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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Trocknungsverfahren pharmazeutisch
wirksamer Verbindungen, beispielsweise von Amoxicillin und Kombinationen
von Amoxicillin mit einem β-Lactamaseinhibitor,
beispielsweise von Clavulansäure.
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Amoxicillin
der Formel
wie dies beispielsweise beschrieben
wird im Merck Index, 12. Ausgabe, Punkt 617, ist als ein antibakteriell wirksamer
Bestandteil bekannt. Amoxicillin kann beispielsweise allein oder
in Kombination verwendet werden, beispielsweise in Kombination mit
einem β-Lactamaseinhibitor,
wie Clavulansäure,
wie dies beispielsweise beschrieben ist im Merck Index, 12. Ausgabe,
Punkt 2402. Eine Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure beispielsweise
in einer pharmazeutischen Dosierungsform, wie einer festen Form,
beispielsweise in Form von Granulaten oder in Form einer Tablette
zur oralen Verabreichung, ist bekannt und im Handel erhältlich,
beispielsweise unter der Marke Augmentin
® (s.
auch V. Patel et al., Pharm. Res. (1996), 13(4), Seiten 588 bis 593).
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Während der
Herstellung einer Amoxicillin enthaltenden pharmazeutischen Dosierungsform
wird oft ein Wassertrocknungsprozess angewandt. Besonders wichtig
ist eine Trocknung von Amoxicillin dann, wenn es in einer Kombination
mit einer gegen Feuchtigkeit empfindlichen Verbindung vorliegt,
beispielsweise mit einem β-Lactamaseinhibitor,
wie Clavulansäure,
da eine gegen Feuchtigkeit empfindliche Verbindung in Kontakt mit
Feuchtigkeit, wie Wasserfeuchtigkeit, rasch abgebaut werden kann.
Zur Trocknung von Amoxicillin ist beispielsweise bereits trockene
Luft verwendet worden. In
US
3 674 776 A wird ein Verfahren zur Trocknung von Amoxicillin
beschrieben.
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Es
hat sich nun gezeigt, dass bei einer Trocknung von Amoxicillin,
beispielsweise mit trockener Luft, beispielsweise bei Raumtemperatur,
Anteile an Amoxicillindimer gebildet werden können, das beispielsweise die
folgende Formel hat
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Es
wurde nun überraschenderweise
ein Verfahren zur Trocknung von Amoxicillin gefunden, durch welches
die Bildung eines Amoxicillindimers, beispielsweise der Formel II,
verringert oder verhindert werden kann.
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Ein
Aspekt der vorliegenden Efrindung ist daher ein Verfahren zur Trocknung
von Amoxicillin, umfassend eine Trocknung von Amoxicillin mit einem
Gas, das gegen Amoxicillin unter den Trocknungsbedingungen inert
ist und das einen relativen Feuchtigkeitsgehalt von 1,5 % bis 4
% aufweist.
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Amoxicillin
schließt
Amoxicillin in irgendeiner Form ein, beispielsweise in Form eines
Solvats, beispielsweise eines Hydrats, wie eines Trihydrats, und
Amoxicillin in Form eines Salzes, beispielsweise in Form eines Natriumsalzes.
Amoxicillin, wie es hierin verwendet wird, schließt auch
Amoxicillin allein oder in Kombination ein. Amoxicillin in einer
Kombination beinhaltet Amoxicillin in Kombination mit einer zweiten
wirksamen Verbindung, wie
- – einer pharmazeutisch wirksamen
Verbindung und/oder
- – einem β-Lactamaseinhibitor,
der selbst nicht pharmazeutisch wirksam oder nur in einem geringen
Ausmaß wirksam
ist, aber die Wirkung einer β-Lactamase
inhibiert, beispielsweise von Mikroorganismen, wie Bakterien, und
hierdurch die Wirkung von Amoxicillin oder einer zweiten pharmazeutisch
wirksamen Verbindung, falls vorhanden, verbessert.
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Amoxicillin
allein oder in Kombination, wie dies hierin verwendet wird, umfasst
auch eine Kombination von Amoxicillin allein oder in Kombination
mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, beispielsweise
unter Einschluss einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Amoxicillin
als Wirkstoff enthält, wobei
optional eine zweite wirksame Verbindung vorhanden ist, mit wenigsten
einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, beispielsweise in fester
Form, beispielsweise in Form eines Pulvers, eines Granulats, in
kristalliner Form, beispielsweise in verpresster Form, wie als Granulat
oder Tablette, beispielsweise unter Einschluss einer nicht verfilmten
oder verfilmten Tablette oder eines Granulats, beispielsweise zur
oralen Verabreichung.
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Ein β-Lactamaseinhibitor
beinhaltet beispielsweise Clavulansäure, beispielsweise in Form
eines Salzes, beispielsweise eines Alkalimetallsalzes, wie eines
Kaliumsalzes.
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Zu
einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört ein Verfahren
zur Trocknung einer Kombination von Amoxicillin und einer zweiten
wirksamen Verbindung, wie einem β-Lactamaseinhibitor,
oder zur Trocknung einer pharmazeutischen Formulierung, die Amoxicillin
als wirksamen Bestandteil enthält
und optional ferner auch eine zweite wirksame Verbindung enthält, und
einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, umfassend eine Trocknung
dieser Kombination oder dieser pharmazeutischen Formulierung mit
einem Gas, das gegen die Bestandteile dieser Kombination oder dieser
pharmazeutischen Formulierung unter den Trocknungsbedingungen inert
ist und das einen relativen Feuchtigkeitsgehalt von 1,5 % bis 4
% aufweist.
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Amoxicillin
hat vorzugsweise die Form eines Trihydrats. Eine Kombination von
Amoxicillin mit einer zweiten wirksamen Verbindung ist vorzugsweise
eine Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure. Clavulansäure hat
vorzugsweise die Form eines Kaliumsalzes. Amoxicillin oder Amoxicillin
in Kombination mit einer zweiten wirksamen Verbindung liegt in Form
einer pharmazeutischen Formulierung vor, die ferner wenigstens einen
pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst. Eine pharmazeutische
Formulierung ist eine feste Dosierungsform. Eine feste Dosierungsform
ist eine orale Dosierungsform, beispielsweise ein Pulver, eine Tablette
oder ein Granulat, bevorzugter eine Tablette. Amoxicillin hat vorzugsweise
die Form eines Trihydrats in Kombination mit Clavulansäure in Form
eines Kaliumsalzes, formuliert zu einer oralen Dosierungsform, beispielsweise
einer Tablette.
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Zu
einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört ein Verfahren
zur Trocknung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Amoxicillin
in Form eines Trihydrats und Clavulansäure in Form eines Kaliumsalzes
in Kombination mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff
enthält,
umfassend eine Trocknung dieser pharmazeutischen Formulierung mit
einem Gas, das gegen die Bestandteile dieser pharmazeutischen Formulierung
unter den Trocknungsbedingungen inert ist und das einen relativen Feuchtigkeitsgehalt
von 1,5 % bis 4 % aufweist.
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Ein
erfindungsgemäßes Verfahren
kann durchgeführt
werden durch Trocknung von Feuchtigkeit enthaltendem Amoxicillin,
beispielsweise von Wasser stammender Feuchtigkeit, die beispielsweise
von einem Formulierungsverfahren stammt, wie einer Granulierung,
mit einem Gas, das nicht trocken ist, sondern einen relativen Feuchtigkeitsgehalt
von größer als
0 aufweist. Wesentlich ist dabei, dass das zur Trocknung verwendete
Gas nicht in einem trockenen Zustand verwendet wird. Der relative
Feuchtigkeitsgehalt des Gases beträgt vorzugsweise 2 % bis 4 %,
beispielsweise (um) 3 %. Der relative Feuchtigkeitsgehalt des Gases
entspricht dem Wassergehalt des verwendeten Gases. Das zur Trocknung
verwendete Gas ist ein Gas, das inert ist gegen Amoxicillin, eine
zweite pharmazeutische Verbindung und die Hilfsstoffe einer pharmazeutischen
Formulierung unter den Trocknungsbedingungen und das vorzugsweise
Luft ist.
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Die
Temperatur des verwendeten Gases während der Trocknung ist nicht
kritisch und höher
als 0 °C, aber
weniger als 100 °C,
vorzugsweise zwischen 10 °C
und 50 °C,
beispielsweise Raumtemperatur. Während der
Trocknung wird im Amoxicillin gebundenes Hydratwasser vorzugsweise
nicht entfernt.
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Die
Trocknung kann durchgeführt
werden, indem das Amoxicillin mit dem Gas, welches einen relativen Feuchtigkeitsgehalt
von größer als
0 aufweist, solange kontaktiert wird, bis ein gewünschter
Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt in der Form eingestellt ist, in
welcher das Amoxicillin getrocknet wird. Ein gewünschter Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt
in der Form, in welcher das Amoxicillin getrocknet wird, beinhaltet
einen Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt von 5 % und darunter, beispielsweise
von 3 und darunter, beispielsweise von 1 % und darunter, wie 0,05
%, beispielsweise 0,05 % bis 5 %, falls das Amoxicillin beispielsweise
in Form eines Hydrats, wie eines Trihydrats, vorliegt.
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Der
Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt ist eine Maßzahl des Wassers, welche im
Amoxicillin frei verfügbar
ist, und ist durch Austausch mit der Atmosphäre verfügbar. Der Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt
ist daher nicht der tatsächliche
Wassergehalt im Amoxicillin. So wird beispielsweise ein Anteil an
Hydrat/Kristall-Wasser, wie er beispielsweise im Amoxicillintrihydrat
vorhanden ist, nicht der Menge des Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalts
zugerechnet. Ein gewünschter
Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt in Amoxicillin in Form eines Trihydrats,
schließt
beispielsweise den Wassergehalt in Amoxicillin in Form eines Trihydrats
von etwa 12,9 % aus und beinhaltet die Feuchtigkeit der Form, in
welcher Amoxicillin nach Trocknung vorliegt, beispielsweise eine
Feuchtigkeit von 5 % und darunter.
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Eine
Entfernung des Hydrat/Kristall-Wassers während einer Trocknung von Amoxicillin
in der Form eines Hydrats kann unerwünscht sein. Dabei hat sich
gezeigt, dass bei Verwendung eines Gases, das einen relativen Feuchtigkeitsgehalt
von größer als
0 aufweist, praktisch kein Hydrat/Kristall-Wasser vom Amoxicillin
in der Form eines Trihydrats entfernt wird, während bei Verwendung eines
trockenen Gases, wie trockener Luft, Hydrat/Kristall-Wasser entfernt
werden kann. Eine Entfernung von gebundenem Hydratwasser kann eine
Bildung von Amoxicillindimer beschleunigen.
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Die
Trocknung kann in irgendeiner geeigneten Weise durchgeführt werden,
beispielsweise durch Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens, wonach
ein Feststoff mit einem Gas zwecks Trocknung behandelt wird. Vorzugsweise
wird das Amoxicillin mit dem Gas, das einen relativen Feuchtigkeitsgehalt
von größer als 0
hat, in einem Behälter
in Kontakt gebracht, der eine Auslassöffnung und eine Einlassöffnung zur
Einführung und
Entfernung von Gas aufweist, so dass das Gas beispielsweise durch
den Behälter
geleitet wird, in welchem sich das Amoxicillin befindet. Bei einer
bevorzugten Ausführungsform
wird ein Behälter
verwendet, der einen Doppelboden aufweist. Hierbei wird das Gas
zwischen die beiden Böden
eingeleitet, strömt
dann durch den Behälter
und wird am Kopf des Behälters
wieder entfernt. Ein Gas mit einem relativen Feuchtigkeitsgehalt von über 0, beispielsweise
einem spezifische relativen Feuchtigkeitsgehalt, kann in jeder geeigneten
Weise hergestellt werden, beispielsweise durch ein herkömmliches
Verfahren. Vorzugsweise wird ein Gasstrom durch Wasser geleitet,
beispielsweise in einer Befeuchtungskammer, und mit einem zweiten
Strom an trockenem Gas vermischt. Auf diese Weise lässt sich
ein Gas herstellen, das einen gewünschten spezifischen relativen
Feuchtigkeitsgehalt aufweist.
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Zu
einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört daher
auch ein Behälter
zur Trocknung pharmazeutisch annehmbarer Verbindungen, beispielsweise
von Amoxicillin, der einen Doppelboden mit einem Einlass, wodurch
ein Trocknungsgas mit einem Feuchtigkeitsgehalt von größer als
0 eingeführt
wird, und einen Auslass am Kopf des Behälters aufweist, wodurch das
Gas entfernt wird, wobei dieser Behälter dadurch gekennzeichnet
ist, dass er mit Mitteln ausgerüstet
ist, die für
ein Trocknungsgas mit einem Feuchtigkeitsgehalt von größer als
0 sorgen. Mittel zur Bildung eines Trocknungsgases mit einem Feuchtigkeitsgehalt
von größer als
0 sind beispielsweise die oben erwähnte Befeuchtungskammer.
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Es
ist auch erkannt worden, dass die Bildung des Amoxicillindimers,
beispielsweise der Formel II, unabhängig ist von der Strömungsgeschwindigkeit
des Gases, das einen relativen Feuchtigkeitsgehalt von größer als
0 aufweist. Insbesondere zur Herstellung oraler Dosierungsformen,
wie von Tabletten, welche Amoxicillin, einen β-Lactamaseinhibitor und einen
oder mehrere pharmazeutisch annehmbare wirksame Bestandteile enthalten,
diese werden im Folgenden AmoxC Tabletten bezeichnet, ist während der
Herstellung im Allgemeinen ein Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt
von mehr als 5 % erforderlich. Andererseits hat sich gezeigt, dass
zwecks Erzielung einer zufriedenstellenden Stabilität bei der
Lagerung der AmoxC Tabletten ein Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt
von 5 % und darunter optimal sein kann, da Clavulansäure in Formulierungen
abgebaut werden kann, die einen Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt
von über
5 % aufweisen. AmoxC Tabletten müssen
daher nach ihrer Herstellung getrocknet werden, damit sich eine
zufriedenstellende Stabilität
bei einer Lagerung von 5 % und darunter ergibt. Das erfindungsgemäße Verfahren
ist somit besonders geeignet zur Trocknung von AmoxC Tabletten.
Dabei hat sich überraschenderweise
auch gezeigt, dass nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ein gewünschter
Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt von beispielsweise 5 % und darunter
erreicht werden kann, wenn Amoxicillin in der Form eines Hydrats
verwendet wird, beispielsweise eines Trihydrats, und das Amoxicillin
so getrocknet wird, dass nach der Trocknung praktisch kein Amoxicillindimer
mehr vorhanden ist, wie dies beispielsweise der Formel II entspricht,
so dass sich beispielsweise ein Feuchtigkeitsgehalt von 1 % und
darunter, wie 0,6 % und darunter, beispielsweise 0,55 % bis 1 %,
ergibt. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber herkömmlichen
Verfahren kann auch darin bestehen, dass während einer Trocknung praktisch
kein Kristall/Hydrat-Wasser im Amoxicillin in Form eines Hydrats, beispielsweise
eines Trihydrats, entfernt wird, wenn ein gewünschter Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt eingestellt
wird.
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Neu
ist daher auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie eine Tablette,
die Amoxicillin in der Form eines Trihydrats, Clavulansäure in der
Form eines Kaliumsalzes und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfsstoff
enthält,
worin der Gehalt an Amoxicillindimer, beispielsweise der Formel
11, im Amoxicillin 1 % und darunter, beispielsweise 0,6 % und darunter,
beispielsweise 0,55 % bis 1,0 %, beträgt und die einen Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt
von 5 % und weniger aufweist.
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Zu
einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört daher
auch eine orale pharmazeutische Dosierungsform, wie eine Tablette,
welche Amoxicillin in Form eines Trihydrats, Clavulansäure in der
Form eines Kaliumsalzes und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfsstoff
enthält,
welche dadurch gekennzeichnet ist, dass das Amoxicillin in dieser
pharmazeutischen Zusammensetzung weniger als 1 % eines Amoxicillindimers,
beispielsweise der Formel II, enthält, und diese Zusammensetzung
einen Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt von 5 % und darunter aufweist.
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Der
Gehalt an Amoxcillindimer in der Formel II im Amoxicillin kann in
irgendeiner geeigneten Weise bestimmt werden, beispielsweise durch
HPLC. Der relative Feuchtigkeitsgehalt eines Gases und der Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt
in Pulvern, Granulaten und Tabletten kann ebenfalls in geeigneter
Weise bestimmt werden, beispielsweise durch ein herkömmliches
Verfahren.
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Die
Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert, welche
aber in keiner Weise als beschränkend
anzusehen sind.
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Beispiel 1
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Man
gibt 50 bis 100 kg filmbeschichtete Tabletten, die jeweils 1004,3
mg Amoxicillintrihydrat und 148,9 mg Kaliumsalz von Clavulansäure enthalten,
was somit 875 mg Amoxicillin und 125 mg Clavulansäure entspricht,
in eine Trocknungskammer, welche mit einem Doppelboden, einem Lufteinlass
am Boden, einem Luftauslass am Kopf, einer Befeuchtungskammer für Luft und
einer elektronischen Regulierungseinheit zur Anpassung der relativen
Feuchtigkeit der Trocknungsluft ausgerüstet ist.
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Die
im Behälter
befindlichen Tabletten werden derart mit getrockneter komprimierter
Luft, welche auf eine relative Feuchtigkeit von 2,5 ± 0,5 %
eingestellt ist, bei einer Strömungsgeschwindigkeit
von 12 m3/h solange gespült, bis die relative Gleichgewichtsfeuchtigkeit
der Tabletten bei unter 5 % bei 25 °C liegt.
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Durch
Bestimmung mittels HPLC ergibt sich nach dem Trocknungsverfahren
ein Gehalt an dimerem Amoxicillin von 0,9 Gew.-% (der Gehalt an
dimerem Amoxicillin im Ausgangsmaterial ist bei 0,5 Gew.-% gelegen).
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Vergleichsbeispiel
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Das
im obigen Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei
die getrocknete komprimierte Luft aber direkt ohne Befeuchtung,
nämlich
mit einer relativen Feuchtigkeit von 0 %, angewandt wird.
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Durch
Bestimmung mittels HPLC ergibt sich nach dem Trocknungsverfahren
ein Gehalt an dimerem Amoxicillin von 4 Gew.-% (der Gehalt an dimerem
Amoxicillin im Ausgangsmaterial ist bei 0,5 Gew.-% gelegen).
