JP4302783B2 - デソゲストレルを含有する錠剤、カプセル剤または顆粒剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、デソゲストレルを含有する経口投与用の錠剤、カプセル剤または顆粒剤に係わる。
【0002】
【従来の技術】
デソゲストレルを含有する医薬組成物は、例えば米国特許第4,914,089号から当業者に公知である。しかし、公知のデソゲストレル含有組成物はさほど適当でなく、なぜならデソゲストレルがこの物質を含有する顆粒から移動する傾向を示すからである。このことは、顆粒がきわめて少量のデソゲストレルしか含有しないので特に重要である。活性成分としてデソゲストレルを含有する顆粒から製造された錠剤は普通25〜150μg、典型的には25、50、75、100または150μgのデソゲストレルしか含有しない。従って、この活性物質が貯蔵期間内に例えば10%消失することは錠剤の活性成分量に甚大な影響を及ぼし、完全な活性を示すための下限量を下回る量の活性成分しか含有しない錠剤をもたらしかねない。避妊薬の活性成分として用いられるデソゲストレルにとって、このことはその安全性及び信頼性の観点から受け入れがたい。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、デソゲストレルを含有する製剤であって、デソゲストレルを外部へ移動させない安定な製剤の提供を目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】
この度、デソゲストレルが有機溶媒不含有滑沢剤及び滑沢剤以外の脂肪質(fatty)物質の中から選択された固体に混入されているかまたは溶解している経口投与用錠剤、カプセル剤または顆粒剤は安定であり、極端な条件下にもデソゲストレルを保持する能力を有することが判明した。
【0005】
好ましくは、デソゲストレルはリン脂質、糖脂質、リポタンパク質、親水性または親油性蝋質(waxy)物質、脂肪アルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸のポリオキシエチレン誘導体、脂肪酸または脂肪酸エステル、及びこれらの混合物の中から選択された固体に混入されているかまたは溶解している。
【0006】
更に好ましくは、デソゲストレルは固体脂肪酸または該脂肪酸の一価アルコールエステルもしくはグリセロールエステルに混入されているかまたは溶解している。
【0007】
デソゲストレル及びエストロゲンを溶解させるかまたは混入するための固体蝋質賦形剤は、天然起源であっても合成起源であってもよい。植物由来の脂肪は主として(混合)トリグリセリドから成る。他の適当な蝋質賦形剤は、例えばステアリン酸、ステアリルアルコール、Precirol、ステアリン酸マグネシウム、水素化ひまし油(Cutina HR)、水素化落花生油及びレシチンなどである。乳化蝋は活性化合物を分散させるのに適する。典型例は賦形剤Gelucireで、この賦形剤は部分グリセリド及びポリグリシド脂肪エステルから構成され、その親水性は調節されている。これらの蝋は添加物と混合し得る。固体形成に適した添加物の特定例に、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、セチルパルミテート、ステアリン酸、レシチン、スクロースポリエステル、Mygliol、Tween、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールが有る。
【0008】
本発明による医薬組成物にはエストロゲンも含有させ得る。エストロゲンの例には、エチニルエストラジオール、メストラノール(17−α−エチニルエストラジオール−3−メチルエーテル)、エストロン、β−エストラジオール、吉草酸エストラジオール、及び他のエストロゲン活性を持つ化合物が含まれる。エチニルエストラジオールが好ましいエストロゲンである。
【0009】
本発明による固体マトリックスは、デソゲストレルが環境へと移動するのを防止する。蝋質物質を含有する固体マトリックスに混入されたかまたは溶解したデソゲストレルは分解しにくくなることも観察された。
【0010】
上記固体マトリックスは錠剤、顆粒剤及びカプセル剤等に加工し得る。そのような加工は当業者に公知であり、Gennaro et al., Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18thed., Mack Publishing Company, 1990(特にPart 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)などの標準的な参考文献に開示されている。
【0011】
デソゲストレル及び場合によってはエストロゲンを滑沢剤以外の、(およそ35℃を上回る)中温から高温の融点を有する蝋質(もしくは脂肪質)成分(の混合物)の蝋質相に含有させるには、前記活性化合物を蝋質(もしくは脂肪質)成分と共にアセトン、エタノールまたはメタノールといった適当な有機溶媒に溶解させることが最も好ましい。調製した溶液を、複合顆粒から成るか、または結晶質ラクトースなどの単一成分から成るキャリヤ物質上に分配し得る。必要であれば、溶媒を蒸発させた後、薬物を付加したキャリヤを該キャリヤの流動性を最適化するべくアジュバント(コロイド状二酸化ケイ素)と混合し、及び/または滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)と混合することができる。得られる薬物付加混合物は顆粒化し得、または圧縮して錠剤とし得、またはゼラチンもしくは澱粉カプセルに充填し得る。少量の薬物と滑沢剤などの、(45℃を上回る)比較的高い融点を有する蝋質化合物との均質な混合物を得るべく、溶媒を用いずに混合物を製造することも可能であり、その場合後の操作は上述のものを踏襲し得る。超微粉砕した薬物は、大きい剪断力を許容する操作及び装置を用いて均質に混合しなければならない。得られた混合物を通常の賦形剤で稀釈し得、かつ通常の技術を適用してカプセル剤、顆粒剤または錠剤に加工し得る。そのうえ、活性成分を蝋質物質中に分散させた液化溶融分散物を直接冷却し、その後固体物質を篩い分けて小粒径のものを残し、これを更に加工して錠剤成形またはカプセル封入用の混合物とすることも可能である。
【0012】
デソゲストレルを含有する本発明の固体マトリックスは、キャリヤ、稀釈剤、滑沢剤及び結合剤などの通常の賦形剤を含有する。この固体マトリックスは顆粒として加工し得る。一般的な顆粒製造方法は、例えばH.A.Lieberman, L.Lachman and J.B.Schwartz編, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(Vol.1)(1989), Marcel Dekker Inc., New York and Basel, pp. 131−190に記載されている。
【0013】
好ましくは、デソゲストレルを含有する固体マトリックスは崩壊剤も含有する。
【0014】
稀釈剤または充填賦形剤は、投与単位に添加して顆粒及び得られる投与単位バルクを増量させる薬剤である。この点で好ましく用いられる稀釈剤はラクトースである。好ましい稀釈剤には外にも、マンニトール、ソルビトール、セルロース、キシリトール、デキストロース、フルクトース、リン酸カルシウム、NaCaPO4、スクロース、及びこれらの混合物などが有る。稀釈剤は典型的には、得られるステロイド支持顆粒の70〜95重量%を構成する。
【0015】
結合剤は、顆粒に凝集性を付与することによって投与単位を物理的により安定にするために用いられる薬剤であり、この薬剤にはヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、アミロペクチン、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ゼラチン、及び澱粉を主成分とする結合剤などが含まれる。本発明と共に用いるうえで好ましい結合剤はHPCまたはポビドン(ポリビニルピロリドン)である。結合剤は典型的には、得られるステロイド支持顆粒の0.5〜5重量%を構成する。
【0016】
崩壊剤は、錠剤に添加してその投与後の解体もしくは崩壊を容易にする物質、またはそのような物質の混合物である。このような物質は典型的には、加工もしくは非加工澱粉、クレー、架橋PVP、改質もしくは非改質セルロース、ゴムまたはアルギンである。現時点で最も好ましい物質はとうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉及び小麦澱粉である。崩壊剤は典型的には、得られる顆粒の5〜50重量%、好ましくは5〜15重量%を構成する。
【0017】
通常のように用いる滑沢剤は、錠剤構成顆粒の流動率を改善し、錠剤物質がダイ及びパンチの表面に付着するのを防止し、粒子間摩擦を低減し、かつ錠剤のダイキャビティからの取り出しを容易にする薬剤である。通常用いられる滑沢剤はタルク、長鎖脂肪酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、パルミチン酸及び水素化植物油である。滑沢剤は典型的には、得られる顆粒の0.25〜3重量%を構成する。本発明によれば、固体の滑沢剤は、有機溶媒を用いずに活性成分と混合し、または前記成分を溶解させる賦形剤としても用い得る。
【0018】
他の通常の添加物もしくは別の賦形剤、例えば着色剤、安定剤または酸化防止剤などの使用も考えられる。EDTA、ポリエチレングリコール(PEG)及びブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)などの安定剤も、必要ではないが所望であれば添加し得る。本発明と共に用いるうえで現在最も好ましい酸化防止剤はdl−α−トコフェロールである。他の薬物(例えば17β−エストラジオール)を配合することも可能である。
【0019】
【実施例】
本発明を、以下の実施例によって更に詳述する。
【0020】
実施例1
本発明による固体マトリックス中のデソゲストレルの昇華特性を、従来技術による賦形剤と混合したデソゲストレルの昇華特性と比較した。デソゲストレル(1.5mg)を600mgの賦形剤と混合した。試料を15kPa(150mbar)の圧力下に70℃で72時間貯蔵した。昇華蒸気を4℃において指形冷却器に集め、昇華したデソゲストレルの量を定量的に分析した。
【0021】
実施例2
流動床グラニュレーターのボウルにラクトース(130.5kg)及び澱粉(15kg)を装填してブレンドした。得られたブレンドを、ポリビドン(4.5kg)を水(13.5l)に溶解させた結合剤溶液を流動床へ吹き付けることによって顆粒化した。吹き付け完了後、顆粒を乾燥及び篩い分けした。この顆粒1.952kgを高剪断混合機のボウルに装填し、50〜60℃に加熱した。別の容器内でステアリン酸(20g)を融解させ、110℃に加熱した。デソゲストレル(4.75g)、エチニルエストラジオール(0.923g)及びdl−α−トコフェロール(2.462g)を添加し、溶解させた。透明で暖かい溶解物を高剪断混合機内の顆粒に添加し、3〜5分間混合した。この混合後、顆粒を室温まで冷却し、コロイド状二酸化ケイ素(20g)と混合した。顆粒を圧縮して、質量65mg、直径5mmのコアとした。錠剤コア(1kg)に、側方送気式コーティングパンにおいて、50gのヒドロキシプロピルメチルセルロース、10gのポリエチレングリコール400、7.5gの二酸化チタン及び12.5gのタルクを920mlの精製水中に含有する被覆懸濁液230gを用いてフィルムコーティングを設けた。
Claims (3)
- デソゲストレルを含有する経口投与用の錠剤、カプセル剤または顆粒剤であって、デソゲストレルが、有機溶媒不含ステアリン酸及び水素化ひまし油の中から選択された固体マトリックスに混入されていることを特徴とする錠剤、カプセル剤または顆粒剤。
- さらにエストロゲンを含む、請求項1に記載の錠剤、カプセル剤または顆粒剤。
- デソゲストレル及びエストロゲンを固体マトリックスに含有させる方法であって、デソゲストレル及びエストロゲンを、有機溶媒を含有しないステアリン酸と混合するか、もしくは水素化ひまし油と混合し、その後混合物をキャリヤ物質上に分配し、薬物を支持したキャリヤ物質をアジュバント及び/または滑沢剤と混合し、またはデソゲストレル及びエストロゲンを水素化ひまし油中に分散させた液化溶融分散物を直接冷却し、その後固体物質を篩い分けて小粒径のものを残し、得られた薬物付加混合物を顆粒化するか、圧縮して錠剤とするか、またはカプセルに充填することを特徴とする方法。
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