JP2001506610A

JP2001506610A - ビタミンｄ３誘導体

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Publication number: JP2001506610A
Application number: JP52508298A
Authority: JP
Inventors: フォン・デーネ，ヴェルフ
Priority date: 1996-12-04
Filing date: 1997-11-28
Publication date: 2001-05-22
Also published as: HUP9904603A3; HK1023991A1; EP0944592A1; CN1129577C; AU5117198A; GB9625271D0; PL189092B1; PT944592E; CA2272148A1; CZ198399A3; ES2236830T3; ATE287873T1; CN1241999A; DE69732369T2; DE69732369D1; NZ335862A; HUP9904603A2; RU2175318C2; KR20000057417A; AU719081B2

Abstract

(57)【要約】式Ｉ：［式中、ＱはＣ₁−Ｃ₆ヒドロカルビレンニ価基であり；Ｙは一重結合、カルボニル基、またはメチレン、エチレン、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｏ−(Ｃ₆Ｈ₄)−（オルト、メタ、パラ）もしくは−Ｓ−(Ｃ₆Ｈ₄)−（オルト、メタ、パラ）二価基であり；Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素もしくはＣ₁−Ｃ₆ヒドロカルビル基であるか、またはＲ¹とＲ²が、基Ｚを結合する炭素原子（式Ｉ中、星印）と共にＣ₃−Ｃ₆炭素環を形成し得；Ｚは水素またはヒドロキシであり；Ｑがエチレン、Ｙがメチレン、Ｒ¹およびＲ²がメチルもしくはトリフルオロメチル、Ｚがヒドロキシの条件をすべて満足する場合、またはＱがエチレン、Ｙがカルボニルもしくは−ＣＨ(ＯＨ)−、Ｒ¹およびＲ²がメチル、Ｚがヒドロキシの条件をすべて満足する場合は、Ｃ−２０の配置はＲではあり得ない。］で示される化合物。本発明の化合物は、抗炎症作用および免疫調節作用を示し、また、ある種の細胞の分化誘導および望ましくない増殖抑制に強い活性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】ビタミンＤ３誘導体本発明は、ある種の細胞(癌細胞および皮膚細胞を包含する)の分化誘導および望ましくない増殖抑制に強い活性を示し、また、抗炎症作用および免疫調節作用を示す新規化合物；該化合物を含有する医薬製剤；該製剤の用量単位；並びに次のような場合におけるそれらの使用に関する：上皮小体機能亢進症(特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症)、異常な細胞分化および／または細胞増殖によって特徴付けられる疾患、例えば癌、白血病、骨髄繊維症および乾癬、多くの病態、例えば真性糖尿病、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚老化、エイズ、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、宿主対移植片反応、移植片拒絶、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息の治療および予防；ステロイド誘発性皮膚萎縮の予防および／または治療；骨形成の促進；骨粗鬆症の処置。本発明の化合物は、式Ｉ：［式中、ＱはＣ₁−Ｃ₆ヒドロカルビレン二価基であり；Ｙは一重結合、カルボニル基、またはメチレン、エチレン、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｏ−(Ｃ₆Ｈ₄)−（オルト、メタ、パラ）もしくは−Ｓ−(Ｃ₆Ｈ₄)−（オルト、メタ、パラ）二価基であり；Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素もしくはＣ₁−Ｃ₆ヒドロカルビル基であるか、またはＲ¹とＲ²が、基Ｚを結合する炭素原子（式Ｉ中、星印）と共にＣ₃ −Ｃ₆炭素環を形成し得；Ｚは水素またはヒドロキシであり；Ｑがエチレン、Ｙがメチレン、Ｒ¹およびＲ²がメチルもしくはトリフルオロメチル、Ｚがヒドロキシの条件をすべて満足する場合、またはＱがエチレン、Ｙがカルボニルもしくは −ＣＨ(ＯＨ)−、Ｒ¹およびＲ²がメチル、Ｚがヒドロキシの条件をすべて満足する場合は、Ｃ−２０の配置はＲではあり得ない。］で示される。本発明において、ヒドロカルビル基(ヒドロカルビレン二価基)なる表現は、直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素から１個(２個)の水素原子を除去した残基を意味する。Ｑの例は、メチレン、エチレン、トリ−、テトラ−およびペンタメチレン、− ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−(Ｃ₆Ｈ₄)−(オルト、メタ、パラ)、−Ｃ≡Ｃ−、− Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂-、−ＣＨ(Ｒ)−(ＣＨ₂)₂−、−ＣＨ(Ｒ)−ＣＨ＝ＣＨ−、並びに −ＣＨ(Ｒ)−Ｃ≡Ｃ−［ここで、Ｒはヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁ −Ｃ₄アルキルである。］を包含するが、それらに限定されるものではない。特に好ましい式Ｉの化合物においては、Ｑは、−(ＣＨ₂)_n−でｎは１〜４の整数であるか、１個もしくは２個（２個の場合、共役）の二重結合もしくは三重結合を有する直鎖炭素鎖であるか、または−ＣＨ(Ｒ)−Ｃ≡Ｃ−［Ｒは前記と同意義］である。Ｒ¹およびＲ²の例は、個別の基である場合、水素、メチル、エチル、ビニル、ｎ−、イソ−およびシクロプロピル、並びにトリフルオロメチルを包含するが、それらに限定されるものではない。Ｒ¹およびＲ²共同で基を形成する場合、その例は、ジ−、トリ−、テトラ−およびペンタメチレンを包含する。本発明の化合物は、複数の立体異性体の形態［例えば、Ｃ−２０のＲまたはＳ配置；基Ｑに二重結合が存在する場合のＥまたはＺ配置］を包含する。本発明は純粋な形態のこれらすべての立体異性体およびその混合物を包含する。更に、１個またはそれ以上のヒドロキシル基が、インビボでヒドロキシル基に再生し得る基としてマスクされている化合物Ｉのプロドラッグも、本発明の範囲に含まれる。Ｚが水素である化合物Ｉも、プロドラッグであり得る。そのような化合物は、インビトロでは比較的不活性であるが、患者に投与後、酵素的ヒドロキシル化されて、活性化合物Ｉに変換される。１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃（１,２５(ＯＨ)₂Ｄ₃）が、インターロイキンの作用および／または生成に影響することがわかっているが[Muller，K．ら、Immunol．Lett.，１７，３６１−３６６（１９８８）]、このことは、この化合物を、免疫系の機能障害によって特徴付けられる疾患、例えば自己免疫疾患、エイズ、宿主対移植片反応および移植組織拒絶、またはインターロイキン−１の異常生成によって特徴付けられる他の病態、例えばリューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息の処置において使用することの可能性を示唆するものである。１,２５(ＯＨ)₂Ｄ₃は、細胞分化を促進し、過度の細胞増殖を阻止することができることも示され[Abe，E．ら、Proc．Natl．Acad．Sci.，U.S.A.，７８，４９９０−４９９４（１９８１）]、この化合物は、異常な細胞増殖および／または細胞分化によって特徴付けられる疾患、例えば白血病、骨髄線維症および乾癬の処置に有用であり得ると提案されている。また、１,２５(ＯＨ)₂Ｄ₃またはそのプロ-ドラッグ１α−ＯＨ−Ｄ₃を、高血圧症［Lind，L．ら、Acta Med．Scand.，２２２，４２３−４２７（１９８７）］および真性糖尿病［Inomata，S．ら、Bone Mineral，１，１８７−１９２（１９８６）］の処置に使用することも提案されている。遺伝性ビタミンＤ耐性と脱毛症との間に関連があるという最近の知見により、１,２５(ＯＨ)₂Ｄ₃の別の用途が提案される：１,２５(ＯＨ)₂Ｄ₃による処置は、毛髪の成育を促進し得る[ Editorial，Lancet，３月４日、第４７８頁（１９８９）]。また、１,２５(ＯＨ )₂Ｄ₃の局所適用により、雄のシリアンハムスターの耳の皮脂腺の大きさが縮小されるという事実は、この化合物がアクネの処置に有用であり得ることを示唆するものである[Malloy，V．L．ら、The Tricontinental M eeting for Investigative Dermatology，Washington，(１９８９)]。しかし、そのような処置剤としての使用可能性は、１,２５(ＯＨ)₂Ｄ₃はカルシウム代謝に強力に作用する(血中濃度が高いと、急速に高カルシウム血症を起こし得る)ことがよく知られていることから、極度に制限されている。すなわち、この化合物およびその有効な合成類似体のいくつかは、例えば乾癬、白血病または免疫疾患のような、薬物を比較的高用量で継続的に投与する必要のあり得る疾患の処置において使用する薬物として充分満足できるものではない。最近報告されたビタミンＤ類似体の多くは、インビボのカルシウム代謝に対する作用(血清カルシウム濃度上昇および／または尿中カルシウム排泄増加として測定される；この作用の故に安全に投与し得る用量が制限されて不都合である) に比して、インビトロ細胞分化誘導／細胞増殖抑制活性を優勢とするよう、ある程度の選択性を示す。そのような類似体のうち、初めての報告例であるカルシポトリオール(calcipotriol)(ＩＮＮ)またはカルシポトリエン(calcipotriene)(ＵＳＡＮ)は、上記選択性に基づいて開発されたものであり、現在、乾癬の局所処置用の有効で安全な薬物として世界的に認められている。上記基準で選択された他の類似体(ＥＢ１０８９)に関する研究によって、全身的に投与されたビタミンＤ類似体が、亜毒性用量でインビボの乳癌細胞増殖を抑制し得るという考え方が支持されている[Colston，K．W．ら、Biochem．Pharmac ol．４４、２２７３−２２８０(１９９２)、およびMathiasen，I．S．ら、J．St eroid Biochem．Molec．Biol．、４６、３６５−３７１（１９９３）]。ビタミンＤ類似体の有望な免疫抑制活性が報告されている[Binderup，L．、Bi ochem．Pharmacol．４３、１８８５−１８９２(１９９２)]。すなわち、一連の２０−エピ−ビタミンＤ類似体が、インビトロのＴリンパ球活性化の有効な抑制剤として同定された[Binderup，L．ら、Biochem．Pharmacol．４２、１５６９− １５７５(１９９１)]。そのような類似体の２種ＭＣ１２８８およびＫＨ１０６０が実験動物モデルにおいて全身的に投与され、インビボで免疫抑制活性を示している。低用量のシクロスポリンＡとの組み合わせによって、相加または相乗効果が観察された。単独、またはシクロスポリンＡと組み合わせたＫＨ１０６０は、糖尿病ＮＯＤマウスにおいて、移植島の自己免疫破壊を抑制することも示されている(Bouillon，Rら、Vitamin D，a Pluripotent Steroid Hor mone:Strutural Studies，Molecular Endocrinology and Clinical Applic ations;Norman，A．W．、Bouillon，R．、Thomasset，M．編；de Gruyter、Berl in、１９９４、第５５１−５５２頁)。ＭＣ１２８８は、ラットにおいて心臓および小腸の移植片の有効寿命を延長できることが示されている(Johnsson，Cら、 Vitamin D，a Pluripotent Steroid Hormone:Strutural Studies，Molecul ar Endocrinology and Clinical Applications;Norman，A．W．、Bouillon ，R．、Thomasset，M．編；de Gruyter、Berlin、１９９４、第５４９−５５０頁)。しかし、それらいずれの研究においても、顕著な免疫抑制をもたらす類似体用量では、血清カルシウムレベルも上昇してしまった。従って、長時間処置活性と低毒性との許容し得る組み合わせを示す新規類似体が依然必要とされている。本発明の化合物は、高い免疫抑制活性および細胞増殖抑制活性を有する、これまで開示されていない一連の１６−デヒドロ−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₃類似体である。式Ｉの化合物は、５員環Ｄ中に１６，１７−二重結合を有すること、およびＣ−２０の絶対配置がＲまたはＳであり得ることによって特徴付けられる。Ｄ環に１６，１７−二重結合を有するビタミンＤ類似体は、新規ではない。例えば、Hoffmann-La Roche Inc．の米国特許５０８７６１９／１９９２および５１４５８４６／１９９２には、２５−ヒドロキシ−および１α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−コレカルシフェロール、その２３−エンおよび２３−イン類似体、並びに対応する２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ誘導体の合成と使用が開示されている。Uskokovic，M．R．らは、１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの１６−エン類似体の合成と生物学的活性を開示している（Vitamin D：Gene Regulation，Structure−Function Analysis and Clinical Application；Norman， A．W．，Bouillon，R．，Thomasset，M．編；de Gruyter，Berlin，１９９１，第１３９−１４５頁）。Hoffmann−La Roche A．G．の欧州特許出願０５８０９６８／１９９３には、２５−ヒドロキシ、１α,２５−ジヒドロキシ−、および１ａ−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロールの２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ類似体、並びにそれらの１９−ノル誘導体の合成と使用が開示されている。McLane，J．A．らは、１,２５−ジヒドロキシ−１６−エン−コレカルシフェロールの安定かつ活性な代謝産物を開示している（米国特許５４０１７３３／１９９５）。しかし、上記のおよび他の従来の１６−デヒドロ−ビタミンＤ₃化合物は、天然ビタミンＤ配置のＣ−２０メチル基を有することに注意すべきである。しかも、そのような従来の化合物はいずれも、側鎖の残部（他方のＣ−２０置換基）として、天然ビタミンＤ₃側鎖の脂肪族６炭素骨格を有する。更に、それら化合物は場合により、２３，２４−二重結合または三重結合を有する。本発明の化合物は、Ｃ−２０側鎖骨格が脂肪族であるとも、６炭素から成るとも限らず、場合により存在する二重または三重結合の位置が２３,２４位の炭素原子間に限定されないという点で、従来の１６−デヒドロ−ビタミンＤ₃類似体とは異なる。また、Ｃ−２０配置はＲ（天然ビタミンＤ配置）またはＳであり得る。本発明の式Ｉの化合物の有効性を示すために、表Ａの情報が参照される：「Ha Cat，rel.」、「MLR，rel.」、および「Calc.，rel.」の欄；それの意味は下記に説明される。皮膚細胞における抗増殖活性、例えば抗乾癬効果、に関して試験化合物を評価するのに有用なアッセイは、自発不死化された非腫瘍形成性のヒト皮膚ケラチン細胞系ＨａＣａｔ［Ｍφrk Hansen，C．ら、J．Invest．Dermatol.、１、４４ −４８（１９９６）］を用いて、³Ｈ−チミジン取り込みを測定するインビトロアッセイである。免疫抑制力に関して試験化合物を評価するインビトロアッセイは、マウス脾臓リンパ球の同種異系刺激を測定する混合リンパ球反応アッセイ「ＭＬＲ」である：ＢＡＬＢ/ｃおよびＣＢ６Ｆ１マウスの脾臓から得られるリンパ球を、ＢＡＬＢ/ｃマウスからの細胞（応答側）５ｘ１０⁶/ｍＬとＣＢ６Ｆ１マウスからの細胞（誘発側）７．５ｘ１０⁶/ｍＬとの同時培養によって、刺激する。リンパ球の混合培養物を、試験化合物と共に７２時間インキュベートする。細胞のＤＮＡ合成を、ＤＮＡ中の³Ｈ−チミジン取り込みによって評価する。一般に、生体のカルシウムバランスに対する１,２５(ＯＨ)₂Ｄ₃の従来の作用（カルシウム血症およびカルシウム尿症作用を含む）は、本発明のビタミンＤ類似体において望ましいものではなく、本発明のビタミンＤ類似体においては通常、例えば、ある種の細胞の増殖阻害および/または免疫抑制活性に関する選択性が望ましい。化合物のカルシウム血症作用は、先に記載されたようにラットにおいてインビボで測定した［Binderup，L．、Bramm，E，、Biochem．Pharmatol．３７、８８９−８９５（１９８８）］。表Ａの「Cacl.，rel.」欄において、選択した化合物のカルシウム血症作用（１,２５(ＯＨ)₂Ｄ₃と相対的）を示す。前記のように、本発明の化合物に関して低い値が通常好ましい。選択した化合物１０７および１１１が、ＨａＣａｔ−アッセイ（乾癬モデル）において１,２５(ＯＨ)₂Ｄ₃よりも顕著に有効であることが、表Ａから明らかである。カルシウム血症作用は、１,２５(ＯＨ)₂Ｄ₃と同程度である。本発明化合物の他の重要な特性である免疫抑制活性に関して、選択した化合物１０７および１１１が、高い有効性を有することが表Ａの「MLR，rel.」欄から明らかである。化合物Ｉは、Ｃ−２０エピマーアルコール３および４から、例えば反応式１および２に示す一般法によって合成し得る。Ｃ−２０エピマーアルコール３および４は、ビタミンＤ誘導アルテヒド１（Calverley，Ｍ．Ｊ．、Tetrahedron、４３、４６０９−４６１９（１９８７））から、２０−ケト化合物２を経て合成されることが報告されている（Hansen，K．ら：Vitamin D：Gene Regulation，Str ucture−Function Analysis and Clinical Application;Norman，A．W．、B ouillon，R．、Thomasset．M．編；de Gruyter、Berlin、１９９１、第１６１− １６２頁）。とりわけ、反応式１には、上記出発物質からの化合物Ｉ合成の重要な中間体である１６−デヒドロトシレート１３／１４および類似のアルデヒド１５／１６の合成法を示す。反応式２には、そのような重要な中間体の化合物Ｉへの変換を示す。側鎖形成ブロックＶ〜VIIIまたはそれらの類似体の合成は、文献／国際特許出願ＷＯ８７／００８３４、ＷＯ８９／１０３５１、ＷＯ９１／００２７１、ＷＯ９１／００８５５、ＷＯ９１／１５４７５、ＷＯ９３／１９０４４、およびＷＯ９５／０２５７７に記載の標準的方法に従って行い得る。下記の標準的略号が、本明細書全体にわたって使用されている：ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｅｔ＝エチル；Ｈａｌ＝ハロゲン；“ＨＦ”＝アセトニトリル：水（７：１、ｖ／ｖ）中の５％フッ化水素；Ｍｅ＝メチル；Ｐｈ＝フェニル；ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート；ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド三水和物；ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＨＰ＝テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル（トシル）。反応式１反応式１の注釈ａ）ピリジン中、オキシ塩化リンによる脱水；０℃／１時間、その後２０℃／１６〜１８時間。ｂ）ジクロロメタン／Ｈ₂Ｏ中、二酸化イオウによるトリエン系の保護；２０ ℃／４５〜９０分間；Ｃ−６エピマーのクロマトグラフィーによる分離。ｃ）ジクロロメタン中、パラホルムアルデヒド／三フッ化ホウ素エーテレートによるカルボニル−エン反応；０℃／５〜２０分間。ｄ）トルエン／Ｈ₂Ｏ中、炭酸水素ナトリウムによるＳＯ₂付加物の脱保護；９０℃／１〜２時間。ｅ）ピリジン中、ｐ−トルエンスルホニルクロリドによるトシル化；０〜５℃ ／１６〜１８時間。ｆ）ジクロロメタン中、塩化オキサリル／ＤＭＳＯによるSwern酸化；−７８ ℃／２０分間。反応式２Ｑ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²およびＺは前記と同意義であり；Ｚ¹はヒドロキシまたは保護アルコール、例えばＴＭＳ−Ｏ、ＴＢＤＭＳ−Ｏ、ＤＰＭＳ−ＯまたはＴＨＰ −Ｏであり；ＸはＯまたはＳであり；ｎは２、３または４である。反応式２の注釈ａ）ＤＭＦ中、塩基（水素化ナトリウム）の存在下における、側鎖形成ブロックＶ（Ｈ−Ｘ−Ｒ³、下記参照）によるアルキル化；２０℃／０．５〜２２時間。ｂ）ＴＨＦ中、Ｌｉ₂ＣｕＣｌ₄の存在下における、側鎖形成ブロックVI（Ｒ⁴ −Ｈａｌ、下記参照）から誘導したグリニヤール試薬Ｒ⁴−Ｍｇ−Ｈａｌとの反応；０℃／２時間、その後８〜１０℃／１６〜２０時間。ｃ）ＴＨＦ中、塩基（リチウムビス（トリメチルジリル）アミド）の存在下における、側鎖形成ブロックVII（Ａ−Ｒ⁵、下記参照）から誘導したイリドＡ¹− Ｒ⁵との反応；−４５℃／０．５〜１．５時間。ｄ）トルエン中、高温における、側鎖形成ブロックVIII（Ａ¹−Ｒ⁶、下記参照）から誘導したイリドＡ¹−Ｒ⁶との反応；９０〜１１０℃／２〜８時間。ｅ）化合物IIの側鎖の任意の官能基変更。ｆ）三重項増感剤（例えばアンドラセンまたは９−アセチルアントラセン）の存在下における、ＵＶ光による化合物IIａおよびIIIから対応する化合物IVへの異性化。ｇ）化合物IVから対応する化合物Ｉへの脱保護（例えばＴＢＡＦまたは“ＨＦ ”処理による）。Ａ¹−Ｒ⁵およびＡ¹−Ｒ⁶において、Ａ¹はＰｈ₃Ｐ⁺−^-ＣＨ−または(ＥｔＯ)₂ Ｐ(Ｏ)−ＣＨＬｉ−であり、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記と同意義である。本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の局所的または全身的処置に有用な医薬組成物において使用することを意図している。本発明の化合物は、他の薬剤または処置法と組み合わせて使用することもできる。乾癬の処置においては、本発明の化合物を、例えばステロイドと組み合わせて、または他の処置、例えば、光−または紫外線−処置、あるいは組合せＰＵＶＡ−処置と組み合わせて、使用することができる。癌の処置においては、本発明の化合物を、他の制癌剤、または放射線療法のような抗癌療法と組み合わせて使用することができる。移植拒絶反応および移植片対宿主反応の防止において、または自己免疫疾患の処置においては、本発明の化合物を、他の免疫抑制／免疫調節剤または処置、例えばシクロスポリンＡ、と組み合わせて使用するのが好都合であり得る。化合物Ｉ(以下、活性成分と称する)の処置効果に必要な量は、その化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化し得る。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与することができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的疾患の処置に好ましい投与経路である。乾癬のような皮膚疾患または眼疾の処置においては、局所または経腸の形態が好ましい。活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、医薬製剤として投与することが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤の０.１ppmないし０. １重量％である。すなわち、動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および場合により他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」ものでなくてはならない。製剤には、例えば、経口、眼、直腸、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、経皮、関節内、および局所、鼻または口腔内投与に適当な形態の製剤が含まれる。「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意味する。製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしくは顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。直腸投与用製剤は、活性成分および担体を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態であってよい。非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤( 好ましくは、被投与体の血液と等張である)から成る。経皮製剤は、硬膏の形態であり得る。関節内または眼投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用してもよい。局所または眼投与に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏もしくはペースト；または溶液もしくは懸濁液、例えば滴剤を含む。鼻または口腔への投与に適当な製剤は、粉末、セルフ−プロペリングおよび噴霧製剤、例えばエーロゾルおよびアトマイザーを包含する。前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば希釈剤、結合剤、保存剤などを含有し得る。本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の処置活性化合物（例えば免疫学的疾患の処置における他の免疫抑制剤、または皮膚疾患の処置におけるステロイド）を更に含有し得る。本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を処置する方法にも関し、該方法は、処置を要する患者に、化合物Ｉの１種またはそれ以上の有効量を、単独で、または前記病態の処置において通例適用される他の処置活性化合物の１種もしくはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合物および／または他の処置活性化合物による処置は、同時に、または間隔をおいて行い得る。全身的処置において、化合物Ｉを１日当たり０.００１〜２μg／kg体重、好ましくは０.００２〜０.３μg／kg哺乳動物体重、例えば０.００３〜０.３μg／kg の用量で投与し、これは通例、大人に対する１日の用量０.２〜２５μgに相当する。皮膚疾患の局所処置においては、化合物Ｉを０.１〜５００μg／g、好ましくは０.１〜１００μg／g有する軟膏、クリームまたはローションを投与する。眼科における局所使用のためには、化合物Ｉを０.１〜５００μg／g、好ましくは０.１〜１００μg／g姶有する軟膏、点眼剤またはゲルを投与する。経口組成物は、化合物Ｉを用量単位当たり０.０５〜５０μｇ、好ましくは０.１〜２５μ g含有する錠剤、カプセル剤または滴剤として調製することが好ましい。本発明を以下さらに説明する。一般工程、製造例および実施例一般化合物Ｉの例を表５に挙げる。中間体５〜１６、並びに式II、IIIおよびIVで示される化合物の例は、表１〜４に挙げる。核磁気共鳴スペクトル(３００ＭＨｚ)では、化学シフト値(δ)は、内部テトラメチルシラン(δ＝０)またはクロロホルム(δ＝７.２５)に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液について示す。特定し(二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)) 、またはしていない(m)多重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中心点で示す(s＝一重線、b＝ブロード)。結合定数（Ｊ）をヘルツ（Ｈｚ）で示し、しばしば最も近い単位に近似してある。エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾燥した。ＴＨＦは、ナトリウム−べンゾフェノンで乾燥した。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさす。反応は、特記しない限りアルゴン雰囲気中、室温でルーチンに行った。処理段階は、特定の溶媒（または有機反応溶媒）による希釈、水および次いでブラインによる抽出、無水ＭｇＳＯ₄による乾燥、並びに減圧濃縮により残渣を得ること、を含む。クロマトグラフィーは、シリカゲル上で行った。一般工程一般工程１：化合物４および３の脱水による、対応するアンヒドロ化合物５および６の生成（製造例１−２）ピリジン（４０ｍｌ）中の化合物４（または３）（２．８１ｇ、５ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、オキシ塩化リン（４．６ｍｌ、５０ミリモル）を攪拌しながら５分間にわたって滴下した。その低温で１時間、および周囲温度で１６時間攪拌後、反応混合物を氷冷酢酸エチル（１２０ｍｌ）に注ぎ、水（４０ｍｌ）を攪拌しながら慎重に加えた。４Ｎ塩酸（８０ｍｌ）を加えて混合物の見かけのｐＨを２．８に調節し、相を分離した。水相を酢酸エチル（６０ｍｌ）で更に抽出し、合した有機抽出物を処理した。粗生成物は、更に精製することなく次の工程に使用したか（化合物５）、またはエーテル−ＭｅＯＨからの結晶化により精製した。一般工程２：化合物５および６と二酸化イオウとの反応による、対応するＳＯ ₂付加物７ａ／７ｂおよび８ａ／８ｂの生成（製造例３−６）ジクロロメタン（２５ｍｌ）／水（１０ｍｌ）中の粗化合物５（または純粋な化合物６）（５ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン中の二酸化イオウの約１．５Ｍ氷冷溶液（１００ｍｌ）を、激しく攪拌しながら加えた。混合物を周囲温度で４５分間攪拌した後、氷水（１００ｍｌ）に注いだ。２Ｎ水酸化ナトリウム（６２ｍｌ）で、混合物の見かけのｐＨを５．６に調節した。有機相を分離し、水相を更に抽出（ジクロロメタン、２５ｍｌ）した後、処理した。残渣をクロマトグラフィー（溶離剤：５〜１０％エーテル／石油エーテル）に付して、６（Ｓ）および６（Ｒ）ＳＯ₂−付加物７ａおよび７ｂ（または９ａおよび９ｂ）を分離した。一般工程３：ＳＯ₂−付加物７ａ、７ｂ、８ａおよび８ｂとパラホルムアルデヒドとのエン−反応による、対応するＳＯ₂−保護１６−デヒドロアルコール９ａ、９ｂ、１０ａおよび１０ｂの生成（製造例７−１０）ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の化合物７ａ（または７ｂ、８ａ、８ｂ）（２．４２ｇ、４ミリモル）の溶液に、０℃で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド（０．６０ｇ、２ミリモル）、次いで三フッ化ホウ素エーテレート（０．１０ｍｌ、０．４当量）を加えた。０℃で１５分間攪拌後、１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）（６０ｍｌ）で反応を停止し、混合物を処理した。残渣をクロマトグラフィー（溶離剤：１０〜１５％酢酸エチル／石油エーテル）に付して、極性の大きい標記化合物（９ａまたは９ｂ、１０ａ、１０ｂ）から、より極性の小さい少量の出発物質を分離した。一般工程４：ＳＯ₂−付加物９ａ／９ｂおよび１０ａ／１０ｂの脱保護による、対応する１６−デヒドロアルコール１１および１２の生成（製造例１１−１２）トルエン（２０ｍｌ）中の化合物９ａ（または９ｂ）（１．２７ｇ、２ミリモル）の溶液に、水（１０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．６７ｇ、８ミリモル）を加え、混合物を８５〜９０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後に処理（トルエン）して、化合物１１を泡状物として得た。化合物１０ａ（または１０ｂ）も同様の手順に付して、化合物１２を非晶質粉末として得た。一般工程５：１６−デヒドロアルコール１１および１２のトシル化による、対応するトシレート１３および１４の生成（製造例１３−１４）ピリジン（１０ｍｌ）中の化合物１１（または１２）（２ミリモル）の攪拌した溶液に、０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．７６ｇ、４ミリモル）を加え、混合物を０〜５℃で２時間攪拌した後、冷蔵庫内で一晩（１６時間）放置した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）／水の氷冷混合物に注ぎ、４Ｎ塩酸で水相の見かけのｐＨを２．６に調節した。水相を分離した後、酢酸エチルで更に抽出し、合した有機抽出物を処理した。残渣をクロマトグラフィー（溶離剤：５％エーテル／石油エーテル）により精製して、純粋な化合物１３（または１４）を得た。一般工程６：１６−デヒドロアルコール１１および１２の酸化による、対応するアルデヒド１５および１６の生成（Swern酸化）（製造例１５−１６）乾燥ジクロロメタン中の塩化オキサリル（０．４５ｍｌ、５ミリモル）の攪拌した溶液を−７８℃に冷却し、乾燥ジクロロメタン中の２Ｎジメチルスルホキシド（５．６ｍｌ、１１．２ミリモル）をシリンジで加えた。その低温で１０分間攪拌後、乾燥ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の化合物１１（または１２）（４ミリモル）の溶液を加えた（シリンジ）。更に２０分間攪拌後、トリエチルアミン（２．１ｍｌ、１５ミリモル）を加えて反応を停止した。冷却浴を外し、反応混合物を室温に昇温させ（攪拌しながら約４５分間）、処理（ジクロロメタン）して、粗化合物１５（または１６）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。一般工程７：化合物１３および１４のアルキル化による、化合物IIａの生成（製造例１７−２０）乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の適当なアルキル化剤ＨＸＲ³（１．５ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（２．２５ミリモル）を加え、混合物を２０分間攪拌した。次いで、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物１３（または１４）の溶液をシリンジで加え、３０〜４０分間（Ｓ−アルキル化）または１６〜２２時間（Ｏ −アルキル化）攪拌を続けた。０〜５℃に冷却した後、水（０．５〜１．０ｍｌ）の滴下によって過剰の試薬を分解し、反応混合物を処理（酢酸エチル）した。残渣をクロマトグラフィー（溶離剤：５〜１０％エーテル／石油エーテル）により精製して、対応する化合物IIａを得た。一般工程８：化合物１３および１４と、側鎖形成ブロックII（Ｒ⁴Ｈａｌ）から誘導するグリニヤール試薬Ｒ⁴ＭｇＨａｌとの反応による、化合物IIｂの生成（製造例２１−２４）乾燥フラスコ内のマグネシウム片（２２０ｍｇ、１．１原子当量）に、アルゴン雰囲気中で攪拌しながら、乾燥ＴＨＦ（７．５ｍｌ）中の適当な化合物VI（８．２５ミリモル）の溶液を滴下した。攪拌を続けながら、４５分間加熱還流した。この攪拌したグリニヤール試薬に、０℃で、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の塩化リチウム（３２ｍｇ）および無水塩化第二銅（５０ｍｇ）の溶液を加え、その１５分後に、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物１３（または１４）の溶液を加えた。反応混合物を５〜１０℃で１８時間攪拌後、処理（エーテル）した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物IIｂを得た。一般工程９：アルデヒド１５および１６と、側鎖形成ブロックVII（ＡＲ⁵）から誘導するイリドＡ¹Ｒ⁵との反応による、化合物IIｃの生成（製造例２５−２６）乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のアルデヒド１５（または１６）（１．０ミリモル）および適当な化合物VII（１．８ミリモル）の攪拌した溶液に、−５０℃で、乾燥ＴＨＦ中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５ｍｌ）をシリンジから滴下した。その低温で更に１時間攪拌した後、反応混合物を−１０℃ に昇温させた（１５〜２０分間）。数滴の水で反応を停止し、処理（エーテル）した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物IIｃを得た。一般工程１０：アルデヒド１５および１６と、側鎖形成ブロックVIII（Ａ¹Ｒ⁶ ）から誘導するイリドＡ¹Ｒ⁶との反応による、化合物IIｄの生成（製造例２７− ２８）乾燥トルエン（２０ｍｌ）中のアルデヒド１５（または１６）（１．８ミリモル）の溶液に、適当な化合物VIII（３．６ミリモル）を加え、その混合物を９０〜１１０℃で２〜４時間攪拌した。０℃に冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物IIｄを得た。一般工程１１：化合物IIｂをＰＰＴＳで脱保護することによる、対応する化合物IIIの生成（製造例２９−３２）ＴＨＦ（３ｍｌ）／エタノール（６ｍｌ）中の適当な化合物IIｂ（０．５ミリモル）の溶液に、ＰＰＴＳ（１５ｍｇ）を加え、その混合物を１時間攪拌した。処理（酢酸エチル）して粗生成物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物IIIを得た。一般工程１２：化合物IIｃとアルキルリチウムとの反応による、対応する化合物IIIの生成（製造例３３−３６）予め冷却（−１５℃）したエーテル中のアルキルリチウム（３〜４モル当量）を、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中の適当な化合物IIｃ（０．５ミリモル）の攪拌した溶液に、シリンジから滴下した。−７８℃で更に４５分後、数滴の水で反応を停止し、２０℃に昇温させ、処理（エーテル）した。残渣をクロマトグラフィーに付して、所望の化合物IIIを得た。一般工程１３：化合物IIｄの還元による、対応する化合物IIIの生成（製造例３７−４０）ＴＨＦ（４ｍｌ）中の適当な化合物IIｄ（０．８ミリモル）の攪拌した溶液に、０℃で、エタノール中の０．４ＭＣｅＣｌ₃・７Ｈ₂Ｏ（２ｍｌ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、２ミリモル）を加えた。メタノール（４ｍｌ）を攪拌しながら１０分間にわたって加え、更に２０分後、混合物を処理（酢酸エチル）した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物 IIIを得た。一般工程１４：化合物IIａおよびIIIの異性化による対応する化合物IVの生成（製造例４１−５６）２５ｍｌ丸底パイレックスフラスコ内のジクロロメタン（１６ｍｌ）中の適当な化合物IIａまたはIII（０．２８ミリモル）、アントラセン（０．１０ｇ、０．５６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．４ミリモル）の溶液に、高圧紫外線ランプ、タイプＴＱ７６０Ｚ２（Hanau）のＵＶ光を、約１０℃で攪拌下に３０分間照射した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を石油エーテル（２×２ｍｌ）で処理し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。一般工程１５：“ＨＦ”で処理することによる、化合物IVの脱保護による、対応する化合物Ｉの生成（実施例１−８および１３−１６）酢酸エチル（１．５ｍｌ）中の適当な化合物（０．２５ミリモル）の溶液に、アセトニトリル（６ｍｌ）、次いでアセトニトリル：水（７：１）中のフッ化水素酸５％溶液（２．０ｍｌ）を、攪拌しながら加えた。更に４５〜６０分間攪拌した後、１Ｍ炭素水素カリウム（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を処理（酢酸エチル）した。残渣をクロマトグラフィー（溶離剤：３０％ペンタン／酢酸エチル）により精製して、所望の化合物Ｉを得た。一般工程１６：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドで処理することによる、化合物IVの脱保護による、対応する化合物Ｉの生成（実施例９−１２）ＴＨＦ（４．５ｍｌ）中の適当な化合物IV（０．１８ミリモル）の溶液に、ＴＢＡＦ三水和物（０．２９ｇ、０．９ミリモル）を加え、混合物を攪拌しながら１時間加熱還流した。混合物に０．２Ｍ炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）を加えた後、処理（酢酸エチル）した。残渣をクロマトグラフィー（溶離剤：５０％酢酸エチル／ペンタン）により精製して、標記化合物を得た。製造例製造例１：化合物５方法：一般工程１出発物質：化合物４ ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４５−２．５０（ｍ，１３Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ）．製造例２：化合物６方法：一般工程１出発物質：化合物３ｍｐ．８７−８８℃ 元素分析Ｃ₃₃Ｈ₅₈Ｏ₂Ｓｉ₂として計算値：Ｃ７３．００，Ｈ１０．７７実測値：Ｃ７２．９０，Ｈ１０．８２ ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．６２（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ），１．２０−２．１０（ｍ，１０Ｈ），２．３２（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ）．製造例３：化合物７ａ方法：一般工程２出発物質：化合物５ｍｐ．１１７−１１８℃ 元素分析Ｃ₃₃Ｈ₅₈Ｏ₄ＳＳｉ₂として計算値：Ｃ６５．２９，Ｈ９．６３，Ｓ５．２８実測値：Ｃ６５．１２，Ｈ９．５４，Ｓ５．２２ ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４０−２．５０（ｍ，１４Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｂｄ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ）．製造例４：化合物７ｂ方法：一般工程２出発物質：化合物５ ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４５−２．４５（ｍ，１４Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｂｄ，１Ｈ），３．９２（ｂｄ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ）．製造例５：化合物８ａ方法：一般工程２出発物質：化合物６ｍｐ．１１７−１１８℃ 元素分析Ｃ₃₃Ｈ₅₈Ｏ₄ＳＳｉ₂として計算値：Ｃ６５．２９，Ｈ９．６３，Ｓ５．２８実測値：Ｃ６５．１４，Ｈ９．５４，Ｓ５．０８ ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ），１．４５−２．０５（ｍ，１０Ｈ），２．１０−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｂｄ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，Ｈ），４，３６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ）．製造例６：化合物８ｂ方法：一般工程２出発物質：化合物６ ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ），１．２０−１．９５（ｍ，１０Ｈ），２．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｂｄ，１Ｈ），３．９２（ｂｄ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４，３８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ）．製造例７：化合物９ａ方法：一般工程３出発物質：化合物７ａｍｐ．１１５−１１６℃ 元素分析Ｃ₃₄Ｈ₆₀Ｏ₅ＳＳｉ₂として計算値：Ｃ６４．１０，Ｈ９．４９，Ｓ５．０３実測値：Ｃ６３．７８，Ｈ９．５５，Ｓ５．００ ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），１．３５−２．５０（ｍ，１４Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４，３７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ）．製造例８：化合物９ｂ方法：一般工程３出発物質：化合物７ｂｍｐ．１３１−１３２℃ 元素分析Ｃ₃₄Ｈ₆₀Ｏ₅ＳＳｉ₂として計算値：Ｃ６４．１０，Ｈ９．４９実測値：Ｃ６４．１８，Ｈ９．４６ ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），１．３５−２．０２（ｍ，９Ｈ），２．１０−２．６５（ｍ，６Ｈ），３．５８（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｂｄ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４，３８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ）．製造例９：化合物１０ａ方法：一般工程３出発物質：化合物８ａｍｐ．１２５−１２６℃ 元素分析Ｃ₃₄Ｈ₆₀Ｏ₅ＳＳｉ₂として計算値：Ｃ６４．１０，Ｈ９．４９，Ｓ５．０３実測値：Ｃ６３．９８，Ｈ９．４６，Ｓ４．８２ ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），１．４０−２．５０（ｍ，１４Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｂｄ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４，３７（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ）．製造例１０：化合物１０ｂ方法：一般工程３出発物質：化合物８ｂｍｐ．１２９−１３０℃ ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），１．３５−２．００（ｍ，９Ｈ），２．１０−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｂｄ，１Ｈ），３．９２（ｂｄ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４，３８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ）．製造例１１：化合物１１方法：一般工程４出発物質：化合物９ａまたは９ｂ元素分析Ｃ₃₄Ｈ₆₀Ｏ₃ＳＳｉ₂として計算値：Ｃ７１．２７，Ｈ１０．５５実測値：Ｃ７１．００，Ｈ１０．５９ ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），１．３５−２．００（ｍ，８Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４，５４（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ）．製造例１２：化合物１２方法：一般工程４出発物質：化合物１０ａまたは１０ｂ ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），１．４０−１．９０（ｍ，７Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４，５４（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ）．製造例１３：化合物１３方法：一般工程５出発物質：化合物１１ｍｐ．７７−７８℃ 元素分析Ｃ₄₁Ｈ₆₆Ｏ₅ＳＳｉ₂として計算値：Ｃ６７．７２，Ｈ９．１５，Ｓ４．４１実測値：Ｃ６７．５０，Ｈ９．０７，Ｓ４．６７ ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．６０（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），１．３０−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４，５３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）．製造例１４：化合物１４方法：一般工程５出発物質：化合物１２ｍｐ．８９−９０℃ 元素分析Ｃ₄₁Ｈ₆₆Ｏ₅ＳＳｉ₂として計算値：Ｃ６７．７２，Ｈ９．１５実測値：Ｃ６７．７３，Ｈ９．３６ ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ），０．７５−２．５０（ｍ，１２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４，５３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）．製造例１５：化合物１５方法：一般工程６出発物質：化合物１１ ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），１．４０−２．００（ｍ，７Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４，５３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｄ，１Ｈ）．製造例１６：化合物１６方法：一般工程６出発物質：化合物１２ ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），１．００−２．００（ｍ，７Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４，５３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｄ，１Ｈ）．製造例１７：化合物２０１方法：一般工程７出発物質：化合物１３アルキル化剤：３−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチルフェノールクロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．１５−２．００（ｍ，８Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｔ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４，５３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ）．製造例１８：化合物２０２方法：一般工程７出発物質：化合物１４アルキル化剤：３−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチルフェノールクロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．４０−２．００（ｍ，８Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４，５４（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ）．製造例１９：化合物２０３方法：一般工程１７出発物質：化合物１３アルキル化剤：３−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチルチオフェノールクロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．１５−１．８７（ｍ，７Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４，５３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ）．製造例２０：化合物２０４方法：一般工程７出発物質：化合物１４アルキル化剤：３−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチルチオフェノールクロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４０−１．８７（ｍ，７Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），４，２２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ）．製造例２１：化合物２０５方法：一般工程８出発物質：化合物１３アルキル化剤：４−ブロモ-２-メチル−２−トリメチルシリルオキシブタンクロマトグラフィー溶離剤：１％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０７（ｍ，２１Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ），１．１０−２．４５（ｍ，１８Ｈ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），４，２２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ）．製造例２２：化合物２０６方法：一般工程８出発物質：化合物１４アルキル化剤：４−ブロモ-２-メチル−２−トリメチルシリルオキシブタンクロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．１０（ｓ，９Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），１．１０−２．４５（ｍ，１８Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），４，２２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ）．製造例２３：化合物２０７方法：一般工程８出発物質：化合物１３アルキル化剤：６−ブロモ-２-エチル-３-トリメチルシリルオキシヘキサンクロマトグラフィー溶離剤：１％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．０８（ｓ，９Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｔ，６Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｑ，４Ｈ），０．７５−２．４５（ｍ，２０Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），４，２２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ）．製造例２４：化合物２０８方法：一般工程８出発物質：化合物１４アルキル化剤：６−ブロモ-３-エチル-３-トリメチルシリルオキシヘキサンクロマトグラフィー溶離剤：１％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．０８（ｓ，９Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｔ，６Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），１．１５−２．４５（ｍ，２０Ｈ），１．４４（ｑ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），４，２２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ）．製造例２５：化合物２０９方法：一般工程９出発物質：化合物１５クロマトグラフィー溶離剤：２．５％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），１．１５−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ．１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４，２２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．９０（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚおよび７．８Ｈｚ），６．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚおよび１０．５Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚおよび１０．５Ｈｚ）．製造例２６：化合物２１０方法：一般工程９出発物質：化合物１６クロマトグラフィー溶離剤：２．５％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），１．３５−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ．１Ｈ），２．８４（ｂｄ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４，２２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．９１（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚおよび９．９Ｈｚ）．製造例２７：化合物２１３方法：一般工程１０出発物質：化合物１５クロマトグラフィー溶離剤：２．５％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．８０−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．４５−２．３５（ｍ，１１Ｈ），２．４１（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ．１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），４，２２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０および１５．８Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９および１５．８Ｈｚ）．製造例２８：化合物２１４方法：一般工程１０出発物質：化合物１６クロマトグラフィー溶離剤：２．５％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．８２−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），１．３５−２．５０（ｍ，１２Ｈ），２．５８（ｄｄ．１Ｈ），２．８４（ｂｄ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），４，２２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０および１５．８Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７および１５．８Ｈｚ）．製造例２９：化合物３０５方法：一般工程１１出発物質：化合物２０５クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），１．１０−２．４５（ｍ，１９Ｈ），２．５８（ｄｄ．１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），４，２２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ）．製造例３０：化合物３０６方法：一般工程１１出発物質：化合物２０６クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．１０−２．４５（ｍ，１９Ｈ），２．５８（ｄｄ．１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），４，２２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ）．製造例３１：化合物３０７方法：一般工程１１出発物質：化合物２０７クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｔ，６Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｑ，４Ｈ），０．８０−２．４５（ｍ．２１Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ）．製造例３２：化合物３０８方法：一般工程１１出発物質：化合物２０８クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｔ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｑ，４Ｈ），１．１５−２．４５（ｍ，２１Ｈ），２．５９（ｄｄ．１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），４，２２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ）．製造例３３：化合物３０９方法：一般工程１２出発物質：化合物２０９有機金属試薬：メチルリチウムクロマトグラフィー溶離剤：５％エーテル／石油エーテル製造例３４：化合物３１０方法：一般工程１２出発物質：化合物２１０有機金属試薬：メチルリチウムクロマトグラフィー溶離剤：２．５％エーテル／石油エーテル製造例３５：化合物３１１方法：一般工程１２出発物質：化合物２０９有機金属試薬：エチルリチウムクロマトグラフィー溶離剤：５％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ，６Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），１．１０−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ．１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），５．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚおよび８．０Ｈｚ），５．９０（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚおよび１０．３Ｈｚ），６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚおよび１０．３Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ）．製造例３６：化合物３１２方法：一般工程１２出発物質：化合物２１０有機金属試薬：エチルリチウムクロマトグラフィー溶離剤：５％エーテル／ペンタン δ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｔ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），１．２５−１．８７（ｍ，１１Ｈ），１．９３（ｍ．１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），５．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚおよび７．７Ｈｚ），５．９１（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚおよび１０．３Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚおよび１０．３Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ）．製造例３７：化合物３１３方法：一般工程１３出発物質：化合物２１３クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，12H)，０．２２（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｍ，１Ｈ），０．４９（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，１Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），１．４０−２．１０（ｍ，９Ｈ），２．１５−２．４５（ｍ．３Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，２Ｈ）５．９０（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ）．製造例３８：化合物３１４方法：一般工程１３出発物質：化合物２１４クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／石油エーテル製造例３９：化合物３１５方法：一般工程１３出発物質：化合物２１３クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．２３（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，９Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），１．４５−２．１０（ｍ，９Ｈ），２．１７−２．４５（ｍ．３Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｍ，２Ｈ）５．９０（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ）．製造例４０：化合物３１６方法：一般工程１３出発物質：化合物２１４クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／石油エーテル製造例４１：化合物４０１方法：一般工程１４出発物質：化合物２０１クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．１５−２．７０（ｍ．１４Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ）．製造例４２：化合物４０２方法：一般工程１４出発物質：化合物２０２クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，１８Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．５７，（ｓ，６Ｈ），１．４０−２．１５（ｍ．９Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．６６（t，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．９５ −７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ）．製造例４３：化合物４０３方法：一般工程１４出発物質：化合物２０３クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，１８Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．１５−２．５０（ｍ．１４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ）．製造例４４：化合物４０４方法：一般工程１４出発物質：化合物２０４クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．３０−２．５０（ｍ．１４Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ）．製造例４５：化合物４０５方法：一般工程１４出発物質：化合物３０５クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ），０．８０−２．２７（ｍ．１８Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ）．製造例４６：化合物４０６方法：一般工程１４出発物質：化合物３０６クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／ペンタン¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．１０−２．４０（ｍ，１９Ｈ），２．４５（ｄ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ）．製造例４７：化合物４０７方法：一般工程１４出発物質：化合物３０７クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｔ，６Ｈ），０．８７（ｓ，１８Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｑ，４Ｈ），０．７５−２．２７（ｍ．２０Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４４(d ｄ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ）．製造例４８：化合物４０８方法：一般工程１４出発物質：化合物３０８クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｑ，４Ｈ），１．１５−２．５０（ｍ．２２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ）．製造例４９：化合物４０９方法：一般工程１４出発物質：化合物３０９クロマトグラフィー溶離剤：５％エーテル／石油エーテル製造例５０：化合物４１０方法：一般工程１４出発物質：化合物３１０クロマトグラフィー溶離剤：５％エーテル／石油エーテル製造例５１：化合物４１１方法：一般工程１４出発物質：化合物３１１クロマトグラフィー溶離剤：５％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ，６Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），１．１０−１．９２（ｍ，１２Ｈ），１．９９（ｍ．１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），５．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚおよび８．０Ｈｚ），５．９５−６．２７（ｍ，４Ｈ）．製造例５２：化合物４１２方法：一般工程１４出発物質：化合物３１２クロマトグラフィー溶離剤：５％エーテル／ペンタン ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８３−０．９５（ｔ，６Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），１．１０−２．３０（ｍ，１５Ｈ），２．３６（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚおよび１５．０Ｈｚ），５．９２ −６．２５（ｍ，４Ｈ）．製造例５３：化合物４１３方法：一般工程１４出発物質：化合物３１３クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．２３（ｍ，１Ｈ），０．３１（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，１Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），１．３０−２．０７（ｍ，９Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，２Ｈ）６．０８（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ）．製造例５４：化合物４１４方法：一般工程１４出発物質：化合物３１４クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／石油エーテル製造例５５：化合物４１５方法：一般工程１４出発物質：化合物３１５クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／石油エーテル ¹ＨＮＭＲδ０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．２３（ｍ，１Ｈ），０．３１（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），０．９０−２．０５（ｍ，１０Ｈ），２．１９（ｍ．２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ）．製造例５６：化合物４１６方法：一般工程１４出発物質：化合物３１６クロマトグラフィー溶離剤：１０％エーテル／石油エーテル実施例実施例１：１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−(３−(１−ヒドロキシ −１−メチル−エチル)フェノキシメチル)−９，１０−セコープレグナ−５(Ｚ) ７(Ｅ)，１０(１９)，１６−テトラエン（化合物１０１）方法：一般工程１５出発物質：化合物４０１クロマトグラフィー溶離剤：３０％ペンタン／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲδ０．７３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．１５−１．９７（ｍ，９Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１７− ２．４５（ｍ．３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｔ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ）４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ）．実施例２：１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(３−(１−ヒドロキシ −１−メチル−エチル)フェノキシメチル)−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ) ７(Ｅ)，１０(１９)，１６−テトラエン（化合物１０２）方法：一般工程１５出発物質：化合物４０２クロマトグラフィー溶離剤：３０％ペンタン／酢酸エチル¹ＨＮＭＲδ０．７３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．４５−１．９７（ｍ，９Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１５− ２．４５（ｍ．３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ）４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ）．実施例３：１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−(３−(１−ヒドロキシ −１−メチル−エチル)フェニルチオメチル)−９，１０−セコ−プレグナ−５( Ｚ)，７(Ｅ)，１０(１９)，１６−テトラエン（化合物１０３）方法：一般工程１５出発物質：化合物４０３クロマトグラフィー溶離剤：３０％ペンタン／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲδ０．７１（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．１５−２．５０（ｍ，１５Ｈ），２．５８（ｄｄ．１Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ）．実施例４：１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(３−(１−ヒドロキシ −１−メチル−エチル)フェニルチオメチル)−９，１０−セコ−プレグナ−５( Ｚ)，７(Ｅ)，１０(１９)，１６−テトラエン（化合物１０４）方法：一般工程１５出発物質：化合物４０４クロマトグラフィー溶離剤：３０％ベンタン／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲδ０．６８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．３０−２．５０（ｍ，１５Ｈ），２．６０（ｄｄ．１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ）．実施例５：１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(４−ヒドロキシ−４ −メチル−ペンタ−１−イル)−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ)，７(Ｅ)１０(１９)，１６−テトラエン（化合物１０５）方法：一般工程１５出発物質：化合物４０５クロマトグラフィー溶離剤：４０％ペンタン／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲδ０．６９（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），０．８０−２．４０（ｍ，２１Ｈ），２．６０（ｄｄ．１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ）．実施例６：１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−(４−ヒドロキシ−４ −メチル−ペンタ−１−イル)−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ)，７(Ｅ)１０(１９)，１６−テトラエン（化合物１０６）方法：一般工程１５出発物質：化合物４０６クロマトグラフィー溶離剤：３０％ペンタン／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲδ０．７０（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．１５−２．４０（ｍ，２１Ｈ），２．６０（ｍ．１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ）．実施例７：１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(５−エチル−５−ヒドロキシ−ヘプタ−１−イル)−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ)，７(Ｅ)１０(１９)，１６−テトラエン（化合物１０７）方法：一般工程１５出発物質：化合物４０７クロマトグラフィー溶離剤：４０％ペンタン／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲδ０．６８（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ．６Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｑ，４Ｈ），０．８０−２．４５（ｍ，２３Ｈ），２．６０（ｍ．１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ）．実施例８：１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−(５−エチル−５−ヒドロキシ−ヘプタ−１−イル)−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ)，７(Ｅ)１０(１９)，１６−テトラエン（化合物１０８）方法：一般工程１５出発物質：化合物４０８クロマトグラフィー溶離剤：４０％ペンタン／酢酸エチル ¹ＨＮＭＲδ０．７０（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ．６Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｑ，４Ｈ），１．００−２．４０（ｍ，２３Ｈ），２．６０（ｄｄ．１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ）．実施例９：１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(５−ヒドロキシ−５ −メチル−ヘキサ−１(Ｅ)，３(Ｅ)−ジエン−１−イル)−９，１０−セコ−プレグナー５(Ｚ)，７(Ｅ)，１０(１９)，１６−テトラエン（化合物１０９）方法：一般工程１６出発物質：化合物４０９実施例１０：１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−(５−ヒドロキシ− ５−メチル−ヘキサ−１(Ｅ)，３(Ｅ)−ジエン−1−イル)−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ)，７(Ｅ)，１０(１９)，１６−テトラエン（化合物１１０）方法：一般工程１５出発物質：化合物４１０実施例１１：１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(５−エチル−５− ヒドロキシヘプター１(Ｅ)，３(Ｅ)−ジエン−１−イル)−９，１０−セコープレグナ−５(Ｚ)，７(Ｅ)，１０(１９)，１６−テトラエン（化合物１１１）方法：一般工程１６出発物質：化合物４１１ ¹ＨＮＭＲδ０．６８（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｔ．６Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），１．５６（ｑ，４Ｈ），１．３５−２．４３（ｍ，１４Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚおよび８．０Ｈｚ），５．９５−６．２５（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ）．実施例１２：１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−(５−エチル−５− ヒドロキシヘプタ−１(Ｅ)，３(Ｅ)−ジエン−１−イル)−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ)，７(Ｅ)，１０(１９)，１６−テトラエン（化合物１１２）方法：一般工程１６出発物質：化合物４１２ ¹ＨＮＭＲδ０．７１（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｔ．６Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），０．８３−２．４５（ｍ，１８Ｈ），２．６０（ｄｄ．１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），５．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７および１５．０Ｈｚ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３および１５．０Ｈｚ），６．１１（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３および１５．３Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ）．実施例１３：１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(３−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロパ−１(Ｅ)−エン−１−イル)−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ)，７(Ｅ)，１０(１９)，１６−テトラエン（２４(Ｓ)−異性体）（化合物１１３）方法：一般工程１６出発物質：化合物４１３ ¹ＨＮＭＲδ０．２３（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），１．１０−２．４０（ｍ，１４Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ）．実施例１４：１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−(３−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロパ−１(Ｅ)−エン−１−イル)−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ)，７(Ｅ)，１０(１９)，１６−テトラエン（２４(Ｓ)−異性体）（化合物１１４）方法：一般工程１６出発物質：化合物４１４実施例１５：１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(３−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロパ−１(Ｅ)−エン−１−イル)−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ)，７(Ｅ)，１０(１９)，１６−テトラエン（２４(Ｒ)−異性体）（化合物１１５）方法：一般工程１６出発物質：化合物４１５ ¹ＨＮＭＲδ０．２３（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｍ．１Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），１．１２−２．４５（ｍ，１４Ｈ），２．６０（ｂｄ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ）．実施例１６：１(Ｓ)，３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−(３−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロパ−１(Ｅ)−エン−１−イル)−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ)，７(Ｅ)，１０(１９)，１６−テトラエン（２４(Ｒ)−異性体）（化合物１１６）方法：一般工程１６出発物質：化合物４１６実施例１７：化合物１１１を含有するカプセル化合物１１１をピーナツ油に溶解して、化合物１１１の最終濃度１μｇ／ｍｌ油とした。ゼラチン１０重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウム０. ０８重量部および蒸留水１４重量部を加熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。これに、各カプセルが化合物１１１を０.１μｇずつ含有するように、化合物１１１の油溶液を１００μｌずつ充填した。実施例１８：化合物１１１を含有する皮膚用クリームアーモンド油（１ｇ）に、化合物１１１（０.０５ｍｇ）を溶解した。この溶液に、鉱油（４０ｇ）および自己乳化性蜜蝋（２０ｇ）を加えた。混合物を加熱して液化した。高温水（４０ｍｌ）を加えた後、混合物をよく混合した。得られるクリームは、クリーム１ｇ当たり化合物１１１を約０．５μｇ含有する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１１月２日（１９９８．１１．２）【補正内容】請求の範囲１．式Ｉ：［式中、Ｑはメチレン、エチレン、トリ−、テトラ−もしくはペンタメチレン、 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−、−ＣＨ(Ｒ)−(ＣＨ₂)₂− 、−ＣＨ(Ｒ)−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ(Ｒ)−Ｃ≡Ｃ−であり、ＲはＣ₁− Ｃ₃アルキルであり；Ｙは一重結合、カルボニル基、またはメチレン、エチレン、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｏ−(Ｃ₆Ｈ₄)−（オルト、メタ、パラ）もしくは−Ｓ−( Ｃ₆Ｈ₄)−（オルト、メタ、パラ）二価基であり；Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素もしくはＣ₁−Ｃ₆ヒドロカルビル基であるか、またはＲ¹とＲ²が、基Ｚを結合する炭素原子（式Ｉ中、星印）と共にＣ₃−Ｃ₆炭素環を形成し得；Ｚは水素またはヒドロキシであり；Ｑがエチレン、Ｙがメチレン、カルボニルまたは−ＣＨ(ＯＨ)−、Ｒ¹およびＲ²がメチル、Ｚがヒドロキシの条件をすべて満足する場合は、Ｃ−２０の配置はＲではあり得ない。］で示される化合物。２．請求項１記載の化合物の純粋形態のジアステレオマー；または請求項１記載の化合物のジアステレオマーの混合物。３．ａ）１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−(３−(１−ヒドロキシ− １−メチルエチル)フェノキシメチル)−９,１０−セコプレグナ−５(Ｚ),７(Ｅ) ,１０(１９),１６−テトラエン、または対応する２０(Ｒ)異性体、ｂ）１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−(３−(１−ヒドロキシ−１− メチルエチル)フェニルチオメチル)−９,１０−セコプレグナ−５(Ｚ),７(Ｅ), １０(１９),１６−テトラエン、または対応する２０(Ｒ)異性体、ｃ）１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−(４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−イル)−９,１０−セコプレグナ−５(Ｚ),７(Ｅ),１０(１９),１６ −テトラエン、ｄ）１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(５−エチル−５−ヒドロキシヘプタ−１−イル)−９,１０−セコプレグナ−５(Ｚ),７(Ｅ),１０(１９),１６ −テトラエン、または対応する２０(Ｓ)異性体、ｅ）１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(５−エチル−５−ヒドロキシヘプタ−１(Ｅ),３(Ｅ)−ジエン−１−イル)−９,１０−セコプレグナ−５(Ｚ), ７(Ｅ),１０(１９),１６−テトラエン、または対応する２０(Ｓ)異性体、ｆ）１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(３−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロパ−１(Ｅ)−エン−１−イル)−９,１０−セコプレグナ−５(Ｚ), ７(Ｅ),１０(１９),１６−テトラエン（２４(Ｓ)異性体）、または対応する２４ (Ｒ)異性体である請求項１記載の化合物。４．請求項１記載の化合物Ｉの製法であって、ａ）（i）溶媒（例えばＤＭＦ）中、塩基（例えばＮａＨ）の存在下における、側鎖形成ブロックＨ−Ｘ−Ｒ³［ＸはＯまたはＳであり、Ｒ³は−Ｃ₆Ｈ₄− ＣＲ¹Ｒ²Ｚ¹（メタ）であり、Ｚ¹はヒドロキシまたは保護ヒドロキシである。］との反応によるか、または（ii）溶媒（例えばＴＨＦ）中、Ｌｉ₂ＣｕＣｌ₄の存在下における、グリニヤール試薬Ｒ⁴−Ｍｇ−Ｈａｌ［Ｒ⁴はＣＨ₂−(ＣＨ₂)_n−ＣＲ¹Ｒ²Ｚ¹であり、ｎは２、３または４であり、Ｚ¹は前記と同意義であり、ＨａｌはＣｌまたはＢｒである。］との反応により、１(Ｓ),３(Ｒ)−ビス−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２０−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−９,１０−セコプレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ),１０(１９ ),１６−テトラエンの２０(Ｓ)および２０(Ｒ)異性体に、化合物ＩのＣ−２０側鎖を導入し、ｂ）上記工程（ａ）の生成物を、場合により（ｉ）ジアステレオマーからの分離（例えばクロマトグラフィーによる）、（ii）三重項増感光異性化による５(Ｚ) 異性体化、（iii）脱シリル化（例えばテトラブチルアンモニウムフロリドによる）、および（iv）別の脱保護に、任意の順序で付すことを含んで成る方法。５．請求項１記載の化合物Ｉの製法であって、ａ）（i）ヴィッテイッヒ型試薬（例えば(ＥｔＯ)₂Ｐ(Ｏ)-ＣＨ(Ｌｉ)-ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ₃）との反応、および次いで、生成したエステルと有機金属試薬（例えばＲ¹Ｌｉ）との反応によるか、または（ii）ヴィッテイッヒ型試薬（例えばＰｈ₃Ｐ⁺-ＣＨ^-−ＣＯ− （例えばＮａＢＨ₄）とのＣｅＣｌ₃存在下の反応により、１(Ｓ),３(Ｒ)−ビス−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２０−ホルミル− ９,１０−セコプレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ),１０(１９),１６−テトラエンの２０( Ｓ)および２０(Ｒ)異性体に、化合物ＩのＣ−２０側鎖を導入し、ｂ）上記工程（ａ）の生成物を、場合により（ｉ）ジアステレオマーからの分離（例えばクロマトグラフィーによる）、（ii）三重項増感光異性化による５(Ｚ) 異性体化、（iii）脱シリル化（例えばテトラブチルアンモニウムフロリドによる）、および（iv）別の脱保護に、任意の順序で付すことを含んで成る方法。６．ａ）１(Ｓ),３(Ｒ)−ビス−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２０(Ｓ )−ヒドロキシメチル−９,１０−セコプレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ),１０(１９),１６−テトラエン、または対応する２０(Ｒ)異性体、ｂ）１(Ｓ),３(Ｒ)−ビス−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２０(Ｓ)− ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−９,１０−セコプレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ) ,１０(１９),１６−テトラエン、または対応する２０(Ｒ)異性体、ｃ）１(Ｓ),３(Ｅ)−ビス−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２０(Ｓ)− ホルミル−９,１０−セコプレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ),１０(１９),１６−テトラエン、または対応する２０(Ｒ)異性体である、化合物Ｉおよびその類似体の合成のための中間体。７．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒性担体および／または助剤と共に含有する医薬組成物。８．化合物Ｉが用量単位の０.１ｐｐｍないし０.１重量％を占める用量単位形態である請求項７記載の医薬組成物。９．上皮小体機能亢進症(特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症)、異常な細胞分化および／または細胞増殖によって特徴付けられる疾患、例えば癌、白血病、骨髄繊維症および乾唐、多くの病態、例えば真性糖尿病、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚老化、エイズ、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、宿主対移植片反応、移植片拒絶、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息の治療または予防；ステロイド誘発性皮膚萎縮の予防および／または治療；骨形成の促進；骨粗鬆症の処置のための方法であって、このような処置を要する患者に、請求項７記載の医薬組成物を有効量で投与することを含んで成る方法。１０．上皮小体機能亢進症(特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症) 、異常な細胞分化および／または細胞増殖によって特徴付けられる疾患、例えば癌、白血病、骨髄繊維症および乾癬、多くの病態、例えば真性糖尿病、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚老化、エイズ、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、宿主対移植片反応、移植片拒絶、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息の治療または予防；ステロイド誘発性皮膚萎縮の予防および／または治療；骨形成の促進；骨粗鬆症の処置のための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれかの使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/00 19/00 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 35/02 35/02 37/04 37/04 37/06 37/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、ＱはＣ₁−Ｃ₆ヒドロカルビレン二価基であり；Ｙは一重結合、カルボニル基、またはメチレン、エチレン、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｏ−(Ｃ₆Ｈ₄)−（オルト、メタ、パラ）もしくは−Ｓ−(Ｃ₆Ｈ₄)−（オルト、メタ、パラ）二価基であり；Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素もしくはＣ₁−Ｃ₆ヒドロカルビル基であるか、またはＲ¹とＲ²が、基Ｚを結合する炭素原子（式Ｉ中、星印）と共にＣ₃−Ｃ₆炭素環を形成し得；Ｚは水素またはヒドロキシであり；Ｑがエチレン、Ｙがメチレン、Ｒ¹およびＲ²がメチルもしくはトリフルオロメチル、Ｚがヒドロキシの条件をすべて満足する場合、またはＱがエチレン、Ｙがカルボニルもしくは−ＣＨ(ＯＨ)−、Ｒ¹およびＲ²がメチル、Ｚがヒドロキシの条件をすべて満足する場合は、Ｃ−２０の配置はＲではあり得ない。］で示される化合物。２．請求項１記載の化合物の純粋形態のジアステレオマー；または請求項１記載の化合物のジアステレオマーの混合物。３．ａ）１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−(３−(１−ヒドロキシ− １−メチルエチル)フェノキシメチル)−９,１０−セコプレグナ−５(Ｚ),７(Ｅ) ,１０(１９),１６−テトラエン、または対応する２０(Ｒ)異性体、ｂ）１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−(３−(１−ヒドロキシ−１− メチルエチル)フェニルチオメチル)−９,１０−セコプレグナ−５(Ｚ),７(Ｅ), １０(１９),１６−テトラエン、または対応する２０(Ｒ)異性体、ｃ）１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−(４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−イル)−９,１０−セコプレグナ−５(Ｚ)，７(Ｅ),１０(１９),１６ −テトラエン、ｄ）１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(５−エチル−５−ヒドロキシヘプタ−１−イル)−９,１０−セコプレグナ−５(Ｚ),７(Ｅ),１０(１９),１６ −テトラエン、または対応する２０(Ｓ)異性体、ｅ）１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(５−エチル−５−ヒドロキシヘプタ−１(Ｅ),３(Ｅ)−ジエン−１−イル)−９,１０−セコプレグナ−５(Ｚ), ７(Ｅ),１０(１９),１６−テトラエン、または対応する２０(Ｓ)異性体、ｆ）１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(３−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロパ−１(Ｅ)−エン−１−イル)−９,１０−セコプレグナ−５(Ｚ), ７(Ｅ),１０(１９),１６−テトラエン（２４(Ｓ)異性体）、または対応する２４ (Ｒ)異性体である請求項１記載の化合物。４．請求項１記載の化合物Ｉの製法であって、ａ）（ｉ）溶媒（例えばＤＭＦ）中、塩基（例えばＮａＨ）の存在下における、側鎖形成ブロックＨ−Ｘ−Ｒ³［ＸはＯまたはＳであり、Ｒ³は−Ｃ₆Ｈ₄ −ＣＲ¹Ｒ²Ｚ¹(メタ)であり、Ｚ¹はヒドロキシまたは保護ヒドロキシである。］との反応によるか、または（ii）溶媒（例えばＴＨＦ）中、Ｌｉ₂ＣｕＣｌ₄の存在下における、グリニヤール試薬Ｒ⁴−Ｍｇ−Ｈａｌ［Ｒ⁴はＣＨ₂−(ＣＨ₂)_n−ＣＲ¹Ｒ²Ｚ¹であり、ｎは２、３または４であり、Ｚ¹は前記と同意義であり、ＨａｌはＣｌまたはＢｒである。］との反応により、１(Ｓ),３(Ｒ)−ビス−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２０−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−９,１０−セコプレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ),１０(１９),１６−テトラエンの２０(Ｓ)および２０(Ｒ)異性体に、化合物ＩのＣ−２０側鎖を導入し、ｂ）上記工程（ａ）の生成物を、場合により（ｉ）ジアステレオマーからの分離（例えばクロマトグラフィーによる）、（ii）三重項増感光異性化による５(Ｚ) 異性体化、（iii）脱シリル化（例えばテトラブチルアンモニウムフロリドによる）、および（iv）別の脱保護に、任意の順序で付すことを含んで成る方法。５．請求項１記載の化合物Ｉの製法であって、ａ）（i）ヴィッテイッヒ型試薬（例えば(ＥｔＯ)₂Ｐ(Ｏ)−ＣＨ(Ｌｉ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ₃）との反応、および次いで、生成したエステルと有機金属試薬（例えばＲ¹Ｌｉ）との反応によるか、または（iii）ヴィッテイッヒ型試薬（例えばＰｈ₃Ｐ⁺-ＣＨ^-−ＣＯ− （例えばＮａＢＨ₄）とのＣｅＣｌ₃存在下の反応により、１(Ｓ),３(Ｒ)−ビス−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２０−ホルミル− ９,１０−セコプレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ),１０(１９),１６−テトラエンの２０( Ｓ)および２０(Ｒ)異性体に、化合物ＩのＣ−２０側鎖を導入し、ｂ）上記工程（ａ）の生成物を、場合により（ｉ）ジアステレオマーからの分離（例えばクロマトグラフィーによる）、（ii）三重項増感光異性化による５(Ｚ) 異性体化、（iii）脱シリル化（例えばテトラブチルアンモニウムフロリドによる）、および（iv）別の脱保護に、任意の順序で付すことを含んで成る方法。６．ａ）１(Ｓ),３(Ｒ)−ビス−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２０(Ｓ )−ヒドロキシメチル−９,１０−セコプレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ),１０(１９),１６−テトラエン、または対応する２０(Ｒ)異性体、ｂ）１(Ｓ),３(Ｒ)−ビス−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２０(Ｓ)− ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−９,１０−セコプレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ) , １０(１９),１６−テトラエン、または対応する２０(Ｒ)異性体、ｃ）１(Ｓ),３(Ｅ)−ビス−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２０(Ｓ)− ホルミル−９,１０−１７コプレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ),１０(１９),１６−テトラエン、または対応する２０(Ｒ)異性体である、化合物Ｉおよびその類似体の合成のための中間体。７．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒性担体および／または助剤と共に含有する医薬組成物。８．化合物Ｉが用量単位の０.１ｐｐｍないし０.１重量％を占める用量単位形態である請求項７記載の医薬組成物。９．上皮小体機能亢進症(特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症)、異常な細胞分化および／または細胞増殖によって特徴付けられる疾患、例えば癌、白血病、骨髄繊維症および乾癬、多くの病態、例えば真性糖尿病、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚老化、エイズ、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、宿主対移植片反応、移植片拒絶、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息の治療または予防；ステロイド誘発性皮膚萎縮の予防および／または治療；骨形成の促進；骨粗鬆症の処置のための方法であって、このような処置を要する患者に、請求項７記載の医薬組成物を有効量で投与することを含んで成る方法。１０．上皮小体機能亢進症(特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症) 、異常な細胞分化および／または細胞増殖によって特徴付けられる疾患、例えば癌、白血病、骨髄繊維症および乾癬、多くの病態、例えば真性糖尿病、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚老化、エイズ、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、宿主対移植片反応、移植片拒絶、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息の治療または予防；ステロイド誘発性皮膚萎縮の予防および／または治療；骨形成の促進；骨粗鬆症の処置のための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれかの使用。