JP2807083B2

JP2807083B2 - 新規ビタミンｄ類似体

Info

Publication number: JP2807083B2
Application number: JP2504126A
Authority: JP
Inventors: カルヴァリー、マーティン・ジョン; ハンセン、カイ; ビネルップ、リセ
Priority date: 1989-02-23
Filing date: 1990-02-13
Publication date: 1998-09-30
Anticipated expiration: 2013-09-30
Also published as: RU2037484C1; JPH04503669A; LV10428B; NO178065C; IE63123B1; HK128894A; DE69008517D1; EP0460032A1; FI913812A0; EP0460032B1; LT3983B; IE900421L; HU211025B; CA2044280C; DK0460032T3; KR920701145A; RO109939B1; FI92929C; ES2055905T3; CA2044280A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、免疫調節作用を示し、癌細胞および皮膚細
胞を含む細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑
制において強い活性を示す未知の種類の化合物、該化合
物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単位、並びに自己
免疫疾患、例えば真性糖尿病、高血圧症、炎症性疾患、
例えばリューマチ様関節炎および喘息並びに異常な細胞
分化および／または細胞増殖および／または免疫系の平
衡失調により特徴付けられる疾患の治療および予防にお
けるそれらの用途に関する。

本発明の化合物は、一般式Ｉ［式中、Ｒは、要すれば水酸基で置換した炭素原子数４
〜12のアルキル基を表わす。］で示される。

好ましくは、Ｒは式II ［式中、ｎは１〜７の整数であり；R¹およびR²は、同一
または異なって、水素、低級アルキル、低級シクロアル
キルを表わすか、またはR¹およびR²は、基Ｘを有する炭
素原子（式II中、星印）と共にC₃−C₈炭素環を形成し
得;Xは水素またはヒドロキシを表わす。］で示される基である。

本発明において、「低級アルキル」なる表現は、炭素
原子１〜５個を有する直鎖または分枝状の飽和または不
飽和炭素鎖を示し、「低級シクロ−アルキル」なる表現
は、飽和または不飽和のC₃−C₇炭素環を示す。

式ＩおよびIIからわかるように、Ｒ、Ｘ、R¹およびR²
の意義によっては、本発明の化合物は、複数のジアステ
レオマーの形態（例えば、星印を付した炭素原子上のＲ
またはＳ配置）を包含し得る。本発明は、純粋な形態の
これらすべてのジアステレオマーおよびジアステレオマ
ー混合物を包含する。更に、１個またはそれ以上の水酸
基が、インビボで水酸基に再生し得る基としてマスクさ
れているＩの誘導体も、本発明の範囲に含まれる（「Ｉ
の生可逆誘導体またはプロドラッグ」）。

「Ｉの生可逆誘導体またはプロドラッグ」なる用語
は、１個またはそれ以上の水酸基が、−Ｏ−アシルもし
くは−Ｏ−グリコシル基、またはリン酸エステル基に変
換されている式Ｉの化合物の誘導体（マスクされた基
は、インビボで加水分解され得る）を包含するが、それ
らに限定されるものではない。

別の種類のプロドラッグは、Ｒがヒドロキシで置換さ
れていない式Ｉの化合物である。このような化合物は、
インビトロでは比較的不活性であるが、患者に投与後、
酵素的ヒドロキシル化によって、式Ｉで示される活性化
合物に変換される。

近年、１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃（1,25（O
H）₂D₃）が、インターロイキンの作用および／または生
成に影響することがわかったが、このことは、この化合
物を、免疫系の機能障害によって特徴付けられる疾患、
例えば自己免疫疾患および移植組織拒絶の治療において
使用することの可能性を示唆するものである。更に、イ
ンターロイキン−１の異常生成によって特徴付けられる
他の病態、例えばリューマチ様関節炎のような炎症性疾
患も、1,25（OH）₂D₃で処置し得る。

1,25（OH）₂D₃は、細胞分化を促進し、過度の細胞増
殖を阻止することができることも示され、この化合物
は、異常な細胞増殖および／または細胞分化によって特
徴付けられる疾患、例えば癌および乾癬の治療に有用で
あり得ると提案されている。

また、1,25（OH）₂D₃を高血圧症および真性糖尿病の
治療に使用することも提案されている。

しかし、1,25（OH）₂D₃のそのような指摘における治
療的可能性は、このホルモンはカルシウム代謝に強力に
作用することが知られており、血中濃度が高いと、急速
に高カルシウム血症を起こすであろうことから、極度に
制限されている。すなわち、この化合物およびその有効
な合成類似体は、例えば乾癬、癌または免疫疾患のよう
な、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあり
得る疾患の治療において使用する薬物として充分満足で
きるものではない。

ビタミンD₃の多数のオキサ類似体が知られている。１
α,25−ジヒドロキシ−20−オキサ−21−ノルビタミンD
₃および１α−ヒドロキシ−20−オキサ−21−ノルビタ
ミンD₃が、エヌ・クボデラ（N.Kubodera）ら、ケミカル
・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン（Che
m.Pharm.Bull.）、34、2286（1986）に記載され、１α,
25−ジヒドロキシ−22−オキアビタミンD₃および25−ヒ
ドロキシ−22−オキサビタミンD₃が、イー・ムラヤマ
（E.Murayama）ら、ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・ブリティン、34、4410（1986）、ジェイ・ア
ベ（J.Abe）ら、フェブス・レター（FEBS LETTER）、22
6、58（1987）および欧州特許出願、公告第184112号に
記載され、１α,25−ジヒドロキシ−23−オキサビタミ
ンD₃が、欧州特許出願、公告第78704号に記載されてい
る。

インビトロの実験によると、そのような化合物のいく
つかは、1,25（OH）₂D₃に勝る利点を有し得る。すなわ
ち、１α,25−ジヒドロキシ−22−オキサビタミンD
₃は、ヒヨコ腸サイトゾルレセプターに対する親和性
が、１α,25（OH）₂D₃のわずか14分の１であり、ヒト骨
髄性白血病セルライン（HL−60）中のレセプターに対す
る親和性が1,25（OH）₂D₃よりも小さく、HL−60細胞の
分化の誘発物質として高活性を有する。

本発明の化合物とは対照的に、前記22−オキサ化合物
は、20位においてＳ配置を有する。

前記指摘におけるビタミンＤ類似体の有用性は、腸レ
セプターに比べての関連レセプターへの結合親和性の好
ましい比だけでなく、生体内の化合物の運命によっても
異なる。

本発明の化合物は、レセプター結合に関して好ましい
選択性を示し、同時に、高いバイオアベイラビリティー
並びに化学および代謝安定性を示すことがわかった。

本発明の化合物の選択性は、本発明の化合物は、腫瘍
細胞中のレセプターに対して高い親和性を有し［1,25
（OH）₂D₃の親和性と同等またはより高い］、ヒト単球
腫瘍セルラインにおいて細胞分化を誘導するのに要する
濃度は、同じ効果を得るのに要する1,25（OH）₂D₃の濃
度と同じであるか、またそれよりも著しく低いが、腸の
レセプターへの結合親和性は1,25（OH）₂D₃のそれより
も小さいという事実により説明される。ラットにおい
て、本発明の化合物は、インビボで、高カルシウム尿症
および高カルシウム血症の誘発活性が、1,25（OH）₂D₃
よりも小さい。

このことにより、本発明の化合物は、ヒトおよび動物
の、異常細胞増殖および／または細胞分化によって特徴
付けられる疾患、例えば乾癬を含むある種の皮膚病およ
びある種の癌（例えば白血病および骨髄線維症）、およ
び免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾患、例えば
自己免疫疾患、またはエイズを局所的および全身的に治
療および予防するために、例えば移植時に所望の免疫抑
制を達成するために、並びにアクネ、真性糖尿病、高血
圧症および炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎およ
び喘息を治療するために特に適当である。本発明の化合
物は、毛嚢細胞の分化を促進し得るので、本発明の化合
物を、脱毛症の治療に使用し得る。

式Ｉの化合物は、図式１に示す経路により、ビタミン
Ｄ誘導体１（またはその20R異性体）［テトラヘドロン
（Tetrahedron）、43、4609（1987）］から好都合に合
成し得る。例えばファン・レーネン（van Rheenen）法
［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letter
s）、1969、985］を用いて１を酸化してケトン２を得、
これを還元して20R−アルコール３とする。適当なキラ
ル還元剤を使用すると、３を非常に高度に立体選択的に
製造し得るが、２をNaBH₄で還元し、少量の対応する20S
−アルコールをクロマトグラフィーにより分離すること
によって３を製造するのが好都合である。３をＯ−アル
キル化してIIIを得るには、一般式Ｚ−R³［式中、Ｚは
脱離基、例えばハロゲン（Cl、BrまたはＩ）またはｐ−
トルエンスルホニルオキシもしくはメタンスルホニルオ
キシであり、R³は（式Ｉの）Ｒ、または要すれば後の好
都合な段階（または複数の段階）でＲに変換し得る基で
ある。］で示される側鎖形成ブロックで塩基性条件下に
処理する。すなわち、化合物III、IV、ＶおよびVI中のR
³は、合成経路によって、同じである必要はない。R³の
Ｒへの変換には複数の工程を要し得、分子の感受性のト
リエン系を一時的に保護する必要があり得る。側鎖
（R³）の必要な変更以外に、IIIからＩへの変換には、
他のビタミンＤ類似体の合成の最終段階において用いる
工程（欧州特許第0227826号参照）と同様の光異性化工
程および脱シリル化工程が必要である。

側鎖形成ブロックR³Zは、既知の化合物であるか（い
くつかは、国際特許出願PCT/DK89/00079に記載されてい
る）、またはPCT/DK89/00079に記載のものと同様に合成
し得る。R³は通例、Ｘが保護されたOH基、例えばテトラ
ヒドロピラニルオキシまたはトリアルキルシリルオキシ
である式IIと同じである。（PCT/DK89/00079に記載され
ていない、そのようないずれのTHPエステルR³Zも、対応
するアルコールから容易に合成する。）以下の標準的な略号を、本発明の開示を通して使用す
る:Me＝メチル;Et＝エチル；Prⁿ＝ｎ−プロピル；Prⁱ＝
イソプロピル；Bu^t＝ｔ−ブチル;THP＝テトラヒドロ−4
H−ピラン−２−イル;THF＝テトラヒドロフラン;Ts＝ｐ
−トルエンスルホニル;TBA＝テトラ−（ｎ−ブチル）ア
ンモニウム。

図式１の注釈ａ）例えばCu（AcO）₂、2,2′−ビピリジルおよび1,4−
ジアザビシクロ［2.2.2］オクタンを触媒とするO₂によ
る酸化。

ｂ）還元（例えばNaBH₄による）。

ｃ）溶媒、例えばTHF中、触媒［例えば18−クラウン（C
rown）−６］を用いて、または用いずに、塩基（例えば
KOH、KOBu^tまたはKH）の存在下に行う側鎖フラグメント
R³−Ｚによるアルキル化。

ｄ）側鎖中の官能基の任意の変更。

ｅ）ｈν−三重項増感剤、例えばアントラセンを用いる
異性化。

ｆ）TBA⁺F^-またはHFによる脱保護。

示した中間体は、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
として保護された水酸基を有し得るが、本発明の範囲
は、当業者によく知られた他のヒドロキシル保護基［例
えばティー・ダブリュ・グリーン（T.W.Greene）、「プ
ロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シン
セシス（Protective groups in organic synthesi
s）」、ワイリー（Wiley）、ニューヨーク、1981に記載
のもの］並びに他の保護反応の使用を排除するものでは
ないことに注意すべきである。

本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾
病の治療に有用な薬剤組成物中で使用することが意図さ
れている。

式Ｉで示される化合物（以下、活性成分と称する）の
治療効果に必要な量は、もちろん、その化合物、投与方
法および処置するホ乳動物のいずれによっても変化す
る。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的また
は局所的に投与することができる。本発明の化合物は、
経腸投与あれた場合によく吸収され、これは全身的疾病
の治療に好ましい投与経路である。乾癬のような皮膚病
の治療においては、局所または経腸の形態が好ましい。

喘息のような呼吸器疾患の治療においては、エアロゾ
ルが好ましい。

活性成分を原料化合物として単独で投与することが可
能であるが、薬剤製剤として投与することが好ましい。
好ましくは、活性成分含量は、製剤の1ppm〜0.1重量％
である。

「用量単位」とは、単位量、すなわち扱いおよび包装
が簡単な、患者に投与し得る単一用量であって、活性物
質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしく
は担体とその混合物から成る物理的および化学的に安定
な単位用量を意味する。

動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活
性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および要すれ
ば他の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分
と適合し、被投与体に有害でないという意味において
「許容し得る」ものでなくてはならない。

製剤には、例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉
内および静脈内を含む）、関節内および局所投与に適当
な形態の製剤が含まれる。

製剤は、用量単位形態で提供されることが好ましく、
薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製しても
よい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上
の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成
る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固
体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、次いで要
すれば、生成物を所望の剤形に成型することによって調
製される。

経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の
活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もし
くはロゼンジのような個々の単位の剤形；散剤もしくは
顆粒剤の剤形；水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤
もしくは懸濁剤の剤形；または水中油型乳剤もしくは油
中水型乳材料の剤形であり得る。活性成分を、巨丸薬、
舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。

錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の
補助成分と共に圧縮または成形することによって製造し
得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末または顆粒の
ような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢
剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して
圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は、適当な
機械中で、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不
活性液体希釈剤で湿潤させて成形することによって製造
し得る。

直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカ
オ脂）を組み合わせた坐薬の形態、または浣腸の形態で
あってよい。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅
菌油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と
等張である）から成る。

関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る
活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁
液の形態であってもよい。活性成分を関節内および眼の
いずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解
性ポリマー系を使用してもよい。

局所投与に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、
例えばリニメント剤、ローション剤、アプリカント剤、
水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏
剤またはペースト；または溶液剤もしくは懸濁剤、例え
ばドロップ剤を含む。

喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはア
トマイザーから投与される粉末のセルフ−プロペリング
剤または噴霧剤の吸入を使用し得る。分散時の製剤の粒
子サイズは、10〜100μであることが好ましい。

このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細
かく粉砕した粉末またはセルフ−プロペリング・パウダ
ー−ディスペンシング剤の形態であることが最も好まし
い。セルフ−プロペリング溶液および噴霧製剤の場合
は、所望の噴霧性を有する（すなわち、所望の粒子サイ
ズの霧を形成し得る）バルブを選択するか、または活性
成分の粒子サイズを調節して懸濁粉末として組み合わせ
ることによって効果を達成することができる。これらの
セフル−プロペリング剤は、パウダー−ディスペンシン
グ剤または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として投
与する製剤であってよい。

セルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング
剤は、好ましくは、固体活性成分の分散粒子、および大
気圧における沸点が18℃以下の液体プロペラントを含ん
で成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが
知られているいずれのプロペラントであってもよく、１
種またはそれ以上のC₁−C₆−アルキル炭化水素もしくは
ハロゲン化C₁−C₆−アルキル炭化水素またはその混合
物、特に好ましくは塩素化およびフッ素化C₁−C₆−アル
キル炭化水素を含んで成っていてよい。通例、プロペラ
ントは製剤の45〜99.9w/w％を占め、活性成分は製剤の1
ppm〜0.1w/w％を占める。

前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ
以上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合
剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベ
ンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤
などを含有し得る。

本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される
他の治療活性化合物を更に含有し得る。

本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を
治療する方法にも関し、該方法は、治療を要する患者
に、式Ｉで示される化合物の１種またはそれ以上の有効
量を、単独で、または前記病態の治療において通例適用
される他の治療活性化合物の１種またはそれ以上と組み
合わせて投与することから成る。本発明の化合物および
／または他の治療活性化合物による治療は、同時に、ま
たは間隔をおいて行い得る。

全身的疾患の治療において、式Ｉの化合物を１日当た
り0.1〜100μｇ、好ましくは0.2〜25μｇの用量で投与
する。皮膚病の局所治療においては、式Ｉの化合物を0.
1〜500μg/g、好ましくは１〜100μg/g含有する軟膏、
クリームまたはローションを投与する。経口組成物は、
式Ｉの化合物を用量単位当たり0.05〜50μｇ、好ましく
は0.1〜25μｇを含有する錠剤、カプセル剤またはドロ
ップとして調製することが好ましい。

本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説
明するが、本発明はそれらに制限されるものではない：製造例および実施例一般例示の化合物Ｉを第１表に挙げる。製造例に記載の図
式Ｉの中間体は、第２表中の番号および対応する式によ
って識別される。

核磁気共鳴スペクトル（300MHz）では、化学シフト値
（δ）は、内部テトラメチルシラン（δ＝０）またはク
ロロホルム（δ＝7.25）に対して、ジュウテリオクロロ
ホルム溶液について示す。特定されるか（二重線
（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ））、またはされて
いない（ｍ）多重線の値は、範囲を示していない場合に
は、およその中心点を記載する（ｓ＝一重線、ｂ＝ブロ
ード）。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示し、しばしば最
も近い単位に近似する。

エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾
燥した。THFは、ナトリウム−ベンゾフェノンで乾燥し
た。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさす。反
応は、特記しない限り室温で行った。処理方法は、特定
の溶媒（または有機反応溶媒）による希釈、水および次
いで塩水による抽出、無水MgSO₄による乾燥並びに減圧
濃縮を行って残渣を得ることを含む。

製造例1:化合物２ N,N−ジメチルホルムアミド（150ml）中の１（Ｓ）,3
（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
20（Ｓ）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−５（Ｅ），
（7E）,10（19）−トリエン（3.44g、６ミリモル）
（１）の溶液に、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタ
ン（600mg、5.3ミリモル）、酢酸第二銅１水和物（90m
g、0.45ミリモル）および2,2′−ビピリジル（72mg、0.
45ミリモル）を加えた。よく攪拌した溶液に、40℃で６
日間、空気を通した。

反応混合物を酢酸エチル（500ml）で希釈し、水（２
×100ml）および塩化ナトリウム飽和水溶液（３×50m
l）で抽出し、MgSO₄で乾燥した。酢酸エチルを留去し、
固体残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は
石油エーテル中の10％エーテル）により精製して、表記
化合物を得た。

NMR:δ＝0.037（s,3H）、0.043（ｓ、3H）、0.056
（ｓ、6H）、0.49（ｓ、3H）、0.84（ｓ、9H）、0.89
（ｓ、9H）、1.5−2.30（ｍ、13H）、2.13（ｓ、3H）、
2.55（dd、1H）、2.70（ｔ、1H）、2.89（bd、1H）、4.
21（ｍ、1H）、4.52（ｍ、1H）、4.94（ｍ、1H）、4.98
（ｍ、1H）、5.83（ｄ、1H）、6.43（ｄ、1H）ppm。

製造例2:化合物３およびその20S−異性体化合物２（製造例１）（3.10g、5.5ミリモル）をテト
ラヒドロフラン（140ml）に溶解し、水素化ホウ素ナト
リウム（0.35g、3.3ミリモル）を加えた。次いで、メタ
ノールを15分間にわたって滴下した。反応混合物を20分
間撹拌後、酢酸エチル（560ml）で希釈した。溶液を、
水（５×150ml）および塩化ナトリウム飽和水溶液（150
ml）で抽出し、MgSO₄で乾燥し、蒸発させて、無職油状
物を得た。この油状残渣を、クロマトグラフィー（シリ
カゲル、溶出剤は石油エーテル中の15％酢酸エチル）お
よびメタノールからの結晶化により精製して、３を得
た。

NMR:δ＝0.05（ｍ、12H）、0.62（ｓ、3H）、0.86
（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.10−2.10（ｍ、14
H）、1.15（ｄ、3H）、2.30（bd、1H）、2.53（dd、1
H）、2.89（ｍ、1H）、2.89（ｍ、1H）、3.71（ｍ、1
H）、4.21（ｍ、1H）、4.52（ｍ、1H）、4.93（ｍ、1
H）、4.98（ｍ、1H）、5.81（ｄ、1H）、6.45（ｄ、1
H）ppm。

極性の大きい方の20S−異性体を含有するフラクショ
ンを蒸発させて無色の残渣を得、これをメタノールから
結晶化した： NMR、δ＝0.052（bd、12H）、0.54（ｓ、3H）、0.85
（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.22（ｄ、3H）、1.20−
2.10（ｍ、14H）、2.30（bd、1H）、2.55（dd、1H）、
2.87（ｍ、1H）、3.72（ｍ、1H）、4.21（ｍ、1H）、4.
52（ｍ、1H）、4.94（bs、1H）、4.98（ｍ、1H）、5.82
（ｄ、1H）、6.44（ｄ、1H）ppm。

製造例3:化合物14（R³＝５−（テトラヒドロ−４−Ｈ−
ピラン−２−イルオキシ）−５−メチル−１−ヘキシ
ル）乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の化合物３（561m
g、１ミリモル）の溶液に、水酸化カリウム（0.70g、10
ミリモル）、18−クラウン−６（40mg）および２−（６
−ブロモ−２−メチル−２−ヘキシルオキシ）−テトラ
ヒドロ−4H−ピラン（製造例5a）（2.7g、10ミリモル）
を加えた。混合物を週末の間、激しく撹拌し、反応混合
物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。

残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は石
油エーテル中の10％エーテル）により精製して、14を無
色油状物として得た。

NMR:δ＝0.054（ｍ、12H）、0.54（ｓ、3H）、0.86
（ｓ、9H）、0.88（ｓ、9H）、1.07（ｄ、Ｊ＝６、3
H）、1.17（ｓ、3H）、1.19（ｓ、3H）、1.15−1.95
（ｍ、23H）、2.02（ｔ、1H）、2.20（bd、1H）、2.30
（bd、1H）、2.53（dd、1H）、2.85（ｍ、1H）、3.10−
3.30（ｍ、2H）、3.40（ｍ、1H）、3.55（ｍ、1H）、3.
93（ｍ、1H）、4.20（ｍ、1H）、4.51（ｍ、1H）、4.69
（ｍ、1H）、4.93（ｍ、1H）、4.98（ｍ、1H）、5.79
（ｄ、Ｊ＝11、1H）、6.45（ｄ、Ｊ＝Ｈ、1H）ppm。

製造例4:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
［５′−（テトラヒドロ−4H−ピラン−２″−イルオキ
シ）−５′−メチル−１′−ヘキシルオキシ］−9,10−
セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエ
ン（化合物33）窒素雰囲気中、パイレックス（Pyrex）フラスコ内の
ジクロロメタン（15ml）中の化合物14（400mg、0.5ミリ
モル）、アントラセン（200mg、1.1ミリモル）およびト
リエチルアミン（１滴）の溶液に、高圧紫外線ランプ、
タイプTQ150Z2［ハナウ（Hanau）］の光を、室温で30分
間照射した。溶液を濾過し、減圧濃縮して、粗中間体
（化合物IV、図式１、R³＝５−（テトラヒドロ−４−Ｈ
−ピラン−２−イルオキシ）−５−メチル−１−ヘキシ
ル）を得た。これをテトラヒドロフラン（THF）（15m
l）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
リド３水和物（1.05g、3.3ミリモル）を加えた。溶液
を、窒素雰囲気中で１時間、60℃に加熱した。冷却後、
反応混合物を、酢酸エチル（50ml）および炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液（10ml）に分配した。有機相を水（10
ml）で洗い、乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフ
ィー（100g、シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の50
％酢酸エチル）により精製して、所望の化合物を得た。

NMR、δ＝0.56（ｓ、3H）、1.07（ｄ、3H）、1.18
（ｓ、3H）、1.20（ｓ、3H）、1.1−2.05（ｍ、24H）、
2.17（bd、1H）、2.30（dd、1H）、2.57（dd、1H）、2.
81（ｍ、1H）、3.10−3.30（ｍ、2H）、3.42（ｍ、1
H）、3.56（ｍ、1H）、3.93（ｍ、1H）、4.22（ｍ、3
H）、4.41（ｍ、1H）、4.70（ｍ、1H）、5.00（bs、1
H）、5.33（bs、1H）、5.99（ｄ、1H）、6.39（ｄ、1
H）ppm。

製造例5a:2−（６−ブロモ−２−メチル−２−ヘキシル
オキシ）−テトラヒドロ−4H−ピラン乾燥エーテル（100ml）中のエチル５−ブロモペンタ
ノエート（18.7ml）の撹拌した氷冷溶液に、乾燥エーテ
ル（200ml）中のマグネシウム（10g）およびヨウ化メチ
ル（25ml）から調製したグリニヤール試薬の濾過した溶
液を、１時間にわたって滴下した。氷浴上で更に30分
後、反応混合物を30分間で室温に昇温し、次いで、水
（200ml）中の塩化アンモニウム（30g）の撹拌した氷冷
溶液に注いだ。激しい反応が鎮まった後、エーテル相を
分離し、水相を更にエーテルで抽出した。合したエーテ
ル相を、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で連続して
洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して、粗中間体（６−ブロ
モ−２−メチル−２−ヘキサノール）を淡黄色油状物と
して得た。これをジクロロメタン（100ml）に溶解し、
次いで、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン（8.9ml）およびピ
リジニウムｐ−トルエンスルホネート（0.8g）を室温で
加えた。１時間後、反応溶液をエーテル（250ml）で希
釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（150ml）、水（1
00ml）および塩化ナトリウム飽和水溶液（100ml）で連
続して抽出した。乾燥し、溶媒を減圧除去した後、生成
物をクロマトグラフィー（150gシリカゲル、溶出剤は石
油エーテル中の10％エーテル）により精製して、所望の
化合物を無色油状物として得た。

NMR:δ＝1.20（ｓ、3H）、1.22（ｓ、3H）、1.40−1.
95（ｍ、12H）、3.42（ｔ、2H）、3.94（ｍ、1H）、3.4
5（ｍ、1H）、4.72（ｍ、1H）ppm。

製造例5b:2−（６−ブロモ−３−エチル−２−ヘキシル
オキシ）−テトラヒドロ−4H−ピラン製造例5aと同様の方法を用いて、エチル４−ブロモブ
タノエートと、ヨウ化エチルから誘導したグリニヤール
試薬とから、標記化合物を製造した。

NMRは構造に一致。

製造例6:5−ヒドロキシ−2,2,6−トリメチル−３（Ｅ）
−ヘプテンジクロロメタン（340ml）中のジエチルイソブチリル
メチルホスホネート（22g）、テトラブチルアンモニウ
ムブロミド（4g）およびトリメチルアセトアルデヒド
（13ml）の溶液に、4N水酸化ナトリウム水溶液（140m
l）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、水で希釈後、
有機相を処理した。次いで、中間体５−オキソ−2,2,6
−トリメチル−３（Ｅ）−ヘプタンを、蒸留により単離
した（b.p.45−48℃/0.1mBar）。メタノール中の塩化セ
リウムIIIの0.4M溶液（90ml）中の中間体（5g）の撹拌
した氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（1.4g）を少
しずつ加えた。10分後、混合物を処理（酢酸エチル）し
て、標記化合物を油状物として得た。

NMR:δ＝0.87（ｄ、3H、Ｊ＝6.8）、1.02（ｓ、9
H）、1.50（bs、1H）、1.70（ｍ、1H）、3.77（bt、1
H）、5.36（dd、1H、Ｊ＝7.4および15.7）、5.65（dd,1
H、Ｊ＝15.7および0.8）。

注：このラセミ化合物を、シャープレス（Sharples
s）の動力学的分割法［ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティ（J.Amer.Chem.Soc）1981、10
3、6237］を用いて分割して、Ｓ型（（−）−酒石酸ジ
イソプロピルを使用）またはＲ型（（＋）−酒石酸ジイ
ソプロピルを使用）を得た。このような分割した形態
を、ラセミ化合物を側鎖形成ブロックに変換し、次いで
実施例２の目的化合物に変換するための、本明細書に記
載の手順における下記工程の出発物質として使用し得
る。

製造例7:3−メチル−２−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−ブタナールジメチルホルムアミド（50ml）中の５−ヒドロキシ−
2,2,6−トリメチル−３（Ｅ）−ヘプテン（製造例６）
（4.5g）、イミダゾール（5g）およびｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロリド（5g）の溶液を１時間撹拌した。処理
（エーテル）および蒸留により、中間体５−（ｔ−ブチ
ジメチルシリルオキシ）−2,2,6−トリメチル−３
（Ｅ）−ヘプテンを油状物として得た。（b.p.65−69℃
/0.03mBar）。メタノール（100ml）およびジクロロメタ
ン（320ml）中の中間体（7g）の−70℃の溶液を、反応
が完了したと判定（tlc分析）されるまでオゾン化酸素
で処理（40分間）し、その後、トリフェニルホスフィン
（9g）を加え、反応混合物を室温に昇温した。処理（ジ
クロロメタン）および蒸留により、標記化合物を油状物
として得た。b.p.45−48℃/1mBar。

NMR:δ＝0.04（ｓ、6H）、0.90（ｄ、3H）、0.92
（ｓ、9H）、0.95（ｄ、3H）、2.01（ｍ、1H）、3.70
（dd、1H、Ｊ＝4.8および2.1）、9.58（ｄ、1H、Ｊ＝2.
1）。

製造例8:3−メチル−２−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−１−（トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ）ブタン THF（4ml）およびエタノール（8ml）中の３−メチル
−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタナール
（製造例７）（0.5g）の撹拌した氷冷溶液を、水素化ホ
ウ素ナトリウム（0.1g）で処理した。20分後、反応混合
物を処理（酢酸エチル）して、中間体３−メチル−２−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブタノール
を油状物として得た。これをジクロロメタン（5ml）に
溶解し、０℃に冷却し、ピリジン（0.5ml）およびトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物（0.5ml）で処理し
た。１時間撹拌後、反応混合物を処理（エーテル）し
て、標記化合物を油状物として得た。

NMR:δ＝0.07（ｓ、3H）、0.08（ｓ、3H）、0.90
（ｓ、9H）、0.90（ｄ、3H）、0.93（ｄ、3H）、1.84
（ｍ、1H）、3.75（ｍ、1H）、4.34（dd、1H、Ｊ＝9.9
および6.8）、4.43（ｄ、1H、Ｊ＝9.9および3.8）。

製造例9:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−20（Ｒ）−（３′−メチル−２′−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−１′−ブトキシ）−9,
10−セコプレグナ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−トリ
エン（化合物６）乾燥THF（4ml）中の化合物３（0.24g）、18−クラウ
ン−６（40mg）およびカリウムｔ−ブトキシド（0.15
g）の撹拌した溶液を、３−メチル−２−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−１−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ）ブタン（製造例８）（0.3g）で処理した。
15分後、反応混合物を処理（エーテル）し、残渣をクロ
マトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中
の２％エーテル）により精製して、標記化合物を、ジア
ステレオマー（２′位におけるエピマー）のほぼ等量の
混合物として得た。

NMR:δ＝0.0−0.12（ｍ、18H）、0.53および0.54（2
s、3H）、0.60−2.65（ｍ、52H）、2.87（ｍ、1H）、3.
17（ｍ、1H）、3.23（ｍ、1H）、3.44（ｍ、1H）、3.55
（ｍ、1H）、4.21（ｍ、1H）、4.53（ｍ、1H）、4.93
（ｍ、1H）、4.98（ｍ、1H）、5.80（ｄ、1H、Ｊ＝11.
4）、6.46（ｄ、1H、Ｊ＝11.4）。

製造例10:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（２′−ヒドロキシ−３′−メチル−１′−ブトキシ）
−9,10−セコプレグナ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−
トリエン（化合物34） THF（5ml）中の１（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−20（Ｒ）−（３′−メチル−
２′−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１′−ブトキ
シ）−9,10−セコプレグナ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10（1
9）−トリエン（化合物６）（0.2g）およびテトラブチ
ルアンモニウムフルオリド（0.7g）の撹拌した溶液を、
窒素雰囲気中、60℃に１時間加熱した。冷却後、反応混
合物を処理（酢酸エチル）した。クロマトグラフィー
（シリカゲル；溶出剤は酢酸エチル）により精製して、
標記化合物を得た。

NMR:δ＝0.58および0.60（2s、3H）、0.92（d,3H、Ｊ
＝6.9）、0.98（ｄ、3H、Ｊ＝6.9）、1.05−2.70（ｍ、
20H）、2.86（ｍ、2H）、3.13−3.63（ｍ、5H）、4.22
（ｍ、1H）、4.48（ｍ、1H）、4.97（ｍ、1H）、5.12
（ｍ、1H）、5.87（ｄ、1H、Ｊ＝11.4）6.57（ｄ、1H、
Ｊ＝11.4）。

製造例11:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−［ｔ−ブチル（ジメ
チルシリル）オキシ］−20（Ｒ）−（３−メチルブタ−
２−エン−１−イルオキシ）−9,10−セコプレグナ−５
（Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン（化合物４）乾燥THF（10ml）中の化合物３（0.61g）の溶液に、水
酸化カリウム粉末（1.2g）、18−クラウン−６（80mg）
および3,3−ジメチルアリルブロミド（2.2g）を加え
た。室温で24時間撹拌後、混合物をエーテルおよび水に
分配した。エーテル相を塩水で洗い、乾燥し、減圧下に
濃縮して、油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカ
ゲル；溶出剤は石油エーテル中の２％〜５％のエーテ
ル）により精製し、次いでメタノールから結晶化して、
４を針状物として得た。

NMR:δ＝0.05（bs、12H）、0.55（ｓ、3H）、0.86
（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.10（ｄ、3H）、1.65
（ｍ、3H）、1.72（ｍ、3H）、1.05−1.82（ｍ、10
H）、1.90（ｍ、1H）、2.03（bt、1H）、2.14（ｍ、1
H）、2.30（ｍ、1H）、2.54（dd、1H）、2.87（ｍ、1
H）、3.30（ｍ、1H）、3.78（ｍ、1H）、4.06（ｍ、1
H）、4.21（ｍ、1H）、4.52（ｍ、1H）、4.93（ｍ、1
H）、4.98（ｍ、1H）、5.33（ｍ、1H）、5.80（ｄ、1
H、Ｊ＝11.5）、6.46（ｄ、1H、Ｊ＝11.5）。

製造例12:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−［ｔ−ブチル（ジメ
チルシリル）オキシ］−20（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−
３−メチル−１−ブトキシ−9,10−セコプレグナ−５
（Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン（化合物７） NB:この製造例は、側鎖の官能基の効果的な変更を可能
にするための、SO₂−付加物としてのIIIのトリエン系の
保護を説明するものである。

数滴のエーテル中の化合物４（100mg）の溶液を、液
体二酸化イオウ（3ml）により、−10℃で処理した。撹
拌した混合物を穏やかな窒素気流中で自然に昇温させ、
30分後、残留する揮発性物質を回転蒸発器で除去した。
残渣をTHF（2ml）に溶解し、水（1ml）中の酢酸水銀II
（100mg）の溶液にTHF（1ml）を加えることによって調
製した混合物で処理した。反応混合物を５℃で18時間撹
拌した後、3N−NaOH（3ml）および次いで3N−NaOH（2m
l）中のNaBH₄（0.05g）の溶液で処理した。酢酸エチル
を加え、混合物をセライトで濾過した。有機相を塩水で
洗い、乾燥し、減圧下に濃縮してゴム状物を得た。これ
を、炭酸水素ナトリウム（0.2g）と共に96％エタノール
（4ml）中に溶解／懸濁させ、その撹拌した混合物を、
窒素雰囲気中で80分間加熱還流した。冷却後、酢酸エチ
ルを加え、混合物を水で抽出した。有機相を水洗した。
有機相を塩水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を
得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は石油
エーテル中の５％〜30％エーテル）により精製して、７
を得た。

NMR:δ＝0.05（ｍ、12H）、0.54（ｓ、3H）、0.85
（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.13（ｄ、3H）、1.22
（ｓ、3H）、1.23（ｓ、3H）、1.00−2.20（ｍ、15
H）、2.30（bd、1H）、2.53（dd、1H）、2.86（ｍ、1
H）、3.27（ｍ、1H）、3.45（ｍ、1H）、3.55（ｓ、1
H）、3.83（ｍ、1H）、4.21（ｍ、1H）、4.52（m,1
H）、4.93（ｍ、1H）、4.98（ｍ、1H）、5.79（ｄ、1
H、Ｊ＝11.4）、6.45（ｄ、1H、Ｊ＝11.4）。

製造例13:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−［ｔ−ブチル（ジメ
チルシリル）オキシ］−20（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−
３−メチル−１−ブトキシ−9,10−セコプレグナ−５
（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン（化合物21）パイレックスフラスコ内の、アントラセン（20mg）お
よびトリエチルアミン（50μｌ）を含有するジクロロメ
タン（4ml）中の化合物７（40mg）の溶液に、窒素雰囲
気中、高圧紫外線ランプ（タイプTQ150Z2（ハナウ）か
らの光を、15℃で30分間照射した。反応混合物を濾過
し、減圧下に濃縮して残渣を得た。クロマトグラフィー
（シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の30％エーテ
ル）により精製して、21を得た。

NMRは構造に一致。

製造例14:化合物11（R³＝４−（テトラヒドロ−4H−ピ
ラン−２−イルオキシ）−４−エチル−１−ヘキシル）乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の化合物３（561m
g、1.0ミリモル）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド
（0.4g、3.6ミリモル）、18−クラウン−６（80mg）お
よび２−（６−ブロモ−３−エチル−３−ヘキシルオキ
シ）−テトラヒドロ−4H−ピラン（製造例5b）（1.08
g、3.68ミリモル）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酢
酸エチル（60ml）で希釈した後、水（３×10ml）および
塩化ナトリウム飽和水溶液（10ml）で洗い、MgSO₄で乾
燥し、減圧下に濃縮した。次いで、化合物をクロマトグ
ラフィー（150gシリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の
10％エーテル）により精製して、所望の化合物を無色油
状物として得た。

NMR:δ＝0.05（ｍ、12H）、0.55（ｓ、3H）、0.82
（ｍ、6H）、0.86（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.07
（ｄ、3H）、Ｊ＝６）、1.0−2.1（ｍ、25H）、2.03（d
t、1H）、2.18（bd、1H）、2.30（bd、1H）、2.54（d
d、1H）、2.87（bd、1H）、3.12（ｍ、1H）、3.25
（ｍ、1H）、3.42（ｍ、1H）、3.55（ｍ、1H）、3.95
（ｍ、1H）、4.21（ｍ、1H）、4.52（ｍ、1H）、4.68
（ｍ、1H）、4.92（bs、1H）、4.98（bs、1H）、5.79
（d,1H、Ｊ＝11）、6.46（ｄ、1H、Ｊ＝11）ppm。

製造例15:化合物10（R³＝４−（テトラヒドロ−4H−ピ
ラン−２−イルオキシ）−４−メチル−１−ペンチル）２−（６−ブロモ−３−エチル−３−ヘキシルオキ
シ）−テトラヒドロ−4H−ピランの代わりに２−（５−
ブロモ−２−メチル−２−ペンチルオキシ）−テトラヒ
ドロ−4H−ピランを用い、製造例14の方法に従って、所
望の化合物を無色油状物として得た。

NMR:δ＝0.05（ｍ、12H）、0.55（ｓ、3H）、0.86
（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.07（ｄ、3H、Ｊ＝
６）、1.19（ｓ、3H）、1.20（ｓ、3H）、0.9−2.0
（ｍ、21H）、2.03（ｍ、1H）、2.16（bd、1H）、2.30
（bd、1H）、2.55（dd、1H）、2.87（bd、1H）、3.15
（ｍ、1H）、3.25（ｍ、1H）、3.43（ｍ、1H）、3.55
（ｍ、1H）、3.93（ｍ、1H）、4.21（ｍ、1H）、4.52
（ｍ、1H）、4.71（ｍ、1H）、4.93（bs、1H）、4.98
（bs、1H）、5.80（d,1H、Ｊ＝11）、6.46（d,1H、Ｊ＝
11）ppm。

製造例16:化合物24（R³＝４−（テトラヒドロ−4H−ピ
ラン−２−イルオキシ）−４−メチル−１−ペンチル）ジクロロメタン（15ml）中の、製造例15において製造
した化合物10（200mg、0.27ミリモル）、アントラセン
（200mg、1.1ミリモル）およびトリエチルアミン（１
滴）のパイレックスフラスコ内の溶液に、窒素雰囲気
中、高圧紫外線ランプ、タイプTQ150Z2（ハナウ）から
の光を、約10℃で30分間照射した。反応混合物を濾過
し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（30gシリカ
ゲル、溶出剤は石油エーテル中の50％エーテル）により
精製して、所望の化合物を無色油状物として得た。

NMR:δ＝0.05（ｍ、12H）、0.53（ｓ、3H）、0.87
（ｍ、18H）、1.06（ｄ、3H、Ｊ＝６）、1.18（ｓ、3
H）、1.20（ｓ、3H）、1.0−1.9（ｍ、21H）、1.98（b
t、1H）、2.16（ｍ、2H）、2.43（dd、1H）、2.82（b
d、1H）、3.18（ｍ、1H）、3.24（ｍ、1H）、3.43
（ｍ、1H）、3.53（ｍ、1H）、3.93（ｍ、1H）、4.18
（ｍ、1H）、4.36（ｍ、1H）、4.70（ｍ、1H）、4.85
（bs、1H）、5.16（bs、1H）、5.99（ｄ、1H、Ｊ＝1
1）、6.24（ｄ、1H、Ｊ＝11）ppm。

製造例17:化合物25（R³＝４−（テトラヒドロ−4H−ピ
ラン−２−イルオキシ）−４−エチル−１−ヘキシル）製造例15において製造した化合物10の代わりに、製造
例14において製造した化合物11を用い、製造例16の方法
に従って、所望の化合物を無色油状物として得た。

NMR:δ＝0.05（ｍ、12H）、0.53（ｓ、3H）、0.82
（ｍ、6H）、0.87（ｓ、18H）、1.06（ｄ、3H、Ｊ＝
６）、1.0−1.9（ｍ、25H）、1.98（bt、1H）、2.19
（ｍ、2H）、2.44（dd、1H）、2.82（bd、1H）、3.12
（ｍ、1H）、3.25（ｍ、1H）、3.43（ｍ、1H）、3.55
（ｍ、1H）、3.93（ｍ、1H）、4.18（ｍ、1H）、4.36
（ｍ、1H）、4.69（ｍ、1H）、4.85（bs、1H）、5.16
（bs、1H）、5.99（ｄ、1H、Ｊ＝11）、6.24（ｄ、1H、
Ｊ＝11）ppm。

製造例18:化合物15（R³＝５−トリメチルシリルオキシ
−５−メチル−１−ヘキシル）乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の３（561mg、1.0
ミリモル）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（0.65
g、5.8ミリモル）、18−クラウン−６（120mg）および
６−ブロモ−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシ
ヘキサン（1.4ml、5.0ミリモル）を加えた。反応混合物
を２時間撹拌し、処理（エーテル）した。粗生成物をク
ロマトグラフィー（40gシリカゲル、溶出剤は石油エー
テル中の２％エーテル）により精製して無色油状物を
得、これをメタノールから結晶化した。

m.p.:75.5−77.5℃。

NMR:δ＝0.05−0.09（ｍ、21H）、0.55（ｓ、3H）、
0.86（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.07（ｄ、3H）、1.
18（ｓ、6H）、1.15−2.0（ｍ、17H）、2.02（ｔ、1
H）、2.17（ｄ、1H）、2.31（ｄ、1H）、2.55（dd、1
H）、2.85（bd、1H）、3.15（ｍ、1H）、3.26（ｍ、1
H）、3.56（ｍ、1H）、4.21（ｍ、1H）、4.53（ｍ、1
H）、4.93（bs、1H）、4.99（bs、1H）、5.79（ｄ、1
H）、6.46（ｄ、1H）ppm。

製造例19:化合物16（R³＝５−トリメチルシリルオキシ
−５−エチル−１−ヘプチル）乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の化合物３（561m
g、1.0ミリモル）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド
（0.45g、4.0ミリモル）、18−クラウン−６（80mg）お
よび７−ブロモ−３−エチル−３−トリメチルシリルオ
キシ−ヘプタン（0.44ml、1.5モル）を加えた。反応混
合物を４時間撹拌し、処理（酢酸エチル）した。粗生成
物をクロマトグラフィー（100gシリカゲル、溶出剤は石
油エーテル中の５％エーテル）により精製して無色油状
物を得、これをメタノールから結晶化した。

m.p.:70.5−72.5℃。

NMR:δ＝0.04−0.10（ｍ、21H）、0.55（ｓ、3H）、
0.80（dt、6H）、0.86（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.
07（ｄ、3H）、1.43（dq、4H）、1.00−1.96（ｍ、17
H）、2.04（bt、1H）、2.17（bd、1H）、2.30（bd、1
H）、2.55（dd、1H）、2.86（bd、1H）、3.15（ｍ、1
H）、3.26（ｍ、1H）、3.58（ｍ、1H）、4.21（ｍ、1
H）、4.52（ｍ、1H）、4.93（ｍ、1H）、4.98（ｍ、1
H）、5.80（ｄ、1H、Ｊ＝11.3）、6.46（ｄ、1H、Ｊ＝1
1.3）ppm。

製造例20:1−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−
６−クロロ−ヘキサン乾燥ジクロロメタン（100ml）中の６−クロロ−ヘキ
サン−１−オール（6.8ml、75.4ミリモル）の溶液に、
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（12.5g、83ミリモ
ル）およびイミダゾール（10.21g、150ミリモル）を加
え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。処理（ジクロロ
メタン）および蒸留により、標記化合物を油状物として
得た。

b,p.:130−134℃/12mBar。

NMR:δ＝0.03（ｓ、6H）、0.88（ｓ、9H）、1.27−1.
60（ｍ、6H）、1.77（m,2H）、3.52（ｔ、2H）、3.59
（t,2H）ppm。

製造例21:1−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６
−ヨードヘキサンアセトン（70ml）中のヨウ化ナトリウム（13.5g、90
ミリモル）および１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−クロロ−ヘキサン（製造例20）（8.35g、22
ミリモル）の溶液を一晩還流した。反応混合物を室温に
冷却し、濾過した。濾液を処理（ヘキサン）して、所望
の化合物を黄色油状物として得た。

NMR:δ＝0.03（ｓ、6H）、0.88（ｓ、9H）、1.22−1.
60（ｍ、6H）、1.82（ｍ、2H）、3.18（ｔ、2H）、3.59
（t,2H）ppm。

製造例22:化合物17（R³＝６−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−１−ヘキシル）乾燥テトラヒドロフラン（8ml）中の化合物３（516m
g、0.9ミリモル）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド
（0.65g、5.8ミリモル）、18−クラウン−６（100mg）
および１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ヨ
ード−ヘキサン（製造例21）（1.70ml、５ミリモル）を
加えた。混合物を一晩撹拌し、処理（エーテル）した。
粗生成物をクロマトグラフィー（100gシリカゲル、溶出
剤は石油エーテル中の30％トルエン）により精製して無
色油状物を得、これをメタノールから結晶化した。

m.p.:84−87℃。

NMR:δ＝0.03（ｓ、6H）、0.06（ｍ、12H）、0.54
（ｓ、3H）、0.86（s,9H）、0.87（ｓ、9H）、0.89
（ｓ、9H）、1.07（ｄ、3H）、1.10−1.82（ｍ、18
H）、1.92（ｍ、1H）、2.03（bt、1H）、2.14（bd、1
H）、2.30（bd、1H）、2.52（dd、1H）、2.87（ｍ、1
H）、3.22（ｍ、2H）、3.55（ｍ、1H）、3.58（ｔ、2
H）、4.21（ｍ、1H）、4.52（ｍ、1H）、4.93（ｍ、1
H）、4.98（ｍ、1H）、5.80（ｄ、1H、Ｊ＝11.4）、6.4
6（ｄ、1H、Ｊ＝11.4）ppm。

製造例23:化合物30（R³＝６−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−１−ヘキシル）ジクロロメタン（12ml）中の、製造例22において製造
した化合物17（238mg、0.3ミリモル）、アントラセン
（150mg、0.8ミリモル）およびトリエチルアミン（２
滴）のパイレックスフラスコ内の溶液に、窒素雰囲気
中、高圧紫外線ランプ、タイプTQ150Z2（ハナウ）から
の光を15℃で30分間照射した。反応混合物を濾過し、減
圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（40gシリカゲル、
溶出剤は石油エーテル中の10％エーテル）により精製し
て、所望の化合物を無色油状物として得た。

NMR:δ＝0.03（ｓ、6H）、0.04（ｍ、6H）、0.05
（ｓ、6H）、0.53（ｓ、3H）、0.86（ｓ、9H）、0.87
（s,9H）、0.88（ｓ、9H）、1.06（ｄ、3H）、1.00−2.
30（ｍ、22H）、2.44（dd、1H）、2.82（bd、1H）、3.2
0（ｍ、2H）、3.55（ｍ、1H）、3.58（ｔ、2H）、4.18
（ｍ、1H）、4.36（ｍ、1H）、4.86（ｍ、1H）、5.16
（ｍ、1H）、5.99（ｄ、1H、Ｊ＝11.3）、6.24（ｄ、1
H、Ｊ＝11.3）ppm。

製造例24:化合物29（R³＝５−トリメチルシリルオキ
シ）−５−エチル−１−ヘプチル）ジクロロメタン（15ml）中の、製造例19において製造
した化合物16（300mg、0.4ミリモル）、アントラセン
（300mg、1.7ミリモル）およびトリエチルアミン（１
滴）のパイレックスフラスコ内の溶液に、窒素雰囲気
中、高圧紫外線ランプ、タイプTQ150Z2（ハナウ）から
の光を15℃で45分間照射した。反応混合物を濾過し、減
圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（15gシリカゲル、
溶出剤は石油エーテル中の30％トルエン）により精製し
て、所望の化合物を無色油状物として得た。

NMR:δ＝0.05（ｓ、6H）、0.06（ｓ、6H）、0.08
（ｓ、9H）、0.54（ｓ、3H）、0.80（ds、6H）、0.87
（ｓ、18H）、1.07（ｄ、3H）、1.43（dq、4H）、1.00
−2.25（ｍ、20H）、2.45（dd、1H）、2.82（bd、1
H）、3.15（ｍ、1H）、3.24（ｍ、1H）、3.57（ｍ、1
H）、4.18（ｍ、1H）、4.35（ｍ、1H）、4.86（ｍ、1
H）、5.16（ｍ、1H）、5.99（ｄ、1H、Ｊ＝11.3）、6.2
4（ｄ、1H、Ｊ＝11.3）ppm。

製造例25:化合物28（R³＝５−トリメチルシリルオキシ
−５−メチル−１−ヘキシル）ジクロロメタン（175ml）中の、製造例18において製
造した化合物15（3.50g、4.7モル）、アントラセン（2.
2g、12ミリモル）およびトリエチルアミン（0.5ml）の
パイレックスフラスコ内の溶液に、窒素雰囲気中、高圧
紫外線ランプ、タイプTQ150Z2（ハナウ）からの光を15
℃で２時間照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃
縮し、クロマトグラフィー（75gシリカゲル、溶出剤は
石油エーテル中の５％エーテル）により精製して、所望
の化合物を無色油状物として得た。

NMR:δ＝0.05−0.10（ｍ、21H）、0.54（ｓ、3H）、
0.87（ｓ、18H）、1.06（ｄ、3H）、1.18（ｓ、6H）、
1.15−1.90（ｍ、17H）、1.99（ｔ、1H）、2.15（ｍ、1
H）、2.17（ｍ、1H）、2.44（dd、1H）、2.81（ｍ、1
H）、3.20（ｍ、2H）、3.56（ｍ、1H）、4.18（ｍ、1
H）、4.36（ｍ、1H）、4.86（bd、1H）、5.16（bs、1
H）、5.98（ｄ、1H）、6.23（ｄ、1H）ppm。

製造例26:化合物12（R³＝４−トリメチルシリルオキシ
−４−エチル−１−ヘキシル）乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中の化合物３（1.68
g、３ミリモル）、18−クラウン−６（600mg）および６
−ブロモ−３−エチル−３−トリメチルシリルオキシ−
ヘキサン（2.53ml、９ミリモル）の窒素雰囲気中で撹拌
した溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中のカリ
ウムｔ−ブトキシド（1.95g、17ミリモル）の溶液を、4
0分間にわたってシリンジから滴下した。得られた溶液
を45分間撹拌し、処理（ヘキサン）した。粗生成物をク
ロマトグラフィー（140gシリカゲル、溶出剤は石油エー
テル中の30％トルエン）により精製して無色油状物を
得、これをメタノールから結晶化した。

m.p.:52−57℃。

NMR:δ＝0.05−0.1（ｍ、21H）、0.55（ｓ、3H）、0.
80（dt、6H）、0.86（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.07
（ｄ、3H）、1.10−2.05（ｍ、20H）、2.18（ｄ、1
H）、2.30（ｄ、1H）、2.54（dd、1H）、2.86（bd、1
H）、3.12（ｍ、1H）、32.5（ｍ、1H）、3.55（ｍ、1
H）、4.21（ｍ、1H）、4.52（ｍ、1H）、4.93（bs、1
H）、4.98（bs、1H）、5.79（ｄ、1H）、6.46（ｄ、1
H）ppm。

製造例27:化合物26（R³＝４−トリメチルシリルオキ
シ）−４−エチル−１−ヘキシル）ジクロロメタン（70ml）中の、製造例26において製造
した化合物12（1.0g、1.3ミリモル）、アントラセン
（1.0g、5.6ミリモル）およびトリエチルアミン（３
滴）のパイレックスフラスコ内の溶液に、窒素雰囲気
中、高圧紫外線ランプ、タイプTQ150Z2（ハナウ）から
の光を15℃で55分間照射した。反応混合物を濾過し、減
圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（35gシリカゲル、
溶出剤は石油エーテル中の２％エーテル）により精製し
て、所望の化合物を無色油状物として得た。

NMR:δ＝0.05−0.10（ｍ、21H）、0.54（ｓ、3H）、
0.80（dt、6H）、0.87（ｓ、18H）、1.06（ｄ、3H）、
1.0−2.05（ｍ、20H）、2.16（ｄ、1H）、2.20（ｍ、1
H）、2.43（dd、1H）、2.81（dd、1H）、3.12（ｍ、1
H）、3.24（ｍ、1H）、3.55（ｍ、1H）、4.18（ｍ、1
H）、4.35（ｍ、1H）、4.85（bd、1H）、5.16（bs、1
H）、5.98（ｄ、1H）、6.23（ｄ、1H）ppm。

製造例28:化合物18（R³＝６−メチル−６−トリメチル
シリルオキシ−１−ヘプチル）化合物３（561ml、１ミリモル）、７−ブロモ−２−
メチル−２−トリメチルシリルオキシ−ヘプタン（1.5m
l、４ミリモル）および水素化カリウム（0.6ml、油中20
％懸濁液）の窒素雰囲気中で撹拌した混合物に、乾燥テ
トラヒドロフラン（4ml）中の18−クラウン−６（264m
g、１ミリモル）の溶液を、３分間にわたってシリンジ
から滴下した。得られた溶液を３時間撹拌し、処理（エ
ーテル）した。粗生成物をクロマトグラフィー（75gシ
リカゲル、溶出剤は石油エーテル中の５％エーテル）に
より精製して無色油状物を得、これをメタノールから結
晶化した。

NMR:δ＝0.06（ｍ、12H）、0.08（ｓ、9H）、0.54
（ｓ、3H）、0.86（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.07
（ｄ、3H）、1.18（ｓ、6H）、1.00−1.83（ｍ、18
H）、1.90（ｍ、1H）、2.03（bt、1H）、2.15（bd、1
H）、2.31（bd、1H）、2.55（dd、1H）、2.87（bd、1
H）、3.20（ｍ、1H）、3.53（ｍ、1H）、4.21（ｍ、1
H）、4.53（ｍ、1H）、4.93（ｍ、1H）、4.98（ｍ、1
H）、5.80（ｄ、1H、Ｊ＝11.4）、4.46（ｄ、1H、Ｊ＝1
1.4）ppm。

製造例29:化合物31（R³＝６−メチル−６−トリメチル
シリルオキシ−１−ヘプチル）ジクロロメタン（20ml）中の、製造例28において製造
した化合物18（400mg、0152ミリモル）、アントラセン
（300mg、1.7ミリモル）およびトリエチルアミン（３
滴）のパイレックスフラスコ内の溶液に、窒素雰囲気
中、高圧紫外線ランプ、タイプTQ150Z2（ハナウ）から
の光を15℃で30分間照射した。反応混合物を濾過し、減
圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（35gシリカゲル、
溶出剤は石油エーテル中の５％エーテル）により精製し
て、所望の化合物を無色ゴム状物として得た。

NMR:δ＝0.05（ｍ、12H）、0.08（ｓ、9H）、0.53
（ｓ、3H）、0.87（ｓ、18H）、1.06（ｄ、3H）、1.18
（ｓ、6H）、1.00−2.30（ｍ、22H）、2.44（dd、1
H）、2.81（bd、1H）、3.21（ｍ、2H）、3.54（ｍ、1
H）、4.18（ｍ、1H）、4.37（ｍ、1H）、4.86（ｍ、1
H）、5.17（ｍ、1H）、5.99（ｄ、1H、Ｊ＝11.3）、6.2
4（ｄ、1H、Ｊ＝11.3）ppm。

製造例30:1−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４
−クロロ−ブタン乾燥ジクロロメタン（100ml）中の４−クロロ−ブタ
ン−１−オール（10ml、100ミリモル）の溶液に、ｔ−
ブチルジメチルシリルクロリド（20.8g、120ミリモル）
およびイミダゾール（13.61g、200ミリモル）を加え、
反応混合物を室温で一晩撹拌した。処理（酢酸エチ
ル）、蒸留により、標記化合物を油状物として得た。

b.p.:89−92℃/12mBar。

NMR:δ＝0.04（ｓ、6H9、0.88（ｓ、9H）、1.65
（ｍ、2H）、1.84（ｍ、2H）、3.56（ｔ、2H）、3.63
（ｔ、2H）ppm。

製造例31:化合物９（R³＝４−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−１−ブチル）化合物３（561mg、１ミリモル）、４−クロロ−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ブタン（製造例3
0）、（1.5ml、５ミリモル）および水素化カリウム（0.
6ml、油中20％懸濁液）の窒素雰囲気中で撹拌した混合
物に、乾燥テトラヒドロフラン（4ml）中の18−クラウ
ン−６（264mg、１ミリモル）の溶液を、２分間にわた
ってシリンジから滴下した。得られた溶液を3.5時間撹
拌し、処理（エーテル）した。粗生成物をクロマトグラ
フィー（75gシリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の５
％エーテル）により精製して無色ゴム状物を得、これを
メタノールから結晶化した。

m.p.:91−96℃ NMR:δ＝0.03（ｍ、6H）、0.06（ｓ、12H）、0.54
（ｓ、3H）、0.86（ｓ、9H）、0.88（ｓ、9H）、0.89
（ｓ、9H）、1.06（ｄ、3H）、1.00−1.83（ｍ、14
H）、1.92（ｍ、1H）、2.03（bt、1H）、2.14（bd、1
H）、2.30（bd、1H）、2.54（dd、1H）、2.86（bd、1
H）、3.23（ｍ、2H）、3.57（dd、1H）、3.61（ｔ、2
H）、4.21（ｍ、1H）、4.53（ｍ、1H）、4.93（ｍ、1
H）、4.98（ｍ、1H）、5.79（ｄ、1H、Ｊ＝11.4）、6.4
6（ｄ、1H）、Ｊ＝11.4）ppm。

製造例32:化合物13（R³＝４−トリメチルシリルオキシ
−４−（１−プロピル）−１−ヘプチル）４−クロロ−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
ブタンを７−ブロモ−４−（１−プロピル）−４−トリ
メチルシリルオキシ−ヘプタンに置き換えたことを除い
ては、製造例31に記載の方法に従って化合物を製造し
た。

NMR:δ＝0.05（ｍ、12H）、0.07（ｓ、9H）、0.55
（ｓ、3H）、0.86（ｓ、9H）、0.87（ｍ、6H）、0.89
（ｓ、9H）、1.07（ｄ、3H）、1.00−1.85（ｍ、22
H）、1.91（ｍ、1H）、2.03（bt、1H）、2.19（bd、1
H）、2.30（bd、1H）、2.55（dd、1H）、2.87（bd、1
H）、3.11（ｍ、2H）、3.25（dd、1H）、3.55（ｔ、1
H）、4.22（ｍ、1H）、4.53（ｍ、1H）、4.93（ｍ、1
H）、4.93（ｍ、1H）、4.98（ｍ、1H）、5.80（ｄ、1
H、Ｊ＝11.3）、6.46（ｄ、1H）、Ｊ＝11.3）ppm。

製造例33:化合物５（R³＝５−メチル−１−ヘキシル）４−クロロ−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
ブタンを１−ブロモ−５−メチル−ヘキサンに置き換え
たことを除いては、製造例31に記載の方法に従って化合
物を製造した。

m.p.:79.5−81℃。

NMR:δ＝0.06（ｍ、12H）、0.55（ｓ、3H）、0.85
（ｓ、6H）、0.86（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.07
（ｄ、3H）、1.00−1.85（ｍ、17H）、1.91（ｍ、1
H）、2.03（bt、1H）、2.16（bd、1H）、2.31（bd、1
H）、2.55（dd,1H）、2.87（bd、1H）、3.16（ｍ、2
H）、3.24（ｍ、1H）、3.55（ｍ、1H）、4.21（ｍ、1
H）、4.53（ｍ、1H）、4.93（ｍ、1H）、4.98（ｍ、1
H）、5.80（ｄ、1H、Ｊ＝11.4）、6.46（ｄ、1H）、Ｊ
＝11.4）ppm。

製造例34:化合物27（R³＝４−トリメチルシリルオキシ
−４−（１−プロピル）−１−ヘプチル）製造例22において製造した化合物17を、製造例32にお
いて製造した化合物13に置き換えたことを除いては、製
造例23に記載の方法に従って化合物を製造した。

NMR:δ＝0.04（ｍ、6H）、0.05（ｓ、6H）、0.07
（ｓ、9H）、0.54（ｓ、3H）、0.80−0.93（ｍ、24
H）、1.06（ｄ、3H）、1.00−2.07（ｍ、24H）、2.19
（ｍ、2H）、2.45（dd、1H）、2.82（bd、1H）、3.12
（ｍ、1H）、3.24（ｍ、2H）、3.55（ｍ、1H）、4.18
（ｍ、1H）、4.36（ｍ、1H）、4.86（ｍ、Ｈ）、5.17
（ｍ、1H）、5.99（ｄ、1H、Ｊ＝11.2）、6.24（ｄ、1
H、Ｊ＝11.2）ppm。

製造例35:化合物20（R³＝５−メチル−１−ヘキシル）製造例22において製造した化合物17を、製造例33にお
いて製造した化合物５に置き換えたことを除いては、製
造例23に記載の方法に従って化合物を製造した。

NMR:δ＝0.05（ｓ、6H）、0.06（ｓ、6H）、0.53
（ｓ、3H）、0.85（ｄ、6H）、0.87（ｓ、18H、1.06
（ｄ、3H）、1.00−1.92（ｍ、18H）、1.98（bt、1
H）、2.18（ｍ、2H）、2.44（dd、1H）、2.82（bd、1
H）、3.18（ｍ、2H）、3.55（ｍ、1H）、4.17（ｍ、1
H）、4.36（ｍ、1H）、4.86（ｍ、1H）、5.16（ｍ、1
H）、5.99（ｄ、1H、Ｊ＝11.3）、6.24（ｄ、1H、Ｊ＝1
1.3）ppm。

製造例36:化合物23（R³＝４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−１−ブチル）製造例22において製造した化合物17を、製造例31にお
いて製造した化合物９に置き換えたことを除いては、製
造例23に記載の方法に従って化合物を製造した。

NMR:δ＝0.05（ｍ、18H）、0.53（ｓ、3H）、0.87
（ｍ、27H）、1.06（ｄ、3H）、1.00−2.30（ｍ、18
H）、2.44（dd、1H）、2.82（bd、1H）、3.22（ｍ、2
H）、3.57（ｍ、1H）、3.61（ｔ、1H）、4.18（ｍ、1
H）、4.36（ｍ、1H）、4.86（ｍ、1H）、5.17（ｍ、1
H）、5.99（ｄ、1H、Ｊ＝11.3）、6.24（ｄ、1H、Ｊ＝1
1.3）ppm。

製造例37:化合物８（R³＝２−（１−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）エチル） 3,3−ジメチルアリルブロミドを２−シクロヘキシリ
デン−１−ブロモエタン（2.5g）に置き換え、製造例11
の方法を用いて、中間体化合物III を得た。この化合物（100mg）を、製造例12の方法にお
いて化合物４に代えて、８を得た。

NMRは構造に一致。

製造例38:化合物22（R³＝２−（１−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）エチル）化合物７を化合物８に置き換え、製造例13の方法を用
いて化合物を製造した。

NMRは構造に一致。

製造例39:化合物19（R³＝７−メチル−７−トリメチル
シリルオキシ−１−オクチル）７−ブロモ２−メチル−２−トリメチルシリルオキシ
−ヘプタンを８−ブロモ−２−メチル−２−トリメチル
シリルオキシ−オクタンに置き換え、製造例28の方法を
用いて化合物を製造した。

NMRは構造に一致。

この製造例において使用した８−ブロモ−２−メチル
−２−トリメチルシリルオキシ−オクタンは、本出願人
のPCT/DK89/00079において低級同族体の製造のために記
載した方法と同様に製造した。

b.p.:92−95℃/0.1mmHg。

NMR:δ＝0.09（ｓ、9H）、1.18（ｓ、6H）、1.2−1.5
（ｍ、8H）、1.85（ｍ、2H）、および3.40（ｔ、2H）。

製造例40:化合物32（R³＝（７−メチル−７−トリメチ
ルシリルオキシ−１−オクチル）化合物18を化合物19に置き換え、製造例29の方法を用
いて化合物を製造した。

NMRは構造に一致。

実施例1:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（５′−ヒドロキシ−５′−メチル−１′−ヘキシルオ
キシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10
（19）−トリエン（化合物109）製造例４において製造した化合物33（60mg、0.11ミリ
モル）を酢酸エチル（0.5ml）に溶解し、アセトニトリ
ル（5ml）を加えた。アセトニトリル／水8:1中のフッ化
水素酸の５％溶液（0.5ml）を加え、溶液を窒素雰囲気
中で１時間撹拌した。酢酸エチル（50ml）を加え、混合
物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（10ml）および水
（10ml）で抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣
をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は酢酸エチ
ル）により精製して、109を得た。

NMR:δ＝0.56（ｓ、3H）、1.07（ｄ、3H）、1.20
（ｓ、6H）、1.10−2.05（ｍ、24H）、2.15（bd、1
H）、2.30（dd、1H）、2.60（dd、1H）、2.72（ｍ、1
H）、3.20（ｍ、2H）、3.57（ｍ、1H）、4.21（ｍ、1
H）、4.42（ｍ、1H）、5.00（bs、1H）、5.32（bs、1
H）、5.99（ｄ、1H）、6.38（ｄ、1H）ppm。

化合物33の代わりに、化合物28（製造例25）を用い
て、同じ化合物を得た。

実施例2:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（２′−ヒドロキシ−３′−メチル−１′−ブトキシ）
−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）
−トリエン（化合物101）ジクロロメタン（8ml）中の１（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒ
ドロキシ−20（Ｒ）−２′−ヒドロキシ−３′−メチル
−１′−ブトキシ）−9,10−セコプレグナ−５（Ｅ）,7
（Ｅ）,10（19）−トリエン（化合物34）（80mg）、ト
リエチルアミン（0.2ml）およびアントラセン（50mg）
の溶液に、高圧紫外線ランプ（タイプTQ150Z;ハナウ）
を１時間照射した。次いで、溶液を濾過し、濃縮し、生
成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出剤は酢酸
エチル）により精製して、標記化合物を得た。ラセミ側
鎖形成ブロックを用いる手順により得たこの２′−エピ
マーの約1:1の混合物のNMRは次の通りであった：δ＝0.
54および0.56（2s、3H）、0.89（ｄ、3H、Ｊ＝6.8）、
0.96（ｄ、3H、Ｊ＝6.8）、1.02−2.10（ｍ、19H）、2.
30（ｍ、1H）、2.58（ｍ、1H）、2.82（ｍ、1H）、3.10
−3.61（ｍ、5H）4.21（ｍ、1H）、4.41（ｍ、1H）、4.
98（ｍ、1H）、5.31（ｍ、1H）、5.98（ｄ、1H、Ｊ＝1
1.2）、6.36（ｄ、1H、Ｊ＝11.2）。

実施例3:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（３′−ヒドロキシ−３′−メチル−１′−ブトキシ）
−9,10−セコプレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−
トリエン（化合物102）アセトニトリル（4ml）およびフッ化水素酸40％水溶
液（0.2ml）中の化合物21（35mg）の溶液を、窒素雰囲
気中、室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合
物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、および次いで塩水
で抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥し、減圧下に濃縮し
て残渣を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、
溶出剤は酢酸エチル）により精製して、標記化合物を得
た。

NMR:δ＝0.54（ｓ、3H）、1.12（ｄ、3H）、1.21
（ｓ、3H）、1.23（ｓ、3H）、1.35−2.20（ｍ、17
H）、2.30（dd、1H）、2.57（dd、1H）、2.81（ｍ、1
H）、3.25（ｍ、1H）、3.44（ｍ、1H）、3.55（ｓ、1
H）、3.82（ｍ、1H）、4.21（ｍ、1H）、4.42（ｍ、1
H）、4.98（ｍ、1H）、5.31（ｍ、1H）、5.98（ｄ、1
H、Ｊ＝11.3）、6.37（ｄ、1H、Ｊ＝11.3）。

実施例4:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（４′−ヒドロキシ−４′−メチル−１′−ペンチルオ
キシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10
（19）−トリエン（化合物105）製造例16において製造した化合物24（128mg、0.2ミリ
モル）を酢酸エチル（0.2ml）に溶解し、激しく撹拌し
ながらアセトニトリル（4.4ml）を加えた。アセトニト
リル／水8:1中の５％フッ化水素酸の溶液（1.94ml）を
加え、反応混合物を、窒素雰囲気中、室温で45分間撹拌
した。反応混合物を処理（酢酸エチル）し、クロマトグ
ラフィー（35gシリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の8
0％酢酸エチル）により精製して、所望の化合物を無色
油状物として得た。

NMR:δ＝0.54（ｓ、3H）、1.08（ｄ、3H）、1.20
（ｓ、6H）、1.05−2.50（ｍ、21H）、2.59（dd、1
H）、2.81（bd、1H）、3.25（ｍ、2H）、3.54（ｍ、1
H）、4.21（ｍ、1H）、4.42（ｍ、1H）、4.99（ｍ、1
H）、5.31（ｍ、1H）、5.98（ｄ、1H、Ｊ＝11.3）、6.3
7（ｄ、１、Ｊ＝11.3）ppm。

実施例5:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（４′−ヒドロキシ−４′−エチル−１′−ヘキシルオ
キシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10
（19）−トリエン（化合物106）化合物24を化合物25または26（製造例17または27）に
置き換え、実施例４の方法に従って、所望の化合物を無
色ゴム状物として得た。

NMR:δ＝0.56（ｓ、3H）、0.85（dt、6H）、1.09
（ｄ、3H）、1.47（dq、1H）、1.00−2.22（ｍ、20
H）、2.31（dd、1H）、2.61（bd、1H）、2.83（bd、1
H）、3.25（ｍ、2H）、3.55（ｍ、1H）、4.23（ｍ、1
H）、4.43（ｍ、1H）、5.00（ｍ、1H）、5.31（ｍ、1
H）、6.00（ｄ、1H、Ｊ＝11.3）、6.39（ｄ、1H、Ｊ＝1
1.3）ppm。

実施例6:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（５′−ヒドロキシ−５′−エチル−１′−ヘプチルオ
キシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10
（19）−トリエン（化合物110）製造例24において製造した化合物29（40mg、0.085ミ
リモル）を酢酸エチル（0.1ml）に溶解し、アセトニト
リル（2.3ml）を加えた。アセトニトリル／水8:1中の５
％フッ化水素酸の溶液（1.05ml）を加え、反応混合物
を、窒素雰囲気中、室温で40分間撹拌した。反応混合物
を処理（酢酸エチル）し、クロマトグラフィー（30gシ
リカゲル、溶出剤は石油エーテル中の50％酢酸エチル）
により精製して、所望の化合物を得た。

NMR:δ＝0.56（ｓ、3H）、0.85（ｔ、6H）、1.08
（ｄ、3H）、1.45（ｑ、4H）、1.02−2.09（ｍ、21
H）、2.17（bd、1H）、2.32（dd、1H）、2.60（dd、1
H）、2.83（bd、1H）、3.20（ｍ、2H）、3.59（ｍ、1
H）、4.23（ｍ、1H）、4.42（ｍ、1H）、5.00（ｍ、1
H）、5.31（ｍ、1H）、6.00（ｄ、1H、Ｊ＝11.3）、6.3
9（ｄ、1H、Ｊ＝11.3）ppm。

実施例7:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（６′−ヒドロキシ−１′−ヘキシルオキシ）−9,10−
セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエ
ン（化合物111）製造例23において製造した化合物30（233mg、0.3ミリ
モル）を酢酸エチル（0.6ml）に溶解し、激しく撹拌し
ながらアセトニトリル（8ml）を加えた。アセトニトリ
ル／水8:1中の５％フッ化水素酸の溶液（4.0ml）を加
え、反応混合物を、窒素雰囲気中、室温で90分間撹拌し
た。反応混合物を処理（酢酸エチル）し、クロマトグラ
フィー（40gシリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の80
％酢酸エチル）により精製して、所望の化合物を無色ゴ
ム状物として得た。

NMR:δ＝0.55（ｓ、3H）、1.07（ｄ、3H）、1.00−2.
22（ｍ、24H）、2.31（dd、1H）、2.60（dd、1H）、2.8
3（bd、1H）3.22（ｍ、2H）、3.55（ｍ、1H）、3.64
（ｔ、2H）、4.23（ｍ、1H）、4.43（ｍ、1H）、5.00
（ｍ、1H）、5.32（ｍ、1H）、6.00（ｄ、1H、Ｊ＝11.
3）、6.39（ｄ、1H、Ｊ＝11.3）ppm。

実施例8:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（６′−ヒドロキシ−６′−メチル−１′−ヘプチルオ
キシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10
（19）−トリエン（化合物112）製造例29において製造した化合物31（300mg）および
テトラブチルアンモニウムフルオリド３水和物（1.16
g）の溶液を、窒素雰囲気中60℃で60分間撹拌した。冷
却後、反応混合物を処理（酢酸エチル）し、クロマトグ
ラフィー（35gシリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の8
0％酢酸エチル）により精製して、所望の化合物を無色
ゴム状物として得た。

NMR:δ＝0.55s、3H）、1.07（ｄ、3H）、1.20（ｓ、6
H）、1.00−2.22（ｍ、24H）、2.30（dd、1H）、2.60
（dd、1H）、2.84（bd、1H）、3.22（ｍ、1H）、3.55
（ｍ、1H）、4.22（ｍ、1H）、4.43（ｍ、1H）、5.00
（ｍ、1H）、5.32（ｍ、1H）、6.00（ｄ、1H、11.3）、
6.39（ｄ、1H、Ｊ＝11.3）ppm。

実施例9:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（４′−ヒドロキシ−４′−（１″−プロピル）−１′
−ヘプチルオキシ）−9,10−セコ−プレグナ−５
（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）トリエン（化合物107）製造例16において製造した化合物24を、製造例34にお
いて製造した化合物27に置き換えたことを除いては、実
施例４に記載の方法に従って化合物を製造した。

NMR:δ＝0.55（ｓ、3H）、0.91（t,6H）、1.09（ｄ、
3H）、1.1−2.05（ｍ、25H）、2.15（bd、1H）、2.32
（dd、1H）、2.60（bd、1H）、2.82（ｍ、1H）、3.22
（ｍ、2H）、3.56（ｍ、1H）、4.23（ｍ、1H）、4.43
（ｍ、1H）、5.00（bs、1H）、5.32（bs、1H）、5.99
（ｄ、1H）、6.48（ｄ、1H）ppm。

実施例10:1（Ｓ）３（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（５′−メチル−１′−ヘキシルオキシ）−9,10−セコ
−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）トリエン（化
合物108）製造例16において製造した化合物24を、製造例35にお
いて製造した化合物20に置き換えたことを除いては、実
施例４に記載の方法に従って化合物を製造した。

NMR:δ＝0.56（ｓ、3H）、0.86（ｄ、6H）、1.07
（ｄ、3H）、1.00−2.07（ｍ、21H）、2.16（bd、1
H）、2.31（dd,1H）、2.60（bd、1H）、2.82（bd、1
H）、3.20（ｍ、2H）、3.55（ｍ、1H）、4.23（ｍ、1
H）、4.43（ｍ、1H）、5.00（bs、1H）、5.32（ｍ、1
H）、6.00（ｄ、1H、Ｊ＝11.3）、6.39（ｄ、1H、Ｊ＝1
1.3）ppm。

実施例11:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（４′−ヒドロキシ−１′−ブチルオキシ）−9,10−セ
コ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）トリエン
（化合物104）製造例16において製造した化合物24を、製造例36にお
いて製造した化合物23に置き換えたことを除いては、実
施例４に記載の方法に従って化合物を製造した。

NMR:δ＝0.56（ｓ、3H）、1.10（ｄ、3H）、1.00−2.
20（ｍ、19H）、2.32（dd、1H）、2.62（ｍ、1H）、2.8
4（bd、1H）、3.30（ｍ、2H）、3.61（ｍ、3H）、4.22
（ｍ、1H）、4.42（ｍ、1H）、5.00（ｍ、1H）、5.32
（ｍ、1H）、6.00（ｄ、1H、Ｊ＝11.3）、6.39（ｄ、1
H、Ｊ＝11.3）ppm。

実施例12:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（２′−（１″−ヒドロキシシクロヘキシル）エトキ
シ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（1
9）−トリエン（化合物103）化合物21を化合物22に置き換え、実施例３の方法を用
いて化合物を製造した。

NMRは構造に一致。

実施例13:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（７′−ヒドロキシ−７′−メチル−１′−オクチルオ
キシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10
（19）−トリエン（化合物113）化合物31を化合物32に置き換え、実施例８の方法を用
いて化合物を製造した。

NMRは構造に一致。

実施例14 化合物106を含有するカプセル 106をピーナツ油に溶解して、106の最終濃度１μg/ml
油とした。ゼラチン10重量部、グリセリン５重量部、ソ
ルビン酸カリウム0.08重量部および蒸留水14重量部を加
熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。こ
れに、各カプセルが106を0.1μｇ含有するように、106
の油溶液を100μｌずつ充填した。

実施例15 化合物106を含有する皮膚用クリームアーモンド油1g中に、0.05mgの106を溶解した。この
溶液に、鉱油40gおよび自己乳化性蜜蝋20gを加えた。混
合物を加熱して液化した。熱水40mlを加えた後、混合物
をよく混合した。得られたクリームは、クリーム1g当た
り106を約0.5μｇ含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/59 ＡＤＵＡ６１Ｋ 31/59 ＡＤＵ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者ビネルップ、リセデンマーク国デェ・カー―2630 トストルップ、ルーズビイ・ヘグナース・アレ８アー番 (56)参考文献欧州公開184112（ＥＰ，Ａ２) Ｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, Ｖｏｌ．34，Ｎｏ．10 （1986）Ｐ. 4410−Ｐ．4413 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 401/00 A61K 31/59 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ［式中、Ｒは、炭素原子数４〜12のアルキルまたはヒド
ロキシ置換アルキル基を表わす。］で示される化合物；および１個またはそれ以上の水酸基
が−Ｏ−アシルまたは−Ｏ−グリコシルまたはリン酸エ
ステル基に変換されており、そのようなマスクされた基
はインビボで加水分解可能である式Ｉの化合物の誘導
体。
【請求項２】Ｒが式II ［式中、ｎは１〜７の整数であり；R¹およびR²は、同一
または異なって、水素、C₁−C₅−アルキル、C₃−C₇−シ
クロアルキルを表わすか、またはR¹およびR²は、基Ｘを
有する炭素原子（式II中、星印）と共にC₃−C₈炭素環を
形成し得;Xは水素またはヒドロキシを表わす。］で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】純粋な形態の請求項１もしくは２記載の化
合物のジアステレオマー；または請求項１もしくは２記
載の化合物のジアステレオマーの混合物。
【請求項４】ａ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20
（Ｒ）−（４′−ヒドロキシ−４′−エチル−１′−ヘ
キシルオキシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7
（Ｅ）,10（19）−トリエンｂ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（６′−ヒドロキシ−１′−ヘキシルオキシ）−9,10−
セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエ
ンｃ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（５′−ヒドロキシ−５′−エチル−１′−ヘプチルオ
キシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10
（19）−トリエンｄ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（５′−ヒドロキシ−５′−メチル−１′−ヘキシルオ
キシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10
（19）−トリエンｅ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（５′−メチル−１′−ヘキシルオキシ）−9,10−セコ
−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエンｆ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（４′−ヒドロキシ−４′−（１″−プロピル）−１′
−ヘプチルオキシ）−9,10−セコ−プレグナ−５
（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエンｇ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（４′−ヒドロキシ−４′−メチル−１′−ペンチルオ
キシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10
（19）−トリエンｈ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（３′−ヒドロキシ−３′−メチル−１′−ブチルオキ
シ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（1
9）−トリエンから成る群から選択する請求項１記載の化合物。
【請求項５】下記工程を用いて、請求項１の式Ｉの化合
物を製造する方法ａ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−20（Ｓ）ホルミル−9,10−セコ−プレグ
ナ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエンを塩基性触
媒の存在下に酸素で酸化して、１（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−9,10−セコ−
プレグナ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン−20
−オンを生成し；ｂ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｅ）,7
（Ｅ）,10（19）−トリエン−20−オンを還元して、１
（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10
（19）−トリエン−20（Ｒ）−オールを生成し；ｃ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｅ）,7
（Ｅ）,10（19）−トリエン−20（Ｒ）−オールを、式
Ｚ−R³［式中、Ｚは脱離基である。］で示される側鎖形
成ブロックで塩基性条件下にアルキル化して、式III ［式中、R³は前記Ｒ、またはＲに変換し得る基であ
る。］で示される化合物を生成し；ｄ）上記式IIIの化合物を三重項増感光異性化並びに要
すればR³からＲへの変換および脱保護に付して、請求項
１の所望の式Ｉの化合物を生成する。
【請求項６】式Ｉの化合物の合成のための中間体であっ
て、１（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｅ）,7
（Ｅ）,10（19）−トリエン−20（Ｒ）−オールである
中間体。
【請求項７】自己免疫疾患、高血圧症、炎症疾患および
喘息並びに異常な細胞分化および／または細胞増殖およ
び／または免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾患
を治療および予防するための薬剤組成物であって、請求
項１の化合物１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に
許容し得る無毒性担体および／または助剤と共に含有す
る薬剤組成物。
【請求項８】用量単位の形態である請求項７記載の薬剤
組成物。
【請求項９】式Ｉで示される化合物を、0.05〜50μｇ含
有する用量単位の形態である請求項８記載の薬剤組成
物。
【請求項１０】癌を治療または予防するための請求項７
記載の薬剤組成物。
【請求項１１】乾癬を治療するための請求項７記載の薬
剤組成物。
【請求項１２】ヒト以外の哺乳動物の、自己免疫疾患、
高血圧症、炎症疾患および喘息並びに異常な細胞分化お
よび／または細胞増殖および／または免疫系の平衡失調
により特徴付けられる疾患を治療および予防する方法で
あって、請求項１の化合物１種またはそれ以上の有効量
を投与することを含んで成る方法。