JP3553591B2 - 新規ビタミンｄ類似体 - Google Patents

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Description

本発明は、抗炎症作用および免疫調節作用を示し、癌細胞および皮膚細胞を含むある種の細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す未知の種類の化合物、該化合物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単位、並びにそれらの用途であって、上皮小体機能亢進症（特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症）、多数の病態（例えば真性糖尿病、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化、免疫系の平衡失調、炎症性疾患（例えばリューマチ様関節炎）および喘息）、および異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる疾病（例えば乾癬および癌）の治療および予防、骨形成の促進、およびオステオポローシスの処置におけるそれらの用途に関する。
本発明の化合物は、新種のビタミンＤ類似体であり、一般式Ｉ
Figure 0003553591
［式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり;R1およびR2は、同一または異なって、水素またはC1−C6ヒドロカルビル基であるか、またはR1およびR2は、基Ｘを有する炭素原子（式Ｉ中、星印）と共にC3−C8炭素環を形成し得;R3は水素またはC1−C10ヒドロカルビル基であるか、またはYR4（Ｙは−CO−、−CO−Ｏ−、−CO−Ｓ−、−CS−、−CS−Ｏ−、−CS−Ｓ−、−SO−または−SO2−であり、R4は水素またはC1−C10ヒドロカルビル基である）であり;Qは一重結合またはC1−C8ヒドロカルビレン基である。R1、R2、R3および／またはＱは、要すれば、１個またはそれ以上の重水素またはフッ素原子で置換し得る。］
で示される。
本発明において、ヒドロカルビル基（ヒドロカルビレン基）なる表現は、直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素から１個（２個）の水素原子を除去した基を意味する。
R1およびR2が個別の基である場合、それらの例は、（水素以外に）メチル、トリフルオロメチル、エチル、ビニル、ｎ−、イソ−およびシクロ−プロピル、並びに１−メチルビニルを包含するが、それらに限定されるものではない。
共同で基を形成している場合のR1およびR2の例には、ジ−、トリ−、テトラ−およびペンタ−メチレンがある。
R3およびR4の例は、（水素以外に）メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ｎ−、イソ−およびシクロ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソ−ペンチル、フェニル並びにベンジルを包含するが、それらに限定されるものではない。
Ｑの例には、一重結合、メチレン、ジ−、トリ−およびテトラ−メチレン、−CH2−CH＝CH−、−CH2−Ｃ≡Ｃ−、−CH＝CH−CH2−、−Ｃ≡Ｃ−CH2−、フェニレン（C6H4;オルト、メタ、パラ）、−CH2−（C6H4）−（オルト、メタ、パラ）、並びに−（C6H4）−CH2−（オルト、メタ、パラ）が包含される。
式Ｉからわかるように、R1、R2、R3、ＱおよびＸの意義によっては、本発明の化合物は、複数のジアステレオマーの形態（例えば、星印を付した炭素原子上のＲまたはＳ配置）を包含し得る。本発明は、純粋な形態のこれらすべてのジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物を包含する。
とりわけ、本発明は、22位の炭素原子上の配置の異なる２種のジアステレオマーのいずれをも包含する。
更に、１個またはそれ以上の水酸基が、インビボで水酸基に再生し得る基としてマスクされているＩのプロドラッグも、本発明の範囲に含まれる。
Ｘが水素である化合物Ｉも、プロドラッグであり得る。このような化合物は、インビトロでは比較的不活性であるが、患者に投与後、酵素的ヒドロキシル化によって、式Ｉで示される活性化合物に変換される。
１α,25−ジヒドロキシビタミンD3（1,25（OH）2D3）が、インターロイキンの作用および／または生成に影響することが最近わかったが［ミュラー、ケイ（Muller,K.）ら、イムノロジー・レターズ（Immunol.Lett.）、1 7、361−366（1988）］、このことは、この化合物を、免疫系の機能障害によって特徴付けられる疾患、例えば自己免疫疾患、エイズ、宿主対移植片反応および移植組織拒絶、またはインターロイキン−１の異常生成によって特徴付けられる他の病態、例えばリューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息の治療において使用することの可能性を示唆するものである。
1,25（OH）2D3は、細胞分化を促進し、過度の細胞増殖を阻止することができることも示され［アベ、イー（Abe,E.）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ（Proc.Natl.Acad.Sci.）、米国、78、4990−4994（1981）］、この化合物は、異常な細胞増殖および／または細胞分化によって特徴付けられる疾患、例えば白血病、骨髄線維症および乾癬の治療に有用であり得ると提案されている。
また、1,25（OH）2D3またはそのプロ−ドラッグ１α−OH−D3を、高血圧症［リンド、エル（Lind,L.）ら、アクタ・メディカ・スカンジナビカ（Acta Med.Scand.）、222、423−427（1987）］および真性糖尿病［イノマタ、エス（Inomata,S.）ら、ボーン・ミネラル（Bone Mineral）、１、187−192（1986）］の治療に使用することも提案されている。遺伝性ビタミンＤ耐性と脱毛症との間に関連があるという最近の知見により、1,25（OH）2D3の別の用途が提案される:1,25（OH）2D3による処置は、毛髪の成育を促進し得る［ランセット（Lancet）、1989年３月４日、478頁］。また、1,25（OH）2D3の局所適用により、雄のシリアンハムスターの耳の皮脂腺の大きさが縮小されるという事実は、この化合物がアクネの治療に有用であり得ることを示唆するものである［マロイ、ブイ・エル（Malloy,V.L.）ら、ザ・トリコンティネンタル・ミーティング・フォー・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（the Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology）、ワシントン、1989］。
しかし、1,25（OH）2D3のそのような指摘における治療的可能性は、このホルモンはカルシウム代謝に強力に作用する（血中濃度が高いと、急速に高カルシウム血症を起こす）ことが知られていることから、極度に制限されている。すなわち、この化合物およびその有効な合成類似体は、例えば乾癬、白血病または免疫疾患のような、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあり得る疾患の治療において使用する薬物として充分満足できるものではない。
最近、カルシウム代謝に対する作用に比較して、細胞分化誘導／細胞増殖抑制活性を優勢とするようにある程度の選択性を示す多くのビタミンＤ類似体が文献に記載されている。
すなわち、22,23−二重結合、24−水酸基を有し、25、26および27位の炭素原子が一体となって３員環を構成しているビタミンD3類似体MC903は、強力な細胞分化誘導剤および細胞増殖抑制剤であり、インビボのカルシウム代謝に対しては中程度の活性しか示さない［ビンデラップ、エル（Binderup,L.）およびブラム、イー（Bramm,E.）、バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochem.Pharmacol.）、37、889−895（1988）］。しかし、この選択性は、インビトロでは匹敵せず、インビトロの研究によると、MC903は、腸のビタミンＤレセプターに、1,25（OH）2D3と同様によく結合する。従って、インビボのカルシウム代謝に対するMC903の活性が低いのは、化合物の急速な代謝によるものであり得、この化合物の全身的使用の可能性は制限されることになる。
24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3および26−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3（それらの22,23−ジデヒドロ類似体と共に）［オストレム、ブイ・ケイ（Ostrem,V.K.）；タナカ、ワイ（Tanaka,Y.）；プラール、ジェイ（Prahl,J.）；デルカ、エイチ・エフ（DeLuca,H.F.）；およびイケカワ、エヌ（Ikekawa,N.）；プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ、米国、84、2610−14（1987）］は、ラットおよびニワトリの腸のレセプターにも、ヒト骨髄性白血病セルライン（HL−60）のレセプターにも、1,25（OH）2D3と同じ結合親和性を有し、しかもインビトロでのHL−60細胞の分化の誘導においては、1,25（OH）2D3の10倍の活性を示すといわれている。インビボでは、カルシウム代謝の評価において、これらの化合物の作用はそれぞれ、1,25（OH）2D3よりも「非常に弱い」および「より強い」。
26,27−ジメチル−１α,25−ジヒドロキシビタミンD3が合成されているが、その生物学的活性に関する文献の記載は矛盾している［サイ、エイチ（Sai,H.）；タカツト、エス（Takatsuto,S.）；ハラ、エヌ（Hara,N.）；およびイケカワ・エヌ；ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン（Chem.Pharm.Bull.）、33、878−881（1985）、並びにイケカワ、エヌ；エグチ、ティ（Eguchi,T.）；ハラ、エヌ；タカツト、エス；ホンダ、エイ（Honda,A.）；モリ、ワイ（Mori,Y.）；およびオトモ、エス（Otomo,S.）；ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン、35、4362−4365（1987）］。近縁の26,27−ジエチル−１α,25−ジヒドロキシビタミンD3も、これらの著者によって報告されており、この場合、細胞分化の誘導においては1,25（OH）2D3よりも10倍活性であり、「ビタミンＤ活性（すなわちカルシウム代謝作用）はほとんどない」とされている。
米国特許第4804502号には、ビタミンＤの側鎖中に三重結合を有する化合物が開示されており、そのような化合物は、代謝性カルシウム欠乏によって特徴付けられる病態の処置に有用であると記載されている。
前記化合物間の構造の相違がわずかであるという事実は、インビトロでの腸のビタミンＤレセプターへの結合親和性に比較して、インビトロでの細胞分化活性がより高いことに反映されるような好ましい度合の選択性を示すビタミンＤ類似体の構造を、現在の知識では予測できないということを示唆している。更に、おそらく化合物間の薬物動態学的な差が反映していると思われるが、インビトロのレセプター結合親和性が必ずしもインビボの場合に匹敵しないという知見によっても、事態が複雑化されている。
本発明の化合物は、炭素−20のメチル基の配置において、前記ビタミンＤ類似体（そのうちのいくつかは、細胞分化／増殖に対して強力な作用を有することが報告されている）と、構造的に異なっている。化合物Ｉ（および本出願人の先の国際特許出願PCT/DK90/00156、出願日1990年６月19日、公開番号WO91/00271および国際特許出願PCT/DK91/00200、出願日1991年７月11日、公開番号WO92/03414による化合物）中に存在するこの「不自然な」配置は、驚くべきことに、深遠かつ有利な生物学的意義を有することがわかった。すなわち、式Ｉの化合物は、「自然な」Ｃ−20配置（メチルと水素の基を交換したもの）を有する対応する化合物と比較した場合に、一つまたはそれ以上の下記利点を示すことが観察される：
（ａ）細胞分化／増殖に対する作用がより強いこと；
（ｂ）カルシウム代謝に対する作用よりも、細胞分化／増殖に対する強力な作用を優勢にする選択性がより高いこと；
（ｃ）インターロイキンの生成および活性に対する作用がより強いこと；
（ｄ）カルシウム代謝に対する作用よりも、インターロイキンの生成および活性に対する作用を優勢にする選択性がより高いこと。
従って、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の、１）異常細胞増殖および／または細胞分化によって特徴付けられる疾病、例えば乾癬を含むある種の皮膚病およびある種の癌、２）免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾病、例えば自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、宿主対移植片反応および移植組織拒絶の、局所的および全身的な治療および予防のいずれに対しても特に適し；更に、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息の治療にも特に適当である。本発明の化合物によって治療し得る他の病態は、アクネ、脱毛症および高血圧である。更に、本発明の化合物による局所処置後に皮膚の肥厚が見られることから、本発明の化合物は、皮膚の老化（光老化を含む）の治療または予防に有用であり得る。
本発明の化合物は、連続投与しても高カルシウム血症をもたらす傾向が低いので、上皮小体機能亢進症（特に腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症）の長期治療、並びに骨形成の促進およびオステオポローシスの処置のために有用であると考えられる。そのような適用のためには、本発明に記載の化合物は、従来の化合物（米国特許第4948789号および欧州特許第0385446A2号参照）よりも高い治癒比を有する。
本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて使用し得る。移植片拒絶および移植片対宿主反応の防止においては、本発明化合物による処置を、例えばシクロスポリン（cyclosporin）処置と組み合わせることが有利であり得る。
化合物Ｉは、ビタミンＤ誘導アルデヒド化合物１（図式１）［その合成は報告されている：エム・ジェイ・カルヴァリー（M.J.Calverley）、テトラヘドロン（Tetrahedron）43、4609（1987）］から、例えば図式１に記載の経路によって製造し得る。
以下の標準的な略号を、本発明の開示を通して使用する:Me＝メチル;Et＝エチル;Bu＝ｎ−ブチル;i−Pen＝イソペンチル;Ph＝フェニル;Bn＝ベンジル;Ac＝アセチル;Piv＝ピバロイル;THP＝テトラヒドロ−4H−ピラン−２−イル;TMS＝トリメチルシリル;DMAP＝４−ジメチルアミノピリジン;PPTS＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート;pet.ether＝石油エーテル;THF＝テトラヒドロフラン;TBAF＝テトラ−（ｎ−ブチル）−アンモニウムフロリド;b.p.＝沸点;PLC＝分取薄層クロマトグラフィー。
Figure 0003553591
Figure 0003553591
側鎖形成ブロックRH（一般式Ｖ）は、既知の化合物であるか、または当業者既知の標準的な方法で合成し得る。
このことはとりわけ、例示化合物（101〜149）の合成に必要な下記側鎖形成ブロックRHに当てはまる：
Figure 0003553591
図式１による手順は、後述の製造例および実施例に同様に用いることができる。
一般式Ｖで示され、Ｑ＝（CH2）ｎ、X1＝OR5およびR5＝−Si（CH3）３またはTHP（ｎ＝０〜３）であるいくつかの化合物の合成を図式２に示すが、これは本発明を制限するものではない。他のＱおよび／またはX1を有する類似の式Ｖの化合物も同様の方法で合成し得る。側鎖形成ブロックRHのいくつかの例を第１表に挙げ、その合成を製造例において説明する。
Figure 0003553591
Figure 0003553591
第１表の側鎖形成ブロックRHの合成のための中間体は、既知の化合物であるか、または例えば第２表に挙げる化合物から合成し得る。そのような化合物の合成を製造例において説明する。
Figure 0003553591
アルデヒド１と側鎖形成ブロックRH:H−Ｃ≡Ｃ−Ｑ−Ｃ（R1）（R2）OR5との反応は、カルボニル化合物へのアセチレンアニオン（R-）の求核付加の標準的な方法によって行い得る。すなわち、その反応は、RHを適当な無水溶媒（例えばTHF）中、適当な塩基（例えばｎ−BuLi）で処理し、次いで、１を加え、通常の水性処理（図式ＩおよびIIの反応のいずれにおいても通例行われる）の後、II（R3＝Ｈ）を得ることによって行い得る。
通例、反応生成物II（R3＝Ｈ）は２種のＣ−22−エピマー（II AおよびII B）の混合物である。通例、II AおよびII Bのエピマーを分離することが好ましい。分離は、クロマトグラフィーによって好都合に行い得る。
そのような式IIの化合物（R3＝Ｈ）を第３表に挙げるが、これは本発明を制限するものではない。その表において、そのような化合物の22−エピマーII AまたはII Bの各々を示す（製造例11、12、13、21、22および23）。化合物II Aは、対応するII Bエピマーよりもクロマトグラフィーによると極性が小さく（一般工程７参照）、通例II Aエピマーは対応するII Bエピマーよりも高収率で生成する。更に、Ｃ−21メチル基の1H−NMRシグナルの化学シフトに通例差がある。そのシグナルは、II Aエピマーにおいてはおよそδ1.04−1.02（ｄ、3H）の範囲にあるが、II Bエピマーの場合は少し高い域（およそδ1.00−0.97）に見られる。
一般式IIまたはIIIのＣ−22−ヒドロキシ化合物（R3＝Ｈ）の任意のアルキル化またはアシル化による、R3＝C1−C10ヒドロカルビルまたはYR4である対応する化合物の生成は、当業者によく知られた標準的な方法によって行い得る。そのような化合物の例を第３表に挙げるが、これは本発明を制限するものではない。第３表には、一般式IIIの光異性化化合物の他の例と、各化合物の製造例番号をも示す。
アルキル化反応においては、アルキル化剤R3Z（Ｚは良好な脱離基、例えばCl−、Br−、Ｉ−、CH3SO3−、ｐ−CH3−C6H4−SO3−またはCF3SO3−である）を使用することが好ましい。R3Zを、適当な化合物IIまたはIII（R3＝Ｈ）のアニオン（適当な強塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド、アルキルアルカリ金属またはアルカリ金属水素化物によって、化合物IIまたはIIIから誘導したもの）と反応させる。有用な方法を一般工程８に、より詳細には製造例に記載する。アルキル化工程の促進のために、相間移動剤として適当なクラウンエーテルを加え得る。
R3＝YR4である化合物IIまたはIIIを合成するアシル化反応においては、標準的なアシル化方法、例えばアルコール（IIまたはIII、R3＝Ｈ）と酸クロリドもしくは酸無水物（R4YClまたは（R4Y）2O）との反応、または対応する酸R4YOHと脱水もしくは縮合剤（例えばカルボジイミドまたは補助的な酸無水物）とからその場でアシル化剤を形成する（中間の混合無水物を形成する）ことによる方法を用いることが有利であり得る。
更に、アシル化中に適当な塩基（例えば三級アミン）を加えることがしばしば有利であり得る；多くの場合、DMAPのような特定の複素環アミンの添加が、アシル化工程を顕著に促進し得る。アシル化方法の例を一般工程９に、より詳細には製造例に記載する。
本発明の例示化合物Ｉを第４表に挙げる。実施例番号を付した例には、その化合物の合成方法の番号と、分光学的データを示す。
図式１および２の製造例および実施例は例示に過ぎず、各工程の合成および各工程の実施順序を大いに変更し得ることに注意すべきである。更に、基R:−Ｃ≡Ｃ−Ｑ−Ｃ（R1）（R2）（X1）は要すれば、後の任意の一工程（または複数の工程）でそれに変換し得る基であってよい。すなわち、特定の合成経路における化合物II、IIIおよびIV中のＲは、同じである必要はない。Ｒの−Ｃ≡Ｃ−Ｑ−Ｃ（R1）（R2）X1への変換には複数の工程を有し得、分子の感受性トリエン系の一時的な保護を伴い得る。R3、または側鎖（Ｒ）中の必要な変換以外に、IIからＩへの変換には、他のビタミンＤ類似体の合成の最終段階において用いる工程（欧州特許第0227836号参照）と同様の光異性化工程および脱保護工程が必要である。
Figure 0003553591
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本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の処置に有用な薬剤組成物中で使用することが意図されている。
式Ｉで示される化合物（以下、活性成分と称する）の治療効果に必要な量は、その化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化する。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与することができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的疾病の処置に好ましい投与経路である。乾癬のような皮膚病または眼疾の処置においては、局所または経腸の形態が好ましい。
喘息のような呼吸器疾患の処置においては、エアロゾルが好ましい。
活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、薬剤製剤として投与することが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤の0.1ppmないし0.1重量％である。
「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意味する。
動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および要すれば他の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」ものでなくてはならない。
製剤には、例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、関節内および局所投与に適当な形態の製剤が含まれる。
製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしくは顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態；または水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョンの形態であり得る。活性成分を、巨丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。
錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械中で圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤で湿潤させて、適当な機械中で成形することによって製造し得る。
直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態であってよい。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と等張である）から成る。
関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用してもよい。
局所投与に適当な製剤（眼用製剤を含む）は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏剤もしくはペースト；または溶液剤もしくは懸濁剤、例えば滴剤を含む。
喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザーから放出する粉末、セルフ−プロペリングまたは噴霧製剤の吸入を使用し得る。放出時の製剤の粒子サイズは、10〜100μであることが好ましい。
このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細かく粉砕した粉末、またはセルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング剤の形態であることが最も好ましい。セルフ−プロペリング溶剤および噴霧製剤の場合は、所望の噴霧性を有する（すなわち、所望の粒子サイズの霧を形成し得る）バルブを選択するか、または活性成分の粒子サイズを調節して懸濁粉末として組み合わせることによって効果を達成することができる。これらのセルフ−プロペリング剤は、パウダー−ディスペンシング剤、または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として投与する製剤であってよい。
セルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング剤は、好ましくは、固体活性成分の分散粒子、および大気圧における沸点が18℃未満の液体プロペラントを含んで成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが知られているいずれのプロペラントであってもよく、１種またはそれ以上のC1−C6−アルキル炭化水素もしくはハロゲン化C1−C6−アルキル炭化水素またはその混合物、特に好ましくは塩素化およびフッ素化C1−C6−アルキル炭化水素から成っていてよい。通例、プロペラントは製剤の45〜99.9％w/wを占め、活性成分は製剤の0.1ppmないし0.1％w/wを占める。
前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤などを含有し得る。
本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の治療活性化合物を更に含有し得る。
本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を治療する方法にも関し、該方法は、治療を要する患者に、式Ｉで示される化合物の１種またはそれ以上の有効量を、単独で、または前記病態の処置において通例適用される他の治療活性化合物の１種またはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合物および／または他の治療活性化合物による治療は、同時に、または間隔をおいて行い得る。
全身的疾患の治療において、式Ｉの化合物を１日当たり0.1〜100μｇ、好ましくは0.2〜25μｇの用量で投与する。皮膚病の局所治療においては、式Ｉの化合物を0.1〜500μg/g、好ましくは0.1〜100μg/g含有する軟膏、クリームまたはローションを投与する。眼科における局所使用のためには、式Ｉの化合物を0.1〜500μg/g、好ましくは0.1〜100μg/g含有する軟膏、点眼剤またはゲルを投与する。経口組成物は、式Ｉの化合物を用量単位当たり0.05〜50μｇ、好ましくは0.1〜25μｇ含有する錠剤、カプセル剤または滴剤として調製することが好ましい。
本発明を以下の一般工程、製造例および実施例によってさらに説明するが、本発明はそれらに制限されるものではない：
一般工程、製造例および実施例
通則
例示の化合物Ｉを第４表に挙げる。
核磁気共鳴スペクトル（300MHz）では、化学シフト値（δ）は、内部テトラメチルシラン（δ＝０）またはクロロホルム（δ＝7.25）に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液について示す。特定し（二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ））、またはしていない（ｍ）多重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中心点で示す（ｓ＝一重線、ｂ＝ブロード）。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示し、しばしば最も近い単位に近似する。
エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾燥した。THFは、ナトリウム−ベンゾフェノンで乾燥した。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさす。反応は、特記しない限り室温で行った。処理方法は、特定の溶媒（または有機反応溶媒）による希釈、水および次いで塩水による抽出、無水MgSO4による乾燥並びに減圧濃縮を行って残渣を得ることを含む。クロマトグラフィーは、シリカゲル上で行った。
一般工程
一般工程1:三級アルコールＶまたはVIIの保護による対応するトリメチルシリル化合物ＶまたはVIの生成（図式２、第１表）（製造例１）
ジクロロメタン（60ml）中の適当な化合物ＶまたはVII（0.043モル）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（6.1g）およびクロロトリメチルシラン（5.1g）を加え、混合物を20℃で１時間撹拌した。リン酸緩衝液（pH6.5、0.07M、60ml）を加え、分離後、油相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させて、製造例の標記化合物を得た。
一般工程2:三級アルコールＶまたはVIIの保護による対応する２−テトラヒドロピラニル化合物ＶまたはVIの生成（図式２、第１表）（製造例２、４、６、８）
適当な化合物ＶまたはVII（0.01モル）、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン（1.26g、PPTS（0.25g）および乾燥ジクロロメタン（25ml）の混合物を、アルゴン雰囲気中、20℃で４時間撹拌した。この反応混合物に、エーテル100mlおよび半飽和塩化ナトリウム水溶液50mlを加えた。有機相を分離し、乾燥し、減圧下に蒸発させて粗生成物を得、それをクロマトグラフィー（溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物）により精製して、製造例の標記化合物を得た。
一般工程3:ケトンR1R2C＝Ｏと、プロパルギルブロミドおよびアルミニウムから調製した有機金属試薬との反応による、対応する三級アルコールＶの生成（図式２、第２表）（製造例３）
アルミニウム片（3.6g）、塩化第二水銀（0.1g）および乾燥THF（20ml）の混合物を、アルゴン雰囲気中、20℃で20分間撹拌した。断続的な冷却により温度を25〜30℃に保ちつつ、乾燥THF（20ml）中のプロパルギルブロミド（23.8g）の溶液を、40分間にわたって撹拌しながら加えた。反応混合物を、要すれば加熱して、40〜45℃で30分間撹拌した。約25℃に冷却後、乾燥エーテル（25ml）中の適当なケトンR1R2C＝Ｏ（0.2モル）の溶液を、１時間にわたって撹拌しながら加えた。この間、温度を約25℃に保つように少し冷却した。30〜35℃で更に半時間撹拌を続けた後、反応混合物を処理した（エーテル）。残渣を50cmポドビエルニアクカラムを用いた減圧蒸留により精製して、製造例の標記化合物を油状物として得た。
一般工程4:4−ペンチン酸エチル１エステルとグリニヤール試薬R1MgX2との反応による対応する三級アルコールＶの生成（図式２、第２表）（製造例５および７）（X2＝Cl、Br、Ｉ）
乾燥フラスコ内のマグネシウム片（グリニヤール級）（1.1g）に、乾燥エーテル（20ml）中の適当なハロゲン化アルキルR1X2（0.045モル）の溶液を撹拌しながら滴下した。反応は、アルゴン雰囲気中、撹拌および還流下に起こり、20分間続いた。更に10分間、撹拌および還流を続けた。
このグリニヤール試薬をアルゴン雰囲気中で滴下漏斗に移し、撹拌および約−20℃に冷却しながら、乾燥エーテル（20ml）中の４−ペンチン酸エチル１エステル（1.9g）の溶液に滴下した。この滴下を15分間にわたって行った後、−20℃で20分間、および30℃で１時間撹拌を続けた。
反応混合物を、氷／水（100g）および4N塩酸（15ml）の混合物に撹拌しながら注いだ。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを約５にした後、混合物をエーテル（25mlずつ）で２回抽出した。合した有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させて粗生成物を得た。それを減圧蒸留またはクロマトグラフィー（溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物）により精製して、製造例の標記化合物を得た。
１エチルエステルの代わりに、異なる低級アルキルエステル（例えばメチルまたはプロピルエステル）を等モル量使用してもよい。
一般工程5:TMS−保護したアルコールＶまたはVIから対応するTHP−保護した化合物ＶまたはVIへの変換（図式２、第２表）（製造例９）
メタノール（25ml）中の適当なTMS−保護三級アルコールＶまたはVI（0.02モル）の溶液に、メタノール中の6M塩化水素５滴を加え、混合物を20℃で15分間撹拌した。メタノールが除去されるまで反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（40ml）に再溶解した。この溶液に、氷浴中で冷却および撹拌しながら3,4−ジヒドロ−２−Ｈ−ピラン（3.3g）およびPPTS（0.16g）を少しずつ加えた。次いで、混合物を20℃で３時間撹拌後、エーテル（200ml）で希釈した。エーテル相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて粗生成物を得た。それをクロマトグラフィー（溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物）により精製して、製造例の標記化合物を油状物として得た。
一般工程6:末端臭素原子を有する化合物VIから、末端エチニル基を有する対応する化合物Ｖへの変換（図式２、第１表）（製造例10）
乾燥アセチレンを約200ml／分の速度で、乾燥液体アンモニア（約75ml）に撹拌しながら通気した。同時に、ナトリウム（0.5g）を５分間にわたって少しずつ加えた。更に約５分後、アセチレンの通気を中断し、適当なブロモ化合物VI（３ミリモル）を５分間にわたって加えた；アンモニアが善部蒸発するまで室温で撹拌を続けた（２〜４時間）。石油エーテル（100ml）および氷／水（100g）を撹拌しながら加えた。有機相を分離し、中性になるまで水を複数回洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させて粗生成物を得た。それをクロマトグラフィー（溶出剤はジクロロメタンまたはジクロロメタン／石油エーテル混合物）により精製して、製造例の標記化合物を得た。
一般工程7:化合物１と側鎖形成ブロックＶ（RH）との反応による化合物II AおよびII Bの生成（図式１、第３表）（製造例11〜13および21〜23）
アルゴン雰囲気中で−70℃に冷却および撹拌した乾燥THF（5ml）中の適当な化合物Ｖ（2.5ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6mM;1.2ml）の溶液を２分間にわたって滴下した。−70℃で10分間、次いで20℃で１時間撹拌を続けた。混合物を再度−70℃に冷却し、乾燥THF（5ml）中のアルデヒド化合物１（0.57g;1ミリモル）の溶液を４分間にわたって滴下した後、−70℃で15分間撹拌を続けた。反応混合物を処理（エーテル）して、化合物II AおよびII Bを含有する粗生成物を得た。それをクロマトグラフィー（溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物）により分離および精製して、製造例の標記化合物を得た。（要すれば、選択したフラクションのクロマトグラフィーを、都合によってはPLCとして、またはウォーターズ（Waters）Prep−500（商標）機を用いて繰り返した。）
一般工程8:C−22−ヒドロキシ化合物IIまたはIII（R3＝Ｈ）のアルキル化による対応する化合物IIまたはIII（R3＝C1−C10ヒドロカルビル）の生成（図式１、第３表）（製造例14〜18および44〜45）
乾燥THF（5ml）中の適当な化合物IIまたはIII（R3＝Ｈ）（0.5ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気中、20℃で撹拌しながら、鉱油（0.2ml）中の水素化カリウムの20％懸濁液、次いでアルキル化剤R3Z（1.5ミリモル）を加えた。次いで、乾燥THF（2ml）中の18−クラウン（Crown）−６（0.13g）の溶液を５分間にわたって加えた。20℃で２時間撹拌を続けた後、反応混合物を処理（エーテル）した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物）により精製して、製造例の標記化合物を得た。
一般工程9:C−22−ヒドロキシ−化合物IIまたはIII（R3＝Ｈ）のアシル化による対応する化合物IIまたはIII（R3＝YR4）の生成（図式１、第３表）（製造例19〜20および26〜27）
適当な乾燥溶媒（例えばジクロロメタン）中の適当な化合物IIまたはIII（R3＝Ｈ）（0.25ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気中、20℃で撹拌しながら、アシル化剤（R4YCl、（R4Y）2OまたはR4YOH）を、好ましくは１種または２種の適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジンおよび／またはDMAP）と共に加えた。酸であるR4YOHを使用する場合は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱水または縮合剤を加えることが望ましい。次いで、適当な温度（室温ないし溶媒の沸点）で充分な時間（通例１〜４時間）反応混合物を撹拌した。適当な処理後、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、製造例の標記化合物を得た。
一般工程10:化合物IIまたはIVの異性化による対応する化合物IIIまたはＩの生成（図式１、第３表）（製造例24〜25、28〜43および46〜47）
アルゴン雰囲気中、パイレックスフラスコ内のジクロロメタン（20ml）中の適当な化合物IIまたはIV（0.3ミリモル）、アントラセン（70mg）およびトリエチルアミン（0.05ml）の溶液に、高圧紫外線ランプ、タイプTQ760Z2［ハナウ（Hanau）］のUV光を、約10℃で撹拌下に20分間照射した。反応混合物を減圧下に濃縮し、石油エーテル（２×5ml）で処理した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（溶出剤はエーテルおよび石油エーテルの混合物）により精製して、製造例または実施例の標記化合物を得た。
一般工程11:HFで処理することによる化合物IIまたはIIIの脱保護による、対応する化合物IVまたはＩの生成（図式１、第４表）（実施例１〜７および11〜22）
酢酸エチル（0.2ml）中の適当な化合物IIまたはIII（0.07ミリモル）の溶液に、アセトニトリル（2ml）、次いでアセトニトリル：水（7:1）（1.2ml）中のフッ化水素酸の５％溶液を、アルゴン雰囲気中で撹拌しながら加えた。20℃で45分間撹拌を続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を加え、反応混合物を処理（酢酸エチル）した。残渣をクロマトグラフィー（溶出剤は酢酸エチル、または酢酸エチルおよびヘキサンまたはペンタンの混合物）により精製して、製造例または実施例の標記化合物を得た。
一般工程12:テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドおよび次いでビリジン−ｐ−トルエンスルホネート２で処理することによる化合物IIまたはIIIの脱保護による、対応する化合物IVまたはＩの生成（図式１、第４表）（実施例８〜10）
THF（5ml）中の適当な化合物IIまたはIII（0.16ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気中、60℃で撹拌しながら、THF（5ml）中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（300mg）の溶液を加えた。60℃で１時間撹拌を続け、反応混合物を処理（酢酸エチル、および炭酸水素ナトリウム水溶液による更なる抽出）した。蒸発後の残渣をクロマトグラフィー（溶出剤は50〜０％石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、次いで無水エチルアルコール（2ml）に溶解した。PPTS（2mg）を加え、混合物をアルゴン雰囲気中、50℃で１時間撹拌した。処理（酢酸エチル、および炭酸水素ナトリウム水溶液による更なる抽出）後、残留した粗生成物をクロマトグラフィー（溶出剤は50〜０％石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、製造例または実施例の標記化合物を得た。
２または逆の順序
製造例
製造例1:化合物２
方法：一般工程1.
出発物質V:3−エチル−１−ペンチン−３−オール．
NMR:δ＝0.17（s,9H）,0.95（t,6H）,1.63（q,4H）,2.42（s,1H）．
製造例2:化合物３
方法：一般工程2.
出発物質V:1−メチル−４−ペンチン−２−オール．
クロマトグラフィー溶出剤:5％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝1.34（s,3H）,1.35（s,3H）,1.51（m,4H）,1.67（m,1H）,1.84（m,1H）,2.00（t,1H）,2.44（m,2H）,3.45（m,1H）,3.97（m,1H）,4.81（m,1H）．
製造例3:化合物４
方法：一般工程3.
出発物質：ジエチルケトン．
化合物４のb.p.:71−72℃/30mbar.
NMR:δ＝0.90（t,6H）,1.60（m,4H）,1.75（s,1H）,2.05（t,1H）,2.35（m,2H）．
製造例4:化合物５
方法：一般工程2.
出発物質V:化合物4.
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜５％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.90（m,6H）,1.45−1.92（m,10H）,1.96（t,1H）,2.46（d,2H）,3.47（m,1H）,3.98（m,1H）,4.81（m,1H）．
製造例5:化合物６
方法：一般工程4.
出発物質：メチルマグネシウムヨーダイド．
減圧蒸留により精製．
化合物６の沸点:58−59℃/12mmHg.
NMR:δ＝1.24（s,6H）,1.69（s,1H）,1.75（t,2H）,1.98（t,1H）,2.31（m,2H）．
製造例6:化合物７
方法：一般工程2.
出発物質V:化合物6.
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜５％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝1.21（s,3H）,1.23（s,3H）,1.51（m,4H）,1.64（m,1H）,1.78（t,2H）,1.83（m,1H）,1.92（t,1H）,2.29（m,2H）,3.45（m,1H）,3.93（m,1H）,4.73（m,1H）．
製造例7:化合物８
方法：一般工程4.
出発物質：エチルマグネシウムブロミド．
クロマトグラフィー溶出剤:25％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.87（t,6H）,1.48（m,4H）,1.71（m,2H）,1.97（t,2H）,2.26（m,2H）．
製造例8:化合物９
方法：一般工程2.
出発物質V:化合物8.
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜５％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.84（m,6H）,1.40−1.90（m,12H）,1.92（t,1H）,2.25（m,2H）,3.45（m,1H）,3.94（m,1H）,4.69（m,1H）．
製造例9:化合物10
方法：一般工程5.
出発物質VI:1−ブロモ−４−エチル−４−トリメチルシリルオキシヘキサン．
クロマトグラフィー溶出剤:10％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.83（m,6H）,1.45−2.05（m,14H）,3.43（t,2H）,3.45（m,1H）,3.94（m,1H）,4.68（m,1H）．
製造例10:化合物11
方法：一般工程6.
出発物質VI:化合物10.
クロマトグラフィー溶出剤：ジクロロメタン．
NMR:δ＝0.83（t,6H）,1.54（q,4H）,1.45−1.90（m,10H）,1.95（t,1H）,2.17（m,2H）,3.44（m,1H）,3.95（m,1H）,4.69（m,1H）．
製造例11:化合物12および13
方法：一般工程7.
出発物質V:化合物2.
クロマトグラフィー溶出剤:10％〜20％エーテル／石油エーテル．
NMR12:δ＝0.06（m,12H）,0.16（s,9H）,0.55（s,3H）,0.86（s,9H）,0.89（s,9H）,0.94（t,6H）,1.04（d,3H）,1.30−2.00（m,18H）,2.06（bt,1H）,2.31（bd,1H）,2.55（dd,1H）,2.88（dd,1H）,4.21（m,1H）,4.52（m,1H）,4.66（m,1H）,4.94（m,1H）,4.98（m,1H）,5.83（d,1H）,6.45（d,1H）．
NMR13:δ＝0.06（m,12H）,0.18（s,9H）,0.56（s,3H）,0.86（s,9H）,0.89（s,9H）,0.96（t,6H）,1.00（d,3H）,1.20−2.10（m,19H）,2.30（bd,1H）,2.55（dd,1H）,2.87（bd,1H）,4.22（m,1H）,4.52（m,1H）,4.67（m,1H）,4.94（m,1H）,4.98（m,1H）,5.82（d,1H）,6.44（d,1H）．
製造例12:化合物14
方法：一般工程7.
出発物質V:化合物3.
クロマトグラフィー溶出剤:20％〜25％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.54（s,3H）,0.85（s,9H）,0.89（s,9H）,1.03（d,3H）,1.31（s,3H）,1.32（s,3H）,1.25−1.97（m,20H）,2.05（bt,1H）,2.33（bd,1H）,2.45（m,2H）,2.54（dd,1H）,2.87（dd,1H）,3.44（m,1H）,3.94（m,1H）,4.21（m,1H）,4.52（m,1H）,4.60（m,1H）,4.79（m,1H）,4.93（m,1H）,4.98（m,1H）,5.82（d,1H）,6.44（d,1H）．
製造例13:化合物15および16
方法：一般工程7.
出発物質V:化合物5.
クロマトグラフィー溶出剤:20％〜33％エーテル／石油エーテル．
NMR15:δ＝0.05（m,12H）,0.54（s,3H）,0.85（s,9H）,0.86（m,6H）,0.89（s,9H）,1.02（d,3H）,1.25−1.97（m,24H）,2.04（bt,1H）,2.30（bd,1H）,2.46（m,2H）,2.54（dd,1H）,2.87（dd,1H）,3.45（m,1H）,3.96（m,1H）,4.21（m,1H）,4.52（m,1H）,4.57（m,1H）,4.80（m,1H）,4.93（m,1H）,4.97（m,1H）,5.82（d,1H）,6.44（d,1H）．
NMR16:δ＝0.05（m,12H）,0.55（s,3H）,0.85（s,9H）,0.88（m,6H）,0.89（s,9H）,0.98（d,3H）,1.30−1.97（m,24H）,2.02（bt,1H）,2.30（bd,1H）,2.49（m,2H）,2.54（dd,1H）,2.87（dd,1H）,3.45（m,1H）,3.95（m,1H）,4.21（m,1H）,4.52（m,1H）,4.61（m,1H）,4.80（m,1H）,4.93（m,1H）,4.97（m,1H）,5.82（d,1H）,6.44（d,1H）．
製造例14:化合物17
方法：一般工程8.
出発物質II A:化合物15.
アルキル化剤:R3Z:メチルヨーダイド．
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜10％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.53（s,3H）,0.85（s,9H）,0.89（s,9H）,0.90（m,6H）,1.01（d,3H）,1.25−1.98（m,23H）,2.04（bt,1H）,2.31（bd,1H）,2.48（m,2H）,2.55（dd,1H）,2.87（m,1H）,3.33（s,3H）,3.45（m,1H）,3.96（m,1H）,4.09（m,1H）,4.21（m,1H）,4.52（m,1H）,4.80（m,1H）,4.93（m,1H）,4.97（m,1H）,5.81（d,1H）,6.44（d,1H）．
製造例15:化合物18
方法：一般工程8.
出発物質II A:化合物15.
アルキル化剤:R3Z:エチルブロミド．
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜10％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.53（s,3H）,0.85（s,9H）,0.87（t,6H）,0.89（s,9H）,1.01（d,3H）,1.17（t,3H）,1.25−1.98（m,23H）,2.04（bt,1H）,2.30（bd,1H）,2.47（m,2H）,2.55（dd,1H）,2.87（dd,1H）,3.28（m,1H）,3.45（m,1H）,3.74（m,1H）,3.96（m,1H）,4.15（m,1H）,4.21（m,1H）,4.52（m,1H）,4.80（m,1H）,4.93（m,1H）,4.97（m,1H）,5.81（d,1H）,6.44（d,1H）．
製造例16:化合物19
方法：一般工程8.
出発物質II A:化合物15.
アルキル化剤:R3Z:n−ブチルブロミド．
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜10％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.52（s,3H）,0.85（s,9H）,0.90（s,9H）,0.85−0.95（m,9H）,1.01（d,3H）,1.20−1.98（m,27H）,2.03（bt,1H）,2.30（bd,1H）,2.47（m,2H）,2.55（dd,1H）,2.87（m,1H）,3.21（m,1H）,3.44（m,1H）,3.68（m,1H）,3.96（m,1H）,4.12（m,1H）,4.21（m,1H）,4.53（m,1H）,4.80（m,1H）,4.93（m,1H）,4.98（m,1H）,5.81（d,1H）,6.45（d,1H）．
製造例17:化合物20
方法：一般工程8.
出発物質II A:化合物15.
アルキル化剤:R3Z:1−ブロモ−３−メチルブタン．
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜10％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.52（s,3H）,0.86（s,9H）,0.88（t,6H）,0.90（s,9H）,0.90（d,6H）,1.00（d,3H）,1.15−1.97（m,26H）,2.03（bt,1H）,2.30（bd,1H）,2.47（m,2H）,2.55（dd,1H）,2.87（dd,1H）,3.23（m,1H）,3.44（m,1H）,3.72（m,1H）,3.97（m,1H）,4.11（m,1H）,4.21（m,1H）,4.52（m,1H）,4.80（m,1H）,4.93（m,1H）,4.98（m,1H）,5.81（d,1H）,6.45（d,1H）．
製造例18:化合物21
方法：一般工程8.
出発物質II A:化合物15.
アルキル化剤:R3Z:ベンジルブロミド．
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜10％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.06（m,12H）,0.53（s,3H）,0.86（s,9H）,0.90（s,9H）,0.91（t,6H）,1.07（d,3H）,1.15−1.97（m,23H）,2.02（bt,1H）,2.30（bd,1H）,2.51（m,2H）,2.55（dd,1H）,2.84（bd,1H）,3.45（m,1H）,3.97（m,1H）,4.21（m,1H）,4.28（m,1H）,4.38（d,1H）,4.53（m,1H）,4.78（d,1H）,4.82（m,1H）,4.93（m,1H）,4.98（m,1H）,5.81（d,1H）,6.44（d,1H）,7.23−7.40（m,5H）．
製造例19:化合物22
方法：一般工程9.
出発物質II A:化合物15.
アシル化試薬：無水酢酸（0.2ml）．
塩基:DMAP（30mg）．
溶媒：ジクロロメタン（20ml）．
反応温度:40℃．
反応時間:3時間．
処理：減圧濃縮．
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜20％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.52（s,3H）,0.85（s,9H）,0.87（m,6H）,0.89（s,9H）,1.07（d,3H）,2.05（s,3H）,1.10−2.10（m,24H）,2.29（bd,1H）,2.45（m,2H）,2.54（dd,1H）,2.86（dd,1H）,3.43（m,1H）,3.94（m,1H）,4.21（m,1H）,4.52（m,1H）,4.77（m,1H）,4.93（m,1H）,4.97（m,1H）,5.35（m,1H）,5.81（d,1H）,6.43（d,1H）．
製造例20:化合物23
方法：一般工程9.
出発物質II A:化合物15.
アシル化試薬：ピバロイルクロリド（150mg）．
塩基：トリエチルアミン（200mg）,DMAP（30mg）．
溶媒：ジクロロメタン（10ml）．
反応温度:40℃．
反応時間:1.5時間．
処理：エーテル．
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜20％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.54（s,3H）,0.85（s,9H）,0.87（t,6H）,0.89（s,9H）,1.10（d,3H）,1.20（s,9H）,1.05−2.07（m,24H）,2.29（bd,1H）,2.44（bs,2H）,2.55（dd,1H）,2.86（dd,1H）,3.44（m,1H）,3.94（m,1H）,4.21（m,1H）,4.52（m,1H）,4.77（m,1H）,4.93（m,1H）,4.97（m,1H）,5.31（m,1H）,5.81（d,1H）,6.43（d,1H）．
製造例21:化合物24および25
方法：一般工程7.
出発物質V:化合物7.
クロマトグラフィー溶出剤:15％〜33％エーテル／石油エーテル．
NMR24:δ＝0.05（m,12H）,0.54（s,3H）,0.85（s,9H）,0.89（s,9H）,1.02（d,3H）,1.19（s,3H）,1.21（s,3H）,1.30−1.98（m,22H）,2.04（bt,1H）,2.17−2.40（m,3H）,2.54（dd,1H）,2.87（dd,1H）,3.43（m,1H）,3.93（m,1H）,4.21（m,1H）,4.53（m,1H）,4.57（m,1H）,4.70（m,1H）,4.93（m,1H）,4.97（m,1H）,5.82（d,1H）,6.44（d,1H）．
NMR25:δ＝0.05（m,12H）,0.54（s,3H）,0.85（s,9H）,0.89（s,9H）,0.97（d,3H）,1.20（s,3H）,1.23（s,3H）,1.17−1.98（m,22H）,2.04（bt,1H）,2.20−2.44（m,3H）,2.55（dd,1H）,2.87（dd,1H）,3.44（m,1H）,3.92（m,1H）,4.21（m,1H）,4.52（m,1H）,4.57（m,1H）,4.71（m,1H）,4.93（m,1H）,4.97（m,1H）,5.82（d,1H）,6.44（d,1H）．
製造例22:化合物26および27
方法：一般工程7.
出発物質V:化合物9.
クロマトグラフィー溶出剤:15％〜33％エーテル／石油エーテル．
NMR26:δ＝0.05（m,12H）,0.55（s,3H）,0.82（t,6H）,0.85（s,9H）,0.89（s,9H）,1.02（d,3H）,1.25−1.98（m,26H）,2.05（bt,1H）,2.12−2.38（m,3H）,2.54（dd,1H）,2.87（dd,1H）,3.44（m,1H）,3.93（m,1H）,4.21（m,1H）,4.52（m,1H）,4.57（m,1H）,4.68（m,1H）,4.93（m,1H）,4.98（m,1H）,5.82（d,1H）,6.44（d,1H）．
NMR27:δ＝0.04（m,12H）,0.54（s,3H）,0.82（t,6H）,0.85（s,9H）,0.88（s,9H）,0.97（d,3H）,1.10−1.97（m,26H）,2.03（bt,1H）,2.12−2.42（m,3H）,2.54（dd,1H）,2.86（dd,1H）,3.44（m,1H）,3.93（m,1H）,4.21（m,1H）,4.52（m,1H）,4.56（m,1H）,4.67（m,1H）,4.93（m,1H）,4.97（m,1H）,5.82（d,1H）,6.44（d,1H）．
製造例23:化合物28および29
方法：一般工程7.
出発物質V:化合物11.
クロマトグラフィー溶出剤:15％〜20％エーテル／石油エーテル．
NMR28:δ＝0.05（m,12H）,0.54（s,3H）,0.81（t,6H）,0.85（s,9H）,0.89（d,9H）,1.02（d,3H）,1.27−1.98（m,28H）,2.05（bt,1H）,2.17（m,2H）,2.30（bd,1H）,2.54（dd,1H）,2.87（dd,1H）,3.44（m,1H）,3.94（m,1H）,4.21（m,1H）,4.52（m,1H）,4.57（m,1H）,4.70（m,1H）,4.93（m,1H）,4.97（m,1H）,5.82（d,1H）,6.44（d,1H）．
NMR29:δ＝0.05（m,12H）,0.55（s,3H）,0.82（t,6H）,0.85（s,9H）,0.89（d,9H）,0.98（d,3H）,1.25−2.10（m,29H）,2.22（m,2H）,2.29（bd,1H）,2.55（dd,1H）,2.87（dd,1H）,3.44（m,1H）,3.94（m,1H）,4.21（m,1H）,4.52（m,1H）,4.59（m,1H）,4.71（m,1H）,4.93（m,1H）,4.97（m,1H）,5.82（d,1H）,6.44（d,1H）．
製造例24:化合物30
方法：一般工程10.
出発物質II A:化合物12.
クロマトグラフィー溶出剤:10％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.16（s,9H）,0.54（s,3H）,0.86（s,9H）,0.87（s,9H）,0.94（m,6H）,1.03（d,3H）,1.20−1.95（m 18H）,2.01（bt,1H）,2.21（dd,1H）,2.44（dd,1H）,2.82（m,1H）,4.18（m,1H）,4.36（m,1H）,4.66（m,1H）,4.85（m,1H）,5.17（m,1H）,6.01（d,1H）,6.22（d,1H）．
製造例25:化合物31
方法：一般工程10.
出発物質II B:化合物13.
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜12％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.18（s,9H）,0.55（s,3H）,0.87（s,18H）,0.96（m,6H）,0.99（d,3H）,1.10−2.10（m,19H）,2.20（dd,1H）,2.44（dd,1H）,2.82（m,1H）,4.18（m,1H）,4.35（m,1H）,4.67（d,1H）,4.85（d,1H）,5.17（d,1H）,6.01（d,1H）,6.22（d,1H）．
製造例26:化合物32
方法：一般工程9.
出発物質III A:化合物30.
アシル化試薬：酢酸（0.02ml）．
脱水剤：ジシクロヘキシルカルボジイミド（66mg）．
塩基:DMAP（7mg）．
溶媒：ジクロロメタン（3ml）．
反応温度:20℃．
反応時間:4時間．
処理：濾過，濾液の減圧濃縮．
クロマトグラフィー溶出剤:10％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.14（s,9H）,0.52（s,3H）,0.86（s,18H）,0.92（t,6H）,1.08（d,3H）,1.05−2.05（m,18H）,2.05（s,3H）,2.20（dd,1H）,2.43（dd,1H）,2.82（m,1H）,4.18（m,1H）,4.36（m,1H）,4.85（m,1H）,5.17（m,1H）,5.42（d,1H）,6.00（d,1H）,6.21（d,1H）．
製造例27:化合物33
方法：一般工程9.
出発物質III A:化合物30.
アシル化試薬：フェニルクロロチオノホルメート（125mg）．
塩基：ピリジン（0.2ml）．
溶媒：ジクロロメタン（5ml）．
反応温度:20℃．
反応時間:3時間．
処理：ジクロロメタン．
クロマトグラフィー溶出剤:4％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.06（m,12H）,0.18（s,9H）,0.56（s,3H）,0.87（s,9H）,0.88（s,9H）,0.96（t,6H）,1.16（d,3H）,1.10−2.10（m,18H）,2.21（dd,1H）,2.44（dd,1H）,2.84（m,1H）,4.19（m,1H）,4.37（m,1H）,4.86（m,1H）,5.18（m,1H）,5.78（d,1H）,6.02（d,1H）,6.23（d,1H）,7.08（m,2H）,7.28（m,1H）,7.42（m,2H）．
製造例28:化合物34
方法：一般工程10.
出発物質II A:化合物14.
クロマトグラフィー溶出剤:20％〜25％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.53（s,3H）,0.87（s,18H）,1.02（d,3H）,1.31（s,3H）,1.32（s,3H）,1.15−1.94（m,20H）,2.00（bt,1H）,2.20（dd,1H）,2.44（dd,1H）,2.45（m,2H）,2.82（dd,1H）,3.44（m,1H）,3.95（m,1H）,4.18（m,1H）,4.36（m,1H）,4.60（m,1H）,4.80（m,1H）,4.85（m,1H）,5.17（m,1H）,6.01（d,1H）,6.22（d,1H）．
製造例29:化合物35
方法：一般工程10.
出発物質II A:化合物15.
クロマトグラフィー溶出剤:20％〜25％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.53（s,3H）,0.87（s,18H）,0.90（m,6H）,1.01（d,3H）,1.15−1.94（m,24H）,1.99（bt,1H）,2.20（dd,1H）,2.44（dd,1H）,2.46（m,2H）,2.81（dd,1H）,3.43（m,1H）,3.95（m,1H）,4.17（m,1H）,4.36（m,1H）,4.57（m,1H）,4.80（m,1H）,4.85（m,1H）,5.17（m,1H）,6.01（d,1H）,6.22（d,1H）．
製造例30:化合物36
方法：一般工程10.
出発物質II B:化合物16.
クロマトグラフィー溶出剤:15％〜25％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.54（s,3H）,0.87（s,18H）,0.89（m,6H）,0.97（d,3H）,1.15−1.92（m,24H）,1.97（bt,1H）,2.20（dd,1H）,2.44（dd,1H）,2.49（m,2H）,2.81（dd,1H）,3.45（m,1H）,3.96（m,1H）,4.17（m,1H）,4.36（m,1H）,4.61（m,1H）,4.81（m,1H）,4.85（m,1H）,5.17（m,1H）,6.01（d,1H）,6.22（d,1H）．
製造例31:化合物37
方法：一般工程10.
出発物質II A:化合物17.
クロマトグラフィー溶出剤:5％〜10％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.52（s,3H）,0.87（s,18H）,0.89（m,6H）,1.00（d,3H）,1.20−1.93（m,23H）,1.99（bt,1H）,2.20（dd,1H）,2.44（dd,1H）,2.48（m,2H）,2.82（m,1H）,3.33（s,3H）,3.44（m,1H）,3.96（m,1H）,4.10（m,1H）,4.18（m,1H）,4.36（m,1H）,4.80（m,1H）,4.85（m,1H）,5.17（m,1H）,6.01（d,1H）,6.22（d,1H）．
製造例32:化合物38
方法：一般工程10.
出発物質II A:化合物18.
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜10％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.51（s,3H）,0.86（s,18H）,0.88（m,6H）,1.00（d,3H）,1.18（t,3H）,1.25−1.92（m,23H）,1.99（bt,1H）,2.20（dd,1H）,2.43（dd,1H）,2.46（m,2H）,2.82（dd,1H）,3.28（m,1H）,3.44（m,1H）,3.75（m,1H）,3.97（m,1H）,4.15（m,1H）,4.18（m,1H）,4.36（m,1H）,4.80（m,1H）,4.86（m,1H）,5.17（m,1H）,6.01（d,1H）,6.22（d,1H）．
製造例33:化合物39
方法：一般工程10.
出発物質II A:化合物19.
クロマトグラフィー溶出剤:5％〜10％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.51（s,3H）,087（s,18H）,0.85−0.95（m,9H）,1.00（d,3H）,1.20−1.93（m,27H）,1.98（bt,1H）,2.20（dd,1H）,2.44（dd,1H）,2.47（m,2H）,2.82（m,1H）,3.21（m,1H）,3.44（m,1H）,3.68（m,1H）,3.96（m,1H）,4.12（m,1H）,4.18（m,1H）,4.36（m,1H）,4.81（m,1H）,4.85（m,1H）,5.17（m,1H）,6.01（d,1H）,6.23（d,1H）．
製造例34:化合物40
方法：一般工程10.
出発物質II A:化合物20.
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜５％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.51（s,3H）,0.86（s,18H）,0.88（m,12H）,0.99（d,3H）,1.15−1.92（m,26H）,1.98（bt,1H）,2.20（dd,1H）,2.43（dd,1H）,2.47（m,2H）,2.82（bd,1H）,3.22（m,1H）,3.44（m,1H）,3.71（m,1H）,3.96（m,1H）,4.11（m,1H）,4.17（m,1H）,4.36（m,1H）,4.80（m,1H）,4.85（m,1H）,5.17（m,1H）,6.00（d,1H）,6.22（d,1H）．
製造例35:化合物41
方法：一般工程10.
出発物質II A:化合物21.
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜10％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.51（s,3H）,0.86（s,18H）,0.90（m,6H）,1.05（d,3H）,1.15−1.90（m,23H）,1.97（bt,1H）,2.20（dd,1H）,2.43（dd,1H）,2.51（m,2H）,2.79（bd,1H）,3.45（m,1H）,3.96（m,1H）,4.18（m,1H）,4.27（m,1H）,4.36（m,1H）,4.38（d,1H）,4.77（d,1H）,4.82（m,1H）,4.85（m,1H）,5.17（m,1H）,6.00（d,1H）,6.22（d,1H）,7.34（m,5H）．
製造例36:化合物42
方法：一般工程10.
出発物質II A:化合物22.
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜20％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.51（s,3H）,0.86（s,18H）,0.83−0.92（m,6H）,1.07（d,3H）,1.00−1.91（m,23H）,1.96（bt,1H）,2.05（s,3H）,2.20（dd,1H）,2.43（dd,1H）,2.46（m,2H）,2.81（dd,1H）,3.43（m,1H）,3.94（m,1H）,4.17（m,1H）,4.36（m,1H）,4.78（m,1H）,4.84（m,1H）,5.16（m,1H）,5.34（m,1H）,6.00（d,1H）,6.21（d,1H）．
製造例37:化合物43
方法：一般工程10.
出発物質II A:化合物23.
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜20％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.52（s,3H）,0.86（s,18H）,0.82−0.90（m,6H）,1.09（d,3H）,1.20（s,9H）,1.00−1.90（m,23H）,1.94（bt,1H）,2.18（dd,1H）,2.43（dd,1H）,2.44（bs,2H）,2.81（dd,1H）,3.43（m,1H）,3.94（m,1H）,4.17（m,1H）,4.35（m,1H）,4.76（m,1H）,4.84（m,1H）,5.16（m,1H）,5.31（m,1H）,6.00（d,1H）,6.21（d,1H）．
製造例38:化合物44
方法：一般工程10.
出発物質II A:化合物24.
クロマトグラフィー溶出剤:15％〜25％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.53（s,3H）,0.86（s,18H）,1.01（d,3H）,1.18（s,3H）,1.21（s,3H）,1.73（t,2H）,1.15−1.98（m,20H）,1.99（bt,1H）,2.20（dd,1H）,2.29（m,2H）,2.43（dd,1H）,2.82（dd,1H）,3.45（m,1H）,3.92（m,1H）,4.17（m,1H）,4.36（m,1H）,4.57（m,1H）,4.70（m,1H）,4.85（m,1H）,5.17（m,1H）,6.01（d,1H）,6.22（d,1H）．
製造例39:化合物45
方法：一般工程10.
出発物質II B:化合物25.
クロマトグラフィー溶出剤:20％〜25％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.53（s,3H）,0.86（s,18H）,0.96（d,3H）,1.20（s,3H）,1.23（s,3H）,1.75（t,2H）,1.12−1.92（m,20H）,1.99（bt,1H）,2.20（dd,1H）,2.31（m,2H）,2.43（dd,1H）,2.82（dd,1H）,3.44（m,1H）,3.92（m,1H）,4.19（m,1H）,4.36（m,1H）,4.57（m,1H）,4.70（m,1H）,4.85（m,1H）,5.17（m,1H）,6.01（d,1H）,6.22（d,1H）．
製造例40:化合物46
方法：一般工程10.
出発物質II A:化合物26.
クロマトグラフィー溶出剤:20％〜25％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.53（s,3H）,0.82（m,6H）,0.86（s,18H）,1.01（d,3H）,1.72（t,2H）,1.25−1.93（m,24H）,2.00（bt,1H）,2.20（dd,1H）,2.23（m,2H）,2.43（d,1H）,2.82（dd,1H）,3.44（m,1H）,3.93（m,1H）,4.18（m,1H）,4.36（m,1H）,4.57（m,1H）,4.67（m,1H）,4.85（m,1H）,5.17（m,1H）,6.01（d,1H）,6.22（d,1H）．
製造例41:化合物47
方法：一般工程10.
出発物質II B:化合物27.
クロマトグラフィー溶出剤:20％〜25％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.53（s,3H）,0.83（t,6H）,0.86（s,18H）,0.96（d,3H）,1.12−1.93（m,26H）,1.98（bt,1H）,2.10−2.40（m,3H）,2.43（dd,1H）,2.81（dd,1H）,3.44（m,1H）,3.93（m,1H）,4.18（m,1H）,4.35（m,1H）,4.57（m,1H）,4.67（m,1H）,4.85（m,1H）,5.17（m,1H）,6.01（d,1H）,6.22（d,1H）．
製造例42:化合物48
方法：一般工程10.
出発物質II A:化合物28.
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜20％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.53（s,3H）,0.81（t,6H）,0.86（s,18H）,1.02（d,3H）,1.25−1.93（m,28H）,2.00（bt,1H）,2.18（m,2H）,2.20（dd,1H）,2.43（dd,1H）,2.82（dd,1H）,3.43（m,1H）,3.94（m,1H）,4.18（m,1H）,4.36（m,1H）,4.57（m,1H）,4.70（m,1H）,4.85（m,1H）,5.17（m,1H）,6.01（d,1H）,6.22（d,1H）．
製造例43:化合物49
方法：一般工程10.
出発物質II B:化合物29.
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜20％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.54（s,3H）,0.82（t,6H）,0.86（s,18H）,0.97（d,3H）,1.15−2.05（m,29H）,2.20（dd,1H）,2.21（m,1H）,2.43（dd,1H）,2.82（dd,1H）,3.44（m,1H）,3.94（m,1H）,4.18（m,1H）,4.35（m,1H）,4.59（m,1H）,4.71（m,1H）,4.85（m,1H）,5.17（m,1H）,6.01（d,1H）,6.22（d,1H）．
製造例44:化合物50
方法：一般工程8.
出発物質II A:化合物12.
アルキル化剤:R3Z:メチルヨーダイド．
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜10％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.06（m,12H）,0.17（s,9H）,0.54（s,3H）,0.86（s,9H）,0.89（s,9H）,0.96（dt,6H）,1.03（d,3H）,1.64（q,4H）,1.15−2.12（m,14H）,2.31（bd,1H）,2.55（dd,1H）,2.87（m,1H）,3.36（s,3H）,4.17（d,1H）,4.21（m,1H）,4.53（m,1H）,4.93（m,1H）,4.98（m,1H）,5.82（d,1H）,6.45（d,1H）．
製造例45:化合物51
方法：一般工程8.
出発物質II A:化合物12.
アルキル化剤:R3Z:エチルブロミド．
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜10％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.06（m,12H）,0.16（s,9H）,0.53（s,3H）,0.85（s,9H）,0.89（s,9H）,0.95（t,6H）,1.03（d,3H）,1.18（t,3H）,1.63（q,4H）,1.10−2.15（m,14H）,2.31（bd,1H）,2.55（dd,1H）,2.88（m,1H）,3.30（m,1H）,3.77（m,1H）,4.21（d,1H）,4.21（m,1H）,4.53（m,1H）,4.93（m,1H）,4.98（m,1H）,5.82（d,1H）,6.45（d,1H）．
製造例46:化合物52
方法：一般工程10.
出発物質II A:化合物50.
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜20％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.06（m,12H）,0.17（s,9H）,0.53（s,3H）,0.87（s,18H）,0.96（dt,6H）,1.02（d,3H）,1.63（q,4H）,1.15−2.10（m,14H）,2.21（dd,1H）,2.45（dd,1H）,2.82（m,1H）,3.36（s,3H）,4.16（d,1H）,4.19（m,1H）,4.38（m,1H）,4.86（m,1H）,5.18（m,1H）,6.01（d,1H）,6.23（d,1H）．
製造例47:化合物53
方法：一般工程10.
出発物質II A:化合物51.
クロマトグラフィー溶出剤:0％〜10％エーテル／石油エーテル．
NMR:δ＝0.05（m,12H）,0.16（s,9H）,0.52（s,3H）,0.87（s,18H）,0.95（t,6H）,1.02（d,3H）,1.18（t,3H）,1.63（q,4H）,1.12−2.10（m,14H）,2.21（dd,1H）,2.44（dd,1H）,2.82（bd,1H）,3.30（m,1H）,3.77（m,1H）,4.18（m,1H）,4.21（d,1H）,4.37（d,1H）,4.86（m,1H）,5.17（m,1H）,6.01（d,1H）,6.23（d,1H）．
実施例
実施例1:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（1,4−ジヒドロキシ−４−エチル−２−ヘキシン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ａ（化合物101）
方法：一般工程11.
出発物質III A:化合物30.
クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル．
NMR:δ＝0.56（s,3H）,1.03（t,6H）,1.03（d,3H）,1.20−2.07（m,22H）,2.32（dd,1H）,2.60（dd,1H）,2.84（m,1H）,4.23（m,1H）,4.44（m,1H）,4.65（m,1H）,5.00（m,1H）,5.33（m,1H）,6.02（d,1H）,6.38（d,1H）．
実施例2:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（1,4−ジヒドロキシ−４−エチル−２−ヘキシン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ｂ（化合物102）
方法：一般工程11.
出発物質III B:化合物31.
クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル．
NMR:δ＝0.57（s,3H）,0.99（d,3H）,1.05（t,6H）,1.15−2.15（m,22H）,2.32（dd,1H）,2.60（dd,1H）,2.83（m,1H）,4.24（m,1H）,4.44（m,1H）,4.66（m,1H）,5.00（m,1H）,5.33（m,1H）,6.02（d,1H）,6.37（d,1H）．
実施例3:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（１−アセトキシ−４−エチル−４−ヒドロキシ−２−ヘキシン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ａ（化合物103）
方法：一般工程11.
出発物質III A:化合物32.
クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル．
NMR:δ＝0.53（s,3H）,1.00（t,6H）,1.07（d,3H）,1.10−2.10（m,21H）,2.07（s,3H）,2.30（dd,1H）,2,58（dd,1H）,2.82（m,1H）,4.22（m,1H）,4.42（m,1H）,4.98（m,1H）,5.32（m,1H）,5.38（d,1H）,6.01（d,1H）,6.35（d,1H）．
実施例4:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（４−エチル−４−ヒドロキシ−２−フェノキシチオカルボニルオキシ−２−ヘキシン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ａ（化合物104）
方法：一般工程11.
出発物質III A:化合物33.
クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル．
NMR:δ＝0.58（s,3H）,1.04（t,6H）,1.15（d,3H）,1.20−2.10（m,21H）,2.31（dd,1H）,2.59（bd,1H）,2.84（bd,1H）,4.23（m,1H）,4.43（m,1H）,5.00（m,1H）,5.33（m,1H）,5.74（d,1H）,6.03（d,1H）,6.37（d,1H）,7.08（m,2H）,7.30（m,1H）,7.43（m,2H）．
実施例5:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（1,5−ジヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキシン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ａ（化合物105）
方法：一般工程11.
出発物質III A:化合物34.
クロマトグラフィー溶出剤:25％〜０％ヘキサン／酢酸エチル．
NMR:δ＝0.57（s,3H）,1.04（d,3H）,1.25（s,6H）,1.20−2.10（m,14H）,2.28（dd,1H）,2.33（m,2H）,2.51（dd,1H）,2.86（dd,1H）,3.44（s,1H）,3.63（d,1H）,3.88（d,1H）,3.92（d,1H）,4.16（m,1H）,4.40（m,1H）,4.55（m,1H）,4.87（m,1H）,5.32（m,1H）,6.09（d,1H）,6.29（d,1H）．
実施例6:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（1,5−ジヒドロキシ−５−エチル−２−ヘプチン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ａ（化合物106）
方法：一般工程11.
出発物質III A:化合物35.
クロマトグラフィー溶出剤:25％〜０％ヘキサン／酢酸エチル．
NMR:δ＝0.55（s,3H）,0.89（t,6H）,1.02（d,3H）,1.15−2.40（m,22H）,2.31（dd,1H）,2.37（m,2H）,2.58（dd,1H）,2.83（dd,1H）,4.22（m,1H）,4.43（m,1H）,4.59（m,1H）,4.99（m,1H）,5.33（m,1H）,6.03（d,1H）,6.36（d,1H）．
実施例7:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（1,5−ジヒドロキシ−５−エチル−２−ヘプチン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ｂ（化合物107）
方法：一般工程11.
出発物質III B:化合物36.
クロマトグラフィー溶出剤:25％〜０％ヘキサン／酢酸エチル．
NMR:δ＝0.57（s,3H）,0.91（t,6H）,0.99（d,3H）,1.15−2.45（m,23H）,2.41（m,2H）,2.60（dd,1H）,2.83（dd,1H）,4.23（m,1H）,4.44（m,1H）,4.65（m,1H）,5.00（m,1H）,5.33（m,1H）,6.02（d,1H）,6.37（d,1H）．
実施例8:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（５−エチル−５−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−ヘプチン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ａ（化合物108）
方法：一般工程12.
出発物質III A:化合物37.
NMR:δ＝0.55（s,3H）,0.91（t,6H）,1.02（d,3H）,1.20−2.10（m,21H）,2.29（dd,1H）,2.40（m,2H）,2.59（dd,1H）,2.84（m 1H）,3.35（s,3H）,4.11（m,1H）,4.22（m,1H）,4.43（m,1H）,5.00（m,1H）,5.33（m,1H）,6.02（d,1H）,6.37（d,1H）．
実施例9:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（１−エトキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプチン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ａ（化合物109）
方法：一般工程12.
出発物質III A:化合物38.
NMR:δ＝0.55（s,3H）,0.90（t,6H）,1.02（d,3H）,1.20（t,3H）,1.15−2.10（m,21H）,2.31（dd,1H）,2.39（m,2H）,2.59（dd,1H）,2.83（dd,1H）,3.31（m,1H）,3.75（m,1H,4.17（m,1H）,4.22（m,1H）,4.43（m,1H）,5.00（m,1H）,5.33（m,1H）,6.02（d,1H）,6.37（d,1H）．
実施例10:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（１−ブトキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプチン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ａ（化合物110）
方法：一般工程12.
出発物質III A:化合物39.
NMR:δ＝0.54（s,3H）,0.90（t,6H）,0.92（t,3H）1.01（d,3H）,1.20−2.10（m,25H）,2.31（dd,1H）,2.39（m,2H）,2.60（dd,1H）,2.84（dd,1H）,3.24（m,1H）,3.68（m,1H,4.13（m,1H）,4.23（m,1H）,4.43（m,1H）,5.00（m,1H）,5.33（m,1H）,6.02（d,1H）,6.38（d,1H）．
実施例11:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（５−エチル−５−ヒドロキシ−１−（３−メチルブチルオキシ）−２−ヘプチン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ａ（化合物111）
方法：一般工程11.
出発物質III A:化合物40.
クロマトグラフィー溶出剤:50％〜０％ヘキサン／酢酸エチル．
NMR:δ＝0.54（s,3H）,0.90（t,6H）,0.91（d,6H）,1.01（d,3H）,1.20−2.05（m,24H）,2.31（dd,1H）,2.39（m,2H）,2.59（dd,1H）,2.84（dd,1H）,3.25（m,1H）,3.71（m,1H,4.13（m,1H）,4.23（m,1H）,4.43（m,1H）,5.00（m,1H）,5.33（m,1H）,6.02（d,1H）,6.38（d,1H）．
実施例12:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（１−ベンジルオキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプチン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ａ（化合物112）
方法：一般工程11.
出発物質III A:化合物41.
クロマトグラフィー溶出剤:50％〜０％ヘキサン／酢酸エチル．
NMR:δ＝0.54（s,3H）,0.91（t,6H）,1.06（d,3H）,1.15−2.05（m,21H）,2.30（dd,1H）,2.42（m,2H）,2.57（dd,1H）,2.81（bd,1H）,4.21（m,1H）,4,29（m,1H）,4,41（m,1H）,4,41（d,1H）,4.77（d,1H）,4.99（m,1H）,5,32（m,1H）,6.01（d,1H）,6.36（d,1H）,7.23−7.40（m,5H）．
実施例13:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（１−アセトキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプチン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ａ（化合物113）
方法：一般工程11.
出発物質III A:化合物42.
クロマトグラフィー溶出剤:25％〜０％ヘキサン／酢酸エチル．
NMR:δ＝0.55（s,3H）,0.88（t,6H）,1.08（d,3H）,2.08（s,3H）,1.05−2.10（m,21H）,2.33（dd,1H）,2.36（m,2H）,2.59（dd,1H）,2.83（dd,1H）,4.22（m,1H）,4.43（m,1H）,4.99（m,1H）,5.33（m,1H）,5.34（m,1H）,6.02（d,1H）,6.36（d,1H）．
実施例14:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（５−エチル−５−ヒドロキシ−１−ピバロイルオキシ−２−ヘプチン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ａ（化合物114）
方法：一般工程11.
出発物質III A:化合物43.
クロマトグラフィー溶出剤:25％〜０％ヘキサン／酢酸エチル．
NMR:δ＝0.56（s,3H）,0.87（m,6H）,1.11（d,3H）,1.22（s,9H）,1.05−2.10（m,21H）,2.32（dd,1H）,2.34（m,2H）,2.59（dd,1H）,2.83（dd,1H）,4.23（m,1H）,4.42（m,1H）,4.99（m,1H）,5.31（m,1H）,5.33（m,1H）,6.02（d,1H）,6.36（d,1H）．
実施例15:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（1,6−ジヒドロキシ−６−メチル−２−ヘプチン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ａ（化合物115）
方法：一般工程11.
出発物質III A:化合物44.
クロマトグラフィー溶出剤:25％〜０％ヘキサン／酢酸エチル．
NMR:δ＝0.56（s,3H）,1.01（d,3H）,1.17（s,6H）,1.25−2.10（m,16H）,2.28（m,3H）,2.50（dd,1H）,2.87（dd,1H）,3.36（bs,1H）,3.72（m,1H）,3.87（d,1H）,3.94（d,1H）,4,17（m,1H）,4.40（m,1H）,4.51（m,1H）,4.87（m,1H）,5.32（m,1H）,6.09（d,1H）,6.29（d,1H）．
実施例16:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（1,6−ジヒドロキシ−６−メチル−２−ヘプチン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ｂ（化合物116）
方法：一般工程11.
出発物質III B:化合物45.
クロマトグラフィー溶出剤:25％〜０％ヘキサン／酢酸エチル．
NMR:δ＝0.58（s,3H）,0.98（d,3H）,1.18（s,6H）,1.15−2.10（m,16H）,2.31（m,3H）,2.50（dd,1H）,2.86（dd,1H）,3.32（s,1H）,3.66（d,1H）,3.91（d,1H）,4.01（d,1H）,4.16（m,1H）,4.40（m,1H）,4.57（m,1H）,4.87（m,1H）,5.32（m,1H）,6.10（d,1H）,6.29（d,1H）．
実施例17:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（1,6−ジヒドロキシ−６−エチル−２−オクチン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ａ（化合物117）
方法：一般工程11.
出発物質III A:化合物46.
クロマトグラフィー溶出剤:25％〜０％ヘキサン／酢酸エチル．
NMR:δ＝0.56（s,3H）,0.84（t,6H）,1.01（d,3H）,1.45（q,4H）,1.25−2.10（m,16H）,2.23（m,2H）,2.29（dd,1H）,2.51（dd,1H）,2.86（dd,1H）,3.09（bs,1H）,3.71（bs,1H）,3.87（d,1H）,3.94（bd,1H）,4.17（m,1H）,4.40（m,1H）,4.50（m,1H）,4.87（m,1H）,5.32（m,1H）,6.09（d,1H）,6.29（d,1H）．
実施例18:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（1,6−ジヒドロキシ−６−エチル−２−オクチン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ｂ（化合物118）
方法：一般工程11.
出発物質III B:化合物47.
クロマトグラフィー溶出剤:25％〜０％ヘキサン／酢酸エチル．
NMR:δ＝0.58（s,3H）,0.85（t,6H）,0.98（d,3H）,1.46（q,4H）,1.25−2.10（m,16H）,2.28（m,3H）,2.50（dd,1H）,2.86（dd,1H）,3.07（s,1H）,3.66（d,1H）,3.91（d,1H）,4.02（d,1H）,4,17（m,1H）,4.40（m,1H）,4.57（m,1H）,4.86（m,1H）,5.32（m,1H）,6.09（d,1H）,6.29（d,1H）．
実施例19:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（1,7−ジヒドロキシ−７−エチル−２−ノニン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ａ（化合物119）
方法：一般工程11.
出発物質III A:化合物48.
クロマトグラフィー溶出剤:25％〜０％ヘキサン／酢酸エチル．
NMR:δ＝0.55（s,3H）,0.86（t,6H）,1.03（d,3H）,1.47（q,4H）,1.10−2.10（m,22H）,2.23（m,2H）,2,31（dd,1H）,2.60（bd,1H）,2.84（bd,1H）,4.23（m,1H）,4.43（m,1H）,4.58（m,1H）,5.00（m,1H）,5.33（m,1H）,6.02（d,1H）,6.37（d,1H）．
実施例20:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（1,7−ジヒドロキシ−７−エチル−２−ノニン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ｂ（化合物120）
方法：一般工程11.
出発物質III B:化合物49.
クロマトグラフィー溶出剤:25％〜０％ヘキサン／酢酸エチル．
NMR:δ＝0.58（s,3H）,0.86（t,6H）,0.99（d,3H）,1.45（q,4H）,1.35−2.10（m,18H）,2.22（m,2H）,2.28（dd,1H）,2.50（dd,1H）,2.85（m,1H）,2.91（s,1H）,3.66（d,1H）,3.91（d,1H）,4.02（d,1H）,4.16（m,1H）,4.40（m,1H）,4.60（m,1H）,4.87（m,1H）,5.32（m,1H）,6.10（d,1H）,6.29（d,1H）．
実施例21:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（１−メトキシ−４−ヒドロキシ−４−エチル−２−ヘキシン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ａ（化合物130）
方法：一般工程11.
出発物質III A:化合物52.
クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル．
NMR:δ＝0.55（s,3H）,1.02（d,3H）,1.05（t,6H）,1.68（m,4H）,1.20−2.10（m,17H）,2.32（dd,1H）,2.60（dd,1H）,2.84（m,1H）,3.36（s,3H）,4.16（d,1H）,4.23（m,1H）,4.43（m,1H）,5.00（m,1H）,5.33（m,1H）,6.02（d,1H）,6.38（d,1H）．
実施例22:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（１−エトキシ−４−ヒドロキシ−４−エチル−２−ヘキシン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；異性体Ａ（化合物135）
方法：一般工程11.
出発物質III A:化合物53.
クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル．
NMR:δ＝0.55（s,3H）,1.03（d,3H）,1.04（t,6H）,1.20（t,3H）,1.12−2.20（m,21H）,2.31（dd,1H）,2.59（bd,1H）,2.83（m,1H）,3.31（m,1H）,3.76（m,1H）,4.22（m,2H）,4.42（m,1H）,5.00（m,1H）,5.33（m,1H）,6.02（d,1H）,6.38（d,1H）．
実施例23 化合物109を含有するカプセル
化合物109をピーナツ油に溶解して、化合物109の最終濃度１μg/ml油とした。ゼラチン10重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウム0.08重量部および蒸留水14重量部を加熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。これに、各カプセルが化合物109を0.1μｇ含有するように、化合物109の油溶液を100μlずつ充填した。
実施例24 化合物109を含有する皮膚用クリーム
アーモンド油1g中に、0.05mgの化合物109を溶解した。この溶液に、鉱油40gおよび自己乳化性蜜蝋20gを加えた。混合物を加熱して液化した。熱水40mlを加えた後、混合物をよく混合した。得られるクリームは、クリーム1g当たり化合物109を約0.5μｇ含有する。

Claims (5)

  1. 式Ｉ
    Figure 0003553591
    ［式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり;R1およびR2は、同一または異なって、水素またはC1−C6ヒドロカルビル基であるか、またはR1およびR2は、基Ｘを有する炭素原子（式Ｉ中、星印）と共にC3−C8炭素環を形成し得;R3は水素またはC1−C10ヒドロカルビル基であるか、またはYR4（Ｙは−CO−、−CO−Ｏ−、−CO−Ｓ−、−CS−、−CS−Ｏ−、−CS−Ｓ−、−SO−または−SO2−であり、R4は水素またはC1−C10ヒドロカルビル基である）であり;Qは一重結合またはC1−C8ヒドロカルビレン基であり;R1、R2、R3および／またはＱは、要すれば、１個またはそれ以上の重水素またはフッ素原子で置換し得る。］
    で示される化合物。
  2. 純粋な形態の請求項１記載の化合物のジアステレオマー；または請求項１記載の化合物のジアステレオマーの混合物。
  3. １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（1,5−ジヒドロキシ−５−エチル−２−ヘプチン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；
    １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（５−エチル−５−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−ヘプチン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；
    １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（１−エトキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプチン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；
    １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（１−メトキシ−４−ヒドロキシ−４−エチル−２−ヘキシン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン；または
    １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（１−エトキシ−４−ヒドロキシ−４−エチル−２−ヘキシン−１−イル）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン
    である請求項１記載の化合物。
  4. 式Ｉ
    Figure 0003553591
    ［式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり;R1およびR2は、同一または異なって、水素またはC1−C6ヒドロカルビル基であるか、またはR1およびR2は、基Ｘを有する炭素原子（式Ｉ中、星印）と共にC3−C8炭素環を形成し得;R3は水素またはC1−C10ヒドロカルビル基であるか、またはYR4（Ｙは−CO−、−CO−Ｏ−、−CO−Ｓ−、−CS−、−CS−Ｏ−、−CS−Ｓ−、−SO−または−SO2−であり、R4は水素またはC1−C10ヒドロカルビル基である）であり;Qは一重結合またはC1−C8ヒドロカルビレン基であり;R1、R2、R3および／またはＱは、要すれば、１個またはそれ以上の重水素またはフッ素原子で置換し得る。］
    で示される化合物の製法であって、
    ａ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（Ｒ）−ホルミル−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエンを、式V:RH
    ［式中、Ｒは
    Figure 0003553591
    であり、X1はＨ、OHまたはOR5であり、R5はアルコール保護基であり、R1、R2およびＱは前記と同意義である。］
    で示される側鎖形成ブロックから適当な塩基により誘導したアニオンR-と反応させて、式II AおよびII B:
    Figure 0003553591
    ［式中、R3はＨであり、Ｒは前記と同意義である。］
    で示される２種のＣ−22−エピマーの混合物を生成し、それらのエピマーを分離し；
    ｂ）工程ａ）の式II AもしくはII Bの化合物（R3＝Ｈ）を、要すればアルキル化して対応する化合物II AもしくはII B（R3＝C1−C10ヒドロカルビル）とするか、または要すればアシル化して対応する化合物II AもしくはII B（R3＝YR4;YおよびR4は前記と同意義）とし；
    ｃ）工程ａ）または工程ｂ）の式II AまたはII Bの化合物を三重項増感剤としてのアントラセンの存在下にUV光により異性化して、対応する式III AまたはIII B:
    Figure 0003553591
    ［式中、ＲおよびR3は前記と同意義である。］
    で示される化合物とし；
    ｄ）式III AまたはIII Bの化合物を脱保護して、対応する一般式Ｉの化合物とすることを含んで成る方法。
  5. 工程ｂ）およびｃ）を逆の順序で行う請求項４記載の方法。
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