JP2008520704A - 17,20(z)−デヒドロビタミンd類似体およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本発明はビタミンD化合物、そして特に17,20(Z)−デヒドロビタミンD類似体、およびそれらの医薬的使用、そして殊に17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノルビタミンD3、その生物学的活性、およびその医薬的使用に関する。
本発明は17,20(Z)−デヒドロビタミンD類似体およびそれらの医薬的使用、そしてより特定すれば17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノルビタミンD3、それらの生物学的活性、およびこれら化合物に関する様々な医薬的使用、に対して向けられるものである。
を特徴とし、そしてそれらはまた1α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較して、骨からカルシウムを動員するそれらの活性における相対的に高い活性を示す。これ故にこれらの化合物は、相対的に高い血漿カルシウム上昇活性を有すると特徴付けることができる。腸のカルシウム輸送活性およびカルシウム動員活性におけるこれらの優先的な活性は、代謝性骨疾患の治療および予防のためのこれらの化合物のin vivo投与を可能にする。腸のカルシウム輸送におけるそして骨におけるこれらの優先的な血漿カルシウム上昇活性のため、これらの化合物は、骨粗しょう症、殊に低回転型骨粗しょう症、ステロイド誘発性骨粗しょう症、老人性骨粗しょう症、または閉経後骨粗しょう症、ならびに骨軟化症および腎性骨異栄養症のような疾患の治療および予防のための、好ましい治療薬と言えよう。相対的に高い血漿カルシウム活性を有し、同時に細胞分化において非常に活性であるこれらの誘導体はまた、それらが血中カルシウムレベルを上昇させるのに有効であるため、副甲状腺機能低下症を治療するための治療薬として有用であると予想される。
図1−5は、天然ホルモンである1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(本明細書において以下“1,25(OH)2D3”という)と比較しての、17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノルビタミンD3(本明細書において以下“VIT−III”という)の様々な生物学的活性を示す。
構造Iを有する17,20(Z)−デヒドロビタミンD類似体の調製は、通常の一般的な方法、すなわち二環式 Windaus-Grundmann タイプのケトンIIをアリルのホスフィン酸化物IIIと共に、対応する17,20(Z)−デヒドロビタミンD類似体IVに縮合し、続いてC−1およびC−3を脱保護してIを提供することにより、達成することができる:
構造的にはこれらの2−アルキリデン類似体は、以下に示した一般式V:
構造的にはこれら2−アルキル類似体は、以下に示した一般式VI:
in vivoにおいて所望のそして高度に有利な生物学的活性パターン、すなわちより緩やかな活性の開始およびより長期的な活性期間を示す、修飾されたビタミンD化合物もまた、本明細書において使用してよい。
Y1、Y2、R11、R12、R6、R7およびZは式Iに関して本明細書において先に定義したとおりである。
1,3,25−トリアセテート、ここでY1=Y2=Y3であって、CH3COである;
1,3,25−トリヘキサノエート、ここでY1=Y2=Y3であって、CH3(CH2)4COである;
1,3,25−トリノナノエート、ここでY1=Y2=Y3であって、CH3(CH2)7COである;そして
25−アセテート、ここでY1=Y2であって、Hであり、そしてY3はCH3COである、
を含む。
Des−A,B−23,24−ジノルコラン−8β,22−ジオール(2)。炎で乾燥させた(flame dried)1000mL二又フラスコに、エルゴカルシフェロール1(5g、12.6mmol)、ピリジン(5mL)および無水MeOH(400mL)を加えた。この溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。この溶液に、溶液が濃青色を発色しそれが持続するまで、O3を泡立たせながら通した(約1時間)。この溶液を青色が消えるまでO2で処理した(15分)。その後NaBH4(1.5g,39.7mmol)を加えた。15分後2回目のNaBH4(1.5g,39.7mmol)を加え、反応液を放置して室温まで温めた。その後3回目のNaBH4(1.5g,39.7mmol)を加え、反応液を一晩攪拌した。この反応を水(50mL)を加えることにより停止させた。メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機相を1N HCl水溶液(100mL)、飽和NaHCO3溶液(100mL)および食塩水(100mL)で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)、濾過、および蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(25% 酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、2.18g(10.3mmol、81%)のジオール2を白色固体として得た。
無水エーテル(20mL、触媒量のヨウ素を含有する)中の5−ブロモ−2メチル−2[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−ペンタン9(2.84g、9.68mmol)の溶液を、無水ジエチルエーテル(5mL)中の粉末マグネシウム(0.23g、9.68mmol)の攪拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ときどき35℃まで温めて、滴下させながら加えた。グリニャール試薬の生成が完了した後、混合液を室温で1時間、そして40℃で1時間攪拌した。その後この溶液を0℃に冷却し、無水ジエチルエーテル(10mL)中のケトン6(0.6g、1.94mmol)の溶液を30分間にわたり滴下させながら加えた。反応混合液を室温で3時間攪拌した後、NH4Cl水溶液(20mL)で加水分解した。有機相を分離し、水相から酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を水(40mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、および蒸発させた。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより0.95g(94%)のアルコール混合物10を得た。オキシ塩化リン(3mL)を、無水ピリジン(20mL)中のアルコール混合物10(0.95g、1.8mmol)の溶液にアルゴン雰囲気下で滴下させながら加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、氷水に注ぎ、エーテル(3×20mL)で抽出した。有機相を飽和CuSO4溶液(30mL)、1N HCl(30mL)、水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)、濾過および濃縮した。粗混合物のカラムクロマトグラフィーにより、0.72g(78%)のオレフィン11a、11b、12a、12b、13の混合物を得た。このオレフィン混合物をさらに精製せずにメタノール(20mL)に溶解させ、p−トルエンスルホン酸一水和物(p−TSA)(0.100g)を0℃で加えた。反応混合液を室温で3日間攪拌した[さらなる量のp−TSAを連続して加えた(100mg、24時間;75mg、36時間;50mg、48時間)]。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2CO3)、および蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー上で精製し、0.284g(79%)のオレフィンアルコール14a、14b、15a、15b、16の混合物を得た。このオレフィンアルコールをHPLCで分離した。
保護されたビタミン19a(7.7mg、10.2μmol)を無水THF(500μL)に溶解させ、TBAF(0.102mL、26.7mg、102μmol)で処理し、室温、暗所で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をSep-Pakカートリッジにのせ、30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、脱保護されたビタミン20aを得た。このビタミンを、HPLC(9.4−mm×25−cm Zorbax-Silカラム、3ml/分)により、溶媒系としてヘキサン/IPA(90/10)を用いてさらに精製した。精製ビタミン20a、2.9mg(7μmol、69%)をRv=42mLで白色固体として集めた:
保護されたビタミン19b(12.8mg、16.9μmol)を無水THF(500μL)に溶解させ、TBAF(170μL、44.2mg、169μmol)で処理し、室温、暗所で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をSep-Pakカートリッジにのせ、30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、脱保護されたビタミンを得た。このビタミンを、HPLC(9.4−mm×25−cm Zorbax-Silカラム、4ml/分)により、溶媒系としてヘキサン/IPA(85/15)を用いてさらに精製した。精製ビタミン20b、4.3mg(10.3μmol、62%)をRv=33mLで溶出した。
2位へのメチレン基の導入、17位および20位間の二重結合の導入、および1α,25−ジヒドロキシ−19−ノルビタミンD3の側鎖をそのZ立体配置で位置を定めることは、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較して、完全長リコンビナントラットビタミンD受容体への結合にほとんどまたは全く影響を与えなかった。化合物VIT−IIIは、スタンダードの1,25−(OH)2D3と比較して、同程度に十分に受容体に結合した(図1)。これらの結果から、化合物VIT−IIIは均等の生物学的活性を有するものと予想してよいだろう。しかし驚くことに化合物VIT−IIIは独特の生物学的活性を有する高い選択性の類似体である。
本発明の化合物は以下の方法を用いて調製し、試験した。
検査材料
タンパク質原料
完全長リコンビナントラット受容体は、大腸菌BL21(DE3)Codon Plus RIL細胞中で発現させ、2つの異なるカラムクロマトグラフィーシステムを用いて均一となるように精製した。第一のシステムはこのタンパク質のC末端ヒスチジンタグを利用するニッケルアフィニティー樹脂であった。この樹脂から溶出したタンパク質を、イオン交換クロマトグラフィー(S-Sepharose Fast Flow)を用いてさらに精製した。精製タンパク質のアリコートを液体窒素中で急速凍結し、使用まで−80℃で保存した。結合アッセイで使用するために、このタンパク質を0.1% Chaps界面活性剤を含むTEDK50(50mM Tris、1.5mM EDTA、pH7.4、5mM DTT、150mM KCl)中に希釈した。受容体タンパク質およびリガンドの濃度は、添加した放射標識リガンドの多くても20%が受容体に結合するように、最適化した。
未標識リガンドをエタノールに溶かし、UV分光測定を用いて濃度を決定した(1,25(OH)2D3:モル吸光係数=18,200およびλmax=265nm)。放射標識リガンド(3H−1,25(OH)2D3、〜159Ci/mmol)を、最終濃度1nMにてエタノールに加えた。
放射標識および未標識のリガンドを、最終エタノール濃度10%以下にて100mclの希釈タンパク質に加え、混合し、結合平衡に達するように氷上で一晩インキュベーションした。翌日、100mclのヒドロキシルアパタイトのスラリー(50%)を各試験官に加え、10分毎に30分間混合した。ヒドロキシルアパタイトを遠心して集めた後、0.5%Triron X-100を含有するTris-EDTAバッファー(50mM Tris、1.5mM EDTA、pH7.4)で3回洗浄した。最後の洗浄の後ペレットを、4mlのBiosafe IIシンチレーションカクテルを含有するシンチレーションバイアルに移し、混合し、シンチレーションカウンターに設置した。結合の総計を、放射標識リガンドのみを含有する試験管から決定した。
検査材料
試験薬剤
試験薬剤をエタノールに溶かし、UV分光測定を用いて濃度を決定した。細胞培養液中に存在する最終エタノール濃度(0.2%以下)を変化させずに薬剤濃度の範囲を検査することができるように段階希釈を調製した。
ヒト前骨髄球性白血病(HL60)細胞は、10%ウシ胎児血清を含有するRPMI−1640培地中で成長させた。この細胞は、5%CO2の存在下、37℃でインキュベーションした。
HL60細胞は、1.2×105細胞/mlでプレーティングした。プレーティング後18時間で、細胞をデュープリケートで薬剤により処理した。4日後細胞を集め、ニトロブルーテトラゾリウム還元アッセイを行った(Collins et al., 1979; J. Exp. Med. 149: 969-974)。分化した細胞のパーセントを総計200細胞をカウントすることにより決定し、細胞内のブラックブルーのホルマザン沈着を含有する数を記録した。単球細胞への分化の検証は、貪食細胞の活性を測定することにより決定した(データは示さない)。
転写活性は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に24−ヒドロキシラーゼ(24Ohase)遺伝子プロモーターを用いて、安定してトランスフェクトされたROS 17/2.8(骨)細胞において測定した(Arbour et al., 1998)。細胞に一定範囲の用量を与えた。投与後16時間で細胞を集め、ルミノメーターを用いてルシフェラーゼ活性を測定した。RLU=相対ルシフェラーゼユニット。
オス離乳期Sprague-Dawley ラットに、Diet 11 (Suda et al, J. Nutr. 100: 1049, 1970)(0.47%Ca)+ビタミンAEKを1週間、続いてDiet 11(0.02%Ca)+ビタミンAEKを3週間与えておいた。その後ラットは、0.47%Caを含有する同じ食餌を1週間、続いて0.02%Caを含有する同じ食餌を2週間にスイッチした。0.02%カルシウム食の最終週の間に薬剤投与を開始した。4回の連続腹腔内投与を、およそ24時間間隔で行った。最後の投与後24時間で、切断した頚部から血液を採集し、骨カルシウム動員の測定として、血清カルシウム濃度を原子吸光光度計により決定した。小腸の反転嚢の方法を用いての腸のカルシウム輸送分析用に、腸の最初の10cmもまた採取した。
VDRへの結合、HL60細胞の分化、および転写活性。VIT−III(Ki=5.0×10−11M)は、完全長リコンビナントラットビタミンD受容体への結合に関して、[3H]−1,25(OH)2D3と競合するその活性において、天然ホルモン1α、25−ジヒドロキシビタミンD3(Ki=4.9×10−11M)と同等である(図1)。VIT−III(EC50=3.7×10−10M)はまた、HL60の分化を促進するその能力(有効性または効力)において、1α、25−ジヒドロキシビタミンD3(EC50=1.3×10−9M)と比較して、有意により高かった(図2を参照のこと)。また化合物VIT−III(EC50=4.4×10−12M)は、1α、25−ジヒドロキシビタミンD3(EC50=2.9×10−10M)より、骨細胞におけるより大きな転写活性を有する(図3を参照のこと)。これらの結果は、VIT−IIIが細胞の分化を引き起こす上で、そして細胞の増殖を抑制する上での直接的な細胞の活性を有するため、この化合物は乾癬において非常に有効であろうと示唆する。これらのデータはまた、VIT−IIIが抗癌剤として、殊に白血病、大腸癌、乳癌、皮膚癌および前立腺癌に対して、ならびに皮膚の状態、例えば乾燥肌(皮膚の水和作用の欠如)、過度の皮膚のたるみ(不十分な皮膚の固さ)、不十分な皮脂の分泌、およびしわに対して、有意な活性を有するだろうと指摘する。この化合物はまた、二次性副甲状腺機能亢進症を抑制する上でも非常に活性であると予想されるだろう。
Claims (98)
- 以下の式:
を有する化合物。 - Y2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- Y1が水素である、請求項1に記載の化合物。
- Y1、Y2およびR5が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載した化合物の少なくとも1つの有効量を、医薬的に受容可能な賦形剤と共に含有する医薬組成物。
- 前期有効量が、組成物1グラム当たり約0.01μgから約1000μgを包含する、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前期有効量が、組成物1グラム当たり約0.1μgから約500μgを包含する、請求項5に記載の医薬組成物。
- Y2が水素である、請求項8に記載の化合物。
- Y1が水素である、請求項8に記載の化合物。
- Y1およびY2が双方ともt−ブチルジメチルシリルである、請求項8に記載の化合物。
- 請求項8に記載した化合物の少なくとも1つの有効量を、医薬的に受容可能な賦形剤と共に含有する医薬組成物。
- 前期有効量が、組成物1グラム当たり約0.01μgから約1000μgを包含する、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前期有効量が、組成物1グラム当たり約0.1μgから約500μgを包含する、請求項12に記載の医薬組成物。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3の有効量を、医薬的に受容可能な賦形剤と共に含有する医薬組成物。
- 前期有効量が、組成物1グラム当たり約0.01μgから約1000μgを包含する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前期有効量が、組成物1グラム当たり約0.1μgから約500μgを包含する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 以下の式:
を有する17(20)−デヒドロビタミンD類似体の有効量を、乾癬の被験者に投与することを包含する、乾癬を治療する方法。 - ビタミンD類似体を経口投与する、請求項19に記載の方法。
- ビタミンD類似体を非経口投与する、請求項19に記載の方法。
- ビタミンD類似体を経皮投与する、請求項19に記載の方法。
- ビタミンD類似体を局所投与する、請求項19に記載の方法。
- ビタミンD類似体を約0.01μg/日から約1000μg/日の投与量で投与する、請求項19に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を経口投与する、請求項25に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を非経口投与する、請求項25に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を経皮投与する、請求項25に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を局所投与する、請求項25に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を約0.01μg/日から約1000μg/日の投与量で投与する、請求項25に記載の方法。
- 以下の式:
を有する17(20)−デヒドロビタミンD類似体の有効量を、白血病、大腸癌、乳癌、皮膚癌または前立腺癌から成る群より選択される疾患の被験者に投与することを包含する、前記疾患を治療する方法。 - ビタミンD類似体を経口投与する、請求項31に記載の方法。
- ビタミンD類似体を非経口投与する、請求項31に記載の方法。
- ビタミンD類似体を経皮投与する、請求項31に記載の方法。
- ビタミンD類似体を約0.01μg/日から約1000μg/日の投与量で投与する、請求項31に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を経口投与する、請求項36に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を非経口投与する、請求項36に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を経皮投与する、請求項36に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を約0.01μg/日から約1000μg/日の投与量で投与する、請求項36に記載の方法。
- 以下の式:
を有する17(20)−デヒドロビタミンD類似体の有効量を、多発性硬化症、ループス、糖尿病、宿主対移植片の拒絶、および臓器移植の拒絶から成る群より選択される自己免疫疾患の被験者に投与することを包含する、前記疾患を治療する方法。 - ビタミンD類似体を経口投与する、請求項41に記載の方法。
- ビタミンD類似体を非経口投与する、請求項41に記載の方法。
- ビタミンD類似体を経皮投与する、請求項41に記載の方法。
- ビタミンD類似体を約0.01μg/日から約1000μg/日の投与量で投与する、請求項41に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を経口投与する、請求項46に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を非経口投与する、請求項46に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を経皮投与する、請求項46に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を約0.01μg/日から約1000μg/日の投与量で投与する、請求項46に記載の方法。
- 以下の式:
を有する17(20)−デヒドロビタミンD類似体の有効量を、関節リウマチ、喘息、および炎症性腸疾患から成る群より選択される炎症性疾患の被験者に投与することを包含する、前記疾患を治療する方法。 - ビタミンD類似体を経口投与する、請求項51に記載の方法。
- ビタミンD類似体を非経口投与する、請求項51に記載の方法。
- ビタミンD類似体を経皮投与する、請求項51に記載の方法。
- ビタミンD類似体を約0.01μg/日から約1000μg/日の投与量で投与する、請求項51に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を経口投与する、請求項56に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を非経口投与する、請求項56に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を経皮投与する、請求項56に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を約0.01μg/日から約1000μg/日の投与量で投与する、請求項56に記載の方法。
- 以下の式:
を有する17(20)−デヒドロビタミンD類似体の有効量を、しわ、適度の皮膚の固さの欠如、適度の皮膚の水和作用の欠如、および不十分な皮脂の分泌から成る群より選択される皮膚の状態の被験者に投与することを包含する、前記の皮膚の状態を治療する方法。 - ビタミンD類似体を経口投与する、請求項61に記載の方法。
- ビタミンD類似体を非経口投与する、請求項61に記載の方法。
- ビタミンD類似体を経皮投与する、請求項61に記載の方法。
- ビタミンD類似体を局所投与する、請求項61に記載の方法。
- ビタミンD類似体を約0.01μg/日から約1000μg/日の投与量で投与する、請求項61に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を経口投与する、請求項67に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を非経口投与する、請求項67に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を経皮投与する、請求項67に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を局所投与する、請求項67に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を約0.01μg/日から約1000μg/日の投与量で投与する、請求項67に記載の方法。
- 以下の式:
を有する17(20)−デヒドロビタミンD類似体の有効量を、腎性骨異栄養症の被験者に投与することを包含する、腎性骨異栄養症を治療する方法。 - ビタミンD類似体を経口投与する、請求項73に記載の方法。
- ビタミンD類似体を非経口投与する、請求項73に記載の方法。
- ビタミンD類似体を経皮投与する、請求項73に記載の方法。
- ビタミンD類似体を約0.01μg/日から約1000μg/日の投与量で投与する、請求項73に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を経口投与する、請求項78に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を非経口投与する、請求項78に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を経皮投与する、請求項78に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を約0.01μg/日から約1000μg/日の投与量で投与する、請求項78に記載の方法。
- 以下の式:
を有する17(20)−デヒドロビタミンD類似体の有効量を、動物の肥満を治療もしくは予防する、動物における肥満細胞の分化を阻害する、SCD−1遺伝子の転写を阻害する、および/または体脂肪を低減することを必要とする動物に投与することを包含する、それらの方法。 - ビタミンD類似体を経口投与する、請求項83に記載の方法。
- ビタミンD類似体を非経口投与する、請求項83に記載の方法。
- ビタミンD類似体を経皮投与する、請求項83に記載の方法。
- ビタミンD類似体を約0.01μg/日から約1000μg/日の投与量で投与する、請求項83に記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項83に記載の方法。
- 動物が家庭の動物である、請求項83に記載の方法。
- 動物が農耕動物である、請求項83に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を経口投与する、請求項91に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を非経口投与する、請求項91に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を経皮投与する、請求項91に記載の方法。
- 17(Z)−1α,25−ジヒドロキシ−17(20)−デヒドロ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を約0.01μg/日から約1000μg/日の投与量で投与する、請求項91に記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項91に記載の方法。
- 動物が家庭の動物である、請求項91に記載の方法。
- 動物が農耕動物である、請求項91に記載の方法。
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