JPH08504775A

JPH08504775A - 新規ビタミンｄ類似体

Info

Publication number: JPH08504775A
Application number: JP6514697A
Authority: JP
Inventors: グルー‐セーアンセン、グンナー; オットーセン、エリック・リッター
Priority date: 1992-02-28
Filing date: 1993-12-17
Publication date: 1996-05-21
Anticipated expiration: 2014-06-02
Also published as: JP2900607B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ［式中、Ｙはイオウ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂であり；ＲはＣ₁−Ｃ₃アルキルである

Description

【発明の詳細な説明】新規ビタミンＤ類似体本発明は、抗炎症作用および免疫調節作用を示し、癌細胞および皮膚細胞を含むある種の細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す未知の種類の化合物、該化合物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単位、並びにそれらの用途であって、上皮小体機能亢進症（特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症)、多数の病態（例えば真性糖尿病、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化、免疫系の平衡失調)、炎症性疾患（例えばリューマチ様関節炎および喘息)、および異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる疾病（例えば乾癬および癌）の治療および予防、ステロイド誘導性皮膚萎縮の予防および／または治療、骨形成の促進、並びにオステオポローシスの処置におけるそれらの用途に関する。本発明の化合物は、一般式Ｉ［式中、Ｙはイオウ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂であり；ＲはＣ₁−Ｃ₃アルキルであるレン基である。］で示される。本発明において、ヒドロカルビレン基なる表現は、直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素から２個の水素原子を除去した基を意味する。Ｒの例は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピルを包含するが、それらに限定されるものではない。Ｑの例は、メチレン、エチレン、トリ−、テトラ−およびペンタ−メチレン、 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−、フェニレン(Ｃ₆Ｈ₄；オルト、メタ、パラ)、−ＣＨ₂−（Ｃ₆Ｈ₄）−（オルト、メタ、パラ）、並びに−（Ｃ₆Ｈ₄）− ＣＨ₂−（オルト、メタ、パラ）を包含するが、それらに限定されるものではない。式Ｉからわかるように、本発明の化合物は、複数の立体異性体の形態（例えば、Ｃ−２０におけるＲまたはＳ配置；基Ｑ中に二重結合が存在する場合のＥまたはＺ配置）を包含する。本発明は、純粋な形態のこれらすべての立体異性体およびその混合物を包含する。更に、１個またはそれ以上のヒドロキシル基が、インビボでヒドロキシル基に再生し得る基としてマスクされている化合物Ｉのプロドラッグも、本発明の範囲に含まれる。１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃(１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃)が、インターロイキンの作用および／または生成に影響することがわかっているが［ミュラー，ケイ（Muller，Ｋ．）ら、イムノロジー・レターズ(Immunol．Lett．)、１７、３６１−３６６（１９８８）］、このことは、この化合物を、免疫系の機能障害によって特徴付けられる疾患、例えば自己免疫疾患、エイズ、宿主対移植片反応および移植組織拒絶、またはインターロイキン−１の異常生成によって特徴付けられる他の病態、例えばリューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息の処置において使用することの可能性を示唆するものである。１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃は、細胞分化を促進し、過度の細胞増殖を阻止することができることも示され［アベ，イー（Ａbe，Ｅ．）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ(Proc．Natl．Acad．Sci． )、米国、７８、４９９０−４９９４（１９８１）］、この化合物は、異常な細胞増殖および／または細胞分化によって特徴付けられる疾患、例えば白血病、骨髄線維症および乾癬の処置に有用であり得ると提案されている。また、１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃またはそのプロ-ドラッグ１α−ＯＨ−Ｄ₃を、高血圧症［リンド，エル（Lind，Ｌ．）ら、アクタ・メディカ・スカンジナビカ（ Acta Med．Scand．）、２２２、４２３−４２７（１９８７）］および真性糖尿病［イノマタ，エス（Inomata，Ｓ．）ら、ボーン・ミネラル（Bone Minera1）、１、１８７−１９２（１９８６）］の処置に使用することも提案されている。遺伝性ビタミンＤ耐性と脱毛症との間に関連があるという最近の知見により、１ ,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃の別の用途が提案される:１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃による処置は、毛髪の成育を促進し得る［ランセット（Lancet）、３月４日、４７８頁（１９８９）］。また、１,２５（ＯＨ）₂Ｄ₃の局所適用により、雄のシリアンハムスターの耳の皮脂腺の大きさが縮小されるという事実は、この化合物がアクネの処置に有用であり得ることを示唆するものである［マロイ，ブイ・エル(Ma11oy，Ｖ．Ｌ．)ら、ザ・トリコンティネンタル・ミーティング・フォー・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー(the Tricontinenta1 Meeting for Investig ative Dermatology)、ワシントン、（１９８９）］。しかし、１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃のそのような処置剤としての使用可能性は、このホルモンはカルシウム代謝に強力に作用する（血中濃度が高いと、急速に高カルシウム血症を起こす)ことが知られていることから、極度に制限されている。すなわち、この化合物およびその有効な合成類似体のいくつかは、例えば乾癬、白血病または免疫疾患のような、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあり得る疾患の処置において使用する薬物として充分満足できるものではない。最近、カルシウム代謝に対する作用に比較して、細胞分化誘導／細胞増殖抑制活性を優勢とするようにある程度の選択性を示す多くのビタミンＤ類似体が文献に記載されている。最近の研究により、ビタミンＤ誘導体が、インビボで乳癌細胞増殖を抑制し得ることが裏付けられている［コルストン，ケイ・ダブリュ（Co1ston，Ｋ．Ｗ．）ら、バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochem．Pharmacol．）、４４、６９３−７０２（１９９２）］。ビタミンＤ類似体の有望な免疫学的性質も報告されている［ビンデラップ，エル（Binderup，Ｌ．）、バイオケミカル・ファーマコロジー、４３、１８８５−１８９２（１９９２）］。ビタミンＤ₃の多類のチア−類似体が知られている。２３−チア−類似体が報告されている［クボデラ，エヌ（Kubodera，Ｎ．）ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン（Chem．Pharm．Bu11．）、３９、３２２１− ３２２４（１９９１）、および欧州特許出願第７８７０４号］。また、一連の２０Ｒ−２３−チア−類似体が、国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ９１／０００９１（出願日１９９１年３月２２日、公開番号ＷＯ９１／１５４７５)に報告されている。更に、ビタミンＤ₃の一連の２２−オキサ−類似体が報告されている［ムラヤマ，イー（Murayama，Ｅ．）ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン、３４、４４１０−４４１３（１９８６）、アベ，ジェイ（Abe，Ｊ．）ら、フェブス・レターズ（ＦＥＢＳＬＥＴＴＥＲＳ）、２２６、５８−６２（１９８７）、欧州特許出願第１８４１１２号、ビンデラップ，エルら、バイオケミカル・ファーマコロジー、４２、１５６９−１５７５（１９９１）、および国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ９０／０００３６（出願日１９９０年２月１３日、公開番号９０／０９９９１）］。前記のような従来の化合物間の構造の相異はごくわずかであるにもかかわらず、それらの生物学的活性は広範である［ビンデラップ，エルら、バイオケミカル・ファーマコロジー、４２、１５６９−１５７５（１９９１）参照］という事実は、インビトロでの腸のビタミンＤレセプターへの結合親和性に比較して、インビトロでの細胞分化活性がより高いことに反映されるような好ましい度合の選択性を示すビタミンＤ類似体の構造を、現在の知識では予測できないということを示唆している。更に、おそらく化合物間の薬物動態学的な差が反映していると思われるが、インビトロのレセプター結合親和性が必ずしもインビボの場合に匹敵しないという知見によっても、事態が複雑化されている。本発明の化合物は、ビタミンＤの２２−チア類似体であり、既知のビタミンＤ類似体のいずれとも構造的に異なる。２０Ｓおよび２０Ｒ配置を有する類似体のいずれも、本発明の方法によって合成する。本発明の化合物は、活性が高く、好ましい選択性を示す。すなわち、式Ｉの化合物は、従来の化合物と比較した場合に、一つまたはそれ以上の下記利点を示すことが観察される： (a)細胞分化／増殖に対する作用がより強いこと； (b)カルシウム代謝に対する作用よりも、細胞分化／増殖に対する強力な作用を優勢にする選択性がより高いこと； (c)インターロイキンの生成および活性に対する作用がより強いこと； (d)カルシウム代謝に対する作用よりも、インターロイキンの生成および活性に対する作用を優勢にする選択性がより高いこと； (e)代謝半減期がより長いこと。従って、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の、異常細胞増殖および／または細胞分化によって特徴付けられる疾病、例えば乾癬を含むある種の皮膚病およびある種の癌、および／または、免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾病、例えば自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、宿主対移植片反応および移植組織拒絶の、局所的および全身的な治療および予防のいずれに対しても特に適する。本発明の化合物は、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息の処置にも適当である。本発明の化合物によって処置し得る他の病態は、アクネ、脱毛症および高血圧である。更に、本発明の化合物による局所処置後に皮膚の肥厚が見られることから、本発明の化合物は、皮膚の老化（光老化を含む）の治療または予防に有用であり得る。本発明の化合物は、連続投与しても高カルシウム血症をもたらす傾向が低いので、上皮小体機能亢進症（特に腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症）の長期治療、並びに骨形成の促進およびオステオポローシスの処置のために有用であると考えられる。本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて使用し得る。移植片拒絶および移植片対宿主反応の防止においては、本発明化合物による処置を、例えばシクロスポリン（cyclosporin）Ａ処置と組み合わせることが有利であり得る。化合物Ｉは、ビタミンＤ誘導体１から、図式１に記載の経路によって、またはＣＤ−環誘導体７８から、図式２に記載の経路によって、好都合に製造し得る。以下の標準的な略号を、本発明の開示を通して使用する：Ｍe＝メチル；Ｅt＝エチル；ＴＨＰ＝テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；pet．ether＝石油エーテル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＢＡＦ＝テトラ−（ｎ−ブチル）−アンモニウムフロリド三水和物；Ｔf＝トリフルオロメタンスルホニル；ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；“ＨＦ”＝５％フッ化水素／アセトニトリル：水（７：１、v／v）；ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル；ＰＰＴＳ＝ピリジニウムトルエン−４−スルホネート；ＤＰＭＳ＝ジフェニルメチルシリル；Ｔs＝４−メチルベンゼンスルホニル；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。図式１化合物Ｉの合成ＱおよびＲは前記と同意義であり、Ｚは注釈において定義する通りである。２０Ｒおよび２０Ｓ異性体のクロマトグラフィーによる分離を、工程d、ｅ、ｆまたはg、好ましくはd、eまたはfの後に行い得る。ＲおよびＳ配置を有するスルホキシドのクロマトグラフィーによる分離は、工程hの後に行う。図式１の注釈 a）次亜塩素酸t−ブチル／四塩化炭素／２０〜１００分間。 b）ジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム／アセトン／−３０℃／３０分間および２０℃／６０分間。 c）水銀灯／ベンゼン／６０℃／１０〜４０分間。 d）エタノールアミン／ＤＭＦ／１０〜６０分間。 e）化合物IV（下記）／塩基、例えば炭酸カリウム／ＤＭＦ／０．１〜１０時間、または水素化カリウム／１８−クラウン−６／ＴＨＦ／２０〜２００分間。 f）水銀灯／三重項増感剤、例えばアントラセン／トリエチルアミン／ジクロロメタン／１０〜１５℃／１０〜６０分間。 g）例えば“ＨＦ”／酢酸エチル／２０〜２００分間、またはＴＢＡＦ／ＴＨＦ／６０℃／２０〜２００分間、またはＰＰＴＳ／EtＯＨ／５０℃／２０〜２００分間による、全アルコール基の脱保護。 h）タングステン酸ナトリウム二水和物／１当量の過酸化水素／炭酸水素ナトリウム／クロロホルム i）タングステン酸ナトリウム二水和物／２当量の過酸化水素／炭酸水素ナトリウム／クロロホルムＴ^-＝脱離基、例えばＢｒ^-、Ｉ^-、ＴｓＯ^-、ＴｆＯ^- Ｚ＝ＯＨ、または保護されたアルコール、例えばＴＭＳ−Ｏ、ＴＢＤＭＳ− Ｏ、ＤＰＭＳ−ＯまたはＴＨＰ−Ｏ化合物２〜７の合成は、製造例１〜４に記載する。側鎖形成ブロックIVは、国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ９０／０００３６およびＰＣＴ／ＤＫ９１／０００９１に記載の標準的な方法によって合成する。図式２化合物Ｉの合成Ｑ、ＲおよびＺは、前記と同意義である。図式２の注釈 a）ＤＰＭＳＣｌ／イミダゾール／ＤＭＦ／２０時間。 b）１当量の炭酸水素ナトリウム／ＤＭＳＯ／１１０℃／９０分間。 c）次亜塩素酸t−ブチル／四塩化炭素／３０〜１８０分間。 d）ジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム／アセトン／−３０℃／６０分間および２０℃／６０分間。 e）水銀灯／ベンゼン／６０℃／１０〜４０分間。 f）“ＨＦ”／酢酸エチル／６０分間。 g）１．１当量の塩化オキサリル／２.２当量のＤＭＳＯ／ジクロロメタン／− ６５℃／５分間、次いで、化合物８５および８６／１５分間。 h）エタノールアミン／ＤＭＦ／６０分間。 i）化合物IV（図式１の注釈参照）／塩基、例えば炭酸カリウム／ＤＭＦ／０．１〜１０時間、または水素化カリウム／１８−クラウン−６／ＴＨＦ／２０〜２００分間。 j）化合物９９（下記）／ｎ−ブチルリチウム／ＴＨＦ／−７８℃／２０分間、次いで、化合物Ｖ（下記）／ＴＨＦ／−７８℃／１２０分間。 k）例えば“ＨＦ”／酢酸エチル／２０〜２００分間、またはＴＢＡＦ／ＴＨＦ／６０℃／２０〜２００分間、またはＰＰＴＳ／ＥtＯＨ／５０℃／２０〜２００分間による、全アルコール基の脱保護。化合物７９〜９０の合成は、製造例５８〜６７に記載する。本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の処置に有用な薬剤組成物中で使用することが意図されている。式Ｉで示される化合物（以下、活性成分と称する）の処置効果に必要な量は、その化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化する。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与することができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的疾病の処置に好ましい投与経路である。乾癖のような皮膚病または眼疾の処置においては、局所または経腸の形態が好ましい。喘息のような呼吸器疾患の処置においては、エアロゾルが好ましい。活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、薬剤製剤として投与することが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤の０．１ppmないし０．１重量％である。「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意味する。動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および要すれば他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」ものでなくてはならない。製剤には、例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、関節内および局所投与に適当な形態の製剤が含まれる。製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしくは顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械中で圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤で湿潤させて、適当な機械中で成形することによって製造し得る。直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態であってよい。非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と等張である）から成る。関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用してもよい。局所投与に適当な製剤（眼用製剤を含む）は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏剤もしくはペースト；または溶液剤もしくは懸濁剤、例えば滴剤を含む。喘息の処置には、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザーから放出する粉末、セルフ−プロペリングまたは噴霧製剤の吸入を使用し得る。放出時の製剤の粒子サイズは、１０〜１００μであることが好ましい。このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細かく粉砕した粉末、またはセルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング剤の形態であることが最も好ましい。セルフ−プロペリング溶液および噴霧製剤の場合は、所望の噴霧性を有する（すなわち、所望の粒子サイズの霧を形成し得る）バルブを選択するか、または活性成分の粒子サイズを調節して懸濁粉末として組み合わせることによって効果を達成することができる。そのようなセルフ−プロペリング剤は、パウダー−ディスペンシング剤、または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として投与する製剤であってよい。セルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング剤は、好ましくは、固体活性成分の分散粒子、および大気圧における沸点が１８℃未満の液体プロペラントを含んで成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが知られているいずれのプロペラントであってもよく、１種またはそれ以上のＣ₁−Ｃ₆−アルキル炭化水素もしくはハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル炭化水素またはその混合物、特に好ましくは塩素化およびフッ素化Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル炭化水素から成っていてよい。通例、プロペラントは製剤の４５〜９９．９％w／wを占め、活性成分は製剤の０．１ppmないし０．１％w／wを占める。前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤などを含有し得る。本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の処置活性化合物を更に含有し得る。本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を治療する方法にも関し、該方法は、治療を要する患者に、式Ｉで示される化合物の１種またはそれ以上の有効量を、単独で、または前記病態の処置において通例適用される他の処置活性化合物の１種またはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合物および／または他の処置活性化合物による処置は、同時に、または間隔をおいて行い得る。全身的疾患の処置において、式Ｉの化合物を１日当たり０．１〜１００μg、好ましくは０．２〜２５μgの用量で投与する。皮膚病の局所処置においては、式Ｉの化合物を０．１〜５００μg／g、好ましくは０．１〜１００μg／g含有する軟膏、クリームまたはローションを投与する。眼科における局所使用のためには、式Ｉの化合物を０．１〜５００μg／g、好ましくは０．１〜１００ｐg／g含有する軟膏、点眼剤またはゲルを投与する。経口組成物は、式Ｉの化合物を用量単位当たり０．０５〜５０μg、好ましくは０．１〜２５μg含有する錠剤、カプセル剤または滴剤として調製することが好ましい。本発明を以下の一般工程、製造例および実施例によってさらに説明するが、本発明はそれらに制限されるものではない：一般工程、製造例および実施例例示の化合物Ｉを第１表に挙げる。一般式II、IIIおよびＶで示される化合物は、第２表に挙げる。 ¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ）では、化学シフト値（δ）は、特記しない限り、内部テトラメチルシラン（δ＝０．００）またはクロロホルム（ δ＝７．２５）に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液について示す。特定し（二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)）、またはしていない(m)多重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中心点で示す（ｓ＝一重線、ｂ＝ブロード）。エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾燥した。ＴＨＦは、ナトリウム／ベンゾフェノンで乾燥した。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさす。反応は、特記しない限り室温で行った。処理方法は、特定の溶媒（または有機反応溶媒）による希釈、水および次いで塩水による抽出、無水ＭｇＳＯ₄による乾燥並びに減圧濃縮を行って残渣を得ることを含む。クロマトグラフィーは、シリカゲル上で行った。化合物６および７の混合物を導く図式１の合成経路は、中間体２、３、４および５のいずれも、厳密に精製することなく行った。それらの化合物の分光データは、精製したサンプルから得たものである。製造例１：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ビス−［t−ブチルジメチルシリルオキシ]− ２０（Ｓ）−クロロカルボニル−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）, １０（１９）−トリエン（化合物２）化合物１（３．５４g)［カルヴァリー、エム・シー(Ca1ver1ey，Ｍ．Ｃ．)、テトラヘドロン（Tetrahedron）、４３、４６０９−４６１９（１９８７）］を、四塩化炭素（３５ml）に溶解し、次亜塩素酸t−ブチル(１．００m1)を周囲温度で加えた。アルゴン雰囲気中で３０分間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮して、標記化合物を油状物として得た。ＮＭＲ(ＣＣｌ₄)：δ＝０.１０(m,１２Ｈ)、０.６４(s,３Ｈ)、０.９０(s,９Ｈ)、０.９４(s,９Ｈ)、１.４１(d,３Ｈ)、１.３０−２.２５(m,１３Ｈ)、２.３２(bd,１Ｈ)、２.５３(dd,１Ｈ)、２.８２(m,１Ｈ)、２.９４(m,１Ｈ)、４.２３ (m,１Ｈ)、４.５０(m,１Ｈ)、４.９２(m,１Ｈ)、４.９４(m,１Ｈ)、５.８１(d, １Ｈ)、６.３６(d,１Ｈ)。製造例２：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ビス−［t−ブチルジメチルシリルオキシ］− ２０（Ｓ）−Ｏ−［［エチルオキシ（チオカルボニル）チオ］カルボニル］−９ ,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物３）粗化合物２（４.２２g）をアセトン（３５ml）に溶解し、アルゴン雰囲気中、 −３０℃で攪拌しながら、ジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム（１．０９ｇ）を加えた。３０分間攪拌を続けた。反応混合物を室温にし、６０分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、処理（ジクロロメタン）して、標記化合物を得た。ＮＭＲ：δ＝０.０５(m,１２Ｈ)、０.５４(s,３Ｈ)、０.８６(s,９Ｈ)、０.９０(s,９Ｈ)、１.２７(d,３Ｈ)、１.４７(t,３Ｈ)、１.１５−２.００(m,１２Ｈ) 、２.０５(bt,１Ｈ)、２.２８(bd,１Ｈ)、２.５２(m,１Ｈ)、２.５５(dd,１Ｈ) 、２.８７(m,１Ｈ)、４.２１(m,１Ｈ)、４.５２(m,１Ｈ)、４.６７(q,２Ｈ)、４ .９４(m,１Ｈ)、４.９８(m,１Ｈ)、５.８２(d,１Ｈ)、６.４３(d,１Ｈ)。製造例３：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ビス−［t−ブチルジメチルシリルオキシ］− ２０（Ｓ）／２０（Ｒ）−Ｏ−エチルキサントゲナト−９,１０−セコプレグナ −５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物４および５）アルゴン雰囲気中、パイレックスフラスコ内で、粗化合物３（４．４５g）を、ベンゼン（１５Om1）に溶解した。反応混合物を６０℃に加熱し、高圧紫外線ランプ、タイプＴＱ７６０Ｚ２［ハナウ(Hanau)］のＵＶ光を、攪拌下に２０分間照射した。反応混合物を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル：１／３)により精製して、標記化合物を得た。ＮＭＲ(４)：δ＝０.０６(m,１２Ｈ)、０.６４(s,３Ｈ)、０.８６(s,９Ｈ)、０.８９(s,９Ｈ)、１.４２(t,３Ｈ)、１.４８(d,３Ｈ)、１.２０−１.８２(m,９Ｈ)、１.８５−２.１５(m,４Ｈ)、２.２９（bd,１Ｈ)、２.５６(dd,１Ｈ)、２. ８８(dd,１Ｈ)、３.７６(m,１Ｈ)、４.２１(m,１Ｈ)、４.５３(m,１Ｈ)、４.６４(m,２Ｈ)、４.９４（m,１Ｈ)、４.９８（m,１Ｈ)、５.８２（d,１Ｈ)、６.４４(d,１Ｈ)。ＮＭＲ(５)：δ＝０.０６(m,１２Ｈ)、０.５８(s,３Ｈ)、０.８５(s,９Ｈ)、０.８９(s,９Ｈ)、１.４１(d,３Ｈ)、１.４２(t,３Ｈ)、１.１５−２.１５(m,１２Ｈ)、２.２５(bd,１Ｈ)、２.２９(bd,１Ｈ)、２.５５(dd,１Ｈ)、２.８７(m, １Ｈ)、３.６５(m,１Ｈ)、４.２１(m,１Ｈ)、４.５２(m,１Ｈ)、４.６３(q，２Ｈ)、４.９４(m,１Ｈ)、４.９８(m,１Ｈ)、５.８１(d,１Ｈ)、６.４４(d,１Ｈ) 。製造例４:１（Ｓ）,３（Ｒ）−ビス−［t−ブチルジメチルシリルオキシ］− ２０（Ｓ）／２０（Ｒ）−メルカプト−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９)−トリエン（化合物６および７）乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(６．０m1)中の化合物４および５(５５０m g)の溶液に、アルゴン雰囲気中で攪拌しながら、アミノエタノール（０．７５ml ）を加えた。周囲温度で３０分間攪拌を続けた。反応混合物を処理（ジエチルエーテル）した。残渣をクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／石油エーテル：１／２０)により精製して、標記化合物の混合物を得た。ＮＭＲ(６)：δ＝０.０６(m,１２Ｈ)、０.５５(s,３Ｈ)、０.８５(s,９Ｈ)、０.９０(s,９Ｈ)、１.４１(d,３Ｈ)、１.１５−２.４７(m,１５Ｈ)、２.５５(dd ,１Ｈ)、２.８６(bd,１Ｈ)、２.９４(m,１Ｈ)、４.２１(m,１Ｈ)、４.５２(m,１Ｈ)、４.９３(m,１Ｈ)、４.９８(m,１Ｈ)、５.８２(d,１Ｈ)、６.４４(d,１Ｈ) 。ＮＭＲ(７)：δ＝０.０６(m,１２Ｈ)、０.５９(s,３Ｈ)、０.８６(s,９Ｈ)、０.９０(s,９Ｈ)、１.５１(d,３Ｈ)、１.１５−２.４７(m,１５Ｈ)、２.５５(dd ,１Ｈ)、２.８０−３.０５(m,２Ｈ)、４.２１(m,１Ｈ)、４.５２(m,１Ｈ)、４. ９３(m,１Ｈ)、４.９８(m,１Ｈ)、５.８２(d,１Ｈ)、６.４４(d,１Ｈ)。一般工程１：化合物６および／または７のアルキル化による化合物IIの生成乾燥ＴＨＦ（１０ml）中の化合物６および／または７（１．０ミリモル）および１８−クラウン−６（０．５ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気中で攪拌しながら、水素化カリウム（１．５ミリモル、油中２０％）、および次いで適当なアルキル化剤IV（２．０ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度で４５分間攪拌後、数滴の水で反応を停止した。反応混合物を処理（ジエチルエーテル）し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、分離した標記化合物を得た。一般工程２：化合物６および／または７のアルキル化による化合物IIの生成ＤＭＦ（５m1）中で、化合物６および／または７（１．２５ミリモル）の溶液を、固体炭酸カリウム（１．６ミリモル）と共に、１５分間攪拌した。ＤＭＦ（３m1 ）中の適当なアルキル化剤IV（１．５ミリモル）を加え、混合物を３時間攪拌した。処理（ジエチルエーテル）およびクロマトグラフィーを行って、分離した標記化合物を得た。一般工程３：化合物IIの異性化による化合物IIIの生成アルゴン雰囲気中、パイレックスフラスコ内のジクロロメタン（４．０ml）中の化合物II（０．１ミリモル）、アントラセン（０．２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０５m1）の溶液に、高圧紫外線ランプ、タイプＴＱ７６０Ｚ２（ハナウ）のＵＶ光を、約１０℃で攪拌下に２０分間照射した。反応混合物を減圧下に濃縮し、石油エーテル（２×５m1）で処理した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（溶出剤はジクロロメタンおよび石油エーテルの混合物）により精製して、標記化合物を得た。一般工程４：“ＨＦ”で処理することによる、化合物IIIの脱保護による、対応する化合物Ｉの生成酢酸エチル（０.２５ml）中の化合物III（０．０５ミリモル）の溶液に、アセトニトリル（１．０ml）、次いでアセトニトリル:水（７：１）中のフッ化水素酸５％溶液（０．８m1）を、アルゴン雰囲気中で攪拌しながら加えた。周囲温度で４５分間攪拌を続けた。飽和炭素水素ナトリウム水溶液（１０ml）を加え、反応混合物を処理（酢酸エチル）した。残渣をクロマトグラフィー（溶出剤は酢酸エチル）により精製して、標記化合物を得た。一般工程５：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドで処理することによる、化合物IIIの脱保護による、対応する化合物Ｉの生成ＴＨＦ（５m1）中の化合物III（０．１６ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気中、６０℃で攪拌しながら、ＴＨＦ（５m1）中のＴＢＡＦ（３００mg）の溶液を加えた。６０℃で１時間攪拌を続け、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、処理（酢酸エチル）した。残渣をクロマトグラフィー（溶出剤は酢酸エチル）により精製して、標記化合物を得た。一般工程６：ピリジニウムトルエン−４−スルホネートで処理することによる、化合物IIIの脱保護による、対応する化合物Ｉの生成９９％エタノール（２m1）中の化合物III（０．１６ミリモル）の溶液に、ＰＰＴＳ（２mg）を加え、混合物を、アルゴン雰囲気中、５０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、処理（酢酸エチル）した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶出剤は酢酸エチル）により精製して、標記化合物を得た。一般工程７：２２−チア化合物IIの酸化による、対応するスルホキシド異性体 IIの生成２２−チア化合物II（０．１５ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（１０mg）、タングステン酸ナトリウム二水和物２％(w／v)溶液（１０μl）およびメタノール（０．５m1）の混合物に、３０％過酸化水素（２４μl）およびクロロホルム（０.５m1）を加えた。適当な温度で数時間攪拌後、水を加え、混合物を処理（ジクロロメタン）して得た残渣をクロマトグラフィーに付して、純粋な２２（Ｒ）−および２２（Ｓ）−スルホキシドを分離した。一般工程８：２２−チオニル化合物IIの酸化による、対応するスルホニル化合物IIの生成２２−チオニル化合物II［２２（Ｒ）および／または２２（Ｓ）］（０．１５ミリモル)、炭酸水素ナトリウム（３０mg）、タングステン酸ナトリウム二水和物２％(w／v)溶液（３０μl）およびメタノール（０．６ml）の混合物に、３０％過酸化水素（３６μl）を加えた。適当な温度で数時間攪拌後、水を加え、混合物を処理（ジクロロメタン）して得た残渣をクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得た。一般工程９：化合物８９および／または９０のアルキル化による化合物Ｖの生成ＤＭＦ（５ml）中で、化合物８９および／または９０（０．７５ミリモル）の溶液を、固体炭酸カリウム（０．７６ミリモル）と共に、アルゴン雰囲気中で１５分間攪拌した。ＤＭＦ（５ml）中の適当なアルキル化剤IV（１．１３ミリモル）を加え、混合物を３時間攪拌した。処理（ジエチルエーテル）およびクロマトグラフィーを行って、標記化合物を得た。一般工程１０：化合物Ｖと、［１Ｚ,３Ｓ,５Ｒ］−［２−［３,５−ビス−［t −ブチルジメチルシリルオキシ］−２−メチレンシクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド（化合物９９）とのカップリングによる、化合物III の生成ＴＨＦ（７ml）中の化合物９９（０．６０ミリモル）［バジオリーニ，ジー・エイチ（Baggio1ini，Ｇ．Ｈ．)ら、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J．Org．Chem．)、５１、３０９８−３１０８（１９８６）］の溶液を、アルゴン雰囲気中で攪拌しながら−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（０．６０ミリモル；ヘキサン中、１．６Ｍ)を数分間にわたって加え、得られた濃赤色溶液を更に２０分間攪拌した。次いで、化合物Ｖ（０．５０ミリモル；ＴＨＦ３ml中）を、５分間にわたって反応混合物に加えた。混合物を２時間攪拌後、室温にした。水１滴で反応を停止し、処理（酢酸エチル／石油エーテル：１／１）した。残渣をクロマトグラフィー（溶出剤はジクロロメタンおよび石油エーテルの混合物）により精製して、分離した標記化合物を得た。製造例５：化合物８および９方法：一般工程１アルキル化剤：５−ブロモ−３−エチル−３−トリメチルシリルオキシペンタン（０．５g）製造例６：化合物１０および１１方法：一般工程１アルキル化剤：６−ブロモ−３−エチル−３−トリメチルシリルオキシヘキサン（０．５g）ＮＭＲ(１０)：δ＝０.０５(m,１２Ｈ)、０.０９(s,９Ｈ)、０.６２(s,３Ｈ) 、０.８０(t,６Ｈ)、０.８５(s,９Ｈ)、０.９０(s,９Ｈ)、１.２８(d,３Ｈ)、１ .４５(q,４Ｈ)、１.１５−２.１５(m,１７Ｈ)、２.３０(bd,１Ｈ)、２.４７(m, ２Ｈ)、２.５５(dd,１Ｈ)、２.６６(m,１Ｈ)、２.８７(m,１Ｈ)、４.２１(m,１Ｈ)、４.５２(m,１Ｈ)、４.９４(m,１Ｈ)、４.９８(m,１Ｈ)、５.８１(d,１Ｈ) 、６.４５(d,１Ｈ)。ＮＭＲ(１１)：δ＝０.０５(m,１２Ｈ)、０.０９(s,９Ｈ)、０.５７(s,３Ｈ) 、０.８１(t,６Ｈ)、０.８５(s,９Ｈ)、０.８９(s,９Ｈ)、１.３８(d,３Ｈ)、１ . ４６(q,４Ｈ)、１.１５−２.１７(m,１７Ｈ)、２.２９(bd,１Ｈ)、２.５０(m,２Ｈ)、２.５６(dd,１Ｈ)、２.６５(m,１Ｈ)、２.８７(m,１Ｈ)、４.２１(m,１Ｈ) 、４.５２(m,１Ｈ)、４.９４(m,１Ｈ)、４.９８(m,１Ｈ)、５.８２(d,１Ｈ)、６ .４４(d,１Ｈ)。製造例７：化合物１２および１３方法：一般工程１アルキル化剤：７−ブロモ−３−エチル−３−トリメチルシリルオキシヘプタン製造例８：化合物１４および１５方法：一般工程２アルキル化剤：３−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ベンジルブロミド製造例９：化合物１６および１７方法：一般工程１アルキル化剤：６−ブロモ−３−エチル−３−トリメチルシリルオキシヘキサ −４−エン製造例１０：化合物１８および１９方法：一般工程１アルキル化剤：６−ブロモ−３−エチル−３−トリメチルシリルオキシヘキサ −４−イン製造例１１：化合物２０および２１方法：一般工程１アルキル化剤：５−ブロモ−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシペンタン製造例１２：化合物２２および２３方法：一般工程１アルキル化剤：６−ブロモ−２−メチル−２−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン製造例１３：化合物２４および２５方法：一般工程２アルキル化剤：３−（１−メチル−１−ヒドロキシエチル）ベンジルブロミド製造例１４：化合物２６および２７方法：一般工程１アルキル化剤：５−ブロモ−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシペンタ −４−エン製造例１５：化合物２８および２９方法：一般工程１アルキル化剤：５−ブロモ−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシペンタ −４−イン製造例１６：化合物３０および３１方法：一般工程７製造例１７：化合物３２および３３方法：一般工程７製造例１８：化合物３４方法：一般工程８製造例１９：化合物３５方法：一般工程８製造例２０：化合物３６および３７方法：一般工程７製造例２１：化合物３８および３９方法：一般工程７製造例２２：化合物４０方法：一般工程８製造例２３：化合物４１方法：一般工程８製造例２４：化合物４２方法：一般工程３出発物質：化合物８製造例２５：化合物４３方法：一般工程３出発物質：化合物９製造例２６：化合物４４方法：一般工程３出発物質：化合物１０ＮＭＲ：δ＝０.０５(m,１２Ｈ)、０.０８(s,９Ｈ)、０.６０(s,３Ｈ)、０.８１(m,６Ｈ)、０.８６(s,１８Ｈ)、１.２７(d,３Ｈ)、１.４５(q,４Ｈ)、１.１５ −２.１５(m,１７Ｈ)、２.２１(dd,１Ｈ)、２.３７−２.５７(m,３Ｈ)、２.６５ (m,１Ｈ)、２.８２(m,１Ｈ)、４.１８(m,１Ｈ)、４.３６(m,１Ｈ)、４.８５(m, １Ｈ)、５.１７(m,１Ｈ)、６.００(d,１Ｈ)、６.２３(d,１Ｈ)。製造例２７：化合物４５方法：一般工程３出発物質：化合物１１ＮＭＲ：δ＝０.０５(m,１２Ｈ)、０.０９(s,９Ｈ)、０.５５(s,３Ｈ)、０.８１(t,６Ｈ)、０.８６(s,１８Ｈ)、１.３７(d,３Ｈ)、１.４５(q,４Ｈ)、１.１５ −２.１４(m,１７Ｈ)、２.２１(dd,１Ｈ)、２.４４(dd,１Ｈ)、２.４８(m,２Ｈ) 、２.６４(m,１Ｈ)、２.８２(m,１Ｈ)、４.１８(m,１Ｈ)、４.３６(m,１Ｈ)、４ .８５(m,１Ｈ)、５.１７(m,１Ｈ)、６.０１(d,１Ｈ)、６.２２(d,１Ｈ)。製造例２８：化合物４６方法：一般工程３出発物質：化合物１２製造例２９：化合物４７方法：一般工程３出発物質：化合物１３製造例３０：化合物４８方法：一般工程３出発物質：化合物１４製造例３１：化合物４９方法：一般工程３出発物質：化合物１５製造例３２：化合物５０方法：一般工程３出発物質：化合物１６製造例３３：化合物５１方法：一般工程３出発物質：化合物１７製造例３４：化合物５２方法：一般工程３出発物質：化合物１８製造例３５：化合物５３方法：一般工程３出発物質：化合物１９製造例３６：化合物５４方法：一般工程３出発物質：化合物２０製造例３７：化合物５５方法：一般工程３出発物質：化合物２１製造例３８：化合物５６方法：一般工程３出発物質：化合物２２製造例３９：化合物５７方法：一般工程３出発物質：化合物２３製造例４０：化合物５８方法：一般工程３出発物質：化合物２４製造例４１：化合物５９方法：一般工程３出発物質：化合物２５製造例４２：化合物６０方法：一般工程３出発物質：化合物２６製造例４３：化合物６１方法：一般工程３出発物質：化合物２７製造例４４：化合物６２方法：一般工程３出発物質：化合物２８製造例４５：化合物６３方法：一般工程３出発物質：化合物２９製造例４６：化合物６４方法：一般工程３出発物質：化合物３０製造例４７：化合物６５方法：一般工程３出発物質：化合物３１製造例４８：化合物６６方法：一般工程３出発物質：化合物３２製造例４９：化合物６７方法：一般工程３出発物質：化合物３３製造例５０：化合物６８方法：一般工程３出発物質：化合物３４製造例５１：化合物６９方法：一般工程３出発物質：化合物３５製造例５２：化合物７０方法：一般工程３出発物質：化合物３６製造例５３：化合物７１方法：一般工程３出発物質：化合物３７製造例５４：化合物７２方法：一般工程３出発物質：化合物３８製造例５５：化合物７３方法：一般工程３出発物質：化合物３９製造例５６：化合物７４方法：一般工程３出発物質：化合物４０製造例５７：化合物７５方法：一般工程３出発物質：化合物４１製造例５８：化合物７６および７７方法：一般工程１０出発物質：化合物９１および９２ＮＭＲ(７６)：δ＝０.０５(m,１２Ｈ)、０.１０(s,９Ｈ)、０.６０(s,３Ｈ) 、０.８７(s,１８Ｈ)、１.２２(s,６Ｈ)、１.２８(d,３Ｈ)、１.１０−２.０５( m,１５Ｈ)、２.２０(dd,１Ｈ)、２.４０−２.６０(m,３Ｈ)、２.６６(m,１Ｈ)、２.８２(m,１Ｈ)、４.１８(m,１Ｈ)、４.３７(m,１Ｈ)、４.８５(m,１Ｈ)、５. １７(m,１Ｈ)、６.００(d,１Ｈ)、６.２３(d,１Ｈ)。ＮＭＲ(７７)：δ＝０.０５(m,１２Ｈ)、０.１０(s,９Ｈ)、０.５６(s,３Ｈ) 、０.８７(s,１８Ｈ)、１.２２(s,６Ｈ)、１.３７(d,３Ｈ)、１.１０−２.１０( m,１５Ｈ)、２.２０(dd,１Ｈ)、２.４４(dd,１Ｈ)、２.５５(m,２Ｈ)、２.６５( m,１Ｈ)、２.８２(m,１Ｈ)、４.１７(m,１Ｈ)、４.３６(m,１Ｈ)、４.８５(m，１Ｈ)、５.１７(m,１Ｈ)、６.０１(d,１Ｈ)、６.２２(d,１Ｈ)。製造例６０：２０（Ｓ）−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル）− ８（Ｓ）−（メチルジフェニルシリルオキシ）−デ−Ａ,Ｂ−プレグナン（化合物７９）化合物７８（１５．９ｇ）［リトゲー，ビー（Lythgoe，Ｂ．）ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ，パーキン・トランザクションズ（Ｊ．Ch em.Soc.，Perkin Trans．）１、２６０８−２６１２（１９７７）］、およびイミダゾール（７．３９g）を、ＤＭＦ（２５Oml）に溶解した。ジフェニルメチルクロロシラン（１１．９ml）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気中で２０時間攪拌した。反応混合物を、水／氷およびジエチルエーテルに分配した。有機相を塩酸（１Ｎ）で洗い、処理した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１／１０）により精製して、標記化合物を得た。ＮＭＲ：δ＝０.６２(s,３Ｈ)、０.９７(d,３Ｈ)、０.９９(s,３Ｈ)１.０５− ２.００(m,１３Ｈ)、２.４５(s,３Ｈ)、３.８０(dd,１Ｈ)、３.９６(dd,１Ｈ)、４.１３(m,１Ｈ)、７.３７(m,８Ｈ)、７.５８(m,４Ｈ)、７.７９(m,２Ｈ)。製造例６１：２０（Ｓ）−ホルミル−８（Ｓ）−（メチルジフェニルシリルオキシ）−デ−Ａ,Ｂ−プレグナン（化合物８０）化合物７９（５．８０g）および乾燥炭酸水素ナトリウム（９０８mg）を、ＤＭＳＯ（１５０ml、予め１５０℃に１０分間加熱し、アルゴン雰囲気中で室温に戻したもの）に溶解し、その溶液を１１０℃に９０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、処理した。残渣をクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／石油エーテル：１／２０）に付して、標記化合物を得た。ＮＭＲ：δ＝０.６２(s,３Ｈ)、１.０６(s,３Ｈ)、１.０９(d,３Ｈ)、１.０５ −２.００(m,１２Ｈ)、２.３７(m,１Ｈ)、４.１６(m,１Ｈ)、７.３７(m,６Ｈ)、７.５７(m,４Ｈ)、９.５７(d,１Ｈ)。製造例６２：２０（Ｓ）−クロロカルボニル−８（Ｓ）−（メチルジフェニルシリルオキシ）−デ−Ａ,Ｂ−プレグナン（化合物８１）化合物８０（２．９７g）を、四塩化炭素（４０ml）に溶解し、次亜塩素酸t− ブチル（１．３０m1)を周囲温度で加えた。アルゴン雰囲気中で９０分間攪拌後、更に次亜塩素酸t−ブチル（０．５０ml)を加えた。更に９０分後、反応混合物を減圧下に濃縮して、標記化合物を得た。これを、更に精製することなく、すぐに使用した。ＮＭＲ：δ＝０.６３(s,３Ｈ)、１.０６(s,３Ｈ)、１.３３(d,３Ｈ)、１.００ −２.００(m,１２Ｈ)、２.８３(m,１Ｈ)、４.１６(m,１Ｈ)、７.３６(m,６Ｈ)、７.５７(m,４Ｈ)。製造例６３：２０（Ｓ）−［［エトキシ（チオカルボニル）チオ］−カルボニル］−８（Ｓ）−（メチルジフェニルシリルオキシ）−デ−Ａ,Ｂ−プレグナン（化合物８２）粗化合物８１をアセトン（４０ml）に溶解し、アルゴン雰囲気中、−３０℃で攪拌しながら、ジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム（１．１９ｇ）をゆっくりと（２０分間）加えた。温度を１時間保った後、室温にした。全部で３時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、処理（ジクロロメタン）した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル：１／３）により、標記化合物を得た。ＮＭＲ：δ＝０.６２(s,３Ｈ)、１.０３(s,３Ｈ)、１.２４(d,３Ｈ)、１.４７ (t,３Ｈ)、１.１２−１.９６(m,１２Ｈ)、２.５２(m,１Ｈ)、４.１５(m,１Ｈ)、４.６７(q,２Ｈ)、７.３６(m,６Ｈ)、７.５７(m,４Ｈ)。製造例６４：２０（Ｓ）／２０（Ｒ）−［エトキシ（チオカルボニル）チオ］ −８（Ｓ）−（メチルジフェニルシリルオキシ）−デ−Ａ,Ｂ−プレグナン（化合物８３／８４）アルゴン雰囲気中、パイレックスフラスコ内で、化合物８２（３．２３ｇ）を、ベンゼン（７０ml）に溶解した。反応混合物を６０℃に加熱し、高圧紫外線ランプ、タイプＴＱ７６０Ｚ２（ハナウ）のＵＶ光を、攪拌下に２０分間照射した。反応混合物を減圧下に濃縮し、更に精製を行わずに標記化合物を得た。ＮＭＲ(８３)：δ＝０.６３(s,３Ｈ)、１.１４(s,３Ｈ)、１.４２(t,３Ｈ)、１.４７(d,３Ｈ)、１.００−２.０３(m,１２Ｈ)、３.７９(m,１Ｈ)、４.１５(m, １Ｈ)、４.６５(q,２Ｈ)、７.３６(m,６Ｈ)、７.５８(m,４Ｈ)。ＮＭＲ(８４)：δ＝０.６３(s,３Ｈ)、１.０８(s,３Ｈ)、１.３９(d,３Ｈ)、１.４２(t,３Ｈ)、１.００−２.００(m,１１Ｈ)、２.２４(m,１Ｈ)、３.６８(m, １Ｈ)、４.１５(m,１Ｈ)、４.６５(q,２Ｈ)、７.３６(m,６Ｈ)、７.５８(m,４Ｈ )。製造例６５：２０（Ｓ）／２０（Ｒ）−［エトキシ（チオカルボニル）チオ］ −デ−Ａ,Ｂ−プレグナン−８（Ｓ）−オール（化合物８５／８６）酢酸エチル（２０ml）中の化合物８３および８４（３．０６g）の混合物に、アセトニトリル（１０ml）、次いで、アセトニトリル:水（７：１）中のフッ化水素酸の５％溶液（３０ml）を、アルゴン雰囲気中で攪拌しながら加えた。周囲温度で１時間攪拌を続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００m1）を加え、反応混合物を処理（酢酸エチル）した。残渣をクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／石油エーテル：１／３）により精製して、標記化合物の混合物を得た。ＮＭＲ(８５)：δ＝１.０３(s,３Ｈ)、１.４０(t,３Ｈ)、１.４４(d,３Ｈ)、１.００−２.０５(m,１３Ｈ)、３.７５(m,１Ｈ)、４.０７(m,１Ｈ)、４.６３(m, ２Ｈ)。ＮＭＲ(８６)：δ＝０.９６(s,３Ｈ)、１.３７(d,３Ｈ)、１.４０(t,３Ｈ)、１.００−２.０５(m,１２Ｈ)、２.２２(m,１Ｈ)、３.６３(m,１Ｈ)、４.０７(m, １Ｈ)、４.６３(m,２Ｈ)。製造例６６：２０（Ｓ）／２０（Ｒ）−［エトキシ（チオカルボニル）チオ］ −デ−Ａ,Ｂ−プレグナン−８−オン（化合物８７／８８）ジクロロメタン（４．０ml）中の塩化オキサリル（２５９mg）の溶液に、アルゴン雰囲気中、−６５℃で攪拌しながら、ジクロロメタン（２．０ml）に溶解したＤＭＳＯ（３１９mg）を５分間にわたって加えた。反応混合物を５分間攪拌し、ジクロロメタン（２．０ml）中の化合物８５および８６の溶液を５分間にわたって加えた。更に１５分間攪拌を続けた。トリエチルアミン（１．２５ml）を加えた。反応混合物を１５分間攪拌後、室温に昇温させた。塩酸（１Ｎ、１５ml）を加え、反応混合物を処理（ジクロロメタン）して、標記化合物の混合物を得た。ＮＭＲ(８７)：δ＝０.７５(s,３Ｈ)、１.４２(t,３Ｈ)、１.５１(d,３Ｈ)、１.３５−２.５６(m,１２Ｈ)、３.７９(m,１Ｈ)、４.６５(q,２Ｈ)。ＮＭＲ(８８)：δ＝０.６９(s,３Ｈ)、１.４１(d,３Ｈ)、１.４３(t,３Ｈ)、１.３５−２.５６(m,１２Ｈ)、３.６７(m,１Ｈ)、４.６５(q,２Ｈ)。製造例６７：２０（Ｓ）／２０（Ｒ）−メルカプト−デ−Ａ,Ｂ−プレグナン −８−オン（化合物８９／９０）乾燥ＤＭＦ（１５ml）中の化合物８７および８８（５１２mg）の溶液に、アルゴン雰囲気中で攪拌しながら、アミノエタノール（１．５０ml）を加えた。周囲温度で１時間後、反応混合物を処理（ジエチルエーテル）した。残渣をクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／石油エーテル：１／２）により精製して、標記化合物の混合物を得た。ＮＭＲ(８９)：δ＝０.６６(s,３Ｈ)、１.４４(d,３Ｈ)、１.３０−２.６２(m ,１３Ｈ)、２.９３(m,１Ｈ)。ＮＭＲ(９０)：δ＝０.７０(s,３Ｈ)、１.３７(d,３Ｈ)、１.３０−２.６２(m ,１３Ｈ)、２.８６(m,１Ｈ)。製造例６８：化合物９１および９２方法：一般工程９アルキル化剤：４−ブロモ−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシブタン (０.３０g) ＮＭＲ(９１)：δ＝０.０９(s,９Ｈ)、０.７０(s,３Ｈ)、１.２１(s,６Ｈ)、１.２８(d,３Ｈ)、１.００−２.７５(m,１７Ｈ)。ＮＭＲ(９２)：δ＝０.０９(s,９Ｈ)、０.６６(s,３Ｈ)、１.２１(s,６Ｈ)、１.３９(d,３Ｈ)、１.００−２.７５(m,１７Ｈ)。製造例６９：化合物９３および９４方法：一般工程９アルキル化剤：６−ブロモ−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシヘキサン(０．２６g) ＮＭＲ(９３)：δ＝０.０８(s,９Ｈ)、０.７０(s,３Ｈ)、１.１８(s,６Ｈ)、１.２８(d,３Ｈ)、１.１５−２.２５(m,２１Ｈ)。ＮＭＲ(９４)：δ＝０.０８(s,９Ｈ)、０.６６(s,３Ｈ)、１.１８(s,６Ｈ)、１.３８(d,３Ｈ)、１.１５−２.２５(m,２１Ｈ)。製造例７０：化合物９５および９６方法：一般工程９アルキル化剤：３−（１−メチル−１−［トリメチルシリルオキシ］エチル）ベンジルブロミド(０．２７g) ＮＭＲ(９５)：δ＝０.０９(s,９Ｈ)、０.４４(s,３Ｈ)、１.３１(d,３Ｈ)、１.５５(s,６Ｈ)、１.２０−２.６５(m,１３Ｈ)、３.７１(m,２Ｈ)、７.１５(m, １Ｈ)、７.２３(t,１Ｈ)、７.３０(m,１Ｈ)、７.３９(m,１Ｈ)。ＮＭＲ(９６)：δ＝０.０８(s,９Ｈ)、０.５４(s,３Ｈ)、１.４０(d,３Ｈ)、１.５５(s,６Ｈ)、１.２０−２.６５(m,１３Ｈ)、３.７３(m,２Ｈ)、７.１５(m, １Ｈ)、７.２３(t,１Ｈ)、７.３０(m,１Ｈ)、７.３９(m,１Ｈ)。製造例７１：化合物５６および５７方法：一般工程１０出発物質：化合物９３および９４ＮＭＲ(５６)：δ＝０.０５(m,１２Ｈ)、０.０９(s,９Ｈ)、０.６０(s,３Ｈ) 、０.８６(s,１８Ｈ)、１.１９(s,６Ｈ)、１.２７(d,３Ｈ)、１.１０−２.１２( m,１９Ｈ)、２.２０(dd,１Ｈ)、２.４３(m,１Ｈ)、２.４８(m,２Ｈ)、２.６３(m ,１Ｈ)、２.８２(m,１Ｈ)、４.１８(m,１Ｈ)、４.３６(m,１Ｈ)、４.８５(m,１Ｈ)、５.１７(m,１Ｈ)、６.００(d,１Ｈ)、６.２２(d,１Ｈ)。ＮＭＲ(５７)：δ＝０.０５(m,１２Ｈ)、０.０９(s,９Ｈ)、０.５５(s,３Ｈ) 、０.８６(s,１８Ｈ)、１.１９(s,６Ｈ)、１.３６(d,３Ｈ)、１.１０−２.１２(m, １９Ｈ)、２.２０(dd,１Ｈ)、２.４３(m,１Ｈ)、２.４８(m,２Ｈ)、２.６３(m, １Ｈ)、２.８２（m,１Ｈ)、４.１８(m,１Ｈ)、４.３６(m,１Ｈ)、４.８５(m,１Ｈ)、５.１７(m,１Ｈ)、６.００(d,１Ｈ)、６.２２(d,１Ｈ)。製造例７２：化合物５８および５９方法：一般工程１０出発物質：化合物９５および９６ＮＭＲ(５８)：δ＝０.０５(m,１２Ｈ)、０.０８(s,９Ｈ)、０.３９(s,３Ｈ) 、０.８６(s,９Ｈ)、０.８７(s,９Ｈ)、１.２９(d,３Ｈ)、１.５６(s,６Ｈ)、１ .１５−２.１０(m,１３Ｈ)、２.２０(dd,１Ｈ)、２.４４(m,１Ｈ)、２.５２(m, １Ｈ)、２.８０(m,１Ｈ)、３.７１(s,２Ｈ)、４.１８(m,１Ｈ)、４.３５(m,１Ｈ )、４.８４(m,１Ｈ)、５.１６(m,１Ｈ)、５.９８(d,１Ｈ)、６.２１(d,１Ｈ)、７.１２−７.３４(m,３Ｈ)、７.４０(m,１Ｈ)。ＮＭＲ(５９)：δ＝０.０５(m,１２Ｈ)、０.０８(s,９Ｈ)、０.４５(s,３Ｈ) 、０.８６(s,９Ｈ)、０.８７(s,９Ｈ)、１.３８(d,３Ｈ)、１.５６(s,６Ｈ)、１ .１５−２.１０(m,１３Ｈ)、２.２０(dd,１Ｈ)、２.４４(m,１Ｈ)、２.５２(m, １Ｈ)、２.８０(m,１Ｈ)、３.７３(s,２Ｈ)、４.１８(m,１Ｈ)、４.３５(m,１Ｈ )、４.８４(m,１Ｈ)、５.１６(m,１Ｈ)、５.９８(d,１Ｈ)、６.２１(d,１Ｈ)、７.１２−７.３４(m,３Ｈ)、７.４０(m,１Ｈ)。実施例１：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−エチル− ３−ヒドロキシ−１−ペンチルチオ)−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１０１）方法：一般工程４出発物質：化合物４２実施例２：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（３−エチル− ３−ヒドロキシ−１−ペンチルチオ)−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１０２）方法：一般工程４出発物質：化合物４３実施例３：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４−エチル− ４−ヒドロキシ−１−ヘキシルチオ）−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１０３）方法：一般工程４出発物質：化合物４４ＮＭＲ：δ＝０.６２(s,３Ｈ)、０.８６(t,６Ｈ)、１.２８(d,３Ｈ)、１.４６ (q,４Ｈ)、１.１５−２.１０(m,２０Ｈ)、２.３２(dd,１Ｈ)、２.５２(m,２Ｈ) 、２.６０(dd,１Ｈ)、２.６６(m,１Ｈ)、２.８３(m,１Ｈ)、４.２３(m,１Ｈ)、４.４３(m,１Ｈ)、５.００(m,１Ｈ)、５.３３(m,１Ｈ)、６.０１(d,１Ｈ)、６. ３８(d,１Ｈ)。実施例４：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（４−エチル− ４−ヒドロキシ−１−ヘキシルチオ)−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１０４）方法：一般工程４出発物質：化合物４５ＮＭＲ：δ＝０.５８(s,３Ｈ)、０.８６(t,６Ｈ)、１.３８(d,３Ｈ)、１.４７ (q,４Ｈ)、１.２０−２.１５(m,２０Ｈ)、２.３１(dd,１Ｈ)、２.５３(m,２Ｈ) 、２.６０(dd,１Ｈ)、２.６５(m,１Ｈ)、２.８３(dd,１Ｈ)、４.２３(m,１Ｈ)、４.４３(m,１Ｈ)、５.００(m,１Ｈ)、５.３３(m,１Ｈ)、６.０２(d,１Ｈ)、６. ３７(d,１Ｈ)。実施例５：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（５−エチル− ５−ヒドロキシ−１−ヘプチルチオ)−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１０５）方法：一般工程４出発物質：化合物４６実施例６：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５−エチル− ５−ヒドロキシ−１−ヘプチルチオ)−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１０６）方法：一般工程４出発物質：化合物４７実施例７：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［３−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル)ベンジルチオ］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１０７）方法：一般工程４出発物質：化合物４８実施例８：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［３−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ベンジルチオ］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１０８）方法：一般工程４出発物質：化合物４９実施例９：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［４−エチル− ４−ヒドロキシ−ヘキサ−２−エン−１−イルチオ］−９,１０−セコプレグナ −５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１０９）方法：一般工程４出発物質：化合物５０実施例１０：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［４−エチル −４−ヒドロキシ−ヘキサ−２−エン−１−イルチオ］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１１０）方法：一般工程４出発物質：化合物５１実施例１１：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［４−エチル −４−ヒドロキシ−ヘキサ−２−イン−１−イルチオ］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１１１）方法：一般工程４出発物質：化合物５２実施例１２：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［４−エチル −４−ヒドロキシ−ヘキサ−２−イン−１−イルチオ］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１１２）方法：一般工程４出発物質：化合物５３実施例１３：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［４−メチル −４−ヒドロキシ−ペンタ−１−イルチオ］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１１３）方法：一般工程４出発物質：化合物５４実施例１４：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［４−メチル −４−ヒドロキシ−ペンタ−１−イルチオ］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１１４）方法：一般工程４出発物質：化合物５５実施例１５：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［５−メチル −５−ヒドロキシ−ヘキサ−１−イルチオ］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１１５）方法：一般工程４出発物質：化合物５６ＮＭＲ：δ＝０.６２(s,３Ｈ)、１.２１(s,６Ｈ)、１.２８(d,３Ｈ)、１.１５ −２.１５(m,２２Ｈ)、２.３１(dd,１Ｈ)、２.４３−２.７０(m,４Ｈ)、２.８３ (m,１Ｈ)、４.２３(m,１Ｈ)、４.４３(m,１Ｈ)、５.００(m,１Ｈ)、５.３３(m, １Ｈ)、６.００(d,１Ｈ)、６.３８(d,１Ｈ)。実施例１６：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［５−メチル −５−ヒドロキシ−ヘキサ−１−イルチオ］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１１６）方法：一般工程６出発物質：化合物５７ＮＭＲ：δ＝０.５８(s,３Ｈ)、１.２２(s,６Ｈ)、１.３８(d,３Ｈ)、１.１５ −２.１５(m,２２Ｈ)、２.３１(dd,１Ｈ)、２.５０−２.７０(m,４Ｈ)、２.８３ (m,１Ｈ)、４.２３(m,１Ｈ)、４.４４(m,１Ｈ)、５.００(m,１Ｈ)、５.３３(m, １Ｈ)、６.０２(d,１Ｈ)、６.３７(d,１Ｈ)。実施例１７：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［３−（１− メチル−１−ヒドロキシエチル）ベンジルチオ］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１１７）方法：一般工程４出発物質：化合物５８ＮＭＲ：δ＝０.４１(s,３Ｈ)、１.３０(d,３Ｈ)、１.５７(s,６Ｈ)、１.１５ −２.１０(m,１６Ｈ)、２.３０(dd,１Ｈ)、２.４０−２.６５(m,２Ｈ)、２.８１ (m,１Ｈ)、３.７３(m,２Ｈ)、４.２２(m,１Ｈ)、４.４２(m,１Ｈ)、４.９７(m, １Ｈ)、５.３１（m,１Ｈ)、５.９７(d,１Ｈ)、６.３５(d,１Ｈ)、７.１５−７. ３８(m,３Ｈ)、７.４８(m,１Ｈ)。実施例１８：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［３−（１− メチル−１−ヒドロキシエチル）ベンジルチオ]−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１１８）方法：一般工程４出発物質：化合物５９ＮＭＲ：δ＝０.４９(s,３Ｈ)、１.４０(d,３Ｈ)、１.５８（s,６Ｈ)、１.１５−２.１０(m,１６Ｈ)、２.３０(dd,１Ｈ)、２.５６(m,１Ｈ)、２.５８(dd,１Ｈ)、２.８１(m,１Ｈ)、３.７５(m,２Ｈ)、４.２２(m,１Ｈ)、４.４２(m,１Ｈ) 、４.９８(m,１Ｈ)、５.３２(m,１Ｈ)、５.９９(d,１Ｈ)、６.３５(d,１Ｈ)、７ .１５−７.３８(m,３Ｈ)、７.４６(m,１Ｈ)。実施例１９：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［４−メチル −４−ヒドロキシ−ペンタ−２−エン−１−イルチオ］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１１９）方法：一般工程４出発物質：化合物６０実施例２０：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［４−メチル −４−ヒドロキシ−ペンタ−２−エン−１−イルチオ］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１２０）方法：一般工程４出発物質：化合物６１実施例２１：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［４−メチル −４−ヒドロキシ−ペンタ−２−イン−１−イルチオ］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１２１）方法：一般工程４出発物質：化合物６２実施例２２：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［４−メチル −４−ヒドロキシ−ペンタ−２−イン−１−イルチオ］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１２２）方法：一般工程４出発物質：化合物６３実施例２３：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（５−エチル −５−ヒドロキシ−１−ヘプチル−（Ｒ）−スルフィニル）−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１２３）方法：一般工程４出発物質：化合物６４実施例２４：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（５−エチル −５−ヒドロキシ−１−ヘプチル−（Ｓ）−スルフィニル）−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１２４）方法：一般工程４出発物質：化合物６５実施例２５：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５−エチル −５−ヒドロキシ−１−ヘプチル−（Ｒ）−スルフィニル）−９,１０−セコプレグナ− ５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１２５）方法：一般工程４出発物質：化合物６６実施例２６：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５−エチル −５−ヒドロキシ−１−ヘプチルー（Ｓ）−スルフィニル)−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１２６）方法：一般工程４出発物質：化合物６７実施例２７：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（５−エチル −５−ヒドロキシ−１−ヘプチルスルホニル）−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１２７）方法：一般工程５出発物質：化合物６８実施例２８：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５−エチル −５−ヒドロキシ−１−ヘプチルスルホニル）−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１２８）方法：一般工程５出発物質：化合物６９実施例２９：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［３−（１− メチル−１−ヒドロキシエチル）ベンジル−（Ｒ）−スルフィニル］−９,１０ −セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１２９）方法：一般工程４出発物質：化合物７０実施例３０：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［３−（１− メチル−１−ヒドロキシエチル）ベンジル−（Ｓ）−スルフィニル］−９,１０ −セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１３０）方法：一般工程４出発物質：化合物７１実施例３１：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［３−（１− メチル−１−ヒドロキシエチル）ベンジル−（Ｒ）−スルフィニル］−９,１０ −セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１３１）方法：一般工程４出発物質：化合物７２実施例３２：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［３−（１− メチル−１−ヒドロキシエチル）ベンジル−（Ｓ）−スルフィニル］−９,１０ −セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１３２）方法：一般工程４出発物質：化合物７３実施例３３：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［３−（１− メチル−１−ヒドロキシエチル）ベンジルスルホニル］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１３３）方法：一般工程５出発物質：化合物７４実施例３４：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−［３−（１− メチル−１−ヒドロキシエチル）ベンジルスルホニル］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１３４）方法：一般工程５出発物質：化合物７５実施例３５：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−メチル −３−ヒドロキシ−１−ブチルチオ）−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１３５）方法：一般工程５出発物質：化合物７６ＮＭＲ：δ＝０.６２(s,３Ｈ)、１.２４(s,６Ｈ)、１.３０(d,３Ｈ)、１.１０ −２.１０(m,１８Ｈ)、２.３１(dd,１Ｈ)、２.４５(m,１Ｈ)、２.６１(m,２Ｈ) 、２.７０(m,１Ｈ)、２.８２(m,１Ｈ)、４.２３(m,１Ｈ)、４.４３(m,１Ｈ)、５. ００(m,１Ｈ)、５.３３(m,１Ｈ)、６.０１(d,１Ｈ)、６.３８(d,１Ｈ)。実施例３６：１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（３−メチル −３−ヒドロキシ−１−ブチルチオ）−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエン（化合物１３６）方法：一般工程５出発物質：化合物７７ＮＭＲ：δ＝０.５８(s,３Ｈ)、１.２５(s,６Ｈ)、１.３９(d,３Ｈ)、１.２０ −２.１０(m,１８Ｈ)、２.３１(dd,１Ｈ)、２.５９(m,１Ｈ)、２.６３(m,２Ｈ) 、２.６９(m,１Ｈ)、２.８３(m,１Ｈ)、４.２３(m,１Ｈ)、４.４４(m,１Ｈ)、４ .９９(m,１Ｈ)、５.３３(m,１Ｈ)、６.０２(d,１Ｈ)、６.３６(d,１Ｈ)。実施例３７：化合物１０３を含有するカプセル化合物１０３をピーナツ油に溶解して、最終濃度１μg／ml油とした。ゼラチン１０重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウム０．０８重量部および蒸留水１４重量部を加熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。これに、化合物１０３の油溶液を１００μlずつ充填した。実施例３８：化合物１０３を含有する皮膚用クリームアーモンド油（１g）に、化合物１０３（０．０５mg）を溶解した。この溶液に、鉱油（４０g）および自己乳化性蜜蝋（２０g）を加えた。混合物を加熱して液化した。熱水（４０ml）を加えた後、混合物をよく混合した。得られるクリームは、クリーム１g当たり化合物１０３を約０．５μg含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/59 ＡＤＰ 9454−4ＣＡＤＳ 9454−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者オットーセン、エリック・リッターデンマーク国デェ・カー‐2100コペンハーゲン・エー、ガメル・カルクブレネリヴァイ29番、フィアーデサル・サル、チル・ベンストレ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、Ｙはイオウ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂であり；ＲはＣ₁−Ｃ₃アルキルレン基である。］で示される化合物、および１個またはそれ以上のヒドロキシル基が、インビボでヒドロキシル基に再生し得る基としてマスクされた化合物Ｉのプロドラッグ。２．Ｙがイオウであり、ＱがＣ₂−Ｃ₄アルキレンである請求項１記載の式Ｉで示される化合物。３．純粋な形態の請求項１または２記載の化合物の立体異性体；またはそのような立体異性体の混合物。４．Ｃ−２０においてＲ−配置の飽和側鎖を有する請求項３記載の化合物の立体異性体。５．ａ）１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４−エチル−４ −ヒドロキシ−１−ヘキシルチオ)−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエンｂ）１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［５−メチル−５−ヒドロキシ−１−ヘキシルチオ］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）, １０（１９）−トリエンｃ）１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［３−（１−メチル− １−ヒドロキシエチル)ベンジルチオ］−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９)−トリエン、またはｄ）１（Ｓ）,３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−メチル−３−ヒドロキシ−１−ブチルチオ)−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエンである請求項１記載の化合物。６．請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製法であって、下記工程を含んで成る方法：ａ）１（Ｓ）,３（Ｒ）−ビス−（ヒドロキシ−保護）−２０（Ｓ）−ホルミル−９,１０−セコプレグナ−５（Ｚ）,７（Ｅ）,１０（１９）−トリエンと、次亜塩素酸t−ブチルとの反応により、式２：［式中、Ｏ−Ｐは保護されたヒドロキシル基（例えばシリル基）である。］で示される生成物を得；ｂ）化合物２を、ジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウムによる置換反応に付して、式３：［式中、Ｎは前記と同意義である。］で示される生成物を得；ｃ）化合物３を、不活性媒体（例えばベンゼン）中で光化学反応に付して（この反応において、最初に生成したアシル基を適当な温度で脱カルボニル化してアルキル基を形成すると、このアルキル基は、Ｏ−エチルジチオカーボネート基と優先的に結合する)、式４および５：［式中、Ｎは前記と同意義である。］で示される２種のＣ−２０異性体を生成し；ｄ）化合物４もしくは５またはそれらの混合物をアミノエタノールで処理して、式６もしくは７：［式中、Ｎは前記と同意義である。］で示されるチオールまたはそれらの混合物に変換し；ｅ）化合物６もしくは７またはそれらの混合物を、溶媒（例えばＤＭＦ）中の塩基（例えば炭酸カリウム）および式IV：形成し得；ＱはＣ₁−Ｃ₈ヒドロカルビレン基であり；Ｚは保護基（例えばシリル）またはヒドロキシル基であり；Ｔは適当な脱離基（例えばブロミド）である。］で示される適当なアルキル化剤と反応させて、式II：［式中、Ｎ，Ｙ，Ｑ，ＺおよびＲは、前記と同意義である。］で示される生成物を、２種のＣ−２０異性体の混合物として、または純粋なエナンチオマーの形態で得；ｆ）化合物IIを、三重項増感剤（例えばアントラセン）の存在下のＵＶ光による異性化、および保護基の除去（例えばフッ化水素酸またはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドによるシリル基の除去)に任意の順序で付して、請求項１記載の式Ｉで示される所望の化合物を、純粋なエナンチオマーの形態で、または立体異性体混合物として生成する。７．請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製法であって、下記工程を含んで成る方法：２０（Ｓ）−ホルミル−８（Ｓ）−（ヒドロキシ−保護）−デ−Ａ,Ｂ−プレグナンを、ａ）次亜塩素酸t−ブチルとの反応により、酸クロリドとし、ｂ）その化合物を、ジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウムによる置換反応に付して、式８２：［式中、Ｏ−Ｐは保護されたヒドロキシル基（例えばシリル基）である。］で示される化合物を得；ｃ）化合物８２を、不活性媒体（例えばベンゼン）中で光化学反応に付して（この反応において、最初に生成したアシル基を適当な温度で脱カルボニル化してアルキル基を形成すると、このアルキル基は、Ｏ−エチルジチオカーボネート基と優先的に結合する)、式８３および８４：［式中、Ｏ−Ｐは前記と同意義である。］で示される２種のＣ−２０異性体を生成し；ｄ）化合物８３もしくは８４またはそれらの混合物を脱保護（例えばフッ化水素酸またはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドによるシリル基の除去)に付して、対応するヒドロキシ化合物を生成し、次いでｅ）酸化（例えばジメチルスルホキシド含有試薬）により、ケトンを得、ｆ）その化合物をアミノエタノールで処理して、式８９もしくは９０：で示されるチオールまたはそれらの混合物に変換し；ｇ）化合物８９もしくは９０またはそれらの混合物を、溶媒（例えばＤＭＦ）中の塩基（例えば炭酸カリウム）および請求項６記載の式IVで示される適当なアルキル化剤と反応させて、式Ｖ：［式中、Ｙ，Ｑ，ＺおよびＲは、請求項６のものと同意義である。］で示される生成物を、異性体の混合物として、または純粋なエナンチオマーの形態で得；ｈ）化合物Ｖまたはその混合物を、［１Ｚ,３Ｓ,５Ｒ]−［２−［３,５−ビス −［t−ブチルジメチルシリルオキシ］−２−メチレンシクロヘキシリデン］エチル］−ジフェニルホスフィンオキシドのアニオンと、ホルナー−ヴィッティッヒ反応によりカップリングして、式III：［式中、Ｙ，Ｑ，ＺおよびＲは前記と同意義である。］で示される生成物を、立体異性体混合物として、または純粋なエナンチオマーの形態で得；ｉ）化合物IIIまたはその混合物を脱保護（例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドまたはフッ化水素酸による)に付して、請求項１記載の式Ｉで示される所望の化合物を、純粋なエナンチオマーの形態で、または立体異性体混合物として生成する。８．請求項１〜５のいずれかに記載の化合物１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒性担体および／または助剤と共に含有する薬剤組成物。９．式Ｉで示される化合物を０．１ppmないし０．１重量％含有する用量単位の形態である請求項８記載の薬剤組成物。１０．上皮小体機能亢進症および自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化（光老化を含む）、免疫系の平衡失調、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる疾病、例えば乾癬、ステロイド誘導性皮膚萎縮を包含する多くの病態を治療および予防するため、並びに骨形成を促進するため、およびオステオポローシスを処置するための方法であって、請求項８記載の薬剤組成物の有効量を患者に投与することを含んで成る方法。１１．上皮小体機能亢進症および自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化（光老化を含む）、免疫系の平衡失調、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる疾病、例えば乾癬、ステロイド誘導性皮膚萎縮を包含する多くの病態を治療および予防するため、並びに骨形成を促進するため、およびオステオポローシスを処置するための薬剤の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の用途。