JPH08503700A

JPH08503700A - 新規ビタミンｄ類似体

Info

Publication number: JPH08503700A
Application number: JP6510578A
Authority: JP
Inventors: カルヴァリー、マーティン・ジョン; ペダーセン、ヘンリック
Priority date: 1992-11-04
Filing date: 1993-11-01
Publication date: 1996-04-23
Also published as: NZ257533A; ATE163007T1; EP0667856B1; DK0667856T3; EP0667856A1; KR100301214B1; ES2114619T3; AU671326B2; CA2144161A1; DE69316910T2; WO1994010139A1; FI109687B; FI951968A; DE69316910D1; RU95113157A; AU5418194A; GB9223061D0; FI951968A0; GR3026647T3; US5710142A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ［式中、“゜”は、その炭素を変更し得ることを示し；１α，２５−ジヒドロキシ−２０−エピ−ビタミンＤ₃の２４−メチレンに代わるＵは、（ＣＨ₂）_n−Ｙ−（ＣＨ₂）_mであり、nは０、１または２、mは１または２、Ｙは酸素またはイオウであり；２２−メチレンもしくは２３−メチレンのいずれかを酸素と交換するか、または２２−および２３−メチレンを−ＣＨ＝ＣＨ−と交換してもよく；Ｒ'はメチルまたはエチルであり；Ｃ−２５に直接結合している炭素原子の１個またはそれ以上を、場合により１個またはそれ以上のフッ素原子で置換し得る。］で示される化合物、および１個またはそれ以上のヒドロキシル基が、インビボでヒドロキシル基に再生し得る基としてマスクされた化合物Ｉの誘導体に関する。本発明の化合物は、抗炎症作用および免疫調節作用を示し、更に、ある種の細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】新規ビタミンＤ類似体本発明は、抗炎症作用および免疫調節作用を示し、癌細胞および皮膚細胞を含むある種の細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す未知の種類の化合物、該化合物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単位、並びにそれらの用途であって、上皮小体機能亢進症（特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症）、多数の病態（例えば真性糖尿病、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化、免疫系の平衡失調）、炎症性疾患（例えばリューマチ様関節炎および喘息）、および異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる疾病（例えば乾癬および癌）の治療および予防、ステロイド誘導性皮膚萎縮の予防および／または治療、骨形成の促進、並びにオステオポローシスの処置におけるそれらの用途に関する。本発明の化合物は、一般式Ｉ［式中、“ °”は、その炭素を変更し得ることを示し；１α，２５−ジヒドロキシ−２０−エピ−ビタミンＤ₃の２４−メチレンに代わるＵは、（ＣＨ₂）_n− Ｙ−（ＣＨ₂）_mであり、nは０、１または２、mは１または２、Ｙは酸素またはイオウであり；２２−メチレンもしくは２３−メチレンのいずれかを酸素と交換するか、または２２−および２３−メチレンを−ＣＨ＝ＣＨ−と交換してもよく；Ｒ'はメチルまたはエチルであり；Ｃ−２５に直接結合している炭素原子の１個またはそれ以上を、場合により１個またはそれ以上のフッ素原子で置換し得る。］で示される、１α，２５−ジヒドロキシ−２０−エピ−ビタミンＤ₃の誘導体である。Ｃ−２０およびＣ−２５の間の鎖の意義によっては、本発明の化合物は、複数の異性体（例えば、不斉炭素原子におけるＲまたはＳ配置；二重結合におけるＥまたはＺ配置）を包含し得る。本発明は、純粋な形態のこれらすべてのジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物を包含する。更に、１個またはそれ以上のヒドロキシル基が、インビボでヒドロキシル基に再生し得る基としてマスクされている化合物Ｉの誘導体も、本発明の範囲に含まれる。Ｃ−２５のヒドロキシル基を水素と交換した化合物Ｉも、プロドラッグである。このような化合物は、インビトロでは比較的不活性であるが、患者に投与後、酵素的ヒドロキシル化によって、式Ｉで示される活性化合物に変換される。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃（１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃）が、インターロイキンの作用および／または生成に影響することがわかっているが［ミュラー、ケイ（Ｍuller，Ｋ．）ら、イムノロジー・レターズ（Ｉmmunol．Ｌett．）、１７、３６１−３６６（１９８８）］、このことは、この化合物を、免疫系の機能障害によって特徴付けられる疾患、例えば自己免疫疾患、エイズ、宿主対移植片反応および移植組織拒絶、またはインターロイキン−１の異常生成によって特徴付けられる他の病態、例えばリューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息の処置において使用することの可能性を示唆するものである。１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃は、細胞分化を促進し、過度の細胞増殖を阻止することができることも示され［アベ、イー（Ａbe，Ｅ．）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ（Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．）、米国、７８、４９９０−４９９４（１９８１）］、この化合物は、異常な細胞増殖および／または細胞分化によって特徴付けられる疾患、例えば白血病、骨髄線維症および乾癬の処置に有用であり得ると提案されている。また、１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃またはそのプロードラッグ１α−ＯＨ−Ｄ₃を、高血圧症［リンド、エル（Ｌind，Ｌ．）ら、アクタ・メディカ・スカンジナビカ（ＡctaＭed．Ｓcand．）、２２２、４２３−４２７（１９８７）］および真性糖尿病［イノマタ、エス（Ｉnomata，Ｓ．）ら、ボーン・ミネラル（Ｂone Ｍine ral）、１、１８７−１９２（１９８６）］の処置に使用することも提案されている。遺伝性ビタミンＤ耐性と脱毛症との間に関連があるという最近の知見により、１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃の別の用途が提案される：１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃による処置は、毛髪の成育を促進し得る［ランセット（Ｌancet）、１９８９年３月４日、４７８頁］。また、１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃の局所適用により、雄のシリアンハムスターの耳の皮脂腺の大きさが縮小されるという事実は、この化合物がアクネの処置に有用であり得ることを示唆するものである［マロイ、ブイ・エル（Ｍalloy，Ｖ．Ｌ．）ら、ザ・トリコンティネンタル・ミーティング・フォー・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（the Ｔricontinental Ｍeeting for Ｉnvestigative Ｄermatology）、ワシントン、１９８９］。しかし、１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃をそのような処置に使用する可能性は、このホルモンはカルシウム代謝に強力に作用する（血中濃度が高いと、急速に高カルシウム血症を起こす）ことが知られていることから、極度に制限されている。すなわち、この化合物およびその有効な合成類似体は、例えば乾癬、腫瘍または免疫疾患のような、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあり得る疾患の処置において使用する薬物として充分満足できるものではない。２４ａ−ホモ−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₃の２４−オキサ−類似体およびその２６，２７−ジアルキル誘導体（欧州特許出願第４５０７４３Ａ号）を包含する、ビタミンＤ₃のオキサ−およびチア−類似体が、多数知られている。本発明のオキサ−化合物は、そのような化合物とは構造的に異なるが、それは次のような点においてである：本発明の化合物は、更に延長した側鎖中において異なる位置（すなわち２４aまたは２４b）に酸素原子を有し、および／または２０位においてエピ−配置を有する。更に、多くの２３−オキサおよび２３− チア化合物も知られている（国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ９１／０００９１）。そのような化合物も、２４位またはより外側の側鎖中（すなわち２４aまたは２４b ）に酸素またはイオウ結合原子を持たないという点で、本発明の化合物とは異なる。前記用途におけるビタミンＤ類似体の有用性は、インビトロの細胞分化試験において示される高い活性だけでなく、生体内の化合物の運命によっても決まる。本発明の化合物は、インビトロの細胞分化に対する作用およびインビボのカルシウム血症作用に関して好ましい選択性を示し、同時に、高いバイオアベイラビリティー並びに化学および代謝安定性を示すことがわかった。本発明の化合物の選択性は、ヒト単球腫瘍細胞系において細胞分化を誘導するのに要する濃度は、同じ効果を得るのに要する１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃の濃度と同じであるか、またはそれよりも著しく低いが、ラットにおけるインビボの高カルシウム尿症および高カルシウム血症の誘発活性が、１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃よりも小さいという事実により説明される。従って、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の、１）異常細胞増殖および／または細胞分化によって特徴付けられる疾病、例えば乾癬を含むある種の皮膚病およびある種の癌、２）免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾病、例えば自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、宿主対移植片反応および移植組織拒絶の、局所的および全身的な治療および予防のいずれに対しても特に適し；更に、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息の処置にも特に適当である。本発明の化合物によって処置し得る他の病態は、アクネ、脱毛症および高血圧である。更に、本発明の化合物による局所処置後に皮膚の肥厚が見られることから、本発明の化合物は、皮膚の老化（光老化を含む）の治療または予防に有用であり得る。本発明の化合物は、連続投与しても高カルシウム血症をもたらす傾向が低いので、上皮小体機能亢進症（特に腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症）の長期処置、並びに骨形成の促進およびオステオポローシスの処置のために有用であると考えられる。そのような適用のためには、本発明に記載の化合物は、従来の化合物よりも高い治癒比を有する。本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて使用し得る。移植片拒絶および移植片対宿主反応の防止においては、本発明化合物による処置を、例えばシクロスポリン（cyclosporin）処置と組み合わせることが有利であり得る。式Ｉの化合物は、例えば図式１に示す経路により、ビタミンＤ誘導体１［テトラヘドロン（Ｔetrahedron）、４３、４６０９（１９８７）］から好都合に合成し得る。重要な中間体II（そのいくつかは、既知化合物である）の合成経路は、図式１に示さないが、いくつかは製造例において説明する。炭素原子に付した記号“゜”（式Ｉ参照）は、そのメチレン（゜ＣＨ₂）を場合により、製造例、第１表および第２表に示すように、等価の基と交換し得ることを示す。式II〜VIIIにおいて、nは０、１または２であり、Ｑは式Ｉの２２および２３位の原子（すなわち²²゜ＣＨ₂−²³゜ＣＨ₂）に相当するか、またはそれに変換し得る基を表す。以下の標準的な略号を、本発明の開示を通じて使用する：Ｍe＝メチル；Ｅt＝エチル；Ｐrⁿ＝n−プロピル；Ｐrⁱ＝イソプロピル；Ｂu^t＝t−ブチル；ＴＨＰ＝テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔs＝p −トルエンスルホニル；ＴＢＡ＝テトラ−（n−ブチル）−アンモニウム；ＴＢＤＭＳ＝t−ブチルジメチルシリル；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。図式１図式１の注釈 a）複数の工程：製造例参照。 b）ＯＨの脱離基への変換（例えば、Ｚ＝ＯＴsの場合はトシル化、Ｚ＝Ｂrの場合は臭素化による）。 c）（ｉ）チオアセテートによる求核置換、（ii）塩基性加水分解。 d）無水溶媒（例えばＤＭＦまたはＴＨＦ）中、または相間移動条件（例えばトルエン−水）下、触媒（例えば１８−クラウン−６、ＴＢＡブロミド）を用いて、または用いずに、塩基（例えばＮaＯＨ）ＫＯＢu^t、ＮaＨまたはＫＨ）の存在下に行う側鎖形成ブロックＲ−Ｚによるアルキル化。 e）無水溶媒（例えばＤＭＦまたはＴＨＦ）中、または相間移動条件（例えばトルエン−水）下、触媒（例えば１８−クラウン−６、ＴＢＡブロミド）を用いて、または用いずに、塩基（例えばＮaＯＨ、ＫＯＢu^t、ＮaＨまたはＫＨ）の存在下に行う側鎖形成ブロックＲ−ＸＨとの反応。 f）側鎖中の官能基の任意の変更。 g）hν−三重項増感剤（例えばアントラセン）を用いる異性化。 h）ＴＢＡ⁺Ｆ^-またはＨＦによる脱保護。示した中間体は、t−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護されたヒドロキシル基を有し得るが、本発明の範囲は、当業者によく知られた他のヒドロキシル保護基［例えばティー・ダブリュ・グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇreene）、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐrotective groups ino rganic synthesis）」、ワイリー（Ｗiley）、ニューヨーク、１９８１に記載のもの］並びに他の脱保護反応の使用を排除するものではないことに注意すべきである。化合物IIをＯ−アルキル化、または化合物IVをＳ−アルキル化して化合物Ｖ（ IIからはＸ＝Ｏ；IVからはＸ＝Ｓ）を得るには、一般式Ｚ−Ｒで示される側鎖形成ブロックで塩基性条件下に処理する［式中、Ｚは脱離基、例えばハロゲン（Ｃ l、ＢrまたはＩ）またはｐ−トルエンスルホニルオキシもしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、Ｒは、最終的に化合物Ｉの側鎖を形成する（すなわち“−（゜ＣＨ₂）_n−Ｘ−（゜ＣＨ₂）_m−”が“Ｕ”に対応する）ような−（゜ＣＨ₂）_m−²⁵Ｃ（ＯＨ）−（Ｒ'）₂（Ｒ'はメチルまたはエチル；mは１または２）であるか、または要すれば、後の任意の１工程（または複数の工程）でそれに変換し得る基である］。すなわち、化合物Ｖ、VI、VIIおよびVIII中のＲは、合成経路の進行につれて、同じである必要はない。Ｒの、−（゜ＣＨ₂）_m−²⁵Ｃ（ＯＨ）−（Ｒ'）₂への変換には複数の工程を要し得、分子の感受性トリエン系の一時的な保護を伴い得る（例えば、二酸化イオウで形成するシクロ付加物として）。この経路の別法においては、中間体III（Ｚは前記の脱離基である）を、塩基性条件下に、側鎖形成ブロックＨＸ−Ｒ［式中、Ｘは酸素またはイオウであり、Ｒは前記と同意義である。］で処理して、中間体Ｖを得る。側鎖（Ｒ）中の必要な変更以外に、化合物ＶからＩへの変換には、他のビタミンＤ類似体の合成の最終段階において用いる工程と同様の光異性化工程および脱シリル化工程が必要である（欧州特許第０２２７８２６号参照）。アルキル化反応（dまたはe）および光異性化反応（g）の順序を変えることが好都合であり得、その場合、式II、IIIまたはIVの（５Ｚ）−異性体が中間体である。側鎖形成ブロックＲＺは、既知の化合物（いくつかの化合物が国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ８９／０００７９に記載されている）であるか、またはＰＣＴ／ＤＫ８９／０００７９に記載のものと同様に合成し得る。Ｒ−Ｚは通例、Ｂr−（゜ＣＨ₂）_m−²⁵Ｃ（ＯＹ）−（Ｒ'）₂である［式中、Ｙはヒドロキシル保護基、例えばテトラヒドロピラニルオキシまたはトリアルキルシリルオキシである］。（ＰＣＴ／ＤＫ８９／０００７９に記載されていないＴＨＰエーテルＲＺは、対応するアルコールから容易に調製できる。）側鎖形成ブロックＨＸ−Ｒも、既知の化合物であるか、またはそのような既知の化合物の製法と同様の方法で合成し得る。新規化合物Ｒ−ＺまたはＨＸ−Ｒの合成は、製造例において説明する。m＝１の場合、Ｒ−ＺはＢr−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｂu^t 、ＨＸ−ＲはＨＳＣＨ₂ＣＯ₂Ｅtであり得、そのエステル基は、例えばグリニヤール試薬との反応により、²⁵Ｃ−（Ｒ'）₂ＯＨに変換する。前記のように、この経路は、少なくとも“２４−チア”化合物に関しては、チオールのアルキル化を、最終工程まで延期して行うこと［例えばVIII（Ｒ＝Ｈ） →Ｉ］を排除するものではない。本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の処置に有用な薬剤組成物中で使用することが意図されている。式Ｉで示される化合物（以下、活性成分と称する）の処置効果に必要な量は、その化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化する。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与することができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的疾病の処置に好ましい投与経路である。乾癬のような皮膚病の処置においては、局所または経腸の形態が好ましい。喘息のような呼吸器疾患の処置においては、エアロゾルが好ましい。活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、薬剤製剤として投与することが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤の１ppmないし０．１重量％である。「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意味する。動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および要すれば他の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」ものでなくてはならない。製剤には、例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、関節内および局所投与に適当な形態の製剤が含まれる。製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしくは顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械中で圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤で湿潤させて、適当な機械中で成形することによって製造し得る。直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態であってよい。非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と等張である）から成る。関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用してもよい。局所投与に適当な製剤（眼用製剤を含む）は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏もしくはペースト；または溶液もしくは懸濁液、例えば滴剤を含む。喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザーから放出する粉末、セルフープロペリングまたは噴霧製剤の吸入を使用し得る。放出時の製剤の粒子サイズは、１０〜１００μであることが好ましい。このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細かく粉砕した粉末、またはセルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング剤の形態であることが最も好ましい。セルフ−プロペリング溶液および噴霧製剤の場合は、所望の噴霧性を有する（すなわち、所望の粒子サイズの霧を形成し得る）バルブを選択するか、または活性成分の粒子サイズを調節して懸濁粉末として組み合わせることによって効果を達成することができる。これらのセルフ−プロペリング剤は、パウダー−ディスペンシング剤、または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として投与する製剤であってよい。セルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング剤は、好ましくは、固体活性成分の分散粒子、および大気圧における沸点が１８℃未満の液体プロペラントを含んで成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが知られているいずれのプロペラントであってもよく、１種またはそれ以上のＣ₁−Ｃ₆−アルキル炭化水素もしくはハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル炭化水素またはその混合物、特に好ましくは塩素化およびフッ素化Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル炭化水素から成っていてよい。通例、プロペラントは製剤の４５〜９９．９％w／wを占め、活性成分は製剤の１ppmないし０．１％w／wを占める。前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤などを含有し得る。本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の処置活性化合物を更に含有し得る。本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を処置する方法にも関し、該方法は、処置を要する患者に、式Ｉで示される化合物の１種またはそれ以上の有効量を、単独で、または前記病態の処置において通例適用される他の処置活性化合物の１種またはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合物および／または他の処置活性化合物による処置は、同時に、または間隔をおいて行い得る。全身的疾患の処置において、式Ｉの化合物を１日当たり０．１〜１００μg、好ましくは０．２〜２５μgの用量で投与する。皮膚病の局所処置においては、式Ｉの化合物を０．１〜５００μg／g）好ましくは１〜１００μg／g含有する軟膏、クリームまたはローションを投与する。経口組成物は、式Ｉの化合物を用量単位当たり０．０５〜５０μg、好ましくは０．１〜２５μg含有する錠剤、カプセル剤または滴剤として調製することが好ましい。本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説明するが、本発明はそれらに制限されるものではない：製造例および実施例通則例示の化合物Ｉを第１表に挙げる。製造例に記載する図式１の中間体は、第２表中に対応する式と番号で特定する。それらは、例示化合物Ｉの通常の合成法を説明するためのものである。核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨz）では、化学シフト値（δ）は、内部テトラメチルシラン（δ＝０）またはクロロホルム（δ＝７．２５）に対して、（特記しない限り）ジュウテリオクロロホルム溶液についてppmで示す。特定し（二重線（d）、三重線（t）、四重線（q））、またはしていない（m）多重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中心点で示す（ｓ＝一重線、ｂ＝ブロード）。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示し、しばしば最も近い単位に近似する。エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾燥した。ＴＨＦは、ナトリウム−ベンゾフェノンで乾燥した。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさす。特記しない限り、％はv／v％である。反応は、特記しない限り室温で行った。処理方法は、特定の溶媒（または有機反応溶媒）による希釈、水および次いで塩水による抽出、無水ＭgＳＯ₄による乾燥、並びに減圧濃縮を行って残渣を得ることを含む。クロマトグラフィーは、シリカゲル上で行った。一般工程１：Ａ：トシレートからニトリルへの変換、次いでＢ：アルデヒドへの還元、次いでＣ：アルコールIIへの還元（製造例１〜３）Ａ：ＤＭＦ（８０ml）中のトシレート（７．５０ミリモル）の溶液に、室温で、シアン化カリウム（４．９７g、７６．２ミリモル）および１８−クラウン− ６（０．５０g、１．８９ミリモル）を加えた。５０℃で５時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機相を水で複数回洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル７５g；溶出剤は５％ＥtＯＡc／石油エーテル）により精製して、ニトリルを得た。Ｂ：Ａで得たニトリル（７ミリモル）の乾燥エーテル（３０ml）溶液に、−７８℃で、トルエン中の１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（９．０ml ）を加えた。反応混合物を０℃に昇温させた。２時間後、更に水素化ジイソブチルアルミニウム（６．０ml）を加え、混合物を０℃で更に１時間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃl水溶液（５ml）およびメタノール（５ml）により反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水（２回）および塩水で洗った後、ＭgＳＯ₄ で乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル７５ g；溶出剤は５％ＥtＯＡc／石油エーテル）により、アルデヒドを得た。Ｃ：ＴＨＦ（１０ml）およびエタノール（３５ml）中の、Ｂで得たアルデヒド（３．２２ミリモル）の撹拌した氷冷溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．１４g、３．５４ミリモル）で処理した。３０分後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を塩水で洗い、乾燥した。減圧下に濃縮して、アルコール IIを得た。製造例１Ａ：１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ− ２０（Ｓ）−シアノメチル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物２）トシレートとして、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｒ）−（p−トルエンスルホニルオキシメチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（５．４７g）を使用する。化合物２・δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５４（s，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．０９（d，３Ｈ），１．００−２．０３（m，１３Ｈ），２．０８（bt，１Ｈ），２．３１（bd，１Ｈ），２．４３（m，２Ｈ），２．５４（dd，１Ｈ），２．８８（m，１Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５２（m，１Ｈ），４．９４（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８２（d，１Ｈ），６．４３（d，１Ｈ）。製造例１Ｂ：１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ− ２０（Ｓ）−ホルミルメチル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物３）ニトリルとして化合物２（４．０６g）を使用する。化合物３：δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５７（s，３Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），０．９４（d，３Ｈ），１．１０−２．１２（m，１４Ｈ），２．１７−２．３７（m，２Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．６５（dd，１Ｈ），２．８７（dd，１Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８３（d，１Ｈ），６．４４（d，１Ｈ），９．７４（dd，１Ｈ）。製造例ＩＣ：１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ− ２０（Ｓ）−（２’−ヒドロキシエチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物４）アルテヒドとして化合物３（１．８９g）を使用する。化合物４：δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５６（s，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），０．８６（d，３Ｈ），１．１０−２．１０（m，１７Ｈ），２．３０（ bd，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８７（m，１Ｈ），３．５５−３．８０（m，２Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８２（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例２Ａ：１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ− ２０（Ｓ）−（２’−シアノエチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物５）トシレートとして、１（Ｓ），３（Ｓ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｓ）−（２’−p−トルエンスルホニルオキシエチル）−９，１０ −セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１２、製造例４）（５．５７g）を使用する。製造例２Ｂ：１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ− ２０（Ｓ）−（２’−ホルミルエチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物６）ニトリルとして化合物５（４．１６g）を使用する。化合物６：δ ０．０５（bs，１２Ｈ），０．５５（s，３Ｈ），０．８５（d，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８８（s，９Ｈ），１．２０−２．０５（m，１６Ｈ），２．２５− ２．６０（m，４Ｈ），２．８７（dd，１Ｈ），４．２０（m，１Ｈ），４．５２（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９７（m，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４４（d，１Ｈ），９．７７（t，１Ｈ）。製造例２Ｃ：１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ− ２０（Ｓ）−（３’−ヒドロキシ−１’−プロピル）−９，１０−セコプレグナ −５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物７）アルデヒドとして化合物６（１．９４g）を使用する。化合物７：δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５３（s，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），０．８６（d，３Ｈ），１．１５−２．０５（m，１９Ｈ），２．３０（ bd，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８７（m，１Ｈ），３．５５−３．７０（m，２Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８２（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例３Ａ：１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ− ２０（Ｓ）−（３’−シアノ−１’−プロピル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物８）トシレートとして、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシー２０（Ｓ）−（３’−p−トルエンスルホニルオキシ−１’−プロピル） −９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）ートリエン（化合物１３、製造例５）（５．６８g）を使用する。製造例３Ｂ：１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ− ２０（Ｓ）−（３’−ホルミル−１’−プロピル）−９，１０−セコプレグナ− ５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物９）ニトリルとして化合物８（４．２６g）を使用する。化合物９：δ ０．０５（bs，１２Ｈ），０．５５（s，３Ｈ），０．８５（d，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８８（s，９Ｈ），１．０５−２．０５（m，１８Ｈ），２．３５（bd，１Ｈ），２．４０（m，２Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８７（dd，１Ｈ），４．２０（m，１Ｈ），４．５２（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９７（m，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４４（d，１Ｈ），９．７７（t，１Ｈ）。製造例３Ｃ：１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ− ２０（Ｓ）−（４’−ヒドロキシ−１’−ブチル）−９，１０−セコプレグナ− ５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０）アルデヒトとして化合物９（１．９８g）を使用する。化合物１０：δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５３（s，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８９（s ，９Ｈ），０．８４（d，３Ｈ），１．０５−２．０５（m，２１Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８７（m，１Ｈ），３．６４（t，２Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８２（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。一般工程２：アルコールIIの、トシレートIIIへの変換（製造例４および５）アルコール（１．１９ミリモル）をジクロロメタン（２０ml）およびピリジン（１ml）に溶解し、この溶液を撹拌および氷冷しながら、p−トルエンスルホニルクロリド（０．８１g）４．２５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩放置後、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を、飽和硫酸銅溶液（２回）、水、５％炭酸水素ナトリウム溶液、および塩水で順次洗った後、乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０g；溶出剤は２〜５％酢酸エチル／石油エーテル）により、トシレートを得た。製造例４：１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｓ）−（２’−p−トルエンスルホニルオキシエチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１２）アルコールとして化合物４（０．７０g）を使用する。化合物１２：δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．４７（s，３Ｈ），０．７７（d，３Ｈ），０．８５（s ，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．１０−２．０５（m，１６Ｈ），２．２９（bd，１Ｈ），２．４３（s，３Ｈ），２．５４（dd，１Ｈ），２．８５（d，１Ｈ），４．０８（m，２Ｈ），４．２０（m，１Ｈ），４．５２（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９７（m，１Ｈ），５．８０（d，１Ｈ），６．４３（d，１Ｈ），７．３３（d，２Ｈ），７．７８（d，２Ｈ）。製造例５：１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｓ）−（３’−p−トルエンスルホニルオキシ−１’−プロピル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１３）アルコールとして化合物７（０．７２g）を使用する。一般工程３：化合物IIのＯ−アルキル化による化合物Ｖの生成（製造例６、７および２７）アルコールII（２．５５ミリモル）、t−ブチルブロモアセテート（１．１５m l、７．６５ミリモル）、および触媒量（２００mg）のテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドの混合物を、トルエン（４０ml）／ＮaＯＨ（水性、２０％、３０ml）中で、室温で一晩激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を塩水で洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル５０g；溶出剤は５％ＥtＯＡc／石油エーテル）により精製して、化合物Ｖを得た。製造例６：化合物１４アルコールとして化合物４（１．５０g）を使用する。化合物１４：δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５５（s，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８９（s ，９Ｈ），０．８２−０．９２（d，３Ｈ），１．４７（s，９Ｈ），１．００− ２．１０（m，１６Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８６（m，１Ｈ），３．５３（m，２Ｈ），３．９３（m，２Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９７（m，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４４（d，１Ｈ）。製造例７：化合物１９アルコールとして化合物１１（１．５３g）を使用する。化合物１９：δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５１（s，３Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８８（s，９Ｈ），１．１１（d，３Ｈ），１．４７（s，９Ｈ），１．０５−２．１５（m，１４Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８５（m ，１Ｈ），３．９２（s，２Ｈ），４．０２（m，２Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５２（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９７（m，１Ｈ），５．４７（m，１Ｈ），５．６０（dd，１Ｈ），５．８０（d，１Ｈ），６．４４（d，１Ｈ）。一般工程４：化合物IIIの、化合物Ｖへの変換（製造例８、９、１８、１９および２２）方法Ａ（Ｘ＝Ｏ）：乾燥ＴＨＦ（６ml）中の、側鎖形成ブロックＲ−ＸＨ（０．３７２ミリモル）、水素化カリウム（０．１８７ml）油中２０％懸濁液）および１８−クラウン− ６（９８mg）の溶液に、化合物III（０．１８６ミリモル）を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で２回抽出する。ＭgＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧除去した後、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル３０g；溶出剤は１０％ＥtＯＡc／石油エーテル）により精製して、化合物Ｖを得る。方法Ｂ（Ｘ＝Ｓ）：アルゴン雰囲気中、水素化ナトリウム分散液（油中５５％、６０mg）を石油エーテル（３×２ml）で洗った。ＤＭＦ（分子篩で乾燥したもの）（２ml）中のＲ −ＸＨ（０．８２ミリモル）の溶液を加え、次いでＤＭＦ（１ml）中の化合物II I（約０．５ミリモル）を加えた。３０分後、反応混合物をエーテル（６０ml）で処理した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、Ｖを得た。製造例８：化合物１７方法Ａに従い、側鎖形成ブロックＲ−ＸＨとして３−エチル−１，３−ペンタンジオール（９１mg）；化合物IIIとして化合物１２（１３９mg）を使用する。化合物１７：δ ０．０５（s，１２Ｈ），０．５４（s，３Ｈ），０．８５（s ，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），０．８０−０．９０（m，９Ｈ），１．５１（ m，４Ｈ），１．７１（t，２Ｈ），０．７５−２．１０（m，１６Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８６（m，１Ｈ），３．２２（s，１Ｈ），３．４４（m，２Ｈ），３．６２（m，２Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５２（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９７（m，１Ｈ），５．８１（m，１Ｈ），６．４４（d，１Ｈ）。４，４−ジフルオロ−３−エチル−３−トリメチルシリルオキシ−５−ヘキセン酸で洗った亜鉛粉末（４．７４g）７２．５ミリモル）、３−ペンタノン（３．８４ml、３６．４ミリモル）および乾燥ＴＨＦ（２５ml）から成る不均一溶液を、氷水浴内で０℃に冷却し、３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（６．００g）３８．２ミリモル）および乾燥ＴＨＦ（１０ml）の混合物をゆっくり加えた。反応混合物を、室温で一晩放置した。次いで、水性塩酸（５％、３０ml）を反応混合物に加え、５分間撹拌した。過剰の亜鉛を濾去し、エーテルで洗った。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水（２回）で洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。その油状物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（７．０５ml、５０．８ミリモル）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（２５０mg）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルクロリド（６．４２ml、５０．８ミリモル）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、エーテルで２回抽出した。合した有機相を水で複数回洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル５０g；溶出剤は２％ＥtＯＡc／石油エーテル）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た：δ ０．１３（s，９Ｈ），０．８９（m，６Ｈ），１．５−１．８（m，４Ｈ），５．４３（m，１Ｈ），５．６３（m，１Ｈ），５．９２−６．１３（m，１Ｈ）。２，２−ジフルオロ−３−エチル−３−トリメチルシリルオキシペンタナールジクロロメタン（８０ml）に４，４−ジフルオロ−３−エチル−３−トリメチルシリルオキシ−５−ヘキセン（２．００g）８．８８ミリモル）を溶解し、その溶液を−７８℃に冷却した。溶液が青色に変化するまで、Ｏ₃／Ｏ₂ガス混合物を溶液に通した。窒素を溶液に通して過剰のオゾンを除去し、ジメチルスルフィド（３ml）を加え、溶液をゆっくりと室温に戻した。オゾニド分解の後、ジクロロメタンを加え、有機相を水で洗い（２回）、ＣaＣl₂で乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０g；溶出剤は５％ＥtＯＡ c／石油エーテル）により、標記化合物を淡黄色油状物として得た：δ ０．１４（s，９Ｈ），０．９１（m，６Ｈ），１．６４（m，２Ｈ），１．８５（m，２Ｈ），９．５５（t，１Ｈ）。２，２−ジフルオロ−３−エチル−３−トリメチルシリルオキシ−ペンタン− １−オールＴＨＦ（５ml）およびエタノール（１５ml）中の２，２−ジフルオロ−３−エチル−３−トリメチルシリルオキシ−ペンタナール（１．４５g）６．０８ミリモル）の氷冷溶液に、撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（２．７６mg、７．３０ミリモル）を加えた。３０分後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を塩水で洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０g；溶出剤は１０％ＥtＯＡc／石油エーテル）により、標記化合物を無色油状物として得た：δ ０．１５（s，９Ｈ），１．３６（t ，６Ｈ），２．４８（m，１Ｈ），３．９３（m，２Ｈ）。製造例９：化合物１８方法Ａに従い、側鎖形成ブロックＲ−ＸＨとして２，２−ジフルオロ−３−エチル−３−トリメチルシリルオキシ−ペンタン−１−オール（２８９mg）；化合物IIIとして化合物１２（２００mg）を使用する。分離操作により、側鎖の脱シリル化が起こった。化合物１８：δ ０．０５（s，１２Ｈ），０．５４（s，３Ｈ），０．８６（d，３Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．９０（s，９Ｈ），０．９３（t，６Ｈ），１．１０−２．１０（m，２０Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．６２（s，１Ｈ），２．８７（m，１Ｈ），３．５７（m，２Ｈ），３．７９（m，２Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９４（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８１（m，１Ｈ），６．４４（d，１Ｈ）。一般工程５：化合物Ｖ中の“ＸＲ”の変更：“Ｒ”中のエステル官能基と、有機金属試薬との反応による、アルコールの生成（製造例１０、１１、１２、２３、２４および２８）乾燥エーテル（５ml）中のエステルＶ（０．３０６ミリモル）の溶液に、−４０℃で、有機金属試薬を滴下した。混合物を−４０℃で０．５時間、および０℃ で１時間撹拌した。反応混合物を、エーテル（２５ml）および塩化アンモニウム（１．５g）／水（１０ml）の撹拌した氷冷混合物に注いだ。エーテル相を分離し、水相をエーテル（２×５０ml）で更に抽出した。合したエーテル相を水（２ ×５０）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ml）で順次洗い、乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル３０g；溶出剤は１０〜３０％エーテル／石油エーテル）により、アルコールＶを得た。製造例１０：化合物１５エステルＶとして化合物１４（２１５mg）；有機金属試薬としてＭeＭgＢr（エーテル中３Ｍ溶液、１．０ml）を使用する。化合物１５：δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５５（s，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８６（d，３Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．１９（s，６Ｈ），１．００−２．１０（m，１６Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．３２（s，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８７（m，１Ｈ），３．２２（m，２Ｈ），３．５０（m，２Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８２（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例１１：化合物１６エステルＶとして化合物１４（２１５mg）；有機金属試薬としてＥtＭgＢr（エーテル中３Ｍ溶液、１．０ml）を使用する。化合物１６：δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５５（s，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），０．８２−０．９２（m，９Ｈ），１．５０（m，４Ｈ），１．１０−２．１０（m，１６Ｈ），２．１３（s，１Ｈ），２．３１（bd，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８７（m，１Ｈ），３．２５（m，２Ｈ），３．４６（m，２Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８２（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例１２：化合物２０エーテルＶとして化合物１９（２１９mg）；有機金属試薬としてＭeＭgＢr（エーテル中３Ｍ溶液、１．０ml）を使用する。化合物２０：δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５１（s，３Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．８８（s，９Ｈ），０．９４（d，３Ｈ），１．１８（s，６Ｈ），１．１５−２．１５（m，１４Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８５（m，１Ｈ），３．２２（s，２Ｈ），３．９６（m，２Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５２（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９７（m，１Ｈ），５．４７（m，１Ｈ），５．５４（dd，１Ｈ），５．８０（d，１Ｈ），６．４３（d，１Ｈ）。一般工程６：化合物Ｖの異性化による対応する化合物VIの生成（製造例１３〜１７、２５、２６および２９）窒素雰囲気中、パイレックスフラスコ内のジクロロメタン（１５ml）中の化合物Ｖ（約０．２g）、アントラセン（２００mg）およびトリエチルアミン（０．３ml）の溶液に、高圧紫外線ランプ、タイプＴＱ７１８Ｚ２［ハナウ（Ｈanau）］の光を、約１０℃で３０分間照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、化合物VIを得た。製造例１３：化合物２１化合物Ｖとして化合物１５を使用する。クロマトグラフィー条件：シリカゲル３０g、溶出剤は１０％エーテル／石油エーテル。化合物２１：δ ０．０５（m ，１２Ｈ），０．５４（s，３Ｈ），０．８７（s，１８Ｈ），０．８２−０．９２（d，３Ｈ），１．１９（s，６Ｈ），１．１０−２．０５（m，１６Ｈ），２．２０（dd，１Ｈ），２．３２（s，１Ｈ），２．４４（dd，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），３．２３（m，２Ｈ），３．５０（m，２Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３６（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１７（m，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．２３（d，１Ｈ）。製造例１４：化合物２２化合物Ｖとして化合物１６を使用する。クロマトグラフィー条件：シリカゲル３０g；溶出剤は１０％エーテル／石油エーテル。化合物２２：δ ０．０５（m ，１２Ｈ），０．５３（s，３Ｈ），０．８７（s，１８Ｈ），０．８２−０．９２（m，９Ｈ），１．５２（m，４Ｈ），１．００−２．０５（m，１６Ｈ），２．１３（s，１Ｈ），２．２１（dd，１Ｈ），２．４４（dd，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），３．２４（m，２Ｈ），３．４６（m，２Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３６（m，１Ｈ），４．８５（m，１Ｈ），５．１７（m，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例１５：化合物２３化合物Ｖとして化合物１７を使用する。クロマトグラフィー条件：シリカゲル３０g；溶出剤は１０％エーテル／石油エーテル。化合物２３：δ ０．０５（m ，１２Ｈ），０．５２（s，３Ｈ），０．８７（s，１８Ｈ），０．７５−０．９５（m，９Ｈ），１．７１（t，２Ｈ），１．１５−２．０５（m，２０Ｈ），２．２０（dd，１Ｈ），２．４３（dd，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．２２（bs，１Ｈ），３．４３（m，２Ｈ），３．６１（m，２Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３６（m，１Ｈ），４．８５（m，１Ｈ），５．１７（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例１６：化合物２４化合物Ｖとして化合物１８を使用する。クロマトグラフィー条件：シリカゲル３０g；溶出剤は１０％エーテル／石油エーテル。化合物２４：δ ０．０５（m ，１２Ｈ），０．５３（m，３Ｈ），０．８７（s，１８Ｈ），０．８８（d，３Ｈ），０．９２（m，６Ｈ），１．１０−２．１０（m，２０Ｈ），２．２１（dd ，１Ｈ），２．４３（dd，１Ｈ），２．６３（s，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），３．５６（m，２Ｈ），３．８０（m，２Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３６（m，１Ｈ），４．８５（m，１Ｈ），５．１７（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例１７：化合物２５化合物Ｖとして化合物２０を使用する。クロマトグラフィー条件：シリカゲル３０g；溶出剤は１０〜３０％エーテル／石油エーテル。化合物２５：δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５４（s，３Ｈ），０．８７（s，１８Ｈ），０．９４（d，３Ｈ），１．１８（s，６Ｈ），１．１０−２．１５（m，１４Ｈ），２．２０（dd，１Ｈ），２．３２（s，１Ｈ），２．４４（dd，１Ｈ），２．８２（m ，１Ｈ），３．２２（s，２Ｈ），３．９６（m，２Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３６（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１７（m，１Ｈ），５．４７（m，１Ｈ），５．５４（dd，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．２３（d，１Ｈ）。製造例１８：化合物２８１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｒ）− ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを、ＴＨＦ中でＫＨおよびアリルブロミドによってＯ−アルキル化し、次いで、その生成物を液体ＳＯ₂との反応により、ＳＯ₂−付加物に変換した。還元操作（Ｏ₃／ＣＨ₂ Ｃl₂−ＭeＯＨ、次いでＮaＢＨ₄）により、側鎖二重結合をオゾン分解し、最後にＳＯ₂を開裂（ＮaＨＣＯ₃、沸騰エタノール）して、標記化合物を得た。製造例１９：化合物３２製造例１８の方法に従い、出発物質として１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｒ）−ヒドロキシメチル−９，１０−セコプレグナー５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを用いて、標記化合物を合成した。一般工程７：アルコールIIの、ブロミドIIIへの変換（製造例２０および２１）アルゴン雰囲気中、０℃で、ジクロロメタン（１０ml）中のアルコール（約１．５ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５０７mg、１．９３ミリモル）およびピリジン（０．６４ml、７．７３ミリモル）を加えた。次いで、ジクロロメタン（１０ml）中の四臭化炭素（６４０mg、１．９３ミリモル）の溶液を、撹拌しながら滴下した。２５℃で１時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２：８）（２×２０ml）で洗って、Ｐh₃ＰＯを大部分除去した。有機相を水および塩水で洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル３０g；溶出剤は５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、所望の化合物を油状物として得た。製造例２０：１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ− ２０（Ｓ）−（２’−ブロモエチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物３６）アルコールとして化合物４（０．９０g）を使用する。化合物３６：δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５７（s，３Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．９０（s ，９Ｈ），０．８５−０．９２（d，３Ｈ），１．００−２．５０（m，１７Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８８（m，１Ｈ），３．３０−３．５８（m，２Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９４（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８２（d，１Ｈ），６．４５（d，１Ｈ）。製造例２１：１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−t−ブチルジメチルシリルオキシ− ２０（Ｓ）−（３’−ブロモ−１’−プロピル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物３７）アルコールとして化合物７（０．９０g）を使用する。製造例２２：化合物３８一般工程４の方法Ｂに従い、Ｒ−ＸＨとしてエチルメルカプトアセテート（０．２３ml）；化合物IIIとして化合物３６（９１８mg）を使用する。化合物３８：δ０．０５（m，１２Ｈ），０．５４（s，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．９０（s，９Ｈ），０．８５−０．９２（d，３Ｈ），１．２８（t，３Ｈ），１．１５−２．１０（ m，１６Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．５５（m，２Ｈ），２．７２（m，１Ｈ），２．８６（m，１Ｈ），３．２０（s，２Ｈ），４．１８（q，２Ｈ），４．２０（m，１Ｈ），４．５２（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９７（m ，１Ｈ），５．８２（d，１Ｈ），６．４４（d，１Ｈ）。製造例２３：化合物３９一般工程５に従い、エステルＶとして化合物３８（２００mg）；有機金属試薬としてＭeＭgＢr（エーテル中３Ｍ溶液、０．８ml）を使用する。化合物３９： δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５４（s，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８６（d，３Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．２６（s，６Ｈ），１．１０− ２．０７（m，１６Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．３６（bs，１Ｈ），２．６５（s，２Ｈ），２．４５−２．７２（m，３Ｈ），２．８７（m，１Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５２（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９７（m ，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４４（d，１Ｈ）。製造例２４：化合物２６一般工程５に従い、エステルＶとして化合物３８（１６４mg）；有機金属試薬としてＥtＭgＢr（エーテル中３Ｍ溶液、０．６４ml）を使用する。化合物２６：δ０．０５（m，１２Ｈ），０．５４（s，３Ｈ），０．８６（s，９Ｈ），０．９０（s，９Ｈ），０．８４−０．９０（m，９Ｈ），１．１５−２．１０（m ，２０Ｈ），２．１５（s，１Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．４０−２．７２（m，５Ｈ），２．８７（m，１Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５２（m，１Ｈ），４．９４（m，１Ｈ），４．９８（m，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４４（d，１Ｈ）。製造例２５：化合物４０一般工程６に従い、化合物Ｖとして化合物３９を使用する。クロマトグラフィー条件：シリカゲル３０ｇ；溶出剤は５〜１０％酢酸エチル／石油エーテル。化合物４０：δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５３（s，３Ｈ），０．８６（s，１８Ｈ），０．８７（d，３Ｈ），１．２５（s，６Ｈ），１．１０−２．０５（ m，１６Ｈ），２．２０（dd，１Ｈ），２．３８（bs，１Ｈ），２．６４（s，２Ｈ），２．３０−２．７０（m，３Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３６（m，１Ｈ），４．８５（m，１Ｈ），５．１７（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例２６：化合物２７一般工程６に従い、化合物Ｖとして化合物２６を使用する。クロマトグラフィー条件：シリカゲル３０ｇ；溶出剤は２〜５％酢酸エチル／石油エーテル。化合物２７：δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５３（m，３Ｈ），０．８７（s，１８Ｈ），０．７５−１．００（m，９Ｈ），１．０５−２．０７（m，２０Ｈ），２．１７（bs，１Ｈ），２．２０（dd，１Ｈ），２．４０−２．７０（m，５Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），４．２０（m，１Ｈ），４．３６（m，１Ｈ），４．８５（m，１Ｈ），５．１６（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．２２（d，１Ｈ）。製造例２７：化合物４１一般工程３に従い、アルコールとして化合物７（１．５４ｇ）を使用する。化合物４１：δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５２（s，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８５（d，３Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．４７（s，９Ｈ），１．０５−２．０５（m，１６Ｈ），２．３０（bd，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８６（m，１Ｈ），３．４８（m，２Ｈ），３．９３（s，２Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９３（m，１Ｈ），４．９７（m ，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４４（d，１Ｈ）。製造例２８：化合物４２一般工程５に従い、エステルＶとして化合物４１（２１９mg）；有機金属試薬としてＭeＭgＣl（エーテル中３Ｍ溶液、１．０ml）を使用する。化合物４２： δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５３（s，３Ｈ），０．８５（s，９Ｈ），０．８５（d，３Ｈ），０．８９（s，９Ｈ），１．１−２．０５（m，２６Ｈ，１．１９（s，６Ｈ）を含む），２．３１（bd，１Ｈ），２．３３（s，１Ｈ），２．５５（dd，１Ｈ），２．８７（m，１Ｈ），３．２２（s，２Ｈ），３．４５（ t，２Ｈ），４．２１（m，１Ｈ），４．５３（m，１Ｈ），４．９２（m，１Ｈ），４．９７（m，１Ｈ），５．８１（d，１Ｈ），６．４４（d，１Ｈ）。製造例２９：化合物４３一般工程６に従い、化合物Ｖとして化合物４２を使用する。クロマトグラフィー条件：シリカゲル３０ｇ；溶出剤は１０％エーテル／石油エーテル。化合物４３：δ ０．０５（m，１２Ｈ），０．５４（s，３Ｈ），０．８５（d，３Ｈ），０．８７（s，１８Ｈ），１．１９（s，６Ｈ），１．１０−２．０５（m，１８Ｈ），２．２０（dd，１Ｈ），２．３３（s，１Ｈ），２．４４（dd，１Ｈ），２．８２（m，１Ｈ），３．２２（s，２Ｈ），３．４５（t，２Ｈ），４．１８（m，１Ｈ），４．３６（m，１Ｈ），４．８６（m，１Ｈ），５．１７（m，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．２３（d，１Ｈ）。一般工程８Ａ：テトラ−n−ブチルアンモニウムフロリドを用いる脱シリル化による、化合物VIの対応する化合物Ｉへの変換（実施例１〜６）ＴＨＦ（１０ml）中の化合物VI（０．３ミリモル）およびテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド三水和物（１．２ミリモル）の溶液を、Ｎ₂雰囲気中、６０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび２％炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。処理し、クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉを得た。一般工程８Ｂ：ＨＦを用いる脱シリル化による、化合物VIの対応する化合物Ｉへの変換（実施例７および８）化合物Ｖ（約０．２ｇ）を酢酸エチル（０．６１ml）に溶解し、激しく撹拌しながらアセトニトリル（８ml）を加えた。アセトニトリル／水８：１（４．０ml ）中の５％フッ化水素酸の溶液を加え、反応混合物を窒素雰囲気中、室温で９０分間撹拌した。過剰の４Ｎ−ＮaＯＨ水溶液を加え、反応混合物を処理（酢酸エチル）した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉを得た。実施例１：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロポキシ）エチル］−９，１０−セコ−プレグナ −５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０１）一般工程８Ａに従い、化合物VIとして化合物２１を使用する。クロマトグラフィー条件：シリカゲル３０g；溶出剤は６０％酢酸エチル／石油エーテル。化合物１０１：δ ０．５６（s，３Ｈ），０．８６（d，３Ｈ），１．２０（s，６Ｈ），１．１０−２．４０（m，２０Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８３（m ，１Ｈ），３．２３（m，２Ｈ），３．５０（m，２Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３８（d，１Ｈ）。実施例２：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［２−（２−ヒドロキシ−２−エチル−１−ブトキシ）エチル］−９，１０−セコ−プレグナ− ５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０２）一般工程８Ａに従い、化合物VIとして化合物２２を使用する。クロマトグラフィー条件：シリカゲル３０ｇ；溶出剤は６０％酢酸エチル／石油エーテル。化合物１０２：δ ０．５６（s，３Ｈ），０．８５（d，３Ｈ），０．８６（t，６Ｈ），１．１５−２．１０（m，２２Ｈ），２．１５（s，１Ｈ），２．３１（dd ，１Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８３（m，１Ｈ），３．２６（m，２Ｈ），３．４７（m，２Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３８（d，１Ｈ）。実施例３：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［２−（３−ヒドロキシ−３−エチル−１−ペントキシ）エチル］−９，１０−セコ−プレグナ −５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０３）一般工程８Ａに従い、化合物VIとして化合物２３を使用する。クロマトグラフィー条件：シリカゲル３０g；溶出剤は６０％酢酸エチル／石油エーテル。化合物１０３：δ ０．５５（s，３Ｈ），０．８５（d，３Ｈ），０．８６（t，６Ｈ），１．７２（t，２Ｈ），１．１５−２．２５（m，２２Ｈ），２．３１（dd ，１Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８３（m，１Ｈ），３．２４（bs，１Ｈ），３．４４（m，２Ｈ），３．６２（m，２Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０１（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例４：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［２−（３−ヒドロキシ−３−エチル−２，２−ジフルオロ−１−ペントキシ）エチル］−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０４）一般工程８Ａに従い、化合物VIとして化合物２４を使用する。クロマトグラフィー条件：シリカゲル３０g；溶出剤は６０％酢酸エチル／石油エーテル。化合物１０４：δ ０．５４（s，３Ｈ），０．８５（d，３Ｈ），０．９３（t，６Ｈ），１．１５−２．１０（m，２２Ｈ），２．２９（dd，１Ｈ），２．５９（m ，１Ｈ），２．６３（s，１Ｈ），２．８１（m，１Ｈ），３．５７（m，２Ｈ），３．７９（m，１Ｈ），４．２２（m，１Ｈ），４．４２（m，１Ｈ），４．９９（m，１Ｈ），５．３１（m，１Ｈ），６．００（d，１Ｈ），６．３６（d，１Ｈ）。実施例５：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［２−（２−ヒドロキシ −２−メチル−１−プロピルチオ）エチル］−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０７）一般工程８Ａに従い、化合物VIとして化合物４０を使用する。クロマトグラフィー条件：シリカゲル１５g；溶出剤は６０％酢酸エチル／石油エーテル。化合物１０７：δ ０．５６（s，３Ｈ），０．８６（d，３Ｈ），１．２７（s，６Ｈ），１．１０−２．０７（m，１８Ｈ），２．３１（dd，１Ｈ），２．４０（b s，１Ｈ），２．６６（s，２Ｈ），２．４５−２．７２（m，３Ｈ），２．８３（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３７（d，１Ｈ）。実施例６：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［２−（２−ヒドロキシ−２−エチル−１−ブチルチオ）エチル］−９，１０−セコ−プレグナ −５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０６）一般工程８Ａに従い、化合物VIとして化合物２７を使用する。クロマトグラフィー条件：シリカゲル１５ｇ；溶出剤は６０％酢酸エチル／石油エーテル。化合物１０６：δ ０．５５（s，３Ｈ），０．８６（d，３Ｈ），０．８８（t，６Ｈ），１．１５−２．２０（m，２３Ｈ），２．３１（dd，１Ｈ），２．４５− ２．７０（m，５Ｈ），２．８３（m，１Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３８（d，１Ｈ）。実施例７：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロポキシ）−プロパ−１Ｅ−エン−１−イル］− ９，１０−セコ−レグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０５）一般工程８Ｂに従い、化合物VIとして化合物２５を使用する。クロマトグラフィー条件：シリカゲル３０g；溶出剤は酢酸エチル。化合物１０５：δ ０．５１（s，３Ｈ），０．９３（d，３Ｈ），１．１７（s，６Ｈ），１．１０−２．１５（m，１７Ｈ），２．２９（bd，１Ｈ），２．５６（dd，１Ｈ），２．８０（bd，１Ｈ），３．２１（s，２Ｈ），３．９６（m，２Ｈ），４．２０（m，１Ｈ），４．４１（m，１Ｈ），４．９８（bt，１Ｈ），５．３０（m，１Ｈ），５．４５（m，１Ｈ），５．５５（m，１Ｈ），５．９９（d，１Ｈ），６．３５（d ，１Ｈ）。実施例８：１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロポキシ）−プロパ−１−イル］−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物１０８）一般工程８Ｂに従い、化合物VIとして化合物４３を使用する。クロマトグラフィー条件：シリカゲル３０g；溶出剤は酢酸エチル。化合物１０８：δ ０．５４（s，３Ｈ），０．８５（d，３Ｈ），１．１０−２．０６（m，２６Ｈ，１．２０（s，６Ｈ）を含む），２．３１（m，１Ｈ），２．３２（s，１Ｈ），２．６０（dd，１Ｈ），２．８３（m，１Ｈ），３．２３（s，２Ｈ），３．４５（t ，２Ｈ），４．２３（m，１Ｈ），４．４３（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），５．３３（m，１Ｈ），６．０２（d，１Ｈ），６．３８（d，１Ｈ）。実施例９：化合物１０５を含有するカプセル化合物１０５をピーナツ油に溶解して、化合物１０５の最終濃度１μg／ml油とした。ゼラチン１０重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウム０．０８重量部および蒸留水１４重量部を加熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。これに、各カプセルが化合物１０５を０．１μg含有するように、化合物１０５の油溶液を１００μlずつ充填した。実施例１０：化合物１０５を含有する皮膚用クリームアーモンド油１g中に、０．５mgの化合物１０５を溶解した。この溶液に、鉱油４０gおよび自己乳化性蜜蝋２０gを加えた。混合物を加熱して液化した。熱水４０mlを加えた後、混合物をよく混合した。得られるクリームは、クリーム１g 当たり化合物１０５を約５μg含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/59 ＡＣＤＡＤＡＡＤＴＡＥＧ 9454−4ＣＡＧＺ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ特許法第30条第１項適用申請有り (72)発明者ペダーセン、ヘンリックデンマーク国デェ・カー‐2880バウスヴェアズ、バウスヴェアズ・ホエズガーゼ199 番、アンネン・サル、チル・ヘイア

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、“ ゜”は、その炭素を変更し得ることを示し；１α，２５−ジヒドロキシ−２０−エピ−ビタミンＤ₃の２４−メチレンに代わるＵは、（ＣＨ₂）_n− Ｙ−（ＣＨ₂）_mであり、ｎは０、１または２、mは１または２、Ｙは酸素またはイオウであり；２２−メチレンもしくは２３−メチレンのいずれかを酸素と交換するか、または２２−および２３−メチレンを−ＣＨ＝ＣＨ−と交換してもよく；Ｒ’はメチルまたはエチルであり；Ｃ−２５に直接結合している炭素原子の１個またはそれ以上を、場合により１個またはそれ以上のフッ素原子で置換し得る。］で示される化合物；および１個またはそれ以上のヒドロキシル基が、インビボでヒドロキシル基に再生し得る基としてマスクされた化合物Ｉのプロドラッグ。２．Ｃ−２２およびＣ−２３がいずれも炭素であり、mが１であり、Ｙが酸素である請求項１記載の化合物Ｉ。３．純粋な形態の請求項１または２記載の化合物のジアステレオマー；またはそのようなジアステレオマーの混合物。４．１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロポキシ）−プロパ−ＩＥ−エン−１−イル］−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンである請求項２記載の化合物。５．請求項１記載の化合物Ｉの製法であって、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビスー（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−ホルミル−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９） −トリエンを、a）水素化ホウ素ナトリウムで還元してカルビノールとし、b）それを、４−トルエンスルホニルクロリドおよびピリジンでカルビニルトシレートとし、c）そのトシレート基を、シアン化カリウムおよび１８−クラウン−６触媒でシアニドに変え、d）そのニトリルを、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、次いで加水分解（例えば塩化アンモニウム水溶液による）することによって同族体化して、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（ホルミルメチル）−９，１０−セコープレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを得るか、または上記同族体化を更に１回もしくは２回繰り返して１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（２−ホルミルエチル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンもしくは１（Ｓ），３（Ｒ） −ビス−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（３−ホルミル− １−プロピル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを得、それを適当な還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）で還元して、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（２− ヒドロキシエチル）−９，１０−セコープレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンまたは１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−１−ブチル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを得、その化合物または既知化合物１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−１−プロパ−１（Ｅ）−エニル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンのヒドロキシル基を、溶媒（例えばトルエン−水）中で塩基（例えばＮaＯＨ）および触媒（例えばテトラブチルアンモニウムブロミド）の存在下にt−ブチルブロモアセテートと反応させ、得られたエステルを次いで、メチル−またはエチル−マグネシウムハライド（例えばブロミドまたはクロリド）と反応させることによって変更し、得られた化合物を任意の順序で、三重項増感剤（例えばアントラセン）の存在下のＵＶ光による異性化、およびテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリドまたはフッ化水素によるシリル基の除去に付して、Ｕ中のＹが酸素である所望の化合物Ｉを得ることを含んで成る方法。６．請求項１記載の化合物Ｉの製法であって、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−ホルミル−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９） −トリエンを、a）水素化ホウ素ナトリウムで還元してカルビノールとし、b）それを、４−トルエンスルホニルクロリドおよびピリジンでカルビニルトシレートとし、c）そのトシレート基を、シアン化カリウムおよび１８−クラウン−６触媒でシアニドに変え、d）そのニトリルを、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、次いで加水分解（例えば塩化アンモニウム水溶液による）することによって同族体化して、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（ホルミルメチル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを得るか、または上記同族体化を更に１回繰り返して１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（t−ブチルジメチルシリルオキシ） −２０（Ｓ）−（２−ホルミルエチル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを得、そのホルミル基を、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元してアルコールとし、次いで脱離基に変換し［例えば、４−トルエンスルホニルクロリドおよびピリジンでトシレートに変換、またはＣＢr₄およびトリフェニルホスフィンおよびピリジンでブロミドに変換して、例えば、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（２−（４−トルエンスルホニルオキシ）エチル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９） −トリエン、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（t−ブチルジメチルシリルオキシ） −２０（Ｓ）−（３−（４−トルエンスルホニルオキシ）−１−プロピル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（２−ブロモエチル）−９，１０−セコ− プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンまたは１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（３−ブロモ −１−プロピル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを得］、その脱離基（臭素または４−トルエンスルホニルオキシ基）を、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下、ＨＳ−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｅtと反応させ、得られたエステルを次いで、メチル−もしくはエチル−マグネシウムハライド（例えばブロミドまたはクロリド）と反応させるか、またはＨ−ＸＲ［Ｘは酸素またはイオウであり、Ｒは（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｒ'）₂−ＯＨまたは（ＣＨ₂）_m-1−（ＣＦ₂）− Ｃ（Ｒ'）₂−ＯＨであり、Ｒ'およびmは前記と同意義である］と反応させることによって交換し、得られた化合物を任意の順序で、三重項増感剤（例えばアントラセン）の存在下のＵＶ光による異性化、およびテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリドまたはフッ化水素によるシリル基の除去に付して、所望の化合物Ｉを得ることを含んで成る方法。７．請求項１〜４のいずれかに記載の化合物１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒性担体および／または助剤と共に含有する薬剤組成物。８．化合物Ｉを０．１ppmないし０．１重量％含有する用量単位の形態である請求項７記載の薬剤組成物。９．上皮小体機能亢進症および自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化（光老化を含む）、免疫系の平衡失調、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる疾病、例えば乾癬、ステロイド誘導性皮膚萎縮を包含する多くの病態を治療および予防するため、並びに骨形成を促進するため、およびオステオポローシスを処置するための方法であって、請求項６記載の薬剤組成物の有効量を患者に投与することを含んで成る方法。１０．上皮小体機能亢進症および自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化（光老化を含む）、免疫系の平衡失調、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる疾病、例えば乾癬、ステロイド誘導性皮膚萎縮を包含する多くの病態を治療および予防するため、並びに骨形成を促進するため、およびオステオポローシスを処置するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の用途。