JPH04198129A

JPH04198129A - 活性型ビタミンｄ↓３類含有組成物

Info

Publication number: JPH04198129A
Application number: JP2332013A
Authority: JP
Inventors: Shinya Okumura; 真也奥村; Masahiro Ariyoshi; 有吉　正博; Takeshi Noguchi; 野口　豪
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-11-28
Filing date: 1990-11-28
Publication date: 1992-07-17
Also published as: AU8096591A; WO1992009271A1; EP0559645A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、活性型ビタミンＤ３類を含有する組成物に関
する。更に詳細には、賦形剤としてヒドロキシプロピル
メチルセルロースを用いたことを特徴とする活性型ビタ
ミンＤ３類含有組成物に関する。

〔従来技術〕

一般に、活性型ビタミンＤ３類は熱や光に対して不安定
であり、かつ酸化され易いため、製剤化に当たっては安
定化の工夫が必要である。

従来、活性型ビタミンＤ、類の安定化方法として、胆汁
酸類との包接化合物を形成させる方法（特開昭５５−６
９５６２号公報）、コレステロール類と複合体を形成さ
せる方法（特開昭５７−４０４６１号公報）、ポリビニ
ルピロリドン中に分散させる方法（特開昭５８−２０６
５３３号公報）等か知られている。

しかし、これらの方法では、活性型ビタミンＤ、類と胆
汁酸類またはコレステロール類またはポリビニルピロリ
ドンとを、両者が溶解しうる溶媒、例えばエタノール、
メタノール、プロパツール等のアルコール溶媒に溶解さ
せ、その後溶媒を減圧留去することによって組成物を得
ていることから、減圧留去の際に、一部分が樹脂化して
しまったり、取り出して粉砕する際に粒度がそろいにく
い等の問題があった。

そこで、この取扱い上の問題を解決する方法として、活
性型ビタミンＤ、類を溶解した溶液中に、有機溶媒に対
して難溶性の賦形剤を懸濁させた後、適当な方法で有機
溶媒を留去する技術か開示されている（特開昭５９−１
５５３０９号公報）。

しかし、上記組成物にあっては、製法上の問題から内層
は有機溶媒難溶性賦形剤に限定されており、また有機溶
媒易溶性賦形剤からなる外層を形成させるために多量の
有機溶媒を使用することから、乾燥に多くのエネルギー
を必要としていた。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、活性型ビタミンＤ３類の安定化が図ら
れ、かつ取扱い易さも改善された活性型ビタミンＤ３類
の固形製剤用組成物を、簡便な方法によって提供するこ
とにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、活性型ビタミンＤ３類の安定化を図ると
共に、含量が均一で、取扱い易い固形製剤用組成物を得
ることを目的として検討した。その結果、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと略称する）
に、活性型ビタミンＤ３類と有機溶媒易溶性高分子を付
着せしめてなる活性型ビタミンＤ、類含有組成物が、こ
の目的を達成しうろことを見い出した。

本発明で用いられる有機溶媒易溶性高分子としては、ポ
リビニルピロリドン（以下、ＰＶＰと略記する）　、Ｈ
ＰＭＣなどが挙げられる。

本発明の活性型ビタミンＤ３類とは、ｌα位および／ま
たは２５位が水酸化されたビタミンＤ２類であり、たと
えば１α−ヒドロキシコレカルシフェロール、２５−ヒ
ドロキシコレカルシフェロール、１α、２５−ジヒドロ
キシコレカルシフェロール、２６，２６，２６，２７，
２７．２７−ヘキサフルオロ−１α、２５−ジヒドロキ
シコレカルシフェロール（以下、ＳＴ−６３０と略称す
る）、１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール
、２４．２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール、１
α−ヒドロキシコレカルシフェロール、ｌα、２５−ジ
ヒドロキシ−２６，２７−シメチルコレカルシフエロー
ル、Ｉα−ヒドロキシ−２６，２７−シメチルコレカル
シフエロール、２５−ヒドロキシ−２６，２７−シメチ
ルコレカルシフエロール、１α、２５−ジヒドロキシ−
２４，２４−ジフルオロ−２６，２７−シメチルコレカ
ルシフエロール、ｌα、２５−ジヒドロキシ−２６，２
７−ジニチルコレカルシフエロール、２５−ヒドロキシ
−２６，２７−シメチルコレカルシフエロール、２５−
ヒドロキシ−２６，２６，２６，２７，２７，２７−へ
キサフルオロカルシフェロール、２５−ヒドロキシ−２
６，２６゜２６．２７，２７．２７−ヘキサフルオロエ
ビカルシフェロール、１α、２５−ジヒドロキン−２４
，２４−ジフルオロホモコレカルシフェロール、ｌα、
２５−ジヒドロキンコレカルシフェロール−２６，２３
−ラクトン、１α、２５−ジヒドロキジー２２−オキサ
コレカルシフェロール、１α−ヒドロキシ−２２−オキ
サコレカルシフェロールあるいはこれらに相当するエル
ゴカルシフェロールなどかあげられる。

本発明の固形製剤組成物に用いられる賦形剤としてのＨ
ＰＭＣの配合量は、５０〜９９．９重量％であり、好ま
しくは６５〜９９．９重量％である。また有機溶媒易溶
性高分子の配合量は、０．１〜５０重Ｉ％であり、好ま
しくは０．１〜３５重量％である本発明の組成物は、Ｈ
ＰＭＣを、活性型ビタミンＤ２類と有機溶媒易溶性高分
子が溶解したアルコール性溶液を用いて調製することに
より得られる。用いるアルコール性溶媒としては、たと
えば２０％以下の水を含有するエタノールがあげられる
。

その際、ＨＰＭＣは賦形剤として働くが、これまてＨＰ
ＭＣを湿式造粒に於て単独の賦形剤として使用した例は
見あたらない。その理由としては、ＨＰＭＣは膜形成性
が強いために、ＨＰＭＣか溶解する溶媒を用いて造粒す
ると、取り出す作業やその後の粉砕がしにくいと考えら
れていたためと思われる。

本発明の組成物の調製に当たっては、ＨＰＭＣが溶解す
るアルコール性溶液を用いているが、これにより、調製
時に核となるＨＰＭＣ粒子の表面か溶解し、活性型ビタ
ミンＤ３類が内部に取り込まれることから、−層の安定
化が図れる。

このようにして、得られる組成物は、そのままあるいは
必要に応して他の公知の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤
、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤
、矯味矯臭剤、界面活性剤などと混合して、薬剤とする
ことが出来る。

賦形剤としては、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロー
ス、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、酸化チタ
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリエチレン
グリコールなどが挙げられる。

崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、
カルボキンメチルセルロースカルシウム、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリ
ウム・Ａ型（アクチゾル）、デンプン、結晶セルロース
、ヒドロキンプロピルスターチ、部分アルファー化デン
プンなとか挙げられる。

結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース
、セラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビ
ニルアルコール、プルランなどが挙げられる。

滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油
、ショ糖脂肪酸エステルなとか挙げられる。

抗酸化剤としては、例えばジブチルヒドロキシトルエン
（ＢＩＴ）：没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニ
ソール（ＢＨＡ）　、α−トコフェロール、クエン酸な
どが挙けられる。

コーティング剤としては、例えばＨＰＭＣ，ヒドロキシ
プロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
、ポリビニルアセクールジエチルアミノアセテート、ア
ミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メ
タアクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメ
リテート（ＣＡＴ）　、ポリビニルアセテートフタレー
トなどが挙げられる。

着色剤としては、例えばタール色素、酸化チタンなどが
挙げられる。

矯味矯臭剤としては、例えばクエン酸、アジピン酸、ア
スコルビン酸、メントールなどが挙げられる。

界面活性剤としては、例えばモノステアリン酸グリセリ
ン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウ
ロマクロゴール、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ
る。

本発明の固形製剤組成物は、通常の湿式造粒法によって
製造できるか、好ましくは活性型ビタミンＤ３類と有機
溶媒易溶性高分子が溶解したアルコール性溶液を噴霧し
ながら、同時に乾燥出来る装置を用いて製造する。例え
ば流動層型、転勤流動型、遠心流動型、真空型の機械で
ある。

以下に、実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。

実施例ＩＨＰＭＣ２９１０（以下、Ｔ（、−５Ｒと略称する）５
００ｇを５Ｔ−６３０５■、Ｂ　Ｈ７１２，５ｇ、ＰＶ
Ｐ　　Ｋ２Ｏ１２５ｇを９０％エタノール１８７．５　
ｇに溶解した液を用いて攪拌造粒機により攪拌造粒し、
乾燥後粉砕して組成物を得た。

この組成物をガラス瓶に入れて密栓し、４０°Ｃに保存
してＳＴ−６３０の安定性を調べた。５Ｔ−６３０の残
存率の経時変化を表１に示す。

尚、対照は乳鉢中で、乳糖５０ｇに５Ｔ−６３０のエタ
ノール溶液（濃度１００ｕ　ｇ／ｍｊ’）　　５＋ｎｌ
を加えて混合し、十分乾燥した組成物である。

対照物中では、ＳＴ−６３０の急速な分解が起こるのに
対して、本発明により得られた組成物中では、ＳＴ−６
３０は長時間にわたり安定であることか判る。

実施例２ＴＣ−５Ｒ５００ｇを、５Ｔ−６３０５■、ＢＨ７１２
，５ｇ、　ＴＣ−５Ｒ１２５ｇを９０％エタノール　１
８７．５　ｇに溶解した液を用いて攪拌造粒し、乾燥後
粉砕して組成物を得た。

実施例３ＴＣ−５Ｒ５００ｇを、５Ｔ−６３０５■、ＢＩＴ１２
．５ｇ、ＰＶＰ　　Ｋ３０　１２５　ｇをエタノール５
００ｇに溶解した液を用いて攪拌造粒し、乾燥後粉砕し
て組成物を得た。

この組成物１２７．５　ｇとマンニット８６７．５ｇ、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇを十分
に混合し、精製水４５０ｇを加えて攪拌造粒し、乾燥後
粉砕して打錠用の粉末を得た。得られた打錠用粉末にス
テアリン酸マグネシウム５ｇを加えて打錠し、直径７−
１重量１．２０■、５Ｔ−６３０を約０．１ｇｇ含有す
る錠剤を得た。

この錠剤をカラス瓶に入れて密栓し、４０°Ｃに保存し
てＳＴ−６３０の安定性を調べた。５Ｔ−６３０の残存
率の経時変化を表２に示す。

本発明の組成物を用いて作られた錠剤中では、５Ｔ−６
３０は長時間にわたって安定であることか判る。

表　　１

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースに、活性型
ビタミンＤ＿３類と有機溶媒易溶性高分子を付着せしめ
てなる活性型ビタミンＤ＿３類含有組成物。
（２）有機溶媒易溶性高分子が、ポリビニルピロリドン
またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求
項１記載の活性型ビタミンＤ＿３類含有組成物。
（３）活性型ビタミンＤ＿３類が、２６，２６，２６，
２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒ
ドロキシコレカルシフェロールである請求項１または２
記載の活性型ビタミンＤ＿３類含有組成物。
（４）アルコール性溶媒を用いることを特徴とする請求
項１、２または３記載の活性型ビタミンＤ＿３類含有組
成物の調製方法。
（５）アルコール性溶媒として、２０％以下の水を含有
するエタノールを用いることを特徴とする請求項４記載
の調製方法。