ES2403107T3 - Método de tratamiento de insuficiencia y deficiencia de vitamina D - Google Patents
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Abstract
Un medicamento que comprende un suplemento de vitaUn medicamento que comprende un suplemento de vitamina D3 y un suplemento de vitamina D2 para sucoadmina D3 y un suplemento de vitamina D2 para sucoadministración a un sujeto para su uso en el tratamiministración a un sujeto para su uso en el tratamiento de dicho sujeto, en donde el suplemento devitento de dicho sujeto, en donde el suplemento devitamina D3 es 25-hidroxivitamina D3 y en donde el suamina D3 es 25-hidroxivitamina D3 y en donde el suplemento de vitamina D2 es 25-hidroxivitamina D2. plemento de vitamina D2 es 25-hidroxivitamina D2.
Description
Método de tratamiento de insuficiencia y deficiencia de vitamina D
Campo de la divulgación
La divulgación se refiere en general a formas farmacéuticas para reducir la toxicidad asociada con la administración de vitamina D3, la prohormona 25-hidroxivitamina D3, la hormona activa 1,25-dihidroxivitamina D3 o análogos de vitamina D3 (incluyendo las formas hidroxi y dihidroxi).
Antecedentes
Los metabolitos de vitamina D conocidos como 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 (denominadas colectivamente “25-hidroxivitamina D”) son prohormonas esteroideas liposolubles para hormonas de vitamina D que contribuyen al mantenimiento de los niveles normales de calcio y fósforo en el torrente sanguíneo. La prohormona 25-hidroxivitamina D2 se produce a partir de la vitamina D2 (ergocalciferol) y la 25-hidroxivitamina D3 se produce a partir de la vitamina D3 (colecalciferol) principalmente por una o más enzimas localizadas en el hígado. Las dos prohormonas también se pueden producir fuera del hígado a partir de vitamina D2 y vitamina D3 (colectivamente denominadas “vitamina D”) en ciertas células, tal como enterocitos, que contienen enzimas idénticas o similares a las encontradas en el hígado.
Las prohormonas se metabolizan adicionalmente en los riñones a potentes hormonas. La prohormona 25hidroxivitamina D2 se metaboliza a una hormona conocida como 1α,25-dihidroxivitamina D2; asimismo, la 25hidroxivitamina D3 se metaboliza a 1α,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol). La producción de estas hormonas a partir de las prohormonas también se puede producir fuera del riñón en células que contienen la(s) enzima(s) requerida(s).
Las hormonas de vitamina D tienen papeles esenciales en la salud humana que están mediados por los receptores de vitamina D (VDR) intracelulares. En particular, las hormonas de vitamina D regulan los niveles de calcio en sangre controlando la absorción del calcio alimenticio por el intestino delgado y la reabsorción del calcio por los riñones. Los niveles excesivos de hormonas, sean transitorios o prolongados, pueden producir niveles anormalmente elevados de calcio en orina (hipercalciuria), calcio en sangre (hipercalcemia) y fósforo en sangre (hiperfosfatemia). Las hormonas de vitamina D también participan en la regulación de la diferenciación y el crecimiento celulares, secreción de hormona paratiroidea (PTH) por las glándulas paratiroideas, y la formación y metabolismo normal del hueso. Además, las hormonas de vitamina D se requieren para el funcionamiento normal de los sistemas muculoesquelético, inmune y de renina y angiotensina. Se han postulado y elucidado otros numerosos papeles para las hormonas de vitamina D basándose en la presencia documentada de VDR intracelulares en casi cada tejido humano y la variedad de genes de respuesta a vitamina D.
Las acciones de las hormonas de vitamina D sobre tejidos específicos dependen del grado al que se unen a (u ocupan) los VDR intracelulares en esos tejidos. Las prohormonas 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 tienen esencialmente afinidades idénticas por el VDR que se estiman que son al menos 100 veces menores que las de las hormonas de vitamina D. Como consecuencia, las concentraciones fisiológicas de 25-hidroxivitamina D2 y 25hidroxivitamina D3 ejercen pocas, si alguna, acciones biológicas sin metabolismo previo a hormonas de vitamina D. Sin embargo, niveles suprafisiológicos de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3, en el intervalo de 10 a 1.000 veces mayor que lo normal, pueden ocupar suficientemente los VDR para ejercer acciones como las hormonas de vitamina D.
Los niveles en sangre tanto de las prohormonas como de las hormonas de vitamina D son normalmente constantes a lo largo del día, dado un suministro constante, adecuado de vitamina D de la exposición a la luz del sol o una dieta sin suplementar. Sin embargo, los niveles en sangre de 25-hidroxivitamina D pueden aumentar marcadamente después de la administración de los suplementos de vitamina D actualmente disponibles, especialmente en dosis que superen mucho las cantidades necesarias para prevenir la deficiencia de vitamina D, raquitismo u osteomalacia. Los niveles en sangre de las prohormonas también pueden aumentar marcadamente después de la administración intravenosa rápida de 25-hidroxivitamina D2 o 25-hidroxivitamina D3, o después de la administración de formas de liberación inmediata de estos compuestos.
La producción de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 disminuye cuando hay poco suministro de vitamina D, como en afecciones tales como insuficiencia de vitamina D o deficiencia de vitamina D (alternativamente, hipovitaminosis D). La baja producción de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 produce bajos niveles en sangre de 25-hidroxivitamina D. El suministro inadecuado de vitamina D con frecuencia se desarrolla en individuos que se exponen infrecuentemente a la luz del sol, tienen ingestas crónicamente inadecuadas de vitamina D o padecen afecciones o intervenciones clínicas, tales como cirugía bariatríca, que producen la absorción intestinal reducida de vitaminas liposolubles (tales como la vitamina D). Se ha descrito recientemente que la mayoría de los individuos que viven en latitudes nórdicas tienen suministros inadecuados de vitamina D. Si no se trata, el suministro inadecuado de vitamina D puede producir trastornos óseos serios, incluyendo raquitismo y osteomalacia, y puede contribuir al desarrollo de otros muchos trastornos incluyendo osteoporosis, fracturas no traumáticas de la columna
vertebral y la cadera, obesidad, diabetes, debilidad muscular, deficiencias inmunológicas, trastornos autoinmunes, hipertensión, psoriasis y varios cánceres.
El Instituto de Medicina (IOM) de la Academia Nacional de Ciencias ha concluido que una ingesta adecuada (IA) de vitamina D para un individuo sano varía de 200 a 600 UI al día, dependiendo de la edad y sexo del individuo [Standing Committee on the Scientific Evaluacion of Dietary Reference Intakes, Dietary references intakes: calcium, phosphorus, magnesium, vitamin D, and fluorine, Washington, DC: National Academy Press (1997)]. La IA para la vitamina D se definió principalmente en base a un nivel en suero de 25-hidroxivitamina D suficiente para prevenir la deficiencia en vitamina D, raquitismo u osteomalacia (o al menos 11 ng/ml). El IOM también estableció un nivel de ingesta superior tolerable (UL) para vitamina D de 2.000 UI al día, basado en la evidencia de que dosis más altas se asocian con un riesgo aumentado de hipercalciuria, hipercalcemia y secuelas relacionas, incluyendo arritmias cardiacas, convulsiones y calcificación vascular generalizada y de otros tejidos blandos.
Los suplementos orales de vitamina D3 actualmente disponibles están lejos de ser ideales para alcanzar y mantener de forma segura niveles óptimos en sangre de 25-hidroxivitamina D. Estas preparaciones típicamente contienen de 400 UI a 5.000 UI de vitamina D3 y están formuladas para una liberación rápida o inmediata en el aparato digestivo. Cuando se administran a dosis crónicamente altas, como con frecuencia se requiere para la reposición de vitamina D, estos productos pueden producir toxicidad.
El suplemento de vitamina D3 por encima del UL con frecuencia se necesita en ciertos individuos; sin embargo, los suplementos orales de vitamina D3 actualmente disponibles no son muy adecuados para mantener los niveles en sangre de 25-hidroxivitamina D3 a niveles óptimos dados los problemas de administrar altas dosis de compuestos de vitamina D que pueden dar lugar a toxicidad.
La administración de 25-hidroxivitamina D3 puede producir aumentos repentinos o picos en los niveles en sangre e intracelulares de 25-hidroxivitamina D, fomentando así la toxicidad que se manifiesta como hipercalcemia e hipercalciuria.
El documento JP 2004 175750 divulga composiciones que comprenden colecalciferol y ergocalciferol para usos dermatológicos.
Claramente, se necesitan planteamientos alternativos al suplemento de vitamina D dados los problemas de seguridad encontrados con los suplementos orales de vitamina D actualmente disponibles.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere en general a medicamentos para restablecer de forma eficaz y segura la 25hidroxivitamina D en sangre a niveles óptimos (definidos para pacientes como >30 ng/ml de 25-hidroxivitamina D o >75 nmol/l) y mantener los niveles de 25-hidroxivitamina D en sangre a tales niveles óptimos, para prevenir la caída de los niveles de 25-hidroxivitamina D en sangre por debajo de tales niveles óptimos, y para prevenir o tratar hiperparatiroidismo secundario.
El aumento excesivo de 25-hidroxivitamina D3 en suero puede dar lugar a toxicidad. Una manifestación de tal toxicidad es atribuible a los niveles elevados de calcio en suero, incluyendo arritmias cardiacas, convulsiones y calcificación vascular generalizada y de otros tejidos blandos. La presente invención se basa en la demostración de que la toxicidad asociada con el tratamiento que usa la prohormona 25-hidroxivitamina D3 se puede reducir o eliminar mediante la coadministración de 25-hidroxivitamina D2. La invención también se basa en el concepto de que la coadministración de 25-hidroxivitamina D3 junto con 25-hidroxivitamina D2 puede elevar más eficazmente los niveles en suero de 25-hidroxivitamina D sin producir toxicidad que la administración de cualquiera sola.
Por tanto, la invención se refiere a composiciones, formas farmacéuticas y kits que se pueden usar para restablecer los niveles de 25-hidroxivitamina D a niveles normales (al menos 30 ng/ml) o superiores a normales de una manera segura y eficaz, para prevenir la aparición o gravedad de niveles subnormales de 25-hidroxivitamina D en suero, y/o para prevenir o tratar hiperparatiroidismo secundario.
En un aspecto, la invención se refiere a la dosificación de un sujeto, un animal o un paciente humano, con una cantidad suficiente de suplementos de 25-hidroxivitamina D2 para reducir la toxicidad de la vitamina D asociada con la administración de suplementos de 25-hidroxivitamina D3.
El suplemento de vitamina D2 se puede administrar por separado o en combinación durante el curso del tratamiento; de forma similar, el suplemento de vitamina D3 se puede administrar por separado o en combinación durante el curso del tratamiento. Preferiblemente, el suplemento de vitamina D3 se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz (por ejemplo, cantidad eficaz para prevenir o tratar hipovitaminosis D y/o hiperparatiroidismo secundario), mientras que el suplemento de vitamina D2 se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz para reducir la toxicidad de la vitamina D. En algunas formas de realización, la administración del suplemento de vitamina D2 permite la administración del suplemento de vitamina D3 en una cantidad que normalmente se esperaría que
produjera efectos secundarios o toxicidad. El suplemento de vitamina D2 y el suplemento de vitamina D3 se pueden administrar por la misma o por diferentes vías, por ejemplo, oral, intravenosa, tópica, intraperitoneal y/o transdérmica y en la misma o diferentes composiciones. El suplemento de vitamina D2 y el suplemento de vitamina D3 se pueden administrar al mismo tiempo, o a diferentes tiempos pero solapantes durante el curso de un tratamiento (por ejemplo, en días alternativos o en diferentes momentos el mismo día). Preferiblemente, el suplemento de vitamina D2 y el suplemento de vitamina D3 se administran el mismo día.
En formas de realización ejemplares, la relación (en peso o molaridad) del suplemento de vitamina D3 respecto al suplemento de vitamina D2 puede variar desde 100:1 a 1:20, por ejemplo, 75:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1,5:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10 o 1:15. Mientras que las relaciones probadas en el presente documento eran relaciones medidas en peso, el peso molecular de los compuestos de D2 y D3 ensayados es similar; se espera que la actividad esté en una base molar y por tanto, los resultados se aplican similarmente a relaciones medidas por molaridad.
En una forma de realización ejemplar, el método implica la coadministración de una combinación de 25hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2 en una única formulación combinada, o en dos formulaciones separadas a través de varias vías incluyendo, intravenosa, oral, tópica, intraperitoneal y transdérmica. En una forma de realización relacionada, la 25-hidroxivitamina D3 se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz para subir los niveles de 25-hidroxivitamina D en suero, preferiblemente para subir los niveles de 25-hidroxivitamina D3 a 30 ng/ml o más, y la 25-hidroxivitamina D2 se administra en una cantidad reductora de toxicidad. La coadministración de 25-hidroxivitamina D3 junto con una cantidad de 25-hidroxivitamina D2 puede elevar eficazmente los niveles de 25hidroxivitamina D en suero con un nivel significativamente reducido de toxicidad o un menor riesgo de toxicidad comparado con la administración de 25-hidroxivitamina D3 sola. Por tanto, se pueden aumentar los niveles en suero de 25-hidroxivitamina D de forma más rápida y segura y/o se pueden administrar cantidades mayores de 25hidroxivitamina D3.
Según la invención, las dosis de suplemento de vitamina D2 y suplemento de vitamina D3 se administran juntas o por separado en un intervalo de tiempo en el que su administración alcanza el beneficio de seguridad descrito en esta invención. Por ejemplo, se puede administrar 25-hidroxivitamina D2 una hora antes, 6 horas antes, 12 horas antes, 24 horas antes o 2 días antes de la administración de 25-hidroxivitamina D3. A la inversa, se puede administrar 25hidroxivitamina D3 una hora antes, 6 horas antes, 12 horas antes, 24 horas antes o 2 días antes de la administración de 25-hidroxivitamina D2. De forma alternativa, al paciente se le pueden dar instrucciones de tomar 25hidroxivitamina D3 una, dos o tres veces a la semana y 25-hidroxivitamina D2 una, dos o tres veces a la semana, siempre que cada suplemento de vitamina D2 y suplemento de vitamina D3 se tome al menos una vez (o dos veces o tres veces) a la semana. Se puede administrar 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 o combinaciones de las mismas, opcionalmente con otros agentes terapéuticos, según las formas de realización anteriormente descritas en cantidades de dosis acumuladas desde aproximadamente 1 a 100 μg al día, con las cantidades de dosis preferidas desde aproximadamente 5 hasta 50 μg al día, por ejemplo aproximadamente de 10 a 25 μg.
En otro aspecto relacionado, la invención proporciona composiciones que contienen tanto el suplemento de vitamina D2 como el suplemento de vitamina D3. En algunas formas de realización, el suplemento de vitamina D3 está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz mientras que el suplemento de vitamina D2 está presente en una cantidad reductora de toxicidad. En algunas formas de realización, el suplemento de vitamina D3 está presente en una cantidad que, si se da sola, se esperaría que produjera efectos secundarios o toxicidad. En formas de realización ejemplares, las composiciones son dosis unitarias acumuladas (cantidad total de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 juntas) que varían desde aproximadamente 1 a 100 μg por dosis unitaria, por ejemplo, aproximadamente 10, 25, 50, 75 o 100 μg por dosis unitaria. En otras formas de realización ejemplares, las composiciones son una dosis unitaria que contiene aproximadamente 10, 25, 50, 75 o 100 μg de 25-hidroxivitamina D3 y una cantidad reductora de toxicidad adicional de 25-hidroxivitamina D2.
En una forma de realización ejemplar, se incluye una cantidad de 25-hidroxivitamina D2 junto con 25-hidroxivitamina D3 en una formulación y se administra por vía oral a diario a un ser humano o animal en necesidad de tratamiento. En otra forma de realización, se incluye una cantidad de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 en una formulación estéril isotónica adecuada para la administración intravenosa, y se inyecta gradualmente tres veces a la semana en un ser humano o animal en necesidad de tratamiento.
En aún otro aspecto, los kits de la invención comprenden un envase que comprende el suplemento de vitamina D3, opcionalmente en una cantidad terapéuticamente eficaz y el suplemento de vitamina D2, opcionalmente en una cantidad reductora de toxicidad, con instrucciones de etiquetado que informan al paciente que los efectos secundarios relacionados con la administración de tal suplemento de vitamina D3 se puede reducir mediante la coadministración de un suplemento de vitamina D2.
La breve descripción anterior ha esbozado, en general, los aspectos caracterizados de la invención y debe servir como una ayuda para entender mejor la descripción detallada más completa que sigue.
Además, se entiende que la fraseología y terminología usadas en el presente documento son para los fines de
descripción. El uso de “incluyendo”, “que tiene” y “que comprende” y variaciones de las mismas en el presente documento se pretende que abarquen los puntos enumerados después de ello.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra los resultados del análisis de los niveles totales de 25-hidroxivitamina D en ratas a las que se administran varias combinaciones de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3. En la figura 1, * significa P<0,05, ** significa P<0,001, y *** significa P<0,0001 de significación estadística.
La figura 2 muestra los resultados de los niveles de calcio en suero en ratas a las que se administran varias combinaciones de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3.
La figura 3 muestra los resultados del análisis de los niveles de CYP24 en los riñones de ratas a las que se administran varias combinaciones de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3. En la figura 3, * significa P<0,05 de significación estadística.
La figura 4 muestra los resultados del análisis de los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D3 en ratas a las que se administran varias combinaciones de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3.
La figura 5 muestra los resultados de los análisis de los niveles de un metabolito de 25-hidroxivitamina D2 en ratas a las que se administran varias combinaciones de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3.
La figura 6 muestra los resultados en un estudio diferente del análisis de los niveles de calcio en suero en ratas a las que se administran varias combinaciones de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un medicamento para su uso en el tratamiento de un sujeto, un animal o un paciente humano, en necesidad de suplemento de vitamina D que comprende suficiente 25-hidroxivitamina D2 y 25hidroxivitamina D3 en una combinación para restablecer de forma eficaz y segura los niveles en sangre de 25hidroxivitamina D a niveles óptimos (definidos para sujetos y pacientes humanos como > 30 ng/ml de 25hidroxivitamina D), para mantener los niveles en sangre de 25-hidroxivitamina D a tales niveles óptimos, para prevenir una caída en la 25-hidroxivitamina D a niveles subóptimos, y para prevenir o tratar hiperparatiroidismo secundario.
Las composiciones, usos y kits de la presente invención implican la reducción o eliminación de la toxicidad asociada con la administración del suplemento de vitamina D3 mediante la coadministración del suplemento de vitamina D2. La coadministración del suplemento de vitamina D2 junto con el suplemento de vitamina D3 puede producir una inducción reducida de enzimas catabólicas tales como CYP24, y por tanto, producir un aumento más eficaz en los niveles en suero de 25-hidroxivitamina D total que la administración de cualquiera sola. Ventajosamente, la relación de suplemento de vitamina D3 respecto al suplemento de vitamina D2 es al menos 1:1, 1,5:1, 2:1, 3:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 15:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1, 60:1, 75:1, 100:1 o más, basado en la observación de que la 25hidroxivitamina D2 parece que se cataboliza más fácilmente a 24,25-dihidroxivitamina D2 mientras que la 25hidroxivitamina D3 se metaboliza cataboliza más fácilmente a la forma activa 1,25-dihidroxivitamina D3.
La coadministración del suplemento de vitamina D3 y del suplemento de vitamina D2 puede permitir la administración del suplemento de vitamina D3 en cantidades que de otra manera se considerarían cercanas a, en o por encima del límite superior para la administración crónica, la dosis semanal de 25-hidroxivitamina D3 se puede administrar a una dosis de más de 2-6 μg/kg/día (dividido en dosis de una, dos o tres veces a la semana). Por tanto, se contemplan formas farmacéuticas unitarias que contienen más de 50 μg de 25-hidroxivitamina D3.
Como se usan en el presente documento, las siguientes definiciones pueden ser útiles en ayudar al experto en la materia a entender la invención:
El término “coadministración” cuando se usa con respecto a un suplemento de vitamina D2 o un suplemento de vitamina D3 significa que los dos agentes se administran de una manera que permite que ambos ejerzan sus respectivos efectos farmacológicos durante un periodo de tiempo solapante. Los agentes se pueden administrar en la misma formulación o en diferentes formulaciones, al mismo tiempo o a diferentes tiempos, por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, la coadministración puede implicar la administración del suplemento de vitamina D3 a un tiempo, por ejemplo, a las 6 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas (1 día) o 2 días, después de la administración del suplemento de vitamina D2 cuando bien el suplemento de vitamina D2 o al menos uno o todos los productos metabólicos son detectables en suero. De forma alternativa, la coadministración puede implicar la administración del suplemento de vitamina D2 a un tiempo, por ejemplo, a las 6 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas (1 día) o 2 días, después de la administración del suplemento de vitamina D3 cuando bien el suplemento de vitamina D3 o al menos uno o todos los productos metabólicos son detectables en suero. En otra forma de realización, al paciente se le pueden dar instrucciones generales para tomar el suplemento de vitamina D3 una, dos o tres veces a la semana y el
suplemento de vitamina D2 una, dos o tres veces a la semana, siempre que cada suplemento de vitamina D2 y suplemento de vitamina D3 se tome al menos una vez (o dos veces o tres veces) a la semana.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” depende de la afección del paciente y es una cantidad eficaz para alcanzar un efecto clínico deseado, por ejemplo, mantener un valor de prueba de laboratorio dentro del intervalo normal o el intervalo recomendado para la afección de ese paciente, o una cantidad eficaz para reducir la aparición o gravedad de un signo o síntoma clínico de la enfermedad. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz de media para mantener los niveles de 25-hidroxivitamina D o los niveles de 25-hidroxivitamina D3 en suero a aproximadamente 30 ng/ml (equivalente a aproximadamente 75 nmol/l)
o mayores. Tales niveles se pueden mantener durante un periodo extendido, por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, nueve meses, un año, o más. En otras formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad es una cantidad eficaz de media para alcanzar al menos una reducción del 15%, 20%, 25% o 30% en los niveles en suero de hormona paratiroidea (iPTH) a partir de niveles basales sin tratamiento. En aún otras formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz de media para alcanzar intervalos diana de iPTH específicos del estadio de CKD que para el estadio 3 es 35-70 pg/ml (equivalente a 3,85-7,7 pmol/l), para el estadio 4 es 70-110 pg/ml (equivalente a 7,7-12,1 pmol/l) y para el estadio 5 es 150-300 pg/ml (equivalente a 16,5-33,0 pmol/l) (definido en la directriz No. 1 de K/DOQI). Cuando se usa en referencia a una cantidad del suplemento de vitamina D3, “terapéuticamente eficaz” se puede referir bien a la cantidad eficaz de suplemento de vitamina D3 cuando se administra solo, o a la cantidad eficaz de suplemento de vitamina D3 cuando se administra junto con el suplemento de vitamina D2.
Como se usa en el presente documento, el término “toxicidad de vitamina D” se pretende que se refiera a los efectos secundarios padecidos de la administración excesiva de 25-hidroxivitamina D y de los niveles en sangre de 25hidroxivitamina D excesivamente elevados, incluyendo náuseas, vómitos, poliuria, hipercalciuria, hipercalcemia e hiperfosfatemia. En algunas formas de realización, la toxicidad se manifiesta por la subida de calcio en suero por encima de 10,2 mg/dl, y/o la subida de fósforo en suero por encima de 4,6 mg/dl, y/o la subida del producto calcio x fósforo en suero por encima de 55, y/o la subida de la relación calcio:creatinina en orina por encima de 300 mg/24 horas.
La “insuficiencia y deficiencia de vitamina D” generalmente se define como tener niveles de 25-hidroxivitamina D en suero por debajo de 30 ng/ml (equivalente a 75 nmol/l) (directrices de la Fundación Nacional del Riñón, NKF, Am. J. Kidney Dis. 42:S1-S202 (2003).
A menos que se indique de otra manera, “25-hidroxivitamina D2/25-hidroxiviatmina D3” como se usa en el presente documento se pretende que abarque 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxiviatmina D3 o una combinación de las mismas.
A menos que se indique de otra manera, “25-hidroxivitamina D” se pretende que se refiera a 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxiviatmina D3 colectivamente. Por ejemplo, un nivel en sangre ensayado de 25-hidroxivitamina D incluirá tanto 25-hidroxivitamina D2 como 25-hidroxiviatmina D3, si están presentes.
El término “suplemento de vitamina D2” como se usa en el presente documento se refiere a la 25-hidroxivitamina D2 que retiene su capacidad para reducir la toxicidad de vitamina D asociada con la administración de un suplemento de vitamina D3.
El término “suplemento de vitamina D3” como se usa en el presente documento se refiere a la 25-hidroxivitamina D3 que activa el receptor de vitamina D o que se puede convertir metabólicamente en un ser humano en un compuesto que activa el receptor de vitamina D.
También se entiende específicamente que cualquier valor numérico enumerado en el presente documento incluye todos los valores desde el valor menor hasta el valor mayor, es decir, se deben todas las combinaciones posibles de valores numéricos entre el valor más bajo y el valor más alto enumerados expresamente indicadas en esta solicitud. Por ejemplo si se indica un intervalo de concentración o un intervalo de efecto beneficioso como del 1% al 50%, se pretende que valores tales como del 2% al 40%, del 10% al 30% o del 1% al 3%, etc., se enumeren expresamente en esta especificación. Estos son solo ejemplos de lo que se pretende específicamente.
El Comité de Alimentación y Nutrición del Instituto de Medicina ha determinado que hay insuficientes datos científicos para establecer una cantidad diaria recomendada (CDR) para vitamina D. En su lugar, la ingesta recomendada se da como una ingesta adecuada (IA), que representa la ingesta diaria de vitamina D que debería mantener la salud del hueso y el metabolismo normal de calcio en personas sanas. Las IA generalmente se ajustan para cubrir o superar la cantidad necesaria para prevenir deficiencia en vitamina D, raquitismo u osteomalacia (o ≥ 11 ng/ml) en casi todos los miembros de un grupo de edad y sexo específicos. La IA para vitamina D se puede enumerar como microgramos (μg) o unidades internacionales (UI). La actividad biológica de 1 μg de vitamina D se ajusta como igual a 40 UI. Las IA para vitamina D para lactantes, niños y adultos se muestran a continuación en la tabla 1.
Tabla 1
- Edad
- Niños (μg/día) Hombres (μg/día) Mujeres (μg/día) Embarazo (μg/día) Lactancia (μg/día)
- Nacimiento a 13 años
- 5 (= 200 UI)
- 14 a 18 años
- 5 (= 200 UI) 5 (= 200 UI) 5 (= 200 UI) 5 (= 200 UI)
- 19 a 50 años
- 5 (= 200 UI) 5 (= 200 UI) 5 (= 200 UI) 5 (= 200 UI)
- 51 a 70 años
- 10 (= 400 UI) 10 (= 400 UI)
- 71 y más años
- 15 (= 600 UI) 15 (= 600 UI)
El comité de Alimentación y Nutrición del Instituto de Medicina ha ajustado el nivel de ingesta superior tolerable (UL) para vitamina D a 25 μg (1.000 UI) para lactantes de hasta 12 meses de edad y 50 μg (2.000 UI) para niños, adultos, mujeres embarazadas y lactantes. Generalmente, los UL se ajustan a la ingesta diaria máxima poco probable que produzca efectos secundarios en la salud para vitamina D. Las ingestas a largo plazo por encima del UL pueden aumentar el riesgo de efectos secundarios en la salud. Los UL para vitamina D para lactantes, niños y adultos se muestran a continuación en la tabla 2.
Tabla 2
- Edad
- Hombres (μg/día) Mujeres (μg/día) Embarazo (μg/día) Lactancia (μg/día)
- 0 a 12 meses
- 25 (= 1.000 UI) 25 (= 1.000 UI)
- 1 a 13 años
- 50 (= 2.000 UI) 50 (= 2.000 UI)
- 14 a 18 años
- 50 (= 2.000 UI) 50 (= 2.000 UI) 50 (= 2.000 UI) 50 (= 2.000 UI)
- 19 años y más
- 50 (= 2.000 UI) 50 (= 2.000 UI) 50 (= 2.000 UI) 50 (= 2.000 UI)
Otros informes indican que 95 μg/día (= 3800 UI) es la dosis mínima a la que se observan efectos secundarios.
Las composiciones y kits de la invención son útiles para el tratamiento de cualquier sujeto en necesidad de suplemento de vitamina D, bien profilácticamente para prevenir la insuficiencia o deficiencia de vitamina D, o terapéuticamente para reponer niveles bajos de vitamina 25(OH)D en suero al intervalo normal o por encima. Las composiciones de la invención también son útiles para prevenir o tratar hipertiroidismo secundario resultante de niveles bajos de vitamina D. En general, valores de 25(OH)D en suero menores de 5 ng/ml indican una deficiencia grave asociada con raquitismo y osteomalacia. Aunque se han sugerido 30 ng/ml como el extremo bajo del intervalo normal, investigaciones más recientes sugieren que los niveles de PTH y la absorción del calcio no se optimizan hasta que los niveles totales en suero de 25(OH)D alcanzan aproximadamente 40 ng/ml. [Véase también Vieth, R. Prog Biophys Mol Biol. Sep 2006; 92(1):26-32]. El término “sujeto” como se usa en el presente documento incluye seres humanos, mamíferos (por ejemplo, perros, gatos, roedores, ovejas, caballos, vacas, cabras), animales veterinarios y animales de zoológico.
Los pacientes en necesidad de suplementos de vitamina D incluyen sujetos sanos y sujetos con riesgo de insuficiencia o deficiencia de vitamina D, por ejemplo, sujetos con enfermedad renal crónica en estadio 1, 2, 3, 4 o 5; lactantes, niños y adultos que no beben leche enriquecida con vitamina D (por ejemplo, sujetos intolerantes a la lactosa, sujetos con alergia a la leche, vegetarianos que no consumen leche, y lactantes que maman); sujetos con raquitismo; sujetos con piel oscura (por ejemplo, en los EE UU, el 42% de las mujeres afroamericanas entre 15 y 49 años de edad tenían deficiencia en vitamina D comparadas con el 4% de las mujeres blancas); los mayores (que tienen una capacidad reducida para sintetizar vitamina D en la piel durante la exposición a la luz del sol y también es más probable que permanezcan en casa); adultos internados en asilos (que es más probable que permanezcan en el interior, incluyendo sujetos con enfermedad de Alzheimer o con enfermedades mentales); sujetos que se cubren toda la piel expuesta (tal como miembros de ciertas religiones o culturas); sujetos que siempre usan protector solar (por ejemplo, la aplicación de protector solar con un factor de protección solar (FPS) de 8 reduce la producción de vitamina D en un 95%, y FPS mayores pueden reducir adicionalmente la producción de vitamina D cutánea); sujetos con síndromes de malabsorción de grasa (incluyendo, pero no limitado a fibrosis quística, enfermedad hepática colestática, otras enfermedades hepáticas, enfermedad de la vesícula biliar, deficiencia enzimática pancreática, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad celiaca, o eliminación quirúrgica de parte o todo el estómago y/o intestinos); sujetos con enfermedad intestinal inflamatoria; sujetos con enfermedad de Crohn; sujetos que han tenido resecciones del intestino delgado; sujetos con enfermedad de las encías; sujetos que toman fármacos que aumentan el catabolismo de la vitamina D, incluyendo fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, carbamazepina y rifampina; sujetos que toman fármacos que reducen la absorción de vitamina D, incluyendo colestiramina, colestipol, orlistat, aceite mineral y sustitutos de grasas; sujetos que toman fármacos que inhiben la activación de vitamina D, incluyendo cetoconazol; sujetos que toman fármacos que disminuyen la absorción de calcio, incluyendo corticosteroides; sujetos con obesidad (la vitamina D depositada en almacenes de grasa corporal está menos biodisponible); sujetos con osteoporosis; y/o mujeres posmenopáusicas. Según el informe del Instituto de Medicina sobre las ingestas de referencia alimenticias para vitamina D, los datos de consumo de alimentos sugieren que las ingestas medianas de vitamina D tanto para mujeres jóvenes como mayores están por debajo de las recomendaciones actuales; los datos sugieren que más del 50% de las mujeres jóvenes y mayores no consumen
las cantidades recomendadas de vitamina D. Opcionalmente excluidos de los métodos de la invención están el tratamiento terapéutico de sujetos que padecen osteodistrofia renal (incluyendo osteomalacia y osteítis fibrosa quística).
En otros aspectos, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades sensibles a vitamina D, es decir, enfermedades en las que la vitamina D, 25(OH)D o vitamina D activa (por ejemplo, 1,25(OH)2D) previene el inicio o progreso de la enfermedad, o reduce los signos o síntomas de la enfermedad. Tales enfermedades sensibles a vitamina D incluyen cáncer (por ejemplo, cáncer de mama, pulmón, piel, melanoma, de colon, colorrectal, rectal, de próstata y hueso). Se ha observado que la 1,25(OH)2D induce la diferenciación celular y/o inhibe la proliferación celular in vitro para un número de células. Las enfermedades sensibles a vitamina D también incluyen enfermedades autoinmunes, por ejemplo, diabetes de tipo I, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, polimiositis, dermatomiositis, escleroderma, fibrosis, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto, rechazo a trasplante agudo o crónico, enfermedad del injerto contra el huésped aguda o crónica, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, eccema y psoriasis, dermatitis, incluyendo dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica y/o dermatitis crónica. Las enfermedades sensibles a vitamina D también incluyen otras enfermedades inflamatorias, por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, poliquistosis renal (PKD), síndrome de ovario poliquístico, pancreatitis, nefritis, hepatitis y/o infección. También se ha descrito que las enfermedades sensibles a vitamina D incluyen hipertensión y enfermedades cardiovasculares. Por tanto, la invención contempla el tratamiento profiláctico
o terapéutico de sujetos con riesgo de o que padecen enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, sujetos con ateroesclerosis, arterioesclerosis, arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia venosa periférica, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, isquemia cerebral, ictus, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, obesidad u otros trastornos de peso, trastornos lipídicos (por ejemplo, hiperlipidemia, dislipidemia incluyendo dislipidemia diabética asociada y dislipidemia mezcla, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, y HDL (lipoproteína de alta densidad) baja, trastornos metabólicos (por ejemplo, síndrome metabólico, diabetes mellitus de tipo II, diabetes mellitus de tipo I, hiperinsulinemia, tolerancia a glucosa alterada, resistencia a insulina, complicación diabética incluyendo neuropatía, nefropatía, retinopatía, úlcera de pie diabético y cataratas) y/o trombosis.
La invención incluye composiciones que comprenden formulaciones orales, intravenosas y tópicas de 25hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 y usos de administrar tales formulaciones para tratar insuficiencia y deficiencia de 25-hidroxivitamina D sin causar efectos secundarios serios asociados con el suplemento de vitamina D, es decir, toxicidad de vitamina D.
Las composiciones de la presente invención comprenden formulaciones farmacéuticas muy estables en las que se incorporan 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 para la administración oral diaria conveniente. Las composiciones divulgadas producen niveles en sangre sostenidos de 25-hidroxivitamina D con beneficios duales inesperados con la administración regular durante un periodo de tiempo prolongado de eficacia insuperada en restablecer la 25-hidroxivitamina D en sangre a niveles óptimos, y seguridad insuperada relativa a las formulaciones conocidas hasta ahora de vitamina D o 25-hidroxivitamina D.
En otra forma de realización de la invención, se pueden preparar formulaciones isotónicas estériles de 25hidroxivitamina D2 combinada con 25-hidroxivitamina D3 que son adecuadas para la administración intravenosa. Tales formulaciones se preparan disolviendo 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 en etanol absoluto, propilenglicol u otros solventes adecuados, y combinando las soluciones resultantes con tensioactivos, sales y conservantes en volúmenes apropiados de agua para inyección. Tales formulaciones se pueden administrar inmediatamente, o lentamente de jeringuillas a través de adaptadores heparinizados o añadiéndolas a volúmenes mayores de soluciones estériles (por ejemplo, solución salina) que se infusionan continuamente a lo largo del tiempo.
Las formas farmacéuticas también contienen adyuvantes, tal como adyuvantes conservantes o estabilizantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas o pueden contener más de uno de los compuestos especificados en el presente documento y en las reivindicaciones en mezcla.
Ventajosamente, las combinaciones del suplemento de vitamina D2 y el suplemento de vitamina D3 junto con otros agentes terapéuticos se pueden administrar por vía oral o intravenosa según las formas de realización descritas anteriormente en cantidades de dosificación de 1 a 200 μg al día, con las cantidades totales de dosis preferidas desde 5 a 100 μg al día. Si los compuestos de la presente invención se administran en combinación con otros agentes terapéuticos, las proporciones de cada uno de los compuestos en la combinación que se administra dependerán del estado de enfermedad particular que se aborda. Por ejemplo, se puede elegir administrar por vía oral el suplemento de vitamina D2 y el suplemento de vitamina D3 con una o más sales de calcio (pretendidas como un suplemento de calcio o aglutinante de fosforo alimenticio), bifosfonatos, calcimiméticos, ácido nicotínico, hierro, aglutinantes de fosfato, esteroles de vitamina D activa, agentes de control glucémico y de hipertensión, y varios agentes antineoplásicos. Además, se puede elegir administrar por vía intravenosa 25-hidroxivitamina D2 y 25hidroxivitamina D3, o 25-hidroxivitamina D2 y colecalciferol o 25-hidroxivitamina D3 y ergocalciferol, con esteroles de vitamina D activa, agentes de control glucémico y de hipertensión, y varios agentes antineoplásicos. En la práctica,
se usan dosis mayores de los compuestos de la presente invención donde el fin deseado es el tratamiento terapéutico de un estado de enfermedad, mientras que generalmente se usan dosis menores para fines profilácticos, entendiéndose que la dosis específica administrada en cualquier caso determinado se ajustará según los compuestos específicos que se administran, la enfermedad que se trata, el estado del sujeto y otros hechos médicos relevantes que pueden modificar la actividad del fármaco o la respuesta del sujeto, como saben bien los expertos en la materia.
La inclusión de una combinación del suplemento de vitamina D3 y el suplemento de vitamina D2 en los sistemas de administración descritos permite que las formulaciones resultantes sean útiles en apoyar de forma segura los sistemas endocrinos tanto de vitamina D3 como de vitamina D2. Los suplementos de vitamina D orales actualmente disponibles y las formulaciones de 25-hidroxivitamina D3 previamente comercializadas han apoyado solo uno o el otro sistema.
Ejemplo 1
La coadministración de varias combinaciones de 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2 alivia la toxicidad observada por el tratamiento con 25-hidroxivitamina D3 sola.
Para examinar la reducción de la toxicidad asociada con la coadministración de 25-hidroxivitamina D3 con 25hidroxivitamina D2 comparada con 25-hidroxivitamina D3 sola, 90 ratas Sprague-Dawley macho se tratan por vía intravenosa durante cinco días consecutivos con varias combinaciones de 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2. Un día antes del inicio del estudio, las ratas se seleccionan al azar, se asignan a grupos y se tratan como sigue en la tabla 3:
Tabla 3
- Grupo
- Dosis de 25hidroxivitamina D2 (μg/kg) Dosis de 25hidroxivitamina D3 (μg/kg) Número de animales/ sexo Volumen de dosis (ml/kg) Frecuencia de dosis Tiempo de muestreo de sangre (h)
- 1
- 0 0 6 machos 0,8 una vez al día durante 5 días, i.v. Predosis, 24 h (día 2) y 120 h (día 6)
- 2
- 0,1 0
- 3
- 0,3 0
- 4
- 1,6 0
- 5
- 6 0
- 6
- 0 0,3
- 7
- 0,1 0,3
- 8
- 0,3 0,3
- 9
- 1,6 0,3
- 10
- 6 0,3
- 11
- 0 6
- 12
- 0,1 6
- 13
- 0,3 6
- 14
- 1,6 6
- 15
- 6 6
Para cada tratamiento diario de cada animal, el material apropiado se administró por vía i.v. Los tratamientos diarios se realizaron en un intervalo de 3 horas en cada día. El primer día de tratamiento (predosis) y en los puntos temporales de 24 horas el día 2 antes de la administración de la segunda dosis (siendo 0 el tiempo de la primera inyección), se recogió sangre (~1 ml) del catéter en la vena yugular de los animales en el grupo 1 a 15 en tubos sin esterilizar. Se separó el suero, se transfirió a tubos nuevos que se congelaron inmediatamente a aproximadamente 80ºC. Antes del sacrificio de todos los animales a las 120 horas el día 6 se recogió sangre (~2 ml) en tubos sin esterilizar del catéter de la vena yugular de todos los animales. Se separó el suero, se transfirió a tubos nuevos que se congelaron inmediatamente a aproximadamente -80ºC. Además, el día 6 a las 120 horas (24 horas después de la última dosis), todos los animales se sacrificaron por inhalación de dióxido de carbono, se recogió el sangrado total mediante punción cardiaca. La sangre se colocó en tubos sin esterilizar (es decir, de tapón rojo). Se separó el suero, se transfirió a tubos nuevos (alícuotas de 1 ml) y se congeló inmediatamente a aproximadamente -80ºC. Todos los animales se sometieron después a necropsia. Para evitar cambio autolíticos, el examen por necropsia de los cuerpos se realizó lo antes posible. Para cada animal, la necropsia consistió en un examen externo, incluyendo referencia a todas las lesiones clínicas registradas, así como exámenes internos “abreviados”.
Se determinó la concentración de 25-hidroxivitamina D total a las 120 horas después de la dosis inicial en muestras de suero usando un método cromatográfico líquido de alta resolución usando detección por espectrometría de masas en tándem. El método se utilizó para determinar las concentraciones individuales de 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2 en suero y el total se determinó como la suma de las concentraciones. A las 24 horas después de la dosis final, se analizaron los cambios en los niveles de 25-hidroxivitamina D3, 25-hidroxivitamina D2 y sus
metabolitos en el suero recogido de los animales.
Se midió la inducción de CYP24 en el riñón como sigue: se cortó un octavo (1/8) del riñón y se homogenizó para aislamiento de ARN usando el método de TRIzol. Después de la síntesis de ADNc, se evaluaron los niveles del ARNm de Cyp24 y se normalizaron al ARNm de Gapdh, usando una sonda específica de CYP24 mediante RT-PCR en tiempo real.
La figura 1, niveles de 25-hidroxivitamina D, muestra la subida en 25-hidroxivitamina D total en suero cuando a las ratas se les administra bien 25-hidroxivitamina D3 bien sola o en combinación con la dosificación indicada, a diario durante un periodo de 5 días.
La tabla 4, mostrada a continuación, indica los resultados observados tras la necropsia macroscópica de los animales después del estudio de dosificación de 5 días. Se observaron signos graves de toxicidad (sangre en los pulmones) solo en el grupo de animales que recibieron la dosis más alta de 25-hidroxivitamina D3 (6 μg/kg) sola.
Tabla 4
- Grupo
- 25-hidroxivitamina D2 (μg/kg) 25-hidroxivitamina D3 (μg/kg) Resultados de necropsia macroscópica
- 1
- 0 0 Ninguno
- 2
- 0,1 0 Ninguno
- 3
- 0,3 0 Ninguno
- 4
- 1,6 0 Ninguno
- 5
- 6 0 Ninguno
- 6
- 0 0,3 Ninguno
- 7
- 0,1 0,3 Ninguno
- 8
- 0,3 0,3 Ninguno
- 9
- 1,6 0,3 Ninguno
- 10
- 6 0,3 Ninguno
- 11
- 0 6 4/6 animales tenían sangre en el pulmón
- 12
- 0,1 6 Ninguno
- 13
- 0,3 6 Ninguno
- 14
- 1,6 6 Ninguno
- 15
- 6 6 Ninguno
La figura 2, niveles de calcio en suero, muestra que el nivel más alto alcanzado de calcio en suero se observó en el grupo 11, que recibió 6 μg/kg de 25-hidroxivitamina D3 sola. Estos animales también padecían signos de toxicidad tras la necropsia macroscópica. La toxicidad se redujo o eliminó mediante la coadministración de 25-hidroxivitamina D2, incluso cuando los niveles de dosificación de 25-hidroxivitamina D totales superaban 6 μg/kg.
Los resultados de este estudio indican que la toxicidad asociada con la dosificación de 25-hidroxivitamina D3, incluyendo la subida en el calcio en suero, se puede reducir o eliminar mediante la coadministración de 25hidroxivitamina D2. Incluso una pequeña proporción (1:60) de 25-hidroxivitamina D2 añadida puede reducir significativamente las subidas del calcio en suero producidas por 25-hidroxivitamina D3. En el ejemplo más extremo, los animales a los que se administró 6 μg/kg de 25-hidroxivitamina D3 durante un periodo de tratamiento de 5 días mostraron hipercalcemia con 4 de 6 animales tratados que mostraron sangre en el tejido pulmonar tras la necropsia. Sorprendentemente, si a los animales se les coadministraba 0,1 μg/kg de 25-hidroxivitamina D3 con 6 μg/kg de 25hidroxivitamina D2, los niveles de calcio en suero se aproximaron a normales y los animales no mostraron ningún signo de toxicidad. El beneficio de la seguridad se mantuvo incluso cuando a los animales se les administró una cantidad total de 25-hidroxivitamina D que era el doble de la cantidad de 25-hidroxivitamina D3 que indujo la toxicidad (6 μg/kg/día de 25-hidroxivitamina D3 y 6 μg/kg/día de 25-hidroxivitamina D2). Estos estudios demuestran la utilidad de 25-hidroxivitamina D2 como un agente protector en la terapia de 25-hidroxivitamina D3.
Los datos en la figura 3 indican que la coadministración de 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2 produce un aumento menor de CYP24 comparado con la administración de 25-hidroxivitamina D3 sola. Por tanto, los datos sugieren que la coadministración de 25-hidroxivitamina D3 junto con 25-hidroxivitamina D2 puede elevar más eficazmente los niveles en suero de 25-hidroxivitamina D que la administración de cualquiera sola.
Ejemplo 2
Otro estudio de la coadministración de varias combinaciones de 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2 alivia la toxicidad observada por el tratamiento con 25-hidroxivitamina D3 sola.
Se llevó a cabo otro estudio para evaluar los efectos de la coadministración de 25-hidroxivitamina D3 con 25
Tabla 5
hidroxivitamina D2 comparada con 25-hidroxivitamina D3 sola en 102 ratas Sprague-Dawley macho. Las ratas de aproximadamente 3 días de edad, aproximadamente 175-250 g de peso, se dividieron en grupos de seis machos cada uno. A los grupos se les administraron varios combinaciones de 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2 por vía intravenosa (o el mismo volumen de vehículo control) una vez al día a través de un catéter en la vena yugular, durante cinco días consecutivos, según la tabla 5 a continuación.
- Grupo de tratamiento (μg/kg)
- Número de animales/ sexo Rata Volumen de dosis (ml/kg) Frecuencia de dosificación
- 1. Vehículo
- 6 machos Normal con un catéter en la vena yugular 0,8 Una vez al día durante 5 días, i.v, a través del catéter de la vena yugular
- 2. 25-hidroxivitamina D3 (4)
- 3. 25-hidroxivitamina D3 (8)
- 4. 25-hidroxivitamina D3 (4) + 25-hidroxivitamina D2 (0,2)
- 5. 25-hidroxivitamina D3 (4) + 25-hidroxivitamina D2 (0,4)
- 6. 25-hidroxivitamina D3 (4) + 25-hidroxivitamina D2 (0,8)
- 7. 25-hidroxivitamina D3 (4) + 25-hidroxivitamina D2 (1,6)
- 8. 25-hidroxivitamina D3 (4) + 25-hidroxivitamina D2 (2,4)
- 9. 25-hidroxivitamina D3 (4) + 25-hidroxivitamina D2 (3)
- 10. 25-hidroxivitamina D3 (4) + 25-hidroxivitamina D2 (4)
- 11. 25-hidroxivitamina D3 (8) + 25-hidroxivitamina D2 (0,4)
- 12. 25-hidroxivitamina D3 (8) + 25-hidroxivitamina D2 (0,8)
- 13. 25-hidroxivitamina D3 (8) + 25-hidroxivitamina D2 (1,6)
- 14. 25-hidroxivitamina D3 (8) + 25-hidroxivitamina D2 (3,2)
- 15. 25-hidroxivitamina D3 (8) + 25-hidroxivitamina D2 (4,8)
- 16. 25-hidroxivitamina D3 (8) + 25-hidroxivitamina D2 (6)
- 17. 25-hidroxivitamina D3 (8) + 25-hidroxivitamina D2 (8)
La dosificación se llevó a cabo en momentos similares cada día, en un intervalo de tres horas del tiempo de la última dosis. Se recogió sangre el día 0 (el primer día de tratamiento) para análisis, y los animales se controlaron dos veces al día. Los animales de todos los grupos se sacrificaron el día 5, 24 horas después de la última dosis, y se recogió sangre por punción cardiaca. Todas las ratas se sometieron a necropsia abreviada.
Los niveles de calcio en suero de las ratas el día 5 de tratamiento se muestran en la figura 6 y confirman los datos descritos anteriormente para el ejemplo 1. Por ejemplo, dosis de 4 μg/kg u 8 μg/kg de 25-hidroxivitamina D3 sola produjeron hipercalcemia, mientras que una dosis combinada de 8 μg/kg y 8 μg/kg de 25-hidroxivitamina D3 y 25hidroxivitamina D2 produjo niveles normales de calcio en suero, lo que indica que la inclusión de la 25hidroxivitamina D2 fue capaz de aliviar la toxicidad asociada con la 25-hidroxivitamina D3.
Ejemplo 3
Estudio de eficacia y seguridad en pacientes de cáncer de próstata avanzado tratados con formulaciones de altas dosis de hormona de vitamina D.
Se examina la eficacia y seguridad de una preparación oral de 25-hidroxivitamina D2 en un estudio de 3 meses de pacientes con cáncer de próstata avanzado que se tratan con calcitriol de alta dosis una vez a la semana. Para este estudio, se formuló 25-hidroxivitamina D2 en cápsulas de gelatina blanda. Cuarenta pacientes con cáncer de próstata avanzado sometidos a tratamiento de altas dosis de calcitriol y Docetaxel se dividieron en dos grupos iguales. Junto con las dosis semanales de calcitriol, el grupo #1 recibe entre 2-20 μg de 25-hidroxivitamina D2, mientras que el grupo #2 recibe placebo. Antes de la inscripción, todos los sujetos proporcionaron dos muestras de sangre de la mañana en ayunas, separadas por al menos una semana, para establecer valores basales pretratamiento de calcio en suero, PTH intacta en plasma y 25-hidroxivitamina D en suero. Se obtienen muestras adicionales de sangre en ayunas y muestras de orina de 24 horas de cada sujeto 24 horas después de la administración semanal de calcitriol para la determinación de calcio en suero y 25-hidroxivitamina D en suero. A lo largo del estudio, todos los sujetos se adhirieron a una ingesta diaria de aproximadamente 1.000 a 1.500 mg de calcio elemental (de dietas autoseleccionadas y suplementos de calcio, según la necesidad) bajo la orientación continua de un dietista. Al final del estudio, los datos de laboratorio se analizan por grupo de tratamiento y por formulación de prueba después de la corrección apropiada para los valores basales. Se espera que todos los grupos tengan valores basales medios comparables para 25-hidroxivitamina D en suero (intervalo: 10,7 a 20,9 ng/ml) y calcio en suero (intervalo: 8,72 a 9,31 mg/dl). Se espera observar valores medios de laboratorio aumentados para calcio en suero en el grupo de placebo (control) durante el curso del estudio, sin embargo, se espera observar cambios mucho menores en los niveles de calcio en suero (por ejemplo, sin cambio o aumento reducido) en el grupo de tratamiento. Se espera que los sujetos en el grupo de tratamiento que reciben 25-hidroxivitamina D2 muestren niveles progresivamente crecientes en suero de 25-hidrovitamina D durante los primeros 2-3 meses de dosificación, alcanzado niveles de
estado estacionario después de ello. Se espera que los episodios de hipercalcemia, definida como calcio en suero por encima de 10,2 mg/dl, se observen más frecuentemente en el grupo de placebo que en el grupo de tratamiento. Se espera que los datos de este estudio demuestren que la subida en el calcio en suero en el tratamiento de pacientes de cáncer de próstata con dosis altas de calcitriol se puede controlar o aliviar del todo añadiendo 25hidroxivitamina D2 a la pauta de tratamiento.
Ejemplo 4
Estudio de eficacia y seguridad en pacientes con enfermedad renal en estadio final que muestran deficiencia en vitamina D.
Se examinan la eficacia y seguridad de una combinación intravenosa de 25-hidroxivitamina D3/25-hidroxivitamina D2 en restablecer la 25-hidroxivitamina D a niveles óptimos (> 30 ng/ml) en un estudio de 3 meses de pacientes con enfermedad renal en estadio final (ESRD) que requieren hemodiálisis regular y diagnosticados con insuficiencia de vitamina D. Las formulaciones examinadas en este estudio son soluciones acuosas isotónicas y estériles que contienen bien 20 μg de 25-hidroxivitamina D3 sola (preparación de prueba #1) o en combinación con 10 μg de 25hidroxivitamina D2 (preparación de prueba #2). Un total de 75 sujetos sanos blancos, asiáticos, hispanos y afroamericanos participan en este estudio, todos ellos llevan al menos 4 meses en hemodiálisis regular y tienen niveles de 25-hidroxivitamina D en suero por debajo de 15 ng/ml. Antes de la inscripción, todos los sujetos proporcionan dos muestras de sangre de la mañana en ayunas, separadas por al menos una semana, para establecer valores basales pretratamiento de calcio en suero, PTH intacta en plasma y 25-hidroxivitamina D en suero. En la mañana del día 1, los sujetos se asignan al azar a uno de tres grupos de tratamiento, y empiezan a dosificarse tres veces a la semana con la preparación de prueba #1 o #2 o con un placebo coincidente. Todas las dosificaciones se producen durante sesiones de hemodiálisis regularmente planificadas y se logra mediante inyección gradual (durante un periodo de 1 a 5 minutos) en la sangre que sale de la máquina de hemodiálisis. Se obtienen muestras adicionales de sangre en ayunas y muestras de orina de 24 horas de cada sujeto a intervalos trimestrales para la determinación de calcio en suero, PTH intacta en plasma y 25-hidroxivitamina D en suero. A lo largo de todo el estudio, todos los sujetos se adhirieron a una ingesta diaria de aproximadamente 1.000 a 1.500 mg de calcio elemental (de dietas autoseleccionadas y suplementos de calcio, según la necesidad) bajo la orientación continua de un dietista. Al final del estudio, los datos de laboratorio se analizan por grupo de tratamiento y por formulación de prueba después de la corrección apropiada para los valores basales. Se espera que todos los grupos tengan valores basales medios comparables para 25-hidroxivitamina D en suero (intervalo: 10,7 a 11,9 ng/ml), PTH intacta en plasma (intervalo: 45,3 a 52,1 pg/ml) y calcio en suero (intervalo: 8,72 a 9,31 mg/dl). No se espera observar cambios significativos en ninguno de los valores medios de laboratorio en el grupo de placebo (control) durante el curso del estudio. Se espera que lo sujetos en ambos grupos de tratamiento que reciben 25hidroxivitamina D3 sola o la combinación 25-hidroxivitamina D3/25-hidroxivitamina D2 muestren niveles progresivamente aumentados de 25-hidroxivitamina D en suero durante los primeros 3 meses de dosificación, alcanzando niveles de estado estacionario después de ello. Se espera que el calcio medio en suero aumente significativamente del nivel basal en el grupo de tratamiento que recibe 25-hidroxivitamina D3, y se espera que sea significativamente más alto que el observado en el grupo de placebo. Se espera que los sujetos en el grupo de tratamiento que recibe la combinación 25-hidroxivitamina D3/25-hidroxivitamina D2 muestren niveles de calcio en suero significativamente menores que los observados para grupo de tratamiento de 25-hidroxivitamina D3 sola pero no significativamente diferentes de los observados en el grupo de placebo. Se espera que los episodios de hipercalcemia, definida como calcio en suero por encima de 10,2 mg/dl, se observen más frecuentemente en el grupo de tratamiento que recibe solo 25-hidroxivitamina D3. Se espera que los datos de este estudio demuestren que la formulación intravenosa de 25-hidroxivitamina D3 combinada con 25-hidroxivitamina D2 es igual o más eficaz en aumentar la 25-hidroxivitamina D en suero que la compuesta de 25-hidroxivitamina D3 sola sin producir aumento significativo de los niveles de calcio en suero. Se espera que las conclusiones de este estudio apoyen que combinar 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2 es la vía segura para aumentar los niveles de 25-hidroxivitamina D en suero.
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Un medicamento que comprende un suplemento de vitamina D3 y un suplemento de vitamina D2 para sucoadministración a un sujeto para su uso en el tratamiento de dicho sujeto, en donde el suplemento de 5 vitamina D3 es 25-hidroxivitamina D3 y en donde el suplemento de vitamina D2 es 25-hidroxivitamina D2.
- 2. Un medicamento que comprende un suplemento de vitamina D3 para su uso en el tratamiento de un sujeto, en donde el suplemento de vitamina D3 es para la coadministración a un sujeto con un suplemento de vitamina D2, en donde el suplemento de vitamina D3 es 25-hidroxivitamina D3 y en donde el suplemento de vitamina D2 es 25-hidroxivitamina D2, y en donde la coadministración implica que los dos suplementos se administran de una manera que permite que ambos ejerzan sus respectivos efectos farmacológicos durante un periodo de tiempo solapante, y por tanto implica la administración de los suplementos bien (a) al mismo tiempo o (b) a tiempos diferentes durante un curso de tratamiento pero administrándose un suplemento mientras que el otro suplemento, o al menos uno de sus productos metabólicos, es detectable en suero.
- 3. Un medicamento que comprende un suplemento de vitamina D2 para su uso en el tratamiento de un sujeto, en donde el suplemento de vitamina D2 es para la coadministración a un sujeto con un suplemento de vitamina D3, en donde el suplemento de vitamina D3 es 25-hidroxivitamina D3 y en donde el suplemento de vitamina D2 es 25-hidroxivitamina D2, y en donde la coadministración implica que los dos suplementos se administran de una manera que permite que ambos ejerzan sus respectivos efectos farmacológicos durante un periodo de tiempo solapante, y por tanto implica la administración de los suplementos bien (a) al mismo tiempo o (b) a tiempos diferentes durante un curso de tratamiento pero administrándose un suplemento mientras que el otro suplemento, o al menos uno de sus productos metabólicos, es detectable en suero.25 4. El medicamento para su uso de la reivindicación 1, 2 o 3, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del suplemento de vitamina D3 y administrar el suplemento de vitamina D2 en una cantidad eficaz para reducir la toxicidad de la vitamina D.
- 5. El medicamento para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relación del suplemento de vitamina D3 respecto al suplemento de vitamina D2 está en un intervalo de 100:1 a 1:20, en donde opcionalmente la relación del suplemento de vitamina D3 respecto al suplemento de vitamina D2 es al menos 1:1, tal como al menos 1,5:1, o al menos 2:1.
- 6. El medicamento para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la 35 administración es de 25-hidroxivitamina D3 en una cantidad mayor de 2 μg/kg/día.
- 7. El medicamento para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el suplemento de vitamina D3 y el suplemento de vitamina D2 se administran a las 6 horas uno de otro; en donde opcionalmente la administración implica (i) primero administrar el suplemento de vitamina D3 y después administrar el suplemento de vitamina D2 a un tiempo donde bien el suplemento de vitamina D3 o un producto metabólico del mismo es detectable en suero; o (ii) primero administrar el suplemento de vitamina D2 y después administrar el suplemento de vitamina D3 a un tiempo donde bien el suplemento de vitamina D2 o un producto metabólico del mismo es detectable en suero.45 8. El medicamento para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde
- (a)
- la administración de dichos suplementos de vitamina D es a un paciente diagnosticado con insuficiencia y/o deficiencia de vitamina D; y/o
- (b)
- la administración de dichos suplementos de vitamina D es en una cantidad suficiente para aumentar y/o mantener el nivel de 25-hidroxivitamina D en suero del sujeto a al menos 30 ng/ml.
- 9. El medicamento para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el sujeto es un ser humano.55 10. Una composición, que comprende una forma farmacéutica unitaria que comprende un suplemento de vitamina D3 que es 25-hidroxivitamina D3 en una cantidad de más de 50 μg, un suplemento de vitamina D2 que es 25hidroxivitamina D2, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
-
- 11.
- La composición de la reivindicación 10, en donde el suplemento de vitamina D2 está presente en una cantidad eficaz para reducir la toxicidad de la vitamina D.
-
- 12.
- La composición según cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11 en donde la relación del suplemento de vitamina D3 respecto al suplemento de vitamina D2 está en un intervalo de 100:1 a 1:20.
65 13. La composición según la reivindicación 12, en donde la relación del suplemento de vitamina D3 respecto al suplemento de vitamina D2 es al menos 1:1, tal como al menos 1,5:1, o al menos 2:1. - 14. Un kit que comprende al menos uno de un suplemento de vitamina D3 y un suplemento de vitamina D2 e instrucciones para coadministrar los suplementos a un sujeto, en donde el suplemento de vitamina D3 es 25hidroxivitamina D3 y en donde el suplemento de vitamina D2 es 25-hidroxivitamina D2.
- 15. El kit según la reivindicación 14, en donde:(a) el kit comprende además instrucciones para administrar los suplementos a un sujeto humano; y/o(b) el kit comprende además instrucciones para administrar los suplementos a un paciente diagnosticado 10 con insuficiencia y/o deficiencia de vitamina D; y/o(c) al menos uno de los suplementos está en una forma farmacéutica unitaria.
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