JP2723088B2 - セファロスポリン化合物の新規な結晶 - Google Patents
セファロスポリン化合物の新規な結晶Info
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、化学式:
【化1】 で示される抗菌剤として優れた、7β−[2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキ
シイミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−
イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸
[以下、本明細書においては、化合物(I)と略称す
る。]もしくはその塩の結晶に関するものであり、医薬
の分野において有用である。
ミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキ
シイミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−
イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸
[以下、本明細書においては、化合物(I)と略称す
る。]もしくはその塩の結晶に関するものであり、医薬
の分野において有用である。
【0002】
【発明が解決しようとする問題点】化合物(I)もしく
はその塩は極めて強い抗菌力を示すセファロスポリン系
抗生物質であり、その強い抗菌力と動物での高い尿中排
泄率から経口用セファロスポリンとして期待されている
化合物である。しかし、従来得られている無晶形の化合
物(I)もしくはその塩は結晶として得ることが困難で
あるため、物理的・化学的に不安定であり、このままで
は医薬品として開発することができなかった。
はその塩は極めて強い抗菌力を示すセファロスポリン系
抗生物質であり、その強い抗菌力と動物での高い尿中排
泄率から経口用セファロスポリンとして期待されている
化合物である。しかし、従来得られている無晶形の化合
物(I)もしくはその塩は結晶として得ることが困難で
あるため、物理的・化学的に不安定であり、このままで
は医薬品として開発することができなかった。
【0003】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
の結果、化合物(I)もしくはその塩を結晶として得る
ことに成功し、この結晶が従来得られている無晶形のも
のに比べ、格段に熱や光などに対し安定で、物理的・化
学的・製剤学的に優れた性質を示すことを発見し本発明
を完成した。以下に、本発明を詳細に説明する。本発明
の7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−3
−[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフ
ェム−4−カルボン酸もしくはその塩の結晶とは、7β
−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−3−
[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェ
ム−4−カルボン酸もしくはその塩を主成分とし、他の
医薬品として活性な成分を含まない実質的に純粋な結晶
であればよく、例えば溶媒和物や包接型などの形のすべ
ての結晶形を含んでいる。化合物(I)もしくはその塩
の溶媒和物の結晶とは、溶媒が化合物(I)もしくはそ
の塩の結晶の結晶格子の一部として含まれていても良い
し、または溶媒が化合物(I)もしくはその塩の結晶の
結晶格子内に包接されて含まれていてもよく、また付着
していても良い、さらにこれらの組み合わせであっても
良い。溶媒和物の結晶に含まれる溶媒としては、人体に
悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、
例えば、水の他、エチルアルコール、イソプロピルアル
コール等の低級アルコール類およびアセトン、メチルエ
チルケトン等の低級アルキルケトン類等の有機溶媒が挙
げられ、これらの溶媒を単独または組み合わせて用いて
も良い。さらに好ましくは、溶媒が水のみである水和物
であるか、水と有機溶媒特に好ましくは、水とエチルア
ルコールやイソプロピルアルコールなどの水と低級アル
コール類よりなる溶媒和物が挙げられる。本発明の化合
物(I)もしくはその塩の結晶は、特に結晶形について
限定するものではないが、これらの溶媒が化合物(I)
もしくはその塩の結晶構造の一部を構成した溶媒和物と
なった結晶、およびこれらの溶媒が化合物(I)もしく
はその塩の結晶構造の内部に包接された結晶が含まれ
る。以下、本明細書においては別段の規定をしない限
り、溶媒和物の結晶には包接型の結晶および一部の溶媒
が付着した結晶も本発明に含まれるものとする。化合物
(I)もしくはその塩1分子に対する溶媒和物の結晶に
含まれる溶媒の量比は、特に限定されないが、化合物
(I)もしくはその塩1分子に対して、好ましくは溶媒
分子0.1から6分子、特に好ましくは2〜4分子であ
る。さらに、溶媒が水と有機溶媒を含むときは、化合物
(I)もしくはその塩1分子に対して水分子は0.1か
ら6分子、好ましくは0.1から4分子であり、有機溶
媒は0.1から2分子が好ましい。特に好ましくは水分
子は2から3分子、有機溶媒は0.1から2分子であ
る。また、溶媒が水単独の場合は、化合物(I)もしく
はその塩1分子に対して、水分子は、1から6分子、好
ましくは、1から4分子であり、特に2から3分子が好
ましい。本発明者らは、化合物(I)の結晶についてさ
らにその粉末X線パターンを解析した。その結果、化合
物(I)の結晶として、粉末X線回折パターンにおい
て、回折角7.5°付近、11.3°付近、19.5°
付近、21.3°付近、24.5°付近、25.9°付
近、29.0°付近にピークを示す結晶が好ましいこと
がわかった。X線回折パターンの特徴が上記のものもし
くはその類似のものであれば、本発明の範囲に含まれ
る。化合物(I)の塩としては医薬として許容される塩
であれば特に限定されないが、塩基との塩または酸付加
塩が含まれ、例えば無機塩基塩[アルカリ金属塩(例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩、等)、アルカリ土類金
属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、等)の
ような金属塩、アンモニウム塩、等]、有機塩基塩[例
えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,
N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、等]、有機酸塩
[例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、等]、無機酸塩
[例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
等]、アミノ酸との塩[例えば、アルギニン塩、アスパ
ラギン酸塩、グルタミン酸塩、等]等が挙げられる。以
下に、本発明により得られる化合物(I)もしくはその
塩の結晶の製造法を詳細に説明する。化合物(I)もし
くはその塩は、例えば本明細書の製造例1から9に従っ
て製造することができるが、この製造法以外の製造法に
より得られた化合物(I)もしくはその塩も以下の結晶
の製造法に用いることができる。化合物(I)もしくは
その塩の結晶は、化合物(I)もしくはその塩を含む溶
液を冷却、室温ないし加温下に、酸性条件下で結晶を析
出させることにより製造することができる。化合物
(I)もしくはその塩を含む溶液の好ましい例として
は、例えば化合物(I)もしくはその塩のアルカリ金属
塩の水溶液または水と有機溶媒を含む溶液が挙げらる。
この溶液に用いられる好ましい有機溶媒としては、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール等の低級アルコ
ールおよびアセトン、メチルエチルケトン等の低級アル
キルケトン類が挙げられる。この化合物(I)もしくは
その塩を含む溶液を、所望により活性炭、非イオン性吸
着樹脂、アルミナ、酸性酸化アルミニウム等のカラムク
ロマトグラフィーに付した後、冷却、室温ないし加温下
で酸を添加することにより酸性とし、さらに所望により
濃縮等の操作を行って化合物(I)もしくはその塩の結
晶を製造することができる。酸の添加量は、溶液のPH
値が1から5となるような量が好ましい。酸の種類は特
に限定されず慣用の塩酸などを使用することができる。
この様にして得られた化合物(I)もしくはその塩の結
晶のうち、有機溶媒を含む溶媒和物の結晶は、所望によ
り、有機溶媒を脱離することもできる。有機溶媒の脱離
は通常慣用の真空乾燥法では結晶構造を壊すことがある
ので、炭酸ガス等を用いる超臨界ガス抽出法(特開平1
−238589号公報参照)や湿潤空気を用いる通風乾
燥法等により、効率的に有機溶媒を脱離することができ
る。湿潤空気を用いる通風乾燥法では、湿度20%以
上、好ましくは30%以上の湿潤空気または窒素等を試
料中に通気し、常法に従い脱有機溶媒することができ
る。この時、湿度により結晶中に含まれる水分をコント
ロールすることができる。この様にして得られた化合物
(I)もしくはその塩の結晶は有機溶媒雰囲気中に放置
することにより、結晶に含まれる有機溶媒を他の有機溶
媒に置き換えたり、結晶に含まれる有機溶媒の量を増加
させることもできる。また湿度の異なる空気中に放置す
ることにより結晶に含まれる水分を増減することができ
る。この発明で得られる化合物(I)もしくはその塩の
結晶は、治療用として投与するために、経口投与、非経
口投与および外用投与に適した有機もしくは無機固体状
もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される担体
と混合して、化合物(I)もしくはその塩を有効成分と
して含有する慣用の医薬製剤の形で使用される。医薬製
剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体の形、ま
たは、懸濁液、などのような液体の形とすればよい。必
要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤およびそ
の他、乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、白土、ショ糖、トウモロコシデン
プン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、
オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコールなどの通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。化合物(I)
もしくはその塩の結晶の投与量は、患者の年齢、条件、
疾患の種類、使用する結晶の種類などによって変化する
が、一般的には1日あたり1mg〜約4000mg/人
の範囲もしくはそれ以上を患者に投与すればよい。この
発明の化合物(I)もしくはその塩の結晶は単位投薬投
与当り、経口の場合約10mg、50mg、100m
g、250mg、500mg、1000mgを含有する
錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤として病原菌感染症の
治療に使用すればよい。化合物(I)もしくはその塩の
結晶の有用性を示すために、化合物(I)もしくはその
塩の結晶の安定性、抗菌力および尿中排泄率に関する試
験結果を以下に述べる。
の結果、化合物(I)もしくはその塩を結晶として得る
ことに成功し、この結晶が従来得られている無晶形のも
のに比べ、格段に熱や光などに対し安定で、物理的・化
学的・製剤学的に優れた性質を示すことを発見し本発明
を完成した。以下に、本発明を詳細に説明する。本発明
の7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−3
−[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフ
ェム−4−カルボン酸もしくはその塩の結晶とは、7β
−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−3−
[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェ
ム−4−カルボン酸もしくはその塩を主成分とし、他の
医薬品として活性な成分を含まない実質的に純粋な結晶
であればよく、例えば溶媒和物や包接型などの形のすべ
ての結晶形を含んでいる。化合物(I)もしくはその塩
の溶媒和物の結晶とは、溶媒が化合物(I)もしくはそ
の塩の結晶の結晶格子の一部として含まれていても良い
し、または溶媒が化合物(I)もしくはその塩の結晶の
結晶格子内に包接されて含まれていてもよく、また付着
していても良い、さらにこれらの組み合わせであっても
良い。溶媒和物の結晶に含まれる溶媒としては、人体に
悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、
例えば、水の他、エチルアルコール、イソプロピルアル
コール等の低級アルコール類およびアセトン、メチルエ
チルケトン等の低級アルキルケトン類等の有機溶媒が挙
げられ、これらの溶媒を単独または組み合わせて用いて
も良い。さらに好ましくは、溶媒が水のみである水和物
であるか、水と有機溶媒特に好ましくは、水とエチルア
ルコールやイソプロピルアルコールなどの水と低級アル
コール類よりなる溶媒和物が挙げられる。本発明の化合
物(I)もしくはその塩の結晶は、特に結晶形について
限定するものではないが、これらの溶媒が化合物(I)
もしくはその塩の結晶構造の一部を構成した溶媒和物と
なった結晶、およびこれらの溶媒が化合物(I)もしく
はその塩の結晶構造の内部に包接された結晶が含まれ
る。以下、本明細書においては別段の規定をしない限
り、溶媒和物の結晶には包接型の結晶および一部の溶媒
が付着した結晶も本発明に含まれるものとする。化合物
(I)もしくはその塩1分子に対する溶媒和物の結晶に
含まれる溶媒の量比は、特に限定されないが、化合物
(I)もしくはその塩1分子に対して、好ましくは溶媒
分子0.1から6分子、特に好ましくは2〜4分子であ
る。さらに、溶媒が水と有機溶媒を含むときは、化合物
(I)もしくはその塩1分子に対して水分子は0.1か
ら6分子、好ましくは0.1から4分子であり、有機溶
媒は0.1から2分子が好ましい。特に好ましくは水分
子は2から3分子、有機溶媒は0.1から2分子であ
る。また、溶媒が水単独の場合は、化合物(I)もしく
はその塩1分子に対して、水分子は、1から6分子、好
ましくは、1から4分子であり、特に2から3分子が好
ましい。本発明者らは、化合物(I)の結晶についてさ
らにその粉末X線パターンを解析した。その結果、化合
物(I)の結晶として、粉末X線回折パターンにおい
て、回折角7.5°付近、11.3°付近、19.5°
付近、21.3°付近、24.5°付近、25.9°付
近、29.0°付近にピークを示す結晶が好ましいこと
がわかった。X線回折パターンの特徴が上記のものもし
くはその類似のものであれば、本発明の範囲に含まれ
る。化合物(I)の塩としては医薬として許容される塩
であれば特に限定されないが、塩基との塩または酸付加
塩が含まれ、例えば無機塩基塩[アルカリ金属塩(例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩、等)、アルカリ土類金
属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、等)の
ような金属塩、アンモニウム塩、等]、有機塩基塩[例
えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,
N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、等]、有機酸塩
[例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、等]、無機酸塩
[例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
等]、アミノ酸との塩[例えば、アルギニン塩、アスパ
ラギン酸塩、グルタミン酸塩、等]等が挙げられる。以
下に、本発明により得られる化合物(I)もしくはその
塩の結晶の製造法を詳細に説明する。化合物(I)もし
くはその塩は、例えば本明細書の製造例1から9に従っ
て製造することができるが、この製造法以外の製造法に
より得られた化合物(I)もしくはその塩も以下の結晶
の製造法に用いることができる。化合物(I)もしくは
その塩の結晶は、化合物(I)もしくはその塩を含む溶
液を冷却、室温ないし加温下に、酸性条件下で結晶を析
出させることにより製造することができる。化合物
(I)もしくはその塩を含む溶液の好ましい例として
は、例えば化合物(I)もしくはその塩のアルカリ金属
塩の水溶液または水と有機溶媒を含む溶液が挙げらる。
この溶液に用いられる好ましい有機溶媒としては、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール等の低級アルコ
ールおよびアセトン、メチルエチルケトン等の低級アル
キルケトン類が挙げられる。この化合物(I)もしくは
その塩を含む溶液を、所望により活性炭、非イオン性吸
着樹脂、アルミナ、酸性酸化アルミニウム等のカラムク
ロマトグラフィーに付した後、冷却、室温ないし加温下
で酸を添加することにより酸性とし、さらに所望により
濃縮等の操作を行って化合物(I)もしくはその塩の結
晶を製造することができる。酸の添加量は、溶液のPH
値が1から5となるような量が好ましい。酸の種類は特
に限定されず慣用の塩酸などを使用することができる。
この様にして得られた化合物(I)もしくはその塩の結
晶のうち、有機溶媒を含む溶媒和物の結晶は、所望によ
り、有機溶媒を脱離することもできる。有機溶媒の脱離
は通常慣用の真空乾燥法では結晶構造を壊すことがある
ので、炭酸ガス等を用いる超臨界ガス抽出法(特開平1
−238589号公報参照)や湿潤空気を用いる通風乾
燥法等により、効率的に有機溶媒を脱離することができ
る。湿潤空気を用いる通風乾燥法では、湿度20%以
上、好ましくは30%以上の湿潤空気または窒素等を試
料中に通気し、常法に従い脱有機溶媒することができ
る。この時、湿度により結晶中に含まれる水分をコント
ロールすることができる。この様にして得られた化合物
(I)もしくはその塩の結晶は有機溶媒雰囲気中に放置
することにより、結晶に含まれる有機溶媒を他の有機溶
媒に置き換えたり、結晶に含まれる有機溶媒の量を増加
させることもできる。また湿度の異なる空気中に放置す
ることにより結晶に含まれる水分を増減することができ
る。この発明で得られる化合物(I)もしくはその塩の
結晶は、治療用として投与するために、経口投与、非経
口投与および外用投与に適した有機もしくは無機固体状
もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される担体
と混合して、化合物(I)もしくはその塩を有効成分と
して含有する慣用の医薬製剤の形で使用される。医薬製
剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体の形、ま
たは、懸濁液、などのような液体の形とすればよい。必
要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤およびそ
の他、乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、白土、ショ糖、トウモロコシデン
プン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、
オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコールなどの通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。化合物(I)
もしくはその塩の結晶の投与量は、患者の年齢、条件、
疾患の種類、使用する結晶の種類などによって変化する
が、一般的には1日あたり1mg〜約4000mg/人
の範囲もしくはそれ以上を患者に投与すればよい。この
発明の化合物(I)もしくはその塩の結晶は単位投薬投
与当り、経口の場合約10mg、50mg、100m
g、250mg、500mg、1000mgを含有する
錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤として病原菌感染症の
治療に使用すればよい。化合物(I)もしくはその塩の
結晶の有用性を示すために、化合物(I)もしくはその
塩の結晶の安定性、抗菌力および尿中排泄率に関する試
験結果を以下に述べる。
【0004】(A)安定性試験 (1) 試験サンプル 実施例5、7及び8(1)で得られた化合物(I)の水
を含有する結晶およびイソプロピルアルコールと水を含
有する結晶を用いた。 試験方法 各試験サンプルの気密容器中40℃で1ヶ月の条件下での
安定性を試験した。各試験サンプルの力価を液体クロマ
トグラフィーにより測定し、化合物(I)の残存率を計
算した。
を含有する結晶およびイソプロピルアルコールと水を含
有する結晶を用いた。 試験方法 各試験サンプルの気密容器中40℃で1ヶ月の条件下での
安定性を試験した。各試験サンプルの力価を液体クロマ
トグラフィーにより測定し、化合物(I)の残存率を計
算した。
【表1】 試験結果から、本発明により得られる化合物(I)の結
晶は安定である。 (2) 試験サンプル 実施例8(2)で得られた化合物(I)のイソプロピル
アルコールと水を含有する結晶について4Lotの結晶
を用いた。 試験方法 各試験サンプルの気密容器中70℃で9日間の条件下で
安定性を試験した。各試験サンプルの力価を液体クロマ
トグラフィーにより測定し、化合物(I)の残存率を計
算した。その結果を表2に示した。
晶は安定である。 (2) 試験サンプル 実施例8(2)で得られた化合物(I)のイソプロピル
アルコールと水を含有する結晶について4Lotの結晶
を用いた。 試験方法 各試験サンプルの気密容器中70℃で9日間の条件下で
安定性を試験した。各試験サンプルの力価を液体クロマ
トグラフィーにより測定し、化合物(I)の残存率を計
算した。その結果を表2に示した。
【表2】 (B)最小発育阻止濃度 化合物(I)もしくはその塩は、強い抗菌作用を発揮し
てグラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な病原菌
の成育を防止し、抗菌薬として有用である。ここに化合
物(I)もしくはその塩の有用性を示すために、MIC
(最小発育阻止濃度)についての試験結果を以下に示
す。
てグラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な病原菌
の成育を防止し、抗菌薬として有用である。ここに化合
物(I)もしくはその塩の有用性を示すために、MIC
(最小発育阻止濃度)についての試験結果を以下に示
す。
【0005】試験法:試験管内抗菌活性を下記寒天平板
倍数希釈法により測定した。各試験菌株をトリプトケー
ス−ソイ−ブロス中一夜培養してその1白金耳(生菌数
108 個/ml)を、各濃度段階の化合物(I)を含む
ハートインフージョン寒天(HI−寒天)に接種し、3
7℃、20時間インキュベートした後、最小発育阻止濃
度(MIC)をμg/mlで表した。試験結果
倍数希釈法により測定した。各試験菌株をトリプトケー
ス−ソイ−ブロス中一夜培養してその1白金耳(生菌数
108 個/ml)を、各濃度段階の化合物(I)を含む
ハートインフージョン寒天(HI−寒天)に接種し、3
7℃、20時間インキュベートした後、最小発育阻止濃
度(MIC)をμg/mlで表した。試験結果
【表3】
【0006】(C)尿中排泄 試験法 JCLのSD系雄性ラット(6−7週齢)を用いた。試
験化合物は、0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し
た。ラットは20mg/kgの投与の前に一晩絶食させ
た。経口投与後、0ないし6時間および6ないし24時
間内の尿を集めた尿検体を、試験生物としてBacil
lus subtilis ATCC 6633を、試
験培地としてクエン酸ナトリウム寒天培地(0.8%ク
エン酸ナトリウム、0.5%ポリペプトン、0.3%ビ
ーフエクストラクトおよび1.0%寒天)用いたディス
ク−プレート拡散法により測定した。 試験結果
験化合物は、0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し
た。ラットは20mg/kgの投与の前に一晩絶食させ
た。経口投与後、0ないし6時間および6ないし24時
間内の尿を集めた尿検体を、試験生物としてBacil
lus subtilis ATCC 6633を、試
験培地としてクエン酸ナトリウム寒天培地(0.8%ク
エン酸ナトリウム、0.5%ポリペプトン、0.3%ビ
ーフエクストラクトおよび1.0%寒天)用いたディス
ク−プレート拡散法により測定した。 試験結果
【表4】 製造例、実施例で用いられる略語は以下の意味である。 THF:テトラヒドロフラン IPE:ジイソプロピルエーテル DMF:N,N−ジメチルホルムアミド HP−20:多孔性樹脂の商標 FAB-MASS:高速原子衝撃質量分析法
【0007】
【実施例】以下、製造例ならびに実施例により、本発明
をさらに詳細に説明する。 製造例1 カリウム第三級ブトキシド(383g)のDMF(3.
5リッター)溶液に氷冷下、4−(メトキシカルボニ
ル)ピラゾール(360g)を徐々に加える。20分間
撹拌後、反応液を20℃以下に保ちながら反応液にトリ
チルクロリド(794g)を徐々に加える。反応液を水
と酢酸エチルの混合液(水:14リッター/酢酸エチ
ル:28リッター)に注ぐ。有機層を分取した後、水
(7リッター)で2回および20%食塩水(7リッタ
ー)でそれぞれ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧下で留去し、4−メトキシカルボニル−1−
(トリチル)ピラゾール(1021g)を得た。
をさらに詳細に説明する。 製造例1 カリウム第三級ブトキシド(383g)のDMF(3.
5リッター)溶液に氷冷下、4−(メトキシカルボニ
ル)ピラゾール(360g)を徐々に加える。20分間
撹拌後、反応液を20℃以下に保ちながら反応液にトリ
チルクロリド(794g)を徐々に加える。反応液を水
と酢酸エチルの混合液(水:14リッター/酢酸エチ
ル:28リッター)に注ぐ。有機層を分取した後、水
(7リッター)で2回および20%食塩水(7リッタ
ー)でそれぞれ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧下で留去し、4−メトキシカルボニル−1−
(トリチル)ピラゾール(1021g)を得た。
【0008】製造例2 4−メトキシカルボニル−1−(トリチル)ピラゾール
(600g)のTHF(3.5リッター)溶液を、水素
化リチウムアルミニウム(61.8g)のTHF(2.
0リッター)懸濁液に氷冷下に少しづつ加えた後、1時
間撹拌する。水(62ml)を加えた後、15%水酸化
ナトリウム水溶液(62ml)と水(186ml)を加
えた後、濾過し沈澱をクロロホルム−メタノール混液
(10/1、2リッター)で洗浄し、濾液を減圧下に濃
縮した。析出する粉末を塩化メチレン(6リッター)に
溶解し溶液を10%食塩水(1リッター)で洗浄した。
有機層を分取し硫酸マグネシウム(400g)を用いて
乾燥後、溶媒を留去、析出する粉末を集めIPE(2リ
ッター)でねり洗を2回行い、得られた粉末を一夜風乾
し4−ヒドロキシメチル−1−(トリチル)ピラゾール
(412g)を得た。
(600g)のTHF(3.5リッター)溶液を、水素
化リチウムアルミニウム(61.8g)のTHF(2.
0リッター)懸濁液に氷冷下に少しづつ加えた後、1時
間撹拌する。水(62ml)を加えた後、15%水酸化
ナトリウム水溶液(62ml)と水(186ml)を加
えた後、濾過し沈澱をクロロホルム−メタノール混液
(10/1、2リッター)で洗浄し、濾液を減圧下に濃
縮した。析出する粉末を塩化メチレン(6リッター)に
溶解し溶液を10%食塩水(1リッター)で洗浄した。
有機層を分取し硫酸マグネシウム(400g)を用いて
乾燥後、溶媒を留去、析出する粉末を集めIPE(2リ
ッター)でねり洗を2回行い、得られた粉末を一夜風乾
し4−ヒドロキシメチル−1−(トリチル)ピラゾール
(412g)を得た。
【0009】製造例3 5−ヒドロキシメチル−4−メチル−1,2,3−チア
ジアゾール(6.27g,48.16mmol)の塩化
メチレン(50ml)溶液に、−30℃、窒素雰囲気下
で、トリエチルアミン(10ml,72.6mmol)
とメタンスルホニルクロリド(4.1ml,53mmo
l)を順次加える。30分撹拌後、PHを8.5−9.
0に維持しながら、反応液を水と塩化メチレンの混合液
に注ぐ。有機層を分取した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、希塩酸、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去して、5−メタンス
ルホニルオキシメチル−4−メチル−1,2,3−チア
ジアゾール(9.8g)を得た。 NMR (CDCl3,δ) : 2.76 (3H,s), 3.06 (3H,s), 5.51 (2
H,s)
ジアゾール(6.27g,48.16mmol)の塩化
メチレン(50ml)溶液に、−30℃、窒素雰囲気下
で、トリエチルアミン(10ml,72.6mmol)
とメタンスルホニルクロリド(4.1ml,53mmo
l)を順次加える。30分撹拌後、PHを8.5−9.
0に維持しながら、反応液を水と塩化メチレンの混合液
に注ぐ。有機層を分取した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、希塩酸、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去して、5−メタンス
ルホニルオキシメチル−4−メチル−1,2,3−チア
ジアゾール(9.8g)を得た。 NMR (CDCl3,δ) : 2.76 (3H,s), 3.06 (3H,s), 5.51 (2
H,s)
【0010】製造例4 製造例3と同様にして下記化合物を得た。 1−トリチル−4−(メタンスルホニルオキシメチル)
ピラゾール NMR (CDCl3,δ) : 2.92 (3H,s), 4.46 (2H,s), 7.05-7.
50 (5H,m), 7.42 (1H,s), 7.65 (1H,s)
ピラゾール NMR (CDCl3,δ) : 2.92 (3H,s), 4.46 (2H,s), 7.05-7.
50 (5H,m), 7.42 (1H,s), 7.65 (1H,s)
【0011】製造例5 窒素雰囲気下、0℃で、チオ安息香酸(6.64ml,
56.5mmol)をカリウム第三級ブトキシド(6.
07g,54.1mmol)のDMF(80ml)溶液
に撹拌下で加える。10分間撹拌後、この溶液に5−メ
タンスルホニルオキシメチル−4−メチル−1,2,3
−チアジアゾール(9.8g,47mmol)のDMF
(30ml)溶液を徐々に加える。反応液を80℃で2
時間撹拌後、希炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル
の混合液に加える。有機層を分取した後、食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
(溶出液:n−ヘキサン/酢酸エチルの9/1から8/
2混液)に付し、5−ベンゾイルチオメチル−4−メチ
ル−1,2,3−チアジアゾール(7.51g)を得
た。 NMR (CDCl3,δ) : 2.73 (3H,s), 4.47 (2H,s), 7.42-7.
65 (3H,m), 7.90-7.97(2H,m)
56.5mmol)をカリウム第三級ブトキシド(6.
07g,54.1mmol)のDMF(80ml)溶液
に撹拌下で加える。10分間撹拌後、この溶液に5−メ
タンスルホニルオキシメチル−4−メチル−1,2,3
−チアジアゾール(9.8g,47mmol)のDMF
(30ml)溶液を徐々に加える。反応液を80℃で2
時間撹拌後、希炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル
の混合液に加える。有機層を分取した後、食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
(溶出液:n−ヘキサン/酢酸エチルの9/1から8/
2混液)に付し、5−ベンゾイルチオメチル−4−メチ
ル−1,2,3−チアジアゾール(7.51g)を得
た。 NMR (CDCl3,δ) : 2.73 (3H,s), 4.47 (2H,s), 7.42-7.
65 (3H,m), 7.90-7.97(2H,m)
【0012】製造例6 製造例5と同様にして下記化合物を得た。 4−ベンゾイルチオメチル−1−(トリチル)ピラゾー
ル NMR (CDCl3,δ) : 4.15 (2H,s), 7.05-7.65 (20H,m),
7.90-8.00 (2H,m)
ル NMR (CDCl3,δ) : 4.15 (2H,s), 7.05-7.65 (20H,m),
7.90-8.00 (2H,m)
【0013】製造例7 窒素雰囲気下、1−メチル−4−ベンゾイルチオメチル
ピラゾール(1.5g)のTHF(6ml)とDMF
(18ml)溶液に、0℃でナトリウムメトキシド
(1.35ml,6.5mmol)を徐々に加える。同
温で1時間撹拌する。この溶液をドライアイス/エタノ
ール浴で−65℃に冷却し、ジフェニルメチル7β−
[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−(トリチルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−メタンスルホニルオキシ−3−セフェム−4−カルボ
キシラート(4.36g)のTHF(15ml)とDM
F(25ml)の溶液に、同温で加える。1時間撹拌
後、10%塩酸を添加して反応を止める。反応液を水と
酢酸エチルの混合液に注ぐ。有機層を分取し、食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、濾液を
減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ(溶出溶媒:塩化メチレン−アセトン)に付し、ジ
フェニルメチル 7β−[2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(Z)−(トリチルオキシイミノ)
アセトアミド]−3−[(1−メチルピラゾール−4−
イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボキシラ
ート(2.15g)を得た。 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.71 (3H,s), 3.87 (2H,s), 4.05
(2H,d,J=4.3Hz), 5.31(1H,d,J=4.62Hz), 5.93 (1H,dd,J
=8.52 and 4.54Hz), 6.70 (1H,s), 6.83(1H,d,J=2.36H
z), 6.86 (1H,s), 7.19-7.59 (26H,m), 9.88 (1H,d,J=
8.52Hz)
ピラゾール(1.5g)のTHF(6ml)とDMF
(18ml)溶液に、0℃でナトリウムメトキシド
(1.35ml,6.5mmol)を徐々に加える。同
温で1時間撹拌する。この溶液をドライアイス/エタノ
ール浴で−65℃に冷却し、ジフェニルメチル7β−
[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−(トリチルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−メタンスルホニルオキシ−3−セフェム−4−カルボ
キシラート(4.36g)のTHF(15ml)とDM
F(25ml)の溶液に、同温で加える。1時間撹拌
後、10%塩酸を添加して反応を止める。反応液を水と
酢酸エチルの混合液に注ぐ。有機層を分取し、食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、濾液を
減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ(溶出溶媒:塩化メチレン−アセトン)に付し、ジ
フェニルメチル 7β−[2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(Z)−(トリチルオキシイミノ)
アセトアミド]−3−[(1−メチルピラゾール−4−
イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボキシラ
ート(2.15g)を得た。 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.71 (3H,s), 3.87 (2H,s), 4.05
(2H,d,J=4.3Hz), 5.31(1H,d,J=4.62Hz), 5.93 (1H,dd,J
=8.52 and 4.54Hz), 6.70 (1H,s), 6.83(1H,d,J=2.36H
z), 6.86 (1H,s), 7.19-7.59 (26H,m), 9.88 (1H,d,J=
8.52Hz)
【0014】製造例8 製造例7と同様にして下記化合物を得た。 ジフェニルメチル 7β−[2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−(Z)−(トリチルオキシイミ
ノ)アセトアミド]−3−[(1−トリチルピラゾール
−4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボ
キシラート NMR (DMSO-d6,δ) : 3.81 (2H,s), 4.07 (2H,s), 5.25
(1H,d,J=4.6Hz), 5.91(1H,dd,J=8.4 and 4.6Hz), 6.71
(1H,s), 6.86 (1H,s), 6.99-7.03 (6H,m), 7.20-7.57
(36H,m), 9.87 (1H,d,J=8.6Hz)
ル−4−イル)−2−(Z)−(トリチルオキシイミ
ノ)アセトアミド]−3−[(1−トリチルピラゾール
−4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボ
キシラート NMR (DMSO-d6,δ) : 3.81 (2H,s), 4.07 (2H,s), 5.25
(1H,d,J=4.6Hz), 5.91(1H,dd,J=8.4 and 4.6Hz), 6.71
(1H,s), 6.86 (1H,s), 6.99-7.03 (6H,m), 7.20-7.57
(36H,m), 9.87 (1H,d,J=8.6Hz)
【0015】製造例9 窒素雰囲気下、ジフェニルメチル 7β−[2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(トリチ
ルオキシイミノ)アセトアミド]−3−[(1−トリチ
ルピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェム
−4−カルボキシラート(3.32g)のアニソール
(5.7ml)とニトロメタン(22.5ml)の混合
溶液に、塩化アルミニウム(2.65g)のアニソール
(5.7ml)溶液を−24℃で滴下する。同温で1時
間撹拌後、1N塩酸(22.5ml)を添加して反応を
止め、反応液を水と酢酸エチルの混合液に注ぐ。水層を
分け、有機層を水で再抽出する。合わせた水層を減圧下
に濃縮し、残渣をHP−20カラムクロマトグラフィ
(溶出溶媒:水−メタノール)に付す。溶出液を濃縮
後、残渣をろ過して集めて、無晶形の7β−[2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒド
ロキシイミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−
4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン
酸を得た。 IR (KBr) : 3203, 1762, 1660, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.76 (2H,s), 4.02 (2H,d,J=2Hz),
5.14 (1H,d,J=4.6Hz), 5.69 (1H,dd,J=8.2 and 4.6H
z), 6.68 (1H,s), 7.13 (1H,s),7.55 (1H,s), 9.46 (1
H,d,J=8.3Hz), 11.30 (1H,s)
アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(トリチ
ルオキシイミノ)アセトアミド]−3−[(1−トリチ
ルピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェム
−4−カルボキシラート(3.32g)のアニソール
(5.7ml)とニトロメタン(22.5ml)の混合
溶液に、塩化アルミニウム(2.65g)のアニソール
(5.7ml)溶液を−24℃で滴下する。同温で1時
間撹拌後、1N塩酸(22.5ml)を添加して反応を
止め、反応液を水と酢酸エチルの混合液に注ぐ。水層を
分け、有機層を水で再抽出する。合わせた水層を減圧下
に濃縮し、残渣をHP−20カラムクロマトグラフィ
(溶出溶媒:水−メタノール)に付す。溶出液を濃縮
後、残渣をろ過して集めて、無晶形の7β−[2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒド
ロキシイミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−
4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン
酸を得た。 IR (KBr) : 3203, 1762, 1660, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.76 (2H,s), 4.02 (2H,d,J=2Hz),
5.14 (1H,d,J=4.6Hz), 5.69 (1H,dd,J=8.2 and 4.6H
z), 6.68 (1H,s), 7.13 (1H,s),7.55 (1H,s), 9.46 (1
H,d,J=8.3Hz), 11.30 (1H,s)
【0016】製造例10 4−ヒドロキシメチル−1−(トリチル)ピラゾール
(400g)のジクロロメタン(5.2リッター)溶液
に、氷冷下トリエチルアミン(194ml)を加えた
後、メタンスルホニルクロリド(90.5ml)を徐々
に加えた後、室温で40分撹拌する。反応混合液に水
(2リッター)を加えた後、有機層を分取し水(2リッ
ター)を加え、6N塩酸でpHを3〜4に調整し、水洗
を行った。さらに5%塩化ナトリウム水溶液(2リッタ
ー)で洗浄後、硫酸マグネシウム(300g)で乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣を塩化メチレン(5
00ml)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ(溶出液:n−ヘキサン/酢酸エチルの9/1から7
/3混液)に付し、4−クロロメチル−1−トリチルピ
ラゾール(245.1g)を得た。
(400g)のジクロロメタン(5.2リッター)溶液
に、氷冷下トリエチルアミン(194ml)を加えた
後、メタンスルホニルクロリド(90.5ml)を徐々
に加えた後、室温で40分撹拌する。反応混合液に水
(2リッター)を加えた後、有機層を分取し水(2リッ
ター)を加え、6N塩酸でpHを3〜4に調整し、水洗
を行った。さらに5%塩化ナトリウム水溶液(2リッタ
ー)で洗浄後、硫酸マグネシウム(300g)で乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣を塩化メチレン(5
00ml)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ(溶出液:n−ヘキサン/酢酸エチルの9/1から7
/3混液)に付し、4−クロロメチル−1−トリチルピ
ラゾール(245.1g)を得た。
【0017】製造例11 懸濁液Aの調製:4−クロロメチル−1−トリチルピラ
ゾール(198.3g)をアセトン(3.0リットル)
に懸濁し、50℃に加熱して溶解させる。室温で沃化ナ
トリウム(165.6g)を加え、1時間同温で撹拌す
る。反応液を水(3.0リットル)と酢酸エチル(3.
0リットル)の混合液に注ぎ、有機層を分取し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去して得られ
た残渣をDMF(400リットル)に懸濁する。 懸濁液Bの調製:窒素雰囲気下、室温で70%ナトリウ
ムヒドロスルフィド(36.1g)をDMF(600m
l)に懸濁した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン(107ml)を加え、懸濁液Bとした。ジフェニル
メチル 7β−ホルムアミド−3−メタンスルホニルオ
キシ−3−セフェム−4−カルボキシラート(200
g)のDMF(1.6リットル)溶液を−2℃に冷却
後、この溶液に、懸濁液Bを0℃以下で40分かけて滴
下する。同温で1時間撹拌後、懸濁液Aを0℃以下で滴
下する。さらに同温で30分撹拌後、反応液を水(7.
0リットル)と酢酸エチル(7.0リットル)の混合液
に注ぐ。水層を3Nの塩酸でPHを6.5に調整後、有
機層を分取する。有機層を水(4リットル)で水洗し、
5℃で14時間放置後、生成する残渣を濾取する。残渣
を酢酸エチル(1.5リットル)で洗浄して、ジフェニ
ルメチル 7β−ホルムアミド−3−[(1−トリチル
ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−
4−カルボキシラート(242g)を粉末として得た。 IR (KBr) : 1772, 1732, 1693, 1660, 1375 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.81 (2H,s), 4.05 (2H,s), 5.12
(1H,d,J=4.6Hz), 5.74(1H,dd,J=4.6Hz, J=8.7Hz), 6.84
(1H,s), 7.00-7.56 (27H,m), 8.19(1H,s), 9.12 (1H,
d,J=8.7Hz) FAB-Mass : 748 (M+)
ゾール(198.3g)をアセトン(3.0リットル)
に懸濁し、50℃に加熱して溶解させる。室温で沃化ナ
トリウム(165.6g)を加え、1時間同温で撹拌す
る。反応液を水(3.0リットル)と酢酸エチル(3.
0リットル)の混合液に注ぎ、有機層を分取し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去して得られ
た残渣をDMF(400リットル)に懸濁する。 懸濁液Bの調製:窒素雰囲気下、室温で70%ナトリウ
ムヒドロスルフィド(36.1g)をDMF(600m
l)に懸濁した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン(107ml)を加え、懸濁液Bとした。ジフェニル
メチル 7β−ホルムアミド−3−メタンスルホニルオ
キシ−3−セフェム−4−カルボキシラート(200
g)のDMF(1.6リットル)溶液を−2℃に冷却
後、この溶液に、懸濁液Bを0℃以下で40分かけて滴
下する。同温で1時間撹拌後、懸濁液Aを0℃以下で滴
下する。さらに同温で30分撹拌後、反応液を水(7.
0リットル)と酢酸エチル(7.0リットル)の混合液
に注ぐ。水層を3Nの塩酸でPHを6.5に調整後、有
機層を分取する。有機層を水(4リットル)で水洗し、
5℃で14時間放置後、生成する残渣を濾取する。残渣
を酢酸エチル(1.5リットル)で洗浄して、ジフェニ
ルメチル 7β−ホルムアミド−3−[(1−トリチル
ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−
4−カルボキシラート(242g)を粉末として得た。 IR (KBr) : 1772, 1732, 1693, 1660, 1375 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.81 (2H,s), 4.05 (2H,s), 5.12
(1H,d,J=4.6Hz), 5.74(1H,dd,J=4.6Hz, J=8.7Hz), 6.84
(1H,s), 7.00-7.56 (27H,m), 8.19(1H,s), 9.12 (1H,
d,J=8.7Hz) FAB-Mass : 748 (M+)
【0018】製造例12 製造例11と同様にして下記化合物を得た。 ジフェニルメチル 7β−フェニルアセトアミド−3−
[(1−トリチルピラゾール−4−イル)メチルチオ]
−3−セフェム−4−カルボキシラート IR (KBr) : 1781, 1685, 1533, 1496 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.51 and 3.61 (2H,ABq,J=18Hz),
3.81 (2H,brs), 4.01(2H,brs), 5.07 (1H,d,J=5Hz), 5.
65 (1H,dd,J=5Hz, 7Hz), 6.84 (1H,s),7.00-7.60 (32H,
m), 9.16 (1H,d,J=7Hz)
[(1−トリチルピラゾール−4−イル)メチルチオ]
−3−セフェム−4−カルボキシラート IR (KBr) : 1781, 1685, 1533, 1496 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.51 and 3.61 (2H,ABq,J=18Hz),
3.81 (2H,brs), 4.01(2H,brs), 5.07 (1H,d,J=5Hz), 5.
65 (1H,dd,J=5Hz, 7Hz), 6.84 (1H,s),7.00-7.60 (32H,
m), 9.16 (1H,d,J=7Hz)
【0019】製造例13 窒素雰囲気下、ナトリウムヒドロスルフィド(440m
g)とジイソプロピルエチルアミン(1.3ml)のD
MF(10ml)混合液に、ジフェニルメチル7β−ホ
ルムアミド−3−メタンスルホニルオキシ−3−セフェ
ム−4−カルボキシラート(2.44g)のDMF(1
5ml)溶液を、ドライアイス−四塩化炭素冷却下に加
える。同温で30分撹拌後、4−クロロメチルピラゾー
ル塩酸塩(918mg)とジイソプロピルエチルアミン
(1.04ml)を順次加える。反応液をさらに1時間
撹拌後水と酢酸エチルの混合液に注ぐ。有機層を分取
し、希塩酸と食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧下で留去して、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ(溶出液:塩化メチレン/アセ
トンの混液)に付し、ジフェニルメチル 7β−ホルム
アミド−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]
−3−セフェム−4−カルボキシラート(2.96g)
を得た。 IR (KBr) : 3303.5, 1791.5, 1760.7, 1672.0, 1535.1
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.88 (2H,s), 4.05, 4.09 (2H,AB
q,J=13.2Hz), 5.19(1H,d,J=4.6Hz), 5.74 (1H,dd,J=9.0
Hz, 4.6Hz), 6.84 (1H,s), 7.20-7.80 (12H,m), 8.18
(1H,s), 9.12 (1H,d,J=9.4Hz), 12.78 (1H,s)
g)とジイソプロピルエチルアミン(1.3ml)のD
MF(10ml)混合液に、ジフェニルメチル7β−ホ
ルムアミド−3−メタンスルホニルオキシ−3−セフェ
ム−4−カルボキシラート(2.44g)のDMF(1
5ml)溶液を、ドライアイス−四塩化炭素冷却下に加
える。同温で30分撹拌後、4−クロロメチルピラゾー
ル塩酸塩(918mg)とジイソプロピルエチルアミン
(1.04ml)を順次加える。反応液をさらに1時間
撹拌後水と酢酸エチルの混合液に注ぐ。有機層を分取
し、希塩酸と食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧下で留去して、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ(溶出液:塩化メチレン/アセ
トンの混液)に付し、ジフェニルメチル 7β−ホルム
アミド−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]
−3−セフェム−4−カルボキシラート(2.96g)
を得た。 IR (KBr) : 3303.5, 1791.5, 1760.7, 1672.0, 1535.1
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.88 (2H,s), 4.05, 4.09 (2H,AB
q,J=13.2Hz), 5.19(1H,d,J=4.6Hz), 5.74 (1H,dd,J=9.0
Hz, 4.6Hz), 6.84 (1H,s), 7.20-7.80 (12H,m), 8.18
(1H,s), 9.12 (1H,d,J=9.4Hz), 12.78 (1H,s)
【0020】製造例14 製造例13と同様にして下記化合物を得た。 ジフェニルメチル 7β−フェニルアセトアミド−3−
[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェ
ム−4−カルボキシラート IR (KBr) : 1772, 1716, 1648, 1558, 1496 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.51 and 3.60 (2H,ABq,J=18Hz),
3.88 (2H,br s), 4.03and 4.10 (2H,ABq,J=18Hz), 5.15
(1H,d,J=5Hz), 5.65 (1H,dd,J=5Hz,7Hz), 6.84 (1H,
s), 7.10-7.65 (17H,m), 9.18 (1H,d,J=7Hz)
[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェ
ム−4−カルボキシラート IR (KBr) : 1772, 1716, 1648, 1558, 1496 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.51 and 3.60 (2H,ABq,J=18Hz),
3.88 (2H,br s), 4.03and 4.10 (2H,ABq,J=18Hz), 5.15
(1H,d,J=5Hz), 5.65 (1H,dd,J=5Hz,7Hz), 6.84 (1H,
s), 7.10-7.65 (17H,m), 9.18 (1H,d,J=7Hz)
【0021】製造例15 ジフェニルメチル 7β−ホルムアミド−3−[(1−
トリチルピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セ
フェム−4−カルボキシラート(121.7g)のメタ
ノール(1.46リットル)懸濁液に、濃塩酸(94.
8ml)を25℃以下で加える。反応液を室温でさらに
3時間撹拌後、濃塩酸(4ml)を加える。同温でさら
に1時間撹拌した後、不溶物を10℃以下で取り除く。
濾液を水(4リットル)と酢酸エチル(4.5リット
ル)の混合液に注ぐ。水層を30%の水酸化ナトリウム
水溶液でPHを4.0に調整後、2Nの水酸化カリウム
水溶液でPH6.9に調整する。有機層を分取し、食塩
水(4リットル)で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下で留去して700mlに濃縮し、イソ
プロピルエーテル(100ml)を10℃以下で徐々に
加える。同温でさらに12時間放置後、生成する残渣を
濾取し減圧下で乾燥して、ジフェニルメチル 7β−ア
ミノ−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−
3−セフェム−4−カルボキシラート(62.4g)を
粉末として得た。 IR (KBr) : 1743, 1697, 1369, 1213 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.34 (2H,s), 3.84 (2H,s), 4.01
(2H,s), 4.79 (1H,s),5.02 (1H,d,J=4.9Hz), 6.82 (1H,
s), 7.24-7.59 (12H,m), 12.76 (1H,s) FAB-Mass : 479 (M++1) Elemental Analysis Calcd. for C24H22N4O3S2:C 60.2
3, H 4.63, N 11.71 Found : C 60.33, H 4.88, N 11.63
トリチルピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セ
フェム−4−カルボキシラート(121.7g)のメタ
ノール(1.46リットル)懸濁液に、濃塩酸(94.
8ml)を25℃以下で加える。反応液を室温でさらに
3時間撹拌後、濃塩酸(4ml)を加える。同温でさら
に1時間撹拌した後、不溶物を10℃以下で取り除く。
濾液を水(4リットル)と酢酸エチル(4.5リット
ル)の混合液に注ぐ。水層を30%の水酸化ナトリウム
水溶液でPHを4.0に調整後、2Nの水酸化カリウム
水溶液でPH6.9に調整する。有機層を分取し、食塩
水(4リットル)で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下で留去して700mlに濃縮し、イソ
プロピルエーテル(100ml)を10℃以下で徐々に
加える。同温でさらに12時間放置後、生成する残渣を
濾取し減圧下で乾燥して、ジフェニルメチル 7β−ア
ミノ−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−
3−セフェム−4−カルボキシラート(62.4g)を
粉末として得た。 IR (KBr) : 1743, 1697, 1369, 1213 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.34 (2H,s), 3.84 (2H,s), 4.01
(2H,s), 4.79 (1H,s),5.02 (1H,d,J=4.9Hz), 6.82 (1H,
s), 7.24-7.59 (12H,m), 12.76 (1H,s) FAB-Mass : 479 (M++1) Elemental Analysis Calcd. for C24H22N4O3S2:C 60.2
3, H 4.63, N 11.71 Found : C 60.33, H 4.88, N 11.63
【0022】製造例16 ピリジン(1.3ml)を−10℃で、五塩化リン
(3.37g)の塩化メチレン(47.6ml)に加え
た後、反応液を−15から−5℃で30分間撹拌する。
この液に、−10℃で、ジフェニルメチル 7β−フェ
ニルアセトアミド−3−[(1−トリチルピラゾール−
4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボキ
シラート(6.8g)を加えた後、氷冷下で1時間撹拌
する。この液に、メタノール(5.2ml)を−20℃
で加え、さらに氷冷下で1時間撹拌する。水(40m
l)を氷冷下で加え、さらに30分同温で撹拌する。水
層を分離し、塩化メチレン層を1モルの塩酸(30m
l)で再抽出する。水層と塩酸抽出液とを合わせ、酢酸
エチル(50ml)を加える。水層を30%の水酸化ナ
トリウム水溶液でPH3.5に調整する。有機層を分取
し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧下で留去する。残渣をIPE(50ml)で粉
末化して濾取し、IPE(20ml)で洗浄後、五酸化
リンで乾燥して、ジフェニルメチル 7β−アミノ−3
−[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフ
ェム−4−カルボキシラート(2.1g)を粉末として
得た。物性値から、この化合物は製造例15で得られた
ものと同一であった。
(3.37g)の塩化メチレン(47.6ml)に加え
た後、反応液を−15から−5℃で30分間撹拌する。
この液に、−10℃で、ジフェニルメチル 7β−フェ
ニルアセトアミド−3−[(1−トリチルピラゾール−
4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボキ
シラート(6.8g)を加えた後、氷冷下で1時間撹拌
する。この液に、メタノール(5.2ml)を−20℃
で加え、さらに氷冷下で1時間撹拌する。水(40m
l)を氷冷下で加え、さらに30分同温で撹拌する。水
層を分離し、塩化メチレン層を1モルの塩酸(30m
l)で再抽出する。水層と塩酸抽出液とを合わせ、酢酸
エチル(50ml)を加える。水層を30%の水酸化ナ
トリウム水溶液でPH3.5に調整する。有機層を分取
し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧下で留去する。残渣をIPE(50ml)で粉
末化して濾取し、IPE(20ml)で洗浄後、五酸化
リンで乾燥して、ジフェニルメチル 7β−アミノ−3
−[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフ
ェム−4−カルボキシラート(2.1g)を粉末として
得た。物性値から、この化合物は製造例15で得られた
ものと同一であった。
【0023】製造例17 ジフェニルメチル 7β−フェニルアセトアミド−3−
[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェ
ム−4−カルボキシラートを製造例16と同様に処理し
て、ジフェニルメチル 7β−アミノ−3−[(ピラゾ
ール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カ
ルボキシラートを得た。物性値から、この化合物は製造
例15で得られたものと同一であった。
[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェ
ム−4−カルボキシラートを製造例16と同様に処理し
て、ジフェニルメチル 7β−アミノ−3−[(ピラゾ
ール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カ
ルボキシラートを得た。物性値から、この化合物は製造
例15で得られたものと同一であった。
【0024】製造例18 ジフェニルメチル 7β−ホルムアミド−3−[(ピラ
ゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−
カルボキシラート(2.96g)のメタノール(30m
l)溶液に、室温で濃塩酸(2.2ml)を加える。3
時間撹拌後、溶媒を減圧下で留去する。残渣を水と酢酸
エステルの混合液に入れる。水層を30%の炭酸カリウ
ム水溶液でPHを6.5に調整後、有機層を分取する。
水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧下で留去してジフェニルメチル 7β−アミノ
−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−
セフェム−4−カルボキシラート(1.50g)を得
た。物性値から、この化合物は製造例15で得られたも
のと同一であった。
ゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−
カルボキシラート(2.96g)のメタノール(30m
l)溶液に、室温で濃塩酸(2.2ml)を加える。3
時間撹拌後、溶媒を減圧下で留去する。残渣を水と酢酸
エステルの混合液に入れる。水層を30%の炭酸カリウ
ム水溶液でPHを6.5に調整後、有機層を分取する。
水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧下で留去してジフェニルメチル 7β−アミノ
−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−
セフェム−4−カルボキシラート(1.50g)を得
た。物性値から、この化合物は製造例15で得られたも
のと同一であった。
【0025】製造例19 窒素雰囲気下、ジフェニルメチル 7β−アミノ−3−
[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェ
ム−4−カルボキシラート(30.2g)のTHF(8
00ml)溶液に、室温で1,3−ビス(トリメチルシ
リル)ウレア(25.8g)を加える。反応液を35℃
に温めて溶解後、0℃以下に冷却する。この溶液に、2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−
(アセトキシイミノ)アセチルクロリド一塩酸塩(1
7.93g)のアセトニトリル懸濁液を0℃以下で滴下
する。同温で10分撹拌後、反応液を酢酸エチル(1.
2リットル)と氷水(1.5リットル)の混液に注ぐ。
水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH6.5と
し、有機層を分取し、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下で500mlになるまで濃縮し、I
PE(1.5リットル)に注ぐ。生成する粉末を濾取
し、減圧下に乾燥して、ジフェニルメチル 7β−[2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−
(アセトキシイミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾ
ール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カ
ルボキシラート(41.3g)を粉末として得た。 IR (KBr) : 1772, 1684, 1616, 1533, 1375, 1219 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.17 (3H,s), 3.83-4.07 (4H,m),
5.26 (1H,d,J=4.6Hz),5.82 (1H,dd,J=4.6Hz, 8.2Hz),
6.83 (1H,s), 7.13 (1H,s), 7.23-7.52(14H,m), 9.90
(1H,d,J=8.2Hz), 12.75 (1H,s) FAB-Mass : 690 (M++1)
[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェ
ム−4−カルボキシラート(30.2g)のTHF(8
00ml)溶液に、室温で1,3−ビス(トリメチルシ
リル)ウレア(25.8g)を加える。反応液を35℃
に温めて溶解後、0℃以下に冷却する。この溶液に、2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−
(アセトキシイミノ)アセチルクロリド一塩酸塩(1
7.93g)のアセトニトリル懸濁液を0℃以下で滴下
する。同温で10分撹拌後、反応液を酢酸エチル(1.
2リットル)と氷水(1.5リットル)の混液に注ぐ。
水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH6.5と
し、有機層を分取し、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下で500mlになるまで濃縮し、I
PE(1.5リットル)に注ぐ。生成する粉末を濾取
し、減圧下に乾燥して、ジフェニルメチル 7β−[2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−
(アセトキシイミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾ
ール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カ
ルボキシラート(41.3g)を粉末として得た。 IR (KBr) : 1772, 1684, 1616, 1533, 1375, 1219 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.17 (3H,s), 3.83-4.07 (4H,m),
5.26 (1H,d,J=4.6Hz),5.82 (1H,dd,J=4.6Hz, 8.2Hz),
6.83 (1H,s), 7.13 (1H,s), 7.23-7.52(14H,m), 9.90
(1H,d,J=8.2Hz), 12.75 (1H,s) FAB-Mass : 690 (M++1)
【0026】製造例20 ジフェニルメチル 7β−[2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−(Z)−(アセトキシイミノ)ア
セトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチル
チオ]−3−セフェム−4−カルボキシラート(41.
3g)を室温でメタノール(420ml)に懸濁し、こ
の溶液に濃塩酸(24.9ml)を15℃以下で加え
る。室温で30分間撹拌後、濃塩酸(6.7ml)を同
温で加える。さらに室温で2時間撹拌後、反応液を酢酸
エチル(1.2リットル)とPH6.86バッファー
(1.5リットル)の混合物中に注ぐ。30%の水酸化
ナトリウム水溶液でPHを5.0に調整した後、2N水
酸化カリウム水溶液でPHを6.0に調製する。有機層
を分取し、THF(0.5リットル)を加え、食塩水
(1.0リットル)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下で500mlになるまで溶媒を留去し、そ
れにIPE(500ml)と酢酸エチル(700ml)
を加える。生成する粉末を濾取し、減圧下に乾燥して、
ジフェニルメチル7β−[2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセ
トアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチ
オ]−3−セフェム−4−カルボキシラート(33.6
g)を粉末として得た。 IR (KBr) : 1772, 1684, 1616, 1533 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.78-4.07 (4H,m), 5.22 (1H,d,J=
4.6Hz), 5.79 (1H,dd,J=4.6Hz, 8.4Hz), 6.84 (1H,s),
7.14 (1H,s), 7.24-7.53 (14H,m), 9.50(1H,d,J=8.4H
z), 11.32 (1H,s) FAB-Mass : 648 (M++1)
ル−4−イル)−2−(Z)−(アセトキシイミノ)ア
セトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチル
チオ]−3−セフェム−4−カルボキシラート(41.
3g)を室温でメタノール(420ml)に懸濁し、こ
の溶液に濃塩酸(24.9ml)を15℃以下で加え
る。室温で30分間撹拌後、濃塩酸(6.7ml)を同
温で加える。さらに室温で2時間撹拌後、反応液を酢酸
エチル(1.2リットル)とPH6.86バッファー
(1.5リットル)の混合物中に注ぐ。30%の水酸化
ナトリウム水溶液でPHを5.0に調整した後、2N水
酸化カリウム水溶液でPHを6.0に調製する。有機層
を分取し、THF(0.5リットル)を加え、食塩水
(1.0リットル)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下で500mlになるまで溶媒を留去し、そ
れにIPE(500ml)と酢酸エチル(700ml)
を加える。生成する粉末を濾取し、減圧下に乾燥して、
ジフェニルメチル7β−[2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセ
トアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチ
オ]−3−セフェム−4−カルボキシラート(33.6
g)を粉末として得た。 IR (KBr) : 1772, 1684, 1616, 1533 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.78-4.07 (4H,m), 5.22 (1H,d,J=
4.6Hz), 5.79 (1H,dd,J=4.6Hz, 8.4Hz), 6.84 (1H,s),
7.14 (1H,s), 7.24-7.53 (14H,m), 9.50(1H,d,J=8.4H
z), 11.32 (1H,s) FAB-Mass : 648 (M++1)
【0027】製造例21 窒素雰囲気下、室温で、チオニルクロリド(1.7m
l)を4−ヒドロキシメチルピラゾール(1.0g)の
クロロホルム(25ml)懸濁液に加える。30分間撹
拌後、溶媒を減圧下で留去する。残渣をエーテルで洗浄
し、減圧下で乾燥して、4−クロロメチルピラゾール塩
酸塩(1.29g)を得た。NMR (DMSO-d6,δ) : 4.74
(2H,s), 7.96 (2H,s)
l)を4−ヒドロキシメチルピラゾール(1.0g)の
クロロホルム(25ml)懸濁液に加える。30分間撹
拌後、溶媒を減圧下で留去する。残渣をエーテルで洗浄
し、減圧下で乾燥して、4−クロロメチルピラゾール塩
酸塩(1.29g)を得た。NMR (DMSO-d6,δ) : 4.74
(2H,s), 7.96 (2H,s)
【0028】実施例1 窒素雰囲気下、ジフェニルメチル 7β−[2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロ
キシイミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4
−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート(33.5g)を塩化メチレン(100ml)と
アニソール(35ml)に懸濁する。この溶液に5℃以
下でトリフルオロ酢酸(80ml)を40分で滴下す
る。同温で25分間撹拌後、反応液をジイソプロピルエ
ーテル(1.8リットル)に注ぐ。生成する粉末を濾取
し、減圧下に乾燥する。この粉末をPH6.86バッフ
ァー(550ml)に入れ、2Nの水酸化カリウムでP
Hを6.9に調製後、15℃で不溶物が溶けるまで撹拌
する。この溶液をHP−20(700ml)のカラムク
ロマトグラフィにかける。カラムを水(1.4リット
ル)で洗浄後、25%のイソプロピルアルコール水溶液
で溶出する。目的物を含む溶出液を集め、3N塩酸でP
H3.5に調整する。30℃で2時間撹拌後、生成する
沈殿物を濾取し、水(50ml)で2回洗浄する。残渣
を水(150ml)に懸濁し、1N塩酸でPH2.0に
調整する。室温で1時間撹拌後、生成する沈殿物を濾取
し、水(20ml)で洗浄する。残渣を再度、水(15
0ml)に懸濁し、1N塩酸でPH2.0に調整する。
室温で1時間撹拌後、2Nの水酸化カリウムでPH2.
8に調整する。同温で30分撹拌後、残渣を濾取し、水
(20ml)で洗浄し、減圧下に乾燥して、3.75分
子の水を含有する7β−[2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセ
トアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチ
オ]−3−セフェム−4−カルボン酸(9.7g)を結
晶として得た。 IR (KBr) : 1763, 1647, 1603, 1541 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.69, 3.74 (2H,ABq,J=14.2Hz),
3.99, 4.06 (2H,ABq,J=13.4Hz), 5.15 (1H,d,J=4.6Hz),
5.69 (1H,dd,J=4.6Hz, 8.2Hz), 6.71(1H,s), 7.30 (2
H,s), 7.56 (2H,s), 9.48 (1H,d,J=8.2Hz), 11.41(1H,
s) FAB-Mass : 481 (M+) Elemental Analysis Calcd. for C16H22.5N7O8.75S3:C
35.00, H 4.13, N 17.86, S 17.52 Found : C 34.71, H 3.84, N 17.79, S 17.30
アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロ
キシイミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4
−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート(33.5g)を塩化メチレン(100ml)と
アニソール(35ml)に懸濁する。この溶液に5℃以
下でトリフルオロ酢酸(80ml)を40分で滴下す
る。同温で25分間撹拌後、反応液をジイソプロピルエ
ーテル(1.8リットル)に注ぐ。生成する粉末を濾取
し、減圧下に乾燥する。この粉末をPH6.86バッフ
ァー(550ml)に入れ、2Nの水酸化カリウムでP
Hを6.9に調製後、15℃で不溶物が溶けるまで撹拌
する。この溶液をHP−20(700ml)のカラムク
ロマトグラフィにかける。カラムを水(1.4リット
ル)で洗浄後、25%のイソプロピルアルコール水溶液
で溶出する。目的物を含む溶出液を集め、3N塩酸でP
H3.5に調整する。30℃で2時間撹拌後、生成する
沈殿物を濾取し、水(50ml)で2回洗浄する。残渣
を水(150ml)に懸濁し、1N塩酸でPH2.0に
調整する。室温で1時間撹拌後、生成する沈殿物を濾取
し、水(20ml)で洗浄する。残渣を再度、水(15
0ml)に懸濁し、1N塩酸でPH2.0に調整する。
室温で1時間撹拌後、2Nの水酸化カリウムでPH2.
8に調整する。同温で30分撹拌後、残渣を濾取し、水
(20ml)で洗浄し、減圧下に乾燥して、3.75分
子の水を含有する7β−[2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセ
トアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチ
オ]−3−セフェム−4−カルボン酸(9.7g)を結
晶として得た。 IR (KBr) : 1763, 1647, 1603, 1541 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.69, 3.74 (2H,ABq,J=14.2Hz),
3.99, 4.06 (2H,ABq,J=13.4Hz), 5.15 (1H,d,J=4.6Hz),
5.69 (1H,dd,J=4.6Hz, 8.2Hz), 6.71(1H,s), 7.30 (2
H,s), 7.56 (2H,s), 9.48 (1H,d,J=8.2Hz), 11.41(1H,
s) FAB-Mass : 481 (M+) Elemental Analysis Calcd. for C16H22.5N7O8.75S3:C
35.00, H 4.13, N 17.86, S 17.52 Found : C 34.71, H 3.84, N 17.79, S 17.30
【0029】得られた結晶は粉末X線回折により、下表
に示した位置にピークを示した。
に示した位置にピークを示した。
【表5】
【0030】実施例2 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−
[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ)]−3−セフ
ェム−4−カルボン酸(337g)の水(6.7リット
ル)溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム(69.7g)
を加え、30℃で溶液が透明になるまで攪拌する。1N
塩酸(100ml)とイソプロピルアルコール(3.0
リットル)の混合物を室温で加えた後、溶液のPHを1
N塩酸(350ml)を用いてPH4.0に調製する。
懸濁液を30℃で1時間攪拌した後、溶液のpHを1N
塩酸(185ml)でPH3.3に調製し、氷浴で冷却
する。反応液を10℃以下で2時間攪拌後、生成する沈
殿物を濾取し、水(3リットル)とイソプロピルアルコ
ール(2リットル)で、順次洗浄する。これを減圧下、
40℃で5時間、さらに室温で14時間乾燥して、1/
3分子のイソプロピルアルコールを含有する7β−[2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−
ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−[(ピラゾール
−4−イル)メチルチオ)]−3−セフェム−4−カル
ボン酸(329g)を結晶として得た。 IR (KBr) : 3263, 3111, 2925, 2854, 1774, 1645, 160
1, 1551, 1508,1346 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.02 (1H,s), 1.05 (1H,s), 3.70,
3.76 (2H,ABq,J=14.2Hz), 3.98, 4.06 (2H,ABq,J=13.4
Hz), 4.30-4.40 (0.33H,m), 5.14(1H,d,J=4.6Hz), 5.69
(1H,dd,J=4.6Hz, J=8.2Hz), 6.69 (1H,s), 7.13(2H,
s), 7.55 (2H,s), 9.45 (1H,d,J=8.2Hz), 11.30 (1H,s)
−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−
[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ)]−3−セフ
ェム−4−カルボン酸(337g)の水(6.7リット
ル)溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム(69.7g)
を加え、30℃で溶液が透明になるまで攪拌する。1N
塩酸(100ml)とイソプロピルアルコール(3.0
リットル)の混合物を室温で加えた後、溶液のPHを1
N塩酸(350ml)を用いてPH4.0に調製する。
懸濁液を30℃で1時間攪拌した後、溶液のpHを1N
塩酸(185ml)でPH3.3に調製し、氷浴で冷却
する。反応液を10℃以下で2時間攪拌後、生成する沈
殿物を濾取し、水(3リットル)とイソプロピルアルコ
ール(2リットル)で、順次洗浄する。これを減圧下、
40℃で5時間、さらに室温で14時間乾燥して、1/
3分子のイソプロピルアルコールを含有する7β−[2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−
ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−[(ピラゾール
−4−イル)メチルチオ)]−3−セフェム−4−カル
ボン酸(329g)を結晶として得た。 IR (KBr) : 3263, 3111, 2925, 2854, 1774, 1645, 160
1, 1551, 1508,1346 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.02 (1H,s), 1.05 (1H,s), 3.70,
3.76 (2H,ABq,J=14.2Hz), 3.98, 4.06 (2H,ABq,J=13.4
Hz), 4.30-4.40 (0.33H,m), 5.14(1H,d,J=4.6Hz), 5.69
(1H,dd,J=4.6Hz, J=8.2Hz), 6.69 (1H,s), 7.13(2H,
s), 7.55 (2H,s), 9.45 (1H,d,J=8.2Hz), 11.30 (1H,s)
【表6】 この結晶は、安定性試験で安定であることが確認され
た。
た。
【0031】実施例3 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−3−
[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェ
ム−4−カルボン酸(4.65g)を室温で水(27.
9ml)に懸濁した後、1N塩酸(19.3ml)を加
える。40℃で5分間撹拌した後、同温で1N塩酸
(1.6ml)、水(4.0ml)、エタノール(9.
0ml)を加える。40℃で3分間、室温で3時間撹拌
する。生成する結晶を濾取し、水(10ml)で2回洗
浄し、減圧下に乾燥して、7β−[2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)
メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸の0.5
塩酸塩の3水和物(2.4g)を結晶として得た。 IR (KBr) : 1770, 1734, 1670, 1541 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.71, 3.82 (2H,ABq,J=17.0Hz),
3.99, 4.07 (2H,ABq,J=13.4Hz), 5.16 (1H,d,J=4.6Hz),
5.68 (1H,dd,J=4.6Hz, 8.0Hz),6.80 (1H,s), 7.56 (2
H,s), 9.59 (1H,d,J=8.0Hz), 11.82 (1H,s) Elemental Analysis Calcd.for C16H21.5C10.5N7O8S3:C
34.70, H 3.91, N 17.70, Cl 3.20, S 17.37 Found: C 34.85, H 3.70, N 17.97, Cl 3.09, S 17.26
−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−3−
[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェ
ム−4−カルボン酸(4.65g)を室温で水(27.
9ml)に懸濁した後、1N塩酸(19.3ml)を加
える。40℃で5分間撹拌した後、同温で1N塩酸
(1.6ml)、水(4.0ml)、エタノール(9.
0ml)を加える。40℃で3分間、室温で3時間撹拌
する。生成する結晶を濾取し、水(10ml)で2回洗
浄し、減圧下に乾燥して、7β−[2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)
メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸の0.5
塩酸塩の3水和物(2.4g)を結晶として得た。 IR (KBr) : 1770, 1734, 1670, 1541 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.71, 3.82 (2H,ABq,J=17.0Hz),
3.99, 4.07 (2H,ABq,J=13.4Hz), 5.16 (1H,d,J=4.6Hz),
5.68 (1H,dd,J=4.6Hz, 8.0Hz),6.80 (1H,s), 7.56 (2
H,s), 9.59 (1H,d,J=8.0Hz), 11.82 (1H,s) Elemental Analysis Calcd.for C16H21.5C10.5N7O8S3:C
34.70, H 3.91, N 17.70, Cl 3.20, S 17.37 Found: C 34.85, H 3.70, N 17.97, Cl 3.09, S 17.26
【0032】実施例4 製造例9で得られた無晶形の7β−[2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイ
ミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イ
ル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸(2
0.0g)を水(340ml)に懸濁し、5〜15℃に
冷却する。炭酸水素ナトリウム(3.6g)を加え、同
温度で1時間攪拌して溶解させる。この溶液を濾過し、
濾液にエタノール(200ml)を加え、25〜30℃
に加温後、1N塩酸(25ml)でPH3.8〜4.3
に調製する。1N塩酸でPH3.8〜4.3に保持しな
がら、10時間攪拌する。生成する沈殿物を濾取し、水
(200ml)とエチルアルコール(100ml)で洗
浄する。これを減圧乾燥し7β−[2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)
メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸の水
(2.1分子)とエチルアルコール(0.37分子)を
含む結晶を得た。この結晶は図1の粉末X線回折図を示
した。
チアゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイ
ミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イ
ル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸(2
0.0g)を水(340ml)に懸濁し、5〜15℃に
冷却する。炭酸水素ナトリウム(3.6g)を加え、同
温度で1時間攪拌して溶解させる。この溶液を濾過し、
濾液にエタノール(200ml)を加え、25〜30℃
に加温後、1N塩酸(25ml)でPH3.8〜4.3
に調製する。1N塩酸でPH3.8〜4.3に保持しな
がら、10時間攪拌する。生成する沈殿物を濾取し、水
(200ml)とエチルアルコール(100ml)で洗
浄する。これを減圧乾燥し7β−[2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)
メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸の水
(2.1分子)とエチルアルコール(0.37分子)を
含む結晶を得た。この結晶は図1の粉末X線回折図を示
した。
【0033】実施例5 実施例4で得られた結晶を、湿度35〜50%の湿潤空
気を用いて、35℃で2日間通風乾燥を行って脱溶媒
後、減圧乾燥して7β−[2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセ
トアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチ
オ]−3−セフェム−4−カルボン酸の2.5分子の水
を含む水和物の結晶(16.5g)を得た。この結晶は
図2の粉末X線回折図を示した。
気を用いて、35℃で2日間通風乾燥を行って脱溶媒
後、減圧乾燥して7β−[2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセ
トアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチ
オ]−3−セフェム−4−カルボン酸の2.5分子の水
を含む水和物の結晶(16.5g)を得た。この結晶は
図2の粉末X線回折図を示した。
【0034】実施例6 製造例9で得られた7β−[2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)ア
セトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチル
チオ]−3−セフェム−4−カルボン酸(20.0g)
を水(340ml)に懸濁し、5〜15℃に冷却する。
炭酸水素ナトリウム(3.6g)を加え、同温度で約1
時間攪拌し溶解する。この溶液を濾過し、濾液にアセト
ン(200ml)を加え、25〜30℃に加温後、1N
塩酸(14ml)でPH4.5に調製する。実施例9で得
られた結晶を種晶として添加したところ、徐々に結晶化
がおこった。さらに、1N塩酸でPH3.8〜4.3に
保持しながら、10時間攪拌する。生成する沈殿物を濾
取し、水(200ml)とアセトン(100ml)で洗
浄した後、減圧乾燥し7β−[2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)
アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチ
ルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸の水(2.2
分子)とアセトン(0.37分子)を含有する結晶を得
た。この結晶は図3の粉末X線回折図を示した。
ル−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)ア
セトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチル
チオ]−3−セフェム−4−カルボン酸(20.0g)
を水(340ml)に懸濁し、5〜15℃に冷却する。
炭酸水素ナトリウム(3.6g)を加え、同温度で約1
時間攪拌し溶解する。この溶液を濾過し、濾液にアセト
ン(200ml)を加え、25〜30℃に加温後、1N
塩酸(14ml)でPH4.5に調製する。実施例9で得
られた結晶を種晶として添加したところ、徐々に結晶化
がおこった。さらに、1N塩酸でPH3.8〜4.3に
保持しながら、10時間攪拌する。生成する沈殿物を濾
取し、水(200ml)とアセトン(100ml)で洗
浄した後、減圧乾燥し7β−[2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)
アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチ
ルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸の水(2.2
分子)とアセトン(0.37分子)を含有する結晶を得
た。この結晶は図3の粉末X線回折図を示した。
【0035】実施例7 実施例6で得た結晶を中央化工機製の振動流動層乾燥機
を用いて内部湿度を35%〜50%、温度を35℃に保
ちながら1日間、乾燥を行って脱溶媒後、減圧乾燥して
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−3−
[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェ
ム−4−カルボン酸の2.5分子の水分子を含む水和物
の結晶(16.0g)を得た。この結晶は図4の粉末X
線回折図を示した。
を用いて内部湿度を35%〜50%、温度を35℃に保
ちながら1日間、乾燥を行って脱溶媒後、減圧乾燥して
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−3−
[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェ
ム−4−カルボン酸の2.5分子の水分子を含む水和物
の結晶(16.0g)を得た。この結晶は図4の粉末X
線回折図を示した。
【0036】実施例8(1) 製造例9で得られた7β−[2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)ア
セトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチル
チオ]−3−セフェム−4−カルボン酸(20.0g)
を水(340ml)に懸濁し、5〜15℃に冷却する。
炭酸水素ナトリウム(3.6g)を加え、同温度で約1
時間攪拌し溶解する。この溶液を濾過し、濾液にイソプ
ロピルアルコール(200ml)を加え、30℃に加温
後、1N塩酸でPH3.8〜4.3に調製する。1N塩
酸でPH3.8〜4.3に保持しながら、10時間攪拌
する。生成する沈殿物を濾取し、水(200ml)とイ
ソプロピルアルコール(100ml)で洗浄した後、減
圧乾燥し7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセトアミ
ド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−
3−セフェム−4−カルボン酸の水(2.7分子)とイ
ソプロピルアルコール(0.44分子)を含有する結晶
を得た。この結晶は図5の粉末X線回折図を示した。
ル−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)ア
セトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチル
チオ]−3−セフェム−4−カルボン酸(20.0g)
を水(340ml)に懸濁し、5〜15℃に冷却する。
炭酸水素ナトリウム(3.6g)を加え、同温度で約1
時間攪拌し溶解する。この溶液を濾過し、濾液にイソプ
ロピルアルコール(200ml)を加え、30℃に加温
後、1N塩酸でPH3.8〜4.3に調製する。1N塩
酸でPH3.8〜4.3に保持しながら、10時間攪拌
する。生成する沈殿物を濾取し、水(200ml)とイ
ソプロピルアルコール(100ml)で洗浄した後、減
圧乾燥し7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセトアミ
ド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−
3−セフェム−4−カルボン酸の水(2.7分子)とイ
ソプロピルアルコール(0.44分子)を含有する結晶
を得た。この結晶は図5の粉末X線回折図を示した。
【0037】実施例8(2) 上記の方法において、晶析に用いる溶液のイソプロピル
アルコール含量および乾燥条件を変え下記5Lot.の
結晶を得た。
アルコール含量および乾燥条件を変え下記5Lot.の
結晶を得た。
【表7】
【0038】実施例9 実施例8(1)で得られた結晶を下部に濾過板を有する
容量約200mlの円筒器に充填し、容器外温と流体入
口温度を約40℃に、容器内圧力を約200Kg/cm
2 に調節しながら、二酸化炭素を容器上部から下方へ粉
体層を通して1時間流しその際、水を供給口から添加し
イソプロピルアルコールの抽出除去を行い、7β−[2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−
(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾ
ール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カ
ルボン酸の2.8分子の水を含む水和物の結晶(17.
5g)を得た。この結晶はこの結晶は図6の粉末X線回
折図を示した。
容量約200mlの円筒器に充填し、容器外温と流体入
口温度を約40℃に、容器内圧力を約200Kg/cm
2 に調節しながら、二酸化炭素を容器上部から下方へ粉
体層を通して1時間流しその際、水を供給口から添加し
イソプロピルアルコールの抽出除去を行い、7β−[2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−
(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾ
ール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カ
ルボン酸の2.8分子の水を含む水和物の結晶(17.
5g)を得た。この結晶はこの結晶は図6の粉末X線回
折図を示した。
【0039】実施例10 実施例8(1)と同様の方法で得られた水とイソプロピ
ルアルコールを含む化合物(I)の結晶(水:2.4分
子、イソプロピルアルコール:0.57分子)をイソプ
ロピルアルコール蒸気雰囲気下に48時間放置した結
果、水およびイソプロピルアルコールをそれぞれ1.8
分子および1.6分子含む化合物(I)の結晶を得た。
ルアルコールを含む化合物(I)の結晶(水:2.4分
子、イソプロピルアルコール:0.57分子)をイソプ
ロピルアルコール蒸気雰囲気下に48時間放置した結
果、水およびイソプロピルアルコールをそれぞれ1.8
分子および1.6分子含む化合物(I)の結晶を得た。
【0040】実施例11 実施例9と同様の方法で得られた水を含む化合物(I)
の結晶(水:2.3分子)をイソプロピルアルコール蒸
気雰囲気下に48時間放置した結果、水およびイソプロ
ピルアルコールをそれぞれ1.9分子および0.86分
子含む化合物(I)の結晶を得た。
の結晶(水:2.3分子)をイソプロピルアルコール蒸
気雰囲気下に48時間放置した結果、水およびイソプロ
ピルアルコールをそれぞれ1.9分子および0.86分
子含む化合物(I)の結晶を得た。
【0041】実施例12 実施例8(1)と同様の方法で得られた水とイソプロピ
ルアルコールを含む化合物(I)の結晶(水:2.7分
子、イソプロピルアルコール:0.31分子)を25℃
で表8で示した相対湿度で7日間放置した結果、表8で
示した水およびイソプロピルアルコールを含む化合物
(I)の結晶を得た。
ルアルコールを含む化合物(I)の結晶(水:2.7分
子、イソプロピルアルコール:0.31分子)を25℃
で表8で示した相対湿度で7日間放置した結果、表8で
示した水およびイソプロピルアルコールを含む化合物
(I)の結晶を得た。
【表8】
【図1】 実施例4で得られた結晶の粉末X線回折図で
ある。
ある。
【図2】 実施例5で得られた結晶の粉末X線回折図で
ある。
ある。
【図3】 実施例6で得られた結晶の粉末X線回折図で
ある。
ある。
【図4】 実施例7で得られた結晶の粉末X線回折図で
ある。
ある。
【図5】 実施例8(1)で得られた結晶の粉末X線回
折図である。
折図である。
【図6】 実施例9で得られた結晶の粉末X線回折図で
ある。
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川上 良一 大阪府豊中市西泉丘2−744−1 A− 307 (72)発明者 浜口 千晶 兵庫県神戸市北区筑紫ケ丘7−14−6 審査官 齋藤 恵 (56)参考文献 特開 平1−238589(JP,A) 国際公開95/7283(WO,A)
Claims (24)
- 【請求項1】 7β−[2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセト
アミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチ
オ]−3−セフェム−4−カルボン酸もしくはその塩の
結晶。 - 【請求項2】 請求項1に記載の結晶が溶媒和物である
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−3−
[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェ
ム−4−カルボン酸もしくはその塩の結晶。 - 【請求項3】 請求項2に記載の結晶が低級アルコール
と水の溶媒和物である7β−[2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)
アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチ
ルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸もしくはその
塩の結晶。 - 【請求項4】 請求項3に記載の結晶がエチルアルコー
ルと水の溶媒和物である7β−[2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)
メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸もしくは
その塩の結晶。 - 【請求項5】 請求項3に記載の結晶がイソプロピルア
ルコールと水の溶媒和物である7β−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシ
イミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イ
ル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸もし
くはその塩の結晶。 - 【請求項6】 請求項2に記載の結晶がアセトンと水の
溶媒和物である7β−[2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセト
アミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチ
オ]−3−セフェム−4−カルボン酸もしくはその塩の
結晶。 - 【請求項7】 請求項2に記載の結晶が水和物である7
β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−3−
[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェ
ム−4−カルボン酸もしくはその塩の結晶。 - 【請求項8】 請求項7に記載の結晶が2〜4分子の水
を含む水和物である7β−[2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)ア
セトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチル
チオ]−3−セフェム−4−カルボン酸もしくはその塩
の結晶。 - 【請求項9】 請求項2に記載の結晶が包接型結晶であ
る7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−3
−[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフ
ェム−4−カルボン酸もしくはその塩の結晶。 - 【請求項10】 請求項9に記載の結晶が溶媒を包接し
た結晶である7β−[2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセトア
ミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]
−3−セフェム−4−カルボン酸もしくはその塩の結
晶。 - 【請求項11】 請求項10に記載の結晶が低級アルコ
ールと水を包接した結晶である7β−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシ
イミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イ
ル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸もし
くはその塩の結晶。 - 【請求項12】 請求項11に記載の結晶がエチルアル
コールと水を包接した結晶である7β−[2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキ
シイミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−
イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸も
しくはその塩の結晶。 - 【請求項13】 請求項11に記載の結晶がイソプロピ
ルアルコールと水を包接した結晶である7β−[2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−
(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾ
ール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カ
ルボン酸もしくはその塩の結晶。 - 【請求項14】 請求項10に記載の結晶がアセトンと
水を包接した結晶である7β−[2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)
メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸もしくは
その塩の結晶。 - 【請求項15】 請求項10に記載の結晶が水を包接し
た結晶である7β−[2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセトア
ミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]
−3−セフェム−4−カルボン酸もしくはその塩の結
晶。 - 【請求項16】 請求項15に記載の結晶が2〜4分子
の水を包接した結晶である7β−[2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)
メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸もしくは
その塩の結晶。 - 【請求項17】 7β−[2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセ
トアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチ
オ]−3−セフェム−4−カルボン酸もしくはその塩を
含む溶液を冷却、室温ないし加温下に酸性条件下で晶析
することにより得られる7β−[2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミ
ノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)
メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸もしくは
その塩の結晶。 - 【請求項18】 請求項17に記載の7β−[2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒド
ロキシイミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−
4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン
酸もしくはその塩を含む溶液が低級アルコールと水を含
む溶液であることを特徴とする7β−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシ
イミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イ
ル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸もし
くはその塩の結晶。 - 【請求項19】 7β−[2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセ
トアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチ
オ]−3−セフェム−4−カルボン酸もしくはその塩を
含む溶液を冷却、室温ないし加温下に酸性条件下で晶析
することを特徴とする7β−[2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)
アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチ
ルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸もしくはその
塩の結晶の製造法。 - 【請求項20】 請求項19に記載の7β−[2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒド
ロキシイミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−
4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン
酸もしくはその塩を含む溶液が低級アルコールと水を含
む溶液であることを特徴とする7β−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシ
イミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イ
ル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸もし
くはその塩の結晶の製造法。 - 【請求項21】 粉末X線回折パターンにおいて以下に
示される回折角にピークを示すことを特徴とする7β−
[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−3−
[(ピラゾール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェ
ム−4−カルボン酸の結晶:回折角7.5°付近、11.3°
付近、19.5°付近、21.3°付近、24.5°付近、25.9°付
近、29.0°付近。 - 【請求項22】 7β−[2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)アセ
トアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチルチ
オ]−3−セフェム−4−カルボン酸もしくはその塩の
水と有機溶媒を含む溶媒和物の結晶を脱有機溶媒操作に
付すことを特徴とする7β−[2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイミノ)
アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イル)メチ
ルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸もしくはその
塩の水和物の結晶を製造する方法。 - 【請求項23】 請求項22に記載の脱溶媒操作が超臨
界ガス抽出法であるところの7β−[2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−(Z)−(ヒドロキシイ
ミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾール−4−イ
ル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カルボン酸もし
くはその塩の水和物の結晶を製造する方法。 - 【請求項24】 請求項22に記載の脱溶媒操作が湿潤
空気を用いる通風乾燥法であるところの7β−[2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−
(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]−3−[(ピラゾ
ール−4−イル)メチルチオ]−3−セフェム−4−カ
ルボン酸もしくはその塩の水和物の結晶を製造する方
法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US946888 | 1995-03-08 | ||
US08/400770 | 1995-03-08 |
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JPH08169890A JPH08169890A (ja) | 1996-07-02 |
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JP7228078A Pending JPH08183789A (ja) | 1994-09-07 | 1995-09-05 | 新規なセフェム化合物の製造法 |
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JP4953501B2 (ja) * | 1999-09-30 | 2012-06-13 | 大塚化学株式会社 | 3−セフェム誘導体結晶の製造方法 |
AT412213B (de) * | 2000-05-30 | 2004-11-25 | Sandoz Ag | Verfahren zur trocknung von amoxicillin oder amoxicillin-hältigen, oralen, festen pharmazeutischen zusammensetzungen unter verwendung eines gases mit einer definierten gasfeuchte |
KR100400498B1 (ko) * | 2000-11-16 | 2003-10-08 | 씨제이 주식회사 | 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법 |
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DE60307494D1 (de) * | 2002-10-16 | 2006-09-21 | Teva Pharma | Verfahren zur verminderung von restalkoholen im kristallinen valacyclovir-hydrochlorid |
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TW427993B (en) * | 1993-09-09 | 2001-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds |
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- 1995-08-11 JP JP7206201A patent/JP2723088B2/ja not_active Expired - Fee Related
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-
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- 2001-07-18 US US09/906,704 patent/US20010056089A1/en not_active Abandoned
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