ES2210272T3 - Tableta, capsula o granulado que contiene desogestrel, y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
Tableta, capsula o granulado que contiene desogestrel, y procedimiento para su preparacion.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UNA TABLETA, CAPSULA O GRANULO DE ADMINISTRACION ORAL QUE CONTIENE DESOGESTREL EN DONDE EL DESOGESTREL SE MEZCLA O DISUELVE EN UN SOLIDO SELECCIONADO DE UN LUBRICANTE SIN SOLVENTES ORGANICOS Y UNA SUSTANCIA CEROSA QUE NO SEA UN LUBRICANTE.
Description
Tableta, cápsula o granulado que contiene
desogestrel, y procedimiento para su preparación.
La invención se refiere a un comprimido, cápsula
o gránulo que comprende desogestrel para administración por vía oral
y a los procesos para su producción.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
desogestrel son conocidas en la técnica, por ejemplo en el documento
USP 4.914.089. Las composiciones conocidas que comprenden
desogestrel, son sin embargo menos indicadas dado que el desogestrel
muestra una tendencia a migrar desde los gránulos que comprenden
desogestrel. Esto es de particular importancia puesto que los
gránulos comprenden dosificaciones muy bajas de desogestrel. Los
comprimidos preparados a partir de gránulos que comprenden
desogestrel como ingrediente activo comprenden usualmente
25-150 \mug, y típicamente 25, 50, 75, 100, o 150
\mug de desogestrel. Una pérdida por ejemplo del 10% de la
sustancia activa dentro de la vida media tiene por consiguiente un
efecto dramático en la cantidad de ingrediente activo en el
comprimido, y podría conducir a un comprimido que comprende menos
de la cantidad umbral de ingrediente activo para ejercer su
actividad completa. Para el desogestrel, el cual es utilizado como
un ingrediente activo en fármacos contraceptivos, no es aceptable
desde el punto de vista de su seguridad y fiabilidad. El documento
EP 0657161 publicado el 14.6.95 describe gránulos que contienen
desogestrel y ácido esteárico obtenidos disolviendo los ingredientes
en un disolvente orgánico. Ahora ha sido encontrado un nuevo método
para preparar un comprimido, cápsula, o gránulo para la
administración oral que comprende desogestrel, el cual es estable y
tiene la capacidad de retener al desogestrel incluso en condiciones
extremas.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona un método de incorporación de desogestrel y
opcionalmente un estrógeno en un sólido, caracterizado porque el
desogestrel y opcionalmente el estrógeno se disuelven o mezclan con
una sustancia sólida ceruminosa que tiene un punto de fusión
alrededor de 45ºC sin disolventes orgánicos, o disuelven o mezclan
con una sustancia ceruminosa que no tiene un punto de fusión
alrededor de 45ºC y opcionalmente un disolvente orgánico; después de
lo cual la solución o mezcla se distribuye en una sustancia
excipiente, y el disolvente, si está presente se evapora. Además la
presente invención proporciona un comprimido, cápsula o gránulo que
comprende desogestrel para administración oral, obtenible mediante
un método en el que el desogestrel se disuelve o se mezcla con una
sustancia sólida ceruminosa que tiene un punto de fusión alrededor
de 45ºC sin disolventes orgánicos, o por un procedimiento en el que
el desogestrel se disuelve o se mezcla con una sustancia sólida
ceruminosa que no tiene un punto de fusión alrededor de 45ºC y
opcionalmente un disolvente orgánico. En otra realización más, la
presente invención proporciona un uso de un comprimido, cápsula, o
gránulo que comprende desogestrel, cuyo comprimido, cápsula o
gránulo se obtiene mediante un método en el que el desogestrel se
mezcla o se disuelve en un sólido, seleccionado de una sustancia
ceruminosa que tiene un punto de fusión alrededor de 45ºC sin
disolventes orgánicos; y una sustancia ceruminosa que no tiene un
punto de fusión alrededor de 45ºC y opcionalmente un disolvente
orgánico, para obtener una composición farmacéutica en la que el
desogestrel no migra.
Preferiblemente, el desogestrel se mezcla o se
disuelve en un sólido seleccionado de fosfolípidos, glucolípidos,
lipoproteínas, sustancias ceruminosas hidrófilas o lipófilas,
alcoholes grasos, polietilenglicoles, derivados polioxietilenados de
los ácidos grasos de sorbitano, ácidos grasos o ésteres de los
mismos, y mezclas de los mismos.
Con más preferencia el desogestrel se mezcla o se
disuelve en un ácido graso sólido o un éster de alcohol monohídrico
o un éster de glicerol del mismo.
Los excipientes ceruminosos sólidos para disolver
o mezclarse con desogestrel y el estrógeno pueden ser de una fuente
natural o sintética. Grasas de origen vegetal consisten
principalmente en triglicéridos (mezclados). Ejemplos de otros
excipientes ceruminosos adecuados son el ácido esteárico, el alcohol
estearílico, Precirol, estearato de magnesio, aceite de ricino
hidrogenado (Cutina HR), aceite de cacahuete hidrogenado y
lecitinas. Las ceras de emulsionado son adecuadas para dispersar los
componentes activos. Un ejemplo típico es el excipiente Gelucire,
que está compuesto parcialmente de glicéridos y ésteres grasos de
poliglicidas, con propiedades hidrófilas controladas. Las ceras
anteriormente mencionadas pueden estar mezcladas con aditivos.
Ejemplos específicos de aditivos adecuados para formar el sólido son
el oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de cetilo,
ácido esteárico, lecitinas, poliéster de sacarosa, Migliol, Tween,
glicerol, propilenglicoles, y polietilenglicoles.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
invención puede además comprender un estrógeno. Ejemplos de
estrógenos incluyen el etinilestradiol, mestranol
(17-\alpha- etinilestradiol 3- metiléter),
estrona, \beta-estradiol, valerato de estradiol, y
otros componentes con actividad estrogénica. El etinilestradiol es
el estrógeno preferido.
La matriz sólida de acuerdo con esta invención
impide la migración del desogestrel al entorno. Además se ha
observado que el desogestrel mezclado o disuelto en una matriz
sólida que comprende un material ceruminoso, mostraba una
disminución de su descomposición.
La matriz sólida puede ser procesada en
comprimidos, gránulos, y cápsulas y similares. Tales procedimientos
son bien conocidos en la técnica, y se describen en referencias
estándar, tales como, Gennaro et al., Remington's
Pharmaceutical Sciences, (18ª edición, Mack Publising Company, 1990,
véase especialmente la parte 8: "Preparaciones farmacéuticas y su
Fabricación").
Para la incorporación de desogestrel y
opcionalmente un estrógeno en la fase ceruminosa en (una mezcla de)
componentes ceruminosos (o grasos) distintos de lubricantes, con un
producto intermedio con alto punto de fusión (aproximadamente
>35ºC), lo más preferido es disolver el o los componentes activos
junto con los componentes ceruminosos (o grasos) en un adecuado
disolvente orgánico tipo acetona, etanol o metanol. Esta solución
puede ser distribuida en una sustancia excipiente, que consiste en
un pegamento granulado o un componente simple tipo lactosa
cristalina. Después de la evaporación del disolvente, el vehículo
cargado del fármaco se puede, si es necesario, mezclar con aditivos
para optimizar la fluidez del vehículo (dióxido de silicio coloidal)
y / o con agentes lubricantes (por ejemplo el estearato de
magnesio). La mezcla cargada de fármaco resultante se puede
granular o comprimir en comprimidos o llenar cápsulas de gelatina o
almidón. Para la preparación de una mezcla homogénea de los fármacos
de bajas dosis con los compuestos ceruminosos con un punto de fusión
relativamente alto (>45ºC), por ejemplo los lubricantes, también
se puede preparar una mezcla sin el uso de disolventes, para lo cual
puede seguirse el mismo procedimiento adicional antes descrito. Los
fármacos micronizados se tienen que mezclar íntimamente usando
procedimientos y un equipamiento que permita altas fuerzas de
cizalla. La mezcla obtenida se puede diluir con excipientes
convencionales y procesarse en cápsulas, gránulos o comprimidos
aplicando técnicas convencionales. Por otra parte, es posible
enfriar directamente la dispersión fundida licuada de los
ingredientes activos en la sustancia ceruminosa y posteriormente
tamizar el material sólido a un tamaño de partícula pequeña para la
posterior transformación en una mezcla para formar comprimidos o
cápsulas.
La matriz sólida que comprende desogestrel
comprende los excipientes usuales tipo vehículos, diluyentes,
lubricantes, y agentes aglutinantes. La matriz sólida se puede
procesar como gránulos. Los métodos generales de preparación de
gránulos por ejemplo se describen en Pharmaceutical dosage Forms:
Tablets (volumen 1). Ed. H. A. Lieberman, L. Lachman y J.B. Schwartz
(1989), Marcel Dekker Inc., New York and Basel, pp.
131-190.
Preferiblemente la matriz sólida que comprende
desogestrel también incluirá un agente disgregante.
Los diluyentes o los excipientes de relleno son
agentes añadidos a las unidades de dosificación para aumentar los
gránulos y las unidades de dosificación resultantes a granel. El
diluyente preferido para el uso a este respecto es la lactosa. Otros
diluyentes incluyen manitol, sorbitol, celulosa, xilitol, dextrosa,
fructosa, fosfato de calcio, NaCaPO_{4}, sacarosa, y mezclas de
ellos. El diluyente constituirá típicamente desde el 70 al 95% del
peso de los gránulos resultantes cargados de esteroides.
Los aglutinantes son agentes usados para impartir
propiedades cohesivas a los gránulos, resultando unidades de
dosificación físicamente más estables, e incluyen la
hidroxipropilcelulosa (HPC), la amilopectina, el almidón,
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), gelatina, y aglutinantes a base
de almidón. El aglutinante preferido para el uso con la invención es
la HPC o povidona (polivinilpirrolidona). El aglutinante constituirá
típicamente del 0.5 al 5% en peso de los gránulos resultantes
cargados de esteroides.
El agente disgregante o los disgregantes son
sustancias o mezclas de sustancias adicionadas a un comprimido para
facilitar su disgregación después de la administración.
Tales agentes son típicamente almidones
modificados o no modificados, arcillas, PVP reticulada, celulosas
modificadas o no modificadas, gomas o alginas. Los agentes más
preferidos actualmente son el almidón de maíz, almidón de patata, y
almidón de trigo. Los disgregantes constituirán típicamente del 5 al
50%, preferiblemente del 5 al 15% en peso de los gránulos
resultantes.
Los lubricantes, utilizados de una forma
ordinaria, son agentes que mejoran la velocidad de flujo de la
granulación del comprimido, impiden la adhesión del material del
comprimido a la superficie de los troqueles de formación de
pastillas y los punzones, reduce la fricción entre partículas, y
facilita la salida de los comprimidos desde la cavidad del troquel.
Los lubricantes comúnmente utilizados son talco, ácidos grasos de
cadena larga, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de
calcio, polietilenglicol, ácido palmítico, y aceites vegetales
hidrogenados. El lubricante constituirá típicamente del 0.25 al 3%
en peso de los gránulos resultantes. De acuerdo con esta invención
los lubricantes sólidos también pueden usarse como un excipiente
para mezclarse o disolverse con el ingrediente activo sin el uso de
disolventes orgánicos.
Además se contempla el uso de otros aditivos o
excipientes adicionales ordinarios, por ejemplo colorantes,
estabilizantes o antioxidantes. Los estabilizantes tales como el
EDTA, polietilenglicol (PEG), y el hidroxitolueno butilado (BTH),
también pueden estar incluidos si se desea, aunque no se requieren.
El antioxidante más preferido actualmente para el uso con la
invención es el
dl-\alpha-tocoferol. Otros agentes
medicinales (como el 17\beta-estradiol) también
pueden ser incluidos en la formulación.
La invención se ilustra adicionalmente mediante
los siguientes ejemplos.
Las propiedades de sublimación del desogestrel en
una matriz sólida de acuerdo con la invención se compararon con las
propiedades de sublimación del desogestrel con excipientes de la
técnica. El desogestrel (1,5 mg) se mezcló con 600 mg de excipiente.
Las muestras se almacenaron durante 72 horas a 70ºC a una presión
de 15 kPa (150 mbares). Los vapores de sublimación se recogieron en
un dedo frío a 4ºC, y la cantidad de desogestrel sublimada fue
analizada cuantitativamente.
| Desogestrel mezclado con | Cantidad de desogestrel sublimada (% de la |
| cantidad de mezcla inicial) | |
| Técnica anterior: | |
| Lactosa | 25 |
| Celulosa micro-cristalina | 22 |
| Esta invención. | |
| Cera Cutina-HR | 2 |
| Ácido esteárico | 0,5 |
La lactosa (130,5 kg) y almidón (15 kg) se
cargaron en un recipiente con un lecho fluido de granulador. La
mezcla se granuló rociando una solución aglutinante que contiene
polividona (4,5 kg) en agua (13,5 l) en dicho lecho. Después de la
conclusión del rociado, los gránulos se secaron y tamizaron. Se
cargaron 1,952 kg de este granulado en un recipiente de elevada
capacidad de mezclado y se calentó a 50-60ºC. Se
fundió en un vaso separado ácido esteárico (20 g) y se calentó a
110ºC. Se añadieron el desogestrel (4,75 g), etinilestradiol (0,923
g) y dl-\alpha-tocoferol (2,462 g)
y se disolvieron. La solución templada transparente se añadió al
granulado en el mezclador y se mezcló durante 3-5
minutos. Después de mezclar, el granulado se enfrió a temperatura
ambiente y se añadió el dióxido de silicio coloidal (20 g) al
granulado. El granulado se comprimió en núcleos con una masa de 65
mg y un diámetro de 5 mm. Los núcleos del comprimido (1 kg) se
revistieron con una película en un recipiente de revestimiento de
ventilación lateral usando 230 g de una suspensión de revestimiento
que contiene 50 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 10 g de
polietilenglicol 400, 7,5 g de dióxido de titanio, y 12,5 g de talco
en 920 ml de agua purificada.
Claims (10)
1. Un método de incorporación de desogestrel y
opcionalmente un estrógeno en un sólido, caracterizado porque
el desogestrel y opcionalmente el estrógeno se disuelven o se
mezclan con una sustancia ceruminosa sólida que tiene un punto de
fusión alrededor de 45ºC sin disolventes orgánicos;
o se disuelve o se mezcla con una sustancia
ceruminosa que no tiene un punto de fusión alrededor de 45ºC y
opcionalmente un disolvente orgánico,
después de lo cual la disolución o la mezcla se
distribuye en una sustancia excipiente y el disolvente, si está
presente se evapora.
2. El método de la reivindicación 1, en el que la
sustancia excipiente cargada con el fármaco se mezcla posteriormente
con un adyuvante y/o lubricante.
3. El método de la reivindicación 1, que
comprende las etapas adicionales de permitir una dispersión fundida
licuada de desogestrel y opcionalmente un estrógeno en la sustancia
ceruminosa para enfriar y tamizar el material sólido en partículas
de pequeño tamaño.
4. El método de las reivindicaciones 2 ó 3, que
comprende la etapa adicional de granular o comprimir la mezcla
resultante cargada de fármaco en comprimidos o rellenar en
cápsulas.
5. Un comprimido, cápsula o gránulo para
administración oral que comprende desogestrel, obtenible mediante un
método en el que el desogestrel se disuelve o se mezcla con una
sustancia ceruminosa sólida que tiene un punto de fusión alrededor
de 45ºC sin disolventes orgánicos; u obtenible mediante un método en
el que el desogestrel se disuelve o se mezcla con una sustancia
ceruminosa que no tiene un punto de fusión alrededor de 45ºC y
opcionalmente un disolvente orgánico.
6. El comprimido, cápsula o gránulo de la
reivindicación 5, en el que la sustancia ceruminosa se selecciona de
fosfolípidos, glucolípidos, lipoproteínas, sustancias ceruminosas
hidrófilas o lipófilas, alcoholes grasos, polietilenglicoles,
derivados polioxietilenados de los ácidos grasos de sorbitano,
ácidos grasos o ésteres de los mismos, y mezclas de los mismos.
7. El comprimido, cápsula o gránulo de la
reivindicación 6, en el que la sustancia ceruminosa es un ácido
graso o un éster de un alcohol monohídrico o éster de glicerol del
mismo.
8. El comprimido, cápsula o gránulo de una
cualquiera de las reivindicaciones 5-7, que
comprende además un estrógeno.
9. El comprimido, cápsula o gránulo de una
cualquiera de las reivindicaciones 5-8, en el que la
disolución o la mezcla de desogestrel y la sustancia ceruminosa se
distribuye en una sustancia excipiente.
10. Uso de un comprimido, cápsula, o gránulo que
comprende desogestrel, cuyo comprimido, cápsula o gránulo es
obtenible mediante un método en el que el desogestrel se mezcla o se
disuelve en un sólido seleccionado de una sustancia ceruminosa que
tiene un punto de fusión alrededor de 45ºC sin disolventes
orgánicos; y una sustancia ceruminosa que no tiene un punto de
fusión alrededor de 45ºC y opcionalmente un disolvente orgánico,
para obtener una composición farmacéutica en la que el desogestrel
no migra.
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