DE69532176T3

DE69532176T3 - Desogestrel enthaltende Tablette, Kapsel oder Granulat und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE69532176T3
Application number: DE69532176T
Authority: DE
Inventors: Pieter De Haan; Johannes G.J. Egberink
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1994-06-08
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 2008-06-12
Anticipated expiration: 2015-06-08
Also published as: EP0688565A1; FI952765A; BR9502704A; DE69532176T2; ATE254921T1; AU2053195A; HU218282B; EP0688565B1; ES2210272T3; HUT71491A; CN1057673C; ES2210272T5; NZ272285A; CN1122226A; KR100380841B1; JPH07330610A; US5709881A; PT688565E; EP0688565B2; IL113816A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Einbau von Desogestrel in einen Feststoff.
Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend Desogestrel sind in Fachkreisen wohlbekannt, zum Beispiel aus USP 4,914,089. Die bekannten, Desogestrel umfassenden Zusammensetzungen sind jedoch weniger geeignet, da Desogestrel die Tendenz hat, aus den Desogestrel umfassenden Granulaten zu migrieren. Dies ist von besonderer Besorgnis, da die Granulate sehr geringe Konzentrationen an Desogestrel enthalten. Tabletten, die von Desogestrel als Wirkstoff-enthaltenden Granulaten hergestellt sind, umfassen normalerweise 25–150 μg und typischerweise 25, 50, 75, 100 oder 150 μg Desogestrel. Ein Verlust von zum Beispiel 10 % der aktiven Substanz während der Lagerbeständigkeit hat demzufolge eine dramatische Wirkung auf die Menge des Wirkstoffes in der Tablette, und könnte zu einer Tablette mit weniger als der Schwellenmenge an Wirkstoff, um volle Aktivität auszuüben, führen. Für Desogestrel, das als Wirkstoff in Verhütungsmitteln verwendet wird, ist dies in Anbetracht dessen Sicherheit und Beständigkeit nicht akzeptierbar. EP 0 657 161 , das am 14.6.1995 publiziert wurde, offenbart Granulate, enthaltend Desogestrel und Stearinsäure, die durch Auflösen der Inhaltsstoffe in einem organischen Lösungsmittel erhalten wurden. Nun wurde ein Verfahren zur Herstellung einer Desogestrel umfassenden Tablette, Kapsel oder Granulat zur oralen Verabreichung gefunden, die stabil sind und die Fähigkeit haben, Desogestrel sogar unter extremen Bedingungen zurückzubehalten.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Einbau von Desogestrel und gegebenenfalls einem Östrogen in einen Feststoff bereit, dadurch gekennzeichnet, dass Desogestrel und gegebenenfalls das Östrogen gelöst werden in oder vermischt werden mit einer festen, wächsernen Substanz mit einem Schmelzpunkt von über 45 °C ohne organische Lösungsmittel.
Das Desogestrel wird vorzugsweise vermischt mit oder gelöst in einem Feststoff ausgewählt aus Phospholipiden, Glykolipiden, Lipoproteinen, hydrophilen oder lipophilen, wächsernen Materialien, Fettalkoholen, Polyethylenglykolen, Polyoxyethylenderivaten von Sorbitanfettsäuren, Fettsäuren oder Estern davon und Mischungen davon.
Mehr bevorzugt wird das Desogestrel vermischt mit oder gelöst in einer festen Fettsäure oder einem einwertigen Alkoholester oder Glycerolester davon.
Feste, wächserne Hilfsstoffe, um das Desogestrel und das Östrogen zu lösen oder zu mischen, können von natürlicher oder synthetischer Herkunft sein. Fette von pflanzlicher Herkunft bestehen hauptsächlich aus (gemischten) Triglyceriden. Beispiele von anderen, geeigneten wächsernen Hilfsstoffen sind Stearinsäure, Stearylalkohol, Precirol, Magnesiumstearat, hydriertes Rizinusöl (Cutina HR), Erdnussöl und Lezithine. Emulgierende Wachse sind geeignet um die Wirkstoffe zu verteilen. Ein typisches Beispiel ist der Hilfsstoff Gelucire, der aus partiellen Glyceriden und Polyglycid-Fettestern mit geregelten, hydrophilen Eigenschaften besteht. Die oben erwähnten Wachse können mit Zusatzstoffen vermischt werden. Spezifische Beispiele geeigneter Zusatzstoffe zur Bildung des Feststoffes sind Ethyloleat, Isopropylmyristat, Cetylpalmitat, Stearinsäure, Lezithine, Sukrose Polyester, Mygliol, Tween, Glycerol, Propylenglykole und Polyethylenglykole.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann ferner ein Östrogen umfassen. Beispiele von Östrogenen umfassen Ethinylestradiol, Mestranol(17-α-ethinylestradiol-3-methylether), Estron, β-Estradiol, Estradiolvalerat und andere Verbindungen mit östrogener Aktivität. Ethinylestradiol ist das bevorzugte Östrogen.
Die feste Matrix gemäß dieser Erfindung verhindert die Migration des Desogestrels in die Umgebung. Es wurde ferner beobachtet, dass das Desogestrel, das vermischt wurde mit oder gelöst wurde in einer eine wächserne Substanz umfassenden, festen Matrix, eine abnehmende Zersetzung aufwies.
Die feste Matrix kann zu Tabletten, Granulaten und Kapseln und ähnlichem verarbeitet werden. Solche Verfahren sind in Fachkreisen wohlbekannt und in Standardreferenzen, wie zum Beispiel Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th Ed., Mack Publishing Company, 1990, siehe vor allem Teil 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) offenbart.
Zur Herstellung eines homogenen Gemischs der niedrig-dosierten Wirkstoffe mit wächsernen Verbindungen mit einem relativ hohen Schmelzpunkt (> 45 °C), wie zum Beispiel Gleitmittel, kann ein Gemisch ohne Verwendung von Lösungsmitteln hergestellt werden, wonach die Mischung auf einem Trägermaterial, bestehend aus einem Verbundgranulat oder aus einer einzigen Komponente, wie kristalliner Lactose, verteilt wird. Der Wirkstoff-beladene Träger kann, falls nötig, mit Adjuvantien, um das Fließverhalten des Trägers (kolloidales Siliziumdioxid) zu optimieren, und/oder mit Gleitmitteln (zum Beispiel Magnesiumstearat) vermischt werden. Das erhaltene Wirkstoff-beladene Gemisch kann granuliert werden oder zu Tabletten komprimiert oder in Gelatine- oder Stärkekapseln gefüllt werden. Die mikronisierten Wirkstoffe müssen unter Verwendung von Verfahren und Vorrichtungen, die hohe Scherkräfte erlauben, fest vermischt werden. Das erhaltene Gemisch kann mit gebräuchlichen Hilfsstoffen verdünnt werden und unter Verwendung gebräuchlicher Methoden zu Kapseln, Granulaten oder Tabletten verarbeitet werden. Zudem ist es möglich, die verflüssigte, geschmolzene Dispersion der Wirkstoffe direkt in der wächsernen Substanz abzukühlen und anschließend das feste Material auf eine kleine Partikelgröße zu sieben zur weiteren Verarbeitung in einem Gemisch zum Tablettieren oder Verkapseln.
Die Desogestrel umfassende, feste Matrix umfasst die gewöhnlichen Hilfsstoffe, wie Träger, Verdünnungsmittel, Gleitmittel und Bindemittel. Die feste Matrix kann zu Granulaten verarbeitet werden. Allgemeine Verfahren zur Herstellung von Granulaten sind zum Beispiel in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Volume 1), Ed. H.A. Lieberman, L. Lachman und J.B. Schwartz (1998), Marcel Dekker Inc., New York und Basel, pp. 131–190, beschrieben.
Die Desogestrel umfassende, feste Matrix umfasst vorzugsweise ebenso ein Sprengmittel.
Verdünnungsmittel oder Füllhilfsstoffe stellen Mittel dar, die zu den Dosiseinheiten hinzugegeben werden, um die Masse der Granulate und der erhaltenen Dosiseinheiten zu vergrößern. Das für eine Verwendung in dieser Hinsicht bevorzugte Verdünnungsmittel ist Lactose. Andere Verdünnungsmittel umfassen Mannitol, Sorbitol, Cellulose, Xylitol, Dextrose, Fructose, Calciumphosphat, NaCaPO₄, Sucrose und Mischungen davon. Das Verdünnungsmittel macht typischerweise 70 bis 95 nach Gewicht der erhaltenen Steroid-beladenen Granulate aus.
Bindemittel sind Mittel, um den Granulaten kohäsive Eigenschaften zu verleihen, was zu physikalisch stabileren Dosiseinheiten führt, und umfassen Hydroxypropylcellulose (HPC), Amylopectin, Stärke, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Gelatine und auf Stärke basierende Bindemittel. Das für eine Anwendung in der Erfindung bevorzugte Bindemittel ist HPC oder Povidon (Polyvinylpyrrolidon). Das Bindemittel macht typischerweise 0,5 bis 5 % nach Gewicht der erhaltenen Steroidbeladenen Granulate aus.
Sprengmittel oder Disintegratoren sind Substanzen oder Substanzgemische, die zu einer Tablette hinzugefügt werden, um deren Aufbrechen oder Disintegration nach der Verabreichung zu erleichtern.
Solche Mittel sind typischerweise modifizierte oder unmodifizierte Stärke, Ton, vernetztes PVP, modifizierte oder unmodifizierte Cellulosen, Gummi oder Algine. Die gegenwärtig am meisten bevorzugten Mittel sind Maisstärke, Kartoffelstärke und Weizenstärke. Sprengmittel machen typischerweise 5 bis 50 %, vorzugsweise 5 bis 15 %, nach Gewicht der erhaltenen Granulate aus.
Auf die gebräuchliche Art verwendete Gleitmittel sind Mittel, die die Fliessrate der Tablettengranulierung verbessern, die Adhäsion des Tablettenmaterials an die Oberfläche von Matrizen und Stempel verhindern, Friktion zwischen den Partikeln vermindern und das Ausstoßen der Tabletten aus der Kavität erleichtern. Gebräuchlich verwendete Gleitmittel sind Talk, langkettige Fettsäuren, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Calciumstearat, Polyethylenglykol, Palmitinsäure und hydrierte Pflanzenöle. Das Gleitmittel macht typischerweise 0,25 bis 3 % nach Gewicht der erhaltenen Granulate aus. Gemäß der vorliegenden Erfindung können feste Gleitmittel als Hilfsstoff zum Mischen oder Lösen mit dem Wirkstoff ebenso ohne Verwendung von organischen Lösungsmitteln verwendet werden.
Die Verwendung von anderen gebräuchlichen Zusatzstoffen oder weiteren Hilfsstoffen, z.B. Farbstoffe, Stabilisatoren oder Antioxidantien wird in Betracht gezogen. Stabilisatoren, wie EDTA, Polyethylenglykol (PEG) und butyliertes Hydroxytoluol (BHT), können, falls erwünscht, ebenso eingeschlossen werden, obwohl es nicht nötig ist. Das gegenwärtig am meisten bevorzugte Antioxidans zum Gebrauch in dieser Erfindung ist dl-α-Tocopherol. Andere medizinsche Mittel (zum Beispiel 17β-Estradiol) können ebenfalls in der Formulierung eingeschlossen werden.
Die Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele dargestellt:
Beispiel 1

Die Sublimationseigenschaften von Desogestrel in einer festen Matrix gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wurden mit den Sublimationseigenschaften von Desogestrel mit Hilfsstoffen des Standes der Technik verglichen. Desogestrel (1,5 mg) wurde mit 600 mg eines Hilfsstoffes vermischt. Die Proben wurden für 72 Std. bei 70 °C unter einem Druck von 15 kPa (150 mbar) aufbewahrt. Die Sublimationsdämpfe wurden an einem Kaltfinger bei 4 °C gesammelt und die Menge an sublimiertem Desogestrel wurde quantitiv analysiert.

Desogestrel Gemisch mit	Menge an sublimiertem Desogestrel (% der Menge im Ausgangsgemisch)
Stand der Technik:
Lactose	25
Mikrokristalline Cellulose	22
Vorliegende Erfindung:
Cutina-HR Wachs	2
Stearinsäure	0,5

Beispiel 2
Lactose (130,5 kg) und Stärke (15 kg) wurden in eine Schüssel eines Flüssigbettgranulators geladen und vermischt. Das Gemisch wurde durch Sprühen einer Polyvidon (4,5 kg) enthaltenden Bindemittel-Lösung in Wasser (13,5 l) granuliert. Nach Beendigung des Sprühens wurde das Granulat getrocknet und gesiebt. 1,952 kg dieses Granulats wurden in die Schüssel eines Schnellmischers (high shear mixer) geladen und auf 50–60 °C erhitzt. In einer separaten Schüssel wurde Stearinsäure (20 g) geschmolzen und auf 110 °C erhitzt. Desogestrel (4,75 g), Ethinylestradiol (0,923 g) und dl-α-Tocopherol (2,462 g) wurden hinzugegeben und gelöst. Die klare, warme Lösung wurde zu dem Granulat im Schnellmischer (high shear mixer) hinzugegeben und für 3–5 Min. gemischt. Nach dem Mischen wurde das Granulat auf Raumtemperatur abgekühlt und kolloides Siliziumdioxid (20 g) wurde dem Granulat hinzugemischt. Das Granulat wurde in Kerne mit einer Masse von 65 mg und einem Durchmesser von 5 mm gepresst. Tablettenkerne (1 kg) wurden in einer seitlich belüfteten Beschichtungspfanne unter Verwendung von 230 g einer Beschichtungssuspension, enthaltend 50 g Hydroxypropylmethylcellulose, 10 g Polyethylenglykol 400, 7,5 g Titandioxid und 12,5 g Talk in 920 ml gereinigtem Wasser, filmbeschichtet.

Claims

Verfahren zum Einbau von Desogestrel und gegebenenfalls einem Östrogen in einen Feststoff, dadurch gekennzeichnet, dass das Desogestrel und gegebenenfalls das Östrogen gelöst werden in oder vermischt werden mit einer festen, wächsernen Substanz mit einem Schmelzpunkt von über 45 °C ohne organische Lösungsmittel, wonach die Lösung oder das Gemisch auf einem Trägermaterial verteilt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel-beladene Trägermaterial zusätzlich mit einem Adjuvans und/oder einem Gleitmittel vermischt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, umfassend die weiteren Schritte des Abkühlenlassens einer verflüssigten, geschmolzenen Dispersion des Desogestrels und gegebenenfalls des Östrogens in der wächsernen Substanz und des Aussortierens des festen Materials nach einer geringen Partikelgröße.
Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, umfassend den weiteren Schritt des Granulierens oder Komprimierens des erhaltenen Arzneimittel-beladenen Gemischs zu Tabletten oder des Füllens in Kapseln.