組成物。
  9. 【請求項９】用量単位の形態である請求項８記載の薬剤
    組成物。
  10. 【請求項１０】式Ｉで示される化合物を、0.5〜500μｇ
    含有する用量単位の形態である請求項９記載の薬剤組成
    物。
  11. 【請求項１１】癌を治療または予防するための請求項８
    記載の薬剤組成物。
  12. 【請求項１２】乾癬を治療するための請求項８記載の薬
    剤組成物。
  13. 【請求項１３】ヒト以外の哺乳動物の、自己免疫疾患、
    高血圧症、炎症疾患および喘息並びに異常な細胞分化お
    よび／または細胞増殖および／または免疫系の平衡失調
    により特徴付けられる疾患を治療および予防する方法で
    あって、請求項１の化合物１種またはそれ以上の有効量
    を投与することを含んで成る方法。
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