DD253181A5

DD253181A5 - Verfahren zur herstellung einer stabilen nicarandil enthaltenden arzneimittelzubereitung

Info

Publication number: DD253181A5
Application number: DD87299298A
Authority: DD
Inventors: Yoshimitu Iida; Shuji Sumida
Original assignee: Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha,Jp
Priority date: 1986-01-17
Filing date: 1987-01-16
Publication date: 1988-01-13
Also published as: JPS62252723A; JP2532224B2; ZA87279B; SU1687022A3

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Arzneimittelzubereitung, die Nicorandil, eine gesaettigte hoehere aliphatische Saeure oder einen gesaettigten hoeheren Alkohol, welche bei gewoehnlichen Temperaturen fest sind, und gegebenenfalls eine organische Saeure, wie Fumarsaeure, Oxalsaeure, Salicylsaeure, Weinsaeure oder Glutarsaeure, enthaelt.

Description

Hierzu 1 Seite Zeichnung

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte stabile Zubereitung von Nicorandil [N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamidnitratester] dient zur Therapie verschiedener Herz- und Kreislauferkrankungen, wie Angina pectoris.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Nicorandil besitzt koronargefäßerweiternde und einer Koronargefäßverengung entgegenwirkende Aktivität und stellt einen wertvollen Arzneistoff zur Therapie verschiedener Arten von Angina pectoris dar. Gleichzeitig hat es nur eine sehr geringe Wirkung auf die Dynamik der Kranzgefäß-Zirkulation und auf die Herzfunktionen; vgl. JP-AS 17463/1983 und JP-OS 9323/ 1978.

Nicorandil-Zubereitungen sind im trockenen Zustand verhältnismäßig stabil, jedoch in feuchter Umgebung unstabil und müssen deshalb unter besonderer Sorgfalt hergestellt und gelagert werden, um direkten Kontakt mit Feuchtigkeit zu vermeiden, beispielsweise durch Verpacken in vollständig feuchtigkeitsdichtem Material. Dies ist jedoch verhältnismäßig teuer. Nicorandil ist auch verhältnismäßig stabil in kristalliner Form. Es hat sich jedoch herausgestellt, daß beim Verpressen von Nicorandil zu Tabletten nach üblichen Verfahren die Stabilität verloren geht und der zur Verfügung stehende Gehalt in der Tablette im Verlauf der Zeit abnimmt. Um diese Schwierigkeit zu umgehen ist es üblich, kristallines Nicorandil mit mindestens einem Fett-oder Wachsstoff zu umhüllen, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, bevor es zu Tabletten gepreßt wird; vgl. JP-OS 145659/1982. Dies ist zwar ein wirksames Verfahren zur Stabilisierung von Nicorandil, andererseits ist es jedoch sehr teuer, da es nicht nur eine Einrichtung zur Beschichtung des kristallinen Nicorandils mit einem normalerweise festen Fett- oder Wachsstoff erfordert sondern die Beschichtungsstufe auch zeitraubend ist.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung einer stabilen Nicorandil-Zubereitung zu schaffen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung einer Nicorandil-Zubereitung bereitzustellen, die nicht nur in feuchter Umgebung, sondern auch unter dem Kompressionsdruck stabil ist, der beim Stanzvorgang während der Tablettenherstellung ausgeübt wird.

Diese Aufgabe wird durch den überraschenden Befund gelöst, daß Nicorandil, wenn es mit einer gesättigten höheren aliphatischen Säure oder einem gesättigten höheren Alkohol, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, und gegebenenfalls mit bestimmten organischen Säuren vermischt wird, eine Zubereitung ergibt, die bemerkenswert verbesserte Stabilität aufweist und das Gemisch deshalb ohne Stabilitätsverlust zu Tabletten gepreßt werden kann.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen nicorandilenthaltenden Arzneimittelzubereitung, die gekennzeichnet ist dadurch/daß Nicorandil mit einer gesättigten höheren aliphatischen Säure oder einem gesättigten höherem Alkohol vermischt wird, die bei gewöhnlicher Temperatur fest sind, und das Gemisch zu einer geeigneten Dosierungsform formuliert wird.

Die Erfindung betrifft auch das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß Nicorandil mit mindestens einer organischen Säure und einer gesättigten höheren aliphatischen Säure oder einem gesättigten höheren Alkohol vermischt wird, welche bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, und das Gemisch zu einer geeigneten Dosierungsform formuliert wird.

Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß die gesättigte höhere aliphatische Säure Palmitinsäure oder Stearinsäure ist.

Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der gesättigte höhere Alkohol Cetylalkohol oder Stearylalkohol ist.

Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß die organische Säure eine der zweibasigen Säuren Fumarsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure oder Glutarsäure ist.

Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß die organische Säure in einer Menge von mindestens 0,1 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der nicorandilenthaltenden Zubereitung, vorhanden ist.

Schließlich betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß die gesättigte höhere aliphatische Säure und/oder der gesättigte höhere Alkohol, welche bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, in einer Menge von mindestens 0,5Gew.- %, bezogen auf die gesamte Masse der nicorandilenthaltenden Zubereitung, vorhanden sind.

Nachdem sich herausgestellt hatte, daß die Stabilität der bekannten Nicorandil-Zubereitungen bei Zunahme des Drucks, der während des Verpressens zu Tabletten ausgeübt wird, abnahm, wurde bei den im Rahmen der Erfindung durchgeführten Untersuchungen die Notwendigkeit in Betracht gezogen, die Verformung der Nicorandil-Kristalle und die damit verbundene Verzerrung ihres Kristallgitters zu vermeiden, die unter der Einwirkung der Kompressionskraft auftritt. Üblicherweise werden Magnesiumstearat oder Calciumstearat zur Verminderung der Reibung eingesetzt, die beim Verpressen von pulverförmigen Teilchen zu kompakten Gebilden auftritt. Es wurden deshalb von den Erfindern Versuche angestellt, Nicorandil mit zunehmend größeren Mengen, d. h. einem mehrfachen bis zum 10fachen der üblicherweise verwendeten Mengen, dieser Gleitmittel zu vermischen und die Gemische zu Tabletten zu pressen. Diese Versuche erwiesen sich jedoch im Hinblick auf die Stabilität des Nicorandil in den Produkten als unbefriedigend.

Unter diesen Voraussetzungen war schließlich der Befund überraschend, daß beim Vermischen von Nicorandil mit einer gesättigten höheren aliphatischen Säure oder einem gesättigten höheren Alkohol, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, sowie gegebenenfalls mit bestimmten organischen Säuren, eine Nicorandil-Zubereitung mit erheblich verbesserter Stabilität erhalten werden konnte, die sich zur Herstellung von Tabletten durch Verpressen eignet.

Das Verfahren der Erfindung unterscheidet sich grundsätzlich von der herkömmlichen Methode der Beschichtung von kristallinem Nicorandil mit einem normalerweise festen fetten oder wachsartigen Stoff. In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Nicorandil-Zubereitung durch Vermischen von Nicorandil mit mindestens 0,5Gew.-%, bezogen auf die Masse der Zubereitung, einer gesättigten höheren aliphatischen Säure oder eines gesättigten höheren Alkohols, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind. In einer weiteren Ausführungsform hat die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Nicorandil-Zubereitung durch Vermischen von Nicorandil mitmindestens 0,1 Gew.-%, bezogen auf die Masse der Zubereitung, einer organischen Säure, und mindestens 0,5 Gew.-% der Zubereitung einer gesättigten höheren aliphatischen Säure oder eines gesättigten höheren Alkohols, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, zum Gegenstand.

Zusätzlich zu seiner Fähigkeit, eine stabile Nicorandil-Zubereitung zu ergeben, hat das Verfahren der Erfindung den Vorteil, daß das Aufbringen einer Beschichtung auf die Nicorandil-Kristalle überflüssig wird und deshalb keine Beschichtungseinrichtung erforderlich ist.

Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, in der die Auflösungsprofile von Nicorandil-Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe gemäß Beispiel 8 (-·-) sowie¹ der im Vergleichsbeispiel hergestellten Tabletten (-o-) dargestellt sind.

Im Verfahren der Erfindung wird eine Zusammensetzung aus kristallinem Nicorandil und pharmakologischen Träger- und Hilfsstoffen, wie Exzipientien, Sprengmittel, Gleitmittel, Farbstoffe oder Bindemittel, mit mindestens 0,5Gew.-% gesättigte höhere aliphatische Säure oder gesättigter höherer Alkohol, welche bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, und gegebenenfalls mit mindestens 0,1 Gew.-% organische Säure vermischt, und das erhaltene Gemisch wird in üblicher Weise zu der gewünschten Dosierungsform verarbeitet, beispeilsweise Tabletten, Kapseln, Granulat oder Suppositorien.

Zweibasige Säuren, wie Furmarsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure und Glutarsäure, sind im Verfahren der Erfindung als organische Säuren besonders bevorzugt. Bevorzugte Beispiele für gesättigte höhere aliphatische Säuren, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, sind Palmitinsäure und Stearinsäure. Bevorzugte Beispiele für gesättigte höhere Alkohole, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, sind Cetylalkohol und Stearylalkohol. Geeignete pharmakologische Trägerstoffe umfassen Lactose, Maisstärke, Mannit, Kaolin, kristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose, Croscarmellose-Natrium (ein vemetztes Polymerisat von Natrium-Carboxymethylcellu lose), Talk, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Calciumcarbonat, Calciumcitrat, Calciumstearat und Magnesiumstearat.

Unter den vorstehend aufgeführten organischen Säuren, die eine stabilisierende Wirkung auf Nicorandil besitzen, hat Fumarsäure den zusätzlichen Vorteil, die Herstellung einer Nicorandil-Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffabgabe zu ermöglichen, aus der Nicorandil langsam innerhalb längerer Zeit abgegeben wird.

Die Nicorandil-Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffabgabe kann durch Abwiegen bestimmter Mengen von Nicorandil und Hiifsstoffen und anschließendes Vermischen mit mindestens etwa 10Gew.-% der Zubereitung an Fumarsäure und mindestens einer gesättigten höheren aliphatischen Säure oder einem gesättigten höheren Alkohol, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, in üblicher Weise hergestellt werden. Das dabei erhaltene pulverförmige Gemisch wird sodann mit einem Gleitmittel, wie Mägnesiumstearat, Calciumstearat oder Talk, versetzt und zu Tabletten verpreßt.

Gewünsehtenfalls kann Nicorandil auch zu Pastillen formuliert werden, wobei es mit den dazu notwendigen Bestandteilen und mitSaccarose, Geschmacks- oder Farbstoffen, vermischt und zu der gewünschten Form gepreßt wird.

Um einen Anstieg in der Menge des freigesetzten Nicorandil nach Ablauf einer bestimmten Zeit nach der Verabreichung zu erhalten, kann das Nicorandil zu einer Mehrschichttablette formuliert werden. Dazu wird eine nicorandilenthaltende Schicht A auf eine Schicht B laminiert, die kein Nicorandil enthält, und die beiden Schichten werden zu Tabletten gepreßt.

In anderen Ausführungsformen kann das Nicorandil auch zu Granulat, Kapseln oder magensaftresistentem Granualt mit einer Beschichtung aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder Carboxymethyläthylcellulose formuliert werden.

Die Nicorandil-Zubereitungen, die nach dem Verfahren der Erfindung erhalten werden, haben den Vorteil hoher Stabilität nicht nur in feuchter Umgebung sondern auch während des Verpressens zu Tabletten.

DJe folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Ausführungsbeispiel Beispiel 1

Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung (pro Tablette) hergestellt: Bestandteil mg

Nicorandil 10 Stearinsäure 8

Mannit. 65,7

Maisstärke 15 Methylcellulose 0,3

Mägnesiumstearat 1

Summe 100,0

65,7g Mannit, 15g Maisstärke und 0,3g Methylcellulose SM-400 (Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) werden in einem Mörser gut vermischt und mit Wasser geknetet. Dann wird das Gemisch durch ein Sieb mit einer Maschen weite von 600 μιτι geführt und anschließend 3 Stunden bei 45°C getrocknet. Die getrockneten Teilchen werden danach wieder durch das Sieb mit der Mäschenweite 600/xm geführt, wodurch ein Granulat mit bestimmter Korngröße erhalten wird.

Sodann werden 10g Nicorandil, 8 g durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 560 μΐη geführte Stearinsäure, das Granulat (81 g) und 1 g Mägnesiumstearat in einem Polyäthylenbeutel vermischt. Das erhaltene Gemisch wird in einer Form mit einem Durchmesser von 7 mm unter einem Druck von 2 000 bar zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 100mg gepreßt. Vergleichstabletten werden unter den gleichen Bedingungen hergestellt, wobei jedoch die Stearinsäure durch die gleiche Menge Mannit ersetzt wird.

Die beiden Gruppen von Tabletten werden in jeweils zwei Untergruppen unterteilt. Die Tabletten dereinen Untergruppe werden unter vermindertem Druck mit P2O5 als Trocknungsmittel getrocknet, um im wesentlichen das gesamte Wasser aus ihnen zu entfernen. Die Tabletten der anderen Untergruppe verbleiben ohne Entwässerung. Alle Tabletten werden dann in Glasflaschen abgefüllt, die mit einem Schraubverschluß geschlossen werden, und 3 Monate bei 40°C gelagert. Die Stabilität der Tabletten wird als die Restmenge Nicorandil in Prozent der anfänglichen Menge vor der beschleunigten Alterung festgelegt. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle I angegeben.

Tabelle I

Tabletten	Rest-Nicorandil (%)	ungetrocknet
	getrocknet	97,8 35,9
Erfindung Vergleich	99,1 71,5

Beispiel 2

Nicorandil	10
Stearylalkohol	10
Mannit	72,4
Cälcium-Carboxymethylcellulose	5
Hydroxypropylcellulose	1,6
Calciumstearat	1

Summe 100,0

10g durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 560/xm geführter Stearylalkohol, 72,4g Mannit, 5g Calcium-Carboxymethylcellulose und 1,6g Hydroxypropylcellulose HPC-L (Nippon Soda Co., Ltd.) werden in einem Mörser gemischt und mit Wasser geknetet. Das erhaltene Gemisch wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 600μιη geführt und dann 5 Stunden bei 40°C getrocknet. Nach dem Trocknen werden die Teilchen wieder durch das Sieb mit der Maschenweite 600μηη geführt, wobei ein Granulat mit bestimmter Korngröße erhalten wird.

10g Nicorandil, das Granulat (89g) und 1 g Calciumstearat werden in einem Polyäthylenbeutel vermischt. Anschließend wird das Gemisch in einer Form mit einem Durchmesser von 7 mm unter einem Druck von 2 000 bar zu Tabletten von jeweils 100 mg gepreßt.

Vergleichsproben werden unter den gleichen Bedingungen hergestellt, wobei jedoch der Stearylalkohol durch die gleiche Menge Mannit ersetzt wird.

Die beiden erhaltenen Tablettenarten werden gemäß Beispiel 1 auf ihre Stabilität geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle Il zusammengefaßt.

Tabellen

Tabletten	Rest-Nicorandil(%)	ungetrocknet
	getrocknet	96,1 41,1
Erfindung Vergleich	99,4 72,3

Beispiel 3

Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung (pro Tablette) hergestellt: Bestandteil mg

Nicorandil	10
Palmitinsäure	3
Lactose	82
Croscarmellose-Natrium	5

Summe 100,0

10g Nicorandil, 3g mit Hilfe einer Mikro-Jetmühle (Modell FS-4von Seishin Kogyo K. K.) auf eine durchschnittliche Teilchengröße von 1 bis3ju,m zerkleinerte Palmitinsäure, 82 g Lactose und 5g Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol® von FMC-Corporation) werden in einem Polyäthylenbeutel vermischt. Das erhaltene pulverförmigeGemisch wird dann in einer Form mit einem Durchmesser von 7 mm unter einem Druck von 2 000 bar zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 100 mg verpreßt. Vergleichstabletten werden unter den gleichen Bedingungen hergestellt, wobei jedoch die Palmitinsäure durch die gleiche Menge Magnesiumstearat ersetzt wird.

Die erhaltenen zwei Arten von Tabletten werden gemäß Beispiel 1 auf ihre Stabilität geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle IM zusammengefaßt.

Tabelle III

Tabletten	Rest-Nicorandil (%)	ungetrocknet
	getrocknet	90,6 56,2
Erfindung Vergleich	97,3 75,8

Beispiel 4

Nicorandil	10
Stearinsäure	16
Lactose	65
Croscarmellose-Natrium	8
Maisstärke	1,0

Summe 100,0

16g Stearinsäure, 65g Lactose und 8g Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol® von FMC-Corporation) werden in einem Mörser gut vermischt und dann mit 20g 5% Maisstärkepaste geknetet. Das Gemisch wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 600μιη gesiebt und anschließend 4 Stunden bei 45⁰C getrocknet. Dann werden die getrockneten Teilchen wieder durch das Sieb mit der Maschenweite 600μ.ηι geführt, wobei ein Granualt mit bestimmter Korngröße erhalten wird.

Das Granulat (90g) und 10g Nicorandil werden in einem Polyäthylenbeutel vermischt und das Gemisch in einer Form mit einem Durchmesser von 7 mm unter einem Drück von 2 000 bar zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 100 mg gepreßt.

Drei Arten von Vergleichstabletten werden unter den gleichen Bedingungen hergestellt, wobei jedoch die Stearinsäure durch gleiche Mengen Calciumstearat, gehärtetes Rhizinusöl (Lubri Wax® von Freund Sangyo K. K.) bzw. Carnauba-Wachs ersetzt

Jede der vier Tablettenarten wird in zwei Untergruppen unterteilt. Diese werden in Glasflaschen abgefüllt unä bei 5O⁰C einer beschleunigten Alterung unterworfen. Ein Satz der Untergruppen wird 14 Tage in den mit einem Schraubverschluß verschlossenen Flaschen gehalten, während der andere Satz von Untergruppen 7 Tage bei 50% relativer Feuchtigkeit in offenen Flaschen gehalten wird. Die Ergebnisse dieser Stabilitätsprüfung sind in Tabelle IV zusammengefaßt.

Tabelle IV

Tabletten

Rest-Nicorandil(%)

7Tage in offener Flasche bei 50 %rel. Feuchte

14Tagein geschlossener Flasche

Erfindung

Stearinsäure

89,9

83,6

Vergleich

Calciumstearat 59,3

gehärtetes Rizinusöl 18,2 Carnauba-Wachs 42,5

45,5 58,3 57,1

Beispiel 5

Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung (pro Tablette) hergestellt: Bestandteil ' mg

Nicorandil	10
Lactose	65,5
Stearinsäure	8
Croscarmellose-Natrium	5
Fumarsäure	10
Maisstärke	1
Magnesiumstearat	0,5

100,0

65,5g Lactose, 8g Stearinsäure und 5g Croscarmellose-Natrium (As-Di-Sol®von FMC Corporation) werden in einem Mörser vermischt und dann mit 20 g 5% Maisstärkepaste geknetet. Das Gemisch wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 600μ.ιη gesiebt und anschließend 4 Stunden bei 45⁰C getrocknet. Die getrockneten Teilchen werden erneut durch das Sieb mit der Maschenweite 600μΓη geführt, wobei ein Granulat mit bestimmter Korngröße erhalten wird.

10g Nicorandil, 10g Fumarsäure, das Granulat (79,5g) und 0,5g Magnesiumstearat werden in einem Polyäthylenbeutel vermischt.

Unter Verwendung einer Einstanzen-Tablettenmaschine mit flachen Stempeln mit 7 mm Durchmesser wird das pulverförmige Gemisch unter einem Gesamtdruck von etwa It zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 100 mg gepreßt.

Vergleichstabletten werden unter den gleichen Bedingungen hergestellt, wobei jedoch die Stearinsäure und die Fumarsäure durch eine gleiche Menge Lactose ersetzt werden.

Die beiden Gruppen von Tabletten werden in jeweils zwei Untergruppen unterteilt. Sie werden in Glasflaschen abgefüllt und einer beschleunigten Alterung bei 4O⁰C ausgesetzt. Ein Satz Untergruppen wird drei Monatein den mit einem Schraubverschluß verschlossenen Flaschen gehalten, während der andere Satz von Untergruppen drei Monate bei einer realtiven Luftfeuchtigkeit von 61,5% in offenen Flaschen gehalten wird. Die Ergebnisse dieser Stabilitätsprüfung sind in Tabelle V zusammengefaßt.

Tabelle V Tabletten	Rest-Nicorandil(%)	in offener Flasche bei 61,5%rel. Feuchte
	in geschlossener Flasche	97,8 25,6
Erfindung Vergleich	98,5 63,2

Beispiel 6

Es werden Kapseln mit folgender Zusammensetzung (pro Kapsel) hergestellt: Bestandteil mg

Nicorandil	10
Mannit	40
Fumarsäure	10
Stearylalkohol	30
Calcium-Carboxymethylcellulose	10

Summe 100,0

10g Nicorandil, 40g Mannit, 10g Furmarsäure, 30g Stearylalkohol und 10g Calcium-Carboxymethylcellulose werden in einem Mörser vermischt und dann mit 22 g 20% Äthanol geknetet. Das Gemisch wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,1 mm geführt und anschließend 6 Stunden bei 40⁰C getrocknet. Die getrockneten Teilchen werden erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 2,0mm geführt, wodurch ein Granulat mit bestimmterTeilchengröße erhalten wird.

Das Granulat wird in einer Menge von jeweils 100mg in Kapseln Nr.3 abgefüllt.

Vergleichskapseln werden unter gleichen Bedingungen hergestellt, wobei jedoch die Fumarsäure und der Stearylalkohol durch eine gleiche Menge Mannit ersetzt werden.

Die beiden Gruppen von Kapseln werden in jeweils zwei Untergruppen aufgeteilt. Diese werden in Glasflaschen einer beschleunigten Alterung bei 4O⁰C unterzogen. Ein Satz Untergruppen wird drei Monate in mit Schraubverschlüssen verschlossenen Flaschen in Gegenwart eines Trocknungsmittels (Kieselgel) gehalten, während der andere Satz drei Monate ohne Kieselgel in verschlossenen Flaschen gehalten wird. Die Ergebnisse dieser Stabilitätsprüfung sind in Tabelle Vl zusammengefaßt.-

Tabelle Vl

Tabletten	Rest-Nicorandil (%)	ohne Trocknungsmittel
	mit Trocknungsmittel	96,5 19,2
Erfindung Vergleich	98,9 56,3

Beispiel 7

Nicorandil 10

Mannit 52

Salicylsäure 5

Palmitinsäure 2

Maisstärke 10

Kristalline Cellulose 20

Calciumstearat 1

Summe 100,0

10g Nicorandil, 52g Mannit, 5g Salicylsäure, 2g Palmitinsäure, 10g Maisstärke, 20g kristalline Cellulose und 1 g Calciumstearat werden in einem Polyäthylenbeutel vermischt.

Unter Verwendung einer Einstanzen-Tablettenmaschine mit flachen Stempeln mit 7 mm Durchmesser wird das pulverförmige Gemisch unter einem Druck von etwa 1t zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 100 mg gepreßt.

Vergleichstabletten werden unter den gleichen Bedingungen hergestellt, wobei jedoch die Salicylsäure und die Palmitinsäure durch eine gleiche Menge Mannit ersetzt werden.

Die beiden Gruppen von Tabletten werden in jeweils zwei Untergruppen unterteilt. Diese werden in Glasflaschen einer beschleunigten Alterung bei 4O⁰C unterzogen. Ein Satz Untergruppen wird drei Monate in mit Schraubverschlüssen verschlossenen Flaschen gehalten, während der andere Satz Untergruppe drei Monate in offenen Flaschen bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 61,5% gehalten wird. Die Ergebnisse dieser Stabilitätsprüfung sind in Tabelle VII zusammengefaßt.

Tabelle VII Tabletten	Rest-Nicorandil (%)	in offener Flasche bei 61,5% rel. Feuchte
	in geschlossener Flasche	81,3 5,5
Erfindung Vergleich	78,2 41,8

Beispiel 8

Es werden Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe mit folgender Zusammensetzung (pro Tablette) hergestellt: Bestandteil untere Schicht, mg obere Schicht, mg

Nicorandil	10
Fumarsäure	85,5	39,8
Stearinsäure	4	—
Calciumstearat	0,5	0,2

Summe 100,0 40,0

10g Nicorandil, 85,5g Fumarsäure, 4g Stearinsäure und 0,5g Calciumstearat werden in einem Polyäthylenbeutel gut vermischt.

Es wird ein pulverförmiges Gemisch A erhalten.

In einer getrennten Stufe werden 39,8g Fumarsäure und 0,2 g Calciumstearat in einem Polyäthylenbeutel vermischt. Es wird das pulverförmige Gemisch B erhalten.

Unter Verwendung einer Einstanzen-Tablettenmaschine mit flachen Stempeln mit einem Durchmesser von 8 mm werden 100 mg pulverförmiges Gemisch A in der Form leicht gepreßt. Dann werden 40 mg pulverförmiges Gemisch B auf das verpreßte Gemisch A gegeben und der Aufbau unter einem Druck von 1,3t zu Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe gepreßt.

Vergleichsbeispiel

Es werden Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe mit folgender Zusammensetzung (pro Tablette) hergestellt.

Bestandteil untere Schicht, mg obere Schicht, mg

Nicorandil	10
Hydroxypropyl
cellulose	89,5	39,8
Calciumstearat	0,5	0,2

Summe 100,0 40,0

10g Nicorandil, 89,5g Hydroxypropylcellulose HPC-L (Nippon Soda Co., Ltd.) und 0,5g Calciumstearat werden in einem Polyäthylenbeutel gut vermischt. Es wird das pulverförmige Gemisch A erhalten.

In einer getrennten Stufe werden 39,8g Hydroxypropylcellulose HPC-L und 0,2g Calciumstearat in einem Polyäthylenbeutel gut vermischt. Es wird das pulverförmige Gemisch B erhalten.

Unter Verwendung einer Einstanzen-Tablettenmaschine mit flachen Stempeln mit einem Durchmesser von 8mm werden 100 mg pulverförmiges Gemisch A in der Form leicht verpreßt. Dann werden 40 mg pulverförmiges Gemisch B auf das verpreßte Pulver A aufgebracht und der Aufbau unter einem Druck von 1,3t zu Vergleichstabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe gepreßt.

Die beiden Arten von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe werden einer Auflösungsprüfung unterzogen. Die Ergebnisse sind als Lösungsprofile in Fig. 1 dargestellt. Die Prüfung wird in 500 ml destilliertes Wasser nach dem Verfahren von Japanese Pharmacopoeia, 10. Aufl., Lösungsprüfung Verfahren 1 (Verfahren mit rotierendem Korb) bei einer Umdrehnungsgeschwindigkeitvon lOOU.p. M. durchgeführt.

Die beiden Gruppen von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe werden in jeweils zwei Untergruppen unterteilt. Diese werden in Glasflaschen einer beschleunigten Alterung bei 5O⁰C unterzogen. Ein Satz Untergruppen wird 10 Tage in Gegenwart eines Trocknungsmittels (Kieselgel) in den mit einen Schraubverschluß verschlossenen Flaschen gehalten. Der andere Satz Untergruppen wird 5 Tage in offenen Flaschen bei 50% relativer Feuchtigkeit gehalten. Die Ergebnisse der Stabilitätsprüfung sind in Tabelle VIII dargestellt.

Tabelle VIII	Rest-Nicorandil (%)	in offender Flasche bei 50 % rel. Feuchte
Tabletten	in geschlossener Flasche mit Kieselgel	95,6 44,5
	91,3 65,4
Erfindung Vergleich

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer stabilen, nicorandilenthaltenden Arzneimittelzubereitung, gekennzeichnet dadurch, daß Nicorandil mit einer gesättigten höheren aliphatischen Säure oder einem gesättigten höheren Alkohol, welche bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, vermischt und das erhaltene Gemisch zu einer geeigneten Dosierungsform formuliert wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Nicorandil mit wenigstens einer organischen Säure und einer gesättigten höheren aliphatischen Säure oder einem gesättigten höheren Alkohol, welche bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, vermischt und das Gemisch zu einer geeigneten Dosierungsform formuliert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die gesättigte höhere aliphatische Säure Palmitinsäure oder Stearinsäure ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß der gesättigte höhere Alkohol Cetylalkohol oder Stearylalkohol ist.

5. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß organische Säure eine der zweibasigen Säuren Fumarsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure oder Glutarsäure ist.

6. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß die organische Säure in einer Menge von mindestens 0,1 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der nicorandilenthaltenden Zubereitung, vorhanden ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die gesättigte höhere aliphatische Säure und/oder der gesättigte höhere Alkohol, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, in einer Menge von mindestens 0,5Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der nicorandilenthaltenden Zubereitung, vorhanden sind.