JPH04503669A - 新規ビタミンd類似体 - Google Patents
新規ビタミンd類似体Info
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- JPH04503669A JPH04503669A JP2504126A JP50412690A JPH04503669A JP H04503669 A JPH04503669 A JP H04503669A JP 2504126 A JP2504126 A JP 2504126A JP 50412690 A JP50412690 A JP 50412690A JP H04503669 A JPH04503669 A JP H04503669A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
新規ビタミンD類似体
本発明は、免疫調節作用を示し、癌細胞および皮膚細胞を含む細胞の分化の誘導
および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す未知の種類の化合物、該
化合物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単位、並びに自己免疫疾患、例えば真
性糖尿病、高血圧症、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息並びに
異常な細胞分化および/または細胞増殖および/または免疫系の平衡失調により
特徴付けられる疾患の治療および予防におけるそれらの用途に関する。
本発明の化合物は、一般式I
[式中、式Rは、要すれば水酸基で置換した炭素原子数4〜12のアルキル基を
表わす。]
で示される。
好ましくは、Rは式■
[式中、nは1〜7の整数であり、R1およびR′は、同一または異なって、水
素、低級アルキル、低級シクロアルキルを表わすか、またはR′およびR1は、
基Xを有する炭素原子(式■中、星印)と共にC。
−C1炭素環を形成し得;Xは水素またはヒドロキシを表わす。]で示される基
である。
、本発明において、「低級アルキル」なる表現は、炭素原子1〜5個を有する直
鎖または分枝状の飽和または不飽和炭素鎖を示し、[低級ンクローアルキル」な
る表現は、飽和または不飽和のCs C?炭素環を示す。
式Iおよび■かられかるように、R,X、R’およびR″の意義によっては、本
発明の化合物は、複数のジアステレオマーの形態(例えば、星印を付した炭素原
子上のRまたはS配置)を包含し得る。
本発明は、純粋な形態のこれらすべてのノアステ1ノオマーおよびジアステレオ
マー混合物を包含する。更に、1個またはそれ以上の水酸基が、インビボで水酸
基に再生し得る基としてマスクされている■の誘導体も、本発明の範囲に含まれ
る(rIの生可逆誘導体またはプロドラッグ」)。
「Iの生可逆誘導体またはプロドラッグ」なる用量は、1個またはそれ以上の水
酸基が、−〇−アンルもしくは一〇−グリコリル基、またはリン酸エステル基に
変換されている式Iの化合物の誘導体(マスクされた基は、インビボで加水分解
され得る)を包含するが、それらに限定されるものではない。
別の種類のプロドラッグは、Rがヒドロキシで置換されていない式Iの化合物で
ある。このような化合物は、インビトロでは比較的不活性であるが、患者に投与
後、酵素的ヒドロキシル化によって、式Iで示される活性化合物に変換される。
、 近年、lα、25−ノヒドロキシビタミンD 、(1、25(OH)−D
s)が、インターロイキンの作用および/または生成に影響することがわかった
が、このことは、この化合物を、免疫系の機能障害によって特徴付けられる疾患
、例えば自己免疫疾患および移植組織拒絶の治療において使用することの可能性
を示唆するものである。更に、インターロイキン−1の異常生成によって特徴付
けられる他の病態、例えばリューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息も
、!。
25 (OH)iD sで処置し得る。
1 、25 (OH)2D sは、細胞分化を促進し、過度の細胞増殖を阻止す
ることができることも示され、この化合物は、異常な細胞増殖および/または細
胞分化によって特徴付けられる疾患、例えば癌おまた、1.25(OH)tD、
を高血圧症および真性糖尿病の治療に使用することも提案されている。
しかし、1.25(OH)tD!のそのような指摘における治療的可能性は、こ
のホルモンはカルシウム代謝に強力に作用することが知られており、血中濃度が
高いと、急速に高カルシウム血症を起こすであろうことから、極度に制限されて
いる。すなわち、この化合物およびその有効な合成類似体は、例えば転置、癌ま
たは免疫疾患のような、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあり得る
疾患の治療において使用する薬物として充分満足できるものではない。
ビタミンD3の多数のオキサ類似体が知られている。1α、25−ジヒドロキシ
−20−オキサ−21−ノルビタミンD3および1α−ヒドロキシ−20−オキ
サ−21−ノルビタミンDsが、エフ・クボデラ(N、 Kubodera)ら
、ケミカル・アンド・ファーマンニーティカル・ブリティン(Chew、 Ph
arm、 Bull、)、34.2286(1986)に記載され、lα、25
−ジヒドロキシ−22−オキサビタミンD3および25−ヒドロキシ−22−オ
キサビタミンD、が、イー・ムラヤマ(E 、 Murayama)ら、ケミカ
ル・アンド・ファーマンニーティカル・ブリティン、34.4410(+986
)、ジエイ・アベ(J、Abe)ら、フェブス・レター(FEBS LETTE
R)、主主見、58(1987)および欧州特許出願、公告第184112号に
記載され、lα、25−ジヒドロキシ−23−オキサビタミンD。
が欧州特許出願、公告第78704号に記載されている。
インビトロの実験によると、そのような化合物のいくつかは、1゜25(OH)
tDffiに勝る利点を有し得る。すなわち、1α、25−ジヒドロキシ−22
−オキサビタミンD、は、ヒヨコ腸サイドシルレセプターに対する親和性か、1
α、 25 (OH)tD sのわずか14分の1であり、ヒト骨髄性白血病セ
ルライン(HL−60)中のレセプターに対する親和性が1 、25 (OH)
!D−よりも小さく、HL−60細胞の分化の誘発物質として高活性を有する。
本発明の化合物とは対照的に、前記22−オキサ化合物は、20位においてS配
置を有する。
前記指摘におけるビタミンD誘導体の作用性は、腸レセプターに比べての関連レ
セプターへの結合親和性の好ましい比だけでなく、生体内の化合物の運命によっ
ても異なる。
本発明の化合物は、レセプター結合に関して好ましい選択性を示し、同時に、高
いバイオアベイラビリティ−並びに化学および代謝安定性を示すことがわかった
。
本発明の化合物の選択性は、本発明の化合物は、腫瘍細胞中のレセプターに対し
て高い親和性を有し[1,25(OH)tDsの親和性と同等またはより高い]
、ヒト単球腫瘍セルラインにおいて細胞分化を誘導するのに要する濃度は、同じ
効果を得るのに要する1、25(OH) t Dsの濃度と同じであるか、また
はそれよりも著しく低いが、腸のレセプターへの結合親和性は! 、25(OH
)tD、のそれよりも小さいという事実により説明される。ラットにおいて、本
発明の化合物は、インビボで、高カルシウム尿症および高カルシウム血症の誘発
活性が、I 、 25 (OH)*D sよりも小さい。
このことにより、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の、異常細胞増殖および/
または細胞分化によって特徴付けられる疾病、例えば転置を含むある種の皮膚病
およびある種の癌(例えば白血病および骨髄線維症)、および免疫系の平衡失調
により特徴付けられる疾叡、例えば自己免疫疾患、またはエイズを局所的および
全身的に治療および予防するために、例えば移植時に所望の免疫抑制を達成する
ために、並びにアクネ、真性糖尿病、高血圧症および炎症性疾患、例えばリュー
マチ様関節炎および喘息を治療するために特に適当である。本発明の化合物は、
毛嚢細胞の分化を促進し得るので、本発明の化合物を、脱毛症の治療に使用し得
る。
式Iの化合物は、図式lに示す経路により、ビタミンD誘導体L(またはその2
0R異性体)[テトラヘドロン(T etrahedron)、±」、4609
(+987)]から好都合に合成し得る。例えばファン・レーネン(van R
heenen)法[テトラヘドロン・レターズ(T etrahedronL
etters)、1969.985コを用いてLを酸化してケトンi得、これを
還元して20R−アルコール3とする。適当なキラル還元剤を使用すると、±全
非常に高度に立体選択的に製造し得るが、影をN aB H4で還元し、少量の
対応する20S−アルコールをクロマトグラフィーにより分離することによって
主を製造するのが好都合である。3を0−アルキル化して■を得るには、一般式
Z−R”[式中、Zは脱離基、例えばハロゲン(C(!、 Brまたは■)また
はp−)ルエンスルホニルオキシもしくはメタンスルホニルオキシであり、R8
は(式Iの)R1または要すれば後の好都合な段階(または複数の段階)でRに
変換し得る基である。]で示される側鎖形成グロックで塩基性条件下に処理する
。すなわち、化合物■、■、■および■中のR″は、合成経路によって、同じで
ある必要はない。R″のRへの変換には複数の工程を要し得、分子の感受性のト
リエン系を一時的に保護する必要があり得る。側鎖(R3)の必要な変更以外に
、■からIへの変換には、他のビタミンD類似体の合成の最終段階において用い
る工程(欧州特許第0227826号参照)と同様の光異性化工程および脱シリ
ル化工程が必要である。
側鎖形成ブロックR3Zは、既知の化合物であるか(いくつかは、国際特許出願
PCT/DK8910 Oo 79に記載されている)、またはpcT/DK8
910O079に記載のものと同様に合成し得る。R3は通例、Xが保護された
OH基、例えばテトラヒドロビラニルオキシまたはトリアルキルシリルオキシで
ある式■と同じである。(P CT/DK 89100079に記載されていな
い、そのようないずれのTHPエステルR’Zも、対応するアルコールから容易
に合成する。)
以下の標準的な略号を、本発明の開示を通して使用する:Me=メチル;Et−
エチル; Pr”=n−プロピル; Pr1=イソプロピル:But−t−ブチ
ル、THP−テトラヒドロ−4H−ビラン−2−イル、THF−テトラヒドロフ
ラン;Ts=p−トルエンスルホニル;TBA=テトラ−(n−ブチル)アンモ
ニウム。
図式l
■
図式lの注釈
a)例えばCu(AcO)t、 2.2’−ビピリジルおよび1.4−ジアザビ
ンクロ[2,2,2]オクタンを触媒とする0、による酸化。
b)還元(例えばN aB Haによる)。
C)溶媒、例えばTHF中、触媒[例えば18−クラウン(Crovn)=6コ
を用いて、または用いずに、塩基(例えばKOH,KOBu’またはKH)の存
在下に行う側鎖フラグメントR’−Zによるアルキル化。
d)側鎖中の官能基の任意の変更。
e)hシー三重項増感剤、例えばアントラセンを用いる異性化。
r)TBA”F−またはHPによる脱保護。
示した中間体は、t−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護された水酸基を
有し得るが、本発明の範囲は、当業者によく知られた他のヒドロキシル保護基[
例えばティー・ダブリュ・グリーン(T。
w、 Greene)、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニツクー
ソンセンス(P rotective groups in organic
5ynthesis)J、ワイリー(Wiley)、ニューヨーク、1981に
記載のもの]並びに他の保護反応の使用を排除するものではないことに注意すべ
きである。
本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の治療に有用な薬剤組成
物中で使用することが意図されている。
式Iで示される化合物(以下、活性成分と称する)の治療効果に必要な量は、も
ちろん、そσ化合物、投与方法および処置するホ乳動物のいずれによっても変化
する。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与するこ
とができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全
身的疾病の治療に好ましい投与経路である。転置のような皮膚病の治療において
は、局所または経腸の形態が好ましい。
喘息のような呼吸器疾患の治療jこおいては、エアロゾルが好ましい。
活性成分を原料化合物として単独で投与することが可能であるが、薬剤製剤とし
て投与することが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤のI ppm〜
0.1重量%である。
「用量単位」とは、単位量、すなわち扱いおよび包装が簡単な、患者に投与し得
る単−用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤も
しくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意味
する。
動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許
容し得る担体、および要すれば他の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の
成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」もので
なくてはならない。
製剤には、例えば、経口、直腸、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、
関節内および局所投与に適当な形態の製剤が含まれる。
製剤は、用量単位形態で提供されることが好ましく、薬学分野でよく知られてい
るいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を1種またはそれ
以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活
性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、
次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成型することlJよって調製される。
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプ
セル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の剤形:散剤もし
くは顆粒剤の剤形;水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤の剤
形二または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の剤形であり得る。活性成分を、
巨丸薬、砥削またはペーストの形態で投与してもよい。
錠剤は、活性成分を、要すれば1種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または
成形することによって東遺し得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末または顆
粒のような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表
面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は
、適当な機械中で、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤
で湿潤させて成形することによって製造し得る。
直腸投与用製剤は、活性成分および担体(例えばカカオ脂)を組み合わせた坐剤
の形態、または浣腸の形態であってよい。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤(好
ましくは、被投与体の血液と等張である)から成る。
関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の
形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であフてよい。
活性成分を関節内および眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生
分解性ポリマー系を使用してもよい。
局所投与に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ロー
ンジン剤、アプリガンド剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、
軟膏剤またはペースト;または溶液剤もしくは懸濁剤、例えばドロップ剤を含む
。
喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザ−から投与される
粉末のセルフ−プロベリング剤または噴霧剤の吸入を使用し得る。分散時の製剤
の粒子サイズは、10〜100μであることが好ましい。
このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細かく粉砕した粉末またはセ
ルフ−プロベリング・パウダー−−デイスベンシング剤の形態であることが最も
好ましい。セルフ−プロペリング溶液および噴霧製剤の場合は、所望の噴霧性を
有する(すなわち、所望の粒子サイズの霧を形成し得る)バルブを選択するが、
または活性成分の粒子サイズを調節して懸濁粉末として組み合わせることによっ
て効果を達成することができる。これらのセルフ−プロベリング剤は、パウダー
−ディスペンシング剤または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として投与する
製剤であってよい。
セルフ−プロベリング・パウダー−ディスペンシング剤は、好ましくは、固体活
性成分の分散粒子、および大気圧における沸点が18℃以下の液体プロペラント
を含んで成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが知られているいず
れのプロペラントであってもよく、1種またはそれ以上のC,−C@−アルキル
炭化水素らしくはハロゲン化C,−C,−アルキル炭化水素またはその混合物、
特に好ましくは塩素化およびフッ素化C、−Ce−アルキル炭化水素を含んで成
っていてよい。通例、プロペラントは製剤の45〜999w/W%を占め、活性
成分は製剤のI ppm〜0.Iw/v%を占める。
前記成分に加えて、本発明の製剤は、1種またはそれ以上の追加の成分、例えば
賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキ
シベンゾエートのような保存剤(抗酸化剤を含む)、乳化剤などを含有し得る。
本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の治療活性化合物を更に
含有し得る。
本発明は更に、前記病態の1種に罹患している患者を治療する方法にも関し、該
方法は、治療を要する患者に、式Iで示される化合物の1種またはそれ以上の有
効量を、単独で、または前記病態の治療において通例適用される他の治療活性化
合物の1種またはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合
物および/または他の治療活性化合物による治療は、同時に、または間隔をおい
て行い得る。
全身的疾患の治療において、式■の化合物を1日当たり0.1〜100μg、好
ましくは0.2〜25μgの用量で投与する。皮膚病の局所治療においては、式
Iの化合物を0.1〜500μg/g、好ましくは1〜100μg/g含有する
軟膏、クリームまたはローションを投与する。経口組成物は、式Iの化合物を用
量単位当たり0゜05〜50μg、好ましくは0.1〜25μg含有する錠剤、
カプセル剤またはドロップとして調製することが好ましい。
本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説明するが、本発明はそれら
に制限されるものではない:例示の化合物Iを第1表に挙げる。製造例に記載の
図式Iの中間体は、第2表中の番号および対応する式によって識別される。
核磁気共鳴スペクトル(300MHz)では、化学ソフト値(δ)は、内部テト
ラメチルシラン(δ=0)またはクロロホルム(δ=7.25)に対して、ジュ
ウテリオクロロホルム溶液について示す。範囲を示していない場合には(s−一
重項、b=ニブロード、およその中心点で示されるか(二重項(d)、三重項(
1)、四重項(q))、または示されていない(s)多重積の値を記載する。結
合定数(ス)は、ヘルツで示し、しばしば最も近い単位に近似する。
エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾燥した。THFは、ナトリ
ウム−ベンゾフェノンで乾燥した。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさ
す。反応は、特記しない限り室温で行った。処理方法は、特定の溶媒(または有
機反応溶媒)による希釈、水および次いで塩水による抽出、無水MgSO4によ
る乾燥並びに減圧濃縮を行って残渣を得ることを含む。
$1!1:例示化合物1(Rは式■で示される)第2表:
第2表(続き:
N、N−’)ylチルホルムアミド(+501i:)中の1(S)、3(R)−
ビス−(t−ブチルジメチルンリルオキシ:)−20(S)−ポルミル−9゜1
0−セコプレグナ−5(E)、(7E)、10(19)−トリエン(3,449
,6ミリモル)(±)の溶液に、1.4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタ
ン(60019,53ミリモル)、酢酸第二銅1永和物(90J1g、0゜45
ミリモル)および2.2°−ビビリノル(721Ig、0.45ミリモル)を加
えた。よく撹拌した溶液に、40℃で6日間、空気を通した。
反応混合物を酢酸エチル(500+7りで希釈し、水(2x t 00mff)
および塩化ナトリウム飽和水溶液(3X 50wQ)で抽出し、Mg5Oaで乾
燥した。酢酸エチルを留去し、固体残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶
出剤は石油エーテル中の10%エーテル)により精製し、て、標記化合物を得た
。
NMR: δ=0.037(e、3H)、0.043(s、3H)、0.056
(s、6H)、0.49(s、3H)、O,g4(s、9H)、0.89(g。
9H)、1.5−2.30(a、+3H)、2.13(s13H)、2.55(
ddS IH)、2.70(t、IH)、2.89(bd、I H)、4.21
(■、lH)、4.52(II、IH)、4.94(+l、IH)、4.98(
m、IH)、5.83(dS IH)、6.43 (d、f H)ppm。
製造例2;化合物3およびその206−異性体化合物2(製造例I03.I09
.5.5ミリモル)をテトラヒドロフラン(140112)に溶解し、水素化ホ
ウ素ナトリウム(0,359,3,3ミリモル)を加えた。次いで、メタノール
を15分間にわたって滴下した。反応混合物を20分間撹拌後、酢酸エチル(5
60+1りで希釈した。溶液を、水(5x I 50xQ)および塩化ナトリウ
ム飽和水溶液(1501C)で抽出し、M g S O4で乾燥し、蒸発させて
、無色油状物を得た。この油状残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、溶出
剤は石油エーテル中の15%酢酸エチル)およびメタノールからの結晶化により
精製して、主を得た。
NMR: δ=0.05(11+、12H)、0.62(s、3H)、0.86
(s、9H)、0.89(s、9H)、1.10−2.10(m、14H)、!
+5(d、3H)、2.30(bd、IH)、2.53(ddl 1H)、2.
89(ffi、IH)、2.89(m、IH)、3.71(m、IH)、4.2
1(m、IH)、4.52(m、I H)、4.93(lIl、If−()、4
.98(m、11()、5.81(d% IH)、6 、45 (d、l H)
pp+*。
極性の大きい方の2O9=異性体を含有するフラクションを蒸発させて無色の残
渣を得、これをメタノールから結晶化した:NMR,δ−0,052(bd、1
2H)、0.54(s、3H)、0.85 (s、9 H)、0.89(s、9
H)、1.22(d、3H)、1.20−2゜10(■、14H)、2.30(
bd、l H)、2.55(ddS IH)、2.87(s、IH)、 3.7
2(s、 IH)、 4.21(a、IH)、 4.52(m、IH)、 4.
94(bs、 IH)、 4.98(m、IH)、5.82(d、 IH)、6
、44 (d、I H)pp+s0乾燥テトラヒドロフラン(10ff12)
中の化合物3(561u、1ミリモル)の溶液に、水酸化カリウム(0,709
,1049モル)、18、−クラウン−6(40u)および2−(6−ブロモ−
2−メチル−2−ヘキシルオキシ)−テトラヒドロ−4H−ビラン(ml造例5
a)(2,7g、1049モル)を加えた。混合物を週末の間、激しく撹拌し、
反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。
残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の10%エー
テル)により精製して、+4を無色油状物として得NMR: δ−0,054(
m、12H)、0.54(s、3H)、0.86(s、9H)、0.88(s、
9H)、1.07(dS J=6.3H)、1゜17 (s、3 H)、1.1
9(s、3H)、1.15−1.95(m、23H)、2.02(t、IH)、
2 、20 (bd% IH)、2.30(bd、IH)、2゜53 (dd、
I H)、2.85(s+、IH)、3.10−3.30(!@、2H)、3.
40(+a、I H)、3.55(a、IH)、3.93(転 IH)、4,2
0(m、I)()、4.51(m、IH)、4.69(m、IH)、4 、93
(m、IH)、4.98(mS I H)、5.79(d、J = 11、I
H)、6.45(d、J =H,I H)ppm0
窒素雰囲気中、パイレックス(P yrex)フラスコ内のノクロロメタセン(
200mg、1.1ミリモル)およびトリエチルアミン(1m)の溶液に、高圧
紫外線ランプ、タイプTQ150Z2[ハナウ(Hanau)]の光を、室温で
30分間照射した。溶液を濾過し、減圧濃縮して、粗中間体(化合物■、図式L
R”=5−(テトラヒドロ−4−H−ビラン−2−イルオキシ)−5−メチル
−1−ヘキシル)を得た。これをテトラヒドロフラン(THF)(15N+2)
に溶解し、テトラ−n−プチルアンモニウムフルオリド3水和物(1,059,
3,3ミリモル)を加えた。溶液を、窒素雰囲気中で1時間、60℃に加熱した
。冷却後、反応混合物を、酢酸エチル(50JIQ)および炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液(1(1りに分配した。有機相を水(10n)で洗い、乾燥し、濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー(100g、シリカゲル、溶出剤は石油エーテ
ル中の50%酢酸エチル)により精製して、所望の化合物を得た。
NMR1δ=0.56(s、3H)、1.07(d、3H)、1.18(s、3
H)、1.20(s、3H)、1.1−2.05(s、24H)、2.17(b
d、IH)、2.30(dd、 I H)、2.57(dd、 I H)、2.
81(載IH)、3.10−3.30(@、2H)、3.42(載 IH)、3
.56(@、IH)、3.93(鴎、IH)、4.22(m、3H)、4.41
(*、IH)、4.70(m、 I H)、5.00(bs、 I H)、5.
33(bs、 I H)、5.99(d、I)()、6 、39 (d、I H
)ppm。
乾燥エーテル(I001jI2)中のエチル5−ブロモペンタノエート(18、
7xQ)の撹拌した水冷溶液に、乾燥エーテル(2ooRQ、)中のマグネシウ
ム(+09)およびヨウ化メチル(25me)から調製したグリニヤール試薬の
濾過した溶液を、1時間にわたって滴下した。水浴上で更に30分後、反応混合
物を30分間で室温に昇温し、次いで、水(200xlり中の塩化アンモニウム
(309)の撹拌した水冷溶液に注いだ。激しい反応が鎮まった後、エーテル相
を分離し、水相を更にエーテルで抽出した。合したエーテル相を、水および塩化
すl・リウム飽和水溶液で連続して洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して、粗中間体
(6−ブロモ−2−メチル−2−ヘキサノール)を淡黄色油状物として得た。こ
れをジクロロメタン(100111υに溶解し、次いで、3.4−ジヒドロ−2
H−ビラン(8,9xe)およびピリジニウムp−トルエンスルホオート(0,
89)を室温で加えた。1時間後、反応溶液をエーテル(2,50zQ)で希釈
し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(150m9)、水(100jIC)t=j
ヨヒ塩化ナトリウム飽和水溶1(100N+りで連続して抽出した。乾燥し、溶
媒を減圧除去した後、生成物をクロマトグラフィー(1509シリカゲル、溶出
剤は石油エーテル中の10%エーテル)により精製して、所望の化合物を無色油
状物として得た。
NMR: (5=1.20(8,3H)、1.22(s、3H)、1.40−1
.95(鱗、12H)、3.42(t、2H)、3.94(転 IH)、3゜4
5(m、IH)、 4.72(m、IH)ppm。
製造例5aと同様の方法を用いて、4−ブロモブタノエートと、ヨウ化エチルか
ら誘導したグリニヤール試薬とから、標記化合物を製造した。
NMRは構造に一致。
ジクロロメタン(340jl12)中のジエチルイソブチリルメチルホスホネー
ト(229)、テトラブチルアンモニウムプロミド(4g)およびトリメチルア
セトアルデヒド(13112)の溶液に、4N水酸化ナトリウム水溶液(140
i+Q)を加えた。この混合物を一晩撹拌し、水で希釈後、有機相を処理した。
次いで、中間体5−オキソ−2,2,6−ドリメチルー3(E)−へブタンを、
蒸留により単離した(b、9.45−48℃70.1@Bar)。メタノール中
の塩化セリウム■の0.4M溶液(901ρ)中の中間体(5g)の撹拌した水
冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1,49)を少しずつ加えた。10分後、
混合物を処理(酢酸エチル)して、標記化合物を油状物として得た。
NMR: δ−=0.87(d、3H,J=6.8)、1.02(g、9H)、
1.50(bs、IH)、1.70(m、IH)、 3.77(bt、 IH)
、5 。
36(dd、IH,J=7.4および15.7)、5.65(dd、IH,J=
15.7および0.8)。
匡:このラセミ化合物を、シャープレス(S harpless)の動力学的分
割法[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(J。
/ls+er、 Che+a、 Soc、 )l 981、l 03.6237
]を用いて分割して、S型((−)−酒石酸ジイソプロピルを使用)またはR型
((+)−酒石酸ジイソプロピルを使用)を得た。このような分割した形態を、
ラセミ化合物を側鎖形成ブロックに変換し、次いで実施例2の目的化合物に変換
するための、本明細書に記載の手順における下記工程の出発物質として使用し得
る。
ジメチルホルムアミド(50ffl+)中の5−ヒドロキシ−2,2,6−ドリ
メチルー3(E)−ヘプテン(製造例6X4.5g)、イミダゾール(5g)お
よびt−ブチルジメチルシリルクロリド(5g)の溶液を1時間撹拌した。処理
(エーテル)および蒸留により、中間体5−(t−ブチジメチルンリルオキシ)
−2,2,6−1−ジメチル−3(E)−ヘプテンを油状物として得た。(b、
p、 65−69℃10.03mBar)。
メタノール(100x(j)およびジクロロメタン(320,wQ)中の中間体
(7g)の−70℃の溶液を、反応が完了したと判定(t Ic分析)されるま
でオゾン化酸素で処理(40分間)し、その後、トリフェニルホスフィン(9g
)を加え、反応混合物を室温に昇温した。処理(ジクロロメタン)および蒸留に
より、標記化合物を油状物として得た。b、p。
45−48°C/ l mB arO
NMR: δ−0,04(s、6H)、0.90(d、3H)、0.92(s。
9H)、0.95(d、3H)、2.01(m、IH)、3.70(dd、1.
H。
J=4.8および2.1)、9.58(d、、IHSJ=2.1)。
THFC4RQ’lおよびエタノール(8肩Q)中の3−メチル−2−(t−ブ
チルジメチルシリルオキシ)ブタナール(製造例7)(0,59)の撹拌した水
冷溶液を、水素化ホウ素ナトリウム(0,1g)で処理した。
20分後、反応混合物を処理(酢酸エチル)して、中間体3−メチル−1−(t
−ブチルジメチルシリルオキソ)−1−ブタノールを油状物として得た。これを
ジクロロメタン(5xQ)に溶解し、0℃に冷却し、ピリジン(0,5+y□お
よびトリフルオ、ロメタンスルホン酸無水物(0,Flりで処理した。1時間撹
拌後、反応混合物を処理(エーテル)して、Ili記化金化合物状物として得た
。
NMR: δ−0,07(s、3H)、0.08(s、3H)、0.90(s、
9H)、0.90(d、3H)、0.93(d、3H)、1.84(sS IH
)、3.75(n、IH)、4.34(ddl 1H,J=9.9および6.8
)、4.43(d、奮HS J=9.9および38)。
−製造例9: 1(S)、3(R)−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)
−20(R)−(3’−メチル−2°−し−ブチルジメチルシリルオキシTHF
(4峠)中の化合物3(0゜24g)、18−クラウン−6(40肩9)および
カリウムt−ブトキシド(0,159)の撹拌した溶液を、3−メチル−2−t
−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)
ブタン(製造例800.39)で処理した。15分後、反応混合物を処理(エー
テル)し、残渣をクロマトグラフィー(ノリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の
2%エーテル)により精製して、標記化合物を、ジアステレオマー(2°位にお
けるエピマー)のほぼ等量の混合物として得た。
NMR: δ−0,0−0,12(i、I 8H)、0.53および0.54(
2s、3H)、0.60−2.65(m、 52H)、2.87(m、IH)、
3.17(m、1 )4)、3.23(m、IH)、3.44(m、IH)、3
.55 (mSI F−()、4.21(m、L H)、4.53(m、IH)
、4.93(m。
IH)、4.98(m、IH)、5.80(dS IH%J=11.4)、6゜
46(d、IH,J=11.4)。
製造例10 : j (S)、 3 (R)−ノヒドロキシー20(R)二(2
゛−ヒドロキシ−3゛−メチル−1°−ブトキシ)−9,10−セコプレグナ−
5(E)、7(E)、10(1,9)−)リエン(化合物34)T HF (5
zQ’)中の1 (s)、 3 (R)−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−20(R)−(3’−メチル−2′−t−ブチルジメチルシリルオキシー
1°−ブトキン)−9,10−セコプレグナ−5(E)、7(E)、 I O(
19)−トリエン(化合物680.29)およびテトラブチルアンモニウムフル
オリド(0,79)の撹拌した溶液を、窒素雰囲気中、60℃に1時間加熱した
。冷却後、反応混合物を処理(酢酸エチル)した。クロマトグラフィー(ソリカ
ゲル;溶出剤は酢酸エチル)により精製して、標記化合物を得た。
NMR: δ−0,04および0.60(2g、3H)、0.92(d、3HS
J=6.9)、0.98(d、3HS J=6.9)、1.05−2.70(+
n120H)、2.86(m、2H)、3.13−3.63(a、5H)、4.
22(m、IH)、4.48(+sS IH)、4.97(転 IH)、5.1
2(m、IH)、5.87(d、l H% J=11.4)、6.57(d、I
H。
オキシ]−20(R)−(3−メチルブタ−2−エン−1−イルオキシ)−9,
10−セコプレグナ−5(E)、7(E)、10(19)−トリエン(化合物4
)
乾燥THF(10xQ)中の化合物3(0,619)の溶液に、水酸化カリウム
粉末(1,2g)、18−クラウン−6(80所)および3.3−ジメチルアリ
ルプロミド(2,29)を加えた。室温で24時間撹拌後、混合物をエーテルお
よび水に分配した。エーテル相を塩水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して、油状
物を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル:溶出剤は石油エーテル中の2%〜
5%のエーテル)により精製し、次いでメタノールから結晶化して、4を針状物
として得た。
NMR: δ=0.05(bs、12H)、0.55(sl 3H)、0.86
(s、9H)、0.89(s、9H)、1.10(d、3H)、1.65(a、
3)1)、1.72(m、3l−()、1.05−1.82(転 10H)、1
.90(m、IH)、2.03(bt、IH)、2.14(+n、IH)、2.
30(m。
目1)、2.54(dd、iH)、2.87(m、IH)、3.30(i、IH
)、3.78(ffi、IH)、4.0?(L IH)、4.21(+、IH)
、4.52(m、IH)、493(常、IH)、4.98(m、IH)、5.3
3(m。
IH)、5.80(d% IH1J=1!、5)、6.46(d、If−IS
J=オキシコ−20(R)−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブトキシNB
・この製造例は、側鎖の官能基の効果的な変更を可能にするための、SO1〜付
加物としての■のトリエン系の保護を説明するものである。
数滴のエーテル中の化合物4(100x9)の溶液を、液体二酸化イオウC3x
Q)により、−10℃で処理した。撹拌した混合物を穏やかな窒素気流中で自然
に昇温させ、30分後、残留する揮発性物質を回転蒸発器で除去した。残渣をT
HF(2z12)に溶解し、水(1村)中の酢酸水銀11(100mg)の溶液
にT HF (1z(りを加えることによって調製した混合物で処理した。反応
混合物を5℃で18時間撹拌した後、3N−NaOH(3z(りおよび次いで3
N−Na0 H(2xQ)中のNaB H4(0、059)の溶液で処理した
。酢酸エチルを加え、混合物をセライトで濾過した。有機相を塩水で洗い、乾燥
し、減圧下に濃縮してゴム状物を得た。これを、炭酸水素ナトリウム(0,2g
)と共に96%エタノール(4111)中に溶解/懸濁させ、その撹拌した混合
物を、窒素雰囲気中で80分間加熱還流した。冷却後、酢酸エチルを加え、混合
物を水で抽出した。有機相を水洗した。有機相を塩水で洗い、乾燥し、減圧下に
濃縮して残渣を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤は石油エーテル
中の5%〜30%エーテル)により精製して、7を得た。
NMR:δ=0.05Cts、12H)、0.54(sl 3H)、0,85(
l!、9H)、0.89(g、9H)、1.)3(d、3)1)、1.22(r
、、3H)、1.23(s、3H)、1.00−2.20(m、15H)、2.
30(bd、IH)、2.53(dd、IH)、2.86(m、IH)、3.2
7(mS IH)、3.45(m、IH)、3.55(s、IH)、3.83(
帛、ll−1)、4.21(m、IH)、4.52C転 I H)、4.93(
mS IH)、4.98(m、IH)、5.79(d、IH,J=11.4)、
6.、45 (d、I H。
J=11.4)。
オキシ]−20(R)−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブトキシパイレッ
クスフラスコ内の、アントラセン(20u)およびトリエチルアミン(50ug
)を含有するジクロロメタン(4m!Q)中の化合物7(40x9)の溶液に、
窒素雰囲気中、高圧紫外線ランプ(タイプTQ150Z2(ハナウ)からの光を
、15℃で30分間照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して残渣を得
た。クロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の30%エーテ
ル)により精製して、21を得た。
NMRは構造に一致。
製造例i4:化合物+ 1 (R,’=4−(テトラヒドロ−4H−ビラノー2
−イルオキシ)−4−エチル−!−ヘキシル)乾燥テトラヒドロフラン(101
12)中の化合物3(561u、1.0ミリモル)の溶液に、カリウムt−ブト
キシド(0,49,3,6ミリモル)、18−’)ラウン−6(80319)お
よび2−(6−ブC7%−3−4チル−3−へキシルオキシ)−テトラヒドロ−
4H−ピラン(製造例5bX1.089.3.68ミリモル)を加えた。混合物
を一晩撹拌し、酢酸エチル(60111)で希釈した後、水(3x l 0tf
f)および塩化ナトリウム飽和水溶液(10ff)で洗い、MgSO4で乾燥し
、減圧下に濃縮した。次いで、化合物をクロマトグラフィー(+509シリカゲ
ル、溶出剤は石油エーテル中の10%エーテル)により精製して、所望の化合物
を無色油状物として得た。
NMR: δ=0.05(m、l 2H)、0.55(s、3H)、o、82(
m、6H)、0.86(s、9H)、0.89(s、9H)、1.07(d、3
H)、J −6)、1.0−2.1(ml 25H)、2.03(dt、 IH
)、2 。
18(bd、IH)、2.30(bd、l H)、2.54(dd、I H)、
2.87(bd、IH)、3.12(m、IH)、3.25(m、IH)、3.
42(m、IH)、3.55(m、IH)、3.95(mS IH)、4.21
(+、I H)、4.52(m、 I H)、4.68(m、IH)、4.92
(bs、 目()、4.98(bs、 IH)、5.79(dSIH,J=11
)、6.46(d、 11−1゜J = 1 1 )ppm。
11i例15: 化合物10(R’=4−Cテトラヒドロ−4H−ピラン−2−
イルオキシ)−4−エチル−1−ペンチル)2−(6−ブロモ−3−エチル〜3
−へキシルオキシ)−テトラヒドロ−4H−ピランの代わりに2−(5−ブロモ
ー2−メチル−2−ベンチルオキシ)−テトラヒドロ−4H−ビランを用い、製
造例14の方法に従って、所望の化合物を無色油状物として得た。
NMR: (5=0.05(11,12H)、0.55(s、3H)、0.86
(8,9H)、0.89(s、9H)、1.07(d、3H,J=6)、i、t
−9(s、3)()、1.20(s、3H)、0.9−2.0(m、21H)、
2゜03(m、fH)、2. I 6(bd、I F()、2.30(bd、I
F()、2.55(dd、IH)、2.87(bd、目0.3.15(転 1)
[)、3.25(m。
IH)、3.43(m、I H)、3.55(転 IH)、3.93(a、IH
)、4.21(転 IH)、4.52(m、IH)、4.71(転 IH)、4
.93(bs、IH)、4.98(bs、IH)、5.80(d、IH,J=I
I)、6.46(d、IH,J=I l)ppm0製造例16:化合物24(
R3=4−(テトラヒドロ−4H−ビラン−2−イルオキソ)−4−メチル−1
−ペンチル)ジクロロメタン(15zQ)中の、製造例15において製造した化
合物10(200tg、0.27ミリモル)、アントラセン(20(lyg、l
。
1ミリモル)およびトリエチルアミン(1滴)のパイレックスフラスコ内の溶液
に、窒素雰囲気中、高圧紫外線ランプ、タイプTQI50Z2(ハナウ)からの
光を、約10℃で30分間照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ク
ロマトグラフィー(30gシリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の50%エーテ
ル)により精製して、所望の化合物を無色油状物と12で得た。
NMR: δ=0.05(o+S 12H)、0.53(s、3H)、0.87
(m、188)、1.06(d、3H,J=6)、I 、 1 g (s、 3
H)、1゜20(6、3H)、 1.0−1.9(s、2 1H) 、 1
.9 8(bt、I H) 、2.16(m、2H)、2.43(dd、I H
)、2.82(bd、 I H)、3゜18(鋤、IH)、3.24(+*、I
H)、3.43(*、IH)、3.53(s。
IH)、3.93(m、IH)、4.18(m、11−0.4.36(ta、I
H)、4.70(m、IH)、4.85(bsS IH)、5.16(bs、I
H)、5゜99(d、IH,J=i I)、6.24(d、IH%J = t
I )ppm。
製造例15において製造した化合物!0の代わりに、製造例14において製造し
た化合物IIを用い、製造例16の方法に従って、所望の化合物を無色油状物と
して得た。
NMR: δ=0.05(m、12H)、0.53(s、3H)、0.82(m
、6H)、0.87(g、18H)、1.06(d、3H,J=6)、1゜0−
1.9(載25H)、1.98(bt% IH)、2.19(m、2H)、2.
44(dd% IH)、2.82(bdS IH)、 3.12(s、IH)、
3 。
25(m、IH)、3.43(■、IH)、3.55(m、IH)、3.93(
m、1)()、4.18(載 IH)、4.36(載 IH)、4.69(s、
IH)、4.85(bs、IH)、5 、1.6 (bs、IH)、5.99(
d、IH,J=I+)、6.24(d、IHSJ=11)pps。
製造例18・化合物15(R3=5−トリメチルシリルオキシ−5乾燥テトラヒ
ドロフラン(IMり中の3(561zy、1.0ミリモル)の溶液に、カリウム
t−ブトキシド(0,65g、5.8ミリモル)、18−クラウン−6(120
1g)および6−ブロモ−2−メチル−2−トリメヂルシリルオキシヘキサン(
+、4xC150ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、処理(エー
テル)した。粗生成物をクロマトグラフィー(40gノリカゲル、溶出剤は石油
エーテル中の2%エーテル)により精製して無色油状物を得、これをメタノール
から結晶化した。
m、p、: 75.5−77.5℃。
NMR: δ−0,05−0,09(II、21H)、0.55(s、3H)、
0.86(s、9H)、0.89(s、9H)、1.07(d、3H)、1.1
8(s、6H)、1.15−2.0(m、+78)、2.02(t、IH)、2
゜17(d、II()、2.31(d、IH)、2.55(dd、IH)、2.
85(bd、IH)、3.+ 5(m、l )()、3.26(m、IH)、3
.56(m、1H)、 4.2 1(m、 I H)、 4.53(m、IH)
、 4.93(bs、IH)、4.99 (bs、l H)、5.79(d、I
H)、6.46 (dSI H)ppm。
乾燥テトラヒドロフラン(101Q)中の化合物3(561u、1.0ミリモル
)の溶液に、カリウム1−ブトキシド(0,459,4,0ミリモル)、18−
クラウン−6(8019)および7−ブロモ−3−エチル−3−トリメチルシリ
ルオキシーへブタン(,0,44xQ、1.5モル)を加えた。反応混合物を4
時間撹拌し、処理(酢酸エチル)した。
粗生成物をクロマトグラフィー(1009シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中
の5%エーテル)により精製して無色油状物を得、これをメタノールから結晶化
した。
n+、p、: 70.5−72.5℃。
NMR: δ=0.04−0.10(+a、21H)、0.55(s、3H)、
0.80(dt、6H)、0.86(s、9H)、0.89(s、9H)、1.
07(d、3H)、1.43 (dq、 4 H)、1.00−1.96(s%
17H)、2.04(bt、IH)、2.17(bd、I H)、2.30(
bd、IH)、2゜55 (dd、I H)、2.86(bd、IH)、3.1
5(m、I H)、326(ml 1H)、3.58(m、11−()、4.2
1(n+、IH)、4.52(m、IH)、4.93(m、l H)、4.98
(II、IH)、5.80(dS IH,J−Il、3)、6.46(d、I
H,J = 11.3)ppm0乾燥ジクロロメタン(100x(j)中の6−
クロロ−ヘキサン−1−オール(6,8xQ、75.4ミリモル)の溶液に、t
−プチルノメチルンリルクロリド(12,59,83ミリモル)およびイミダゾ
ール(10219,150ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した
。処理(ジクロロメタン)および蒸留により、標記化合物を油状物として得た。
b、p、: 130−134°C/l 2mBar。
NMR: δ−0,03(s、6H)、0.88(s、9H)、1.2’l−1
,60(m、6H)、1.77(転 2H)、3.52(t、2H)、3.59
(t、2H)ppm0
アセトン(70XC)中のヨウ化ナトリウム(13,59,90ミリモル)およ
び1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−クロロ−ヘキサン(製造例2
0)(8,35g、22ミリモル)の溶液を一晩還流した。反応混合物を室温に
冷却し、濾過した。濾液を処理(ヘキサン)して、所望の化合物を黄色油状物と
し7て得た。
NMR: δ−0,03(s、6H)、0.88(s、9H)、1.22−1.
60(m、 6 H)、1.82(s、2H)、3.18(t、2H)、3.5
9((,2H)ppm。
乾燥テトラヒドロフラン(81(り中の化合物3(516x9.0.9ミリモル
)の溶液に、カリウム(−ブトキシド(0,659,5,8ミリモル)、18−
クラウン−6(1001g)および+−1−プチルジメチルンリルtキン)−e
−ヨー)’−A44:z(製造例2181.70xI2.5ミリモル)を加えた
。混合物を一晩撹拌し、処理(エーテル)した。
粗生成物をクロマトグラフィー(1009シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中
の30%トルエン)により精製して無色油状物を得、これをメタノールから結晶
化した。
讃、p、+84−87℃。
NMR: δ−0,03(s、6H)、0.06(s+% 12H)、0.54
(s、3H)、0.86(s、9H)、0.87(s、9H)、0.89(s、
9H)、!、07(d、3H)、1.10−1.82(m、I 88)、■、9
2(’m、I H)、2.03(bt、IH)、2.14(bd、I H)、2
.30(bd。
IH)、2.52(dd、IH)、2.87(m、IH)、3.22(m、2H
)、3.55(m、I H)、3.58(t、2+−1)、4.21 (m、l
H)、4.52(m、IH)、4.93(m、I H)、4.98(M、IH
)、5.1110(d。
IHSJ=+ 1.4)、6.46(d、I H,J = I + 、4)pp
m0ジクロロメタン(12m+C)中の、製造例22において製造した化合物1
7(238+9.0.3ミ’Jモル)、77トラセ7(15019,0゜8ミリ
モル)およびトリエチルアミン(2滴)のパイレックスフラスコ内の溶液に、窒
素雰囲気中、高圧紫外線ランプ、タイプTQt50z2(ハナウ)からの光を1
5℃で30分間照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラ
フィー(4o9シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の10%エーテル)により
精製して、所望の化合物を無色油状物として得た。
NMR: δ−0,03(s、6H)、0.04(―、6H)、0.05(s、
6H)、0.53(s、3H)、0.86(s、9H)、0.87(s、9H)
、0.88(s、9H)、1.06(d、3H)、1.00−2.30(m、2
2H)、2 .4 4 (dd、 l H)、2.8 2(bdl 1 H)、
3.2 0(自、2H)、3.55(m、IH)、 3.58(t、2H)、
4.18(m、IH)、 4.36 (m、I 1()、4.86(@、IH
)、5.16(*、I H)、5.99(d。
IH,J=11.3)、6.24(d、IH,J=11.3)ppIl105−
エチル−1−へブチル)
ノクロロメタン(15ff□中の、製造例19において製造した化合物16(3
00肩9.0.4ミリモル)、アントラセン(300mg、1゜7ミリモル)お
よびトリエチルアミン(1滴)のパイレックスフラスコ内の溶液に、窒素雰囲気
中、高圧紫外線ランプ、タイプTQ150Z2(ハナウ)からの光を15℃で4
5分間照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー(
15gンリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の30%トルエン)により精製して
、所望の化合物を無色油状物として得た。
NMR: δ−0,05(s、6H)、0.06(s、6H)、0.08(s。
9H)、0.54(s、3H)、0.80(ds、6H)、0.87(s、18
H)、1.07(d、3H)、1 .4 3 (dq、4 H)、1.00−2
.25(m、20H)、2.45(dd、I H)、2.82(bd、I H)
、3.15(s、IH)、3.24(m、IH)、3.57(m、IH)、4.
18(m、l H)、4.35(s、IH)、4 、86(iSI H)、5.
16(a、IH)、5.99(d、IH%J=I1.3)、6.24(d、IH
,J=11.3)ppm。
製造例25:仮1艷28(R’=5−トリメチルシリルオキシ−5ジクロロメタ
ン(175mC)中の、製造例18において製造した化合物15(3,509,
47モル)、アントラセン(2,29,12ミリモル)およびトリエチルアミン
(0,5iQ)のパイレックスフラスコ内の溶液に、窒素雰囲気中、高圧紫外線
ランプ、タイプTQ150Z2(ハナウ)からの光を15℃で2時間照射した。
反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー(75gシリカゲル
、溶出剤は石油エーテル中の5%エーテル)により精製して、所望の化合物を無
色油状物として得た。
NMR: δ =0.05−0 。10(讃、21 H)、 0.54(s、
3H)、0.87(s、18H)、1.06(d、3H)、1.18(s、6H
)、1゜15−1.90(m、 17H)、1.99(t、 IH)、2.15
(m、IH)、2.17(m、 IH)、 2.4 4 (dd% 1’H)、
2.81(騰、1)()、 3.20(a+、2H)、 3.56(霧、IH
)、 4.1 8(ml 1 H)、 4.36(s、IH)、4.86(bd
、I H)、5.16(bs、目0.5.98(d、1H)、6.23(d、I
H)ppm。
乾燥テトラヒドロフラン(20+12)中の化合物3(1,689,3ミリモル
)、18−クラウン−6(600+9)および6−ブロモ−3−エチル−3−ト
リメチルノリルオキシーヘキサン(2,53xQ、9ミリモル)の窒素雰囲気中
で撹拌した溶液に、乾燥テトラヒドロフラン(1510中のカリウムt−ブトキ
シド(1,95y、17ミリモル)の溶液を、40分間にわたってンリンジから
滴下した。得られた溶液を45分間撹拌し、処理(ヘキサン)した。粗生成物を
クロマトグラフィー(140gノリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の30%ト
ルエン)により精製して無色油状物を得、これをメタノールから結NMR: δ
=0.05−Q、l(ml 21H)、0.55(s、3H)、0.80(dt
、6H)、0.86(s、9H)、0.89(s、9H)、1.07(d、3H
)、1.10−2.05(s、20H)、2.18(d、IH)、2.30(d
、IH)、2.54(dd、IH)、2.86(bd、IH)、3゜12(m、
IH)、32.5(mS 1.H)、3.55(*、1.H)、4,21(*、
IH)、4.52(s、IH)、4.93(bs% IH)、4 、98 (b
s。
IH)、5.79(d、IH)、6 、46 (dSI H)ppm0ジクロロ
メタン(70112)中の、製造例26において製造した化合物!2(1,09
,1,3ミリモル)、アントラセン(1,09,5,6ミリモル)およびトリエ
チルアミン(3滴)のバイレックスフラスコ内の溶液1.?、窒素雰囲気中、高
圧紫外線ランプ、タイプTQ150Z2(ハナウ)からの光を15℃で55分間
照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー(35g
シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の2%エーテル)により精製して、所望の
化合物を無色油状物として得た。
NMRδ=0.05−0.10(m、21H)、0.54(s、3H)、0.8
0(di、6H)、0.87(s、18H)、1.06(d、3H)、1゜0−
2.05(m、20H)、2.16(d、IH)、2.20(m、IH)、2.
43(dd、I H)、2.81(dd、I H)、3.12(m、IH)、3
゜24(mS IH)、3.55(m、I 1−D、4.18(o+、I H)
、4.35(II+S1 )()、4.85(bd、I H)、5.16(bs
、IH)、5.98(d。
1、H)、6 、23 (d、I H)99m0化合物3(561xQ、1ミリ
モル)、7−ブロモ−2−メチル−2−トリメチルンリルオキシーへブタン(1
、5x(i、4ミリモル)および水素化カリウム(0,6x(!、油中20%懸
濁液)の窒素雰囲気中で撹拌した混合物に、乾燥テトラヒドロフラン(AxQ)
中の18−クラウン−6(264B、1ミリモル)の溶液を、3分間にわたって
ンリンジから滴下した。得られた溶液を3時間撹拌し、処理(エーテル)した。
粗生成物をクロマトグラフィー(759シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の
5%エーテル)により精製して無色油状物を得、これをメタノールから結晶化し
た。
NMR: δ=0.06(Wl、12H)、0.08(s、9H)、0.54(
s、3H)、0.86(s、9H)、0.89(s、9H)、1.07(d、3
H)、1.18(s、6H)、1.00−1.83(mS18H)、1.90(
m、IH)、2.03(bt、IH)、2.15(bdSI H)、2.31(
bd。
IH)、2.55(dd、I H)、2.87(bdll H)、3.20(m
、IH)、3.53(m% IH)、4.21(+a、I H)、4.53(m
、IH)、4.93(献 IH)、4.98(s、IH)、5.80(d、I
H,J= 11.4)、4.46 (d、I H,J = 11.4)ppI1
10ppm0ジクロロメタン2)中の、製造例28において製造した化合物+8
(400■、0152ミリモル)、アントラセン(30019,1,7ミリモル
)およびトリエチルアミン(3滴)のバイレックスフラスコ内の溶液に、窒素雰
囲気中、高圧紫外線ランプ、タイプTQI50Z2(ハナウ)からの光を15℃
で30分間照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィ
ー(359シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の5%エーテル)により精製し
て、所望の化合物を無色ゴム状物として得た。
NMR: 6=0.05(m、l 2H)、0.08(s、9H)、0.53(
s、3H)、0.87(s、I 8H)、1.06(d、3H)、1.18(s
。
6H)、1.00−2.30(m、22H)、2.44 (dd、I H)、2
,81(bd、IH)、3.21(m、2H)、3 、54 (m、IH)、4
.18(m。
IH)、4.37(m、IH)、4.86(ml 1H)、5.17(m、I
H)、5.99(d、IH,J=+ 1.3)、6.24(d、IH%J=11
.3)1)fllRQ
乾燥ジクロロメタン(+00xρ)中の4−クロロ−ブタン−1−オール(I
0trQ、I OOミリモル)の溶液に、t−ブチルジメチルシリルクロリド(
208g、120ミリモル)およびイミダゾール(13゜61g、200ミリモ
ル)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。
処理(酢酸エチル)、蒸留により、標記化合物を油状物として得た。
b、p、: 89−92℃/ 12 mB ar。
NMR:δ=0.04(s、6H9,0,88(s、9H)、1.65(w、2
H)、1.84(+m、2H)、3.56(t、2H)、3.63(t、2化合
物3(561u、1ミリモル)、4−クロロ−1−t−ブチルジメチルシリルオ
キシーブタン(製造例30X1.5酎、5ミリモル)および水素化カリウム(0
,6zQ、油中20%懸濁液)の窒素雰囲気中で撹拌した混合物に、乾燥テトラ
ヒドロフラン(411の中の18−クラウン−6(2641g、1ミリモル)の
溶液を、2分間にわたってノリンジから滴下した。得られた溶液を3.5時間撹
拌し、処理(エーテル)した。粗生成物をクロマトグラフィー(75gシリカゲ
ル、溶出剤は石油エーテル中の5%エーテル)により精製して無色ゴム状物を得
、これをメタノールから結晶化した。
m、p、+91−96℃
NMR: δ=0.03(m、6H)、0.06(s、f 2H)、o、54(
s、3H)、0.86(s、9H)、0.88(s、9H)、0.89(s、9
H)、1 、06 (’d、 31−()、1.00−1.83(mS 14H
)、1.92(m、IH)、2.03(bt、IH)、2. + 4(bd、I
H)、2 、30 (bd。
IN)、2.54(dd、IH)、2.86(bd、IH)、3.23(m、2
H)、3.57(cld、I H)、3.61(t、2H)、4.21(m、I
H)、4.53(m、IH)、4 、93 (m、目])、4.98(m、I
H)、5.79(d、IHl、J=l+、4)、6.46(d、I H)、J、
= I l 、4)pp@。
4−クロロ−1−t−ブチルジメトキシ−ブタンを7−ブロモ−4−(1−プロ
ピル)−4−1−リメチルシリルオキシーへブタンに置き換えたことを除いては
、製造例3Iに記載の方法に従って化合物を製造した。
NMr(: δ=0.05(転 12H)、0.07(s、9H)、0.55(
S、3H)、0.86(s、9H)、0.87(a+、6H)、0.89(s、
9H)、1.07(d、3H)、1.00−1.85(m、22H)、1.91
(m、IH)、2.03(btS IH)、2.19(bdSI H)、2.3
0(bd。
IH)、2.55(dd、I H)、2.87(bd、I H)、3.11(転
2H)、3.25(ddl 1H)、3.55(t、IH)、4.22(m、
IH)、4.53(i、ll−1)、4.93(転 IH)、4.93(lI+
、IH)、4.98(m、IH)、5.80(d、IH,J=11.3)、6.
46 (d、1. H)、J = 11.3)ppm。
製造例33:j1含1> 5 (−R’二晃二!−天西二」二へ気と基λ4−ク
ロロー1−1−ブチルジメチルシリルオキシ−ブタンを1−ブロモ−5−メヂル
ーヘキサンに置き換えたことを除いては、製造例31に記載の方法に従)て化合
物を製造しjコ。
i、p、: 79.5−81 ’C0
NMR: δ−0,06(m、12H)、0.55(s、3.H)、0,85(
s、6H)、0.86(s、9.8)、0.89(s、9H)、!、、07(d
、3ト()、 1.00−1.85(m、!7H)、 1.91(簡、 IH)
、 2.03(bt、IH)、2.16(bd、IH)、2.31(bd、IH
)、2 、55 (dd。
IH)、2.87(bd、I H)、3.16(m、2H)、324(転 IH
)、3.55(s% IH)、 4.21(+、IH)、 4.53(厘、IH
)、 4.93(a、IH)、498(銅、IH)、5.80(d、IH,J=
11.4)、6.46(d、I H)1.J=11.4)p東。
製造例22において製造した化合物17を、製造例32において製造した化合物
13に置き換えたことを除いては、製造例23に記載の方法に従って化合物を製
造した。
NMR: 6−0.04(m、6H)、0.05(s、6H)、0.07(++
。
9H)、0.54(s、3H)、0.80−0.93(o+、24H)、1.0
6(d、3H)、1.00−2.07(m、24H)、2.19(+I+128
)、2.45(dd、I H)、2.82(bd、I H)、3.12(m、I
H)、324(m、2H)、3.55(m、I H)、4.18(m、I H)
、4.36(m。
IH)、4.86(m、H)、5.17(+、IH)、5.99(d、IH,J
=l+、2)、6.24(d、IHS J=11.2)ppm0製造例35:化
合物20 (R’= 5−メチル−1−ヘキシル)製造例22において製造した
化合物17を、製造例33において製造した化合物5に置き換えたことを除いて
は、製造例23に記載の方法に従って化合物を製造した。
NMR: δ−0,05(s、6H)、0.06(s16H)、0.53(8,
3■()、0.85(d、6H)、0.87(s、18H,106(d。
3H)、1.00−1.92(n、18H)、1.98(bt、lH)、2.1
8(m、2I4)、2.44 (dd、l H)、2.82(bd、I H)、
3.18(m、2H)、3.55(m、I)()、4.17(m、IH)、4.
36’(m、I)()、4.86(+n、IH)、5.16(m、IH)、5.
99(d、1.HSJ=11.3)、6.24(d、IH,J=11.3)pp
m。
製造例22において製造した化合物17を、製造例31において製造した化合物
9に置き換えたことを除いては、製造例23に記載の方法に従って化合物を製造
した。
NMR: δ−0,05(mS 188)、0.53(s、3H)、087(冑
、27H)、1.06(d、3H)、1.00−2.30(mS 18H)、2
.44 (dd、l H)、2.82(bdS IH)、3.22(m、2H)
、3゜57(mS IH)、3.61(t、IH)、4.18(s、IH)、4
.36(m。
IH)、4.86(m、I H)、5.17(m、IH)、5.99(dl 1
H。
J=11.3)、6.24(d、IHS J=11.3)ppm。
3.3−ジメチルアリルプロミドを2−シクロへキシリデン−1−ブロモエタン
(2,5g)に置き換え、製造例11の方法を用いて、この化合物(+0019
)を、製造例12の方法において化合物4に代えて、8を得た。
NMRは構造に一致。
製造例38:化合物22(R’=2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル
)
化合物7を化合物8に置き換え、製造例13の方法を用いて化合物を製造した。
NMRは構造に一致。
7−ブロモ2−メチル−2−トリメチルシリルオキシーへブタンを8−ブロモ−
2−メチル−2−トリメチルシリルオキシーオクタンに置き換え、製造例28の
方法を用いて化合物を製造した。
NMRは構造に一致。
この製造例において使用した8−ブロモ−2−メチル−2−トリメチルシリルオ
キシ−オクタンは、本出願人のPCT/DK89100079において低級同族
体の製造のために記載した方法と同様に製造した。
b、p、+ 92−95℃10..1+nHLN M R: δ−0,05(s
、9H)、1.18(s、6H)、1.2−1゜5(+++、8H)、1.85
(w+、 2H)、および3.40(t、2H)。
化合物18を化合物19に置き換え、製造例29の方法を用いて化合物を製造し
た。
NMRは構造に一致。
プレグナ−5(Z)、7(E)、I O(+ 9)−トリエン(化合物109)
製造例4において製造した化合物33(60B、0.11ミリモル)を酢酸エチ
ル(0,5m□に溶解I2、アセトニトリル(5d)を加えた。
アセトニトリル/水8・l中のフッ化水素酸の5%溶液(0,51)を加え、溶
液を窒素雰囲気中で1時間撹拌した。酢酸エチル(50iσ)を加え、混合物を
、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10,vI2)および水(IOxQ)で抽出
し、乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶
出剤は酢酸エチル)により精製して、L隻y(得た。
NMR: δ−0,54(s、3H)、1.07(d、3H)、1.20(s。
6H)、1lO−2,05(m、24H)、2.15(bd、IH)、2.30
(dd、 I H)、2.60(ddSIH)、2.72(m、 l H)、3
、20 (3゜2H)、3.57(a+、IH)、4.21 (m、1. H
)、4.421v、IH)、5.00(bsSI H)、5.32(bsSI
H)、5.99(d、I H)、6゜38 (d、I )−Dpp+a。
化合物33の代わりに、化合物28(製造例25)を用いて、同じ化合物を得た
。
ジクロロメタン(8xC)中の1(S)、3(R)−ジヒドロキシ−20(R)
−2’−ヒドロキシ−3゛−メチル−1°−ブトキシ)−9,10−セコプレグ
ナ−5(E)、 7 (E)、 I O(19)−トリエン(化合物34080
ig)、トリエチルアミン(0,2zQ)およびアントラセン(50Rg)の溶
液に、高圧紫外線ランプ(タイプTQI50Z;ハナウ)を1時間照射した。次
いで、溶液を濾過し、濃縮し、生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出
剤は酢酸エチル)により精製して、標記化合物を得た。ラセミ側鎖形成ブロック
を用いる手順により得たこの2′−エピマーの約1;1の混合物のNMRは次の
通りであ、った δ−054および0.56(2g、3H)、0.89(d、3
H1J−6,8)、0.96(、i、3H,J=6.8>、1 、02−2”、
−10(m。
!9)D、2.3 0(m、 I H)、2.58(m、IH)、2.82(+
++、LH)、3.1 θ −3,61(m、 5H)、4.21(m、 IH
)、4.41(m、H()、4.98(m、IH)、5.31(m、IH)、5
.98(d、IH5、J=11.2)、6.36(d、IH,J=11.2)。
アセトニトリル(4zQ)およびフッ化水素酸40%水溶液(0、2xc)中の
化合物2 +、 (351g)の溶液を、窒素雰囲気中、室温で1時間撹拌した
。酢酸エチルを加え、混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、および次いて塩
水で抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得、これをク
ロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤は酢酸エチル)により精製して、標記化
合物を得た。
NMR: δ−0,54(s、3H)、1.12(d、3H)、1.21(8,
3H)、! 、23(s、 3)−()、1.35−2.20(i、I 7H)
、2.30 (dd、1. H)、2.57(ddS IH)、2.81(m、
I H)、3.25(*%l)])、3.44 (m、l I−D、3.55(
s、IH)、3.82(m、IH)、4.21(m、 I H)、4.42(a
+、 I H)、4 、98 (m、目1)、5.31(献 IH)、5.98
(d% I H1J=11.3)、6.37(d、I H。
製造例16において製造した化合物24(1,28H,0,2ミリモル)を酢酸
エチル(0,211りに溶解し、激しく撹拌しながらアセトニトリル(4,41
9)を加えた。アセトニトリル/水8:1中の5%フッ化水素酸の溶液(1,9
411C)を加え、反応混合物を、窒素雰囲気中、室温で45分間撹拌した。反
応混合物を処理(酢酸エチル)し、クロマトグラフィー(35gシリカゲル、溶
出剤は石油エーテル中の80%酢酸エチル)により精製して、所望の化合物を無
色油状物として得た。
NMR: δ−0,54(s、3H)、1.08(d、3H)、1.20(s。
6H)、1.05−2.50(m、21H)、2 、59 (dd、IH)、2
.81 (bd、 目])、3.25(m、2H)、3.54(m、IH)、4
.21. (m。
IH)、4.42(m、I H)、4.99(m、IH)、5.31(n+、I
H)、5.98(d、目(、J=I+、3)、6.37(d、L J=川用、
3)ドロキン−4゛−エチル−1゛−へキシルオキシ)−9,10−セコ−プレ
グナ−5(Z)、7(E)、10(19)−トリエン(化合物106)化合物2
4を化合物25または26(製造例17または27)に置き換え、実施例4の方
法に従って、所望の化合物、を無色ゴム状物として得た。
NMR: δ−0,54(sl 3H)、0.85(dt、6H)、1.09(
d。
1 3H)、I 、4 7(dq、I H)、1.00 −2.22(m、20
H)、 2.31(dd、I)l)、2.61 (bd、l H)、2.83(
bdS IH)、3.25(■、2H)、3.55(m、IH)、4.23(n
+、IH)、4.43(*、lH)、5.00(m、IH)、5.31 (+、
I H)、6.00(d、IH,J=11.3)、6.39(d、I HSJ
= l 1.3)ppll。
製造例24において製造した化合物29(40u、0.085 ミリモル)を酢
酸エチル(0,1ffQ)に溶解し、アセトニトリル(231のを加えた。アセ
トニトリル/水8:l中の5%フッ化水素酸の溶液(1,05zρ)を加え、反
応混合物を、窒素雰囲気中、室温で40分間撹拌した。反応混合物を処理(酢酸
エチル)し、クロマトグラフィー(30gシリカゲル、溶出剤は石油エーテル中
の50%酢酸エチル)により精製して、所望の化合物を得た。
NMR:δ−0,56(S、3H)、0.85(t、6H)、l 、 (L8
(d。
3H)、1.45(Q、4H)、1.02−2.09(m、 21H)、2.1
7(bdS IH)、2.32(ddSI H)、2.60(dd、I H)、
283(bd、IH)、3.20(+n、2H)、3.59(m、IH)、4
、23 (m。
IH)、4.42(m、l H)、5.00(m、IH)、5.31(IIl、
I H)、6.00(cl、IH,J=11.3)、6.39(d、IH,J=
11.3)ドロキン−1′−へキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5
(Z)、7(E)、I O(+ 9)−トリエン(化合物111)製造例23に
おいて製造した化合物30(233+9.0.3ミリモル)を酢酸エチル(0,
6112)に溶解し、激しく撹拌しなからアセトニトリル(8ff12)を加え
た。アセトニトリル/水8:1中の5%フッ化水素酸の溶液(4,0112)を
加え、反応混合物を、窒素雰囲気中、室温で90分間撹拌した。反応混合物を処
理(酢酸エチル)シ、クロマトグラフィー(409シリカゲル、溶出剤は石油エ
ーテル中の80%酢酸エチル)により精製して、所望の化合物を無色ゴム状物と
して得た。
NMR: δ−0,54(s、3H)、1.07(d、3H)、1.0(1−2
,22(m、24 H)、2.31 (ddSI H)、2.60(dd、I
H)、2゜83 (bd、I H)、3.22(m、2H)、3.55(鍋、I
H)、3.64(t、2H)、4.23(a、IH)、4.43(+a、!H)
、5.00(s、lH)、5.32(mS IH)、6.00(dS IHl
J=11.3)、6.39(d、I H,J = I 1.3)ppm。
実施例8: 1(S)、3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(6’−ヒドロ
キシー6゛−メチルー1°−ヘプチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5
(Z)、7(E)、I O(19)−トリエン(化合物112)製造例29にお
いて製造した化合物31 (30019)およびテトラブチルアンモニウムフル
オリド3水和物(1,169)の溶液を、窒素雰囲気中60℃で60分間撹拌し
た。冷却後、反応混合物を処理(酢酸エチル)シ、クロマトグラフィー(35g
シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の80%酢酸エチル)により精製して、所
望の化合物を無色ゴム状物として得た。
NMR: δ−0,56s、3H)、1.07(d、3H)、1.20(++。
6H)、1.00−2.22(m、24H)、2.30(dd、I H)、2.
60(dd、IH)、2.84(bdS IH)、3.22(載 IH)、3.
55(m、IH)、4.22(m、IH)、4.43(L I H)、5.00
(m、IH)、5.32(s、IH)、6.00(d、IH,11,3)、6.
39(d、IH。
J = I + 、3)ppm。
製造例16において製造した化合物24を、製造例34において製造した化合物
27に置き換えたことを除いては、実施例4に記載の方法に従って化合物を製造
した。
NMR: δ−0,56(s、3H)、0.91(t、6H)、1.09(d。
3H)、1.1−2.05(g+、25H)、2.15(bd、I H)、2.
32(dd、IH)、2.60(bd、l H)、2.82(m、IH)、3.
22(転2H)、 3.56(m、 IH)、 4.23(s、IH)、 4.
43(+e、 IH)、5 、00 (bs、IH)、5.32(bs、IH)
、5.99(d、ll−1)、5゜48 (d、l H)ppm0
製造例16において製造した化合物24を、製造例35において製造した化合物
20に置き換えたことを除いては、実施例4に記載の方法に従って化合物を製造
した。
NMR: δ−0,56(s、3H)、0.86(d、6H)、1.07(d1
3H)、1.0(1−2,07(載21H)、2.16(bd、I H)、2゜
31(dd、IH)、2.60(bd、l H)、2.82(bd、IH)、3
.20(m、2H)、3.55(m、IH)、4.23(m、IH)、4.43
(m、1H)、5.00(bs、IH)、5.32(m、IH)、6.00(d
、IH。
、y=z、3)、6.39(dSI H,J= 1.1.3)ppm0実施例1
1 : l (S)、3(R)−ジヒドロキシ−20−QΩ二(4゛−ヒドロキ
ソ−1°−ブチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z)、7(E)、
I O(19)!−リエン(化合物+04)−製造例16において製造した化合
物24を、製造例36におLlて製造した化合物23に置き換えたことを除いて
は、実施例4に記載の方法に従って化合物を製造した。
N M R: δ−0,56(s、3H)、1.10(d、3H)、1.0(1
−2,20(m、I 9H)、2.32 (ddSI H)、2.62(+nS
IH)、2゜84(bd、IH)、3.30(m、2H)、3.61(m、3
H)、4.22(m、 11−D、4.42(m、 I H)、5.00(m、
IH)、5.32(m、IH)、6.00(d、I H,、J = l +、
、3)、6.39(d、IH,J=1(1“−ヒドロキシシクロヘキシル)エト
キシ)−9,10−セコ−プレグナ−しΩlL!(Elfす:19)−トリエン
Qヒ合物103)化合物21を化合物22に置き換え、実施例3の方法を用いて
化合物を製造した。
NMRは構造に一致。
化合物31を化合物32に置き換え、実施例8の方法を用いて化合物を製造した
。
NMRは構造に一致。
腹匹と1傷良惣106を含1長、〃プgk106をピーナツ油に溶解して、10
6の最終濃度1μ9/酎油とした。ゼラチン10重量部、グリセリン5重量部、
ソルビン酸カリウム008重量部および蒸留水14重量部を加熱しながら混合し
、軟ゼラチンカプセルを形成した。これに、各カプセルが106を0.1μ9含
有するように、IO2の油溶液を1001zQずつ充填した。
実施例15 化合物106を含有する皮膚用クリームアーモンド油!v中に、0
.05uの106を溶解した。この溶液に、鉱油40gおよび自己乳化性蜜蝋2
0gを加えた。混合物を加熱して液化した。熱水40峠を加えた後、混合物をよ
く混合した。得られたクリームは、クリーム1g当たり106を約0.5μ9含
有する。
国際調査報告
噸111@IMII。N11AeD10.lllいNe、PCT/Dに9010
00361M畷#+1lIbelll’Al6M11m、ha、PCT/ri:
”O10nn36国際調査報告
Claims (12)
- 1.式I ▲数式、化学式、表等があります▼I [式中、Rは、要すれば水酸基で置換した炭素原子数4〜12のアルキル基を表 わす。] で示される化合物:および1個またはそれ以上の水酸基が−O−アシルまたは− O−グリコシルまたはリン酸エステル基に変換されており、そのようなマスクさ れた基はインビボで加水分解可能である式Iの化合物の誘導体。
- 2.Rが式II ▲数式、化学式、表等があります▼II[式中、nは1〜7の整数であり;R1 およびR2は、同一または異なって、水素、C1−C5−アルキル、C3−C7 −シクロアルキルを表わすか、またはR1およびR2は、基Xを有する炭素原子 (式II中、星印)と共にC3−C6炭素環を形成し得;Xは水素またはヒドロ キシを表わす。] で示される基である請求項1記載の化合物。
- 3.純粋な形態の請求項1もしくは2記載の化合物のジアステレオマー;または 請求項1もしくは2記載の化合物のジアステレオマーの混合物。
- 4.a)1(S).3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4′−ヒドロキシ −4′−エチル−1′−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z ),7(E),10(19)−トリエンb)1(S),3(R)−ジヒドロキシ −20(R)−(6′−ヒドロキシ−1′−ヘキシルオキシ)−9,10−セコ −プレグナ−5(Z),7(E).10(19)−トリエン c)1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5′−ヒドロキシ−5 ′−エチル−1′−へブチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z), 7(E),10(19)−トリエンd)1(S),3(R)−ジヒドロキシ−2 0(R)−(5′−ヒドロキシ−5′−メチル−1′−ヘキシルオキシ)−9, 10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエンe)1( S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(5′−メチル−l′−ヘキシル オキシ)−9,10−セコープレグナ−5(Z),7(E),10(19)−ト リエン f)1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(4′−ヒドロキシ−4 ′−(1′′−プロピル)−1′−へブチルオキシ)−9,10−ヤコ−プレグ ナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン8)1(S),3(R)−ジ ヒドロキシ−20(R)−(4′−ヒドロキシ−4′−メチル−1′−ペンチル オキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z),7(E),10(19)−ト リエンh)1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3′−ヒドロキ シ−3′−メチル−1′−ブチルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(Z ),7(E),10(19)−トリエンから成る群から選択する請求項1記載の 化合物。
- 5.下記工程を用いて、請求項1の式1の化合物を製造する方法a)1(S), 3(R)−ビス−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−20(S)ホルミル− 9,10−セコ−プレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンを塩 基性触媒の存在下に酸素で酸化して、1(S),3(R)−ビス−(t−ブチル ジメチルシリルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(E),7(E),1 0(19)−トリエン−20−オンを生成し: b)1(S),3(R)−ビス−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−9,1 0−セコ−プレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン−20−オ ンを、例えば水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、1(S),3(R)−ビ ス−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−9,10−セコ−プレグナ−5(E ),7(E),10(19)−トリエン−20(R)−オールを生成し; c)1(S),3(R)−ビス−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−9,1 0−セコ−プレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン−20(R )−オールを、式Z−R3[式中、Zは脱離基、例えばハロゲン、p−トルエン スルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシである。]で示される側鎖形成 ブロックで塩基性条件下にアルキル化して、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III[式中、R3は前記Rもしくはその類 似体、または要すればRに変換し得る基である。] で示される化合物を生成し; d)上記式IIIの化合物を三重項増感光異性化並びに要すればR3からRへの 変換および脱保護に付して、請求項1の所望の式1の化合物またはその類似体を 生成する。
- 6.式Iの化合物およびその類似体の合成のための中間体であって、1(S), 3(R)−ビス−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−9,10−セコ−プレ グナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン−20(R)−オールであ る中間体。
- 7.請求項1の化合物1種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒 性担体および/または助剤と共に含有する薬剤組成物。
- 8.用量単位の形態である請求項7記載の薬剤組成物。
- 9.式Iで示される化合物を、0,05〜50μg、好ましくは0,1〜25μ g含有する請求項8記載の用量単位。
- 10.自己免疫疾患、例えば真性糖尿病、高血圧症、リューマチ様関節炎のよう な炎症疾患および喘息並びに異常な細胞分化および/または細胞増殖および/ま たは免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾患を治療および予防する方法。
- 11.癌を治療または予防するための請求項10記載の方法。
- 12.乾癖を治療するための請求項10記載の方法。
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