ES2210272T5 - Procedimiento para la preparacion de tabletas, capsulas o granulados que contienen desogestrel. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UNA TABLETA, CAPSULA O GRANULO DE ADMINISTRACION ORAL QUE CONTIENE DESOGESTREL EN DONDE EL DESOGESTREL SE MEZCLA O DISUELVE EN UN SOLIDO SELECCIONADO DE UN LUBRICANTE SIN SOLVENTES ORGANICOS Y UNA SUSTANCIA CEROSA QUE NO SEA UN LUBRICANTE.

Description

Procedimiento para la preparación de tabletas, cápsulas o granulados que contienen desogestrel.

La invención se refiere a un método de incorporación de desogestrel en un sólido.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden desogestrel son conocidas en la técnica, por ejemplo en el documento USP 4.914.089. Las composiciones conocidas que comprenden desogestrel, son sin embargo menos indicadas dado que el desogestrel muestra una tendencia a migrar desde los gránulos que comprenden desogestrel. Esto es de particular importancia puesto que los gránulos comprenden dosificaciones muy bajas de desogestrel. Los comprimidos preparados a partir de gránulos que comprenden desogestrel como ingrediente activo comprenden usualmente 25-150 \mug, y típicamente 25, 50, 75, 100, o 150 \mug de desogestrel. Una pérdida por ejemplo del 10% de la sustancia activa dentro de la vida media tiene por consiguiente un efecto dramático en la cantidad de ingrediente activo en el comprimido, y podría conducir a un comprimido que comprende menos de la cantidad umbral de ingrediente activo para ejercer su actividad completa. Para el desogestrel, el cual es utilizado como un ingrediente activo en fármacos contraceptivos, no es aceptable desde el punto de vista de su seguridad y fiabilidad. El documento EP 0657161 publicado el 14.6.95 describe gránulos que contienen desogestrel y ácido esteárico obtenidos disolviendo los ingredientes en un disolvente orgánico. Ahora ha sido encontrado un nuevo método para preparar un comprimido, cápsula, o gránulo para la administración oral que comprende desogestrel, el cual es estable y tiene la capacidad de retener al desogestrel incluso en condiciones extremas.

De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un método de incorporación de desogestrel y opcionalmente un estrógeno en un sólido, caracterizado porque el desogestrel y opcionalmente el estrógeno se disuelven o mezclan con una sustancia sólida ceruminosa que tiene un punto de fusión alrededor de 45ºC sin disolventes orgánicos; después de lo cual la solución o mezcla se distribuye en una sustancia excipiente.

Preferiblemente, el desogestrel se mezcla o se disuelve en un sólido seleccionado de fosfolípidos, glucolípidos, lipoproteínas, sustancias ceruminosas hidrófilas o lipófilas, alcoholes grasos, polietilenglicoles, derivados polioxietilenados de los ácidos grasos de sorbitano, ácidos grasos o ésteres de los mismos, y mezclas de los mismos.

Con más preferencia el desogestrel se mezcla o se disuelve en un ácido graso sólido o un éster de alcohol monohídrico o un éster de glicerol del mismo.

Los excipientes ceruminosos sólidos para disolver o mezclarse con desogestrel y el estrógeno pueden ser de una fuente natural o sintética. Grasas de origen vegetal consisten principalmente en triglicéridos (mezclados). Ejemplos de otros excipientes ceruminosos adecuados son el ácido esteárico, el alcohol estearílico, Precirol, estearato de magnesio, aceite de ricino hidrogenado (Cutina HR), aceite de cacahuete hidrogenado y lecitinas. Las ceras de emulsionado son adecuadas para dispersar los componentes activos. Un ejemplo típico es el excipiente Gelucire, que está compuesto parcialmente de glicéridos y ésteres grasos de poliglicidas, con propiedades hidrófilas controladas. Las ceras anteriormente mencionadas pueden estar mezcladas con aditivos. Ejemplos específicos de aditivos adecuados para formar el sólido son el oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de cetilo, ácido esteárico, lecitinas, poliéster de sacarosa, Migliol, Tween, glicerol, propilenglicoles, y polietilenglicoles.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede además comprender un estrógeno. Ejemplos de estrógenos incluyen el etinilestradiol, mestranol (17-\alpha-etinilestradiol 3-metiléter), estrona, \beta-estradiol, valerato de estradiol, y otros componentes con actividad estrogénica. El etinilestradiol es el estrógeno preferido.

La matriz sólida de acuerdo con esta invención impide la migración del desogestrel al entorno. Además se ha observado que el desogestrel mezclado o disuelto en una matriz sólida que comprende un material ceruminoso, mostraba una disminución de su descomposición.

La matriz sólida puede ser procesada en comprimidos, gránulos, y cápsulas y similares. Tales procedimientos son bien conocidos en la técnica, y se describen en referencias estándar, tales como, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18ª edición, Mack Publising Company, 1990, véase especialmente la parte 8: "Preparaciones farmacéuticas y su Fabricación").

Para la preparación de una mezcla homogénea de los fármacos de bajas dosis con los compuestos ceruminosos con un punto de fusión relativamente alto (> 45ºC), por ejemplo los lubricantes, la mezcla puede ser preparada sin el uso de disolvente, después de lo cual se puede distribuir la mezcla en una sustancia excipiente, que consiste en un compuesto granulado o un componente simple tipo lactosa cristalina. El vehículo cargado del fármaco se puede, si es necesario, mezclar con aditivos para optimizar la fluidez del vehículo (dióxido de silicio coloidal) y/o con agentes lubricantes (por ejemplo el estearato de magnesio). La mezcla cargada de fármaco resultante se puede granular o comprimir en comprimidos o llenar cápsulas de gelatina o almidón Los fármacos micronizados se tienen que mezclar íntimamente usando procedimientos y un equipamiento que permita altas fuerzas de cizalla. La mezcla obtenida se puede diluir con excipientes convencionales y procesarse en cápsulas, gránulos o comprimidos aplicando técnicas convencionales. Por otra parte, es posible enfriar directamente la dispersión fundida licuada de los ingredientes activos en la sustancia ceruminosa y posteriormente tamizar el material sólido a un tamaño de partícula pequeña para la posterior transformación en una mezcla para formar comprimidos o cápsulas.

La matriz sólida que comprende desogestrel comprende los excipientes usuales tipo vehículos, diluyentes, lubricantes, y agentes aglutinantes. La matriz sólida se puede procesar como gránulos. Los métodos generales de preparación de gránulos por ejemplo se describen en Pharmaceutical dosage Forms: Tablets (volumen 1). Ed. H. A. Lieberman, L. Lachman y J.B. Schwartz (1989), Marcel Dekker Inc., New York and Basel, pp. 131-190.

Preferiblemente la matriz sólida que comprende desogestrel también incluirá un agente disgregante.

Los diluyentes o los excipientes de relleno son agentes añadidos a las unidades de dosificación para aumentar los gránulos y las unidades de dosificación resultantes a granel. El diluyente preferido para el uso a este respecto es la lactosa. Otros diluyentes incluyen manitol, sorbitol, celulosa, xilitol, dextrosa, fructosa, fosfato de calcio, NaCaPO_{4}, sacarosa, y mezclas de ellos. El diluyente constituirá típicamente desde el 70 al 95% del peso de los gránulos resultantes cargados de esteroides.

Los aglutinantes son agentes usados para impartir propiedades cohesivas a los gránulos, resultando unidades de dosificación físicamente más estables, e incluyen la hidroxipropilcelulosa (HPC), la amilopectina, el almidón, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), gelatina, y aglutinantes a base de almidón. El aglutinante preferido para el uso con la invención es la HPC o povidona (polivinilpirrolidona). El aglutinante constituirá típicamente del 0.5 al 5% en peso de los gránulos resultantes cargados de esteroides.

El agente disgregante o los disgregantes son sustancias o mezclas de sustancias adicionadas a un comprimido para facilitar su disgregación después de la administración.

Tales agentes son típicamente almidones modificados o no modificados, arcillas, PVP reticulada, celulosas modificadas o no modificadas, gomas o alginas. Los agentes más preferidos actualmente son el almidón de maíz, almidón de patata, y almidón de trigo. Los disgregantes constituirán típicamente del 5 al 50%, preferiblemente del 5 al 15% en peso de los gránulos resultantes.

Los lubricantes, utilizados de una forma ordinaria, son agentes que mejoran la velocidad de flujo de la granulación del comprimido, impiden la adhesión del material del comprimido a la superficie de los troqueles de formación de pastillas y los punzones, reduce la fricción entre partículas, y facilita la salida de los comprimidos desde la cavidad del troquel. Los lubricantes comúnmente utilizados son talco, ácidos grasos de cadena larga, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, polietilenglicol, ácido palmítico, y aceites vegetales hidrogenados. El lubricante constituirá típicamente del 0.25 al 3% en peso de los gránulos resultantes. De acuerdo con esta invención los lubricantes sólidos también pueden usarse como un excipiente para mezclarse o disolverse con el ingrediente activo sin el uso de disolventes orgánicos.

Además se contempla el uso de otros aditivos o excipientes adicionales ordinarios, por ejemplo colorantes, estabilizantes o antioxidantes. Los estabilizantes tales como el EDTA, polietilenglicol (PEG), y el hidroxitolueno butilado (BTH), también pueden estar incluidos si se desea, aunque no se requieren. El antioxidante más preferido actualmente para el uso con la invención es el dl-\alpha-tocoferol. Otros agentes medicinales (como el 17\beta-estradiol) también pueden ser incluidos en la formulación.

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

Las propiedades de sublimación del desogestrel en una matriz sólida de acuerdo con la invención se compararon con las propiedades de sublimación del desogestrel con excipientes de la técnica. El desogestrel (1,5 mg) se mezcló con 600 mg de excipiente. Las muestras se almacenaron durante 72 horas a 70ºC a una presión de 15 kPa (150 mbares). Los vapores de sublimación se recogieron en un dedo frío a 4ºC, y la cantidad de desogestrel sublimada fue analizada cuantitativamente.

\vskip1.000000\baselineskip

1

Ejemplo 2

La lactosa (130,5 kg) y almidón (15 kg) se cargaron en un recipiente con un lecho fluido de granulador. La mezcla se granuló rociando una solución aglutinante que contiene polividona (4,5 kg) en agua (13,5 l) en dicho lecho. Después de la conclusión del rociado, los gránulos se secaron y tamizaron. Se cargaron 1,952 kg de este granulado en un recipiente de elevada capacidad de mezclado y se calentó a 50-60ºC. Se fundió en un vaso separado ácido esteárico (20 g) y se calentó a 110ºC. Se añadieron el desogestrel (4,75 g), etinilestradiol (0,923 g) y dl-\alpha-tocoferol (2,462 g) y se disolvieron. La solución templada transparente se añadió al granulado en el mezclador y se mezcló durante 3-5 minutos. Después de mezclar, el granulado se enfrió a temperatura ambiente y se añadió el dióxido de silicio coloidal (20 g) al granulado. El granulado se comprimió en núcleos con una masa de 65 mg y un diámetro de 5 mm. Los núcleos del comprimido (1 kg) se revistieron con una película en un recipiente de revestimiento de ventilación lateral usando 230 g de una suspensión de revestimiento que contiene 50 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 10 g de polietilenglicol 400, 7,5 g de dióxido de titanio, y 12,5 g de talco en 920 ml de agua purificada.

Claims (4)

1. Un método de incorporación de desogestrel y opcionalmente un estrógeno en un sólido, caracterizado porque el desogestrel y opcionalmente el estrógeno se disuelven o se mezclan con una sustancia ceruminosa sólida que tiene un punto de fusión alrededor de 45ºC sin disolventes orgánicos después de lo cual la disolución o la mezcla se distribuye en una sustancia excipiente.

2. El método de la reivindicación 1, en el que la sustancia excipiente cargada con el fármaco se mezcla posteriormente con un adyuvante y/o lubricante.

3. El método de la reivindicación 1, que comprende las etapas adicionales de permitir una dispersión fundida licuada de desogestrel y opcionalmente un estrógeno en la sustancia ceruminosa para enfriar y tamizar el material sólido en partículas de pequeño tamaño.

4. El método de las reivindicaciones 2 ó 3, que comprende la etapa adicional de granular o comprimir la mezcla resultante cargada de fármaco en comprimidos o rellenar en cápsulas.