JP2963718B2 - ビタミンｄ▲下３▼類含有製剤 - Google Patents
ビタミンｄ▲下３▼類含有製剤Info
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- JP2963718B2 JP2963718B2 JP2052803A JP5280390A JP2963718B2 JP 2963718 B2 JP2963718 B2 JP 2963718B2 JP 2052803 A JP2052803 A JP 2052803A JP 5280390 A JP5280390 A JP 5280390A JP 2963718 B2 JP2963718 B2 JP 2963718B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は結晶セルロースまたは結晶セルロース・カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよびジブチルヒド
ロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールを使
用することを特徴とする安定なビタミンD3類含有製剤に
関する。
ボキシメチルセルロースナトリウムおよびジブチルヒド
ロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールを使
用することを特徴とする安定なビタミンD3類含有製剤に
関する。
従来の技術およびその問題点 ビタミンD3類は小腸でのカルシウム吸収促進作用，く
る病あるいは骨軟化症に対して効果があることが知られ
ている。
る病あるいは骨軟化症に対して効果があることが知られ
ている。
これらのビタミンD3類は生理活性が極めて高く，しか
も投与量が微量であるため，その製剤：特に散剤，顆粒
剤，錠剤又はカプセル剤のごとき固形製剤においては，
製剤化工程中における均一な分散性の確保が要求され
る。また，ビタミンD3類はいずれも熱や光に対して不安
定であり，さらに空気中の酸素によって酸化され易いと
いう欠点を有している。そのため，これらの製剤におい
ては十分な安定性の確保も同時に要求される。
も投与量が微量であるため，その製剤：特に散剤，顆粒
剤，錠剤又はカプセル剤のごとき固形製剤においては，
製剤化工程中における均一な分散性の確保が要求され
る。また，ビタミンD3類はいずれも熱や光に対して不安
定であり，さらに空気中の酸素によって酸化され易いと
いう欠点を有している。そのため，これらの製剤におい
ては十分な安定性の確保も同時に要求される。
以上の事情からビタミンD3類の製剤化には従来から種
々の試みがなされている。
々の試みがなされている。
例えば，安定性を確保する目的ではビタミンD3類と肝
汁酸類で包接化合物を形成させる方法（特開昭55−6956
2号），ビタミンD3類をポリビニルピロリドンに分散せ
しめた組成物（特開昭58−206533号），ビタミンD3類に
カロチノイド類を含有させた組成物（特開昭63−165322
号）などが知られているが，いずれも満足すべき結果は
得られていないのが実情である。
汁酸類で包接化合物を形成させる方法（特開昭55−6956
2号），ビタミンD3類をポリビニルピロリドンに分散せ
しめた組成物（特開昭58−206533号），ビタミンD3類に
カロチノイド類を含有させた組成物（特開昭63−165322
号）などが知られているが，いずれも満足すべき結果は
得られていないのが実情である。
また，ビタミンD3類を結晶セルロースまたは結晶セル
ロース・カルボキシメチルセルロースナトリウムにジブ
チルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソ
ールを用いて分散させ，分散性が良くかつ安定な製剤を
得る方法に関しては何ら知られていない。
ロース・カルボキシメチルセルロースナトリウムにジブ
チルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソ
ールを用いて分散させ，分散性が良くかつ安定な製剤を
得る方法に関しては何ら知られていない。
発明の構成 本発明者らは，このようなビタミンD3類製剤の均一な
分散性の確保と安定性を高めることを目的として鋭意研
究を重ねた結果，従来の製剤と比較して簡便で効率的な
方法により得られる均一で分散性が優れ，かつ安定なビ
タミンD3類製剤を得ることに成功し，本発明を完成させ
るに至った。
分散性の確保と安定性を高めることを目的として鋭意研
究を重ねた結果，従来の製剤と比較して簡便で効率的な
方法により得られる均一で分散性が優れ，かつ安定なビ
タミンD3類製剤を得ることに成功し，本発明を完成させ
るに至った。
すなわち，本発明は結晶セルロース（または結晶セル
ロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム）およ
びジブチルヒドロキシトルエン（またはブチルヒドロキ
シアニソール）を製剤成分とするビタミンD3類製剤に関
するものである。
ロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム）およ
びジブチルヒドロキシトルエン（またはブチルヒドロキ
シアニソール）を製剤成分とするビタミンD3類製剤に関
するものである。
さらに，詳しくはビタミンD3類とジブチルヒドロキシ
トルエンまたはブチルヒドロキシアニソールを有機溶剤
に溶解し，これに，結晶セルロースまたは結晶セルロー
ス・カルボキシメチルセルロースナトリウムを添加し攪
拌混合することにより，ビタミンD3類を吸着せしめてな
る組成物を成分とする安定なビタミンD3類製剤に関する
ものである。
トルエンまたはブチルヒドロキシアニソールを有機溶剤
に溶解し，これに，結晶セルロースまたは結晶セルロー
ス・カルボキシメチルセルロースナトリウムを添加し攪
拌混合することにより，ビタミンD3類を吸着せしめてな
る組成物を成分とする安定なビタミンD3類製剤に関する
ものである。
上記ビタミンD3類としては，ビタミンD3:1α−ヒドロ
キシビタミンD3,1,24−ジヒドロキシビタミンD3,1,25−
ジヒドロキシビタミンD3,1α,24,25−トリヒドロキシビ
タミンD3,1α−ヒドロキシ−24−オキソビタミンD3,1α
−ヒドロキシ−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロビ
タミンD3,1α−ヒドロキシビタミンD3−26,23−ラクト
ン等の１α位に水酸基を有する活性型ビタミンD3類,24,
25−ジヒドロキシビタミンD3,25−ヒドロキシビタミンD
3,ビタミンD3−26,23−ラクトン等の１α位に水酸基を
有しないビタミンD3類が挙げられる。なかでもビタミン
D3,1α−ヒドロキシビタミンD3が好ましいものとして用
いられる。
キシビタミンD3,1,24−ジヒドロキシビタミンD3,1,25−
ジヒドロキシビタミンD3,1α,24,25−トリヒドロキシビ
タミンD3,1α−ヒドロキシ−24−オキソビタミンD3,1α
−ヒドロキシ−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロビ
タミンD3,1α−ヒドロキシビタミンD3−26,23−ラクト
ン等の１α位に水酸基を有する活性型ビタミンD3類,24,
25−ジヒドロキシビタミンD3,25−ヒドロキシビタミンD
3,ビタミンD3−26,23−ラクトン等の１α位に水酸基を
有しないビタミンD3類が挙げられる。なかでもビタミン
D3,1α−ヒドロキシビタミンD3が好ましいものとして用
いられる。
上記結晶セルロースとしては，コロイダルグレードか
ら大粒子グレードまでの種々の結晶セルロースが包含さ
れる。この結晶セルロースとしては，粒度分布において
通常平均粒径が30〜100μｍの大きさのものが挙げられ
るが，この中で特に40〜60μｍの平均粒径を有するもの
が好ましい。この場合，具体的な結晶セルロースの好例
としては市販品（例．商品名：アビセル PH101:旭化成
工業株式会社製）が採用される。
ら大粒子グレードまでの種々の結晶セルロースが包含さ
れる。この結晶セルロースとしては，粒度分布において
通常平均粒径が30〜100μｍの大きさのものが挙げられ
るが，この中で特に40〜60μｍの平均粒径を有するもの
が好ましい。この場合，具体的な結晶セルロースの好例
としては市販品（例．商品名：アビセル PH101:旭化成
工業株式会社製）が採用される。
結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムとしては，結晶セルロースとカルボキシメチルセル
ロースとの割合が種々のものが使用できるが，なかでも
結晶セルロース含有量が80％以上，カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムの含有量が９〜13％の範囲のものが
好ましい。具体的な結晶セルロース・カルボキシメチル
セルロースナトリウムの好例としては市販品（例．商品
名：アビセル RC−591NF:旭化成工業株式会社製）が採
用される。
ウムとしては，結晶セルロースとカルボキシメチルセル
ロースとの割合が種々のものが使用できるが，なかでも
結晶セルロース含有量が80％以上，カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムの含有量が９〜13％の範囲のものが
好ましい。具体的な結晶セルロース・カルボキシメチル
セルロースナトリウムの好例としては市販品（例．商品
名：アビセル RC−591NF:旭化成工業株式会社製）が採
用される。
なお，本製剤においては，上記結晶セルロースおよび
結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムの両者を併用しても良い。
結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムの両者を併用しても良い。
上記結晶セルロースまたは結晶セルロース・カルボキ
シメチルセルロースナトリウムの使用量としては，製剤
全体の重量に対して，通常0.1〜90％（細粒剤，顆粒剤
にあっては１〜30％）の範囲であり，好ましくは１〜50
％（細粒剤，顆粒剤にあっては１〜20％）である。
シメチルセルロースナトリウムの使用量としては，製剤
全体の重量に対して，通常0.1〜90％（細粒剤，顆粒剤
にあっては１〜30％）の範囲であり，好ましくは１〜50
％（細粒剤，顆粒剤にあっては１〜20％）である。
また，上記結晶セルロースまたは結晶セルロース・カ
ルボキシセルロースナトリウムに加えて他の添加物とし
て白糖粉末やポリビニルピロピロリドンが挙げられる。
この場合，白糖粉末としては，例えば第11版改正日本薬
局方・解説書（1986年版）記載の白糖を用いて，通常の
方法で粉砕した方法（例えばハンマーミル）で得ること
により使用される。この白糖粉末の使用量としては通常
0.1〜90％（細粒剤，顆粒剤にあっては１〜30％）の範
囲であり，好ましくは１〜50％（細粒剤，顆粒剤にあっ
ては１〜20％）である。また，上記ポリビニルピロピロ
リドンとしては分子量250〜1,000,000の範囲のポリビニ
ルピロピロリドンが好ましく，特に好ましいものは分子
量1000〜800,000のポリビニルピロピロリドンである。
ルボキシセルロースナトリウムに加えて他の添加物とし
て白糖粉末やポリビニルピロピロリドンが挙げられる。
この場合，白糖粉末としては，例えば第11版改正日本薬
局方・解説書（1986年版）記載の白糖を用いて，通常の
方法で粉砕した方法（例えばハンマーミル）で得ること
により使用される。この白糖粉末の使用量としては通常
0.1〜90％（細粒剤，顆粒剤にあっては１〜30％）の範
囲であり，好ましくは１〜50％（細粒剤，顆粒剤にあっ
ては１〜20％）である。また，上記ポリビニルピロピロ
リドンとしては分子量250〜1,000,000の範囲のポリビニ
ルピロピロリドンが好ましく，特に好ましいものは分子
量1000〜800,000のポリビニルピロピロリドンである。
上記ポリビニルピロピロリドンの使用量としては，製
剤全体の重量に対して，通常１〜50％（細粒剤，顆粒剤
にあっては１〜20％）である。具体的なポリビニルピロ
ピロリドンの好例としては市販品（例．商品名：ポリプ
ラスドンXL−10:旭化成工業株式会社製）が採用され
る。
剤全体の重量に対して，通常１〜50％（細粒剤，顆粒剤
にあっては１〜20％）である。具体的なポリビニルピロ
ピロリドンの好例としては市販品（例．商品名：ポリプ
ラスドンXL−10:旭化成工業株式会社製）が採用され
る。
上記ジブチルヒドロキシトルエン（BHT:以下BHTと略
称する）またはブチルヒドロキシアニソール（BHA:以下
BHAと略称する）の使用量としては，製剤全体の重量に
対して通常BHT:0.1〜20％,BHA:0.01〜10％（細粒剤，顆
粒剤にあってはBHT:0.01〜10％,BHA:0.001〜５％）の範
囲であり，好ましくはBHT:1〜10％,BHA:0.1〜５％（細
粒剤，顆粒剤にあってはBHT:0.1〜５％,BHA:0.01〜2.5
％）である。
称する）またはブチルヒドロキシアニソール（BHA:以下
BHAと略称する）の使用量としては，製剤全体の重量に
対して通常BHT:0.1〜20％,BHA:0.01〜10％（細粒剤，顆
粒剤にあってはBHT:0.01〜10％,BHA:0.001〜５％）の範
囲であり，好ましくはBHT:1〜10％,BHA:0.1〜５％（細
粒剤，顆粒剤にあってはBHT:0.1〜５％,BHA:0.01〜2.5
％）である。
有機溶剤としては，メチルアルコール，エチルアルコ
ール，イソプロピルアルコール，ブチルアルコールなど
の炭素数１〜４の低級アルコール，アセトン，メチルエ
チルケトンなどのケトン類，酢酸メチル，酢酸エチル，
プロピオン酸メチルなどのエステル類，その他脂肪酸の
トリグリセライド等やリノール酸等の中鎖のトリグリセ
ライド〔例：中鎖脂肪酸のトリグリセライド（ODO:以下
ODOと略称する）〕，ベンゼン，トルエンなどの芳香族
類が挙げられる。なかでも，エチルアルコールが好まし
く用いられる。
ール，イソプロピルアルコール，ブチルアルコールなど
の炭素数１〜４の低級アルコール，アセトン，メチルエ
チルケトンなどのケトン類，酢酸メチル，酢酸エチル，
プロピオン酸メチルなどのエステル類，その他脂肪酸の
トリグリセライド等やリノール酸等の中鎖のトリグリセ
ライド〔例：中鎖脂肪酸のトリグリセライド（ODO:以下
ODOと略称する）〕，ベンゼン，トルエンなどの芳香族
類が挙げられる。なかでも，エチルアルコールが好まし
く用いられる。
上記溶剤の使用量としては，通常ビタミンD3類の10〜
１×106倍量（重量）の範囲であり，好ましくは１×102
〜５×105倍量（重量）が良い。
１×106倍量（重量）の範囲であり，好ましくは１×102
〜５×105倍量（重量）が良い。
次に本発明製剤の製造について述べる。
まず，ビタミンD3類とジブチルヒドロキシトルエン
またはブチルヒドロキシアニソールを低級アルコールな
どの溶媒に溶解させる。この場合，溶解させる温度とし
ては一般に室温で十分である。
またはブチルヒドロキシアニソールを低級アルコールな
どの溶媒に溶解させる。この場合，溶解させる温度とし
ては一般に室温で十分である。
上記で得た溶液を結晶セルロースまたは結晶セルロ
ース・カルボキシメチルセルロースに加えてビタミンD3
類を吸着させる。この場合，均一に吸着させるために攪
拌しながら行うのが良く，また温度は室温で十分であ
る。
ース・カルボキシメチルセルロースに加えてビタミンD3
類を吸着させる。この場合，均一に吸着させるために攪
拌しながら行うのが良く，また温度は室温で十分であ
る。
次に，上記の混合物より溶剤を留去することによ
りビタミンD3類と上記賦形剤との組成物（吸着物）が得
られる。
りビタミンD3類と上記賦形剤との組成物（吸着物）が得
られる。
このようにして得られた吸着物を製剤成分として，必
要に応じて他の成分，例えば自体公知の他の賦形剤
（例．デンプン類，結晶セルロース，乳糖，マンニトー
ル等），結合剤（例．ゼラチン，ヒドロキシプロピルセ
ルロース類，ポリビニルピロリドン類，ヒドロキシメチ
ルセルロース類，ポリビニルアルコール等），崩壊剤
（例．カルボキシメチルセルロース類，カンテン末
等），抗酸化剤（例．ジブチルヒドロキシトルエン（BH
T），アスコルビン酸，α−トコフェロール等），矯味
矯臭剤（例.l−メントール，クエン酸等），滑沢剤
（例．タルク，ステアリン酸マグネシウム，安息香酸ナ
トリウム等），乳化剤，懸濁化剤（例．アラビアゴム，
アルギン酸ナトリウム，カルボキシメチルセルロース類
等），界面活性剤（例．ポリソルベート80,マクロゴー
ル）等を混合し必要に応じて造粒，成形，溶媒溶解また
は懸濁等を施し最終の製剤とすることができる。これら
の他成分の配合にあたっては，公知の製造法〔例えば，
日本薬局方第11版（日局方XI）製剤総則記載の方法〕な
いしこれに適当なモディフィケーションを加えた方法を
採用することができる。
要に応じて他の成分，例えば自体公知の他の賦形剤
（例．デンプン類，結晶セルロース，乳糖，マンニトー
ル等），結合剤（例．ゼラチン，ヒドロキシプロピルセ
ルロース類，ポリビニルピロリドン類，ヒドロキシメチ
ルセルロース類，ポリビニルアルコール等），崩壊剤
（例．カルボキシメチルセルロース類，カンテン末
等），抗酸化剤（例．ジブチルヒドロキシトルエン（BH
T），アスコルビン酸，α−トコフェロール等），矯味
矯臭剤（例.l−メントール，クエン酸等），滑沢剤
（例．タルク，ステアリン酸マグネシウム，安息香酸ナ
トリウム等），乳化剤，懸濁化剤（例．アラビアゴム，
アルギン酸ナトリウム，カルボキシメチルセルロース類
等），界面活性剤（例．ポリソルベート80,マクロゴー
ル）等を混合し必要に応じて造粒，成形，溶媒溶解また
は懸濁等を施し最終の製剤とすることができる。これら
の他成分の配合にあたっては，公知の製造法〔例えば，
日本薬局方第11版（日局方XI）製剤総則記載の方法〕な
いしこれに適当なモディフィケーションを加えた方法を
採用することができる。
このようにして得られた本発明製剤は，錠剤，カプセ
ル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，ドライシロップ等の経口
投与製剤として利用することができる。
ル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，ドライシロップ等の経口
投与製剤として利用することができる。
本発明製剤は骨粗鬆症，骨軟化症，くる病などのヒト
における種々の骨疾患に対して有効に使用され，その経
口投与量はビタミンD3類として通常は１日0.1μｇ〜2mg
程度である。
における種々の骨疾患に対して有効に使用され，その経
口投与量はビタミンD3類として通常は１日0.1μｇ〜2mg
程度である。
発明の効果 本発明の効果は，簡単な製剤化工程により得られる安
定な製剤を提供することにある。具体的には，室温で不
安定なビタミンD3類を結晶セルロースなどの賦形剤にジ
ブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニ
ソールと共に有機溶剤中で均一に分散混合させ，有機溶
剤を留去することによって安定な吸着組成物を得ること
ができる。当該組成物を製剤成分として用いることによ
り一般的に用いられる経口投与製剤（経口剤）を容易に
製造することが可能である。
定な製剤を提供することにある。具体的には，室温で不
安定なビタミンD3類を結晶セルロースなどの賦形剤にジ
ブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニ
ソールと共に有機溶剤中で均一に分散混合させ，有機溶
剤を留去することによって安定な吸着組成物を得ること
ができる。当該組成物を製剤成分として用いることによ
り一般的に用いられる経口投与製剤（経口剤）を容易に
製造することが可能である。
さらに，本発明製剤は従来の製剤と比較して有効成分
であるビタミンD3類が熱や光，および空気酸化に対し
て，より安定な製剤であることが認められたものであ
る。
であるビタミンD3類が熱や光，および空気酸化に対し
て，より安定な製剤であることが認められたものであ
る。
以下，実施例により，さらに本発明を詳細に説明す
る。なお，参考例は比較対照品の製造例である。
る。なお，参考例は比較対照品の製造例である。
実施例 １ ビタミンD3〔国際単位（IU）40000〕0.5gとBHT（和光
純薬工業株式会社製）0.25gをエタノール50mlに溶解し
て溶液とした。この溶液1mlを分取し，これにアビセル
PH101 100gを加えて,10分間攪拌混合した。次いで，
エタノールを減圧下に留去し乾燥して組成物100gを得
た。
純薬工業株式会社製）0.25gをエタノール50mlに溶解し
て溶液とした。この溶液1mlを分取し，これにアビセル
PH101 100gを加えて,10分間攪拌混合した。次いで，
エタノールを減圧下に留去し乾燥して組成物100gを得
た。
この組成物1.0gはビタミンD3 0.1mgを含有。
実施例 ２ ビタミンD3〔国際単位（IU）40000〕1.0gとBHT0.5gを
温湯にて暖めたODO（日清製油株式会社製）に溶解させ
全量を100mlとする。上記溶液6mlを分取し，これにアビ
セル PH101 9.4gを加えて10分間攪拌混合し，組成物1
5.0gを得た。
温湯にて暖めたODO（日清製油株式会社製）に溶解させ
全量を100mlとする。上記溶液6mlを分取し，これにアビ
セル PH101 9.4gを加えて10分間攪拌混合し，組成物1
5.0gを得た。
この生成物1.0gはビタミンD3 4.0mgを含有。
実施例 ３ ビタミンD3〔国際単位（IU）40000〕0.5gとBHT0.25g
をエタノール50mlに溶解して溶液とした。この溶液1ml
を分取し，これにアビセル RC−591NF100gを加えて10
分間攪拌混合した。次いで，エタノールを減圧下に留去
し乾燥して組成物100gを得た。
をエタノール50mlに溶解して溶液とした。この溶液1ml
を分取し，これにアビセル RC−591NF100gを加えて10
分間攪拌混合した。次いで，エタノールを減圧下に留去
し乾燥して組成物100gを得た。
この組成物1.0gはビタミンD3 0.1mgを含有。
実施例 ４ １α−ヒドロキシビタミンD3 10mgとBHA（和光純薬工
業株式会社製）0.25mgをエタノール50mlに溶解して溶液
とした。上記の溶液1.0mlを分取し，これに前述のアビ
セル RC−591NF 8.0gを加え，さらにエタノール20mlを
加えて10分間攪拌混合した。次いで，エタノールを減圧
下に留去し乾燥して組成物8.0gを得た。
業株式会社製）0.25mgをエタノール50mlに溶解して溶液
とした。上記の溶液1.0mlを分取し，これに前述のアビ
セル RC−591NF 8.0gを加え，さらにエタノール20mlを
加えて10分間攪拌混合した。次いで，エタノールを減圧
下に留去し乾燥して組成物8.0gを得た。
この組成物1.0gは１α−ヒドロキシビタミンD3 0.025
mgを含有。
mgを含有。
実施例５〜８ 実施例３と同様にビタミンD3類と各種の製剤成分を使
用し，目的の組成物を製した。
用し，目的の組成物を製した。
実施例 ９ 実施例４で得た組成物を含む下記の組成物を用いて粉
体を調製し，錠剤を製造した。
体を調製し，錠剤を製造した。
実施例４で得た組成物 40.0重量部 結晶セルロース 43.5重量部 ステアリン酸マグネシウム 0.5重量部 計 84.0重量部 この場合，錠剤は直径6.0mm平型隅角杵を使用するこ
とにより,1錠あたりの重量を84.0mgに設定して打錠を行
なった。
とにより,1錠あたりの重量を84.0mgに設定して打錠を行
なった。
本剤１錠中は,1α−ヒドロキシビタミンD3約1.0μｇ
を含有。
を含有。
実施例 10 実施例９と同様の方法により，実施例４で得た組成物
の代わりに実施例８で得た組成物を用いて錠剤を製造し
た。
の代わりに実施例８で得た組成物を用いて錠剤を製造し
た。
本剤１錠は,1α−ヒドロキシビタミンD3約1.0μｇを
含有。
含有。
実施例 11 実施例４で得た組成物を含む下記の組成物を用いて粉
体を調製し，カプセル剤を製造した。
体を調製し，カプセル剤を製造した。
実施例４で得た組成物 40.0重量部 乳 糖 20.0重量部 結晶セルロース 23.5重量部 ステアリン酸マグネシウム 0.5重量部 計 84.0重量部 この場合，カプセル剤としては４号カプセルを使用し
て,1カプセル当たり84.0mgの粉体を手詰にて充填した。
て,1カプセル当たり84.0mgの粉体を手詰にて充填した。
このカプセル剤１カプセルは,1α−ヒドロキシビタミ
ンD3約1.0μｇを含有。
ンD3約1.0μｇを含有。
実施例 12 実施例11と同様にして，実施例４で得た組成物の代わ
りに実施例８で得た組成物を用いてカプセル剤を製造し
た。
りに実施例８で得た組成物を用いてカプセル剤を製造し
た。
実施例 13 実施例４で得た組成物を含む下記の組成物を用い粉体
を調製し，顆粒剤を製造した。
を調製し，顆粒剤を製造した。
実施例４で得た組成物 40.0重量部 結晶セルロース・カルボキシメチル セルロースナトリウム 360.0重量部 マンニトール 600.0重量部 計 1000.0重量部 この場合，水−エタノールの混合溶媒を用いて，練
合，押し出し造粒し，減圧乾燥で顆粒剤を得た。
合，押し出し造粒し，減圧乾燥で顆粒剤を得た。
本剤1g中には,1α−ヒドロキシビタミンD3約1.0μｇ
を含有。
を含有。
実施例 14 実施例13と同様の方法により，実施例４で得た組成物
の代わりに実施例８で得た組成物を用いて顆粒剤を製造
した。
の代わりに実施例８で得た組成物を用いて顆粒剤を製造
した。
本剤1g中には,1α−ヒドロキシビタミンD3約1.0μｇ
を含有。
を含有。
参考例 １ ビタミンD3〔国際単位（IU）40000〕0.5gを無水エタ
ノール50mlに溶解して溶液とした。この溶液1mlを分取
し，これにヒドロキシプロピルセルロース（LH−11）10
0gを加えて10分間攪拌混合し，次いでエタノールを減圧
下に留去し乾燥して組成物99.9gを得た。
ノール50mlに溶解して溶液とした。この溶液1mlを分取
し，これにヒドロキシプロピルセルロース（LH−11）10
0gを加えて10分間攪拌混合し，次いでエタノールを減圧
下に留去し乾燥して組成物99.9gを得た。
この組成物1.0gはビタミンD3 0.1mgを含有。
参考例 ２ ビタミンD3〔国際単位（IU）40000〕1.0gを無水エタ
ノール100mlに溶解して溶液とした。この溶液10mlにポ
リビニルピロピロリドン（PVPP−XL−10）10gを加えて1
0分間攪拌混合した。次いで，エタノールを減圧下に留
去し，乾燥して組成物10.1gを得た。
ノール100mlに溶解して溶液とした。この溶液10mlにポ
リビニルピロピロリドン（PVPP−XL−10）10gを加えて1
0分間攪拌混合した。次いで，エタノールを減圧下に留
去し，乾燥して組成物10.1gを得た。
この組成物1.0gはビタミンD3 9.9mgを含有。
参考例 ３ 特公昭63−46728号の実施例１の方法にて，ビタミンD
3〔国際単位（IU）40000〕とポリビニルピロリドン（PV
P）を用いて組成物10.0gを得た。この組成物1.0gはビタ
ミンD3 1.0mgを含有。
3〔国際単位（IU）40000〕とポリビニルピロリドン（PV
P）を用いて組成物10.0gを得た。この組成物1.0gはビタ
ミンD3 1.0mgを含有。
参考例 ４ 特公昭63−46728号の実施例１の方法（対照物）に
て，ビタミンD3〔国際単位（IU）40000〕とトウモロコ
シデンプンを用いて組成物10.0gを得た。この組成物1.0
gはビタミンD3 1.0mgを含有。
て，ビタミンD3〔国際単位（IU）40000〕とトウモロコ
シデンプンを用いて組成物10.0gを得た。この組成物1.0
gはビタミンD3 1.0mgを含有。
試験例 実施例１〜２および参考例１〜４で得たビタミンD3含
有組成物を40℃で１カ月間放置後，その組成物50mgをと
り，無水エタノールを30ml加え，遠心分離（3000rpm,5
分間）を行なった。次に，上澄液10μを以下の分離条
件にて高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法に付し，
あらかじめ得た検量線からビタミンD3含量を測定した。
結果を第１表に記載した。
有組成物を40℃で１カ月間放置後，その組成物50mgをと
り，無水エタノールを30ml加え，遠心分離（3000rpm,5
分間）を行なった。次に，上澄液10μを以下の分離条
件にて高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法に付し，
あらかじめ得た検量線からビタミンD3含量を測定した。
結果を第１表に記載した。
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）の測定条件 カラム ：リクロソルブSi−60,内径4.6mm×長さ25cm
（関東化学（株）製） 移動相 :n−ヘキサン−イソプロパノール（100:15V/
V） 検出波長:UV265nm 流 速:1.0ml/分 この条件下におけるビタミンD3の保持時間は約11分で
ある。
（関東化学（株）製） 移動相 :n−ヘキサン−イソプロパノール（100:15V/
V） 検出波長:UV265nm 流 速:1.0ml/分 この条件下におけるビタミンD3の保持時間は約11分で
ある。
以上のことから，例えば第２表に示したように本発明
の組成物（実施例）では，製剤中におけるビタミンD3の
含量は長時間にわたり殆んど低下しないのに対し，比較
対照品（参考例）では急激にビタミンD3が分解されるこ
とが判明した。
の組成物（実施例）では，製剤中におけるビタミンD3の
含量は長時間にわたり殆んど低下しないのに対し，比較
対照品（参考例）では急激にビタミンD3が分解されるこ
とが判明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−155309（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−12414（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−40414（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−138168（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/59 A61K 47/38 A61K 47/10 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】ビタミンD3類とジブチルヒドロキシトルエ
ンまたはブチルヒドロキシアニソールを低級アルコール
に溶解後，賦形剤として結晶セルロースまたは結晶セル
ロース・カルボキシメチルセルロースナトリウムのみを
加えてビタミンD3類を吸着せしめ，次いで低級アルコー
ルを留去して得られることを特徴とする組成物を含む安
定なビタミンD3類含有製剤。 - 【請求項２】ビタミンD3類がビタミンD3または１α−ヒ
ドロキシビタミンD3である請求項第１項記載のビタミン
D3類含有製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2052803A JP2963718B2 (ja) | 1990-03-06 | 1990-03-06 | ビタミンｄ▲下３▼類含有製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2052803A JP2963718B2 (ja) | 1990-03-06 | 1990-03-06 | ビタミンｄ▲下３▼類含有製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03258722A JPH03258722A (ja) | 1991-11-19 |
| JP2963718B2 true JP2963718B2 (ja) | 1999-10-18 |
Family
ID=12925003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2052803A Expired - Fee Related JP2963718B2 (ja) | 1990-03-06 | 1990-03-06 | ビタミンｄ▲下３▼類含有製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2963718B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2478909A2 (en) * | 2009-09-18 | 2012-07-25 | Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising bisphosphonate derivatives and high-dose cholecalciferol |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL103224A (en) * | 1992-09-18 | 1998-08-16 | Teva Pharma | Stabilized pharmaceutical compositions containing derivatives of vitamins d2 and d3 |
| JP7034595B2 (ja) * | 2016-03-23 | 2022-03-14 | 株式会社ファンケル | ビタミンｄ３安定化組成物 |
-
1990
- 1990-03-06 JP JP2052803A patent/JP2963718B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2478909A2 (en) * | 2009-09-18 | 2012-07-25 | Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising bisphosphonate derivatives and high-dose cholecalciferol |
| EP2478909A4 (en) * | 2009-09-18 | 2014-02-26 | Hanlim Pharmaceutical Co Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING BISPHOSPHONATE DERIVATIVES AND HIGH-DOSE CHOLECALCIFEROL |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03258722A (ja) | 1991-11-19 |
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