JP2845342B2 - ビタミンｄ▲下３▼誘導体含有固形製剤組成物 - Google Patents
ビタミンｄ▲下３▼誘導体含有固形製剤組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ビタミンD3誘導体を含有する固形製剤組成
物に関する。更に詳細には、賦形剤としてマンニット，
砂糖を用いたことを特徴とするビタミンD3誘導体を含有
する固形製剤組成物に関する。
物に関する。更に詳細には、賦形剤としてマンニット，
砂糖を用いたことを特徴とするビタミンD3誘導体を含有
する固形製剤組成物に関する。
［従来の技術］ 一般に、ビタミンＤ誘導体は安定性が悪く、酸化及び
異性化を起こし易い、異性化については、光，熱の他に
添加剤との接触によっても起こることが知られている
［高橋哲也，山本隆一 薬学雑誌 第89巻，第909頁（1
069年）］。
異性化を起こし易い、異性化については、光，熱の他に
添加剤との接触によっても起こることが知られている
［高橋哲也，山本隆一 薬学雑誌 第89巻，第909頁（1
069年）］。
また、ビタミンＤ誘導体の安定化としては、胆汁酸類
あるいはコレステロール類あるいはポリビニールピロリ
ドンに包含させ酸化および異性化を防止する技術が開示
されている［特開昭55−69562号公報，特開昭57−40461
号公報，特開昭58−206533号公報，特開昭59−155309号
公報］。
あるいはコレステロール類あるいはポリビニールピロリ
ドンに包含させ酸化および異性化を防止する技術が開示
されている［特開昭55−69562号公報，特開昭57−40461
号公報，特開昭58−206533号公報，特開昭59−155309号
公報］。
［発明が解決しようとする課題］ ビタミンD3誘導体は、いずれも熱，光に対して不安定
であり、かつ酸化されやすい為、ビタミンD3誘導体を含
有する製剤は、その保存時には、冷凍、遮光，不活性気
体置換などの手段を用いて品質の低下を防いでいる。
であり、かつ酸化されやすい為、ビタミンD3誘導体を含
有する製剤は、その保存時には、冷凍、遮光，不活性気
体置換などの手段を用いて品質の低下を防いでいる。
特に、小林らにより合成された１α,25−ジヒドロキ
シコレカルシフェロールの26,27位の６ヶの水素原子を
すべてフッ素原子で置換した26,26,26,27,27,27,−ヘキ
サフルオロ−１α,25−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ール［Chem.Pharm.Bull.,第30巻，第4297頁（1982
年）］は、極めて強力なビタミンＤ様活性を有し、固形
製剤中の含量も極めて少量であるため、微量な成分を均
一に分散させるための含量均一性の技術および不安定な
本成分を固形製剤中で安定化させる技術の確立が品質の
低下防止から特に必要である。
シコレカルシフェロールの26,27位の６ヶの水素原子を
すべてフッ素原子で置換した26,26,26,27,27,27,−ヘキ
サフルオロ−１α,25−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ール［Chem.Pharm.Bull.,第30巻，第4297頁（1982
年）］は、極めて強力なビタミンＤ様活性を有し、固形
製剤中の含量も極めて少量であるため、微量な成分を均
一に分散させるための含量均一性の技術および不安定な
本成分を固形製剤中で安定化させる技術の確立が品質の
低下防止から特に必要である。
従って、ビタミンD3誘導体が安定化された含量の均一
な固形製剤を提供することは極めて有用である。
な固形製剤を提供することは極めて有用である。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、ビタミンD3誘導体の製造及び保存時の
安定化を図るとともに、粒度分布が均一で、含量も一定
している固形製剤組成物を得ることを目的として、固形
製剤化に適用できる添加剤（賦形剤，崩壊剤，結合剤，
滑沢剤）とビタミンD3誘導体とを配合したときの安定性
を検討した。
安定化を図るとともに、粒度分布が均一で、含量も一定
している固形製剤組成物を得ることを目的として、固形
製剤化に適用できる添加剤（賦形剤，崩壊剤，結合剤，
滑沢剤）とビタミンD3誘導体とを配合したときの安定性
を検討した。
その結果、賦形剤として乳糖、トウモロコシデンプ
ン、液晶セルロースに著しい分解が認められた半面、Ｄ
−マンニット、白糖、には安定化効果のあることが認め
られた。
ン、液晶セルロースに著しい分解が認められた半面、Ｄ
−マンニット、白糖、には安定化効果のあることが認め
られた。
一方、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロースカル
シウムに著しい分解が認められた半面、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースには安定化効果のあることが認
められた。
シウムに著しい分解が認められた半面、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースには安定化効果のあることが認
められた。
即ちマンニットおよび／または白糖をベースに固形製
剤を調製するとビタミンD3誘導体の分解を抑制すること
を見出し、更にその知見に基づいて本発明を完成させる
に至った。
剤を調製するとビタミンD3誘導体の分解を抑制すること
を見出し、更にその知見に基づいて本発明を完成させる
に至った。
本発明は、賦形剤としてマンニットおよび／または砂
糖を用い、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース および／または 結合剤としてポリビニールピロリドンおよび／または
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合することを
特徴とするビタミンD3誘導体を含有する固形製剤組成物
並びにその造粒方法である。
糖を用い、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース および／または 結合剤としてポリビニールピロリドンおよび／または
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合することを
特徴とするビタミンD3誘導体を含有する固形製剤組成物
並びにその造粒方法である。
本発明のビタミンD3誘導体のは、26,26,26,27,27,27
−ヘキサフルオロ−１α,25−ジヒドロキシコレカルシ
フェロール（以下、ST−630と略称する。）、１α,25−
ジヒドロキシコレカルシフェロール、24,25−ジヒドロ
キシコレカルシフェロール、１α−ヒドロキシコレカル
シフェノール、１α,25−ジヒドロキシ−26,27−ヘキサ
フルオロコレカルシフェロール、25−ヒドロキシコレカ
ルシフェロール、１α,25−ジヒドロキシ−26,27−ジメ
チルコレカルシフェロール、１α−ヒドロキシ−26,27
−ジメチルコレカルシフェロール、25−ヒドロキシ−2
6,27−ジメチルコレカルシフェロール、１α,25−ジヒ
ドロキシ−24,24−ジフルオロ−26,27−ジメチルコレカ
シフェロール、25−ヒドロキシ−24,24−ジフルオロ−2
6,27−ジメチルコレカルシフェロール、１α,25−ジヒ
ドロキシ−26,27−ジエチルコレカルシフェロール、25
−ヒドロキシ−26,27−ジメチルコレカルシフェロー
ル、25−ヒドロキシ−26,27−ヘキサフルオロカルシフ
ェロール、25−ヒドロキシ−28−トリフルオロカルシフ
ェロール、25−ヒドロキシ−26,27−ヘキサフルオロエ
ピカルシフェロール、１α,25−ジヒドロキシ−24−ジ
フルオロホモコレカルシフェロール、１α,25−ジヒド
ロキシコレカルシフェロール−26,23−ラクトン、１α,
25−ジヒドロキシ−22−オキサコレカルシフェロール、
１α−ヒドロキシ−22−オキサコレカルシフェロールあ
るいはこれらに相当するエルゴカルシフェロールなどで
ある。
−ヘキサフルオロ−１α,25−ジヒドロキシコレカルシ
フェロール（以下、ST−630と略称する。）、１α,25−
ジヒドロキシコレカルシフェロール、24,25−ジヒドロ
キシコレカルシフェロール、１α−ヒドロキシコレカル
シフェノール、１α,25−ジヒドロキシ−26,27−ヘキサ
フルオロコレカルシフェロール、25−ヒドロキシコレカ
ルシフェロール、１α,25−ジヒドロキシ−26,27−ジメ
チルコレカルシフェロール、１α−ヒドロキシ−26,27
−ジメチルコレカルシフェロール、25−ヒドロキシ−2
6,27−ジメチルコレカルシフェロール、１α,25−ジヒ
ドロキシ−24,24−ジフルオロ−26,27−ジメチルコレカ
シフェロール、25−ヒドロキシ−24,24−ジフルオロ−2
6,27−ジメチルコレカルシフェロール、１α,25−ジヒ
ドロキシ−26,27−ジエチルコレカルシフェロール、25
−ヒドロキシ−26,27−ジメチルコレカルシフェロー
ル、25−ヒドロキシ−26,27−ヘキサフルオロカルシフ
ェロール、25−ヒドロキシ−28−トリフルオロカルシフ
ェロール、25−ヒドロキシ−26,27−ヘキサフルオロエ
ピカルシフェロール、１α,25−ジヒドロキシ−24−ジ
フルオロホモコレカルシフェロール、１α,25−ジヒド
ロキシコレカルシフェロール−26,23−ラクトン、１α,
25−ジヒドロキシ−22−オキサコレカルシフェロール、
１α−ヒドロキシ−22−オキサコレカルシフェロールあ
るいはこれらに相当するエルゴカルシフェロールなどで
ある。
本発明の固形製剤組成物に用いられる賦形剤、即ちマ
ンニットおよび／または砂糖の配合量は、0.1重量％〜9
9.9重量％であり、好ましくは65重量％〜95重量％であ
り、崩壊剤としての低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースの配合量は、0.1重量％〜99.9重量％であり、好ま
しくは５重量％〜30重量％である。
ンニットおよび／または砂糖の配合量は、0.1重量％〜9
9.9重量％であり、好ましくは65重量％〜95重量％であ
り、崩壊剤としての低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースの配合量は、0.1重量％〜99.9重量％であり、好ま
しくは５重量％〜30重量％である。
また、結合剤としてのポリビニールピロリドンおよび
／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量
は、0.1重量％〜99.9重量％であり、好ましくは１重量
％〜30重量％である。
／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量
は、0.1重量％〜99.9重量％であり、好ましくは１重量
％〜30重量％である。
本発明で得られる固形製剤組成物は、顆粒剤である
が、そのままあるいは必要に応じて他の公知の添加剤を
添加し、更に、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤または
錠剤などを製造できる。添加剤としては、例えば賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング
剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤などを使用するこ
とができる。
が、そのままあるいは必要に応じて他の公知の添加剤を
添加し、更に、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤または
錠剤などを製造できる。添加剤としては、例えば賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング
剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤などを使用するこ
とができる。
賦形剤として、例えば砂糖、結晶セルロース、リン酸
水素カルシウム、デンプン、軽質無水ケイ酸、酸化チタ
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリエチレン
グリコールなどが挙げられる。
水素カルシウム、デンプン、軽質無水ケイ酸、酸化チタ
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリエチレン
グリコールなどが挙げられる。
崩壊剤として、例えばカルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリ
ウム・Ａ型（アクチゾル）、デンプン、結晶セルロー
ス、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デ
ンプンなどが挙げられる。
カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリ
ウム・Ａ型（アクチゾル）、デンプン、結晶セルロー
ス、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デ
ンプンなどが挙げられる。
結合剤として、例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロス、ポリビ
ニルアルコール、プルランなどが挙げられる。
ス、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロス、ポリビ
ニルアルコール、プルランなどが挙げられる。
滑沢剤として、例えばステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化
油、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化
油、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えばジブチルヒドロキシトルエ
ン（BHT）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニ
ソール（BHA）、α−トコフェロール、クエン酸などが
挙げられる。
ン（BHT）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニ
ソール（BHA）、α−トコフェロール、クエン酸などが
挙げられる。
コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メ
チルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセタール
ジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマ
ー、セルロースアセテートトリメリテート（CAT）、ポ
リビニルアセテートフタレートなどが挙げられる。
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メ
チルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセタール
ジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマ
ー、セルロースアセテートトリメリテート（CAT）、ポ
リビニルアセテートフタレートなどが挙げられる。
着色剤としては、例えばタール色素、酸化チタンなど
が挙げられる。
が挙げられる。
矯味矯臭剤としては、例えばクエン酸、アジピン酸、
アスコルビン酸、メントールなどが挙げられる。
アスコルビン酸、メントールなどが挙げられる。
界面活性剤としては、例えばモノステアリン酸グリセ
リン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウロマグロゴール、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げら
れる。
リン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウロマグロゴール、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げら
れる。
本発明の固形製剤組成物は、大略して、一般の湿式造
粒法によって製造できる。
粒法によって製造できる。
使用する溶媒は、作業上の安全性を考慮すると水ある
いはエタノール、イソプロパノールなどの低級アルコー
ルが好ましい。さらに、均一性の面から考えて、マンニ
ット、砂糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、
ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースなどの組成物およびビタミンD3誘導体を全て溶
解する溶媒を用いて造粒することが好ましい。特に、マ
ンニット、砂糖などの賦形剤が組成物中に多く存在する
ためマンニットまたは砂糖とビタミンD3誘導体とを溶解
することが重要である。
いはエタノール、イソプロパノールなどの低級アルコー
ルが好ましい。さらに、均一性の面から考えて、マンニ
ット、砂糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、
ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースなどの組成物およびビタミンD3誘導体を全て溶
解する溶媒を用いて造粒することが好ましい。特に、マ
ンニット、砂糖などの賦形剤が組成物中に多く存在する
ためマンニットまたは砂糖とビタミンD3誘導体とを溶解
することが重要である。
マンニットおよび砂糖は、水に易溶性であり、低級ア
ルコールには難溶性である。また、逆にビタミンD3誘導
体は、低級アルコールに易溶性であり、水には難要性で
ある。そこで、水と低級アルコールの混合溶媒による湿
式造粒法を検討した結果、20％以上の水を含有する低級
アルコール、特に好ましくは20％〜50％の水を含有する
低級アルコールを用い湿式造粒するとビタミンD3誘導体
が組成物中に均一に存在することを見出した。その造粒
法を以下に例示する。
ルコールには難溶性である。また、逆にビタミンD3誘導
体は、低級アルコールに易溶性であり、水には難要性で
ある。そこで、水と低級アルコールの混合溶媒による湿
式造粒法を検討した結果、20％以上の水を含有する低級
アルコール、特に好ましくは20％〜50％の水を含有する
低級アルコールを用い湿式造粒するとビタミンD3誘導体
が組成物中に均一に存在することを見出した。その造粒
法を以下に例示する。
すなわち、マンニット，低置換度ヒドロキシプロピル
セルロースを十分に混合し、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースを20％〜50％の精製水を含有する低級アルコ
ールで溶解した溶液を結合剤として造粒し乾燥すること
により製造することができる。
セルロースを十分に混合し、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースを20％〜50％の精製水を含有する低級アルコ
ールで溶解した溶液を結合剤として造粒し乾燥すること
により製造することができる。
［発明の効果］ 本発明の固形製剤組成物は、ビタミンD3誘導体の安定
化が計れている。
化が計れている。
また、本発明の造粒方法によれば、ビタミンD3誘導体
の含有均一性が確保された固形製剤組成物が得られるの
で、ビタミンD3誘導体の固形製剤の品質が確保された。
の含有均一性が確保された固形製剤組成物が得られるの
で、ビタミンD3誘導体の固形製剤の品質が確保された。
［実施例］ 以下、実施例および試験例を挙げて本発明を具体的に
説明する。
説明する。
実施例１ マンニット11.888kgと低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース2.25kgを十分に混合し、粉砕した混合物に80％
エタノール7.125kgにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース375gとBHT 18.75gを溶解した液を真空造粒機を用い
て、減圧下で噴霧しながら乾燥し、さらにエタノール3.
375kgにST−630 15mgを溶解した液を減圧下で噴霧しな
がら乾燥し、さらにエタノール3.375kgにポリビニルピ
ロリドン（以下、PVPと略称する）K30 375gとBHT 18.75
gを溶解した液を減圧下で噴霧しながら乾燥し、固形製
剤組成物を得た。
ルロース2.25kgを十分に混合し、粉砕した混合物に80％
エタノール7.125kgにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース375gとBHT 18.75gを溶解した液を真空造粒機を用い
て、減圧下で噴霧しながら乾燥し、さらにエタノール3.
375kgにST−630 15mgを溶解した液を減圧下で噴霧しな
がら乾燥し、さらにエタノール3.375kgにポリビニルピ
ロリドン（以下、PVPと略称する）K30 375gとBHT 18.75
gを溶解した液を減圧下で噴霧しながら乾燥し、固形製
剤組成物を得た。
更に、上記組成物99.5部に対して、ステアリン酸カル
シウム0.5部を添加して打錠し、直径6mm,厚さ3mm,重量1
00mg,ST−630を約0.1μｇ含有する錠剤とした。
シウム0.5部を添加して打錠し、直径6mm,厚さ3mm,重量1
00mg,ST−630を約0.1μｇ含有する錠剤とした。
実施例２ マンニット11.888kgと低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース2.25kgを十分に混合し、粉砕した混合物に80％
エタノール3.375kgにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース375gとBHT 18.75gを溶解した液を真空造粒機を用い
て、減圧下で噴霧しながら乾燥し、さらにエタノール3.
375kgにST−630 15mgを溶解した液を減圧下で噴霧しな
がら乾燥し、さらに80％エタノール7.125kgにヒドロキ
シプロピルエチルセルロース375gとBHT 18.75gを溶解し
た液を減圧下で噴霧しながら乾燥し、固形製剤組成物を
得た。
ルロース2.25kgを十分に混合し、粉砕した混合物に80％
エタノール3.375kgにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース375gとBHT 18.75gを溶解した液を真空造粒機を用い
て、減圧下で噴霧しながら乾燥し、さらにエタノール3.
375kgにST−630 15mgを溶解した液を減圧下で噴霧しな
がら乾燥し、さらに80％エタノール7.125kgにヒドロキ
シプロピルエチルセルロース375gとBHT 18.75gを溶解し
た液を減圧下で噴霧しながら乾燥し、固形製剤組成物を
得た。
更に、上記組成物99.5部に対して、ステアリン酸カル
シウム0.5部を添加して、打錠し直径6mm,厚さ3mm,重量1
00mg,ST−630を約0.1μｇ含有する錠剤とした。
シウム0.5部を添加して、打錠し直径6mm,厚さ3mm,重量1
00mg,ST−630を約0.1μｇ含有する錠剤とした。
実施例３ マンニット11.888kgと低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース2.25kgを十分に混合し、粉砕した混合物にエタ
ノール3.375kgにPVP K30 375gとBHT 18.75gを溶解した
液を真空造粒機を用いて、減圧下で噴霧しながら乾燥
し、さらにエタノール3.375kgにST−630 15mgを溶解し
た液を減圧下で噴霧しながら乾燥し、さらにエタノール
3.375kgにPVP K30 375kgとBHT18.75kgを溶解した液を減
圧下で噴霧しながら乾燥し、固形製剤組成物を得た。
ルロース2.25kgを十分に混合し、粉砕した混合物にエタ
ノール3.375kgにPVP K30 375gとBHT 18.75gを溶解した
液を真空造粒機を用いて、減圧下で噴霧しながら乾燥
し、さらにエタノール3.375kgにST−630 15mgを溶解し
た液を減圧下で噴霧しながら乾燥し、さらにエタノール
3.375kgにPVP K30 375kgとBHT18.75kgを溶解した液を減
圧下で噴霧しながら乾燥し、固形製剤組成物を得た。
更に、上記組成物99.5部に対して、ステアリン酸カル
シウム0.5部を添加して、打錠し直径6mm,厚さ3mm,重量1
00mg,ST−630を約0.1μｇ含有する錠剤を得た。
シウム0.5部を添加して、打錠し直径6mm,厚さ3mm,重量1
00mg,ST−630を約0.1μｇ含有する錠剤を得た。
実施例４ マンニット79.3gと低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース15gを十分に混合し、粉砕した混合物にエタノー
ル10gにPVP K30 2.5とBHT 0.125gを溶解した液を添加
し、練合後乾燥し、さらにST−630 0.001gを含有するエ
タノール溶液を添加し、練合後乾燥し、さらにエタノー
ル10gにPVP K30 2.5gとBHT0.125gを溶解した液を添加
し、練合後乾燥し、0.95g中にST−630約10μｇを含有す
る固形製剤組成物を得た。
ロース15gを十分に混合し、粉砕した混合物にエタノー
ル10gにPVP K30 2.5とBHT 0.125gを溶解した液を添加
し、練合後乾燥し、さらにST−630 0.001gを含有するエ
タノール溶液を添加し、練合後乾燥し、さらにエタノー
ル10gにPVP K30 2.5gとBHT0.125gを溶解した液を添加
し、練合後乾燥し、0.95g中にST−630約10μｇを含有す
る固形製剤組成物を得た。
実施例５ マンニット793gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース150を十分に混合し、粉砕した混合物に80％エタノ
ール450gにST−630 0.02g,PVP K30 50gとBHT 2.5gを溶
解した液を添加し、撹拌造粒機で造粒し固形製剤組成物
を得た。更に、流動層で乾燥後粉砕し、ステアリン酸カ
ルシウムを5.0g添加して打錠し直径6mm,厚さ3mm,重量10
0mg,ST−630を約１μｇ含有する錠剤を得た。
ース150を十分に混合し、粉砕した混合物に80％エタノ
ール450gにST−630 0.02g,PVP K30 50gとBHT 2.5gを溶
解した液を添加し、撹拌造粒機で造粒し固形製剤組成物
を得た。更に、流動層で乾燥後粉砕し、ステアリン酸カ
ルシウムを5.0g添加して打錠し直径6mm,厚さ3mm,重量10
0mg,ST−630を約１μｇ含有する錠剤を得た。
実施例６ マンニット793gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース150gを十分に混合し、粉砕した混合物に80％エタノ
ール450gにST−630 0.001g,PVP K30 50gとBHT 2.5を溶
解した液を添加し、造粒し、流動層で乾燥後粉砕し、ス
テアリン酸カルシウムを5.0g添加して打錠し直径5mm,厚
さ3mm,重量100mg,ST−630を約0.1μｇを含有する錠剤を
得た。
ース150gを十分に混合し、粉砕した混合物に80％エタノ
ール450gにST−630 0.001g,PVP K30 50gとBHT 2.5を溶
解した液を添加し、造粒し、流動層で乾燥後粉砕し、ス
テアリン酸カルシウムを5.0g添加して打錠し直径5mm,厚
さ3mm,重量100mg,ST−630を約0.1μｇを含有する錠剤を
得た。
実施例７ マンニット80gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース15gを十分に混合し、粉砕した混合物をとり、80％
エタノール30gにST−630 0.001g,ヒドロキシプロピルセ
ルロース5gを含有する液を結合剤として乳鉢で練合し、
乾燥し、100mg中にST−630 1μｇを含有する組成物を得
た。
ース15gを十分に混合し、粉砕した混合物をとり、80％
エタノール30gにST−630 0.001g,ヒドロキシプロピルセ
ルロース5gを含有する液を結合剤として乳鉢で練合し、
乾燥し、100mg中にST−630 1μｇを含有する組成物を得
た。
実施例８ マンニット80gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース15gを十分に混合し、粉砕した混合物をとり、50％
エタノール45gにST−630 0.001g,PVPK30 5gを含有する
液を結合剤として乳鉢で練合、乾燥し、100mg中にST−6
30 μｇを含有する組成物を得た。
ース15gを十分に混合し、粉砕した混合物をとり、50％
エタノール45gにST−630 0.001g,PVPK30 5gを含有する
液を結合剤として乳鉢で練合、乾燥し、100mg中にST−6
30 μｇを含有する組成物を得た。
実施例９ マンニット80gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース15gを十分に混合し、粉砕した混合物をとり、精製
水25gにPVPK30 5gを含有する液を結合剤として、練合・
乾燥し、更にST−630 1mgを含有するエタノール溶液10m
lを添加して充分に混和、乾燥し、100mg中にST−6301μ
ｇを含有する組成物を得た。
ース15gを十分に混合し、粉砕した混合物をとり、精製
水25gにPVPK30 5gを含有する液を結合剤として、練合・
乾燥し、更にST−630 1mgを含有するエタノール溶液10m
lを添加して充分に混和、乾燥し、100mg中にST−6301μ
ｇを含有する組成物を得た。
実施例10 マンニット80gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース15gを充分に混合し、粉砕した混合物をとり、精製
水45gにヒドロキシプロピルメチルセルロース5g含有す
る液を結合剤として、練合・乾燥し、更にST−630 1mg
含有するエタノール溶液10mlを添加して充分に混和、乾
燥し、100mg中にST−630 1μｇを含有する組成物を得
た。
ース15gを充分に混合し、粉砕した混合物をとり、精製
水45gにヒドロキシプロピルメチルセルロース5g含有す
る液を結合剤として、練合・乾燥し、更にST−630 1mg
含有するエタノール溶液10mlを添加して充分に混和、乾
燥し、100mg中にST−630 1μｇを含有する組成物を得
た。
実施例11 マンニット80gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース15gを十分に混合した混合物に80％エタノール45g S
T−630 1mg,PVPK30 5gおよびBHT 0.25を溶解した液を添
加して、乳鉢で練合、乾燥し、100mg中にST−630 1μｇ
を含有する組成物を得た。
ース15gを十分に混合した混合物に80％エタノール45g S
T−630 1mg,PVPK30 5gおよびBHT 0.25を溶解した液を添
加して、乳鉢で練合、乾燥し、100mg中にST−630 1μｇ
を含有する組成物を得た。
実施例12 マンニット76.25gと低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース14gを十分に混合した混合物にエタノール30g,PVP
K30 5gおよびBHT 0.25gを溶解した液を添加して、練合
・乾燥し、さらにST−630 1mgを含有するエタノール溶
液10mlを添加して充分混和、乾燥し、0.955g中にST−63
0約10μｇを含有する組成物を得た。
ロース14gを十分に混合した混合物にエタノール30g,PVP
K30 5gおよびBHT 0.25gを溶解した液を添加して、練合
・乾燥し、さらにST−630 1mgを含有するエタノール溶
液10mlを添加して充分混和、乾燥し、0.955g中にST−63
0約10μｇを含有する組成物を得た。
試験例１［含有均一性試験］ （検体） 検体1;実施例５で製造した１μｇ錠 検体2;実施例６で製造した0.1μｇ錠 （試験方法） 検体1;検体１を１錠取り、内部標準溶液（１）1mlを
正確に加え、超音波30分、遠心分離（3000rpm）10分の
後、上澄み液をメンブランフィルターで濾過し試料溶液
とした（ｎ＝10）。この50μにつき以下の定量法によ
り行い、内標準物質のピーク面積に対するST−630のピ
ーク面積を求め、ｎ＝10の平均の偏差を計算した。
正確に加え、超音波30分、遠心分離（3000rpm）10分の
後、上澄み液をメンブランフィルターで濾過し試料溶液
とした（ｎ＝10）。この50μにつき以下の定量法によ
り行い、内標準物質のピーク面積に対するST−630のピ
ーク面積を求め、ｎ＝10の平均の偏差を計算した。
検体2;検体２を１錠取り、水0.5mlを正確に加え、超
音波10分を行ない、内部標準溶液（２）0.5mlを正確に
加え、超音波20分、遠心分離（3000rpm）10分の後、上
澄み液をメンブランフィルターで濾過し試料溶液とした
（ｎ＝10）。この100μにつき、次の条件でクロマト
グラフ法により、内部標準物質のピーク面積に対するST
−630のピーク面積を求め、ｎ＝10の平均の偏差を計算
した。
音波10分を行ない、内部標準溶液（２）0.5mlを正確に
加え、超音波20分、遠心分離（3000rpm）10分の後、上
澄み液をメンブランフィルターで濾過し試料溶液とした
（ｎ＝10）。この100μにつき、次の条件でクロマト
グラフ法により、内部標準物質のピーク面積に対するST
−630のピーク面積を求め、ｎ＝10の平均の偏差を計算
した。
内標準溶液（１）；安息香酸エストラジオール ４μg/
ml 内標準溶液（２）；安息香酸エストラジオール 0.5μg
/ml 操作条件 検出器；紫外吸光光度計（測定波長:265nm） カラム；内径4mm、長さ15mmのステンレス管（SK−GE
L,ODS−80TM）温度;50℃移動相；メタノール；水（77:2
3） （結果） 結果を表１に示す。
ml 内標準溶液（２）；安息香酸エストラジオール 0.5μg
/ml 操作条件 検出器；紫外吸光光度計（測定波長:265nm） カラム；内径4mm、長さ15mmのステンレス管（SK−GE
L,ODS−80TM）温度;50℃移動相；メタノール；水（77:2
3） （結果） 結果を表１に示す。
試験例２［経時変化試験］ （検体） 検体1;乳糖（日局） 検体2;トウモロコシデンプン（日局） 検体3;結晶セルロース（日局） 検体4;D−マンニット（日局） 検体5;白糖（日局） 検体6;無水乳糖（日局） 検体7;カルボキシメチルセルロースカルシウム（日
局） 検体8;低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（日局） （試料の調製） 各種検体50gに濃度100μg/mlのST−630のエタノール
溶液5mlを加え、乳鉢で充分混合し、温度70℃で乾燥
後、60メッシュ篩過したものを試料とした。
局） 検体8;低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（日局） （試料の調製） 各種検体50gに濃度100μg/mlのST−630のエタノール
溶液5mlを加え、乳鉢で充分混合し、温度70℃で乾燥
後、60メッシュ篩過したものを試料とした。
（試験方法） 上記試料の5gを4Kのガラス瓶に入れ密栓し、温度40℃
に保存した。
に保存した。
（定量法） 各試料約1gを精密に秤量し、内標準溶液（１）4mlを
正確に加え、超音波30分，振とう10分，遠心分離（3000
rpm）10分の後，上澄液をメンブランフィルターで濾過
し、試料溶液とした。
正確に加え、超音波30分，振とう10分，遠心分離（3000
rpm）10分の後，上澄液をメンブランフィルターで濾過
し、試料溶液とした。
別にST−630約20mgを精密に秤量し、メタノールで20m
lとした。この液1mlを正確に量り、移動相で正確に100m
lとした。さらに、この液5mlを正確に量り、内標準溶液
（２）2mlを正確に加え、移動相で正確に20mlとした溶
液は、検体１の標準溶液（１）とした。
lとした。この液1mlを正確に量り、移動相で正確に100m
lとした。さらに、この液5mlを正確に量り、内標準溶液
（２）2mlを正確に加え、移動相で正確に20mlとした溶
液は、検体１の標準溶液（１）とした。
試料溶液および標準溶液50μにつき、次の条件で液
体クロマトグラフ法により、内部標準物質のピーク面積
に対するST−630のピーク面積のQtおよびQsを求めた。
体クロマトグラフ法により、内部標準物質のピーク面積
に対するST−630のピーク面積のQtおよびQsを求めた。
内標準溶液（１）；安息香酸エストラジオール10μg/
ml 内標準溶液（２）；安息香酸エストラジオール100μg
/ml さらに以下の式により、試料1g中におけるST−630の
含量を算出した。
ml 内標準溶液（２）；安息香酸エストラジオール100μg
/ml さらに以下の式により、試料1g中におけるST−630の
含量を算出した。
算出式 （結果） 表２に示す。
試験例３［経時変化試験］ （検体） 検体1;実施例１で製造した0.1μｇ錠 検体2;実施例２で製造した0.1μｇ錠 検体3;実施例３で製造した0.1μｇ錠 検体4;実施例４で製造した組成物 検体5;実施例５で製造した１μｇ錠 検体6;実施例６で製造した0.1μｇ錠 検体7;実施例11で製造した組成物 検体8;実施例12で製造した組成物 対照検体；乳糖50gに濃度100μg/mlのST−630のエタ
ノール溶液5mlを加え乳鉢で十分乾燥した組成物 （試験方法） 上記検体、錠剤については、50錠、組成物について
は、5gを4Kのガラス瓶に入れ密栓し、温度40℃に保存し
た。
ノール溶液5mlを加え乳鉢で十分乾燥した組成物 （試験方法） 上記検体、錠剤については、50錠、組成物について
は、5gを4Kのガラス瓶に入れ密栓し、温度40℃に保存し
た。
（定量法） 検体１液；検体１の10錠を取り、内標準溶液（１）を
2ml正確に加える。
2ml正確に加える。
検体２液；検体２の10錠を取り、内標準溶液（１）を
2ml正確に加える。
2ml正確に加える。
検体３液；検体３の10錠を取り、内標準溶液（１）を
2ml正確に加える。
2ml正確に加える。
検体４液；検体４の1gを取り、内標準溶液（２）を4m
l正確に加える。
l正確に加える。
検体５液；検体５の10錠を取り、内標準溶液（２）を
4ml正確に加える。
4ml正確に加える。
検体６液；検体６の10錠を取り、内標準溶液（１）を
2ml正確に加える。
2ml正確に加える。
検体７液；検体７の1gを取り、内標準溶液（２）を4m
l正確に加える。
l正確に加える。
検体８液；検体８の1gを取り、内標準溶液（２）を4m
l正確に加える。
l正確に加える。
対照検体液；対照検体1gを精密に秤量し、内標準溶液
（２）4mlを正確に加える。
（２）4mlを正確に加える。
上記のように調製した検体液を超音波30分，振盪10
分，遠心分離（3000rpm）10分の後，上澄液をメンブラ
ンフィルターで濾過し、試料溶液とした。
分，遠心分離（3000rpm）10分の後，上澄液をメンブラ
ンフィルターで濾過し、試料溶液とした。
別にST−630約20mgを精密に秤量し、メタノールで正
確に20mlとした。この液1mlを正確に量り、移動相で正
確に100mlとする。さらに、この液5mlを正確に量り、内
標準溶液（３）2mlを正確に加え、移動相で正確に20ml
とした溶液は、検体4,検体5,検体7,検体8,対照検体の標
準溶液（１）とした。
確に20mlとした。この液1mlを正確に量り、移動相で正
確に100mlとする。さらに、この液5mlを正確に量り、内
標準溶液（３）2mlを正確に加え、移動相で正確に20ml
とした溶液は、検体4,検体5,検体7,検体8,対照検体の標
準溶液（１）とした。
さらに、この標準溶液（１）4mlを正確に量り、移動
相で正確に20mlとした溶液は検体1,検体2,検体3,検体６
の標準溶液（２）とした。
相で正確に20mlとした溶液は検体1,検体2,検体3,検体６
の標準溶液（２）とした。
内標準溶液（１）；安息香酸エストラジオール２μg/
ml 内標準溶液（２）；安息香酸エストラジオール10μg/
ml 内標準溶液（３）；安息香酸エストラジオール100μg
/ml 試料溶液および標準溶液50μにつき、次の条件で液
体クロマトグラフ法により、内部標準物質のピーク面積
のST−630のQtおよびQsを求めた。
ml 内標準溶液（２）；安息香酸エストラジオール10μg/
ml 内標準溶液（３）；安息香酸エストラジオール100μg
/ml 試料溶液および標準溶液50μにつき、次の条件で液
体クロマトグラフ法により、内部標準物質のピーク面積
のST−630のQtおよびQsを求めた。
さらに以下の式により、検体1g中におけるST−630の
含量を算出した。
含量を算出した。
算出式 検体4,検体5,検体7,検体８および対照検体の場合 検体1,検体2,検体３および検体６の場合 操作条件 検出器；紫外吸光光度計（測定波長:265nm） カラム；内径4mm、長さ15mmのステンレス管（TSK−GE
L,ODS−80TM） カラム温度；約50℃ 移動相；メタノール：水（77:23） （結果） 結果を表３に示す。
L,ODS−80TM） カラム温度；約50℃ 移動相；メタノール：水（77:23） （結果） 結果を表３に示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｊ 47/38 47/38 Ｊ (72)発明者 板井 茂 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (72)発明者 林 英文 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (72)発明者 根本 正美 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/59 A61K 9/16 A61K 9/20 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】（Ａ）賦形剤としてマンニットおよび／ま
たは砂糖を用い、 （Ｂ）崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース および／または （Ｃ）結合剤としてポリビニールピロリドンおよび／ま
たはヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合するこ
とを特徴とするビタミンD3誘導体を含有する固形製剤組
成物。 - 【請求項２】（Ａ）マンニットまたは砂糖 （Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリ
ビニールピロリドン および （Ｃ）ビタミンD3誘導体 を溶解する溶媒を用いることを特徴とする請求項（１）
記載の固形製剤組成物の造粒方法。 - 【請求項３】溶媒として20％以上の水を含有する低級ア
ルコール水溶液を用いることを特徴とする請求項（２）
記載の造粒方法。
Priority Applications (8)
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|---|---|---|---|
| JP2112269A JP2845342B2 (ja) | 1990-04-28 | 1990-04-28 | ビタミンｄ▲下３▼誘導体含有固形製剤組成物 |
| EP91908885A EP0528862A1 (en) | 1990-04-28 | 1991-04-25 | Composition for solid pharmaceutical preparations containing vitamin d 3? derivative and process for preparation thereof |
| AU77808/91A AU652752B2 (en) | 1990-04-28 | 1991-04-25 | Composition for solid pharmaceutical preparations containing vitamin D3 derivative and process for preparation thereof |
| CA002081569A CA2081569A1 (en) | 1990-04-28 | 1991-04-25 | Composition for solid pharmaceutical preparations containing vitamin d3 derivative and process for preparation thereof |
| PCT/US1991/002843 WO1991016899A1 (en) | 1990-04-28 | 1991-04-25 | Composition for solid pharmaceutical preparations containing vitamin d3 derivative and process for preparation thereof |
| KR1019920702668A KR0162104B1 (en) | 1990-04-28 | 1992-10-27 | Composition for solid pharmaceutical preparations containing vitamin d3 derivative |
| NO924145A NO924145D0 (no) | 1990-04-28 | 1992-10-27 | Sammensetning for faste, farmasoeytiske preparater inneholdende vitamin d3-derivat, og fremgangsmaate for fremstilling derav |
| US08/016,576 US5328903A (en) | 1990-04-28 | 1993-02-10 | Composition for solid pharmaceutical preparations containing vitamin D3 derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2112269A JP2845342B2 (ja) | 1990-04-28 | 1990-04-28 | ビタミンｄ▲下３▼誘導体含有固形製剤組成物 |
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|---|---|
| JPH0413625A JPH0413625A (ja) | 1992-01-17 |
| JP2845342B2 true JP2845342B2 (ja) | 1999-01-13 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2112269A Expired - Lifetime JP2845342B2 (ja) | 1990-04-28 | 1990-04-28 | ビタミンｄ▲下３▼誘導体含有固形製剤組成物 |
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| WO (1) | WO1991016899A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| WO1996033987A1 (en) * | 1995-04-26 | 1996-10-31 | Henkel Corporation | Method of producing a tocopherol product |
| US5716946A (en) * | 1996-02-13 | 1998-02-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Multiple sclerosis treatment |
| TW527195B (en) * | 1997-10-09 | 2003-04-11 | Ssp Co Ltd | Fast-soluble solid pharmaceutical combinations |
| FR2795962B1 (fr) * | 1999-07-08 | 2003-05-09 | Prographarm Laboratoires | Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif |
| US6479474B2 (en) | 1999-07-08 | 2002-11-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Dietary calcium as a supplement to vitamin D compound treatment of multiple sclerosis |
| KR100688618B1 (ko) * | 2001-09-12 | 2007-03-09 | 주식회사 유유 | 비타민 ｄ 경구투여용 서방성 약제 조성물 |
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