KR970002637B1

KR970002637B1 - 결정성 β-락탐 수화물

Info

Publication number: KR970002637B1
Application number: KR1019880012961A
Authority: KR
Inventors: 일라인 파시니 캐롤
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니; 마리 앤 터커
Priority date: 1987-10-06
Filing date: 1988-10-05
Publication date: 1997-03-07
Also published as: FI884554A; PH31002A; SU1731058A3; PL152022B1; UA19149A; EP0311366B1; CS270594B2; IL87905A; OA08958A; ES2063049T3; CA1334970C; MY104063A; AR248407A1; PT88662A; PT88662B; HU206348B; CN1032793A; IL87905A0; ZA887409B; HUT48884A

Abstract

내용없음.

Description

결정성 β-락탐 수화물

제 1 도는 LY163892의 일-,이, 삼- 및 사수화물이 저장되어 있는 자(Jar)중의 상대습도에 대한 수분함량(%)을 나타내는 것이다.

본 발명은 신규한 β-락탐계 항생물질의 일수화물, 특히 신규한 1-카바세팔로스포린의 결정성 일수화물형태에 관한 것이다.

하기 구조식(I)의 β-락탐계 항생물질은 강력한 신규의 경구용 활성 항생물질이다. 이 항생물질은, 예를들면, 미합중국 특허 제4,335,211호에 기술되어 있다. 요약하면, 상기 구조식 화합물의 무수 형태는 릴리(Lilly) 일련번호 제LY163892호로 언급될 것이다.

상기 식에서, 별표(*)는 R-절대 입체화학을 나타낸다.

본 발명은 LY163892의 결정성 일수화물에 관한 것이다. LY163892 결정성 일수화물은 약제학적으로 훌륭한 모화합물의 수화물이다. 결정성 일수화물은 광범위한 상대습도범위(예, 약 10% 내지 약 70%)에 안정하며, 특히 화합물을 함유하는 완제형태(시판용)의 생산과 저장중에서 갖게 되는 습도 범위(약 30%)에서 안정하다. 반면, 이-, 삼- 및 사-수화물 형태는 이 습도범위에서 수분을 잃거나 얻게 되어, 결국 이 형태들은 약제학적 제형으로 사용하기에 바람직하지 못하다. 또한, 결정성 일수화물은 다른 수화물(예:삼수화물및 사수화물)에 비해 우수한 용적밀도를 갖고 있으므로 다른 수화물 형태에 비해 중요한 장점인, 캡셀제로 사용하기에 우수한 형태이다.

본 발명의 LY163892 결정성 일수화물은 하기와 같은 X-선 분말회절 패턴을나타낸다.

상기의 패턴은 파장 λ=1.5418Å의 닉켈-여과된 구리조사(Cu : Ni)를 통해 얻었다. 결정면간의 거리는 컬럼에 "d"로 표시되어 있고 상대강도는 컬럼에서 "I/I₁")로 표시되어 있다.

구조식(I)의 화합물은 쯔비터이온(Zwitterion)의 형태로 존재할 수 있으며, 이 쯔비터이온은 본 발명에 포함된다는 것은 명백히 이해될 것이다.

결정성 일수화물은 백색의 미세결정성 고체이다.

상기에서 설명하였으며 첨부된 제 1 도에 나타낸 바와 같이, 일수화물은 이-, 삼- 및 사수화물 형태에 비해 우수한 안정성을 갖고 있다. 새로 제조하여 포장의 무게를 뺀 샘플(각 형태의 수분 함량은 표준 Karl Fisher 분석에 따라 측정)을 실온에서 평형이 이루어지기에 충분한 시간(2 내지 4일)동안 조절하의 습도 자(Jar)에 넣어 제 1도의 데이타를 얻었다. 적절한 시간에 자(Jar)로부터 샘플을 꺼내어 다시 중량을 측정한다. 포장의 무게를 빼고 계량한 샘플의 모든 중량의 감소 또는 증가는 물의 감소 또는 증가에 기인한다. 샘플중 물의 % 대 샘플이 저장되어 있는 자(Jar)의 상대습도를 각 수화물 형태별로 제 1 도에 나타내었다.

또한, 본 발명은 구조식(I)의 화합물을 함유하는 수용액의 pH를 약 2 내지 6으로 조절함을 특징으로 하여 구조식(I) 화합물의 결정성 일수화물을 제조하는 방법을 제공한다.

일수화물은 LY163892의 이수화물로부터 또는 무수물, 각종 에탄올 용매화물, 각종 DMF 용매화물(또는각종 혼합 DMF 용매화물-수화물)로부터 제조할 수 있다(이러한 몇몇 출발물질의 합성은 하기 실험편에서 언급될 것이다). 바람직한 출발물질은 LY163892의 에탄올 용매화물 또는 무수들이다. 상기 출발물질을 우선 물질에 현탁시킨다. 가장 일반적인 방법은 최소량의 산, 일반적으로 6N(또는 더욱 묽은 용액) 염산을 첨가하여 출발물질의 용액을 만드는 일이다. 또한, 최소량의 염기(예를 들면,2N 수산화나트륨 최소량, 결과적으로 pH가 약 7.6으로 된다)를 가하여 출발물질의 용액을 제조할 수 있다.

용액이 제조되는 방법에 관계없이, 출발물질 용액의 pH를 바람직한 범위, 바람직하게는 약 4 내지 5, 가장 바람직하게는 약 4.8로 서서히 조절함으로써 결정화가 유발된다. 산을 첨가하여 용액을 제조하는 경우, 용액의 온도를 약 50℃까지 상승시키며, pH가 약 4.8이 될때까지 용액에 트리에틸아민(또는 수산화나트륨)을 서서히 가하는 것이 바람직하다. 염기첨가중 점차로 전개되는 현탁액을 교반하고 약 50℃로 유지시킨다.염기의 첨가중 초기에 용액을 소량의 결정성 일수화물로 시이딩(seeding)하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 시이딩은 종종 용액의 pH가 약 1.8이 될 때 수행한다. 염기를 첨가하여 출발물질 용액을 제조하는 경우, 산(바람직하게는 2N 염산)을 가하여 pH를 약 4로 서서히 조절한다. 출발물질의 용액을 염산을 사용하여 제조하고 용액의 pH를 트리에틸아민을 사용하여 약 4.8로 조절하여 결정화를 유도하는 것이 바람직하다.

출발물질 용액의 pH를 약 2 내지 6으로 조절하여 생성된 현탁액은 통상적인 여과기술(예:Buchner 깔대기 상에서의 진공여과)로 분리한다. 수집한 결정체를 세척하고 주위온도의 공기중에서 건조시킨다. 다른 방법으로, 따뜻한 pH-조정된 현탄액(50℃)을 약 20℃까지 냉각시키고 교반, 여과(Bnchner 깔대기상에서)시킨 후, 수집한 고체를 통상적인 방법(예:청정-공기오븐)으로 30℃에서 24 내지 48시간 동안 건조시킨다.

본 발명은, 또한, 활성 성분으로서 구조식(1) 화합물의 결정성 일수화물을 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 부형제와의 혼합물 형태로 함유하는 약제학적 체제를 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 온혈동물에 있어서 그람-양성 및 그람-음성 세균 감염을 억제하는데 유용하다.

경구 투여를 위한 조성물(예 : 정제 및 캅셀제)에 있어서, "적절한 담체, 비히클 또는 부형제"란 결합제(예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸스, 폴리비닐피롤리딘(포비돈), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카복실메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 슈크로오스 및 전분):충전제 및 담체(예:옥수수 전분, 제라틴, 락토오스, 슈크로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 카오린, 만니톨, 인산이칼슘, 염화나트륨 및 알긴산):붕해제(예 : 크로스카멜로스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스, 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 및 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 변하기 쉬운 습윤제):및 윤활제(예 : 마그네슘 스테아레이트 및 기타의 금속성 스테아레이트, 스테아르산, 실리콘 액, 탈크, 왁스, 오일 및 콜로이드성 실리카)와 같은 부형제를 말한다. 또한, 페퍼민트, 원터그린 오일, 체리향료 등과 같은 향미제를 사용할수 있다.

용량형태의 외관을 미적으로 더욱 좋게하며 제품을 쉽게 구별하기 위해 발색제를 첨가하는 것이 바람직할수 있다. 또한, 공지의 방법에 따라 정제를 피복시킬 수있다.

또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 a) 수성 또는 오일성 현탁액, 용액, 유액 또는 시럽; 또는 b) 사용하기전 물 또는 적절한 비히클에 의해 재구성될 수 있는 건조분말과 같은 경구용 액상제제의 형태로 존재할수 있다. 이러한 경구용 액상제제의 형태로 사용하는 경우, "적절한 담체, 비히클 또는 부형제"란 현탁화제(예 : 아카시아, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스(Avicel

와 같은 셀룰로오스, 크산탐검 또는 전분):감미제(예:슈크로오스, 시럽, 글루코오스, 사카린, 소르비톨 또는 아스파탐):습윤제(예 : 나트륨 라우릴 설페이트, 실리콘 오일, 각종 P1uromics

계면활성제 또는 글리세린):보존제(예:메틸, 프로필 또는 부틸 p-하이드록시벤조에이트, 또는 소르브산):염료,향미제 및 염(예:염화나트륨,시트르산,윈터그린오일 또는 나트륨 시트레이트): 및 물, 오일 및 에스테르(예:아몬드오일, 분획된 코코넛오일, 수소화된 피마자오일, 레시틴, 알루미늄 스테아레이트 등)들과 같은 통상적인 첨가제를 말한다.

국소투여용 조성물은 소수성 또는 친수성 기제와 같은 "적절한 담체, 비히클 또는 부형제"와 함꼐 제형화될 수 있다. 이러한 기제에는 연고, 크림 로션이 포함된다.

항생물질 화합물의 수의용 약제학적 조성들은 가축의 사료 또는 식수에 투여할 수 있다. 다른 방법으로, 이 화합물은 지속성- 또는 속효성-방출 기제와 같은 "적절한 담체, 비히클 또는 부형제"와 함께 유방내제제로 제형화할 수 있다.

또한, LY163892의 결정성 일수화물은 살균 바이알, 격벽의 입구를 지닌 살균 플라스틱 파우치(pouches)또는 살균 밀봉한 앰플의 단위용량형태로 제형화할 수 있다. 단위용량당 결정성 일수화물 화합물의 양은 약100mg 내지 약 10g으로 변화할 수 있다. 바람직한 양은 단위용량당 약 200mg 내지 500mg이다.

구조식(I)의 결정성 일수화물 화합물의 "치료학적 유효량"은 1회 투여용량당 화합물 약 2.5mg 내지 약70mg/체중 kg이다. 일반적으로, 이 양은 성인 1인당 총 약 200mg 내지 7g/1일에 해당하는 것이다.

본 발명의 결정성 일수화물인 항생물질로 치료하는 동안, 항생물질은 1일 투여용량을 일회에 또는 1일에 다수의 투여용량으로 투여할 수 있다. 치료방법에 따라 기간을 연장하여, 예를 들면, 수일 또는 2 내지 3주간에 걸쳐 투여할 수 있다. 1회 투여용량 또는 총 투여량은 감염중의 성질 및 중증도, 환자의 용량 및 건강상태, 및 구조식(I)의 결정성 일수화물 항생물질에 대한 환자와 감염에 관련된 미생물(들) 모두의 내성과 같은 인자들에 따라 다르다.

하기의 제조 실시예 및 실시예에서, "디메틸포름아미드", "핵자기공명스펙트럼", 및 , "외선 스팩트로스코피"는 각각 "DMF", "n. m. r" 및 "i. r."의 약어를 사용하였다.

n.m.r.스펙트럼과 관련하여, 하기의 약어가 사용된다 : "s"=단일선, "d"=이중선, "dd"=이중선의 이중선, "t"=삼중선, "q"=사중선 및 "m"=다중선.

General Electric QE-300 300MHz 기기를 통해 n. m. r. 스펙트럼을 얻었다. 화학적 전이(Chemicalshift)는 δ값(테트라메틸실란으로부터 백만다운필드(downfield) 당부) 으로 나타낸다.

실험편

[실시예 1]

상응하는 무수물(LY163892)로부터 7β-[2'-(R)-2'-페닐-2-아미노아세트아미도-3-클로로-3-(1-카바-1-데티아세펨) -4-카복실산 일수화물의 제조

(실시예 1은 상응하는 무수물로부터 표제화합물을 제조하는 방법을 설명하는 겻이다. 즉, "단계 1"의 각종방법은 무정형 무수화합물을 제조하는 방법을 설명하는 것이며, "단계 2"의 각종 방법은 무정형 무수물을 결정성 일수화물로 전환시키는 방법을 설명하는 것이다. 또한, 방법 수행중 형성된 다른 중간체 용매화물 및 수화물도 존재한다).

[단계 1]

LY163892 무수물

단계 1. 방법 A

질소 대기하에, DMF(10.5ℓ)를 45℃까지 가온한 후, 7β-아미노-3-클로로-3-(1-카바-1-데티아세펨)-4-카복실산 쯔비터이온(583.5g) 및 N,N-비스(트리메틸실릴)우레아(1259.3g, 6.16몰)를 가한다. 생성된 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반한 후,-50℃까지 냉각시킨다. 피리딘(397ml,4.90몰)에 이어 2-(R)-2-페닐-2-아미노아세틸클로라이드 하이드로클로라이드염(550.2g,2.46몰)을 2 내지 3분간에 걸쳐 가한 후, 생성된 용액을 -45℃ 내지 -35℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 -45℃까지 냉각시키고 5N 염산(49.16ml)에 이어 물(1.05ℓ)을 10분간에 걸쳐 가한다. 이때 혼합물의 온도가 -45℃ 내지 -25℃로 상승한다. 혼합물을 교반하고 30분간에 걸쳐 20℃까지 가온하며, 혼합물의 pH는 3.5가 된다.

혼함물을Hyflo

상에서 여과한다(이때,여액을7β-[2'-(R)-2'-페닐-2'-아미노아세트아미도-3-클로로-3-(1-카바-1-데티아세펨)-4-카복실산 모노(디메틸포름아미드)이수화물을 함유한다). 여과기를 최소량의 DMF : 물(9 : 1) 용액으로 세척한다. 여액(혼합한 세척액)을 50℃까지 가온한 후, 트리에틸아민(400ml)을 첨가하여 용액의 pH를 4.6으로 조절한다. 혼합물을 약간의 LY163892일(DMF) 이수화물로 시이딩한 후, 트리에틸아민을 가하여 용액의 pH를 4.8로 한다. 용액을 30분간 교반하자 결정화가 시작된다. 트리에틸아민(200ml)을 가하여 용액의 pH를 6.1로 조절한다. 용액을 50℃에서 추가로 30분간 교반하여 pH를 안정시킨다. 생성된 혼합물을 두개의 Buchner 깔대기(세정된)를 통해 폴리프로필렌상에서 여과한다. 각 여과기를 DMF :물(9:1) 혼합물(50℃,1.5ℓ)로 세척한 후, 아세토니트릴(1ℓ)로 2회 세척한다. 건조된 여과 케익을 Buchner 깥대기에서 떼어 3A 에탄올(6ℓ)에서 30분간 슬러리화시킨다. 슬러리를 32cm Buchner 깔대기상에서 여과한다(3시간 이상 실시).수집한 고체를 3A 에탄올(1ℓ)로 2회 세척한 후, 여과기를 고무마개로 막고 밤새 진공시킨다. 생성된 고체를 30℃의 공기 건조기에서 2일간 건조시켜 7β-[2'-(R)-2'-페닐-2'-아미노아세트아미도]-3-클로로-3-(1-카바-1-데티아세펨)-4-카복실산 무수물(LY163892 무수물) 745g을 수득하며 수율은 73.7%(이론적 염기 g으로부터)이다.

단계 1. 방법 B

DMF(1ℓ)를 45℃까지 가열한후, 7β-아미노-3-(1-카바-1-데티아세팸)-4-카복실산 쯔비터이온(60.0g,0.267몰)을 현탁시킨다. 현탁액에 N,N'-비스(트리메틸실릴)우레아(136.9g,0.670몰)을 가하고 추가의DMF(140ml)로 세척한다. 현탁액을 45℃까지 가온하여 금색의 용액을 수득한다. 용액을 이 온도에서 1시간동안 교반한 후,-50℃까지 냉각시킨다. 용액의 온도를 -48℃로 유지하면서 피리딘(43.15ml,0.533몰) 및 2-(R) -2-페닐-2-아미노아세틸클로라이드 하이드로콜로라이드 염(59.80g,0.267몰)을 10분간 걸쳐 이 용액에 가한다. 용액을 -46℃ 내지 -44℃의 온도에서 85분간 교반하여 균질한 용액을 수득한다. 용액을 다시30분간 교반한 후, 5N 염산(5.33ml,0.026몰) 및 물(110ml)을 가하여 급냉시킨다(급냉 도중, 온도는 -30℃이상 상승하지 않았다). 용액을 9℃까지 가온하고 여과한다. 여과용액을 50℃까지 가온한 후, 표면밑의 트리에틸아민 펌프를 사용하여 용액의 pH를 34분간에 걸쳐 4.2까지 상승시킨다. 용액올 LY163892 무수물로 시이딩한 후, 1.5분간에 걸쳐 트리에틸아민을 가하여 용액의 pH를 4.33까지 상승시킨다. 용액을 다시 30분간교반하여 점도가 있는 슬러리를 수득한다. 트리에틸아민을 24분간에 걸쳐 가하여 슬러리의 pH를 6.2까지 상승시킨다. 1N 염산을 슬러리에 가하여 pH를 6.06으로 조절한 후 형성된 슬러리를 10분간 교반한 후, 여과한다. 여과케익을 DMF:물(9:1) 혼합물(500ml)로 세척한 후, Buchner 깔대기에서 밤새 건조시킨다. 여과케익을 3A 에탄올(1150ml)중에서 슬러리화시키고 여과한 후, 45℃에서 18시간 동안 건조시켜 LY163892 무수물(에탄올이 약간 혼합됨) 70.11g을 수득한다.

[단계2]

LY163892 일수화물

단계 2. 방법 A

여과, 정제된 물(8ℓ)과 7β-[2'-(R)-2'-아미노아세트아미도-2-클로로-3-(1-카바-1-데티아세펨)-4-카복실산 무수물(1447.5g)을 혼합한 후,15℃에서 30분간 교반한다. 생성된 슬러리에 염산(6N, 1

물중 333ml)을 가한다. 슬러리를 30분간 교반한 후, 추가로 염산(20ml)를 가하여 완전한 용액을 제조한다. 염산첨가가 종료된 후, 용액을 20분간 교반한다. Darco

) G60 카본블랙(750ml) 및 테트라나트륨 에틸렌 디아민테트라아세테이트(32g)을 가한 후, 현탁액을 30분간 교반한다. 현탁액을 Hyflo

여과기 에이드 패드(Aidpad)상에서 여과한 후, 여과패드를 물(750ml)로 세척한다. 혼합여액 및 세척액을 교반한 후,15분간에 걸쳐 50℃까지 가온한다. 여액의 온도를 48℃ 내지 49℃로 유지하면서 트리에틸아민을 가하여 여액의 pH를 1.65로 조절한다. 생성된 용액을 LY163892 일수화물 100mg으로 시이딩한다. 8분간에 걸쳐 트리에틸아민을 가하여 생성된 시이딩 혼합물의 pH를 1.8로 조절한다. 혼합물을 1시간 동안 서서히 교반하여 결정화시킨다. 현탁액의 온도를 50℃ 내지 52℃ 유지하면서 트리에틸아민을 가하며 슬러리의 pH를 4.8로 조절한다. 현탁액을 25분간 교반한 후, 1시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시킨다. 현탁액을 32cm Buchner 깔대기의 폴리프로필렌상에서 여과한다. 여과기를 마개로 막고 여과케익에 대해 밤새 진공을 유지한다. 여과기로부터 여과케익을 떼어내어 5℃의 물(4ℓ)에 넣고 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고 여과기를 5℃의 여과 및 정제된 물(1ℓ)로 2회 세척한 후, 여과케익을 덮고서 여과케익을 2시간 동안 진공시킨다. 여과기로부터 여과케익을 떼어내어 정화된 공기오븐에 넣고 30℃에서 48시간 동안 건조시킨다. 이 방법에 따라 LY163892 일수화물 958.1을 수득한다.

단계 2. 방법 B

7β-[2'-(R)-2'-페닐-2'-아미노아세트아미도-3-클로로-3-(1-카바-1-데티아세펨)-4-카복실산 무수물(206.27g)을 교반하면서 물(15℃, 1.07ℓ)에 현탁시킨다. 염산(물 135m1중 12N 염산 45ml)을 가한후, 현탁액을 30분간 교반하여 용액을 제조한다(염산 2m1를 추가로 가한다). 용액을 유리 섬유 여과지를 통해 여과한 후, 섬유 여과지를 물(50ml)로 세척한다. 여액을 50℃까지 가온한다. 여액에 80분간 걸쳐 트리에틸아민을 가하여(약 50℃로 유지) 용액의 pH를 4.8로 상승시킨다. 용액을 50℃에서 추가로 30분간 교반한후, 20℃까지 냉각시키고 45분간 교반한다. 24cm Bchner 깔때기상에서 여과하여 생성된 침전물을 수집한다. 여과케익을 물(100ml)로 세척한 후, 케익을 여과기로부터 떼어낸다. 여과케익을 냉수(5℃,600ml)에 가한다.생성된 슬러리를 5℃에서 30분간 교반한다. 슬러리를 여과한 후, 여과케익을 냉수(5℃,100ml)로 2회 세척한후, 여과케익을 진공하, 깔대기상에서 밤새 건조시킨다. 여과케익을 30℃의 정화된 공기 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 LY163892 일수화물 131.44g(수율 74%)을 수득한다.

단계 2. 방법 c

물(9ℓ)과 염산(물 1ℓ중 12N 염산 410ml)을 혼합한다. LY163892 무수물을 가한 후, 현탁액을 15분간 교반한다. 추가로 염산(10ml)을 가한 후, 용액을 16℃에서 1시간 동안 교반하여 용액을 제조한다. 용액을 24cm의 정화된 테이블-탑(Table-top) 깔대기상의 유리섬유패드를 통해 여과하고, 깔대기를 물(500ml)로 세척한 후 여액을, 2회 여과된 물로 세척하여 정화시킨 플라스크로 이동시킨다. 여액을 1.25시간에 걸쳐 50℃까지 가열한다. 가온한 여액에 트리에틸아민을 10분간에 걸쳐 용액의 pH를 1.55까지 상승시킨다. 용액을 LY163892 일수화물로 시이딩하고 트리에틸아민을 40분간 걸쳐 가하여 용액의 pH를 1.85로 조절한다. 생성된 슬러리를 50℃에서 트리에틸아민을 45분간에 걸쳐 가하여 pH를 4.8로 조절한다. 생성된 현탁액을 50℃에서 25분간 교반한 후,1시간 걸쳐 22℃까지 냉각시킨다. 현탁액을 정화된 32cm Buchner 깔대기 및 정화된 24cm Buchner 깔대기상에서 여과한다. 여과기를 물(실온, 총 1ℓ)로 세척한다. 두개의 여과기상의 여과케익을 15분간 진공하에서 건조시킨다. 여과케익을 두개의 여과기로부터 떼어내어 물(5.0ℓ)과 혼합한다. 생성된 현탁액을 50℃에서 30분간 교반한 후,32cm Buchner 깔대기상의 폴리프로필렌을 통해 여과한다. 깔대기를 막고 여과케익을 밤새 진공시킨다. 여과케익을 냉수(5℃,1ℓ)로 2회 세척한다. 여과케익을 진공하에서 1.5시간 동안 건조시킨 후, 여과기로부터 떼어내어 25 내지 30℃의 정화된 공기오븐에서 2일간 건조시켜 LY163892 일수화물 1088.8g을 수득한다.

n. m. r.(300MHz, D₂O-DC1) δ : 1.33(m), 1.62(m), 2.60(m), 3.95(q) , 5.03(s), 5.25(s), 5.45(d), 7.57(s): i. r.(KBr)(β-락탐범위)1790, 1750, 1680, 1600.

[실시예 2]

상응하는 모노(디메틸포름아미드) 이수화물 형태로부터 LY163892 일수화물의 제조

물(9.75ℓ)을 여과하여 플라스크에 가한 후, 염산(275ml, 12몰, 1당량)을 가하고 용액을 20℃에서 10분간 교반한다.

7β-[2'-(R)-2'-페닐-2'-아미노아세트아미도]-3-클로로-3-클로로-3-(1-카바-1-데티아세펨)-4-카복실산 모노(디에틸포름아미드) 이수화물(1465.0g)을 가한 후, 생성된 현탁액을 15분간 교반한다. 다시 현탁액에 염산(27.5ml, 0.1당량, 1.2몰)을 가한 후, 현탁액을 20분간 교반하여 용액을 제조한다. 카본블랙(Darco

G60.750ml, 약 250g)을 용액에 가한 후, 생성된 현탁액을 24℃에서 30분간 교반한다. 현탁액을 유리섬유여과지-함유 18.5cm Buchner 깔대기 및 HYFL

여과기(18.5cm)를 통해 여과한다. 여과용액을HYFLO

여과기 에이드(Aid)에 통과시킨 후, 플라스크에 가하고 HYFLO

를 물(600ml)로 세척한다. 용액을 다시 유리 섬유 여과지-함유 Buchner 깔대기(11cm)를 통해 여과한다. 여과용액을 HYFLO

여과기에이드를 통과시킨 후, 55분간에 걸쳐 47℃까지 가열한다. 트리에틸아민을 35분간에 걸쳐 적가하여 용액의 pH를 1.55까지 서서히 상승시킨다. 이 용액을 LY163892 일수화물 100mg으로 시이딩한다. 트리에틸아민을 가하여 시이딩된 용액의 pH를 1.8로 조절한 후, 용액을 1.25시간 동안 서서히 교반한다. 다시, 용액의 온도를 약 50℃로 유지하면서 용액의 pH를 4.8까지 서서히 교반하면서 상승시킨다. 생성된 슬러리를 다시 15분간 교반한 후, 20℃까지 냉각시킨다. 슬러리를 약 30분간에 걸쳐 폴리프로필렌 패드를 함유하는 두개의 32cm Buchner 깔대기상에서 여과한다. 우선 깔대기에 대한 진공을 중지하고 두개의 Buchner 깔대기의 각 여과기를 여과 및 정제한 물(500ml)로 세척하고 세척액을 10분간 정치시킨 후, 다시 진공시킨다(각각의 여과기상의 두 종류의 세척물에 대해 수행한다). 여과기를 막고 12시간 동안 진공시킨다. 건조된 케익을 정화된 공기 오븐에 넣어 30℃에서 48시간 동안 건조시켜 결정성 LY163892 일수화물 894.5g(수율 74.3%)을 수득한다.

[실시예 3]

상응하는 삼수화물로부터 LY163892 일수화물의 제조

[출발물질인 삼수화물은 다음과 같이 제조할 수 있다. 예를들면, 단계 2, 방법 B에서 일수화물을 생성시킨 모액 및 세척액(1.5ℓ)을 취하여 냉장온도로 냉각시킨 후, 냉각 용액을 아세트니트릴(6ℓ)과 혼합한다. 생성된 용액을 1시간에 걸쳐 0℃까지 냉각시킨다. 생성된 현탁액을 유리 섬유 여과지상에서 여과한 후, 여과케익을 추가의 아세토니트릴(500ml)로 세척한다. 여과케익상의 물질은 추가의 정제없이 시용될 수 있는 LY163892삼수화물이다.]

[방법]

물(1.62ℓ) 및 염산(12몰,42.0ml)을 혼합한 후, 20℃에서 교반한다. 7β-[2'-(R) -2'-페닐-2'-아미노아세트아미도]-3-클로로-3-(1-카바-1-데티아세펨) -4-카복실산 삼수화물(200.0g)을 용액에 가한 후, 생성된 현탁액을 30분간 교반한다. 추가로 염산(10ml)을 가한 후, 현탁액을 20분간 교반하여 용액을 제조한다. 목탄(8.9g)을 용액에 가한 후, 현탁액을 30분간 교반한다. 현탁액을 유리 섬유여과지상의 HYFLO

여과기에이트 패드를 통해 여과한다(이어서, 여과기를 물 100ml로 세척한다). 여액을 25분간 걸쳐 45℃까지 가온한다. 여액에 트리에틸아민을 서서히 가하여 용액의 pH를 1.8까지 상승시킨다(첨가중 여액의 온도를 45 내지 50℃로 유지한다). 용액을 LY163892 일수화물 100mg으로 시이딩하여 현탁액을 생성시킨다. 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 트리에틸아민을 서서히 가하여 현탁액의 pH를 4.8까지 상승시킨다. 현탁액을 다시 50℃에서 15분간 교반한 후, 25℃까지 냉각시키고 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 폴리프로필렌 패드가 장착된 24cm Buchner 깔대기를 통해 여과한다. 여과케익을 물(250ml)로 2회 세척한 후, 깔대기를 막고 여과케익을 밤새 진공시킨다. 여과케익을 30℃의 정화 공기 건조기에 넣어 24시간 동안 건조시켜 결정성LY163892 일수화물 119.90g(수율 65.9%)을 수득한다.

[실시예 4]

하기의 성분들을 사용하여 경질 젤라틴 캅셀제를 제조한다:

상기의 성분들을 혼합하여 438.5mg의 양을 경질의 젤라틴 캅셀에 충진한다.

[실시예 5]

하기의 성분들을 사용하여 정제를 제조한다 :

상기 성분들을 혼합하여, 415mg씩 계량한 후, 압축하여 정제를 제조한다.

[실시예 6]

각각 활성 성분 200mg을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조한다:

활성 성분을 No.60 메쉬의 U.S. 시브(sieve)에 통과시킨 후, 미리 최소한의 열을 사용하여 녹인 포화 지방산 글리세라이드를 현탁시킨다. 이어서 혼합물을 공칭용량 2g의 좌제용 주형에 부은 후, 냉각시킨다.

[실시예 7]

즉시 사용형 수성 현탁액 200mg/5ml

LY163892 결정성 일수화물 210mg

나트륨 카복시메틸셀룰로오스 혼합

셀룰로오스 95mg

슈크로오스 1.85mg

파라펜 3mg

실리콘 에멀전 2.5mg

플루론산 5mg

향미제 2mg

발색제 0.5mg

정제수 적량가하여 5m1로 만든다.

성분들을 체로 거른다. 파라벤을 따뜻한 정제수로 용해시키고 냉각 후, 다른 성분들을 가한다. 충분한 정제수를 가하여 적정용량으로 만든다. 이어서 이 현탁액을 콜로이드 분쇄기 또는 균질화기에 통과시켜 더욱 우수한 분산액을 제조할 수 있다.

[실시예 8]

재구성용 현탁액

LY163892 결정성 일수화물 210mg

슈크로오스 3mg

크산탄 검 5mg

개질 전분 10mg

실리콘 에멀젼 5mg

나트륨 라우릴 설페이트 0.5mg

메틸셀룰로오스 2mg

향미제 0.5mg

염료

성분들을 체로 거른 후, 적적한 블렌더, 예를들면, 트윈-셀(twin-shell), 트인 코어(Twin core) Nauta

-타입 또는 리본 블렌더에서 혼합한다. 혼합물에 층분한 양의 정제수를 가하여 적정점용량으로 만든다.

Claims

하기 구조식(I) 화합물의 결정성 일수화물.
활성성분으로서 제 1 항에서 청구한 구조식(I) 화합물의 결정성 일수화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 부형제와의 혼합물 형태로 함유하는 항생물질로 유용한 약제학적 제제.
구조식(I) 화합물을 함유하는 수용액의 pH를 약 2 내지 6으로 조절함을 특징으로 하여, 제 1 항에서 청구항 구조식(I) 화합물의 결정성 일수화물을 제조하는방법.