JP2711161B2 - 新規ビタミンｄ類似体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗炎症および免疫調節効果、並びに癌細胞
および皮膚細胞を含む細胞の分化の誘導および望ましく
ない増殖の抑制において強い活性を示す未知の種類の化
合物、該化合物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単
位、並びに真性糖尿病、高血圧症、免疫系の平衡失調、
リューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息並び
に異常な細胞の分化および／または細胞増殖により特徴
付けられる疾患、例えば乾癬および癌を含む多くの疾患
の治療または予防におけるそれらの用途に関する。

本発明の化合物は、新種のビタミンＤ類似体であり、
一般式I: ［式中（および本発明の開示の他の部分においても）、
ｎは１〜７の整数であり；R¹およびR²は、同一または異
なって、水素または低級アルキル（ただし、ｎ＝１の場
合は、R¹およびR²は同時に水素であり得ず、またR¹およ
びR²は同時にメチル、エチルおよびｎ−プロピルから個
別に選択されるアルキル基であり得ず、ｎ＝２の場合
は、R¹およびR²は同時にメチルではあり得ない）、また
は低級シクロ−アルキルを表わすか、または水酸基を有
する炭素［式Ｉ中、星印］と共に、R¹およびR²は飽和ま
たは不飽和のC₃−C₉炭素環を形成し得；並びにR³および
R⁴は、同時に水素であるか、または２重結合が22位およ
び23位の炭素を結合するように結合を構成する。］で示
される。本発明において「低級アルキル」なる表現は、
炭素原子１〜７個を有する直鎖または分枝状の飽和また
は不飽和炭素鎖を示し、「低級シクロ−アルキル」なる
表現は、飽和または不法環のC₃−C₈炭素環を示す。

式Ｉからわかるように、R¹、R²、R³およびR⁴によって
は、本発明の化合物は、ジアステレオマー（例えば、2
2,23−２重結合のＥまたはＺ配置；星印を付した炭素原
子上のＲまたはＳ配置）を包含する。本発明は、純粋な
形態のこれらすべてのジアステレオマーおよびジアステ
レオマー混合物を包含する。しかし、我々の研究による
と、立体異性体間には顕著な活性の差があることが示さ
れていることに注意すべきである。更に、１個またはそ
れ以上の水酸基が、インビボで水酸基に再生し得る基と
してマスクされているＩの誘導体も、本発明の範囲に含
まれる（「Ｉの生可逆誘導体またはプロ−ドラッ
グ」）。

「Ｉの生可逆誘導体またはプロドラッグ」は、１個ま
たはそれ以上の水酸基が、−Ｏ−アシルまたは−Ｏ−グ
リコシルまたはリン酸エステル基（このようなマスクさ
れた基は、インビボで加水分解可能である）に変換され
ている式Ｉで示される化合物の誘導体を包含するが、そ
れらに限定されるものではない。

本発明の開示の範囲には、星印を付した炭素原子上の
水酸基を欠くＩの他のプロドラッグも含まれる。このよ
うな化合物は、インビトロでは比較的不活性であるが、
患者に投与後、酵素的ヒドロキシル化によって、式Ｉで
示される活性化合物に変換される。

近年、１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃（1,25（O
H）₂D₃）が、インターロイキンの作用および／または生
成に影響することがわかったが［イムノロジー・レター
ズ（Immunol.Lett.）、17、361−366（1988）］、この
ことは、この化合物を、免疫系の機能障害によって特徴
付けられる疾患、例えば自己免疫疾患および移植組織拒
絶、またはインターロイキン−１の異常生成によって特
徴付けられる他の病態、例えばリューマチ様関節炎のよ
うな炎症性疾患および喘息の治療において使用すること
の可能性を示唆するものである。

1,25（OH）₂D₃は、細胞分化を促進し、過度の細胞増
殖を阻止することができることも示され［アベ、イー
（Abe,E.）ら、プロシーティングス・オブ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンシーズ（Proc.Natl.Aca
d.Sci.）、米国、78、4990−4994（1981）］、この化合
物は、異常な細胞増殖および／または細胞分化によって
特徴付けられる疾患、例えば白血病、骨髄線維症および
乾癬の治療に有用であり得ると提案されている。

また、1,15（OH）₂D₃またはそのプロ−ドラッグ１α
−OH−D₃を、高血圧症［リンド、エル（Lind,L.）ら、
アクタ・メディカ・スカンジナビカ（Acta Med.Scan
d.）、222、423−427（1987）］および真性糖尿病［イ
ノマタ、エス（Inomata,S.）ら、ボーン・ミネラル（Bo
ne Mineral）、１、187−192（1986）］の治療に使用す
ることも提案されている。

しかし、1,25（OH）₂D₃のそのような指摘における治
療的可能性は、このホルモンはカルシウム代謝に強力に
作用することが知られており、血中濃度が高いと、急速
に高カルシウム血症を起こすであろうことから、極度に
制限されている。すなわち、この化合物およびその有効
な合成類似体は、例えば乾癬、白血病または免疫疾患の
ような、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要の
あり得る疾患の治療において使用する薬物として充分満
足できるものではない。

近年、カルシウム代謝に対する作用に比較して、細胞
分化誘導／細胞増殖抑制活性にある程度の選択性を示す
多くのビタミンＤ類似体が文献に記載されている。

すなわち、22,23−２重結合および24−水酸基を有
し、25、26および27位の炭素原子が組み合わされて３員
環を構成しているビタミンD₃類似体MC903は、強力な細
胞分化誘導剤および細胞増殖抑制剤であり、インビボの
カルシウム代謝に対しては中程度の活性しか示さない
［ビンデラップ、エル（Binderup,L.）およびブラム、
イー（Bramm,E.）、バイオケミカル・ファーマコロジー
（Biochemical Pharmacology）、37、889−895（198
8）］。しかし、この選択性は、インビトロでは匹敵せ
ず、インビトロの研究によると、MC903は、腸のビタミ
ンＤレセプターに、1,25（OH）₂D₃と同様によく結合す
る。従って、インビボのカルシウム代謝に対するMC903
の活性が低いのは、化合物の急速な代謝によるものであ
り得、この化合物の全身的使用の可能性は制限されるこ
とになる。

24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD₃および26−
ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD₃（それらの22,23
−ジデヒドロ類似体と共に）［オストレム、ブイ・ケイ
（Ostrem,V.K.）；タナカ、ワイ（Tanaka,Y.）；プラー
ル、ジェイ（Prahl,J.）；デルカ、エイチ・エフ（DeLu
ca,H.F.）；およびイケカワ、エヌ（Ikekawa,N.）；プ
ロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデイー・オ
ブ・サイエンシーズ、米国、84、2610−14（1987）］
は、ラットおよびニワトリの腸のレセプターにも、ヒト
骨髄性白血病セルライン（HL−60）のレセプターにも、
1,25（0H）₂D₃と同じ結合親和性を有し、しかもインビ
トロでのHL−60細胞の分化の誘導においては、1,25（O
H）₂D₃の10倍の活性を示すといわれている。インビボで
は、カルシウム代謝に対するこれらの化合物の作用はそ
れぞれ、1,25（OH）₂D₃よりも「非常に弱い」および
「より強い」。

26,27−ジメチル−１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃
が合成されているが、その生物学的活性に関する文献の
記載は矛盾している［サイ、エイチ（Sai,H.）；タカツ
ト、エス（Takatsuto,S）；ハラ、エヌ（Hara,N.）；お
よびイケカワ・エヌ；ケミカル・アンド・ファーマシュ
−ティカル・ブリティン（Chem.Pharm.Bull.）、33、87
8−881（1985）、並びにイケカワ、エヌ；エグチ、ティ
（Eguchi,T.）；ハラ、エヌ；タカツト、エス；ホン
ダ、エイ（Honda A.）；モリ、ワイ（Mori Y.）；およ
びオトモ、エス（Otomo,S.）；ケミカル・アンド・ファ
ーマシューティカル・ブリティン、35、4362−4365（19
87）］。近縁の26,27−ジエチル−１α,25−ジヒドロキ
シビタミンD₃も、これらの著者によって報告されてお
り、この場合、細胞分化の誘導においては1,25（OH）₂D
₃よりも10倍強力であり、「ビタミンＤ活性（すなわち
カルシウム代謝作用）はほとんどない」とされている。

前記化合物間の構造の相違がわずかであるという事実
は、インビトロで腸のビタミンＤレセプターへの結合親
和性に比較して、インビトロでの細胞分化活性がより高
いことに反映されるような好ましい度合の選択性を示す
ビタミンＤ類似体の構造を、現在の知識では予測できな
いということを示唆している。更に、おそらく化合物間
の薬物動態学的な差が反映していると思われるが、イン
ビトロのレセプター結合親和性が必ずしもインビボの場
合に匹敵しないという知見によっても、事態が複雑化さ
れている。

驚くべきことに、本発明の化合物は、前記既知の化合
物と比較して、細胞分化／増殖およびインターロイキン
Ｉ活性に対する生物学的作用の一面と、カルシウム代謝
に対する生物学的作用の他の一面との区別の度合がより
高いことがわかった。

本発明の化合物の選択性は、ヒト単球腫瘍セルライン
において細胞分化を誘導するのに要する濃度は、同じ効
果を得るのに要する1,25（OH）₂D₃の濃度と同じである
か、またはそれよりも低く、腸のレセプターへの結合親
和性1,25（OH）₂D₃のそれよりもずっと小さいという事
実により説明される。ラットにおいて、本発明の化合物
は、高カルシウム尿症および高カルシウム血症の誘発活
性が、1,25（OH）₂D₃よりも非常に小さい。すなわち、
例えば化合物36、37、38および54（第２表参照）は、腸
のレセプターへの結合親和性が1,25（OH）₂D₃のそれの
１〜10％であり、このことは、カルシウム代謝に対する
インビボの作用がより小さいという知見とよく一致して
いる。これらの同じ化合物は、腫瘍細胞中のレセプター
に対する親和性が高く（1,25（OH）₂D₃のそれと同
様）、しかも、1,25（OH）₂D₃と同じ低濃度で、そのよ
うな細胞の分化の誘導および増殖の抑制において有効で
ある。

同時に、本発明の化合物は、良好なバイオアベイラビ
リティ並びに化学的および代謝の安定性を示し、それ
故、ヒトおよび動物の、１）異常細胞増殖および／また
は細胞分化によって特徴付けられる疾病、例えば乾癬を
含むある種の皮膚病およびある種の癌、２）免疫系の平
衡失調により特徴付けられる疾病、例えば自己免疫疾患
（真性糖尿病および移植組織拒絶を含む）、または３）
炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息の、
局所的および全身的な治療および予防のいずれに対して
特に適する。

本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて使用し得
る。移植片拒絶の防止においては、本発明化合物による
処置を、例えばシクロスポリン（cyclosporin）処置と
組み合わせることが有利であり得る。

化合物Ｉは、図式２に示す経路ににより、ビタミンD₂
から、近縁の中間体１［テトラヘドロン・レターズ（Te
trahedron Letters）、1987、28、1337］および２［テ
トラヘドロン（Tetrahedron）、1987、43、4609］を経
て好都合に合成することができる。この合成における重
要な工程は、（タイプＡ、ＢまたはＣの）側鎖フラグメ
ントとの反応であって、この反応は、直接に（タイプ
Ａ）、または側鎖フラグメント（タイプＢまたはＣ）を
強塩基（例えばｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイ
ソプロピルアミド）で処理して、（それぞれタイプＢ′
またはＣ′の）求核試薬を生成した後で行なう。このよ
うな種類の反応はすべて、合成有機化学における炭素−
炭素結合の生成の分野でよく知られており、実際に他の
ビタミンＤ型化合物の合成に適用されている。

通例、側鎖フラグメントは、式： Ｚ−（CH₂）ｎ−Ｃ（R¹）（R₂）−OR⁵ で示される構造を有し、式中の定義は次の通りである
（以下の標準的な略号は、本発明の開示を通して使用す
る:Et＝エチル;Hep＝ヘプチル;Me＝メチル;Ph＝フェニ
ル;Pr＝ブロピル;THP＝テトラヒドロ−4H−ピラン−２
−イル;THF＝テトラヒドロフラン;Ts＝ｐ−トルエンス
ルホニル）； タイプＡについては、Ｚ＝Ｘ−CH₂−であり、ここで
Ｘは脱離基、例えばBr、ＩまたはTsOである。

タイプＢについては、Ｚ＝PhS（O₂）−CH₂−であり、
対応するＢ′についてはＺ＝PhS（O₂）−CHM−であり、
ここでＭ＝金属、例えばLiである。

タイプＣについては、Ｚ＝Ph₃P⁺−CH₂−またはＺ＝Q₂
P（Ｏ）−CH₂−であり、ここでＱ＝メトキシ、エトキシ
またはフエニルであり、対応するＣ′については、Ｚ＝
Ph₃P⁺−CH^-−またはQ₂P（Ｏ）−CHM−（Ｍ＝金属、例え
ばLiである）である。

R⁵は水素（Ａにおいては異なる）またはアルコール保
護基、例えばトリ（低級アルキル）シリルまたはTHPで
ある。ＢまたはＣにおいてR⁵＝Ｈである場合、誘導され
るＢ′またはＣ′においてR⁵＝Ｍ（Ｍ＝金属、例えばLi
である）である。

タイプＡ、ＢおよびＣのフラグメントの合成は非常に
多様であり得るが、単に例示の目的で、図式１に記載の
経路を用いた、第１表に示す化合物の合成を、構造例に
記載する。タイプＡの例示化合物に相当するｎ、R¹、R²
およびR⁵を有するが、それ自体は例示されていないタイ
プＢおよびＣのフラグメントは、対応する中間体から同
様の反応によって容易に得られることに注意すべきであ
る。

図式１の注釈 a.TsCl−塩基；b．ジヒドロピラン−酸；c.LiBr（Ｘ
＝Brの場合）またはNaI（Ｘ＝Ｉの場合）；d．（ｉ）Ph
SH−塩基、（ii）H₂O₂−NaWO₄；e．グリニヤール試薬R¹
MgBrまたはR¹MgI；f．（ｉ）Ph₂P^-Li⁺、（ii）H₂O₂；
g．Me₃SiCl−塩基；h.MeOH−酸； これらの側鎖フラグメントのいくつかを、図式２に示
す中間体を経て、適当な化合物Ｉに変換する（製造例お
よび実施例参照）。中間体は、例示化合物Ｉと共に第２
表に例示する。

第２表の注釈 式IIで示される化合物においては、Ｃ−23および／ま
たはＣ−22でジアステレオマーとなる可能性がある。こ
れらを分離して定性分析したものもあるが、多くの場
合、未精製の反応生成物IIを、混合物として次の工程に
直接使用し、そのような中間体についてはデータを示さ
ず、第２表にも挙げていない。

図式２の注釈 R⁵はＨまたはアルコール保護基であり、R⁵は、化合物
Ｉの合成の個々の工程において変化し得る。ＹはＨ、ま
たは工程「ｄ」を促進するように選択される誘導基であ
る。

a．（ｉ）ｎ−BuLi、（ii）側鎖フラグメントＡ（本
文参照）；b．（ｉ）SO₂、（ii）ｎ−Bu₃SnH−ｈν、
（iii）NaHCO₃（沸騰EtOH）；c．側鎖フラグメントＢの
金属誘導体（Ｂ′）（本文参照）、（ii）中間体22−ア
ルコキシドそのまままたは分離した22−ヒドロキシ化合
物の任意の誘導体形成；d．例えばNa−Hg（Ｙ＝Ｈ、MeC
（Ｏ）−、PhC（Ｏ）−またはMeS（O₂）−の場合）、ま
たは前記工程「ｂ」と同じ条件（Ｙ＝MeS−Ｃ（Ｓ）−
またはPhC（Ｓ）−の場合）による還元的脱離；e．
（ｉ）ヴィッティッヒ［ホルナー−ヴィッティッヒ（Ho
rner−Wittig）］試薬、ｎ−BuLiでの処理により側鎖フ
ラグメントＣから誘導される試薬（Ｃ′）（本文参
照）、（ii）水性処理、（iii）NaH（iiおよびiiiは、Q
₂P（Ｏ）−型の試薬にのみ適用）；f.hν−三重項増感
剤；g.n−Bu₄N⁺F^-またはHF;h．側鎖OH基を脱保護するの
に要する反応（経路）。この工程は、合成のより早期の
段階で行ってもよい。；i．R¹≠R²、およびR⁵＝Ｈの場
合、例えばミツノブ（Mitsunobu）の反応［シンセシス
（Synthesis）、1981、１］により、星印炭素原子での
任意の配置転換。

同様の反応を用いて、他の側鎖フラグメントを対応す
る化合物Ｉに変換することができる。図式Ｉの経路は非
常に融通性があり、式Ｉで定義したいずれのｎ、R¹およ
びR²を有する側鎖フラグメントの合成にも用いられるこ
とがわかるであろう。星印の炭素原子がキラル（R¹≠
R²）である化合物Ｉの合成には、図式１中の化合物Ｄ
を、ほとんどまたは専ら所望の配置を有する立体異性体
として好都合に使用して、ほとんどまたは専ら所望のＩ
のジアステレオマーを得る。

また、化合物Ｄを逆の配置の立体異性体として使用
し、後の合成段階で配置を転換してもよい。

R¹＝Ｈの場合に、Ｄを立体化学的に高純度に合成する
一方法を図式３に示す。

a．（ｉ）KOH、（ii）ビール酵母菌、グルコース、pH6
−7;b ．（ｉ）CH₂H₂、（ii）LiAlH₄。

（星印の炭素原子上の）側鎖ヒドロキシルを欠く化合
物（Ｉ）のプロドラッグの合成は、Ｚ−（CH₂）ｎ−CH
（R¹）（R²）の構造を有する適当な側鎖フラグメントを
用いて、図式２の経路に従って行い得る。

すなわち、化合物36および54に対応するプロドラッグ
は、BrCH₂（CH₂）₃CHMe₂［それぞれ側鎖フラグメントＡ
として、または誘導されたフラグメントＢ（PhS（O₂）C
H₂（CH₂）₃CHMe₂）として使用］から合成し、化合物37
および38に対応するプロドラッグは、BrCH₂（CH₂）₄CHM
e₂から同様に合成する。

化合物（III）（R³＝R⁴＝Ｈ）（または対応する側鎖
デスオキシ類似体）の別の合成方法においては、アルデ
ヒド２を還元して（エタノール中の水素化ホウ素ナトリ
ウム）、対応する１級アルコール（製造例中の化合物6
1）とし、次いでこれをトシレート（製造例中の化合物6
2）（ピリジン中のｐ−トルエンスルホニルクロリド）
に変換する。次いで、この化合物を、テトラクロロ銅酸
ジリチウムの存在下に、THF中でマグネシウム金属との
反応によって所望の側鎖フラグメントＡ［または対応す
るデスオキシ類似体、Ｚ−（CH₂）ｎ−CH（R¹）
（R²）］（Ｚ＝BrCH₂またはICH₂）から誘導されたグリ
ニヤール試薬と結合させる。この方法による化合物65の
合成、および化合物36の側鎖デスオキシ類似体（化合物
68）の合成を例示する。

本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾
病の治療に有用な薬剤組成物中で使用することが意図さ
れている。

式Ｉで示される化合物（以下、活性成分と称する）の
治療効果に必要な量は、もちろん、その化合物、処置す
る病態、投与方法および処置するホ乳動物によって変化
する。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的ま
たは局所的に投与することができる。本発明の化合物
は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的
疾病の治療に好ましい投与形態である。

好ましくは、製剤の重量に対して、活性成分含量は、
局所用製剤では1ppm〜0.1％である。経口および非経口
用製剤では1ppm〜１％である 「用量単位」とは、単位量、すなわち扱いおよび包装
が簡単な、患者に投与し得る単一用量であって、活性物
質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしく
は担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安
定な単位用量を意味する。

動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活
性成分と共に薬学的に許容し得る担体、および要すれば
他の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と
適合し、被投与体に有害でないという意味において「許
容し得る」ものでなくてはならない。

製剤には、例えば、経口、直腸、非経口（経皮、皮
下、筋肉内および静脈内を含む）、関節内および局所投
与に適当な製剤が含まれる。

製剤は、用量単位形態で提供されることが好ましく、
薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製しても
よい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上
の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成
る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固
体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、次いで要
すれば、生成物を所望の剤形に成型することによって調
製される。

経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の
活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もし
くはロゼンジのような個々の単位の剤形；散剤もしくは
顆粒剤の剤形；水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤
もしくは懸濁剤の剤形；または水中油型乳剤もしくは油
中水型乳剤の剤形として存在し得る。

錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の
補助成分と共に圧縮または成形することによって製造し
得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末または顆粒の
ような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢
剤、不活性希釈剤、表面活性剤まはた分散剤と混合して
圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は、適当な
機械中で、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不
活性液体希釈剤で湿潤させて成形することによって製造
し得る。

直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカ
オ脂）を組み合わせた坐剤、または浣腸であってよい。

非経口投与に適合な製剤は、好ましくは活性成分の滅
菌油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と
等張である）から成る。

関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る
活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁
液であってよい。活性成分を関節内および眼のいずれに
投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマ
ー系を使用してもよい。

局所投与に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、
例えばリニメント剤、ローション剤、アプリカント剤、
水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏
剤または泥膏剤；または溶液剤もしくは懸濁剤、例えば
点滴剤；またはスプレーを含む。

喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはア
トマイザーから投与される粉末、セルフ−プロペリング
剤および噴霧剤の吸入を使用し得る。分散時の製剤の粒
子サイズは、10〜100μであることが好ましい。

このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細
かく粉砕した粉末またはセルフ−プロペリング・パウダ
ー−ディスペンシング剤の形態であることが最も好まし
い。セルフ−プロペリング溶液および噴霧製剤の場合
は、所望の噴霧性を有する（すなわち、所望の粒子サイ
ズの粒子を噴霧し得る）バルブを選択するか、または活
性成分の粒子径を調節して懸濁粉末として組み合わせる
ことによって効果を達成することができる。これらのセ
ルフ−プロペリング剤は、パウダー−ディスペンシング
剤または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として投与
する製剤であってよい。

セルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング
剤は、好ましくは、固体活性成分の分散粒子および大気
圧における沸点が18℃以下の液体プロペラントを含んで
成る。液体プロペラントは、医薬投与い適することが知
られているいずれのプロペラントであってもよく、１種
またはそれ以上のC₁−C₆−アルキル炭化水素もしくはハ
ロゲン化C₁−C₆−アルキル炭化水素またはその混合物、
特に好ましくは塩素化およびフッ素化C₁−C₆−アルキル
炭化水素を含んで成っていてよい。通例、プロペラント
は製剤の45〜99.9w/w％を占め、活性成分は製剤の1ppm
〜0.1w/w％を占める。

前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ
以上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合
剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベ
ンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤
などを含有し得る。

本発明の組成物は、通例前記病態の処置に適用される
他の治療活性化合物を更に含有し得る。

本発明は更に、前記病態の１種い罹患している患者を
治療する方法にも関し、該方法は、治療を要する患者
に、式Ｉで示される化合物の１種またはそれ以上の有効
量を、単独で、または前記病態の治療において通例適用
される他の治療活性化合物の１種またはそれ以上と組み
合わせて投与することから成る。本発明の化合物および
／または他の治療活性化合物による治療は、同時に、ま
たは間隔をおいて行い得る。

全身的疾患の治療において、式Ｉの化合物を１日当た
り１〜1000μｇ、好ましくは２〜250μｇの用量で投与
する。皮膚病の局所治療においては、式Ｉの化合物を１
〜1000μｇ、好ましくは10〜500μg/g含有する軟膏、ク
リームまたはローションを投与する。経口組成物は、式
Ｉの化合物を用量単位当たり0.5〜500μｇ、好ましくは
１〜250μｇ含有する錠剤、カプセル剤またはドロップ
として調製することが好ましい。

本発明の好ましい態様を次に示す。

1. 純粋な形態の請求項１記載の化合物のジアステレオ
マー；または請求項１記載の化合物のジアステレオマー
の混合物。

2. １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（５
−エチル−５−ヒドロキシ−１−ヘプチル）−9,10−セ
コプレグナー５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン； １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（６−
ヒドロキシ−６−メチル−１−ヘプチル）−9,10−セコ
プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン； １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（６−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−１（Ｅ）−エン−１−
イル）−9,10−セコプレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（1
9）−トリエン； １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（６−
エチル−６−ヒドロキシ−１−オクチル）−9,10−セコ
プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン； １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（７−
ヒドロキシ−７−メチル−１−オクチル）−9,10−セコ
プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン； １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（７−
ヒドロキシ−７−メチルオクタ−１（Ｅ）−エン−１−
イル）−9,10−セコプレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（1
9）−トリエン； １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（６′
−メチル−１′−ヘプチル）−9,10−セコプレグナ−５
（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン； から成る群から選択する請求項１記載の化合物。

3. 用量単位の形態である請求項２記載の薬剤組成物。

4. 式Ｉで示される化合物を、0.5〜500μｇ、好ましく
は１〜250μｇ含有する上記第３項記載の用量単位。

5. 真性糖尿病、高血圧症、免疫系の平衡失調、リュー
マチ様関節炎のような炎症疾患および喘息並びに異常な
細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる
疾患、例えば乾癬および癌を含む多くの疾患を治療およ
び予防する方法であって、治療または予防処置を必要と
する生体に、請求項２記載の組成物を投与する方法。

6. 移植拒絶を防止するための上記第５項記載の方法で
あって、更に患者をシクロスポリン処置にも付す方法。

本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説
明するが、本発明はそれらに制限されるものではない： 製造例および実施例 一般 製造例および実施例に記載の化合物は、図式および／
または表中の対応する式の番号または文字によって識別
される。紫外スペクトル（λ）は、96％エタノール中の
溶液について測定した。核磁気共鳴スペクトルでは、化
学シフト値（δ）は、内部テトラメチルシラン（δ＝
０）またはクロロホルム（δ＝7.25）に対して、ジュウ
テリオクロロホルム溶液いついてp.p.mで示す。特定し
［二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）］、また
はしていない（ｍ）多重線の値は、範囲を示していない
場合には、およその中心点を示す（ｓ＝一重線、ｂ＝ブ
ロード）。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示し、最も近い
単位に近似する。

エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾
燥した。THFは、ナトリウム−ベンゾフェノンで乾燥し
た。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさす。塩
水は、飽和塩化ナトリウム溶液である。記載する溶液は
すべて、特記しない限り水溶液である。有機溶液は、乾
燥硫酸マグネシウムで乾燥し、水吸引圧力で回転蒸発器
で濃縮した。

製造例1:1−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパノ
ール ［Ｄ（ｎ＝１、R¹＋R²＝−（CH₂）₂−）］ リチウムジイソプロピルアミドの撹拌した溶液（乾燥
THF（200ml）中）のジイソプロピルアミン（30.8ml）
に、ｎ−ブチルリチウム溶液（1.5Miヘキサン、146ml）
を、０℃でゆっくり加えることによって調製したもの）
を−70℃に冷却し、これに、新たに蒸留した４−ヒドロ
キシ−２−ブタノン（8.4g）を、反応混合物の温度が−
65℃以下に保たれるような速度で滴下した。更に20分
後、乾燥THF（50ml）中のトリメチルシリルクロリド（3
8ml）およびトリエチルアミン（10ml）の溶液（０℃で
調製し、次いで約−60℃に冷却したもの）を、両頭針で
約１分間にわたって加えると、反応混合物の温度は瞬間
的に−50℃に上昇したが、再び−70℃に降下した。この
温度で更に１時間保った後（この間に白色沈澱が生じ
た）、反応混合物を２時間かけて室温とし、石油エーテ
ル（１）および２％炭酸水素ナトリウム溶液（400m
l）に分配した。有機相を分離し、塩水で洗い、乾燥し
た。溶媒を減圧除去して得られた残渣を蒸留により精製
して、沸点71〜73℃/11mmHgの油状物を得た（実測値:
C、51.83;H、10.54。C₁₀H₂₄O₂Si₂の計算値:C、51.67:
H、10.41％）。¹H NMRスペクトルによると、この生成物
は、2,4−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−ブテ
ンおよび2,4−ビス（トリメチルシリルオキシ）−２−
ブテンの約85:15の混合物であり、この混合物をそのま
ま次の工程に使用した。

酢酸（20ml）中の酢酸銀（30mg）の溶液で80℃で30秒
間処理することによって、亜鉛粒（3.6g）を銀カップル
に変換した。デカント後、亜鉛−銀カップルを15mlの乾
燥エーテルで６回デカントして洗い、最後にエーテル
（40ml）で覆った。窒素雰囲気中で撹拌および加熱還流
したこの混合物に、ジヨードメタン（7.5g）を５分間に
わたって滴下した。加熱還流を１時間続けた後、前記2,
4−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−および−２
−ブテンの動的混合物（4.7g）をシリンジから滴下し
た。更に20時間還流後、撹拌した反応混合物を氷冷し、
ピリジン（4.8ml）を滴下し、更に乾燥エーテルで稀釈
し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して油状物を得、こ
れをクロマトグラフィー（シリカゲル200g:溶出剤は石
油エーテル中の３％エーテル）により精製して２−（１
−トリメチルシリルオキシシクロプロピル）エトキシト
リメチルシランを油状物として得、これを次の工程に直
接使用した。蒸留（沸点80〜81℃/10mmHg）により分析
用試料を得た（実測値:C、53.61;H、10.58。C₁₁H₂₆O₂Si
₂の計算値:C、53.60;H、10.63％）。

メタノール（20ml）中の２−（１−トリメチルシリル
オキシシクロプロピル）エトキシトリメチルシラン（3.
15g）の氷冷溶液に、メタノール性塩化水素（約1M、0.1
ml）を加えた。10分後、溶液を恒量になるまで減圧濃縮
（室温）して、表記化合物を油状物として得た。δ（10
0MHz）0.47（2H、ｍ）、0.77（2H、ｍ）、1.77（2H、
ｔ、J6）、3.35（1H、bs）、3.9［3H、ｍ、3.92（2H、
ｔ、J6）を含む］。蒸留により分析用試料を調製した。
沸点58〜59℃/0.1mmHg（実測値:C、58.92;H、9.83。C₅C
₁₀O₂の計算値:C、58.80;H9.87％）。

製造例2:1−（２−ブロモエチル）シクロプロピルオキ
シトリメチルシラン（化合物３） ジクロロメタン（20ml）中の１−（２−ヒドロキシエ
チル）シクロプロパノール（1.31g）およびピリジン（4
ml）の氷冷溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド
（4.7g）を加えた。次いで、この混合物を、窒素雰囲気
中、室温で５時間撹拌した後、エーテル（100ml）およ
び水に分配した。有機相を1N塩酸、水、５％炭酸水素ナ
トリウム溶液および塩水で順次洗い、乾燥した。減圧濃
縮して得た残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル150
g;溶出剤は石油エーテル中の40％酢酸エチル）で精製し
て、１−（２−ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）
シクロプロパノール［E;n＝１、R¹＋R²＝−（CH₂）
₂−］を油状物として得た。

アセトン（80ml）中で臭化リチウム（15g）および１
−（２−ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）シクロ
プロパノール（3.15g）の撹拌した溶液を、１時間加熱
還流した。冷却した反応混合物をジクロロメタン（200m
l）および水に分配し、水相を更にジクロロメタンで抽
出した。合したジクロロメタン相を、水および塩水で洗
った。乾燥後、溶媒を減圧除去して、１−（２−ブロモ
エチル）シクロプロパノール［H;n＝１、R¹＋R²＝−（C
H₂）₂−］を油状物として得た。一部を蒸留して、分析
用試料を得た。沸点32℃/0.2mmHg（実測値:C、36.55;
H、5.67。C₅H₉OBrの計算値:C、36.39;H、5.50％）。

ジクロロメタン（25ml）中の１−（２−ブロモエチ
ル）シクロプロパノール（1.4g）、トリエチルアミン
（2.8ml）および４−ジメチルアミノピリジン（0.1g）
の氷冷溶液に、窒素雰囲気中で撹拌しながら、トリメチ
ルシリルクロリド（1.9ml）を滴下した。氷浴上で更に4
0分間撹拌後、反応混合物をエーテル（100ml）および水
に分配した。有機相を、水（×２）および塩水で順次洗
い、乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。これをクロマト
グラフィー（シリカゲル50g;溶出剤は石油エーテル中の
２％エーテル）に付し、次いで蒸留して精製し、標記化
合物を油状物として得た。沸点32℃/0.3mmHg（実測値:
C、40.67;H、7.28;Br.33.68。C₈H₁₇OBrSiの計算値:C、4
0.51;H、7.22;Br、33.69％）、δ（100MHz）0.13（9H、
ｓ）、0.48（2H、ｍ）、0.77（2H、ｍ）、2.03（2H、
ｔ、J8）、および3.55（2H、ｔ、J8）。

製造例3:2−［１−（２−ｐ−ｐトルエンスルホニルオ
キシエチル）−シクロプロピルオキシ］テトラヒドロ−
4H−ピラン（化合物４） ジクロロメタン（15ml）中の１−（２−ｐ−トルエン
スルホニルオキシエチル）−シクロプロパノール（製造
例２の中間体）（1.30g）の溶液に、室温でジヒドロピ
ラン（0.88g、95％）およびピリジニウムｐ−トルエン
スルホネート（0.1g）を加えた。５時間後、反応溶液を
エーテル（70ml）で希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液および塩水で順次洗った。乾燥し、溶媒を減圧除
去した後、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル50
g;溶媒は石油エーテルの30％エーテル）に付し、次いで
ヘキサンから再結晶して精製し、標記化合物を板状物と
して得た。融点56〜57℃（実測値:C、59.99;H、7.13;
S、9.37。C₁₇H₂₄O₅Sの計算値:C、59.98;H、7.11;S、9.4
2％）、δ（100MHz）0.5（2H、ｍ）、0.85（2H、ｍ）、
1.2−2.4（8H、ｍ）、3.1−3.9（4H、ｍ）、4.55（1H、
ｍ）、7.6（3H、ｍ）、7.9（2H、ｍ）。

製造例4:1−（２−ブロモエチル）シクロペンチルオキ
シトリメチルシラン（化合物５） ４工程にわたるシクロヘキシル類似体（６）の合成の
ための下記の一連の手順（製造例５）に従って、出発物
質として１−（エトキシカルボニルメチル）シクロヘキ
サノールの代わりに１−（エトキシカルボニルメチル）
シクロペンタノールを用いることにより、標記化合物を
同様に製造した。

製造例5:1−（２−ブロモエチル）シクロヘキシルオキ
シトリメチルシラン（化合物６） 乾燥エーテル（250ml）中の水素化リチウムアルミニ
ウム（3.5g）の氷冷し、撹拌した懸濁液に、１−（エト
キシカルボキシメチル）シクロヘキサノール（14g）を
１時間にわたって滴下し、室温で一晩撹拌を続けた。氷
冷した混合物に注意深く水を加えることによって過剰の
水素化物を分解した後、エーテル相を分離し、塩水で洗
い、乾燥した。恒量になるまで減圧乾燥して、１−（２
−ヒドロキシエチル）シクロヘキサノール［Ｄ（ｎ＝
１、R¹＋R²＝−（CH₂）₅−］を、次の工程に使用するの
に充分な純度で得た。一部を蒸留して、分析用試料を得
た。沸点78〜79℃/0.2mmHg（実測値:C、66.53;H、11.1
3。C₈H₁₆O₂の計算値:C、66.63;H、11.18％）。

ジクロロメタン（100ml）中の１−（２−ヒドロキシ
エチル）シクロヘキサノール（11.2g）およびピリジン
（17ml）の氷冷溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド（19.5g）を加えた。次いで、この混合物を、窒素雰
囲気中室温で３時間撹拌した後、エーテル（300ml）お
よび水に分配した。有機相を、4N塩酸、水、５％炭酸水
素ナトリウム溶液および塩水で順次洗い、乾燥した。減
圧濃縮により得られた残渣を、クロマトグラフィー（シ
リカゲル500g;溶出剤は石油エーテル中の20％酢酸エチ
ル）により精製して、１−（２−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシエチル）シクロヘキサノール［E;n＝１、R¹＋R
²＝−（CH₂）₅−］を油状物として得た。

アセトン（350ml）中の臭化リチウム（70g）および１
−（２−ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）シクロ
ヘキサノール（16.4g）の撹拌した溶液を、１時間加熱
還流した。冷却した反応混合物をいくぶん減圧濃縮し、
エーテル（300ml）および水に分配した。エーテル相を
水および塩水で洗い、乾燥し、減圧濃縮して、１−（２
−ブロモエチル）シクロヘキサノール［H;n＝１、R¹＋R
²＝−（CH₂）₅−］を油状物として得た。

ジクロロメタン（50ml）中の１−（２−ブロモエチ
ル）シクロヘキサノール（4.2g）、トリエチルアミン
（5.6ml）および４−ジメチルアミノピリジン（0.3g）
の氷冷溶液に、窒素雰囲気中で攪拌しながら、トリメチ
ルシリルクロリド（3.8ml）を滴下した。氷浴上で更に4
0分間撹拌後、室温で16時間撹拌を続けた。反応混合物
を、エーテル（200ml）および水に分配した。有機相
を、水（×２）および塩水で順次洗い、乾燥し、減圧濃
縮して、残渣を得た。これをクロマトグラフィー（シリ
カゲル150g;溶出剤は石油エーテル中の２％エーテル）
に付し、次いで蒸留することによって精製して、標記化
合物を油状物として得た。沸点85〜87℃/0.2mmHg（実測
値:C、47.44;H、8.33;Br、28.85。C₁₁H₂₉OBrSiの計算
値:C、47.30;H、8.30;Br、28.61％）、δ（100MHz）0.1
3（9H、ｓ）、1.1−1.8（10H、ｍ）、2.05、（2H、
ｍ）、および3.4（2H、ｍ）。

製造例6:1−（３−ブロモプロピル）シクロプロピルオ
キシトメチルシラン（化合物７） ６工程中にわたる２−ブロモエチル類似体（３）の合
成のための前記手順（製造例１および２）に従って、出
発物質として４−ヒドロキシ−２−ブタノンの代わりに
３−アセチル−１−プロパノールを用いることにより、
標記化合物を同様に製造した。

製造例7:6−ブロモ−２−メチル−２−トリメチルシリ
ルオキシヘキサン（化合物８） 乾燥エーテル（100ml）中のエチル５−ブロモペンタ
ノエート（Ｇ、ｎ＝３）（18.7ml）の撹拌した氷冷溶液
に、乾燥エーテル（200ml）中のマグネシウム（10g）お
よびヨウ化メチル（25ml）から調製したグリニヤール試
薬の濾過した溶液を、１時間にわたって滴下した。氷浴
上で更に30分後、反応混合物を30分間で室温にし、次い
で、水（200ml）中の塩化アンモニウム（30g）の撹拌し
た氷冷溶液に注いだ。激しい反応が静まった後、エーテ
ル相を分離し、更にエーテルで水相を抽出した。合した
エーテル相を、水および塩水で順次洗い、乾燥し、減圧
濃縮して、粗カルビノール中間体Ｈ（ｎ＝３、R¹＝R²＝
Me）を、淡黄色油状物として得た。これをジクロメタン
（130ml）に溶解し、トリエチルアミン（40ml）および
４−ジメチルアミノピリジン（0.2g）を加えた。撹拌し
た溶液を氷冷しながら、トリメチルシリルクロリド（27
ml）を30分間にわたって滴下した。次いで、反応混合物
を室温で２時間撹拌した後、エーテル（500ml）および
水（500ml）に分配した。エーテル相を水で４回、およ
び塩水で１回洗い、乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣
を蒸留して、沸点103〜105℃/11mmHgの生成物を得た。
生成物の一部（5g）をクロマトグラフィー（シリカゲル
150g;溶出剤は石油エーテル中の１％エーテル）に付
し、再蒸留することによって精製して、純粋なブロミド
（８）を油状物として得た。δ（300MHz）0.10（9H、
ｓ）、1.21（6H、ｓ）、1.45（4H、ｍ）、1.86（2H、
ｍ）および3.42（2H、ｔ、J7）。

製造例８ ７−ブロモ−３−エチル−３−トリメチルシ
リルオキシヘプタン（化合物９） グリニヤール試薬を臭化エチル（45g）から調製し、
中間体カルビノールＨ（ｎ＝３、R¹＝R²＝Et）を経由し
たことを除いては、製造例７に記載の手順に従って化合
物を製造した。9；沸点88℃/0.5mmHg;δ（300MHz）0.09
（9H、ｓ）、0.81（6H、ｔ）、1.30−1.55（8H、ｍ）、
1.84（2H、ｍ）および3.41（2H、ｔ、J7）。

製造例９ ７−ブロモ−２−メチル−２−トリメチルシ
リルオキシヘプタン（化合物10） エチル５−ブロモペンタノエートの代わりにエチル６
−ブロモヘキサノエート（Ｇ、ｎ＝４）（26g）を用
い、中間体カルビノールＨ（ｎ＝４、R¹＝R²＝Me）を経
由したことを除いては、製造例７に記載の手順に従って
化合物を製造した。油状ブロミド（10）の沸点87〜88℃
/1mmHgおよびδ（300MHz）0.10（9H、ｓ）、1.20（6H、
ｓ）、1.41（6H、ｍ）、1.89（2H、ｍ）および3.41（2
H、ｔ、J7）。

製造例10 ８−ブロモ−３−メチル−２−トリメチルシ
リルオキシオクタン（化合物11） エチル５−ブロモペンタノエートの代わりにエチル７
−ブロモヘプタノエート（Ｇ、ｎ＝５）（28g）を用
い、中間体カルビノールＨ（ｎ＝５、R¹＝R²＝Me）を経
由したことを除いては、製造例７に記載の手順従って化
合物を製造した。

製造例11 ２−［１−（２−フェニルスルホニルエチ
ル）シクロプロピルオキシ］テトラヒドロ−4H−ピラン
（化合物12） N,N−ジメチルホルムアミド（10ml）中のカリウムｔ
−ブトキシド（0.45g）およびチオフェノール（0.50g）
の、予め混合し、撹拌した溶液に、２−［１−（２−ｐ
−トルエンスルホニルオキシエチル）シクロプロピルオ
キシ］−テトラヒドロ−4H−ピラン（化合物４）（1.30
g）を室温で溶解した。数分後に沈澱が生成し始め、30
分後に、混合物をエーテル（50ml）および水に分配し
た。有機相を2N水酸化ナトリウム溶液、水、および塩水
で順次洗った。乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣を、
クロマトグラフィー（シリカゲル50g;溶出剤は石油エー
テル中の10％エーテル）によって精製して、２−［１−
（２−フェニルチオエチル）シクロプロピルオキシ］テ
トラヒドロ−4H−ピランを得た。一部を蒸留して、分析
用試料を得た。沸点121〜122℃/0.1mmHg。（実測値:C、
69.07;H、8.01;S、11.31。C₁₆H₂₂O₂Sの計算値:C、69.0
3;H、7.97;S、11.52％）。

メタノール（5ml）中の２−［１−（２−フェニルチ
オエチル）−シクロプロピルオキシ］テトラヒドロ−4H
−ピラン（0.43g）の撹拌した溶液に、炭酸水素ナトリ
ウム（0.3g）、タングステン酸ナトリウム水溶液（２
％、0.3ml）および過酸化水素（100vol、0.4g）を加え
た。反応混合物を50℃で２時間撹拌し、次いで冷却し、
ジクロロメタン（50ml）および水に分配した。有機相を
塩水で洗い、乾燥し、減圧濃縮した。このようにして得
た粗生成物を蒸留して、標記化合物を粘性油状物として
得た。沸点176〜177℃/0.15mmHg。（実測値:C、61.86;
H、7.19;S、10.27。C₁₆H₂₂O₄Sの計算値:C、61.91;H、7.
14;S、10.33％）、δ（100MHz）0.5（2H、ｍ）、0.85
（2H、ｍ）、1.2−2.4（8H、ｍ）、3.1−3.9（4H、
ｍ）、4.55（1H、ｍ）、7.6（3H、ｍ）、7.9（2H、
ｍ）。

製造例12 ６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルフェニ
ルスルホン（化合物13） メタノール（55ml）中の７−ブロモ−２−メチル−２
−トリメチルシリルオキシヘプタン（10）（14.0g）の
室温の溶液に、エタノール性塩化水素（約1M、0.2ml）
を加えた。10分後、溶液を減圧濃縮（室温）して、恒量
とした。残渣をクロロホルムに溶解し、恒量になるまで
再濃縮して、７−ブロモ−２−メチル−２−ヘプタノー
ル（Ｈ、ｎ＝４、R¹＝R²＝Me）を、クロマトグラフ的に
均一な油状物として得た。この生成物をTHF（10ml）に
溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド（50ml）中のカリ
ウムｔ−ブトキシド（6.7g）およびチオフェノール（3.
6ml）の、予め混合し、撹拌した溶液に室温で加えた。
数分後に沈澱が生成し始め、30分後に混合物を酢酸エチ
ル（300ml）および水（200ml）に分配した。有機相を、
2N水酸化ナトリウム溶液、水および塩水で順次洗った。
乾燥し、減圧濃縮して、６−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プチルフェニルスルフィドをクロマトグラフ的に均一な
油状物として得た。これをメタノール（60ml）に溶解
し、その撹拌した溶液に、炭酸水素ナトリウム（4.7
g）、タングステン酸ナトリウム水溶液（２％、5ml）お
よび過酸化水素（100vol、11.8ml）を加えた。最初の発
熱反応が起こったことを、瞬間的な氷冷により確認し
た。次いで、反応混合物を50℃で１時間撹拌した。冷却
後、混合物をジクロロメタン（200ml）および水に分配
した。水相を更にジクロロメタンで抽出し、合したジク
ロロメタン相を水、塩水で洗い、乾燥した。減圧濃縮し
て得られた粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル
150g;溶出剤はエーテル）により精製して、スルホン（1
3）を粘性油状物として得た。δ（300MHz）1.18（6H、
ｓ）、1.4（7H、ｍ）、1.75（2H、ｍ）、3.09（2H、
ｍ）、7.5−7.75（3H、ｍ）、7.90（2H、ｍ）。

製造例13 ６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルジフェ
ニルホスフィンオキシド（化合物14） 乾燥THF（2ml）中の７−ブロモ−２−メチル−２−ト
リメチルシリルオキシヘプタン（10）（1.7g）の溶液
を、リチウムジフェニルホスフィドの溶液［乾燥THF（5
ml）中のジフェニルホスフィン（1.0ml）を、窒素雰囲
気中０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.4M、4m
l）で処理することによって調製したもの］に、−70℃
で５分間にわたって滴下した（シリンジ）。この淡黄色
溶液を石油エーテル（100ml）で希釈し、水および塩水
で抽出し、乾燥した。減圧濃縮して得られた油状物（粗
６−メチル−６−トリメチルシリルオキシヘプチルジフ
ェニルホスフィン）をジクロロメタン（30ml）に溶解
し、過酸化水素溶液（６％、50ml）と共に５分間振盪し
た。水相を有機相から分離し、更にジクロロメタンで抽
出した。合した有機相を塩水で洗い、乾燥し、減圧濃縮
して、油状物（粗６−メチル−６−トリメチルシリルオ
キシヘプチルジフェニルホスフィンオキシド）を得た。
これを、ジクロロメタン（5ml）およびメタノール（30m
l）（微量の塩化水素を含有する）に溶解した。10分
後、溶液を減圧濃縮して油状物を得た。これをエーテル
から結晶化し、ホスフィンオキシド（14）を針状物とし
て得た。δ（300MHz）1.17（6H、ｓ）、1.30−1.50（6
H、ｍ）、1.50−1.75（3H、ｍ）、2.26（2H、ｍ）、7.4
0−7.55（6H、ｍ）、7.65−7.80（4H、ｍ）。

製造例14 化合物20 乾燥THF（5ml）中のセレノアセタール（１）（0.75
g）の撹拌した溶液を、窒素雰囲気中で−70℃に冷却
し、ｎ−ブチル−リチウム溶液（1.5Miヘキサン、0.7m
l）をシリンジから滴下して処理した。10分後、化合物
３（0.36g）を滴下し、更に10分後、−70℃で冷却浴を
取り外し、反応溶液を室温にした。２時間後、反応溶液
をエーテル（50ml）で希釈し、水および塩水で抽出し
た。エーテル相を乾燥し、減圧濃縮して得た残渣をクロ
マトグラフィー（シリカゲル100g;溶出剤は石油エーテ
ル中の２％エーテル）により精製して、化合物20a（極
性の小さい方の異性体）、δ（100MHz）0.06（12H、
ｓ）、0.15（9H、ｓ）、0.56（3H、ｓ）、0.87（9H、
ｓ）、0.90（9H、ｓ）、1.05（3H、ｄ、J6）、1.95（3
H、ｓ）、4.2（1H、ｍ）、4.5（1H、ｍ）、4.9（2H、
ｍ）、5.8（1H、ｄ、J11）、6.45（1H、ｄ、J11）；λm
ax270nm、および化合物20b（極性の大きい方の異性
体）、δ（100MHz）0.06（12H、ｓ）、0.14（9H、
ｓ）、0.57（3H、ｓ）、0.87（9H、ｓ）、0.90（9H、
ｓ）、0.25−0.8（4H、ｍ）、0.95（3H、ｍ）、1.96（3
H、ｓ）、4.2（1H、ｍ）、4.5（1H、ｍ）、4.9（2H、b
s）、5.8（1H、ｄ、J11）、6.45（1H、ｄ、J11）；λma
x270nmを得た。

製造例15 化合物21 乾燥THF（5ml）中の化合物20a（0.20g）の撹拌した氷
冷溶液に、THP（1ml）中のテトラ−ｎ−ブイルアンモニ
ウムフルオリド３水和物（0.15g）の溶液を加えた。更
に10分間撹拌後、反応溶液を酢酸エチル（40ml）および
２％炭酸水素ナトリウム溶液（30ml）に分配し、有機相
を水および塩水で洗い、乾燥し、濃縮した。残渣をクロ
マトグラフィー（シリカゲル30g、溶出剤は石油エーテ
ル中の20％エーテル）により精製して、化合物21aを
（エーテル−メタノールから）針状物として得た。δ
（100MHz）0.06（12H、ｓ）、0.56（3H、ｓ）、0.4−0.
8（4H、ｍ）、０−87（9H、ｓ）、0.90（9H、ｓ）、1.0
5（3H、ｄ、J6）、1.96（3H、ｓ）、4.2（1H、ｍ）、4.
5（1H、ｍ）、4.95（2H、ｍ）、5.8（1H、ｄ、J11）、
6.45（1H、ｄ、J11）；λmax270nm。

化合物20bを同様に処理して、（エーテル−メタノー
ルから）化合物21b（極性のより大きい異性体）を針状
物として得た。δ（100MHz）0.06（12H、ｓ）、0.57（3
H、ｓ）、0.4−0.85（4H、ｍ）、0.87（9H、ｓ）、0.90
（9H、ｓ）、0.95（3H、ｍ）、1.98（3H,s）、4.2（1
H、ｍ）、4.5（1H、ｍ）、4.95（2H、ｍ）、5.8（1H、
ｄ、J11）、6.45（1H、ｄ、J11）；λmax270nm。

製造例16 化合物22 ジクロロメタン（8ml）中の化合物21a（0.20g）の溶
液に、室温で、ジヒドロピラン（95％、0.5g）およびピ
リジニウムｐ−トルエンスルホネート（25mg）を加え
た。１時間後、反応溶液をエーテル（70ml）で希釈し、
水、５％炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で順次洗っ
た。乾燥し、溶媒を減圧除去した後、生成物をクロマト
グラフィー（シリカゲル30g;溶出剤は石油エーテル中の
５％エーテル）により精製して、（エーテル−メタノー
ルから）22を針状物として得た。δ（100MHz）0.06（1
2、ｓ）、0.56（3H、ｓ）、0.87（9H、ｓ）、0.90（9
H、ｓ）、1.05（3H、ｄ、J6）、1.95（3H、ｓ）、3.5
（1H、ｍ）、3.9（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.5（1
H、ｍ）、4.75（1H、bs）、4.9（2H、ｍ）、5.8（1H、
ｄ、J11）、6.45（1H、ｄ、J11）；λmax270nm。

製造例17 化合物23 化合物22（75mg）をエーテル（0.5ml）に溶解し、液
体二酸化イオウ（2ml）を（冷却しながら）加えた。二
酸化イオウを還流下に１時間沸騰させ、次いで溶媒を減
圧除去して、化合物22を二酸化イオウ付加物のジアステ
レオマー混合物を得た［テトラヘドロン・レターズ（Te
trahedron Letters）、1987、28、1337参照］。（パイ
レックスフラスコ内の）生成物をトルエン（3ml）に溶
解し、トリ−ｎ−ブチルスタナン（0.2g）を加えた。窒
素雰囲気中で、反応フラスコを水冷（20℃）しながら、
高圧水銀ランプ［タイプ：ハナウ（Hanau）TQ718Z2］で
１時間照射した。次いで、溶液を減圧濃縮して得た残渣
をクロマトグラフィー（シリカゲル15g;溶出剤は石油エ
ーテル中の20％エーテル）により精製した。最初に溶出
されたのは、化合物23の多い方の（6S）二酸化イオウ付
加物であった。この後、少ない方の（6R）ジアステレオ
マーが溶出した。２種の異性体を含有するフラクション
を合し（それぞれ次の工程で同じ生成物を与えるが、定
性分析の目的で、各異性体の純粋な試料を単離した）、
濃縮した油状物を得た。これを、96％エタノール（3m
l）に、炭酸水素ナトリウム（50mg）と共に溶解または
懸濁し、撹拌した混合物を、窒素雰囲気中で90分間加熱
還流した。冷却後、反応溶液を酢酸エチル（20ml）およ
び水に分配し、酢酸エチル相を塩水で洗い、乾燥した。
溶媒を減圧除去して得た生成物を、クロマトグラフィー
（シリカゲル15g;溶出剤は石油エーテル中の10％エーテ
ル）により精製して、23を得た。λmax270nm。

手順１ セレノ−アセタール（１）および側鎖フラグメ
ントＡからの化合物III（R³＝R⁴＝Ｈ）の製造 乾燥THF（5ml）中のセレノ−アセタール（１）（0.75
g）の撹拌した溶液を、窒素雰囲気中で−70℃に冷却
し、ｎ−ブチルリチウム溶液（1.5Miヘキサン、0.7ml）
をシリンジから滴下した。10分後、側鎖フラグメントＡ
を滴下し、−70℃で更に10分後、冷却浴を除去し、反応
溶液を室温にした。２時間後、反応溶液をエーテル（50
ml）で希釈し、水および塩水で抽出した。エーテル相を
乾燥し、減圧濃縮して、Ｃ−22におけるジアステレオマ
ーの混合物として化合物II（R⁶＝Ｈ、R⁷＝SeMe）を含有
する粗油状粒を得た。これをエーテル（2ml）に溶解
し、（冷却しながら）液体二酸化イオウ（15ml）および
水（0.2ml）を加えた。二酸化イオウを還流下に１時間
沸騰させ、次いで溶媒を減圧除去して、化合物II（R⁶＝
Ｈ、R⁷＝SeMe）の二酸化イオウ付加物のジアステレオマ
ー混合物を得た（テトラヘドロン・レターズ、1987、2
8、1337参照）。（パイレックスフラスコ中の）生成物
をトルエン（20ml）に溶解し、トリ−ｎ−ブチルスタナ
ン（2g）を加えた。窒素雰囲気とし、反応フラスコを水
冷（20℃）しながら、高圧水銀ランプ（タイプ：ハナウ
TQ718Z2）で２時間照射した。次いで、溶液を減圧濃縮
して得た残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル150
g;溶出剤は石油エーテル中の40％エーテル）により精製
した。最初に溶出したのは、化合物III（R³＝R⁴＝Ｈ）
の多い方（6S）二酸化イオウ付加物であった。この後、
少ない方の（6R）ジアステレオマーが溶出した。２種の
異性体を含有するフラクションを合し（それぞれ次の工
程で同じ生成物を与えるが、定性分析の目的で、各異性
体の純粋な試料を単離した）、濃縮した油状物を得た。
これを、96％エタノール（10ml）に、炭酸水素ナトリウ
ム（0.4g）と共に溶解または懸濁し、撹拌した混合物
を、窒素雰囲気中で90分間加熱還流した。冷却後、反応
溶液を酢酸エチル（50ml）および水に分配し、酢酸エチ
ル相を塩水で洗い、乾燥した。溶媒を減圧除去して得た
生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル30g;溶出剤は
石油エーテル中の30％エーテル）により精製して、III
（R³＝R⁴＝Ｈ）を得た。

製造例18、19、20、34、35、36、38、39および46にお
いては、中間体中のR⁵が、IIのR⁵＝SiMe₃から、二酸化
イオウによる処理後にR⁵＝Ｈに変化することに注意すべ
きである。

製造例18 化合物24 側鎖フラグメントＡとして化合物６（0.42g）を用
い、手順１により化合物を製造した。24δ（100MHz）0.
06（12H、ｓ）、0.54（3H、ｓ）、0.87（9H、ｓ）、0.9
0（9H、ｓ）、4.2（1H、ｍ）、4.5（1H、ｍ）、4.9（2
H、ｍ）、5.8（1H、ｄ、J11）、6.45（1H、ｄ、J11）；
λmax270nm。

製造例19 化合物25 側鎖フラグメントＡとして化合物８（0.40g）を用
い、手順１により化合物を製造した。25；δ（300MHz）
0.05（12H、ｓ）、0.53（3H、ｓ）、0.85（9H、ｓ）、
0.89（9H、ｓ）、0.91（3H、ｄ、J6）、1.0−2.1（31
H、ｍ、1.20（6H、ｓを含む））、2.30（1H、bd、J1
4）、2.56（1H、dd、J14および15）、2.86（1H、bd、J1
1）、4.21（1H、ｍ）、4.53（1H、ｍ）、4.93（1H、b
s）、4.98（1H、bs）、5.81（1H、ｄ、J11）、6.45（1
H、ｄ、J11）；λmax270nm。

製造例20 化合物26 側鎖フラグメントＡとして化合物１−０（0.42g）を
用い、手順１により化合物を製造した。26；δ（300MH
z）0.05（12H、ｓ）、0.53（3H、ｓ）、0.85（9H、
ｓ）、0.89（9H、ｓ）、0.9（3H、ｍ）、0.95−2.05（3
3H、ｍ、1.20（6H、ｓ）を含む）、2.29（1H、bd、J1
4）、2.55（1H、dd、J14および５）、2.86（1H、bd、J1
2）、4.20（1H、ｍ）、4.52（1H、ｍ）、4.93（1H、b
s）、4.97（1H、bs、）、5.81（1H、ｄ、J11）、6.45
（1H、ｄ、J11）；λmax270nm。

手順２ アルデヒド（２）および側鎖フラグメントＢか
らの化合物III［R³＋R⁴＝結合（22E）］の製造 リチウムジイソプロピルアミドの溶液（THF−ヘキサ
ン、3:1中0.4M）を、乾燥THF（8ml）中の側鎖フラグメ
ントＢの溶液に、シリンジから滴下（10分間）し、窒素
雰囲気中−25℃で撹拌した。次いで、得られた黄色溶液
を−40℃に冷却し、乾燥THF（8ml）中のアルデヒド
（２）（1.21g）の溶液を滴下（５分間）した。30分間
撹拌後、反応混合物をエーテル（10ml）および水（1m
l）で処理し、酢酸エチル（100ml）および水（50ml）に
分配した。有機相を塩水で洗い、乾燥し、減圧濃縮し
て、Ｃ−22およびＣ−23におけるジアステレオマーの混
合物として化合物II（R⁶＝Ｓ（Ｏ）₂Ph、R⁷＝OH）を含
有する粗油状物を得た。これを酢酸エチル（5ml）に溶
解し、メタノール（50ml、懸濁しているリン酸水素ニナ
トリウムによって飽和され、それを含有している）で希
釈した。氷冷したこの混合物に、ナトリウムアマルガム
（約５％Na、15g）を加え、反応混合物を窒素雰囲気
中、５℃で15時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチ
ル（200ml）および水（200ml）に分配し（水銀からデカ
ントする）、有機相を塩水で洗い、乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、III（R
³＋R⁴＝結合（22E））を得た。

製造例21 化合物27 側鎖フラグメントＢとして化合物13（0.66g）を用
い、12mlのリチウムジイソプロピルアミド溶液を用い
て、手順２によりこの化合物を製造した。中間体IIにお
いて、R⁵＝OHであった。クロマトグラフィーは、溶出剤
として石油エーテル中の10％酢酸エチルを用いて、シリ
カゲル150g上で行なった。27；δ（300MHz）0.06（12
H、ｓ）、0.54（3H、ｓ）、0.86（9H、ｓ）、0.90（9
H、ｓ）、1.00（3H、ｄ、J7）、1.15−2.1（29H、ｍ、
1.20（6H、ｓ）を含む）、2.30（1H、bd、J14）、2.55
（1H、dd、J14および５）、2.86（1H、bd、J12）、4.21
（1H、ｍ）、4.53（1H、ｍ）、4.93（1H、bs）、4.98
（1H、bs）、5.26（2H、ｍ）、5.81（1H、ｄ、J11）お
よび6.45（1H、ｄ、J11）；λmax270nm。

手順３ 対応する化合物IIIからの化合物IVの製造 トルエン（15ml）中のアントラセン（0.10g）、トリ
エチルアミン（20mg）および化合物III（0.20g）の混合
物を、20℃の水浴中に浸したパイレックスフラスコ中
で、窒素雰囲気中で撹拌したものに、高圧水銀ランプ
（タイブ：ハナウTQ718Z2）を30分間照射した。反応混
合物を濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。これをクロ
マトグラフィー（シリカゲル30g;溶出剤は石油エーテル
中30％エーテル）により精製してIVを得た。

製造例22 化合物28 出発物質IIIとして化合物23を用いて、手順３により
化合物を製造した。この製造例において、使用した溶出
剤は石油エーテル中の５％エーテルであった。28；λma
x265nm。

製造例23 化合物29 出発物質IIIとして化合物24を用いて、手順３により
化合物を製造した。29；δ（300MHz）0.06（12H、
ｓ）、0.53（3H、ｓ）、0.88（18H、ｓ）、0.92（3H、
ｄ、J6）、１−2.05（31H、ｍ）、2.21（1H、dd、J13お
よび７）、2.45（1H、dd、J13および３）、2.82（1H、b
d、J12）、4.19（1H、ｍ）、4.38（1H、ｍ）、4.87（1
H、ｄ、J2）、5.18（1H、ｍ）、6.02（1H、ｄ、J11）、
6.24（1H、ｄ、J11）；λmax265nm。

製造例24 化合物30 出発物質IIIとして化合物25を用いて、手順３により
化合物を製造した。30；δ（300MHz）0.05（12H、
ｓ）、0.52（3H、ｓ）、0.87（18H、ｓ）、0.91（3H、
ｍ）、0.95−2.05（31H、ｍ、1.20（6H、ｓ）を含
む］、2.20（1H、dd、J13および７個、2.44（1H、dd、J
13および４）、2.81（1H、bd、J12）、4.18（1H、
ｍ）、4.36（1H、ｍ）、4.86（1H、ｄ、J2、5.17（1H、
ｍ）、6.01（1H、ｄ、J11）、6.23（1H、ｄ、J11）；λ
max265nm。

製造例25 化合物31 出発物質IIIとして化合物26を用いて、手順３により
化合物を製造した。31；δ（300MHz）0.05（12H、
ｓ）、0.52（3H、ｓ）、0.87（18H、ｓ）、0.9（3H、
ｍ）、0.9−2.05（33H、ｍ、1.20（6H、ｓ）を含む）、
2.21（1H、dd、J13および７）、2.44（1H、dd、J13およ
び４）、2.81（1H、bd、J11）、4.18（1H、ｍ）、4.36
（1H、ｍ）、4.86（1H、ｄ、J2）、5.17（1H、ｍ）、6.
01（1H、ｄ、J11）、6.23（1H、ｄ、J11）；λmax265n
m。

製造例26 化合物32 出発物質IIIとして化合物27を用いて、手順３により
化合物を製造した。32；δ（300MHz）0.06（12H、
ｓ）、0.53（3H、ｓ）、0.87（18H、ｓ）、1.0（3H、
ｄ、J7）、1.1−2.1（29H、ｍ、1.20（6H、ｓ）を含
む）、2.2（1H、dd、J13および７）、2.45（1H、dd、J1
3および４）、2.81（1H、bd、J11）、4.2（1H、ｍ）、
4.35（1H、ｍ）、4.85（1H、ｍ）、5.2（3H、ｍ）、6.0
1（1H、ｄ、J11）、6.23（1H、ｄ、J11）；λmax265n
m。

製造例27 1,3−（Ｒ）−デカンジオール［Ｄ（ｎ＝
１、R¹＝Ｈ、R²＝Hep）］ エタノール（360ml）および水性水酸化カリウム（260
ml、1M）中のエチル３−オキソデカノエート（25.7g）
の溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、
粗カリウム３−オキソデカノエートを得た。

水（2l）中のパン酵母［ビール酵母菌、マルテセルコ
ルズ（Malteserkors）（商標）、デ・ダンスケ・スプリ
ットファブリッカー（De danske Spritfabrikker、640
g）］、Ｄ−グルコース（720g）、リン酸二水素カリウ
ム（1.6g）および硫酸マグネシウム（0.8g）を室温で30
分間撹拌した。水（1.5l）中の前記カリウム３−（オキ
ソデカノエートの溶液を加えた。混合物を周囲温度で撹
拌し、1M水酸化カリウムまたは1Mクエン酸の自動滴定に
より、pHを6.0〜6.5の間に保った。48時間後、セライト
（Celite）（商標）を加え、更に30分間撹拌後、混合物
を濾過した。濾液を濃塩酸で酸性化してpH2.5とし、メ
チレンクロリド（２×2l）で抽出し、乾燥し、減圧下に
蒸発させ、粗３（Ｒ）−ヒドロキシデカン酸を得た。

粗３−ヒドロキシデカン酸（12g）をエーテル（100m
l）に溶解し、エーテル（約100ml）中のジアゾメタン
（0.15mol）をゆっくりと加えた。

過剰のジアゾメタンを酢酸（2ml）で分解した。反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、乾燥し、減圧
下に蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、180g、溶出剤はエーテル／ペンタン1:2）により精
製して、メチル３（R）−ヒドロキシデカノエートを油
状物として得た。δ（300MHz）0.88（3H、ｔ）、1.15−
1.60（12H）、2.42（1H、dd、J16および９）、2.53（1
H、dd、J16および３）、3.71（3H、ｓ）および4.01（1
H、ｍ）。

¹HNMRキラルシフト試薬分析により、光学純度（＞98
％e.e.）を測定した［エム・ヒラマ（M.Hirama）、エム
・シミズ（M.Shimizu）およびエム・イワシタ（M.Iwash
ita）、ケミカル・コミュニケーションズ（Chem.Commu
n.）1983 599−600参照］。

乾燥エーテル（15ml）中のメチル３（Ｒ）−デカノエ
ート（3.5g）の溶液を、乾燥エーテル（25ml）中の水酸
化リチウムアルミニウム（0.50g）の懸濁液にゆっくり
と加え、混合物を室温で40分間撹拌した。水（5ml）の
滴下により、過剰の水素化物を分解した。遠心後、沈澱
を酢酸エチル（３×40ml）で抽出した。合した有機溶液
を水（50ml）で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発乾固して、
標記化合物を油状物として得た。δ（300MHz）0.88（3
H、ｔ）、1.15−1.60（12H、ｍ）、1.71（2H、ｍ）、2.
30−2.55（2H、ｍ）および3.87（3H、ｍ）。

製造例28 １−ヨード−３（Ｒ）−トリメチルシリルオ
キシデンカン（化合物16） ピリジン（20ml）中の1,3（Ｒ）−デカンジオール
（2.5g）の溶液を−20℃に冷却し、ピリジン（20ml）中
の４−トルエンスルホニルクロリド（3.0g）を20分間に
わたって加えた。30分間撹拌後、水（4ml）を加え、次
いで塩化メチレン（30ml）を加えた。混合物を塩酸（1
M、２×50ml）および水酸化ナトリウム溶液（1M、50m
l）で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣（粗１
−（４−トルエンスルホニルオキシ）−３（Ｒ）−デカ
ノール）を、アセトン（110ml）中のヨウ化ナトリウム
（9g）と共に1.5時間還流した。冷却後、混合物を濾過
し、濾液を減圧下に蒸発乾固させた。残渣を塩化メチレ
ン（100ml）に溶解し、水（100ml）および水酸化ナトリ
ウム溶液（1M、100ml）で洗い、乾燥し、蒸発させた。
クロマトグラフィー（シリカゲル、60g、溶出剤は塩化
メチレン／酢酸エチル20:1）により、１−ヨード−３
（Ｒ）−デカノールを油状物として得た。δ（300MHz）
0.89（3H、ｔ）、1.15−1.60（13H、ｍ）、1.92（2H、
ｍ）、3.32（2H、ｍ）および3.72（1H、ｍ）。

塩化メチレン（10ml）中の１−ヨード−３（Ｒ）−デ
カノール（490mgこの溶液に、トリメチルシリルクロリ
ド（336mg）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（3
98mg）を加えた。１時間撹拌後、混合物をリン酸緩衝液
（pH6.5、0.066M、10ml）および塩水（10mg）で洗い、
乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、20g、溶出剤は塩化メチレン）により
精製して、標記化合物を油状物として得た。δ（300MH
z）0.13（9H、ｓ）、0.87（3H、ｔ）、1.15−1.50（12
H、ｍ）、1.92（2H、ｍ）、3.21（2H、ｍ）および3.70
（1H、ｍ）。

製造例29:1−ヨード−３（Ｓ）−トリメチルシリルオキ
シブタン（化合物15a） 1,3（R）−デカンジオールの代わりに1,3（S）−ブタ
ンジオールを用い、製造例28に記載の方法を用いて１−
ヨード−３（S）−ブタノールを製造した。中間体１−
ヨード−３（S）−ブタノールを蒸留によって精製し
た。沸点52〜54℃/0.5mmHg;δ（300MHz）1.24（3H、
ｄ、J6）、1.60（1H、bd）、1.97（2H、ｍ）、3.29（2
H、ｔ、J7）および2.93（1H、ｍ）。15a ；δ（300MHz）0.14（9H、ｓ）、1.17（3H、ｄ、J
6）、1.93（2H、ｍ）、3.22（2H、ｍ）および3.87（1
H、ｍ）。

製造例30:1−ヨード−３（Ｒ）−トリメチルシリルオキ
シブタン（化合物15b） 1,3（R）−デカンジオールの代わりに1,3（R）−ブタ
ンジオールを用い、製造例28に記載の方法を用いて標記
化合物を製造した。15b ；δ（300MHz）0.14（9H、ｓ）、1.17（3H、ｄ、J
6）、1.93（2H、ｍ）、3.22（2H、ｍ）および3.87（1
H、ｍ）。

製造例31:6−ブロモ−３−エチル−３−トリメチルシリ
ルオキシヘキサン（化合物17） グリニヤール試薬を臭化エチル（45g）から調製し、
エチル５−ブロモペンタノエートの代わりにエチル４−
ブロモブチレート（Ｇ、ｎ＝２）（23g）を用い、中間
体カルビノールＨ（ｎ＝２、R¹＝R²＝Et）を経由したこ
とを除いては、製造例７に記載の手順に従って化合物を
製造した。油状ブロミド（17）の沸点52〜53℃/0.1mmH
g;δ（300MHz）0.09（9H、ｓ）、0.82（6H、ｔ、J7）、
1.50（6H、ｍ）、1.85（2H、ｍ）および3.40（2H、ｔ、
J7）。

製造例32:8−ブロモ−４−プロピル−４−トリメチルシ
リルオキシオクタン（化合物18） グリニヤール試薬を臭化プロピル（51g）から調製
し、中間体カルビノールＨ（ｎ＝３、R¹＝R²＝Pr）を経
由したことを除いては、製造例７に記載の手順に従って
化合物を製造した。油状ブロミド（18）の沸点102℃/0.
5mmHg;δ（300MHz）0.08（9H、ｓ）、0.88（6H、ｔ、J
7）、1.15−1.50（12H、ｍ）、1.84（2H、ｍ）および3.
41（2H、ｔ、J7）。

製造例33:5−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルフェニル
スルホン（化合物19） 出発物質として６−ブロモ−２−メチル−２−トリメ
チルシリルオキシヘキサン（化合物８）を用い、対応す
る中間体６−ブロモ−２−メチル−ヘキサノール（Ｈ、
ｎ＝３、R¹＝R²＝Me）および５−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキシルフェニルスルフィドを経由したことを除いて
は、製造例12の手順を用いて化合物を製造した。19；δ
（300MHz）1.17（6H、ｓ）、1.42（4H、ｍ）、1.59（1
H、bs）、1.72（2H、ｍ）、3.11（2H、ｍ）、7.5−7.7
（3H、ｍ）、および7.90（2H、ｍ）。

製造例34:化合物39 側鎖フラグメントＡとして化合物15a（0.44g）を用い
て、手順１により化合物を製造した。39；δ（300MHz）
0.06（12H、ｓ）、0.52（3H、ｓ）、0.85（9H、ｓ）、
0.89（9H、ｓ）、0.92（3H、ｄ、J7）、1.00−2.10［24
H、ｍ、1.18（3H、ｄ、J＝６）を含む］、2.30（1H、b
d）、2.55（1H、dd、J14および６）、2.86（1H、bd）、
3.79（1H、ｍ）、4.21（1H、ｍ）4.53（1H、ｍ）、4.93
（1H、ｍ）、4.98（1H、ｍ）、5.81（1H、ｄ、J11）お
よび6.45（1H、ｄ、J11）。

製造例35:化合物40 側鎖フラグメントＡとして化合物15b（0.44g）を用い
て、手順１により化合物を製造した。40δ（300MHz）0.
06（12H、ｓ）、0.53（3H、ｓ）、0.85（9H、ｓ））、
0.89（9H、ｓ）、0.92（3H、ｄ、J7）、1.00−2.10［24
H、ｍ（3H、ｄ、Ｊ＝６）を含む］、2.30（1H、bd）、
2.55（1H、dd、J14および６）、2.86（1H、bd）、3.79
（1H、ｍ）、4.21（1H、ｍ）、4.53（1H、ｍ）、4.93
（1H、ｍ）、4.98（1H、ｍ）、5.81（1H、ｄ、J11）お
よび6.45（1H、ｄ、J11）。

製造例36:化合物41 側鎖フラグメントＡとして化合物16（0.57g）を用い
て、手順１により化合物を製造した。41δ（300MHz）0.
06（12H、ｍ）0.53（3H、ｓ）、0.60−2.10［57H、ｍ、
0.85（9H、ｓ）、0.89（9H、ｍ）を含む］、2.30（1H、
ｍ）、2.56（1H、ｍ）、2.86（1H、ｍ）、3.58（1H、
ｍ）、4.21（1H、ｍ）、4.52（1H、ｍ）、4.93（1H、
ｍ）、4.98（1H、ｍ）、5.81（1H、ｄ、J11）および6.4
5（1H、ｄ、J11）。

製造例37:化合物42 側鎖フラグメントＢとして化合物19（0.63g）を用
い、12mlのリチウムジイソプロピルアミド溶液を用い
て、手順２によりこの化合物を製造した。次のような変
更を行なった：エーテルおよび水を反応混合物に加える
前に、ベンゾイルクロリド（0.6ml）を滴下し、混合物
を０℃に暖め、この温度で30分間撹拌した。化合物IIに
おいて、R⁶＝Ｓ（Ｏ）₂PhおよびR⁷＝OC（Ｏ）Ph、並び
にR⁵＝OHである。IIIのクロマトグラフィーは、溶出剤
として石油エーテル中の40％エーテルを用いて、シリカ
ゲル150g上で行なった。42；δ（300MHz）0.06（12H、
ｓ）、0.54（3H、ｓ）、0.86（9H、ｓ）、0.90（9H、
ｓ）、1.00（3H、ｄ、J7）、1.15−2.1（27H、ｍ、1.20
（6H、ｓ）を含む）、2.30（1H、bd、J14）、2.55（1
H、dd、J14および５）、2.86（1H、bd、J12）、4.21（1
H、ｍ）、4.53（1H、ｍ）、4.93（1H、bs）、4.98（1
H、bs）、5.28（2H、ｍ）、5.81（1H、ｄ、J11）、およ
び6.45（1H、ｄ、J11）；λmax270nm。

製造例38:化合物43 側鎖フラグメントＡとして化合物９（0.47g）を用
い、手順１により化合物を製造した。この製造例におい
て、最終クロマトグラフィーで用いた溶出剤は、石油エ
ーテル中の20％エーテルであった。43；δ（300MHz）0.
06（12H、ｍ）、0.53（3H、ｓ）、0.60−2.10［56H、
ｍ、0.86（9H、ｓ）、および0.89（9H、ｓ）を含む］、
2.30（1H、ｍ）、2.55（1H、ｍ）、2.86（1H、ｍ）、4.
21（1H、ｍ）、4.53（1H、ｍ）、4.93（1H、ｍ）、4.98
（1H、ｍ）、5.82（1H、ｄ、J11）および6.45（1H、
ｄ、J11）。

製造例39:化合物44 側鎖フラグメントＡとして化合物18（0.56g）を用
い、手順１により化合物を製造した。この製造例におい
て、最終クロクロマトグラフィーに使用した溶出剤は、
石油エーテル中の15％エーテルであった。44；δ（300M
Hz）0.05（12H、ｍ）、0.53（3H、ｓ）、0.60−2.10［6
0H、ｓ、0.86（9h、ｓ）および0.89（9H、ｓ）を含
む］、2.30（1H、ｍ）、2.55（1H、ｍ）、2.86（1H、
ｍ）、4.21（1H、ｍ）、4.52（1H、ｍ）、4.93（1H、
ｍ）、4.98（1H、ｍ）、5.81（2H、ｄ、J11）、および
6.45（1H、ｄ、J11） 製造例40:化合物45 出発物質IIIとして化合物39を用い、手順３により化
合物を製造した。45；δ（300MHz）0.06（12H、ｓ）、
0.53（3H、ｓ）、0.70−2.10（45H、ｍ、0.87（18H、
ｓ）、1.18（3H、ｄ、J6）を含む］、2.20（1H、ｍ）、
2.44（1H、ｍ）、2.81（1H、ｍ）、3.79（1H、ｍ）、4.
18（1H、ｍ）、4.36（1H、ｍ）、4.86（1H、ｍ）、5.17
（1H、ｍ）、6.00（1H、ｄ、J11）、および6.23（1H、
ｄ、J11）；λmax265nm。

製造例41:化合物46 出発物質IIIとして化合物40を用い、手順３により化
合物を製造した。46；δ（300MHz）0.06（12H、ｓ）、
0.52（3H、ｓ）、0.70−2.10（45H、ｍ、0.87（18H、
ｓ）、1.18（3H、ｄ、J6）を含む］、2.20（1H、ｍ）、
2.44（1H、ｍ）、2.81（1H、ｍ）、3.79（1H、ｍ）、4.
18（1H、ｍ）、4.36（1H、ｍ）、4.86（1H、ｍ）、5.17
（1H、ｍ）、6.00（1H、ｄ、J11）、および6.23（1H、
ｄ、J11）；λmax265nm。

製造例42:化合物47 出発物質IIIとして化合物41を用い、手順３により化
合物を製造した。47；δ（300MHz）0.06（12H、ｓ）、
0.52（3H、ｓ）、0.60−2.10（57H、ｍ、0.87（18H、
ｓ）を含む］、2.20（1H、ｍ）、2.43（1H、ｍ）、2.81
（1H、ｍ）、3.57（1H、ｍ）、4.18（1H、ｍ）、4.37
（1H、ｍ）、4.86（1H、ｍ）、5.17（1H、ｍ）、6.00
（1H、ｄ、J11）、および6.23（1H、ｄ、J11）；λmax2
65nm。

製造例43:化合物48 出発物質IIIとして化合物42を用い、手順３により化
合物を製造した。48；δ（300MHz）0.06（12H、ｓ）、
0.53（3H、ｓ）、0.87（18H、ｓ）、1.0（3H、ｄ、J
7）、1.1−2.1（27H、ｍ、1.20（6H、ｓ）を含む）、2.
2（1H、dd、J13および７）、2.45（1H、dd、J13および
４）、2.81（1H、bd、J11）、4.18（1H、ｍ）、4.35（1
H、ｍ）、4.85（1H、ｍ）、5.16（1H、ｍ）、5.27（2
H、ｍ）、6.01（1H、ｄ、J11）、6.23（1H、ｄ、J1
1）；λmax265nm。

製造例44:化合物49 出発物質IIIとして化合物43を用い、手順３により化
合物を製造した。この製造例において、用いた溶出剤
は、石油エーテル中の10％エーテルであった。49：δ
（300MHz）0.05（12H、ｍ）、0.52（3H、ｓ）、0.60−
2.10［56H、ｍ、0.82（6H、ｔ）、0.87（18H、ｓ）、0.
90（3H、ｄ）および1.45（4H、ｑ）を含む］、2.20（1
H、ｍ）、2.44（1H、ｍ）、2.81（1H、ｍ）、4.18（1
H、ｍ）、4.36（1H、ｍ）、4.86（1H、ｍ）、5.17（1
H、ｍ）、6.00（1H、ｄ、J11）、および6.23（1H、ｄ、
J11）。

製造例45:化合物50 出発物質IIIとして化合物44を用い、手順３により化
合物を製造した。この製造例において、使用した溶出剤
は、石油エーテル中の10％エーテルであった。50：δ
（300MHz）0.05（12H、ｍ）、0.52（3H、ｓ）、0.60−
2.10［60H、ｍ、0.87（18H、ｓ）を含む］、2.21（1H、
ｍ）、2.43（1H、ｍ）、2.81（1H、ｍ）、4.18（1H、
ｍ）、4.37（1H、ｍ）、4.86（1H、ｍ）、5.17（1H、
ｍ）、6.00（1H、ｄ、J11）、および6.23（1H、ｄ、J1
1）。

製造例46 化合物57 側鎖フラグメントＡとして化合物17（0.42g）を用
い、手順１により化合物を製造した。57；δ（300MHz）
0.05（12H、bs）、0.52（3H、ｓ）、0.85（6H、ｔ、J7.
5）、0.86（9H、bs）、0.89（9H、bs）、0.91（3H、
ｄ、J6）、［0.98−2.10日27H、ｍ、1.45（4H、ｑ、J7.
5）を含む］、2.30（1H、ｍ）、2.56（1H、ｍ）、2.86
（1H、ｍ）、4.21（1H、ｍ）、4.52（1H、ｍ）、4.93
（1H、ｍ）、4.98（1H、ｍ）、5.82（1H、ｄ、J11）、
6.45（1H、ｄ、J11）。

製造例47:化合物58 出発物質IIIとして化合物57を用い、手順３により化
合物を製造した。58δ（300MHz）0.05（12H、bs）、0.5
2（3H、ｓ）、0.8−2.1［54H、ｍ、0.84（6H、ｔ、J7.
5）および0.87（18H、ｓ）および1.45（4H、ｑ、J7.5）
を含む］、2.20（1H、ｍ）、2.45（1H、ｍ）、2.80（1
H、ｍ）、4.18（1H、ｍ）、4.36（1H、ｍ）、4.86（1
H、ｍ）、5.16（1H、ｍ）、6.00（1H、ｄ、J11）、およ
び6.22（1H、ｄ、J11）。

製造例48:1−ブロモ−４−ピロピル−４−トリメチルシ
リルオキシ−ヘプタン（化合物60） グリニヤール試薬を臭化プロピル（51g）から調製
し、エチル−ブロモペンタノエートの代わりにエチル４
−ブロモブチレート（Ｇ、ｎ＝２）（23g）を用い、中
間体カルビノールＨ（ｎ＝２、R¹＝R²＝Pr）を経由した
ことを除いては、製造例７に記載の手順に従って化合物
を製造した。油状ブロミド（60）の沸点69〜70℃/1mmHg
並びにδ（300MHz）0.08（9H、ｓ）、0.88（6H、ｔ）、
1.15−1.60（10H、ｍ）、1.85（2H、ｍ）、および3.39
（2H、ｔ、J6.8）。

製造例49 １（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−20（Ｓ）−ヒドロキシメチル−9,10−
セコプレグナ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10）−トリエン（化
合物61） THF（20ml）およびエタノール（70ml）中のアルデヒ
ド２（5g）の撹拌した氷冷溶液を、水素化ホウ素ナトリ
ウム（0.35g）で処理した。10分後、反応混合物を酢酸
エチルおよび水に分配し、有機相を塩水で洗い、乾燥し
た。減圧下に濃縮して標記化合物を得た。δ（300MHz）
0.05（12H、ｍ）、0.56（3H、ｓ）、0.85（9H、ｓ）、
0.89（9H、ｓ）、1.05（3H、ｄ、J7）、更に0.9−2.1
（15H、ｍ）、2.31（1H、bd）、2.55（1H、dd、J14およ
び５）、2.87（1H、bd）、3.38（1H、dd、J10および
７）、3.65（1H、dd、J10および３）、4.21（1H、
ｍ）、4.52（1H、ｍ）、4.93（1H、bs）、4.98（1H、b
s）、5.82（1H、ｄ、J11）、および6.45（1H、ｄ、J1
1）。

製造例50 １（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−20（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホニルオ
キシメチル）−9,10−セコプレグナ）−５（E,7（Ｅ）,
10（19）−トリエン（化合物62） 化合物61（5g）をジクロロメタン（25ml）およびピリ
ジン（3ml）に溶解し、溶液を撹拌および氷冷しながら
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（2.5g）を加えた。反
応混合物を５℃で一晩放置した後、酢酸エチルおよび水
に分配した。有機相を、飽和硫酸銅溶液（２回）、水、
５％炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で順次洗い、次
いで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー
（シリカゲル200g;溶出剤は石油エーテル中の５％エー
テル）に付し、次いでエーテル−メタノールから結晶化
することによって精製して、標記化合物を針状物として
得た。δ（300MHz）0.05（12H、ｍ）、0.50（2H、
ｓ）、0.85（9H、ｓ）、0.89（9H、ｓ）、0.99（3H、
ｄ、J7）、１−2.1（14H、ｍ）、2.29（1H、bd）、2.44
（3H、ｓ）、2.53（1H、dd、J14および５）、2.85（1
H、bd）、3.80（1H、dd、J9および６）、3.97（1H、d
d、J9および３）、4.20（1H、ｍ）、4.51（1H、ｍ）、
4.93（1H、bs）、4.97（1H、bs）、5.79（1H、ｄ、J1
1）、6.42（1H、ｄ、J11）、7.34（2H、ｄ、J8）、7.78
（2H;d、J8）。

製造例51 化合物63 マグネシウム（0.21g）に、エーテル（5ml）中の化合
物60（2.63g）の溶液を、撹拌および加熱還流しながら4
0分間で加えた。更に１時間還流後、グリニヤール試薬
を少量の未反応マグネシウムから分離し、窒素雰囲気中
で乾燥フラスコに移した。乾燥THF（5ml）を撹拌しなが
ら加えると、白色沈澱が生成した。混合物を氷浴中で冷
却し、乾燥THF（3ml）中の塩化リチウム（25mg）および
乾燥塩化第二銅（40mg）の溶液を、撹拌しながら５分間
で加えた。氷浴中での撹拌を、更に45分間続けた。乾燥
THF（5ml）中の化合物62（0.42g）の溶液を約２分間で
加え、氷浴中で更に40分間、次いで室温で17時間撹拌を
続けた。

反応混合物をエーテル（25ml）および水性塩化アンモ
ニウム（15ml中1g）に分配し、水相を25mlずつのエーテ
ルで２回抽出した。合した有機相を塩水（10ml）で洗
い、乾燥し、減圧濃縮して得た油状物を、フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル40g;石油エーテル、次い
で石油エーテル中の2.5％エーテルで溶出）により精製
して63を得た。δ（100MHz）0.08（12H、ｓ）、0.04−
0.10（9H、ｓ）、0.54（3H、ｓ）、0.85（9H、ｓ）0.90
（9H、ｓ）、0.90（6H、ｔ）、更に0.9−2.10（33H、
ｍ）、2.30（1H、bd）、2.56（1H、dd）、2.86（1H、
ｄ）、4.21（1H、ｍ）、4.53（1H、ｍ）、4.93（1H、
ｍ）、4.98（1H、ｍ）、5.82（1H、ｄ、J11.5）、およ
び6.45（1H、ｄ、J11.5）。

製造例52 化合物64 塩化メチレン（35ml）中のアントラセン（0.18g）、
トリエチルアミン（75mg）および化合物63（0.48g）の
混合物を、20℃の水浴内に浸したパイレックスフラスコ
中、窒素雰囲気中で撹拌したものに、高圧水銀ランプ
（タイプ：ハナウTQ718Z2）を１時間照射した。反応混
合物を濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。これをフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル65g;溶出剤は石油
エーテル中の１％エーテル）により精製して、64を得
た。δ（100MHz）0.08（12H、ｓ）、0.05−0.10（9H、
ｓ）、0.52（3H、ｓ）、0.87（18H、ｓ）0.84−0.94（9
H、ｍ）、1.00−2.10（30H、ｍ）、2.21（1H、dd）、2.
44（1H、dd）、2.79（1H、ｄ）、4.18（1H、ｍ）、4.37
（1H、ｍ）、4.86（1H、ｍ）、5.17（1H、ｍ）、6.01
（1H、ｄ、J11.2）、および6.23（1H、ｄ、J11.2）。

製造例53 １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジ−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−20（Ｒ）−（６′−メチル−１−ヘプチ
ル）−9,10−セコプレグナ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10（1
9）−トリエン（化合物66−化合物25の側鎖デスオキシ
類似体） 乾燥THF（8ml）中で５−メチル−１−ヘキシルブロミ
ド（2.09g）およびマグネシウム（0.29g）から得たグリ
ニヤール試薬を撹拌したものを、０℃で、乾燥THF（1.6
ml）中の塩化リチウム（14mg）および無水塩化第二銅
（22mg）の溶液を、次いで乾燥THF（1ml）中の化合物62
（0.25g）の溶液で処理した。１時間後、反応混合物を
水およびエーテルに分配し、エーテル相を塩水で洗い、
乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シ
リカゲル15g、溶出剤は石油エーテル中の２％エーテ
ル）に付し、次いでエーテル−メタノールから結晶化さ
せて精製して、標記化合物を得た。δ（300MHz）0.07
（12H、ｍ）、0.55（3H、ｓ）、0.87（9H、ｓ）、0.87
（3H、ｄ）、0.9（9H、ｓ）、更に0.85−2.1（31H、
ｍ）、2.31（1H、bd）、2.57（1H、dd、J14および
５）、2.87（1H、bd）、4.22（1H、ｍ）、4.54（1H、
ｍ）、4.94（1H、bs）、4.99（1H、bs）、5.83（1H、
ｄ、J11）、6.47（1H、ｄ、J11）。

製造例54 １（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−20（Ｒ）−（６′−メチル−１−ヘプ
チル）−9,10−セコプレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（1
9）−トリエン（化合物67−化合物30の側鎖デスオキシ
類似体） 出発物質（置換化合物III）として化合物66（製造例5
3参照）を用い、手順３により化合物を製造した。

この製造例において、溶出剤は石油エーテル中の２％
エーテルであった。生成物は予想通りの分光学的データ
を示した。

実施例１ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）
−［３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）プロピル］
−9,10−セコプレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−
トリエン（化合物34） THF（5ml）中の化合物28（50mg）およびテトラ−ｎ−
ブイルアンモニウムフルオリド３水和物（0.1g）の溶液
を、窒素雰囲気中60℃に50分間加熱した。冷却後、反応
溶液を酢酸エチル（40ml）および２％炭酸水素ナトリウ
ム溶液（30ml）に分配し、有機相を水および塩水で洗
い、乾燥し、減圧濃縮して、化合物33を含有する粗生成
物を得た。これをエタノール（3ml）に溶解し、ピリジ
ニウムｐ−トルエンスルホネート（9mg）を加えた。次
いで、撹拌した溶液を、窒素雰囲気中50℃に30分間加熱
した。冷却後、反応溶液を酢酸エチル（30ml）および水
に分配した。有機相を５％炭酸水素ナトリウム溶液およ
び塩水で順次洗い、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロ
マトグラフィー（シリカゲル15g;溶出剤は酢酸エチル）
により精製して、34を得た。（300MHz）0.42（2H、
ｍ）、0.53（3H、ｓ）、0.72（2H、ｍ）、0.93（3H、
ｄ、J6）、１−2.05（23H、ｍ）、2.30（1H、dd、J13お
よび６）、2.59（1H、dd、J13および３）、2.81（1H、d
d、J12および４）、4.22（1H、ｍ）、4.42（1H、ｍ）、
4.99（1H、bs）、5.32（1H、bs）、6.00（1H、ｄ、J1
1）、6.37（1H、ｄ、J11）；λmax265nm。

手順４ 対応する化合物IVからの化合物Ｉの製造 THF（10ml）中の化合物IV（0.2g）およびテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムフルオリド３水和物（0.4g）の溶
液を、窒素雰囲気中60℃に50分間加熱した。冷却後、反
応溶液を酢酸エチル（40ml）および２％炭酸水素ナトリ
ウム溶液（30ml）に分配し、有機相を水および塩水で洗
い、乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シ
リカゲル30g、溶出剤は酢酸エチル）により精製してＩ
を得た。

実施例２、３、４、５、６、７、８、９、10、11およ
び12並びに14の化合物は、出発物質IVとしてそれぞれ化
合物29、30、31、32、45、46、47、48、49、50、58およ
び67（製造例54参照）を用いて、手順４により製造し
た。

実施例２ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）
−［３−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）プロピル］
−9,10−セコプレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−
トリエン（化合物35） δ（300MHz）0.53（3H、ｓ）、0.92（3H、ｄ、J6）、１
−2.1（33H、ｍ）、2.30（1H、dd、J13および７）、2.5
9（1H、dd、J13および３）、2.81（1H、dd、J12および
３）、4.21（1H、ｍ）、4.42（1H、ｍ）、4.99（1H、b
s）、5.32（1H、bs）、6.00（1H、ｄ、J11）、6.37（1
H、J11）；λmax265nm。

実施例３ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）
−（６−ヒドロキシ−６−メチル−１−ヘプチル）−9,
10−セコプレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリ
エン（化合物36） δ（300MHz）0.54（3H、ｓ）、0.92（3H、ｄ、J6）、0.
85−2.1（33H、ｍ、1.21（6H、ｓ）を含む）、2.31（1
H、dd、J13および６）、2.60（1H、dd、J13および
３）、2.82（1H、dd、J12および３）、4.23（1H、
ｍ）、4.43（1H、ｍ）、5.00（1H、bs）、5.33（1H、b
s）、6.02（1H、ｄ、J11）、6.38（1H、J11）；λmax26
5nm。

実施例４ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）
−（７−ヒドロキシ−７−メチル−１−オクチル）−9,
10−セコプレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリ
エン（化合物37） δ（300MHz）0.53（3H、ｓ）、0.90（3H、ｄ、J6）、0.
9−2.05（35H、ｍ、1.20（6H、ｓ）を含む）、2.28（1
H、dd、J13および７）、2.59（1H、dd、J13および
３）、2.82（1H、dd、J11および３）、4.22（1H、
ｍ）、4.41（1H、ｍ）、4.99（1H、bs）、5.32（1H、b
s）、6.01（1H、ｄ、J11）、6.37（1H、J11）；λmax26
5nm。

実施例５ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）
−（７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−１（Ｅ）−エ
ン−１−イル−9,10−セコプレグナ−５（Ｚ）,7
（Ｅ）,10（19）−トリエン化合物38） δ（300MHz）0.54（3H、ｓ）、1.0（3H、ｄ、J7）、1.1
−2.1（31H、ｍ、1.20（6H、ｓ）を含む）、2.30（1H、
dd、J13および７）、2.60（1H、dd、J13および３）、2.
82（1H、dd、J11および３）、4.22（1H、ｍ）、4.42（1
H、ｍ）、5.00（1H、bs）、5.25（2H、ｍ）、5.31（1
H、bs）、6.01（1H、ｄ、J11）、6.37（1H、ｄ、J1
1）；λmax265nm。

実施例６ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）
−（４（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ペンチル）−9,10−セ
コプレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン
（化合物51） δ（300MHz）0.53（3H、ｓ）、0.60−2.10［29H、ｍ、
1.18（3H、ｄ、J6）を含む］、2.30（1H、ｍ）、2.59
（1H、ｍ）、2.81（1H、ｍ）、3.78（1H、ｍ）、4.21
（1H、ｍ）、4.42（1H、ｍ）、4.99（1H、ｍ）、5.31
（1H、ｍ）、6.00（1H、ｄ、J11）および6.36（1H、
ｄ、J11）；λmax265nm。

実施例７ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）
−（４（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ペンチル）−9,10−セ
コプレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン
（化合物52） δ（300MHz）0.53（3H、ｓ）、0.60−2.10［29H、ｍ、
1.18（3H、ｄ、J6）を含む］、2.30（1H、ｍ）、2.59
（1H、ｍ）、2.81（1H、ｍ）、3.78（1H、ｍ）、4.21
（1H、ｍ）、4.42（1H、ｍ）、4.99（1H、ｍ）、5.31
（1H、ｍ）、6.00（1H、ｄ、J11）および6.36（1H、
ｄ、J11）；λmax265nm。

実施例８ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）
−（４（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ウンデシル）−9,10−
セコプレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン
（化合物53） δ（300MHz）0.53（3H、ｓ）、0.60−2.10［41H、ｍ、
0.89（3H、ｔ）、0.94（3H、ｄ、J6）を含む］、2.30
（1H、ｍ）、2.59（1H、ｍ）、2.81（1H、ｍ）、3.57
（1H、ｍ）、4.21（1H、ｍ）、4.41（1H、ｍ）、4.99
（1H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、6.00（1H、ｄ、J11）お
よび6.37（1H、ｄ、J11）；λmax265nm。

実施例９ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）
−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−１（Ｅ）−エ
ン−１−イル−9,10−セコプレグナ−５（Ｚ）,7
（Ｅ）,10（19）−トリエン（化合物54） δ（300MHz）0.54（3H、ｓ）、1.0（3H、ｄ、J7）、1.1
−2.1（29H、ｍ、1.19（6H、ｓ）を含む）、2.29（1H、
dd、J13および７）、2.58（1H、dd,J13および３）、2.8
1（1H、dd、J11および３）、4.2（1H、ｍ）、4.40（1
H、ｍ）、4.98（1H、bs）、5.25（2H、ｍ）、5.31（1
H、bs）6.00（1H、ｄ、J11）、6.35（1H、ｄ、J11）；
λmax265nm。

実施例10 １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）
−（６−エチル−６−ヒドロキシ−１−オクチル）−9,
10−セコプレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリ
エン（化合物55） δ（300MHz）0.52（3H、ｓ）、0.60−2.10［40H、ｍ、
0.84（6H、ｔ、J7.5）、0.90（3H、ｄ、J6）1.44（4H、
ｑ、J7.5）を含む］、2.29（1H、ｍ）、2.58（1H、
ｍ）、2.81（1H、ｍ）、4.21（1H、ｍ）、4.41（1H、
ｍ）、4.99（1H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、6.00（1H、
ｄ、J11）および6.36（1H、ｄ、J11）；λmax265nm。

実施例11 １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）
−（６−ヒドロキシ−６−プロピル−１−ノニル）−9,
10−セコプレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリ
エン（化合物56） δ（300MHz）0.54（3H、ｓ）、0.60−2.10（44H、
ｍ）、2.31（1H、ｍ）、2.61（1H、ｍ）、2.82（1H、
ｍ）、4.23（1H、ｍ）、4.43（1H、ｍ）、5.01（1H、
ｍ））、5.33（1H、ｍ）、6.02（1H、ｄ、J11）、6.38
（1H、ｄ、J11）；λmax264nm。

実施例12 １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）
−（５−エチル−５−ヒドロキシ−１−ヘプチル）−9,
10−セコプレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリ
エン（化合物59） δ（300MHz）0.53（3H、ｓ）、0.85（6H、ｔ、J7.5）、
0.90（3H、ｄ、J6）、0.98−2.10［29H、ｍ、1.45（4
H、ｑ、J7.5）を含む）、2.30（1H、ｍ）、2.59（1H、
ｍ）、2.81（1H、ｍ）、4.21（1H、ｍ）、4.42（1H、
ｍ）、4.99（1H、ｍ）、5.32（1H、ｍ）、6.00（1H、
ｄ、J11）および6.37（1H、ｄ、J11）。

実施例13 １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）
−（５−プロピル−５−ヒドロキシ−１−オクチル）−
9,10−セコプレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−ト
リエン（化合物65） 酢酸エチル（20ml）、アセトニトリル（33ml）および
約40％水性フッ化水素（1ml）の混合物中の化合物64
（0.38g）の溶液を、窒素雰囲気中25℃で１時間撹拌し
た。反応溶液を酢酸エチル（100ml）および２％炭酸ナ
トリウム溶液（50ml）に分配した。有機相を、50mlずつ
の水で２回および塩水（25ml）で抽出し、乾燥し、減圧
濃縮して油状物を得た。

これを、フラッシュクロマトグラフィーにより２回精
製した。１回目は、溶出剤として酢酸エチルを用い、シ
リカゲル（100g）上で行ない、２回目は、溶出剤として
酢酸エチル中の30％石油エーテルを用い、シリカゲル
（40g）上で行なった。生成物65が油状物として得られ
た。δ（300MHz）0.54（3H、ｓ）、0.92（6H、ｔ）、0.
88−0.95（3H、ｄ）、1.00−2.10（33H、ｍ）、2.31（1
H、dd）、2.60（1H、dd）、2.82（1H、dd）、4.23（1
H、ｍ）、4.43（1H、ｍ）、5.00（1H、ｍ）、5.33（1
H、ｍ）、6.02（1H、ｄ、J11.3）、および6.38（1H、
ｄ、J11.3）。

実施例14 １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）
−（６′−メチル−１′−ヘプチル）−9,10−セコプレ
グナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン（化合物6
8） δ（300MHz）0.53（3H、ｓ）、0.85（6H、ｄ）、0.91
（3H、ｄ）、更に0.9−2.0（27H、ｍ）、2.27（1H、d
d）、2.57（1H、ｍ）、2.80（1H、ｍ）、4.20（1H、
ｍ）、4.40（1H、ｍ）、4.99（1H、bs）、5.31（1H、b
s）、6.00（1H、ｄ、J11）、および6.36（1H、ｄ、J1
1）。

実施例15 化合物36を含有する皮膚用クリーム アーモンド油1g中、1mgの36を溶解した。この溶液
に、鉱油40gおよび自己乳化性蜜蝋20gを加えた。混合物
を加熱して液化した。熱水40mlを加えた後、混合物をよ
く混合した。得られたクリームは、クリーム1g当たり26
を約10μｇ含有する。

実施例16 化合物26を含有するカプセル 26をピーナツ油に懸濁させて、36の最終濃度50μg/ml
油とした。ゼラチン10重量部、グリセリン５重量部、ソ
ルビン酸カリウム0.08重量部および蒸留水14重量部を加
熱しながら混合物し、軟ゼラチンカプセルを形成した。
これに、各カプセルが36を５μｇ含有するように、36の
油懸濁液を100μｌずつ充填した。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/59 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 31/59 ＡＤＡ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ (31)優先権主張番号 ８８３０１７４．２ (32)優先日 1988年12月23日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 ビネルップ、エルンスト・トーナール デンマーク国 デェ・カー‐2630 トス トルップ、ルーズビイ・ヘグナース・ア レ ８アー番

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ ［式中、ｎは１〜７の整数であり；並びにR¹およびR
   ²は、同一または異なって、水素または直鎖もしくは分
   枝状の飽和もしくは不飽和C₁−C₇−アルキルを表わし;n
   ＝１の場合、R¹およびR²は同時に水素であり得ず、また
   R¹およびR²は同時にメチル、エチルおよびｎ−プロピル
   から個別に選択されるアルキル基でもあり得ず、ｎ＝２
   の場合、R¹およびR²は同時にメチルではあり得ず；また
   はC₃−C₈−シクロ−アルキルを表わし、または水酸基を
   有する炭素［式Ｉ中、星印］と共に、R¹およびR²は飽和
   または不飽和のC₃−C₉炭素環を形成し得；並びにR³およ
   びR⁴は、いずれもが水素であるか、または22位および23
   位の炭素間の２重結合（ＺまたはＥ配置）を構成す
   る。］ で示される化合物；または１個またはそれ以上の水酸基
   が−Ｏ−アシルまたは−Ｏ−グリコシルまたはリン酸エ
   ステル基に変換されており、そのようなマスクされた基
   はインビボで加水分解可能である式Ｉで示される化合物
   の誘導体、または星印を付した炭素上の水酸基の代わり
   に水素を有する式Ｉで示される化合物の誘導体。
2. 【請求項２】真性糖尿病、高血圧症、免疫系の平衡失
   調、炎症疾患および喘息並びに異常な細胞分化および／
   または細胞増殖により特徴付けられる疾患を治療および
   予防するために、薬学的に許容し得る無毒性担体および
   ／または助剤との薬剤組成物として、１種またはそれ以
   上を有効量で使用する請求項１記載の化合物。